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Sedativi: Ipnotici: blanda azione depressiva, ansiolitica e psicorilassante senza ridurre lattenzione e le capacit lavorative forte azione depressiva con conciliazione del sonno fasi alternantesi ogni !" di sonno:
#$%&, sonno ortodosso, profondo, ripristino delle forze fisic'e ( ) *"+ $%&, $apid %,e &ove-ent, sonno agitato ricco di sogni ripristino delle capacit intellettive . - ."+
Far-aci: au-entano la fase #$%& a scapito della $%& soppressione escluso cloralio idrato dipendenza psic'ica 'angover (intonti-ento -attutino) tolleranza, di-inuzione di sensibilit, au-ento della dose effetto di ri-balzo: dopo sospensione di so--/ cronic'e: $%& , negli epilettici produce gravi convulsioni depressione respiratoria cardiocircolatoria Serotonina ( 01) : induce e -antiene il sonno #$%& 2 inibisce il sonno $%& probabil-ente per: i suoi -etaboliti inducono il sonno $%&
140
#oradrenalina: in conc/ -ini-a di soglia 3 sonno $%& coadiuvata da: -etaboliti suoi e di 4opa-ina e 01 prodotti dalla &56 (anti-&56: riducono il sonno $%&) acetilcolina innesca sonno $%& $%&: inibito da L-4675 c'e au-enta eccessiva-ente la #5 2 anti-&56 c'e au-entano #5 2 analettici
HO
H2N
HN
NH2 O N H O
HN O HN O
Barbiturici Depressori aspecifici dell asse cerebrospinale con: riduzione attivit neuronica riduzione del tono muscolatura striata, liscia e miocardica Effetti dipendente da composto, dose, via somm.: sedazione ipnosi anestesia Meccanismo dazione: aumentano la soglia di eccitabilit e prolungano il periodo refrattario dei neuroni postsinaptici di tipo eccitatorio: colinergici e glutamminergici bersaglio principale: neuroni del sistema reticolare attivante
141
effetto paradosso: a dosi molto piccole danno ipereccitazione per blocco di sinapsi inibitorie Effetti ioc!imici: a dosaggi sedativi agiscono direttamente sui canali "l # dei $.%& && aumentandone il tempo di apertura: azione gabaergica perci', a da zdiazepine, in modo indipendente da %& & e su tutti i $ecettori a dosaggi superiori potenziano linibizione pre# e post#sinaptica del %& & a dosaggi alti attivano i $.%& & disaccoppiano la fosforilazione ossidativa e il trasporto di e # inibiscono lanidrasi carbonica centrale Effetti sul sonno e tolleranza: &ttenzione ((( non dipendenza asso indice terapeutico coma, paralisi respiratoria )nizialmente eliminano sonno $EM *oi ritorna ma non fisiologico )nducono il "+*4,0 aumentano il loro stesso metabolismo Strutture ", .enobarbitale *robarbitale &mobarbitale &probarbitale 1ecobarbitale Mefobarbitale *entotale sodico 3anestetico4 "21
C2H5
",
C2H5
-1
(CH3) 2CH
(CH3)2CHCH2CH2
C2H5 C2H5
(CH3) 2CH
CH3 CH2CH2CH CH3
C2H5
CH3
1#4
0.,
14/
in!e"i
COOEt R CHO + CH2 COOEt COOEt
base debole - H2O
R CH
C COOEt H2 +Catal
R CH 2 C R'
COOEt COOEt
+R'-X
(EtO )
R CH 2 C H
COOEt COOEt
Sintesi con cianacetato di etile: la sostituzione con R e R' procede come con il malonato; la condensazione con urea segue il seguent e sc!ema"
H2#
R C R'
C # COOEt
CO H2#
H# R R' O
H2#
#H O #H
H2O (H+)
O R R' O #H O #H
(EtO )
- #H$
R C R'
COO#!
CO H2#
O R R' O #H O #H
COOEt
(EtO )
Malonato dietilico
6rea
Malonil#uree
H N3 N
1 2
$2
R% R&" 'omma di atomi di C " (-&) (*-+ ottimale per un ottimale bilancio lipo,ilo-idro,ilo)
Entrambi diversi dall7, vedi avanti 8&cidit dei barbiturici9 1olo uno dei due sostituenti pu' essere ciclico o aromatico 6no solo dei sostituente pu' essere ramificato
14:
1e lineari, aumentando la lung!ezza induzione $ 2 arile 8 8 $amificazioni in alfa velocit ind. )nsaturazioni alfa 8
durata velocit
8 8 durata attivit e 8 8 8 8
&logeni 8 8 8 8 8 %ruppi polari 3";, ;7, -7/, 1;/4 &ttivit 1tereoisomeria dei radicali scarsa o nessuna influenza $/ : Metile, riduce lacidit durata velocit induzione "/ : 1ostituz. di ; con 1 3tiobarbit.4 8 8 8 8 "/#"< Disostituz. 8 8 8 inattivit -1#-: Dialc!ilazione inattivit -1 : 1ostituzione con 1 inattivit Acidit dei Barbiturici
O R H O # O # H R H O O # O # H R H O O # O # H
.automeria O R H O # O # H R H O O # O # H R H O O # O # H
.automeria
O # R # O
H O H R
O #
H O # R
O #
H O #
Barbiturici 5-monosostituiti: 9 strutture [3+3+3]: Ka: 10-2 - 10-4 3acidit forte4 nessuna attivit: a p7 fisiologico sono cos> dissociati c!e non riescono ad attraversare la barriera emato#encefalica 144
strutture [3+3]:
3acidit
sedativi ipnotici a lunga e media durata 3induzione :0 # <04 Barbiturici 5,5,"-trisostituiti: 3 strutture [3]: debole4 attraversano pi? velocemente la EE: rapida induzione e riduzione della durata. )n conclusione: la possibilit di salificare uno dei gruppi -#7 3idrogeno enolizzabile4 @ indispensabile perc!A il barbiturico a p7 fisiologico si trovi in piccola parte ionizzato e Buindi solubile e cos> veicolabile dal sangue 3veicolo acBuoso4, tuttavia una eccessiva forza acida renderebbe il composto prevalentemente ionico 3dissociato4 e Buindi non pi? in grado di attraversare le membrane biologic!e. Ka: 10-11 - 10-13 3acidit
N O
14,
14<
1,4-Benzodiazepine 1coperte nel 1C<0 da 1ternbacD 3=a $oc!e4 &nsiolitic!e # EranBuillanti # 1edative # )pnoinducenti 3)pnotic!e4# Miorilassanti # &nticonvulsivanti # *reanestetic!e Fantaggi e differenze con barbiturici: *rive di tossicit acuta 3 barbiturici4 *ericolose solo se co#somministrate con altri deprimenti 1-" 3etanolo4 -on inducono amnesia nA anestesia 3 barbiturici: automatismo 4 Eolleranza molto meno pronunciato o assente 7angover 8 8 8 8 3Buando enivita lunga4 1vantaggi: 1carsa selettivit sui vari sottotipi dei recettori %& & & &buso *ossibilit di dipendenza fisica con i termini pi? attivi: evidenziata con la somministrazione di antagonista: flumazil crisi di astinenza: paura, apparente N aggressivit, tremori, convulsioni G
N
$ 1 N $ 2 3 + 5 N4 $ 2-
COOC 2H5
* O
N CH3
, $
Meccanismo d azione:
14H
1,4-Benzodiazepine usate contro linsonnia -essuna zd @ migliore delle altre come ipnoinducente "omunemente ustate ca. 10 )n Eabella Buelle pi? indicate per l insonnia:
N N N CH3
Estazolam 1#/ mg
Cl
O OH
Cl
Eemazepam 0#:0 mg
#!2HCH2CH2 N
O OH
.lorazepam
H3C N N N
Cl
N *l
1,#:0 mg
Cl
Eriazolam 0,1/,#0,/,0 mg
N Cl
*3CCH2 N
Iuazepam .lunitrazepam
N *l
Cl
0#1, mg $oipnol
140
.olpiden
/lpidem
Jolpidem: .acilita insorgenza del sonno e prolunga la durata -on altera sensibilmente le fasi del sonno 7a limitata attivit ansiolitica, non miorilassante, non anticonvulsivante $isposta rapida ed emivita breve &zione recettoriale pi? specifica: subunit %& & & 314 ad elevata affinit per bzd &lpidem: ansiolitico ma non sedativo J;*)"=;-E: )dem Jolpidem G. riduce il numero dei risvegli
-ota -E6$;=EEE)") e &-E)1E&M)-)"): !anno spesso forte effetto sedativo e ipnoinducente 3Effetto coll.4 senza perdita di coscienza