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Estudios de intervencin
M. Mariscal Ortiz y M. Delgado Rodrguez

Tabla 16-1. Tipos de estudios de intervencin

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Por el mbito en que se realizan En la clnica: ensayo clnico En la comunidad: estudio de intervencin comunitario Por la asignacin de la intervencin Aleatoria: Estudios experimentales Paralelos: dos o ms grupos que se siguen a lo largo del tiempo, uno acta como control. Cruzados: con dos ramas, el grupo experimental y el control intercambian en una etapa posterior, tras una fase de descanso (para que desaparezca la influencia de la intervencin y el sujeto vuelva a las condiciones iniciales), el tratamiento que reciben. No aleatoria: estudios cuasiexperimentales Sin grupo control Con grupo control: Paralelos (similar al anterior) Pre-post: los mismos sujetos se valoran antes y despus de la intervencin Comparacin histrica: el grupo de intervencin se compara con lo que suceda antes de aplicarla (en una poblacin distinta)

Saber lo que es un estudio de intervencin. Conocer las principales estrategias de control de sesgo en este tipo de diseo: reparto aleatorio, ciego y anlisis por intencin de tratar.

Introduccin Un estudio de intervencin es aquel en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar. Todos los estudios de intervencin son estudios de cohortes prospectivos al inicio, ya que la exposicin empieza a estudiarse desde su comienzo. Los diferentes tipos existentes se resumen en la tabla 161. Se consideran el paradigma de la investigacin, al tener posibilidad de controlar los errores que amenazan cualquier tipo de investigacin sobre poblaciones humanas. Fases En la investigacin de frmacos, que constituye la base de toda la metodologa de este tipo de diseos, se diferencian cuatro fases:

Fase IV: Vigilancia tras la comercializacin del frmaco.

Fase I: Estudio de la farmacologa clnica y de la toxicidad, en sujetos sanos y/o animales. Fase II: Estudio clnico inicial del efecto teraputico, ecacia y seguridad, sobre una muestra de pacientes. No tiene por qu haber grupo control. Fase III: Evaluacin teraputica, o ensayo clnico propiamente dicho (controlado).

Llegar a la fase III implica tener dudas razonables entre otras diferentes posibilidades de intervencin. Si el efecto observado en una fase II hace prever un efecto claramente favorable, hay que plantearse si con un diseo que controla muchos errores se condena al grupo control a una opcin claramente desfavorable. La pregunta clave entonces es: cul es la inuencia que pueden tener otros factores en esa mejora? Si, por ejemplo, se obtiene que un tratamiento mejora cinco veces el pronstico en una fase II, frente a la experiencia previa, es muy improbable que un error lo pueda justicar. Una comparacin pre-post (qu sucede antes y despus de implantar un tratamiento) puede ser suciente para adoptar una decisin.

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Usos Se utilizan para la valoracin de medidas de tratamiento, diagnstico y prevencin, e incluso en la evaluacin sanitaria. tica Realizar un estudio de intervencin supone modicar la historia natural de un proceso. Se deben cumplir los postulados de la Declaracin de Helsinki (disponible en www.wma.net), las normas de buena prctica clnicas (Directiva Europea 2001/20/ CE) y, en el caso de medicamentos, el Real Decreto 223/2004, BOE 8-II-04. Es preceptivo el consentimiento informado. Los principios clsicos del informe Belmont deben procurarse siempre: benecencia (buscar el bien); no malecencia (sin causar dao); autonoma (el respeto absoluto a las decisiones del paciente en cualquier momento del estudio y estando informado siempre), y justicia (derecho al benecio del promotor y a que los pacientes futuros sean los que sean mejorados).

Diseo En la gura 16-1 se resume el diseo de un estudio aleatorizado. Antes de aprobar un ensayo conviene tener escrito un protocolo detallado y exhaustivo (puede orientar sobre sus contenidos el Real Decreto 561/1993, BOE 13-V-93). Predeterminar el tamao de muestra es esencial en estos diseos: no debe aprobarse ningn ensayo sin una estimacin previa del tamao de muestra. Como ya se ha sealado, son estudios de cohortes prospectivos en los que se modica lo que sucede de modo natural. Esto da la oportunidad al investigador de utilizar tcnicas que previenen la introduccin de sesgos. Esa es su gran fortaleza. Asignacin de la intervencin El investigador puede utilizar la aleatorizacin. Aleatorizar es garantizar que todos los individuos participantes tengan la misma probabilidad p de pertenecer al grupo experimental y (1 - p) al grupo control, pero esa p no tiene por qu ser igual a 0,5. Si

Poblacin de referencia S No No elegibles No Poblacin de estudio Rechazadores Aleatorizacin Poblacin elegible S Consentimiento informado Valoracin de la elegibilidad

Grupo experimental

Grupo control (igual que en el grupo experimental)

Reciben lo asignado

Abandonan el estudio

Cumplidores del tratamiento No cumplidores

Completan el estudio

Cumplidores del tratamiento No cumplidores

Reciben otro

Abandonan el estudio

Cumplidores del tratamiento No cumplidores

Completan el estudio

Cumplidores del tratamiento No cumplidores

Figura 16-1. Esquema de un estudio de intervencin aleatorizado.

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se hace igual a 0,5 cuando existen dos grupos es por razones estadsticas; con grupos equilibrados en el tamao muestral se alcanza mayor potencia estadstica. La aleatorizacin tiene dos nes que son, en orden de importancia, reducir los sesgos de confusin y de seleccin. Se reduce el sesgo de confusin por la tendencia que tiene el azar a repartir por igual en los grupos comparados los distintos factores que pueden inuir en el resultado nal. El grado de funcionamiento de la aleatorizacin es directamente proporcional al tamao muestral: cuanto mayor sea ste, menos probable es que haya diferencias apreciables en los grupos que se comparan. Se reduce el sesgo de seleccin al no permitir que el investigador sea el que asigne la intervencin. La aleatorizacin total presenta dos inconvenientes:

gamiento del analista de datos previene la manipulacin de stos. Los estudios simple ciego incorporan slo un enmascaramiento y los estudios doble ciego enmascaran al observador y al observado. El triple ciego enmascara al analista. El uso de placebo (intervencin similar en el grupo control, pero sin efecto teraputico), cuando es posible, ayuda al cegamiento a alcanzar sus nes. Anlisis No se diferencia de otros diseos a menos que el estudio sea aleatorizado. En esta situacin es posible realizar el anlisis de varias formas, ya que con frecuencia la intervencin recibida no es la asignada (por error, efectos indeseables, etc.). Estos anlisis se resumen en la gura 16-2. Se recomienda que el anlisis de los estudios aleatorizados siga el principio de intencin de tratar: cada individuo permanece en el grupo al que fue asignado, con independencia de lo que haya recibido. Esto se hace as para garantizar el principio de comparabilidad de los grupos y respetar el objetivo primario de la aleatorizacin: garantizar la similitud de los grupos en todos los factores que puedan inuir en el pronstico a excepcin de la intervencin. El anlisis de ecacia biolgica (se excluyen en cada grupo los que no recibieron lo que les fue asignado) en todo caso es complementario al anterior. El anlisis segn tratamiento recibido no es recomendable, al no seguir el reparto aleatorio.

Reduce la participacin, porque los sujetos no entienden que un profesional para investigar tenga que echar a suertes a qu grupo se asigna un paciente y porque pueden tener preferencias por incorporarse a una de las distintas ramas del estudio Funciona mal cuando el nmero de sujetos elegibles es reducido. Para obviar estos inconvenientes han surgido otros esquemas de asignacin, ms o menos aleatorios.

Es esencial comprobar que la aleatorizacin ha funcionado. Para ello se deben comparar los principales determinantes del fenmeno que se analiza en los grupos de estudio. Tampoco se debe conar en las pruebas estadsticas de comparacin entre los grupos de intervencin y control, porque se puede comprobar con facilidad que un factor que muestra diferencias no estadsticamente signicativas, si no se controla, puede inuir en el resultado nal. Recogida de datos Para evitar sesgos en esta fase se puede utilizar el cegamiento. En la recogida de informacin tambin es posible la manipulacin para favorecer a una de las hiptesis. Frente a ello se dispone de las tcnicas de enmascaramiento. El cegamiento del observado (no sabe a qu grupo pertenece) se utiliza cuando el conocimiento del grupo por parte del sujeto participante puede inuir en sus respuestas. El cegamiento del observador (ignora el grupo del entrevistado) se debe usar cuando el conocimiento del grupo al que pertenece el sujeto puede inuir en el proceso. El ce-

Poblacin de estudio

Aleatorizacin

Grupo experimental

Grupo control

1 Reciben experimental

3 Reciben control

2 Reciben control

4 Reciben experimental

Anlisis de eficacia: 1 frente a 3 Anlisis segn el tratamiento recibido: 1+4 frente a 3+2 Anlisis segn intencin de tratar: 1+2 frente a 3+4

Figura 16-2. Anlisis por el principio de intencin de tratar.

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Tabla 16-2. Declaracin CONSORT para los mtodos y resultados de un ensayo clnico aleatoriazado* Mtodos Item Participantes Intervenciones Objetivos Efectos Comentario Criterios de elegibilidad y los mbitos y localizaciones en los que se recogieron los datos Detalles precisos de las intervenciones pretendidas para cada grupo y cmo y cuando se aplicaron en realidad Objetivos e hiptesis especficos Definicin clara de las medidas de efectos primarios y secundarios y, cuando sea aplicable, cualquier mtodo utilizado para aumentar la calidad de las mediciones Cmo se determin y, cuando sea aplicable, explicacin de las anlisis intermedios y reglas de detencin del ensayo Cmo se gener la secuencia aleatoria? Se ocult la secuencia a los que aplicaron la intervencin? Hay que indicar quien gener la secuencia, quien enrol a los participantes y quien asign la intervencin Del observado? Del observador? Se valor el xito del cegamiento? Claro y detallado Resultados Item Flujo de participantes Reclutamiento Datos basales Nmeros analizados Comentario Hacer un diagrama (figura 15-1) en el que se indique el n de participantes asignados, los que recibieron el tratamiento pretendido, los que completaron el protocolo de estudio, y los analizados. Fechas que definen los perodos de reclutamiento y seguimiento Caractersticas clnicas y demogrficas de cada grupo al inicio N de participantes (denominador) en cada anlisis y si el anlisis fue por intencin de tratar. Resultados en nmeros absolutos cuando sea factible Para cada efecto primario y secundario, un resumen de los resultados en cada grupo, la magnitud del efecto y su precisin. Tratar la multiplicidad mediante la notificacin de cualquier otro anlisis realizados Todos los efectos adversos importantes o colaterales en cada grupo

Tamao de muestra

Aleatorizacin Cegamiento Mtodo estadstico

Efectos y estimacin Anlisis auxiliares Efectos adversos

*

Lancet 2001;357:1191-4

Hay situaciones en las que por razones ticas se plantea la realizacin de anlisis provisionales intermedios antes de la nalizacin del estudio. Deben ser realizados por un Comit de Monitorizacin de Datos y cumplir unas reglas predeterminadas: uno de los esquemas ms aceptados es la regla de OBrien y Fleming; para un mximo de cinco anlisis y un error global del 5 %, el error de cada uno de ellos ha de ser (1) = 0,00001, (2) = 0,0013, (3) = 0,0084, (4) = 0,025, y (5) = 0,041. Redaccin y evaluacin Hay una serie de normas para la redaccin de ensayos clnicos que adems sirven para su valoracin. La

ms importante es el CONSORT, que se resume en la tabla 16-2. Resumen En los estudios de intervencin el investigador introduce la exposicin a investigar. Son muy robustos frente a los sesgos gracias a tres elementos clave de su diseo. El reparto aleatorio controla los sesgos de confusin y seleccin. El ciego ayuda a disminuir el sesgo de informacin. El anlisis por intencin de tratar preserva los objetivos del reparto aleatorio. Es esencial cumplir con todos los principios ticos, que garantizan sobre todo la eleccin libre del individuo.

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PUNTOS CLAVE

Un estudio de intervencin se carateriza porque el investigador introduce la exposicin que se quiere investigar. El reparto aleatorio tiene como objetivos esenciales, por orden: garantizar la comparabilidad de los grupos y eliminar el sesgo de seleccin. El anlisis por intencin de tratar preserva los objetivos del reparto aleatorio de la intervencin. Es fundamental mantener en todo momentos los principios ticos que rigen nuestra sociedad.

AUTOEVALUACIN
1. En la tabla siguiente se ofrecen los resultados tras dos aos de seguimiento del estudio CABS (Coronary Artery Bypass Surgery, revascularizacin del corazn mediante nuevos vasos sanguneos implantados) en el que los pacientes se aleatorizaron a recibir tratamiento mdico o quirrgico (Lancet. 1979;1:889-93). Cul de los anlisis realizados es el ms adecuado?
Resultados del estudio CABS Rama del ensayo Tratamiento quirrgico Tratamiento recibido Quirrgico Mdico Total Tratamiento mdico Mdico Quirrgico Total Anlisis Grupos 1 + 2 frente a 3 + 4 Grupo 1 frente al 3 Grupos 1 + 4 frente a 2 + 3
IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo.

Grupo 1 2 3 4 Nmeros

Pacientes 369 26 391 323 50 373 RR (IC 95 %) 0,68 (0,40-1,18) 0,49 (0,26-0,90) 0,43 (0,24-0,76)

Muertes (%) 15 (4,1) 6 (23,1) 21 (5,3) 27 (8,4) 2 (4,0) 29 (7,8)

21/391 frente a 29/373 15/369 frente a 27/323 17/419 frente a 33/349

Bibliografa recomendada
Meinert C. Clinical trials. Design, conduct, analysis. New York: Oxford University Press; 1986. Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002;359:515-9.

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