Arlindo Ugulino Netto BIOQUMICA II MEDICINA P2 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUMICA

CICLO DO CIDO CTRICO CICLO DE KREBS
(Prof. Maria Auxiliadora)

O piruvato uma molcula comum ao metabolismo de carboidratos, lipdios e protenas. Ele tem vrios
caminhos: se for anaerbico, forma lactato; se o metabolismo for aerbico, forma acetil coenzima A, que d
continuidade ao ciclo do cido ctrico ou ciclo de Krebs. Este ciclo acontece na matriz mitocondrial.


CONSIDERAES GERAIS
FUNES DO CICLO DO CIDO CTRICO
Gerar equivalentes redutores (NADH e FADH
2
) que sero utilizados pelas clulas para sntese de ATP na cadeia
respiratria.
uma via anfiblica (serve tanto a processos catablicos quanto anablicos), em que os intermedirios do ciclo
tanto servem para processos catablicos quanto para anablicos.
Produz a maior parte do CO
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(2 molculas) formado nos tecidos humanos;
Transfere o excesso de energia e intermedirios para a sntese de cidos graxos;
Fornece precursores para a sntese de aminocidos, protenas e cidos nuclicos (oxaloacetato e o -
cetoglutarato).
Fornece uma molcula de GTP, que corresponde a uma de ATP.

FONTES E DESTINOS DA ACETIL CoA
Completa oxidao do grupamento acetil no ciclo dos cidos
tricarboxlicos para gerao de energia caso o organismo necessite.
No fgado, converso de acetil CoA em corpos cetnicos
(acetoacetato e b-hidroxibutirato).
Transferncia das unidades acetil para o citosol para a biossntese
de esterides, e cidos graxos.


FORMAO DE ACETIL CoA A PARTIR DO PIRUVATO










OBS
1
: Complexo da piruvato desidrogenase: Enzima localizada na matriz
mitocondrial presente em altas concentraes no msculo cardaco e rim.
Realiza uma reao irreversvel (alto valor negativo do delta Go) e representa a
principal razo pela qual a acetilCoA formado pela degradao dos cidos
graxos no seja convertida em piruvato.
E1: Piruvato desidrogenase Tiamino Pirofosfato (TTP)
E2: Diidrolipoil Transcetilase (cido lipico, CoA)
E3: Diidropolil Desidrogenase (FAD e NAD)

REGULAO DO COMPLEXO PIRUVATO DESIDROGENASE
A acetil CoA e NADH inibem o complexo de maneira competitiva.
Duas formas do complexo: ativa (forma desfosforilada) e a inativa (forma
fosforilada).
A protena cinase Mg
++
ATP-dependente responsvel pela inativao do
complexo.
A fosfoprotena fosfastase Mg
++
Ca
++
dependente responsvel pela ativao
do complexo.
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OBS
2
: Estrutura da CoA.


OBS
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: A acetil CoA no se transforma em piruvato, pois a reao catalisada pelo complexo da piruvato desidrogenase
irreversvel. Logo, ela no entra na gliconeognese.

CICLO DO CIDO CTRICO









































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O piruvato, molcula comum ao
metabolismo de carboidratos (via glicoltica),
lipdios e protenas, sofre ao do complexo da
piruvato desidrogenase, formando a acetil-
CoA (com 2 carbonos em sua cadeia principal)
e a primeira molcula de NADH desta etapa..
Deste modo, a acetil-CoA pode entrar para
participar do ciclo de Krebs.
Logo no incio, a acetil-CoA e uma
molcula de oxalacetato (4 carbonos) passam
por uma reao de condensao (catalisada
pela enzima citrato sintase), formando o
citrato (com 6 carbonos). Nesta reao,
ocorre o uso de uma molcula de gua e a
perda da CoA-SH. O citrato passa por uma
hidratao catalisada pela aconitase, formando
isocitrato. Este, por sua vez, sofre ao da
isocitrato desidrogase e perde um tomo de
carbono (na forma de CO
2
) e um tomo de
hidrognio (formando o segundo NADH

da
reao). Esta reao caracterizada por esta
dercarboxilao oxidativa, formando o -
cetoglutarato (-KG, com 5 carbonos).
O -KG, graas a ao da -
cetoglutarato desidrogenase, recebe uma
CoA-SH, perde um tomo de carbono (na
forma de CO
2
). Nesta reao (tambm
caracterizada por uma descarboxilao
oxidativa) ocorre a formao de mais um
NADH e resulta na formao de uma nova
molcula o succinil-CoA (com 4 carbonos)
que dar continuidade ao ciclo.
O succinil-CoA, por sua vez, sofre uma reao de fosforilao catalisada pela succinil CoA-sintetase, liberando a
CoA-SH e formando o succinato. Este sofre uma desidrogenao catalisada pela enzima succinato desidrogenase,
formando FADH
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e fumarato, que passa por uma hidratao catalisada pela fumarase, formando o malato. Este, por
ao da malato desidrogenase, forma o oxalacetato e mais uma molcula de NADH. Este oxalacetato restaurado volta
a participar do ciclo de Krebs ao ser consensado a uma nova molcula de acetil-CoA, dando continuidade ao ciclo.
Portanto, para cada acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs, temos o seguinte rendimento:
4 NADH 4 x 3 ATP = 9 ATP
1 FADH 1 x 2 ATP = 2 ATP
1 GTP 1 ATP

FORMAO DO CITRATO

O citrato se forma j na primeira reao, em que h uma condensao do oxalacetato com a acetil CoA, reao
catalisada pela citrato sintase.

OBS
4
: O fluorocetato, substncia presente no veneno de rato, se liga com a CoA desta primeira reao formando o monofluoracetil
CoA. Nessa configurao, ele se condensa com o oxaloacetato formando o monofluoracitrato, que inibe a ao da enzima aconitase
(que no reconhece este substrato), bloqueando assim, gradativamente e completamente, o ciclo de Krebs. Isso resulta em uma
carncia grande de energia pelo organismo, o que leva a morte.
OBS
5
: A ingesto demasiada de carboidratos causa excesso de acetil-CoA, que, entrando no ciclo de Krebs, gera um excesso de
isocitrato. Este composto, quando em excesso, inibe a ao da enzima isocitrato desidrogenase. Com isso, o isocitrato passa a se
acumular na mitocndria, e, por reverso, se converte em citrato novamente, que escapa do ciclo na matriz mitocondrial para o citosol
(por meio de transportadores). L, este citrato ser degradado em acetil CoA e Oxaloacetato atravs da enzima citrato liase. Estando
no citosol, a acetil-CoA ser convertida em cidos graxos e colesterol por biossntese. Por meio deste mecanismo, conclui-se ento
que o excesso de carboidratos engorda.
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DESTINOS E FUNO DO CITRATO


BIOSSNTESE DE CIDOS GRAXOS E ESTERIDES A PARTIR DO CITRATO
O citrato, formado na mitocndria
(condensao da acetil CoA e oxaloacetato),
atravessa a membrana mitocondrial em troca do
malato. No citoplasma, vai sofrer ao da ATP
citrato liase formando, novamente, acetil CoA e
oxaloacetato. Este primeiro utilizado na
biossntese de esterides e cidos graxos (ver
OBS na pgina anterior).














FORMAO DO -CETOGLUTARATO
O -cetoglutarato, dependendo do estado metablico do indivduo, pode ser liberado do ciclo do cido ctrico e
sofrer uma transaminao para formar amino cidos gliconeognicos.










OBS
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: Todos os aminocidos so gliconeognicos, exceto a lizina e a leucina.



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FONTES E DESITINOS DO SUCCINIL CoA
O succinil CoA fonte da -oxidao
de cidos graxos de cadeia mpar (os 3 ultimos
carbonos do cido graxo formaro o propionil
CoA, precursor da succinil).
Ele pode deixar o ciclo do cido ctrico,
dependendo do estado metablico, e participar
da sntese das porfirinas (como o grupo heme,
porfirina ligada a Fe). Alm disso, ele pode se
condensar com o acetoacetato, formando o
aceto acetil CoA.

















OBS
7
: A -cetoglutarato desidrogenase um
complexo enzimtico formado por: -cetoglutarato
desidrogenase (E1), diidrolipoil-transuccinilase (E2)
e diidrolipoil-desidrogenase (E3).
OBS
8
: Como na via glicoltica, um defeito enzimtico
no ciclo de Krebs raro por ser incompatvel com a
vida.




REGULAO DO CICLO DE KREBS
O excesso de acetil CoA e de NADH inibe o complexo piruvato quinase, pois a acetil CoA ativa a enzima
piruvato quinase que fosforila a piruvato desidrogenase, tornando-se inativa. J o magnsio e o clcio reativem
essa enzima.
Citrato-sintase
Inibida: NADH, Succinil CoA, Citrato e ATP
Ativada: ADP
Isocitrato-desidrogenase
Inibida: ATP
Ativada: Ca 2+ e ADP
-cetoglutarato desidrogenase
Inibida: Succinil Coa, NADH
Ativada: Ca 2+








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FUNES ANFIBLICAS DO CICLO DO CIDO CTRICO
































RENDIMENTO ENERGTICO DA GLICOSE
Durante a via glicoltica, alm da formao de 2 ATP, so
obtidos dois equivalentes redutores NADH que devem ser
transportados do citoplasma para a mitocndria para participar
da cadeia respiratria (e assim, converter-se em 3 molculas de
ATP cada).
Cada glicose forma, ento, duas molculas de piruvato,
que vo se transformar em acetil CoA por meio de uma
descarboxilao oxidativa com a produo de dois mols do
equivalente redutor NADH, j na mitocndria.
No ciclo do cido ctrico, o rendimento de 6 NADH, 2
FADH
2
e duas molculas de GTP (equivalente ao ATP),
resultando em CO
2
e gua.
Portanto, de um modo geral, para cada molcula de
glicose, temos o seguinte rendimento energtico:

Via glicoltica

2 NADH 2 x 3 ATP = 6 ATP
2 ATP

2 Piruvato 2 Acetil-CoA 2 NADH 2 x 3 ATP = 6 ATP


Ciclo de Krebs
6 NADH 6 x 3 ATP = 18 ATP
2 FADH
2
2 x 2 ATP = 4 ATP
2 GTP 2 ATP

TOTAL = 38 ATP