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La revolucin de la Nanomedicina

La revolucin de la Nanomedicina
Laura M. Lechuga Gmez
Profesor de Investigacin del CSIC Responsable del Grupo de Nanobiosensores del Centro de Investigacin en Nanociencia y Nanotecnologa (CIN2: CSIC-ICN) y CIBER-BBN en Nanomedicina.

dimensiones, sino el cambio radical que sufren las propiedades fsicas y qumicas de la materia cuando se trabaja a escala nanomtrica: la conductividad elctrica, el color, la resistencia o la elasticidad, entre otras propiedades, se comportan de manera diferente a como lo hace el material en volumen, por lo que es de gran aplicacin en diferentes campos, entre los que destacan los materiales, la electrnica, la medicina y la energa. Ya existen productos nanotecnolgicos en el mercado como cosmticos ms eficaces y protectores, raquetas de tenis ms flexibles y resistentes, ropa que no se arruga ni se mancha o gafas y cristales que no se rayan, por citar algunos ejemplos. La Figura 1 muestra en detalle la escala nanotecnolgica. Uno de los grandes restos a los que se enfrenta la medicina este siglo es el desarrollo de tcnicas de diagnstico precoz para numerosas enfermedades as como el desarrollo de tcnicas de regeneracin de rganos y tejidos daados dentro de nuestro cuerpo. Encontrar una adecuada solucin a estos retos podra tener una gran repercusin en la calidad de vida de nuestra sociedad en un futuro cercano. La emergencia de una nueva disciplina, denominada Nanomedicina, promete alcanzar estos ambiciosos objetivos. Introduccin La deteccin precoz de enfermedades, su inmediato tratamiento a nivel personalizado y el posterior seguimiento de su evolucin, sern posibles en los prximos aos gracias a la aplicacin de las nuevas herramientas nanotecnolgicas que se estn actualmente desarrollando. Los importantes avances en este campo podran dar lugar a sistemas de diagnstico y teraputicos de mayor eficacia que los existentes, lo que redundara en una mayor calidad de vida para los ciudadanos. Desde hace unos aos, la Nanotecnologa es un rea emergente que nos est conduciendo a una nueva revolucin industrial. La Nanotecnologa hace referencia a las tcnicas que permiten manipular la materia a escala atmica y molecular ya que Nanometro significa la milmillonsima parte de un metro. Lo ms interesante de la Nanotecnologa no es la posibilidad de trabajar con materiales de reducidas La irrupcin de la Nanotecnologa en las Ciencias de la Salud ha dado lugar a una nueva disciplina que se denomina Nanomedicina, y que tiene como objetivo el desarrollo de herramientas para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades cuando estn todava en estados poco avanzados o en el inicio de su desarrollo. Uno de los grandes retos en este proceso reside en el desarrollo de nanoterapias, que se puedan dirigir de forma selectiva a los tejidos y rganos enfermos, evitando as los efectos secundarios, inevitables con los tratamientos actuales. En los orgenes de la Nanotecnologa, se lleg incluso a predecir la fabricacin de nanorobots que se inyectaran en la sangre y atacaran selectivamente las zonas daadas, incluso protegiendo de ataques exter-

nos y reparando posibles desperfectos. A pesar de que esto sigue siendo ciencia ficcin, s se puede afirmar que hemos avanzado notablemente en el diseo de nanosistemas que incorporan distintas funcionalidades y que pueden desempear un papel muy similar. El progresivo aumento que se observa de graves dolencias como el cncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson), para las que no existen tratamientos definitivos, est generando una necesidad de encontrar nuevos mtodos diagnsticos y teraputicos ms rpidos, eficaces y especficos, que adems reduzcan al mximo los costes implicados. La Nanomedicina promete resolver algunos de estos grandes retos mediante la capacidad de detectar de forma precoz la presencia de enfermedades (como el cncer) o de regenerar rganos y tejidos daados en el interior del organismo, proporcionado un diagnstico precoz, una terapia adecuada y un seguimiento efectivo de la evolucin del paciente. En el futuro se podr incluso disponer de tratamientos individualizados a distancia en el propio hogar o lugar de trabajo del paciente. Nanomedicina La Nanomedicina agrupa tres reas principales: el nanodiagnstico, la liberacin controlada de frmacos (o nanoterapia) y la medicina regenerativa (ver Figura 2). El nanodiagnstico consiste en el desarrollo de sistemas de anlisis y de imagen para la deteccin de enfermedades en los estadios ms tempranos posibles, tanto in vivo como in vitro. La nanoterapia pretende dirigir nanosistemas activos que contengan elementos de reconocimiento para actuar o transportar y liberar medicamentos exclusivamente en las clulas o zonas afectadas, a fin de conseguir un tratamiento ms efectivo, minimizando los efectos secundarios. La medicina regenerativa tiene como objetivo la reparacin o sustitucin de tejidos y rganos daados usando herramientas nanotecnolgicas. Nanodiagnstico El objetivo general del nanodiagnstico es la identificacin de enfermedades en sus estadios iniSedisa

Figura 1. Las medidas de la Nanotecnologa

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Nanodiagnstico

Nanobiosensores, imagen

Nanomedicina

Liberacin controlada de frmacos Medicina Regenerativa

Terapia gnica Terapia celular Ingeniera tisular

primeras etapas de su desarrollo, lo cual significa que se podra proceder a su extirpacin inmediata. Hasta ahora, los experimentos in vivo se han realizado con animales, pero se prev que, una vez superados los controles de las agencias de salud, se pueda pasar prximamente a realizar estos ensayos en seres humanos. Terapia basada en nanopartculas Adems de elementos de reconocimiento y diagnstico, las nanopartculas pueden usarse tambin como agentes teraputicos. Una vez que las nanopartculas se unen a tejidos daados o a clulas cancerosas, se puede inducir su calentamiento mediante aplicacin de un campo magntico de baja intensidad (para nanopartculas magnticas) o por irradiacin con luz infrarroja (para nanopartculas metlicas). En ambos casos el calentamiento provoca la destruccin de las clulas tumorales por hipertermia, sin afectar a las clulas o tejidos sanos que las rodean. La utilizacin de esta tecnologa para el tratamiento del cncer evitara los graves problemas de efectos secundarios de los actuales tratamientos de quimio o radioterapia. Estos experimentos ya han demostrado su utilidad en pacientes humanos.

Nanodiagnstico con biosensores Dentro del nanodiagnstico los principales dispositivos que se estn desarrollando son los nanobiosensores, dispositivos capaces de detectar en tiempo real, sin necesidad de marcadores fluorescentes o radioactivos y con una alta sensibilidad y selectividad, todo tipo de sustancias qumicas y biolgicas. Un biosensor es un dispositivo integrado por un receptor biolgico (protenas, ADN, clulas...) preparado para detectar especficamente una sustancia y un transductor o sensor, capaz de medir la reaccin de reconocimiento biomolecular y traducirla en una seal cuantificable. El trmino nanobiosensor designa a aquellos biosensores cuyas propiedades vienen moduladas por la escala nanotecnolgica con la que estn fabricados. Es de esperar que los nanobiosensores tengan una sensibilidad mucho mayor que la de los dispositivos convencionales. Adems podran ser fcilmente introducidos en el interior del cuerpo humano, proporcionando datos mucho ms fiables del estado de salud real de un paciente. Dentro de los desarrollos de nanobiosensores son de destacar los nanobiosensores fotnicos, los basados en nanopartculas, los nanobiosensores basados en nanotubos de carbono o los biosensores nanomecnicos, que han surgido como reemplazo de los biochips de ADN, entre los ms importantes. Los biosensores nanofotnicos ya han demostrado un nivel de sensibilidad extremo para la deteccin directa de protenas y ADN. En estos sensores (tambin llamados de onda evanescente) se hace uso de la forma particular en que se transmite la luz en el interior de los circuitos pticos: esta transmisin tiene lugar a lo largo del dispositivo ptico mediante mltiples reflexiones internas. Con estos sensores es posible evaluar directamente concentraciones de protenas a nivel picomolar o variaciones de una nica base en el ADN en tan slo unos minutos, necesitando volmenes de muestra del orden de los microlitros y, en algunas ocasiones, las muestras a analizar (orina, suero) no necesitan ni tan siquiera un pretratamiento previo. Los biosensores nanomecnicos emplean como sistema de medida la deflexin nanomtrica de
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Figura 2. reas de investigacin en Nanomedicina

ciales mediante la utilizacin de nanodispositivos. Una identificacin temprana permitira una rpida capacidad de respuesta y la inmediata aplicacin del tratamiento especfico, ofreciendo as mayores posibilidades de recuperacin al paciente. Estos mtodos de diagnstico se pueden utilizar in vivo o in vitro. El diagnstico in vivo implica que los nanodispositivos puedan penetrar en el cuerpo humano para identificar y cuantificar la presencia de un determinado patgeno o de clulas cancergenas, por ejemplo. Pero estas tcnicas conllevan problemas de biocompatibilidad adems de requerir un diseo sofisticado para asegurar su funcionamiento y para minimizar los posibles efectos secundarios. Por su parte, el diagnstico in vitro ofrece una mayor flexibilidad, ya que se puede aplicar a pequeas muestras de fluidos corporales o de tejidos, a partir de los cuales se obtiene una deteccin especfica (de patgenos o defectos genticos, por ejemplo) en tiempos muy cortos, con gran precisin y sensibilidad. Debido a estas diferencias fundamentales, se prev que la deteccin in vitro usando nanodispositivos llegue al mercado de una forma mucho ms rpida y se pueda consolidar ms fcilmente que los mtodos in vivo. Nanodiagnstico con nanopartculas Uno de los sistemas de deteccin ms desarrollados hasta la fecha se basa en el uso de nanopartculas (semiconductoras, metlicas o magnticas)
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tales como puntos cunticos que se emplean como marcaje celular o para la identificacin de tumores o zonas enfermas. Estas nanopartculas tienen un tamao de pocos nanmetros (1-10 nm) y dado su carcter cuntico emiten luz en diferentes longitudes de onda (con distintos colores) dependiendo de su tamao, por lo que son extremadamente tiles como marcadores biolgicos. Los puntos cunticos ms utilizados son los de CdSe y CdTe, ya que se pueden producir en grandes cantidades mediante procesos qumicos, con un excelente control de su tamao. Pero las nanopartculas no funcionan por s mismas, es preciso indicarles cmo localizar el tumor y para ello hay que recubrir su superficie con molculas biolgicas (bioreceptores, tales como anticuerpos monoclonales) con afinidad hacia un compuesto especfico de la clula cancerosa. Adems, para que lleguen a su destino (el rgano afectado) evitando su captacin por los macrfagos es necesario recubrir la superficie de las nanopartculas con materiales que acten como una capa de invisibilidad, por ejemplo, con polmeros como el polietilenglicol. Cuando los puntos cunticos as preparados se acercan a una muestra que contiene las clulas cancerosas a las que van dirigidos, se produce una reaccin especfica de reconocimiento biomolecular (ver Figura 3), de forma que se acumularn all, permitiendo la deteccin mediante una iluminacin externa con luz ultravioleta y observando su emisin de fluorescencia caracterstica. Existen ya mltiples demostraciones de la utilidad de los puntos cunticos para la localizacin de tumores en las

Fig. 3. (a) Puntos cunticos y emisin de color segn su tamao (b) Localizacin de ganglio centinela con puntos cunticos (c) Imagen de un tejido de pulmn de ratn con clulas cancerosas marcadas con nanopartculas y (d) Localizacin in vivo de un tumor de prstata mediante puntos cunticos (comparacin entre un ratn enfermo y uno sano).

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una micropalanca al interaccionar con la sustancia a analizar. La Figura 4 muestra las imgenes de algunos de estos sensores desarrollados en el grupo de investigacin del autor. Las micropalancas tienen un rea sensora muy pequea (del orden de 1000 m2) lo cual permite el anlisis de cantidades inferiores al femtomol. Adems se fabrican con tecnologa microelectrnica que permite la fabricacin de matrices de decenas, incluso miles, de micropalancas para la deteccin simultnea de mltiples sustancias. Desarrollos como los nanosensores fotnicos o los nanomecnicos, fabricados a miles gracias a la tecnologa microelectrnica, abre un camino para la fabricacin de nanobiochips genmicos y protemicos, que a diferencia de los actuales biochips, llevan incorporado un sistema de transduccin de la interaccin (no se necesitaran marcadores fluorescentes) con los que sera posible evaluar en tiempos muy cortos gran cantidad de informacin gentica, lo que permitir elaborar vacunas, identificar mutaciones indicativas de enfermedades, identificar nuevos frmacos, etc. Un dispositivo con diversos nanosensores podra ofrecer un diagnstico completo a partir de una gota de sangre mediante la identificacin (de otra manera imperceptible) de cambios moleculares. Cuando se comience a reemplazar los caros y lentos anlisis de laboratorio por estos anlisis de microchips ms baratos, rpidos y cmodos, el previsible impacto en organizaciones sanitarias y sus pacientes ser muy importante. La inclusin de los nanodispositivos en el interior del cuerpo humano preservando su funcionalidad ser un logro paradigmtico en nanodiagnstico. Los nanobiosensores implantados podran funcionar como centinelas dentro del cuerpo humano y emitir una seal de alarma ante la aparicin de las primeras clulas enfermas. Nanoterapia por liberacin localizada de frmacos Otra solucin que ofrece la Nanomedicina es el desarrollo de nuevos sistemas de liberacin controlada de frmacos. La idea consiste en utilizar nanoestructuras que transporten el frmaco hasta la zona daada y, solamente cuando han reconocido
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Fig 4. Biosensores nanomecnicos empleados en Nanodiagnstico. Para cada hebra de ADN o mutacin puntual en la cadena de ADN que se quiera analizar, su complementaria se inmoviliza sobre una micropalanca. Cuando tiene lugar la hibridacin se produce un movimiento de la palanca que es detectado en tiempo real mediante tcnicas pticas.

cuerpo humano. Es en la ingeniera de tejidos donde la Nanotecnologa puede jugar un papel muy importante. La idea es disear estructuras adecuadas para favorecer el crecimiento de tejidos en las zonas daadas, dirigiendo la proliferacin y diferenciacin celular, as como la produccin y organizacin de la matriz extracelular. La principal dificultad radica en encontrar materiales adecuados que permitan la fabricacin de estructuras que mantengan activo el rgano afectado mientras se regenera la zona daada. Entre los materiales que se estn utilizando cabe destacar los nanotubos de carbono, nanopartculas como hidroxiapatita o zirconia, nanofibras de polmeros biodegradables, nanocomposites, etc. Tambin se pueden utilizar superficies estructuradas en la escala nanomtrica, que pueden actuar como incubadoras de lneas celulares, favoreciendo el proceso de diferenciacin celular. Conclusiones La Nanotecnologa es una disciplina que ha mostrado grandes avances durante las ltimas dcadas, con numerosos productos nanotecnolgicos que ya han llegado al mercado. Los conceptos de la Nanotecnologa se estn aplicando en mtodos de diagnstico ms sensibles, sistemas de terapia y de administracin controlada de frmacos, as como en herramientas que permiten la regeneracin de tejidos y rganos daados. Los sistemas y mtodos descritos en este artculo son solamente ejemplos seleccionados de la enorme actividad que se est desarrollando en miles de laboratorios de todo el mundo para mejorar las condiciones de salud y la calidad de vida de nuestra sociedad. En el futuro, estos sistemas se integrarn en microchips implantables que permitan la administracin programada de frmacos con un tratamiento personalizado, y que al mismo tiempo podrn medir los parmetros vitales del paciente y trasmitir informacin directamente al personal mdico, para tener controlado al paciente mientras ste hace su vida normal. Ya se han desarrollado nanopartculas que pueden reconocer, detectar y atacar selectivamente clulas cancerosas, as como nanosensores que permiten detectar en fluidos biolgicos cantidades extremadamente bajas de molculas que revelan la existencia de cncer u otras enfermedades. Se

ha pasado ya a la etapa de ensayo clnico para nanopartculas que realizan una liberacin controlada de frmacos. Sin embargo, los largos procesos de aprobacin en los sectores mdicos y farmacuticos pueden significar que los beneficios para la salud slo podrn apreciarse a largo plazo. Aunque todava es necesario llevar a cabo una mayor cantidad de investigacin y desarrollo, no cabe duda de que la Nanomedicina seguir sorprendindonos con avances que redundarn en una mejora de la calidad de vida de nuestra envejecida sociedad y que ayudar a resolver los problemas causados por las principales enfermedades (cncer, desrdenes neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares). Bibliografa
 Visin Estratgica de la Nanomedicina en Espaa. Informe de la Plataforma Espaola de Nanomedicina. www.nanomedspain.net

esa zona, lo liberen como respuesta a un cierto estmulo. Para ello es necesaria la previa encapsulacin o desactivacin de los frmacos para que no acten durante su trnsito por el cuerpo hasta llegar al lugar afectado, de forma que mantengan intactas sus propiedades fsico-qumicas y que se minimicen posibles efectos secundarios en otras zonas del cuerpo. Una vez que el frmaco ha llegado a su destino, debe liberarse a una velocidad apropiada para que sea efectivo, lo cual se puede hacer mediante una variacin de ciertas condiciones (pH o temperatura, por ejemplo) en la zona daada, o mediante un control preciso de la velocidad de degradacin del material encapsulante, permitiendo que la liberacin del frmaco sea controlada. Para la administracin de frmacos se han propuesto una gran variedad de nanoestructuras, como pueden ser nanopartculas, nanocpsulas, dendrmeros, liposomas, micelas, nanotubos, conjugados polimricos, microgeles, etc. Nanomedicina regenerativa La nanomedicina regenerativa se ocupa de la reparacin o sustitucin de tejidos y rganos daados mediante la aplicacin de mtodos procedentes de la terapia gnica, la terapia celular, la dosificacin de sustancias biorregenerativas y la ingeniera de tejidos, estimulando los propios mecanismos reparadores del

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