Protocolo de validacin Lidocana Paul 2%

Solucin inyectable

Investigacin previa: La lidocana es un anestsico local muy utilizado tambin como antiarrtmico. Se clasifica como un antiarrtmico Ib, un grupo que incluye la mexiletina, la tocainida y la fenitona. Administrada por va parenteral, la lidocana es un agente antiarrtmico utilizado para el tratamiento de las arritmias ventriculares agudas que amenazan la vida. Caractersticas del producto: Solucin inyectable de lidocana 20 mg/mL Color: Solucin transparentes sin partculas extraas visibles. Frasco vial (de vidrio o polipropileno) con 50 mL en una caja de cartn, venta al pblico y exportacin.

Figura 1- Frmula desarrollada de la Lidocana.

Indicaciones teraputicas: Est indicado para usarse en procedimientos de anestesia local: como infiltracin de heridas para tratamiento de las mismas o analgesia, infiltracin intraarticular. En anestesia regional, en toda clase de bloqueos nerviosos perifricos para maniobras quirrgicas o terapia del dolor. Bloqueos nerviosos centrales para maniobras quirrgicas o terapia algolgica como bloqueo peridural, en algunos casos de bloqueo subaracnoideo.
Formulacin: Figura 2. Presentacin del producto. Y su empaque secundario.
Sustancia Clorhidrato de lidocana monohidratada Polietilenglicol 300 cido benzoico BTH Solucin reguladora de fosfatos Agua para inyectables Final Cantidad Para 50 mL 1000 mg 3500 mg 100 mg 150 mg 0.5/50 mL Cbp 50 mL 50 mL

Mtodo de Fabricacin:

Protocolo de validacin: Producto con venta previa en el mercado, distribucin internacional. 1. Objetivo
Demostrar, a partir de evidencia experimental documentada, que la fabricacin de Lidocana solucin inyectable Paul 2%. Es consistente y asegura el cumplimiento de especificaciones entre cada lote.

2. Alcance
El presente protocolo aplica desde el pesado y surtido de las materias primas en el rea de almacn, la zona asptica y aire. Pasando por las operaciones unitarias de tamizado para los polvos utilizados, el mezclado, la esterilizacin y el lavado de los frascos viables, as como el proceso de fabricacin de Lidocana solucin inyectable Paul 2%; y el de la forma farmacutica terminada. Posteriormente, el acondicionamiento primario y acondicionamiento secundario; para tener la aprobacin del producto terminado. Aplicndose nicamente de Lidocana solucin inyectable Paul 2%.

3. Responsabilidades
3.1 Es responsabilidad del rea de planeacin: Emitir la solicitud de pedido de materias primas de acuerdo a la formulacin dada de la forma farmacutica. Emitir la orden de fabricacin del producto. Contactar al departamento de compras si es que no se cuenta con algn componente. 3.2 Es responsabilidad del rea de compras: Adquirir las materias primas requeridas para la fabricacin del producto, que garantizen cumplir con las especificaciones Farmacopeicas vigentes.

3.3 Es responsabilidad del rea de Almacn: Llevar la relacin de las materias primas con las que se cuenta y aquellas que se requieren. Verificar los surtidos e identificacin de las materias primas Pesar y verificar las cantidades de material que se utilizaran para la fabricacin de los lotes. Surtir y verificar el material requerido para el acondicionamiento del producto. 3.4 Es responsabilidad del rea de Produccin: Realizar las actividades que indica el protocolo. Aplicar las Buenas Prcticas de Fabricacin y Documentacin. Llevar a cabo la revisin final y aprobacin del protocolo as como del reporte de resultados. Seguir los Procedimientos Normalizados de Operacin, el Procedimiento de Produccin Acondicionamiento cumpliendo las condiciones establecidas.

3.5 Es responsabilidad del departamento de Control de Calidad: Coordinar las actividades de los qumicos analistas Recabar los datos obtenidos de los anlisis Microbiolgicos tambin como cualquier otra prueba de calidad realizada. Aplicar las Buenas Prcticas de Fabricacin y Documentacin. Coordinar las actividades de los Inspectores de Calidad para trabajar de acuerdo al protocolo. Revisar el tratamiento estadstico de los datos obtenidos y de los anlisis fisicoqumicos. Llevar a cabo las pruebas y anlisis indicados en el protocolo. 3.6 Es responsabilidad del departamento de Mantenimiento: Garantizar que los sistemas crticos y servicios auxiliares funcionen correctamente. Garantizar que los equipos de produccin funcionen correctamente. Aplicar las Buenas Prcticas de Fabricacin y Documentacin.

3.7 Es responsabilidad de la Gerencia de Unidad de Calidad: Revisar, autorizar y firmar en la hoja de aprobacin de este protocolo antes de su ejecucin. Coordinar todas las actividades relacionadas con la liberacin del granel. Asegurar que el protocolo ha sido revisado y aprobado por el personal involucrado en la hoja de aprobacin. Llevar a cabo la revisin final y aprobacin del protocolo as como del reporte de resultados. Asegurar que se han seguido las Buenas Prcticas de Fabricacin a lo largo de todas las actividades incluidas en este protocolo. Asegurar que la documentacin generada se resguarde correctamente. 3.8 Es responsabilidad del rea de Recursos humanos: Capacitar a todo el personal involucrado para trabajar de acuerdo al protocolo establecido, aplicando las buenas prcticas de fabricacin y documentacin 3.9 Es responsabilidad del rea de Ventas Desarrollar estrategias de ventas, evaluando y desarrollando estrategias para competir Evaluar estadsticamente la comercializacin del producto en pocas o estaciones que se presenten durante el ao. 3.10 Es responsabilidad de la Direccin: La alta direccin debe proporcionar la evidencia necesaria que demuestre su compromiso con el desarrollo e implementacin del sistema de gestin de la calidad, as como con la mejora continua de su eficacia Elegir un responsable del sistema de gestin de la calidad.

4. Consideraciones preliminares.
4.1 Se proceder con el presente protocolo, nica y exclusivamente, una vez que el Qumico de validacin haya corroborado el mismo, as como la validacin de los mtodos analticos y la calificacin de equipos, sistemas crticos y reas involucrados en el proceso. 4.2 Se proceder a la ejecucin de este protocolo una vez que haya sido Revisado y Autorizado por el personal involucrado de la empresa farmacutica. 4.3 Todos los datos deben ser registrados con letra legible, clara y con bolgrafo de tinta negra; deben tener la firma y fecha de quien elabora, ejecuta, revisa o autoriza segn se indique. 4.5 Antes de ejecutarse este protocolo, el personal operativo y tcnicos involucrados en la validacin deben revisar los Procedimientos Normalizados de Operacin (PNO), para asegurar su completa y correcta aplicacin. 4.6 Se programar la produccin de tres lotes de 6,000 frascos viales de polipropileno de 50 mL, a este protocolo de validacin. 4.7 El proceso involucrado en la fabricacin de cada uno de los lotes ser documentado en los registros que apliquen para tal proceso. 4.8 Durante el proceso de fabricacin y acondicionamiento de los tres lotes, los parmetros y condiciones de proceso, sern monitoreados continuamente a lo largo de todo el proceso por los Inspectores de Calidad. 4.9 Se tomarn muestras de proceso de fabricacin con los frascos viables, y se entregarn al laboratorio de control de calidad para su anlisis. 4.10 El Qumico de Validacin de procesos verificar que todos los instrumentos de medicin utilizados para este protocolo y para el proceso cuenten con su etiqueta e informe de calibracin. 4.11 Todos los datos generados sern revisados y analizados por el Qumico de Validacin y por el Jefe de Aseguramiento de Calidad.

4.12 Al trmino de la produccin de los tres lotes, los resultados de la inspeccin y el anlisis de las muestras se presentarn al Comit Tcnico de Validacin, se analizarn los resultados para llegar a una conclusin y un dictamen final.

5. Prerrequisitos
Toda evaluacin, calificacin, validacin o revisin deber constar de manera fsica por medio de un documento que avale la realizacin, revisin y aprobacin de la misma. 5.1 Calificacin de equipos, instalaciones y sistemas automatizados La calificacin de equipos se realizar de acuerdo al Procedimiento Normalizado de Operacin (PNO) respectivo, as como el procedimiento de limpieza asociado. Para tal efecto ser considerado: Diseo. Instalacin. Operacin. Funcionamiento. 5.2 Calificacin de personal. La mano de obra es el elemento central de cualquier organizacin; de su capacitacin, compromiso y entrenamiento depende en gran medida la calidad de los procesos y los productos que en ella se generan. La calificacin del operador considerar: Aplicacin de las Buenas Prcticas de Fabricacin. Normas de higiene y seguridad. Productividad. Trabajo en equipo. Aspectos tcnicos fundamentales 5.3 Validacin de mtodos analticos para producto terminado, en proceso, materias primas y materiales de empaque. Los mtodos analticos se utilizan para determinar los niveles de impureza, la uniformidad de dosis o productos de degradacin del frmaco, entre otros. La calidad de estos mtodos requiere la demostracin apropiada de que cumple con todos los requerimientos que aseguren la confiabilidad de los resultados obtenidos. Para validar se deben realizar las siguientes evaluaciones: Revisin de la metodologa. Especificidad. Precisin. Exactitud Linealidad del sistema. Lmite de deteccin y cuantificacin 5.4 Identificacin de equipos crticos (parmetros de operacin) Los parmetros de operacin se establecern de acuerdo al equipo que se utlice durante el proceso. Mezcladores. Tamiz oscilatorio. Lavadora de frascos viables Autoclave Dosificadora Estuchadora. 5.5 Definir el plan de muestreo. Nmero de muestras, puntos de muestreo. Se definir el nmero de muestras que debern tomarse para su posterior anlisis a lo largo del proceso, as como los puntos de muestreo en cada etapa:

Tamizado: Inspeccin de aspecto del producto una vez tamizado. Mezclado: Se tomarn muestras de peso preestablecido, en diferentes puntos de los mezcladores en bolsas de plstico y se identificarn pertinentemente. Se realizar inspeccin y evaluacin de Identidad. Valoracin. Anlisis microbiolgico. Lavado: No es necesaria la toma de una muestra. Se realiza con una lavadora de frascos viales, primeramente se lavaran los frascos, seguido de los tapones y finalmente los casquillos. Posteriormente se someten a un proceso de esterilizado, en autoclave o por calor seco. Autoclave: 121 C, 15 20 min, con 15 libras por pulgada cuadrada de presin. Control microbiolgico con Bacillus stearothermophilus. Hacer prueba de integridad. Despirogenizado: Consiste en eliminar toda partcula viable de los frascos viales una vez lavados y secados. Calor seco: 180C , 15 20 min. Control microbiolgico con Bacillus subtillis Limpieza y esterilizacin del tanque: Consiste en eliminar toda partcula viable del mismo a fin de asegurar la integridad de los frascos viales, as como del proceso. Sistema de purificacin del agua: Trabajar el proceso con agua para inyectables. Filtrado Asptico: En las condiciones preestablecidas en la norma correspondiente. Dosificado asptico: Viables y frascos: Cierre con plstico, caucho o elastmero Sellado con cpsula de aluminio

Dosificado: Hacer prueba en la que se determina la uniformidad de contenido De acuerdo a pruebas farmacopicas que son conferidas para la lidocana.

Encartonado (Estuchado): Se tomar un nmero determinado de unidades, de acuerdo con tablas estadsticas, a diferentes tiempos durante el procedimiento, para anlisis de producto terminado: Contenido. Leyendas den la caja. Nombre del producto. 5.6 Establecimiento de criterio de aceptacin para cada variable en cada punto de muestreo establecido Para las variables en cada punto establecido se aprobar la especificacin si se presentan cero desviaciones. Con un solo valor fuera de especificacin se rechaza el lote. 5.7 Anlisis estadstico. Se realizar el anlisis estadstico pertinente al tipo de datos obtenido en cada determinacin de los diferentes tipos de variables.

6. Diagrama de fabricacin del producto. Diagrama 6.1

PARA LA LIDOCANA
1-Emsin de la orden de fabricacin del producto
1-Departamento de planeacin: tiene como objetivo Informar a la empresa sobre el requerimiento de la produccin del producto. Se requiere personal acreditado por la empresa para solicitar la produccin Equipo: Computadora, impresora, material de escritorio. 2-Departamento de planeacin: tiene como objetivo de la operacin: 2-Solicitar materias enva la notificacin al almacn, para que verifiquen la existencia de primas A y B las materias primas. Requiere Tcnicos capacitados por la empresa para realizar el llenado de la solicitud. 3-Almacn de materias primas: tiene como objetivo proveer a la 3-Surtido de produccin de los insumos necesarios para la fabricacin del lote. materias primas Requiere personal capacitado para el manejo de los equipos del almacn. Equipo: Mquinas automticas para realizar la bsqueda y el posterior envi a produccin. 4-Verficar el surtido 4-Departamento de pesado de formas farmacuticas slidas: Sirve para de materias primas AyB corroborar la existencia de las materias primas, adems de evitar iniciar el proceso sin la existencia de todas las componentes de la formulacin. Requiere personal certificado por la empresa para realizar 5-Pesado de las materias primas A y dicha verificacin, bitcora y pluma. B 5-Departamento de pesado de formas farmacuticas slidas: Sirve para realizar el pesado de los insumos que se requerirn en la produccin, en las cantidades necesarias para el tamao del lote solicitado. Requiere personal capacitado para el manejo de las balanzas con las que cuenta la empresa.

6-Departamento de produccin: Sirve como un control para evitar una cantidad errnea en la dosificacin final. Requiere personal certificado por la empresa para realizar dicha verificacin y Bitcoras del proceso.

Diagrama 6.2
Departamento de produccin: tiene como objetivo aplicar los protocolos en la produccin conforme a las buenas prcticas de laboratorio: Tamizado: Sirve para homogeneizar el tamao de partcula de los componentes de la mezcla a dosificar. Para evitar molestias al paciente y modificaciones en los parmetros farmacocinticas. Requiere personal calificado en el manejo del equipo. Equipo: Tamizador por vibracin ANALYSETTE 3 PRO con malla #20 Mezclado: Sirve para homogeneizar el contenido de la mezcla se va a dosificar, y adems, para aglomerar de mejor manera los polvos. Requiere personal calificado en el manejo del equipo. Mezcladora cnica de para laboratorio Servolift.

PARA LA LIDOCANA

Fabricacion del granel A

Tamizado de las materias primas A Verificar tamizado de materias primas A Realizar molienda en caso de ser necesario y verificar la molienda Mezclado de materias primas A

Diagrama 6.3
Lavar (lavadora de frascos viales: tapones , frascos y casquillos), con agua purificada para inyectables Despirogenizar frascos viales Esterilizar frascos viales Preparacin del filtro

Aforar con agua para fabricacin de inyectables

Adicionar: antimicrobiano, regulador de pH , antioxidante, anestsico, frmaco.

Trasvasar agua al tanque con un previo tratamiento de sistema de purificacin de agua

A a par con el Granel 1, se hace limpieza del tanque, es decir la esterilizacin de mismo.

filtracin asptica

Prueba de la burbuja

*Dosificado asptico

Diagrama 6.4

**Dosificado asptico: prueba de hermeticidad (muestra en autoclave) esterilizacin terminal

Inspeccin ptica + prueba de integridad + prueba de integridad Acondicionamiento

Almacenamiento del producto terminado en el almacen correspondiente

Verificar encartonamiento

Colocar cajas para su encartonamiento

Verificar funcionamiento de la encartonadora

7.1Calificacin Equipos utilizados en la fabricacin de capsulas ya mencionados, con respecto a su diseo, instalacin, desempeo o funcionamiento y operacin. Instalaciones. Se establecen los niveles de calificacin de las instalaciones, que de acuerdo a la NOM-059-SSA12006 de buenas prcticas de fabricacin, se toman en cuenta el diseo, la construccin, funcionamiento y la operacin. Sistemas automatizados: para aquellos sistemas automatizados se deben evaluar en tanto a: diseo, instalacin, desempeo, y operacin. Personal Se debe de calificar al personal con base en las reas en las que participan cumpliendo con lo establecido en la norma NOM 059-SSA1-2006.

7.2 Validacin de mtodos analticos y de muestreo Los instrumentos analticos deben de cumplir con los criterios establecidos en la norma NOM-177-SSA1-1998 con respecto a los requisitos de linealidad, precisin, estabilidad de la muestra y selectividad. Adems se debe de garantizar que los mtodos farmacopicos y los no farmacopicos estn validados. En el caso de los mtodos analticos no farmacopicos, deben de ser validados de acuerdo a un protocolo previamente aprobado. En el caso de los mtodos farmacopicos, debern de realizarse las pruebas que demuestren la aplicabilidad del mtodo al producto e instalaciones. Para los mtodos de muestreo se deben de realizar de manera aleatorio, siguiendo un tipo de muestreo especfico, ya sea por lote, por caja, por empaque de aluminio o por supositorio. 7.3 Identificacin de equipos e instalaciones crticas Los equipos ms importantes son que se tenga un molde seco y que se tenga un mezclado eficiente. Las instalaciones de agua, electricidad, aire, y vapor deben de mantenerse en buenas condiciones. 7.4 Definir el plan de muestreo Se debe de realizar de forma aleatoria buscando conseguir el mayor nmero de muestras representativas de un lote o de la lnea de produccin total. Dependiendo del objetivo final para el cual se lleva a cabo el muestreo es de la eleccin del tipo de muestra y de paso en el que se va a tomar esta. Si se busca analizar la hermeticidad de los empaques se deben de tomar muestras en el paso de empaquetamiento. 7.5 Establecimiento de criterios de aceptacin Se acepta el producto si cumple con los requisitos de ensayo establecidos en la farmacopea . De acuerdo a la descripcin del producto deben parecerse a la referencia, deben contener la cantidad que marbete. 7.6 Anlisis estadstico Se aplicarn herramientas estadsticas como promedio, varianza, desviacin estndar, ANOVA (de una o dos vas), coeficiente de variacin, y cualquier otro mtodo que pueda aplicar en ciertos casos especiales. 7.7 Desarrollo experimental Segn la legislacin mexicana para la validacin se requieren un mnimo de tres corridas (lotes) de tamao industrial. 7.8. Elaboracin del reporte Se realizar un reporte con los resultados obtenidos de la validacin del proceso de produccin de solucin inyectable de Lidocana Paul 2%. 7.9 Resumen Se realizar un resumen de la condiciones de operacin obtenidas y como fueron controladas, anlisis de resultados, intervalo, y grado de cumplimiento de los criterios de calidad establecidos. 8.0 Conclusiones y recomendaciones Se realizarn conclusiones con respecto a lo obtenido, pudiendo dar recomendaciones para el mejoramiento del proceso o para la evaluacin y aplicacin de diferentes protocolos.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

DOSIFICADO

Acondicionamiento final
Una vez el producto envasado y estril: Lavado de envases con detergente Aclarado y secado Control de limpieza Etiquetado Acondicionamiento en cajas de cartn.

Se realizaron un total de 3 corridas: Cada lote de 6, 000 frascos viales

CONCLUSIONES Se acepta el lote, pues cumple con todas las especificaciones establecidas por el PNO, anteriormente descrito.

Bibliografa: Forma farmacutica y formulacin. La web consultada el 10 de Marzo de 2013 en la pgina: http://www.medicamentos.com.mx/DocHTM/24973.htm