Procesamiento antignico.

Ao 2009
Dra. Jorymar Leal

UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS
CTEDRA DE INMUNOLOGA


PROCESAMIENTO ANTIGNICO

El procesamiento de antgeno es el conjunto de mecanismos de degradacin
de antgenos tanto exgenos como endgenos para su presentacin a clulas
T una vez unidos a las molculas de MHC de clase II.

1. PROCESAMIENTO DEL ANTGENO:

El sistema inmune ha "previsto" dos rutas diferentes de procesamiento,
segn sea un antgeno endgeno (intracelular) o exgeno (extracelular). En
cada caso existe una respuesta inmune diferente: actuacin de clulas T
citolticas (CTL) para el antgeno intracelular, y produccin de anticuerpos
para el antgeno extracelular.

Los antgenos exgenos (extracelulares) se procesan por la ruta endoctica,
tras lo cual los pptidos resultantes se unirn a molculas MHC de clase II,
lo cual dar la seal a los linfocitos T coadyuvantes CD4+ (TH).

Los antgenos endgenos (intracelulares) se procesan por la ruta citoslica,
tras lo cual sus pptidos se unirn a molculas de MHC de clase I de la
clula afectada, que as se convierte en diana para la actuacin de linfocitos
T citolticos CD8+ (CTL).

2. RUTA ENDOCTICA DE PROCESAMIENTO: Procesamiento de antgenos
extracelulares y asociacin a molculas de clase II


2.1. Captura de protenas extracelulares en compartimientos
vesiculares por las CPA.

Las clulas captan antgeno exgeno por endocitosis, mediada o no por
receptor, proceso por el que la clula incorpora en su citoplasma materiales
del medio externo. Se distinguen dos tipos de endocitosis: pinocitosis y
fagocitosis. Pinocitosis es la captacin de lquido extracelular en el que se
hallan los antgenos en forma soluble, llamada macropinocitosis cuando la
clula es capaz de captar grandes volmenes de fluido que despus
concentra, mecanismo clsico de las clulas dendrticas. La fagocitosis es
un proceso utilizado por fagocitos mononucleares, neutrfilos y otras clulas
para ingerir y eliminar partculas de gran tamao, incluidos agentes
infecciosos, clulas seniles y restos celulares. La internalizacin de la
partcula se inicia por la interaccin de receptores en la superficie de la
clula con ligando de la superficie de la partcula o por simple invaginacin
mecnica de la membrana.
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Las clulas presentadoras de antgeno pueden capturar antgenos proteicos
por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el
caso de los linfocitos B), o incluso por ambos sistemas (como en el caso de
los macrfagos).

Las clulas dendrticas y los macrfagos poseen una variedad de
receptores que, permiten reconocer estructuras compartidas por muchos
tipos de microorganismos, e inducen la fagocitosis.

Los macrfagos expresan receptores de manosa, quienes reconocen los
residuos de manosa y fucosa de las glicoprotenas y glucolpidos
bacterianos. Asimismo los receptores de las porcin Fc de los anticuerpos,
a travs de los cuales pueden reconocer y fagocitar a los microorganismos
o protenas recubiertas de anticuerpos. Como tambin los receptores para
opsoninas, por ejemplo, los receptores para el fragmento C3b del
complemento.


Fig. 1 Reconocimiento mediado por macrfagos

Los Linfocitos B pueden reconocer y fagocitar antgenos proteicos a travs
del receptor de las clulas B (IgM junto con las cadenas Ig e Ig).


Fig. 2 Reconocimiento mediado por linfocitos B
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Una vez que el antgeno fue reconocido, es internalizado en vesculas. Una
vez dentro de la correspondiente vescula membranosa, el antgeno viaja a
travs de los compartimentos de la ruta endoctica, y al cabo de 1 a 3 horas,
algunos de los pptidos resultantes aparecen en la membrana, en el surco
de molculas MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis.

2.2. Procesamiento de las protenas en las vesculas endosmicas y
lisosomicas.

Las protenas son degradadas enzimaticamente generando pptidos,
muchos de los cuales poseen las caractersticas estructurales para poder
interactuar con las molculas de clase II. Esta lisis proteica es llevada a
cabo por proteasas que actan a pH cido.

Despus de la internalizacin, la vescula formada (endosoma o fagosoma)
madura por fusin con compartimentos de la va endoctica en varios pasos,
que culminan en la formacin de lisosomas.

La va endoctica est constituida por distintos tipos de vesculas cuyo
contenido se va modificando a medida que van madurando en el interior de
la clula. El pH del interior de estas vesculas es bajo y va acidificndose a
medida que stas van evolucionando haca lisosomas.

Las primeras vesculas de la va endoctica son los endosomas tempranos
(pH 6-6.5) que evolucionan a endosomas tardos (pH 5-6), pasan a
prelisosomas y finalmente se transforman en lisosomas (pH 4.5-5).

Fig. 3 Contenido cido de las vacuolas intracelulares

Los diferentes compartimentos de esta ruta tienen una variedad de
hidrolasas cidas, incluyendo abundancia de proteasas. Entre las proteasas
cidas requeridas dentro del endosoma para este procesamiento est las
catepsinas B, G y L. La catepsina, es una proteasa de amplia
especificidad de sustrato, y es la enzima endosomal y lisosomal mas
abundante. Por lo que, el procesamiento de antgeno consiste en la
desnaturalizacin y protelisis de las protenas captadas en las vesculas
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acdicas, el antgeno proteico se degrada, y se originan algunos pptidos
de entre 10 y 30 aminocidos, que se unirn al MHC-II.

2.3. Biosntesis y transporte de las molculas del MHC II al endosoma.

Las cadenas y las cadenas de la molcula MHC-II, son sintetizadas por
separadas y se asocian unas con otras en el ER, este proceso es facilitado
por protenas chaperonas residentes de esta orgenela, tales como la
calnexina.

La molcula de clase II ensamblada, aun continua siendo inestable, por lo
que se une al sitio de unin al pptido, una protena denominada cadena
invariable (Ii). La Ii es una protena no polimrfica compuesta por tres
subunidades. Esta protena se une a un heterodmero formado por las
cadenas y , en su sitio de unin al pptido. De esta manera interfiere en
la carga del pptido. Gracias a la Ii las molculas de clase II se estabilizan
por completo en el ER y mantiene ocupado el sitio de unin al pptido
dentro de esta organela impidiendo que los pptidos propios del ER se unan
a las molculas nacientes. Las Ii tambin favorecen el correcto plegamiento
y su posterior transporte a las vesculas endosmicas.

Los segmentos de membrana del ER que contienen a las molculas de
MHC II, se separan del ER formando vesculas que son transportadas a la
membrana celular. Pero durante este camino, las vesculas exociticas se
unen con los endosomas que contiene a los pptidos recin internalizados.
El significado de esta va vacuolar, consiste en que las molculas de clase II
se encuentren con los pptidos generados por protelisis de las protenas
previamente fagocitadas.

Se han identificado endosomas ricos en molculas de clase II, a los que se
los llamo compartimiento de clase II del MHC o MIIC (MHC class II
compartment). Se debe destacar que estas vesculas contienen todos los
componentes para la asociacin pptido-molculas de clase II, incluyendo
las enzimas que degradan las protenas, la Ii y una molcula denominada
HLA-DM.


Fig. 4 Biosntesis y transporte de las molculas del MHC II al endosoma.


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2.4. Asociacin del pptido a las molculas del MHC II en el MIIC

Debido que la Ii se encuentra bloqueando el sitio de unin al pptido, debe
ser removido para que el pptido se una a las molculas de clase II. Este
evento se realiza en dos pasos. Primero, las mismas catepsinas que
degradaron las protenas, clivan al Ii, dejando como resultado una molcula
de 24 aminocidos en el sitio de unin al pptido llamada CLIP (pptido de
cadena invariable asociado a clase II).

El segundo paso consiste en quitar al CLIP de la hendidura, esto es llevado
a cabo por la molcula HLA-DM. Quien adems facilita la entrada del
pptido antignico en su lugar. El gen que codifica la protena HLA-DM se
encuentra ubicado en la regin II del MHC


Fig. 5 Asociacin del pptido a las molculas del MHC II en el MIIC

2.5. Expresin del complejo pptido-MHC II en la superficie celular.

Una vez que el pptido se ha unido a la molcula de clase II esta se
estabiliza y puede ser presentada en la membrana celular. Finalmente en la
membrana los complejos pptido-MHC II pueden interactuar con los
Linfocitos T CD4+.

Fig. 6 Expresin del complejo pptido-MHC II en la superficie celular.

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3. RUTA CITOSLICA DE PROCESAMIENTO: Procesamiento de antgenos
citoplasmticos y asociacin a molculas de clase I.

Las vas de procesamiento y presentacin de antgenos por molculas de
clase I es til para la defensa frente a virus, bacterias intracelulares y clulas
tumorales. Estos pptidos asociados a molculas de clase I son producidos por
degradacin citoslicas, luego transportadas al retculo endoplsmico donde se
unen a las molculas de clase I en formacin y finalmente se expresan en la
membrana

3.1. Degradacin proteoltica en el citoplasma: El mecanismo por el cual
se generan la mayor cantidad de pptidos antignicos citoplasmticos
es a travs del proteasoma. Este un complejo multienzimatico, que
reconoce a protenas intracelulares, que hayan sido marcadas por un
pequeo polipptido denominado Ubiquitina. Luego de la
Ubiquitinizacin, las protenas se despliegan e ingresan al proteasoma,
quien las degrada a pequeos pptidos capaces de interactuar con las
molculas del MHC I.

Fig. 7 Degradacin proteoltica en el citoplasma

PROTEASOMA: Existen varios sistemas de degradacin de protenas
en el citosol de los cuales el complejo multicataltico llamado proteasoma
es el ms directamente involucrado en la generacin de pptidos para
clase I. El proteosoma es un gran complejo multicataltico, formado por
28 subunidades (con p.m. entre 20 y 30 kDa), que degrada protenas
marcadas por la ubicuitina. Su estructura es la de un cilindro hueco a
base de 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.




Fig. 8 Proteasoma


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El proteasoma es un complejo proteico multienzimtico de alto peso
molecular resultado de la asociacin de distintas subunidades con
capacidad cataltica, y se localiza en el citosol. El proteasoma tiene una
estructura en forma de cilindro formado por las subunidades que
encaran su centro cataltico hacia el interior. Los dos extremos estn
compuestos por subunidades estructurales denominadas alfa. Los dos
anillos internos estn constitudos por subunidades denominadas beta y
forman una cmara donde se produce la protelisis. Las protenas
citoslicas semidesnaturalizadas se introducen dentro del cilindro
quedando a merced de las actividades catalticas de las subunidades del
proteasoma.

En vertebrados, las subunidades beta1, beta2 y beta5 son substituidas
por otras tres: beta1i, (LMP2) beta2i (MECL-1) y beta5i (LMP-7), cuya
expresin se modula en presencia de IFN-gamma (inmunoproteasoma).
Las subunidades inducibles se sustituyen de forma cooperativa en la
estructura del proteasoma dando lugar al inmunoproteasoma. Los genes
que codifican para LMP-2 y LMP-7 se localizan en la regin del MHC-II
por lo que, igual que en el caso de TAP, se ha sugerido un papel
selectivo del inmunoproteasoma en la generacin de pptidos capaces
de unirse a MHC-I. Se ha visto que los interferones inducen tres
protenas que sustituyen a otras tantas del proteosoma normal, de modo
que este proteosoma modificado est "especializado" en degradar
pptidos que luego van a ser encajados en el surco de molculas MHC
de clase I.

3.2. Transporte de los pptidos del citoplasma al retculo endoplsmico

Para transportar pptidos al interior del RE, las clulas han adaptado una
molcula transportadora de una familia de molculas conocida con el
nombre de transportadores-ABC (ATP-binding cassette (ABC)-transporters)
encargados del transporte de iones, azcares, aminocidos e incluso
protenas. El transportador de pptidos, conocido con el nombre de TAP
(Transporter Associated with antigen Processing) est compuesto por dos
protenas homlogas, TAP1 y TAP2. Estas protenas son un heterodmero,
cuyos genes, TAP 1 y TAP2, se ubican en la regin II de los genes del
MHC. Las protenas TAP se ubican en la membrana del ER, donde median
un transporte activo-ATP-dependiente, de los pptidos desde el citosol a la
luz de ER.

Fig. 9 TAP

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El heterodmero TAP1/TAP2 conserva las caractersticas esenciales de los
transportadores-ABC: cada cadena contiene 6 dominios transmembrana, es
decir, atraviesa 6 veces la membrana del RE, y dos dominios hidroflicos de
unin a ATP. Estas dos cadenas se disponen en la membrana con la
posibilidad de generar un poro por el que accede el sustrato al interior del
RE.

El mecanismo de transporte propuesto de los pptidos generados en el
citoplasma, es el siguiente: el pptido interacciona con la parte
citoplasmtica de TAP provocando la hidrlisis del ATP que induce un
cambio conformacional del transportador permitiendo el paso del sustrato al
lumen del RE. Las molculas TAP se han descrito en humanos, ratones y
ratas. Se ha demostrado una preferencia en el tamao, de 8-12 aa, y de
secuencia del pptido transportado, por lo que se ha involucrado a TAP en
la seleccin de pptidos que se van a unir al MHC-I.

En su extremo luminal, las protenas TAP se encuentran unidas de modo no
covalente a las molculas del MHCI nacientes, por una protena
denominada tapasina, de esta manera se mantienen espacialmente cerca,
de modo que, cuando las TAP internalizan al pptido, automticamente este
se encuentre con las molculas de clase I y puedan unirse.



Fig. 10 Mecanismo de transporte de los pptidos generados en el citoplasma

3.3. Ensamblaje del pptido a las molculas de clase I

Las molculas de clase I estn formadas por una cadena pesada (cadena
alfa) y la beta2-microglobulina (beta2-m) cuya asociacin se lleva a cabo en
el retculo endoplasmtico (RE) con la ayuda de diversas chaperonas,
desde donde siguen la ruta constitutiva de exocitosis hacia la membrana
celular. Esto es, las molculas del MHC-I generadas en el RE pasan al
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aparato de Golgi, despus pasan a travs del tras-Golgi y por va vesicular,
llegan a la membrana celular.

Sin embargo, el heterodmero alfa-beta2m formado en el RE es inestable en
condiciones fisiolgicas y requiere de la unin de un pptido para alcanzar
una conformacin estable que le permita la salida del retculo endoplsmico.

La cadena pesada a se une a una molcula de 88 kDa llamada calnexina,
chaperona de MHC-I por excelencia, que funciona unindose a protenas de
nueva sntesis que an no se han plegado o ensamblado correctamente,
retenindolas en el RE.

Cuando la beta2m se une a la cadena a, la calnexina se desplaza para que
MHC-I se una a otras chaperonas, entre ellas la calreticulina, cuya funcin
es parecida a la calnexina.

El complejo calreticulina-alfa-beta2m se une a una tercera chaperona
llamada tapasina que a su vez se une a la subunidad TAP1 del
transportador de pptidos asociado a la membrana TAP.

Esta asociacin estabiliza a los heterodmeros alfa-beta2m parcialmente
plegados hasta que se asocian a un pptido.

Los dmeros TAP, formados por las subunidades TAP-1 y TAP-2 se
encargan de transportar pptidos de degradacin citoslica al interior del
RE.

Cuando TAP proporciona un pptido con afinidad adecuada para poderse
unir a la molcula de clase I, se forma el complejo estable MHC-I/pptido,
que se separa de las chaperonas e inicia la va de exocitosis hacia la
superficie celular, donde queda expuesto el pptido para su posterior
reconocimiento por un linfocito T CD8+ especfico.



Fig. 11 Ensamblaje del pptido a las molculas de clase I

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Fig. 12 Procesamiento de pptidos citosolicos
3.4. Expresin del complejo pptido-MHC I en la superficie celular.
La conformacin estable del MHC I, se logra cuando este se encuentra
unido al pptido. Este complejo se vehiculiza a travs del ER y el Golgi
hasta llegar a la membrana celular por vesculas exocticas. Una vez
ubicados en la membrana la molcula del MHC I puede ser reconocida por
los Linfocitos T CD8+.


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4. INTEGRACION DE LAS DOS VIAS

La presentacin de antgeno exgeno se lleva a cabo mayoritariamente por las
molculas del MHC de clase II. Los antgenos exgenos entran en la CPA por
procesos de fagocitosis o de endocitosis, formndose vesculas que se
fusionan con endosomas tempranos donde se inicia su degradacin. La
generacin de pptidos es ms intensa en los compartimentos ms maduros
debido a su contenido en enzimas y por tanto en ellos es ms importante la
formacin de complejos MHC-II/pptido. Si despus de este trnsito por todos
los compartimentos de la va endoctica, ni el pptido ni la molcula de clase II
se han asociado, terminarn degradndose en los lisosomas.

Las molculas de membrana una vez expresadas estn sometidas a procesos
de internalizacin, formndose unas vesculas denominadas "coated-pits" que
se fusionan con endosomas tempranos de reciente formacin. As pues, estas
molculas acceden a la va endoctica donde, al igual que cualquier protena
extraa exgena incorporada a la clula por endocitosis, se degradan y, por
tanto, pueden ser presentadas por molculas MHC-II.

Los antgenos endgenos citoplasmticos tanto propios como sintetizados tras
infeccin de la CPA por un microorganismo, estn sometidos a la maquinaria
degradativa del citoplasma y se presentan preferentemente en el contexto de
MHC-I. Los pptidos antignicos generados en el citosol son transportados al
RE por TAP y aquellos pptidos con afinidad por el alelo de clase I expresado
en la clula formarn el complejo MHC-I/pptido que finalmente se expresar
en la membrana celular.

Vas alternativas

Existen excepciones a esta asociacin. Por una parte, protenas citoslicas
parcialmente degradadas en el citoplasma pueden acceder a la va endoctica
por microfagocitosis o mediante chaperonas citoplsmicas (molculas
encargadas de conducir a otras molculas a determinados compartimentos o
localizaciones celulares) donde se degradan a pptidos capaces de formar
complejos MHC-II/pptido, segn su afinidad por el alelo de clase II expresado.
A su vez, los pptidos generados en el citoplasma por degradacin de
protenas endgenas, tambin pueden ser presentados por MHC-II aunque el
mecanismo de acceso a la va endoctica utilizado por estos pptidos es
todava desconocido.

Por otra parte, los antgenos exgenos pueden acceder a la va de clase I
mediante dos mecanismos distintos: por rotura de la integridad de la membrana
de un fagosoma, consecuencia de ello protenas parcialmente fraccionadas
escapan al citosol donde se degradan (presentacin cruzada) o por protelisis
extracelular de protenas de superficie por lo que los pptidos generados
pueden unirse a un grupo minoritario de molculas de clase I vacas,
expresadas en la membrana de CPA profesionales como las clulas
dendrticas.

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Dra. Jorymar Leal

Las vas de procesamiento y presentacin de antgeno endgeno y exgeno no
son excluyentes. En la clula presentadora de antgeno profesional que
expresa tanto molculas de clase I como de clase II, en un estado de infeccin
donde existe alta expresin de molculas de MHC y una gran produccin de
antgeno extrao, todas las vas de presentacin de antgeno coexistirn en la
misma clula para cubrir todas las posibilidades de presentacin de antgeno y
combatir ms efectivamente al patgeno.

En conclusin, adems de las clsicas vas de procesamiento de las molculas
de clase I y II, existe una va alterna para el MHC I: una TAP dependiente, y
otra donde las molculas de clase I, ya sea que provengan de la superficie
celular o del ER, interceptan a la va del MHC II y experimentan un proceso
conocido como disociacin/cambio de pptidos, donde pierden al pptido
endgeno y se unen a uno exgeno (TAP independiente). Este cambio solo se
da en medios cidos. As tambin queremos que el lector sea conciente que es
una va en etapa de investigacin y en permanentes cambios.




REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Abbas, A. K., Lichtman, A.H.; Pober, J.S. 2002. Inmunologa celular y
molecular. Cuarta edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. 577pp.
2. Goldsby, R.A.; Kindt, T.J.; Osborne, B. A.; Kuby, J. 2004. Inmunologa.
Segunda Edicin, Editorial McGraw-Hill. 663 p.p.
3. Iez Pareja, Enrique. CURSO DE INMUNOLOGA GENERAL:
Departamento de Microbiologa. Universidad de Granada Espaa.
Disponible en: http://www.biologia.edu.ar/inmunologia/inmuno-ianez/cap_
4. Janeway, Ch. A.; Travers, P. 1999. Inmunobiology. The immune system in
health and disease. Second Edition. Publised by current Biology. LTD.
London.
5. Parslow, T.G.; Stites, D.P.; Terr, A.I.; Imboden, J.B. 2002. Inmunologa
bsica y Clnica. 10ma edicin. Editorial manual Moderno. 917 p.
6. Regueiro, G.J.R.; Lpez, L.C.; Gonzlez, R.S.; Martnez, N.E. 2002.
Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. 3ra. Edicin.
Editorial Mdica Panamericana. Madrid, Espaa. 218 pp.
7. Roit, I.M.; Delves, P.J. 2003. Inmunologa. Fundamentos. 10ma edicin.
Editorial Mdica Panamericana. Madrid, Espaa. Buenos Aires, Argentina.
559pp.
8. Rojas, M. W. 1990. Inmunologa. 8va edicin. Colombia.








CUESTIONARIO
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Dra. Jorymar Leal


En relacin al procesamiento antignico va endoctica y citoslica, correlacione
adecuadamente.

1. TAP____ a. Cadena dimrica de 40kD.
2. Cadena invariable____ b. Complejo enzimtico encargado de degradar protenas de
microorganismos en la va citoslica.
3. Proteosoma____ c. Se ubica en el surco del MHC-II para evitar que sea ocu-
pado por pptidos presentes en el RE.
d. Est ubicado en el RE e interviene en el transporte de
pptidos del citosol hasta la luz del RE
e. Tiene la misma funcin del HLA-DM

4. Mencione 5 diferencias entre las vas de procesamiento endoctico (VE) y citoslico (VC).
Tipo de antgeno
Maquinaria para el procesamiento
Tipos celulares donde se activa
Molcula MHC utilizada
A que tipo de clula T presentan el pptido

Correlacione adecuadamente el postulado de la derecha con el de la izquierda

5. Proteosoma . a. Degrada la cadena Ii, y ayuda facilitando la eliminacin del CLIP.
6. Cadena invariable (Ii) . b. Enzimas endoplsmicas y lisosmicas (catepsina) que generan
pptidos.
7. HLA-DM . c. Complejo enzimtico con actividad proteoltica presente en el
citoplasma.
8. Protenas TAP1 y TAP 2 . d. Ocupa la hendidura de unin al pptido de las molculas clase II del
MHC recin sintetizadas, induciendo su plegamiento y ensamble.
e. Ubicada en el RE, donde interviene en el transporte activo
dependiente de ATP de pptidos desde el citosol hasta la luz de
RE.
Correlacione la columna de la derecha y de la izquierda segn corresponda:
9. Proteasoma . a. Reconocen antgenos presentados en molculas MHC-II
10. MHC-I . b. Son procesados por va citoslica
11. MHC-II c. Presenta 1cadena alfa y 1 beta originadas en el
cromosoma 6.
12. TAP 1 y TAP 2 . d. Son procesados por va endoctica.
13. Antgenos intracelulares . e. Protenas de transporte activo localizadas en el reticulo.
14. Antgenos extracelulares . f. Presente en el citosol, constituido por las molculas LMP-2
y LMP-7.
15. Linfocito TCD4+ . g. Presentan pptidos a los linfocitos TCD8+







Elaborado por:

JORYMAR YOSELYN LEAL MONTIEL

Doctora en Ciencias Mdicas
Mdica Cirujana
Magster Scientiarum en Inmunologa. Mencin Inmunologa Experimental.
Instituto de Investigaciones Biolgicas de la Facultad de Medicina de LUZ
Laboratorio de Investigacin en Malnutricin Infantil

Abril, 2009