Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
PATOLOGIA

INFLAMAO AGUDA
(Prof Raimundo Sales)

A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos, como os microrganismos e clulas danificadas,
geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas.
A principal caracterstica do processo inflamatrio , portanto, a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de
fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatria est intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatrio
responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma srie de eventos que tentam curar
e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparao, o tecido danificado substitudo por meio da
regenerao de clulas parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, como
comum, por uma combinao desses dois processos.
A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final a eliminao da
causa inicial da leso celular e das conseqncias de tal leso. Entretanto, a inflamao e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a ltima fase do processo inflamatrio consiste em leso tecidual e necrose, o que no
condiz em um resultado satisfatrio. Por este motivo, existe o comrcio farmacutico dos medicamentos
antiinflamatrios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta ltima fase danosa, controlando as sequelas danosas
da inflamao sem interferir em seus efeitos benficos.
A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular
(neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos e plaquetas).
A inflamao pode ser classificada ainda em aguda e crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma durao relativamente curta, de alguns minutos a vrias horas ou alguns dias.
Suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos,
predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem uma durao maior e est histologicamente associada
presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. No obrigado a
evoluo de uma inflamao aguda para uma fase crnica.
As reaes vasculares e celulares da inflamao aguda e da crnica so mediadas por fatores qumicos
derivados de protenas ou clulas plasmticas e so produzidos ou ativados pelo estmulo inflamatrio. Neste captulo,
ser dada nfase ao mecanismo da inflamao aguda.


HISTRICO
Apesar de as caractersticas clnicas da inflamao serem descritas em papiros egpcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do sculo I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais
cardinais da inflamao (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da
temperatura local) e dor (algia). Esses sinais so tipicamente mais proeminentes na inflamao aguda do que na
crnica. Um quinto sinal clnico (sinal de Virchow), a perda da funo, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no perodo do renascimento, em 1793, o cirurgio escocs John Hunter notou que a inflamao no
uma doena, mas uma resposta benfica e inespecfica do organismo que tem o intuito de debelar a permanncia do
hospedeiro nocivo.


NOES GERAIS SOBRE INFLAMAO AGUDA
Clinicamente, o a resposta inflamatria aguda inespecfica, ou seja, para qualquer que seja o agente
causador, o processo esterotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamao aguda uma resposta
rpida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leuccitos e protenas
plasmticas) ao local da leso. A inflamao aguda possui trs fases principais: (1) alteraes no calibre vascular, que
levam a um aumento no fluxo sanguneo; (2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenas
plasmticas e leuccitos deixem a circulao; (3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco de
leso e sua ativao para eliminar o agente nocivo.
1. Alterao vascular e do fluxo: so os primeiros sinais evidentes no foco inflamatrio, no intuito de aumentar o
fluxo sanguneo local para aumentar, deste modo, a demanda de clulas inflamatrias. Esta fase guiada,
praticamente, pela liberao de histamina e serotonina.
2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatao do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular
daquela regio acometida pelo processo inflamatrio. Alm da ao da histamina e da serotonina, est fase
caracterizada pela ao das protenas do complemento (C3a e C5a).
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3. Exsudao leucocitria: processo pelo qual os leuccitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrfilo) realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para alcanar o
tecido inflamado. Toda esta fase guiada pela ao das selectinas, integrinas e fatores quimiotticos.

OBS: A inflamao aguda , portanto, um evento vasculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas
sanguneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais chamado de exsudao. Um
exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas e fragmentos celulares
(aprensentando alta densidade). Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (sendo que a
maior parte composta por albumina) e de baixa densidade. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma
sanguneo atravs da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um
excesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou
exsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos (neutrfilos, em sua maioria), fragmentos de clulas mortas e,
em muitos casos, microrganismos.

ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDA
As reaes inflamatrias agudas so desencadeadas por vrios estmulos:
Infeces e toxinas microbianas;
Trauma (contuso ou penetrante);
Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, queimaduras ou congelamento; radiao; etc)
Necrose tissular;
Corpos estranhos;
Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade)


ALTERAES VASCULARES
Por definio, a inflamao
a reposta de um tecido vivo
vascularizado a uma agresso. No
caso da inflamao aguda, seriam os
fenmenos vasculares que
acontecem nas primeiras horas da
inflamao. J que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro
contra os microrganismos (anticorpos
e leuccitos) se encontram
normalmente na corrente sangunea,
os fenmenos vasculares
desempenham um papel de extrema
importncia na inflamao aguda.
As alteraes vasculares da inflamao aguda acontecem por meio dos seguintes fenmenos:
Alteraes no fluxo e calibre vasculares (alteraes hemodinmicas): essas alteraes se iniciam logo
aps a leso e se desenvolvem em graus variveis dependendo de sua gravidade. As alteraes so as
seguintes: vasodilatao (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguneo, gerando o calor e o rubor)
induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptdeo substncia P; aumento da
viscosidade sangunea (devido a maior presena de hemcias na regio); acmulo de leuccitos
(especialmente neutrfilos) na regio.
Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em protenas (exsudato) para o tecido extravascular, uma
caracterstica fundamental da inflamao aguda. A vasodilatao (que aumenta o espao entre as clulas
endoteliais) e a perda de protenas do plasma (reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) so dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acmulo no interstcio, caracterizando o edema.
Exsudao leucocitria: so os eventos celulares que compem a inflamao aguda. Os leuccitos so as
clulas da linhagem branca sanguena, ou seja: linfcitos, moncitos (que em nvel intersticial, passa a ser
chamado de macrfago), polimorfonucleares (neutrfilos, acidfilos e basfilos). A primeira clula a se envolver
no processo inflamatrio agudo o polimorfonuclear neutrfilo. Os eventos celulares sero detalhados logo a
seguir.

OBS: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculao pelo lado arterial (arterolas)
apresenta cerca de 32 mmHg em presso onctica, sendo maior que a presso hidrosttica do fluido intersticial. Neste
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momento, a tendncia do lquido vascular de sair do vaso. J na regio venosa da microcirculao (vnulas), como a
presso onctica muito menor que a presso hidrosttica, a tendncia do lquido voltar luz do vaso. O restante
que no retornou, drenado pela circulao linftica.

EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCCITOS E FAGOCITOSE)
Uma das funes mais essenciais da inflamao o
encaminhamento de leuccitos rea lesada e a ativao que
desempenham suas funes normais de defesa do hospedeiro.
A sequncia de eventos na jornada dos leuccitos do lmen
vascular para o tecido intersticial (extravasamento ou
exsudao leucocitria: mecanismo pelo qual os
polimorfonucleares deixam o capilar para atingir o foco
inflamatrio), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lmen, por meio da emisso de molculas
sinalizadoras pelas clulas endoteliais, os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginao, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficcia neste
processo) e adeso ao endotlio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotlio vascular
normalmente no prende as clulas circulantes nem
impede sua passagem. Porm, na inflamao, o
endotlio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para que
depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigrao (diapedese) atravs do endotlio;
3. Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao
estmulo quimiottico.


MARGINAO, ROLAMENTO, ADESO E TRANSMIGRAO LEUCOCITRIA
No sangue que flui normalmente atravs das vnulas, os eritrcitos esto confinados a uma coluna axial
central, deslocando os leuccitos na direo da parede vascular. Como logo no incio da inflamao ocorre uma
diminuio da velocidade do fluxo sanguneo (estase), as condies hemodinmicas mudam e aumenta o nmero de
leuccitos na periferia do fluxo, prximo superfcie vascular. Esse processo de acmulo dos leuccitos chamado de
marginao. Subsequentemente, os leuccitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento
desse nmero, vo rolando aos saltos pelo endotlio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de
rolamento) e finalmente param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adeso). O
endotlio pode ficar virtualmente coberto de leuccitos, o que chamado de pavimentao.
A adeso leucocitria e a
transmigrao so reguladas
principalmente pela ligao de
molculas de adeso complementares
no leuccito e na superfcie endotelial,
e pelos mediadores qumicos
(quimiotoxinas e determinadas
citocinas) que afetam esses processos
modulando a expresso na superfcie
ou a avidez dessas molculas de
adeso. Os receptores de adeso
envolvidos pertencem a quatro famlias
moleculares: as selectinas (P-
selectina, E-selectina); a superfamlia
das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-
1); as integrinas (glicoprotenas como
a Mac-1 e VLA-4); e as glicoprotenas
semelhantes mucina (como o
heparan sulfato).


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QUIMIOTAXIA
Aps o extravasamento, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local da leso por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definio mais simples a locomoo ao longo de um gradiente qumico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatrio.
Tanto substancias exgenas quanto endgenas podem agir como quimiotticos. Os agentes exgenos mais
comuns so os produtos bacterianos (como os peptdeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros so de
natureza lipdica). Agentes quimiotticos endgenos, que sero abordados detalhadamente mais adiante, incluem
vrios mediadores qumicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS mais adiante), especialmente o
C5a e C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B
4
(LTB
4
); e citocinas, especialmente as que
pertencem famlia das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotticos mencionados se unem a receptores especficos ligados protena G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por esses receptores
resultam no recrutamento das protenas G e na ativao de vrias molculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLC)
e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLC e a PI3K atuam no fosfolipdio inositol da membrana e geram mensageiros
lipdicos secundrios que aumentao o clcio citoslico e ativam pequenas GTPases (da famlia Rac/Rho/cdc42),
responsveis, entre outras funes, por induzir a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os
leuccitos so capazes de se locomover estendendo pseudpodes at o foco inflamatrio.

OBS: O sistema complemento um grupo de 20 protenas (e os produtos de suas clivagens) que so encontradas
em maior concentrao no plasma. Este sistema ser mais detalhado na seo Mediadores Qumicos da Inflamao.
Dentre as protenas, existem as chamadas C5 e C3, que so clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As protenas C5a e
C3a so anfilotoxinas que promovem fenmenos vasculares (induzindo a liberao de histamina, realizando
vasodilatao) alm de serem fortes agentes quimiotticos para neutrfilos, moncitos, eosionfilos e basfilos.
OBS
4
: O cido rico (produto do metabolismo das purinas) um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o cido rico capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativao
das protenas do complemento, inclusive a funo quimiottica de alguns de seus produtos, recrutando clulas
inflamatrias para a regio. Como os polimorfonucleares no apresentam uricases, eles no so capazes de destruir
este cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regies articulares e
tendinosas, caracterizando o quadro clnico conhecido como atrite gotasa (ou, simplesmente, gota).

ATIVAO LEUCOCITRIA
Mircorganismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotticos, induzem vrias respostas nos leuccitos que so parte de suas funes de defesa (neutrfilo e
moncito/macrfago) e so includos sob a rubrica de ativao linfocitria. A ativao leucocitria resulta de vrias vias
de sinalizao iniciadas nos leuccitos, gerando um aumento na concentrao de Ca
2+
no citosol e na ativao de
enzimas como a proteno-cinase C e a fosfolipase A
2
. As respostas funcionais induzidas na ativao dos leuccitos
incluem:
Produo de metablitos do cido araquidnico (resultante da ativao da fosfolipase A
2
e do clcio
intracelular).
Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo;
Secreo de citocinas, que amplificam e regulam as reaes inflamatrias;
Modulao das molculas de adeso leucocitria.

OBS
5
: Os leuccitos apresentam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: receptores
Toll-like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacardeos bacterianos e nucleotdios);
vrios receptores ligados protena G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e
alguns mediadores produzidos em reposta a infeces e leso tecidual; receptores expressos por clulas fagocticas
para as citocinas que so produzidas durante a resposta imunolgica; receptores para as opsoninas que promovem a
fagocitose de microrganismos cobertos por diversas protenas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.

FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos so responsveis pela eliminao de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefcios derivados do acmulo de leuccitos no foco
inflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas relacionadas entre si:
Reconhecimento e ligao: apesar de os neutrfilos e os macrfagos serem capazes de capturar bactrias e
materiais estranhos sem a ligao de receptores especficos, a fagocitose de microrganismos e clulas mortas
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partculas por receptores expressos na superfcie dos
leuccitos (como os receptores de manose, acar que constitui molculas encontradas na parede celular das
bactrias). A eficcia da fagocitose extremamente aumentada quando o organismo est opsonizado por
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protenas especficas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as clulas fagocitrias expressam
receptores de alta afinidade.
Captura: a ligao de uma partcula ao receptor de um leuccito fagocitrio inicia o processo de fagocitose:
extenses do citoplasma (pseudpodes) se estendem em torno da partcula at engolf-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmtica da clula.
Morte e degradao: a destruio do microrganismo desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxignio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da
oxidao da glicose e a produo de intermedirios reativos do oxignio (espcies reativas do O
2
). Depois que
os microrganismos so mortos, eles so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.


TRMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA
de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro to potente, com sua capacidade inerente de causar
dano tecidual, precise de um controle rgido para minimizar o dano. Em parte, a inflamao diminui simplesmente
porque os seus mediadores tm uma meia-vida curta, so degradados aps serem liberados e so produzidos em
surtos rpidos, somente enquanto o estmulo persiste. Alm disso, vrios sinais que atuam ativamente para terminar a
reao so produzidos (como os derivados do cido araquidnico, lipoxinas antiinflamatrias).


MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO
Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas envolvidas no processo inflamatrio. Os
mediadores derivados do plasma (como as protenas do complemento, as cininas, etc) esto presentes no plasma na
forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma srie de clivagens proteolticas. Os
mediadores derivados de clulas normalmente esto armazenados em grnulos intracelulares que precisam ser
secretados (como a histamina nos grnulos dos mastcitos) ou so sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas)
em resposta a um estmulo.
A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos ou por protenas do hospedeiro,
tais como as protenas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biolgica ligando-se,
inicialmente, a receptores especficos nas clulas alvo. J outros, possuem atividade enzimtica direta (como as
proteases lisossomais).
Um mediador pode, por si s, estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. Uma vez ativados
e liberados pelas clulas, a maioria desses mediadores tm uma meia vida curta.

OBS
6
: A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.

AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes pois so armazenadas nas clulas,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamao.
Histamina: est distribuda por todos os tecidos, sendo que os mastcitos so sua fonte principal. A histamina
pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela desgranulao dessas clulas em
resposta a vrios estmulos: leso fsica como trauma, frio ou calor; reaes imunolgicas envolvendo a ligao
de anticorpos aos mastcitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
protenas leucocitrias que liberam histamina; neuropeptdeos (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
Serotonina (5-hidroxitriptamina): um mediador vaso-ativo pr-formado com aes semelhantes s da
histamina. Est presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A liberao de serotonina (e histamina)
das plaquetas estimulada quando ocorre a agregao plaquetria aps o contato com colgeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antgeno-anticorpo.

PROTENAS PLASMTICAS
Sistema complemento: um conjunto de 20 protenas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentrao no plasma. um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
protenas do complemento esto presentes no plasma na sua forma inativa, e so numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se protenas proteolticas que clivam outras protenas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificao enzimtica. A etapa crtica no
desenvolvimento das funes biolgicas do complemento a ativao do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por trs vias: a via clssica, que desencadeada por
fixao de C1 a um complexo antgeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada
por molculas da superfcie bacteriana, polissacardios complexos, veneno de cobra e outras substncias, na
ausncia de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a
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carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da
ativao do complemento, todas levam formao de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra
a C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se liga
covalentemente clula ou molcula onde o complemento est sendo ativado. O C3b, ento, liga a fragmentos
gerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b
remanescente se liga aos componentes posteriores (C6 9), culminando com a formao do chamado
complexo de ataque membrana (MAC, composto de vrias molculas de C9).
Alm da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolticos formados pela
ativao desse sistema:
Fenmenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extenso, C4a, so produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberao de histaminas pelos
mastcitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatao. Por esta ao,
elas so chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastcitos
envolvidos na reao anafiltica). O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido
araquidnico nos neutrfilos e moncitos.
Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos. O C5a (e o C3a) um agente quimiottico potente para
os neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos.
Opsonizao e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, os quais
apresentam receptores de superfcie para esses fragmentos do complemento.

Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas. A
ativao deste sistema resulta na liberao da bradicinina, um nonapeptdeo vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao de vasos sanguneos e dor quando
injetada na pele.
Sistema da coagulao: este sistema e a inflamao so processos que esto intimamente relacionados. O
sistema da coagulao est dividido em duas vias (a via intrnseca e a via extrnseca) que convergem,
culminando na formao da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinognio, a principal ligao entre o
sistema da coagulao e a inflamao.

METABLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS
Quando as clulas so ativadas por diversos estmulos, os lipdios em suas membranas so rapidamente
remodelados para gerar mediadores lipdicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou
extracelulares que afetam diversos processos biolgicos, incluindo a inflamao e a homeostasia.
O cido araquidnico um cido graxo poliinsaturado contendo 20 tomos de carbono (cido 5,8,11,14-
eicosatetraenico) derivado da dieta ou da converso do cido graxo essencial, cido linolico. Ele no se encontra
livre na clula, mas na forma esterificada de fosfolipdio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ao
da fosfolipase A
2
, que pode ser ativada por fatores fsicos, qumicos e mecnicos ou por outros mediadores (como a
C5a). Os metablitos do cido araquidnico (tambm chamados de eicosanides) so sintetizados por duas classes
de enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e
lipoxinas). Estes eicosanides se unem aos receptores ligados protena G de vrios tipos celulares e podem mediar
virtualmente cada passo da inflamao.
A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do cido araquidnico:
Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:
enzima cuja produo induzida pelo processo inflamatrio; admite-se ainda a COX-3: presente no centro
termoregulador do hipotlamo), leva a gerao das prostaglandinas. As mais importantes no processo
inflamatrio so PGE
2
, PGD
2
, PGF
2
, PGI
2
(prostaciclina) e a TxA
2
(tromboxano). Note que o nmero indicado
em cada representao significa o nmero de ligaes duplas no composto.
O TxA
2
, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstrictor, instvel e rapidamente
convertido na sua forma inativa (TxB
2
).
A prostaciclina (PGI
2
) um vasodilatador e um potente inibidor da agregao plaquetria; tambm
potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiottico de outros mediadores.
As prostaglandinas tambm esto envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE
2
causa
hiperalgesia, pois torna a pele sensvel ao estmulos dolorosos.
A PGD
2
, junto a PGE
2
e PGF
2
, causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade das vnulas ps-
capilares, potencializando, assim, o edema.

OBS
5
: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 responsvel no somente pela produo de prostaglandinas
envolvidas na inflamao, mas tambm atua na homeostasia (como no balano hidroeletroltico nos rins e do tnus
vascular basal). Por outro lado, a COX-2 s estimula a produo de prostaglandinas envolvidas na reao inflamatria.
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Os antiinflamatrios no-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, so inibidores da
cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a
inibio da COX-1, importante no processo de homeostasia.

Via da lipoxigenase: os produtos iniciais so gerados por trs lipoxigenases diferentes que s esto presentes
em algumas clulas. A 5-lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. Os leucotrienos, alm
de potentes agentes quimiotticos e ativadores das respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que
a histamina com relao ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.

FATOR DE ATIVAO DAS PLAQUETAS (PAF)
O PAF outro mediador bioativo derivado dos fosfolipdios que exerce suas aes atravs de um receptor
ligado a uma nica protena G e seus efeitos so regulados por uma famlia de PAF acetil-hidrolases. Vrios tipos
celulares, incluindo plaquetas, basfilos (e mastcitos), neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, podem
produzir PAF.
Alm da estimulao das plaquetas, o PAF causa vasoconstrio e broncodilatao. Ele tambm causa um
aumento da adeso leucocitria no endotlio (aumentando a agregao dos leuccitos mediadas pelas integrinas),
quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos
da inflamao.

CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas so protenas produzidas por vrios tipos celulares (principalmente linfcitos e macrfagos
ativados, mas tambm clulas do endotlio) que modulam a funo de outros tipos celulares.
Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): so duas principais citocinas que participam do
processo inflamatrio. Elas so produzidas principalmente pelos macrfagos ativados. A secreo de TNF e IL-
1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, leso fsica e vrios
tipos de estmulos inflamatrios. No endotlio, eles induzem a sntese de molculas de adeso endotelial e
mediadores qumicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanides e xido
ntrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistmicas da fase aguda associadas a
infeces ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc).
Quimiocinas: so uma famlia de protenas pequenas que agem primariamente como quimiotticos para tipos
especficos de leuccitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana
ligados protena G.

XIDO NTRICO
O NO, um mediador pleiotrpico da inflamao, foi descoberto como um fator liberado pelas clulas endoteliais
que causava vasodilatao, relaxando o msculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitlio (FRED). O NO sintetizado a partir da L-arginina pela enzima xido ntrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reaes inflamatrias. Ele um
potente vasodilatador devido a sua ao no msculo liso vascular. Alm disso, o NO reduz a agregao plaquetria.
Assim, a produo de NO um mecanismo compensatrio endgeno que reduz as respostas inflamatrias. Ocorrem
anormalidades na produo endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertenso.

RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO
Os radicais livres derivados do oxignio podem ser liberados pelos leuccitos no meio extracelular aps a
exposio a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou aps uma provocao fagocitria. A liberao
desses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas esto implicados nas seguintes reaes:
Leso clula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular;
Inativao de antiprotease;
Leso de outros tipos de clula.

NEUROPEPTDIOS
Os neuropeptdios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanides discutidos anteriormente, participam
na deflagrao e propagao da resposta inflamatria. Os pequenos peptdeos, como a substncia P e a neurocinina
A, pertencem a uma famlia de neuropeptdeos traquicininas produzidas no sistema nervoso central e perifrico.
A substncia P tem muitas funes biolgicas, incluindo a transmisso de sinais dolorosos, regulao da
presso sangunea, estimulao da secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular.




Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.1
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EFEITOS SISTMICOS DA INFLAMAO
Os efeitos sistmicos da inflamao ocorrem por decorrncia das reatividades dos fatores exgenos
agressores com os mecanismo de defesa do corpo como tambm por liberao das prprias citocinas endgenas, bem
como o produto do seu metabolismo. Os efeitos sistmicos incluem, entre outros:
Febre causada pela liberao de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agente
pirognicos endgenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termoreguladores do
hipotlamo, induzindo a ao da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra cido araquidnico em prostaglandina
E
2
(PGE
2
), resultando na estimulao dos nervos autonmicos, vasoconstrico dos vasos cutneos e
reteno de calor na forma de febre.
Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberao acelerada de clulas medulares, induzida por IL-1
e FNT; e (2) proliferao dos precursores na medula ssea por fatores estimulantes de colnia (FEC);
Elaborao de protenas de fase aguda pelo fgado (por exemplo: protena C reativa, amilide A) induzida pela
liberao de IL-1, FNT e IL-6;
Outras reaes de fase aguda como sonolncia, perda de apetite, hipotenso e liplise.


RESULTADOS DA INFLAMAO AGUDA
Resoluo completa: o prprio processo inflamatrio foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o
processo foi atenuado por substncias cujas funes se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o
exsudato que eventualmente surgiu na regio do foco inflamatrio reabsorvido e a rea lesada restaurada.
Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a leso limitada, de curta durao ou quando houver pouca
destruio tissular e as clulas parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas.
Cicatrizao pela substituio do tecido conjuntivo: ocorre aps uma destruio tecidual considervel, quando
a leso inflamatria envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
Formao de abscesso: coleo localizada de secreo purulenta, clulas necrosadas, neutrfilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
Progresso tecidual a inflamao crnica: a transio de aguda para crnica ocorre quando no h uma
resoluo da resposta inflamatria aguda devido persistncia do agente nocivo ou a alguma interferncia
com o processo normal de cicatrizao.