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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

J. L. Steegmann Olmedillas y P.Martn Regueira
Servicio de Hematologa. Hospital de la Princesa. Madrid.

Leucemia mieloide crnica

Descripcin general
La LMC es la neoplasia humana ms estudiada. Afecta a la clula hemopoytica pluripotente. Los granulocitos, monocitos, eritroblastos, megacariocitos y parte de los linfocitos B pertenecen al clon leucmico, pero lo caracterstico de la LMC es la expansin de la serie granulocitaria. La mayora de los linfocitos B, y los T, son policlonales en la fase crnica de la enfermedad. Los fibroblastos medulares son policlonales. La LMC evoluciona en fases, desde una fase crnica (FC) que dura aos, a una crisis blstica (CB), verdadera leucemia aguda, cuya evolucin se mide en semanas. Esta transformacin se puede hacer de forma directa o a travs de una fase que llamamos acelerada (FA) cuya duracin se mide en meses.

Sndromes mieloproliferativos
En 1951, Dameshek publica un artculo en el que advierte sobre las coincidencias que tenan enfermedades como la leucemia mieloide crnica (LMC), la mielofibrosis (MF), la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la eritroleucemia. La proliferacin en masse (clulas eritroides, granulocitarias, megacariocticas y fibroblastos) y no monolineal, su frecuente solapamiento, e interconversin, y la evolucin a leucemia aguda eran caractersticas comunes que apoyaban su inclusin bajo la etiqueta de sndromes mieloproliferativos (SMP)1. Otras dos caractersticas les eran comunes: la metaplasia mieloide y la fibrosis medular, que era mxima en la MF. En cuanto a la metaplasia mieloide (es decir la presencia de hemopoyesis en bazo o hgado), frecuente en MF, y en fases avanzadas de LMC o PV, pensaba Dameshek, con razn, que era intrnseca y no causada por la fibrosis medular. Esta visin unitaria result pronto inadecuada en el caso de la eritroleucemia, se tambale claramente despus de descubrirse el cromosoma Filadelfia (Ph) en la LMC, y resiste por ahora la prueba del tiempo en el caso de la PV, metaplasia mieloide agnognica (MMA)-MF y TE, en las que no se han descrito anomalas citogenticas patognomnicas. Como la LMC, tambin la PV,MF y TE son proliferaciones clonales de carcter neoplsico. Se ha demostrado mediante tcnicas de inactivacin de genes del cromosoma X, que en estas enfermedades las clulas de estirpe mieloide (granulocitosmonocitos, hemates y plaquetas) pertenecen al mismo clon, pero no as los fibroblastos, contradiciendo la opinin de

Dameshek. En MF, LMC y, excepto, en PV se ha demostrado clonalidad en linfocitos B, lo que apunta a un origen muy primitivo de estas enfermedades. En TE, por el contrario, se han descrito una minora de casos en que las plaquetas son policlonales. En todas estas enfermedades, la proliferacin es autnoma respecto a los factores de crecimiento de lnea, aunque tienden a responder de forma hipersensible a algunos de ellos (en PV al stem-cell factor y al insulin-like growth factor-1 y en MF, al stem-cell factor). En PV hay aumento de inhibidores de la apoptosis (BCL-xL). Creemos que las anomalas cromosmicas separan a estas entidades en dos grandes grupos: el de la LMC, cuya anomala caracterstica es una translocacin y el de la MF, PV y TE que se caracterizan por: a) anomalas cromosmicas no patognomnicas, y cuya frecuencia est en torno al 10%, b) predominio de deleciones, especialmente del (20q) y del (13q), aunque tambin 1q +, + 8, + 9. 3). En todas esta entidades se observa un incremento de las anomalas cromosmicas con el tiempo, y con el uso de quimioterapia o radioterapia. En la tabla 1 se ofrece una clasificacin de los sndromes mieloproliperativos.

Fisiopatologa
La LMC es una neoplasia de la clula stem pluripotente hemopoytica con un cromosoma caracterstico: el cromosoma Ph2. Gentica El Ph fue el primer marcador cromosmico de una neoplasia humana, un pequeo cromosoma 22, producto de la translocacin recproca t (9; 22) (q34; q11) 3. Un 90%-95% de las LMC tienen la translocacin clsica y un 5% variantes. La mayora de las LMC Ph negativas tienen evidencia molecular de translocacin. Biologa molecular En esta translocacin la parte 3 del protooncogn ABL, sito en el cromosoma 9,

TABLA 1 Clasificacin de los sndromes mieloproliferativos

Leucemias crnicas bcr-abl positivas Leucemia mieloide crnica Ph/bcr-abl Leucemia mieloide crnica pl90 Leucemia neutroflica crnica p230 Sndromes mieloproliferativos tpicos Mielofibrosis idioptica Policitemia vera Trombocitemia esencial Sndromes mieloproliferativos atpicos Leucemia mielomonoctica crnica t(5;12) (tel-pdgfr)+ t(5;12) (tel-pdgfr)+ Sndrome 8p11

Medicine 2001; 8(52): 2755-2763

Leucemia crnica t (9;12) (tel-abl)

2755

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

ABL Ib Ia a2 a3 a4 a5 a6 a7 a8 a9 a10 a11

miento. Los descendientes de la clona Ph son hegemnicos, aunque los ascendientes Ph negativos persisten ocultos en la mdula y en la sangre perifrica9. Transformacin Se desconocen cules son los mecanismos que conducen a la fase acelerada y a la crisis blstica, pero puede ser que el BCR-ABL altere la reparacin del ADN, esto induzca aparicin de anomalas adicionales y al final se pierda la capacidad de diferenciacin terminal y la acumulacin de clulas inmaduras. Est claro que la aparicin de nuevas anomalas cromosmicas indica transformacin. En el 80% de los casos, la CB es precedida por anomalas cromosmicas adicionales, como el doble Ph, + 8, + 19, i17q. En la crisis blstica linfoide las anomalas cromosmicas adicionales son menos frecuentes, y pueden encontrarse todas las anteriores (menos i17q) y las 7 y + 21. Molecularmente, en la transformacin se han descrito alteraciones en p53 (10%-20% de las crisis blsticas mieloides), p16 (prdida en el 50% de las CB linfoides), Rb y RAS. Se desconoce cul es el mecanismo por el que la protena BCR-ABL induce anomalas genticas adicionales, aunque se involucra a alteraciones en la reparacin del ADN inducidas por la BCR-ABL.

m-BCR

M-BCR

Hbcr e23

BCR

e1 e1/ e2 e2-11 b1-b5 a2 a3 a4 a5 BCR-ABL (b3a2) e1 e1/e2 b1-b3 a11 c1-c4

a11

a2 a3 a4 a5 BCR-ABL (e1a2) e1

Fig. 1. Mapa de las regiones BCR y ABL implicadas en las translocaciones bcr-abl. Las flechas rojizas indican los puntos de ruptura. La ruptura en la regin M-BCR da origen a dos ARN alternativos (b3a2 y b2a2), de los cuales aqu slo se muestra uno. Se puede apreciar el menor tamao del transcrito e1a2. Cortesia del profesor Gonzlez-Sarmiento. Facultad de Medicina. Universidad de Salamanca.

se traslada hasta ponerse adyacente a la regin 5 de un gen llamado BCR, en el cromosoma 224 (fig. 1). El producto del gen ABL, la protena ABL145 es una tirosincinasa dbil que se localiza en el ncleo, y es importante en la linfopoyesis5. Su sobreexpresin produce un stop G1/S. El gen BCR produce 2 proteinas, serin-treonin-quinasas, importantes en el sistema NADPH-oxidasa6. En el 100% de las LMC, en el 50% de las LAL Ph de adulto y en el 50% de las LAM Ph positivas, las rupturas en el cromosoma 22 se dan en una regin llamada MBCR. Se forma un gen de fusin BCR-ABL, que se transcribe en un ARN m bcr-abl de 8. 5 Kb (con dos formas, b3a2 o b2a2), que a su vez se traduce en una tirosincinasa de 210 Kd (BCR-ABL p210). En el resto de LAL Ph la ruptura es ms 5 (regin m-BCR), con produccin de un ARN e1a2 y una protena ms pequea, la BCRABLp185. Hay, no obstante, evidencia de que en LMC M-bcr, p210 hay frecuentemente transcritos e1a2, en menos cantidad. Las protenas BCR-ABL se diferencian de la ABLp145 en que tienen mayor actividad tirosincinasa y en que se localizan en el citoplasma, en vez de en el ncleo. La presencia de protena BCR-ABL es fundamental en la patogenia como se demuestra en modelos de trasplante con vectores BCR-ABL o en transgnicos7.
2756

Las tirosincinasas BCR-ABL estimulan diversas seales de transduccin intracelulares, activando seales pro-proliferativas, antiapoptticas y antiadherentes (fig. 2). Los oligonucletidos antisentido o los inhibidores de tirosincinasa suprimen el crecimiento de las colonias LMC. Citodinmica celular En la LMC hay 10-100 veces ms masa mieloide. Se estima un promedio de 8 aos entre la mutacin inicial y la fase sintomtica, con 100.000 leucocitos/l. La trombocitosis y, sorprendentemente, la anemia son datos habituales en la fase crnica. Todas las clulas de la sangre perifrica, menos inicialmente los linfocitos, pertenecen al clon Ph. Hay autores que piensan que la clula stem pluripotente Ph es ms autorrenovable y otros que opinan que lo son las normales8. Los datos cinticos parecen indicar que las clulas que dominan en el compartimento primitivo (LTC-IC) son las normales, y que la ventaja Ph se ejerce en los progenitores. El resultado es una expansin de progenitores mieloides Ph (CFU-GM y CFUGEMM), con un porcentaje elevado de ellos en ciclo y una liberacin masiva a la sangre perifrica. Se piensa que en este proceso resulta crucial el que las clulas Ph no se regulen bien por el estroma y resulten independientes de los factores de creci-

Clnica
La LMC tiene una incidencia anual de 105 (1 caso por 100.000 habitantes). La mediana de edad es 45 aos, con leve predominio masculino. La FC dura varios aos, ya que la masa leucocitaria se puede controlar con quimioterapia suave y las clulas tienen una funcin casi normal. La supervivencia de la LMC depende del tiempo que tarda en transformarse. Esto ocurre entre 2 y 6 aos tras el diagnstico, pero puede ser al inicio, presentndose el paciente en crisis blstica, o incluso hasta 10 aos despus del diagnstico.

Fase crnica Manifestaciones clnicas. Actualmente, el paciente con LMC acude al mdico por sntomas y signos ms leves que hace dos dcadas, cuando los sintomas derivados de hipermetabolismo y de la esplenome-

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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

galia predominaban. Ahora muchas veces el diagnstico se hace tras detectar leucocitosis. La esplenomegalia es el signo ms frecuente (90% de los casos). Los sntomas y signos ms frecuentes se resumen en la tabla 2.

BCR SH3 SH2 Cinasa

ABL DU ADN DU Actina

Grb2
mSOS

Shc

STI571 Ras GTP

Paxillina CrKl mSOS PI3k CbI p85

Adhesin

Diagnstico por laboratorio. En 1978, Kamada seal que el primer signo de la LMC tras la deteccin del Ph era la basofilia. Posteriormente se detecta leucocitosis y disminucin de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). El examen citolgico de la sangre perifrica es crucial. La leucocitosis, con granulocitos inmaduros (metamielocitos y mielocitos), la basofilia y la disminucin de la FAG son una ttrada tpica. Un tercio de los pacientes tienen anemia y la mitad tienen trombocitosis. Los blastos en sangre perifrica son menos de un 10%. Hay dficits de enzimas (FAG, lactoferrina) y alteraciones funcionales leves en los granulocitos. Se puede ver aumento de TTPA por dficit de factor V. En el suero hay aumento de vitamina B12, transcobalamina I, cido rico, LDH y 2-microglobulina. En la mdula sea se observa desparicin de la grasa con hiperplasia granuloctica,serie eritroide disminuida y megacariocitos aumentados en nmero, con pocos lbulos. Un 20% de los casos tienen mielofibrosis reticulnica al diagnstico, y un 70%, aumento de clulas pseudo-Gaucher, un hallazgo restringido a la LMC dentro de los SMP10. No hay displasia ni monocitosis. El estudio citogentico y molecular es el pilar bsico del diagnstico. La positividad en cualquiera de estas pruebas es diagnstica de LMC Ph positiva. La LMC Ph negativa bcr-abl positiva se comporta igual que la LMC Ph positiva. Estrictamente debemos hablar de LMC Ph/bcrabl positiva. Citogentica convencional. Es el estndar diagnostico de la LMC. Su sensibilidad es del 5%. El cariotipo con bandas permite detectar translocaciones variantes y, muy importante, detectar anomalas clonales adicionales. El Ph se observa en el 90%-95% de los casos, pero muchos de los que son Ph negativos son bcr-abl positivos. En un 10% de los casos se observan una minora de metafases normales al diagnstico. FISH (Hibridacin in situ fluorescente). Utiliza sondas fluorescentes contra el bcr

Wortmannina

SCH66336

BAD

14-3-3

ERK Raf SAPK

MYC

AKT

BAD

Efectos antiapoptticos

BCLXL

Mitocondria STAT1 STAT1 Genes diana Proliferacin

JUN Ncleo

Fig. 2. Seales de transduccin en la leucemia mieloide crnica. Las flechas marrones rojizas indican fosforilacin. Las flechas de color negro indican activacin. Las flechas discontinuas indican transformacin. Las flechas en forma de rayo significan inhibicin. Los recuadros blancos enmarcados en marrn encierran los inhibidores ms conocidos. El STI-571 inhibe la actividad cinasa del bcr-abl, mientras que el SCH66336 inhibe el Ras, inhibiendo la farnesiltransferasa. La wortmannina inhibe la cinasa P13. Un crculo negro simboliza un radical fosfato. DU ADN: dominio de unin ADN. DU actina: dominio de unin actina. Los efectos del bcr-abl se pueden clasificar en proliferativos (quizs mediados por Ras, Sapk, Erk, Stat5), antiadhesivos, y antiapoptticos (quizs mediados por Raf, Akt, Stat5 y c-Myc).

y contra el abl. La unin bcr-abl hace que la seal sea de distinto color, lo que permite detectar la translocacin (fig. 3). La sensibilidad es del 1%. La FISH de hipermetafase es ms sensible. Deteccin del reordenamiento de la regin BCR del ADN mediante Southern. Utiliza enzimas de restriccin e hibridacin con sondas complementarias a la regin BCR. La sensibilidad es del 5%. RT-PCR (Retro-transcriptase and polymerase chain reaction). Se basa en el aislamiento de ARN leucocitario, retrotranscripcin hacia ADN complementario y posterior amplificacin. La sensibilidad: 1/10 5-1/10 6. Su mayor utilidad es para

los casos que son Ph negativos o para el seguimiento de los pacientes con respuesta gentica completa tras el tratamiento.

Diagnstico diferencial de la LMC en fase crnica

El estudio de la extensin de sangre perifrica es diagnstico en la mayora de los casos. No obstante, las siguientes situaciones pueden producir dificultades. Sndromes mieloproliferativos tpicos La mielofibrosis, cuando se presenta con leucocitosis, puede dar un cuadro similar

TABLA 2 Sntomas y signos ms frecuentes al diagnstico de leucemia mieloide crnica

Sntomas Sntomas generales Astenia Anorexia Febricula/sudacin Esplenomegalia Hepatomegalia Sndrome anmico Palidez, taquicardia,... Prpura Priapismo (con hiperleucocitosis) Signos

Molestias hipocondrio izquierdo Saciedad precoz

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

los resultados del TMO mejores. El IBMTR utiliza unos criterios que pueden ser de utilidad (tabla 3)

Crisis blstica de LMC

Manifestaciones clnicas Un 70% de las crisis blsticas son mieloblsticas y un 20% son linfoides de estirpe B. Son raras las eritroides y las megacariocticas y muy raras las crisis promielocticas y las T. Las crisis blsticas linfoides, generalmente son leucemia aguda linfoblstica (LAL) CD10 positivas, en las que se demuestra cromosoma Ph y reordenamiento BCR en la regin M-BCR, con presencia de ARN b3a2 o b2a2, y protena p210. Las LAL Ph positivas de novo habitualmente presentan reordenamientos en regiones ms 5 a la regin M-BCR (regin m-BCR), ARN e1a2 y tirosincinasa p190. En caso de crisis blstica mieloide el diagnstico descansa en el hallazgo del Ph. Es difcil diferenciar de la leucemia aguda mieloblstica Ph positiva de novo.

Fig. 3. FISH de interfase demostrando la traslocacin bcr-abl. Cortesa de la doctora Eva Arranz. Hematologa. Hospital de la Princesa.

a la LMC. Sin embargo, la FAL no est disminuida y no hay cromosoma Ph. Cuadros leucoeritroblsticos En ellos tambin hay mielemia, pero tambin eritroblastos en sangre perifrica, hallazgo poco comn en LMC al diagnstico. La FAL y la histologa medular son claves para el diagnstico diferencial. Leucemia mielomonoctica crnica Se diferencia de la LMC por los datos siguientes: a) monocitosis, b) los granulocitos inmaduros en sangre perifrica son menos de un 5%, c) rasgos displsicos en los granulocitos, d) en la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) no hay basofilia y e) son Ph negativas. Hay una forma juvenil en la que son tpicas las adenopatas, eczema, y aumento de hemoglobina fetal (HbF). LMC Ph negativa-bcr-abl negativa No se detecta a nivel molecular reordenamientos del BCR, ni su ARN. Responde peor al interfern alfa y su evolucin es distinta. La progresin se caracteriza por infiltracin paulatina de la mdula y rganos extramedulares, sin aumento de blastos medulares. La anemia y la trombocitopenia son la causa de la muerte en estos enfermos. El cuadro es intermedio entre LMMC y LMC. Leucemia neutroflica crnica Muy rara e indolente, y caracterizada por aumento de neutrfilos maduros. La presencia de Ph es variable, y el punto de
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ruptura se da en otra regin ( -BCR), originando otra protena (BCR-ABLp230)

Fase acelerada de la LMC

Manifestaciones clnicas Su diagnstico precoz es crucial, ya que es indicacin de trasplante de mdula sea (TMO) alognico. Nos debe alertar de su inminencia la presencia de visceromegalias crecientes, fiebre, adenopatas y dolores seos. Son datos sugerentes de transformacin la presencia de leucocitosis refractaria, con anemia o plaquetopenia resistentes al tratamiento. Tambin el aumento de basfilos, blastos y/o promielocitos. La evolucin clonal citogentica es diagnstica de fase acelerada (doble Ph, + 8, iso17). Si los criterios son slo citogenticos la evolucin es ms lenta y

Pronstico
El pronstico de la LMC ha mejorado, fruto de un mejor diagnstico y tratamiento. El tratamiento convencional con hidroxiurea o busulfn no disminuye el riesgo de transformacin. Con esos tratamientos se estableci el modelo pronstico de Sokal et al. Ms edad, ms esplenomegalia, ms trombocitosis y ms blastos en sangre perifrica se asocian a peor pronstico11. Este modelo divide a los pacientes en tres grupos de riesgo relativo con diferentes pronsticos. Recientemente, un grupo europeo, dirigido por Hasford ha establecido un estadiaje similar, aplicable a los pacientes tratados con IFN alfa. En este modelo se ha demostrado que adems de las cuatro variables anteriores, la basofilia y la eosinofilia tambin tienen un efecto adverso. La tasa de mortalidad anual es menor del 10% en los dos primeros aos despus del diagnstico, y posteriormente aumenta segn el estadio. En los pacientes de bajo riesgo es el 10% en los tres primeros aos, mientras que en los de intermedio y alto riesgo es del 20% y del 45%. La supervivencia a los cinco aos en los grupos de bajo, intermedio y alto riesgo fue de 76%, 55% y 25%, respectivamente12 (fig. 4).

TABLA 3 Criterios de fase acelerada de leucemia mieloide crnica segn el IBMTR

Leucocitosis resistente a quimioterapia convencional1 (HU, BU) Anemia o trombocitopenia refractaria a quimioterapia Esplenomegalia progresiva >10% blastos en sp o mo >20% blastos ms promielocitos en sp o mo >20% basfilos ms eosinfilos en sp o mo Trombocitosis persistente Aparicin de clones adicionales2 Enfermedad extramedular Mielofibrosis progresiva
En pacientes tratados slo con IFN implica mal pronstico, aunque no aceleracin. 2indica una fase acelerada de menor intensidad que aquella basada en otros criterios. sp: sangre perifrica; mo: mdula sea.
1

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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

1,0 0,9 Probabilidad de supervivencia 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Aos despus del diagnstico Bajo riesgo (223/67), 106 meses Riesgo intermedio (225/116), 65 meses Alto riesgo (45/37), 45 meses p < = 0,0001

Fig. 4. Grupos pronsticos segn Hasford. Cortesa del profesor Hasford y del doctor Pfirrmann. IBE. Ludwing Maximilian Universitt. Muenchen.

Tratamiento
Aspectos generales La premisa inicial es que el nico tratamiento que permite curaciones sin tratamiento adicional es el TMO alognico. Despus de solucionar, si se presentan, situaciones de emergencia derivadas de la masa tumoral (ver ms adelante) el mdico debe preguntarse: 1. Est el paciente en fase de transformacin? Si lo est hay que realizar tipaje HLA lo antes posible y llevar a cabo el TMO de forma urgente. 2. Es candidato este paciente a recibir trasplante de mdula? Para ello, si tiene menos de 55 aos, tiparemos el HLA clase I y II de l y sus hermanos. Si tiene menos de 35 aos iniciaremos bsqueda de donante no emparentado. 3. Cul es el pronstico de este paciente? Calcularemos su estadio Hasford (o Sokal) y esta informacin nos servir para la posterior toma de decisiones. El estadio Hasford se puede hallar usando el calculador que se encuentra en http: //www.pharmacoepi.de. Posteriormente, si el paciente tiene hermano compatible o est en bsqueda, el mdico se pondr en contacto con un equipo de TMO para incluirle en su lista de espera.

Tratamiento de la fase crnica Complementario. Se realizar tratamiento complementario como profilaxis de la hiperuricemia: alcalinizacin de la orina, hidratacin y alopurinol, 300 mg/da. Quimioterapia. Hidroxiurea (HU). A dosis iniciales de 30-50 mg/kg /da, por va oral (de 0,5 a 3 g/ d). Permite una disminucin rpida de la leucocitosis, lo que facilita el tipaje HLA y disminuye los efectos secundarios del IFN. Los efectos secundarios principales son: a) macrocitosis y b) nuseas y estomatitis, Es raro que se presente neuropata secundaria. Es probable que sea teratognica durante el primer trimestre del embarazo. Ms de un 80% de los pacientes obtienen una respuesta hematolgica completa; sin embargo, el porcentaje de Ph no disminuye. La vida de los enfermos tratados con HU o busulfn es ms larga que la de los enfermos no tratados; no obstante, ninguno de los dos frmacos disminuye la probabilidad de transformacin. Busulfn. Est contraindicado en los candidatos a recibir un TMO. La supervivencia de los pacientes tratados con HU es superior a los tratados con busulfn13. Se deber restringir su uso a la fase acelerada.

Interfern alfa. El IFN alfa es la citoquina con mayor actividad antineoplsica. Acta interaccionando con receptores y activando, a travs del sistema STAT1 y 2, elementos respondedores a IFN, induciendo sntesis de muchas protenas (25OAS, AgHLA) o reprimiendo otras (c-myc, EGFR, CdK4). Su efecto antitumoral puede venir dado por sus efectos antiproliferativos, inmunitarios o por sus efectos proadherentes sobre las clulas stem LMC. Sus efectos antiproliferativos pueden estar ligados a la desestabilizacin del ARN bcr-abl o a efectos proapoptticos va Fas. Se ha implicado tambin el antagonista del receptor de la IL-1. Los efectos inmunitarios son sutiles y mltiples. El IFN alfa restaura la adhesin de las clulas de LMC al estroma va beta1 integrina y L-selectina, y altera el estroma medular. La dosis del IFN alfa recombinante convencional es de 5 MU/m2/da de superficie corporal, por va subcutnea. Induce remisiones hematolgicas completas en 70% de los pacientes con LMC de menos de un ao de evolucin (FC precoz), y un 30%-40% logran menos de un 35% de Ph (respuestas citogenticas mayores). Es superior a la HU en trminos de supervivencia14 ya que atrasa la transformacin. En las tabla 4 y 5 se recogen los resultados de algunos grupos, incluido el Espaol15-17. Las evaluaciones deben incluir el cariotipo. En el caso de RGC, el seguimiento debe incluir PCR. En los pacientes con respuesta citogentica completa (RGC) la granulopoyesis obtenida es policlonal. La PCR cualitativa flucta en estos pacientes, pero la PCR cuantitativa generalmente demuestra ARN bcr-abl. Variables predicitivas, cintica y duracin de la respuesta al IFN. La respuesta es mejor en FC precoz, en pacientes con bajo riesgo, y en pacientes con exposicin duradera al IFN (al menos 6 meses). Se tarda 3 meses en obtener respuesta hematolgica y la respuesta citogentica (RG) tarda 6 a 9 meses. La RG mxima puede tardar ms de 18 meses. En el estudio Espaol, la mediana de obtencin de la RG completa ha sido de 18 meses17. La probabilidad de RGC mantenida a 5 aos es del 60%, y es menor en los casos con peor respuesta. Se ha referido que el uso de IFN alfa y arabinsido de citosina (Ara-C) obtiene ms respuestas citogenticas mayores y una ventaja del 12% en la probabilidad de supervivencia a los 3 aos18.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

TABLA 4 Resultados del tratamiento con interfern alfa en la leucemia mieloide crnica
Grupo Italiano Espaol LMC89 MDACC Tipo de ensayo Aleatorizado No aleatorizado No aleatorizado N IFN:218 QT:104 IFN:132 IFN:274 Dosis IFN/d 4,8 MU/m2 5,2 MU 5 MU/m2 RHC NA 60% 80% RG 55% 48% 58% RG mayores 19% 27% 38% RGC 8% 19% 26%

IFN: interfern alfa; QT: quimioterapia convencional (excluye la intensiva); RHC: respuesta hematolgica completa; RG: respuesta gentica; RGC: respuesta gentica completa

TABLA 5 Composicin de los ndices de supervivencia de LMC tratada con interfern alfa y quimioterapia
Grupo Italiano Espaol LMC89 MDACC Mediana supervivencia IFN (aos) 5,5 NA 7,4 Mediana supervivencia QT (aos) 4,3* Probabilidad supervivencia IFN (aos) 0,47 (6) 0,61 (6) 0,63 (5) Probabilidad supervivencia QT 0,26 (6)

y se utilice como rescate en los resistentes a IFN. Incluso hay algunos autores que piensan que el STI571 ser frmaco de primera eleccin (con o sin IFN alfa) y que el lugar del TMO tambin ser alterado. No obstante, pensemos que se desconocen sus efectos en lo que concierne a profundidad y duracin de respuesta, y supervivencia. Otros frmacos interesantes son los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI), que afectan al RAS, como el SCH66336. Trasplante de mdula sea. El efecto teraputico del TMO se apoya en dos efectos antileucmicos: el primero es el acondicionamiento, que es leucemotxico, mieloablativo y linfoablativo. El segundo es un efecto llamado injerto contra leucemia (GvL), que se basa en el reconocimiento inmune y slo ocurre en los trasplantes alognicos. La mortalidad del TMO bsicamente depende de la toxicidad del acondicionamiento y de las complicaciones derivadas de la enfermedad injerto contra husped (EICH). Momento del TMO. Los resultados son mejores en el primer ao tras el diagnstico. En los pacientes con riesgo bajo e intermedio muchos autores preferimos ensayar IFN alfa durante un ao. En los pacientes de riesgo alto, el TMO debe realizarse lo antes posible. El IFN alfa previo al TMO no altera el resultado del TMO de hermano HLA idntico20. Acondicionamiento. Dos regmenes son estndar: ciclofosfamida 60 mg/kg/d por dos das ms irradiacin corporal total (12Gy), o busulfn 4 mg/kg/d por 4 das ms ciclofosfamida a 50mg/kg/d, por dos das. La profilaxis estndar de la EICH es metotrexate ms ciclosporina en los TMO emparentados, y metotrexate ms tacrolimus en los no emparentados. Trasplante singnico. Todo paciente con gemelo monocigtico debe recibir trasplante de forma inmediata. La ausencia de GvL implica una tasa de recidiva del 40% a los 3 aos. Trasplante de hermanos HLA idnticos. La mortalidad en el primer ao del TMO es del 25%-30%. La edad incrementa la mortalidad. Generalmente no se aceptan

Supervivencia. La probabilidad de supervivencia a los seis aos es del 61%. La supervivencia es mejor cuanto mejor es la RG. Entre los pacientes con RGC la probabilidad de supervivencia a los 10 aos es del 72%. Toxicidad. La mayora tienen un cuadro pseudogripal en los primeros 7 das. Este cuadro se minimiza si la dosis diana de IFN se alcanza de forma escalonada (en 3 semanas), si se inyecta por la tarde y con el uso de paracetamol. Otros efectos secundarios son alopecia leve, astenia, anorexia, apata, ocasionalmente hipomnesia y eritema en puntos de inyeccin. El parkinsonismo y la depresin grave son raros, pero obligan a suspender el tratamiento. La psoriasis puede exacerbarse y se puede producir tiroiditis autoinmune. La mielosupresin es frecuente, y un 20% tienen citopenias de grado 3, que se corrigen al disminuir la dosis. Es muy frecuente la hipertrigliceridemia. Un 18% tienen elevacin de transaminasas grado 2. Adems puede incluir Coombs directo positivo por autoanticuerpos (22%), tiroiditis, y anticuerpos antinucleares positivos. Aproximadamente un 20% de los pacientes tiene que suspender el IFN alfa por toxicidad. Generalmente las toxicidades son reversibles al suspender el tratamiento. Recientemente se ha introducido el IFN alfa pegilado (PEG-IFN), cuya mayor vida media hace que se pueda administrar una vez por semana. La tasa de respuestas con PEG-IFN parece ligeramente mejor que la
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del estndar; pero tanto esto como su perfil txico estn por delimitar en el momento actual. Duracin del tratamiento con IFN alfa. Remitimos al lector al algoritmo teraputico de la figura 5. Nosotros suspendemos el IFN alfa 2 meses antes del TMO, a fin de lavar los efectos inmunolgicos y sobre el estroma. Los pacientes con RG mayor deben ser tratados hasta obtener RG completa. Una vez obtenida sta, seguiremos con la dosis adecuada, indefinidamente. Hay autores que suspenden el IFN tras tres aos de RGC. Dado que no hay evidencia de curacin definitiva con IFN, nosotros nos inclinamos por el mantenimiento. Inhibidores de seales de transduccin (STI). En el momento de escribir este captulo se est ensayando el STI571, que inhibe de forma irreversible el sitio de unin del ATP a las tirosincinasas ABL, incluidas las BCR-ABL p210 y BCR-ABL p190. Tambin inhibe el c-kit y el PDGFR. En pacientes resistentes a IFN alfa, el STI571 a dosis de 400 mg al da por va oral induce respuestas hematolgicas en el 80% de los pacientes. La mitad de los pacientes obtienen RG mayores19. El uso de paracetamol est contraindicado. Los efectos secundarios ms frecuentes son nusea, edema periorbital, calambres, y mielosupresin. Se desea que la inhibicin de la ABL no afecte la linfopoyesis o la estabilidad genmica. Es probable que complemente al IFN alfa en los pacientes de novo,

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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS. LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Paciente con LMC

Menor de 55 aos

Sin hermano compatible

Con hermano compatible

Buscar donante no familiar (pacientes <35 aos)

Riesgo Hasford bajo o intermedio

Alto riesgo

IFN alfa por 1 ao

> 20 aos

< 20 aos

TMO en primer semestre

Respuesta citogentica mayor?

IFN alfa por 1 ao

TMO en primer semestre

No

Respuesta gentica completa

< 35 aos

> 35 aos

Continuar con IFN

No

TMO no familiar

TASP

Continuar con IFN

TMO

Prdida RGC

Fig. 5. Algoritmo teraputico de la LMC. Ver comentario sobre el papel del STI571 en el texto. TMO: trasplante alognico de mdula sea; TASP: trasplante autlogo de clulas stem perifricas; LMC: leucemia mieloide crnica. INF: interfern alfa.

pacientes mayores de 55 aos de edad, aunque no es un lmite rgido. La probabilidad de recidiva es del 7% a los 3 aos y del 20% a los 5 aos. Un 50%-70% de pacientes con LMC en fase crnica pueden ser curados, pero hay un 10% de recadas tras 5 aos. TMO de donante voluntario no emparentado. Se asocia a mayor mortalidad y menor probabilidad de recidiva (mayor

GVL). La probabilidad de encontrar un donante de este tipo es del 25%-51%. En fase crnica, la probabilidad de supervivencia sin recada hematolgica a los 3 aos es del 41%. La probabilidad de EICH aguda grado 3 y EICH crnica extensa es del 32% y 54%, respectivamente 21. Nosotros indicamos este tipo de TMO en menores de 35 aos, y si no se ha obtenido respuesta gentica mayor al IFN alfa.

En la tabla 6 se expone un sistema pronstico para el TMO elaborado por anlisis de las bases del EBMT22. Nuevos tipos de trasplante. El trasplante alognico de clulas stem de sangre perifrica se realiza tras tratar al donante con G-CSF. Puede acortar el tiempo de reconstitucin mieloide y linfoide. El trasplante de clulas de cordn es una opcin muy interesante en pacientes de bajo peso. Profilaxis y tratamiento de la recada postrasplante. El paciente debe ser seguido con determinaciones por PCR de ARN bcr-abl y de quimerismo en sangre perifrica cada mes y cariotipo cada 3-6 meses. Se ha comprobado que el quimerismo mixto T se asocia a mayor probabilidad de recada. De mayor utilidad es la RT-PCR para bcr-abl. La positividad entre los 6-12 meses23, la persistencia o el aumento de transcritos24, predicen reca2761

TABLA 6 Factores de riesgo para el trasplante de mdula sea alognico

Factores de riesgo y puntos correspondientes Donante: Hermano = 0; DNE = 1 FC: 0; FA: 1; CB: 2 < 20 aos = 0; 20-40 = 1; >40 =2 Donante F para receptor M = 1; resto = 0 Intervalo diagnstico-TMO: < 1 ao = 0; > 1 ao = 1 Suma de puntos 0 1 2 3 4 5 6 S 72 70 62 48 40 18 22 SLE 60 60 47 37 35 19 16 MRT 20 23 31 46 51 71 73 REC 26 23 32 31 28 41 32

S:supervicencia; SLE: supervivencia libre de enfermedad; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; REC: recada. Todas son porcentajes.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

da. Un resultado positivo para bcr-abl debe ser seguido de cariotipo. El tratamiento debe ser precoz (la respuesta es mejor cuanto menor masa tumoral haya) y secuencial. Hay dudas sobre si se deben tratar las recidivas moleculares. Puede ser til un tratamiento secuencial: a) suspender la ciclosporina A: as se pueden obtener RGC; b) tratamiento con IFN alfa: se logran un 40% de RGC25; c) infusin de linfocitos de donante (ILD). La dosis estndar ha sido de 10 8 T/kg. La ILD logra un 80% de RGC, la mayora moleculares, aunque con un riesgo de EICH del 30%40%26. Se estima que un 90% continuarn en RGC a los 2 aos. La ILD es pues la opcin ms eficaz, aunque con mayor morbimortalidad. La tercera posibilidad es realizar un segundo TMO. Produce mayor toxicidad; la mortalidad peritrasplante disminuye si se realiza ms de un ao tras el primer TMO. Se puede esperar SLE en el 30% de los casos27. Trasplante autlogo de clulas hemopoyticas. Aunque lleva hacindose ms de 20 aos, su papel no est fijado. Se basa en que la poblacin stem de la mdula de los pacientes con LMC contiene tambin clulas Ph negativas, aunque van disminuyendo con el tiempo. El trasplante autlogo convencional utiliza mdula o sangre perifrica de pacientes en fase crnica, que se reinfunde a los pacientes tras recibir el acondicionamiento. Si se utilizan clulas recogidas al diagnstico, un 40%70% obtienen reaparicin parcial de clulas Ph negativas. En estudios retrospectivos, la supervivencia a los 5 aos era del 58%28. Sin embargo, la remisin citogentica es transitoria. Otra estrategia es la de conseguir clulas stem Ph negativas, bien mediante cultivos medulares29, o con IFN y quimioterapia intensiva30, o con colecta de clulas Ph negativas en sangre perifrica tras quimioterapia intensiva ms G-CSF31 o tras IFN seguido de G-CSF32. Tratamiento de la fase acelerada La supervivencia de la FA es de 8 a 18 meses. El paciente con FA debe recibir TMO. Con TMO alognico, la SLE a los 5 aos ronda el 20%. Los resultados son mejores en aquellos con slo criterios citogenticos33. El tratamiento farmacolgico es decepcionante. Ni el uso de IFN alfa ni la qui2762

mioterapia intensiva resultan de inters. Si el paciente reciba hidroxiurea puede responder al busulfn, pero la recproca no suele ser cierta. La asociacin de busulfn (4-6mg/d) y mercaptopurina (100 mg/da) es a veces til si la plaquetopenia es limitante. De forma precoz se usar la radioterapia esplnica en el caso de dolor, o el anagrelide para controlar la trombocitosis. En el caso de leucocitosis extrema puede haber leucostasis pulmonar, cerebral, retiniana, o priapismo. La HU a 750 mg/m2 cada 6 horas, o la daunorrubicina pueden ser tiles Tratamiento de la crisis blstica La supervivencia se mide en semanas o meses. El tratamiento de eleccin es el TMO alognico,con una SLE a largo plazo del 14 %. Llega a ser del 50% en el caso de crisis blstica linfoide si se realiza tras obtener segunda fase crnica. En el caso de la crisis blstica linfoide la quimioterapia intensiva tipo LAL obtiene un 60% de respuestas, pero con recadas muy frecuentes, de manera que la supervivencia es de 6 meses. En el caso de crisis blstica mieloide, menos de un 20% de pacientes obtienen RC, e incluso en ellos la supervivencia mediana es de 6 meses. El tratamiento agresivo se complica por lisis tumoral con acidosis, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia y fallo renal.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

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