Terapia Oncologica-Optiuni Bazate Pe Evidente-Medicina Interna Radioterapie Oncologie Medicala

Colecia
ACADEMICA

45

Se
medicin
ria

Lucian Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Ingrith Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Pediatrie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Onco-hematologie pediatric, Spitalul Clinic Sf. Maria Iai.

Ctlin Dnil
ef de lucrri, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Mihai Marinca
Asistent universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic rezident, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Angela Dsclescu
Asistent universitar, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic specialist, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Terapia oncologic. Opiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)
2008, Institutul European Iai, pentru prezenta ediie n limba romn

www. euroinst.ro
INSTITUTUL EUROPEAN, editur academic recunoscut de Consiliul Naional al
Cercetrii tiinifice din nvmntul Superior
Iai, str. Lascr Catargi nr. 43, 700107, C.P. 161
euroedit@hotmail.com

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

1111
. Iai: Institutul European, 2008
Bibliogr.
ISBN 978-973-611-538-7

Reproducerea (parial sau total) a prezentei cri, fr acordul Editurii, constituie
infraciune i se pedepsete n conformitate cu Legea nr. 8/1996.
Printed in ROMANIA

LUCIAN MIRON
(editor)

TERAPIA ONCOLOGIC
opiuni bazate pe dovezi

Institutul European
3
2008

Familiilor, colegilor i pacienilor notri, pentru
umanitatea, compasiunea i curajul
cu care nfrunt fiecare zi.

Introducere

Motto:
There is no evidence that evidence-based care is more effective
than the best judgment of a skilled and experienced physician.
Barry Bennett Lowitz

Cancerul continu s reprezinte o problem global de sntate, ce determin
circa 12.5% din toate decesele pretutindeni n lume, procent mai mare dect cel cauzat,
de HIV/SIDA, tuberculoz i malarie la un loc. Ctre anul 2020 se estimeaz o inciden
de 15 milioane de cazuri noi de neoplazii n fiecare an, dintre care 70% n rile n curs
de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puin pregtite s fac fa problemei dezvoltrii
cancerului i unde ratele de supravieuire sunt adesea cu 50% mai reduse dect cele
nregistrate n rile dezvoltate.
Practica oncologiei continu s fie un domeniu n evoluie rapid, volumul de
cunotine crescnd n ritm accelerat comparativ cu oricare alt disciplin medical.
Modificrile n nelegerea fiziopatologiei, diagnosticului i tratamentului cancerelor,
asociate cu descoperirea de noi medicaii i terapii, i a indicaiilor acestora, relevante
pentru practica oncologic, au schimbat dramatic orizontul posibilitilor terapeutice,
constrngnd medicii la o permanent necesitate de informare. Progresul, totui, rmne
ntotdeauna mai redus dect l-ar dori pacienii i oncologii, dei studiile clinice i
translarea rezultatelor acestora n practica clinic ofer o speran realist privind
controlul cancerului n decadele urmtoare. Acceptarea general a necesitii studiilor
clinice randomizate i testrii continue de noi medicaii, noi strategii i noi concepte
reflect necesitatea de a diferenia clar ipotezele de fapte, experiena personal de
rezultatele experimentale, cazurile anecdotice de seriile de pacieni, i prerile de fapte.
Aceast separare reprezint fundamentul medicinei bazate pe evidene, iar oncologia este una
dintre specialitile medicale cu cea mai bogat tradiie n practicarea acesteia. De fapt,
adoptarea rapid a medicinii bazat pe dovezi atest orientarea tiinific a oncologiei.
Practicarea medicinei pe baz de evidene reprezint un principiu central care
ajut la stabilirea strategiilor terapeutice, fiind totodat extrem de util pentru protejarea
pacienilor de excesele medicinei anecdotice. Totui, oncologia bazat pe evidene nu
poate rezolva toate aspectele controversate ale managementului neoplaziilor, rezultat al
complexitii situaiilor clinice la care practica solicit rspuns.
Cunoaterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu nseamn
implicit i a face fa problemelor emoionale i de adaptare la boal a pacienilor.
Modelul bolii, care include diagnosticul clinic, cel histologic, precum i explicarea
mecanismului fiziopatologic, trebuie s se suprapun peste cel al suferinei, care se
refer la percepia afeciunii de ctre bolnav.
Oncologii pot fi adesea criticai pentru c, dorind foarte mult s salveze viaa
pacienilor, recurg la tratamente costisitoare. n plus, programul medicului a devenit
ncrcat, faptul avnd repercusiuni asupra relaiei doctor-pacient. De aici, necesitatea
unui acces rapid la informaiile cu caracter decizional, prin intermediul ghidurilor
terapeutice. Ca urmare a acestor concepte rezult dou prioriti: necesitatea unor
programe educative i necesitatea unor ghiduri practice, ambele ajutnd oncologul s
decid n practica clinic zilnic i s susin negocierile cu ordonatorii de credite,
managerii de spital i casele de asigurri.

Utilizarea ghidurilor practice n oncologie, n scopul orientrii deciziei
terapeutice, este foarte important pentru calitatea ngrijirii pacienilor i reducerea
erorilor medicale, promovnd de asemenea dezvoltarea oncologiei i alegerea unor
standarde actuale de practic medical n Uniunea European, la pacienii cu cancer.
Din aceste perspective, acest nou volum ofer o cale de abordare accesibil
ctre un domeniu vast de informaii literatura oncologic. Intenia noastr este ca
aceast lucrare s devin un instrument util n ameliorarea practicii oncologice zilnice, s
rspund provocrilor datelor foarte recente din literatur, punnd la dispoziia colegilor
informaii accesibile, care reflect progresele, complexitatea i limitele oncologiei ca
tiin dinamic, ce tinde s conserve tot mai puin din trecutul dogmatic.
Majoritatea capitolelor crii sunt mprite n seciunile: tumori solide,
hemopatii maligne, maligniti pediatrice, noiuni de practic oncologic. Se ncearc
cuprinderea localizrilor specifice neoplazice, terapiilor acestora, urgenelor oncologice
i tratamentului simptomatic. Capitolele se concentreaz asupra ultimelor nouti
privind abordul multidisciplinar ale cancerului. Acolo unde au fost disponibile, au fost
incluse recomandrile ghidurilor clinice de referin n oncologie (ESMO, ASCO,
NCCN); n caz contrar, s-a cutat cea mai bun opiune bazat pe rezultatele studiilor
publicate n literatur.
Lucrarea de fa ncearc s ilustreze ct mai bine posibil problemele clinice i
de management ale cancerelor, n toat complexitatea, incertitudinea i progresele care
caracterizeaz oncologia ca tiin medical modern. Pe de alt parte, ne exprimm
sperana ca acest volum s devin i o provocare pentru consultarea altor surse de
informare, mai complete.

Iai, decembrie 2007

Autorii

Cuprins

Seciunea I. Principii de tratament i strategie terapeutic (L.Miron)
Tratamente loco-regionale............................................................................................. 14
Tratamente sistemice ..................................................................................................... 18
Alegerea tratamentului oncologic.................................................................................. 25
Evaluarea eficacitii terapiei......................................................................................... 30

Seciunea II. Cancerele pielii (L. Miron)
Neoplaziile cutanate non-melanice................................................................................ 35
Melanomul malign......................................................................................................... 43
Carcinomul celulelor Merkel ......................................................................................... 60
Mycosis fungoides. Sindromul Szary .......................................................................... 62

Seciunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)
Neoplaziile endocrine multiple...................................................................................... 65
Cancerul tiroidian .......................................................................................................... 67
Cancerul paratiroidian ................................................................................................... 74
Cancerul de corticosuprarenal...................................................................................... 77
Feocromocitomul........................................................................................................... 81
Cancerele pancreasului endocrin ................................................................................... 84
Tumorile carcinoide....................................................................................................... 89

Seciunea IV. Cancerele capului i gtului (L. Miron)
Aspecte generale............................................................................................................ 94
Cancerele cavitii orale .............................................................................................. 105
Cancerele orofaringelui ............................................................................................... 109
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical ........................................................... 112
Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feei............................................................... 114
Cancerul de nazofaringe .............................................................................................. 115
Cancerul de laringe...................................................................................................... 121
Cancerele glandelor salivare........................................................................................ 126
Alte tumori ale sferei ORL.......................................................................................... 128

Seciunea V. Cancerele toracice (L. Miron)
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular.............................................................. 132
Cancerul bronho-pulmonar microcelular..................................................................... 147
Mezoteliomul pleural................................................................................................... 156
Cancerul timusului....................................................................................................... 163

Seciunea VI. Cancerele digestive (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul esofagian ...................................................................................................... 169
Cancerul gastric ........................................................................................................... 182
Cancerele intestinului subire....................................................................................... 196
Tumorile gastro-intestinale stromale ........................................................................... 201
Cancerul colo-rectal..................................................................................................... 212
Cancerul anal ............................................................................................................... 232
Cancerul hepatic .......................................................................................................... 238
Cancerul veziculei biliare ............................................................................................ 250
Cancerul cilor biliare (colangiocarcinomul) .............................................................. 254
Cancerul pancreasului exocrin..................................................................................... 260

Seciunea VII. Cancerul mamar (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul mamar la femei............................................................................................. 273
Cancerul mamar la brbai........................................................................................... 308

Seciunea VIII. Cancerele ginecologice (L. Miron)
Cancerul vulvar............................................................................................................ 313
Cancerul vaginal .......................................................................................................... 321
Cancerul de col uterin.................................................................................................. 326
Cancerul de corp uterin................................................................................................ 339
Cancerul de tromp uterin.......................................................................................... 351
Cancerul ovarian.......................................................................................................... 353
Boala trofoblastic gestaional................................................................................... 370

Seciunea IX. Cancerele uro-genitale (M. Marinca, L. Miron)
Cancerul renal.............................................................................................................. 380
Cancerul de vezic urinar........................................................................................... 393
Cancerele cilor urinare superioare ............................................................................. 404
Cancerul penisului ....................................................................................................... 409
Cancerul de prostat .................................................................................................... 414
Cancerul de testicul...................................................................................................... 431

Seciunea X. Cancerele musculo-scheletice (L. Miron)
Sarcoamele de pri moi .............................................................................................. 448
Osteosarcoamele.......................................................................................................... 462
Sarcomul Ewing .......................................................................................................... 471
Condrosarcomul........................................................................................................... 477

Seciunea XI. Alte cancere (L. Miron, I. Miron)
Tumorile sistemului nervos central.............................................................................. 478
Cancerele cu punct de plecare neprecizat .................................................................... 502
Metastazele osoase ...................................................................................................... 511
Metastazele viscerale................................................................................................... 522
Cancerele pacientului imunodeficient.......................................................................... 527

Seciunea XII. Hemopatii maligne (C. Dnil, A. Dsclescu)
Leucemiile acute.......................................................................................................... 539
Leucemia mieloid cronic.......................................................................................... 565
Leucemia limfatic cronic.......................................................................................... 581
Boala Hodgkin............................................................................................................. 599
Limfoamele maligne non-hodgkiniene........................................................................ 617
Sindroame mieloproliferative ...................................................................................... 651
Gammapatii monoclonale............................................................................................ 666
Sindroame mielodisplazice.......................................................................................... 712

Seciunea XIII. Cancerele pediatrice (I. Miron)
Leucemiile acute ale copilului ..................................................................................... 735
Boala Hodgkin a copilului ........................................................................................... 745
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului ......................................................... 751
Tumorile sistemului nervos central la copil................................................................. 759
Neuroblastomul ........................................................................................................... 769
Retinoblastomul........................................................................................................... 774
Nefroblastomul ............................................................................................................ 780
Hepatoblastomul i alte tumori hepatice...................................................................... 786
Rabdomiosarcomul i alte sarcoame de pri moi ....................................................... 791

Seciunea XIV. Terapia suportiv i simptomatic (M. Marinca, I. Miron, L. Miron,
C. Dnil)
Durerea n cancer......................................................................................................... 799
Emeza n cancer........................................................................................................... 811
Mielosupresia la pacientul cu cancer ........................................................................... 822
Complicaii infecioase la pacientul cu cancer............................................................. 838
Nutriia pacienilor cu cancer....................................................................................... 862
Urgene oncologice...................................................................................................... 875
Tulburrile psihologice i psihiatrice la pacienii cu cancer ........................................ 904
Starea terminal ........................................................................................................... 915

I. PRINCIPII DE TRATAMENT
I STRATEGIE TERAPEUTIC N CANCER

Lucian Miron

Cancerul este un termen generic, care reunete o varietate extrem de larg de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creterea anarhic,
necontrolat, monoclonal a unui anumit tip de celule, ce invadeaz i distrug esuturile
din jur i capt proprietatea de a coloniza alte organe i esuturi, la distan de tumora
primar [1].
Cancerul devine o boal poligenic, n care progresia tumoral este rezultatul unor
combinaii infinite i continue de alterri genetice i epigenetice n cadrul unui proces
de selecie darwinian, cu instalarea fenotipului malign. Aceste alterri genetice
afecteaz cele ase elemente caracteristice ale cancerului, definite de ctre Hanahan i
Weinberg [2]:
independena fa de semnalele inhibitorii ale creterii i diferenierii;
capacitatea de proliferare necontrolat;
sustragerea de sub controlul apoptozei;
capacitatea de invazie;
angiogeneza;
metastazarea.
Fiecare din aceste trsturi se dovedete o int eficient i necesar pentru diagnostic i
terapia cancerului.
Inhibiia multiplicrii celulare i interceptarea creterii tumorale poate fi realizat la
nivele diferite, cum ar fi [3]:
sinteza i funcia macromolecular;
organizarea citoplasmatic i semnalele de transducie;
activitatea membranar;
expresia receptorilor de suprafa i funcia acestora;
micromediul de cretere a celulelor maligne.
n funcie de extensia bolii, celor dou categorii majore (boala localizat/extins loco-
regional i boala metastatic) li se adreseaz tratamente:
loco-regionale
chirurgia;
radioterapia.
sistemice:
chimioterapia;
hormonoterapia;
agenii biologici;
terapia genic.
Aceste modaliti terapeutice trebuie integrate, n cadrul unui plan de tratament
multimodal, astfel nct s asigure ngrijirea optim a fiecrui pacient n parte, utiliznd
ntr-un mod ct mai eficient i raional resursele disponibile.
13
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente loco-regionale

Tratamentele loco-regionale sunt deosebit de eficiente n controlul local al evoluiei
bolii neoplazice, jucnd un rol cheie n prelungirea supravieuirii, sau chiar n eventuala
vindecare a acesteia.
CHIRURGIA
Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor i, pn recent, singurul care
asigura vindecarea la unii pacieni cu cancer. Actual, aceast modalitate i menine
locul de cel mai important tratament loco-regional al cancerelor, continund s ofere
singura speran de vindecare pentru majoritatea pacienilor cu tumori solide maligne.
De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la pacienii cu boal
malign avansat. Chirurgia rmne tratamentul de elecie n cancerele pentru care nu
exist alternative mai eficace i mai sigure. Se apreciaz c la > 90% dintre pacienii cu
cancer se efectueaz diverse tipuri de proceduri chirurgicale n scop diagnostic,
terapeutic sau pentru paliaia bolii i ngrijirea complicaiilor acesteia [4].
Intervenia chirurgical este actual integrat n asociaii cu alte forme de tratament.
Terapia multimodal a condus la posibilitatea alegerii unor tratamente mai conservatorii
(mai puine intervenii radicale extinse) pentru unele neoplazii (ex. cancerul mamar).
Exist o tendin de a apela la intervenii agresive majore pentru unele cancere avansate,
sau de a practica intervenii conservatorii n stadiile iniiale. De exemplu, rezeciile
complexe de pancreas i ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit
progreselor tehnologiei i creterii tehnicitii actului chirurgical oncologic.
Chirurgia oncologic reprezint aplicarea principiilor chirurgicale derivate din
adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situaiile particulare survenite n
tratamentul pacienilor cu cancer. Diversele intervenii chirurgicale joac un rol
important n tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic i terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca n totalitate tumora, maximaliznd
pe ct posibil conservarea funciei (i formei) organului. Aceasta implic extirparea
tumorii (cu margini n esut sntos) i a ganglionilor limfatici regionali, oferind ansele
cele mai mari de vindecare i informaii histologice precise (pentru prognostic) [5].
Obiectivele chirurgiei
tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign rol profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine i tipului histologic al tumorii rol diagnostic;
determinarea extensiei reale a bolii rol n stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne rol terapeutic:
curativ: intenia de radicalitate oncologic, n boala localizat / extins loco-regional;
citoreductiv: optimizarea rezultatelor chimio- i/sau radioterapiei, n formele avansate;
paliativ: combaterea unor simptome grave / potenial fatale, n boala avansat/metastatic;
tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
intenia de control (second look), evaluare sau screening terapeutic;
reconstrucia defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n pu-
seu evolutiv, caz n care trebuie aplicate metode terapeutice capabile s diminueze faza
acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare [6].
14
RADIOTERAPIA
Radioterapia (RT) este o specialitate clinic al crei scop este distrugerea total sau
parial a unei tumori maligne cu ajutorul radiaiilor. Principiul de baz al RT este acela
de a administra o doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int ct mai bine precizat,
pentru a proteja esuturile normale adiacente tumorii.
Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii
care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n
tratament) au fost radiaiile X. W. Rntgen (1845-1923) anuna n 1895 descoperirea
unui nou tip de radiaii ce permitea fotografierea invizibilului; la doar cteva luni
dup aceasta, E. Grubbe a propus folosirea radiaiilor Rntgen n tratamentul cancerului,
i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat. RT a fost, astfel, cea de-a doua metod
de tratament a tumorilor maligne, dup chirurgie.
Rezultatele RT n primele sale decade de dezvoltare au fost modeste i marcate de
numeroase efecte secundare severe, n special cutanate (dermatite, dispariia pilozitii).
Ameliorarea rezultatelor i diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge (1920) i mai ales dup apariia instalaiilor de RT de
mare energie aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare (1950). Potenialul deplin
al RT a fost atins ulterior, odat cu progresele rapide n tehnicile de iradiere, fracionare
i calculul dozei n volumele tumorale int. Astzi, RT se aplic n peste 50% din
totalitatea cancerelor ca parte component a tratamentului multimodal, contribuind la
vindecarea a 40-50% din pacienii cu cancer [7].
Noiuni de fizic a radiaiilor
Radiaiile X i fac parte din spectrul electromagnetic al radiaiilor, alturi de undele
radio, infraroii i ultraviolete. Radiaiile electro-magnetice pot fi imaginate ca mici
pachete de energie numite fotoni. n urma impactului unui fascicul de radiaie cu un
esut, energia fotonilor este cedat acestuia, producndu-se ejecia electronilor orbitali
din atomi, ceea ce determin formarea de ioni, de unde i termenul de radiaii ionizante.
Aceti ioni (cel mai frecvent radicali liberi de O
2
) sunt compui instabili, toxici, capabili
s produc distrucii la nivelul unor structuri vitale i moarte celular.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se apreciaz prin
calculul dozei absorbite (cantitatea de energie raportat la unitatea de mas). n prezent,
unitatea de msur utilizat pentru doza de radiaii este Gray-ul (1 Gy = 1 J/kg).
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre medicul
radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt:
Tipul i grading-ul histologic: teoretic, cu ct tumora este mai nedifereniat, cu att
este mai radiosensibil (i cu att doza util va fi mai sczut), i invers;
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile
infiltrative sau ulcerate;
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid
necesar este mai crescut;
Organele critice: prezena unor organe extrem de sensibile la aciunea radiaiilor
(cristalin, mduva spinrii etc.) n apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate [8].

15
Elemente de radiobiologie
Organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia absorbit conducnd la
producerea unor reacii n lan finalizate prin apariia unor radicali liberi i intermediari
multiplu-reactivi ai apei, care lezeaz numeroase componente celulare (proteine, lipide,
ARN, ADN). Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt cele mai importante i critice
leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i prompt reparate,
conduc la moartea celulei. Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare
importante precum apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-peroxidazelor.
Efectele clinice ale RT apar la finalul unui proces multistadial, complex, care poate fi
mprit (didactic) n 3 etape:
etapa fizic (10
16
sec) fenomene de ionizare;
etapa fizico-chimic (10
12
sec) cuprinde 2 mecanisme distincte de aciune:
direct rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN,
indirect formarea radicalilor liberi de oxigen.
etapa biologic are 3 componente:
subetapa biochimic (10
610
sec) reacii de oxido-reducere,
subetapa celular (4-14 zile) modificri genetice i fenomene de moarte celular,
subetapa tisular i organic (4-30 zile) modificri vizibile clinic.
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor aflate n ciclul de
diviziune. Din acest motiv, RT este mai eficace mpotriva tumorilor cu cretere rapid,
de dimensiuni reduse i bine oxigenate, dar i mai activ asupra esuturilor normale cu
rat crescut de multiplicare (piele, mucoas digestiv, folicul pilos) [9].
Clasificarea metodelor radioterapeutice
Radioterapia extern:
radioterapie superficial energie mic (50-150 keV),
radioterapie convenional energie medie (150-500 keV),
radioterapie de mare energie:
telegammaterapie (cobalt-60 [
60
Co], cesiu-137 [
137
Cs]) radiaii (1.17-1.20 MeV),
accelerator liniar radiaii X (4-40 MeV) sau fascicule de electroni (6-20 MeV),
ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu [He] etc.).
Brahiterapia:
de contact endocavitar (cervix), endoluminal (bronhii), intraluminal (intravascular);
interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi.
Radioterapia metabolic:
injectare I.V. de radionuclizi legai de o molecul cu fixare preponderent n esutul-int.

Radioterapia extern (RTE)
Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs aflat la o
distan oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic, RTE poate fi:
curativ urmrete vindecarea pacientului prin aplicarea unei doze de radiaie
corespunztoare. Se poate aplica singur sau concomitent cu chimioterapia;
adjuvant aplicat nainte sau dup o intervenie chirurgical radical n scopul de
a mbunti rezultatele acesteia;
paliativ nu urmrete vindecarea sau creterea supravieuirii, ci ameliorarea
calitii vieii, prin combaterea principalelor simptome ale evoluiei bolii.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea la
care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas
(50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt folosite, mpreun cu fasciculele de
16
electroni, n cazul tumorilor localizate superficial, deoarece cea mai mare parte a
energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este
acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrana radiaiei X este mai mare,
iar doza absorbit la nivelul pielii este mai mic [10].

Brahiterapia (curieterapia)
Const n utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive, fie introduse direct n
esutul int (curieterapia interstiial), fie plasate n contact cu tumora (curieterapia de
contact). n funcie de debitul dozei, se poate clasifica n brahiterapie high-dose rate
(HDR) i low-dose rate (LDR).
Sursele utilizate sunt materiale radioactive (izotopi) care emit n esutul din jur (prin
dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0.66-1.07 MeV. Brahiterapia se poate aplica
ca metod unic sau asociat cu RTE [11,12].

Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi administrai sistemic pentru iradierea tumorilor care prezint afinitate
de fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de
radiaii determin efectele clinice i terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de stroniu-
89 (
89
Sr) pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, administrarea
oral de iod-131 (
131
I) n cancerele tiroidiene difereniate i hipertiroidii, sau utilizarea
de fosfor-32 (
32
P) pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative [13].
17
Tratamente sistemice

Unele neoplazii (cum ar fi leucemiile i limfoamele) se prezint ca boli generalizate de
la debut, iar numeroase tumori solide prezint caracteristici biologice de agresivitate
nalt i metastazeaz nainte de a fi diagnosticate, neputnd fi controlate prin terapiile
locale. Pentru pacienii din categoria de risc crescut este necesar administrarea unei
terapii sistemice, nainte sau dup un eventual tratament local radical [14].
Mijloacele de tratament sistemic actuale includ citostaticele citotoxice, agenii
hormonali, modificatorii biologici ai rspunsului imun sau terapiile pe inte moleculare
ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din ntreg organismul.
CHIMIOTERAPIA
Termenul clasic utilizat pentru a defini tratamentul cancerelor cu ageni citostatici sau
citotoxici este chimioterapia (CHT).
Iniial, CHT a fost terapia de elecie a metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu
ageni chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s se multiplice, s
invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda.
Medicaia citostatic clasic cuprinde acei compui care, administrai la animalele de
experien sau la om, posed capacitatea de a bloca proliferarea celular tumoral.
Descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare excepii, sub semnul empirismului,
erorilor i lipsei studiilor dedicate. Odat cu creterea rapid a volumului informaiilor
despre biologia celular i factorii care controleaz creterea celular, s-a deschis ns
perspectiva descoperirii unor ci selective i specifice de control al proliferrii maligne.
Chimioterapia cancerului, ca i cea a bolilor infecioase, se bazeaz pe principiul
toxicitii selective, dup care un agent antitumoral este definit ca substan citotoxic
care distruge selectiv celulele tumorale, fr a le afecta pe cele normale. Majoritatea
citostaticelor i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i creterii tumorale, dar
i a esuturilor normale de aici efectele toxice asupra tuturor celulelor cu rat rapid de
diviziune (mduva osoas, celulele germinale, foliculul pilos, celulele mucoaselor) [15].
Chimioterapia reprezint una dintre modalitile majore de tratament sistemic al
cancerului,alcreiscopprincipalestedistrugereatuturorcelulelormaligne,fraafecta
excesivcelulelenormalesauaperturbaproceselecelularenormale[16].
Agenii chimioterapici citotoxici reprezint o medicaie intens agresiv, grevat de
numeroase efecte secundare. esuturile normale n diviziune sunt particular vulnerabile,
n timp ce alte forme de toxicitate survin fr relaie cu creterea celular i sunt
specifice agentului citostatic. Efectele secundare se pot submpri n acute, subacute i
cronice. Cunoaterea acestora este obligatorie, i tratarea lor trebuie precedat de o
evaluare metodic a fiecrui pacient. naintea nceperii tratamentului este necesar
evaluarea factorilor de risc, care s permit individualizarea unui program terapeutic
adaptat n funcie de stadiul bolii.
Administrarea medicaiei citotoxice de ctre un personal fr experien poate conduce
la compromiterea efectului benefic al chimioterapiei i refuzul pacientului de a mai
urma acest tratament, care poate reprezenta cea mai bun ans a sa!
nelegerea conceptelor de baz ale CHT este necesar pentru personalul medical care
manevreaz aceste medicamente [17].
18
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att n esuturile
normale ct i n cele maligne.
Agenii chimioterapici acioneaz n general asupra uneia dintre fazele ciclului celular
(G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale CHT se datoreaz n principal faptului c
tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect esuturile normale, i prezint o
fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dect acestea. ntr-adevr,
o tumor crete n fazele definite de modelul Gompertz:
faza lent: pierderi celulare crescute, necroz;
faza exponenial: cretere foarte rapid, accelerat;
faza de platou: cretere ncetinit.
n general, agenii chimioterapici sunt mult mai eficace n fazele proliferative ale
ciclului celular, i n special n timpul fazei de cretere exponenial [18].
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a-i dubla
volumul. Cinetica tumoral variaz n funcie de histologie: tumori embrionare - 30 zile,
sarcoame - 40 zile, cancere epidermoide - 60 zile, adenocarcinoame - 80-90 zile.
Metastazele prezint un timp de dedublare de 2 ori mai crescut dect tumora primitiv.
Aciunea chimioterapicelor asupra tumorilor se desfoar conform legilor lui Skipper
care, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne, au impus o serie de
principii practice valoroase:
agenii citotoxici acioneaz conform principiului cineticii de ordinul unu, adic o doz de
citostatic administrat va distruge un procent constant de celule tumorale i nu un anumit
numr absolut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodat de 100%.
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt, cu att
rspunsul la CHT este mai bun;
timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei tumorale, deci eficacitatea
CHT va scdea direct proporional cu creterea volumului tumoral;
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cretere;
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n fazele
proliferative ale ciclului celular;
citostaticele manifest selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care tumora
posed o fracie mai mare de celule aflate n diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea
tumorilor maligne la citostatice i selectivitatea lor depinde de caracteristicile de cretere a
esutului tumoral;
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalrii rezistenei biochimice;
exist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale i posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin CHT;
selecia unui citostatic eficace implic identificarea de ageni cu efect puternic inhibitor
asupra creterii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale [17].
Asocierea chimioterapicelor
Pe baza cunotinelor despre cinetica celular, au fost elaborate principiile moderne ale
asocierii chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie s ndeplineasc trei importante
obiective, ce nu pot fi obinute prin monochimioterapie:
efect tumoricid maxim (cu toxicitate minim pentru gazd) pentru fiecare citostatic
din asociere;
spectru de aciune care include i subpopulaiile chimiorezistente dintr-o tumor;
prevenirea sau ntrzierea apariiei unor noi clone celulare rezistente la citostatic.

19
Alegerea unui protocol de polichimioterapie este condus de urmtoarele principii:
se aleg cei mai activi ageni n monochimioterapie, de preferin acele citostatice ce
induc remisiunea complet;
se aleg citostatice cu mecanisme diferite de aciune, pentru a obine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii;
se vor asocia, pe ct posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezisten, pentru a
minimaliza instalarea rezistenei ncruciate;
se aleg citostatice cu profiluri de toxicitate diferite, pentru a permite asocierea n
doze optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic;
citostaticele trebuie administrate n doze i scheme optime, la intervalele optime de
timp (intervalele dintre cicluri vor fi ct mai scurte posibil, dar fr a determina
toxicitate asupra esuturilor sensibile) [16].
Aplicaiile clinice ale chimioterapiei
Dup 50 de ani de dezvoltare terapeutic, citostaticele i-au demonstrat utilitatea prin:
capacitatea de a vindeca singure un numr de cancere: leucemiile acute, limfoamele
maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei ORL (la adult),
tumorile cu celule germinale etc.;
capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, n asociaie cu radioterapia i
chirurgia, n stadii precoce de boal (cancere de sn, ovar, osteosarcoame);
capacitatea de a crete sperana de via a pacienilor cu tumori maligne n stadii
avansate (cancere de pulmon, sfer ORL).

n consecin, scopul administrrii CHT poate fi unul din urmtoarele:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau n asociaie cu
alte modaliti terapeutice;
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizat
pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea
unor noi probleme evolutive i simptome);
paliativ: atunci cnd nici vindecarea, nici controlul malignitii nu sunt posibile, CHT
poate fi utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i,
posibil, pentru creterea calitii vieii sau obinerea unui beneficiu clinic
(ameliorarea statusului de performan, dispariia/diminuarea durerilor i/sau altor
simptome, creterea ponderal).

Chimioterapia recunoate n prezent urmtoarele forme clinice:
Primar, de inducie pentru tratamentul bolii avansate sau pentru cancerele pentru
care nu exist un alt abord terapeutic eficace;
Neoadjuvant pentru boala localizat care ar putea fi abordat iniial prin forme de
terapie loco-regional (chirurgia, radioterapia, sau ambele), dar acestea nu vor fi
complet eficace;
Adjuvant asociat tratamentelor loco-regionale cu scop radical (curativ), pentru
combaterea apariiei micrometastazelor;
Instilarea direct n sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau regiuni ale
organismului afectate direct de cancer.

20
Indicaii
vindecarea anumitor neoplazii (Tabel 1);
paliaia unor simptome la pacienii cu cancer diseminat, cnd beneficiile poteniale
depesc efectele nefavorabile ale tratamentului;
tratamentul pacientului asimptomatic n urmtoarele circumstane:
cancere agresive i tratabile (ex. leucemie acut, cancer bronho-pulmonar cu celule mici);
tratament dovedit a scdea rata de recidiv i a crete intervalul liber de boal sau
supravieuirea general (ex. cancere de colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II,
sarcoame osteogene);
pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie n locul uneia mutilante (ex. can-
cere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame) [18].
Contraindicaii absolute
neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical cu intenie de radicalitate
sau radioterapie curativ;
gravide (CHT se prescrie numai dup ntreruperea sarcinii sau, n cazuri speciale,
dup primul trimestru de sarcin);
funcie hematologic alterat;
insuficien medular recent;
denutriie / caexie;
com;
boli neoplazice n stadiul terminal.
Contraindicaii relative
grade severe de insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se
administreaz in funcie de valoarea constantelor biologice);
coagulopatii;
infecii severe;
tulburri psihice asociate;
chimiorezistena tumorii;
afeciuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonar
poate fi agravat de administrarea bleomicinei);
copii de vrste <3 luni;
vrstnici >75 de ani;
persoane debilitate, indiferent de vrst;
pacieni necooperani;
depresie psihic;
status de performan depreciat (ECOG <2, IK <70%);
anemie (Hb <8g%);
leucopenie (GA <3000/mm
3
);
trombopenie (Tr <150.000/mm
3
);
hiponatremie sau alte tulburri hidro-electrolitice i metabolice severe.

Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor, nlocuirea unor citostatice cu altele sau
ntreruperea temporar/definitiv a tratamentului [19].

21
TABEL 1-1. Eficacitatea global a chimioterapiei citotoxice n diverse cancere

I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin CHT citotoxic
Leucemie limfoblastic acut
Leucemie mieloblastic acut
Leucemie mieloid cronic
Leucemie limfatic cronic
Boal Hodgkin
Choriocarcinom
Tumori germinale testiculare
Tumor Wilms
Rabdomiosarcom embrionar
Sarcom Ewing
Carcinom pulmonar microcelular (boal limitat)

II. Neoplazii n care tratamentul multidisciplinar intensiv incluznd CHT (+/- RT) este
susceptibil s amelioreze supravieuirea fr boal, i adesea i supravieuirea general
Tumor Wilms
Rabdomiosarcom embrionar
Sarcom Ewing
Osteosarcom
Meduloblastom
Neuroblastom
Boala Hodgkin
Carcinom de col uterin
Limfoame cu grad crescut de malignitate
Neoplazii testiculare
Carcinomul colo-rectal
Carcinom anal
Carcinomul esofagian
Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Unele cancere ORL

III. Neoplazii n care CHT primar este n msur s scad numrul interveniilor
chirurgicale mutilante n faza local avansat
Carcinom mamar
Osteosarcom
Sarcom de pri moi
Carcinom esofagian

Carcinom laringian
Carcinom de vezic urinar
Carcinom anal

Cele 10 principii ale chimioterapiei
1. Existena unei echipe specializate
Tratamentul citostatic corect necesit prezena unei echipe multidisciplinare specializate, pacienii
urmnd a fi tratai numai dup investigarea complet i doar dac exist accesul total la serviciile
clinice i de laborator.

2. Existena unei responsabiliti definite
Chimioterapia citotoxic trebuie prescris, preparat i administrat de medici, personal mediu i
farmaciti specializai; toate aspectele tratamentului trebuie s fie subiectul unor proceduri i
standarde controlate de medicii seniori.

3. Existena unor protocoale scrise
Prescrierea terapiei (standard sau n contextul trialurilor clinice) trebuie bazat pe protocoalele
vizate de medicii seniori; copiile protocoalelor trebuie s fie accesibile ntregului corp medical,
prescrierea unor tratamente n afara lor trebuind autorizat de medici seniori cu mare experien.

4. Prescripii clare
Prescripiile trebuie s fie clare, detaliate i trebuie s specifice:
data nceperii tratamentului;
identitatea pacientului;
numele i dozele medicamentelor administrate;
schemele de administrare;
momentul, frecvena i/sau durata administrrii.

22
5. Existena unui personal de laborator specializat
Dozele de chimioterapie trebuie s fie preparate de un personal specializat, preferabil n farmacia
spitalului, i trebuie s specifice:
data preparrii i momentul expirrii;
identitatea pacientului;
numele medicamentului, numele i volumul diluiei;
doza i modul de administrare.

6. Existena unui personal antrenat n administrarea medicaiei
Medicii i personalul mediu trebuie s fie familiarizai cu agenii chimioterapici, dozele i
schemele de administrare.

7. Evaluarea pacienilor la debutul tratamentului
Valorile hematologice i biochimice trebuie verificate naintea nceperii CHT i, mpreun cu
evaluarea toleranei pacientului la terapia prescris, trebuie s reprezinte baza eventualelor
modificri ale tratamentului.

8. Informarea pacienilor asupra tratamentului
Pacienii trebuie s fie informai adecvat, n scris i verbal, pentru a aprecia n mod real beneficiile
i riscurile CHT.

9. Instruciuni clare pentru aparintori
Pacienii i rudele lor trebuie instruii asupra administrrii CHT orale i a altor medicamente
(antiemetice, acid folinic dup metotrexat etc.) dup externare, i trebuie atenionai asupra
apariiei efectelor secundare tardive/neateptate sau a infeciilor.

10. Comunicarea cu medicul de familie
Medicul de familie trebuie informat prompt n momentul nceperii CHT; obiectivele
tratamentului, detaliile relevante i efectele secundare posibile trebuie explicate, informaiile
trebuind actualizate permanent [17].
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia antineoplazic (HT) reprezint o modalitate de tratament al tumorilor
hormono-dependente, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii lor
la nivel celular. HT este eficace n blocarea cilor de cretere a tumorilor ce provin din
esuturi a cror proliferare este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), cum
ar fi cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene. n ultimii
30 de ani, au devenit disponibili un numr crescut de ageni hormonali, odat cu
nelegerea mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, privative) intervenii chirurgicale, RT
sau medicamentoase sau aditive.
n boala metastatic, rspunsurile la HT sunt limitate n timp i se traduc ntr-o
diminuare a simptomelor (paliaie), fr a tinde s modifice sau s vindece boala.
De exemplu, n cancerul de prostat trebuie avut n vedere c:
HT nu prelungete supravieuirea,
HT ablativ (chirurgical/medical) se aplic numai n stadiile simptomatice,
efectele secundare ale HT nu sunt de neglijat [21].
23
TERAPIILE BIOLOGICE
Una dintre caracteristicile fenotipului malign este capacitatea celulelor neoplazice de a
se multiplica n manier autonom. Componente variate ale cilor de semnal biologic de
proliferare i/sau supravieuire se activeaz sau sunt dereglate n cancerele umane.
Studiile actuale au demonstrat c o modificare molecular reprezint evenimentul-cheie
implicat n patogeneza specific fiecrui cancer, ceea ce ofer posibilitatea identificrii
unor noi intervenii terapeutice. Odat cu creterea volumului cunotinelor privind
carcinogeneza, s-a dezvoltat o pletor de inte terapeutice moleculare n cancerele
umane, care au fost utilizate n dezvoltarea noilor terapii antineoplazice biologice,
intite (targeted). Prima dintre acestea a fost probabil reprezentat de hormonoterapia
cancerului mamar n funcie de prezena receptorilor estrogenici (RE), i respectiv, a
celui prostatic, n funcie de prezena receptorilor androgenici.
Mai recent, peptidele receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR, HER2/neu)
au devenit inte terapeutice viabile n tumorile umane solide epiteliale (cancerele
bronho-pulmonare, de cap i gt, mamare, colo-rectale). Descifrarea mecanismelor
cascadei transduciei semnalelor biologice intracelulare i a interaciunilor proteice
complexe ce regleaz ciclul celular aberant n celulele maligne s-a tradus prin apariia
unei varieti de molecule mici sau anticorpi monoclonali cu aciune inhibitorie a
acestor ci; astfel, s-ar permite variailor mediatori s dezvolte i s restaureze controlul
ciclului celular n celulele maligne. Capacitatea de a declana terapeutic apoptoza n
celulele canceroase adaptate la o supravieuire prelungit reprezint de asemenea o cale
de abord promitoare n viitor. n sfrit, angiogeneza, ca fenomen complex major ce
reflect capacitatea celulelor maligne de a dobndi vascularizaie proprie (eveniment-
cheie n proliferarea celulelor tumorale) a stimulat apariia de noi terapii cu aciune, fie
asupra celulei endoteliale, fie a factorilor de cretere vasculari [20].
Principalele terapii, intite, disponibile actual se adreseaz celor 6 mari arii de impact:
inhibiia domeniului extracelular a factorului de cretere:
anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, Herceptin
; cetuximab, Erbitux
);
inhibiia cii de semnal intracelular:
inhibitori tirozinkinazici (imatinib, Glivec
; gefitinib, Iressa
; erlotinib, Tarceva
;
lapatinib);
blocarea cilor semnalului de transducie:
inhibitori ai cii de semnal ras, ai cii rapamycinei, ai farnesiltransferazei (lonafarnib
SCH66336, Sarasar
; tipifarnib R115777, Zarnestra
; temsirolimus CCI-779,
everolimus RAD-001 etc.);
reglarea ciclului celular:
inhibitori cdk (flavopiridol), modulatori ai ciclului celular cu efecte multiple pe punctul de
control G/S (UCN-01), activatori ai complexului E-cdk2 (E7070), inhibitori proteasomici
(bortezomib, Velcade
), ai histonacetilazei (FR901228, depsipeptid; MS-27-275);

inducerea apoptozei:
anticorpi TRAILRI, strategii antisens Bcl-2 (G3139), strategii de aciune asupra p53 (ONIX-
015, INGN 201, Nutilins);
antiangiogeneza:
inhibitori ai celulelor endoteliale (thalidomid, angiostatin, endostatin, TNP-740), ai VEGF
(bevacizumab, Avastin
; sunitinib, Sutent
; vatalanib), ai receptorilor factorilor de cretere

VEGFR1, PDGFR, c-Kit (sorafenib, Nexavar
; SU5416), ai RAF1 (AG013736), ai

tirozinkinazelor PDGFR, FGFR1, VEGFR2 (SU6668, CP-547,632, AZD2171) etc.
24
Alegerea tratamentului oncologic

Decizia terapeutic constituie evenimentul cel mai important n toat terapia medical,
necesitnd competen, experien i informare permanent. Factorii de care depinde
alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (Tabel 2). ngrijirea optim a pacientului
cu cancer necesit o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului
ct i al stabilirii strategiilor terapeutice.

TABEL 1-2. Factorii care trebuie luai n considerare n alegerea terapiei antineoplazice

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul efectiv/preconizat la chimio- i/sau radioterapie

Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut

SCOPUL TRATAMENTULUI
nainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, trebuie
precizat scopul acestuia. Dac acesta este vindecarea, strategia terapeutic este diferit
de cea aleas n scop paliativ (simptomatic):
cnd scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, n
ciuda efectelor secundare pe termen lung i scurt, care trebuie acceptate de ctre
pacient;
dac scopul principal este paliaia, obiectivul principal este reprezentat de calitatea
vieii i cel secundar de prelungirea supravieuirii, iar toxicitatea va reprezenta
parametrul esenial n alegerea terapiei; dac vindecarea nu este posibil, scopul
rezonabil este cel de a permite pacientului s supravieuiasc ct mai mult cu o
calitate a vieii convenabil.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o calitate a vieii mai bun.
25
Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag programul terapeutic, i pacientul s l
accepte. Se recomand ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la
faptul c se ine cont de dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele acestuia
sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i anxietii ce survin uneori
cnd pacientul nu cunoate posibilitile i efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune obiective corecte ale tratamentului bolii neoplazice, terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia propus;
s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei modaliti
terapeutice posibil eficace n cancerul respectiv;
s fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a radioterapiei;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de rspuns al
cancerului tratat;
s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performan, comorbiditile asociate i chiar situaia socio-economic a pacientului;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat i
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).
STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE
Medicul oncolog trebuie mai nti s precizeze i s verifice, cu ajutorul elementelor
disponibile, diagnosticul de neoplazie, diagnosticul de sediu primar i de extensie a
tumorii, naintea varietii histologice; mai mult, clinicianul trebuie s fie convins c
acesta este concordant cu datele clinice [21].
Ca regul general, trebuie s existe dovada histologic sau citologic a bolii maligne,
asociat tabloului clinic, imagistic i biologic de neoplazie.
Diagnosticul patologic, ca i cel clinic, reprezint de fapt o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (i cea mai facil) este, de obicei,
stabilirea caracterului malign sau benign al esutului examinat. Deoarece majoritatea
anatomopatologilor nu afirm diagnosticul de cancer dac acesta nu este unul cu grad
nalt de certitudine, n general, diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul
trebuie ns s fie circumspect n faa formulrilor de tipul trsturi care sugereaz sau
nalt sugestiv, aspecte atipice, discarioz major, atipii severe etc. n asemenea
situaii, este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual de ctre un al
doilea anatomopatolog (solicitarea celei de-a doua opinii).
Absena diagnosticului de cancer nu semnific neaprat c acesta nu este prezent,
ci c nu a putut fi stabilit cu certitudine pe esutul disponibil i necesit repetarea
examenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Unele cancere necesit material
biologic mai consistent pentru coloraii speciale, evaluri imunohistologice, citometrie
de flux, examinare n microscopia electronic sau studii mai sofisticate, ca evaluarea
rearanjrii genelor sau profilul genetic.
A doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer i a
esutului de origine. Aceast precizare nu este ntotdeauna necesar sau posibil, dar
este de cele mai multe ori util n stabilirea terapiei adecvate i a prognosticului [22].
Neoplaziile n care diagnosticul generic face necesar precizarea varietii histologice,
indispensabil pentru stabilirea conduitei terapeutice, sunt reprezentate de: limfoame
(boala Hodgkin sau limfoamele maligne non-Hodgkin), neoplazii testiculare (tumori
seminomatoase pure sau non-seminomatoase), carcinoame bronho-pulmonare (micro-
sau non-microcelulare), sarcoame de pri moi (subtipuri histologice mai puin
26
chimioresponsive), osteosarcoame, sarcom Ewing i neoplasme tiroidiene (carcinoame
foliculare, papilare, nedifereniate).
n afara tipurilor histologice, care prezint reputaii diferite n termenii
chimiosensibilitii, mai multe detalii predictive (pentru rspunsul la CHT) sunt
atribuite gradului de difereniere tumoral element preios n justificarea administrrii
CHT, de exemplu n adenocarcinoamele colo-rectale (gradul redus de difereniere se
coreleaz cu rate de rspuns crescute la 5-fluorouracil) sau n cazul sarcoamelor de pri
moi (gradul de difereniere este un element predictiv mai important dect subtipul
histologic). Un element util ar fi precizarea vitezei de cretere a tumorii, stabilit fie
anamnestic, fie prin compararea examenelor imagistice anterioare, tiut fiind c
citostaticele citotoxice sunt mai eficace n tumorile cu ritm rapid de cretere [23,24].
STADIALIZAREA
Precizarea stadiului bolii este instrumentul de decizie n privina tipului de terapie:
adjuvant, neoadjuvant, paliativ. Extensia tumoral contribuie la alegerea unei terapii
oncologice n general (ex. n cancerul mamar invazia ganglionilor axilari [N+/No], n
melanomul malign nivelele Clark, n carcinoamele gastro-intestinale gradul de
invazie a peretelui etc.).
Este cunoscut c n stadiile I i II intenia terapiei este n general curativ, n timp ce n
stadiile III i IV, scopul terapiei este, n principal, paliativ. Iniial, chimioterapia a fost
utilizat numai cu scop paliativ, atunci cnd chirurgia i radioterapia nu mai erau
considerate eficace. Odat cu progresul cunotinelor despre biologia tumoral i cu
demonstrarea conceptului conform cruia metastazarea, poate fi un eveniment precoce
n istoria natural a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit evident
conceptul de terapie adjuvant, care s-a dovedit eficace n stadiile curabile, contribuind
la creterea semnificativ a numrului de pacieni vindecai. n aceste situaii, medicul
trebuie s verifice pe baza dovezilor disponibile dac actul chirurgical a fost radical sau
nu, pentru a preciza rolul chimioterapiei (adjuvant sau primar). Cu alte cuvinte, se vor
cuta dovezi n sprijinul faptului c tumora a fost rezecat n limite de siguran
oncologic naintea prescrierii unui tratament activ. n caz de dubiu este bine s se
consulte un oncolog medical i/sau un radioterapeut nainte de a se recomanda cu
dezinvoltur un tratament oncologic. Stadiul bolii neoplazice reprezint i elementul
principal de discriminare (dar nu i singurul!) n algoritmurile terapeutice propuse de
ghidurile oncologice.
Prezena eventualelor complicaii cauzate de localizrile neoplazice n sedii strategice
poate contribui la alegerea unui tratament local de urgen (de exemplu, chirurgia sau
radioterapia paliativ) naintea instituirii unui tratament specific stadiului bolii. Este
cazul clasic al fracturilor pe os patologic (ex. n carcinomul mamar, bronho-pulmonar,
renal, mielomul multiplu), metastazelor cerebrale (ex. n carcinomul bronho-pulmonar
microcelular, melanomul malign) sau sindromului de compresiune de cav superioar
(ex. n carcinoame bronho-pulmonare, limfoame maligne). Controlul simptomelor i
semnelor determinate de complicaia respectiv este oportun cnd exist premisa
fundamental pentru a se putea continua cu o terapie activ, farmacologic sau nu, care
s poat avea un impact semnificativ asupra supravieuirii pacientului.
27
STATUSUL DE PERFORMAN
Statusul de performan (performance status, PS) al pacientului se refer la nivelul de
activitate de care acesta este capabil. PS s-a dovedit un indicator prognostic i predictiv
independent de stadiul bolii i tipul histologic, care reflect condiiile de comorbiditate
ce influeneaz evoluia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu 2 scale de apreciere a statusului de performan:
scala Karnofsky este ealonat n 10 nivele de activitate (100-0%), cu avantajul unei
aprecieri mai nuanate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de memorat i de a face
discriminri mai puin utile clinic;
scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conine doar 5 nivele de
activitate (0-5), prezentnd avantajul facilitii superioare de utilizare, cu pstrarea
utilitii clinice a categoriile delimitate [24].
Criteriile de apreciere a scalelor menionate (prezena simptomatologiei, nivelul de
activitate fizic posibil, gradul de imobilizare la pat) discrimineaz pacienii n cei cu
status bun de performan i cei cu status depreciat, care rspund mai rar la tratament i
supravieuiesc mai puin. Statusul de performan este un criteriu foarte important de
decizie terapeutic; indiferent de stadiul bolii i tipul histologic, statusul de performan
depreciat este un obstacol major, care contraindic terapia oncologic activ. La
pacientul vrstnic, decizia de administrare a terapiei este dictat n primul rnd de
statusul de performan i nu de variabila vrst.
Statusul de performan este de asemenea un element de evaluare a rezultatelor terapiei,
fiind o parte component a noiunii de beneficiu clinic (a se vedea mai jos).
DECIZIA TERAPEUTIC BAZAT PE EVIDENE
Toi oncologii consider studiile clinice i terapiile experimentale ca o parte integral i
inseparabil a oncologiei. Acceptarea larg a necesitii studiilor clinice prospective i
testrii continue de noi terapii, noi strategii i concepte subliniaz importana clarificrii
i diferenierii ipotezelor de fapte, experienei personale de rezultatele experimentale i
opiniilor de rezultate. Aceast separaie reprezint baza medicinei bazate pe evidene,
iar oncologia este una din specialitile cu cele mai bogate tradiii n practicarea
acesteia. Ideea central a medicinei bazate pe evidene este ierarhizarea calitativ a
dovezilor relevante n elaborarea deciziei terapeutice [26].
n alegerea unui tratament, oncologul va face apel la cunotine bazate pe standardele de
terapie actuale i mai puin pe experiena personal. Standardele de tratament sunt
bazate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor
erori sistematice [27].
Principiul medicinei bazate pe dovezi este extrem de util pentru protejarea pacienilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu al deciziei bazate pe evidene este
observarea atent a observaiilor disponibile. Dup conturarea unui scenariu bazat pe un
set de date clinice, se va proceda la identificarea punctelor slabe i completarea acestor
date fie cu informaii clinice adiionale, fie prin cutarea n literatur, sau ambele.
Etapele deciziei terapeutice sunt:
asocierea datelor clinice;
etiologia;
manifestrile clinice ale bolii;
testele diagnostice i diagnosticul diferenial;
prognosticul;
28
terapia;
prevenia;
experiena pacientului;
ameliorarea practic.
Ulterior, se pot formula etapele de tratament, care vor conine patru componente:
descrierea intelor terapeutice de interes, tipurile de intervenie terapeutic, compararea
interveniilor i a rezultatelor acestora [28].
Cunoaterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu nseamn, totui,
c facem fa tuturor problemelor terapeutice secundare acestuia, i nici celor
emoionale i de adaptare la boal ale pacienilor. Modelul bolii propriu-zise, care
presupune diagnostic clinic, histologic, explicarea mecanismului fiziopatologic etc.,
trebuie s se suprapun peste cel al suferinei, care se refer la percepia afeciunii de
ctre bolnav. Majoritatea protocoalelor actuale standardizeaz, pe ct posibil, diversele
aspecte diagnostice, terapeutice i de urmrire pentru a reduce heterogenitatea
caracteristicilor biologice ale unui pacient oncologic [29].
Oncologia bazat pe dovezi este definit ca utilizarea contient, explicit i judicioas
a celor mai bune dovezi despre tratamentul individual al pacienilor. Decizia se
bazeaz pe nivelele de eviden (Tabel 5). Pentru majoritatea neoplaziilor, numai
studiile mari randomizate trebuie considerate ca baz pentru modificarea practicilor
standard. Exist o tendin (n cretere) de utilizare a ghidurilor bazate pe dovezi care
pot asista oncologul n selectarea variatelor opiuni de tratament aplicabile n situaiile
ntlnite n practic elaborate de American Society of Clinical Oncology (ASCO),
European Society for Medical Oncology (ESMO) i alte organizaii [30,31].
Ghidurile bazate pe evidene i grade de recomandare nu trebuie confundate cu
consensurile terapeutice (recomandrile colectivelor de experi), care nu sunt bazate pe
dovezi i au o valoare mult mai redus.
Se prefer administrarea tratamentului standard i nu a celui care pare seductor n
lumina rezultatelor ultimului studiu din literatur [29].

TABEL 1-3. Nivelele de eviden i gradele de recomandare [30,31]

Nivel Sursa evidenelor
I Studii mari, de nalt calitate i cu mare putere statistic, randomizate, sau meta-analize ale
studiilor randomizate care prezint rezultate statistice concordante
II Studii cu putere redus, inadecvate, cu posibile erori sau care prezint rezultate statistic
neconcordante
III Studii nerandomizate, cu bra de control concomitent
IV Studii nerandomizate, cu un bra de control istoric (studii de faz II, cu un singur bra)
V Recomandri ale comisiilor de experi (consens), comunicri de cazuri, studii retrospective

Grad Recomandare
A Exist evidene de nivel I / date concordante din studii multiple de nivel II-IV
B Exist evidene de nivel II-IV i datele sunt, n general, concordante
C Exist evidene de tip II-IV dar datele sunt, n general, neconcordante
D Exist evidene reduse sau empirice, nesistematice

29
Evaluarea eficacitii terapiei

Odat chimioterapia iniiat, se impune evaluarea periodic a eficacitii sale, n general
n termenii rspunsului tumoral. Intenia secundar este evaluarea noiunii de neoplazie
rezistent, utilizat n alegerea tratamentului de salvare (linia a doua). Pacientul
pretratat trebuie considerat diferit fa de cel naiv (netratat), la care terapia trebuie s
induc regresia tumoral maxim i, n anumite tipuri histologice, chiar vindecarea. Din
contra, la pacientul la care boala progreseaz, n alegerea celei de-a doua linii de
tratament trebuie s se in cont de faptul c procentele de regresie atinse sunt net
inferioare (n general, de ordinul a 20-30%) fa de cele obinute cu linia I. Pentru mai
multe neoplazii (ex. sarcoame de pri moi, osteosarcoame etc.), noiunea de
chimioterapie de linia a doua (sau de salvare) nu exist. Tratamentul bolii recidivate
impune i precizarea noiunii de recidiv chimiorezistent (n general, cnd nu se obine
nici un rspuns sau boala recidiveaz la un interval < 3 luni dup terminarea primei linii
de terapie) sau recidiv chimiosensibil (la un interval >3 luni). Acest interval de timp
pn la recidiv reprezint un element decizional asupra tipului de CHT, de exemplu n
cancerele ovariene i bronho-pulmonare small cell [16].
Alegerea unui protocol de CHT are n vedere un anumit rezultat, care trebuie msurat
imediat sau tardiv. Rezultatele imediate vor trebui apreciate dup primele 2-3 cicluri, iar
cele tardive la sfritul CHT i ulterior, cnd se va efectua un bilan n termenii
rspunsului la tratament (modificarea dimensiunilor tumorale, a markerilor tumorali sau
ai altor modificri obiective care reprezint beneficiul terapeutic), ai unor modificri
subiective (calitatea vieii) i ai supravieuirii pacienilor [17].

Rspunsul terapeutic
Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii terapiei, dar
numai n cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de exemplu, este posibil
evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu i ale celei adjuvante).
Pacienii pot nelege i accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de
probabilitate de vindecare.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS). n ultimii ani, rspunsurile au nceput s fie clasificate dup noul
sistem de evaluare a criteriilor n tumorile solide RECIST (Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors) promovat de Therasse et al. (JNCI 2000).
Specificrile pentru evaluarea rspunsului tumorilor solide pot fi rezumate astfel:
evaluarea tumorilor solide se bazeaz numai pe msurarea celui mai mare diametru
tumoral (msurare unidimensional!);
leziunile canceroase sunt considerate msurabile numai cnd diametrul cel mai mare
msurat prin tehnici convenionale este 2 cm, sau 1 cm cnd este msurat prin
examen CT spiral; pleurezia sau ascita nu constituie leziuni msurabile;
precizia determinrilor este dependent de alegerea metodei de investigaie (trebuie
s fie reproductibil la evaluri succesive), de utilizarea acesteia, precum i de
modalitatea de interpretare, astfel nct s se defineasc cel mai bun rspuns general;
ncrctura tumoral general este reprezentat de totalitatea leziunilor tumorale
alese ca inte terapeutice msurabile, n timp ce toate celelalte leziuni (msurabile sau
nu) sunt consemnate, dar nu incluse n evaluarea rspunsului [24].
30
Modificrile n suma celor mai mari diametre tumorale (D
max
) ale tuturor leziunilor
alese ca int vor defini statusul de rspuns (Tabel 4), care trebuie confirmat printr-o
nou evaluare dup un interval minim de 4 sptmni.

TABEL 1-4. Comparaia ntre criteriile OMS i RECIST ale rspunsului tumorile solide

RECIST OMS
Rspuns
obiectiv (D
max
)
Leziuni-int: D
max
msurabil, nr.
5 pentru un organ, 10 n total
Boal msurabil: D
max
msurabil, fr a
se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet
(RC)
Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
Rspuns parial
(RP)
Scderea cu 30% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int
Scderea cu 50% a sumei D
max
ale
tuturor leziunilor-int
Boal progresiv
(BP)
Creterea cu 20% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int, sau
Apariia de noi leziuni
Creterea cu 25% a D
max
a uneia/ mai
multor leziuni, sau
Boal staionar
(BS)
Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ

Alte modificri obiective pot aprea i pot fi uor apreciate (dar nu i msurate!) n
boala evaluabil; aceasta nu constituie o categorie a criteriilor RECIST.
De exemplu, modificrile neurologice secundare tumorilor cerebrale primare nu pot fi
msurate, dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a
severitii afectrii neurologice poate fi cel utilizat n clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute).

Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi
un mijloc de a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple
(aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic
uman (HCG) (choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic,
PSA; -fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai
puin fideli i utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur
progresia bolii dup linia I de tratament n cancerul ovarian avansat.

Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete 3 parametri obiectivi uor de evaluat: statusul de
performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o durat
de cel puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic [25].
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru de
orientare i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil,
sub forma percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au
dovedit a fi un factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n
anumite cancere, i sunt componente importante ale rspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
31
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician
sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile subiective i o
calitate acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un
rspuns obiectiv dup un tratament oncologic activ. Mai mult, dac acest rspuns nu se
asociaz i cu o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este
util. Totui, pacientul va trebui informat c dup o deteriorare pasager a strii de bine,
datorat agresivitii terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung.
De exemplu, n cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienilor vor accepta toxicitatea secundar ca
pre al unei posibile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totui de severitatea i
durata simptomelor, afectarea funcional i percepia bolii n faza acut. Cnd CHT este
administrat cu intenie paliativ, att pacienii, ct i terapeuii sunt mai puin dispui s tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar dup CHT paliativ se pot obine
ameliorri obiective, adesea asociate cu ameliorri subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variaz, fiind necesar o evaluare continu
a oportunitii continurii programului terapeutic. n asemenea situaii, se va ine cont
de dorina pacientului i de condiiile economice, psihologice i sociale ale familiei i
pacientului, decizia fiind bazat i pe experiena medicului oncolog.
Decizia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importan vital.
Oncologul medical poate fi adesea criticat pentru c, dorind foarte mult s salveze
pacientul, nu a tiut s aprecieze corect momentul ntreruperii tratamentului citotoxic.
Calitatea vieii este adesea ameliorat la pacienii responsivi la CHT i alte tratamente
oncologice, dar se poate deteriora mai rapid cnd tumora nu rspunde la terapie i
pacientul prezint toxicitate secundar. n circa 50% din cazurile nevindecabile, decizia
de sistare a terapiei este la fel de important ca i selectarea tratamentului iniial.
Recunoaterea i evaluarea toxicitii secundare a terapiei
Oncologul trebuie s fie familiarizat cu toxicitatea secundar cea mai probabil ntr-un
anumit protocol, dar i cu efectele secundare mai puin frecvente. Predicia toxicitii
secundare poate fi un element de alegere a protocolului terapeutic, mai ales la pacienii
vrstnici sau care au antecedente de efecte secundare severe la tratament. n acelai
timp, terapeutul trebuie s fie pregtit s previn toxicitatea sever i s trateze
complicaiile care nu pot fi prevenite.

Supravieuirea
Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului s supravieuiasc
mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer. Ca parametru de evaluare
a eficacitii unui tratament, supravieuirea, dei cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se atepte perioade lungi de timp
pentru aprecierea supravieuirii. Astfel, pentru CHT adjuvant, unde nu exist inte
terapeutice de apreciere a rspunsului la tratament, supravieuirea rmne cea mai bun
msur a eficacitii terapeutice, dar urmrirea acestui parametru necesit ani pn la
obinerea unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi msurarea
supravieuirii fr boal, sau a supravieuirii fr recidiv.
Pentru CHT neoadjuvant, rspunsul tumoral i rezecabilitatea sunt determinani pariali
ai eficacitii tratamentului, dei supravieuirea general rmne i n aceste cazuri
obiectivul principal ale terapiei antineoplazice [18].
32
n concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de factori multipli. n
prezena neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-/radiosensibil, chiar dac nu
ntotdeauna potenial curabil, tratamentul primar trebuie ales cu maxim atenie. n
cazurile pretratate, la pacienii vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via
limitat, alegerea terapiei trebuie s fie particular justificat n tentativa de a oferi o
paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte
colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:
Trebuie tratat cancerul respectiv, i dac da, care este scopul tratamentului:
vindecarea, prelungirea supravieuirii sau paliaia simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei? [30]
Abordul raional al pacientului cu cancer este un abord pluridisciplinar. Beneficiile
poteniale vor fi apreciate n funcie de creterea tumoral i vor fi fixate obiective
realiste de ngrijire care s urmreasc n primul rnd calitatea vieii. Dei pacientul
reprezint arbitrul final, familia i medicul terapeut trebuie s participe i s comunice
n cursul procesului decizional terapeutic.
Chimioterapia i noile terapii moleculare alimenteaz o speran fervent pentru
pacieni i familiile lor dar, dei vindecarea este posibil pentru cteva neoplazii,
intenia tratamentului rmne paliativ n marea majoritate a cazurilor. A supraevalua
rolul chimioterapiei, a persista cu cure nenumrate reprezint de multe ori un alt
pericol. Administrarea chimioterapiei la cerere reflect cedarea oncologului medical
n faa presiunii pacientului i a anturajului, care caut speran n situaii disperate.
Cnd vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi obinut, un tratament
paliativ competent trebuie s devin scopul medicului oncolog.
Comparativ cu alte subspecialiti, poate mai tradiionaliste, oncologia este o ramur
tnr, vibrant i progresiv a medicinei, care conserv relativ puine legturi cu
trecutul dogmatic, ridicnd probleme complexe n faa medicilor implicai i a
pacienilor lor [32].

Bibliografie
Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science
of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4.
Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347:1593-1603.
Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic
science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:349-75.
Rosenberg SA. Principles of surgical oncology general issues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:243-267.
Sabel MS, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:58-73.
Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management:
a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8.
Conell PP, Martel MK, Hellman S. Principles of radiation oncology. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:267-294.
Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:9-20.
33
Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:41-57.
Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:44-49.
Bloomer VD, Hellman S. Normal tissue responses to radiation therapy. N Engl J Med 1975;293:80.
Nagy V, Ghilezan N. Metode de tratament. In: Ghilezan N, ed. Curs de oncologie Universitatea de medicin
i farmacie Iuliu Haieganu, Catedra de oncologie-radioterapie 1999:63-84.
LeBougeois JP, Cavadaura J, Eschwege F. Radiothrapie oncologique. Paris: Herman 1992.
Bonadonna G. Principi clinici de chimioterapia. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:361-412
Perry MC, Clay M, Donebower RC. Chemotherapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:483-537.
Takimoto Ch. Principles of chemotherapy. In: Pazdur R Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:21-38.
Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Kolos 2005:3-37.
Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
Bdulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazic. Bucureti: Editura Medical,
1999.
Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90.
Miron L. Citostaticele, modificatorii biologici i hormonoterapia uzual: clasificare, utilizare, toxicitate. In:
Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:38-74.
Skeel RT. Selection of treatment for the pacient with cancer. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:26-45.
Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer i alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:75-88.
Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:177-183.
DeVoto E, Kramer BS. Evidence-based approach to oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 3-14.
Fervers B, Philip T, Haugh M, et al. Clinical practice guidelines in Europe: time for European cooperation for
cancer guidelines. Lancet Oncol 2003;4:139-140
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and long term medical complications of treatment.
In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:26-45.
Tannok IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer
2003;1(6):93-101.
Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer
2003;1(6):55-65.
American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer
treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:VII-IX.
34
Neoplaziile cutanate non-melanice

II. CANCERELE PIELII

Lucian Miron

Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea deriv din
neuroectoderm i mezoderm, i este format din 3 straturi: epiderm, derm i hipoderm.
Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare i structuri ale acestor
straturi. Expunerea pielii la factorii de mediu prezint o importan particular deoarece
o mare varietate de carcinogeni interfer direct cu componentele genetice ale
structurilor pielii, conducnd la un numr crescut de cancere cutanate.
CP se clasific n neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) i melanoame (MMC) [1].

EPIDEMIOLOGIE
Cancerele pielii (CP) reprezint cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvena
i prognosticul depinznd de forma histologic.
Incidena acestora se afl n cretere constant, dar decesele prin CP reprezint < 0,1%
din totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezint 96% din CP (restul de 4% fiind
reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia NCNM sunt:
expunere la radiaii solare, arsenic (boala Bowen);
iradiere terapeutic (pentru acnee sau hirsutism);
imunosupresie;
infecii: virusul papiloma uman (HPV):
tipurile 5 i 8 carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ i invazive;
tipurile 16 i 18 (transmitere sexual) CSC genitale i anale.
inflamaii cronice:
fistule, dermatit de staz, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice;
factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid);
oncogene amplificate i mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare:
p53 (50-100%) [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic, implic examinarea pielii n totalitate, inclusiv a:
scalpului, urechilor, palmelor, plantelor, pielii interdigitale;
leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor;
Biopsia cutanat a leziunilor suspecte este obligatorie:
excizional (tumori mici);
incizional (tumori mari).
Biopsia superficial (scalpel) se poate utiliza n leziuni ulcero-nodulare, chistice.
35
CANCERELE PIELII
Caracteristici generale:
diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu;
aspect clinic: papul sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom;
ulceraie i hemoragie posibil;
frecvent n ariile de expunere solar cronic;
evoluie lent, progresiv, cu simptomatologie absent sau modest;
metastazare: rar n formele bazocelulare (CBC), mai frecvent n cele spinocelulare (CSC)
[4].
Exist dou tipuri principale de NCNM:
carcinoamele bazo-celulare (CBC):
80% din totalul CP;
carcinoamele spino-celulare (CSC):
16% din totalul CP.
Carcinoamele bazo-celulare
tumora malign cea mai frecvent a pielii (75-84%);
la vrstele avansate, cu istoric de expunere solar, la radiaii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielit; pot surveni i la tineri;
n faza iniial: mic papul translucid, aparent denivelat, cu telangiectazii fine, cu
cretere lent i progresiv;
n fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
forma nodular-ulcerat (45%):
uzual localizat n aria capului i gtului;
piele lucioas, de culoare roz, papul translucid cu margini perlate rotunjite,
telangiectazii: unele leziuni sunt pigmentate ca melanoamele;
invadeaz n suprafa i profunzime osul i cartilajul; ulceraie frecvent (ulcus
rodens);
varianta nodular: nodozitate deprimat central i cu margini rotunjite, sngernde;
forma infiltrativ (8-10%);
forma superficial (35%):
uneori multifocal, afecteaz frecvent trunchiul;
leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagr, eventual cu noduli tumorali;
se extinde n suprafa i plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid;
forma morfeic sau sclerodermiform (9%):
obinuit afecteaz faa;
aspect cicatricial (pete glbui, infiltrative, cu margini ivorii, ru delimitate);
histologic: arii de fibroz dens morphea-like;
prezint rata de recidiv cea mai crescut dup tratament;
alte forme:
tipul keratozic (cap, gt), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul
de culoare albastr-verzuie localizat pe fa).
Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular)
mai frecvent la vrstnici;
leziuni precursoare:
keratoz solar,
keratoz arsenical,
radiodermit cronic,
leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV).
sedii frecvent afectate: spatele, faa, gtul; leziuni unice / multiple;
36
faza iniial: leziune papuloas / nodular de culoare roie-roz, ferm, neregulat, cu
margini ridicate, keratoz superficial, uneori ulcerat; aspect de nodul cutanat ferm,
indurat sau infiltrativ;
fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crust
keratozic sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale;
boala Bowen este o form de CSC care const din placarde mici eczematoide
(histologic: carcinoame in situ) [6].
STADIALIZARE
Stadiul bolii la prezentare reprezint un element important de prognostic.
Clasificarea clinic TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a
suferit modificri fa de ediia a V-a (1997) [7].

TABEL 2-1. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi determinat
Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To fr existena tumorii primare
T1 tumor 2cm n diametrul maxim
T2 tumor > 2 cm dar < 5 cm n dimensiunile maxime
T3 tumor > 5 cm n dimensiunile maxime
T4 tumor ce invadeaz structurile profunde (cartilaj, schelet, muchi, os)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evideniat
No fr prezena invaziei ganglionare regionale
N1 metastaze n ganglionii limfatici regionali

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M
No - Examinarea histologic trebuie s includ minim 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiu I T1 No Mo
Stadiu II T4 No Mo
Stadiu III Orice T N1 Mo
Stadiu IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorit evoluiei
lente i posibilitilor precoce de diagnostic.
n leziunile limitate, primul tratament poate obine vindecarea definitiv n 80-90% din
cazuri; tratarea recidivelor determin un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorit
recidivelor locale, dar i prin metastaze regionale [8].

37
CANCERELE PIELII
Scopul tratamentului este eliminarea complet a tumorii, cu consecine funcionale i
cosmetice ct mai reduse posibil.
Chirurgia reprezint principala modalitate terapeutic, att pentru CBC, ct i pentru
CSC in situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia chirurgical (sub anestezie local) ofer anse crescute de vindecare att
pentru CBC ct i pentru CSC (potenial metastatic mai mare!), asigurnd margini de
excizie adecvate i obinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguran mai nguste
dect melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm n esut sntos sunt
suficiente n majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
Chirurgia plastic poate fi necesar pentru a acoperi defectul postoperator.
Trebuie examinai ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica cnd
sunt identificate adenopatii.
Cnd exist dovada unei excizii largi (cu margini de rezecie probate ca histologic-
negative) se recomand supravegherea periodic riguroas, fr tratament adjuvant.
Excizia chirurgical a tumorii primare n CBC determin o rat de recidiv de 4,8%
la 5 ani (2,9% dac dimensiunea leziunii este < 5 mm).
Procedura Mohs este o tehnic chirurgical progresiv ce permite excizia treptat a
tumorii pn ce sunt obinute margini de rezecie negative [9]:
excizia cu margini foarte nguste a tumorii i procesarea prin examene extemporanee la
ghea succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecie;
tehnic cu durat mai redus dect chirurgia clasic, dar foarte laborioas;
standard actual n SUA pentru leziunile cu risc crescut i recidivele NCNM.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este un tratament eficace i relativ uor de suportat al NCNM, care
determin rate de vindecare >90% (apropiate de cele obinute prin intervenia
chirurgical).
Se recomand n leziunile cu risc sczut / mediu, localizate n sedii critice, n care
excizia chirurgical ar determina mutilri i desfigurare.
Se utilizeaz energii variabile, de la ortovoltaj pn la fascicule de electroni.
Modaliti terapeutice:
radioterapia de contact
4-10 edine; puin utilizat actual datorit limitelor tehnice (radiaii puin penetrante);
electrono-radioterapia extern
doze totale (DT) 20-30 Gy fracionate n 6-8 sptmni; penetran >2-5 mm (CBC infiltrative);
curieterapia interstiial cu Iridium-192
3-4 edine; n mod special adaptat la grosimea i sensibilitatea esutului iradiat.
Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy n 10 fracii. DT i dozele zilnice
se cresc cu 10-15% dac se utilizeaz electroni i se adaug boost pentru electronii cu
energii sczute.
RT profilactic a ariilor ganglionare regionale nu este necesar, datorit riscului
redus de diseminare local. RT postoperatorie este indicat dac sunt afectai mai
muli ganglioni sau dac exist extensie extracapsular / perineural.
38
Rspunsul nefavorabil dup RT este foarte probabil n leziunile infiltrative ale osului
sau cartilajului.

TABEL 2-2. Radioterapia n NCNM

Doza i mrimea cmpului
Mrimea tumorii Margini Doze i fracionare
< 20 mm 5-10 mm 40-50 Gy, 250-300 cGy/fr
20 mm

15-20 mm

60-66 Gy, 200 cGy/fr

Contraindicaiile RT
genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate n special de electrocoagulare i criochirurgie.
Electrodesicaia i chiuretajul lezional (EDC)
Iniial, se practic chiuretarea larg a leziunii, repetat cu chiurete mari i mici, pentru
citoreducia esutului moale, urmat de electrodesicaia de la baz spre periferie pentru a
distruge celulele reziduale. Se aplic 2 pn la 4 cicluri, n funcie de localizarea i
profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plgii n al doilea timp, cu cicatrice
atrofic hipopigmentat. n cazul n care chiuretajul trebuie extins spre esutul
subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomand excizia larg a leziunii.
Dezavantajul EDC este absena mostrei chirurgicale care s permit examinarea
marginilor i obinerea datelor privind profunzimea histologic a invaziei. EDC este o
metod terapeutic puin documentat; unele studii mici atest rate de recidiv de 3,7%.
Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experiena operatorului. Procedura este
uor de practicat i n ambulatoriu, cu morbiditate minim, dar cu dezavantajele sus
menionate.
EDC este un tratament primar eficient n CBC cu risc sczut, carcinoamele in situ de
mici dimensiuni sau n CSC minim-invazive n localizri de risc redus (tumorile
superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau n boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizeaz aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de
temperaturi de nghe profund (195.5C), rezultnd distrucie i necroz tisular, cu
vindecare n al doilea timp. Se utilizeaz cicluri de cte 2 aplicaii. Cele mai frecvente
efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea i eritemul; pot surveni necroz i
condrit. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obinute prin EDC.
Criochirurgia reprezint un tratament relativ eficace n CBC de risc sczut ca i n
unele CSC. Se poate recomanda la pacienii care refuz sau nu sunt candidai la
chirurgia clasic (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau n
CBC de tip morfeic); este contraindicat n carcinoamele sclerozante [12].
39
CANCERELE PIELII
Tratamentul topic i intralezional
Ocazional, pacienii se prezint cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate
complet (particular frecvente la cei imunosupresai).
Chimioterapia topic cu 5-fluorouracil (5-FU) (crem 1% sau 5% x 2/zi, 6-8
sptmni) poate determina rezultate mai ales n keratozele solare i CBC.
Este de dorit a se obine un efect inflamator, iar dac acesta nu survine, concentraia
medicamentului, frecvena aplicrii sau durata tratamentului trebuie crescute.
Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacii alergice i risc de cancer cutanat.
Permite progresia n profunzime a leziunii, n timp ce la suprafa aceasta las impresia
unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomand n anumite cazuri de boal
Bowen i de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puine, numr mic de pacieni) nu susin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
Injectarea direct intralezional de interferon- (IFN-) 1,5 U x 3/sptmn a
determinat rezultate bune n CBC, dar determin o rat crescut de recidive precoce
(tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi util n formele recidivate
local dup chirurgie i/sau RT [13].
Evidenele actuale nu susin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar n NCNM!
Terapia cu laser i fotodinamic
Laserul cu dioxid de carbon (CO
2
) este o metod distructiv, ca i electrodesicaia i
chiuretajul. Terapia fotodinamic implic administrarea unui drog (sistemic sau topic) i
activarea sa ulterioar prin lumin (diode laser i non-laser: lmpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug
selectiv celulele int.
Terapia cu laser i fotodinamic se asociaz cu un risc crescut dup orice expunere
solar, mai ales la persoanele care triesc n climate calde. n unele studii se noteaz
o rat crescut de eec comparativ cu chirurgia, criochirurgia i RT.
Datele actuale de eficacitate nu susin utilizarea terapiei fotodinamice n tratamentul
CBC sau CSC in situ i invazive, n absena unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvant n CBC i CSC nu are un rol confirmat. Totui, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezint activitate
semnificativ; nu exist ns date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distan pot apare la circa 2% din pacienii CSC i la 0,1% din pacienii
cu CBC. Nu exist terapii standard eficace n formele metastatice de NCNM, iar studiile
din literatur sunt puine.
Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandat n tratamentul NCNM
metastatice, cnd chirurgia nu mai este curativ, cu rate de rspuns >70%. Au fost
raportate unele rezultate n urma asocierii de IFN- sau acid 13-cis-retinoic
(isotretinoin) [16].
40
TABEL 2-3. Chimioterapia n NCNM metastatice

Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
5-Fluorouracil 350 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3-4 sptmni

Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni

Tratamentul bolii recidivate
n situaia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecri n 80% din
cazuri. Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienii cu CSC i la mai
puin de 1% din pacienii cu CBC; sunt mai frecvente n cancerele celulelor Merkel, dar
sunt neobinuite n sarcoamele pielii.
Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primar, cu
mai puin de 5% recidive locale.
Nu exist un rol esenial pentru disecia ganglionar regional profilactic [17].
URMRIRE
Pacienii cu NCNM necesit o urmrire periodic de lung durat de ctre oncolog.
Msurile de protecie solar (haine, creme-ecran) sunt eficace n prevenirea
keratozelor actinice.
Pacienii trebuie instruii s practice lunar autoexaminarea i s se prezinte la medic
n cazul suspiciunii de recidiv.
Examenul clinic periodic (la 3 luni n primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va
include examinarea ariilor ganglionare regionale.
Recidivele pot apare mai ales n primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea
expus la soare. Circa 36% dintre pacieni prezint riscul de a dezvolta un al doilea
CBC n primii 5 ani de la diagnostic. CSC prezint un potenial clar de metastazare,
pacienii trebuind evaluai periodic, un interval de timp nedefinit.
Tratamentul n stadii precoce determin vindecarea cu morbiditate minim [18].

Bibliografie
1. Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1717-
1744.
2. Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
4. Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. n: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
7. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
8. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
9. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
41
CANCERELE PIELII
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology
2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas.
n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary
basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the
literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously
treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.

42
Melanomul malign
Melanomul malign

Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai sever a pielii; apare prin
transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermic ce
sintetizeaz pigmentul melanin [1].
Frecvena MMC este n cretere, mai ales la rasa alb. Incidena crescut n ultimele
decade se datoreaz expunerii mai intense la radiaii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MMC rmne
nefavorabil. Media de supravieuire variaz ntre 6-8 luni, cu o supravieuire la 5 ani
mai mic de 5%. MMC metastatic rmne incurabil [3].
EPIDEMIOLOGIE
Geografie: Incidena brut a MMC este relativ redus, dar n continu cretere.
n Uniunea European survin 10 cazuri/100.000 locuitori/an, iar n S.U.A. sunt
diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100.000 locuitori/an al 6-lea cancer ca
frecven). Australia prezint rata cea mai crescut a incidenei MMC pe glob (17
cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaii geografice mai reduse.
Sex: Incidena MMC este n cretere rapid la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt
cancer cu excepia celui pulmonar.
Brbaii tind s dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremitilor.
Vrst: MMC este rar la copilul mic i mai frecvent la aduli. Incidena ncepe s
creasc la pubertate, pn la 65-70 ani, ulterior scade; vrsta medie la diagnostic este
de 50 ani, cu 10-15 ani naintea altor cancere (sn, plmn, colon).
Ras: MMC este rar la persoanele de culoare, i mai frecvent la cei de ras alb.
Incidena crete cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an n rile
mediteraneene, pn la 12-17 cazuri/100.000 locuitori/an n rile nordice) [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt urmtorii:
Expunerea solar (RUV-B) - intermitent, brutal, la vrste tinere, la persoanele cu
ten palid, cu pr blond / rou, cu ochi albatri.
Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiai familii
Melanoamele familiale tumori cu transmitere autosomal dominant, multiple, la vrste
tinere, asociate adesea cu nevii displazici.
Sindromul nevilor atipici sau al nevului displazic sindrom familial cu transmitere
autosomal dominant, cu expresie i penetran incomplet.
Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexisteni (displazici,
congenitali sau melanocitici dobndii). Nevii congenitali gigani prezint un risc
foarte crescut de transformare n MMC; excizia acestora se recomand ori de cte ori
este posibil.
Leziunile genetice frecvente n melanom sunt:
precoce: pierderea cromozomial 10q i pierderea cromozomial 9p
tardive: deleia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 i deleia 11q23
Au fost descrise mutaii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificri (N-ras, Ha-ras), ca i
mutaii ale genei supresoare p53 [5].
43
CANCERELE PIELII
EVOLUIE
Modificrile melanocitelor productoare de melanin, ce migreaz n piele, mucoase (i
coroida ocular) n timpul dezvoltrii embrionare, determin apariia MM.
Localizri rare - circa 5% din melanoame survin n sedii extradermale.
MMC localizat n talp sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagr.
MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazeaz de
predilecie la nivelul ficatului;
MMC localizat la nivelul vlului palatin sau gingiei;
MMC dezvoltate pe mucoasa anal/ vaginal; 5% din MM ntlnite la femei sunt vulvare i
5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].
Diseminarea pe cale limfatic la ganglionii satelii (satelioz) se ntlnete mai des n
MMC cu cretere vertical.
Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul,
plmnul, sistemul nervos central i glandele suprarenale. n circa 5% din cazuri,
pacienii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.
Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozit,
ginecomastie, anomalii neurologice [2,6].
DIAGNOSTIC
Examen fizic
Examinarea ntregii suprafee corporale este un pas esenial n depistarea MMC; trebuie
inspectate i zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea oral, regiunea anal i
genital. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate
grupele ganglionare accesibile [4].
modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului;
apariia unei leziuni cutanate noi mai relevant cnd survine dup vrsta de 40 ani,
cnd apariia de nevi noi este rar.
Elementele eseniale ale diagnosticului de MMC sunt incluse n regula ABCDE [3]:
A - asimmetry - leziune asimetric;
B - border - margini neregulate;
C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate;
D - dimension - diametru > 6 mm;
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent > 1 cm.
Examene paraclinice
Biopsia leziunii primare n funcie de mrimea i localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.

Recomandri ESMO 2005/2007:
Biopsia excizional n totalitate i n profunzime a leziunii, cu limite de siguran n
tegumentul sntos i evaluat de ctre un anatomopatolog cu experien este
ntotdeauna preferabil; se evit biopsiile incizionale sau prin ciupire, criochirurgia i
electrodesicaia.
Raportul histologic va urma clasificarea OMS i va include maximul de profunzime n
milimetri (Breslow) i nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologic a marginilor de
rezecie, prezena ulceraiei, prezena i extensia regresiei [20].
44
Melanomul malign
MMC se clasific n 4 categorii clinico-histologice:
MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, rou,
alb), cu margini neregulate, localizate n special pe faa posterioar a trunchiului.
MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la brbai, sunt de culoare albastru nchis cu margine distinct i cu o
form relativ simetric; au o cretere rapid. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent,
punnd probleme de diagnostic diferenial.
MMC lentiginos (10%)
Survine fr predilecie de sex, fiind caracterizat de o leziune ntins (1-5 cm), plan, n
special pe tegumentele feei i gtului i pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile
precursoare sunt cunoscute sub denumirile lentigo malign sau pistrui Hutchinson.
MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici i asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor i subungveal. Melanoamele subungveale pot fi
foarte uor confundate cu hematoamele cu aceeai localizare; prezena de pigment melanic
subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].
Exist de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectai a fi invadai pot fi
diagnosticai prin puncie-aspiraie cu ac fin. Dac examenul citologic este pozitiv se
realizeaz disecia total cu evidarea ganglionar, ns un examen citologic negativ
nu exclude metastazarea n ganglionii regionali.
Biopsia ganglionului-santinel n 30% din cazuri pacienii cu MMC prezint
invadarea ganglionilor limfatici, chiar fr semne clinice. De aceea, tehnica detectrii
ganglionului santinel (prima staie limfatic) este extrem de eficace.
Lactatdehidrogenaza (LDH) i proteina S100 constituie ali factori importani.
Proteina S100 este eficace n diferenierea MMC amelanotic slab difereniat de alte
tumori cu origine histologic imprecis [1,2].
STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
examinarea fizic - atenie special la grupele ganglionare. metastazele n tranzit
(ntre leziunea primar i adenopatia regional), manifestrile clinice sistemice
(pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezena metastazelor;
excluderea bolii metastatice - radiografie toracic standard, ecografie abdominal;
teste de laborator - hemoleucogram, LDH, fosfataz alcalin.
Alte explorri se vor efectua numai n funcie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomand pentru stadializarea iniial a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare i a indicaiei de tratament se va face n funcie de
nivelul Clark i Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1),
prezena ulceraiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
45
CANCERELE PIELII
TABEL 2-4. Corelaia ntre nivelele Clark-Breslow i supravieuire n MMC

Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieuire la 5 ani
Clark I tumora limitat la epiderm (in situ) 0.1 mm 100%
Clark II tumora invadeaz dermul papilar 0.1-1 mm 85%
Clark III tumora extins dincolo de dermul papilar,
dar nu invadeaz dermul reticular 1-2 mm 65%
Clark IV tumora invadeaz dermul reticular 2-4 mm 50%
Clark V tumora invadeaz grsimea subcutan > 4 mm 15%

Nivelele Clark sunt grupate n 5 stadii, n funcie de gradul invaziei n raport cu
straturile pielii. n ceea ce privete profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt
0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 i >4 mm.
Recent (ASCO 2000), n urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite:
T1 corespunde unei leziuni <1 mm
T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm
T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm
T4 corespunde unei leziuni >4 mm

TABEL 2-5. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]

T (tumora primar)
To melanom in situ
Tis hiperplazie atipic / displazie melanocitic sever; leziune neinvaziv (nivel Clark I)
T1 tumor 1 mm n profunzime
T1a fr ulceraie i nivel Clark II-III
T1b cu ulceraie sau nivel Clark IV-V
T2 tumor > 1 mm, dar 2 mm n profunzime
T2a fr ulceraie
T2b cu ulceraie
T3 tumor > 2 mm dar 4 mm n profunzime
T3a fr ulceraie
T3b cu ulceraie
T4 tumor > 4 mm n profunzime
T4a fr ulceraie
T4b cu ulceraie

N (adenopatiile regionale)
No fr adenopatii regionale metastatice
N1 metastaz n 1 ganglion
N1a micrometastaze
N1b macrometastaze
N2 metastaz n 2-3 ganglioni
N2a micrometastaze
N2b macrometastaze
N2c metastaze n tranzit sau metastaze satelite, fr metastaze n ganglionii regionali
N3 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze n tranzit / satelite, cu
metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan)
Mo fr metastaze la distan
M1 cu metastaze la distan
M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distan, cu valori normale ale LDH
M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH
M1c metastaze n alte viscere, sau metastaze la distan asociate cu valori crescute ale LDH
46
Melanomul malign
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b-2a No Mo
Stadiul IIA T2b-3a No Mo
Stadiul IIB T3b-4a No Mo
Stadiul IIC T4b No Mo
Stadiul III Orice T N1-3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factori prognostici n MMC sunt:
n stadiile I i II: indicele Breslow, ulceraia, localizarea i sexul masculin;
n stadiul III cu ganglioni pozitivi: numrul i localizarea ganglionilor;
n stadiul III cu metastaze n tranzit: numrul i localizarea acestora, invadarea
ganglionilor regionali;
n stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie n profunzime ca fiind
cel mai important factor prognostic n MMC.

MMC diagnosticate n stadii precoce prezint nivele de invazie reduse. Circa 85% din
MMC n stadiile I i II sunt curabile. 40-50% din MMC n stadiile III sunt nc n via
la 5 ani, iar mai puin de 5% din pacienii n stadiul IV supravieuiesc 5 ani [2].
Excizia leziunii primare
Se recomand ca n cazul oricrei leziuni suspecte de MMC rezecia tumorii primare s
se fac n limite oncologice de siguran:
tumor in situ: excizie la 0.5 cm distan;
profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distan;
profunzime 1-2 mm: excizie la 2 cm distan;
profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distan.
Marginile de rezecie trebuie controlate microscopic; dac se dovedete c sunt
infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicat reintervenia [10].
Marginile pot fi modificate n funcie de considerente anatomice particulare sau cosmetice.
n cazul leziunilor de lentigo malign cu margini ru definite situate n zona cap-gt, este
important confirmarea anatomo-patologic a rezeciei n esut sntos [1,2,13].
Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic i fr metastaze la
distan (stadiul III) trebuie efectuat evidarea ganglionar limfatic regional.
Prognosticul recidivei i al supravieuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenat
de numrul ganglionilor invadai (Tabel 2).
47
CANCERELE PIELII
TABEL 2-6. Relaia ntre numrul de ganglioni invadai i supravieuire n MMC

Numr de ganglioni invadai Supravieuire la 5 ani
0 75% (85% pentru ganglionul-santinel negativ)
1-3 50%
4 25%

Disecia ganglionar complet
Standard, presupune excizia i analiza a 10 ganglioni inghinali, 15 ganglioni
axilari, 15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii
submandibulari) sau parotidectomia numai dac este clinic indicat.
n regiunea inghinal, se va lua n considerare disecia ganglionar selectiv dac
exist o adenopatie palpabil clinic sau dac cel puin 3 ganglioni superficiali sunt
pozitivi.
Disecia ganglionar inghinal profund este indicat dac examinarea CT este
pozitiv sau dac ganglionul Cloquet este pozitiv.
MMC cu invazie redus (< 1 mm) prezint o rat de invazie n ganglionii regionali
foarte mic (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficient,
ns ulterior este necesar supravegherea pacientului prin controale clinice (i
imagistice) regulate [12].

Leziune cutanat
pigmentar suspect
Biopsie excizional
(melanom)
Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili
Excizie 2 cm +
limfadenectomie
Trial-uri clinice
Indice Breslow < 1 mm
Nivel Clark III
Indice Breslow 1 mm
Nivel Clark > III
Excizie 1 cm Biopsia ggl.-santinel +
excizie 2 cm
Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi
Leziune primar 4 mm Leziune primar > 4 mm
Observaie Limfadenectomie Trial-uri clinice

FIGURA 2-1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I i II)
[dup Karakousis N, 2001].
48
Melanomul malign
Rezecia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieuire postoperatorie redus.
Metastazele pulmonare beneficiaz rar de tratament chirurgical, i aceasta doar n
cazul n care sunt unice [2].
Astzi, radioterapia (RT) nu mai joac un rol n terapia primar sau adjuvant a MMC.
Dei MMC este considerat o tumor radiorezistent, RT postoperatorie poate
determina un beneficiu clinic dup chirurgia primar i disecia limfatic n
circumstane precum:
melanoame ale capului i gtului,
adenopatii regionale multiple,
afectarea ganglionilor glandei parotide,
invazie ganglionar extracapsular,
recidiv local,
metastaze cerebrale.
RT este utilizat ca tratament paliativ n unele localizri specifice MM (metastazele
osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale
diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor i poate conduce la regresia
tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat
Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoas regional a
chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremitii afectate. Hipertermia i
hiperoxigenarea poteneaz efectele tumoricide.
Indicaii: tratament adjuvant dup limfadenectomie, tratament paliativ n MMC recidivat sau
MMC voluminos al extremitilor (cu sngerare, ulceraie sau edem).
Ageni chimioterapici utilizai n PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina,
factorul de necroz tumoral (TNF), interferon.
Avantaje poteniale: diminuarea toxicitii sistemice, creterea controlului local, scderea
ratei de metastaze n tranzit, rezoluia edemului, sngerrilor sau ulceraiei, diminuarea
durerii.
Dezavantaje: cost crescut, procedur chirurgical laborioas, ischemia membrului, miopatie,
neuropatie, supresie medular, evenimente embolice relativ frecvente.
Rezultate: ameliorarea supravieuirii fr boal, reducerea metastazelor regionale/ n tranzit,
dar nu i a celor sistemice, fr impact n ameliorarea supravieuirii generale.
PMI n regim de hipertermie cu melfalan TNF la pacieni cu metastaze n tranzit sau cu leziuni
satelite (stadiul IIIC) ale extremitilor a obinut RR mai mari i beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de faz II nu a nregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFN
la un regim cu melfalan i TNF.
Studii clinice ce evalueaz PMI cu melfalan n asociaie cu TNF sau ali ageni chimioterapici
sunt n curs.
Trebuie manifestat precauie n interpretarea rspunsurilor la terapiile sistemice de
orice fel n MMC, acesta fiind o neoplazie capricioas, uneori cu regresie spontan.
49
CANCERELE PIELII
Monochimioterapia
Dintre agenii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenii alkilani, nitrozureele
i alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativ n MMC.

Agenii alkilani
Dacarbazina (Daltrizen
, DTIC) 250 mg/m

2
I.V. zilele 1-5
850 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.
Rate de rspuns obiectiv (RR) 15-20% (n studiile mai vechi), respectiv 10% (n studiile recente multicentrice)
Durata median a rspunsului 4 luni
Supravieuire la 5 ani <2%
efecte secundare majore: grea i vrsturi; efecte hematologice modeste [1,2,4]

Temozolomid (Temodal
, TMZ) 150-200 mg/m

2
P.O. zilele 1-5
nu a demonstrat o ameliorare semnificativ fa de DTIC, cu excepia unei creteri
marginale a supravieuirii fr progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].

Nitrozureele
Carmustin (BCNU) 150 mg/m
2
I.V. ziua 1
Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m P.O zilele 1-15
2
Se repet la fiecare 3-6 sptmni.
RR 15-20%

Fotemustin (Muphoran
,
FTMU)
RR 20-25% (rspunsuri complete 5-8%) [1]

Alcaloizii de Vinca
Activitate marginal n MMC metastatic (RR 15%)
se folosesc n polichimioterapie.

Srurile de platin
Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m
2
I.V. ziua 1
RR 12-35% (testat la un numr redus de pacieni)

Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m
2
I.V. ziua 1
RR 15%

Taxanii
Paclitaxel (Taxol
, Onxol
) 135-215 mg/m
2
I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Docetaxel (Taxotere
) 60-100 mg/m
2
RR 10-15% [1,2,3]
Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de rspuns crescute (19%) i cu
durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, ns nici unul nu a demonstrat un
impact cert asupra supravieuirii. n acelai timp, toxicitatea (mielosupresia, greaa,
vrsturile i astenia) sunt semnificativ mai frecvente dup polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukin-2 (IL-2) sau interferon
alfa (IFN-
2a
, IFN-
2b
) la DTIC amelioreaz ratele de rspuns i, posibil, supravieuirea.

50
Melanomul malign
TABEL 2-7. Protocoale de polichimioterapie n MMC [4]

DI(T)
DTIC 250 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-5 sau
850 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1 i
Temozolomid 150 mg/m
2
P.O. zilele 1-5 i/sau
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7

DCBT Dartmouth
DTIC 220 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-3 i
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 650 mg/m
2
).
BCNU 150 mg/m
2
I.V. ziua 1 sau
2
).
CCNU 60-100 mg/m
2
P.O. zilele 1-15 i
2
).
C-DDP 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 i
2
)
Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42

BOLD
Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4
Vincristin 1 mg/m
2
I.V. zilele 1,5
CCNU 80 mg/m
2
P.O. zilele 1,5
DTIC 200 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

CVD (MD Anderson)
C-DDP 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Vinblastin 1.6 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
DTIC 800 mg/m
2
I.V. ziua 1

Chimioterapia este adesea ineficace datorit rezistenei intrinseci/extrinseci a
celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea cilor apoptotice i
un nivel redus al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice
Monoterapia
Cteva molecule par mai active n tratamentul MMC metastatic:
Interferon alfa (IFN-2a, Roferon
; IFN-2b, Intron-A
)
Uzual: 3 MU/m
2
S.C. x 3/sptmn (aparent superioar administrrii intermitente)
dozele mari (20 MU/m
2
I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferrii celulelor tumorale
dozele reduse (<5 MU/m S.C.) - mai mult efect imunostimulator
RR = 8-22% (uneori cu durat de cteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
Nu exist nici o diferen semnificativ n OS sau DFS ntre administrarea de IFN-2b
high-dose timp de 1 an sau 1 lun (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
51
CANCERELE PIELII
Interferon pegilat (pegIFN)
studii n curs (EORTC18991 rezultate interimare 2007: administrarea adjuvant pe termen
lung a pegIFN n MMC stadii III prezint un impact asupra supravieuirii fr recidiv, dar
nu i asupra supravieuirii generale sau a celei fr metastaze la distan).
Interleukina 2 (IL-2)
High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15) la fiecare 8 ore, n total 14 doze:
Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lung durat); sedii cutanate: RR 50%;
Efecte secundare: sindromul extravazrii capilare (hipotensiune, retenie lichidian,
hipoperfuzie hepatic i renal, edem pulmonar);
administrarea trebuie efectuat n sistem de spitalizare i cu titlu experimental.
18 MU/m I.V. (24h), zilele 1-5
necesit supraveghere atent
n absena unor studii de faz III care s demonstreze un avantaj de supravieuire
(pentru orice doz), IL-2 nu a fost aprobat n Europa ca tratament standard, iar n
prezent nu se cunoate care categorie de pacieni ar putea beneficia de acest tratament.
Sorafenib
inhibitor de factor de cretere endotelial (VEGF-2) i de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care
evoc actual atenie substanial n terapia MMC metastatic [19].
Oblimersen
nucleotid antisens care se leag de proteina Bcl-2 mARN, inhibnd-o, i astfel crete sau
reface apoptoza indus de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.
Asocierea agenilor biologici
Rolul asociaiilor de ageni biologici este n continuare n studiu.
IL-2 i IFN- au fost utilizate mpreun, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat
avantaje n termenii ratelor de rspuns sau duratei acestuia, fa de monoterapie.
Utilizarea IFN- dup terapia cu vaccinuri antitumorale determin rate de rspuns
mai crescute [18].
Asocierea IFN- cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.
Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele
infiltrante tumoral n prezena IL-2 derivate din tumorile izolate din cultur nu a
ameliorat ratele de rspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile i
complexitatea administrrii.
Biochimioterapia
Rezultatele modeste observate obinute cu chimioterapia i terapiile biologice singure
justific tentativele de asociere a acestor modaliti terapeutice, sub numele de
biochimioterapie sau chimioimunoterapie.
Utilizarea IFN- n asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie n MMC
metastatic a condus la rate de rspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate
consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-).

Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj n termenii ratelor de rspuns,
timpului de supravieuire fr boal i supravieuirii generale; efectele secundare toxice
sunt ns mai frecvente i mai severe [12,13, 19].
52
Melanomul malign
TABEL 2-8. Protocoale de biochimioterapie studiate n MMC [4]

BOLD + IFN-
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7

CVD + IL-2 + IFN-
CVD (vezi mai sus)
Interleukin 2 9 MU/m
2
/zi I.V. (perfuzie continu 96h) zilele 1-4
Interferon alfa 5 MU/m
2
S.C. zilele 1-5,7,9,11,13
Filgrastim (G-CSF) 5 g/kg S.C. zilele 7-16
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

Ciclofosfamid + IL-2, doz moderat
Ciclofosfamid 350 mg/m
2
I.V. ziua 1
Interleukina-2 22 MU/m
2
I.V. ziua 4-8,11-15
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 sptmni.

Studiu randomizat de faz III (771 pacieni cu MMC n stadiile III-IV) tratai cu DTIC
monoterapie vs. DTIC + oblimersen creterea supravieuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei
fr boal (3.1 vs. 1.6 luni) i ratelor de rspuns (13.5% vs. 7.5%) n al doilea grup, mai
semnificative la pacienii fr valori crescute ale LDH [20].
Studiile de proteomic i genomic n curs urmresc identificarea populaiei de pacieni cu
MMC n stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Excizie radical cu margini de rezecie minime, dar libere de invazie tumoral.
Stadiul I
Excizie radical cu margini de rezecie de 1 cm:
Nu au fost semnalate diferene ntre excizia la distan de 2 cm vs. 4-5 cm, n termenii
recidivelor locale, dezvoltrii metastazelor la distan i supravieuirii generale.
Din contra, reducerea marginilor de rezecie de la 4 cm la 2 cm a fost asociat cu o reducere
statistic semnificativ a necesitii de gref cutanat (46% vs. 11%, p<0.001) i a numrului
de zile de spitalizare.
Disecia selectiv a ganglionilor regionali poate obine un beneficiu clinic.
Biopsia ganglionului santinel i mapping-ul limfatic la pacienii cu tumori de
grosime intermediar i/sau ulcerate:
Identificarea pacienilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie
regional i/sau terapie adjuvant, cu rat redus a rezultatelor fals-negative (5.2%)
Siguran crescut (rata complicaiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].
Stadiul II
Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radical cu margini de rezecie 2 cm;
Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radical cu margini de rezecie largi (3 cm):
Poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri / gref cutanat).
Limfadenectomia regional profilactic (n absena adenopatiilor palpabile);
Fr beneficiu n termenii supravieuirii generale.
53
CANCERELE PIELII
Limfoscintigrafia i evaluarea ganglionului-santinel:
Evidenierea metastazelor oculte ganglionare i (posibil) identificarea pacienilor ce pot fi
exceptai de la limfadenectomia regional, sau ar putea beneficia de terapie adjuvant.
Stadiul III
Excizie radical cu margini de rezecie de 1-3 cm (n funcie de grosimea leziunii i
localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri/gref cutanat).
Limfadenectomie regional radical.
Terapia adjuvant n MMC stadiile II-III
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienii cu MMC i ganglioni
pozitivi (ratele de supravieuire specific de boal la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvant la pacienii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu i nu se
recomand n practica curent.
Utilizarea citostaticelor convenionale n terapia adjuvant nu a demonstrat o
ameliorare a supravieuirii.
Chimioterapia adjuvant high-dose asociat cu transplant autolog de mduv nu a
demonstrat o ameliorare a supravieuirii [1].
Terapia adjuvant cu interferon rmne o controvers perpetu. Au fost testate trei
tipuri de administrare a IFN n adjuvan [11]:
a) Doz redus (low-dose) (3 MU/m
2
x 3/sptmn) impact asupra intervalului liber
de boal (DFS) n stadiul III, cu o ameliorare mai consistent n stadiul II, dar fr
beneficiu de supravieuire general; nu se recomand a fi utilizat dect n studii clinice.
Rezultatele sugereaz c durata administrrii IFN este mai important dect doza.
n ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea n Europa a dozelor reduse de IFN n
adjuvan. FDA nu a permis ns utilizarea acestora n S.U.A..
b) Doz intermediar/crescut (5-10 MU/m
2
x 3/sptmn) activitate prezent, dar
nesemnificativ statistic (studii mari de faz III: EORTC18952)
c) Doz foarte mare (high-dose) (>10 MU/m
2
x 3/sptmn) rmne experimental
i nu este utilizat n practica curent, datorit rezultatelor controversate (un singur
studiu pozitiv).
Trialul ECOG1684: IFN-
2b
n MMC stadiile IIB i III, doz de inducie 20 MU/m I.V. x
5/7, 4 sptmni, apoi doz de meninere 10 MU/m S.C. x 3/7, 48 sptmni;
toxicitate semnificativ (hepatic, neurologic, astenie, sindrom pseudogripal);
rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieuirii fr boal (46% vs. 37% la 5 ani),
dar nu i a supravieuirii generale, comparativ cu braul de control.
5 studii randomizate i meta-analizele ce au comparat IFN- high-dose (HDI) cu pacieni n
observaie sau vaccinarea cu gangliosid BM
2
/hemocianin au demonstrat numai un beneficiu
modest al HDI n supravieuirea fr recidiv (3 din 5 studii) i supravieuirea general (1
din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienii cu MMC din grupa de risc crescut
(stadiile IIB-III) s-a diminuat n timp [10,16,17,18].
Dei terapia cu IFN high-dose continu s aib suporterii si, nici o modalitate
particular de administrare nu poate fi considerat ca standard. Numeroi terapeui
sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaii heterogene
de pacieni cu MMC), care nu se aplic bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca
stadiul IIIA n noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.
n MMC stadiul II, supravieuirea fr recidiv la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose i
observaie este de 44%, 40%, i respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare
54
Melanomul malign
a IFN nu aduce un beneficiu de supravieuire comparativ cu observaia fr tratament
(HR=1.0; p=0.995) (I,A).
Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobat de FDA n S.U.A. i de EMEA n
Europa pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu
este universal acceptat i nu se utilizeaz curent (mai ales n Europa), datorit:
absenei unui impact clar dovedit pe supravieuirea general;
toxicitii de grad III/IV (78% dintre pacieni);
costului foarte ridicat (95.304$ per an de via ctigat [quality-adjusted life years, QALY],
n stadiul IIIB, i 76.068$ per QALY n stadiul IIIC) [2,26].
Alegerea terapiei trebuie individualizat pentru fiecare pacient, lund n considerare
toxicitatea secundar previzibil, substanial, care limiteaz att acceptabilitatea
pacientului ct i a medicului. Trebuie ncurajat nrolarea pacienilor n studii clinice
cu terapie adjuvant [27].
Stadiul IV
Tratamentul standard pentru pacienii cu MMC metastatic rmne nedefinit.
Chirurgia
Metastaze la distan n ganglionii limfatici limfadenectomie regional paliativ
Metastaze izolate n plmn, tub digestiv, os sau creier - rezecie paliativ (cu
supravieuiri ocazionale pe termen lung).
Radioterapia
Rol paliativ n metastazele cerebrale, osoase i viscerale (eficacitate variabil).
Tratamentul sistemic
MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toi pacienii n
acest stadiu ar putea fi candidai pentru studii clinice.
Ratele de rspuns obiectiv la dacarbazin, carmustin i lomustin n MMC metastatic
sunt de aproximativ 10-20%. Rspunsurile sunt de scurt durat (3-6 luni), iar
remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Ali ageni cu activitate modest sunt:
alcaloizii de Vinca, srurile de platin i taxanii.
Asociaii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obine rate mai crescute de
rspuns (22-45%) fa de cele obinute prin monoterapie, dar fr impact demonstrat asupra
supravieuirii generale, i cu o toxicitate secundar semnificativ crescut.
Terapiile biologice nu au demonstrat, de asemenea, nici un beneficiu de
supravieuire. Totui, unele citokine pot determina rspunsuri obiective.
Sunt ateptate cu interes rezultatele studiilor cu noi molecule (sorafenib, oblimersen).
Asociaia sorafenib, paclitaxel, carboplatin nu amelioreaz supravieuirea fr progresie
(PFS) sau RR fa de CHT singur n linia II de tratament (Agarwala, studiu de faz III).
Asocierea sorafenib cu DTIC prezint o tendin de ameliorare a PFS i RR fa de
dacarbazina singur n linia I de tratament (McDermott, ASCO 2007).

Recomandare ESMO 2007: Circa 30 de studii randomizate de faz III conduse n ultimii
20 ani au investigat impactul polichimioterapiei, asocierii tamoxifen, IFN- low- i high-
dose, IL-2, factorilor de cretere granulocitari (G-CSF, GM-CSF), n toate combinaiile
agenilor sus-menionai. Dei exist actual o multitudine de dovezi c aceste asociaii
cresc toxicitatea, nu exist nici una asupra unui beneficiu semnificativ obinut n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii fr boal i ai supravieuirii generale [29].
55
CANCERELE PIELII

Metastazele la nivelul SNC
Survin la aproape 50% dintre pacienii cu MMC avansat (cea mai frecvent localizare),
fiind primul sediu de metastazare n 15-20% din cazuri. Supravieuirea median este de
2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%.
Radioterapia beneficii modeste;
Rezisten extrem la terapia sistemic, datorit imposibilitii traversrii BHE:
asocierea temozolomid (75 mg/m
2
/zi, 6 sptmni, la fiecare 10 sptmni) cu RT cerebral
total (whole brain) DT 30 Gy, 2 sptmni rezultate dezamgitoare;
monoterapia cu temozolomid rezultate ncurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40%;
substituirea dacarbazinei cu temozolomid n protocolul CVD+IL-2+IFN- studii n curs.
Boala recidivat
Decizia terapeutic depinde de mai muli factori, printre care terapia anterioar,
localizarea recidivei etc. Dac este posibil, pacienii trebuie introdui n studii clinice.
Rezecia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacieni selecionai
este cea mai eficient metod. Se asociaz uneori cu prelungirea supravieuirii.
Iradierea paliativ a metastazelor osoase / SNC amelioreaz simptomatologia.
Au fost raportate unele rezultate pozitive dup terapia cu ageni biologici.

MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR
Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentnd 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizri sunt: capul i gtul, vulva i vaginul, anusul i rectul.
MMM sunt considerate mai agresive i de prognostic mai nefavorabil dect MMC i nu
sunt microstadializate, datele de prognostic neopernd n acelai mod.
Tratamentul MMM primare ct mai conservator posibil, cu excizia total obinnd
margini libere, dar evitnd rezeciile radicale.
Terapie sistemic postoperatorie (frecvent, MMM prezint metastaze la diagnostic).

MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR
Este o malignitate rar, care afecteaz tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaiile UV, irisul de culoare deschis, bronzarea
dificil i istoricul personal i familial de melanom.
Diagnosticul este frecvent incidental, la individul asimptomatic (vizit de rutin la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburri vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia
nu trebuie ntreprins, diagnosticul putnd fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opiunile terapeutice includ:
observaia fr tratament;
brahiterapia cu plcue radioactive aplicate ocular (ex.
106
Ru sau
125
I);
iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni);
rezecia local sau enucleerea.
Diseminarea este numai hematogen, cu afectare hepatic (90% dintre pacienii cu boal
metastatic).
Prognosticul este n general nefavorabil, cu decesul prin boal metastatic [30].
56
Melanomul malign
Tratamentul bolii localizate
n stadiile I-III se recomand excizia larg cu margini de rezecie n piele sntoas la
0.5 cm distan pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2
mm i de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-III,A). Unele abateri pot fi necesare
pentru conservarea funciei (MMC localizate la degete sau ureche).
Limfadenectomia sau radioterapia selectiv a ganglionilor regionali n absena
adenopatiilor clinice nu se recomand (II,B).
Biopsia ganglionului santinel, cu evidarea selectiv complet a ganglionilor regionali
cnd acesta a fost gsit pozitiv, poate fi util, dar se recomand a fi efectuat numai de
echipele din centrele cu experien n aceast procedur.
Pn n prezent, nu exist o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia
adjuvant cu interferon n doze foarte mari determin o prelungire semnificativ a
intervalului liber de boal, dar nu i a supravieuirii generale. Acest rezultat trebuie
judecat innd cont de toxicitatea foarte crescut a acestui tip de tratament (III,A).
Chimio- i hormonoterapia adjuvant nu au fost nc demonstrate ca fiind benefice.
Terapia adjuvant cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale i imunoterapia
este controversat (III,B) i nu se recomand a se utiliza n afara unor studii clinice.
Radioterapia va fi luat n considerare n situaia leziunilor rezecate fr margini
adecvate, cnd reexicizia nu este fezabil (MMC de la nivelul capului i gtului).
Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare).
Rezecia chirurgical complet a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizat la
toi pacienii care tolereaz chirurgia (II-III,C).
Metastazele n tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremitilor pot fi tratate
prin procedura de perfuzie a membrului izolat, utiliznd melfalan sau factorul de
necroz tumoral (TNF) (II-III,C). Totui, aceast procedur necesit o intervenie
chirurgical major i va fi limitat numai la unele centre cu experien. n aceste
circumstane, poate fi recomandat radioterapia (V,D).
Se poate administra terapia adjuvant sistemic dup rezecia chirurgical complet
menionat. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual.
Nu exist nici un tratament sistemic care s dovedeasc ameliorarea semnificativ a
supravieuirii n boala metastatic. Chimioterapia paliativ (monoterapie cu
dacarbazin, vindesin, temozolomid) poate fi administrat la pacienii cu status bun de
performan (III,C), la restul pacienilor se va administra tratament de susinere.
Pn n prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-au dovedit
superioare monoterapiei cu dacarbazin n studiile de faz III.
Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvat la anumite cazuri selecionate cu
status bun de performan i simptome tumorale izolate.
Radioterapia poate fi luat n considerare, mai ales n cazul metastazelor cerebrale sau
osoase simptomatice, localizate [18].
57
CANCERELE PIELII
PROGNOSTIC
Supravieuirea median global n MMC este n jur de 55% la 5 ani, i de 45% la 10
ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidiv este profunzimea leziunii
cutanate: supravieuire la 10 ani de 80-90% n stadiul pT1, respectiv 20-30% n pT3.
La circa 40% din pacienii cu MMC stadiul I, recidiva survine n ganglionii regionali
n cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgical a tumorii primare. Atunci cnd sunt
prezente i metastaze ganglionare regionale (N+), supravieuirea la 5 ani este de
25%, fa de pacienii fr ganglioni invadai (65-70%). Prognosticul la 10 ani este
particular dependent de extensia ganglionar i de tipul metastazrii.
Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, i
numai 25% din aceti pacieni supravieuiesc 1 an; pacienii cu recidive cerebrale,
hepatice i osoase supravieuiesc n medie 2-6 luni (supravieuire la 1 an 8-12%), iar
supravieuirea median a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 sptmni.
Supravieuirea la 1 an este clar corelat cu numrul de sedii metastatice (36% pentru
un singur sediu, 13% pentru dou i practic nul la pacienii cu trei sedii interesate).
URMRIRE
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea periodic.
Nu exist suficiente date care s susin monitorizarea periodic prin teste de snge
sau examinri imagistice, inclusiv ecografie, examen CT, IRM sau PET.

Pacienii cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerai de risc crescut pentru
MMC trebuie urmrii pe toat durata vieii. Pentru melanomul localizat cu grosime
Breslow < 1.5 mm, urmrirea va dura >5 ani, i 10 ani pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale,
inspecia i palparea localizrii primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, i la 6-12 luni
ulterior.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile ultraviolete
artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin creme-ecran adecvate, s-i
autopalpeze grupele ganglionare periferice [14].

Melanomul malign i pstreaz renumele de cenureas a oncologiei, rmnnd n
prezent aproape singura neoplazie cu rezultate terapeutice nesatisfctoare n stadiile
avansate, care pune la grea ncercare oncologul medical, motiv pentru care continu s
reprezinte o preocupare important pentru cercetarea biologic i clinic. Deoarece nu
exist un tratament standard real, toi pacienii cu MMC metastatic ar trebui propui
pentru includerea n studiile clinice.

Bibliografie
1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
2. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF,
eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th

ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
58
Melanomul malign
4. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
7. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous
melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
8. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and
melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
9. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
11. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of
Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
12. Len P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients
with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and
mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
14. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer
Future, 2004;3:76-82.
15. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. n: 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
16. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
17. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:523-554.
18. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
19. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105(5):1774-1799.
20. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed.
24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer
1997;79(12):2361-2370.
26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-441.
27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol
1999;71(4):209-213.
28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma.
J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448.
29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf
melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science
2002:195-211.
30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press 2006:460.

59
CANCERELE PIELII
Carcinomul celulelor Merkel

Carcinomul celulelor Merkel (CCM) este o tumor cutanat neuroendocrin foarte rar,
cu originea n stratul bazal al epidermului.
EPIDEMIOLOGIE
CCM este de circa 20 de ori mai frecvent la rasa caucazian (sexul masculin >
feminin), afectnd persoanele cu vrsta median ntre 65-70 ani.
Expunerea solar este un factor de risc.
DIAGNOSTIC
Clinic: tumoret albstrie / roiatic, moale, care crete rapid n dimensiuni n cteva
sptmni-luni. Cele mai frecvente sedii sunt faa, gtul (50%) i extremitile (40%).
Histopatologic: celule mici, albastre, cu citoplasma clar i nuclei hipercromatici [1].
EVOLUIE
n general, CCM prezint o tendin de evoluie agresiv, recidivant, oarecum similar
cu aceea a MMC sau carcinoamelor pulmonare microcelulare (CBPM).
Majoritatea pacienilor prezint recidive n decursul a 12 luni de la tratamentul iniial;
acestea pot fi locale sau pot afecta ganglionii regionali, cu metastaze viscerale tardive.
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: plmnul, ficatul i oasele [2].
Raritatea acestor tumori explic absena studiilor clinice. Managementul optim al
acestor tumori rmne controversat.
Totui, terapia standard pentru CCM include excizia chirurgical cu margini de
siguran 2 cm, dac este posibil, urmat de limfadenectomia regional.
Tehnica ganglionului-santinel pare a avea un rol n aceast situaie, un rezultat negativ
evitnd morbiditatea unei chirurgii extensive.
Dei sunt tumori chimio- i radiosensibile, rolul tratamentului adjuvant n boala
localizat este incert.
Datorit riscului de recidiv local, se poate recurge la radioterapie (RT) la nivelul
leziunii primare i a ganglionilor regionali [3].
Chimioterapia (CHT) adjuvant nu are un rol confirmat. n boala metastatic, dou
protocoale par a fi mai utilizate: CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) sau EP
(cisplatin, etoposid), n dozele utilizate n cancerul bronho-pulmonar microcelular.
Ratele de rspuns pentru aceste regimuri sunt de circa 60% [4,5].
PROGNOSTIC
Rezultatele tratamentului sunt dependente de stadiul bolii la momentul prezentrii [6]:
boal localizat cu ganglioni negativi: supravieuire la 5 ani > 90%;
boal localizat cu ganglioni pozitivi: supravieuire la 5 ani de 50-60%;
boal metastatic: supravieuire median de 9 luni.
60
Carcinomul celulelor Merkel
Bibliografie
1. Spiller WF, et al. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodessication. J Am Acad
Dermatol 1984;11:808.
2. Wilder RB, et al. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer 1991;68:2134.
3. Boyer JD, et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs
micrographic surgery and adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002;47:885.
4. O'Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic
surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997;23:929.
5. Brissett AE, et al. Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head & Neck
2002;24:982.
6. Payene A. Merkel cell carcinoma. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology.
2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2006:446.

61
CANCERELE PIELII
Mycosis fungoides. Sindromul Szary

Un spectru variat de limfoame B i T pot lua natere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un numr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, n evoluia lor. Mycosis
fungoides/sindromul Szary, limfom T cutanat derivat din celulele T helper cu
imonofenotip CD4, este cel mai frecvent dintre acestea [1].
EPIDEMIOLOGIE
Mycosis fungoides (MF) este o form rar de limfom (500 de cazuri/an n S.U.A. i 2%
din toate cazurile noi de LMNH), predominant la brbai (vrsta median de 60 ani).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Mycosis fungoides/sindromul Szary sunt considerate 2 manifestri ale aceleiai boli.
Muli pacieni pot avea un interval simptomatic de pn la civa ani, pn la
stabilirea diagnosticului. Prima manifestare poate fi un rash cutanat eritematos,
cteodat pruriginos sau ca o arsur; uneori apar pete cutanate mici sau plci limitate.
Ulterior boala se extinde (plci generalizate, ulceraii i tumori cutanate), iar tardiv
apar diseminri extracutanate. Pot fi prezente eritrodermie i adenopatii.
Sindromul Szary este de fapt faza leucemic a MF (celule limfomatoase circulante
n secreiile periferice, eritrodermie generalizat i celule Szary n snge).
Evoluia bolii poate fi variabil, de la afectri cutanate minore (numai tegumentare), la
metastaze viscerale extinse n ficat, plmni, splin i tractul gastro-intestinal.
Prezentarea clasic a MF progreseaz pe parcursul a patru faze distincte [4]:
faza prediagnostic erupie eritematoas macular asimptomatic, n arii expuse la soare
(trunchi bronzat); durata pn la diagnostic de civa ani; nu poate fi confirmat bioptic;
faza de pete papule palpabile, eritematoase i eczematoide (aspect histologic sugestiv);
faza de plci leziuni eritematoase palpabile;
faza tumoral infiltratul dermic extins dincolo de dermul superior.
Investigaii paraclinice
Biopsia
n faza precoce (premicotic), nu indic aspecte specifice (cea mai precoce leziune
este stadiul de pat, care poate mima o serie de patologii limfohistiocitice benigne). n
stadii mai avansate (plac, tumor sau eritrodermie), apar leziuni mai sugestive:
acantoza i parakeratoza epidermului;
infiltrat limfocitic la nivelul dermului, care terge jonciunile dintre acesta i epiderm;
infiltrarea n band cu celule limfoide atipice a dermului papilar;
exocitoza (migrarea) celulelor limfoide atipice n epiderm, unde se pot agrega n infiltrate
celulare caracteristice (n cuiburi) la nivelul dermului (microabcese Pautrier).
Ganglionii afectai prezint aspecte asemntoare.
Sub aspect citologic, celulele neoplazice sunt extrem de heterogene ca dimensiuni:
mici (asemntoare limfocitelor normale), intermediare i mari. n stadiile precoce
predomin celulele mici, iar n restul, cele intermediare i mari.
n sindromul Szary, sunt prezente n snge celule atipice cu dimensiuni intermediare
sau mari, cu un nucleu lobulat, cerebriform i raport nucleo-citoplasmatic crescut [2].
62
Mycosis fungoides / Sindromul Szary
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt limfocite T mature CD2
+
, CD3
+
, CD5
+
; o
treime sunt CD7
+
, iar majoritatea cazurilor sunt CD4
+
, mult mai rar CD8
+
[3].
Din punct de vedere citogenetic, exist o rearanjare clonal a genelor TCR.
STADIALIZARE
Stadializarea se efectueaz dup sistemul TNM (B) i se bazeaz pe nivelul de invazie
cutanat i prezena petelor, plcilor sau tumorilor.

TABEL 2-9. Sistemul TNM de stadializare pentru mycosis fungoides* [4]

T (tumora primar)
T1 leziuni limitate sau plci pe < 10% din suprafaa total a pielii
T2 leziuni sub form de pete/plci pe > 10% din suprafaa total a pielii
T3 tumori vegetante
T4 eritroderma, cu afectarea generalizat a pielii

No fr ganglioni clinic palpabili
N1 adenopatii palpabile, dar histologic negative
N2 adenopatii nepalpabile, dar histologic pozitive
N3 adenopatii palpabile i histologic pozitive

Mo absena afectrii viscerale
M1 cu afectare visceral

B (celulele din sngele periferic)
Bo absena afectrii sngelui periferic
B1 afectarea sngelui periferic

Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1-2 N1 Mo
Stadiul IIB T3 No-1 Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
Stadiul IVA Orice T N2-3 Mo
Stadiul IVB Orice T Orice N M1

*Simptomele B nu au o meniune special n acest sistem

n funcie de extensie, s-a stabilit o stadializare a bolii (TNMB) care reprezint i un
factor de prognostic:
stadiile I i IIA boala limitat la piele prezint o evoluie excelent (supravieuire
la 5 ani 80-90%, supravieuire median 11 ani). Circa 10% din pacienii cu MF n
stadiul IA pot progresa spre stadii mai avansate;
stadiile IIB i III prezint o supravieuire median de 3-4 ani (supravieuire la 5 ani
60-70%, i respectiv 40-50%);
stadiul IV (MF generalizat) prezint aspectul unei boli cronice care recidiveaz
(supravieuire la 5 ani 25-35%).
63
CANCERELE PIELII
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar pacienii cu
afectare extracutanat necesit combinaii chimioterapice.
Boala cu leziuni strict cutanate
Opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
radioterapia cu electroni;
asocierea radiaiei ultraviolete cu o substan fotosensibilizant - psoralen (PUVA);
fotofereza extracorporal;
aplicaii topice de gel cu bexarotene sau de nitrogen mutar (mecloretamin).
Terapia local poate conduce la obinerea remisiunii complete i vindecare potenial.
Leziunile n plci sunt mai bine tratate prin RT cu electroni, deoarece PUVA i nitrogen
mutarul sunt mai puin capabile s penetreze leziunile profunde.
La pacienii cu recidiv dup un tip de terapie local se va aplica o alt modalitate
terapeutic topic, de obicei cu obinerea controlului local al bolii.
Boala cu leziuni viscerale
Terapia cu interferon alfa (IFN-) 3 MU/zi x 3/sptmn SC administrat continuu
sau gradual (cretere pn la o doz total de 18 MU) poate determina rate de rspuns
(RR) de pn la 60%.
Asocierea IFN- cu retinoizi (ex. bexaroten 150 mg/zi) a fost testat cu scop
imunostimulator.
Boala transformat n limfom B cu celule mari / boala refractar
Asocierea clasic CHOP (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin, prednison) pare mai
puin activ n acest tip de limfom non-Hodgkin.
Analogii de purin (fludarabina, pentostatin) pot determina RR de 20-70%.
Gemcitabina (1200 mg/m
2
/zi, zilele 1,8,15) sau doxorubicin liposomal (Caelyx
)
(20-40 mg/m
2
la fiecare 2-4 sptmni) determin RR de 80% la pacienii refractari.
Denileukin difitox (Ontak
, o protein de fuziune ntre toxina difteric i IL-2) a fost

aprobat n boala refractar, nregistrnd RR de 30-70% [2].
Un studiu randomizat care a comparat RT extern cu electroni i polichimioterapia
cu terapiile topice secveniale a demonstrat o ameliorare a ratelor de rspuns prin
terapia agresiv, dar nu i o cretere a supravieuirii generale, chiar i la pacienii
refractari [5].

Bibliografie
1. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: rewiew and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2908-2925.
2. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:404-406.
3. Zelanetez AD, Horwitz S. The non-Hodgkins lymphomas. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1265-11266.
4. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomised trial comparing combination electron-beam
radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J
Med 1989;32(26):1784-1790.

64
Neoplaziile endocrine multiple

III. CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE

Lucian Miron

Cancerele glandelor endocrine reprezint < 1% din totalitatea neoplaziilor umane.

Neoplaziile endocrine multiple

Neoplaziile endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) sunt sindroame
ereditare cu transmitere familial dominant, ce reunesc mai multe cancere ale glandelor
endocrine. Sunt recunoscute 2 categorii: MEN I i MEN II.
MEN I
= sindromul Wermer / sindromul genei supresoare menin (crs 11q13) [1]
Tumori pituitare (adenom ACTH-sintetizant/ nefuncional, prolactinom)
asociaz boala Cushing, acromegalie, tulburri de vedere, hipertiroidism, amenoree,
diagnosticul fiind biochimic, prin examene CT i IRM.
Tratament: rezecie trans-sfenoidal (cel mai frecvent) sau radioterapie (rar, tumori foarte
mari); bromocriptin.
Tumori insulare pancreatice (maligne/benigne: gastrinom, VIPom, insulinom etc.).
Tratament: chirurgical (gastrinom) sau medical.
Hiperplazie paratiroidian
Diagnostic: nivel seric crescut de calciu ionic i PTH.
Tratament (optim): excizia a 3.5-4 glande paratiroide autogref [2].
Tumori rare (carcinoid bronic/ timic/ gastro-intestinal, lipom, adenom tiroidian/
adrenocortical i, rareori, carcinom adrenocortical; sindrom carcinoid) [2].
Tratament: chirurgical (dac este posibil); chimioterapie; octreotid; simptomatic.
MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
Carcinom medular tiroidian (CMT)
survine la vrste de 5-25 ani, naintea feocromocitomului i paratiroidismului primar.
Feocromocitom (bilateral).
Tratament: adrenalectomie laparoscopic (de elecie).
Hiperplazie paratiroidian.
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociaz frecvent status corporal marfanoid, sindrom Cushing
(sintez ectopic de ACTH de ctre un carcinom medular tiroidian sau un
feocromocitom), bolt palatin bombat, pes cavus, diverticuli i sugar-loaf skull [4].
Carcinom medular tiroidian.
Feocromocitom (bilateral).
Ganglioneurinoame mucoase (buze, limb, pleoape) i gastro-intestinale multiple.
65
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA,
3. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.

66
Cancerul tiroidian
Cancerul tiroidian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele tiroidiene (CT) sunt neoplazii relativ rare, reprezentnd mai puin de 2% din
totalitatea cancerelor umane.
Cancerele tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin i majoritatea cazurilor survin
ntre 25-65 ani. Incidena acestei neoplazii a crescut n ultima decad [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerele tiroidiene sunt:
Iradierea terapeutic n copilrie (timus, acnee, amigdalit, anomalii tiroidiene), cu
interval de laten de la 5 pn la 20 de ani de la iradiere.
Expunerea la radiaii consecutiv unui accident nuclear (mai ales la copii).
Istoricul personal de gu, istoricul familial de boal tiroidian.
Sexul feminin, rasa asiatic [6,7].
HISTOLOGIE
Cancerele tiroidiene sunt clasificate n 5 tipuri principale:
Carcinoame difereniate - includ formele papilare (75-80%) i foliculare (11%):
90% din CT (0.8% din totalitatea neoplaziilor umane);
derivate din celulele foliculare productoare de tiroglobulin.
Carcinoame cu celule Hurthle (3%):
variant a carcinoamelor foliculare, considerate de unii autori ca entitate separat.
Carcinoame medulare (5-10%):
derivate din celulele C parafoliculare - sintetizeaz calcitonina, CEA (imunoreactive).
Carcinoame anaplazice sau nedifereniate (2-5%);
Limfoame (5%);
Carcinosarcoame.
Tipul celular reprezint un determinat important n prognosticul cancerului tiroidian, dar
managementul clinic ia n considerare 2 categorii: bine i respectiv slab difereniat.
n funcie de tipul histologic, CT prezint evoluii clinice foarte diferite: tumorile
difereniate (papilare, foliculare) cresc lent i sunt adesea vindecabile, cele puin difereniate
(medulare, anaplazice) au evoluie agresiv i prognostic nefavorabil [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacieni asimptomatici pot fi diagnosticai cu CT la momentul tiroidectomiei efectuate
pentru o cauz benign [4].
Tumefacia asimptomatic a regiunii tiroidiene, cu cretere lent (forma difereniat),
sau rapid (forma nedifereniat); teste funcionale tiroidiene normale.
Adenopatii cervicale cu sau fr prezena unui nodul tiroidian palpabil.
Simptome de compresiune odat cu creterea nodulilor n dimensiuni [3]:
modificri ale vocii (comprimarea laringelui sau invazia nervului laringian recurent);
durere la nivelul gtului sau disfagie (n cazurile avansate).
67
Nodul tiroidian/ la baza limbii (restana ductului tireoglos) la examinarea de rutin.
Majoritatea pacienilor (80%) prezint un nodul palpabil unic, nedureros, alii au o gland
mrit de volum, de consisten normal sau multinodular.
Tumor voluminoas ce infiltreaz pielea gtului i determin simptome respiratorii
(cancer anaplazic).
Tumor dur, frecvent cu invazie vascular (carcinom medular tiroidian [CMT]).
CMT se prezint sub dou forme: sporadice i familiale. n forma familial, tumora este
ntotdeauna bilateral, asociat cu tumori benigne sau maligne ale altor organe
endocrine, frecvent reunite n sindromul MEN 2A sau MEN 2B [4].
Investigaii paraclinice (examene complementare)
Radiografia toracic standard, ecografia hepatic i scintigrafia osoas (de rutin,
pentru evidenierea eventualelor metastaze).
Dozarea calcitoninei prezint o importan decisiv numai n CMT.
Examenul scintigrafic tiroidian (de elecie) cu
131
I sau
99
Tc (iradiere mai redus):
noduli calzi (inclusiv cei 20% pentru care riscul de CT este foarte sczut, sub 3%);
noduli reci (frecvena CT = 10%).
Ecografia tiroidian - valoare mediocr n diagnosticul de malignitate [5]:
sensibilitate mare (evidenierea formaiunilor nepalpabile, ghidarea punciei cu ac fin n
formaiunile de volum redus), dar specificitate redus (distincia dintre nodulii solizi [a
priori mai suspeci] i cei cu coninut lichidian).
Cel mai bun prognostic este determinat de diagnosticul prin screening nainte de apariia
masei tumorale tiroidiene palpabile [6].
STADIALIZARE
Clasificarea utilizat actual este aceea a sistemului TNM propus de UICC n 1997 i
modificat n 2002 (ediia a 6-a) [7].

TABEL 3-1. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor tiroidiene

T (tumora primar)
To fr semne de tumor primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
T1 tumor 2 cm sau mai puin n dimensiunile maxime, limitat la tiroid
T2 tumor de 2-4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid
T3 tumor > 4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid sau tumor de orice dimensiune cu
extensie minim extratiroidian (ex. muchi sternocleidomastoidian / esut peritiroidian)
T4 tumor de orice dimensiune, extins dincolo de capsula tiroidian
T4a invazia esuturilor moi, laringelui, traheei, esofagului sau nervului recurent
T4b invazia fasciei prevertebrale sau nglobarea arterei carotide / vaselor sangvine mediastinale
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate T4:
T4a carcinom anaplazic intratiroidian - rezecabil chirurgical
T4b carcinom anaplazic extratiroidian - nerezecabil chirurgical

N (adenopatiile regionale) - compartimentul central, latero-cervical i mediastinal superior
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr ganglioni regionali
N1 ganglioni regionali prezeni
N1a metastaze ganglionare n nivelul IV (pretraheal, paratraheal i prelaringian/ ganglioni delfieni)
N1b metastaze unilaterale, bilaterale, controlaterale sau n mediastinul superior
68
Cancerul tiroidian
Mx metastazele la distan nu pot fi determinate
M1 metastaze la distan prezente

Clasificarea patologic (pTNM)
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM.
pNo Examinarea histologic a unui grup selectiv de ganglioni cervicali va include 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Se recomand a fi efectuat separat pentru fiecare tip histologic:

Papilar sau folicular
- La vrste < 45 ani -
Stadiul I Orice T Orice N Mo
Stadiul II Orice T Orice N M1

- La vrste 45 ani -
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3 No Mo
T1-3 N1a Mo
Stadiul IVA T4a No-1a Mo
T1-4a N1b Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1

Medular
Similar CM papilar sau folicular la vrste 45 ani

Anaplazic
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate n stadiul IV
Stadiul IVA T4a Orice N Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo

EVOLUIE
Cancerele tiroidiene grupeaz entiti foarte diverse, de la formele cu evoluie lent, cu
prognostic relativ favorabil, pn la forme rapid progresive, care angajeaz prognosticul
vital.
n formele difereniate, este posibil o supravieuire lung, chiar de cteva decenii !
Metastazele n ganglionii cervicali se ntlnesc n circa 45% din carcinoamele
papilare i n 60% din carcinoamele nedifereniate.
Cel mai frecvent sunt interesai ganglionii lanului jugular superior, mediu i inferior.
Calea hematogen este practic unica modalitate de diseminare a carcinoamelor
foliculare.
Metastazele pe cale hematogen apar frecvent n carcinoamele nedifereniate i n
stadiile tardive ale carcinoamelor papilare i medulare.
Localizarea la distan intereseaz frecvent plmnii i oasele. Mai rare sunt localizrile
hepatice, renale, cerebrale i cutanate [8].
69
PROGNOSTIC
Prognosticul tumorilor tiroidiene depinde de:
Tipul histologic
CT papilare prezint un prognostic bun. Supravieuirea pacienilor cu CT foliculare este mai
redus, de aproximativ 75% la 5 ani i de 60% la 10 ani.
Pentru CMT nu exist date de supravieuire la distan, datorit raritii acestor forme; se
consider totui c prognosticul este mai nefavorabil fa de formele foliculare, dar net superior
fa de CAT. Evoluia este lent, cu supravieuire relativ lung chiar i n formele avansate.
Prognosticul CAT este nefavorabil. Supravieuirea la 1 an este de circa 20% i la 5 ani de 10%.
Factorii care afecteaz negativ prognosticul formelor difereniate n termenii ratelor de recidiv i
ai supravieuirii sunt:
vrsta < 40 ani;
mrimea nodulului tiroidian > 5 cm vs. 2.5 cm, extensia dincolo de capsula tiroidian;
prezena simptomelor (disfonie, disfagie) sau a metastazelor la distan;
absena ncorporrii radionuclidului
131
I (noduli reci la scintigrafia tiroidian);
tiroidectomia subtotal vs. tiroidectomia total pentru tumorile de 1.5cm [9].
Stadiul neoplaziei
Dac neoplazia este limitat la tiroid, supravieuirea la 5 ani este de 85-95%, la 10 ani fiind
asemntoare cu aceea a persoanelor normale. Totui, n aceste cazuri sunt posibile recidive
tardive (chiar dup 12 ani), n special cnd tiroidectomia este subtotal. Prognosticul este mai
nefavorabil n stadii avansate invazive, dar nu este modificat de prezena metastazelor limfatice.
Vrsta pacientului
Prognosticul este n general mai bun la vrstele tinere. Pacienii tineri, chiar cu metastaze osoase
i pulmonare, pot supravieui decenii (30% supravieuire la 10 ani) [15].

CARCINOAMELE PAPILARE I FOLICULARE TIROIDIENE
Stadiile I i II
Chirurgia este tratamentul de elecie, opiunile chirurgicale fiind tiroidectomia total
i lobectomia. Decizia este determinat de vrsta pacientului i de mrimea
nodulului. Prognosticul dup rezecia incomplet (ex. excizia nodulului tiroidian)
este mai puin favorabil dect dac tiroidectomia total ar fi efectuat de la debut.
Lobectomia
se poate aplica doar la anumii pacieni cu risc sczut (femei < 45 ani cu pT1 [<1 cm] No), avnd
incidena cea mai redus a complicaiilor, dar circa 5-10% dintre pacieni vor prezenta recidive.
Tiroidectomia total
indicat datorit bilateralitii frecvente i posibilei asocieri a formei anaplazice multicentrice;
asociat cu inciden nalt a hipoparatiroidismului, care poate fi prevenit doar prin pstrarea unui
relicvat de esut tiroidian controlateral (necesit monitorizare scintigrafic).
Administrarea de
131
I radioactiv postoperator (ablativ)
determin scderea ratelor de recidiv;
poate fi asociat cu tratamentul de substituie cu hormoni tiroidieni exogeni [10].
Stadiul III
Tiroidectomia total cu excizia ganglionilor cervicali afectai clinic.
Administrarea de
131
I postoperator (dac tumora fixeaz izotopul).
Radioterapia extern (dac tumora nu capteaz
131
I).
70
Cancerul tiroidian
Stadiul IV
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: ganglionii limfatici, plmnul i oasele.
Tratamentul adenopatiilor metastatice este adesea curativ. Tratamentul metastazelor
viscerale poate determina o paliaie semnificativ.
Administrarea de doze ablative de
131
I (dac metastazele capteaz izotopul).
Radioterapia extern (la pacienii cu leziuni localizate neresponsive la
131
I).
Supresia hormonilor tiroidieni prin administrarea de tiroxin (T4) (la anumii
pacieni cu leziuni ce nu capteaz
131
I).
Rezecia metastazelor izolate, mai ales a celor simptomatice (dac nu capteaz
131
I).
Terapii experimentale cu noi ageni terapeutici (la pacienii ce nu sunt responsivi la
131
I), dar numai n cadrul unor studii clinice. Numeroase trialuri de faz II (axitinib,
motesanib, vandetanib, sorafenib, gefitinib) au determinat rezultate promitoare n
cancerul tiroidian [10].
Chimioterapia (n formele difuze ce nu prezint indicaii pentru alte tratamente).
Citostaticul de elecie n monoterapie este doxorubicin (este inclus uzual i n protocoalele
de polichimioterapie); bleomicina a dovedit de asemenea o oarecare activitate [11].

TABEL 3-2. Protocoale de chimioterapie n carcinoamele tiroidiene

Doxorubicin 60-70 mg/m
2
I.V. ziua 1
RR 25-30%

Doxorubicin 60-75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
RR 25-30%

Aa cum s-a menionat mai sus, tratamentul de elecie pentru carcinomul anaplazic
tiroidian este cel chirurgical. Chimioterapia este o alternativ recomandat, dar este n
continuare necesar optimizarea eficacitii sale [12].

CARCINOAMELE MEDULARE TIROIDIENE
Tiroidectomia total cu disecia ganglionilor regionali centrali de elecie:
potenial de vindecare att n formele primare, ct i n cele recidivate;
hipercalcitoninemia postoperatorie este un fenomen frecvent.
Radioterapia extern:
eficacitate redus asupra tumorii primare; utilizat mai ales n metastazele osoase;
n cazuri selectate, se poate indica postoperator, pentru boala macroscopic remanent, n
scopul maximalizrii controlului local;
ocazional, CMT capteaz meta-iodo-benzil-guanidin (MIBG), la care se poate lega
131
I.
Chimioterapia:
rol foarte limitat; au fost testate citostatice precum: cisplatin, ciclofosfamid, dacarbazin,
doxorubicin, 5-fluorouracil, streptozocin, vincristin i vindesin, cu eficacitate redus.
Alte opiuni terapeutice sunt experimentale, n cadrul unor studii clinice [7].

71
CARCINOAMELE ANAPLAZICE TIROIDIENE
Carcinoamele anaplazice (nedifereniate) tiroidiene (CAT) pot fi subclasificate n carcinoame cu
celule mici sau cu celule mari. Ambele se prezint clinic ca mase tumorale de consisten dur,
imprecis delimitate, care cresc rapid i invadeaz structurile nvecinate tiroidei, dar CAT cu celule
mici sunt mai agresive, apar la vrste avansate i trebuie difereniate (imunohistochimic) de
limfoame. Focarele microscopice de CAT identificate n carcinoamele tiroidiene bine difereniate
prezint un prognostic nefavorabil.
Opiunile terapeutice sunt limitate, iar supravieuirea la 5 ani este foarte redus. Decesul survine
de regul prin evoluie local necontrolat, n decurs de luni de la momentul diagnosticului.
Chirurgia
Rezecie local agresiv (dac este tehnic posibil).
Tiroidectomie total (pentru reducerea simptomelor locale determinate de masa tumoral)
dac evoluia bolii rmne local (eventualitate foarte rar).
Exist puine date care s susin rolul rezeciei la pacienii cu CAT de dimensiuni mari, dar se
pare c exist un rol benefic prin rezecia tumorilor mici (< 5 cm).
Traheotomia este adesea necesar.
Administrarea de
131
I CAT fixeaz foarte slab radioizotopul, ca atare aceast
modalitate nu are un rol n tratament.
Radioterapia extern eficacitate foarte redus:
RT postoperatorie se poate lua n considerare la unii pacieni cu tumori rezecate complet;
RT paliativ se utilizeaz mai frecvent, pentru controlul local al formelor inoperabile sau
metastatice simptomatice; >80% din pacieni vor avea un rspuns parial, cu durat scurt;
sindromul de compresiune de cav superioar reprezint o indicaie urgent de RT.
Chimioterapia nu se cunoate terapia sistemic care s reduc mortalitatea CAT.
Monochimioterapia (doxorubicin, posibil paclitaxel) poate determina rspunsuri pariale la
anumii pacieni (30%). Asocierea doxorubicin cu cisplatin pare s fie mai activ dect
monoterapia; totui, beneficiul este limitat iar durata rspunsului este redus [13].
Cancerele tiroidiene recidivate / metastatice
Aproximativ 10-30% din pacienii cu CT vor prezenta recidive tumorale locale i/sau
metastaze. Alegerea tratamentului n acest caz depinde de mai muli factori ntre care:
capacitatea de captare a
131
I;
tratamentul anterior;
sediul recidivei;
particulariti individuale.
Chirurgia i/sau administrarea ablativ de
131
I pot fi utilizate pentru controlul
recidivelor locale, metastazelor ganglionare sau chiar al celor la distan.
Circa 50% din pacienii tratai pentru recidiv obin interval liber de boal (mai ales
recidivele loco-regionale clinic inaparente, detectate prin scintigrafia cu
131
I).
Peste 25% din metastazele de CT bine difereniate nu capteaz
131
I. La aceti pacieni
se vor utiliza alte tehnici de evaluare a recidivei precum: scintigrafia cu
201
Ta, IRM i
imagistica cu acid dimercaptosuccinic pentavalent.
n aceste cazuri se recurge la radioterapia extern pentru controlul simptomelor
datorate recidivelor tumorale locale.
Chimioterapia poate obine rspunsuri pariale ocazionale i de scurt durat.
Este necesar continuarea studiului unor noi modaliti terapeutice, dar numai n
cadrul unor trialuri clinice controlate [14].
72
Cancerul tiroidian
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. LiVolsi VA. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA, ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery,
nuclear medicine, and radiotherapy. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:127-175.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2001:1834-1840.
5. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
6. Colson YL, Carty SE. Medullary thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1993;14(2):73-81.
7. American Joint Committee on Cancer. Thyroid. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:77-87.
8. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
1519.
9. Erlichman CH, Loprinzi R. Hormonal therapy. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997:395-404.
10. National Cancer Institute. Thyroid cancer (PDQ
): Treatment. Health Professional Version, 2006.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
11. Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol
1998;7:695-701.
12. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
13. Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. New Engl J Med 1994;331(13):828-835.
14. Fareau GG, Vassilopoulou-Selin R, Lustig R. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMPMedica
Oncology 2007:83-101.

73
Cancerul paratiroidian

Hiperparatiroidismul primar (HPtP) este o circumstan clinic frecvent, cu inciden
de 27 cazuri/100000 locuitori. La majoritatea pacienilor cu HPtP, cauza o reprezint un
adenom sau alte tumori benigne ale paratiroidelor (85%), a doua cauz fiind hiperplazia
difuz (13%). Doar 1-3% din HPtP sunt cauzate de cancerul paratiroidian.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele paratiroidiene (CPt) sunt neoplasme rare, prezente ncepnd cu decada a patra
de via, cu frecven egal la ambele sexe, cu apariie sporadic, dar i ca boal
autosomal dominant (forme multifocale, ce survin la persoane mai tinere) [1,2].
Etiologia CPt este obscur. Nu se poate demonstra implicarea iradierii terapeutice sau
accidentale ca factor etiologic [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CPt este dificil de difereniat de un adenom benign, putnd fi suspectat n prezena:
unei mase tumorale palpabile (cervical joas/ paratraheal);
noduli de consisten ferm, de culoare cenuie, majoritatea > 2 cm (dar dimensiunea
singur nu este suficient pentru diagnostic!), cu greutatea medie de 4 g;
afectrii renale:
poliurie, polidipsie, litiaz colic renal;
leziunilor osoase clinice i/sau radiologice:
osteoporoz, chiti corticali, deformri osoase, fracturi spontane pe os patologic;
afectrii digestive:
constipaie, greuri i vrsturi, dispepsie, ulcer peptic, pancreatit recurent, anorexie;
parezei unilaterale de coard vocal (disfonie), dispneei, stridorului i tusei iritative:
secundare invaziei nervului laringeu;
somnolenei, asteniei fizice i psihice, modificrilor mentale [4,5,6,7].
hipercalcemie sever (> 14-16 mg/dl) hipercalciurie:
pacienii par s tolereze relativ bine nivelele crescute de calciu, pn la apariia nefropatiei i
bolii osoase (uneori concomitente);
nivele serice crescute de parathormon (PTH) x 2N:
stabilesc diagnosticul de HPtP !
examen CT:
evaluarea extensiei bolii la nivelul gtului i excluderea metastazelor pulmonare [8].
Examen histologic
La momentul explorrii chirurgicale pot lipsi semnele de malignitate local (aderena de
trahee, tiroid, nervul laringeu). Microscopic, dac nu exist semne de invazie
capsular/ vascular, diagnosticul poate rmne ambiguu.
Rareori sunt diagnosticate tumori maligne nefuncionale, care se prezint ca formaiuni
la nivelul gtului, cu evoluie similar cu a tumorilor funcionale.
74
Cancerul paratiroidian
STADIALIZARE
Datorit incidenei sczute a CPt, nu a fost formulat un sistem de stadializare. De
asemenea, nici mrimea tumorii i nici statusul ganglionilor limfatici nu par importante
ca markeri prognostici n aceast neoplazie.
Pacienii sunt considerai a prezenta dou stadii de boal [3,4]:
Cancerul paratiroidian localizat:
Afectarea glandelor paratiroide cu sau fr invazia esuturilor adiacente.
Cancerul paratiroidian metastatic:
Diseminarea dincolo de esuturile adiacente (n ganglionii limfatici, plmn, ficat, os, pleur,
pericard i pancreas) [6].
Tratamentul chirurgical i gsete o indicaie ferm n cancerele paratiroidiene local
invazive sau numai nodulare. n prezena oricrui nodul paratiroidian asociat cu
hiperparatiroidism se recomand explorarea chirurgical.
Extirparea chirurgical trebuie s fie optimal (maximum posibil) autogref.
Ruptura capsulei glandulare poate favoriza nsmnarea tumoral i expune pacientul la
riscul de recidiv local, chiar dac tumora este benign.
Rezecia n bloc a lobulului tiroidian ipsilateral este frecvent necesar.
Dezavantaje poteniale: perioada de hipocalcemie ntre autotransplant i nceperea
funcionrii autogrefei; instalarea unei hipercalcemii ce necesit excizia grefei.
Citoreducia tumoral repetat poate fi o metod de control local al tumorii, dar i al
hipercalcemiei.
Disecia extins a ganglionilor limfatici nu afecteaz prognosticul [1].
Timpul mediu de apariie a recidivelor postoperatorii este de 3 ani, dar se pot nregistra
i intervale libere de boal de 10 ani. Sediile cele mai frecvente ale recidivei sunt
regiunea cervical (glanda tiroid, nervul laringian, esofag, trahee) i plmnii [9].
Recidivele cervicale necesit reintervenii iterative prin abord lateral (anterior de
muchiul sternocleidomastoidian), pentru conservarea nervului laringeu.
Metastazele pulmonare (chiar difuze i bilaterale) pot beneficia de rezecii limitate
paliative, n scopul ameliorrii calitii vieii, i posibil al normalizrii calcemiei sau
creterii supravieuirii [10].
Radioterapia adjuvant sau singur este n curs de evaluare clinic.
Chimioterapia are un rol limitat.
Agenii utilizai sunt dacarbazina, 5-fluorouracil i ciclofosfamid [16].
Tratamentul simptomatic
Tratamentul medical vizeaz cel mai grav i frecvent simptom n CPt: hipercalcemia, i
poate fi dificil dac tumora nu poate fi nlturat.
Poate fi necesar terapia cronic cu bisfosfonai asociat cu hidratare energic [14,15].
Managementul hipercalcemiei este discutat pe larg n capitolul Urgene oncologice.

75
TABEL 3-3. Bisfosfonaii n tratamentul hipercalcemiei din cancerele paratiroidiene

Zoledronat (Zometa
) 4 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie

Pamidronat (Aredia
) 30-90 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie

PROGNOSTIC
Cel mai bun factor prognostic pentru supravieuire rmne prezena sau absena
metastazelor. Supravieuirea la 5 ani este de 80% la pacienii fr metastaze i de 30%
la cei cu metastaze la momentul diagnosticului, aceste date subliniind importana
diagnosticului precoce, n faza localizat a bolii [1].
Decesul se produce mai curnd prin complicaiile hipercalcemiei dect prin evoluia
tumorii maligne. Boala n faza metastatic poate avea o evoluie lent, dar i astfel, circa
50% din pacieni decedeaz n primul an [17,18,19].

Bibliografie
1. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
2. Clayman GL, Gonzalez HE, El-Naggar A, et al. Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary
management. Cancer 2004;100(5):900-905.
3. Douglas LF. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1763-1770.
4. Fraker DL. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Fraker DL: Update on the management of parathyroid tumors. Curr Opin Oncol 2000;12(1):41-48.
6. Shane E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):485-493.
7. Busaidy NL, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26(8):716-726.
8. Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Parathyroid carcinoma: features and difficulties
in diagnosis and management. Surgery 1983;94(6):906-915.
9. Sandelin K, Auer G, Bondeson L, et al. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases.
World J Surg 1992;16(4):724-731.
10. Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991;15(6):738-744.
11. Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with
profound hypercalcemia. Surgery 1987;101(6):649-660.
12. Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in
43 patients. Medicine 1992;71(4):197-205.
13. Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, et al. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery
1993;114(5):882-892.
14. Collins MT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid
carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(4):1083-1088.
15. Strewler GJ. Medical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am
2000;29(3):523-539.
16. Cohn K, Silverman M, Corrado J, et al. Parathyroid carcinoma: the Lahey Clinic experience. Surgery
1985;98(6):1095-1100.
17. Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999;8(3):155-165.
18. Sandelin K. Parathyroid carcinoma. Cancer Treat Res 1997;89:183-192.
19. Pasieka JL. What's new in general surgery: endocrine surgery. J Am Coll Surg 2004;199(3):437-445.
20. Chow E, Tsang RW, Brierley JD, et al. Parathyroid carcinoma - the Princess Margaret Hospital
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):569-572.
21. Fareau GG, et al. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:97-99.

76
Cancerul de corticosuprarenal

Cancerele de corticosuprarenal (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale sunt neoplazii
rare cu originea n celulele adrenale corticale, cu difereniere histologic i funcional
complet sau parial; aproximativ 50-60% din aceste tumori sintetizeaz steroizi
funcionali (inclusiv cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sintez
absent n formele anaplazice).
EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezint 0,05-0,2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune o inciden de
0,6-1,7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile de circa 0,2% din decesele
prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescut, cu metastazare frecvent n plmn, ficat i
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic i histologic este dificil.
Examen clinic
sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%);
sindroame de virilizare / feminizare;
pubertate precoce;
hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5].
teste de laborator adecvate
orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen CT sau IRM:
Tumorile > 5 cm prezint o probabilitate crescut de a fi maligne i trebuie excizate.
Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumor asimptomatic depistat n urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0,6% din examenele CT abdominale);
majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8,7% din autopsii), funcionale sau nu;
tratamentul este chirurgical.
STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizeaz sistemul propus de
AJCC n 2002 [1].

TABEL 3-4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS

T (tumora primar)
Tx tumora nu poate fi evideniat
T1 tumor < 5 cm, fr invazie local
T2 tumor > 5 cm, fr invazie local
T3 tumor de orice dimensiune local invaziv, fr afectarea organelor adiacente
T4 tumor de orice dimensiune, ce invadeaz organele adiacente
77
No fr invazia ganglionilor regionali
N1 cu ganglionii regionali invadai

Mo fr invazia ganglionilor la distan
M1 cu metastaze la distan prezente

Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T1-2 N1 Mo
Stadiul IV T3-4 N1 Mo
Orice T Orice N M1

Date retrospective (608 pacieni) au relevat urmtoarea distribuie pe stadii a CCS la
diagnostic: stadiul I 3%, stadiul II 29%, stadiul III 20%, stadiul IV 49% [7].
Chirurgia este tratamentul de elecie la momentul diagnosticului i trebuie luat de
asemenea n consideraie la momentul recidivei. Rezecii chirurgicale repetate ale
metastazelor au demonstrat ameliorarea supravieuirii [8].
n curs de evaluare.
Mitotan (o,p-DDD) singurul tratament convenional acceptat n prezent.
Doza uzual iniial = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescut pentru a obine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai n absena toxicitii gastrointestinale, neuromusculare i
cutanate inacceptabile)
Nu se va utiliza dac nu se identific inta terapeutic (metastaze msurabile).
Pacienii ce nu rspund la mitotan nu au tendina s rspund nici la alte citostatice.
Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fr impact asupra
supravieuirii.
Poate ameliora excesul produciei de hormoni (80% dintre pacieni) [9,10].
Ali ageni chimioterapici (cisplatin, ciclofosfamid, etoposid, doxorubicin) utilizai
n asociaii cu sau fr mitotan.
RR 18-30%, dar avantajul asupra mitotan nu este clar [1].
Suramin derivat sulfonat cu aciune citotoxic n CCS metastatice/ inoperabile:
Sunt necesare studii suplimentare.
Ketoconazol (Nizoral
) antifungic utilizat n doze de 800 mg/zi, pentru a scdea

nivelele de cortizol.
Aminoglutetimid n doze de 1-2 g/zi, este utilizat n acelai scop, ca i metopirona
(mextirapon) 1-4 g/zi, singure sau n asociere cu mitotan.
78
TABEL 3-5. Protocoale de chimioterapie n CCS

CAP
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1
Adriamicin 60 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1

FAP
Cisplatin 120 mg/m I.V. zilele 1-2
Adriamicin 60 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1-3

MEP
Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-3
Mitotan 4 g/zi P.O. zilnic

Stadiile I i II
Excizia chirurgical complet standard
Supravieuirea pe termen lung pentru tumorile nefuncionale este comparabil cu a celor
funcionale.
Excizia ganglionilor regionali normali clinic (sampling) nu se recomand.
Radioterapia adjuvant i chimioterapia adjuvant (mitotan) n curs de evaluare
(nu au fcut proba ameliorrii supravieuirii).
Stadiul III
Excizia chirurgical complet a tumorii cu sau fr disecia ganglionilor limfatici
regionali (n funcie de prezena sau nu a invaziei la examenul clinic) standard.
Alternative terapeutice n curs de investigaie:
RT (DT 45-50 Gy pe zona afectat) n tumorile nerezecabile;
CHT primar (mitotan 10-12 g/zi perioad ndelungat).
Stadiul IV
CHT paliativ:
mitotan (administrarea ndelungat limitat de toxicitatea digestiv i neurologic);
cisplatin i doxorubicin pot determina RR de pn la 30%;
cercetarea altor asociaii citostatice, dar numai n cadrul unor studii clinice [10].
RT paliativ (metastaze osoase).
Excizia chirurgical a recidivelor locale i a localizrilor metastatice, mai ales a
celor funcionale (hormono-secretante), cnd aceasta este tehnic posibil.
Pacienii cu recidiv, dei considerai incurabili, pot atinge supravieuiri de 5 ani.
Morbiditatea consecutiv rezeciei tumorilor recidivate poate fi substanial [12].
79
PROGNOSTIC
CCS sunt cancere cu agresivitate crescut, cu metastazare frecvent n plmn, ficat i
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului. n
general, prognosticul este nefavorabil pentru tumorile nerezecabile / metastatice [3].
Pentru toi pacienii, supravieuirea este de 10-35 % la 5 ani i < 10% la 10 ani [11].

Bibliografie
1. Norton JA. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed.
3. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
4. Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
5. Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
6. Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
7. Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
8. MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. n: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
9. Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
10. Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
11. Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
12. Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
13. Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
14. Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
15. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.

80
Feocromocitomul
Feocromocitomul

Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu originea n
celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%) sau n ganglionii simpatici
extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre
deosebire de tumorile extraadrenale.
EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe i la toate grupele de vrst, dar incidena
maxim se nregistreaz n decadele 4 i 5 de via.
10% dintre feocromocitoame survin n cadrul unor sindroame ereditare cu transmitere
autosomal dominant sau nonereditare, cum ar fi MEN II (nemaligne), sindromul von
Hippel-Lindau (cu hemangioblastom cerebelos, angioame retiniene i policitemie) i
boala von Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0,1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterial.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la hipertensiunea arterial
(HTA) necomplicat, paroxistic, permanent i/sau refractar, pn la criza
hipertensiv cu risc vital, infarctul de miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul
clinic clasic de HTA poate surveni n 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee,
paloare, tahicardie, palpitaii i diaforez).
Msurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test diagnostic) i
al metaboliilor acestora (acidul vanil mandelic AVM, metanefrina) (mult mai
sensibil dect dozarea catecolaminelor totale).
Msurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive datorit
descrcrilor prin reaciile de stres fiziologic):
evaluarea catecolaminelor serice dup supresia cu clonidin util i mai convenabil;
testele dinamice foarte rar utilizate n practica clinic.
Hipermetabolism cu nivele normale de T4.
Examenele CT i IRM sunt procedurile actuale de elecie pentru tumori 1 cm.
Scintigrafia cu
131
I-metil-iodo-benzil-guanidin (
131
I-MIBG) i somatostatin
determin o imagine funcional, foarte util n depistarea leziunilor oculte
controlaterale/ extraadrenale; poate evidenia metastazele osoase, dar scintigrafia cu
99
Tc este mai sensibil.
Sensibilitatea general = 87% (78% n FEO sporadice, 91% n FEO maligne, 94% n FEO
familiale). Specificitatea = 100% (toate categoriile de FEO).
Diagnostic histologic
Diferenierea histologic ntre esutul benign i cel malign de feocromocitom este foarte
dificil i adesea imposibil; diagnosticul necesit prezena metastazelor ganglionare,
hepatice, osoase sau n alte sedii.
81
TABEL 3-6. Diagnosticul diferenial al feocromocitomului

HTA esenial / hiperadrenergic / paroxistic, eclampsie
Miocardit, aritmie (cel mai frecvent tahicardie paroxistic)
Tireotoxicoz
Glomerulonefrit
Pseudofeocromocitom (dup consum de morfin, cocain, amfetamine, LSD, fenotiazide etc.)
Sevraj (alcoolic sau de clonidin), atacuri de panic, hemicranie
Consum excesiv de cofein
Menopauz

Chirurgia reprezint singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregtirea preoperatorie se va realiza prin:
blocarea -adrenergic:
iniial fenoxibenzamina (Terazosin
) 10 mg x 2-3/zi P.O.
determin creterea volumului plasmatic total la pacienii cu feocromocitom.
2 sptmni preoperator -blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi) sau
+-blocante (labetalol 60-160 mg/zi);
dac tahicardia depete 100/min -blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.):
propranolol nu va fi introdus niciodat naintea -blocantelor (vasoconstricia provocat determin
agravarea hipertensiunii).
corectarea hipovolemiei:
plasma expanders (12h preoperator) i nlocuirea pierderilor (postoperator).
Intervenia chirurgical clasic cu abord posterior sau lateral necesit de obicei o
incizie larg pentru a expune glanda suprarenal. Se prefer ns abordul anterior
(reduce manipulrile de expunere ale glandei, ce ar determina riscuri crescute n FEO).
Adrenalectomia laparoscopic recent introdus, dar cu eficacitate nc confirmat.
Metastazele localizate n esutul moale, sau cele viscerale (n ficat sau plmn) pot fi
rezecate chirurgical cu succes cnd sunt unice sau localizate.
Tratamentul cu doze mari de
131
I-MIBG (concentrat activ n celulele de FEO) a
demonstrat unele rezultate n termenii reducerii dimensiunilor tumorale i scderii
nivelului de catecolamine (RR 40%), dar rspunsurile nu sunt de durat.
asocierea
131
I-MIBG cu CHT are efecte aditive asupra ncetinirii evoluiei tumorii.
Radioterapia extern (DT 40-50 Gy) poate crete controlul local n tumorile
inoperabile i poate fi utilizat pentru tratamentul metastazelor osoase [17].
Experiena privind polichimioterapia n FEO este redus.
Protocoalele cu doxorubicin nu au determinat rezultate eficace. Asocierea CVD
(ciclofosfamid, vincristin, dacarbazin) determin rspunsuri pariale
semnificative, dar nu amelioreaz supravieuirea. Protocolul a fost oarecum
abandonat datorit toxicitii i variabilitii rspunsurilor.
82
Feocromocitomul
TABEL 3-7. Polichimioterapia n feocromocitom

CVD
Vincristin 1,4 mg/m I.V. ziua 1
Dacarbazin 600 mg/m I.V. zilele 1,2
Se repet la fiecare 3-4 sptmni
RR 80%, cu durate de 28 luni.

Tratamentul cu streptozocin (Zanoson
) i
131
I-MIBG determin succese limitate.
reducerea AVM n 73% din cazuri i regresia semnificativ a dimensiunii tumorale.
nivelele serice de cromogranin A monitorizarea rspunsului la tratament.
- i -blocantele sunt necesare pentru meninerea stabilitii hemodinamice i pentru
a preveni morbiditatea i mortalitatea la pacienii chimiotratai.
-metil-L-tirozina (Metyrosin
) este un agent care inhib tirozin-hidroxilaza (enzim

implicat n biosinteza catecolaminelor), permind utilizarea unor doze mai reduse
de -blocante; este eficace n prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
n unele cazuri hipersecreia necontrolat de catecolamine scap blocajului
farmacologic, cu apariia de crize hipertensive fatale.
Criza hipertensiv va fi tratat cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10 g/kg/min I.V.,
perfuzie continu) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu excepia pacienilor cu semne
de hipovolemie) sau cu -blocant / antiaritmic n caz de tahicardie / tahiaritmie.
PROGNOSTIC
Datele actuale indic rate de supravieuire la 5 ani de 36% la pacienii cu FEO.

Bibliografie
1. Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.

83
Cancerele pancreasului endocrin

Tumorile pancreasului endocrin (ale celulelor insulare pancreatice: insulinom,
gastrinom, glucagonom, VIPom, somatostatinom, PPom, carcinoid) aparin grupei
tumorilor neuroendocrine, care acoper un spectru larg de neoplasme precum: cancerul
bronho-pulmonar cu celule mici, cancerul de col uterin, carcinomul medular tiroidian,
carcinoidele, tumora Merkel).
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori foarte rare, cu o inciden mai redus de 10 cazuri/ 1.000.000/ an.
Insulinoamele sunt cele mai frecvente (1 caz/ 1.000.000/ an), iar gastrinoamele le
succed la distan mic. Celelalte tumori insulare sunt extrem de rare [1].
HISTOLOGIE
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate primar n funcie de sindroamele clinice
asociate [2].
80% dintre aceste tumori sintetizeaz n exces unul sau mai multe peptide active, cel
mai frecvent: glucagon, insulin, serotonin sau hormon adrenocorticotrop, i rareori
peptid vasoactiv intestinal (VIP), somatostatin sau hormoni tropi de cretere; 20%
sunt nefuncionale.
Pot surveni ca tumori izolate, sau n cadrul sindroamelor endocrine cu transmitere
autosomal dominant MEN I (54% gastrinoame, 21% insulinoame, 3%
glucagonoame i 1% VIPoame; circa 1/4 dintre gastrinoame sunt asociate cu
sindromul MEN I) [3].
DIAGNOSTIC
Principalele simptome ale carcinoamelor insulare sunt n funcie de tipul histologic al
acestora [4].

TABEL 3-8. Tumori endocrine pancreatice

Celul insular Agent activ secretat Tumora i sindromul
Alfa Glucagon Glucagonom (diabet, dermatit)
Beta Insulin Insulinom (hipoglicemie)
Delta Somatostatin Somatostatinom (diabet)
D Gastrin Gastrinom (ulcer peptic)
A -> D Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) VIPom (sindrom WDHA: diaree apoas,
i/sau ali mediatori neidentificai hipokalemie, aclorhidrie)
Serotonin (5-HT) Carcinoid
ACTH Boal Cushing
MSH Hiperpigmentare

Celule interacinare Agent activ secretat Tumora i sindromul
F Polipeptid pancreatic (PP) Sindroame hormonale multiple
EC 5-HT Carcinoid

84
Gastrinomul
Determin simptome de ulcer peptic i diaree sever n cadrul sindromului Zollinger-
Ellison (ulcere duodenale multiple rezistente la tratament).
60% din gastrinoame sunt maligne, 90% prezentnd metastaze hepatice la momentul
diagnosticului; alte sedii secundare includ abdomenul, ganglionii retroperitoneali,
peritoneul, osul i plmnul [5].
80-90% din gastrinoame sunt tumori mici, survenind la nivelul capului pancreasului.
Vrsta medie de apariie este > 60 ani.
Prezint valori ale gastrinei crescute la > 500 pg/ml (v.n. 150 pg/ml).
Dac este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrin nu sunt crescute, se va
recurge la teste de stimulare: calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determin atingerea unor
valori x 2-3N la pacienii cu gastrinom.
Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofic, vagotomia, staza antral dup
gastrojejunostomia tip Bilroth II, hiperplazia de celule G [1,2,6].
Teste secretorii gastrice:
BAO:MAO 0.6 (Basal Acid Output:Maximal Acid Output);
BAO 10 mmoli/h;
overnight AO 100 mmoli;
testul secretinei pozitiv (1-2 U/kg I.V. bolus);
creterea HCG.
Insulinomul
Determin hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienii sunt
adeseori supraponderali.
Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului i cozii pancreasului.
Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) dect maligne (10%); 10% sunt multifocale,
iar metastazarea este predominant hepatic [4].
Tumorile maligne sunt adesea mici, n timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
Survin la vrste cuprinse ntre 40-60 ani.
Prezint valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
Manifestrile cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet,
atrofie muscular sever, hiperaminoacidurie, tromboz venoas profund (50%
dintre pacieni), ulceraii orale i scdere ponderal.
70% dintre tumori sunt maligne.
Prezint nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
Determin sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoas,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoz metabolic.
Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
Diareea refractar poate rspunde la trifluoperazin (stealazin) (38 mg/zi) sau
carbonat de litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot
scdea nivelele de VIP i reduce diareea.
Supravieuirea median este de 2,5 ani [7].
85
Somatostatinomul
Determin diabet zaharat, diaree, steatoree, aclorhidrie gastric, pierdere ponderal i
litiaz biliar.
90% sunt tumori maligne.
Debuteaz la vrsta adult, cu diabet.
Prezint nivele crescute de STH.
PPomul
Polipeptidul pancreatic PP este o protein care are ca efect principal inhibarea
contractilitii veziculei biliare.
Majoritatea se prezint ca mase tumorale pancreatice nefuncionale, silenioase
biochimic.
Tumorile benigne trebuie excizate; cele maligne rspund la octreotid i streptozocin.
GRFomul
Determin acromegalie (fr prezena tumorii hipofizare sau fr mas tumoral
abdominal).
Sunt tumori mari cu originea fie n pancreas (1/3), fie n plmn.
Prezint nivele crescute de GRF.
Rezecia chirurgical se va practica ori de cte ori este posibil; octreotid este eficace
n scderea nivelelor de GRF [8].
STADIALIZARE
Nu exist un sistem de stadializare general acceptat pentru tumorile celulelor insulare
pancreatice, dar acestea se pot clasifica logic n:
Tumori localizate la un singur sediu;
Tumori localizate n multiple sedii;
Tumori metastazate n ganglionii regionali sau alte sedii la distan [5].
Ecografia intraoperatorie pancreatic este util pentru localizarea tumorilor.
Terapia de elecie n tumorile pancreatice localizate (benigne / maligne) este exereza
chirurgical, uneori prin rezecii extinse.
Chirurgia citoreductiv trebuie preconizat la toi pacienii cu tumori maligne
nerezecabile n totalitate, ori de cte ori este posibil.
Hepatectomia parial la pacienii cu metastaze limitate la un lob nu este
recomandat.
Chimioterapia (CHT) se recomand la pacienii cu boal metastatic, att pentru
citoreducie tumoral ct i pentru combaterea simptomelor endocrinologice.
Prezena metastazelor hepatice nu justific per se administrarea CHT unii pacieni pot
supravieui muli ani (ex. 4 ani n gastrinoame) dac simptomele bolii sunt controlate.
86
CHT este n general rezervat pacienilor cu boal progresiv hepatic documentat sau
fr controlul simptomelor dup tratamentul cu octreotid sau alte medicaii.
Streptozocin (nitrozuree non-mielosupresiv cu efecte diabetogene la animal) este cel
mai activ agent chimioterapic n monoterapie (RR = 40-50%).
Doxorubicin i 5-fluorouracil sunt de asemenea ageni activi.
Asocierea streptozocin cu doxorubicin determin rate superioare de rspuns (69%),
timp de progresie tumoral (20 luni) i supravieuire (2,2 ani) aproximativ similare
fa de combinaia streptozocin5-fluorouracil.

Streptozocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5
Doxorubicin 50 mg/m I.V. zilele 1,22

Afectarea renal (nivele de creatinin crescute >2 mg/dl) dup acest protocol poate
apre la 30% dintre pacieni; greurile i vrsturile survin la circa 60% dintre pacieni,
iar leucopenia la 75% dintre pacieni (10% prezint GA < 100/l); stomatita este rar, i
sunt posibile anomalii ale funciilor hepatice.

TABEL 3-9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii faz II)

Protocol Rspunsuri obiective (%) Durat (luni)
Streptozocin + 5-FU 45-63 18-36
Streptozocin + doxorubicin 40-69 12-24
Cisplatin + etoposid 50 9
Dacarbazin 9 6
Paclitaxel 7 5

Embolizarea arterial hepatic este util la anumii pacieni atent selecionai, cu sau
fr chimioterapie ulterioar [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-) se recomand ca tratament de a doua linie:
n doze de 5 MU/m
2
x 3/sptmn poate induce scderea secreiei excesive
hormonale i diminuarea tumorilor, putnd controla simptomele i modificrile
biochimice la 45% din pacienii care nu prezint efect de mas tumoral.
Unele studii au comunicat RR de 50%.
Gastrinom supresia secreiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de
protoni (omeprazol, lansoprazol etc.) n doze optime individualizate i reevaluate
periodic (doza de debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate n mai multe
prize zilnice).
Insulinom msuri dietetice, supresia insulinic cu diazoxid (inhibitor al eliberrii de
insulin) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi n caz de eec la diazoxid [10].
Somatostatinom analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin
) 50 g
S.C. x 2/zi [11].
87
VIPom analogii de somatostatin sunt tratamentul de elecie pentru pacienii care
sunt n ateptarea chirurgiei:
ameliorarea simptomatic (>80% din cazuri) se asociaz ntotdeauna cu reducerea
concentraiilor plasmatice de VIP, indicnd o aciune direct a analogilor de somatostatin
asupra intestinului subire [13].
Glucagonom analogi de somatostatin:
ameliorare simptomatic n aproximativ 90% din cazuri, mai ales n rash ritematos migrator;
ameliorare biochimic n 60% din cazuri;
mai puin eficace n combaterea diabetului i pierderii ponderale [13,14].
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniial; au fost comunicate
supravieuiri la 5 ani de 73% n cazul tumorilor operabile [12].

Bibliografie
1. Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. n: Pazdur R,
ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparato dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
4. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
5. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical
course and the role of surgery. Surgery 1984;96(6):1027-1037.
6. Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery
1993;114(6):1175-81.
7. Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
8. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2015-2034.
9. Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and
the gastrinoma. JAMA 1994;271:1429-1435.
10. Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the
pancreas. Surg Gynecol Obstetr 1993;176(5):507-518.
11. Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. n: Preiss J, ed. Oncology Pocket
guide, Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
12. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid
tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
13. Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin
Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
14. Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid
tumors. Anti-Cancer Drugs 2006,17:601-608.

88
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide

Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul
APUD, cu profile hormonale diferite n funcie de sediul de origine.
n funcie de originea embriologic, TC pot fi clasificate dup diferitele diviziuni ale
intestinului din care au provenit [1,2]:
TC ale intestinului anterior localizri: bronhii (12%), stomac (8%) i timus
sintetizeaz hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonin);
TC ale intestinului mediu localizri: apendice (40%), intestin subire (27%)
sintetizeaz serotonin (5-hidroxitriptamin) determin sindromul carcinoid tipic;
TC ale intestinului posterior localizare: rect (13%)
nu sintetizeaz serotonin
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacieni, reprezint evenimentul-urgen al TC
i este tipic pentru localizrile ileale i apendiculare, dar rareori poate apare i n
carcinoidele rectului.
Se datoreaz sintezei de 5-hidroxitriptofan (i absenei enzimelor care l transform n serotonin
sau triptofan), i de ali hormoni peptidici i citokine. Datorit masei tumorale n general reduse i
clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar n TC avansate, cu metastaze
hepatice masive [3,4].
Manifestri cardiace: aritmii, cardiopatii (11-66%, datorate fibrozei endocardice).
Manifestri respiratorii: sindrom asthma-like (3-8%) sau wheezing (bronhospasm).
Modificri cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoii i consumul de alcool
(flush), hiperkeratoz i pigmentare.
Semne de disfuncie motorie intestinal: diaree, dureri abdominale.
Simptome de pelagr (rareori): diaree, dermatit i demen.
Dozarea acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA, metabolit al serotoninei) n urin
(>30 mg/dl) sau a serotoninei serice.
Investigaii imagistice (examen CT, IRM, angiografie, scintigrafie cu substane de
receptor octreotid sau MIBG) [5].
Examen histologic
Tumorile sunt formate din lanuri monomorfe de celule mici, rotunde, cu nuclei
uniformi i citoplasm acidofil. Exist mai multe variante histologice (argentafin,
mucinos, mixt cu adenocarcinom), dar diferenierea ntre carcinoidul malign i cel
benign nu poate fi realizat doar pe baza histologiei.
Diagnosticul neechivoc de malignitate este determinat numai de prezena invaziei n
ganglionii limfatici sau a bolii metastatice la distan [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM corespunde originii tumorii primare.
89
Este tratamentul de elecie al TC, care poate fi curativ la un numr mare de pacieni
cu carcinoide de apendice, rect, plmn, deoarece metastazele sunt rare.
La pacienii cu tumori carcinoide ale intestinului subire i colonului, metastazele
hepatice i osoase sunt frecvente, majoritatea cu simptome tardive. Evoluia clinic
este extrem de variabil la aceti pacieni (majoritatea tumorilor prezint o cretere
foarte lent), dar intervenia chirurgical va avea n unele cazuri doar rol paliativ.
Rezecia metastazelor hepatice este asociat cu o supravieuire la 5 ani de 80% [7].
TC sunt responsive numai la doze foarte mari de radioterapie (RR = 40-50%).
Obine un efect paliativ i analgetic la pacienii cu osteoliz [8].
TC sunt n general chimiorezistente.
Chimioterapia citotoxic trebuie utilizat predominant la pacienii cu tumori nerezecabile, cu
capacitate proliferativ crescut, sugerat de un index de proliferare crescut (Ki67 > 10-15%) i
de o cretere tumoral rapid. Pacienii cu TC de intestin subire cu sindrom carcinoid clasic, cu
index proliferativ redus (Ki67 < 2%), nu beneficiaz de tratament citotoxic. Datorit evoluiei
posibil lungi, indicaia de tratament citostatic va fi propus numai la pacienii cu progresie
obiectivat rapid a bolii cu afectare hepatic funcional, cu simptome clinice prezente, semne
prognostice nefavorabile i cu excreie urinar de 5-HIAA > 150 mg/zi [9].
Ageni chimioterapici precum doxorubicin, 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina C,
ciclofosfamida, metotrexat i streptozocin au demonstrat numai o activitate limitat;
nici noile citostatice (paclitaxel, gemcitabin) nu au o valoare substanial.
Ratele generale de rspuns n tumorile carcinoide de origine intestinal sunt de 41%, cu o
durat median a rspunsului de 7 luni la pacienii cu status bun de performan. Ratele de
rspuns pentru asocierea streptozocin cu ciclofosfamid sau 5-FU sunt de 25-35%, cu o
durat a rspunsului mai redus de 9 luni.
Ratele de rspuns obinute cu asocierea streptozocin cu 5-FU sau doxorubicin n tumorile
carcinoide pancreatice sunt de 40-70%. n TC clasice de intestin subire, aceeai asociaie
induce rspunsuri de durat scurt n < 10% din cazuri.
n tumorile anaplazice cu capacitate proliferativ crescut (Ki67 > 15%), asociaii cu
cisplatin i etoposid au determinat rate de rspuns de 67% i o tendin de ameliorare a
supravieuirii.
Tratamentul sistemic: Analogii de somatostatin
Analogii de somatostatin sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
n general obin ameliorarea simptomatic (diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu
50% a secreiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni. Doar un numr limitat de pacieni
au prezentat regresie tumoral parial dup tratament, i numai cteva cazuri remisiune complet.
Totui, muli pacieni prezint boal stabil, cu ameliorare simptomatic.
Octreotid (Sandostatin
) 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele trebuie titrate n

funcie de simptomele pacientului!) determin rspunsuri clinice simptomatice n
60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri [10].
90
Tumorile carcinoide
Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lent (Sandostatin LAR
), 20-30
mg/lun I.M. sau somatotubulin (Somatuline Autogel
), 60-120 mg/lun I.M.

prezint o eficacitate echivalent cu octreotid cu eliberare rapid.
Practic, se ncepe cu octreotid cu eliberare imediat 30-50 g x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea
toleranei la analogii de somatostatin), ulterior 4 sptmni (pentru atingerea unei concentraii
constante), dup care se continu fie cu octreotid cu eliberare lent 20 mg/lun, fie cu
somatubulin 90 mg/lun; dac simptomele reapar pn la urmtoarea doz, se reduce intervalul
de administrare la 2-3 sptmni.
Cnd un pacient dezvolt rezisten la analogii de somatostatin (poate surveni dup 9-12
sptmni de tratament), se vor crete dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lent, 150 mg
somatubulin); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapid. Interferon-alfa
(IFN-) poate reprezenta o alternativ pentru rectigarea sensibilitii receptorilor de tip 2 pentru
somatostatin (dup 2-3 luni de administrare).
n clinic, forma LAR este larg utilizat pentru controlul pe termen lung al simptomelor, iar
formele cu eliberare imediat (soluie apoas) sunt frecvent utilizate ca medicaie de salvare
pentru controlul simptomelor acute. La doze de octreotid LAR de 30 mg/lun, mai mult de 40% din
pacieni necesit octreotid S.C. de salvare, i mai mult de 40% din pacieni necesit creterea
dozelor. Msurarea frecvent a nivelelor de octreotid poate fi util pentru a ghida terapia la
pacienii cu simptome puin controlate sau la cei la care se nregistreaz creterea tumoral [19].
Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n studiile clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic; prezint un
timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe receptorii de
somatostatin de tip 1, 2 i 3 [11,12].
SMS201-995pa LAR este un analog de somatostatin care permite administrarea
lunar (20-30 mg/doz), ameliornd calitatea vieii i acceptabilitatea terapiei [18].
Tratamentul sistemic: Interferon-alfa
Interferon-alfa (IFN-) poate fi administrat la pacienii n eec dup octreotid, cu rate de
rspuns simptomatic i biochimic n 40-70%, rspunsuri biochimice n 40-60%,
reducere semnificativ a tumorii n 10-12% i boal stabil la 35% din pacieni.
Doza de IFN- recomandat este de 3-9 MU/zi S.C. la fiecare 2 zile sau, n formula
pegilat cu eliberare lent, de 100 g/zi S.C. sptmnal.
Doza trebuie titrat individual, utiliznd ca reper numrtoarea leucocitelor: dac GA
<3 x 10
9
/l, atunci doza de IFN- este optim.
Efectele secundare principale sesizate au fost sindromul flu-like (aproape 100% din cazuri),
astenia fizic moderat (~50%), i reaciile autoimune (~ 15%) [13].
Asocierea IFN- cu un analog de somatostatin
Studiile nerandomizate indicau un efect benefic al acestei asocieri; studii recente randomizate nu
susin aceste observaii precoce, dar rezultatele au fost grevate de numrul redus de pacieni.
Tolerana IFN- a fost ameliorat de utilizarea concomitent cu analogii de somatostatin, i date
experimentale indic o stimulare a expresiei receptorilor de somatostatin tip 2 de ctre IFN-.
Din aceste motive, asocierea rmne n curs de studiu [14].

Tratamentul tumorilor carcinoide poate exacerba sindromul carcinoid n cursul primei
zile de tratament. n aceast situaie pot fi utilizai antagonitii serotoninergici
(ciproheptadin, metisergid) i octreotid [15].
91
TABEL 3-10. Protocoale terapeutice n tumorile carcinoide maligne

Streptozotocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5 i
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1-5 sau
Doxorubicin 50 mg/m I.V. zilele 1-5

Octreotid 100-150 g x 2/zi S.C. zilnic sau
Octreotid depot 20 mg/zi I.M. zilele 1,8,15...
Se repet sptmnal, 4 sptmni

Interferon 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau
10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5
Se repet sptmnal.

Regim recomandat actual:
Octreotid 20-30 mg I.M. ziua 14 -28
Interferon- 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau
10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5

Alte metode terapeutice
Embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice
Utilizarea Ivalon sau Gelaspon pudr, cu sau fr CHT (ex. doxorubicin) poate fi o
opiune la pacienii cu tumori carcinoide sau cu carcinoame insulare pancreatice care
prezint predominent metastaze hepatice, sau care sunt intens simptomatici [18].
Poate determina o bun paliaie n cazul metastazelor hepatice, mai ales a celor
simptomatice izolate, unde se pot obine remisiuni pe termen lung.
Noi medicaii
O nou abordare terapeutic promitoare este bazat pe inhibarea receptorului EGF cu
gefitinib (Iressa
), care induce in vitro blocarea progresiei n ciclul celular i apoptoza

celulelor din tumorile maligne neuroendocrine.
PROGNOSTIC
Prognosticul poate fi estimat numai la acei pacieni care pot fi supravegheai atent,
deoarece evoluia bolii este foarte variabil.
Stadiul bolii la debut este considerat principalul factor prognostic i condiioneaz
supravieuirea.
Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent, rmnnd
localizate la nivelul intestinului subire; sperana de via este asemntoare cu cea a
populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor complet
rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din pacienii cu
tumori abdominale rezecabile i circa 30% din pacienii cu boal metastatic hepatic
sunt n via la 5 ani.
Odat cu apariia sindromului carcinoid (semnific de obicei prezena metastazelor),
supravieuirea median este de circa 3 ani, iar supravieuirea global la 5 ani de
aproximativ 25% [16].
92
Tumorile carcinoide
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
3. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg 1994;179(2):231-48.
4. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and
prognosis. N Engl J Med 1987;317(27):1699-1701.
5. Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid
tumors. Arch Surg 1983;118(5):537-42.
6. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340(11):858-868.
7. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
8. Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and
mastocytosis. n: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998:1711-1731.
9. Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum
1994;37(5):482-491.
10. Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol
1983;1(11):727-740.
11. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79(4):813-829.
12. Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with
gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg 1995;180(4):427-432.
13. Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label
subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17(2): 600-606.
14. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-
neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110(1):35-50.
15. Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on
tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94(5):
1381-1387.
16. Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
17. Benson Al B, III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy.
7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:369-270.
18. Benson III A.B, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins
WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. CMPMedica Oncology 2007: 306-
310.
19. Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide
blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31:392-400.

93
CANCERELE CAPULUI I GTULUI

IV. CANCERELE CAPULUI I GTULUI

Lucian Miron

Aspecte generale

Cancerele capului i gtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) i
reprezint o varietate larg de boli maligne cu originea n celulele mucoasei tractului
aero-digestiv superior [1].

TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtului
________________________________________________________________________________________
Buze Baza limbii Limb mobil
Gingii Planeu bucal Palat
Cavitate oral Parotid Glande salivare mari
Amigdale Orofaringe Rinofaringe
Sinus piriform Hipofaringe Inel Waldayer
Cavitate nazal Sinus nazal Glot
Supraglot Laringe Ureche mijlocie
________________________________________________________________________________________
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele ORL reprezint 10-15% din totalitatea neoplaziilor i determin 4-5% dintre
toate decesele prin cancer. Incidena brut n rile Uniunii Europene este de 34,6
cazuri/100.000 locuitori/an i mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.
Majoritatea pacienilor sunt mai vrstnici de 50 ani iar incidena crete cu vrsta;
raportul brbai femei este de 2,5:1 [2].
ETIOLOGIE
Fumatul crete riscul de cancer ORL de 5-25 de ori.
Consumul de alcooluri tari crete riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.
mpreun, fumatul i alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori fa de populaia general.
Ali factori: imunosupresia, infecii virale (HPV, EBV cancere de nazofaringe),
expunerea solar prelungit (cancere de buze), ocupaionali (nichel cancere de
nazofaringe i etmoid, radiu cancere de antrum nazal, iperit cancere de sfenoid,
crom cancere de sinusuri i nazofaringe, rumegu cancere de etmoid), radiaiile
(cancere de tiroid i glande salivare), deficitul de vitamina A i marijuana [3].
Conceptul cancerizrii n cmp presupune expunerea prelungit a mucoasei orale i faringiene la
carcinogeni, ceea ce favorizeaz apariia i dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei.
Exist un risc de 2-6% pe an de apariie a unei a doua neoplazii de sfer ORL, sincron sau
metacron; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieuitorii cancerelor ORL.
EVOLUIE
Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia esuturilor adiacente i metastaze n
ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distan sunt rare [3].
94
Aspecte generale
Circa 34% din cancerele orale i faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate i
10% se prezint ca boal metastatic [4].
Specificul drenajului limfatic (sistematic i previzibil) mparte regiunea anatomic a
capului i gtului n mai multe nivele. Cunoaterea regiunilor de drenaj este important
pentru localizarea tumorii primare, mai ales n prezena adenopatiilor cervicale cu
punct de plecare neprecizat, precum i n planificarea extensiei rezeciei gtului (Fig. 1).
Aceste nivele sunt urmtoarele [5]:
nivelul I ganglionii submentonieri i submandibulari;
nivelul II ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaia
carotidei, i posterior la marginea posterioar a muchiului sternocleidomastoidian;
nivelul III ganglionii jugulari mijlocii, aflai n regiunea delimitat superior de osul hioid,
i inferior de cartilajul cricoid;
nivelul IV ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitat superior de cartilajul cricoid
pn la marginea superioar a claviculei;
nivelul V ganglionii localizai n triunghiul posterior delimitat anterior de muchiul
sternocleidomastoidian, posterior de muchiul trapez i inferior de clavicul;
nivelul VI ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid pn la marginea
superioar a manubriului sternal inferior;
De notat c metastazele sunt rare la acest nivel n absena metastazelor n regiunile centrale.
nivelul VII ganglionii localizai inferior de marginea suprasternal n mediastinul superior.

Osul hioid
Cartilajul tiroidian

Membrana
crico-hioidian
Muchiul sterno-
cleidomastoidian
VII
dup AJCC Cancer Staging Manual, 2002
FIGURA 4-1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Anamneza include:
istoricul de cancer familial;
istoricul fumatului (numr de pachete/an, durat, status actual);
consumul de alcool (cantitate i tip de buturi);
evidenierea altor factori de risc [8].
95
Simptomele variaz n funcie de localizarea tumoral:
cavitate bucal: glosodinie, senzaie de corp strin determinat de o tumefacie/ mic
ulceraie ce sngereaz n cursul traumatismelor minore;
orofaringe: odinofagie;
hipofaringe: disfagie progresiv (iniial intermitent, ulterior permanent);
nazofaringe: parez de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie;
laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7].
Examenul fizic va include:
inspecia atent a pielii scalpului, urechilor, nasului i buzelor; palparea regiunii
latero-cervicale, cavitii orale, cercetarea capacitii de deschidere a gurii (trismus),
palparea bimanual a limbii i evaluarea mobilitii acesteia, palparea planeului
bucal; examinarea atent a nervilor cranieni;
examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioar i posterioar, laringoscopie
direct sau indirect, etc.):
vizualizeaz cavitatea oral/ nazal, nazo-, oro- i hipofaringele, laringele, esofagul cervical
i traheea proximal;
esenial n stabilirea prezenei i extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.
Investigaii imagistice (de stadializare):
Radiografia pulmonar.
Ecografia de pri moi a capului i gtului (anumite cazuri).
Examenul CT recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice.
Examenul IRM poate completa examenul CT.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) utilizat tot mai frecvent pentru
depistarea tumorilor inaparente la CT / restanelor tumorale postoperatorii [2,9].
Examen histologic
Cnd sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fi
diagnosticat i biopsiat la aproximativ 80% dintre pacieni. n restul cazurilor, se
recomand biopsia ganglionar [2,6].
Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate i specificitate de aproape 99%),
deoarece biopsia chirurgical deschis poate fi detrimental pentru controlul local, crete
diseminarea la distan i scade supravieuirea.
90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite de
difereniere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se ntlnesc extrem de rar.
Carcinoamele mixte, adenoid-chistice i muco-epidermoide provin n general din
glandele salivare [5,6].
STADIALIZARE
n 2002, sistemul TNM a fost revizuit de ctre AJCC/UICC pentru a reflecta noile date
privind stadializarea, strategiile terapeutice i aprecierea rezultatelor n cancerele ORL.
Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comun pentru toate
localizrile, cu excepia cancerelor nazofaringelui
Stadiul IV este divizat n trei grupe: boala avansat dar rezecabil (IVA), boala local
avansat nerezecabil (IVB) i boala metastatic (IVC) [10,11].
96
Aspecte generale
Pacienii cu boal nerezecabil prezint un prognostic nefavorabil, cu supravieuire de
mai puin de 25% dup chimio-radioterapia definitiv. Exist diferite definiii ale bolii
nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]:
Hipofaringe: extensie dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau fixare la
spina cervical.
Laringe: extensie direct la muchi nconjurtori/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotic.
Cavitate oral: extensie att de mare, nct reconstrucia funcional nu este posibil.
Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia total
recomandat.
Amigdal: extensie la regiunea pterigoidian (exprimat clinic prin prezena trismusului) sau
dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau direct n esuturile moi ale
gtului.
Adenopatii cervicale fixate la vasele gtului (carotid), mastoid, baza craniului sau coloana
vertebral cervical.

TABEL 4-2. Stadializarea general a cancerelor ORL (exc.: cancerul de nazofaringe).

T (tumora primar)
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumor < 2 cm n diametrul maxim
T2 tumor > 2 cm, dar < 4 cm n diametrul maxim
T3 tumor > 4 cm n diametrul maxim
T4 tumora invadeaz structurile adiacente, definite n funcie de sediul anatomic

Nx invazia n ganglionii regionali nu poate fi determinat
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni 3 cm
N2 metastaze n ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii
bilaterale sau controlaterale < 6 cm n dimensiunile maxime
N2a metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm
N2b metastaze multiple n ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm
N2c metastaze n ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cm
N3 metastaze n ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cm

Mo absena metastazelor la distan
M1 cu prezena metastazelor la distan

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No-1 Mo
Stadiul IVA T1-3 N2 Mo
T4a No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo
T4b orice N Mo

97
PROGNOSTIC
Fr tratament, supravieuirea median este de circa 4 luni.
Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul
diagnosticului. Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I depete 80%, dar se reduce
la 40% n stadiile III-IV. Prezena adenopatiilor palpabile la nivelul gtului scade
supravieuirea cu 50%, la aceeai dimensiune a tumorii (T).
Gradul de difereniere (G) prezint o importan prognostic mai redus.
Un factor major de risc este existena unui cancer ORL n antecedente. Dup 3 ani,
dezvoltarea unui nou cancer (plmn, alt localizare ORL) devine principala cauz
de morbiditate i mortalitate [2,14].
Continuarea fumatului i consumului de alcool crete expunerea la carcinogeni i
scade tolerana la tratament.
Cu excepia carcinoamelor nazofaringiene i de glande salivare, majoritatea
recidivelor survin n primii 2-3 ani dup tratament [13].
Tratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalitilor terapeutice depinznd
de stadiul i sediul bolii, preferina pacienilor i rezultatul funcional [12].
n general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienii cu cancere ORL
n stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor.
Pentru mai mult de 60% dintre pacienii cu boal local avansat (stadiul III i IV cu Mo)
se recomand combinarea acestor dou opiuni.
Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu boal metastatic sau recidivat
[2,3,4,5,13].
Chirurgia reprezint principala modalitate de tratament al cancerelor ORL.
Procedura presupune excizia tumorii primare i a extensiei loco-regionale (invazie
local, adenopatii).
La nivelul tumorii primare, exereza trebuie s fie complet, cu margini de siguran
oncologic de mai muli milimetri n toate direciile. Acest deziderat este relativ simplu
de ndeplinit n cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obinut la tumorile
extinse dect cu preul unor dilacerri importante, ce vor necesita intervenii reparatorii
(chirurgie plastic) n acelai timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmetic
acceptabil i meninerea funciei [3,4,5].
Radioterapia (RT) este la fel de eficace ca i chirurgia ca modalitate unic de tratament
n stadiile iniiale de cancere ORL (ex. T1-2).
Alegerea tratamentului n aceste stadii depinde de calitatea vieii, rezultatele cosmetice
i opiunile terapeutice disponibile n caz de recidiv.
n tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociat cu chirurgia. n general RT
postoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior i cretere
minim a supravieuirii) [11].

98
Aspecte generale
Radioterapia postoperatorie
Indicaii pacienii cu risc crescut de recidiv:
tumori T4, margini de rezecie nguste (< 5 mm) sau pozitive;
invazie perilimfatic sau perivascular.
adenopatii multiple sau voluminoase i/sau cu invazie extracapsular [14].
Tehnic: mare varietate de tipuri de fracionare DT medii de la 50 Gy/3 sptmni
pn la 70 Gy/7 sptmni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile):
Studiile randomizate privind RT hiperfracionat accelerat ca modalitate primar de
tratament n boala local-avansat au demonstrat creterea controlului local, dar fr sau doar
cu o cretere minim a supravieuirii.
Tipurile de RT (doz, fracionare, indicaiile de brahiterapie) variaz n funcie de
localizarea specific i de tipul de RT (definitiv sau adjuvant).
Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de
recidiv crescut, de la aproximativ 50% la 15%.
Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mare
precizie n administrarea tratamentului. Tehnicile conformaionale i Intensity
Modulated Radiation Therapy (IMRT) permit astzi o iradiere adaptat la volu-
mele-int, cu protecia mai bun a esuturilor din jur (dar cu ct etalarea este mai scurt,
cu att sunt mai intense reaciile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cu
cele obinute prin RT convenional [12,13,14].
Radioterapia preoperatorie
Indicaii: pacienii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilitii, precum cele
cu adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate
iniial nerezecabile;
Tehnic: DT 40-50Gy/4-5 sptmni;
Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare dect dup RT
postoperatorie [9,11].
Radioterapia definitiv
Se recomand n:
tumora primar i masele tumorale ganglionare nerezecabile DT 70 Gy (2 Gy/zi);
staiile ganglionare cu risc sczut de invazie DT 50 Gy (2 Gy/zi).
Cancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapia
citotoxic poate s obin vindecarea; n formele local avansate se poate obine doar
ameliorarea supravieuirii, n asociaie cu chirurgia sau radioterapia.
Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5-
fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin
(RR=15-30%), paclitaxel i gemcitabin [6].
Ratele de rspuns globale depesc rar 30-35%, iar supravieuirea la 1 an este < 30%.

Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaii de neoadjuvan, adjuvan (?),
paliaie i concomiten cu radioterapia [15].
99
TABEL 4-3. Protocoale de chimioterapie recomandate n cancerele sferei ORL [6]

Neoadjuvan (inducie) concomiten:
PF
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5

GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8

TPF
Docetaxel 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 100mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1

Paliaia bolii recidivate:
PF

PDC
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i
Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1

DP
Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1

DFC
Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 2600 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri).

PCF
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1

TIC/ TIP
Ifosfamid 1000 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-3 i
MESNA 400 mg/m I.V. nainte de ifosfamid
200 mg/m I.V. la 4h dup ifosfamid
Carboplatin AUC 6 I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau
100
Aspecte generale
Paliaia bolii metastatice:
PF (vezi mai sus)

PFL
Leucovorin 500 mg/m I.V. zilele 2-6

Paliaia la pacienii cu status de performan depreciat:
Metotrexat monoterapie
Metotrexat 50 mg/m P.O. zilele 1,(8),15
n caz de mucozit sever se va administra:
Leucovorin 15 mg P.O. la 24h dup MTX (4 doze unice la fiecare 6h)

Chimioterapia de inducie (primar, neoadjuvant)
Tratamentul standard pentru pacienii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fost
chirurgia urmat de radioterapie. n ciuda rezeciei chirurgicale adecvate, cu margini
negative, i a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidena recidivelor locale),
ratele de supravieuire la 5 ani la pacienii cu cancere ORL local avansate rmneau n
jur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducie a fost preconizat n scopul ameliorrii
rezultatelor, reprezentnd cea mai important modificare n terapia carcinoamelor local
avansate ale sferei ORL n ultimii 30 de ani [17].
Dup dou decenii de experien se pot formula urmtoarele concluzii asupra utilizrii
CHT de inducie n cancerele ORL:
nu demonstreaz diferene semnificative statistic n ameliorarea supravieuirii
generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singur;
determin creterea RR de la 70% la 90% din cazuri (rspunsuri complete de la 20%
la 50%) la pacienii tratai cu regimuri pe baz de cisplatin; rspunsul patologic
complet poate fi documentat la 25-60% dintre pacienii cu rspuns clinic complet,
acetia fiind singurii care prezint i un avantaj de supravieuire;
poate determina creterea procentelor de conservare a organului, este un factor
predictiv de rspuns la radioterapia ulterioar i poate ameliora calitatea vieii;
frecvena metastazelor la distan (expresia eecului terapiei) este mai sczut [19].

Chimio-radioterapia concomitent
Chimio-radioterapia este considerat standardul de aur la pacienii cu forme local
avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienii cu cancere laringiene.
Asocierea va fi rezervat pacienilor cu risc crescut (margini de rezecie histologic
pozitive sau foarte apropiate de tumor, 2 ganglioni invadai sau extensie tumoral
extracapsular) cu stare general bun, care sunt informai i accept toxicitatea
secundar posibil sever [2,3,9].
determin rate de rspuns (RR) de 65-70%, creterea intervalului liber de boal i un
beneficiu de supravieuire la 5 ani de 8% [18];
crete considerabil toxicitatea acut i tardiv, inclusiv rata deceselor asociate la 1%
dintre pacieni (studiul MACH-NC);
strategia actual: CHT de inducie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) RT concomitent
cu cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (n special docetaxel:
regimul TPF) determin un beneficiu confirmat de supravieuire [18,20].
101
Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecie pentru asocierea concomitent cu
radioterapia la pacienii cu cancere ale sferei ORL, n unul din urmtoarele regimuri:
high-dose: Cisplatin 100 mg/m I.V., 3 cicluri la fiecare 3 sptmni;
sptmnal: Cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal;
n perfuzie continu: Cisplatin 40 mg/m + 5-FU 600 mg/m/zi I.V. perfuzie continu,
sptmnile 1-6 de RT, i ulterior alte 2 cicluri.
Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca bine tolerate [22].
Carboplatin prezint aceleai proprieti radiosensibilizante i obine RR similare cu
asocierea cisplatinRT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractiv este
administrarea de carboplatin 100 mg/m (AUC 1.5) I.V. sptmnal [15].
Gemcitabina asociat cu RT determin RR crescute, dar i o cretere apreciabil a
toxicitii secundare, n special mucozita i stenoza esofagian.
Taxanii singuri sau asociai cu ali ageni concomitent cu RT determin RR de 65%, dar
efectele secundare, n special mucozita, sunt problematice.

Chimioterapia adjuvant
Pacienii cu risc redus (margini de rezecie tumoral negative, stadii No-1, fr extensie
extracapsular) nu beneficiaz de chimioterapie adjuvant [21].
Chimioterapia adjuvant nu a demonstrat avantaje confirmate n termenii oncologiei
bazate pe dovezi [22].

Chimioterapia paliativ
n cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, n
general, pacienilor cu stare general bun, cu leziuni msurabile n progresie,
simptomatice, care solicit un tratament (fr a se neglija asocierea unei terapii
simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).
Prognosticul pacienilor cu boala recidivat ce nu mai pot fi tratai chirurgical/
radioterapic i al celor cu boala metastatic la distan rmne nefavorabil n ciuda
tratamentului chimioterapic paliativ [23].
RR obinute sunt mediocre (15-30%), iar durata rspunsului este de 3-5 luni;
supravieuirea este puin modificat, cu preul unei toxiciti crescute.
Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil i bleomicin, i
mai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomeraz I i
ifosfamida (Tabel 2). Dei determin RR mai crescute dect monoterapia, asocierile
citostatice nu amelioreaz supravieuirea.
Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referin n
literatura anglo-saxon: n cazurile de recidiv local inaccesibil chirurgical, dup
terapia de inducie fr MTX, la pacieni vrstnici, cu neuropatii periferice (exclud
tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuz CHT pe baz de cisplatin sau
taxani, cu complian i posibiliti de urmrire mai reduse, cu stare general
depreciat sau cu evoluie metastatic (supravieuire 6 luni). Este un tratament bine
tolerat, ce poate fi administrat n regim ambulator, determinnd RR de 10-20%.
Pemetrexed (Alimta
) 500 mg/m, un nou antimetabolit antifolic cu int multipl,

utilizat n tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determin RR de 26%,
cu durat median de 3,8 luni, i o supravieuire median de 6,4 luni (rezultate
asemntoare cu cele ale agenilor utilizai actual) [23].
102
Aspecte generale
Capecitabina (Xeloda
) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL

recidivate; totui, un studiu de faz I, recent publicat, demonstreaz c terapia
paliativ cu asocierea capecitabincisplatin este fezabil i cu activitate moderat
(RR 41.2%, cu o durat median de 8 luni, timp median pn la progresie de 5,5 luni
i supravieuire median de 7,3 luni).
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Mai muli ageni biologici au demonstrat rezultate promitoare n cancerele ORL, n
studii de faz II.

Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din
pacienii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].

Gefitinib (Iressa
) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legarea

competitiv la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive i
faciliteaz efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed i doxorubicin) n diverse tipuri de
neoplazii, rezultnd regresia complet a tumorilor xenogrefate.
ntr-un studiu de faz II, gefitinib 500 mg/zi n administrare continu a obinut RR de 10.6% i un
control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash i diaree ca unice simptome secundare. O observaie
interesant a acestui studiu a fost aceea c toxicitatea cutanat este un factor predictiv al
rspunsului favorabil la tratament.

Erlotinib (Tarceva
) este de asemenea o molecul mic ce inhib poriunea

tirozinkinazic a EGFR, utilizat n formele avansate/ metastatice de cancere ORL n
doz de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanat (rash) i diareea sunt cele mai frecvente
toxiciti. Nu a fost observat o corelaie ntre expresia EGFR i rspunsul la
tratamentul cu erlotinib.

Cetuximab (Erbitux
) este un anticorp monoclonal himeric care se leag competitiv de

domeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF i factorului TGF-alfa).
Tratamentul standard presupune o doz de ncrcare de 400 mg/m
2
/sptmn I.V.,
urmat de o doz de meninere de 250 mg/m
2
/sptmn I.V [26].
Cetuximab monoterapie determin rate de rspuns de circa 13% i controlul simptomelor la 46%
din pacienii cu forme recidivate i/sau metastatice de boal care progreseaz dup CHT cu
derivai de platin. Rspunsurile sunt comparabile cu cele obinute prin asocierea cetuximab i
combinaii cu platin la aceti pacieni [64].
Cetuximab a fost testat n studii de faz III (123 pacieni), n asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-a
demonstrat o ameliorare a RR, dar nu au fost observate diferene n timpul de supravieuire fr
boal sau supravieuirea general fa de placebo.
n asociaie cu RT, cetuximab a demonstrat urmtoarele, comparativ cu RT singur: creterea
semnificativ a supravieuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces,
creterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% a
riscului de progresie [26].

Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR i anti-HER2/neu), a fost utilizat n
studii de faz I.

103
Calea reglatoare a proteasomilor controleaz degradarea proteinelor, ciclul celular i
apoptoza.

Bortezomib (Velcade
), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitate

citotoxic i de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL.
Un studiu cu doze n cretere de bortezomib i RT concomitent la pacienii cu cancere ORL
recidivate (candidai la reiradiere de salvare) este n curs de desfurare, iar datele preliminare
indic o activitate antitumoral promitoare.

n concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense
cercetri. n ciuda introducerii noilor ageni citostatici, nu s-au obinut avantaje de
supravieuire i indexul terapeutic rmne nefavorabil.
Exist argumente serioase privind terapiile moleculare n cancerele ORL; n special
EGFR pare a fi o int atractiv pentru tentativele terapeutice [27].
Tratamentul simptomatic i de susinere
Principalele probleme de ngrijire a pacienilor cu cancere ORL sunt:
durerea (n tumori compresive / invazive): antalgice;
mucozitele (n special n situaiile de utilizare concomitent a CHT i RT):
modificatori de pH, eventual antifungice;
nefro-/ototoxicitatea (pacieni tratai cu protocoale pe baz de cisplatin): neurotrofice;
xerostomia (dup RT capului i gtului): pilocarpin, preparate de saliv artificial;
tulburrile de nutriie (disfagia, pierderea ponderal i caexia): suport nutriional,
posibil gastrostom [2,11].

Planul de tratament
Trebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, n funcie de statusul de
performan al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut.
Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei.
Tumori rezecabile
Tratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare i
de extensia (stadiul) bolii.
n stadiile precoce (I-II), opiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (extern
sau brahiterapia), cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste date
sunt bazate numai pe studii retrospective.
Opiunile terapeutice standard n tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu
radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin la
pacienii cu factori de risc crescut (extensie extracapsular i rezecie R1) (I,A).
Chimioterapia neoadjuvant urmat de radioterapie permite conservarea organului la
pacienii cu cancere laringiene i hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidai la
laringectomie total (I,A). Aceast modalitate de tratament nu prezint un impact asupra
supravieuirii fr boal sau a supravieuirii generale (I,A). ntr-un studiu randomizat,
chimio-radioterapia determin rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHT
de inducie a fost reconsiderat odat cu evaluarea asociaiilor de taxani-cisplatin.
104
Aspecte generale
Tumori nerezecabile
Este recomandat chimio-radioterapia, care este superioar radioterapiei singure n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii generale i a supravieuirii fr boal, dei cu
preul unei toxiciti crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rmn standard
pentru chimio-radioterapia concomitent.
Radioterapia administrat concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de
supravieuire fa de radioterapia singur (studiu ce a inclus att pacieni cu tumori
rezecabile ct i cu tumori nerezecabile).
Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu
comparativ cu radioterapia singur (studiu randomizat). Totui, ntr-un alt studiu cu
urmrire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de
supravieuire la pacienii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvant
utiliznd regimuri cu taxani-platin au demonstrat o ameliorare a supravieuirii.
Recidiva loco-regional i boala metastatic
Pentru majoritatea pacienilor, chimioterapia paliativ este opiunea standard.
Administrarea de metotrexat sptmnal poate fi considerat o opiune acceptabil (I,B).
Dei asociaiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determin rate
mai crescute de rspuns dect monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un
beneficiu de supravieuire (II,B) [2,66].
URMRIRE
Modalitile de urmrire post-terapeutic optim a pacienilor cu cancere ORL nu sunt
clare. Scopul urmririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.
Pacienii cu cancere ale sferei ORL tratai cu intenie curativ trebuie urmrii prin
examene clinice la fiecare 1-3 luni, n primului an dup tratament, la 2-4 luni n anul 2,
la 3-6 luni n anii 3-5 i la fiecare 6-12 luni ulterior.
Rezultatele examinrii fizice vor orienta spre alte investigaii: radiografia toracic
(controversat!), ecografia abdominal, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoas,
examinrile endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. n cazul n care glanda
a fost inclus n cmpul de iradiere, se recomand evaluarea periodic a funciei
tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 i 5 ani [2].
Prevalena crescut a abuzului de alcool i fumat la aceti pacieni creeaz premisele
dezvoltrii celei de a doua neoplazii i altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).

105
Cancerele cavitii orale
DIAGNOSTIC
Elementele eseniale pentru diagnostic sunt:
ulceraie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeei mucoaselor, adesea asociate cu
durere i sngerare minim;
adenopatii submandibulare i/sau latero-cervicale (frecven variabil n funcie de
localizare).
n fazele avansate se constat 4 aspecte principale [3]:
formele vegetante (15-20%)
formele ulcerate pure (20-25%)
formele infiltrante pure (10-15%)
forma mixt (40-60%)
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].

CANCERELE DE BUZ INFERIOAR
Cancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeei roului buzelor (vermillon) (95%
din cazuri) i mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide.
Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem pn la mase tumorale vegetante,
ulcerate, cu distrucie osoas sau muscular [5].
n tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II i III), chirurgia i RT determin rezultate
echivalente, alegerea metodei de tratament depinznd de rezultatele cosmetice scontate
i de rezultatele funcionale. n caz de invazie a comisurii se prefer RT (mai
avantajoas dect chirurgia). Dac exist distrucie osoas sau pierdere substanial de
esut normal, se prefer chirurgia cu reconstrucie.
n stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenie chirurgical limitat,
radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs).
Leucoplazie sever, displazie i carcinom in situ: vermilectomie.
Tis i T1 (< 1 cm): radioterapie (RT extern, brahiterapie, aplicare de izotopi pe
suprafa, implant) sau chirurgie (rezecie minimal) ambele sunt eficace.
T1-4 (> 1 cm): radioterapie obine rezultate cosmetice i funcionale mai bune
dect chirurgia, dac nu exist distrucia tisular de vecintate.
n CB local avansate rezecabile (stadiile III i IV cu Mo), este indicat chirurgia
urmat de RT, sau RT definitiv cu sau fr CHT (la pacienii cu boal rezecabil n
orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv n funcie de preferina
pacientului, rezultatul cosmetic i toxicitatea tratamentului) [3,9].
CB de dimensiuni mari sau cu difereniere redus: radioterapie.
Adenopatii submandibulare, submentoniere i subdigastrice prezente: rezecie
chirurgical cu limfadenectomie.
106
Cancerele cavitii orale
Recidivele survin n funcie de dimensiunile tumorii i extensie, putnd fi locale (10%
din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dac stadiul iniial a fost No, 45% dac
existau adenopatii palpabile i voluminoase la momentul diagnosticului) [29].
Recidiva ganglionar poate fi controlat prin limfadenectomie extins (disecia larg
a gtului).

CANCERELE LIMBII
Cancerele limbii (CL) sunt reprezentate n 75% din cazuri de carcinoame ale poriunii
mobile a limbii (2/3 anterioare). Vrsta medie de debut este de 60 ani. Incidena este
mai crescut la brbai (raport M/F = 3:1) [32].
n leziunile de mici dimensiuni ale poriunii mobile a limbii se recomand excizia larg
local ce se poate efectua trans-oral.
n leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), att chirurgia ct i RT determin rezultate
acceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singur (implante interstiiale) fie la asociaia
cu radioterapia extern. n tumorile T2 cu infiltrare minim se prefer RT pentru a
conserva funcia organului. Chirurgia este rezervat pacienilor cu recidiv dup RT.
Limfadenectomia cervical profund poate fi luat n considerare cnd a fost utilizat
anterior brahiterapia primar.
n tumorile profund infiltrative cele mai bune opiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaia
acestora. n stadiul IV, opiunea terapeutic este RT paliativ; la anumii pacieni se
poate discuta chirurgia (glosectomie total laringectomie) cu RT postoperatorie.
Ratele de rspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), i respectiv 25% (T3) [34].
n tumorile mici (< 1 cm), opiunile terapeutice cuprind: rezecia chirurgical cu
nchidere primar, brahiterapia interstiial, RT extern (rareori utilizat).
n tumorile T1 sau T2, decizia terapeutic poate implica: rezecia chirurgical (dac
mutilarea este minim), RT extern sau brahiterapia interstiial (n funcie de
opiunea pacientului, statusul funcional, factori psihosociali).
Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecii chirurgicale (preferabil cnd
mandibula este invadat de tumor, n carcinoamele verucoase, la pacieni
necooperani), urmat de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.

CANCERELE PLANEULUI BUCAL
Cancerele planeului bucal (CPB) reprezint aproximativ 15% din totalitatea cancerelor
cavitii orale. Circa 80% din pacienii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1),
dar incidena la sexul feminin este n cretere. 2/3 din pacieni sunt mari fumtori i
50% sunt alcoolici.
Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine difereniate, cu
aspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatic determin adenopatii
submandibulare, ganglionii lanului jugular fiind invadai numai n stadiile avansate.
Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei i extensia
dincolo de cavitatea oral [34].
Aproximativ 40% dintre pacienii cu cancere de planeu lingual pot fi vindecai. Circa
20% dintre acetia vor prezenta o a doua tumor primar (50% tot n sfera ORL) [35].
107
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n tumorile T1-2 (<2 cm) superficiale
(afecteaz numai mucoasa); un obstacol major n calea unei excizii corecte l
constituie mandibula.
Din acest motiv, o alternativ n aceast situaie o reprezint RT extern (DT 60-70
Gy), cu rezultate comparabile cu intervenia chirurgical. n tumorile de mici
dimensiuni (<3 cm), fr aderen la osul maxilar, se indic brahiterapia interstiial,
posibil chiar i n cazul unei interesri linguale [14].
n cancerele avansate (T2 >3 cm, T3-T4) este recomandat asocierea dintre RT
extern (DT 30-40 Gy) sau brahiterapia interstiial i CHT.
Rezecia chirurgical complet ar necesita o intervenie compozit: rezecia
mandibulei, inclusiv o glosectomie parial, i disecia ganglionilor cervicali.
Pentru cancerele ce invadeaz mandibula prin alveolele dentare, se poate recomanda
mandibulectomie marginal (nlturarea marginii osului, cu prezervarea continuitii
mandibulei) [30].
Cnd tumora intereseaz esutul osos sau este aderent de planurile profunde,
brahiterapia este contraindicat (nu pot fi tratate corect dect tumori < 3 cm) i este
preferabil chirurgia extins. Prezena adenopatiilor cervicale este de natur s
grbeasc nceperea tratamentului chirurgical.
RT postoperatorie va include i ariile ganglionare submentoniere, submandibulare i
jugulo-carotidiene bilateral. Dac adenopatiile sunt fixe (> 5 cm), este de preferat RT
preoperatorie [36].

CANCERELE GINGIEI
Diagnosticul clinic de leziune malign a gingiei nu prezint dificulti, dar trebuie
confirmat prin biopsie. De multe ori, pacienii remarc apariia bolii cu ocazia unei
extracii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrri protetice dentare.
Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaie, asociat unei
otalgii reflexe i trismus n cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.
n tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea.
Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenii chirurgicale succesive [4].
La pacienii cu T1, pot fi propuse intervenii chirurgicale conservatoare (rate de
control 60%) [31].
Dac tumora este extins sau invazia osoas este evident (clinic sau radiologic),
terapia recomandat este cea chirurgical, asociat cu RT postoperatorie [9,11].
Cnd sunt prezente metastazele ganglionare, este necesar disecia ganglionar
cervical radical sau conservatoare efectuat n bloc, cnd tumora primitiv este
localizat inferior, i separat, cnd este situat superior.
Limfadenectomia profilactic este indicat la pacienii n stadiile T2-T4 cu No, n
toate cazurile n care se procedeaz la intervenia chirurgical.

108
Cancerele orofaringelui
DIAGNOSTIC
Cancerele orofaringelui reprezint circa 1% din totalitatea tumorilor maligne i
aproximativ 15% din neoplaziile capului i gtului (ORL).
Localizrile tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdalian (fosa i pilierii
posteriori), palatul moale, pereii laterali faringieni ntre pliurile faringo-epiglotice i
nazofaringe.
Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt:
odinofagie cu otalgie reflex frecvent;
mobilitatea redus sau deviaia limbii;
prezena unei formaiuni vegetante, unei ulceraii sngernde cu marginile dure sau
unei infiltraii submucoase profund de consisten dur;
adenopatie laterocervical n lanul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].
Tratamentul poate include chirurgia primar i radioterapia (RT) postoperatorie n
tumorile mai mici, sau RT primar asociat cu chimioterapia (CHT) n stadiile III-IV;
chirurgia poate fi rezervat pentru metastazele ganglionare sau ca terapie de salvare n
boala persistent.
Controlul local este de 95% n tumorile T1, 85% n tumorile T2, 50-75% n tumorile T3,
i 20% n cele T4 [34].
Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversnd
mandibula; exerezele pe cile anatomice nu permit dect rareori un gest oncologic
radical. Intervenia de baz este bucofaringectomia transmandibular, aceasta putnd
fi lrgit ctre limb sau ctre vlul palatin, i necesitnd uneori plastie cu lambouri
miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).
n cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervical homolateral trebuie realizat
sistematic, chiar i n absena adenopatiilor palpabile.
Radioterapia extern exclusiv este metoda terapeutic de elecie n carcinoamele
orofaringiene T1 i T2, mai ales cnd sunt infiltrative.
Volumele-int de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, pn la DT
minime de 50 Gy. Tumora primar va primi o doz suplimentar pn la 65-75 Gy, n
funcie de talia i aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limb, cu infiltraie
premandibular profund, prezint contraindicaii pentru RT exclusiv [30].
Dup chirurgia de exerez, trebuie administrat sistematic iradiere extern posterioar,
att pe patul tumoral, ct i pe ariile ganglionare [36].
Chimio-radioterapia este un standard acceptabil n cancerul orofaringian local
avansat, atunci cnd se dorete prezervarea organului. Studiile randomizate au
demonstrat ameliorarea semnificativ att a controlului loco-regional, ct i a
supravieuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singur.
Toxicitatea tratamentului asociat presupune ns ca pacienii s prezinte un status bun
de performan i resurse psiho-sociale adecvate [35].

109
Stadiile I i II
Opiunile terapeutice curente sunt:
Chirurgia, modalitate terapeutic preferabil cnd deficitul funcional este minim
(cazul cancerelor de pilier amigdalian).
Radioterapia, ce poate fi preferat cnd se prevede existena unui deficit funcional
major (cazul tumorilor bazei limbii).
Stadiul III
Tratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Sunt
n curs de evaluare clinic:
Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie);
Chimioterapia n asociaie cu radioterapia;
Radioterapia cu modaliti de hiperfracionare i/sau brahiterapia;
Utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni
dezvoltarea tumorilor secundare ale cilor aero-digestive.
Stadiul IV
Tratamentul este complex i reclam un abord pluridisciplinar. Standardul terapeutic
este radioterapia i/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dac este fezabil).

CANCERELE BAZEI LIMBII
Cancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate n poriunea
orofaringelui delimitat anterior de V-ul papilar lingual i posterior de epiglot.
Majoritatea pacienilor se prezint cu durere i disfagie; alte semne frecvente sunt:
adenopatiile cervicale, pierdere ponderal, otalgie i trismus.
Examinarea bimanual concomitent cu palparea digital reprezint momentul esenial al
examenului fizic. Aproximativ 70% din pacienii cu leziuni T1 de baz a limbii prezint
adenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice crete direct
proporional cu stadiul T, atingnd 85% pentru leziunile T4 [37].
Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat al bolii la diagnostic.
Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecie chirurgical (carcinoame
spinocelulare bine difereniate, tumori primare de mici dimensiuni, dup radioterapie,
dac aceasta nu obine remisiune complet sau n caz de recidiv) sau prin
radioterapie (determin deficit funcional mai redus), fie extern (DT 60-70 Gy) fie
brahiterapie (n cazurile cu extensie limitat sau n tumorile vegetante ce nu
intereseaz planurile profunde).
Intervenia chirurgical conservatoare poate gsi indicaii ca alternativ la
brahiterapia interstiial, mai ales cnd neoplazia este localizat pe linia median.
Exereza radical este mai uor de executat dac tumora intereseaz poriunea lateral a
limbii fr a depi linia median; intervenia se execut prin faringotomie lateral (mai
bine dup rezecia hemimandibulei). n acelai timp operator este recomandat
limfadenectomia de principiu (chiar n absena adenopatiilor clinic aparente).
110
n boala avansat poate fi necesar rezecia total a bazei limbii cu laringectomie
total/ supraglotic. Rezecia laringian limitat determin fenomenul de aspiraie
recurent, dificil de suportat de ctre pacieni; laringectomia total poate constitui
ulterior unica soluie pentru a izola cile aeriene de secreiile orale.
RT extern singur / n asociaie cu brahiterapia poate fi soluia optim n aceste
cazuri, mai ales dac tumora este aproape de linia median, i poate fi curativ.
RT extern a orofaringelui comport inevitabil iradierea unei mari pri a cavitii orale i a
faringelui, determinnd mucozit i edem. Din acest motiv, este necesar o planificare atent a
iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrat nu trebuie s fie < 60 Gy pe ntreg
cmpul, indiferent de schemele de fracionare, iar pn la 70 Gy RT se administreaz pe un volum
limitat numai la tumor.
RT extern poate fi utilizat i ca tratament paliativ, n formele avansate (T4) [38].
Controlul local se obine n 85-90% din tumorile T1, 75% n T2 i 65% n T3 [34].

CANCERELE LOJEI AMIGDALIENE
Cancerele amigdalei i pilierului amigdalian (loja amigdalian) sunt cele mai frecvente
tumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind s invadeze
precoce capsula, loja amigdalian, pilierii (n special cel anterior). La momentul
prezentrii, 55% din pacienii cu tumori de loja amigdalian prezint adenopatii N2-3 i
frecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecvent
tendin de metastazare dintre cancerele ORL.
Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderal.
Diagnosticul diferenial va lua n considerare: limfoame, tuberculoz, micoze, lues,
angin Plaut-Vincent. n aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].
Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singur) este recomandat pentru tumorile T1-2.
Regiunea gtului trebuie inclus n planul de tratament.
Stadiile avansate necesit asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy).
Controlul local poate fi obinut n 95% din cazuri n tumorile T1, 85% n cele T2, 50%
n cele T3 i n 20% din cazurile T4 [34].

CANCERELE PALATULUI MOALE
Tumorile maligne ale palatului moale sunt mai puin frecvente dect cele ale amigdalei
sau ale bazei limbii, dar tind s fie difuze i multifocale. Circa 30-50% dintre pacieni se
prezint cu adenopatii palpabile bilaterale. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecvent
afectai. Afectarea ganglionar n tumorile T1 variaz ntre 0 i 15%.
Carcinoamele palatului moale sunt tratate de elecie cu RT definitiv, deoarece
tumorile sunt adesea difuze i prezint risc de afectare bilateral.
Leziunile circumscrise, de mici dimensiuni, pot fi ocazional tratate chirurgical.
n tumorile T1-2 se obin vindecri n 90%, i respectiv 77% din cazuri. Ratele de
supravieuire la 5 ani ating 86% n stadiul II, 59% n stadiul III i 39% n stadiul IV [34].

111
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale hipofaringelui (situate ntre un plan superior care trece prin osul
hioid, i un altul inferior prin marginea cartilajului tiroid) reprezint circa 0.6% din
totalul tumorilor maligne i 7-10% din cele ORL. Mai mult de 95% sunt carcinoame
epidermoide.
Elementele principale care sugereaz diagnosticul de cancer al hipofaringelui sunt:
disfagia (iniial ocazional), odinofagia, disfonia, otalgia reflex (frecvent);
adenopatia cervical (frecvent: 25% la debut, 50% n total).
Cancerele hipofaringelui au o evoluie n general grav, datorit diagnosticului frecvent
tardiv i a frecvenei metastazelor ganglionare i viscerale [36].
Tratamentul const n asocierea dintre chirurgia radical (faringectomie parial sau
total, sau faringolaringectomie total) i RT extern adjuvant, sau ntr-o iradiere
definitiv, eventual concomitent cu CHT.
Rezecia chirurgical presupune de regul i evidarea ganglionar jugulo-carotidian
de aceeai parte cu tumora.
n stadii iniiale (T1,No-1), tratamentul poate fi conservator rezecie parial a sinusului piriform
afectat i a unei pri a structurii supraglotice a laringelui i reconstrucie imediat cu partea
restant a faringelui (sau RT extern definitiv). n tumorile peretelui posterior, cu extensie
limitat, se poate preconiza, dar n cazuri rare, chirurgia limitat cu repararea plastic a faringelui
n mai muli timpi. Neoplaziile extinse necesit un tratament chirurgical mutilant
(laringofaringectomie total sau parial), asociat cu o morbiditate crescut.
Rezultatele modeste la distan au sugerat asocierea postoperatorie a RT cu doze
crescute (60-65 Gy n 6-7 sptmni) [3,4,8].
Radioterapia definitiv cu energie nalt (DT 60-65 Gy) trebuie utilizat n leziunile
T2. Suplimentarea de doz (boost) se poate administra pe cmpuri mai reduse (focar
tumoral) pn la DT 70-75Gy. Tumorile exofitice de mici dimensiuni ale peretelui
faringian posterior (T1T2) pot fi de asemenea obiectul RT exclusive.
Este n curs de evaluare chimio-radioterapia concomitent, aplicat carcinoamelor
esofagului toracic cu rezultate ncurajatoare.
Se recomand administrarea a 2 cicluri de CHT cu 5-FU i cisplatin n sptmnile 1 i 4, dup
efectuarea RT pn la DT 50 Gy. Aceast modalitate ar permite conservarea funciei organului, cu
rezultate egale cu intervenia chirurgical n termenii ratelor de supravieuire.
O alt strategie terapeutic aflat actual n studiu este chimioterapia de inducie
(neoadjuvant); pacienii care obin rspuns complet dup 2-3 cicluri ar urma s
beneficieze de RT definitiv, restul necesitnd tratament chirurgical [57].
n formele avansate, tratamentul este pur paliativ (terapie de suport) [24].
Ratele de control local sunt de 65-80% n stadiul T1-2 i de 50% n stadiul T3-4 [56].
Tumorile de mici dimensiuni, fr adenopatii metastatice, prezint o supravieuire la 5 ani de
70%; n formele avansate, aceasta nu depete 25%. Un prognostic mai modest este nregistrat n
tumorile esofagului cervical (supravieuire la 5 ani 10-15%), fiind ns net favorabil n cazurile de
fr metastaze ganglionare (No) sau la distan [14].
112
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical
Stadiul I
Laringofaringectomia cu disecia ganglionilor cervicali (limfadenectomia cervical)
rmne considerat terapia standard.
Larigofaringectomia parial sau rezecia unilateral pot avea succes n conservarea
vocii doar n localizrile tumorale din sinusurile piriforme (peretele lateral superior).
RT postoperatorie cu doze mari este recomandat de majoritatea terapeuilor.
Stadiul II
Laringofaringectomia cu limfadenectomie cervical, asociat cu RT postoperatorie,
este obligatorie n tumorile T2. Unele tumori T2 de mici dimensiuni pot fi tratate (cu
rezultate similare) numai prin iradiere.
Exist opinii n favoarea administrrii preoperatorii a RT (doze mari pe sediul
tumorii primare i pe ambele arii ganglionare cervicale, incluznd ganglionii
cervicali laterali i retrofaringieni), n scopul creterii controlului local al bolii.
CHT preoperatorie este studiat n trialurile clinice cu scopul de a crete controlul
tumorii, supravieuirea i, n plus, ansele de conservare a funcionalitii. Au fost
utilizate mai multe citostatice, dar nici unul nu a demonstrat pn n prezent o
ameliorare semnificativ a rezultatelor.
Stadiul III
Asocierea chirurgiei cu RT (adesea preoperatorie) este opiunea terapeutic standard.
La pacienii cu forme local avansate de boal rmne n curs de evaluare asocierea
CHT cu RT. Nu este cunoscut pn n prezent cea mai bun modalitate de asociere
CHT-RT, i nici un protocol de CHT nu poate fi recomandat ca optim.
Stadiul IV
Forme rezecabile
Asocierea chirurgiei cu RT postoperatorie a devenit standard.
CHT neoadjuvant poate crete ansele de conservare a funciei laringelui.
Forme nerezecabile (invazia larigelui, cartilajului tiroid, esuturilor moi ale gtului)
Opiunile terapeutice standard actuale sunt:
RT definitiv;
CHT-RT concomitent (dei nu amelioreaz supravieuirea general, crete ratele de
conservare a organului) cea mai bun modalitate de asociere nu este cunoscut.
RT hiperfracionat cu sau fr CHT n curs de studiu.
Boala recidivat
Opiunile terapeutice actuale sunt:
rezecia chirurgical (n cazul eecului dup RT), dac este tehnic posibil;
RT (eecului dup chirurgie), dac nu a fost utilizat deja n doze totale curative;
chirurgia de salvare, dac este tehnic posibil;
CHT pentru recidivele la distan [34].

113
Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feei
DIAGNOSTIC
Epidemiologia, istoria natural, simptomele frecvente de debut, riscul de metastazare
ganglionar i prognosticul cancerelor foselor nazale sau al sinusurilor feei sunt
asemntoare cu celelalte cancere ale sferei ORL.
Majoritatea sunt carcinoame epidermoide i cel mai frecvent prezint o cretere lent,
cu o inciden crescut a metastazrii la distan.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer al foselor nazale sau al sinusurilor
feei sunt urmtoarele:
rinoree, obstrucie nazal;
epistaxis major sau n cantitate mic, recurent;
tumor vegetant sau ulcerat vizibil rinoscopic;
deformarea i tumefierea faciesului sau a zonei alveolare superioare;
opacifierea cavitii sinusale, cu sau fr distrucia peretelui osos (la examenul
radiologic).
Majoritatea tumorilor sinusale se prezint ca boal avansat i ratele de vindecare sunt
reduse (sub 50%). Afectarea ganglionar este rar (20%) [7].
STADIALIZARE
Carcinoamele cavitii nazale i ale sinusurilor paranazale sunt foarte frecvent
diagnosticate n stadii foarte avansate, datorit evoluiei localizrii relativ silenioase a
tumorii, ca atare terapia fiind rareori curativ.
Tratamentul urmeaz aceleai reguli generale ca i cel din cancerele cavitii orale.
Cnd este fezabil, rezecia chirurgical reprezint opiunea terapeutic de elecie.
n tumorile parasinusale i ale foselor nazale de mici dimensiuni, intervenia
chirurgical radical urmat de radioterapie postoperatorie (mai ales cnd
marginile de rezecie sunt reduse) reprezint tratamentul de elecie.
Pentru tumorile sinusurilor etmoid i sfenoid se prefer radioterapia (RT) extern
singur (definitiv).
n cazul tumorilor local avansate, RT preoperatorie va fi sau nu urmat de ablaia
chirurgical, n funcie de rspunsul tumoral i accesibilitatea tehnic.
Pentru tumorile avansate nerezecabile, RT extern definitiv este tratamentul
standard recomandat actual.
CHT neoadjuvant poate fi recomandat naintea altor modaliti terapeutice
susceptibile s modifice vascularizaia tumoral, dar nu este considerat un standard,
cu excepia prezenei bolii metastatice, unde rolul su este paliativ [34].

114
Cancerul de nazofaringe

Carcinomul nazofaringian (CNF) difer de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena CNF rmne crescut n unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia de
Sud-Est i Africa de Nord [3].
ETIOLOGIE
CNF survin ntr-un context diferit (consumul de alcool i tabagismul nu sunt factori de
risc obligatorii) i se asociaz frecvent cu o infecie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiind
al doilea cancer uman cu etiologie viral presupus dup cel hepatic. Rolul infeciei cu
EBV n CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putnd juca de
asemenea un rol [14].
DIAGNOSTIC
Prezentarea clinic a acestei neoplazii este foarte divers; cel mai frecvent, tumora se
dezvolt iniial n pereii nazofaringelui fr a determina nici un simptom (explicnd
diagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervical cu
cretere rapid.
Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include:
semne de obstrucie nazal i dificultate n respiraie, hipoacuzie;
adenopatii cervicale superioare (nivel II i V, frecvent bilaterale) i posterioare (75%);
semne neurologice i/sau radiologice de invazie a bazei craniului, parez de nervi
cranieni (frecvent perechile II-VI i IX-XII), cefalee cronic;
otit medie recurent, tinitus, durere i epistaxis;
nivele crescute de IgA anti-capsida viral EBV, ce reprezint un marker tumoral i
un factor prognostic! [42].
STADIALIZARE
AJCC/UICC n 2002 [28].

TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNF

T (tumora primar)
To absena tumorii primare
T1 tumor limitat la nazofaringe
T2 tumor extins la esuturile moi
T2a tumor extins la orofaringe i/sau cavitatea nazal, fr extensie parafaringeal*
T2b tumor cu extensie parafaringeal*
T3 tumor cu invazie a structurilor osoase i/sau sinusurilor paranazale
T4 tumor cu extensie intracranial i/sau implicarea nervilor cranieni, invazia fosei
infratemporale, hipofaringelui, orbitei sau spaiului masticator
(*extensie parafaringeal = infiltraie tumoral postero-lateral, depind fascia faringo-bazilar)
115
Distribuia i impactul prognostic al metastazelor ganglionare regionale ale CNF (n special tipul nedifereniat) sunt
diferite fa de alte cancere ale sferei ORL i justific utilizarea unei alte clasificri N.
Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
No absena adenopatiilor regionale
N1 adenopatie(i) unilateral(e)* 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**
N2 adenopatii bilaterale 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**
N3 adenopatie(i)* > 6 cm i/sau extensie n fosa supraclavicular**
N3a adenopatie(i) > 6 cm
N3b orice adenopatie inclus (total sau parial) n fosa supraclavicular
(* ganglionii de pe linia median sunt considerai ipsilaterali)
(**fosa supraclavicular [relevant pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiular descris iniial n
clasificarea stadial Ho, definit prin 3 puncte: a) marginea superioar a extremitii sternale a claviculei, b)
marginea superioar a extremitii externe a claviculei, i c) punctul de unire al gtului cu umrul. Trebuie notat c
aceast regiune include aadar poriunile caudale ale nivelelor IV i V)

M1 prezena metastazelor la distan

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2a No Mo
Stadiul IIB T2b No Mo
T1-2 N1 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IVA T4 No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo

HISTOLOGIE
Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) mparte CNF n trei tipuri:
tip I (carcinom scuamos keratinizat) - potenialul cel mai crescut de diseminare
loco-regional (80-90% ganglioni regionali clinic pozitivi) i potenial redus de
metastazare la distan; mai frecvent n Europa;
tip II (carcinom scuamos nekeratinizat) - potenial crescut de metastazare la distan;
tip III (carcinom nedifereniat undifferetiaded uarcinoma of nasopharyngeal type,
UCNT) - potenial mare de diseminare limfatic (60% ganglioni clinic pozitivi) [40].
PROGNOSTIC
Stadiul TNM este factorul prognostic central (dar stadializarea este controversat,
deoarece simultan cu sistemul AJCC/UICC este utilizat i clasificarea Ho).
Pacienii cu ganglioni regionali invadai (N+) prezint un risc crescut de metastaze la
distan (os, plmn, ficat) risc de metastazare la 10 ani de 33% n stadiul N1 i
respectiv de 70% n stadiul N2-3 i scderea supravieuirii.
Prezena invaziei bazei craniului i a nervilor cranieni se coreleaz cu riscul crescut
de recidiv local dup chimioterapie.
Nivelul pozitiv al ADN EBV i tipul histologic OMS I se coreleaz pozitiv cu
rspunsul la RT i supravieuirea [41].
116
CNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% n stadiile T1, 80%
n T2, 70% n T3 i 50% n T4; supravieuire median fr recidiv la 5 ani de 30-75%),
i prezint o trstur unic ntre carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile!
De obicei, rezecia tumorii primare nu este recomandat, deoarece nu se pot obine
margini de rezecie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat
pentru adenopatiile care nu regreseaz dup RT sau reapar dup un RC clinic.
Radioterapia cu energii nalte singur este tratamentul de elecie n stadiile I-II (T1-
2,No,Mo), determinnd o supravieuire la 10 ani de 98%.
n studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmat de 2-3
cure de CHT cu cisplatin i 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieuirii generale
fa de RT singur (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul
standard n stadiile III i IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43].
Tehnic, tratamentul necesit o acuratee particular, deoarece trebuie administrate doze
crescute (60-70 Gy) n volume ample, cu o configuraie inegal, ntr-o regiune cu structur
variat: oase, pri moi, structuri vasculare i nervoase.
Dozele totale i limitele cmpurilor de iradiere sunt stabilite individual n funcie de
mrimea, sediul tumorii primare i adenopatiilor.
Etalarea prelungit a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se
prefer administrarea unor doze mai mari, n intervale relativ scurte de timp.
Sechelele post-radioterapie, potenial severe (radiodermit, mucozit, ulceraii locale,
ocazional necroz, retinopatie, fibroza esuturilor moi i modificri ale urechii medii), pot fi
evitate prin planning-ul 3-D modern.

TABEL 4-5. Protocol RTOG de chimio-radioterapie concomitent n CNF
_______________________________________________________________________________
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,22,43 concomitent cu

RT tip shrinking field, 70 Gy n 35-39 fraciuni, 1.8-2.0 Gy/zi, 5 zile/sptmn urmat de

Cisplatin 80 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 71,99,127 i
5-Fluorouracil 100 mg/m I.V. (perfuzie 34h) zilele 71-74,99-102,127-130
_______________________________________________________________________________

Indicaiile chimioterapiei n CNF sunt urmtoarele:
cazuri cu metastaze generalizate;
cazuri cu recidiv loco-regional n care RT nu mai este posibil;
forme local avansate ale tipurilor histologice OMS II i III (n cadrul unor asocieri
terapeutice) [42].
Citostaticele eficace n CNF sunt: doxorubicin, ciclofosfamid, ifosfamid, bleomicin
i cisplatin; mai recent, la acestea s-au adugat paclitaxel i gemcitabina.
Capecitabina este n curs de testare n studii clinice.
n carcinoamele nedifereniate, rezultate bune sunt obinute cu asociaiile de:
vincristin, doxorubicin i ciclofosfamid (VAC) sau cisplatin i 5-fluorouracil (PF),
iar, mai recent, bleomicin, epirubicin i cisplatin (BEC).
Terapiile multitarget pe factorul de cretere endotelial (VEGF) i inhibitorii kinazici
au demonstrat unele rezultate n trialurile clinice de faz I. Terapia cu cetuximab este
actual n curs de studiu [26].
117
Stadiile I i II
RT conformaional cu doze crescute a tumorii primare (i profilactic pe ariile
ganglionare) reprezint tratamentul de elecie. Limfadenectomia naintea iradierii
primare (50% din recidive sunt ganglionare la pacienii fr iradiere cervical
profilactic) este posibil, dar fr beneficiu probat.
Dozele preconizate n carcinoamele spinocelulare bine/moderat difereniate cu tendin
crescut la recidiv local sunt de minim 65 Gy n 7-8 sptmni (n nici un caz mai
puin de 55 Gy n 6-7 sptmni).
Pentru carcinoamele slab/ nedifereniate mai puin controlabile loco-regional este
indicat o suplimentare a DT cu 5-10 Gy (poate fi administrat i cu ajutorul
brahiterapiei interstiiale), n cazul persistenei locale a bolii.
n boala avansat (cu interesarea spaiilor parafaringiene i a bazei craniului, T3-T4), se
iradiaz ntreg volumul-int menionat, crescnd dozele la limita toleranei, deoarece
rezultatele obinute pot fi surprinztor de bune n termenii ameliorrii simptomelor
locale (60% rspunsuri complete) i ai maximalizrii duratei remisiunii obinute (30% la
3 ani).
Rezultate interesante au fost obinute recent n cazurile local avansate tratate prin
bifracionarea zilnic a dozei (2 fracii de 1.6 Gy la interval de 4 ore); la 5 ani controlul
local se menine la 77% din cazuri.
Stadiile III i IV
Radio-chimioterapia concomitent reprezint standardul actual, conferind un
beneficiu de supravieuire general la 5 ani de 6%, i de supravieuire fr eveniment
la 5 ani de 10% fa de RT singur, dar i o cretere semnificativ a toxicitii acute
i tardive. Dei ratele de supravieuire cu acest standard sunt n unele cazuri aproape
duble (67% supravieuire la 5 ani), circa 50% din pacieni nu pot completa protocolul
terapeutic datorit toxicitii secundare severe!
RT convenional cu doze crescute pe tumora primar i adenopatiile clinic prezente
se poate administra la pacienii cu status de performan depreciat, care nu tolereaz
sau refuz tratamentul asociat [43].
Limfadenectomia cervical (eventual bilateral) este recomandat numai dac
adenopatiile persist dup radioterapie sau n caz de recidive, i numai dac tumora
primar este controlat.
Utilizarea CHT postoperatorii rmne n curs de studiu.
CHT de inducie (neoadjuvant) cu protocoalele clasice nu a demonstrat o
ameliorare a supravieuirii generale, n ciuda reducerii semnificative a recidivelor
locale i la distan (4 studii de faz III), i nu se recomand actual!
Noile citostatice (taxani, gemcitabin) au demonstrat o eficacitate crescut ca tratament
de inducie n cancerele ORL, n asociaie cu cisplatin i 5-FU. Sunt ns necesare studii
de faz III pentru a demonstra definitiv eficacitatea acestora.
Circa 60% dintre pacienii n stadiile III i IVA-B dezvolt metastaze, n ciuda unui
rspuns iniial bun la tratament. Ca i cei diagnosticai per primam n stadiul IVC (M1),
aceti pacieni pot beneficia de chimioterapie primar (RR 30-50%).

118
Boala recidivat
Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT extern cu doze
limitate pe cmpuri reduse i/sau brahiterapie interstiial sau intracavitar) ca
suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dac dozele administrate
anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung.
Rezecia recidivei poate avea unele rezultate la pacieni selectai.
n cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordat chirurgical, se
pot ncerca radioterapia i/sau chimioterapia paliativ.

TABEL 4-6. Chimioterapia paliativ pentru boala recidivat sau metastatic [43]

Docetaxel 100 mg/m
2
I.V. (perfuzie > 1h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (RR 27-42%)

Metotrexat 60 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal.

Gemcitabin 1250 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (eventual n asociaie cu RT).

Ifosfamid 2000-3000 mg/m I.V. zilele 1-4
Uromitexan (MESNA
) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3


Vinorelbin 30 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptamnal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a rspunsului 12,7 luni)

Topotecan 1.5 mg/m I.V. zilele 1-5

Capecitabin 2500 mg/m P.O. zilele 1-15

Recomandri ESMO 2007:
Tratamentul bolii localizate
Radioterapia (RT) reprezint principala opiune, fiind o component esenial a
tratamentului cu intenie curativ n carcinoamele de nazofaringe (CNF) nediseminate.
Stadiile IA i IIA se recomand a fi tratate prin RT singur, iar stadiile III i IV prin
chimio-radioterapie (CHT-RT) concomitent urmat de chimioterapie (CHT) adjuvant
(I,A). CHT-RT concomitent poate fi luat n considerare n stadiul IIB de boal (III,B).
RT se efectueaz pe cmpuri mari, care includ tumora primar, regiunile adiacente
considerate de risc pentru diseminare microscopic i ambele pri ale gtului. RT
selectiv este recomandat n stadiul No de boal. Prin consens, se va administra o doz
total de 70 Gy pentru eradicarea tumorilor voluminoase i doze de 50-60 Gy pe
regiunile cu risc potenial. Pentru minimalizarea riscului de toxicitate tardiv (n special
la nivelul structurilor neurologice adiacente), nu se recomand hiperfracionarea (>2 Gy/
fracie) i hiperfracionarea (1.6 Gy/fracie) (III,A).
119
Agentul chimioterapic utilizat concomitent cu RT este cisplatin (I,A).
Nu a fost nregistrat un avantaj de supravieuire pentru CHT adjuvant singur, n timp
ce asocierea concomitent a RT cu CHT adjuvant cu cisplatin i 5-fluorouracil s-a
demonstrat a fi benefic (I,A).
Tratamentul bolii recidivate sau metastatice
Recidivele locale de dimensiuni reduse sunt potenial curabile; principala problem o
reprezint alegerea terapiei adecvate: nasofaringectomia, brahiterapia, radiochirurgia,
RT stereotaxic, RT cu intensitate modulat sau o asociaie ntre chirurgie i RT, cu sau
fr CHT concomitent. Deciziile terapeutice vor fi adaptate fiecrui pacient, lund n
considerare: volumul, localizarea i extensia tumorii recidivate (III,B).
Recidiva regional este tratat prin disecia radical a regiunii cervicale (dac este
rezecabil), asociat sau nu cu brahiterapie postoperatorie (pe catetere plasate
intraoperator) (III,B).
n CNF metastatice, CHT se va lua n considerare la pacienii cu status adecvat de
performan. Cisplatin i 5-fluorouracil sunt agenii citostatici utilizai curent n prima
linie de tratament. Alte citostatice active includ: paclitaxel, gemcitabina i capecitabina,
care pot fi utilizate att n monoterapie ct i n asociaii (IV,C)
URMRIRE
Recomandare ESMO 2007:
Urmrirea pacienilor cu CNF include: examinarea periodic a nazofaringelui i
regiunii gtului, investigarea funciei nervilor cranieni i, evaluarea simptomelor
sistemice pentru identficarea metastazelor la distan [66].

120
Cancerul de laringe
Cancerul de laringe
DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:
disfagia progresiv cu odinofagie (localizri supraglotice), dispneea (forme avansate);
prezena rar a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut;
evoluia progresiv silenioas i lent pn la afonie i obstrucie respiratorie;
predominana net la sexul masculin (20:1), fumtori i consumatori de alcool [44].
STADIALIZARE
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1). Att stadializarea TNM, ct i decizia terapeutic n
cancerul laringian in cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic
i subglotic [28].
Decizia terapeutic n cancerele laringelui este dificil deoarece trebuie avut n vedere
echilibrul ntre riscul vital i conservarea funciei; tendina de a oferi pacienilor un
tratament conservator poate asocia un risc crescut de recidiv, ce poate fi ns diminuat
prin controale periodice (suficient motivate n cazurile ce nu au beneficiat de terapii
radicale). Recidiva local poate fi bine controlat prin mijloacele terapeutice existente,
dac diagnosticul este stabilit precoce.
Intervenia chirurgical parial (conservatorie), funcional, asociat cu RT
postoperatorie, determin rezultate asemntoare cu chirurgia radical mutilant.
Eficacitatea RT este proporional cu integritatea organului (vascularizaie optim) i
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puin curabile prin
RT, aceasta fiind contraindicat n cazurile de invazie a cartilajului. Deficienele de
vascularizaie expun la risc major de condrit i necroz dup RT postoperatorie.
Alterrile tisulare mpiedic controlul corect clinico-endoscopic.
n carcinoamele laringiene n stadiul T3No, dup 3 cicluri de chimioterapie primar
cu C-DDP i 5-FU, se poate opera o mprire a pacienilor n dou categorii: cei ce
vor beneficia de o intervenie conservatoare (responsivi la CHT i RT) i cei ce
trebuie propui pentru intervenie radical (neresponsivi) [50].

CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE
Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parial.
Tehnica cea mai indicat este laringectomia orizontal supraglotic (rezecia 1/3
superioare a cartilajului tiroid i a coninutului su corzile vocale false, epiglota,
pliurile aritenocricoglotice trecnd razant de comisura anterioar i prin fundul
ventriculului); aceasta conserv vorbirea i deglutiia, ns nu este bine tolerat la
pacienii cu disfuncii respiratorii (risc de aspiraie).
Pacienii cu tumori T1-T2 la distan de planul glotic pot fi tratai prin RT extern
exclusiv (DT 65-70 Gy). RT determin un control local la 80% din pacieni, evitnd
pe ct posibil corzile vocale, dar cu condiia de a nu scdea DT [46].
121
Tumorile supraglotice cu extensie la glot, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate
prin laringectomie total urmat de RT postoperatorie [47].
Laringectomia total const n extirparea complet a laringelui, valeculelor, cartilajelor
cricoidiene, urmat de reconstrucia cii digestive (separat de cea respiratorie) prin
tubulizarea faringelui i anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funciile laringelui
sunt abolite. Laringectomia total este indicat n tumorile avansate (T2-T3) i n cadrul
interveniilor de salvare pentru cancerele restante dup RT.
n tumorile avansate (T3) exofitice, RT extern singur constituie alternativa de
elecie; chirurgia poate fi pstrat ca intervenie de salvare. La pacienii inoperabili,
RT obine controlul local n 35% cazuri [36].
n toate situaiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabil.
Circa 1/3 din tumorile fr adenopatii clinic evidente prezint metastaze ganglionare
microscopice. n tumorile limitate (T1-2) se recomand disecia bilateral selectiv
(sampling) pentru stadializare.
Prezena adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaie de chirurgie, indiferent de
mrimea tumorii iniiale.
n tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determin
creterea ratelor de control local i a posibilitii de tratament chirurgical conservator.
Controlul local poate fi obinut n 95-100% din cazuri n tumorile T1, n 80-85% din
cazuri n T2, n 65-75% din cazuri n T3 i n < 50% din cazuri n T4. Ratele de
vindecare pentru cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% din
pacienii cu cancere T3 pot fi vindecai, n timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor deceda
prin evoluia neoplaziei. Prezena metastazelor ganglionare scade nivelele de
supravieuire la 5 ani la 40-60% [47,48].

CANCERELE LARINGIENE GLOTICE
Glota reprezint sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60%
dintre acestea sunt diagnosticate n stadiul T1 i 20% n T2. Pstrarea mobilitii corzii
vocale presupune prezena invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocale
adevrate sunt srace n vascularizaie limfatic, fapt ce va determina o raritate a
prezenei adenopatiilor latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depinde
de extensia tumorii.
n carcinoamele in situ, opiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping,
cordectomie, hemilaringectomie vertical), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe
un cmp limitat exclusiv la regiunea glotic, fr iradiere ganglionar profilactic).
Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie i RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a doua
intervenie chirurgical. Recidivele multiple ridic suspiciunea unei componente infiltrative
tumorale i necesit o abordare terapeutic mai agresiv.
Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parial, fie prin RT definitiv
(DT 65-70 Gy). n carcinoamele glotice localizate, RT cu intenie curativ este
preferat n locul chirurgiei (mai puine sechele), iar n stadiul T2No este metoda
terapeutic de elecie [38].
Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotic a fost laringectomia, dar n
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniial RT preoperatorie, urmate
de laringectomie de salvare n prezena bolii reziduale [44].
122
Cancerul de laringe
Cancerele glotice care fixeaz corzile vocale (T3-4) trebuie s fac obiectul unei
chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmat de iradierea postoperatorie
sau, n scopul unei bune conservri a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
Chimioterapia de inducie urmat de RT definitiv este o alt alternativ terapeutic,
care determin prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacieni cu cancer
laringian avansat, dar nu amelioreaz supravieuirea [49].
Chimio-radioterapia determin rate crescute de succes n conservarea laringelui i
supravieuire mai crescut dect CHT de inducie i este recomandat ca tratament de
elecie n cancerele local extensive [50].
Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesit tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% n tumorile T1, 80% n T2,
50% n T3, 40% n T4. Prezena adenopatiilor regionale reduce drastic supravieuirea.

CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE
Cancerele subglotice sunt rare, reprezentnd circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind s fie puin difereniate i cu expresie clinic tardiv (silenioase),
peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate n stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaia limfatic i incidena metastazelor
ganglionare latero-cervicale este de 20-30%.
Tratamentul va include laringectomie total, cu disecia ganglionilor regionali.
Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandat n boala avansat.
Vindecarea n stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacieni. Majoritatea
recidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)
sunt de 40%. Controlul local se obine n mai puin de 25% din cazuri.
Stadiul I
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice:
Radioterapia extern singur.
Laringectomie supraglotic; laringectomia total poate fi rezervat pacienilor ce nu
vor tolera complicaiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea extern ar trebui preferat datorit rezultatelor mai bune, a pstrrii vocii i
posibilitii interveniilor chirurgicale de salvare la pacienii a cror boal a recidivat
local [40].
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice:
Cordectomie (pacieni foarte bine selecionai cu leziuni T1 superficiale i limitate).
Laringectomia parial/ total sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n
anumite circumstane, poate fi indicat vaporizarea cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice:
Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat n cazul eecului radioterapiei
sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
123
Stadiile II i III
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice:
Radioterapia extern singur (leziuni de mici dimensiuni).
Laringectomie supraglotic / total (n funcie de localizarea leziunii, starea clinic a
pacientului i experiena echipei); va fi precedat de selecia atent a pacienilor,
pentru a asigura o funcie respiratorie i de deglutiie adecvat postoperator.
La fel ca i n stadiul I, iradierea ar trebui preferat.
Radioterapie postoperatorie (margini de rezecie pozitive sau prea nguste).
n curs de evaluare clinic:
Radioterapia hiperfracionat pentru a ameliora ratele de control tumoral i a diminua
toxicitatea tardiv asupra esutului normal.
Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) pentru prevenirea dezvoltrii altor tumori
primare ale tractului aerodigestiv superior.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice:
Laringectomie total/ parial sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice).
n anumite circumstane, poate fi indicat microchirurgia cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice:
Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat cazurilor n eec dup
radioterapie, sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
Stadiul IV
Laringectomia total cu RT postoperatorie este opiunea terapeutic standard [34].
Boala recidivat
Pacienii pot fi candidai la terapii de salvare dup RT singur (laringectomie) sau
chirurgie (radioterapie extern).
Reiradierea pentru salvarea laringelui dup radioterapie a determinat supravieuiri pe
termen lung la anumii pacieni; aceast conduit poate fi utilizat n recidivele de
dimensiuni mici dup RT, n special la pacienii care refuz sau nu sunt candidai
pentru laringectomie.
Rezultatele terapiei de salvare dup asocierea chirurgiei i RT sunt nefavorabile.
Chimioterapia paliativ este recomandat la pacienii ce nu rspund la asocierea
chirurgie i RT numai n cadrul unor studii clinice (39).

Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare viznd conservarea
complet a vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenial), RT hiperfracionat etc.

n 2006, ASCO a elaborat un Ghid de practic clinic pentru conservarea laringelui,
care recomand urmtoarele:
Toi pacienii cu cancer laringian T1-T2 trebuie tratai iniial cu intenia de conservare
a organului. Tumorile T1-T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie
(cu rezultate similare de supravieuire). Alegerea tratamentului se va face n funcie de
factori depinznd de pacient i disponibilitatea mijloacelor de susinere.
124
Cancerul de laringe
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece
aceasta conduce la rezultate funcionale nefavorabile. Excizia chirurgical cu margini
foarte reduse de siguran i RT postoperatorie nu este o tehnic acceptabil actual.
La pacieni selecionai cu stadiul III de boal, T2N+, se prefer chimio-radioterapia
concomitent (de elecie: cisplatin) cnd laringectomia total ar reprezenta singura
opiune chirurgical sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfctoare.
La majoritatea pacienilor cu T3 sau T4 fr invazie tumoral prin cartilagiu n
esuturile moi, abordul cu intenia de a conserva laringele presupune utilizarea chimio-
radioterapiei concomitente postoperator.
Nu exist date suficiente care s susin utilizarea chimioterapiei de inducie
(neoadjuvant) naintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent
cu o RT cu fracionare modificat.
RT singur la pacienii la care chimio-radioterapia nu este posibil rmne o opiune cu
supravieuire similar dar cu ans mai sczut de conservare a laringelui [51].

125
Cancerele glandelor salivare
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale glandelor salivare alctuiesc un grup separat de cancere (diferite
epidemiologic de carcinoamele tradiionale ale cilor aero-digestive superioare), care
reprezint circa 3% din toate cancerele sferei ORL [58].
Glandele salivare sunt de dou tipuri: majore (parotide, submandibulare, sublinguale) i
minore (diseminate la nivelul mucoasei tractului aero-digestiv superior) [14].
Elementele eseniale pentru diagnostic includ :
nodul tumoral subcutanat/ submucos, dur, adesea asimptomatic, uneori dureros;
evoluie lent sau creterea rapid a unui nodul prezent de mai muli ani [7].
Caracteristica general a acestor tumori este creterea lent (cu excepia carcinomului
nedifereniat). Sunt relativ frecvente evoluii ale unor tumori benigne care dup ani (i
chiar decenii) dobndesc aspecte de malignitate.
Absena simptomelor dureroase, a ulceraiilor i a altor perturbri particulare face ca
pacientul s se prezinte tardiv la medic, uneori chiar i n prezena semnelor evidente de
malignitate.
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor glandelor salivare sunt benigne, tipul histologic cel mai frecvent
fiind adenomul pleiomorf (cretere foarte lent, paucisimptomatic, frecvent la nivelul
glandelor parotide).
Aproximativ 20-25% dintre tumorile glandelor parotide, 35-40% dintre cele
submandibulare, 50% dintre cele palatine i 95-100% dintre cele sublinguale sunt
maligne.
Varietile histologice ale carcinoamele glandelor salivare sunt urmtoarele, n ordinea
frecvenelor relative:
carcinom mucoepidermoid (35%);
carcinom adenoid chistic (cilindrom) (25%);
adenocarcinom (25%);
carcinom pleiomorf (12%);
carcinom nedifereniat (10%);
carcinomul epidermoid (5-10%);
carcinomul acinos i papilifer (4%);
tumori diverse i rare limfoame non-hodgkiniene (1-5%) [60,61].
Carcinoamele glandelor salivare sunt mprite histologic n tumori:
cu grad sczut de malignitate (low-grade): majoritatea carcinoamelor muco-
epidermoide, carcinoamele cu celule acinice;
cu grad crescut de malignitate (high-grade): restul carcinoamelor mucoepidermoide,
carcinoamele adenoid chistice, cele epidermoide, pleiomorfice, nedifereniate i
tumorile mixte [61,62].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM, propus de
126
Cancerele glandelor salivare
Tratamentul tumorilor glandelor salivare este n principal cel chirurgical; chimio- i
radioterapia nu prezint dect un rol paliativ sau adjuvant n anumite cazuri.
Majoritatea neoplasmelor parotidiene (75%) sunt puin agresive, cu evoluie clinic
previzibil, fiind tratate cu succes prin parotidectomie superficial sau parial. Pacienii
cu leziuni n stadiul T1-2 prezint o probabilitate foarte mare de supravieuire la 5 ani
(70-95%), spre deosebire de cei cu stadii T3-4 (20-30%) [64].
Neoplaziile cu grad redus de malignitate T1-T2 (carcinoamele cu celule acinice i
cele mucoepidermoide low-grade) sunt tratate numai prin parotidectomie (cu
protejarea nervului trigemen) cu margini de siguran oncologic. Nu se recomand
terapie adjuvant datorit istoriei naturale a acestor tumori.
Toate tumorile high-grade i cele low-grade de dimensiuni mari vor fi tratate prin
parotidectomie total i excizia ganglionilor limfatici clinic palpabili.
n tumorile high-grade, chirurgul va practica obligatoriu disecia ganglionilor
postero-laterali ai gtului (nivelele II-V), chiar dac nu sunt clinic apareni, datorit
incidenei foarte crescute a micrometastazelor n aceste grupe.
Radioterapia i/sau chimioterapia postoperatorie pot ameliora supravieuirea la aceti
pacieni.

Pentru localizrile la nivelul glandelor salivare minore, posibilitile de rezecie depind
de localizare.
Principiul general este acela de a practica excizia chirurgical cu extensie maxim
posibil, n ciuda posibilului aspect fals de tumor bine localizat, prezent n special
n carcinoamele adenoid chistice.
Prezena metastazelor ganglionare impune limfadenectomia n bloc cu tumora
primar. Tratamentul profilactic al ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat n carcinoamele adenoid chistice i cele pleiomorfe, dar poate fi util n
carcinoamele mucoepidermoide i adenocarcinoame [63].
Rolul radioterapiei este minim n cancerele glandelor salivare.
Rolul chimioterapiei este limitat la boala recidivat, nerezecabil sau metastazele la
distan. Nu exist o chimioterapie standard pentru glandele salivare.
Regimurile utilizate mai frecvent (cisplatin, carboplatin, antracicline, taxani,
ciclofosfamid i 5-fluorouracil) determin unele rspunsuri la 14-30% dintre pacienii
cu adenocarcinoame sau carcinoame mucoepidermoide, dar impactul asupra
supravieuirii este necunoscut.
Pacienii cu boal recidivat/ progresiv, cu status bun de performan, trebuie
recomandai pentru participarea la studii clinice [34].

127
Alte tumori ale sferei ORL

SARCOAME DE PRI MOI
Sarcoamele de pri moi ale sferei ORL sunt tumori relativ rare, heterogene, ce pot
surveni n orice localizare. Dintre acestea, 80% sunt diagnosticate la adult i 20% la
copil. Foarte rar, sarcoamele ORL pot surveni dup iradierea n antecedente a capului
i/sau gtului, avnd un prognostic mai nefavorabil dect sarcoamele primare.
Debutul clinic se produce sub form de mase tumorale submucoase sau subcutanate
nedureroase. La nivelul hipofaringelui i nazofaringelui, simptomele de debut pot fi:
paralizii de nervi cranieni, disfagie, obstrucie de ci respiratorii.
Gradul de difereniere tumoral (G) reprezint cel mai important factor prognostic.
Sarcoamele de grad crescut de malignitate (high-grade) precum: histiocitomul fibros
malign, angiosarcomul, sarcomul angiogenic, osteosarcomul, neurofibrosarcomul tind
s fie local agresive, disemineaz de-a lungul structurilor neuro-vasculare,
aponevrozelor i osului, i prezint un risc crescut de metastazare (mai ales n plmn,
os, SNC i ficat). Boala metastatic survine fr invazia ganglionar. Ratele de
supravieuire general n sarcoamele ORL se apropie de 60%.
Tratamentul depinde de stadiu, vrsta pacientului, tipul tumoral, sediul neoplaziei.
Rezecia n bloc a tumorii, cu margini largi n esutul sntos, reprezint dezideratul
principal (adesea imposibil datorit proximitii structurilor vitale).
RT postoperatorie i/sau brahiterapia adjuvant pot ameliora controlul local, chiar i
n sarcoamele agresive. Indicaiile majore sunt sarcoamele high-grade sau cu margini
pozitive, tumorile mai mari de 5 cm i boala recidivat.
Sarcoamele de pri moi i osteosarcoamele ar putea beneficia de chimio-radioterapia
adjuvant sau neoadjuvant [3,9,14].

MELANOAME
Melanoamele mucoaselor reprezint mai puin de 1,5% dintre toate melanoamele; circa
50% dintre acestea survin la nivelul capului i gtului (sfera ORL). Sediul cel mai
frecvent afectat este palatul moale.
Vrsta de debut este 60-70 ani. Circa 1/3 din aceste tumori sunt amelanotice.
Melanoamele mucoase ORL pot fi multiple, pot prezenta leziuni satelite sau invazie
angio-limfatic i pot metastaza, manifestnd un comportament mai agresiv dect restul
melanoamelor; adenopatiile latero-cervicale pot fi observate la 50% din pacieni.
Rezecia chirurgical rmne baza tratamentului pentru melanoamele ORL localizate
sau avansate loco-regional.
Limfadenectomia profilactic nu este recomandat!
RT poate fi utilizat n adjuvan (margini de rezecie pozitive) sau ca metod
paliativ (recidiv local sau nerezecabilitate). RT adjuvant nu a demonstrat un rol
n ameliorarea supravieuirii.
Nu se recomand iradierea profilactic ganglionar!
Chimioterapia i imunoterapia paliativ sau adjuvant au fost studiate, dar efectul
acestor terapii asupra supravieuirii nu a fost definit. Supravieuirea general la 5 ani
este n medie de 17% (0-48%) [14].

128
Alte cancere ale sferei ORL
CANCERE CU PUNCT DE PLECARE NEPRECIZAT
Carcinoamele cu punct de plecare neprecizat reprezint 9% din cancerele ORL.
O adenopatie ganglionar latero-cervical superioar (jugular) cu histologie de
carcinom (cu excepia ganglionilor supraclaviculari) indic o localizare posibil a
tumorii primare la nivelul sferei ORL. O adenopatie supraclavicular semnific de
obicei diseminarea de la un cancer infraclavicular (toracic sau abdominal).
Metastazele cu punct de plecare neprecizat considerate de origine ORL sunt tratate
prin disecie chirurgical i radioterapie.
Regimurile de chimioterapie cu cisplatin determin rezultate superioare.
Abordul terapeutic al metastazelor ganglionare latero-cervicale este prezentat pe larg n
capitolul dedicat metastazelor cu punct de plecare neprecizat.
Prognosticul este aproximativ echivalent cu cel al tumorilor primare cu acelai status N.
Supravieuirea la 5 ani variaz de la 30% la 50% la pacienii tratai definitiv [3,4].

Bibliografie
1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
2. Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64.
3. Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. n: DeVita VT Jr, Hellman
S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:662-732.
4. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx,
oral cavity, and oropharynx. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
5. Andrew JR, Glisson BS, Horowitz EM, et al. Head and neck tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology, 2004:39-86.
6. Miron L. Cancerele capului i gtului. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Egal,
2001:89-178.
7. Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. n: Bonadonna G. Medicina
8. Daly-Schweitzer N. Cancers des noises aerodigestives superieurs. n: Daly-Schweitzer N, ed.
Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:215-247.
9. Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006: 444-528.
10. American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. n: AJCC cancer staging manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:27-98.
11. Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997:346-354.
12. Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and
two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and
neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98.
13. OSullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss, 1999:341-358.
14. Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31.
15. Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer
Control 2002;9(5):387-399.
16. Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy
regimen for squamous cell head and neck cancer; a systemic review of the published literature with
subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589.
17. Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.
18. Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x39-x41.
19. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44.
20. Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann
Oncol 2004;15:7-11.
129
21. Licitra L, Locati LD, Bossi P. Head and neck cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv 267-iv 273.
22. Manam R, Al-Sarraf M. Head and neck cancer. n: Giaccone G, Schilsky R, Sondel P, eds. Cancer
chemotherapy and biological response modifiers. Annual 20. Amsterdam: Elsevier Science;2002:1-16.
23. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and
neck squamous carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949-955.
24. DeConti RC. Carcinomas of the head and neck. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:197-230.
25. Quan H, Hershock D, Sewell D, Weber S. Cancer of the head and neck. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1497-1583.
26. Licitra L, Locati L, Bossi P. Biological agents in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x45-x48.
27. Cohen EW. Targeted therapies in squamous cell carcinoma of the head and neck. n: American Society of
Clinical Oncology 28th Annual Meeting Educational Book, New Orleans, 2004:319-324.
28. American Joint Committee on Cancer. Lip and oral cavity. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
29. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999:122-146.
30. Yorozu A, Sykes AJ, Slevin NJ. Carcinoma of the hard palate treated with radiotherapy: a retrospective
review of 31 cases. Oral Oncol 2001; 37(6):493-7.
31. National Cancer Institute. Oral cavity cancer - NCI (PDQ
): Treatment. Health Professional Version

2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
32. Million RR, Cassisi NJ. General principles for treatment of cancers in the head and neck: selection of
treatment for the primary site and for the neck. n: Million RR, Cassisi NJ, eds. Management of head and
neck cancer: a multidisciplinary approach. 1st ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1984:43.
33. Munro AJ. Chemotherapy for head and neck cancer. n: Souhami RL, Tannock I, Hohenberger P, eds.
Oxford textbook of oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2002:1345
34. Parker RG, Rice DH, Casciato DA. Head and neck cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:143-168.
35. Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, et al. Comprehensive management of head and neck tumors. 2nd
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.
36. Weber AL, Romo L, Hashmi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic,
and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003;13(3):443-464.
37. American Joint Committee on Cancer. Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). n:
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:31-46.
38. Laramore GE. Radiation therapy of head and neck cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989.
39. National Cancer Institute. Hypopharynx cancer - NCI (PDQ

2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
40. Fandi A, Bachouchi M, Azil N et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol 2000;18:1324-1330.
41. Spano JP, Busson P, Atlan D, et al. Nasopharyngeal carcinomas: an update. Eur J Cancer 2003;39:2121-
2135.
42. Guigai J, Teman S, Bourhis J, et al. Nasopharyngeal carcinoma and therapeutic management: the place of
chemotherapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x304-x307.
43. Cobzeanu MD. Cancerul de laringe. Iai: Editura Ars Longa, 1999.
44. American Joint Committee on Cancer. Larynx. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:47-57.
45. Institutul Oncologic I.Chiricu Cluj Napoca. Cancerele ORL. n: Colecia enciclopedic oncologic.
Cluj Napoca, 1979;4:13-318.
46. Spaulding CA, Krochak RJ, Hahn SS, et al. Radiotherapeutic management of cancer of the supraglottis.
Cancer 1986;57(7):1292-1298.
47. MacKenzie RG, Franssen E, Balogh JM, et al. Comparing treatment outcomes of radiotherapy and
surgery in locally advanced carcinoma of the larynx: a comparison limited to patients eligible for surgery.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):65-71.
48. Kiess MS, Lewin JS, Laccourrye O, Myers JN. Preservation of the larynx: what are the current standards
of care? n: American Society of Clinical Oncology 29th Annual Meeting Educational Book. New
Orleans, 2004:331-338.
49. Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, et al. Head and neck: management of the neck. n: Perez CA,
Brady L, eds. Principles and practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott
Company, 2004:790.
130
Alte cancere ale sferei ORL
50. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
51. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. ASCO Clinical Practice Guideline for the use of larynx
preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24:3693-3704.
52. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single cycle chemotherapy selects patients with advanced laryngeal
cancer for combined chemoradiation: a new treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;26:593-598.
53. Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, et al. Combined postoperative radiotherapy and weekly
cisplatin infusion for locally advanced head and neck carcinoma: final report of a randomized trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004.
54. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
55. Godballe C, Jrgensen K, Hansen O, et al. Hypopharyngeal cancer: results of treatment based on
radiation therapy and salvage surgery. Laryngoscope 2002;112(5):834-838.
56. Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Hypopharyngeal squamous cell carcinoma: treatment results in 138
consecutively admitted patients. Acta Oncol 2000;39(4):529-536.
57. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al. Diagnosis and classification of salivary neoplasms:
pathologic challenges and relevance to clinical outcomes. Acta Otolaryngol 2002;122(7):758-764.
58. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1991.
59. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinico-
pathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 2002;
9(7):688-695.
60. Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumors. Oral Dis 2002;8(5):229-240.
61. Seifert G, Donath K. Hybrid tumors of salivary glands. Definition and classification of five rare cases.
Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(4):251-259.
62. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al. Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment
strategies. Head Neck 1997;19(2):126-133.
63. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al. Salivary gland neoplasms: general considerations. n: Ellis GL,
Auclair PL, Gnepp DR, eds. Surgical pathology of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders,
1991:135-164.
64. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter pase II study to
evaluate efficacy an toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic
squamous cell carcinoma of head and neck whofailed to respond to platimum-based therapy. J Clin Oncol
2007;25(16):2171-2177.
65. Pinto HA. Carcinoma of the head and neck. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.7th ed.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:213-235.
66. Pivot X, Villanueva C. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Minimum clinical
recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii65-ii66.
67. Chaan ATC, Hui EP, Leunig SF. Nasofaryngeal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii67-ii68.

131
CANCERELE TORACICE

V. CANCERELE TORACICE

Lucian Miron

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezint cea mai important neoplazie uman n
termenii incidenei i mortalitii. Incidena CBP n Uniunea European este de
52,5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48,7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri
noi i 347.000 decese n 2000). La sexul masculin incidena este de 82,5/100.000
brbai/an, i mortalitatea de 77,0/100.000 brbai/an, iar la sexul feminin de
23,9/100.000 femei/an, i respectiv 22,3 cazuri/100.000 femei/an [1].
Aproximativ 90% din mortalitatea produs de CBP la brbai i 80% la femei, este
atribuit fumatului. n Europa, ratele de mortalitate sunt n cretere accentuat la sexul
feminin, datorit numrului din ce n ce mai mare de femei fumtoare. Supravieuirea la
5 ani a crescut modest n ultimii 25 ani, rmnnd de aproximativ 14% [2,3].
n Romnia, n aceeai perioad, CBP nregistreaz o mortalitate de 59,29/100.000
locuitori/an la brbai i respectiv 12,4/100.000 locuitori/an la femei. n cadrul
mortalitii specifice prin cancer, CBP ocup locul I la brbai i locul III la femei.
CBP prezint dou tipuri majore clinice, histologice i terapeutice: cancerele bron-
ho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) i cancerele bronho-pulmo-
nare microcelulare (small cell, cu celule mici, n bob de ovz, CBPCM) [4].
HISTOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele
pulmonare) reprezint un ansamblu heterogen format din cel puin 3 tipuri histologice
distincte, incluznd carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul i carcinomul
cu celule mari (nedifereniat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate mpreun
deoarece prezint aspecte biologice, clinice i terapeutice similare.

TABEL 5-1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)
epidermoid
cu celule fusiforme
II. Adenocarcinom (15%)
acinar
papilar
mucinos
bronhiolo-alveolar
III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)
cu celule mari
cu celule mici
cu celule clare
IV. Adenoscuamos

132
DIAGNOSTIC
Examen clinic
O minoritate de pacieni se prezint cu leziune pulmonar asimptomatic.
Semnele clinice i simptomele CBP pot fi mprite n 4 categorii, n funcie de origine:
creterea tumoral local: tuse, sput, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing,
pneumonit cu febr i tuse productiv etc.;
extensia regional: disfonie, obstrucie traheal, disfagie, dispnee, parez de nerv
frenic, pleurezie, pericardit, sindrom de compresiune de ven cav superioar etc.;
diseminarea metastatic: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter,
deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.;
sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie,
dermatomiozit, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].
Investigaii de stadializare i apreciere a factorilor de risc:
radiografie toracic;
examen CT toracic i abdominal superior;
examen neurologic i examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
doar n cazuri simptomatice;
scintigrama osoas
n prezena durerilor osoase i/sau creterii fosfatazei alcaline/ calciului seric;
bronhoscopie (evaluare endoscopic a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru
citologie, biopsie endobronic);
examen anatomo-patologic al aspiratului bronic i/sau al fragmentului bioptic;
mediastinoscopie cu biopsie ganglionar:
pacieni operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm n diametrul cel mai mic (examen CT);
biopsia endobronic este negativ sau nu s-a putut efectua;
biopsie pleural/ citologie din lichidul pleural
n cazul pleureziilor asociate unor opaciti pulmonare;
biopsie (ghidat CT) pentru a exclude boala metastatic la pacieni operabili cu
leziuni izolate evideniate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic;
statusul funcional respirator
pentru pacienii cu indicaie chirurgical;
determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabil (sunt nespecifici i
nu au valoare diagnostic i n urmrire) [8].
STADIALIZARE
Pacienii cu CBPNM trebuie stadializai conform sistemului TNM (ediia a 6-a) adoptat
de AJCC/UICC n 2002 [8].

TABEL 5-2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat; sau
tumor dovedit prin prezena celulelor maligne n sput sau lavaj bronic, dar care nu
poate fi vizualizat prin imagistic sau bronhoscopie
133
CANCERELE TORACICE
T1 tumor 3 cm, nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral i fr invazie
(demonstrat bronhoscopic), proximal de bronhia lobar (ex. nu n bronhia principal)*
T2 tumor cu oricare dintre urmtoarele caracteristici:
- are > 3 cm n cea mai mare dimensiune
- invadeaz bronhia principal, la 2 cm de carin
- invadeaz pleura visceral
- este asociat cu atelectazie/ pneumonit obstructiv, care se extinde pn n regiunea
hilar, dar nu cuprinde ntregul plmn
T3 tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: peretele toracic
(inclusiv tumora de sulcus superior), diafragmul, pleura mediastinal, pericardul parietal;
sau tumor n bronhia principal la < 2 cm de carin, dar fr invazia acesteia;
sau atelectazie/ pneumonit obstructiv a ntregului plmn
T4 tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separai n acelai lob pulmonar;
sau tumora cu pleurezie malign**
* O tumor superficial de orice dimensiuni cu componenta invaziv limitat la peretele bronic, care se poate
extinde proximal pn la bronhia principal, este de asemenea clasificat ca T1.
** Majoritatea pleureziilor maligne asociate cu CBP sunt datorate tumorii. Totui, multiple examinri citopatologice
ale lichidului pleural sunt uneori negative pentru neoplazie; n aceste cazuri, lichidul nu este hemoragic i nu este
exsudat. Cnd aceste elemente paraclinice i raionamentul clinic contribuie la concluzia c pleurezia nu este
datorat tumorii, aceasta trebuie exclus ca element de stadializare i pacientul trebuie ncadrat ca T1, T2 sau T3.

Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
No fr metastaze n ganglionii limfatici regionali
N1 metastaze n ganglionii peribronici ipsilaterali i/sau hilari ipsilaterali i ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie direct a tumorii primare
N2 metastaze n ganglionii mediastinali ipsilaterali i/sau subcarinali
N3 metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

Mx Metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo Metastaze la distan absente
M1 Metastaze la distan prezente
Not: M1 include nodulii tumorali separai ntr-un alt lob (ipsilateral sau controlateral).

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo Examinarea histologic dup limfadenectomie va include 6 ganglioni hilari i mediastinali

Gruparea pe stadii
Cancer ocult Tx No Mo
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1 N1 Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T3 N1 Mo
T1-3 N2 Mo
Stadiul IIIB Orice T N3 Mo
T4 Orice N Mo

134
n 2007, The International Association for Study of Lung Cancer (IASLC) a lansat
proiectul de revizuire a stadializrii TNM, pe baza datelor valide ale studiului a mai
mult de 100.000 pacieni [40]. Autorii propun trei recomandri importante care s fie
luate n consideraie pentru noua stadializare TNM, ediia a VI-a:
- reclasificarea diseminrii pleurale (pleurezie malign / noduli pleurali) din T4 n M1a;
- subclasificarea M1 prin adugarea i a nodulilor n plmnul controlateral ca M1a;
- subclasificarea M1 n metastaze la nivel pleural (M1a) i n afara plmnului (M1b).
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic favorabil n stadiile iniiale (I, II i III rezecabile:)
mrimea tumorii;
prezena sau absena metastazelor n ganglionii regionali;
vrsta > 60 ani;
sexul masculin;
posibilitatea practicrii unei rezecii radicale (pneumectomie, lobectomie,
segmentectomie).
Factorii de prognostic nefavorabil n stadiile avansate (III nerezecabile i IV):
statusul de performan depreciat;
pierderea ponderal > 10% n 6 luni naintea diagnosticului;
prezena simptomelor sistemice;
valorile crescute ale LDH seric i sczute ale hemoglobinei;
sexul masculin;
histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, fa de carcinoamele
epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].
Factorii corelai cu un prognostic nefavorabil n general:
prezena simptomelor pulmonare;
dimensiunile tumorii > 3 cm;
histologia non-epidermoid;
metastazele multiple ganglionare;
invazia vascular;
numrul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
n majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obinut numai printr-o rezecie
chirurgical complet, dar aceasta este posibil numai n 15-20% din cazuri.
Stadiile localizate (I, II i IIIA) sunt considerate ca operabile i trebuie tratate cu
chirurgie n prim intenie. Procedura chirurgical standard este lobectomia sau
bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecia segmentar prezint
un risc substanial de recidiv local).
135
CANCERELE TORACICE
Radioterapia (RT) toracic, considerat ca tratament standard pentru CBP local
avansate inoperabile determin un impact limitat asupra supravieuirii, i obine
remisiuni pe termen lung n numai 10% din cazuri [2].
RT postoperatorie amelioreaz supravieuirea la pacienii n stadiile II i III de
CBPNM supui chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezint efect detrimental la
pacienii cu boal No i N1 rezecat. RT poate fi benefic la pacienii cu N2 i
detrimental la pacienii cu status N1 i cnd se asociaz cu chimioterapia.
Rezultatele obinute de RT singur n formele local avansate sunt nesatisfctoare:
supravieuire medie 9-13 luni, supravieuire la 2 ani 15-20% i la 5 ani 3-5% [7].
Asocierea concomitent a chimioterapiei (CHT) la RT crete supravieuirea n
formele local avansate de CBP [11,12].
Dou studii randomizate au demonstrat c chirurgia nu amelioreaz supravieuirea n
comparaie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenial sau concomitent definitiv la
pacienii cu CBPNM n stadiul III.
O meta-analiz concluzioneaz c administrarea concomitent a CHT-RT amelioreaz
supravieuirea, dar cu preul unei toxiciti importante (esofagita acut); n ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT-RT concomitent nu este o strategie mai costisitoare.
La pacienii n stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT
concomitent, se va utiliza secvenial CHT urmat de RT accelerat (poate obine
rezultate favorabile).
RT de tip involved field reprezint standardul actual la pacienii cu CBPNM n stadiul
III (inciden sczut a pneumonitei, ameliorarea supravieuirii). Dei dozele mai
mari de RT sunt fezabile la pacienii n stadiul III selectai, nu exist dovezi pentru a
susine utilizarea de rutin a dozelor mai mari de 64-66 Gy n CHT-RT concomitent.
Chimioterapia a devenit n ultima decad un tratament-cheie al CBPNM avansate.
Chimioterapia primar
Chimioterapia (CHT) bazat pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieuirii,
controlul simptomelor i o calitate a vieii superioar comparativ cu tratamentul
simptomatic (best supportive care) la pacienii cu boal avansat; dei ameliorarea
supravieuirii este semnificativ statistic, acest avantaj este mic i este limitat numai la
pacienii cu stare general bun (IK >70%, ECOG PS 0-2).
Cisplatin prezint un discret avantaj fa de carboplatin n termenii supravieuirii i
ratelor de rspuns, fr o cretere a incidenei efectelor toxice severe [15,35].
Asocierile citostatice cu cisplatin determin rezultate mai bune dect monoterapia n
termenii ratelor de rspuns (RR), timpului pn la progresie (TTP) i supravieuirii
generale [13]:
risc de deces redus cu 26% n stadiile IIIB i IV;
supravieuire median crescut cu 6-9 luni n stadiul IV (supravieuire la 1 an 20-30%).
Datele disponibile actual indic faptul c sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT
pentru a obine supravieuirea optimal, cu o toxicitate minim.
Chimioterapia de meninere este nc n curs de studiu.
Noile asocieri citostatice (cu gemcitabin, taxani i vinorelbin) sunt mai bine
tolerate, determin RR i supravieuire cel puin similare sau mai bune n CBPNM
avansate dect monoterapia/ asociaiile de cisplatin cu citostatice de generaia I.
136
Dubletele de sruri de platin cu citostatice de generaia III sunt regimurile de
referin actuale, cel puin la pacienii cu status bun de performan selectai, att n
stadiile avansate ct i n cele precoce [14,22].
ntr-un studiu pe 1.725 pacieni (Scagliotti G, 2007), asociaia pemetrexed i cisplatin
n linia I de tratament a pacienilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat
supravieuire general, rate de supravieuire fr progresie i de rspuns similare cu
asociaia gemcitabin i cisplatin (GC), ns cu tolerabilitate mai bun i administrare
mai convenabil [38] .

TABEL 5-3. Citostatice active n CBPNM [9]

Citostatic Categoria
Vinorelbin Gemcitabin
Docetaxel Paclitaxel
Pemetrexed
Generaia III
Cisplatin Carboplatin
Etoposid Ifosfamid
Vinblastin Vindesin
Mitomicin C

Generaiile I i II (clasice)

Nici una dintre asocierile cu derivai de platin i noii ageni nu pare semnificativ
superioar celorlalte n studiile mari randomizate.
Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabin [DG],
paclitaxel-gemcitabin [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate
echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleran mai bun, reprezentnd o alternativ
viabil la pacienii care prezint contraindicaii pentru administrarea de cisplatin [16].
Un singur studiu mare de faz III (TAX 326), din cele 4 ntreprinse pn n prezent, a
demonstrat un beneficiu n termenii supravieuirii, ratei de rspuns i calitii vieii pentru
regimul docetaxel-cisplatin fa de vinorelbin-cisplatin n linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
Monoterapia cu docetaxel reprezint o opiune adecvat la pacienii vrstnici, fragili sau la
cei cu status de performan nefavorabil [36].
Asocierile de trei citostatice (triplete) nu confer un beneficiu de supravieuire fa de
dubletele cu derivai de platin i sunt mai toxice.
Costul ridicat al noilor combinaii impune o evaluare critic a utilizrii acestora.

Terapia standard actual a CBPNM avansate trebuie s fie o asociere de 2 citostatice, iar
selecia acestora trebuie s fie bazat pe toxicitate, cost, disponibilitate i experien.

Pacienii vrstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu i cei cu status de
performan nefavorabil (ECOG PS >1). Acetia pot fi candidai pentru monoterapie
cu citostatice de generaia III sau posibil cu noii ageni intii (ex. erlotinib),
inhibitorii de tirozinkinaz EGFR fiind la fel de activi ca i CHT la pacienii cu
vrste >70 de ani.
Supravieuirea reprezint un parametru de msur mai adecvat a eficacitii
tratamentului dect rspunsurile obiective.
137
CANCERELE TORACICE
Factorii prognostici corelai favorabil cu rspunsul la CHT i supravieuirea sunt:
ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vrsta > 70 ani, terapia cu
cisplatin. Vrsta nu este un factor prognostic pentru supravieuire! [17,18,19].
Tratamentul primar al stadiilor II i stadiul IIIA (cN0-1) este rezecia chirurgical.
Totui, chiar dup o rezecie complet, ratele de vindecare sunt dezamgitoare, fcnd
necesar CHT i RT adjuvant.
Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) n formele rezecabile de CBPNM, n
termenii supravieuirii generale i supravieuirii fr boal, sunt clar dovedite, i sunt
independente de ali factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieuire
general de la 5% la 15% la 5 ani, i CHT adjuvant este recomandat actual la pacienii
cu ECOG PS bun cu CBPNM n stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu i n stadiul I).
Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m) i vinorelbin pare cea mai activ n adjuvan.
Chimioterapia de ntreinere (meninere) nu confer un avantaj de supravieuire.

TABEL 5-4. Protocoale de chimioterapie recomandate n CBPNM [8]

Linia I de tratament

PG / CG
Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8,(15)
RR 30-54%, supravieuire median 8-14 luni

VLB + C-DDP
Cisplatin 80-120 mg/m I.V. ziua 1
Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 10) zilele 1,(8),(15)
RR i supravieuire crescute (35-51% vs. 14%, 9,3 luni vs. 7,2 luni) fa de vinorelbina singur

PV
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1,8
RR 20-25%, supravieuire median 6,5 luni

PC
Paclitaxel 225 mg/m I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30) ziua 1

PP
RR 27-52%, supravieuire median 9,6-10 luni
138
EP
RR 20-30%, supravieuire median 6,5 luni

CE
Carboplatin 300 -375 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-130 mg/m I.V. zilele 1-3
RR 10-30%

PCis
Pemetrexed* 500 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni, 6 cicluri.

DOC + C-DDP
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1

Pacieni cu indice de performan sczut
Vinorelbin monoterapie
Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 10) zilele 1,8
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (supravieuire median 28 luni vs. 21
sptmni, amelioreaz calitatea vieii)

Gemcitabin monoterapie
Gemcitabin 1000-1250 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,(15)
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor n
70% i a statusului de performan n 44% din cazuri, reducerea numrului de zile de spitalizare, scderea
necesitii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).

Linia a II-a de tratament
Docetaxel monoterapie
Docetaxel 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).
RR 15%, supravieuire median 7,5 vs. 4,6 luni, supravieuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)

Pemetrexed monoterapie
Pemetrexed* 500 mg/m
2
P.O. ziua 1
Se repet sptmnal.
Supravieuire median 8,3 luni

*Necesit suplimentare de acid folic 350-1.000 g/zi P.O. zilnic i vitamina B
12
1000 g/zi I.M. la fiecare 9
sptmni, precednd cu 1-2 sptmni debutul terapiei i continund pn la 3 sptmni dup terminarea ei.

Chimioterapia de linia a II-a
Dac boala progreseaz dup sau n cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a
doua linie de CHT, dar numai dac statusul de performan al pacientului rmne bun
(ECOG PS 0-2); aceasta amelioreaz boala simptomatic i crete supravieuirea la
anumii pacieni [21].

139
CANCERELE TORACICE
Puine citostatice pot fi considerate eficiente n linia a II-a [21].
Docetaxel (Taxotere
) 75 mg/m la fiecare 3 sptmni este recomandat la pacieni

cu CBPNM recidivat/progresiv (rezisten la cisplatin), cu status de performan
adecvat (ECOG PS <2).
Doza de 33,3-40 mg/m/sptmn (timp de 6 sptmni cu 2 sptmni pauz, sau timp de
3 sptmni cu 1 sptmn pauz) se poate utiliza la pacienii cu risc crescut de toxicitate
hematologic sau cu neutropenie febril dup schema la 3 sptmni.
Administrarea sptmnal de docetaxel (sau vinorelbin) n linia a II-a de tratament pentru
CBPNM este bine tolerat [7,22].
Pemetrexed (Alimta
) antifolat multitarget determin rezultate echivalente cu

docetaxel n linia a II-a de tratament a CBPNM, i cu un profil toxic mai favorabil
(toxicitate de grad III/IV mai redus: neutropenie cu durat > 5 zile, neutropenie
febril, infecii, anemie, trombocitopenie, astenie, greuri, vrsturi, diaree, tulburri
neurosenzoriale) [7,37].
Gemcitabina a demonstrat de asemenea rezultate pozitive n CBPNM tratate
prealabil (RR 6-20%, supravieuire median 3.9-7.8 luni).
Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de cretere epidermal (EGFR)
au prezentat rezultate destul de ncurajatoare, n special la femei, nefumtori, asiatici
i n adenocarcinoame.
Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 i 2 au demonstrat c asocierea terapiei
anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carbo-
platin sau gemcitabin-cisplatin) nu amelioreaz supravieuirea dect la nefumtori.
Erlotinib (Tarceva
) 150 mg/zi P.O. determin RR 12%, creterea supravieuirii (6,7

luni vs. 4,7 luni) i a calitii vieii; este bine tolerat i uor de administrat (studiul
BR21) i reprezint o alternativ mai puin toxic i eficient, eventual n asociere cu
docetaxel sau pemetrexed.

TABEL 5-5. Criterii de eligibilitate pentru includerea n tratament cu erlotinib

Criterii de includere:
- documentare histopatologic a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
- nefumtori
- status de performa ECOG 0-2
- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puin 1 linie cu derivai de platin)
- documentarea prin examen CT a rspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)

Criterii de excludere:
- metastaze cerebrale simptomatice
- pacieni cu progresie n timpul CHT
Nu se administreaz concomitent cu CHT sau ca tratament de ntreinere dup CHT!
- progresia bolii
- toxicitate inacceptabil

Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. n caz de progresie tumoral, tratamentul va fi ntrerupt.

Gefitinib (Iressa
) 250 mg/zi P.O. determin RR 10-20% i ameliorarea simptomelor la

43% din pacienii cu CBPNM tratai cu multiple linii de CHT, dar nu i un beneficiu de
supravieuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat i diaree [24].
140
Recentul studiu randomizat de faz III INTEREST (1.466 de pacieni), care a comparat gefitinib
cu docetaxel la pacienii cu CBPNM local avansat/metastatic pretratai cu derivai de platin, a
demonstrat non-inferioritatea gefitinib n supravieuirea general, i n acelai timp o toxicitate
mai redus i o calitate a vieii mai bun (scderea numrului de transfuzii de snge/trombocite).
De asemenea, n acest studiu s-a constatat c numrul de cpii genice (testul FISH) nu este
predictiv pentru rspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).
Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacieni simptomatici
selecionai care nu sunt candidai la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.
ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK n curs de studiu, care determin rezultate
superioare fa de gefitinib.
Agenii antivasculari (endostatin, angiostatin, combrestatin-A4-fosfat, ZD6126) au ca
int potenial celulele endoteliale. De asemenea, ageni care vizeaz cile multiple
de control al creterii tumorale, oferind un potenial beneficiu n asociere cu CHT
(YD6474 [vandetinib], sunitinib i sorafenib) sunt n curs de studiu n CBPNM [22].
Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin
) a fost evaluat n CBPNM avansate n

asociere cu CHT (studiu ECOG n curs); rezultatele preliminarii indic rspunsuri
obiective i supravieuire median mai crescute n braul tratat cu bevacizumab vs. cel
tratat numai cu CHT [31].
Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 sptmni este recomandat actual ca tratament
de linia I la pacienii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1,
care nu prezint invazie vascular, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom
epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburri de coagulare.
Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabin-
cisplatin) amelioreaz supravieuirea fa de CHT singur i tinde s devin un nou
standard terapeutic n CBPNM de tip epidermoid.

Scopul tratamentului n stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calitii
vieii i paliaia simptomelor; n acest scop se vor recomanda i alte mijloace de
tratament paliativ potenial benefice, cum ar fi radioterapia i chirurgia [29].
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie s in seama de pstrarea calitii vieii
la nivelul maxim posibil.
Pacienii cu status de performan depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderal i
comorbiditi asociate la momentul diagnosticului prezint un prognostic nefavorabil,
cu o speran de via de 5 pn la 7 luni, ce nu poate fi prelungit prin chimioterapie
sau radioterapie; n aceste situaii se recomand tratamentul simptomatic i/sau
antalgic (best supportive care, BSC).
Combaterea simptomelor este important n toate stadiile bolii; acestea includ
simptomele secundare terapiilor oncologice (greaa, vrsturile, astenia etc.) i cele n
relaie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia
(afectare cerebral, neuropatia periferic) i confuzia mental (efecte metabolice).
Tratamentul antiemetic este esenial la pacienii care primesc CHT i trebuie
administrat n funcie de potenialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazeaz n
principal pe medicaia antiserotoninergic (ondansetron, granisetron).
Anxietatea este o problem frecvent la pacienii cu cancer, fiind amplificat n cazul
CBP de senzaia de lips de aer; se vor administra anxiolitice i/sau sedative.
141
CANCERELE TORACICE
Evoluia pacienilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibil, cu o
supravieuire median de 4 luni i o rat de supravieuire la 1 an de 10-15% [25].

TABEL 5-6. Recomandrile NCCN de tratament n CBPNM

STADIUL IIIA
Boala nerezecabil
RT CHT
RT singur (cazuri selecionate)
Boala rezecabil
Chirurgie RT/ CHT
Chirurgie singur (cazuri selecionate)
Trialuri clinice
iTratament multimodal

STADIUL IIIB
Boala nerezecabil
CHT + RT
RT (pacieni cu IK redus)
CHT (pacieni cu pleurezie malign)
Boala rezecabil
CHT + RT rezecie chirurgical extins
Trialuri clinice
iDiferite tipuri de fracionare a RT
iRadiosensibilizatori
iAnticorpi monoclonali
iTratament multimodal
STADIUL IV
RT paliativ
CHT pe baz de sruri de platin
Chirurgie CHT RT (tumori rezecabile, MTS cerebral unic)
Terapie laser endobronic brahiterapie (leziuni obstructive)
Trialuri clinice
iNoi regimuri de CHT
STADIUL I
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT adjuvant dup chirurgie
iChemoprevenie n adjuvan
iTerapie fotodinamic endoscopic
STADIUL II
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT neoadjuvant nainte de chirurgie
iCHT adjuvant alte terapii dup chirurgie
iRT adjuvant dup chirurgie
Stadiile I i II
Chirurgia rmne tratamentul standard n stadiile iniiale ale CBPNM.
CHT adjuvant trebuie luat n considerare (II,A).
RT postoperatorie (adjuvant) nu se recomand (I,A) [25].
Iradierea curativ ca singur modalitate de tratament poate induce o supravieuire la
5 ani de pn la 40% la pacieni selectionai n stadiul I de boal, i trebuie luat n
considerare pentru pacienii inoperabili pe criterii medicale, aflai n stadiul I-II.

142
Stadiul III
Stadiul IIIA rezecabil
CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
Intervenia chirurgical iniial, urmat de tratament adjuvant (CHT/RT) este o
opiune recomandabil.
CHT adjuvant a crescut semnificativ supravieuirea fa de chirurgia singur.
RT postoperatorie (pentru pacienii pN2) previne apariia recidivei locale, dar fr
impact evident asupra supravieuirii [26].
Stadiul IIIA nerezecabil i stadiul IIIB fr pleurezie
CHT pe baz de derivai de platin i RT toracic (DT 60-65 Gy) reprezint
standardul actual (I,A).
CHT neoadjuvant urmat de iradiere a crescut supravieuirea fa de RT singur.
CHT concomitent cu RT este mai eficient dect tratamentul secvenial, dar cu
preul unei toxiciti mai mari, de aceea se va administra pacienilor selectionai.
CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmat de intervenie chirurgical
pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacieni selecionai.
Stadiul IIIB cu pleurezie
CHT similar cu cea recomandat n stadiile IV.
Pleurodez chimic, n cazuri selecionate.
Stadiul IV
Tratamentul de linia I
Monoterapia cu vinorelbin, gemcitabin, taxani este recomandat pentru pacienii
vrstnici i/sau cu status de performan ECOG 2 [24].
Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienilor cu status de performan
ECOG > 2.
RT cu intenie paliativ poate fi recomandat pentru anumite localizri metastatice
(III,C).

Recomandare ESMO 2005/2007:
Combinaiile srurilor de platin (cisplatin/carboplatin) cu citostatice de generaia a
III-a (vinorelbin, gemcitabin sau taxan) prelungesc supravieuirea, amelioreaz
calitatea vieii i controleaz simptomele bolii la pacienii cu status de performan
ECOG 0-1 (I,A), fiind superioare protocoalelor clasice [1,27,28].
Tratamentul de linia a II-a
Gefitinib vs. placebo ca tratament de ntreinere dup chimio-radioterapie (SWOG
0023) determin un efect detrimental asupra supravieurii (23 vs. 35 luni).

Recomandare ESMO 2005/2007: Tratamentul sistemic de linia a II-a (docetaxel,
pemetrexed, erlotinib) amelioreaz simptomele bolii i prelungesc supravieuirea la
categorii selecionate de pacieni. Ratele de rspuns la erlotinib sunt mai crescute la
nefumtori, femei, adenocarcinoame i pacienii din Asia [1,41].

143
CANCERELE TORACICE
The American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publicat n 1997 un ghid de
recomandri terapeutice bazat pe dovezi privind formele nerezecabile de CBPNM
(stadiile III i IV), ghid actualizat n 2004 [24]:

Stadiul III nerezecabil
CHT n asociaie cu RT definitiv este recomandat la pacieni selectai (status de
performan 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie s fie o asociere de 2 citostatice, bazat pe sruri de platin.
Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la pacienii cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt
recomandate dup eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel.
n absena datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienii candidai la CHT-
RT, stabilete durata CHT (asociaii pe baz de platin) la 2 pn la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine s fie nceput imediat dup stabilirea diagnosticului de CBPNM
nerezecabil. Amnarea CHT pn la deteriorarea statusului de performan sau apariia
pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandat la pacieni selectai; prelungete supravieuirea i este mai
adecvat la pacienii cu status bun de performan (0, 1, i posibil 2 ECOG/Zubrod).
Chimioterapia administrat n stadiul IV trebuie s fie o asociere de 2 citostatice bazat
pe sruri de platin. Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie
de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la cei cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
CHT de linia a I trebuie limitat la 4 cicluri la pacienii neresponsivi la tratament; nu pot
fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.
Dac se opteaz pentru CHT, aceasta trebuie iniiat att timp ct pacientul prezint nc
un status bun de performan.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat dup
eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel. [23].
URMRIRE
Urmrirea post-terapeutic optim a pacienilor cu CBP utiliznd mijloace imagistice
este controversat.

Evaluarea rspunsurilor este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin repetarea
investigaiilor imagistice iniiale.
La pacienii tratai cu intenie curativ se vor efectua anamneza i examenul fizic la
fiecare 3 luni n primii 2 ani i, ulterior, la fiecare 6 luni. Evalurile imagistice nu sunt
indicate de rutin [1,41].
144
Bibliografie
1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Kolos, 2005:182-217.
4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin:
Springer-Verlag, 1999.
6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii i practic. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, 2003.
8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:167-181.
10. Horvat T, Dediu M, rlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000.
11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
12. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practic clinic i tratament. Iai:
EditDan, 2002.
13. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ

2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
14. Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,
Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
16. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului -
ghid practic. Iai: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
17. Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
19. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-
small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
21. Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
22. Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-
137.
23. Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.
25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3-9.
26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101-x107.
27. Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
28. Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
145
CANCERELE TORACICE
29. Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:
Bdulescu F. Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4-S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7-S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847-857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007;2(6):S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042-1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonave
patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS-03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized,
open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.

146
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
147

Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se
distinge net din punct de vedere clinic, biologic i terapeutic fa de celelalte subtipuri
histologice de CBP [1].
EPIDEMIOLOGIE
CBPCM reprezint aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidena bolii
fiind n scdere cu 2-5% din anii 80 (de la 17.4% n 1986 la 13,8% n 1998).
HISTOPATOLOGIE
The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus n 1988 o
nou clasificare patologic a CBPCM, considernd 3 categorii diferite; aceast
clasificare patologic a fost recunoscut i de ctre OMS:
forma pur cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) peste 90% din cazuri;
forma intermediar (cu celule mici i variante de celule mari) 4-6% din cazuri;
forma combinat (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau
adenocarcinom) 1-3% din cazuri.
Subtipurile histologice de CBPCM nu prezint diferene clinice sau prognostice
importante.
Tumorile carcinoide atipice i CBPCM cu difereniere neuroendocrin prezint
caracteristici genetice i o evoluie clinic distincte de celelalte forme de CBPCM [3].
DIAGNOSTIC
Majoritatea pacienilor cu CBPCM prezint o leziune pulmonar identificabil, dei n
aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate n sedii extrapulmonare (cap i gt,
esofag, colon, col uterin i altele).
Semnele i simptomele frecvente n CBPCM sunt datorate:
tumorii primare i extensiei locale:
tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie;
pneumonit obstructiv;
adenopatie hilar;
sindromul de compresiune de ven cav superioar (SCVCS) 10% dintre pacieni;
compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul
(disfagie).
metastazelor la distan:
cefalee, tulburri de echilibru, perturbri vizuale;
icter, creteri ale enzimelor hepatice;
invazie medular cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie;
pierdere ponderal, anorexie.
sindroamelor paraneoplazice:
hiponatremie (sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA);
sindromul Cushing, datorat secreiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
ataxie cerebeloas, neuropatie subacut senzorial, alte sindroame neurologice;
sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].
CANCERELE TORACICE
Aproximativ 2/3 dintre pacieni prezint metastaze la distan la diagnostic. Sediile cele
mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) i mduva osoas; un
numr semnificativ de metastaze se poate observa n organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie s includ [2,10]:
anamnez detaliat i examinarea fizic complet;
radiografie toracic, examen CT toraco-abdominal (mai ales dac se va propune RT);
bronhoscopia (pentru confirmare histologic, i/sau dac examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonar);
hemoleucogram, evaluarea funciei hepatice i renale, dozarea LDH, Na
+
plasmatic.

Investigaiile stadiale complete sunt recomandate numai dac pacientul este candidat la
chimio-radioterapie sau recrutat ntr-un studiu clinic. n caz contrar, stadializarea va
consta numai n diferenierea boal limitat / boala extensiv.
La pacienii simptomatici sau cu anomalii identificate la examenul fizic care sugereaz
prezena metastazelor, sunt recomandate i alte explorri: sccintigrafia osoas, examenul
CT sau IRM cerebral i biopsia osoas. Odat ce unul din aceste teste este pozitiv
(detecteaz metastaze), nu este necesar efectuarea unor explorri adiionale (V,D) [32].
STADIALIZARE
Dei CBPCM prezint o tendin de metastazare rapid, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toi pacienii n momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca
boal localizat (40%) i extins (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform cruia CBPCM prezint urmtoarele forme anatomo-clinice [8]:
boala limitat (BL) extensie tumoral limitat numai la un hemitorace ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari i supraclaviculari homolaterali),
putnd fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic tolerabil:
la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienii cu CBPCM au BL;
supravieuirea median este de 16-24 luni, pacienii prezentnd un prognostic mai bun.
boala extins (BE) extensie tumoral n afara regiunii supraclaviculare, incluznd
ganglionii la distan i oricare alt metastaz: creier, os, mduv osoas etc.:
supravieuirea median este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieuirea
fr boal pe termen lung este rar.
O alt clasificare mai puin utilizat este clasificarea Marburg:
boal foarte limitat (stadiul I TNM) tumor fr afectarea unui hemitorace ntreg,
cu sau fr adenopatii homolaterale;
boal limitat (stadiul I-III TNM) afectarea unui hemitorace ntreg, cu sau fr:
adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale
homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fr citologie malign);
boal extins tip I (stadiul III-IV TNM) afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea
inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie i/sau pericardit malign,
parez de nerv recurent (disfonie) i/sau frenic (relaxare diafragmatic obiectivat
radiologic), SCVCS, adenopatie supraclavicular homo-/controlateral;
boal extins tip II (stadiul IV TNM) toi pacienii cu metastaze hematogene [9].
148
PROGNOSTIC
CBPCM prezint o evoluie clinic rapid, cu apariia brusc a simptomelor i
metastazelor, i deces rapid.
Cei mai importani factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieuire
prelungit sunt: stadiul limitat de boal, sexul feminin, statusul bun de performan, o
funcie bun cardio-pulmonar, hepatic i renal.
Metastazele hepatice i afectarea SNC la momentul diagnosticului confer un
prognostic nefavorabil. n general, pacienii care tolereaz dificil tratamentul agresiv
prezint o morbiditate crescut i rareori ating 2 ani de supravieuire fr boal; totui,
pacienii cu un status de performan sczut pot prezenta un beneficiu dup tratamentul
paliativ i o prelungire a supravieuirii dup tratament [11].
Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaionale (3.270 pacieni) identific
drept principale variabile cu impact prognostic n CBPCM netratai anterior stadiul
iniial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performan i valorile LDH seric.
Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescut [12].
O perioad ndelungat de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiie de
excludere de la intervenia chirurgical. n ultimii ani, numrul indicaiilor
chirurgicale a crescut progresiv, de la abordul formelor periferice pn la acela al
formelor local avansate cu restan tumoral dup chimioterapie.
Alegerea tipului de intervenie chirurgical se face dup criterii similare cu cele
aplicate n formele non-microcelulare.
n rare circumstane (mai puin de 10% dintre pacienii cu CBPCM), chirurgia
primar poate juca un rol n tratamentul pacienilor cu boal foarte limitat (stadii I-II
confirmate prin mediastinoscopie); n aceste situaii, la intervenia chirurgical se va
asocia CHT [14].
CBPCM este radiosensibil; RT determin regresia tumorii primare i a adenopatiilor
n 90% din cazuri.
Iradierea i gsete indicaii la marea majoritate a pacienilor, att ca radioterapie
toracic (RTT) n formele localizate de boal (DT 50-60 Gy), ct i ca iradiere
profilactic a encefalului (IPC) [13].
n prezent, asocierea concomitent precoce a RTT n cursul chimioterapiei (CHT)
(dup 1-2 cicluri) reprezint standardul pentru majoritatea pacienilor cu CBPCM cu
boal limitat la un hemitorace [18].
n boala limitat, meta-analize recente (2.100 pacieni) au indicat c RTT cu CHT
concomitent crete cu 25% controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%,
amelioreaz supravieuirea la 3 ani cu 5,4% (14,3% vs. 8,9%) i pe cea la 5 ani cu 20% fa
de CHT singur, dar nu aduce nici un beneficiu la pacieni > 65 ani [15,23].
Rezultatele diminueaz dac RTT concomitent se amn cu > 9 sptmni.
Totui, amnarea RTT dup al II-lea ciclu de CHT este justificat la pacienii cu tumori mari
i/sau funcie pulmonar afectat, cnd un rspuns la primele dou cicluri de CHT ar
permite administrarea RTT pe un cmp mai redus [16,17,18].
149
CANCERELE TORACICE
Iradierea profilactic cranian (IPC) este indicat la pacienii cu remisiune complet
(RC) dup tratament n boala limitat de CBPCM (reduce riscul de apariie a
metastazelor cerebrale i amelioreaz supravieuirea):
Doza optim i timpul de administrare a IPC rmn incerte; mai frecvent, doza total nu
depete 30 Gy (fracii 2.5 Gy).
Efectul IPC la pacienii cu BE i la cei fr RC la chimioterapie este nc neclar [19].
Datorit indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la
CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active n CBPCM (Tabel 5 i 6).
Chimioterapia (CHT) reprezint principala modalitate terapeutic n toate stadiile de
CBPCM dar, dei adesea tumora este teoretic vindecabil prin CHT (rspuns favorabil
n 80% din cazuri), recidiva este foarte frecvent (mai puin de 10% din cazuri
supravieuiesc dup 2 ani) [2].
Un numr redus de pacieni rmn n remisiune complet la 3 ani de la debutul
tratamentului i pot fi considerai vindecai. n studiile recente, rata de vindecare este
apreciat la 3% pentru toate stadiile.

TABEL 5-7. Ageni chimioterapici activi n CBPCM

Citostatic Rate de rspuns (%) Citostatic Rate de rspuns (%)
Ifosfamid 50 Metotrexat 35
Teniposid 50 Doxorubicin 30
Etoposid 40 Hexametilmelamin 30
Carboplatin 40 Vindesin 30
Ciclofosfamid 40 Cisplatin 15
Vincristin 35 Lomustin 15
_______________________________________________________________________________

Mai multe asocieri chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fr a exista,
pn recent, diferene semnificative ntre un protocol i altul. Protocolul cel mai
frecvent utilizat este etoposid-cisplatin (EP), datorit eficienei i profilului su toxic
favorabil. Asociaia carboplatin-etoposid prezint o activitate probabil echivalent,
dar este cu certitudine mai bine tolerat (indice terapeutic mai bun).
Noi citostatice s-au impus recent n tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina,
vinorelbina i derivaii de camptotecin (irinotecan i topotecan) [16].
Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieuire
dect ntr-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lun, dar cu toxicitate secundar
important) [24].
Intensitatea iniial a dozei de CHT este important.
Durata optim a CHT este de 4-6 cicluri (sau nc 2 cicluri din momentul obinerii
celui mai bun rspuns tumoral). O durat mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici
un beneficiu!
n boala limitat, tratamentul de ntreinere dup terminarea chimioterapiei nu a
ameliorat supravieuirea fr progresie (vandetanib vs. placebo, n studiul de faz II
randomizat NCICCTG BR20).
150
TABEL 5-8. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate n CBPCM [17]

EP
Etoposid 100-120 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 75- 80 mg/m I.V. ziua 1 sau
Etoposid 100 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 25 mg/m/zi I.V. zilele 1-3

CE
Carboplatin AUC 5-6 I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
RR 60-80% (RC 10-15%), supravieuire median 10-12 luni

IP
Irinotecan 60 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. ziua 1

CAV
Vincristin 1.4 mg/m (D
max
2 mg/ciclu) I.V. ziua 1

CAV alternativ cu EP
Se repet cte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 sptmni.

ACE (AIE)
Ciclofosfamid 750 mg/m I.V. ziua 1 sau
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1-5
Doxorubicin 40-50 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m I.V. ziua 1-3
RR 70-80% (RC 40%), supravieuire median 14 luni (BL) i respectiv 9 luni (BE).

CAVE
Vincristin 1.5 mg/m I.V. ziua 1

ICE
Ifosfamid 5.000 mg/m I.V. ziua 1
MESNA
40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1

Carboplatin 300- 400 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m I.V. zilele 1 -3

VIP
Etoposid 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Ifosfamid 1200 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Cisplatin 20 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
151
CANCERELE TORACICE
Topotecan monoterapie
Topotecan 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1-3

Etoposid oral (terapie paliativ sau de salvare)
Etoposid 50 mg x 2/zi P.O. zilele:1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-6 cicluri, n funcie de rspuns).
RR 85% (RC 10%) la pacienii netratai; RR 47% (RC 12%) la pacienii prealabil tratai

Boala limitat
Se prefer asocierile cu cisplatin fa de cele cu carboplatin, deoarece nu exist
certitudinea eficacitii similare a celor dou sruri de platin n CBPCM-BL. Se vor
administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri n caz de rspuns). Impactul intensificrii dozei
(terapia high-dose) este incert, dei unele studii relev supravieuiri medii mai lungi.
RTT crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat tuturor pacienilor
cu boal limitat [22].
Asocierea chimio-radioterapiei se poate face n urmtoarele moduri:
concomitent (concurent) 3 din 4 studii: ameliorarea supravieuirii;
secvenial 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieuirii;
alternant (tehnica sandwich: CHTCHTRTCHTRTCHTCHTCHT)
supravieuire la 3 ani 20-30%.
Actual, rezultatele cele mai bune se obin prin asocierea concomitent precoce de CHT
(protocol EP) i RT n regim hiperfracionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

Regimurile standard de chimioterapie sunt bazate fie pe etoposid-platin, fie pe
ciclofosfamid-doxorubicin i se administreaz timp de 4-6 cicluri (I,A).
Chimioterapia de meninere nu determin o ameliorare substanial a supravieuirii.
Regimul etoposid-cisplatin este unanim considerat ca standard (state-of-the-art) n boala
limitat, n special deoarece poate fi asociat cu iradierea concomitent, cu toxicitate
acceptabil (II,A).
RT toracic crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat la toi pacieni
cu boal limitat. Mai multe studii sugereaz c RT toracic trebuie iniiat precoce
(dup primele 1-2 cicluri ) n cursul chimioterapiei. (II-III,A).
Iradierea cranian profilactic (ICP) este indicat la pacienii cu boal limitat care
nregistreaz remisiune complet, deoarece reduce riscul de metastaze cerebrale i
amelioreaz supravieuirea (II,B). [20,32].
Rezultate scontate n boala limitat:
rate de rspuns (RR): 85-95%;
rspuns complet (RC): 50-60%;
supravieuire median (SM): 14-20 luni;
supravieuire la 2 ani: 15-40%;
supravieuire fr semne de boal (DFS): 12 luni [21].
152
Boala extins
Tratamentul CBPCM-BE se bazeaz aproape exclusiv pe CHT.
Opiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt urmtoarele [24]:
EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin);
CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin);
ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid);
ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid);
IP (cisplatin-irinotecan);
carboplatin-irinotecan RR mai bune (34% vs. 24%) i prelungire semnificativ a
supravieuirii fa de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007].
Alte regimuri determin rezultate similare, dar au fost mai puin studiate sau mai
puin utilizate [25]:
CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin);
CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin);
etoposid monoterapie;
PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel).
Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile s
fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].

Chimioterapia cu aceleai regimuri ca n boala limitat (BL), 4-6 cicluri, amelioreaz
supravieuirea la pacienii cu boal extensiv i reprezint cea mai eficace cale de
ameliorare a simptomelor clinice (II,A).
n Europa, asociaiile cu doxorubicin (CAV) au fost pn de curnd standard n boala
extins, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceti
pacieni (II,A) [20].
Boala recidivat
Pacienii cu CBPCM tratai prealabil care recidiveaz prezint un prognostic particular
nefavorabil, cu supravieuiri de aproximativ 3 luni.

Recomandare ESMO 2005: Pacienii cu recidiv dup prima linie de tratament trebuie
avui n vedere pentru chimioterapia de linia a II-a (III,B) [20].

Recidiva local la pacienii fr iradiere toracic prealabil este cel mai bine tratat
prin RTT paliativ.
Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienii cu CBPCM
recidivat.
Monoterapia cu noii ageni chimioterapici n linia a II-a poate obine rspunsuri n >
30% din cazuri.
Practic, n faa recidivei de CBPCM se vor diferenia pacienii [26,27]:
refractari (fr rspuns sau cu recidiv la un interval < 3 luni de la CHT de linia I);
non-refractari (cu recidiv la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I).
La pacieni refractari, opiunile terapeutice sunt:
tratament simptomatic (best supportive care, BSC);
noi ageni, n curs de studiu sau aprobai n practica curent.
153
CANCERELE TORACICE
La pacienii non-refractari pot fi aplicate urmtoarele variante de tratament al bolii
recidivate [28,29]:
reinducie cu terapia de linia I (pacienii cu rspuns iniial la CHT bazat pe cisplatin);
etoposid P.O.;
protocolul CAV;
topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual nregistrat pretutindeni n CBPCM recidivat):
Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieuirii vs. best supportive care, chiar i la
subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performan slab i n boala
refractar. Prezint o activitate echivalent cu protocolul CAV (supravieuire median
25 sptmni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie,
astenie etc.); ambele sunt ns asociate cu toxicitate hematologic substanial.
gemcitabina I.V.:
Gemcitabina a demonstrat, att n CBPCM chimiosensibil, ct i n formele rezistente, o
activitate similar cu topotecan (boal sensibil, RR 16.7%; boal rezistent, RR 5.6%,
supravieuire median 5.6 luni), i un profil toxic mai favorabil.
noi ageni.
URMRIRE
Evaluarea rspunsului post-terapeutic este recomandat cel puin la finalul
tratamentului, prin repetarea explorrilor imagistice radiografice iniiale.
Nu exist nici o eviden c urmrirea pacienilor asimptomatici cu cancere bronho-
pulmonare small cell este necesar.
La pacienii care supravieuiesc pe termen lung monitorizarea pe durat mai lung este
justificat de riscul de apariie a celei de-a doua localizri.
O examinare specific este indicat numai cnd situaia clinic o impune [20,32].

Strategiile terapeutice din CBPCM tind s convearg cu cele din CBPNM:
asocierea chimio-radioterapie reprezint standardul n formele localizate;
n boala avansat, metastatic, asocierile de dou citostatice sunt relativ similare;
exist o asemnare remarcabil n termenii supravieuirii [30].

Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) i pstreaz caracteristica de
neoplazie de extrem interes clinic, datorit numeroaselor probleme biologice i
terapeutice pe care le suscit.
Tratamentul CBPCM tinde s se apropie de cel al formelor non-microcelulare:
n boala limitat, CHT iniial (3-4 cicluri) i RT concomitent;
n boala extins, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conine cisplatin:
CHT este rar curativ, cu excepia pacienilor cu stadii limitate de boal, ce sunt
candidai la asocierea CHT cu RT toracic; numai o minoritate dintre pacieni pot
beneficia de CHT de salvare.
Dei supravieuirea este ameliorat semnificativ prin administrarea chimioterapiei,
majoritatea pacienilor decedeaz n decurs de 1 an de la momentul diagnosticului.
Datorit acestui fapt, n CBPCM, chimioterapia este n primul rnd un tratament cu scop
paliativ.
154
Bibliografie
1. Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.
2. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
3. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer.
Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.
4. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
5. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.
6. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
7. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21.
8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.
9. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.
10. Horvat T, Dediu M, Trlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000:377-386.
11. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer
(SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992.
12. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the
subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on
Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.
13. Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer -
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.
14. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice i de tratament. Iai: EditDan 2002.
15. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT,
eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.
16. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:182-217.
17. Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic, Iai:
Editura Egal, 2001:695-679.
18. Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions.
Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.
19. Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB,
Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.
20. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.
21. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.
22. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid
practic. Iai: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.
23. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer
1994;10(suppl.2):25-30.
24. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin
Oncol 2004;16:136-140.
25. National Cancer Institute Small Cell Lung Cancer (PDQ

2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment
26. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.
27. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.
28. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119
29. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.
30. Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.
31. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772.
32. Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and

155
CANCERELE TORACICE
Mezoteliomul pleural

Mezotelioamele, tumori primitive ale seroaselor care deriv din celulele mezoteliale de
nveli, se prezint adesea cu sediu pleural (60-70%, cea mai frecvent tumor a
pleurei), uneori peritoneal (30-35%) i mult mai rar pericardic sau la nivelul vaginalei
testiculului.
Mezotelioamele sunt mprite n 3 mari categorii [2]:
forma difuz, cu malignitate nalt i evoluie rapid (75% din cazuri);
forma localizat, solitar, cu agresivitate nalt (10% din cazuri);
forma benign, cu evoluie lent, potenial rezecabil (15% din cazuri).
EPIDEMIOLOGIE
Mezoteliomul pleural (MP) este un neoplasm agresiv care, dei rar n populaia
general, reprezint cea mai frecvent neoplazie pleural. Incidena n populaia
general este de 15 cazuri la 1 milion de brbai i de 2 cazuri la 1 milion de femei. n
Marea Britanie i Germania incidena este de 1,25 cazuri/100.000 locuitori/an i
respectiv de 1,1 cazuri/100.000 locuitori/an [2].
Vrsta medie de apariie a mezotelioamelor pleurale este 58-60 de ani.
Raportul M/F este de 3-4:1; predominana masculin se explic prin expunerea
profesional (65-94% dintre pacieni), n timp ce la femei expunerea este n special
datorat mediului domestic (6-35%) [3].
ETIOLOGIE
Expunerea ocupaional la azbest este un factor etiologic bine stabilit (70-80% din
cazuri la brbai, i mult mai rar la femei).
Virusul simian 40 (SV40) i predispoziia genetic au fost implicate n etiologia unor
MP [4].
HISTOLOGIE
Se disting dou forme macroscopice de MP:
forma solitar;
forma difuz, cu afectarea ntregii pleure viscerale i parietale.
Metastazele pe cale limfatic sau sanguin sunt descoperite la necropsii n 50-70% din
cazuri. n cazul expunerilor la azbest se observ adesea plci pleurale [1,2,3].
Diagnosticul histopatologic al MP este dificil. Se pot distinge urmtoarele forme
histologice:
epitelial sau tubulo-papilar (45-50%), cu aspecte uneori asemntoare unui
adenocarcinom metastatic;
sarcomatoas sau fibrosarcomatoas (20-25%), ce necesit diagnostic diferenial cu
hiperplazia mezotelial benign aspectul fiind de sarcom, mixofibroadenosarcom
sau fibrosarcom;
nedifereniat (10%), cu aspecte dificil de difereniat de un carcinom bronhiolo-
alveolar sau o metastaz carcinomatoas;
mixt (20%), cu aspecte ale tipului tubulo-papilar i franc sarcomatoase [6].
156
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MP includ:
dureri toracice (dorsale) rebele;
dispnee progresiv;
revrsat pleural de aspect hemoragic;
febr, disfagie, pierdere ponderal, caexie, astenie;
osteoartropatie hipertrofic pneumic [7].
Interesarea peretelui toracic n totalitate (cuiras) conduce la o diminuare a extensiei
peretelui toracic pn la imobilitate complet. Sindromul mediastinal (invazie difuz i
compresiunea structurilor mediastinale) apare n special n formele avansate, ca i
interesarea abdominal sau difuziunea pericardic sau la plmnul controlateral.
Diagnosticul este de obicei sugerat (tumor pleural unilateral, pleurezie, eventual
context anamnestic) de investigaiile imagistice (radiografie/ examen CT toracic).
Randamentul slab al examenului citologic al lichidului pleural (pozitivitate < 3%) i
biopsiei transparietale (< 33%) fac necesare pleuroscopia (80%) sau toracotomia
exploratorie, diagnosticul histologic fiind susinut i de analizele imunohistochimice.
Sunt recomandate unele examene biochimice din lichidul pleural: nivele ale LDH >
600 UI/l i ale acidului hialuronic > 120 g/ml pot fi sugestive [7].
STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC 1997 propune o clasificare a mezotelioamelor (aplicat
ns numai tumorilor pleurale), care a fost completat n 2002.

TABEL 5-9. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a mezoteliomului pleural [8]

T (tumora primar)
T1 tumor limitat la peretele homolateral i/sau pleura visceral
T1a tumora afecteaz pleura parietal homolateral (mediastinal, diafragmatic); fr afectarea
pleurei viscerale
T1b focare de invazie tumoral a pleurei viscerale
T2 tumora invadeaz una din urmtoarele structuri: pleura visceral (invazie confluent,
incluznd scizura), muchiul diafragmatic, parenchimul pulmonar homolateral
T3 tumora invadeaz una dintre urmtoarele: fascia endotoracic, grsimea mediastinal,
esutul moale parietal (invazie focal solitar), pericard (invazie non-transmural)
T4 tumora se extinde direct la urmtoarele structuri: pleura controlateral, plmnul
controlateral, peritoneul, organele intra-abdominale, esuturile cervicale.

No fr metastaze n ganglionii regionali (intratoracici, scalenici i supraclaviculari)
N1 metastaze ganglionare mediastinale i/sau hilare homolaterale, inclusiv extensia direct
N2 metastaze n ganglionii subcarinali i/sau mediastinali homolaterali sau mamari interni
N3 metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, mamari interni sau hilari i/sau
supraclaviculari homolaterali sau controlaterali, sau scalenici.

157
CANCERELE TORACICE
Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N i M.

Gruparea pe stadii
Stadiul IB T1b No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1-2 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IV T4 Orice N Mo
Orice T N3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Mezotelioamele pleurale se prezint ca neoplazii cu evoluie n general rapid i fatal.
Evoluia MP este n strns relaie cu tipul histologic.
Prognosticul pacienilor cu MP avansat este nefavorabil, cu o supravieuire general
median < 7,6 luni (cel mai frecvent 12-15 luni de la debutul simptomatologiei, 8-10
luni de la momentul diagnosticului) i o supravieuire la 5 ani < 1% [2].
Tratamentul multimodal, iniiat ct mai precoce posibil, poate obine rezultate
superioare (10% supravieuire la 5 ani).
MP de tip epitelial (mai ales variantele bine difereniate) este asociat cu o
supravieuire de peste 2 ani de la diagnostic.
n cadrul acestui subtip, pleurezia poate regresa temporar, uneori complet, deoarece
foiele pleurale tind progresiv s se colabeze pn la simfizare datorit proliferrii
neoplazice.
Formele histologice mixte sau sarcomatoase prezint o evoluie rapid fatal.
MP metastazeaz rareori dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal avansat.
Difuziunea bolii poate avea loc n sens median (interesare mediastinal, cu
mpingerea traheei, coborrea diafragmului, afectare hepatic) sau periferic (invazia
peretelui costal, noduli subcutanai, metastaze n ganglionii bronici sau hilari [1/3
din cazuri], axilari i supraclaviculari).
Sunt considerai factori prognostici favorabili:
vrsta tnr;
statusul bun de performan;
durata simptomelor > 6 luni;
forma localizat a bolii.
Teoretic, excizia chirurgical reprezint unica posibilitate terapeutic pentru tratamentul
mezotelioamelor localizate. n realitate, 1/3 din pacienii cu forme localizate recidiveaz
dup intervenia chirurgical. Din acest motiv, strategia terapeutic const din asocierea
chirurgiei cu radio- i chimioterapia.
158
n forma difuz, opiunile terapeutice sunt reduse i n prezent nu exist o strategie
terapeutic bine precizat. Diversele modaliti terapeutice utilizate (chirurgia,
radioterapia, izoterapia endocavitar, chimioterapia) nu par s modifice evoluia
natural a bolii.
Tratamentul agresiv al MP presupune frecvent un abord pluridisciplinar.
Se utilizeaz o varietate de proceduri chirurgicale, iar indicaia acestora depinde de
extensia bolii, performana i statusul funcional al pacientului i experiena echipei
medicale [2].
Pleurectomia radical, fr rezecia diafragmului, nu poate fi considerat radical n
sens oncologic (nu excizeaz complet toate organele invadate de tumor) [3,9].
Pneumectomia extrapleural cu excizia n bloc a diafragmului i pericardului ofer
posibilitatea extirprii complete a tumorii; este n general asociat cu chimioterapia
i/sau radioterapia, necesitnd o echip pluridisciplinar [2].
Pleuro-pneumectomia este rezervat doar pacienilor cu MP n stadiul I, cu tumori
ncapsulate i subtipul histologic epitelial pur. n cazurile cu radicalitate operatorie
adevrat, rezultatele pleuro-pneumectomiei sunt satisfctoare: supravieuire de
25% la 2 ani i de 5 % la 5 ani [3].
Extensia bolii dincolo de spaiul pleural parietal (stadiul II sau mai mare) exclude
radicalitatea interveniei chirurgicale i determin alegerea unei intervenii paliative
(pleurectomie parietal, decorticare pleural, pleurodez, drenaj pleural, reexpansiune
pulmonar).
Absena unui spaiu pleural pentru chirurgie semnific stadiul III sau IV, n care
pacientul va fi propus pentru radioterapie (RT) [6,7,9].
Radioterapia (RT) convenional are un rol limitat, deoarece este imposibil s se
ating doze mari de iradiere pe parenchimul pulmonar subjacent. RT extern este
considerat n prezent un mijloc terapeutic paliativ, capabil s controleze durerea i
pleurezia. Dozele totale de RT extern preconizate oscileaz ntre 20-40 Gy n 4
sptmni. Tehnicile moderne de RT pot fi administrate cu intenie curativ dup
pneumectomia extrapleural. RT profilactic a demonstrat c poate reduce incidena
metastazelor locale.
Radioterapia intracavitar utilizeaz
198
Au datorit calitii sale de a emite particule
cu penetraie maxim de 2-3 mm i a afinitii sale pentru esutul pleural. Dozele
utilizate oscileaz n general ntre 50-100 mCi, repetate la intervale de 3-6 luni [2].
Terapia asociat (brahiterapie intraoperatorie cu
125
I sau
192
Ir), urmat la 4-6
sptmni dup intervenia chirurgical de RT extern (DT 45 Gy, 4 sptmni)
poate obine durate de supravieuire mediane de circa 20 sptmni, o supravieuire
la 2 ani de 65% i la 1 an de 40%.
Asociaiile chimio-radioterapie, cum ar fi doxorubicin (15 mg/m) cu RT n doze
reduse (DT 17-26 Gy) nu determin rezultate superioare fa de administrarea de
doxorubicin singur (rate de supravieuire de 29% la 1 an i de 12 % la 2 ani).
159
CANCERELE TORACICE
Datele actuale asupra chimioterapiei (CHT) sunt controversate, datorit absenei
studiilor prospective randomizate asupra eficacitii diferitelor protocoale. De
asemenea, nu au fost efectuate studii randomizate care s compare CHT cu terapia
simptomatic (best supportive care) n MP.
Pentru majoritatea pacienilor cu mezoteliom pleural malign, CHT sistemic rmne
unica opiune de tratament activ. Din nefericire, numai puine citostatice pot induce un
beneficiu n termenii rspunsului, i aceasta la un numr redus de pacieni [10].
Doxorubicin a fost considerat o lung perioad ca fiind citostaticul de referin (rate
de rspuns de 20%). Alte citostatice considerate active sunt epirubicin, srurile de
platin, mitomicina C, ifosfamid, ciclofosfamid, vinorelbina, paclitaxel, gemcitabina,
taxanii, derivaii de camptotecin, antimetaboliii (metotrexat, etatrexat, raltitrexed,
pemetrexed); acestea prezint ns o activitate modest n monoterapie i nici unul nu
poate fi recomandat ca standard terapeutic [2,3,10,13].
Asocierile citostatice (ex. gemcitabin cu cisplatin, pemetrexed cu cisplatin)
amelioreaz simptomatologia, calitatea vieii i (n unele cazuri) supravieuirea, n
comparaie cu monoterapia, la pacienii cu status bun de performan.
Rezultatele unui studiu randomizat care a comparat cisplatin singur vs. cisplatin cu pemetrexed
(Alimta
) sunt ncurajatoare, indicnd c asocierea este eficace i poate fi candidat ca nou

standard de tratament al MP, mai eficace dect alte asocieri uzuale (cisplatin-gemcitabin) [11].
Terapiile biologice, cu inhibitori de receptori ai factorilor de cretere vascular
endotelial (anti-VEGF bevacizumab) sau derivat plachetar (anti-PDGF) au
demonstrat de asemenea o oarecare activitate n asociere cu CHT.
Datorit rezultatelor puin favorabile ale terapiilor actuale n MP, aceti pacieni vor
fi ncurajai s participe n studiile clinice cu noi medicaii [14].

TABEL 5-10. Chimioterapia sistemic utilizat actual n MP

Cisplatin-Pemetrexed
Pemetrexed 500 mg/m I.V. ziua 1
Not
Profilaxia efectelor secundare necesit suplimentare vitaminic (vitamin B
12
1000 g I.M la fiecare 9 sptmni i
acid folic 350-1000 g zilnic, pn la 3 sptmni dup terminarea terapiei) i premedicaie cu corticosteroizi
(dexametazon 4 mg x 2/zi, zilele -1, 1 i 2)

Cisplatin-Raltitrexed
Cisplatin 80 mg/m
2
I.V. ziua 1
Raltitrexed 3 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (dac pemetrexed nu este disponibil).

GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15

CHT intracavitar ((intrapleural sau intraperitoneal)), mai ales pe baz de cisplatin,
a determinat rezultate interesante (RR 63%, fr a ameliora supravieuirea).
160
Terapia paliativ
Calitatea vieii pacienilor cu MP este afectat de: durere, dispnee, tuse iritativ i
pierdere ponderal.
La pacieni cu boal avansat (stadiile III i IV) al cror status de performan este
compromis, unica posibilitate terapeutic este paliativ, avnd ca obiective controlul
durerii datorate invaziei peretelui toracic sau al dispneei determinate de revrsatele
pleurale recidivante.
Chimioterapia poate uneori oferi paliaia simptomelor i creterea calitii vieii.
Radioterapia (DT 20-40 Gy, 4 sptmni) se poate utiliza n scop antalgic.
Durerea va fi tratat cu medicaie antalgic, la care poate fi asociat cordotomia sau
alte metode antalgice intervenionale.
n pleureziile recidivante se poate preconiza toracoscopia cu talcaj, care ns trebuie
rezervat pacienilor la care parenchimul pulmonar nu este compromis de tumor i
permite o expansiune pulmonar suficient.
Evacuarea pleureziei cu introducere intrapleural de citostatice sau citokine este de
asemenea capabil s reduc extensia tumoral pe suprafaa pulmonar a pleurei i s
contribuie la reexpansionarea parenchimului pulmonar.
Se poate realiza spontan o situaie de echilibru (pulmon fix n poziie intermediar
ntre expansiune i colaps) care oprete producia de lichid II [2,3].
Stadiul I (localizat)
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecia chirurgical n bloc (incluznd structurile contigue) cu margini largi de
rezecie; rezecia chirurgical a formelor polipoide sesile asigur un potenial maxim
de vindecare;
Pneumectomia extrapleural;
RT paliativ;
CHT intracavitar dup rezecie sau terapia multimodal (n curs de evaluare).
Stadiile II-IV
Opiunile terapeutice n boala extins includ:
Tratament simptomatic (inclusiv drenajul pleural/peritoneal);
Rezecia chirurgical paliativ (pleurectomia sau decorticarea, numai la pacieni
selectai), cu sau fr RT postoperatorie;
RT paliativ;
CHT paliativ:
asocierea pemetrexed cu cisplatin este considerat un standard la pacienii cu MP
simptomatic cu status bun de performan (ECOG PS 0-1); asocierea raltitrexed cu cisplatin
poate fi o alternativ [14].
monoterapia cu cisplatin poate fi o opiune pentru pacienii cu status de performan la
limit, dar cu funcie renal conservat.
Chimioterapia intracavitar (intrapleural sau intraperitoneal) determin reducerea
tranzitorie a dimensiunilor maselor tumorale la unii pacieni [2].
161
CANCERELE TORACICE
Boala recidivat
Tratamentul recidivelor mezoteliale impune utilizarea unor ageni sau proceduri
neutilizate n prima linie. Nu exist tratamente standard care s amelioreze
supravieuirea sau controlul simptomelor.
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu MMP const n evaluare clinic, cu atenie particular la
simptomele toracice ce indic necesitatea efecturii examenului CT toracic [15].

Bibliografie
1. Pass HI, Vogelzang N, Hahn S, et al. Therapy for malignant pleural mesothelioma. In: Chang AE, ed.
2. Aisner J, Belani ChB, Aisner SC. Tumors of the pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York, Elsevier Churchill Livingstone 2004:1745-1786.
3. Aisner J, Antman KH, Belani CP. Pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:1153-1188.
4. Pass HI, Vogelzang NJ, Hahn SM, et al. Management of mesothelioma. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: 7th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, 2005: 1687-1716.
5. Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al. Pleural mesothelioma. Ann Thor Surg 1987;43(1):113-120
6. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonnadonna G, ed. Oncologia
medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:927-937.
7. Vogelzang NJ. Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol
1992;19(4):64-71.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Pleural mesothelioma. In: Robin LH, Wittekind Ch. AJCC/UICC Classification
of malignant tumors. 6th ed. New York Wiley Liss 2005:104-111
9. Miron L. Mezotelioamele pleurale. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai:
Editura ERP Tehnopress 2003:95-100.
10. Ong ST, Vogelzang NJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review. J Clin Oncol
1996;14(3):1007-1017.
11. Vogelzang N, Ruthhoven JJ, Symanovski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.
12. Vorobiof DA. Progress in the medical management of malignant mesothelioma. In: Proceeding Book of
The 15
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2004:112-122.
13. Weissmann LB, Antman KH. Incidence, presentation and promising new treatments for malignant
mesothelioma. Oncology 1989;3(1):67-72.
14. Ellis P, Davies AM, Evans WK, et al. Use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural
mesothelioma; a systematic review and practice guideline. J Thor Oncol 2006;1(6):591-601.
15. Manengold C, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i32-i34.

162
Cancerul timusului
Cancerul timusului

Termenul de timom desemna clasic ansamblul tumorilor timusului, actual fiind
rezervat numai tumorilor timice epiteliale. Caracterul ncapsulat sau invaziv se traduce
prin termenii de timom benign, respectiv malign.
EPIDEMIOLOGIE
Timoamele sunt cele mai frecvente tumori ale mediastinului anterior; survin tipic la
aduli (>30-40 ani), n mod egal la femei i brbai, i sunt foarte rare la copil [1].
Este recunoscut relaia dintre timoame i miastenia gravis, care apare la 30-50% dintre
pacienii cu timom; pe de alt parte, doar 15% dintre pacienii care sufer de miastenia
gravis vor fi diagnosticai cu o tumor timic.
HISTOLOGIE
Timoamele sunt tumori cu cretere lent, de joas malignitate, limfo-epiteliale, cu celule
mari, anaplazice, epidermoide. Clasificarea histologic cea mai frecvent utilizat este:
timoame cu predominan limfocitar;
timoame cu predominan epitelial;
timoame cu compoziie mixt limfo-epitelial (75%).
n ciuda aspectelor histologice, se accept c originea celulelor neoplazice este n
celulele timice epiteliale i nu n limfocit [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Timoamele maligne prezint o evoluie clinic foarte variabil, putnd rmne
asimptomatice perioade lungi de timp, caz n care sunt descoperite cu ocazia unui
control radiologic toracic ocazional (30-40% din cazuri).
n absena simptomelor de miastenia gravis, suspiciunea diagnostic poate fi
determinat de prezena simptomelor de compresiune mediastinal (stridor,
bronhospasm, compresiune bronic, disfonie, durere retrosternal).
radiografie toracic, examen CT sau IRM, ecografie transesofagian;
scintigrafia osoas;
LDH, AFP, HCG, CEA (pentru excluderea unei tumori germinale extragonadice);
imunoglobulinele, imunoelectroforeza, anticorpii anti-muchi striat;
mediastinoscopia cu histologie (adesea tumora nu poate fi identificat);
toracotomia sau puncia CT ghidat;
testul cu mestinon (dac este posibil).
Particulariti
perturbri imunologice paraneoplazice (70%): miastenia gravis (50%), hipo--
globulinemia (5-10%) i alte boli autoimune;
perturbri endocrine (15%);
cancere metacrone (10%) [3].
163
CANCERELE TORACICE
STADIALIZARE
Nu exist un sistem standard de stadializare TNM a timoamelor, stadializarea fiind n
principiu chirurgical.
n Europa este mai rspndit clasificarea chirurgical utilizat de Grupul de Studiu al
Tumorilor Timice (GETT), derivat din clasificarea Wilkins-Masaoka (1981), care se
bazeaz pe relaia strns ntre tumor, integritatea capsulei sale i gestul chirurgical.

TABEL 5-11. Clasificarea stadial clinic (Masaoka) a timoamelor maligne [4]

Stadiul Extensia bolii
I tumor macroscopic complet ncapsulat i fr invazie microscopic a capsulei
II tumor cu invazie macroscopic a esutului adipos sau a pleurei mediastinale, sau cu
invazie microscopic a capsulei nconjurtoare sau pleur
III tumor cu invazie macroscopic n organele vecine (pericard, plmn, marile vase)
IVA diseminare pleural sau pericardic
IVB metastaze limfatice sau hematogene

EVOLUIE
Timoamele maligne metastazeaz foarte rar n ganglionii regionali sau la distan; sunt
descrise localizri secundare latero-cervicale, pulmonare, hepatice, renale si cerebrale.
Extensia tumoral poate fi complicat de sindrom mediastinal (compresiune traheal,
esofagian, obstrucia venei cave superioare) [5].
Raritatea tumorilor timice nu permite n momentul actual definirea integrrii optime a
celor trei modaliti terapeutice majore: chirurgia, radioterapia i chimioterapia. Decizia
terapeutic se va lua n funcie de extensia bolii [10].

Majoritatea timoamelor sunt diagnosticate i stadializate n faza n care se poate
recomanda intervenia chirurgical, care reprezint de altfel tratamentul de elecie la
pacienii diagnosticai cu timom (indiferent de prezena sau absena miasteniei gravis),
sau care prezint o tumor mediastinal suspect n acest sens.
Rezecia chirurgical complet reprezint baza terapiei timoamelor maligne, i cel mai
important factor predictiv al supravieuirii pe termen lung.
Timectomia radical (rezecia complet) poate fi practicat la toi pacienii n stadiile
I, II i la circa 27-44% dintre cei n stadiul III de boal.
Tumorile n stadiul IVA pot fi rareori rezecate complet, dar la aceti pacieni se poate
practica o chirurgie de citoreducie (debulking) i radioterapie (RT) postoperatorie,
cu sau fr chimioterapie (CHT).
Cnd rezecia chirurgical este incomplet, trebuie ntotdeauna urmat de iradierea
postoperatorie (DT 40 Gy, cu boost de 10 Gy pe patul tumoral), din cauza riscului de
recidiv local [1,2].

164
Cancerul timusului
Timoamele sunt tumori radiosensibile, radioterapia (RT) fiind utilizat pentru a trata
toate stadiile de boal, ca i recidiva tumoral.
Dozele de RT utilizate variaz de la 30 Gy la 60 Gy, n fracii de 1,8-2,0 Gy, n 3 pn
la 6 sptmni. S-a demonstrat c dozele mai mari de 60 Gy nu amelioreaz controlul
local al bolii [1,2].
n stadiul localizat (I), RT adjuvant nu amelioreaz rezultatele excelente obinute
prin chirurgie singur (80% supravieuire la 10 ani).
n stadiile invazive (II i III), RT adjuvant scade ratele de recidiv local dup
rezecia chirurgical complet (de la 28% la 5%). Totui, n timoamele n stadiul II,
RT adjuvant nu se recomand ca tratament de rutin.
n stadiile extensive (III i IVA), RT postoperatorie dup o rezecie chirurgical
incomplet amelioreaz controlul local (de la 50% la 70% n stadiul III) i
supravieuirea la 5 ani (de la 20% la 50% n timoamele n stadiul IVA).

Experiena acumulat n ultimii 15 ani demonstreaz chimiosensibilitatea timomului.
Circa 30% din pacienii cu timoame invazive dezvolt metastaze la distan dup
chirurgie i RT, fiind candidai la chimioterapia citotoxic (CHT), ca i cazurile
inoperabile i pacienii cu rezecie incomplet sau cu o recidiv ce nu poate fi tratat cu
RT subsecvent [6].
Sunt considerate active, n ordine, cisplatin, ifosfamid, antraciclinele, ciclofosfamid
i CCNU. Rspunsuri pariale tranzitorii au fost obinute i sub tratamentul cu
corticosteroizi, care sunt capabili de a determina regresia timomului (ex. prednison se
asociaz protocoalelor de CHT n doze de 40-60 mg/zi P.O.) [1].
Rmne nc incert dac asocierile de citostatice sunt mai eficace dect
monochimioterapia.
Experiena cea mai mare este ntrunit de protocolul PAC (cisplatin, adriamicin,
ciclofosfamid); utiliznd acest regim n asociere cu radioterapia (DT 45 Gy n 15
fracii) ntr-o serie de 30 de pacieni n stadiul IV sau cu recidiv dup chirurgie i
RT, s-au obinut rate de rspuns obiectiv (RR) de 70%, inclusiv 3 rspunsuri
complete (RC), cu durata medie de meninere a rspunsului (TTP) de 12 luni i o
supravieuire la 5 ani de 32%.
Asocierile PEV (cisplatin, epirubicin, etoposid) sau ADOC (cisplatin, doxorubicin,
vincristin, ciclofosfamid) determin de asemenea rate de rspuns crescute (RR 92%,
din care RC 16/37) [10].
Asocierea ciclofosfamid, vincristin, CCNU i prednison are o activitate particular
(RR > 50%, cu durat de 35 sptmni).
Asocierea EP (etoposid i cisplatin) a determinat rspunsuri la 56% dintre pacienii
tratai (9/16), cu TTP mediu de 3.4 ani i o supravieuire median de 4.3 ani [2].
La pacienii fr risc de cardiomiopatie, asocierile de trei citostatice (cisplatin,
epirubicin, etoposid) par s determine cele mai bune rezultate n termenii rspunsului
complet i supravieuirii.
165
CANCERELE TORACICE
TABEL 5-12. Asocierile de chimioterapie uzuale n timomul malign [10]

PAC

PEV
Epirubicin 100 mg/m I.V. ziua 1

ADOC
Vincristin 0,6 mg/m I.V. ziua 3

PE

Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia preoperatorie, urmat de rezecie chirurgical i de RT postoperatorie
reprezint un abord multimodal aplicabil n tumorile de mari dimensiuni, ns potenial
rezecabile, putnd fi preconizat i la pacienii inoperabili, sau ca terapie de salvare.
Rolul chimioterapiei neoadjuvante n timomul malign rmne ns neclar n prezent.
Noi concepte terapeutice
Chimioterapia high-dose
Timoamele invazive au fost tratate recent cu succes cu chimioterapie high-dose urmat
de transplant de celule stem periferice (peripheral blood stem cells, PBSC), aparent bine
tolerat i eficace n timoamele avansate nerezecabile.
n literatur se citeaz un singur caz tratat cu protocolul high-dose ICE (ifosfamid,
carboplatin, etoposid), urmat de PBSC n asociere cu regimul ADOC.
Chimioterapia high-dose rmne n curs de studiu.
Terapiile biologice
Rituximab (MabThera
), anticorp monoclonal mpotriva antigenului CD20 (exprimat pe

anumite subseturi de timocite), a crui administrare n limfoamele maligne determin
depleia pe termen lung a celulelor B, fr a crete semnificativ riscul infeciilor, este de
interes i n tratamentul timoamelor.
Interleukina-2 (IL-2) nu a determinat efecte notabile la 14 pacieni cu timoame spre
deosebire de un singur caz raportat.

166
Cancerul timusului
Terapia antiangiogenic
Administrarea de 5,6-dimetil-xantenon (DMXAA) i acid flavonic (FAA) n asociaie
cu agentul imunomodulator B7.1 (costimulator al proliferrii celulelor T pe calea CD28)
a fost utilizat pentru distrugerea vascularizaiei tumorale pe modele animale cu timom
(tumori EL-4 pe linia murin C57BL/6).
Terapia genic
Strategii de terapie genic sunt n curs de studiu n timoame [8].
Timoamele non-invazive
Timoamele sunt neoplazii cu cretere lent, care determin rar metastaze extratoracice,
dar tind s invadeze structurile mediastinale i organele adiacente.
Chirurgia este tratamentul standard al timoamelor ncapsulate (60% din cazuri),
intervenia radical fiind crucial pentru prognostic.
Rezecia radical este obinuit curativ pentru timoamele non-invazive, ns prezint un
risc crescut de recidiv local (pleural, pericardic, diafragmatic).
Calea de abord chirurgical recomandat este sternotomia median; calea de abord
cervical trebuie evitat din cauza riscului crescut de recidive.
Toracotomia poate fi necesar pentru abordul tumorilor recidivate.
RT, eventual n asociere cu CHT, se recomand la pacienii cu tumori non-invazive
incomplet rezecate sau n cazurile inoperabile.
Administrarea postoperatorie a RT nu amelioreaz rezultatele pentru tumorile n
stadiile I i II rezecate complet [9].
Dozele de RT postoperatorie sunt cuprinse ntre 35-45 Gy (fracii de 1,8-2,0 Gy/zi, n
3-6 sptmni). Dozele mai mari nu amelioreaz rezultatele, dar cresc riscul apariiei
complicaiilor, n special cnd se utilizeaz cmpuri de iradiere extinse (mai frecvent n
stadiul III) [1].
Timoamele invazive
Circa 40% dintre timoame sunt invazive la debut i necesit un tratament combinat.
Chirurgia const n rezecia n bloc a tumorii, cnd aceasta este posibil.
La pacienii cu miastenia gravis, mortalitatea operatorie poate fi minimalizat (de la 20
la 6%) prin monitorizarea funciei respiratorii.
Dup rezecia chirurgical se recomand RT postoperatorie, indiferent dac exereza a
fost sau nu complet, n special n stadiile III i IVA [8].
Studiile clinice retrospective au indicat o cretere a controlului local i a supravieuirii
prin adugarea RT postoperatorii.
n stadiile inoperabile (III i IV) cu obstrucia venei cave, cu afectare pleural i
implanturi pericardice, RT definitiv (DT 45-60 Gy, 5-6 sptmni) poate obine un
control local n 60-90% din cazuri.
Din cauza riscului crescut de efecte adverse tardive, DT >60 Gy nu sunt recomandate.
167
CANCERELE TORACICE
PROGNOSTIC
Prognosticul timoamelor maligne dup tratamentul chirurgical este nefavorabil: tumora
tinde s recidiveze local i s metastazeze prin contiguitate sau la distan.
Recidivele sunt semnalate la 6% din pacienii cu timoame ncapsulate i la 36% dintre
cei cu tumori invazive.
Supravieuirea global la 5 ani este de circa 60% (cu controlul miasteniei gravis la 50%
dintre pacieni). n timoamele localizate, dup rezecie complet i radioterapie,
supravieuirea la 5 i 10 ani este de 85%, i respectiv 80%; n tumorile invazive aceste
procente scad la 35-50%.
Factorii de prognostic nefavorabil sunt:
depirea capsulei;
prezena miasteniei gravis (50% din cazurile ce recidiveaz dup chirurgie) [1,2,3]
Prezena miasteniei gravis i a altor sindroame paraneoplazice nu influeneaz per se
supravieuirea. La unii pacieni cu timoame poate surveni un al doilea cancer (10%),
fapt care trebuie luat n consideraie n urmrire.

Bibliografie
1. Krupnik AS, Shrager JB. Mediastinum. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer 2006:650-655.
2. Cameron BR, Loehrer PJ, Thomas ChR Jr. Neoplasms of the mediastinum - Thymic neoplasms. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 848-852.
3. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonadonna G, ed. Medicina
4. Masaoka A, Monden Y, Nkahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their
clinical stages. Cancer (Phila) 1981;48:2485-2492..
5. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive
thymoma following radiation therapy. J Clin Oncol 1994;12(7):1484-1490.
6. Ariaratnam LS, Kalnicki S, Mincer F, et al. The management of malignant thymoma with radiation
therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1979;5(1):77-80.
7. Miron L. Cancerul timusului. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: ETP
Tehnopres, 2003:33-36.
8. Giaconne G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. Ann Oncol 2000;11(suppl.3): 245-247.
9. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac
Surg 2002;74:1033-1037.
10. Miron L. Cancerul timusului. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Kolos 2005:245-258.

168
Cancerul esofagian

VI. CANCERELE DIGESTIVE

Lucian Miron, Mihai Marinca

Cancerele tubului digestiv reprezint circa 20% dintre toate cancerele viscerale i
determin 25% dintre decesele prin cancer, fiind n cretere constant ca frecven de
mai multe decenii, n special n rile cu nivel socio-economic crescut. Totui, n cadrul
acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezint istorii naturale diferite: scderea
incidenei cancerelor gastrice i de colon, de exemplu.
Dei exist modificri preneoplazice caracteristice, precum i factori de risc bine
cunoscui, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rmne puin performant, marea
majoritate a acestora fiind descoperite tardiv.
Tratamentul chirurgical rmne mijlocul terapeutic principal n oncologia digestiv.
Totui, innd cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte
tratamente asociate, n special cele radio-chimioterapice.
Chimioterapia singur nu este curativ la pacienii cu boal clinic metastatic. Recent,
noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) i noile molecule intite i-au demonstrat
eficacitatea, lrgind sfera de aciune terapeutic n cancerele digestive considerate iniial
chimiorezistente.

Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezint circa 1% dintre toate cancerele i 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea nalt rivalizeaz cu cea prin cancer pancreatic
i este de circa 4 ori mai crescut fa de a cancerelor rectale. Incidena brut (6,6/
100.000 locuitori/an) i mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt n cretere n
Uniunea European; vrsta medie de apariie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
n ntreaga lume sunt consemnate n prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar exist o
marcat variaie geografic; regiunile cu inciden crescut includ China (Linxian), Iran,
Frana i Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung i consumul de alcool sunt factorii cei mai importani de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastro-
esofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozani
sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoz palmo-plantar, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
sindrom Plummer-Vincent (anemie feripriv, disfagie, fald esofagian) (10%);
esofag scurt (5%);
esofagit peptic (1%);
boal celiac, achalazie, infecii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sfer
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioar a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmat de 1/3 medie (toracic superior, 37%) i cea superioar (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) i se localizeaz n 1/3
superioar; adenocarcinoamele (5%) se localizeaz aproape exclusiv n 1/3 inferioar.
n numeroase ri vestice, incidena adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal i
jonciune gastroesofagian tipic la nivelul esofagului Barett) este n cretere rapid,
incidena carcinoamelor scuamocelulare fiind n scdere.
Clasificarea Siewert submparte tumorile jonciunii gastroesofagiene n 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) i tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele i mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
semne precoce: disfagie progresiv, pierdere ponderal rapid, senzaie de presiune
retrosternal, durere iradiat interscapular n timpul deglutiiei;
semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatic, regurgitaie, tuse;
examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caexie sau hepatomegalie.
esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
tranzit esofagian baritat: stenoz neregulat, lacun sau imagine de adiie;
radiografie toracic;
ecografie abdominal;
examen CT toraco-abdominal:
extensie peri-esofagian aortic, traheo-bronic i/sau n ganglionii paraesofagieni i
mediastinali;
metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) i suprarenaliene;
scintigrafie osoas i/sau examen CT cerebral doar n cazul apariiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
examen prin IRM rezultate similare cu examenul CT;
fibroscopie traheo-bronic: extensie bronic de vecintate (necesar n tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagian);
endoscopie cu ultrasunete (EUS) poate completa informaiile obinute prin
examenul CT:
profunzimea invaziei;
metastazele n ganglionii periesofagieni (50%);
depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - util atunci cnd examenul CT este negativ
pentru boala metastatic, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacieni) [7];
mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
n Europa este utilizat clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, n timp ce n
S.U.A. este utilizat cea elaborat de AJCC; aceste dou stadializri sunt foarte
apropiate.
Ediia a 6-a a stadializrii TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificri clasificrilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este important mprirea esofagului n segment cervical
(18 cm de la arcada dentar), toracic superior (21 cm) i toracic inferior (32 cm).

TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene

T (tumora primar)
To fr semne de tumor esofagian primitiv
T1 tumor ce invadeaz lamina proprie sau submucoasa
T2 tumor ce invadeaz musculatura proprie
T3 tumor ce invadeaz adventicea
T4 tumor ce invadeaz structurile adiacente

N1 metastaze n ganglionii regionali

Mo fr prezena metastazelor la distan
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze n ganglioni celiaci
- M1b alte metastaze la distan
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplic
- M1b alte metastaze la distan/ n ganglionii non-regionali

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinal va include 6 ganglioni
profunzi.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2-3 No Mo
Stadiul IIB T1-2 N1 Mo
Stadiul III T3 N1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IVA Orice T Orice N M1a
Stadiul IVB Orice T Orice N M1b

Diagnostic diferenial
tumori esofagiene benigne;
stenoza esofagian post caustic;
achalazia cardiei;
cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
CE se extinde pe cale limfatic, prin contiguitate sau pe cale hematogen.
Diseminarea limfatic poate fi submucoas sau intramural, pe o distan de 5-10 cm de
tumora primar i la ganglionii regionali. Cnd tumora se localizeaz n poriunea medie
a esofagului sunt interesai (2/3 cazuri) i ganglionii subdiafragmatici. Dac tumora
primar se localizeaz n poriunea terminal a esofagului, ganglionii pericardiali i
coronarieni sunt afectai n peste 80% cazuri.
n fazele avansate de evoluie, complicaiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stngi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
Chirurgia este mijlocul cel mai important n tratamentul CE cu extensie local sau
loco-regional i reprezint cea mai bun ans pentru vindecare, paliaia disfagiei
i/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecii radicale largi (Ro, margini de
rezecie > 5 cm n esut sntos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regional
(esofagectomie transtoracic/ transhiatal/ toracic total, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radical n bloc, rezecie endoesofagian endotoracic).
Exist o relaie demonstrat ntre volumul rezeciei tumorale i rezultatele obinute,
rezecia incomplet prezentnd doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenia de elecie n CE const n excizia "n bloc" a tractusului esofagian, cu 10 cm de esut
sntos n amonte i aval de neoplazie. Concomitent se extirp ntreg esutul mediastinal posterior
care nconjoar esofagul. n funcie de experiena chirurgical, se va practica limfadenectomia
lrgit prin extensia de la plexul celiac (inferior) pn la vasele pulmonare (superior). n general,
pacienii cu CE cervicale nu sunt considerai candidai pentru rezecia local [3,4].
Vrsta singur nu mai reprezint o contraindicaie a chirurgiei.
Controverse:
tipul de intervenie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
extensia rezeciei (axial, radial, limfatic);
metodele de reconstrucie;
validitatea conceptului de esofagectomie de salvare [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieuirea pe termen lung nu depete
25% dac sunt invadai ganglionii regionali. La pacienii la care rezecia complet este
posibil (25-30%), supravieuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieuirea general la 5
ani la pacienii cu CE operai variaz ntre 5 i 20% [10].
Chirurgia paliativ
Laserterapia endoscopic pentru combaterea obstruciei i/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesit dilataie mecanic prealabil, n edine repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirin crete energia
laser absorbit de tumor, dar se asociaz cu riscul de fotosensibilizare generalizat
(dureaz 4-6 sptmni).
172
Cancerul esofagian
Dilatarea esofagian poate fi eficace n combaterea disfagiei la peste 90% din
pacieni. Efectul su este ns temporar (durat medie 4 sptmni).
Protezarea endoesofagian este necesar la circa 15% dintre pacienii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rat de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durat a rspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaii precoce i tardive este de 10-20%.
Avantaje: crete capacitatea de nghiire a salivei, permite alimentaia oral, reduce
riscul de aspiraie prin fistul esotraheal.
Dezavantaje: perforaie, dislocare, necroz, simptome de reflux, sngerare, senzaie de
corp strin, pre de cost foarte crescut.
Contraindicaii: localizare tumoral la mai puin de 2 cm de sfincter, speran de via <
6 sptmni, pacient necooperant.
Dieta const n eliminarea alimentelor care blocheaz esofagul sau ader la locul de
fixare a protezei.
Stent-urile pot fi utilizate cu succes nainte sau dup chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agraveaz iniial disfagia [1,3,4].
Sondele de gastrostom sunt necesare pentru nutriia enteral numai cu indicaii
precise (a se vedea capitolul Nutriia la pacientul oncologic) [11,12].
Radioterapia extern
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
Radioterapia extern (RTE) poate fi utilizat n tumorile inoperabile cu extensie
inferioar, cu intenie curativ la 5-10% din cazurile fr metastaze sau fistule
traheo-bronice (DT 50-60 Gy, fracionare convenional).
RTE cu intenie curativ este recomandat i n cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaii medicale, sau cu o localizare anatomic care face dificil abordul
chirurgical.
Persistena sau recidiva tumorii primare dup RTE se ntlnesc n 56-85% din cazuri.
Pacienii care rspund la RTE pot fi propui pentru rezecia chirurgical.
Supravieuirea pacienilor tratai cu RTE singur nu s-a modificat substanial n ultimele
dou decade: ratele de supravieuire la 1, 2 i 5 ani sunt de 33%, 8% i respectiv, 7%, iar
supravieuirea median este de circa 12 luni.
Radioterapia singur este considerat paliativ, i se recomand la pacienii incapabili s
tolereze chimio-radioterapia concomitent [1].
Studiile randomizate nu au demonstrat c RTE preoperatorie singur ar aduce un
beneficiu la pacienii cu CE; aceasta nu determin o cretere semnificativ a procentelor
de rezecabilitate i nici a supravieuirii globale.
Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomand n afara studiilor clinice i
nu-i gsete indicaii n practica curent actual [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
RTE ca singur modalitate terapeutic postoperatorie nu a confirmat beneficii n CE.
Este indicat, dac rezecia chirurgical este incomplet, sau marginile de rezecie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidiv (de la 35% la 10%) la pacienii cu
ganglioni negativi dup rezecia curativ, fr efect aparent pe supravieuire [10,14].
Brahiterapia
Brahiterapia de paliaie poate fi utilizat numai n anumite cazuri bine selecionate ca
tratament simptomatic i poate fi preconizat n completarea RTE sau ca alternativ
terapeutic la pacienii prealabil tratai cu RTE.
Paliaia este obinut n 50-90% din cazuri.
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu exist nici
o diferen n rezultatele pe termen lung ntre acestea i adenocarcinoame.
Chimioterapia (CHT) reprezint frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociat cu chirurgia, RT sau protezarea esofagian n scopul combaterii disfagiei.
Agenii chimioterapici utilizai n monoterapie determin rate de rspuns (RR) de 15-25%
(rspunsuri pariale, de scurt durat 2-5 luni), fr impact asupra supravieuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani crete RR (pn la 45-80%), durata
rspunsului (7 luni), dar i toxicitatea secundar, fr a ameliora ns supravieuirea; rezultatele
rmn nesatisfctoare [12].
Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), att n boala localizat ct i pentru paliaia bolii metastatice.
n prezent, datele care s clarifice rolul CHT n formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatic, intensiv, rmne o alternativ de preferat la vrstnici sau la
pacienii cu stare general alterat [21].

TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate n cancerul esofagian

PF
5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi I.V. (perfuzie continu) zilele1-4(5)

PFC
5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi I.V. (perfuzie continu) zilele1-4(5)
RR 37.7%

IP
Irinotecan 65 mg/m) I.V. ziua 1
Cisplatin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22
RR 57%

174
Cancerul esofagian
Esofagectomia este asociat cu morbiditate perioperatorie considerabil, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limiteaz uneori opiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvant a fost evaluat n dou studii care au inclus numai pacieni cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferene n termenii supravieuirii.
Chimioterapia postoperatorie nu este recomandat ca practic de rutin (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o cretere a rezecabilitii, fr
creterea mortalitii i morbiditii operatorii; rata recidivelor la distan a fost
considerabil redus cu CHT neoadjuvant, dar recidiva local a rmas nemodificat.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri nainte de intervenia chirurgical
(i 2 cicluri postoperator, dac pacientul prezint rspuns histologic sau boal
staionar). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea n CHT preoperatorie [19].
Ratele de rspuns la polichimioterapia neoadjuvant pot depi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacieni pot obine rspuns histologic complet; totui, supravieuirea
nu este ameliorat n CE epidermoide comparativ cu chirurgia singur (studiu pe 440 de
pacieni). n ciuda beneficiilor teoretice poteniale, sunt necesare alte studii care s
demonstreze avantajul CHT preoperatorii n supravieuirea pacienilor cu CE rezecabil.
n adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard n Marea
Britanie i unele ri de Europa, n timp ce n S.U.A. acesta este chirurgia singur sau
chimio-radioterapia definitiv (fr chirurgie).
n cancerele epidermoide esofagiene n stadii potenial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvant singur nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fr comorbiditi, cu
status bun de performan, stadiu avansat i dorin de a fi tratat n manier agresiv,
chimio- i/sau radioterapia preoperatorie poate fi propus dup o discuie cu pacientul.
Pacienii vrstnici, sau medical compromii, care sunt incapabili s tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi tratai chirurgical [10].
Chimio-radioterapia concomitent este considerat actual standard de tratament
pentru pacienii cu CE nerezecabil, sau o alternativ la chirurgie n CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfctoare dup chirurgia imediat, datorate n mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenia asupra tratamentelor asociate (chimio-
radioterapia) preoperator, mai ales n stadiile II-III de CE. Aceast modalitate rmne
controversat, datorit att dificultii de a dispune preoperator de o stadializare corect,
ct i rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fr chirurgie sunt comparabile cu cele
obinute prin chirurgia singur [12].
Cnd se preconizeaz un tratament preoperator, este necesar o stadializare mai
agresiv, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesar montarea unei sonde de gastrostom pentru nutriie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obinerea de rspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacieni, ca i o cretere a supravieuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitent a chimio-radioterapiei determin efecte secundare importante
cu impact profund asupra strii de nutriie a pacientului.
CHT-RT concomitent este o cauz major a sindromului anorexie-caexie la pacienii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriionale este un principiu de
tratament n CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvant
Chimio-radioterapia adjuvant rmne n curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvant a fost testat ntr-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacieni) ce demonstreaz ameliorarea supravieuirii fr boal i a supravieuirii la
3 ani numai la pacienii cu limfadenectomie extensiv (D2) i CHT-RT. Totui, se
remarc toxicitatea hematologic sever (grad 3/4 la 54% dintre pacieni) i toxicitatea
digestiv (grad 3/4 la 33% dintre pacieni).

Recomandri NCCN 2006: Pacienii cu adenocarcinoamele jonciunii eso-gastrice tratai
chirurgical trebuie s primeasc CHT-RT postoperatorie dac stadiul iniial este IB sau
mai mare, mai ales dac tumora invadeaz ganglionii limfatici regionali. [22].
Chimio-radioterapia definitiv
Chimio-radioterapia definitiv trebuie utilizat la pacienii cu contraindicaii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), n cazul lipsei de experien a chirurgului toracic n practicarea
esofagectomiei sau al preferinei pacientului/ medicului ctre un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evideniat o cretere a procentelor de rspuns cu o
supravieuire mai lung dup asocierea CHT cu cisplatin i 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieuire la 5 ani de 27% vs. 0% dup RT singur, supravieuire
median 14.1 vs. 9.3 luni) [12].

TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitent n CE

5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-4,29-32,50-53,71-74
Cisplatin 75mg/m I.V. zilele 1,29,50,71

Radioterapie 2.0 Gy/zi 5 zile/sptmn sptmnile 1-5 (DT 50 Gy)

Pacienii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezint un rspuns
local crescut i scderea frecvenei recidivelor, ns cu preul unei toxiciti secundare
crescute (esofagit, neuropatii, leucopenii).
Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe n 44% din cazuri i cu risc
vital n 20% din cazuri, fa de 25%, i respectiv 3%, la pacienii tratai cu RT singur.
Esofagita este universal i face necesar susinerea nutriional, prin plasarea unei
sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenteral este dificil datorit
administrrilor cvasicontinue de CHT n protocoalele de mai sus).
Din aceste motive, administrarea concomitent a CHT-RT poate fi propus numai
pacienilor cu vrste tinere, cu status de performan bun, cu stare de nutriie acceptabil
i care i asum o toxicitate secundar ntotdeauna sever [21].
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt n curs de studiu n cancerele esofagiene i
gastrice: anticorpii monoclonali i inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de cretere epidermal (EGFR, prezent n 70% dintre CE epidermoide) i ai
factorului vascular endotelial de cretere (VEGF, prezent n 50% dintre CE) i reglatorii
ciclului celular.
Studiile actuale evalueaz rolul TKI de EGFR cu administrare oral (gefitinib,
Iressa
; erlotinib, Tarceva
), i respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF

(bevacizumab, Avastin
) n CE, ca o component a tratamentului preoperator.

Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi intii
direct prin molecule mici (mai active cnd se asociaz cu CHT sau/i RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat n studiile clinice; un studiu actual
de faz II testeaz asocierea docetaxel sptmnal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienii cu cancere eso-gastrice avansate.
Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
regleaz ciclul celular i este supraexprimat n cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprim nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizeaz rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitiv i toleran bun la aceti
pacieni.
Studiile epidemiologice au sugerat c utilizarea medicaiei AINS ar putea reduce
incidena CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzim indus de
citokine, factori de cretere i oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
n esuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care s investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienii cu esofag Barett.
Terapia de susinere
Prevalena tulburrilor nutriionale, valoarea lor predictiv privind incidena i
severitatea complicaiilor n timpul tratamentului este bine stabilit la pacienii cu CE.
Terapia de susinere (paliativ) ocup un loc important n tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesit paliaie fiind disfagia i durerea, cu mpiedicarea
aportului alimentar. Incidena tulburrilor nutriionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstruciei mecanice, anorexiei dar i alterrilor metabolice (sindromul de
anorexie-caexie). Terapia oncologic activ contribuie la deteriorarea statusului
nutriional (radioterapia poate induce esofagit, ulterior fibroz i strictur;
chimioterapia induce greuri, vrsturi, anorexie; interveniile chirurgicale interfereaz
cu anatomia normal, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriional).
Un numr redus de studii au abordat tratamentul nutriional la pacientul cu cancer
esofagian. Dei acestea raporteaz ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balan
azotat, albumin seric), nu au demonstrat ameliorarea supravieuirii sau scderea
mortalitii asociate suplimentrii nutriionale.
Evaluarea nutriional reprezint primul pas n identificarea i tratamentul tulburrilor
nutriionale, i include: anamneza nutriional, examinarea fizic, curba ponderal, i
parametrii biofizici. n majoritatea cazurilor, nutriia enteral este preferat datorit
conservrii integritii intestinale, scderii riscului de complicaii post-terapeutice i a
preului de cost.

177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obine prin:
Intervenii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
Radioterapie extern (DT 40-45 Gy), fie singur, fie n asociere cu chimioterapia,
(ofer paliaia disfagiei la 80% dintre pacieni, iar 50% o menin pn la deces).
Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) dac pacienii necesit
paliaie rapid.
Brahiterapie endocavitar dac radioterapia extern nu este posibil.
Nutriie parenteral utilitate neclar la pacienii tratai chimio-radioterapic (nu se
recomand ca tratament de rutin).
Decizia de a aplica nutriia enteral sau parenteral la pacienii cu boal avansat,
incurabil necesit reconsiderarea atent a scopului i indicaiei interveniei nutriionale.
Terapia de susinere nutriional nu trebuie administrat la pacienii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puin paliativ) eficace; acetia vor fi mai bine
tratai cu analgezice i ngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriional precoce i abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranei la tratament a pacienilor cu CE tratai chimio-radioterapic [23].
Stadiul I
Chirurgia radical reprezint tratamentul standard (supravieuirea la 3 ani este de
75% n cazul unei rezecii complete, dar nu depete 25% dac sunt invadai
ganglionii regionali).
Pacienii care din motive medicale nu pot suferi intervenia chirurgical vor fi supui
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
n cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutin.
Chirurgia singur nu este alegerea optim, dac rezecia complet a tumorii nu este
posibil (30% dintre tumorile T3, i 50% dintre tumorile T4). n aceste situaii, se
recomand RT postoperatorie pentru a crete controlul local. Supravieuirea pe
termen lung rareori depete 15% chiar n cazul rezeciei complete.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Stadiul IIB
Se poate propune rezecia chirurgical iniial, dar rezultatele sunt nesatisfctoare
la pacienii cu afectare ganglionar.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Chimioterapia primar concomitent cu radioterapia s-a dovedit benefic (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
Rezecii chirurgicale paliative pot fi luate n considerare pentru toate leziunile T3.

178
Cancerul esofagian
Pacienii cu boal local-avansat ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, i n
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creterea ratelor de rezecie complet
tumoral, creterea controlului local i ameliorarea supravieuirii (I,B). Totui, chimio-
radioterapia preoperatorie poate crete mortalitatea postoperatorie. Pacienii cu rspuns
tumoral iniial la chimio-radioterapie ar putea s nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui tratai numai prin chimio-radioterapie definitiv (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bun opiune terapeutic (II,B). n prezent, nu este clar dac RT crete supravieuirea
comparativ cu chimioterapia singur, i care pacieni nu ar beneficia de chirurgie [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienii cu CE vor prezenta metastaze i
sunt candidai la terapia paliativ. Pacienii cu boala metastatic prezint o supravieuire
medie de 6 luni.
Opiunile terapeutice standard sunt:
Montarea unui stent esofagian
Laserterapia endoluminal (distrucie tumoral prin electrocoagulare).
Radioterapia cu sau fr intubare intraluminal i dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracie,
zilele 1-5, sptmnile 1-3).
Brahiterapia intraluminal.
Chimioterapia rspunsuri pariale la pacienii diagnosticai cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
Pn n prezent, nu sunt disponibile date care s clarifice rolul chimioterapiei n formele
metastatice de cancer esofagian.
Se administreaz regimuri de CHT similare cu cele utilizate n carcinoamele gastrice, sau n
carcinoamele epidermoide de sfer ORL, dar cu rspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociat cu o prelungire a supravieuirii.
Terapia simptomatic (alternativ recomandabil la vrstnici sau la pacienii cu stare
general alterat).

Tratamentul n stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrat numai la
anumii pacieni (III,B).
Protezarea (stent) esofagian poate fi cost-eficient pentru restaurarea nutriiei orale
(III,B). Disfagia este rapid combtut dup montarea stent-ului, dar o ameliorare pe
termen lung a disfagiei se poate obine cu RT paliativ n doz unic de 12 Gy sau prin
brahiterapie intracavitar (II,B) [20].
Boala recidivat
Recidivele esofagiene prezint probleme dificile de paliaie.
Opiunile terapeutice n aceste situaii se bazeaz pe tratamentele de susinere i cele
simptomatice.
Excepional, pot fi utilizate RT sau CHT.
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
prezena invaziei ganglionare (n special celiac M1a, depistat prin EUS)
prezena metastazelor la distan [4]
Cancerul esofagian rmne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieuirea medie
nu depete 12 luni, iar la 5 ani mai sunt n via mai puin de 10% dintre pacieni.
Atunci cnd tumora este diagnosticat n stadiile iniiale i cnd posibilitatea de rezecie
complet este crescut, supravieuirea la 5 ani crete la 20-25% (experiena rilor
orientale, Japonia i China).
CE poate fi vindecat atunci cnd este diagnosticat n stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate dup chirurgie se concretizeaz n supravieuiri la 5 ani ntre
10-20%; radioterapia poate determina supravieuiri la 5 ani de 20% [1].
URMRIRE
Nu exist un standard de supraveghere la pacienii cu CE avansat loco-regional. Se
practic examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliii, testele hepatice la fiecare 4 luni n primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
i apoi anual.
Radiografia toracic, examenul CT abdominal/ toracic i endoscopia digestiv
superioar se vor solicita cnd aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.

Nu exist dovezi c urmrirea regulat dup tratamentul iniial influeneaz
rezultatele. Vizitele de urmrire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de
nutriie i psiho-sociale ale pacientului [20].

Bibliografie
1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. n: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983-
iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.

181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezint a doua cauz de deces prin cancer n lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) i a doua sau a treia neoplazie ca frecven. Prevalena
i mortalitatea CG (particular a localizrilor distale) a sczut semnificativ n toate
regiunile geografice, i la toate vrstele, cu 2% pn la 7% pe an.
Incidena CG n Uniunea European este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin i cu vrful de inciden n decada a
aptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. n Japonia, Europa de Est
i America de Sud (n special Chile i Costa Rica), incidena CG este epidemic. n
Japonia, incidena CG este maxim (100 cazuri/100.000 locuitori/an) i reprezint prima
cauz de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezint aproximativ 930.000 de
cazuri noi i determin mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociai cu risc crescut de CG sunt:
nutriionali:
consumul sczut de grsimi i proteine;
consumul de carne sau pete srat;
consumul crescut de nitrai;
dieta srac n vitaminele A i C.
de mediu:
preparare insuficient a mncrii;
lipsa refrigerrii;
diet hidric srac;
profesie: industria cauciucului, mine de crbuni;
fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaie cauzal cu apariia CG
sociali:
condiie socio-economic precar.
iatrogeni:
intervenii chirurgicale anterioare pe stomac, n special pentru ulcer gastric.
! tipul interveniei nu influeneaz riscul relativ.
infecioi:
Helicobacter pylori este detectat n 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, n 32%
din leziunile de tip difuz i n limfomul gastric.
genetici:
anomalii ale genei p53, observate n > 60% din CG;
alterarea genei APC n >50% dintre adenocarcinoamele bine difereniate;
amplificarea oncogenei c-met n CG avansat [2].
leziuni premaligne:
gastrita cronic atrofic sau hipertrofic (boala Mntrier);
anemia pernicioas;
indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
metaplazia intestinal (80% din piesele de rezecie n Japonia).
182
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopic / chirurgical, iar histologia se va formula n acord cu clasificarea OMS.

Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nedifereniate, cu celule n inel cu pecete); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint 2-3% din toate tumorile gastrice, i sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distal n 40% din cazuri, proximal n
35% din cazuri i la nivelul corpului gastric n 25% din cazuri.
Clasificarea histologic (Lauren):
tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici n submucoas);
tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate n arii de gastrit
atrofic sau metaplazie intestinal);
tipuri mixte.
Clasificarea anatomic macroscopic:
tipul cu diseminare superficial, focal (polipoid, aspect fungic sau ulcerativ);
tipul infiltrativ (linita plastic).
Clasificarea Societii Japoneze de Endoscopie (JES):
tip I (polipoid sau pseudotumoral);
tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
tip III (cancer asociat cu ulcer adevrat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
astenie;
dureri minime (jen, disconfort) epigastrice i/sau abdominale;
disfagie (CG cardial);
pierdere ponderal, anorexie/saietate precoce (linita plastic);
eructaii,vrsturi (CG antral);
hematemez (10-15%), melen/hemoragii oculte n materiile fecale;
mas tumoral palpabil n epigastru;
adenopatie metastatic supraclavicular stng (semnul Virchow-Troisier) sau axilar
stng (semnul Irish);
noduli subcutanai periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
hepatomegalie, icter, ascit (stadiu foarte avansat, incurabil);
sindroame paraneoplazice:
achantosis nigricans (55%);
polimiozita, dermatomiozita;
eritem circinat, pemfigoid;
demena, ataxia cerebeloas;
tromboza venoas idiopatic;
sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
semnul Lesser-Trlat.
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaii paraclinice:
anemie hipocrom hiposideremic;
anemie Biermer;
markerii tumorali:
antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut n 40-50% din cazuri (util n urmrirea
pacienilor, nu ns i n screening);
alfa-fetoproteina (AFP) i CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienii cu CG.
radiografia abdominal cu substan de contrast (BaSO
4
) nu faciliteaz biopsia (n
75% din cazuri), dar prezint avantajul non-invazivitii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
pierderea mobilitii peretelui gastric;
defecte de umplere (imagini lacunare);
alterri ale mucoasei cu imagine de ulceraie i/sau zon extins de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastic).
tomografia computerizat (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
extensiei tumorii primare;
implicrii ganglionilor limfatici regionali;
metastazelor la distan.
ecografia endoscopic (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementar examenului CT, excelent pentru evaluarea:
extensiei n profunzime;
statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
scintigrafia osoas se efectueaz n scopul detectrii metastazelor osoase, la pacieni:
simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
gastrofibroscopia:
prezena tumorii de diferite aspecte (vegetant, ulcerat, linita plastic);
tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramural la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterri funcionale (peristaltism anormal, scderea distensibilitii pereilor
gastrici, tulburarea funciei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
laparoscopia (asociat sau nu cu ecografia laparoscopic):
detecteaz metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
permite o stadializare cu o acuratee mai mare (este complementar evalurii CT);
laparotomia exploratorie determin extensia bolii cu mult mai mare exactitate dect
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat n CG nu ia n considerare:
localizarea tumoral la nivelul stomacului;
tipul histologic;
tipul creterii tumorale (linita plastic);
rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CG

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evideniat
To fr evidenierea tumorii primare
Tis carcinom in situ (tumor intraepitelial, fr invazia laminei propria)
T1 tumora invadeaz lamina propria sau submucoasa
T2 tumora invadeaz stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fr perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoper aceste structuri, se
clasific drept T2; dac peritoneul visceral, ce acoper ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificat drept T3.
T2a tumora invadeaz muscularis propria
T2b tumora invadeaz subseroasa
T3 tumora invadeaz seroasa visceral peritoneal
T4 tumora invadeaz structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenal, rinichiul, ansele intestinului subire,
retroperitoneul)**
** extensia intramural la nivelul duodenului sau esofagului este clasificat dup cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.

Nx ganglionii regionali nu pot fi evideniai
N1 metastaze n 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2 metastaze n 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3 metastaze n mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situai de-a lungul marii i micii curburi, arterei gastrice stngi, hepatice comune,
splenice, celiace, i ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distan.

Mx nu se evideniaz metastaze la distan

pNo Examinarea histologic va include obinuit 15 sau mai muli ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T1 N1 Mo
T2a/b No Mo
Stadiul II T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Stadiul IV T4 N1-3 Mo
T1-3 N3 Mo
Orice T Orice N M1

185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieuirea la 5 ani n CG local avansate este redus la 5-15%, n ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostic i terapeutic. Circa 20% dintre pacieni se prezint
cu boal rezecabil. Riscul de recidiv loco-regional sau la distan este mai mare de
80%, chiar dup gastrectomia curativ [3].
Cel mai important element cu importan prognostic rmne diagnosticul precoce al
bolii. Este n continuare intens discutat importana limfadenectomiei regionale i a
extensiei acesteia.
Factorii asociai cu prognostic nefavorabil sunt:
vrsta avansat;
localizarea proximal;
pierderea ponderal >10%;
aspectul de linnitus plastica;
grad histologic sczut (G3-4);
invadarea a >4 ganglioni limfatici;
tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorial a studiilor publicate relev ca factori prognostici semnificativi:
infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
prezena metastazelor ganglionare [10].
Tratamentul chirurgical este unica soluie cu intenie curativ. Problema rmne aceea
de a stabili care sunt pacienii candidai la rezecie. n rile europene, circa 18% din
pacienii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supui unei intervenii paliative i
numai 37% sunt susceptibili de intervenie curativ.
Rezecia chirurgical rmne tratamentul definitiv n stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totui, formele de CG care, dei localizate, sunt
asociate cu extensie tumoral dincolo de submucoas, prezint supravieuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenie curativ
Obiectivele tratamentului chirurgical n CG potenial curabile sunt: confirmarea
rezecabilitii, rezecia extins, stadializarea patologic ct mai corect, refacerea
continuitii tubului digestiv i a funciei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilitilor de rezecie
Laparoscopia s-a dovedit o excelent modalitate pentru evaluarea extensiei i a
rezecabilitii bolii (naintea efecturii laparotomiei), fiind complementar explorrilor
imagistice prin acurateea diagnosticului nsmnrilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; n cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare i costurile de diagnostic.
n plus, ecografia laparoscopic reuete s identifice leziunile cu risc crescut de
recidiv (T3-4), care necesit tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezeciei (aprecierea gradului de rezecie)
Rezecia gastric depinde de localizarea i de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotal este preferat celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieuire i este grevat de o morbiditate ridicat.
Singurele excepii n care poate fi aplicat gastrectomia total sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o inciden crescut a penetrrii
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumoral
difuz sau tumora de corp gastric cu extensie pn la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenia va include n aceste cazuri rezecia esofagului inferior (se asociaz frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal i
omentectomia. n tumorile cu localizare median sau distal este suficient o margine
de siguran de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizai cel puin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabil.
Limitele rezeciei ganglionare n timpul gastrectomiei sunt nc un subiect de
controvers. De regul, limfadenectomia include lanurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastric stng, splenic i hepatic (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corect dect n cazul rezeciei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale i perigastrice).
Limfadenectomia extins (D2 sau mai mult) a fost corelat cu o stadializare mai
precis, o mbuntire a controlului loco-regional i o cretere a supravieuirii (cu
excepia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminri ganglionare distale sau linit
plastic). n cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematic poate anula
diseminarea ganglionar. Datele studiilor retrospective au artat c disecia D2 este
sigur i nu prezint o morbiditate excesiv de crescut (dei dou trialuri europene
mai recente indic o rat crescut a morbiditii i mortalitii).
Totui, innd cont de valoarea sa terapeutic, disecia D2 poate fi aplicat pe cazuri
selectate de pacieni i nu de rutin [12].
Rezecia organelor adiacente
Rezecia organelor adiacente este indicat n cazul diverselor complicaii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaiile n cavitatea peritoneal sau penetrarea n organele
vecine. Splenectomia nu este indicat de rutin datorit ratei crescute a complicaiilor
ulterioare, cu excepia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieuirea pacienilor cu CG avansat este oricum redus, beneficiul
oricrei operaii efectuate, privit ca ameliorare simptomatic, trebuie s depeasc
morbiditatea i mortalitatea perioperatorie.
Indicaiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia i ocluzia.
Tehnica operatorie const n rezecia gastric paliativ sau by-pass-ul intestinal.
La anumii pacieni selecionai, rezecia tumorii primare realizeaz o ameliorare
simptomatic mai evident, chiar n prezena bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate i o mortalitate acceptabile. Indicaiile de gastrectomie paliativ nu sunt
nc stabilite, depinznd de maniera de tratament a centrului spitalicesc n care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia adjuvant
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scdea rata recidivelor locale dar nu amelioreaz supravieuirea ca
modalitate unic postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizat la pacienii care
nu sunt candidai pentru chimioterapie.
Pacienii cu tumori T3-T4 prezint un risc crescut de recidiv local dup tratamentul
chirurgical radical (ablaia tumorii macroscopice), chiar i cei fr adenopatii prezente
(No) avnd o supravieuire la 5 ani de doar 50%. Se pare c radioterapia extern
acioneaz asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, i sterilizeaz
marginile de rezecie [2,12].
Se poate administra o doz moderat de RT (40 Gy), eventual asociat cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) i leucovorin.
Radioterapia paliativ
La pacienii cu recidiv local / metastaze, se utilizeaz uneori doze moderate de RT
extern, mai degrab n scopul paliaiei simptomelor dect al ameliorrii supravieuirii.
Recidiva gastric local/loco-regional sau adenopatiile metastatice survin n 40-65%
dintre pacieni dup o rezecie gastric cu intenie curativ. RT singur nu a
demonstrat un efect de cretere a supravieuirii, dar RT (DT 40 Gy, n 4 sptmni)
n asociaie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., n primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieuirea la pacienii cu boal localizat dar nerezecabil.
Aceast modalitate este limitat de posibilitile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optim necunoscut a cmpurilor de iradiere i
diminuarea statusului de performan al acestor pacieni.
La pacienii cu recidiv local focal se poate ncerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, n ncercarea de a prelungi supravieuirea, dei n literatura
actual nu exist date care s susin aceast indicaie [16].
n boala avansat, RT poate fi utilizat pentru paliaia hemoragiei gastrice, durerilor
i vomismentelor datorate obstruciei, metastazelor osoase sau cerebrale.
Dozele administrate pentru paliaia durerii sunt mai mici dect n terapia adjuvant
(DT
max
40 Gy).
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani n tratamentul CG. Dei ratele de
rspuns s-au ameliorat continuu, supravieuirea pacienilor cu boal avansat continu
s fie redus.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat n monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rat de rspuns (RR) obiectiv de 21%. Ali ageni chimioterapici
investigai au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii ageni de tipul taxanilor au demonstrat rspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) pn la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabin), camptotecin, oxaliplatin sunt n studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioar fa de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioar cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au fcut
numeroase ncercri de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Pn
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" n CG, n
principal datorit efectelor secundare relativ reduse.
Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizat n anii 1980;
RR obinute sunt de maxim 42%, cu o supravieuire median de 12,5 luni; este
asociat cu efecte secundare semnificativ mai mari dect monoterapia cu 5-FU, fr
beneficii suplimentare pentru supravieuire i durata rspunsului.
Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplic principiul
modulrii biochimice al 5-FU, determin RR de 40% (12% RC) i supravieuire
median de 7-12 luni. Nu prezint avantaje fa de monoterapia cu 5-FU.
Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determin RR de 50-70% i supravieuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard n Canada i unele ri din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determin RR de 50% n boala
metastatic i de 70% n boala localizat, cu supravieuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puin benefic la pacienii cu carcinomatoz peritoneal i alte M1; determin
toxicitate important, cu decese n 10% din cazuri.
Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determin RR de 48% (12%
RC), supravieuire median de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomand la
pacienii vrstnici, cu funcie renal alterat.
Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU i leucovorin) determin RR de 82%
(33% RC) i supravieuire median de 16 luni; acest regim amelioreaz rezultatele n
boala metastatic dar cu preul unei toxiciti severe la 25% din pacieni ce necesit
spitalizare; procentajul de RC este obinut i prin asocierea RT.
Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determin RR de 34% i supravieuire
median de 30 sptmni, dar cu o toxicitate secundar semnificativ.
Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determin RR de 43%,
cu preul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt n curs, comparnd de exemplu docetaxel i
cisplatin cu PF, sau irinotecan i cisplatin cu PF. Capecitabina i oxaliplatin ofer
alternative la 5-FU i cisplatin i sunt ncorporate n regimurile actuale de referin n
studiile clinice: ECF, ECX, EOF i EOX [23].

Foarte recent, o meta-analiz a studiilor randomizate de faz II i III care au evaluat
eficacitatea i tolerabilitatea chimioterapiei la pacienii cu cancer gastric (utiliznd
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase i Cancerlitt)
pn n februarie 2005 ajunge la urmtoarea concluzie: Cele mai bune rezultate de
supravieuire sunt obinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice coninnd
5-fluorouracil, o antraciclin i cisplatin. 5-FU administrat n bolus determin o rat mai
crescut de decese datorate toxicitii, spre deosebire de administrarea continu n
regimul cu epirubicin, cisplatin i 5-FU (ECF) [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie n cancerul gastric

FAMTX
Metotrexat 1500 mg/m
2
I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30), la 1h dup MTX ziua 1
Calciu folinat 15 mg/m
2
x 4/zi P.O. zilele 2-3
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V.(perfuzie 30) ziua 1

PLF
Cisplatin 50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 15) zilele 1,15
Calciu folinat 500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) nainte de 5-FU zilele 1,8,15,22
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22

EFP (standard ESMO)
Epirubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1
2
I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1

EAP
Etoposid 120 mg/m
2
I.V. zilele 4-6 sau
100 mg/m
2
I.V. (la pacienii cu vrste > 60 ani)
Adriamicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,7
Cisplatin 40 mg/m
2
I.V. zilele 2,8

Protocoale experimentale, de linia a II-a
CI
Cisplatin 80 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1
Irinotecan 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1,15

DCF
Cisplatin 75 mg/m
2
Docetaxel 75mg/m
2
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-5

Chimioterapia preoperatorie (nsoit sau nu de administrarea intraperitoneal de
citostatice) este n prezent studiat ntr-un numr de centre din SUA, aplicarea sa n
clinic necesitnd ns trialuri de faz III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
amelioreaz procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, pn la 72-77%, n
diverse studii, fr o cretere semnificativ a morbiditii i mortalitii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacieni) este primul ce identific un avantaj de
supravieuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat n Anglia i unele ri din
Europa, ar trebui considerat o opiune terapeutic preoperatorie la pacienii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scderea volumului tumoral,
substadializarea, creterea susceptibilitii de rezecie curativ, a supravieuirii generale
i a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvant singur nu a fost acceptat ca standard terapeutic, deoarece nu
i-a demonstrat eficacitatea n studiile mari randomizate de faz III, dei meta-analizele
sugereaz tendine spre obinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstreaz c acest beneficiu se aplic numai n studiile ntreprinse n Asia i Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale i a terapiilor biologice intite n
adjuvana CG rmn a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienii cu CG n stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezint un risc foarte crescut de
recidiv dup chirurgia potenial curativ (rezecia tuturor tumorilor macroscopice).
Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obinere a unei paliaii pe
termen lung i poate converti cancerele nerezecabile n rezecabile.
Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n CG avansate este considerat un
standard n SUA, dar nu este acceptat pretutindeni n Europa datorit toxicitii
iradierii abdominale i a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaii recente tind s acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai n cazurile cu risc crescut de recidiv, unde aceasta poate ameliora
att supravieuirea general ct i supravieuirea fr recidiv.
Un studiu de referin (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieuire general (50% vs. 41%) i supravieuire fr boal (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvant comparativ cu chirurgia singur [21].

TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerul gastric

Asociere secvenial:
2
I.V. zilele 1-5
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Se administreaz 1 ciclu naintea RT i 2 cicluri dup RT.

Asociere concomitent:
2
I.V. zilele 1-4 i 33-35
2
I.V. zilele 1-4 i 33-35

Radioterapie 180 cGy, 5 zile/sptmn, 5 sptmni (DT 45 Gy)

Chimioterapia paliativ poate determina paliaia satisfctoare a simptomelor n CG
avansat (beneficiu clinic) i, uneori, remisiuni durabile.
n ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obinut totui o ameliorare a
supravieuirii, fa de tratamentul simptomatic (supravieuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, n timp ce aproape toi pacienii care primesc numai tratament simptomatic
decedeaz n cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutii corporale i supravieuirii fr durere), i
chiar prelungirea supravieuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneal
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazeaz pe apariia, obinuit n cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale i hepatice, prnd capabil s trateze micrometastazele
cu aceast localizare. De asemenea, trebuie avut n vedere faptul c laparotomia crete
riscul de extensie abdominal i implantare la nivelul cavitii peritoneale.
Tratamentul se poate efectua cu mitomicin C, 5-FU i analogii si, cisplatin.
Citostaticele se introduc n timpul laparoscopiei exploratorii dup rezecia tumorii
primare i se las n cavitatea peritoneal 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fr toxicitate sistemic. Diverse studii arat rezultate contradictorii, n ceea
ce privete ratele de rspuns i durata supravieuirii.
O modalitate deosebit o constituie perfuzia peritoneal hipertermic continu, care
se dovedete eficient numai n tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaii sunt prezena carcinomatozei peritoneale dup rezecia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidiv cu aceeai localizare.
Procentele de supravieuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienii netratai,
dar fr diferene semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
n funcie de prezentarea bolii, se disting trei modaliti de abord terapeutic:
boala localizat chirurgia este opiunea principal, cu posibilitatea discutabil de a
utiliza radioterapia i/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
boala local avansat nerezecabil radio- i/sau chimioterapia pot ameliora
supravieuirea numai la un numr redus de cazuri;
boala diseminat terapia este de obicei exclusiv paliativ i simptomatic [2].
Stadiul 0
Supravieuirea la 5 ani la pacienii tratai cu gastrectomie i limfadenectomie,
raportat n Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent n stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat i de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
rezecie gastric subtotal (sau total n cazuri selecionate) i limfadenectomie
regional;
chimio-radioterapie postoperatorie recomandat la pacienii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) i cu invazia muscular (T2, No);
chimioterapie neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
Stadiul II
intervenie chirurgical parial sau extins (n funcie de localizarea tumorii
primare, aa cum a fost descris anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, i
unele studii semnaleaz o morbiditate secundar crescut;
chimioterapia adjuvant recomandat;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
192
Cancerul gastric
Judecat prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- i postoperatorie
cu regimul ECF crete rata de rezecie R0, supravieuirea fr progresie i
supravieuirea general la pacienii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerat o alternativ la CHT-RT postoperatorie, la pacienii cu
adenocarcinoame gastrice i ale jonciunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvant confer un beneficiu minim de supravieuire (III,C), dei acesta nu a
fost demonstrat n studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabil, selecia atent a pacienilor pentru acest tratament este obligatorie [27].
Stadiul III
chirurgia radical rezecia curativ este rezervat pacienilor fr extensie
ganglionar regional la momentul explorrii chirurgicale;
chimioterapia adjuvant recomandat;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
Toi pacienii cu tumori rezecabile vor fi operai, 15% din acetia putnd fi vindecai
chirurgical, n special dac extensia limfatic este minim (< 7 ganglioni regionali).
Supravieuirea general n condiiile aplicrii tratamentelor actuale uni- i multimodale
este ns sczut.
Terapia cazurilor cu rezecie incomplet/inoperabili rmne paliativ.
Toi pacienii din stadiul III de boal vor fi considerai candidai poteniali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
chirurgia radical trebuie practicat ori de cte ori este posibil, urmat de CHT-RT;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic.
Toi pacienii nou diagnosticai cu boal metastatic vor fi considerai candidai
poteniali pentru participarea la studii clinice.

Pacienii cu CG stadiul IV pot fi luai n considerare pentru chimioterapie paliativ.
Sunt utilizate n general asocieri cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fr antracicline
(ECF, ECF), iar la pacienii vrstnici cu perturbri ale funcie renale se poate administra
asocierea PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil.
Asocierea ECF: epirubicin 50 mg/m
2
, cisplatin 60 mg/m
2
i 5-fluorouracil 200 mg/m
2
/zi
perfuzie continu 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A).
Pot fi luate n considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan,
docetaxel i fluoropirimidine orale (capecitabin, UFT) [24].
Boala recidivat
chimioterapia paliativ (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie);
terapia laser endoscopic / electrocauterizarea (posibil utile n leziunile obstructive);
radioterapia paliativ (combaterea hemoragiei, durerii i obstruciei) [22,24].
Pacienii selecionai vor intra n trialuri clinice de faz I i II cu noi ageni citostatici.
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale n cancerul gastric rmn nesatisfctoare.
Supravieuirea la 5 ani n absena invaziei seroasei gastrice variaz ntre 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% n prezena acesteia. Prezena metastazelor ganglionare
reduce supravieuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
n ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieuire median de numai 7-10 luni n
majoritatea studiilor clinice. Dei beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumii pacieni, principiile tratamentului paliativ trebuie avute n vedere la
majoritatea acestora. n faa acestor cazuri trebuie mereu reamintit definiia OMS a
ngrijirii paliative: totalitatea interveniilor care asigur calitatea vieii pacientului i
familiei sale n faa problemelor asociate bolii ce amenin viaa.
Este posibil o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT i RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii n formele rezecabile i a noilor citostatice.
URMRIRE
Dei nu exist actual standarde de supraveghere a pacienilor cu CG dup tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei i examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani i ulterior anual, pare rezonabil. Vor fi solicitate examene
paraclinice i imagistice numai cnd sunt sugerate de prezena unor simptome clinice.
Deficitul de vitamin B
12
se poate dezvolta la majoritatea pacienilor cu gastrectomie
total i la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotal, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamin B
12
se face cu doze de 1000 g intramuscular lunar [18].
Urmrirea pacienilor dup rezecia gastric complet presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA i radiografia toracic.

Nu exist nici o dovad c urmrirea intensiv, regulat dup terapia iniial
amelioreaz rezultatele. n majoritatea cazurilor se recomand efectuarea vizitelor n
funcie de simptome (grad de recomandare D). n caz de apariie a simptomelor de
recidiv se va recomanda un examen fizic i teste sangvine. Investigaiile radiologice
trebuie luate n considerare la pacienii candidai pentru chimioterapie paliativ [25].

Bibliografie
2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric i duodenal. n: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medical. Iai: Editura Polirom, 2000:251-260.
4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. n: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell aparato dirigente. n: Bonadonna G, ed.
194
Cancerul gastric
8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
10. Miron L. Cancerul gastric. n: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
11. Miron L. Cancerul gastric. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic.
Iai: Editura Kalos, 2005:182-217.
12. Saif MW. Gastric cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology -
an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-
730.
17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. n: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. n: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-
esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.

195
CANCERELE DIGESTIVE
196
Cancerele intestinului subire
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile intestinului subire reprezint 1-2% din toate neoplaziile gastro-intestinale.
Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt:
sindromul Peutz-Jeghers (transformare malign 2-3%);
sindromul Gardner;
boala Crohn;
neurofibromatoza [1].
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentat de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) i sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) i ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezint majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subire,
mai ales duodenale (35%) supraampular/periampular/subampular i jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subire sunt privite ca o entitate separat (prezentat
n capitolul Tumori endocrine) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
mas abdominal palpabil;
semne de ocluzie intestinal;
durere abdominal persistent;
hemoragii oculte n materiile fecale / hemoragie digestiv de origine neclar [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, n absena semnelor radiologice de ocluzie
intestinal, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rmas nemodificat n ediia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].

TABEL 6-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subire

T (tumora primar)
Tx tumora primitiv nu este definit
T1 tumora invadeaz lamina proprie sau submucoasa
T2 tumora invadeaz musculara proprie
T3 tumora depete musculara proprie, sau invadeaz submucoasa, sau trece n esutul
perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie 2 cm)
T4 tumora perforeaz peritoneul visceral, invadeaz direct alte organe sau esuturi
(inclusiv ansele intestinului subire), mezenterul, retroperitoneul (>2 cm), peretele
abdominal (pe cale seroas) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului
Nx ganglionii limfatici regionali nu sunt definii
No absena metastazelor n ganglionii regionali
N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali


Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic dup limfadenectomia regional trebuie s cuprind 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-4 No Mo
Stadiul III orice T N1 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subire sunt diagnosticate n faze avansate de boal,
datorit simptomatologiei nespecifice. n general, prognosticul nu este favorabil: dup
extirparea chirurgical complet, supravieuirea global la 5 ani este de 25%.
Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieuire n
adenocarcinoamele intestinului subire; ali factori prognostici adveri sunt vrsta
(mai mare de 75 ani) i localizarea duodenal. Supravieuirea general la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% i 4% pentru stadiile I, II, III, i respectiv IV) [5].
n limfoamele intestinului subire, tratamentul multimodal asigur o supravieuire
global la 5 ani de 50%.
n general, leiomiosarcomul prezint un prognostic mai favorabil dect
adenocarcinomul, dup chirurgia cu intenie curativ supravieuirea la 5 ani fiind de
50-75%. n cazul rezeciilor paliative, supravieuirea la 5 ani este de 25%.
Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent. Acestea
rmn localizate la nivelul intestinului subire, sperana de via fiind asemntoare
cu cea a populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor
complet rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienii cu tumori nerezecabile i circa 30% din pacienii cu diseminri hepatice
sunt n via la 5 ani. Odat cu apariia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUIE
Adenocarcinoamele intestinului subire metastazeaz n ganglionii regionali i ulterior
n ficat, plmn i os. Sarcoamele disemineaz hematogen la nivel pulmonar, hepatic i,
mai rar, n ganglionii limfatici regionali.
Complicaiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaia, perforaia intestinal i
hemoragia. Sindromul carcinoid comport apariia unor episoade paroxistice de: astm
bronic, fenomene vasomotorii i tulburri acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
Prima opiune terapeutic este rezecia chirurgical, cnd aceasta este posibil.
Chimioterapia (CHT) se administreaz fr rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizat n general.
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie i presupune rezecia segmentar cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal i distal), cu ablaia ganglionilor regionali i a
mezenterului adiacent.
n neoplaziile duodenale, se practic duodeno-cefalopancreatectomia.
n localizarea ampular se practic o intervenie care s conserve pilorul, pentru a
menine activitatea funcional a stomacului.
Rolul chirurgiei de citoreducie tumoral (debulking) n formele local avansate de
cancere intestinale rmne controversat.
n prezena metastazelor hepatice, dup rezecia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, lund n consideraie posibilitatea ameliorrii simptomelor (scop
paliativ) i eventual prelungirea supravieuirii.
Ca i n alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezint modalitatea principal de
tratament i ratele de vindecare sunt proporionale cu posibilitatea de rezecie complet.
Supravieuirea general la 5 ani n tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieuire la 5 ani la pacienii cu leiomiosarcom (cea mai frecvent form de
sarcom primar a intestinului subire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Radioterapia (RT) are indicaii clare (limitate) doar n limfoamele intestinului subire.
Experiena utilizrii chimioterapiei n adenocarcinoamele intestinului subire este
redus, motiv pentru care se prefer aplicarea principiilor valabile n tratamentul
cancerelor de colon. n general, rezultatele sunt ns dezamgitoare.
Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) i mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, dei modest, de activitate.
Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanial a rezultatelor.
Chimioterapia adjuvant nu se poate recomanda n adenocarcinoamele intestinului
subire pe baza datelor obiective actuale.
Chimioterapia adjuvant este indicat n cazul limfoamelor intestinale cu urmtorii
factori de risc nefavorabili prezeni:
histologia de limfom de nalt agresivitate (cu celule mari);
mas abdominal de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
stadiul avansat n clasificarea Ann Arbor.
Se utilizeaz asociaiile chimioterapice utilizate n limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul Limfoame maligne non-hodgkiniene), cu supra-
vieuiri la 5 ani ntre 40-50%.
Nici n cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu ntrunete suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandat de rutin.
198
Chimioterapia se recomand n cazul tumorilor carcinoide n faz avansat,
nerezecabile, n prezena a cel puin 4 elemente:
afectare hepatic funcional prin progresia bolii;
tumora cu cretere rapid;
prezena de semne prognostice nefavorabile;
excreiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaia citostatic cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, antraciclin.
Eficacitatea terapiei cu IFN- recombinat este redus (RR < 20%), dar este n msur s
controleze satisfctor (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree i flush cutanat) i s
reduc chiar i secreia urinar de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTIC
Opiunile standard de tratament n neoplaziile intestinului subire variaz n funcie de
stadiu i de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
Opiunea standard este rezecia chirurgical radical.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se opteaz pentru:
by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
radioterapie (RT) paliativ;
tehnicile de radio-chimioterapie concomitent (CHT cu rol de radiosensibilizare) n
curs de evaluare;
testarea de noi citostatice (ex. derivaii de camptotecin) n studii de faz I i II n
boala metastatic.
Leiomiosarcoame
Opiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile n adenocarcinoame.
n faa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea n vedere i posibilitatea
diagnosticului de tumor gastro-intestinal stromal (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
rezecia chirurgical singur cu prelevarea a minimum 12 ganglioni i examen
histologic extemporaneu;
dac ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opional;
n cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomand:
polichimioterapie;
RT ar putea reduce riscul recidivelor n patul tumoral.
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radical:
rezecie intestinal segmentar, cu excizia n bloc a oricrei structuri aderente, dar
fr excizia extensiv a mezenterului (deoarece nu se cunoate riscul de metastazare
ganglionar)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea n vedere urmtoarele opiuni terapeutice:
by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
rezecie paliativ;
RT paliativ;
CHT paliativ;
imatinib mesilat n TGIS metastatice (a se vedea capitolul Tumori gastro-
intestinale stromale).
Boala recidivat
n boala recidivat local se poate recomanda:
chirurgia;
RT paliativ;
CHT paliativ:
n adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subire recidivate nu exist o chimioterapie
considerat eficace.
n limfoamele recidivate, chimioterapia rmne tratamentul principal.
includerea n studii clinice care s evalueze noi modaliti terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].

Bibliografie
1. Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell apparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
1216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.

200
Tumorile gastro-intestinale stromale
201

Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori
mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentnd circa 5%
din toate sarcoamele de pri moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. nainte
de apariia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului
digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorit similitudinii
histologice cu muchiul neted) i, ocazional, ca tumori neurogene [1].
Iniial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat n 1983 de ctre Mazur i
Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau
trsturi imunohistochimice de celule Schwann i nici caracteristici ultrastructurale
specifice muchiului neted [2].
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscut. Incidena este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalen de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentrii, majoritatea pacienilor cu TGIS sunt n decada a cincea sau a
asea de via, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienii cu vrste mai mici de
40 ani (vrsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrat nici o relaie de: ras, etnie, ocupaie sau distribuie geografic, dar
exist o discret predominen masculin [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderat sau bogat, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid i variate forme mixte:
forma fusiform (70-80%):
celule alungite cu nucleu aplatizat i citoplasm bazofil sau eozinofil;
pot simula tumori de muchi neted sau tumori de teac neural;
pot prezenta vascularizaie bogat, hemoragii, hialinizare sau degenerescen mixoid.
forma epitelioid (20-30%):
celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezint o evoluie mai benign spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvolt din tunica extern muscular i din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvolt de-a lungul peretelui intestinal, protuznd n
cavitatea abdominal). n tumorile mici, mucoasa suprajacent este frecvent intact, dar
ulcerarea poate apare n cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimat. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu risc crescut la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecintate poate fi semnalat n 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente i pot fi observate n 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele n ganglionii limfatici, pulmonare i
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienilor dezvolt recidive dup rezecia chirurgical complet. Sediile
cele mai frecvente de recidiv sunt ficatul i peritoneul [5].
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie molecular
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea n celulele
interstiiale Cajal (CIC), care acioneaz ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprim n mod normal c-Kit (CD117) receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de cretere al celulei stem (SCF).
Aproximativ 95% din TGIS prezint coloraie pozitiv pentru c-Kit (CD117), care
reprezint cea mai bine definit caracteristic imunoreactiv a TGIS i le difereniaz
de tumorile cu origine real n muchiul neted (ex. leiomioame i leiomiosarcoame)
i de cele derivate din creasta neural (ex. schwanoame i neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoprotein membranar care servete ca receptor pentru SCF i prezint activitate
tirozinkinazic, corelat cu expresia receptorului de cretere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor i ligandul FLT3. Funcia c-Kit este critic pentru funcionarea CIC i a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor i celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creterii tumorale i prevenirea morii celulare n multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraia poate fi pozitiv i pentru ali markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specific
muscular (50%), actina muchiului neted (35%), proteina neural S-100 (10%) i desmina (5%).
Totui, i alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele i
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincia dintre TGIS i acestea
poate fi efectuat pe criterii histologice [7].
TGIS sunt caracterizate i prin mutaii la nivelul genei c-Kit, localizat pe braul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codific un receptor tirozinkinazic implicat n
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezint un rol n dezvoltarea hematopoiezei normale, ca i n migrarea celulelor
stem, fiind exprimat pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare i CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni n orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent n stomac (> 70%) i
intestinul subire (20-30%), dar pot apare i la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) i
n localizri variate (5%) precum: vezica biliar, pancreas, mezenter, epiplon i
retroperitoneu. Manifestrile clinice sunt foarte variabile, depinznd de localizare i de
dimensiunea tumorii.
Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obinuit asimptomatice, datorit originii
submucoase i tendinei de cretere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, n cursul
unei explorri imagistice, endoscopice sau al unei intervenii chirurgicale.
Dimensiunile tumorilor sunt n general situate ntre 2 i 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestiv acut
(ulceraii mucoase sau ruptur tumoral [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominal; o mas abdominal palpabil se
poate ntlni la unii pacieni. Localizarea submucoas poate determina obstrucie sau
perforaie, n special n localizrile esofagiene sau de intestin subire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin n duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febr i icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de mas precum: disuria, flux urinar ntrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
202
Investigaii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominal, examenul computer tomografic (CT), imagistica n rezonan
magnetic (IRM) i tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
Examenul CT este de elecie n evaluarea TGIS, fiind accesibil i cu acuratee
crescut (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaii utile pentru
diferenierea TGIS de limfoame i tumorile epiteliale gastrointestinale, i pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietal. Odat cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important n
evaluarea rspunsului la tratament i a recidivelor n TGIS [8,11].
Diagnostic diferenial
Deoarece TGIS prezint un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenial
include un numr de tumori mezenchimale, neurale i neuroendocrine ce pot aprea n
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoz, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide i insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
Fibromatoza i leiomiosarcomul sunt entitile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent n tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec
) a deschis o nou
prioritate n a efectua acest diagnostic cu acuratee [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezint un potenial malign incert. Aprecierea riscului de recidiv
este important, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmeaz o evoluie caracteristic, care include recidiva la
nivelul rezeciei, diseminarea intra-abdominal sau seroas i dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menioneaz c i n TGIS cu risc sczut, recidivele se pot ntlni chiar i
dup 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experilor nu consider TGIS ca entiti cu
adevrat benigne [11,12].
Vrsta, indexul mitotic i mrimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independeni.
Supravieuirea la 5 ani este de 20% n tumorile cu diametru > 10 cm i de aproximativ 60%
n cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
Tumorile cu activitate mitotic crescut (> 50 de mitoze pe cmpul microscopic de nalt
rezoluie) sunt considerate agresive, cu potenial crescut de malignitate.
Pacienii cu ruptura tumorii n cavitatea abdominal nainte sau n timpul chirurgiei
prezint un risc foarte crescut de recidiv [12].
Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizat n practica diagnostic curent.
O alt trstur prognostic este localizarea tumoral.
Mai multe studii au demonstrat c tumorile cu localizare primar gastric prezint un
prognostic mai bun dect cele localizate la nivelul intestinului subire sau rectului.
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidiv n TGIS rezecabile [12]

Categoria de risc Mrime T Indice mitotic
Risc foarte redus < 2 cm < 5/50 CRI
Risc sczut 2-5 cm < 5/50 CRI
Risc intermediar < 5 cm 6-10/50 CRI
5-10 cm < 10/50 CRI
Risc crescut > 5 cm > 5/50 CRI
> 10 cm orice rat mitotic
orice dimensiune > 10/50 CRI
CRI - per cmp microscopic de rezoluie nalt

TABEL 6-9. Factorii prognostici pentru TGIS localizate [12,23]

Prognostic Favorabil Intermediar Nefavorabil
Tipul histologic fusiform epiteloid mixt
Mitoze CRI <3 3-15 >15
Tipul mutaiei Kit missens exon 11 deleii, inserii exon 11 mutaii exon 9 sau 13
Mrimea tumorii <5 cm 5-10 cm >10 cm
Sex feminin masculin
CRI - per cmp microscopic de rezoluie nalt
n general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile i
metastatice prezint un prognostic nefavorabil, cu o supravieuire median de 12 luni i
un rspuns slab la chimioterapia uzual a sarcoamele de pri moi [13].
Chirurgia reprezint principala terapie la pacienii cu TGIS primare, localizate, al
crei scop principal este rezecia tumoral total.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologic preoperatorie nu este necesar (risc
crescut de ruptur, hemoragie sau diseminare).
Din aceleai motive, tumora trebuie nlturat chirurgical n bloc (margini de rezecie n
esut sntos). Limfadenectomia extins nu este necesar de rutin, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienii cu tumori cu risc sczut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabil (80-90% din cazuri), chiar dup
rezecia complet, n cazul tumorilor de risc crescut; supravieuirea la 5 ani n aceste
cazuri este de 54%.
Datorit evoluiei imprevizibile postoperatorii este necesar urmrirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigur un beneficiu de
supravieuire.
Dei majoritatea recidivelor survin n primii 2 ani de la rezecie, n tumorile cu index
mitotic sczut metastazarea poate surveni i dup 10 ani. Recidiva este mai frecvent la
nivel local i peritoneal, i este frecvent asociat cu metastaze hepatice (i uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de pri moi, care metastazeaz
la nivel pulmonar).
Pacienii cu recidive prezint prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterial sau iradiere este ineficace [14].
204
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterial hepatic
Embolizarea arterial hepatic sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezint o form
atractiv de paliaie la pacienii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterial este eficace, deoarece tumora este hipervascularizat. Nu este clar dac
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorrii concentraiei locale a citostaticului sau
ntreruperii vascularizaiei tumorale [10].
Eficacitatea radioterapiei (RT) n TGIS nu a fost probat.
Dei RT este esenial n terapia local a sarcoamelor de pri moi ale extremitilor, n
TGIS rolul acesteia este minim datorit potenialului toxic pentru esuturile
nconjurtoare i necesitii iradierii pe cmpuri mari.
RT poate fi utilizat ocazional pentru paliaia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienii cu boal recidivat local sau diseminat, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare i ale RT determin rezultate uniform nefavorabile [3,6].
Chimioterapia (CHT) convenional prezint o utilitate minim n tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua rspunsul TGIS la CHT convenional. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de rspuns reduse (0-15%) la o varietate de ageni citostatici
clasici activi n sarcoamele de pri moi (ex. doxorubicin, ifosfamid).
Tradiional, standardul de ngrijire dup rezecia complet a tumorii primare este
observaia simpl, fr tratament adjuvant: aceasta reflect n fapt ineficacitatea CHT
convenionale. Cu aceast strategie, n TGIS localizate, supravieuirea la 1 i 3 ani a fost
de 90% i, respectiv de 58% [14].
O strategie terapeutic incluznd citoreducia peritoneal i CHT intraperitoneal cu
cisplatin i doxorubicin a fost preconizat de unii clinicieni.
Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneal
cu mitoxantron dup citoreducia chirurgical este sigur i fezabil. Toxicitatea a
fost redus i timpul de supravieuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astzi, CHT
intraperitoneal este rezervat pacienilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinaz a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
Imatinib mesilat (STI571, Glivec
) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluznd

BCR/ABL, c-Kit i receptorului factorului de cretere plachetar (PDGF-R). Inhibiia
BCR/ABL explic activitatea spectaculoas a imatinib n leucemia mieloid cronic
(LMC), n timp ce inhibiia c-Kit explic activitatea n TGIS [15].
Experiena privind utilizarea imatinib este foarte recent. Imatinib a fost aprobat n mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, i n februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
n prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile i metastatice de TGIS.
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optim de imatinib nu este standardizat dar, uzual, doza de atac variaz ntre 400
i 1000 mg/zi. Este bine cunoscut c doza optim variaz de la pacient la pacient i pn
ce vor fi disponibile alte date se ncepe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienii n
progresie, doza se poate crete la 600-800 mg. Nu este clar dac dozele mai mari ofer o
eficacitate superioar.
Durata optim a tratamentului nu a fost nc stabilit, dar se recomand continuarea
administrrii pn la progresia bolii.
Ratele de rspuns (RR) variaz ntre 51-75% i rata general de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacieni obin un rspuns parial i ali 15-20% aspect de
boal stabil. Durata median a rspunsului este de 12-15 sptmni. Unele TGIS
reacioneaz lent i obinerea unui rspuns parial poate dura i 1 an. Numai 5% din
pacienii cu TGIS obin un rspuns complet [13].
Sunt n curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace n boala minim rezidual,
dar nu i n boala local avansat [16,17].
n TGIS metastatic, rezecia chirurgical complet urmat de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare fa de tratamentul cu imatinib de prim linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienilor) sunt:
astenie moderat;
dureri abdominale;
rash;
diaree;
edem periorbitar;
crampe musculare intermitente;
hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la civa pacieni) sunt
asociate cu sinteza masiv de factor de necroz tumoral (TNF) indus de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenei la imatinib reprezint principalul obstacol al
tratamentului. Rezistena primar este definit ca progresia (n general multifocal) n
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezint mutaii n exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaii la nivelul PDGFR. Rezistena secundar este definit
ca progresia care survine dup 6 luni de tratament cu imatinib i cunoate dou tipuri:
parial i multifocal.
Aproximativ 12-14% dintre pacieni manifest rezisten primar la imatinib, peste 40%
dezvolt rezisten secundar n decurs de circa 2 ani, iar o proporie redus de pacieni
nu tolereaz terapia iniial cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugereaz urmtoarele 4 mecanisme de rezisten la imatinib, dup
modelul LMC:
achiziia unor mutaii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
amplificarea genomic a c-Kit;
supraexpresia kinazei;
activarea unei ci alternative (necunoscut nc) cu pierderea supraexpresiei c-Kit i
rezisten funcional n tumorile iniial sensibile la imatinib [21].
La pacienii cu TGIS multifocale n progresie dup imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenei moleculare.
206
Inhibitorul kinazic cu int multipl sunitinib (SU11248, Sutent
) este actual testat n

studii de faz III, fiind activ ntr-o varietate de TGIS cu mutaii dobndite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de faz II privind utilizarea sunitinib la pacienii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parial la 8% din pacieni i aspecte de boal staionar
pe o perioad > 6 luni la 37% din pacieni.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativ i tolerabilitate acceptabil la pacienii
cu TGIS rezisteni sau intolerani la imatinib. Totui, nu pare s aib o aciune
inhibitorie eficace la pacienii cu TGIS recidivate, cu mutaii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
Alte medicaii n studiu vizeaz mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaiei RAD001 + imatinib (la pacienii
cu TGIS cu progresie documentat dup imatinib n monoterapie), i PKC 412.
Alte asociaii sunt n curs de evaluare.
Boala localizat
excizia chirurgical complet a tumorii, cu margini de rezecie libere (civa
centimetri):
se evit ruptura tumoral;
tratamentul adjuvant i/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental i
nu se administreaz de rutin:
ar putea fi luat n considerare la unii pacieni, pentru a obine conservarea organului;
se recomand n cazul rupturii tumorale.
radioterapia (RT) sau chimioterapia convenional (CHT) nu prezint o valoare
dovedit n adjuvan [13].
Boala recidivat/ metastatic
Terapia de prim linie
imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determin un avantaj n timpul de progresie a bolii (PFS), n special la pacienii cu
mutaii n exonul 9 al c-Kit, dar fr un avantaj de supravieuire;
rezecia chirurgical a tumorilor reziduale la pacienii responsivi poate fi luat n
considerare n cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat n studii
clinice randomizate;
excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesar.

Progresia TGIS n cursul terapiei cu imatinib
creterea dozelor de imatinib la 800 mg/zi, dac acest lucru este fezabil;
chirurgie sau radioterapie paliativ pentru metastazele solitare cu cretere rapid, n
cazuri selectate;
sunitinib (mai ales n TGIS cu mutaia c-Kit n exonul 9);
includerea n studii clinice [3,13,23].

207
CANCERELE DIGESTIVE
208
FIGURA 6-1. Algoritm de tratament n TGIS

Tratamentul de elecie n TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
n TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), n timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
n TGIS localizate, rezecia limitat tip wedge a stomacului i/sau cea segmental a
intestinului este considerat adecvat deoarece acestea tind s se prezinte ca tumori
exofitice, fr afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden i rect, rezeciile tip wedge nu sunt fezabile, astfel nct
se efectueaz de elecie rezecii largi.
n cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecii complete n bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca n bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominal.
Dei rezecia cu margini pozitive a tumorii (rezecie intratumoral) nu este clar
detrimental pentru supravieuire, re-excizia trebuie luat n considerare n cazul
tumorilor excizate intralezional fr infiltrarea suprafeei seroase (IV,C).

1
Criterii de diagnostic:
Localizare gastro-intestinal, mezenteric
Histologie convenional tipic pentru TGIS
CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
Blackstein, ASCO 2005, #9010)
2
inoperabil sau nu se poate efectua intervenie chirurgical conservativ
3
ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4
ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
5
Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy

P. Reichardt Optimizing therapy for GIST patients,
EJ C Supplements Vol. 4, Suppl. 1 (2006) 19-26
EVALUARE
Diagnostic de tumor intra-abdominal
Diagnostic diferenial TGIS
Stadializare
Biopsie, dac este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS
1
Metastatic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Progresie Boal stabil
Rspuns terapeutic
Se continu terapia cu
imatinib 800 mg/zi
Inoperabil
2
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Secundar operabil:
Rezecie
3
Primar operabil:
rezecie
Rspuns terapeutic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecie incomplet
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecie complet
Terapie adjuvant cu
imatinib n cadrul
studiilor clinice
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Escaladarea dozei la
800 mg/zi
Rspuns terapeutic
Progresie
local
Progresie
sistemic
800 mg/zi
4
+
Tratament local
(chirurgical, RFA, LITT
5
)
Studii clinice
Imatinib+RAD001
Imatinib+PKC412
Imatinib+AMN107
Sunutinib
Tratamentul adjuvant cu imatinib se va administra numai n cadrul studiilor clinice
randomizate. Tratamentul preoperator cu imatinib n scop de citoreducie se va
administra numai pentru tumorile inoperabile sau cnd se preconizeaz o intervenie
chirurgical conservatorie.
Pentru tumorile inoperabile i/sau metastatice, tratamentul cu imatinib trebuie nceput
imediat, chiar dac tumora nu este evaluabil (IV,C). Nu este dovedit c rezecia
complet a tumorii dup un rspuns la imatinib ar fi util la aceti pacieni.
Imatinib 400 mg/zi este recomandat ca tratament de linia I n stadiile avansate, ct
vreme rezultatele a 2 studii randomizate ce compar dozele de 400 i 800 mg nu au fost
comunicate nc (I,A). De remarcat c cel mai mare studiu disponibil a comunicat o
tendin de cretere a supravieuirii fr progresie dup doze de imatinib de 800 mg
numai la pacienii cu mutaii n exonul 9 a genei c-Kit.
ntreruperea tratamentului cu imatinib este asociat cu un risc crescut de recidiv, chiar
la pacienii cu remisiune complet.
Dei majoritatea pacienilor (dar nu toi) rspund la tratamentul de reinducie cu
imatinib, administrarea medicamentului nu trebuie sistat dect n cadrul unor studii
clinice [23].
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT

Examenul CT este considerat de elecie n evaluarea rspunsului (I,B). Criteriile
standard pentru evaluarea rspunsului prin examenul CT (RECIST / OMS) nu prezint
suficient acuratee pentru identificarea responsivilor. Pe lng pacienii cu rspuns
parial (RP), tratamentul cu imatinib este de asemenea benefic la pacienii cu boal
staionar (BS variaiile de mrime cuprinse ntre -30% i +20%) dup criteriile
convenionale RECIST, i chiar la pacienii care prezint o cretere iniial >20% a
volumului tumoral n primele 6 luni de tratament, asociindu-se cu o ameliorare clinic
semnificativ sau un rspuns tumoral la examenul tomografic cu emisie de pozitroni 18-
fluorodeoxiglucoz (PET-
18
FDG).
De fapt, rspunsul TGIS la tratament a fost redefinit prin intermediul examenului PET,
reducerea dimensiunilor tumorii cu >10% sau scderea densitii tumorale cu >15%
fiind identificate ca net superioare sistemului RECIST n termenii valorii prognostice.
PET-
18
FDG este foarte sensibil n depistarea rspunsului tumoral precoce, dar costul
crescut i limiteaz disponibilitatea.
Cnd TGIS rspunde la tratamentul cu imatinib, masa tumoral devine rapid
hipoatenuat la examenul CT cu substan de contrast, n timp ce reducerea
dimensiunilor tumorii poate s survin dup cteva luni sau deloc. Aceast reducere a
densitii tumorale la examenul CT (msurat n uniti Hounsfield) reflect pierderea
vascularizaiei tumorale i este asociat n general cu reducerea activitii metabolice la
examenul PET-
18
FDG scderea captrii glucozei (II,A). Ameliorarea simptomatic,
reducerea densitii tumorale la examenul CT i rspunsul PET sunt factori predictivi ai
controlului tumoral dup tratamentul cu imatinib [19,22,23].
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMRIRE
Nu exist recomandri specifice pentru urmrirea pacienilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se tie dac
tratamentul precoce cu imatinib al pacienilor cu TGIS avansate amelioreaz rezultatele.

La pacienii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmrirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni pn la 5 ani este considerat
rezonabil, dei ratele de recidiv la pacienii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomand urmrirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
n prezent nu sunt date care s indice c aceste intervale sunt optime, sau c urmrirea
regulat prin examen CT ar fi benefic [23].

ntr-o perioad mai scurt de zece ani, TGIS au prsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare intite. Studiile actuale tind din ce mai mult s
acrediteze ideea c aceste tumori nu reprezint o singur entitate uniform, ci mai
curnd o familie de neoplazii strns nrudite. Sunt ateptate progresele n definirea
cilor de semnal biologic care s conduc la continuarea succesele terapeutice n
tratamentul TGIS.
Odat cu ameliorarea tehnologiilor i descifrarea de noi mecanisme moleculare n
cancer, translaia spre noi terapii a tumorilor solide va continua dup modelul TGIS.

Bibliografie
1. Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
3. Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. n: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
4. DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
5. Crian D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale principii de diagnostic i tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
6. Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 1050-
1060.
7. Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
8. Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
9. Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). n: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
10. Saif WM. Other gastrointestinal tumors. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
11. Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. n Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
12. Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
13. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.

211
CANCERELE DIGESTIVE
212
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezint 15% din toate cancerele umane (locul doi n
lume, al treilea n Romnia la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) i mortalitate (circa 400.000 pe an).
Incidena CCR n Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. n Romnia, frecvena CCR este n cretere rapid (dublarea
incidenei i mortalitii n ultimii 20 de ani!), atingnd n 2000 o inciden de
17,74/100.000 locuitori/an, care situeaz Romnia printre rile cu frecven medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauz de deces prin cancer (dup cele
bronho-pulmonar, dar devansnd cancerul gastric), cu un numr de 4.150 decese n
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
Circa 50% din pacienii cu CCR mor datorit acestei neoplazii; boala este operabil
n 80% din cazuri, dar 35% dintre acetia se prezint cu recidive la distan [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
Vrsta: riscul crete cu vrsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienii cu vrste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienii mai tineri de 40 ani.
Sexul: incidena cancerului de colon este mai crescut la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la brbai.
Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea crete la brbaii de ras neagr.
Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc sczut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
Polipii colo-rectali: polipii adenomatoi prezint potenial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociaz cu creterea incidenei CCR, cei > 1 cm
determinnd ns incidene crescute de 4-7 ori pentru polipoza multipl; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani i 24% la 20 ani.
Fumatul: crete riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
Obezitatea.
Dieta: dietele vegetale cu coninut bogat n fibre i srac n grsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grsimi, glucide rafinate se asociaz cu un risc crescut.
Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca
2+
a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
Deficitul de micronutrimente: carena n folai, vitamina E i D crete riscul de CCR.
Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienii cu CCR au un istoric de colit
ulcerativ (CU), riscul de CCR crescnd de 7-11 odat ori cu vrsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani i 9% la 25 ani. Boala Crohn crete riscul de CCR de
1.5-2 ori.
Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoas familial (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenil), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetran familial 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice i extradigestive (sn,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone i metacrone, ce survin la vrste <50 ani la cel puin 3 membri din aceeai familie,
minim 2 generaii succesive.
Ali factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sn, endometru, ovar);
expunerea la azbest i infeciile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
Carcinoamele mucinoase (coloide);
Carcinoamele cu celule n inel cu pecete;
Tumorile schiroase;
Tumorile cu difereniere neuroendocrin prognostic tipic mai nefavorabil dect
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
colonul drept: durere abdominal, melen, mas abdominal palpabil;
colonul stng: tulburri de tranzit, dureri, modificri ale calibrului materiilor fecale;
rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectal palpabil.
stadii avansate: pierdere ponderal, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tueul rectal, aprecierea strii generale, a
prezenei adenopatiilor periferice i a hepatomegaliei [5].
Evaluarea general: bilan hematologic, biochimic; radiografie toracic.
Rectoscopia i colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia i examenul histologic,
precum i cutarea unei a doua leziuni (polip).
Clisma baritat: lacune neregulate, ulceraii, stenoze; examenul n dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici i al polipilor.
Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezena metastazelor
hepatice sau peritoneale i evaluarea nivelului de penetraie a peretelui colic.
Ecografia endoscopic (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, n special
rectale (combinaia dintre tueul rectal i ecografia endorectal poate preciza
indicaia de operabilitate i defini grupul de pacieni ce beneficiaz de chimio-
radioterapie preoperatorie) [6]
Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroi n monitorizarea recidivei.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmrirea evoluiei CCR i
detecia precoce a recidivei locale i a metastazelor hepatice, dar este prea puin sensibil i
specific pentru a fi utilizat n depistarea precoce. Creterea CEA seric este corelat cu
diferenierea histologic, stadiul i gradul de afectare visceral. Ali markeri (CA19.9 i
TAG-72) sunt utilizai n monitorizarea recidivelor, n completarea dozrii CEA [7]

213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanul preterapeutic n CCR [8]

Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale i personale
- Examen clinic general
- tueu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve i tueu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completat cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvin
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectal / CT / IRM pelvin (aprecierea necesitii RT preoperatorii)
- Radiografie toracic
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma complet, testele de coagulare
- Probe hepatice i renale

Opional:
- Clisma baritat cu dublu contrast (n caz de dificulti la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (n caz de alergie la substana de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dac CEA este negativ)

STADIALIZARE
Se recomand utilizarea cu prioritate a ediiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 6-11. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi definit
T1 tumora ce invadeaz submucoasa
T2 tumora ce invadeaz muscularis propria
T3 tumora ce invadeaz peretele muscular pn la subseroas
T4 tumor ce invadeaz direct alte organe sau structuri de vecintate i/sau perforeaz
peritoneul visceral

Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definit
N1 metastaze n 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze n > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastaz n oricare dintre ganglionii situai n lungul arterelor ileo-colice, colic dreapt,
colic medie, colic stng, mezenteric inferioar i rectal superioar

Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi dovedit

pNo - Examinarea histologic a adenopatiilor regionale va trebui s includ minim 12 ganglioni.
214
Gruparea pe stadii Supravieuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) i mai puin favorabil (T4NoMo)

CANCERUL DE COLON
Chirurgia reprezint modalitatea terapeutic principal n cancerul de colon.
Radicalitatea interveniei chirurgicale presupune exereza larg a segmentului
intestinal afectat tumoral i a segmentului de drenaj limfatic; obinerea de margini
libere proximal, distal i lateral are importan capital.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depete 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variaz ntre 3-10%, depind 15% doar n rezecia abdomino-pelvin.
Tipul de intervenie operatorie este condiionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii i starea general a pacientului, putnd consta n colectomie (dreapt/
transvers/ intermediar/ stng) sau rezecie sigmoidian.
Numrul ganglionilor limfatici rezecai i examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precis.
Intervenia chirurgical paliativ (pentru simptome precum obstrucia acut sau
sngerrile persistente) include colostomia sau chiar rezecia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatic este asociat cu o mortalitate < 5% i o morbiditate perioperatorie de
30%, putnd determina o supravieuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice i loco-regionale. Contraindicaii: boala extrahepatic, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezena metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care s susin utilizarea radioterapiei
(RT) n tratamentul cancerelor de colon.
RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testat la pacieni cu risc de recidiv:
n stadiul B
3
cu extensie la ntreg peretele colic, cu aderen sau invazie a structurilor
vecine i ganglioni negativi;
n stadiul C
3
ca n stadiul B
3
, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
n cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
n cazul bolii reziduale dup excizia incomplet [1].
n aceste subgrupuri de pacieni, RT poate ameliora controlul local i supravieuirea fr
semne de boal. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezint o
tentativ de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substaniale progrese n ultimii 10-15 ani. n
baza studiilor actuale se pot deduce urmtoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvant:
CHT adjuvant timp de 6 luni n stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidiv (63%
vs. 58%) i amelioreaz riscul de deces cu 25-30%, i supravieuirea absolut cu 10-
15%. Oricare dintre regimurile utilizate ofer rezultate echivalente.
Valoarea CHT adjuvante n stadiul II (Dukes B) nu este nc cert; aceast opiune
poate fi rezonabil oferit pacienilor tineri, informai, cu caracteristici de risc crescut:
bine stabilite debut prin ocluzie intestinal;
perforaia peretelui intestinal;
aderen tumoral.
mai puin certe tumori puin difereniate;
invazie venoas/ limfatic/ perineural;
valori crescute preoperator ale AFP [10].
Protocolul recomandat n aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieuirii de 3-4%).
Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importan istoric (obine reducerea cu
41% a ratelor de recidiv i cu 33% a mortalitii generale) [11,12].
Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalent
cu administrarea timp de 12 luni.
Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m) este echivalent cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m
2
) de AF.
Nu exist diferene ntre regimurile acceptate actual n adjuvan: administrarea 5-FU
n zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 sptmni, cu AF low-dose, fa de administrarea
5-FU sptmnal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 sptmni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri difer (mielosupresia i mucozita oral sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, n timp ce diareea este mai sever n
administrarea sptmnal) (Tabel 10).
Noile citostatice, active n cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabin), sunt susceptibile s prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat nc n studiile clinice [13].
Oxaliplatin aduce un beneficiu n termenii riscului absolut de 4%, cu preul unei toxiciti
neurologice reversibile.
Irinotecan amelioreaz intervalul de supravieuire fr boal (DFS) n stadiul III de cancere
de colon.
Fluoropirimidinele orale prezint activitate similar cu terapia intravenoas. n adjuvan,
capecitabina nu determin rezultate inferioare fa de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativ la pacienii care nu vor tolera 5-FU, AF i oxaliplatin.
Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrat n adjuvan la
pacienii cu cancere de colon n stadiul III, nu amelioreaz supravieuirea general (OS) i
nici supravieuirea fr boal (DFS), dar crete toxicitatea (inclusiv letal) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 studiu randomizat de faz III, 1264
pacieni a demonstrat c progresele nregistrate n cancerul metastatic nu se regsesc
obligatoriu i n terapia adjuvant).

216
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvant n cancerul de colon

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
2
I.V. (bolus, 10 nainte de 5-FU) zilele 1-5
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1-5

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)
Acid folinic 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus 1h, dup AF) zilele 1,8,15,22,29,36

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29

Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)
Capecitabina 1250 mg/m
2
x 2/zi P.O. zilele 1-14

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)
Oxaliplatin 85 mg/m
2
2
I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
2
I.V. (bolus 2-4) zilele 1-2 apoi
600 mg/m
2

Chimioterapia loco-regional adjuvant
Administrarea intra-tumoral de 5-FU nu a fcut proba unei eficaciti particulare.
5-FU poate fi administrat intra-portal:
Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativ a numrului metastazelor hepatice
i creterea supravieuirii dup perfuzia portal continu cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244
pacieni). Alte 3 studii (>1.500 pacieni) nu au obinut rezultate semnificative [16].

Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvant poate fi luat n consideraie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), n special la pacienii cu risc crescut de recidiv. Printre
factorii cunoscui de risc n stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
difereniat/nedifereniat, invazie vascular sau limfatic, obstrucie sau perforaie
tumoral la momentul diagnosticului iniial i > 12 ganglioni invadai (II,A).
Opiunile terapeutice n adjuvan includ perfuzii cu asociaeri pe baz de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fr oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin amelioreaz semnificativ
supravieuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puin la fel de eficace ca administrarea n bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A) [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
TratamentuladjuvantoptimnCCRrmneafidefinit.Fiecarenoumedicamentaadus
unbeneficiuminim,asociatnscucosturiitoxicitatecrescute!
Viitorul va pune cu precdere accentul pe stratificarea pacienilor n funcie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident c exist fenotipuri mai agresive corelate cu
riscul crescut de metastazare. Pn atunci, n practica clinic sunt utilizai ca factori de
decizie terapeutic: statusul ganglionar, prezena ocluziei, perforaia tumoral i
invazia limfo-vascular. Ali factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleia
18q, regiunile coninute n gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X,
polisomia i mutaiile receptorului EGF sunt n curs de investigaie ca elemente de
decizie n alegerea celei mai bune terapii adjuvante n cancerele de colon [18].
Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare pentru metastazele unice hepatice
sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea n vedere CHT loco-regional.
Prima linie de chimioterapie paliativ trebuie administrat precoce i const n 5-FU n
diferite protocoale i scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt
n general mai puin toxice dect cele n bolus. Fluoropirimidina oral capecitabina este
o alternativ pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea n vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determin rezultate
superioare (II,A).
Administrarea noilor ageni moleculari intii (ex. anticorpii monoclonali mpotriva
VEGF i EGFR) n asociere cu chimioterapia ar putea fi luat n considerare la anumii
pacieni foarte atent selectai.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luat n considerare la
pacieni selectai cu status bun de performan meninut (I,A) [28].

Chimioterapia este indicat n funcie de natura tumorii, statusul de performan, vrsta
i preferinele pacientului.
n formele metastatice ntrzierea administrrii CHT pn la apariia simptomelor face
prognosticul i mai nefavorabil !
Monoterapia cu 5-FU determin rate de rspuns (RR) de 20-25% i o supravieuire
median de 8-12 luni n CCR avansate; modularea 5-FU cu AF n asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determin rezultate asemntoare
n termenii rspunsului i supravieuirii. Profilul toxic al acestor protocoale difer,
mielosupresia fiind mai frecvent n cazul administrrilor zilnice n bolus, iar diareea
i mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Rspunsul trebuie evaluat
dup un interval scurt de timp (cel mult 8-14 sptmni).
Asocierea 5-FU cu noii ageni citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed)
conduce la rate de rspuns crescute, fr dovada cert a ameliorrii supravieuirii;
toxicitatea secundar este considerabil i poate compromite scopul paliativ al
tratamentului.
Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determin RR de 35-45%, supravieuire fr progresie de 7
luni i a probat o ameliorare a supravieuirii generale (numai n studiile de faz II), cu preul
unei toxiciti severe (diaree grad IV i neutropenie).
218
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual n CCR metastatic

De Gramont
Acid folinic 200 mg/m I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lung (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificat comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)
Se administreaz pn ce boala progreseaz sau toxicitatea devine intolerabil.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)
Se administreaz la fel ca i n adjuvan, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m/sptmn I.V., timp
de 30 sptmni.

5-FU monoterapie (perfuzie continu)
5-FU 750 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22,29... sau
5-FU 50-300 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilnic*
*Se administreaz continuu pn la apariia semnelor de toxicitate (mucozit, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 sptmni urmat de o sptmn pauz.

Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22

IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
RR crescute (49% vs. 31%), supravieuire median mai lung (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lung (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m I.V. (perfuzie 90) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie continu 46h) zilele 1-2

FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 120) ziua 1
Leucovorin* 200 mg/m I.V. (perfuzie 120) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m I.V. (perfuzie continu 22h) zilele 1-2
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorit incompatibilitii acestuia din urm cu
serul fiziologic, ambele se vor combina n ser glucozat 5%.

FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2

219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabin monoterapie
Capecitabin 2000-2500 mg/m P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se prefer dozele mai reduse, datorit toxicitii secundare (eritrodisestezia i mucozita) prezente, dei limitate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 2000 mg/m
2
P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15

UFT + AF
UFT* 100 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
*Doza de UFT se refer la componentul tegafur (D
max
600 mg/zi).

IROX
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1(8,15)
Se repet la fiecare 4 sptmni (cu G-CSF).

AIO
Irinotecan 80-100 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)

Douillard
Irinotecan 180 mg/m
2
Leucovorin 200 mg/m
2
5-FU 400 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m
2

5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90) zilele 1,15,29
Se repet sptmnal pn n sptmna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 sptmni.

Tratamentul sistemic: Noile terapii
n ultimii ani, noi molecule inteligente s-au adugat la arsenalul terapeutic utilizat n
cancerele de colon; o parte dintre acestea i-au demonstrat deja utilitatea n tratamentul
CCR metastatic.
Edrecolomab este un anticorp monoclonal IgG
2
mpotriva antigenului glicopeptidic
17-1A (sau molecula de adeziune epitelial EpCAM).
Iniial, un studiu de mici dimensiuni n CCR n stadiul III a demonstrat o reducere a
frecvenei recidivelor la pacienii tratai cu edrecolomab dup chirurgia singur [16].
Un studiu randomizat pe 2.761 pacieni cu stadii III de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor la pacienii tratai cu 5-FU/AF + edrecolomab comparativ cu
5-FU/AF: supravieuirea la 3 ani a fost de 74,7% vs. 76,1% (p=0.53), iar intervalul liber de
boal (DFS) de 53% vs. 65,5% (p <0.0001) [14].
220
Cetuximab este un anticorp himeric care vizeaz receptorul factorului epidermal de
cretere (EGFR), activ n CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
n prima linie de tratament, studiile de faz II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promitoare cnd cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI n
tumorile ce exprim EGFR.
Mai multe studii mari sunt planificate n SUA i Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX cetuximab n adjuvan (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienii cu CCR stadii II-
III operai radical) [14,15].
Cetuximab + irinotecan amelioreaz supravieuirea fa de cetuximab singur n cazurile de
CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI amelioreaz TTP i RR vs.
FOLFIRI n linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care intete receptorul factorului
vascular endotelial de cretere (VEGF), esenial pentru angiogenez.
Studiile randomizate au demonstrat creterea eficacitii cnd bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI i 5-FU/AF n prima linie de tratament a CCR metastatice i cu FOLFOX n linia a
doua. Dou studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR coninnd
bevacizumab sunt n curs de desfurare (NSABP C-08 i AVANT).
Bevacizumab asociat chimioterapiei amelioreaz supravieuirea att n linia I (cu IFL sau 5-
FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), ct i n linia a II-a de tratament n
CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienii cu CCR se prezint cu boal avansat (n principal metastaze
hepatice), care netratat determin o supravieuire median de 5-6 luni [21].
Cei cinci ageni care s-au adugat ntr-o succesiune rapid la panoplia terapeutic a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabin, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieuirea median n CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), fa de rezultatele
obinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazeaz pe eficacitate,
profilul toxic i preferina pacientului [23].
Prima linie de tratament optim n CCR metastatic se bazeaz actual pe dubla
asociaie de fluoropirimidin cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut c, dup eecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
n prima linie, se va continua n linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele orale (capecitabin UFT) au demonstrat o eficacitate similar cu
regimul clasic 5-FU/AF, uurin de administrare i ameliorarea calitii vieii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabil pentru expunerea crescut a pacienilor
la complicaii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuat la interval
de 4-6 sptmni nainte sau dup chirurgie.

TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab

Criterii de includere
- pacieni cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- n asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- n uniti sanitare a cror dotare permite administrarea, i unde boala poate fi corect urmrit
(criterii RECIST)
- pacieni cu speran de via >6 luni, funcie renal i hepatic adecvat, rezerv medular
corespunztoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemic, HTA necontrolat, terapie zilnic cu aspirin (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenie chirurgical major la < 1 lun de la nceputul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonic neoperat
- pacienii necompliani
- metastaze cerebrale

Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 sptmni, n asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 sptmni, n asociere cu oxaliplatin 130 mg/m
2
, ziua 1, i
capecitabin 1000 mg/m
2
x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 sptmni.

Monitorizarea pacienilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei dup criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice i biochimice n limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de ntrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxiciti inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justific scderea prea marcat a calitii vieii)

Chimioterapia intra-arterial hepatic
Reprezint o modalitate de tratament local al pacienilor cu metastaze hepatice de
cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu metabolizare hepatic rapid (ex. 5-FU, FUDR) permit o cretere a
timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicitii sistemice, atunci
cnd sunt injectate n artera hepatic.
Tehnica actual presupune instalarea chirurgical a unui cateter n artera gastro-duo-
denal i eventual ligatura arterei pilorice i colecistectomia pentru evitarea
colecistitei i ulcerelor chimice; cateterul se racordeaz la o pomp implantabil sau
la o camer sub-cutanat perfuzabil printr-o pomp extern.
Chimioterapia intra-arterial hepatic este grevat de toxicitate important: hepatit
chimic, scleroz biliar, tromboz de cateter, hemoragie digestiv.
Chimioterapia intra-arterial hepatic rmne n studiu, datorit aciunii sale modeste
asupra supravieuirii, toxicitii i costului su ridicat, precum i a incapacitii de a
mpiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.
Stadiul 0
Excizia local sau polipectomia simpl cu margini libere sau rezecia segmentar de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia local).
Stadiul I
Rezecie larg chirurgical i anastomoz colo-colic.
Stadiul II
Rezecie chirurgical larg i anastomoz.
CHT adjuvant, RT sau imunoterapia se pot administra numai n cadrul unor trialuri.
222
Dei unele subgrupe de pacieni cu stadiul II de boal (obstrucie complet, perforaie)
prezint un risc crescut de metastazare postoperator, nu exist argumente conform
crora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evident a supravieuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionar regional; numrul ganglionilor
implicai afecteaz prognosticul: pacienii cu 1-3 ganglioni invadai prezint o supravieuire mai
lung fa de cei cu 4 ganglioni cu metastaze.
Rezecia chirurgical larg i anastomoza.
Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienii ce nu sunt
candidai pentru studii clinice).
Chimioterapice sau terapii biologice noi (n cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
Metastazectomia hepatic (1-3 leziuni) poate determina supravieuiri de 20-30%.
Ablaia criochirurgical a fost asociat cu controlul pe termen lung.
Chimioterapia intra-arterial hepatic cu 5-FU, fluoxuridin sau antraciclin poate
determina rspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fr creterea
supravieuirii n comparaie cu chimioterapia sistemic.
Alte terapii propuse n metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatic i
radioterapia interstiial.
Toxicitatea local hepatic este crescut, incluznd anomalii ale funciilor hepatice i
scleroz biliar fatal.
Chimioterapia paliativ cu 5-FU n perfuzie continu este considerat standard:
RR pot crete dup modularea cu AF, dar fr un efect clar asupra supravieuirii.
IFN- asociat cu 5-FU adaug un plus de toxicitate, fr nici un beneficiu clinic.
Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determin RR de 10-20% la pacienii n progresie
dup 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacieni.
UFT (Tomudex
) a demonstrat o activitate similar cu 5-FU/AF n bolus [26,27].

Prima linie de terapie va fi administrat precoce i va consta n 5-fluorouracil n variate
asociaii i scheme. Regimurile cu 5-FU n perfuzie lung sunt mai puin toxice de ct
regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativ la
administrarea n bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asocierea 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determin supravieuri mai
lungi dect 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de cretere endotelial trebuie luai n considerare la
anumii pacieni selecionai atent. Bevacizumab crete supravieuirea general i
supravieuirea fr progresie n pima linie de tratament n asociere cu regimurile pe baz
de irinotecan. Cetuximab n asociere cu irinotecan este activ la pacienii cu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avut n vedere la pacienii care i menin un bun
status de performan (I,A)[29].
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate n cancerul de colon metastatic [3]

Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX n asociaie cu bevacizumab

Alte regimuri
) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m
2
) sau IFL
XELOX (oxaliplatin i capecitabin)
XELIRI (Irinotecan i capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continu

Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat n prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau n asociere cu irinotecan

Tratamentul actual al CCR avansate reprezint o expunere continuu la toi agenii
activi, incluznd 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin i bevacizumab; aceasta va
conduce la avantajul maxim de supravieuire, estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice i supravieuirile pe termen lung actuale oblig la
individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenilor activi n cursul
tratamentului, innd cont de un echilibru corect ntre eficacitatea i toxicitatea
regimurilor alese la fiecare etap de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice
actuale vor lua n considerare terapii tip stop & go, intervale de meninere a terapiei,
intervalele fr terapie ca i reutilizarea agenilor chimioterapeutici prealabil folosii,
astfel nct conceptul liniilor convenionale de tratament dispare, evolund spre un
sistem de tratament continuu [27].
Boala recidivat
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opiunile terapeutice includ [26]:
Rezecia chirurgical a recidivei locale;
Rezecia chirurgical a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene;
Radioterapia paliativ;
Chimioterapia paliativ (fluoropirimidine cu modulare biochimic, perfuzii continue,
fluoropirimidine orale, citostatice noi);
Terapii biologice (numai n cadrul unor studii clinice).

Bibliografie
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. n Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. n: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell aparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. n: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. n: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. n: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinic, prevenie. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale i perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. n:
Proceedings Book of the 17
th
21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. n: Proceedings Book of the
15
th
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opiuni i
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva local i/sau metastazele la distan survin la 50% din pacienii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezena adenopatiilor metastatice i invazia
profund n peretele intestinal.
n absena adenopatiilor, rata de recidiv este de 5-19% n stadiul I i de 15-30% n
stadiul II; n stadiul III, incidena recidivelor pelvine crete la peste 50%.
Recidivele locale (n absena bolii metastatice) sunt mult mai frecvente n cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie total a mezorectului
scade semnificativ riscul, totui recidivele locale rmn frecvente la pacienii n stadiile
II i III. Din acest motiv, pe lng tehnicile chirurgicale agresive (exenteraii pelvine
anterioare, posterioare, rezecii sacrate), n cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modaliti terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dac este diagnosticat n stadiul localizat,
prognosticul fiind n relaie cu profunzimea invaziei tumorale n peretele rectului i cu
prezena sau absena afectrii ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digital rectal, examenul
computer tomografic sau rezonana magnetic nuclear, evaluarea endoscopic
ecografic (EUS), biopsia.
EUS este o metod sensibil de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) i a bolii regionale peritoneale [2].
Examenele CT, IRM i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate i n detecia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizat hepatic).
Stadializarea clinico-patologic este cel mai bun indicator prognostic.
Opiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ urmtoarele:
Rezecie anterioar rectal pentru rectul mijlociu i superior (6-15 cm de la
marginea anal);
Rezecie i anastomoz colo-anal cu/fr mpingere, excizie transanal, abord
transsfincterian i parasacrat sau rezecie abdomino-perineal pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anal):
Excizia mezorectal total (EMT);
mezorectul este definit ca esutul vascular, limfatic i neural aderent circumferenial la rect
de la promontoriul sacrat la muchii ridictori anali;
date ale unor studii europene sugereaz c ratele de recidiv local ar putea fi sczute prin
disecia n bloc a ntregului mezorect la momentul extirprii tumorale [5].
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvant) extern
Determin ameliorarea controlului local i a supravieuirii fr recidiv, fiind
administrat n urmtoarele scopuri:
creterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
diminuarea posibilitii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
sterilizarea micrometastazelor i/sau a adenopatiilor regionale.
226
Se utilizeaz doze totale (DT) de:
25-35 Gy n 1-2 sptmni (fracii zilnice de 2, 3 i 5 Gy);
45 Gy n 4-5 sptmni (fracii zilnice de 1,8-2 Gy);
Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
EUS poate defini mai bine invazia neoplazic local (acuratee diagnostic: 87-95%),
diminund riscul de substadializare (5%) i suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvant) endocavitar
Pentru a se obine rezultate favorabile, tumora trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
s fie foarte accesibil (la distan de cel mult 12 cm de orificiul anal);
s aib dimensiuni reduse ( 3-5 cm n diametru);
s fie puin infiltrativ, moderat sau bine difereniat [5].
Iradierea se poate face pe volumul-int de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineal), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
dou cmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
patru cmpuri izocentrice (tehnica "box");
trei cmpuri izocentrice (unul dorsal i dou laterale, cu filtru pan);
cmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvant)
Radioterapia postoperatorie determin scderea ratei recidivelor locale, dar nu prezint
un rol cert asupra supravieuirii.
Se pot administra DT de:
45-50 Gy n 5-6 sptmni (fracii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-int de ordinul II (restane
tumorale) + 10-15 Gy n 1-2 sptmni pe volumele-int de ordinul I (boost)
45-50 Gy n 5-6 sptmni (fracii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-int de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
preoperator: 25 Gy n 2 sptmni (fracii zilnice de 2.5 Gy)
postoperator: 25 Gy n 2 sptmni (fracii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienii n stadiile II-III de cancer rectal prezint un risc crescut de recidiv local i
sistemic, terapia adjuvant trebuind n aceste cazuri s combat ambele probleme.
Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace i trebuie considerat ca standard actual [7].
Adugarea de derivai de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
amelioreaz rezultatele [1].

TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n cancerul rectal

5-FU 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-5 (sptmnile 1,5,17,21)
Radioterapie DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi) sptmnile 9-13
5-FU 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-3 (sptmnile 8,12)
sau
5-FU 225 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilnic (pe toat durata RT)

Capecitabin 850-1250 mg/m
2
P.O. zilele 1-14,22-35 (concomitent cu RT)

227
CANCERELE DIGESTIVE
Paliaia poate fi atins cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienii cu cancere
rectale metastatice.
Mai multe studii sugereaz c asocierea AF la 5-FU crete paliaia simptomelor i
ratele de rspuns tumoral, dar nu amelioreaz ntotdeauna i supravieuirea n
cancerul rectal.
Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace n tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
Stadiul 0
Excizie local sau polipectomie simpl;
Rezecie rectal complet pe cale transanal / transcoccigian (n leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia local);
Iradiere endocavitar;
Radioterapie extern local.
Stadiul I
Opiunile terapeutice recomandate n stadiul I sunt:
Rezecie anterioar chirurgical cu anastomoz termino-terminal (cnd se poate
practica o rezecie adecvat, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoz convenional sau endo-anal);
Excizie chirurgical larg cu rezecie abdomino-perineal (n leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecie anterioar);
Rezecie chirurgical transanal radioterapie extern perioperatorie 5-FU;
Radioterapie endocavitar radioterapie extern (n tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine difereniate, fr adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
n aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinar sau
prostata; din acest motiv, opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
Rezecie tumoral anterioar joas larg (cu reanastomoz, cnd aceasta este
posibil), urmat de chimioterapie i apoi de radioterapie postoperatorie.
Rezecie chirurgical larg pe cale abdomino-perineal, cu chimioterapie adjuvant i
ulterior radioterapie postoperatorie.
Exenteraie pelvin total / parial, cu chimioterapie adjuvant i apoi radioterapie
postoperatorie (cnd se documenteaz invazia celorlalte organe pelvine).
Radioterapie preoperatorie chimioterapie, urmat de chirurgie (n tentativa de a
conserva funcia sfincterian) [7].
Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boal rezidual
microscopic sau macroscopic.
IORT poate fi asociat cu RTE i CHT numai la anumii pacieni selecionai, cu intenia de
a ameliora controlul local [8].
228
Stadiul III
Excizie chirurgical larg i rezecie anterioar joas cu reanastomoz colo-rectal
sau colo-anal, urmat sau nu de chimioterapie i radioterapie postoperatorie;
Rezecie chirurgical larg, pe cale abdomino-perineal, urmat de chimioterapie
adjuvant i radioterapie postoperatorie;
Exenteraie pelvin total / parial, urmat de CHT i ulterior de RT adjuvant;
Radioterapie preoperatorie CHT, urmat de chirurgie (n tentativa de a conserva
funcia sfincterian), dup care se poate administra CHT adjuvant [7]:
Radioterapia preoperatorie este superioar celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinnd o ameliorare suplimentar a controlului local;
Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale dup chirurgia de exerez;
IORT pe sediile cu boal rezidual microscopic sau macroscopic;
Chimio-radioterapie paliativ.
Stadiul IV
Rezecie chirurgical cu anastomoz sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecie
simpl pentru paliaia simptomelor (rectoragie);
Rezecia chirurgical a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
Chimio-radioterapia pentru paliaia local;
Chimioterapia singur pentru metastazele la distan, dup rezecia bolii locale;
Includerea pacientului n studii clinice de evaluare a noilor citostatice i a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivat
Opiunile terapeutice n formele recidivante de cancere de rect sunt:
Rezecia recidivelor locale cu intenie paliativ sau curativ n anumite cazuri
selecionate (mai ales dac intervenia iniial nu a fost adecvat);
Rezecia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacieni (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
Radioterapia paliativ;
Chimioterapia paliativ;
Chimio-radioterapia paliativ [9].

Boala localizat
Strategia general presupune urmrirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boal rezidual pelvin preferabil <5% cu preul unei morbiditi acute i cronice
reduse; conservarea funciei sfincterului anal), care ns nu pot fi atinse la majoritatea
pacienilor (<10% dintre pacienii care se prezint cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ine cont de riscul terapeutic:
- n stadiile T1-2 i unele T3N0 se recomand chirurgia singur, fie ca procedur local
(microdisecie endoscopic transanal) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecie radical agresiv cu excizia total a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- n stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomand radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracii) urmat de ETM, ca fiind o opiune mai simpl i
asociat cu mai puine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresiv, este RT n DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracie), cu sau fr 5-fluorouracil (5-FU) n bolus, perfuzie
continu sau oral (III,A). Cnd este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace i mai puin toxic dect cel postoperator (I,A).
- n formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se prefer
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmat eventual de chirurgia radical dup 6-8 sptmni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomand actual, dar se poate utiliza la pacienii cu
margini circumfereniale de rezecie pozitive, cu perforaie n aria tumoral sau n alte
situaii cu risc crescut de recidiv local (I,A).
n stadiile III i II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvant, dei nu exist
dovezi suficiente ca n cazul cancerelor de colon n stadii similare (II,A).
Boala recidivat
Dac RT nu a fost administrat anterior, pacienii cu recidiv vor putea fi tratai prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienii iradiai n prealabil se va tenta RT
suplimentar, fie extern fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radical poate fi preconizat la un interval de 6-8 sptmni dup RT (II,A).
Boala diseminat
La pacienii cu boal diseminat iniial (metastaze sincrone) se poate administra mai
nti tratamentul loco-regional i apoi cel sistemic, sau invers, conduita optim
rmnnd necunoscut (IV,D). Se vor lua n considerare: preferinele pacientului,
extensia tumorii primare i a metastazelor.
n cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luat n considerare, i va consta n variate asociaii pe
baz de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, i cu sau fr bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizat numai la anumii pacieni selectai, care i
menin statusul de performan bun (I,A) [10,11].
URMRIRE
Urmrirea are scopul de a identifica pacienii care necesit terapie de salvare sau
paliativ i pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu exist dovezi c
urmrirea periodic dup un tratament eficient amelioreaz rezultatele la pacienii cu
cancer rectal.
Recomandrile provizorii pentru urmrirea pacienilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza i rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric i colonoscopie cu rezecia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator i explorrile radiologice nu prezint un beneficiu probat
i trebuie limitate la pacienii cu simptome de suspiciune [10,11].
230
Bibliografie
1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.

231
CANCERELE DIGESTIVE
232
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezint 1-2% dintre cancerele intestinale i circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vrste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanei dintre linia pectinat i marginea anal, mai frecvent la femei) i al marginilor
anale (incluznd pielea perianal, mai frecvent la brbai incidena la adultul tnr de
sex masculin este n cretere, n relaie cu infecia cu HPV i HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscut, dar sunt considerai factori favorizani:
infecia cu HPV 16 i 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
istoric de boli cu transmitere sexual / condiloame i limfogranuloame veneriene;
istoric de relaii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali n antecedente;
antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
SIDA / imunosupresia dup transplantele de organe solide;
utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
fumatul de igarete (crete riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
carcinom spinocelular cel mai frecvent
carcinom cloacogenic (bazaloid)
carcinom tranziional
carcinom mucoepidermoid
carcinom nedifereniat
adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
limfoame
carcinoame microcelulare (small cell)
melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
rectoragia (50%) prurit (15%);
durere (arsur) anal (40%), senzaia de corp strin intrarectal (25%), tenesme;
prezena la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraii anale cu margini
infiltrate (tueu rectal);
prezena adenopatiilor inghinale [4].
Cancerul anal
examinarea endoscopic (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii i aprecierea
invaziei n organele adiacente (vezic, uretr, vagin);
biopsia incizional (eventual sub ghidaj anoscopic);
biopsia ganglionar diferenierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastaz;
examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
radiografie toracic standard i ecografie hepatic (dei metastazele la distan sunt
rare la momentul diagnosticului);
cistoscopie i examen ginecologic aprecierea infiltraiei n organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mrimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieuire
la pacienii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC i AJCC n 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediia a
6-a) nu aduce modificri [6].

TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale

T (tumora primar)
To fr semne de tumor primar
T1 tumora 2 cm n dimensiunea maxim
T2 tumora de 2-5 cm n dimensiunea maxim
T3 tumora > 5 cm n dimensiunea maxim
T4 tumora de orice dimensiune ce infiltreaz vaginul, uretra, vezica urinar (interesarea
exclusiv a muchiului sau a sfincterului)

N (ganglionii regionali)
No fr prezena metastazelor n ganglionii regionali
N1 metastaze prezente n ganglionii perirectali (i)
N2 metastaze n ganglionii iliaci interni i/sau inghinali unilaterali
N3 metastaze n ganglionii perirectali i inghinali i/sau iliaci interni i/sau inghinali bilaterali

M (metastaze la distan)
Mo absena metastazelor
M1 prezena metastazelor

Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regional include 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinal include 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
T1-3 N1 Mo
orice T N2-3 Mo

233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
Cancerul anal tinde s disemineze prin contiguitate, pe cale limfatic i mai rar pe cale
hematogen.
Invazia local (20-30%) include pielea i esutul subcutanat al perineului, esutul
adipos al spaiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata i veziculele
seminale (brbai).
Diseminarea limfatic se face preponderent (47%) pe calea ascendent (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici i aortici) sau pe calea lateral (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici i sacrai laterali). Calea limfatic superficial
conduce la prezena adenopatiilor inghinale.
Pe cale hematogen (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung n ficat naintea ptrunderii n sistemul port.
Complicaiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaiile
infecioase locale (abcese, proctit).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin n corelaie cu radioterapia extern
sau interstiial: scleroza anal (ce poate face necesar practicarea colostomiei) i
necroza postradic cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
n formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieuirea fr semne de boal poate atinge 100% cazuri. Supravieuirea la 5 ani
oscileaz ntre 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
sediul tumorii (canal anal vs. piele perineal);
mrimea tumorii (tumorile < 2 cm prezint un prognostic mai bun);
gradul de difereniere tumoral (tumorile bine difereniate sunt de prognostic mai
favorabil fa de tumorile mai puin difereniate);
invazia ganglionar: absena afectrii ganglionare sau excizia local [8].
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
n stadiile iniiale, tratamentul chirurgical i/sau radioterapia (RT) prezint o finalitate
curativ. n formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaia chirurgical fiind mult redus.
Tratamentul chirurgical, considerat standard pn la apariia chimio- i radioterapiei,
const din intervenii radicale:
Amputaia abdomino-perineal (procedeul Miles), cu intenie curativ, are indicaii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
Excizia local obine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
Dup chirurgia singur, chiar radical, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Radioterapia extern (RTE)
RTE primar cu energii nalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei i cu
conservarea funciei sexuale masculine. Efectele toxice imediate i tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariiei stricturilor sfincteriene.
RTE poate fi singura metod de tratament n tumorile T1-2No, n doze totale de 60-
70 Gy (1.8 Gy x 5/sptmn). Se poate lua n considerare administrarea split-course,
cu o pauz de 2 sptmni.
Brahiterapia intracavitar
Dup RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primar i ariile ganglionare) se poate aduga o
doz suplimentar (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(
192
Ir) (supravieuire fr boal la 5 ani de 67%).
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu cancer anal, tratai numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obinute prin chirurgia radical, n funcie de mrimea tumorii [10].

Dei exist citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singur nu i gsete indicaie n cancerele anale n stadiile localizate.
La pacienii cu boal metastatic, asocierea cisplatin, mitomicin C i 5-FU poate
determina rspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurt durat.

Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Atitudinea actual n cancerele anale const n chimio-radioterapie iniial, urmat
eventual dup 4-6 sptmni de intervenia chirurgical (excizie local sau amputaie
abdomino-perineal), numai n cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin aceast modalitate terapeutic se poate evita de cele mai multe ori
o intervenie chirurgical mutilant [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat c utilizarea mitomicinei C cu 5-FU i RT crete controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) i amelioreaz supravieuirea fr boal la 5 ani
(65%) la pacienii N+, fa de RT i 5-FU singur [12].
La pacienii cu status de performan depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundar se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fr mitomicin C) [13].

TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitent n cancerul anal

Protocolul RTOG
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 2-4,28-32
Mitomicin C 5-15 mg/m
2
I.V. (bolus) ziua 2
RTE radical DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/spt.), boost perineal 15 Gy zilele 1-28

2
Cisplatin 25 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1-4
RTE radical DT 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi x 5/spt.) zilele 1-49

235
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul 0
Rezecia chirurgical este modalitatea terapeutic acceptat pentru leziunile maligne
ce nu afecteaz sfincterul (indicaia depinde i de localizarea tumorii n canalul anal).
Stadiul I
Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afecteaz
sfincterul) se prefer excizia larg local.
n cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opiunile terapeutice includ
excizia larg local a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU mitomicin) concomitent cu RT definitiv
brahiterapie cu
192
Ir pentru tumorile nerezecabile.
Rezecia radical este rezervat pacienilor cu rspunsuri incomplete sau recidiv.
Asocierea CHT-RT de salvare poate amna colostomia permanent [14].
Stadiul II
Opiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boal.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezint clinic ca un stadiu II n majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau dup examinarea ecografic endorectal/endoanal.
Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se prefer asocierea CHT-RT).
Rezecie abdomino-perineal cu ablaia ganglionilor femurali, abductori i iliaci,
urmat de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, dei prezena adenopatiilor inghinale metastatice
reprezint un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienii n stadiul IIIB sunt
candidai la studii clinice ce testeaz noi modaliti de abord terapeutic.
RT asociat cu CHT (ca n stadiul II), cu rezecia chirurgical (local/ abdomino-
perineal) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinal superficial/ profund
n cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opiunile terapeutice n aceste stadii includ:
Chirurgie paliativ
Chimioterapie paliativ
Radioterapie paliativ
Chimio-radioterapie paliativ
Nu exist o schem de CHT standard pentru boala metastatic, paliaia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:

Mitomicin C 10 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni x 2, apoi la fiecare 5 sptmni (mitomicin C la 10 sptmni)

Pacienii n stadiul IV trebuie avui n vedere pentru includere n trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivat
Recidivele locale dup radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utiliznd tratamentele alternative (ex. rezecia chirurgical dup RT i invers).
Rspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de ateptat la 80-90% dintre
pacienii cu cancer de canal anal. Este important evaluarea rspunsului la tratament
prin examinarea atent a canalului anal, innd cont c aceste cancere pot continua s
regreseze >3 luni dup terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandat
dup completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dac nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidiv precoce. Dac aceast biopsie este pozitiv, se
va practica rezecia abdomino-pelvin care permite obinerea unui control pe termen
lung i a unei supravieuiri crescute la 40-60% dintre pacieni [5].
URMRIRE
Pacienii cu cancer anal trebuie monitorizai la fiecare 3 luni n primii 3 ani, la fiecare 6
luni n urmtorii 2 ani i ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizic, hemoleucograma
complet, testele hepatice, radiografia pulmonar, ecografia abdominal i un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni n primii 3 ani [2].

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
2. Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2005:1125-1138.
3. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
4. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dellaparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
5. Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
6. American Joint Committee on Cancer. Anal canal. n: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
7. Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
8. Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1319-1342.
9. Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. n: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
10. Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
11. Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
13. Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
14. National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. n: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ
). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org

237
CANCERELE DIGESTIVE
238
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincea neoplazie uman (667.000 cazuri
noi n 2005 n lumea ntreag). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
Europa inciden de la 14/100.000/an (Italia) pn la 1,7/100.000/an (Olanda) la
brbai, i de la 4/100.000/an (Spania) pn la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) pn la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
Romnia inciden 7,54/100.000/an la brbai, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la brbai i 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia CHC sunt:
Ciroza hepatic:
infecia cronic cu VHB/ VHC
consumul cronic de alcool
aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidena cumulativ la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Brbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezint un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
Fumatul
Diabetul zaharat (insulina)
Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
Thorotrast
(substan de contrast radiologic) [2].

HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt n general adenocarcinoame, cu dou tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) i colangiocarcinomul (carcinomul cilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelar (1% din CHC) nu se asociaz cu
ciroza hepatic, este frecvent la vrste mai tinere, prezint o evoluie clinic lent i
poate fi de obicei rezecat chirurgical.
O variant frecvent confundat cu metastazele de carcinoame renale i suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se ntlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii i
adolesceni [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie n stadiile avansate, fie ntmpltor n cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea i metastazele intrahepatice sunt tipice, n timp ce
localizrile secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente n colangiocarcinom.

Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) n CHC sunt:
durerea (91%);
pierderea ponderal (35%);
vomismentele (8%);
hepatomegalia (89%);
creterea de volum a abdomenului (43%);
icterul (7-41%);
manifestri paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febr,
sindrom carcinoid, eritrocitoz, porfirie cutanat tardiv, hipertiroidism, osteoporoz,
ginecomastie, atrofie testicular, pubertate precoce) [1,3].
nivele crescute de alfa-fetoprotein (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
creterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline i a -glutamil-transpeptidazei (GT),
hiperbilirubinemie.
aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatic, ecografie abdominal,
computer tomografie (CT) i imagistic n rezonan magnetic (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evalueaz boala hepatic de
baz, care este evident un factor major prognostic la pacienii cu cancer hepatic, n afara
stadiului tumoral.

TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor hepatice
i ale cilor biliare intrahepatice [7]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi diagnosticat
T1 toate tumorile solitare fr invazie vascular, indiferent de dimensiune
T2 toate tumorile solitare cu invazie vascular, indiferent de stadiu i de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3 tumori unice/ multiple cu evidena invaziei vasculare majore i cu dimensiuni > 5 cm
T4 tumor sau tumori cu invazie direct la organele adiacente, altele dect vezica biliar, sau
cu perforaia peritoneului visceral

No fr adenopatii n ganglionii regionali
N1 adenopatii regionale metastatice prezente

Mx metastazele la distan nu pot fi apreciate

pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s includ >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T3 No Mo
T4 Orice N Mo

PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util att n diagnosticul ct i n prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienii cu CHC prezint valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, acetia avnd o supravieuire median mai redus [8].
Alte variabile cu valoare prognostic sunt:
statusul de performan;
funcia hepatic (rezerv hepatic adecvat: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin seric
>3.5 g/dl, absena ascitei i a disfunciilor neurologice, status nutriional excelent);
prezena i severitatea cirozei n relaie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienilor netratai rmne nefavorabil: supravieuirea median este de
3-6 luni i depinde de gradul afectrii hepatice.

TABEL 6-20. Clasificarea stadial conform Conferinei de consens de la Barcelona
(BCLC 2003)

Stadiul A (iniial)
Pacieni cu o singur tumor, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supui unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singur tumor, fr hipertensiune portal (HTP), bilirubin normal.
Substadiul A2: o singur tumor, cu HTP, bilirubin normal.
Substadiul A3: o singur tumor, cu HTP, bilirubin crescut.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funciile hepatice.

Stadiul B (intermediar)
Pacieni asimptomatici cu tumori multinodulare, fr invazie vascular sau extensie extrahepatic

Stadiul C (avansat)
Pacieni simptomatici, sau invazie tumoral vascular sau extrahepatic manifest.

Stadiul D (terminal)
Pacieni cu simptome severe (deteriorarea statusului de performan), sau alterarea avansat a
funciilor hepatice.

Tratamentul CHC (cu intenie curativ sau paliativ) depinde n principal de extensia
local a tumorii i de boala hepatic preexistent.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcie hepatic conservat sau cu ciroz uoar [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh

Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte
Bilirubina (mg/dl)
- pentru ciroza biliar primitiv
1-1.9
1-3.9
2-2.9
4-9.9
> 3.0
> 10
Timpul de protrombin (sec) 1-3 4-5 > 6
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.4 < 2.8
Ascit Absent Uoar/ Moderat Moderat/ Sever
Encefalopatie Absent Grad 1-2 Grad 3-4

Clas A
Clas B
Clas C

5-6 puncte
7-9 puncte
10-15 puncte

Ciroz bine compensat
Ciroz pe cale de decompensare
Ciroz decompensat

Hepatectomia parial/ extins
Segmentectomia/lobectomia hepatic rmne cea mai eficient metod terapeutic,
dar numai 13-35% dintre pacienii cu CHC sunt candidai la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieuire la 5 ani de 30-40%) se obin n stadiile I i II de
boal, la care pot fi obinute margini de rezecie chirurgical de cel puin 2 cm n
parenchimul hepatic normal. Supravieuirea este mai sczut (12-37%) la pacienii cu
tumori mari, cu invazie vascular i ciroz avansat. Mortalitatea perioperatorie este
< 5% (mai crescut n prezena cirozei).
Recidiva este frecvent observat n esutul restant. Extinderea hepatectomiei este
posibil la 10-29% dintre pacieni.
Tumorile mari pot fi nlturate prin hemihepatectomie extins; riscul este reprezentat
de metastazele mici n esutul hepatic. Reinterveniile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieuirea la 5 ani este de numai 25% chiar dup operaia
cu intenie curativ (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare i osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adreseaz concomitent
tumorii primare, leziunilor hepatice secundare i cirozei). Este indicat la pacienii cu
ciroz sever sau cu rezecie extensiv dar cu rezerv minim hepatic; se efectueaz
efectiv la doar 5-15% dintre pacieni (contraindicaii numeroase, absena donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de criteriile Milano: tumor unic
< 5 cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm i absena invaziei vasculare.
Pacienii cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidai la transplant.
Supravieuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 pn la 75% (mortalitatea datorat
complicaiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate seleciei mai
atente a pacienilor. Recidivele survin n mai puin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucia local (tehnicile ablative)
Distrucia local reprezint cea mai recent introdus metod curativ; utilizeaz metode
simple (spitalizare scurt), bine tolerate i care pot fi administrate percutan:
chimice (alcool, acid acetic)
fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecven, coagularea cu microunde,
radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiial).
Distrucia local nu este fezabil n cazurile cu ascit, hipocoagulare, localizare
subcapsular cu risc crescut de hemoragie i diseminare tumoral [11].

241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se nregistreaz diferene de supravieuire ntre metodele de ablaie percutan [13].
Injectarea percutan de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determin o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celular i necroz de coagulare. Totui, aceasta nu reuete
s distrug celulele maligne de la periferia tumorii i nici nu poate fi folosit n
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedural, preul sczut i efectele adverse minime. Ratele
de rspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumor unic, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) i respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficien hepatic avansat). La pacienii selectai, cu rspunsuri complete,
supravieuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaia termic prin radiofrecven (ARF) reprezint o alternativ de tratament percutan
la pacienii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroz cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicat n CHC localizate hilar, n organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determin o necroz mai mare i mai omogen, alte avantaje poteniale fa de injecia
cu etanol incluznd numrul mai mic de edine de tratament i un mai bun control
local; supravieuirea la 2 ani pare mai avantajoas pentru radiofrecven n unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE n CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ n favoarea RF n termenii controlului local (rate de recidiv local la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totui, aceste date nu sunt suficiente pentru a susine un
beneficiu de supravieuire dup RF [31].
Crioterapia a fost utilizat n tumorile > 3cm, dar necesit efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezint un rol limitat n tratament, datorit intoleranei la iradiere a
esuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant i neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele preveniei secundare dup (sau nainte) de interveniile terapeutice cu succes
necesit a fi ameliorate i confirmate n studii mai mari, pentru a obine un impact
asupra supravieuirii pe termen lung a pacienilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterial hepatic (CHEAT) poate influena pozitiv o eventual
procedur chirurgical ulterioar (scade riscul de hemoragie) i ratele de supravieuire.
CHEAT a fost testat la pacienii cu CHC aflai n ateptarea unui transplant hepatic,
unii dintre acetia prezentnd un beneficiu de supravieuire, dar care nu a fost confirmat
n alte studii. Polichimioterapia intra-arterial hepatic ar permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60%, cu supravieuire median de 19-20 luni [16].
CHT adjuvant sistemic a fost studiat n cteva trialuri, o meta-analiz din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevnd un efect detrimental al acestei modaliti terapeutice.
n concluzie, la pacienii cu hepatocarcinom nu este recomandat actual chimioterapia
adjuvant/neoadjuvant cu administrare sistemic sau intraarterial hepatic [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemic a determinat rezultate dezamgitoare n CHC inoperabil,
posibil i datorit rezistenei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizat pentru paliaia bolii nerezecabile, iar n cazul
tumorilor diseminate reprezint principala opiune de tratament la pacienii cu status
bun de performan.
242
Cancerul hepatic
Doxorubicin (adriamicin) a fost considerat mult timp citostatic de referin, dei a
demonstrat o foarte sczut eficacitate: rate de rspuns (RR) de 0-29% i nici un
beneficiu de supravieuire (media 4 luni), nregistrnd n schimb o tolerabilitate
redus i decese toxice la 25% din pacieni.
Alte citostatice clasice precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) i etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puin active.
Citostaticele de generaia III nu au demonstrat activitate superioar (irinotecan - RR
14%, capecitabin - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
Nolatrexed (Thymaq
800 mg/m
2
/zi, cicluri la 3 sptmni), un nou antimetabolit
care inhib direct i specific timidilat-sintetaza, se afl n studii de faz III, cu
rezultate preliminare promitoare.
Polichimioterapia asociaz citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU i interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin i 5-FU (ECF), care determin rate de rspuns cuprinse
ntre 15 i 35%, fr un beneficiu cert asupra supravieuirii. Nu exist n prezent un
regim de chimioterapie de referin [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabin, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promitoare ntr-un studiu pilot i un altul de faz II. Ratele de rspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obinut n 67%, i respectiv 77% din
cazuri; supravieuirea fr boal (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieuirea general
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemic nu este recomandat de rutin n cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterial hepatic
Datorit particularitilor de vascularizaie, tumorile hepatice (primitive i secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare CHT regional (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativ la ligatura arterial
intraoperatorie. Substana de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual n mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale pn la artera hepatic i selectiv ramurile ce irig
tumora), ct mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterial hepatic (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezint nc o
funcie hepatic bun (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performan
ECOG/OMS 0-2), fr hipertensiune portal sau tromboz portal, fr insuficien
renal sau metastaze extrahepatice.
Se utilizeaz un amestec de lipiodol (colorant utilizat n limfangiografie) i citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterial. Citostaticele utilizate
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid se administreaz n bolus;
lipiodolizarea crete ischemia tumoral, realiznd o microembolizare periferic.
CHEAT este indicat la circa 10% din pacieni, iar supravieuirea la 3 ani a
pacienilor bine selecionai poate atinge chiar 50%; permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieuire median de 19-20
luni. Prezena unui nodul hepatic bine vascularizat, retenia crescut de lipiodol n
interiorul tumorii dup CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totui, studiile randomizate mai mari i meta-analizele nu au confirmat c CHEAT ar
ameliora supravieuirea fa de terapia simptomatic (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuit s evidenieze care dintre metode este
superioar. Mai mult, comparaia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferen n rata de rspuns sau supravieuire [25].
Complicaiile embolizrii transarteriale sunt redutabile: febr (95% din cazuri),
durere abdominal (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliar (abces hepatic,
insuficien hepatic), ulceraii ale stomacului i duodenului. Decompensarea
hepatic survine n 20% din cazuri (mortalitate 3%, n special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombin crescut i ciroz avansat), procedura fiind
riscant la pacienii cu boal avansat. Mai mult de 20% din pacieni remarc
creterea ascitei sau o cretere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice i colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate n prevenia CHC la pacienii
infectai cu virusurile hepatitei B sau C, chiar n stadiul de ciroz. Interferonul-alfa
(IFN-) reduce leziunile hepatice i progresia spre ciroz n 10-30% dintre pacienii cu
hepatit cronic B.
Totui, IFN- prezint eficacitate minim n tratamentul CHC, cu o cretere marginal
a supravieuirii generale (14,5 vs. 7,5 sptmni) comparativ cu terapia de susinere
(BSC), la pacienii fr indicaie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaie local.
n asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN- pare s creasc rspunsul tumoral, dar nu
amelioreaz supravieuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependena androgenic a CHC, conducnd la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
predominena masculin;
posibilitatea inducerii prin terapia androgenic;
expresia fiziologic a receptorilor androgeni n ficatul normal (valori mari n CHC);
prezena receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici n unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici n asociere cu agonitii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida i triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
ncurajatoare, cu rate de supravieuire > 1an, dar pe loturi de pacieni foarte bine
selecionai; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhib proliferarea celular prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimai diferit n CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieuire n ciuda obinerii unor aspecte de boal staionar [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
Radioterapia extern (RT) are rol limitat n CHC, datorit toleranei slabe a iradierii
de ctre ficat. Totui, doze sigure i eficace pot fi administrate pentru paliaia durerii.
Administrarea pe artera hepatic de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (
131
I),
asociai cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boal (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de cretere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (att normale, ct i maligne) prezint capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroi factori de cretere, inclusiv factorul de cretere epidermal (EGF)
i factorul de transformare alfa (TGF-).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducie, n special ai EGFR, incluznd gefitinib
(Iressa
), erlotinib (Tarceva
) i cetuximab (Erbitux
) au fost ateptate rezultate

promitoare n tumorile ce supraexprim EGFR.
Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguran, dar
cu rspuns slab tumoral i efect minim asupra supravieuirii. Noi combinaii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaia GEMOX plus cetuximab)
sunt n curs de studiu [24].
Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinaz prezint activitate n celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugereaz un rol n tratamentul acestei boli.
Agenii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de cretere
endotelial (VEGF) i fibroblastic (bFGF).
Thalidomida determin, singur sau n asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabin), o rat de rspuns de 5% n CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minim, cu excepia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opiune atractiv n formele avansate de CHC.
Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF i al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinic semnificativ: sorafenib 400 mg x 2/zi determin creterea OS cu 44% fa de
placebo la pacienii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacieni, ASCO 2007),
creterea supravieuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut pn la
progresia radiologic (5,5 vs. 2,8 luni) i status de boal staionar mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabil cel mai frecvent reacii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) i vrsturi (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determin un
beneficiu de supravieuire la pacienii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicin determin de asemenea rezultate ncurajatoare [31].
Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat n doz de 10 mg/kg, determin rate de
rspuns parial de 12,5% i boal staionar n 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determin rezultate ncurajatoare, cu un bun profil toxic.
Inhibitorii de farnesil-transferaz, de metaloproteinaz, agenii antisens i noi
molecule cu efect antiangiogenetic NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) sunt de asemenea studiai n tratamentul CHC, rezultatele fiind
ateptate cu interes.
Inhibitorii de 2-ciclooxigenaz (COX2) sunt n curs de studiu n CHC.
Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductaz) prezint activitate citostatic pe
celulele canceroase, demonstrnd (n asociere cu embolizarea transarterial) un
beneficiu de supravieuire (19 luni vs. 9 luni) ntr-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat n considerare la mai mult de 50% din
pacienii cu cancere hepatice. n absena posibilitii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calitii vieii i eventual prelungirea supravieuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia intern cu
131
I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-, tamoxifen au fost studiate numai n trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de rspuns crescute, fr o ameliorare a supravieuirii.
n Fig. 2 este prezentat un arbore decizional n funcie de stadializarea TNM, prezena/
absena cirozei hepatice i scorul Child-Pugh.
Stadiul I
Rezecia hepatic i injectarea percutan de etanol sunt posibiliti terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieuirii pe termen lung. Date recente sugereaz c
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele aprute n contextul
cirozei, pot prezenta supravieuiri la 5 ani de peste 70%.
Transplantul hepatic este o metod curativ.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
Modalitile terapeutice sunt mai puin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezeciei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieuirea pe termen lung se situeaz ntre 40-65%.
Stadiul III
Terapia primar const n CHEAT, cu sau fr embolizare. La pacieni selecionai,
opiunile terapeutice standard pot include:
Ablaia cu radiofrecven, criochirurgia, injectarea percutan de etanol;
Transplantul hepatic - potenial curativ la anumii pacieni selecionai cu boal
localizat, nerezecabil, particular la pacienii cu hepatom fibrolamelar;
Chimioterapia regional (administrare intraarterial hepatic pe calea unui porth
subcutan cu pomp implantabil); poate fi asociat cu radioterapia extern;
Chimioterapia sistemic - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieuire concludent.
Chirurgia asociat cu chimioterapia intrahepatic i radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales n tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu exist standarde de tratament.
Tratament simptomatic;
Chimioterapia - beneficiu minim,
Studii clinice cu noi ageni biologici.

246
Cancerul hepatic

CHC carcinom hepato-celular, CH ciroz hepatic

FIGURA 6-2. Algoritm decizional n CHC [28]

CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR
Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variant mai indolent ca evoluie, ns
majoritatea pacienilor se prezint la medic ntr-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominan
discret la sexul feminin. Nu se asociaz cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele
crescute de AFP. Dei gama-carboxiprotrombina este specific crescut, uneori exist i
nivele serice crescute de neurotensin. Diferenierea neuroendocrin a tumorii permite
identificarea imunohistochimic a neuron-specific enolazei (NSE), VIP i serotoninei.
Examenul CT evideniaz frecvent calcificri intratumorale patognomonice, similare
ntructva cu cele din hiperplazia focal nodular.
Supravieuirea pe termen lung este posibil dup rezecie sau transplant hepatic.
Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu ofer nici un
avantaj semnificativ din punct de vedere al supravieuirii [27].

SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumor hepatic rar. Vrsta pacienilor variaz ntre 24-93 ani,
cu un vrf de inciden n decadele 6-7 de via; 85% din pacieni sunt de sex masculin.
Simptomul iniial cel mai frecvent este durerea abdominal. Alte sarcoame de esuturi
moi cu implicare hepatic (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
Rezecia chirurgical este principala opiune terapeutic pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au n general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
dect la aduli. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizri, prin excizie
chirurgical (atunci cnd este posibil) i chimioterapie.
Sarcoamele nedifereniate ale ficatului sunt foarte rare i apar de obicei la copii ntre
6-15 ani, sunt de obicei nerezecabile i rspund slab la radio- i chimioterapie [28].

247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afecteaz 1/100.000 de copii (n special naintea vrstei de 3 ani, cu o
inciden de 2 ori mai mare la sexul masculin) i este cea mai frecvent tumor hepatic
malign primar la acetia. Principalul simptom este prezena masei tumorale
abdominale. AFP seric este crescut la 75-96% din pacieni. Examenul CT pune n
eviden o mas tumoral hepatic, solitar n 80% din cazuri, sau calcificri
diseminate, n mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizat pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) i aprecierea rezecabilitii.
Supravieuirea pe termen lung variaz ntre 15 i 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia i gradul mic de difereniere.
Rezecia complet este posibil la 50-65% din copii cu hepatoblastoame i este
asociat cu rate de vindecare de 30-70%.
Chimioterapia preoperatorie a fost folosit cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
Unele studii crediteaz chimioterapia adjuvant cu obinerea unor perioade libere de
semne de boal de 8 pn la 42 luni.
Radioterapia a fost utilizat n tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
su este controversat.
Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dac reconversia nu poate fi obinut prin chimioterapie (a se vedea
capitolul Cancere pediatrice) [1,2].

Bibliografie
1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. n: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
6. Weber S, OReilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). n: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-
control study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei n tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-
fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-
34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): whats next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, ONeill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.

249
CANCERELE DIGESTIVE
250
Cancerul veziculei biliare
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul primar al veziculei biliare (CVB) este cea mai frecvent malignitate a
tractului biliar i cea de-a cincea neoplazie ca prevalen a tubului digestiv.
Se nregistreaz o predominen la sexul feminin, CVB fiind de 2-6 ori mai frecvent
dect la brbai. Vrsta median la momentul diagnosticului este de 65 ani. Din punct de
vedere al distribuiei geografice, CVB este mai frecvent n America de Sud (Peru,
Ecuador) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
Litiaza biliar vezicular:
65-90% dintre pacienii cu pacienii cu CVB prezint calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienii cu colelitiaz dezvolt CVB; riscul crete direct proporional cu dimensiunea
calculilor.
Infeciile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
Polipii vezicali sau vezicula de porelan:
polipii peste 1 cm n diametru prezint riscul cel mai crescut de malignizare;
vezicula de porelan este o entitate patologic datorat depunerii excesive de calciu n
peretele veziculei biliare, care poate fi asociat cu CVB (< 20% dintre pacieni).
Diverse:
anomaliile pancreatico-biliare de jonciune care determin refluxul biliar i staza biliar pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii i chimicalele din industria de colorani sunt asociate, de
asemenea cu aceast neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de vezicul biliar reprezint mai mult de 85% din cazuri; este
submprit n: papilar, tubular, mucinos sau cu celule n inel cu pecete. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici i carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezint un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obinuit avansat, dar fr metastaze la distan.
Simptomele precoce se pot ntlni numai n ampulomul vaterian datorit prezenei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
pierdere ponderal (72%);
anorexie, greuri i vrsturi (68%);
mas tumoral palpabil n hipocondrul drept (65%);
distensie abdominal (30%);
icter obstructiv (44%);
prurit (20%).
ecografia abdominal;
examenul computer tomografic (CT);
colangiografia transhepatic (n prezena icterului);
colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP);
puncia-citologie cu ac fin;
CA19.9 cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezint o
sensibilitate i specificitate de 79%);
CEA 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CVB [3]

T (tumora primar)
T1 tumora invadeaz mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a tumora invadeaz mucoasa
T1b tumora invadeaz musculara
T2 tumora invadeaz esutul conjunctiv perimuscular, fr extensie dincolo de seroas sau
n ficat
T3 tumora perforeaz seroasa (peritoneul visceral) i/sau invadeaz direct ficatul sau una
dintre urmtoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, ci biliare
extrahepatice
T4 tumora invadeaz vena port principal sau artera hepatic sau invadeaz multiple
organe sau structuri extrahepatice

No ganglioni regionali fr metastaze
N1 metastaze n ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni i/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci i/sau mezenterici superiori


pNo - Examenul histologic dup limfadenectoma regional trebuie s cuprind 3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
T2-3 No Mo
Stadiul III T4 Orice N Mo

251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscui sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil n subtipul papilar), gradul de difereniere tumoral, invazia
vascular [4].
Cnd CVB este descoperit incidental, n absena simptomelor clinice i tumora este
localizat la nivelul mucoasei vezicale, supravieuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienii cu CVB/ colangiocarcinom prezint extensie local, implicare
ganglionar sau diseminare la distan la momentul diagnosticului. La pacienii cu
tumori T2-4 supravieuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciaz a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 6,2%. Supravieuirea median a pacienilor care se prezint
cu boal avansat este de 2-6 luni, cu rate de supravieuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi n via la 2 ani este foarte sczut. Nici unul dintre pacienii care
primesc terapie paliativ nu supravieuiete la 5 ani; durata medie de via pentru cei n
stadiul IV, cu metastaze hepatice i peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
n ciuda ameliorrii metodelor diagnostice, CVB rmne o boal fatal n majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecia curativ trebuind
adaptat la extensia tumorii.
Numai 10-30% din pacieni pot fi considerai candidai poteniali la chirurgia
curativ, care poate fi o colecistectomie simpl (rate de supravieuire > 85% n
stadiul I) sau o rezecie radical extins. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radical presupune rezecia n eav de puc a patului veziculei biliare i a
segmentelor hepatice V i VI, excizia supraduodenal a coledocului, rezecia n bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizeaz pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieuiri prelungite dup chirurgia radical chiar n
stadiul IV [1,5].
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorri ale ratelor de supravieuire dup
radioterapia intraoperatorie sau adjuvant [1].
Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy n 5-6 sptmni) este utilizat la pacienii
care dup intervenie chirurgical macroscopic radical prezint un risc crescut de
recidiv. Asocierea RT cu 5-FU ofer avantajul potenial al creterii controlului local.
Experiena japonez indic obinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy n doz unic) [6].
La pacienii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singur este o procedur
paliativ rareori de succes.
Datorit raritii acestor tumori, studiile clinice au inclus att tumorile veziculei biliare,
ct i pe cele ale cilor biliare. Este deci dificil a decela diferene n rspunsul la CHT
ntre carcinoamele de vezicul biliar i colangiocarcinoame (vezi capitolul Cancerul
cilor biliare).
252
Boala localizat
Include urmtoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
Intervenia chirurgical este curativ, fr a fi necesar alt terapie.
Boala avansat / metastatic
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceti pacieni nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstruciei biliare poate
obine un beneficiu clinic. Un numr redus de pacieni pot prezenta tumori cu cretere
foarte lent i pot supravieui mai muli ani.
Rezecia hepatic n jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extins i
limfadenectomia care s includ ganglionii N1 i N2 se pot asocia cu creterea
intervalului pn la recidiv i ameliorarea supravieuirii. La pacienii cu icter
(stadiile III-IV) se va ncerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
Radioterapia extern (RTE) cu sau fr chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obine rate de rspuns pe termen scurt [7].
Tratamentul paliativ:
Chirurgie paliativ (colecisto-duodenoanastomoz) n caz de obstrucie biliar simptomatic
(icter, prurit, disfuncie hepatic, colangit);
Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopic de stent;
RTE poate ridica obstrucia biliar la unii pacieni, suplinind procedurile de by-pass;
Chimioterapia nu este eficace dect ocazional, la unii pacieni simptomatici [7].
EVOLUIE I COMPLICAII
Ameliorarea calitii vieii pacienilor se poate obine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaiei de grea i al vrsturilor.
Controlul durerii splanhnicectomie cu etanol, percutan/intraoperatorie.
Prurit i icter plasarea endoscopic/ percutan de stenturi.
Obstrucia duodenal tardiv gastrojejunostomie [2].

Bibliografie
1. Leonard GD, OReilly EM. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. n:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
3. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
4. Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
5. Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
6. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
7. National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
254
Cancerul cilor biliare (colangiocarcinomul)

Termenul de colangiocarcinom a fost iniial utilizat pentru a desemna tumori ale
ductului biliar intrahepatic dar, mai recent, nglobeaz ntregul spectru al tumorilor cu
origine n ductele intrahepatice, perihilare i distale.
Colangiocarcinoamele pot fi clasificate ca: extrahepatice proximale (perihilar, tumora
Klatskin, 50-60%), extrahepatice distale (20-25%), intrahepatice (tumora periferic,
20-25%) i multifocale (5%) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominen masculin
(survin cu frecven egal la sexul feminin i masculin dup vrsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia colangiocarcinoamelor sunt:
condiiile inflamatorii (colecistita primar sclerozant, colita ulcerativ);
anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataia chistic a ductelor intrahepatice);
infeciile cu parazii (Opistorchis viverrini, O. felineus i Clonorchis sinensis);
hepatita / ciroza hepatic cu VHC;
fumatul;
azbestoza;
radonul;
nitrozaminele.
HISTOLOGIE
Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt urmtoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule n inel cu pecete,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Colangiocarcinomul intrahepatic se prezint ca mas tumoral asimptomatic sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderal, transpiraii nocturne i stare de ru.
Colangiocarcinomul extrahepatic se prezint uzual cu simptome i semne de
colestaz (icter, fecale decolorate, urin hipercrom, prurit) sau colangit (febr,
durere, icter) [4].
funcia hepatic;
ecografie abdominal;
examen CT abdominal.
Cancerul cilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacieni prezint afectare ganglionar la momentul prezentrii i
10-20% din pacieni prezint carcinomatoz peritoneal.
Stadializarea se bazeaz pe clasificarea TNM. Alte clasificri, precum cea aparinnd lui
Bismuth i colab. definesc extensia afectrii ductale n:
Tip I tumor deasupra confluenei dintre ductele hepatice drept i stng.
Tip II tumora afectnd confluena dar fr invazia ductului hepatic drept/ stng.
Tip III tumora ocluzioneaz hepaticul comun i un duct hepatic, drept sau stng.
Tip IV tumora este multicentric sau invadeaz ductele hepatice drept i stng.

TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]

T (tumora primar)
T1 tumora limitat la ductul biliar
T2 tumora invadeaz dincolo de peretele ductului biliar
T3 tumora invadeaz ficatul, vezica biliar, pancreasul i/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stngi) sau artera hepatic (dreapt sau stng)
T4 tumora invadeaz una dintre urmtoarele structuri: vena port principal sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatic comun sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.

N1 metastaze n ganglionii regionali


Stadiul depinde de definirea limitelor tumorii prin mijloace imagistice, prin explorarea chirurgical i
prin examenul histopatologic.
pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s cuprind
3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul III T4 orice N Mo

255
CANCERELE DIGESTIVE
Chirurgia este singura opiune curativ posibil la 30-60% dintre pacieni. Scopurile
interveniei sunt nlturarea tumorii i restaurarea drenajului biliar [1].
n cazuri izolate, cu localizare nalt pe bifurcaia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomand extinderea interveniei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensiv, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
n tumorile foarte avansate se recomand chirurgia paliativ (combaterea obstruciei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopic de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este util pentru:
stabilirea diagnosticului,
nlturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
prevenirea sau tratamentul obstruciei polului inferior gastric.
n boala nerezecabil, utilizarea CHT-RT obine uneori supravieuiri pe termen lung.
RT adjuvant nu este recomandat, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate i conflictuale.
Chimioterapia (CHT) determin beneficii paliative la pacienii cu cancer de ci biliare,
dei nu exist dovezi c poate ameliora supravieuirea, iar RR nu depesc 10-20%.
Nu se recomand chimioterapia adjuvant.
n scop paliativ, la pacienii cu o stare general bun i fr afectare bio-metabolic
sever poate fi luat n consideraie monochimioterapia (gemcitabin, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienii cu icter.
Asociaiile cu gemcitabin i cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% i o
supravieuire median >20 luni. Nu exist studii comparative cu monoterapia [9].
) determin rate de rspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de

vezic biliar, i la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.

TABEL 6-24. Chimioterapia n cancerele de tract biliar avansate [9]

Monoterapia
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. perfuzie 30 zilele 1,8,15

5-Fluorouracil 500-600 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-5 sau
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
Se repet la fiecare 4, sau respectiv 8 sptmni.

Epirubicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15

256
Polichimioterapia
GLF
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15
Acid folinic 20 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (doar la pacienii cu status de performan bun).

GEMOX
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m
2
Se repet la fiecare 3 sptmni (doar la pacienii cu status de performan bun).

FS
Streptozocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5

GemCap
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14

XELOX

FLM
Acid folinic 200 mg/m I.V. zilele 1-4
Mitomicin C 8 mg/m I.V. ziua 1

CEF
5-Fluorouracil 200 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-21

n absena studiilor clinice, pacienii cu cancere biliare pot fi tratai cu gemcitabin
i/sau 5-FU leucovorin (sau capecitabin). Pot fi asociai i ali ageni citostatici
(doxorubicin, cisplatin), dar nu exist evidene c CHT ar determina beneficii
substaniale n ameliorarea supravieuirii sau a calitii vieii [10].
Tratamentul paliativ
Pacienii cu boal nerezecabil sau metastatic pot beneficia de chirurgie paliativ,
radioterapie, chimioterapie sau o asociaie a acestora. O alt opiune este blocarea sau
terapia fotodinamic.
Drenajul biliar poate fi obinut prin coledoco-jejunostomie, by-pass al canalului
hepatic drept sau stng sau montarea endoscopic/ percutan de stent-uri.
Stent-urile metalice au diametru mai mare i un risc de ocluzie / migraie mai redus, fiind
utilizate preferenial la pacienii cu speran de via >6 luni i/sau cu boal nerezecabil.
257
CANCERELE DIGESTIVE
Boala localizat
Opiunile terapeutice standard includ:
Chirurgia posibilitatea de rezecie chirurgical optimal variaz n funcie de
localizare, extensia afectrii parenchimului hepatic i statusul ganglionilor limfatici
regionali.
Interveniile chirurgicale cu viz curativ pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) i asociate cu o mortalitate operatorie crescut (5-10%) i curabilitate
sczut.
Rezecia chirurgical complet este posibil doar la o minoritate de pacieni cu cancere ale
cilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine n ductul biliar distal, pentru
care supravieuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
La pacienii cu icter obstructiv sunt necesare proceduri paliative (uneori de urgen,
mai ales cnd icterul este sever i este prezent azotemia): plasarea endoscopic de
stent-uri sau drenaj biliar percutan [10,12].
Radioterapia extern poate fi utilizat n asociaie cu rezecia chirurgical [2].

Boala nerezecabil / metastatic
Majoritatea cancerelor ductelor biliare extrahepatice nu pot fi complet rezecate
chirurgical. Frecvent, tumorile proximale invadeaz direct structurile parenchimului
hepatic adiacent, artera hepatic sau vena port (hipertensiune portal). Diseminarea la
distan, pe cale hematogen sau transperitoneal, este rar.
Aceti pacieni nu pot fi vindecai; primeaz tratamentul paliativ pentru combaterea
durerii, icterului i pruritului.
Paliaia poate fi obinut prin anastomoza ductului biliar cu intestinul sau prin
montarea de stent-uri n ductul biliar (intraoperatorie, endoscopic sau prin tehnici
percutane).
Radioterapia paliativ dup practicarea unui by-pass biliar/ stentare poate fi benefic
pentru unii pacieni. n centrele cu dotare corespunztoare, dac a fost montat un
cateter percutan, acesta poate fi utilizat drept conduct pentru plasarea unei surse
pentru brahiterapie [11].

Bibliografie
1. Leonard GD, OReilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
4. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
5. American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
6. Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
8. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
9. Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
10. Wagman LD, Robertson JM, ONeil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
11. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
12. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
13. National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org

259
CANCERELE DIGESTIVE
260
Cancerul pancreasului exocrin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul pancreasului exocrin (CPE) este o problem major a oncologiei, reprezentnd
2% din toate cancerele, cu o inciden i mortalitate (egale) n Europa de circa 11
cazuri/100.000 locuitori/an i respectiv 50.000 decese/an (5% dintre toate decesele
cauzate de cancer, locul 5 ca mortalitate). n 2007 se apreciaz o inciden de 37.170 de
cazuri i 33.370 de decese prin CPE. Incidena CPE crete cu vrsta dup 50 ani i
atinge maximul n decada a aptea de via [1].
ETIOLOGIE
Cauzele adenocarcinoamelor pancreatice rmn necunoscute.
Factorii de risc sunt:
Fumatul de igarete: risc de CPE x 1.5, ce diminu odat cu sistarea fumatului.
Alimentaia:
risc crescut asociat cu consumul de grsimi sau carne;
fructele i legumele proaspete prezint un efect protectiv.
Colecistokinina (hormonul care stimuleaz creterea celulelor pancreasului exocrin
via EGF i IGF).
Diabetul zaharat: poate fi o manifestare precoce a CPE sau un factor predispozant.
Pancreatita cronic: risc x 15.
Substane toxice:
factori chimici ocupaionali (2-naftilamina, benzidina, derivaii de benzen) - risc x 5;
expunerea prelungit la DDT - risc x 2-7.
Statusul socio-economic: risc discret mai mare n populaii cu nivel de trai sczut.
Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
Tromboza venoas profund idiopatic: corelat statistic cu dezvoltarea de
carcinoame mucinoase (inclusiv CPE).
Dermatomiozita i polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE i alte
cancere.
Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv mpotriva dezvoltrii CPE
i altor cancere.
Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienii cu CPE prezint o
predispoziie genetic [1,2].
HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductal, n
general slab difereniat; rar se ntlnesc carcinoame epidermoide, n care diseminarea
metastatic pulmonar este tipic.
Extrem de rar sunt ntlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumor cu cretere lent
dezvoltat preferenial la nivelul corpului i cozii pancreasului, mai frecvent la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule n inel cu pecete.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
n fazele precoce nu exist simptome clinice.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CPE avansat sunt:
durere abdominal cu localizare mezogastric (80%);
mas abdominal palpabil (35%), ascit (25%) sau adenopatie supraclavicular
stng (5%);
anorexie (65%), saietate precoce (60%), scdere ponderal accentuat (60%),
caexie (44%) - CPE este cancerul cel mai frecvent asociat cu tulburri de nutriie!
icter obstructiv progresiv, coexistnd cu dilatarea cilor biliare extrahepatice (50%)
i hepatomegalie, prurit (15%);
xerostomie, grea, vrsturi (30%), constipaie (40%), diaree, disfagie;
astenie, depresie, tulburri de somn (55%);
pancreatit acut (poate reprezenta primul simptom al CPE).
Metastazele sunt prezente n 65% din cazuri, la nivelul unui organ major: ficat (45%),
plmni (30%) i oase (3%). Majoritatea metastazelor n pancreas provin din cancerele
renale [2].
valori ale albuminei serice < 3.5 g/dl (35%);
intoleran la glucoz i grade diferite de insuficien pancreatic;
markerii tumorali: nu sunt suficient de sensibili sau specifici pentru screening-ul sau
diagnosticul CPE:
CA19,9 este utilizat pe scar larg pentru diagnosticul i urmrirea pacienilor cu CPE
(nivele crescute n 70-90% din cazuri, dar nu este specific).
CEA prezint o valoare minim n CPE.
ecografia abdominal poate identifica direct carcinoame pancreatice de 1-1,5 cm,
sau indirect (dilatarea canalului hepatic comun) formaiuni tumorale localizate la
nivelul capului pancreatic, cu o sensibilitate de aproximativ 70%;
ecografia endoscopic prezint o acuratee diagnostic superioar (80% pentru
tumora primar i 50-70% pentru adenopatiile metastatice), realiznd i o mai bun
evaluare a gradului de invazie a venei porte;
examenul CT convenional/spiral poate detecta carcinoame pancreatice cu
dimensiuni de 1-2 cm, cu o sensibilitate de 95%. Circa 20% din tumorile pancreatice
considerate rezecabile nu sunt detectabile prin examen CT;
examenul IRM nu a demonstrat avantaje fa de examenul CT n diagnosticul i
stadializarea CPE;
colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP) poate evidenia obstrucia
malign a cii biliare la pacieni icterici cu dilataie a canalului hepatic comun, dar
fr evidena unei tumori pancreatice. Cu ocazia explorrii se poate recolta o biopsie,
sau se poate plasa un stent pentru protecia mpotriva colangitei;
angiografia nu aduce detalii suplimentare fa de tomografia computerizat cu
substan de contrast. Este folosit n special naintea reinterveniilor chirurgicale,
pentru identificarea variaiilor anatomice ale arterei hepatice sau n aprecierea
posibilitilor de disecie a venei porte;
laparoscopia este util pentru stadializare i formularea planului de tratament,
aproximativ 25% dintre tumorile aparent rezecabile fiind extinse intraabdominal.
261
CANCERELE DIGESTIVE
Valoarea diagnostic a laparoscopiei este limitat, fiind cu att mai mare cu ct este
aplicat mai precoce. Rata laparoscopiilor fals negative este <10%;
puncia aspirativ percutan cu ac fin este sigur i practicabil (eventual sub ghidaj
ecografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomand pentru confirmarea
citologic la toi pacienii inoperabili, permind diferenierea adenocarcinoamelor
celulelor insulare de limfoame i leziunile chistice ale pancreasului [5].
STADIALIZARE
Stadializrile TNM AJCC i UICC sunt greu de aplicat i nu se coreleaz cu tratamentul
sau prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fr laparotomie
exploratorie, iar pTNM doar n cazul pacienilor care au suferit o pancreato-duo-
denectomie. La toi ceilali este posibil numai stadializarea clinic, bazat pe
investigaiile imagistice [6].

TABEL 6-25. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CPE

T (tumora primar)
T1 tumor limitat la pancreas
T1a tumor < 2 cm
T1b tumor > 2 cm
T2 tumor cu extensie direct la duoden, canalul hepatic sau esutul peripancreatic
T3 tumor cu extensie extrapancreatic, dar fr invazia axului celiac sau a arterei
mezenterice superioare
T4 tumor ce invadeaz axul arterei mezenterice superioare (tumor primar nerezecabil)

No fr adenopatii regionale
N1 adenopatii regionale prezente


pNo - Examinarea histologic a piesei de limfadenectomie trebuie s includ 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul III T4 orice N Mo

262
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi n CPE sunt:
volumul tumoral;
gradul de difereniere;
marginile piesei de rezecie;
coninutul ADN tumoral [7].
Mai puin de 20% din pacienii cu adenocarcinoame ale pancreasului supravieuiesc
dup primul an i numai 3% sunt n via dup 5 ani.
n boala rezecabil supravieuirea median este de 6-10 luni, iar supravieuirea la 5
ani de 3-25%, putnd atinge 35-55% la pacienii cu tumori < 2 cm i fr metastaze
ganglionare regionale.
n boala nerezecabil sau metastatic, supravieuirea median este de 2-6 luni.
Statusul de performan i prezena a patru simptome (dispneea, anorexia, pierderea
ponderal i xerostomia) par s influeneze prognosticul. Supravieuirea la pacienii
cu ganglioni negativi este de 25-30% la 36 luni, iar la cei cu ganglioni pozitivi de
numai 6-8 luni.
Supravieuiri pe termen lung pot fi nregistrate la 20% din pacienii care sufer o
rezecie chirurgical potenial curativ [1].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia radical
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu tumori suspecte.
Numai 5-20% dintre pacienii cu CPE prezint tumori rezecabile la momentul
diagnosticului. Procentul de rezecabilitate cu intenie curativ crete la 33%, n cazul
interveniilor mai agresive sau a evalurii preoperatorii atente a rezecabilitii [8].
Procedurile cu viz curativ sunt:
rezecia duodeno-pancreatic;
pancreatectomia cu conservarea pilorului;
procedura Whipple extins;
pancreatectomia regional.
Duodeno-pancreatectomia (Whipple, 1935) se realizeaz n doi timpi operatori
(posibil i ntr-un singur timp):
Timp I - ntreruperea circuitelor fiziologice ale bilei i alimentelor (plastie biliar i gastro-
jejunostomie);
Timp II (la 3 sptmni distan) - rezecia duodenului i a capului pancreasului, cu
implantarea bontului pancreatic n jejun prin pancreatico-jejunostomie.
Intervenia se realizeaz cu intenie curativ. Riscul de deces nu trebuie s depeasc
probabilitatea vindecrii (mortalitatea perioperatorie a sczut de la 30% la 2%).
Intervenia chirurgical aduce un beneficiu de supravieuire doar pacienilor cu boal
localizat, potenial rezecabil, sau cu marginile piesei de rezecie negative la examenul
microscopic.
Tratamentul multimodal se asociaz la pacienii cu status de performan bun, n scopul
creterii intervalului liber de boal.
Pancreato-duodenectomia extins este operaia efectuat pentru adenocarcinomul
localizat la nivelul capului pancreasului [8, 9, 10].
263
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativ
Se adreseaz pacienilor icterici, cu boal nerezecabil sau metastatic, cu ocluzie
gastric i/sau dureri intense, la care supravieuirea medie este de 4-10 luni n funcie de
extensie.
Obstrucia cii biliare
Intervenia se poate realiza diferit n funcie de indicele de performan al bolnavului:
By-pass biliar
Se efectueaz la pacienii la care intraoperator se descoper o tumor nerezecabil, cu
un indice de performan foarte bun. Mortalitatea i morbiditatea perioperatorie sunt
mari, dar are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obinute.

Dilataie cu stent
Se efectueaz la pacienii cu indice de performan sczut, n boala local avansat sau
chiar n prezena metastazelor microscopice care permit o supravieuire mai lung.
Morbiditatea i mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durat foarte scurt, dar o
complicaie frecvent este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereilor
canalului biliar (absena fibrozei). n cazul eecului plasrii stent-ului se poate proceda
la o colecisto-jejunostomie laparoscopic.
Obstrucia duodenal
Invazia duodenal apare la 25% din pacieni. Unii autori susin practicarea profilactic a
by-pass-ului la toi pacienii.
Controlul durerii
Poate fi obinut intervenional prin chimioablaia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutan de etanol 95% [11].
Radioterapia poate prelungi sau/i ameliora calitatea vieii la unii pacieni cu
adenocarcinom de pancreas nerezecabil. Supravieuirea medie obinut este de 6-10
luni. Principalele modaliti de administrare a dozelor de radiaii sunt:
Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), n asociere cu chimioterapia (CHT),
trebuie luat n considerare n cazul cancerelor pancreatice avansate potenial
operabile, n care mbuntete procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din
leziuni, dup un interval de 1-1.5 luni dup terminarea radio-chimioterapiei).
Radioterapia postoperatorie poate elimina boala rezidual microscopic din patul
tumoral sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitat de
morbiditate, ce se suprapune celei perioperatorii. Depirea DT de 45-50 Gy prezint
risc crescut de enterit sever, obstrucie intestinal sau sngerare gastro-intestinal.
Controlul metastazelor la distan presupune asocierea CHT (RT cu administrare de
5-FU, dup rezecia radical, a determinat o cretere semnificativ a supravieuirii
medii, pn la 7-10 luni) [1].
264
Tipurile de RT utilizate n CPE sunt:
Radioterapia extern
Doza total de radiaii este de 50 Gy n 28 fracii, timp de 5,5 sptmni, pe patru
cmpuri (anterior, posterior i dou laterale).
Fracionarea rapid (30 Gy n 2 sptmni) scade durata, efectele secundare i costul
tratamentului.
Hiperfracionarea (1,2 Gy administrai de 2 ori pe zi) nu aduce nici un beneficiu fa
de fracionarea convenional a RT.
Asocierea hipertermiei produs cu microunde sau ultrasunete cu RT, brahiterapia cu
125
I sau iradierea ntregului pancreas
mbuntesc controlul local, dar nu ofer nici un beneficiu de supravieuire
comparativ cu RT convenional asociat cu CHT cu 5-FU) [12].
Adenocarcinomul pancreatic este una dintre tumorile solide cele mai dificil de tratat,
puini ageni demonstrnd o eficien mai mare de 10%.
Chimioterapia (CHT) este aplicat, de obicei:
n tumorile pancreatice local avansate nerezecabile;
la pacienii cu status de performan bun, n asociere cu RT;
n CPE metastatice (tratament de paliaie) [13].
Tumorile rezecabile
Chimio-radioterapia preoperatorie
Mai multe studii clinice au evaluat rolul chimio-radioterapiei (CHT-RT) preoperatorii
(5-fluorouracil/gemcitabin + RT n DT 45-50 Gy), urmat la 1-1,5 luni de intervenia
chirurgical (rezecie complet n 60-80% din cazuri); la pacienii cu status bun de
performan i fr comorbiditi, aceast abordare determin o supravieuire median
de 16-36 luni.
Chimio-radioterapia postoperatorie
Un studiu randomizat ntreprins de Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a
demonstrat c tratamentul postoperator cu 5-fluorouracil (5-FU) i RT conduce la
rezultate mai bune dect RT singur (supravieuire median de 20 luni vs. 11 luni, cu
ameliorarea pe termen lung a ratelor de vindecare).
Nu exist nici un tratament standard adjuvant n CPE care s confirme rezultatele
studiului GITSG.
Studiul RTOG-97-04 a demonstrat avantajele RT moderne n asociaie cu CHT cu
gemcitabin.
Toxicitatea asocierii CHT-RT adjuvante poate compromite avantajele de supravieuire
evideniate pn n prezent numai de un singur studiu din trei.
CHT este o modalitate acceptabil ca tratament adjuvant, ns RT rmne nc
controversat.
Nu sunt disponibile studii randomizate care s evalueze terapia preoperatorie vs. cea
postoperatorie.
265
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-26. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerele pancreatice local avansate

Regimul GITSG
2
RT concomitent DT 40 Gy split-course (20 Gy 2 sptmni pauz 20 Gy)

Alte regimuri
5-Fluorouracil 150-300 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-5
RT concomitent DT 40-50 Gy, fracionare standard, 6 sptmni.

5-Fluorouracil 225 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1 i
RT concomitent, 6 sptmni apoi
2
I.V. (bolus) ziua 1 sau
Gemcitabin 1000 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15

Leucovorin 20 mg/m I.V. (1h nainte de 5-FU) zilele 1-4,29-31 i
5-Fluorouracil 425 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-4,29-31 sau
2
I.V. zilele 1,8,15
RT concomitent, 6 sptmni

Leucovorin 500 mg/m I.V. (1h nainte de 5-FU) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h)
RT concomitent, 6 sptmni

La pacienii cu stare general (PS) bun, o meta-analiz (Heinemann) a relevat un
beneficiu de supravieuire pentru asociaiile de gemcitabin cu sruri de platin sau
capecitabin vs. gemcitabina singur.
Capecitabina poate fi utilizat numai n asociere, dar nu exist date derivate din studii
de faz III care s i confirme rolul n adjuvan [13].
Dac este preconizat RT, aceasta se recomand a fi efectuat la 1-2 luni dup
completarea CHT [8].

TABEL 6-27. Protocoale de chimioterapie adjuvant n cancerele pancreatice [6]

Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8 15

5-FU 225 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15 sau

Tumorile local avansate, dar potenial curabile
Aceste leziuni reprezint 10-15% din cazurile de CPE.
Chimioterapia singur nu este eficace la pacienii cu boal rezidual microscopic la
nivelul marginilor de rezecie. Datele studiilor de faz III demonsteaz c terapia tripl
(chirurgie, RT, CHT) este cea mai bun modalitate pentru a obine margini de rezecie
libere i supravieuiri pe termen lung. CHT (capecitabin, bevacizumab) cu RT
concomitent preoperatorie este n curs de studiu n aceste forme de CPE [8].
266
Tumorile local avansate nerezecabile i boala metastatic
Supravieuirea pacienilor, n special a celor n stadiul metastatic, nu depete 6 luni, n
multe cazuri chimioterapia avnd aceeai eficien ca i tratamentul simptomatic.
Cel mai folosit citostatic clasic n CPE este 5-fluorouracil (RR 5-28%).
Gemcitabina a demonstrat o supravieuire median de 6 luni (supravieuire la 1 an de
20%) i RR de 24%, cu o durat medie a rspunsului de 18 sptmni. Gemcitabina a
fost larg acceptat ca tratament standard pe baza unui singur studiu, care indic
ameliorarea modest dar semnificativ statistic a supravieuirii generale i un beneficiu
clinic comparativ cu 5-fluorouracil bolus i leucovorin.
Docetaxel (n doz de 100 mg/m) determin RR de 20%; activitatea paclitaxel apare
mult mai redus.
Protocolul FAM (5-FU, adriamicin, mitomicin C) studiat n CPE metastatic a
prezentat RR de 13% (RP) la pacienii netratai anterior, cu o supravieuire medie de
12 luni, rezultate comparabile cu monoterapia cu 5-FU.
Regimurile pe baz de cisplatin i 5-FU au prezentat RR maxime de 26,5%.
Asocierea docetaxel cu gemcitabin i/sau capecitabin se recomand la pacienii cu
metastaze hepatice, status bun funcional (RP la 50% dintre pacieni).
Asocierea gemcitabin-cisplatin determin supravieuiri mediane i supravieuiri fr
progresie mai favorabile fa de monoterapie, dei diferena nu atinge semnificaia
statistic. Asocierea gemcitabin-oxaliplatin (GemOx) obine rezultate promitoare
(RR 30%, beneficiu clinic la 40% din pacieni, supravieuire median 36%) [14,15].
Asocierea gemcitabin-capecitabin (GemCap) amelioreaz (dar nu semnificativ
statistic) supravieuirea general (OS) i supravieuirea la 1 an, comparativ cu
gemcitabina monoterapie (7,4 vs. 6,0 luni, respectiv 26% vs. 19%), dar amelioreaz
semnificativ OS la pacienii cu status bun de performan i avnd un profil toxic
bun, putnd fi considerat o alternativ la monoterapia CPE avansat/metastatic [23].
Gemcitabina-cetuximab (doz iniial 400 mg/m
2
, apoi 250 mg/m
2
) determin
supravieuiri la 1 an de 33% i o supravieuire median de 6,7 luni (SWOG, SO
2
05).
Gemcitabina-bevacizumab (10 mg/kg la 2 sptmni) a demonstrat ntr-un studiu RR
de 19% (RP), supravieuire median de 8,7 luni i o supravieuire la 1 an de 29%.
Gemcitabina cu erlotinib 100 mg/zi (sau axitinib) amelioreaz supravieuirea
general (6,24 vs. 5,91 luni), supravieuirea la 1 an (23% vs. 17%) i supravieuirea
pn la progresia bolii (3,75 vs. 3,5 luni) fa de gemcitabina singur (studiu de faz
III), i reprezint standardul actual de tratament n CPE metastatice/recidivate [23].

TABEL 6-28. Protocoale de chimioterapie n CPE nerezecabil/metastazat

EG (Moore J et al. J Clin Oncol 2005)
Erlotinib 100 mg/zi P.O. zilele 1-21
Gemcitabina 1000 mg/m I.V. (perfuzie > 30) zilele 1,8,15

GEM monoterapie
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,15,22,29.36,43
Se repet n sptmna 9
n ciclul 2: 1000 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,15
Se repet n ziua 29.
267
CANCERELE DIGESTIVE
GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. ziua 1

GemOx
2

GemCap

CapOx
2

GT
Gemcitabin 750-1000 mg/m I.V. ziua 1
RR 46%

TX
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. x 2/zi zilele 1-14

GTX
Gemcitabin 750-1000 mg/m I.V. ziua 1
RR 50% (pacieni cu metastaze hepatice)

GEM + 5-FU + AF
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie30) zilele 1,8,15,22
Acid folinic 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 750 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22

C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic 500 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 2400 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22,29,36
Cisplatin 50 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,15,29
Se repet n ziua 57.

FAM
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. zilele 1,8,29,36
Doxorubicin 30 mg/m I.V. zilele 1,29
Mitomicin C 10 mg/m I.V. ziua 1

268
Chimioterapia regional
Este utilizat n special n paliaia metastazelor hepatice, prin urmtoarele modaliti:
CHT sistemic (5-FU sau gemcitabin, sptmnal);
perfuzie intra-arterial hepatic selectiv plus RT extern pe patul pancreatic i ficat;
asocierea CHT sistemice cu cea intra-arterial;
perfuzia selectiv cu chemofiltrare extracorporeal.
Rezultatele sunt ncurajatoare n ceea ce privete prevenirea sau ntrzierea apariiei de
noi metastaze hepatice. Rata de apariie a diseminrilor hepatice la 3 ani este de 8%, cu
o supravieuire medie de 50 sptmni [16].

O meta-analiz recent a rezultatelor chimioterapiei n CPE avansat/metastatic (113
studii randomizate, 9.970 de pacieni) ajunge la urmtoatele concluzii:
CHT paliativ determin un avantaj de supravieuire fa de best supporting care;
asociaiile cu gemcitabin amelioreaz supravieuirea fa de monoterapie; studiul
acetora reprezint o arie de interes, n particular al celor cu capecitabina sau cu
derivaii de platin;
asociaiile cu 5-FU nu amelioreaz supravieuirea; nu sunt disponibile suficiente
dovezi pentru a susine un avantaj al acestora fa de ali ageni chimioterapici [24].
Stadiul I
Opiunile de tratament standard sunt:
Rezecia tumoral pancreatic radical, asociat sau nu cu RT adjuvant i/sau CHT
cu 5-FU, (administrat pre-, intra- i postoperator);
Rezecia duodeno-pancreatic (duodeno-pancreatectomia prin procedura Whipple,
cu sau fr rezecia venei mezenterice superioare);
Pancreatectomia distal (n cazul tumorilor de corp i coad);
Pancreatectomia total (cnd este necesar pentru obinerea de margini adecvate);
Includere n studii clinic [17].
Stadiul II
Deoarece exist dovezi ale obinerii unui plus de supravieuire prin tratamentul
combinat chimio- i radioterapic, cei mai muli pacieni cu CPE trebuie introdui n
studiile clinice care exploreaz aceast asociaie.
RT singur poate fi util n paliaia simptomelor (ex. controlul durerii), dar nu
mbuntete supravieuirea.
Opiuni standard de tratament sunt urmtoarele:
Pancreatectomie, atunci cnd este posibil, cu sau fr RT-CHT adjuvant;
CHT-RT:
5-FU (500 mg/m
2
/zi, I.V. bolus, zilele 1-3
RT (DT 20 Gy)
5-FU (500 mg/m
2
/sptmn, 2 ani).
Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutan sau endoscopic a unui
stent biliar) n condiiile apariiei unei obstrucii [17].

269
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul III
Un numr redus de pacieni n stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaiilor
efectuate fiind paliative. Avnd n vedere avantajul n supravieuire obinut cu ajutorul
CHT-RT, se recomand introducerea pacienilor n studii clinice cu asocierea acestor
modaliti terapeutice.
Opiunile standard de tratament sunt:
Pancreatectomie cnd este posibil, cu sau fr RT i CHT adjuvant;
RT cu sau fr CHT;
Intervenii chirurgicale paliative n cazul complicaiilor obstructive biliare;
Chimioterapie cu gemcitabin;
Includerea n studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvant, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie i/sau
brahiterapia cu izotopi radioactivi.
La pacieni cu status de performan sczut se recomand tratamentul paliativ i
suportiv. Scopul tratamentului este prelungirea supravieuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de rspuns i lipsa oricrui beneficiu de supravieuire cu chimioterapia
actual recomand introducerea pacienilor nou diagnosticai n trialuri clinice.
Citostaticele cu rate mai crescute de rspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite n paliaia
simptomatic, ca i interveniile neurochirurgicale sau infiltraiile cu alcool 50%.
Opiuni de tratament standard sunt:
Chimioterapia cu gemcitabin;
Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) i simptomatic;
Intervenii chirurgicale paliative (n cazul obstruciei de tip biliar);
Includerea n trialuri clinice n care se evalueaz administrarea modulat a 5-FU sau
noi ageni anticanceroi chimici sau biologici [17].

Tratamentul tumorilor rezecabile
Rezecia chirurgical complet este singura modalitate de tratament potenial curativ
disponibil. Totui, supravieuirea la 5 ani este de numai 10-20%. Supravieuirea pe
termen lung la pacienii cu N+ este rar.
Chimioterapia pre- sau postoperatorie, cu sau fr radioterapie, rmne controversat.
Tratamentul bolii local-avansate sau metastatice
Tratamentul optim simptomatic are un rol principal n managementul bolii metastatice.
Acesta include protezarea cilor biliare, intervenii de by-pass pentru icterul obstructiv
sau obstrucia gastric.
Rolul chimioterapiei este limitat. Gemcitabina a fost asociat cu un beneficiu minim de
supravieuire comparativ cu 5-FU n bolus (II,B).
Evaluarea rspunsului
Evaluarea obiectiv a ratelor de rspuns prin metode radiografice nu este necesar
pentru managementul adecvat al pacientului cu CPE. Evaluarea rspunsului trebuie
ghidat n funcie de simptom [18].
270
Durerea
Durerea asociat CPE nerezecabile poate fi paliat cu opioide, radioterapie (cu sau fr
chimioterapie) sau prin splanhnicectomie cu alcool 50% la momentul explorrii
chirurgicale. Se pot lua n considerare blocajul nervilor celiaci i alte proceduri
neurochirurgicale locale pentru combaterea durerii [19].
Obstrucia biliar i intestinal
Reprezint de asemenea o problem frecvent, care poate fi combtut prin plasarea
unui stent sau prin by-pass chirurgical.
Tulburrile de nutriie
CPE asociaz frecvent tulburri de nutriie datorit complicaiilor mecanice locale
tumorale cum ar fi obstrucia biliar (malabsorbia grsimilor, deficit de vitamin K
asociate cu greuri i vrsturi).
Nu exist dovezi c suportul nutriional perioperator la pacienii cu CPE ar determina un
rol benefic.
Rezecia pancreatic este susceptibil s determine o cretere catabolic semnificativ, a crei
morbiditate i mortalitate subsecvent ar putea fi ameliorat prin nutriie parenteral total (NPT).
Un studiu a randomizat 117 pacieni cu CPE fie pentru NPT fie pentru hidratare intravenoas. Nu
au fost constatate diferene n durata spitalizrii, mortalitatea postoperatorie sau supravieuirea
median. A fost constatat o tendin de cretere a frecvenei abceselor intra-abdominale dup
NPT, ca i a incidenei peritonitei i a obstruciei intestinale. Aceste date sugereaz c nutriia
parenteral perioperatorie poate fi detrimental; exist prea puine date care s examineze
eficacitatea nutriiei enterale la pacienii cu cancer esofagian [20].
URMRIRE
Recomandare ESMO 2005: Datorit eficacitii limitate a tratamentelor disponibile n
CPE, dup rezecia chirurgical complet urmrirea pacienilor se va limita la anamnez
i examinarea fizic [18].

Bibliografie
1. Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005: 945-985.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. n: Casciato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
3. Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An
increasingly recognized clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
4. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an
increasingly recognized clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
5. Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
6. American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002: 157-164.
7. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone 2004:2015-2034.
8. Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur
R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York:
CMP Medica Oncology 2007:287-301.
9. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparrechio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
Oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
271
CANCERELE DIGESTIVE
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:
postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience.
Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following
curative resection. Arch Surg 1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced
metastaic pancreatic cancer. Ann Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin
compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. n: Chang AE, ed. Oncology - an
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and
follow-up of pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus
block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research and the Central European Coperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;
25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and
metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.

272
Cancerul mamar
273

VII. CANCERUL MAMAR

Lucian Miron, Mihai Marinca

Cancerul mamar la femei

Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, ocupnd locul
I ntre cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine,
18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni n lume
i circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor n CM sunt datorate recidivelor sau
bolii metastatice; 25-50% dintre paciente, n funcie de stadiul iniial i biologia
tumoral, vor dezvolta metastaze dup tratamentul iniial [1].
EPIDEMIOLOGIE
n Uniunea European, incidena brut a CM este de 109,9 cazuri/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 38,4 decese/100.000 femei/an, cu variaii geografice importante. n
ultima decad, mortalitatea prin CM este n scdere n majoritatea rilor vestice, ca o
consecin a educaiei, programelor de screening funcionale i terapiei mai eficace [1].
n Romnia, s-au nregistrat aproximativ 6.660 cazuri noi i 3.000 decese n 2001, cifre
care corespund unei incidene de 58/100.000/an i unei mortaliti de 26/100.000/an n
populaia feminin. Tendina este de continu cretere, dar fr modificarea mortalitii,
care se menine constant n ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii protectivi mpotriva CM sunt:
vrsta tnr la momentul primei nateri;
activitatea fizic;
menopauza artificial nainte de 35 de ani;
lactaia prelungit;
avorturile spontane sau induse nu au efect protector;
consumul crescut de ulei de pete i fibre vegetale;
consumul de fitoestrogeni (din plante) i de produse din soia (boabe de soia) [4].
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezint 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%)
este asociat cu mutaii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) i
BRCA2 (13q12-13):
prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM;
responsabile pentru 90% din CM ereditare;
confer i un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.
Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:
p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut
de sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale).
PTEN (10q22-23) GST asociat cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase
multiple i tumori maligne ale pielii i cavitii bucale).
CHEK-2 GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.
CANCERUL MAMAR
Indicaiile pentru testarea BRCA1 i BRCA2 includ:
istoric familial de CM la vrste precoce
cancer ovarian i mamar la aceeai pacient
CM bilateral
descendeni evrei ashkenazi [5]

TABEL 7-1. Factorii determinani pentru riscul de CM [3]

Factor Variabil Risc relativ (%)
Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8
- la premenopauz 3.0
- la postmenopauz 1.5
- bilateral la premenopauz 9.0
- bilateral la postmenopauz 4.0-5.4
Istoricul menstrual (vrsta n ani): Menarha naintea vrstei de 11 ani 1.7-3.4
Menarha dup vrsta de 17 ani 0.3
Menopauza naintea vrstei de 45 ani 0.5- 0.7
Menopauza la vrstele de 45-54 ani 1.0
Menopauza dup vrsta de 55 ani 1.5
- cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0
Ovarectomie naintea vrstei de 35 ani 0.4
Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0
Istoricul sarcinilor: Prima sarcin la termen
- naintea vrstei de 20 ani 0.4
- la vrste ntre 20-34 ani 1.0
- dup vrsta de 35 ani 1.5-4.0
Nulipare 1.3-4.0
Ali factori: Istoric personal de CM
Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2
Vrsta avansat
Mastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic
- fr antecedente de CM 8
- cu istoric familiar pozitiv 20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice n postmenopauz
Expunere n copilrie la radiaii ionizante
Consumul de alcool

HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descrierea
morfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice
necesare evalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare.
Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural
reprezentat de ductele glandulare (mari, mijlocii i mici) [6].
75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturi biologice similare.
celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic
mai bun dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS), a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:
274
Cancerul mamar
TABEL 7-2. Tipuri histologice de cancer mamar

Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductal atipic (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)

Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial

Forme rare
Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoral n limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule n inel cu pecete
Tumora carcinoid
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame

DIAGNOSTIC
Examen clinic
istoricul complet (antecedente familiale/ personale);
mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic;
secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local);
retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor;
adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur;
edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].
Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) ecografia mamar.
Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru
biopsie, chiar dac mamografia este negativ:
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (naintea oricrei intervenii chirurgicale):
puncia aspirativ cu ac fin (citologie)
biopsia cu ac cu dispozitiv de tiere (TruCut)
biopsia incizional i excizional
puncia-biopsie ghidat ecografic sau prin IRM (n leziuni mamare nepalpabile)
biopsia stereotaxic sub control mamografic
Evaluarea histopatologic:
histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de difereniere histologic (G)
aprecierea invaziei tumorii n marginile de excizie, a invaziei vasculare
status special: receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de faz S sau Ki-67) i angiogenez [1,3,4,5].
Investigaiile de laborator:
hemoleucograma complet, testele hepatice i fosfataza alcalin
utilizarea markerilor tumorali n scop diagnostic nu este recomandat
275
CANCERUL MAMAR
Explorrile imagistice (doar n funcie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
examen computer tomografic (CT) al toracelui i abdomenului
examen CT i n rezonan magnetic (IRM) cerebral
scintigrafie osoas
radiografie toracic
STADIALIZARE
Sunt de remarcat urmtoarele modificri:
ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali;
adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a
(1997), revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru
cancerul mmar [8].

TABEL 7-3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar

T (tumora primar)
To fr tumora primar
Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fr
evidena tumorii primare
T1 tumor de maxim 2 cm n diametru maxim
T1a tumor 0.5 cm n diametru maxim
T1b tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maxim
T1c tumor > 1 cm n diametru maxim
T2 tumor de peste 2 cm dar nu peste 5 cm n diametru maxim
T3 tumor > 5 cm
T4 tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic sau la piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de coaj de portocal), noduli de permeaie
T4c prezena concomitent de T4a i T4b
T4d carcinom inflamator (mastit carcinomatoas)

Nx ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)
No metastaze n ganglionii regionali absente
N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii
mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuri
N2b metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 metastaze n ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fr afectarea ganglionar
axilar; sau n ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, n prezena
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze n ganglionii supraclaviculari cu sau
fr afectarea ganglionilor mamari interni
N3a metastaze n ganglionii subclaviculari
N3b metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c metastaze n ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

Mo metastaze la distan absente
276
Cancerul mamar
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de
rezecie sunt infiltrate macroscopic se clasific ca pTx.
No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puin al ganglionilor din staia I.

pNx ganglionii regionali nu pot fi definii, nu au fost prelevai / examinai
pNo fr metastaze n ganglionii regionali
pN1 micrometastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali i/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinel dar clinic inaparente**
pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
pN1a metastaze n 1-3 ganglioni axilari
pN1b micrometastaze n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinel dar
clinic inaparente**
pN1c micrometastaze n 1-3 ganglioni axilari i n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente (cnd sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasific ca pN3b)
pN2 metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinic
aparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari
pN2a metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
pN2b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente n absena celor n ganglionii axilari
pN3 metastaze n 10 ganglioni axilari sau n ganglionii subclaviculari sau clinic aparente n
ganglionii mamari interni
pN3a metastaze n 10 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze n
ganglionii subclaviculari
pN3b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente
pN3c metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA To-1 N1 Mo
T2 No Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA To-2 N2 Mo
T3 N1-2 Mo
Stadiul IIIB T4 No-2 Mo
Stadiul IIIC Orice T N3 Mo

Clasificarea R (prezena sau absena tumorii reziduale dup tratament)
Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi evaluat
R0 fr tumor rezidual
R1 tumor rezidual microscopic
R2 tumor rezidual macroscopic

Dei stadializarea clinic precede chirurgia, poate fi utilizat ca termen prognostic;
planificarea terapeutic trebuie ns s atepte rezultatele evalurii histopatologice
postoperatorii (stadializarea definitiv). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fr
adenopatii palpabile, evaluarea histologic a ganglionilor axilari relev prezena de
micrometastaze.
277
CANCERUL MAMAR
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscut n CM sunt urmtorii:
Numrul ganglionilor axilari pozitivi
cel mai puternic indicator prognostic
disecia ganglionar axilar trebuie s preleve 10 ganglioni pentru o evaluare adecvat
3 grupe prognostice: fr ganglioni invadai (No), 1-3 ganglioni invadai, 4 ganglioni invadai
Mrimea tumorii
T < 1 cm prezint un prognostic favorabil la pacientele cu No
Gradul nuclear i diferenierea tisular
tumorile cu histologie slab difereniat i grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) i gradul nuclear Fisher
Statusul receptorilor estrogenici (RE) i progesteronici (RP)
tumorile cu RE+ prezint un prognostic mai bun
Tipul histologic
prognosticul CDI i CLI este similar
carcinoamele mucinoase (coloide), medulare i tubulare prezint un prognostic favorabil
dac dimensiunea maxim a tumorii este < 3 cm
carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos i carcinoamele tubulo-lobulare,
- bun (60-80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt i
carcinoamele lobulare alveolare,
- mediu (50-60% supravieuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular i carcinomul medular atipic,
- nefavorabil (50% supravieuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt i lobular, lobular mixt i carcinomul lobular solid [9].
Expresia HER2/neu
supraexpresia este evident asociat cu un prognostic nefavorabil (supravieuire median de 3
ani, fa de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu) [4,10].
Expresia profilului genetic
oncotipul DX (nou profil genetic identificat n studiul NSABP prin expresia a 21 de gene)
poate prevedea recidiva tumoral n stadiul I-II, No, RE+; poate fi un factor prognostic [4]
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi
ameliorat frecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este
condiionat de stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor
hormonali i nivelul de expresie al HER2/neu.
n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting
mai multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b);
Obiectivul terapeutic este vindecarea;
Secvena terapeutic iniial este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare n
funcie de informaia histopatologic.
278
Cancerul mamar
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) i IIIC (To-3,N3c);
Obiectivul terapeutic este vindecarea.
Etapa iniial const ntr-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
n cazul unui rspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radical modificat, MRM), urmat de radioterapie (RT).
Dac rspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
Un rspuns bun va permite, n continuare, MRM
Dac rspunsul este nefavorabil, se continu RT pn la DT 70 Gy.
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
Leziunile din stadiul IV (M+) i recidivele loco-regionale i/sau la distan.
Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaia (asigurarea unei
caliti a vieii acceptabile):
Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RT
precedat sau nu de o excizie chirurgical) [10].

NOUA CLASIFICARE MOLECULAR
Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays i a semnturii genetice a
permis o nou clasificare a CM n funcie de statusul receptorilor estrogenici (RE),
progesteronici (PR) i al HER2/neu, i distribuirea pacientelor n cel puin 4 subtipuri cu
implicaii clinice majore:
RE+, RP+, HER2/neu (tipul luminal A): mai frecvent la femeile n postmenopauz
(67% dintre toate CM) tumori bine difereniate (G1), cu mutaii p53 n 20% cazuri,
indice de proliferare sczut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie
singur; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.
RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evolueaz mai bine
sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromataz, i pot beneficia i de chimioterapie, pe
lng hormonoterapie.
RE, RP, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile
HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni
negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fr asociaie cu vrsta, rasa sau factorii
de risc hormonali cunoscui, cu risc crescut de recidiv, chimiosensibile la
antracicline i taxani n neoadjuvan (46% vs. 7%), la care se nregistreaz o
eficacitate crescut a chimioterapiei n asociere cu trastuzumab i bevacizumab n
formele metastatice.
RE, RP, HER2/neu (tipul bazal, status triplu negativ): mai frecvent la femeile
n premenopauz, de ras afro-american (20% din toate CM) tumori cu grad de
difereniere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaii BRCA1 reduse,
mutaii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilani, rezistente la taxani,
trastuzumab i endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte
nefavorabil i sunt propuse pentru tratament iniial cu chimioterapie high-dose sau cu
ageni experimentali [68].
279
CANCERUL MAMAR
Planul tratamentului multidisciplinar trebuie s integreze terapiile loco-regionale i
sistemice, precum i secvena acestora (III,B) [1].

CANCERUL MAMAR OPERABIL
Leziunile benigne cu risc crescut
Hiperplazia ductal atipic (HDA)
Riscul de CM crete de 4-5 ori la pacientele cu HDA.
Exist o varietate de criterii diagnostice n diagnosticul HDA.
Atitudinea curent n prezena HDA const n supravegherea periodic strict
(examinare clinic i mamografic).
Studiul NSABP-P1 reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo)
Carcinomul lobular in situ (CLIS)
CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a
CM invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an).
Descoperirea CLIS este microscopic, incidental, fr expresie mamografic; de obicei
este multicentric i bilateral.
Urmrire periodic riguroas: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anual.
Tamoxifen ar putea fi utilizat n prevenia CM (studiul NSABP-P1 reducerea cu 56% a
riscului de CM invaziv), dar rmne totui sub evaluare [12].
Mastectomia bilateral profilactic nu este recomandat actual (rat crescut de recidive prin
cancere invazive).
Carcinomul ductal in situ (CDIS)
Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform).
Prin utilizarea extensiv a mamografiei, numrul diagnosticelor de CDIS
(microcalcificri i anomalii de esut moale) a crescut n ultimii ani.
Tratamentul standard const n lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie n
limite de siguran oncologic, fr disecie axilar, urmat de radioterapie (RT) n
DT = 50 Gy + tamoxifen adjuvant (I,B) [1].
utilizarea adecvat a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza dect prin reperarea
preoperatorie a leziunii cu fire metalice tip harpon;
toate calcificrile maligne trebuie extirpate nainte de nceperea RT;
tamoxifen reduce riscul de recidiv in situ i invaziv, ipsi- sau controlateral.
Alte opiuni terapeutice sunt:
chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van
Nuys) mic tumor unicentric, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea
patologic i vrsta.
mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni
multicentrice sau ntinse pe 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie
[10].
Opional, MS poate fi urmat de o intervenie de reconstrucie mamar.
280
Cancerul mamar
Aspecte legate de opiunile pacientelor, innd cont de:
supravieuirea pe termen lung
posibilitatea i consecinele recurenei locale
factori psihologici (teama de cancer, atitudinea fa de iradiere)
aspectul cosmetic
adaptarea sexual
aspectul funcional [13].
Carcinoamele invazive
Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (intervenia
conservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) de
valoare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa
8-10% n cazul tratamentului conservator.

Chirurgia conservatoare
Excizie local larg, n limite de siguran oncologic, cu evidare ganglionar a
nivelelor axilare I-II, urmat obligatoriu de iradierea snului cu DT 50 Gy, cu boost
de 16-18 Gy la nivelul patului tumoral.

Contraindicaiile chirurgiei conservative includ: tumorile multicentrice, mari (> 3-4 cm),
marginile invadate dup rezecie [1].

Contraindicaii absolute ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
2 tumori situate n cadrane diferite sau microcalcificri difuze cu aspect malign;
RT regiunii pectorale n antecedente, la o doz care cumulat cu doza postoperatorie
necesar de 50 Gy ar duce la o DT inacceptabil (> 70 Gy);
prezena unei sarcini, mai ales n primele 2 trimestre;
margini pozitive ale piesei de rezecie chirurgical, n situaia n care o nou excizie
ar compromite rezultatul cosmetic al interveniei [13].
Contraindicaii relative ale unei intervenii chirurgicale conservatoare:
colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat);
tumori macroscopic multiple n acelai cadran, sau microcalcificri cu semnificaie
incert la mamografie;
sn mare, cu ptoz de gradul III la care reproductibilitatea poziiei pe masa de
iradiere i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate [4].

Mastectomia radical modificat (MRM)
Extirparea snului n totalitate, cu evidare ganglionar a nivelelor axilare I-II (nivelul
III se rezec n cazul n care intraoperator se evideniaz adenopatii suspecte) [13].
MRM va fi urmat de iradierea peretelui toracic (DT 40 Gy) n cazul n care exist
cel puin unul dintre urmtorii factori:
tumor > 5 cm
4 ganglioni axilari pozitivi
margine de rezecie pozitiv sau la distan mai mic de 1 mm fa de tumor
opional: 1-3 ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i), dar cu efracie capsular [14].
281
CANCERUL MAMAR
RT adjuvant trebuie nceput imediat ce plaga operatorie este cicatrizat [15].
dac se administreaz CHT adjuvant, RT va fi secvenial, dup terminarea acesteia (dar
nu la >6 luni de la intervenia chirurgical) sau, n cazul existenei unor factori de risc
multipli pentru recidiv, concomitent, intercalat ntre administrrile de citostatice.

Disecia ganglionar axilar
Furnizeaz cea mai important informaie prognostic.
Beneficiu terapeutic minim, mai ales n CM cu axila negativ.
dintre pacientele cNo, 30% prezint histologie pozitiv dup disecie!
Asociat cu risc de limfedem (10-25%) moderat pn la sever (variaz cu nivelul de
disecie axilar) [16].

Biopsia ganglionului-santinel
n mod opional, n instituiile medicale n care exist condiiile i experiena necesare,
limfadenectomia axilar de nivel I-II poate fi nlocuit cu biopsia ganglionului-san-
tinel, procedur minim invaziv pentru stadializarea axilar, care n aceste centre
identific un ganglion la 92-98% dintre paciente [17]. n caz de pozitivitate a acestuia se
recomand ns o limfadenectomie a nivelelor I i II [18].
un trasor radioactiv sau un colorant vital (tu de India) este injectat intradermic, n aria
tumorii mamare;
se exploreaz axila ipsilateral, ganglionul marcat radioactiv/ colorat fiind excizat i
examinat histologic.

Reconstrucia mamar
Tot opional, la pacientele care opteaz pentru mastectomie total (MRM sau MS) poate
fi utilizat chirurgia reconstructiv [19]:
expander-ul poate fi implantat la momentul mastectomiei (reconstrucia imediat) sau
ulterior (reconstrucia tardiv amnat), volumul su fiind crescut lent, treptat, n cteva luni
[13];
n unele cazuri este necesar o intervenie corectiv la snul controlateral.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia adjuvant
Radioterapia (RT) este parte integrat a tratamentului conservator al snului, obligatorie
dup tumorectomie/ sectorectomie.
Suplimentarea (boost) cu 10-15 Gy peste DT = 45-50 Gy n patul tumoral este
eficace.
Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare/ mamare interne are aceleai indicaii
ca dup chirurgia radical.
RT postmastectomie poate ameliora supravieuirea pacientelor cu CM cu risc crescut (
4 ganglioni invadai) cu vrste < 70 ani. Acest beneficiu de supravieuire trebuie
confirmat i la pacienta vrstnic [20].
Dac nu sunt evideniai ganglioni axilari pozitivi, iradierea regiunilor ganglionare nu
este necesar.
Excepie: RT ganglionilor mamari interni cnd tumora primar (> 2 cm) a fost situat central
sau n cadranele interne, sau cnd exist semne clinice sau imagistice de interesare
ganglionar mamar intern [19].
282
Cancerul mamar
Pentru cazurile cu carcinoame invazive, pe lng patul tumoral se iradiaz i zona
supraclavicular dac sunt 4 ganglioni axilari pozitivi sau exist ganglioni pozitivi
la nivelul II sau III axilar (skip metastases).
RT postmastectomie pe peretele toracic i ganglionii supraclaviculari scade riscul de
recidiv loco-regional la pacientele cu 4 ganglioni invadai, la cele cu dimensiuni
tumorale > 5 cm (T3-4) i/sau tumori cu invazia pielii / musculaturii adiacente [17].

Radioterapia snului este obligatorie dup interveniile chirurgicale conservatorii (I,A).
Radioterapia postmastectomie este recomandat la pacientele cu 4 sau mai muli
ganglioni invadai (II,B) i este sugerat de tumorile T3 cu ganglioni axilari pozitivi
(III,B) [1].

Recomandare American Society for Therapeutic Radiology and Oncology, American
College of Radiology, ASCO, Health Canada:
Nu exist suficiente dovezi pentru a recomanda radioterapia postmastectomie radical
la paciente cu 1-3 ganglioni axilari pozitivi.

La pacientele care necesit chimioterapie, RT va fi administrat n general dup
aceasta, dar ntr-un interval care nu va depi 6 luni de la intervenie.

TABEL 7-4. Indicaiile radioterapiei conformaionale

Includerea a > 1 cm miocard i/sau > 2-2.5 cm plmn n cmpurile de iradiere standard
Localizarea tumorii la snul stng
Sni de volum mare
Vrsta < 60 ani
Stadii incipiente
Afeciuni cardiace sau pulmonare coexistente
Tratamente cu citostatice cu toxicitate cardiac i/sau pulmonar

dup Ghilezan N, 2005 [13].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant
nainte de a se lua decizia utilizrii terapiei sistemice adjuvante se va proceda la
evaluarea factorilor prognostici.
Pentru fiecare individ, alegerea tratamentului adjuvant trebuie s ia n considerare [21]:
beneficiile poteniale,
efectele secundare posibile,
preferina pacientului.
Statusul ganglionar rmne cea mai important caracteristic pentru definirea categoriei
de risc i decizia terapeutic [22,23,24].
Actual se consider c beneficiaz de tratament adjuvant:
toate categoriile de paciente cu carcinoame invazive msurnd 1cm i/sau;
pacientele cu tumori mamare de orice mrime asociate cu metastaze ganglionare (N/
N+, pre-/postmenopauz, receptori /+).
283
CANCERUL MAMAR
La pacientele cu ganglioni negativi (No), tratamentul adjuvant se va administra conform
factorilor de risc stratificai de ghidurile ESMO i St. Gallen (III,B) [1].
Dei au un prognostic net favorabil, aceste paciente vor prezenta totui recidive n
20% din cazuri.
n funcie de dimensiunea tumorii, statusul receptorilor hormonali, gradul de
malignitate i vrsta, s-au stabilit i pentru aceast categorie mai multe subgrupe
prognostice (Tabel 5).
n mod opional agresivitatea chimioterapiei (CHT) poate fi adaptat n funcie de
grupele de risc N+ (Tabel 1).

TABEL 7-5. Stratificarea factorilor de risc n CM [1]

Dimensiuni RE/RP Grading Vrst Comentariu
Risc sczut < 2cm pozitiv 1 > 35 ani Toi factorii trebuie s fie prezeni
Risc crescut > 2cm negativ 2-3 < 35 ani Cel puin un factor prezent

Utiliznd metoda imunohistochimic, RE/RP sunt considerai de obicei pozitivi cnd >
10% din celule se coloreaz (slab sau puternic) fie pentru RE, fie pentru RP (IV,B).
Unele rspunsuri la hormonoterapie se nregistreaz i cnd numai 1-10% din celulele
tumorale sunt pozitive (III,B). Tumorile mamare RE i/sau RP pozitive sunt considerate
endocrin sensibile [1].

TABEL 7-6. Definirea categoriilor de risc pentru pacientele cu CM operat [28]

Categoria de risc Caracteristici
Risc sczut - Ganglioni negativi I toate caracteristicile de mai jos:
pT 2 cm I
Grad histologic i/sau nuclear 1 I
Absena invaziei vasculare peritumorale I
Absena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu I
Vrsta 35 ani

Risc intermediar - Ganglioni negativi I cel puin una dintre caracteristicile de mai jos:
pT > 2 cm SAU
Grad histologic i/sau nuclear 2-3 SAU
Prezena invaziei vasculare peritumorale SAU
Prezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu SAU
Vrsta < 35 ani

- Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai) I
Absena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

Risc crescut - Ganglioni pozitivi (1-3 ganglioni invadai) I
Prezena supraexpresiei / amplificrii genei HER2/neu

- Ganglioni pozitivi ( 4 ganglioni invadai)

284
Cancerul mamar
TABEL 7-7. Tratamentele sistemice adjuvante pentru pacientele cu CM operabile [28]

Tratamentul n funcie de rspunsul la terapiile endocrine
Responsiv Neclar Non-responsiv

Premenopauz Postmenopauz Premenopauz Postmenopauz
Premenopauz
sau
postmenopauz
R
i
s
c

s
c
z
u
t

T
M
X

s
a
u

n
i
m
i
c

s
a
u

G
n
R
H

T
M
X

s
a
u

I
A

s
a
u

n
i
m
i
c

T
M
X

s
a
u

n
i
m
i
c

s
a
u

a
n
a
l
o
g

G
n
R
H

T
M
X

s
a
u

I
A

s
a
u

n
i
m
i
c

N
u

s
e

a
p
l
i
c

R
i
s
c

i
n
t
e
r
m
e
d
i
a
r

T
M
X
(
A
O
)
(
C
H
T
)

s
a
u

C
H
T
T
M
X
(
A
O
)

s
a
u

T
M
X

s
a
u

A
O

T
M
X

s
a
u

I
A

s
a
u

C
H
T
T
M
X

s
a
u

C
H
T
I
A

I
n
d
i
c
a
i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p

T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T
T
M
X
(
A
O
)

s
a
u

T
M
X

A
O

(
C
H
T
)

s
a
u

C
H
T
I
A

+

A
O

s
a
u

A
O

C
H
T
I
A

s
a
u

C
H
T
T
M
X

I
n
d
i
c
a
i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p

T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

P
r
o
t
o
c
o
a
l
e
:

A
C
,

C
M
F
;

A
C

s
a
u

A
C
M
F
;

F
E
C

(
z
i
u
a

1

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
1

z
i
l
e
)
;

(
P
r
o
t
o
c
o
a
l
e

p
e

b
a
z

d
e

t
a
x
a
n
i
:

A
C

s
a
u

A

p
a
c
l
i
t
a
x
e
l
,

F
E
C
1
0
0

d
o
c
e
t
a
x
e
l
,

T
A
C
)

R
i
s
c

n
a
l
t

C
H
T
T
M
X

s
a
u

C
H
T
T
M
X

+

A
O

s
a
u

C
H
T
I
A

+

A
O

C
H
T
T
M
X

s
a
u

C
H
T
I
A

I
n
d
i
c
a
i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p

T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T
T
M
X

s
a
u

C
H
T
T
M
X

+

A
O

s
a
u

C
H
T
I
A

+

A
O

C
H
T
I
A

s
a
u

C
H
T

T
M
X

I
n
d
i
c
a
i
e

d
e

t
r
e
c
e
r
e

l
a

I
A

d
u
p

T
M
X
:

e
x
e
m
e
s
t
a
n

/

a
n
a
s
t
r
o
z
o
l

(
2
-
3

a
n
i
)

i

l
e
t
r
o
z
o
l

(
5

a
n
i
)

C
H
T

P
r
o
t
o
c
o
a
l
e
:

A
C

s
a
u

A
C
M
F
;

F
E
C

s
a
u

C
A
F

(
z
i
l
e
l
e

1
,
8

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
8

z
i
l
e
)
;

F
E
C

(
z
i
u
a

1

l
a

f
i
e
c
a
r
e

2
1

z
i
l
e
)
;

P
r
o
t
o
c
o
a
l
e

p
e

b
a
z

d
e

t
a
x
a
n
i
:

A
C

s
a
u

A
p
a
c
l
i
t
a
x
e
l
,

F
E
C
1
0
0
d
o
c
e
t
a
x
e
l
,

T
A
C
;

(
R
e
g
i
m
u
r
i

d
o
z

d
e
n
s
e
)

CHT chimioterapie, TMX tamoxifen, IA inhibitori de aromataz, AO ablaie ovarian
285
CANCERUL MAMAR
Chimioterapia adjuvant trebuie s utilizeze regimuri de polichimioterapie (I,A).
La pacientele cu ganglioni att pozitivi (N+), ct i negativi (No), protocoalele pe baz de
antracicline sunt discret superioare fa de CMF intravenos (I,A). Totui, pare s existe
o doz-prag pentru antracicline n adjuvan, sub care eficacitatea este redus (I,A).
4 cicluri AC au demonstrat o eficacitate egal cu 6 cicluri de CMF la pacientele cu 1-3
ganglioni axilari invadai (I,A).
La conferina St. Gallen 2003, 4 cicluri AC sau 6 cicluri CMF au fost considerate adecvate
pentru pacientele cu RE i/sau RP pozitivi, n timp ce pacientele cu RE i RP negativi
sunt considerate candidate pentru regimuri de chimioterapie mai prelungite.
n 2006, consensul de tratament presupune ca asocierea citostatic s includ o
antraciclin, iar durata chimioterapiei s fie de cel puin patru cicluri Taxanii trebuie s
fie utilizai la pacienii cu risc crescut (high risk), n special cnd RE sunt negativi.
Utilizarea schemelor cu densitate crescut de doz (dose-dense) cu factori de stimulare
granulocitar (G-CSF) este controversat [1].

La conferina St. Gallen 2005, regimurile mai puin intensive precum AC, EC sau CMF
clasic au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile
intensive, cum ar fi AC/ACMF, CAF, FEC
100
, FEC canadian, FEC tailored,
FEC
100
docetaxel, asocierea doz-dens ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, i
TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu
ganglioni pozitivi [28].
Durata CHT este controversat; se admite c o durat de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4
sptmni) este recomandat la pacientele cu risc crescut de recidiv [28].
Majoritatea experilor (dar nu toi!) sunt de acord cu necesitatea iniierii CHT
adjuvant n curs de 3-4 sptmni de la intervenia chirurgical la pacientele
endocrin non-responsive.
Beneficiile CHT adjuvante cu antracicline par s fie limitate doar la pacientele cu
tumori cu supraexpresia sau amplificarea HER-2)metaanaliz, 5.354 paciente) [71].

TABEL 7-8. Protocoale de chimioterapie adjuvant n CM [29]

CMF clasic (Bonadonna)
2
/zi P.O. zilele 1-14
Metotrexat 40 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-8
5-Fluoruracil 600 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-8
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri). Intensitatea optim a dozei trebuie s fie > 65.

CMF (I.V.) standard
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. zilele 1, 8
Metotrexat 40 mg/m I.V. zilele 1, 8
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. zilele 1, 8

AC
Ciclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1 (+ ziua 8)
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1
286
Cancerul mamar
CAF
40

(50, 100)
Ciclofosfamida 400 (500, 1000) mg/m I.V. ziua 1
Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m I.V. zilele 1,8

CAF american
Ciclofosfamida 100 mg/m/zi P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 30 mg/m/zi I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. ziua 1

EC
Ciclofosfamida 600 mg/m I.V. ziua 1
Epirubicin 60-120 mg/m I.V. n ziua 1

FEC
100 (90)
Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8

FEC canadian
Ciclofosfamida 75 mg/m/zi P.O. zilele 1-14
Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8

AC paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4 cicluri), urmat secvenial de:
Paclitaxel 175-225 mg/m I.V. ziua 1 sau

TAC

TABEL 7-9. Secvenierea chimioterapiei adjuvante n CM (ESMO 2007)

Regim Nr. cicluri Durata ciclurilor (sptmni)
ACMF 44 (-8) 34
FEC 6 4
ACT 44 33
ACT (cu G-CSF) 44 22
DAC 6 3
FEC D 3 3 33
FEC
100
6 3
A DCMF 333 334

A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, 5-fluorouracil, M, metotrexat; T, paclitaxel
287
CANCERUL MAMAR
Chimioterapia neoadjuvant prezint unele aspecte controversate n CM operabile.
Indicaia standard se refer la pacientele care doresc un tratament conservator, ns
acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun, din cauza unui raport nefavorabil
tumor/ sn (tumor mare/ sn mic).
Regimurile de tratament sistemic sunt aceleai ca n poziie adjuvant.
Tratamentul chimioterapic se va face pn n momentul n care dimensiunile tumorii
permit efectuarea unei intervenii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic.

Terapia sistemic primar (neoadjuvant) reprezint o alternativ n tumorile mari,
operabile, pentru a permite chirurgia conservatorie (I,A).
Radioterapia neoadjuvant
Este contraindicat RT preoperatorie a snului, n intenia de a diminua dimensiunea
tumorii, n cazul n care se dorete efectuarea unei chirurgii conservatoare [4,5].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab adjuvant
Trastuzumab (Herceptin
) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de

receptorul HER2/neu.
Terapia adjuvant cu trastuzumab la pacientele cu CM care prezint supraexpresia
sau amplificarea HER2/neu determin beneficii substaniale.
Patru studii randomizate (NSABP B-31, NCCTG-N9831, HERA, BCIRG 006), nrolnd
aproximativ 13.000 de femei, au comunicat o reducere cu 33% a riscului de deces i cu circa 50%
a ratelor de recidiv, consecutiv utilizrii trastuzumab n adjuvan.
n adjuvan, o cur scurt de 9 sptmni cu trastuzumab asociat fie cu docetaxel, fie cu
vinorelbin, determin un beneficiu de supravieuire fr progresie (PFS) de aceeai magnitudine
cu aceea observat dup administrarea trastuzumab n adjuvan timp de 1 an (studiul FinHER).
Toxicitatea cardiac a trastuzumab este acceptabil, reversibil i responsiv la
tratamentul standard [32].

TABEL 7-10. Protocol de prescriere a tratamentului adjuvant cu trastuzumab

- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- ganglioni limfatici negativi i T > 2 cm sau G2-3, vrsta <35 ani
- ganglioni limfatici pozitivi
- fracia de ejecie cardiac (LVEF) > 50% la momentul iniierii tratamentului

- LVEF < 50% la momentul iniierii tratamentului
- afeciuni cardiace importante (insuficiena cardiac, angina pectoral cu tratament, tulburri de
conducere, cardiomegalie, HTA necontrolat medicamentos, istoric recent de infarct de miocard)

Scheme recomandate
- (A)EC x 4 P qw x 12 + T qw x 51
- (A)EC x 4 D q3w x 3 + T qw x 12, apoi q3w x 14
- D q3w x 3 + T qw x 9 FEC x 3
A: adriamicin 60 mg/m; E: epirubicin: 60-70 mg/m; C: ciclofosfamid 600 mg/m
2
; P qw: paclitaxel 80 mg/m
sptmnal; D q3w: docetaxel 80-100 mg/m la fiecare 3 sptmni; T qw: trastuzumab 4 mg/kg (doza de
ncrcare) 2 mg/kg sptmnal; T q3w: trastuzumab 6 mg/kg la fiecare 3 sptmni.

288
Cancerul mamar
Dac este preconizat, RT se va administra dup terminarea tratamentului i nu va include
ganglionii mamari interni.

Durata
Recomandare ESMO 2007: Durata standard a tratamentului standard cu trastuzumab nu
a fost nc stabilit; actual se recomand durata de 1 an [69].

Monitorizare
- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3-6 luni
- LVEF se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceputul tratamentului cu trastuzumab.

- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv
- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniierii tratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4
sptmni dac valoarea nu se normalizeaz, tratamentul se ntrerupe definitiv.

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant
Terapia hormonal are indicaii pentru toate categoriile de bolnave care prezint
receptori estrogenici (RE) i/sau progesteronici (RP) pozitivi.
Probabil, expresia RE este cel mai puternic factor predictiv pentru terapia estrogenic
i ar putea reprezenta i un factor predictiv negativ pentru chimioterapie!
Bolnavele n premenopauz beneficiaz de inhibiie ovarian (administrare de
agoniti GnRH, radiomenoliz sau ablaie chirurgical) urmat de administrarea de
tamoxifen.
Pentru bolnavele n postmenopauz, prima linie de tratament hormonal este
reprezentat de inhibitorii de aromataz (IA); administrarea de tamoxifen (TMX) este
o alternativ mai puin eficient la aceste paciente (Tabel 5) [22,23].

Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Se consider hormonoresponsive (pot beneficia de hormonoterapie) tumorile cu un
nivel al RE / RP > 10%. Trsturile care indic lipsa de rspuns la hormonoterapie
includ: nivele reduse de RE (obinuit considerat < 10% din celule pozitive), absena RP,
supraexpresia HER2/neu [28].

TABEL 7-11. Tratamentul hormonal n adjuvan

Compus Doz (mg) Interval Durat
Premenopauz:
Analog GnRH 3,6 Ziua 1 (la 28 zile) 2 ani
TMX

20

Zilnic

5 ani

Postmenopauz:
IA cf. Rp cf. Rp cf. Rp
TMX

20

Zilnic

5 ani

289
CANCERUL MAMAR
Inhibiia ovarian
Ablaia ovarian (AO) prezint rezultate echivalente cu chimioterapia de tip CMF la
femeile n premenopauz cu tumori endocrin responsive (I,A).
Ovariectomia bilateral i iradierea ovarelor (radiomenoliza) conduc la supresia definitiv a
funciei ovariene.
Analogii LHRH determin n general o inhibiie ovarian reversibil; se administreaz 2
ani, dar durata optim nu este precizat (III,D). Administrarea de leuprolid timp de 2 ani este
cel puin, sau chiar mai eficace, dect 6 luni de CMF adjuvant n CM RE+ i N+ [25].
Rolul asocierii AO la pacientele care primesc CHT adjuvant rmne controversat
(majoritatea studiilor nu demonstreaz beneficii), mai ales la pacientele cu vrste >40
ani cu amenoree permanent dup CHT (50%) [25,26].
AO este cea mai veche form de tratament sistemic la femeile n premenopauz, care
amelioreaz supravieuirea pe termen lung chiar i n absena CHT; pare mai benefic la
femeile tinere, cu risc mai mic de insuficien ovarian postCHT.
Inhibiia ovarian a fost acceptat ca alternativ, cnd administrarea de tamoxifen
este contraindicat (St. Gallen 2005) [28].
La femeile n premenopauz rolul ovarectomiei i al tamoxifen este bine stabilit [27].
AO+TMX determin o reducere a ratelor de recidiv cu 257% i o reducere a mortalitii
cu 247% comparativ cu femeile fr tratament, amelioreaz supravieuirea fr boal
(DFS) (45,0% vs. 39,0%) i supravieuirea general (52,4% vs. 46,1%).
Tamoxifen
Tamoxifen (TMX) este un modulator selectiv al receptorului estrogenic (SERM).

Pacientele cu RE i/sau RP pozitivi trebuie s primeasc tamoxifen 20 mg/zi, 5 ani (I,A).
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii i nu se recomand. Tamoxifen trebuie nceput dup completarea CHT (II,A).
Pacientele cu RE i RP negativi (I,A) i/sau HER2/neu pozitiv (II,C) nu trebuie s
primeasc tratament cu TMX. Utilizarea tamoxifen concomitent cu radioterapia nu este
recomandat datorit riscului crescut de toxicitate secundar pulmonar (III,C) [1].

n stadiile iniiale de CM, tamoxifen scade riscul de recidiv cu 42% i riscul absolut
de deces cu 22% la paciente cu tumori RE+, att n pre- ct i n postmenopauz [13].
Tamoxifen scade incidena CM n snul controlateral cu aproximativ 50%.
Studiul EBCTCG (2005): TMX determin o reducere absolut a recidivei cu 11,81,3% i a
mortalitii cu 9,21,2% la femeile cu RE+ (12,62,0% n cazurile N+ i 5,30,9% n cele
No, indiferent de vrst, CHT adjuvant sau doza de tamoxifen [30].
Tamoxifen poate fi asociat cu efecte secundare severe:
tromboembolism
osteoporoza la pacientele n premenopauz (posibil)
cancer esofagian
proliferarea endometrului (circa 30% din pacientele cu tratament de lung durat)
cancerele endometriale survin de dou ori mai frecvent la paciente sub TMX (risc cumulativ
13,0/1.000 paciente cu tamoxifen vs. 5,4/1.000 paciente cu placebo); supravegherea uterin se
face prin ecografie intravaginal, orice hemoragie dup TMX trebuind investigat suplimentar
(ideal: chiuretajul endometrului hiperplazic) [31].
290
Cancerul mamar
Inhibitorii de aromataz
Inhibitorii de aromataz (IA) de generaia a III-a (anastrozol, letrozol i exemestan) au
demonstrat rezultate superioare n termenii supravieuirii fr boal (DFS) comparativ
cu tamoxifen sau placebo, utilizai:
iniial (upfront) (studii: anastrozol ATAC, letrozol BIG I-98)
secvenial dup tamoxifen 2-3 ani (studii: anastrozol ABCSG/ANO-95, exemestan
IES, letrozol ITA), dup tamoxifen 5 ani (studii: letrozol NCIC MA17) [31].
Secvena optim i durata HT adjuvante nu a fost nc determinat, dar devine clar c
IA vor fi parteneri importani n tratamentul CM iniial la femeile n postmenopauz.
Evidenele clinice sugereaz c CHT i TMX trebuie administrate secvenial, dar aceste
dovezi nu exist i pentru IA sau AO [31,32].

Utilizarea inhibitorilor de aromataz (IA) n locul sau n secven cu tamoxifen reduce
semnificativ riscul de recidiv comparativ cu acesta, dar nu a fost demonstrat nici un
beneficiu de supravieuire (I,A). Mai mult, diferena dintre intervalele libere de boal
este <5%. Anumite subgrupe de paciente (RE pozitivi/ RP negativi, HER2/neu pozitivi)
par s beneficieze mai mult prin administrarea IA (III,C).
Efectele secundare tardive cardiace i scheletice sunt subiecte de studiu. [1].

Anastrozol (Arimidex
)
IA nesteroidian de generaia III, utilizat ca tratament adjuvant la femeile n
postmenopauz, n doza de 1 mg/zi P.O., 5 ani
rezultate superioare tamoxifen prin reducerea CM controlateral, supravieuirea fr
semne de boal (studiul ATAC) [40].
profil toxic favorabil comparativ cu tamoxifen (artralgii, osteopenie/ osteoporoz,
fracturi pe os patologic vs. boal tromboembolic i cancer endometrial).

Letrozol (Femara
)
IA nesteroidian de generaia III, eficace att n adjuvana standard ct i n adjuvana
extins (dup adjuvana standard cu tamoxifen) [32].
administrarea n doz de 2,5 mg/zi P.O., dup completarea a 5 ani de tamoxifen,
determin reducerea cu 43% a riscului de recidiv (adjuvana extins) [31].
Studiul randomizat dublu-orb al Breast International Group (BIG I-98) pe 8,000 de femei cu
CM precoce, RE+, n postmenopauz, tratate cu letrozol adjuvant, urmrite o perioad
median de 26 luni, a raportat reducerea cu 19% (p=0,003) a riscului de recidiv, cu 27% a
riscului de metastazare visceral (p=0,0012) i cu 14% a riscului general de deces
comparativ cu beneficiile oferite de tamoxifen adjuvant, cu un avantaj particular
semnificativ n prelungirea intervalului liber de boal la femeile cu CM operate cu risc
crescut de recidiv (N+, sau care au primit CHT prealabil) [28].

Exemestan (Aromasin
)
IA steroidian de generaia III, a crui administrare n doz de 25 mg/zi P.O., dup 2-3
ani de tamoxifen, amelioreaz semnificativ supravieuirea fr boal (DFS) i reduce
incidena CM controlateral, comparativ cu administrarea tamoxifen standard (5 ani).
291
CANCERUL MAMAR
Consens la Conferina St. Gallen 2005:
Anastrozol, letrozol, exemestan sunt considerate alternative eficace, bine tolerate la
tamoxifen n adjuvan la femeile n postmenopauz hormono-responsive cu
contraindicaii la tamoxifen.
Studiile actuale examineaz posibilitatea de a ntrerupe administrarea de tamoxifen dup
2-3 ani de adjuvan i a continua cu anastrozol sau letrozol, nc 2-3 ani (studiul ITA i
MA-17), care ar prezenta beneficii mai mari n termenii supravieuirii fr boal i a
reducerii riscului de cancer controlateral [30].
Hormonoterapia n premenopauz
Rolul ovarectomiei i tamoxifen este bine stabilit.
Beneficiul posibil al IA (evident, asociai cu castrarea chimic) este n curs de
investigare n studiile clinice.
Durata tratamentului hormonal la femeile n premenopauz rmne de definit.
Factori individuali, cum ar fi riscul de recidiv i dorinele personale (ex. fertilitate)
trebuie inclui n decizia cu privire la durata hormonoterapiei.

TABEL 7-12. Hormonoterapia adjuvant n premenopauz [15]

Analogi LH-RH
Goserelin (Zoladex
) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau

10.8 mg S.C. la 3 luni
Leuprolide (Lucrin
) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau

11.25 mg I.M. la 3 luni
Buserelin (Suprefact
) 6,3 mg S.C. la 2 luni

Triptorelin (Trelstar
, Decapeptyl SR
) 3.75 mg I.M. la 28 zile

Modulatori selectivi de receptori estrogenici (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)
Tamoxifen (Nolvadex
) 20 mg P.O. zilnic
Toremifen (Fareston
) 60 mg P.O. zilnic

Progestative
Megestrol acetat (Megesin
, Megace
) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic

Medroxiprogesteron acetat 400-1000 mg P.O. zilnic

Androgeni
Fluoximesteron 10-40 mg P.O. zilnic

Hormonoterapia n postmenopauz
Prelungirea perioadei de administrare a tamoxifen mai mult de 5 ani nu a demonstrat
beneficii i nu se recomand n practica curent.
Inhibitorii de aromataz (IA) s-au dovedit superiori tamoxifen n toate marile studii
randomizate publicate, timp de 2-3 sau 5 ani.
Adjuvana extins (adugarea de IA 5 ani, dup completarea a 5 ani de tamoxifen) a
demonstrat scderea recidivelor i creterea supravieuirii la femeile RE+ care sunt
mai susceptibile s prezinte recidive tardive [34].
292
Cancerul mamar
TABEL 7-13. Hormonoterapia adjuvant n postmenopauz [15]

Inhibitori de aromataz
Anastrozol 1 mg P.O. zilnic
Letrozol 2.5 mg P.O. zilnic
Exemestan 25 mg P.O. zilnic
Aminoglutetimid 250 mg x 4/zi P.O. zilnic (+ HHC 20 mg/zi)

SERMs
la fel ca n premenopauz

Antiestrogeni puri
Fulvestrant (Faslodex
)* 250 mg I.M. lunar

Progestative

Androgeni

Dietilstilbestrol (DES) 15 mg I.M. zilnic

* Aprobat FDA i EMEA, nenregistrat nc n Romnia

CANCERUL MAMAR LOCAL AVANSAT (INOPERABIL PER PRIMAM)
Tratamentul multimodal cu intenie curativ reprezint standardul de tratament la
pacientele cu stadiul IIIB (32% dintre acestea pot obine supravieuiri la 10 ani chiar n
prezena adenopatiilor supraclaviculare).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia primar (neoadjuvant)
Recomandare ESMO 2005: Chimioterapia primar sistemic este indicat n formele
local avansate inoperabile de CM (stadiul IIIB: T4, N2-3, M1 regionale) (III,B). Dac
este posibil, CHT va fi urmat de RT i tratament sistemic postoperator. [1].

Chimioterapia (CHT) primar (neoadjuvant) n CM local avansat are ca obiectiv
reducerea dimensiunilor tumorale i convertirea chirurgical (down-staging).
Chimioterapia primar cu antracicline i/sau taxani este standardul actual.
Chimioterapia primar (AC x 4, E/ACMF x 4, sau ACdocetaxel x 4) determin rate
crescute de rspuns clinic i patologic (studiile NSABP B-18 i B-27) [44].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia adjuvant
CHT adjuvant n CM local avansat va utiliza aceleai protocoale ca i n CM
precoce (operabil), n funcie de statusul de performan, comorbiditi, factorii
prognostici anatomo-patologici i preferina pacientei (Tabel 8).
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia adjuvant
Hormonoterapia se va administra (postoperator i/sau n neoadjuvan) pacientelor cu
RE+ sau necunoscui, n funcie de statusul menopauzal [45].
Se utilizeaz aceleai secvene terapeutice ca i n cazul CM precoce.
293
CANCERUL MAMAR
Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia
Indicaia iniial a chirurgiei este limitat la biopsie (confirmarea diagnosticului i
identificarea statusului RE i RP i expresia HER2/neu).
Intervenia chirurgical cu viz curativ se va efectua dup obinerea celui mai bun
rspuns posibil la CHT preoperatorie.
Intervenia chirurgical const de principiu n mastectomie radical modificat (MRM)
cu disecie ganglionar axilar.
Chirurgia conservatorie ar putea fi utilizat la pacientele cu rspuns histologic complet
(RC) sau parial (RP) la CHT neoadjuvant.
Excizie local larg (sectorectomie) cu evidare axilar, urmat de RT snului (DT 50
Gy) i regiunilor ganglionare (DT 40 Gy) i completarea CHT pn la 6 cicluri.
Statusul pNo dup CHT neoadjuvant nu are semnificaie prognostic dect n cazul
existenei unui RC histopatologic i la nivelul tumorii primare.
n cazurile T4a, dar mai ales T4b-c, interveniei conservatoare i este preferat o MRM
(datorit riscului mare de recidiv local).
MRM, urmat de RT pe peretele toracic i pe regiunile ganglionare (similar cu
recomandarea precedent).
n cazul unui RP, boal staionar (BS) sau n evoluie (BE), alternativele terapeutice, n
funcie de situaia clinic, sunt:
MRM sau mastectomie simpl (pentru asigurarea controlului local, n cazurile cu risc
de exulcerare nu ofer nici un alt beneficiu);
RT exclusiv (DT 60-70 Gy/sn i 40 Gy/regiunile ganglionare, cu boost pentru
eventuale relicvate);
schimbarea regimului de CHT, pentru o combinaie mai agresiv (taxani,
antimetabolii, molecule noi), n cadrul unui trial clinic;
hormonoterapie de linia a doua [52].

CANCERUL MAMAR RECIDIVAT
Recidiva loco-regional izolat va fi tratat ca i tumora mamar primar, cu intenie
curativ, incluznd modalitile de tratament adjuvant.
Tratamentul dup mastectomie iniial
80% din recidive survin n decurs de 5 ani.
Tratament de elecie: excizia chirurgical ( a unei metastaze unice) i/sau RT.
Tratamentul sistemic poate fi luat n considerare, dei impactul acestuia asupra
supravieuirii nu este clar.
Tratamentul dup tumorectomie/ sectorectomie iniial
Tratament de elecie: mastectomia (paciente cu recidiv mamar unic).
supravieuire fr recidiv de 60-75% la 5 ani (fr alt tratament) !
Pentru cazurile cu RE/RP pozitivi, determinri secundare osoase/ n esuturile moi,
sau determinri secundare viscerale asimptomatice:
paciente cu tratament antiestrogenic cu <1 an n urm: IA
paciente fr tratament antiestrogenic, sau cu HT cu >1 an n urm: IA, eventual TMX n
postmenopauz, respectiv TMX AO n premenopauz

294
Cancerul mamar
Tratamentul se continu pn la progresia bolii, absena beneficiului clinic dup 3 luni
sau apariia metastazelor viscerale simptomatice, situaii n care fie se indic CHT
(CMF, AC, EC, CAF, FEC, taxani sau capecitabin), fie se ia n considerare includerea
pacientei ntr-un eventual studiu clinic (noi medicaii, ageni biologici).
Pentru cazurile cu RE/RP negativi, determinri secundare viscerale simptomatice sau
boal hormono-refractar:
cu supraexpresia HER2/neu trastuzumab CHT
fr supraexpresia HER2/neu CHT

La anumite paciente hormono-refractare se poate nregistra (10% din cazuri) un
rspuns dup sistarea complet a HT (cu durata medie de 10 luni), dup care aceasta
poate fi reinstituit.
La pacientele cu recidive la interval > 1 an de la ultima administrare de citostatice, CHT
se poate relua cu protocolul iniial.
Dac dup 3 cicluri de CHT nu exist rspuns, sau statusul de performan ECOG este
>3, se indic doar tratament paliativ.

CANCERUL MAMAR METASTAZAT
Cancerul mamar metastatic (CMM) poate fi considerat o boal independent, cu
prognostic separat, ce impune o reevaluare atent i decizii terapeutice individualizate.
Diagnostic
Suspiciunea clinic trebuie confirmat prin explorri radiologice i/sau scintigrafice,
probe de laborator.
Confirmarea histopatologic sau trebuie obinut ori de cte ori este posibil [49].
Stadializare i categorii terapeutice
Istoricul complet, mai ales n relaie cu tumora primar, tratamentul acesteia i
statusul menopauzal;
Examenul fizic, statusul de performan;
Probe de laborator:
hemoleucograma complet
funcia hepatic
funcia renal
calcemia
Identificarea bolii viscerale:
radiografie toracic
ecografie abdominal
examen computer tomografic (CT) toracic/abdominal
Scintigrafia osoas, examenul CT i/sau RMN al SNC se vor efectua numai n
funcie de prezena simptomelor.
Dozarea RE, RP, HER2/neu se poate efectua i n metastaze, dac nu sunt disponibili
din tumora primar, dar verificarea histologic sau citologic de rutin a bolii
metastatice nu este necesar [50,52].
295
CANCERUL MAMAR
Prognostic
Supravieuirea median a pacientelor cu CMM este de 18-24 luni, iar 5-15% dintre
acestea pot atinge remisiuni complete durabile (supravieuire la 16 ani de 1,6%).

TABEL 7-14. Factorii asociai cu prognostic favorabil n CM metastatic [50]

Interval fr boal lung (> 1-2 ani) Absena maselor tumorale voluminoase
Absena metastazelor viscerale Numr mic de sedii metastatice
RE/RP pozitivi HER2/neu negativ

Obiectivele primare ale tratamentului n CMM sunt [51]:
maximalizarea calitii vieii,
prevenia i paliaia simptomelor,
prelungirea supravieuirii.

Recomandare ESMO 2005: Tratamentul n CM metastatic este paliativ. Obiectivele
terapeutice includ ameliorarea calitii vieii i creterea supravieuirii (I,A) [1].

Decizia privind momentul optim de iniiere (sau continuare) a tratamentului va fi luat
pe baze individuale. Alegerea tratamentului n CMM este ghidat de:
statusul receptorilor hormonali (RE, RP) i HER2/neu n tumora primar i metastaze
durata intervalului fr recidiv de la momentul diagnosticului iniial (< 2 ani vs. > 2 ani)
localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale)
tratamentele prealabile, efectele i tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate
simptomele pacienilor
preferinele pacienilor
disponibilitatea i accesul la tratament [52]
Controlul local poate fi atins prin chirurgie i/sau radioterapie.
La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscui, cu metastaze n esuturile moi/ oase sau cu
boal visceral asimptomatic, n momentul progresiei bolii se va ncepe tratamentul
cu hormonoterapie de prim linie, dac pacienta nu a primit terapie adjuvant cu
SERMs sau a ntrerupt aceast terapie o perioad >1 an; n caz contrar, se va
recurge la a doua linie de hormonoterapie [53,56,58].
La pacientele cu RE sau cu boal visceral simptomatic, chimioterapia poate fi
utilizat ca tratament de prim linie. Calitatea vieii trebuie s rmn un element
important de urmrire a chimioterapiei.
Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenial cu monoterapie; n anumite cazuri
selectate poate fi de asemenea utilizat polichimioterapia [51].
Anumite paciente cu CMM pot beneficia de o intervenie chirurgical [51]:
tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toalet);
metastaze parenchimatoase izolate (plmn, creier, ficat), metastaze vertebrale,
fracturi patologice, pleurezie, pericardit.
296
Cancerul mamar
Tratamentul loco-regional: Radioterapia paliativ
Radioterapia (RT) face parte integrant din tratamentul paliativ, putnd juca un rol
important n:
tumorile mamare dureroase, cu sau fr invazia grilajului costal;
metastazelor localizate simptomatice;
osoase
n SNC (cerebrale, meningiene i medulare)
pulmonare
Radioterapia izotopic cu radionuclidul stroniu-99 (
99
Sr) poate fi util [52].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativ
n general, tratamentul endocrin va fi recomandat ca prim opiune la pacientele cu
CMM hormonosensibil. Acest subgrup de paciente este tipic caracterizat prin:
interval liber de boal lung (> 2 ani)
fr afectare visceral (sau afectare limitat)
sedii de metastazare limitate (os, derm) i simptome de boal prezente
progresie lent a bolii
Mijloacele de HT la pacientele cu CM RE+ i/sau RP+ demonstreaz rezultate
echivalente; IA determin rate de rspuns (RR) i timp pn la progresie (TTP)
superioare fa de tamoxifen, dar nu amelioreaz supravieuirea (II,A) [50]:
anastrozol TTP 11.5 vs. 5,6 luni (p=0,005);
letrozol RR 32% vs. 21% (p=0,002), TTP 9.4 vs. 6 luni (p<0,001), dar cu o prelungire
nesemnificativ a supravieuirii (34 vs. 30 luni; p=0,53).
Asocierea ablaiei ovariene (AO) i tamoxifen determin rezultate superioare
analogilor de LHRH singuri n CM metastatic [24].
Date despre calitatea vieii i eficiena cost-beneficiu a tamoxifen vs. IA nu sunt nc
disponibile [57].
Hormonoterapia n premenopauz
Inhibiia ovarian (ovariectomie, radiomenoliz sau agonist LHRH) va fi practicat:
Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au ntrerupt HT > 1 an.
nainte de, sau concomitent cu IA de generaia III (I,B) [50].
Datele (limitate) disponibile actual sugereaz c asocierea dintre agonitii de LHRH i
tamoxifen ar fi superioar n toi parametrii analizai fa de agonitii LHRH singuri.
n prezent nu exist date suficiente pentru a utiliza IA sau fulvestrant la pacientele n
premenopauz. Dac se va recurge totui la IA, acetia se vor administra n asociaie cu
alte forme de supresie ovarian [64].
Pacientele cu metastaze/ limfangioz pulmonar, afectare hepatic major i/sau
invazie SNC nu trebuie s primeasc HT ca singur modalitate terapeutic.
Pacientele cu metastaze osoase extinse prezint risc de hipercalcemie simptomatic
precoce n timpul HT. Agravarea durerii osoase i creterea valorilor fosfatazei
alcaline n primele sptmni de evoluie a bolii nu semnific obligatoriu progresia
bolii i nu necesit schimbarea liniei de HT [59].
Eecul precoce (< 6 luni) de la debutul primei linii de HT sugereaz alegerea CHT
citotoxice ca modalitate terapeutic urmtoare. La restul pacientelor, se va recurge la
o alt linie de HT [61].
297
CANCERUL MAMAR
Hormonoterapia n postmenopauz
Pacientele cu RE+ vor ncepe tratamentul cu hormonoterapia, mai curnd dect cu
chimioterapia, n situaiile (Tabel 15) cnd boala nu este biologic agresiv i nu impune
un rspuns terapeutic mai rapid.
Aceast recomandare se bazeaz pe toxicitatea mai redus a HT i pe durata mai lung a
rspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxic, fr a exista ns diferene de
supravieuire general [62,64].
Linia nti de HT n CMM este reprezentat (de mai bine de 20 de ani) de TMX, n
cazul n care pacientele sunt endocrin-naive.
Linia a doua de HT n CMM include IA nespecifici (aminoglutetimid), IA selectivi
de generaia a III-a (nesteroidieni anastrozol, letrozol, steroidieni exemestan),
progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat), estrogeni, androgeni, la
care s-a adugat recent un inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
exist unele dovezi despre rezistena ncruciat ntre IA steroidieni i nesteroidieni !
TMX, IA i fulvestrant prezint efecte secundare diferite, care trebuie luate n
considerare n alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacient n parte.
Secvena optim a acestor terapii nu este cunoscut [58].
Megestrol acetat determin rezultate similare cu IA, dar acetia sunt mai bine tolerai.
Fulvestrant determin rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM n progresie
dup tamoxifen, n termenii supravieuirii fr progresie a bolii (PFS).
Tratamentul n cascad dup eecul IA
n cazul eecului IA de generaia a III-a, se poate utiliza un IA steroidian dup eecul
unui IA non-steroidian, sau tamoxifen (sau toremifen), fulvestrant, progestine, doze
mari de estrogeni sau androgeni. Totui, n prezent nu se pot formula recomandri
definitive pentru tratamentul n cascad [64].
Pacientele cu dovezi de hormono-rezisten vor primi chimioterapie.
Administrarea concomitent a chimio-hormonoterapiei nu este recomandat [63].

TABEL 7-15. Decizia terapeutic optim n CM metastatic: CHT vs. HT [37]

Terapia endocrin Chimioterapia
RE i/sau RP pozitivi RE i/sau RP negativi
Rspuns prealabil la hormonoterapie Progresie rapid dup hormonoterapie
Interval lung pn la recidiv Interval fr recidiv redus
Criz visceral* absent Criz visceral prezent

*Criza visceral este definit ca prezena bolii evolutive n organele vitale, cu risc de disfuncie de organ.
Hormonoterapia poate fi utilizat la pacientele cu metastaze pulmonare sau hepatice, dac evoluia i progresia
tumoral n aceste organe este minim.

Pe baza dovezilor actuale, att n tratamentul CM localizat ct i al celui avansat sau
metastatic, utilizarea concomitent a HT i CHT citotoxice nu trebuie ncurajat [64].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia paliativ
CMM este n general responsiv la toate clasele majore de citostatice: ageni alkilani,
antimetabolii, inhibitori ai fusului de diviziune i antibiotice antitumorale. n general,
antraciclinele sunt incluse n protocoalele polichimioterapice [61].
298
Cancerul mamar
Chimioterapia de linia I
Datele disponibile actual nu permit formularea unor recomandri definitive privind
CHT optim paliativ (de linia I) la pacientele cu CMM, datorit faptului c ratele de
rspuns dup aceasta se transleaz rar n beneficii de supravieuire general.
Antraciclinele i taxanii sunt cei mai activi ageni chimioterapici, utilizarea acestora n
regimuri variate, att ca mono- ct i ca polichimioterapie, fiind justificat practic
cresc ratele de rspuns i timpul pn la progresia bolii (TTP) [64].
Pacientele care nu au primit niciodat antracicline vor urma un protocol pe baz de
doxorubicin (60 mg/m
2
), epirubicin (100 mg/m
2
) sau doxorubicin liposomal.
Pacientele cu recidiv la interval > 12 luni de la tratamentul bazat pe antracicline pot
fi reinduse cu un regim cu antracicline, fr a se depi doza total cumulativ
permis (450 mg/m
2
pentru doxorubicin sau 800-1000 mg/m
2
pentru epirubicin).
Se va ine cont de potenialul cardiotoxic al regimurilor cu antracicline (factori de risc:
vrsta avansat, RT pe peretele toracic, expunerea anterioar la antracicline, DZ, HTA i
alte boli cardiace) i de interaciunea detrimental la nivel cardiac sugerat ntre paclitaxel i
doxorubicin. Riscul de cardiotoxicitate poate fi sczut prin asocierea de dexrazoxon
(cardioprotector) sau prin administrarea antraciclinei n perfuzie intravenoas continu.
Rmne neclar dac este de preferat mono- sau polichimioterapia n prima linie de
tratament a CMM. Dei datele din studii randomizate sunt insuficiente, se sugereaz c
monoterapia cu variai ageni citotoxici cu eficacitate dovedit n CM reprezint o
opiune rezonabil pentru maximalizarea calitii vieii i limitarea toxicitii
citostaticelor, n special la pacientele cu RE negativi i CMM cu progresie lent [64].
Alegerea regimurilor de tratament se bazeaz pe caracteristicile pacientelor i ale
bolii (ex. prognostic, rata de progresie a bolii, status de performan, comorbiditi,
tratamente sistemice adjuvante), controlul simptomelor, profilul de toxicitate i
preferina pacientei/ medicului, avnd n vedere c scopul principal al terapiei este
optimizarea calitii vieii [64]. Pn n prezent, nu exist suficiente date pentru a
susine superioritatea unui anumit tip de regim de chimioterapie [48].
Nu exist dovezi asupra avantajului n termenii supravieuirii generale (OS) sau ai
supravieuirii fr recidiv (PFS) la pacientele cu CMM care primesc doze foarte
mari de citostatice (high-dose chemotherapy), cu transplant de celule stem [60,62].
Durata optim a CHT la paciente cu boal responsiv sau stabil este necunoscut.
n studii randomizate, ameliorarea calitii vieii i a TTP a fost observat dup tratament
prelungit, dar nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire [49]
Nu exist beneficii ale continurii tratamentului cu >6 cicluri de tip CMF (studiu EORTC)
sau ale continurii administrrii paclitaxel dup obinerea unui rspuns la un protocol de
CHT cu antracicline i paclitaxel.
Datele actuale susin urmtoarele recomandri:
Decizia de a continua sau nu CHT va ine cont de prezena simptomelor bolii, efectele
secundare, calitatea vieii (care vor fi monitorizate) i preferina pacientului.
Continuarea CHT n absena progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este
rezonabil. Totui, se va considera c la pacientul cu boal stabil sau rspuns optim este
recomandat ntreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.
Practic, CHT se va continua pn la obinerea celui mai bun rspuns posibil [64].
Asocierea concomitent a hormonoterapiei cu chimioterapia nu a demonstrat un
avantaj de supravieuire general fa de tratamentul secvenial.
299
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-16. Monochimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Rspunsuri obiective (RC+RP)
Citostatic linia I (%) linia II (%)
Doxorubicin 35-50 25-33
Paclitaxel 32-62 10-44
Docetaxel 40-68 30-57
Vinorelbin 35-53 15-47
Capecitabin 40-60 25-35

Monochimioterapia - opiuni:
Capecitabin (Xeloda
)
1000-1250 mg/m x 2/zi (dup mese) P.O. zilele 1-14
Indicaii: CMM rezistent la taxani i antracicline, sau n care nu se pot administra antracicline.

Docetaxel (Taxotere
)
60-100 mg/m I.V. (perfuzie 1 or) ziua 1

Paclitaxel (Onxol
, Taxol
)
175 mg/m I.V. (perfuzie 3 ore) ziua 1

Vinorelbin (Navelbine
)
30 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal.

5-Fluorouracil (5-FU)
175-250 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-2 sau
Leucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 30)
5-FU 375 mg/m I.V. (la 1h dup leucovorin) zilele 1-5

Gemcitabina
800- 1250 mg/m I.V. zilele 1,8,15

Doxorubicin liposomal (Caelyx
, Doxil
)
35-40 mg/m I.V. ziua 1

TABEL 7-17. Polichimioterapia uzual n CMM nivele de activitate [62]

Protocol Rspunsuri obiective (%)
CMF 40-60
FEC, CAF 50-80
Antracicline + taxani 40-84
Antracicline + vinorelbin 67-77
Vinorelbin + 5-FU (perfuzie lung) 40-62

300
Cancerul mamar
Polichimioterapia - opiuni:
CMF I.V., CA, EC, CAF, FEC, TAC dac nu au fost administrate n adjuvan (vezi mai sus)

VD / VE / VF
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1 sau
Epirubicin 60 mg/m I.V. ziua 1 sau
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1

EP / PC
Epirubicin 90 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 sau
Carboplatin AUC = 6 I.V. ziua 1

PD / TD
Paclitaxel 200 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 sau
Doxorubicin 60 mg/m I.V. (bolus) ziua 1

ATC

XT

Nu exist un abord standard pentru CHT de linia II n CMM (sau cele ulterioare).
Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificat la
paciente cu status bun de performan i rspuns la terapia anterioar.
Recomandare: la pacientele cu rezisten la tratamentele pe baz de antracicline se va
lua n considerare tratamentul cu taxani n monoterapie sau n asociere cu gemcitabina
sau capecitabina, avnd n vedere calitatea vieii, toxicitatea, caracteristicile bolii i
uurina administrrii.
Nu exist o dovad clar a relaiei doz-rspuns pentru paclitaxel 135-225 mg/m
2
,
administrat la fiecare 3 sptmni. Administrarea sptmnal de paclitaxel determin
rezultate terapeutice mai bune, dar cu preul unei toxiciti neurologice crescute.
Administrarea de docetaxel 100 mg/m
2
a fost asociat cu rate de rspuns (RR) mai crescute
comparativ cu doze de 60 mg/m
2
i 75 mg/m
2
.
Asocierea docetaxel cu capecitabin este superioar monoterapiei cu docetaxel (ameliorarea
RR, TTP i supravieuirii generale), dar cu toxicitate hematologic i non-hematologic
crescut.
Asociaiile cu gemcitabin au fost asociate cu rate mai crescute de rspuns i o mai bun
calitate a vieii [64].

301
CANCERUL MAMAR
TABEL 7-18. Chimioterapia de linia II n CMM

CE
Carboplatin 350 mg/m I.V. ziua 1

VAM
Vincristin 1 mg/m I.V. zilele 1,28
Doxorubicin 50 mg/m/zi I.V. zilele 1,28
Mitomicina C 10 mg/m I.V. ziua 1

DC
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 3h, dup 3h) ziua 1
Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.

D-CARBO*
Carboplatin 200 mg/m I.V. (perfuzie 30, dup 1h) ziua 1
Se repet sptmnal (6 sptmni, cu 2 sptmni pauz).

PC*

VM*
Vinorelbin 25 mg/m I.V. zilele 1,8
Mitomicin C 10 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1

VF
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) ziua 1

VI
Vinorelbin 35 mg/m I.V. zilele 1,15
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1-3
Uromitexan (MESNA
) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-

3

EI
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. zilele 1,8
Uromitexan (MESNA
) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1,8

Epirubicin 30 mg/m I.V. zilele 1,8
Dexametazon 8 mg I.V. zilele 1,8

*Indicaii: CMM rezistent la 5-FU i antracicline.
302
Cancerul mamar
Selecia protocoalelor de chimioterapie cel mai frecvent utilizate n CMM:
Regimuri fr antracicline
Ciclofosfamid/ metotexat/ 5-fluorouracil (CMF)
Carboplatin n asociaii
Capecitabin n monoterapie
Vinorelbin n monoterapie
Regimuri cu antracicline
Doxorubicin/ ciclofosfamid (AC) sau epiribicin/ ciclofosfamid (EC)
5-fluorouracil/ doxorubicin/ ciclofosfamid (CAF)
5-fluorouracil/ epirubicin/ ciclofosfamid (FEC)
Doxorubicin liposomal
Regimuri cu taxani
Doxorubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Epirubicin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel)
Docetaxel/ capecitabin
Paclitaxel sptmnal sau docetaxel la 3 sptmni n monoterapie
Gemcitabin/ taxani (paclitaxel sau docetaxel) [69].
Tratamentul sistemic: Trastuzumab paliativ
Pacientele cu CMM circa 25% cu expresia substanial a HER2/neu (+++ prin
imunohistochimie sau reacie de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt
candidate la tratament cu trastuzumab (Herceptin
) cu sau fr CHT (fr

antracicline!), indiferent de vrst, chimioterapia adjuvant prealabil sau sediile
bolii metastatice (II,B) [62].
Asocierea trastuzumab cu doxorubicin determin o cretere a toxicitii cardiace. Ca urmare,
pacientele cu CMM cu supraexpresie substanial a HER2/neu sunt candidate pentru
tratament cu combinaii de trastuzumab i paclitaxel sau (n studii clinice) cu alte combinaii
citostatice.
La pacientele nou-diagnosticate cu CMM care sunt att HER2/neu pozitive, ct i RE
pozitive, se va explora mai nti tratamentul hormonal, deoarece nu exist studii de
faz III care s confirme beneficiile terapeutice ale asocierii dintre hormonoterapie i
trastuzumab [64].
Unele studii din literatur semnaleaz o frecven mai crescut a metastazelor
cerebrale la femeile tratate cu trastuzumab.

TABEL 7-19. Protocol de prescriere a tratamentului paliativ cu trastuzumab [4]

- cancer mamar documentat citologic/ histologic
- IHC i/sau test FISH pozitiv pentru HER2/neu
- stadiu metastatic documentat imagistic
- dac se administreaz concomitent cu CHT, tratamentul cu trastuzumab va fi asociat primei linii
pentru boala metastatic
- speran de via > 3 luni
- status de performan ECOG 0-2
- fracia de ejecie >50%
303
CANCERUL MAMAR
- metastaze cerebrale netratate
- leziuni osoase osteocondensande sau pleurezie sau ascit, ca singure semne de progresie
- cancer mamar bilateral
- boli cardiace severe (insuficien cardiac, infarct miocardic recent, tulburri de ritm necontrolate)

Scheme de tratament
- P qw x 18 + T qw
- P q3w x 6 + T qw
- D q3w + T qw
- V qw + T qw
P qw: paclitaxel 80 mg/m I.V. sptmnal; P q3w: paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 3 sptmni;
D q3w: docetaxel 80-100 mg/m la fiecare 3 sptmni; V qw: vinorelbin 25 mg/m sptmnal (15 mg/m dac
VAN = 750-1250/mm
3
sau Tr = 50.000-90.000/mm
3
; amnare cu 1 sptmn sub aceste valori); T qw:
trastuzumab 4 mg/kg I.V. (perfuzie > 90) (doza de ncrcare) 2 mg/kg sptmnal (doza de ntreinere).

! n studiu: administrarea trastuzumab la 3 sptmni (ncrcare 8 mg/kg, apoi 6 mg/kg I.V.)

Alte asocieri:
- Trastuzumab + paclitaxel + carboplatin
- Trastuzumab + gemcitabin

Monitorizare
- rspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la intervale de 3 luni
- fracia de ejecie (LVEF) se va msura la 3, 6, 9 i 12 luni de la nceperea tratamentului

- dac se constat progresia bolii sub tratament, administrarea trastuzumab se ntrerupe definitiv
- dac se constat scderea LVEF la 10-15% sub limita normal sau cu > 16 puncte procentuale de
la momentul iniierii tratamentului se ntrerupe administrarea; se va reevalua LVEF dup 4
sptmni dac valoarea nu se normalizeaz, tratamentul se ntrerupe definitiv.

Nu sunt disponibile date actuale care s susin continuarea administrrii trastuzumab
dup progresia bolii [66].
n CMM devenite rezistente la Herceptin
se preconizeaz administrarea unui alt

medicament lapatinib inhibitor de tirozinkinaz (TKI) cu administrare oral, cu
activitate dovedit n aceste cazuri.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenic
Este n curs de investigare. Studiile preclinice la animalele de experien au
demonstrat o scdere a incidenei metastazelor i creterea supravieuirii [63].
Poate inhiba proliferarea endoteliului vascular i determin involuia metastazelor
microscopice (< 0.2 mm).
Ageni bevacizumab (Avastin
)
endostatin (TNP-470)
thalidomid
carboxiamidotriazol
inhibitori ai metaloproteinazelor de matrice celular (Marimastat
, BB2516)
factorul plachetar IV
tamoxifen

304
Cancerul mamar
METASTAZELE CEREBRALE
Dac metastaza este unic (examen CT, IRM) i este accesibil chirurgical, se
recomand craniotomia cu excizia leziunii. Dup intervenie se recomand iradierea
complementar a ntregului encefal (DT 30-35 Gy).
n toate celelalte cazuri, corticosteroizii i RT reprezint tratamentul de elecie.
Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalic (BCNU, CCNU)
depinde n parte de tratamentul general la momentul diagnosticului metastazelor.

METASTAZELE HEPATICE
Dac se evideniaz numai 1-3 metastaze (ecografie, examen CT) accesibile
chirurgical, se recomand excizia leziunii/leziunilor.
n prezena icterului obstructiv, tratamentul recomandat, alturi de cel sistemic, este
iradierea hepatic (DT 25-35 Gy).

METASTAZELE OSOASE
Metastazele osoase pe oasele de susinere a greutii vor fi supuse interveniilor
chirurgicale i/sau radioterapiei n asociaie cu tratamentul sistemic [59].
RT extern paliativ (fracionat sau n doz unic) n scop antalgic reprezint o opiune
terapeutic pentru cazurile cu speran de via mai redus [49].
La pacientele cu metastaze osteolitice n corpii vertebrali, riscul de compresie
medular trebuie evaluat chiar n absena simptomelor neurologice.
Bisfosfonaii (inhibitorii de osteoclaste)
Bisfosfonaii pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletic i
amelioreaz durerea la pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonailor
necesit o hidratare energic i monitorizarea atent a funciei renale.

Recomandare ESMO 2005: Bisfosfonaii sunt eficace n tratamentul hipercalcemiei,
paliaia simptomelor n metastazele osteolitice (I,A). Momentul administrrii i durata
optim a terapiei cu bisfosfonai nu sunt cunoscute [1].

TABEL 7-20. Protocoale de utilizare a bisfosfonailor

Clodronat (Sindronat
, Bonefos
)* 1600 mg/zi P.O. zilnic

300 mg/zi I.V. zilele 1-5

Pamidronat (Aredia
)* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90) ziua 1

Zoledronat (Zometa
)* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15) ziua 1

Se administreaz numai la pacientele cu rspuns la hormonoterapie.
Este superior fa de pamidronat n combaterea hipercalcemiei determinate de neoplazie.

Ibandronat (Bondenza
, Bondronat
)* 2.5 mg/zi P.O. zilnic

6 mg I.V. ziua 1

* Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

305
CANCERUL MAMAR
ANEMIA
Anemia este frecvent la pacienii cu boal metastatic i poate fi agravat de
tratamentul citostatic.
Eritropoietina (la pacieni n curs de CHT, nu pentru profilaxia anemiei sau pentru a
se atinge valori-int de hemoglobin) i transfuziile de snge sau mas eritrocitar
(la pacieni cu simptome acute sau neresponsivi la eritropoietin) sunt opiuni
rezonabile n tratamentul anemiei din CMM [66].

LEUCOPENIA
n cazul leucopeniei asociate tratamentului citostatic, sau al unui istoric de
neutropenie febril iterativ dup cure prealabile de chimioterapie, se pot utiliza
factori de cretere hematopoietici (G-CSF).
Dac rata anticipat de neutropenie este crescut (risc de 20% conform ghidului
NCCN, sau 40% conform ghidului ASCO), se vor administra G-CSF profilactic [65].

AFECTAREA PSIHOLOGIC
Femeile cu CMM prezint frecvent perturbri psihologice incluznd: depresia,
anxietatea, sindromul de rspuns la stres, dificultatea n cooperare i izolarea social.
Studiile psihologice au semnalat c interveniile psiho-sociale, inclusiv tratamentul
durerii i suportul psiho-social, sunt necesare ca parte a tratamentului CMM. Datele
actuale nu permit formularea unui tip sau a unei durate optime a acestor intervenii.
Avantajul acestora asupra supravieuirii pacientelor cu CMM nu este confirmat [64].
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin
examen clinic, teste sangvine i repetarea examenelor imagistice iniial cu anomalii.

Recomandare ESMO 2005: Markerii serici (CA15.3) pot fi utili n monitorizarea
rspunsului n sediile de boal dificil de msurat, dar nu trebuie utilizai ca singur
argument n decizia terapeutic. [62].
URMRIRE
Urmrirea bolnavelor tratate pentru CM se face n primul rnd prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) i mamografie (la 2
luni dup ncheierea tratamentului iniial i apoi anual), iar n cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se
vor face examinri n consecin.
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional:
hemograma
fosfataza alcalin
radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior (anual)
examen ginecologic (anual)
Evaluarea CA15.3 i CEA are o semnificaie limitat; nu se recomand de rutin [65].
306
Cancerul mamar
CM tratat curativ
Anamneza, evaluarea simptomelor i examinarea fizic la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani,
la 6-12 luni timp de 3 ani, apoi anual (I,A); se recomand atenie la efectele secundare
pe termen lung (ex. osteoporoza). Mamografie ipsilateral (dup chirurgia conservativ)
i mamografia controlateral la fiecare 1-3 ani (III,D).
Nu se recomand ca examene de rutin la pacienta asimptomatic: hemoleucograma,
biochimia uzual, radiografia toracic standard, scintigrafia osoas, ecografia hepatic,
examenul CT toracic i abdominal sau dozarea markerilor tumorali (CA15.3, CEA) (I,A).
CM local avansat, recidivat sau metastatic
Urmrirea dup tratamentul recidivei loco-regionale se va face ca pentru CM primar.
Pacientele trebuie examinate cu o frecven care s permit cea mai bun paliaie a
simptomelor i calitate a vieii [1].

CANCERUL MAMAR N RELAIE CU SARCINA
EPIDEMIOLOGIE
Reprezint CM diagnosticat n timpul sarcinii sau n primul an postpartum, aprnd cu o
frecven de 0,2-3,8% (1:10.000-1:3.000 sarcini).
DIAGNOSTIC
Este dificil de diagnosticat, mai ales datorit modificrilor snului induse de sarcin.
Elementul cel mai important al diagnosticului este biopsia tumoral.
Conduita depinde de vrsta sarcinii i de consimmntul informat al pacientei.
Dac CM este diagnosticat n trimestrul I de sarcin, se recomand, de obicei, avortul
terapeutic i ulterior tratarea cancerului dup aceleai principii ca i la femeia
negravid. Avortul terapeutic nu modific ansele de supravieuire.
Mastectomia radical modificat este tratamentul de elecie n trimestrele I i II.
Tumorectomia (lumpectomia) i disecia axilar poate fi efectuat n trimestrul III (n
cazuri bine individualizate).
Dac CM este diagnosticat n trimestrele II sau III se recomand, de obicei,
chimioterapia (AC x 4) urmat de tratament chirurgical.
RT este contraindicat n cursul sarcinii (poate fi ns utilizat dup natere).
Chimioterapia nu se va administra n trimestrul I de sarcin.
Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat n cursul sarcinii.
Paclitaxel i tamoxifen sunt cert teratogene i nu vor fi utilizate n cursul sarcinii.
Administrrile trebuie spaiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la momentul
naterii.
PROGNOSTIC
ntruct diagnosticul se stabilete mai tardiv, stadiul de boal este mai avansat iar
supravieuirea este mai redus comparativ cu femeia negravid.
307
CANCERUL MAMAR
SARCINA DUP UN CANCER MAMAR
Dup ce pacienta a fost informat asupra posibilelor riscuri asociate, hotrrea de a
avea o sarcin i revine.
n general, se recomand o perioad de ateptare (2,5-3 ani) de la terminarea terapiei.

Cancerul mamar la brbai
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul mamar masculin este o neoplazie rar (0.7-1% din toate CM).
n S.U.A. apar circa 1.400 cazuri noi/an, dintre care 400 decedeaz prin CM. n Africa
de Nord, 3-10% din CM apar la brbai. Media de vrst la momentul diagnosticului
este cuprins ntre 60-70 ani, dei toate vrstele pot fi afectate [4].
ETIOLOGIE
istoric familial;
expunere la radiaii i cmpuri electromagnetice;
administrare de estrogeni i alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroz hepatic):
sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%],
hipogonadism, atrofie testicular, infertilitate, FSH i LH crescut) risc x 66,5.
mutaiile genei BRCA2 (nu apare n schimb n relaie cu mutaiile BRCA1 !);
mutaiile la nivelul liniei germinale n receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12);
nu este n relaie cu ginecomastia.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic a CM masculin este caracterizat de urmtoarele trsturi:
vrsta medie de apariie 64 ani (60-70 ani);
snul drept > stng;
stadii mai avansate la depistare: formaiuni tumorale mamare palpabile, frecvent
ulcerate (90%), modificri (20%) i scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente
(14%), durere la nivelul tumorii (4%), boal metastatic (3%) [6].
Asimetria, excentricitatea, duritatea, fixarea sau ulceraia snului la brbat trebuie s
ridice suspiciunea neoplaziei mamare.
Mamografia - util (aceeai sensibilitate ca la femei).
Ecografia mamar - posibil util.
Examen histopatologic
Urmeaz aceleai reguli ca i n cazul CM la femei, histologia, afectarea ganglionar i
pattern-ul de diseminare hematogen fiind similare:
aproape ntotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI);
carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai n cazurile de hiperestrogenism i n
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la brbai;
toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin.
308
Cancerul mamar
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi n CM la brbat sunt:
dimensiunile tumorii;
prezena sau absena afectrii ganglionare.
Este incert dac ploidia sau fracia S se coreleaz cu supravieuirea.
Supravieuirea general este similar cu aceea a femeilor cu CM. Impresia de evoluie
mai nefavorabil dect la sexul feminin provine din tendina de diagnosticare a
neoplaziei n stadii mai tardive la brbai.
STADIALIZARE
La brbat se folosete acelai sistem de stadializare TNM (AJCC/UICC 2002) al CM [8]
Tratamentul chirurgical
Reprezint de obicei tratamentul iniial.
Mastectomia radical modificat cu disecie axilar este intervenia chirurgical
standard (datorit localizrii frecvent centrale). Lumpectomia este rareori preconizat,
deoarece nu ofer nici un beneficiu cosmetic.
Tratamentul (neo)adjuvant
Att radio-, ct i chimioterapia neoadjuvant sunt puin utilizate.
Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testat n studii clinice randomizate.
Radioterapia (RT) trebuie s urmeze de obicei interveniei chirurgicale, la 6 luni.
Chimioterapia (CHT) adjuvant utilizeaz regimul CMF sau protocoale pe baz de
antracicline sau taxani.
Cancerul mamar masculin primar este descris ca avnd n 90% din cazuri receptori
hormonali pozitivi, tamoxifen reprezentnd baza hormonoterapiei (HT) adjuvante.
Tratamentul sistemic va urma aceleai recomandri generale ca la femeile cu CM:
Pacienii cu ganglioni negativi (No)
CHT adjuvant va fi aleas n funcie de aceleai criterii ca la sexul feminin (grupa
de risc crescut) pentru c nu exist dovezi c rspunsul la tratament ar fi diferit.
HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandat la toi pacienii cu
receptori pozitivi (85% RE+, 70% RP+).
administrarea de tamoxifen este asociat cu o inciden crescut a simptomelor limitative la
pacienii de sex masculin (bufeuri, impoten).
Supravieuirea fr semne de boal (DFS) la 10 ani este de 70%. Tumorile >2 cm
prezint un risc de recidiv de dou ori mai mare dect cele < 1 cm.
Pacienii cu ganglioni pozitivi (N+)
CHT i/sau HT
n funcie de numrul de ganglioni invadai, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-
9) i respectiv > 50% (1-3).
Tratamentul bolii recidivate local
Se recomand excizia chirurgical / RT, asociate cu CHT.
309
CANCERUL MAMAR
HT: orhiectomie, analogi LHRH antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen
(pacieni RE+), progestine, aminoglutetimid.
Tamoxifen este frecvent utilizat n linia I de tratament a CM masculin metastatic, dar IA de
generaia a III-a tind s ocupe un loc tot mai important; numai 20% din estrogenii circulani
sunt considerai a fi de origine testicular, astfel nct aciunea IA nu pare a fi inferioar
celei induse de tamoxifen [67];
terapiile hormonale pot fi utilizate secvenial.
CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC.
CHT este n general recomandat dup eecul HT, i niciodat concomitent cu aceasta.
Rspunsurile la tratament sunt similare cu cele observate la femeile cu CMM [13].
Pacienii brbai cu HER2/neu pozitiv sunt propui pentru tratamentul cu trastuzumab
(dup modelul CM feminin), dei date eseniale de eficacitate lipsesc n CM masculin.

Bibliografie
1. Pestalozzi BC, Luporosi E, Jost LM, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of primary breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i5-i7.
2. Ghilezan N, Vitoc C, Gleanu MR, et al. Modaliti i rezultate terapeutice n cancerul mamar, Romnia
1990-1992. Studiu multicentric al SRRO. Radioter & Oncol Med 1996;II,3-4:1-7.
3. Marchant DJ. Risk factors. In: Marchand DJ, ed. Breast diseases. Philadelphia: WB Saunders & Co.,
1997:115-133.
4. Wood WC, Muss NB, Solin LJ, et al. Malignant tumors of the breast. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
5. Miron L. Cancerul mamar. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Editura Kolos, 2005:323-373.
6. Abeloff MD, Wolf CA, Wood WC, et al. Cancer of the breast. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2369-2470.
7. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al. Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med
1997;127(11):1013-1022.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile snului. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed.
New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:131-143.
9. Newmann LA, Hayes DF. Evidence based management of breast cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:951-982.
10. Box BA, Goldberg RM. Breast cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
11. Mirshahidi HR, Abraham J. Breast cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
12. Morrow M, Strom E, Bassett L, et al. Standard for management of ductal carcinoma in situ of the breast.
CA Cancer J Clin 2002:1252.
13. Ghilezan N, Peltecu GC. Indicaii i strategii terapeutice n cancerul mamar operabil. In: Peltecu GC, ed.
Tratamentul conservator al cancerului mamar incipient. Bucureti: Editura Universitar "Carol Davila"
2003:321-333.
14. Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in
randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the
treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995;333(22):1456-1461.
15. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al. Ten-year results of a comparison of conservation with
mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 1995;333(14):907-911.
16. Renton SC, Gazet JC, Ford HT, et al. The importance of the resection margin in conservative surgery for
breast cancer. Eur J Surg Oncol 1996;22(1):17-22.
17. EBCTCG. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized
trials. N Engl J Med 1995;333(22):1444-1455.
18. Veronesi U, Paganelli G, et al. Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the
breast: long-term results of 3 randomized trials on 1973 patients. Eur J Cancer 1995;31A(10):1574-1579.
19. Perez CA, Taylor ME, Bradley J, et al. Breast: stage T1 and T2 tumors. In: Perez CA, Brady L, eds.
Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2004:1331-1501
310
Cancerul mamar
20. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and survival in older women with breast
cancer. J Clin Oncol 2006;24,30:4901-4907.
21. Bonnadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and
fluorouracil in node-positive breast cancer: the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med
1995;332:901-906.
22. Di Leo AC, Binganzoli L, Rosselli M. Use of chemotherapy in patients with node-negative breast cancer.
n: American Society of Clinical Oncology 40th Annual Meeting Educational Book, New Orleans
2004:36-43.
23. Burdette-Radoux S. The role of anthracyclines in adjuvant chemotherapy for breast cancer. n: American
Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting Educational Book, Chicago 2003:53-57.
24. Winer EP, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Management of HER2-positive breast cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology 2006 Abstract Book. Atlanta: ASCO 2006: 3-14.
25. Schmidt P, Untch M, Kosse V, et al. Leuprolide acetate every-3-months depot vs. cyclophosphamide,
methotrexate and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast
cancer: The TABLE study. J Clin Oncol 2007;25(18):2509-2515.
26. Di Leo AC, Panella M, Pozzesse D. Controversies in adjuvant treatment of breast cancer: the role of
taxanes. Ann Oncol 2004;15(suppl 4):iv23-iv29.
27. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozol compared with tamoxifen as initial
adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of
study BIG1-98. J Clin Oncol 2007;25(5):486-493.
28. Hondt VD, Piccart M. Controversies in the adjuvant treatment of breast cancer: new adjuvant endocrine
treatment strategies. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv23-iv29.
29. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al. Meeting highlights: International Expert Consensus on the
primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol 2005;16:1569-1583.
30. Castiglione-Gersh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal therapy.
Ann Oncol 2006;17(suppl 10): x51-x53.
31. Konecny GE, Thomssen C, Luk JH, et al. HER2/neu gene amplification and response to paclitaxel in
patients with metastatic breast cancer. J Nat Cancer Instit 2004;86(15):1141-1151.
32. Hortobagyi GN. What is the next standard in chemotherapy of non-metastatic premenopausal breast
cancer? In: 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:59-63.
33. Goss PE, Ingle JN, Martino S., et al. A randomized trial of letrozol in postmenopausal women after five
years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349:1-10.
34. Clarke M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast
Cancer Trialists Collaborative Group overview. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x59-x62.
35. Green MC, Hortobagyi GN et al. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer
on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials. Lancet 2005;365:1687-1717.
36. Osborne CK, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. In: Harris JR, eds. Disease
of the breast. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:599-632.
37. Mariani G, Gianni L. Adjuvant trastuzumab in early breast cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x54-x58
38. Truica CJ, Hayes DF. Early operable breast cancer - systemic management. In: Johnson S, ed.
International handbook of breast cancer. Londra: Euromed Communications, 2002: 87-105.
39. Castiglione-Gertsh M. Adjuvant treatment of breast cancer: sequence and duration of hormonal treatment.
Ann Oncol 2006;17 (suppl.10):x51-x53.
40. ORegan RM. Accumulating evidence to support the use aromatase inhibitors as adjuvant therapy in
postmenopausal women. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book, New
Orleans: ASCO 2004:16-21.
41. Wolf AC, Cianfrocca ME, Johnson SRD. Optimizing endocrine therapy for premenopausal and
postmenopausal women with breast cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology
Educational Book. Atlanta: ASCO 2006:31-38.
42. Piccart-Gebhardt JM, Bernard M, Cardoso F. Non-endocrine systemic therapies in advanced breast
cancer. Eur J Cancer 2003;1(6):287-298.
43. Tange UB, Mourisden HT. Endocrine therapy in locally recurrent and metastatic breast cancer. Eur J
Cancer 2003;1(6):275-286.
44. Thomas R. Examining quality of life issues in relation to endocrine therapy for breast cancer. Am J Clin
Oncol 2003;26(suppl.1):S40-S44.
45. Winer EP, Morrow M, Osborne CK, et al. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Williams & Wilkins 2001:1651-1717.
311
CANCERUL MAMAR
46. Beslija S, Bonneterre J, Burtein HJ et al. Consensus on medical treatment of metastatic breast cancer
(statement for Central European Cooperative Oncology Group). Breast Cancer Res Treat 2003;
81(suppl.1):S1-S7.
47. Bdulescu F, Schenker M. Hormonoterapia. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign a glandei mamare.
Bucureti: Editura Medical, 2007:319- 352.
48. Kataja VV, Colleoni M, Brigh J. ESMO Minimum clinical recommendation for diagnosis, treatment and
follow-up of locally recurrent or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl 1):i10-i13.
49. Jassen J. Chemotherapy of metastatic breast cancer: is more better? Breast Cancer Res 2003;81:37-42
50. Taylor ME, Perez CA, Mortimer JE, et al. Breast: locally advanced (T3 and T4) and recurrent tumors. n:
Perez CA, Brady L, eds. Principles & practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2004:1502-1553
51. Goldhirsch A., Wood WC, Senn H, et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the
treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87:1141-1145.
52. Conte PF. Management of metastatic breast cancer. In: 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment Abstract Book. Paris 2007: 179-191.
53. Green MC, Hortobagyi GN. Chemotherapy for breast cancer. In: Hunt KK, ed. MD Anderson Cancer
Care Series - Breast cancer. New York: Springer, 2001:309-342.
54. Alen MJ, Smith IE. The role of chemotherapy in metastatic disease. In: Dixon JM, ed. Breast cancer:
diagnosis and management. Amsterdam: Elsevier, 2000:221-428.
55. Sparano JA. Cytotoxic therapy and other nonhormonal approaches for the treatment of metastatic breast
cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel
Dekker, 2002:473-996.
56. National Cancer Institute - Breast cancer 2007 (PDQ
): Treatment. Health Professional Version, 2006.

57. Gradishar WJ. Male breast cancer. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, eds. Diseases of the breast.
2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000: 661-669.
58. Morrow M, Harris JR. Local management of invasive cancer: breast. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, eds. Diseases of the breast. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:719-45
59. Azabuja E, Colozza M, Cardoso F, et al. Chemotherapy before or after surgery: which is better? n: 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment Proceeding Book, Paris 2004:176-180.
60. Malik UR, Sparrano JA. Management of locally advanced breast cancer. In: Pasqualini JR, ed. Breast
cancer: prognosis, treatment, and prevention. New York: Marcel Dekker 2002:473-996.
61. Box BA, Russel CA. Breast cancer. In: Casciato D, Lowitz BB, eds. Manual of clinical oncology. 5th
62. Cardoso F, Di Leo A, Lohrish C, et al. Second and subsequent lines of chemotherapy for metastatic breast
cancer: what did we learn in the last two decades? Ann Oncol 2002;13:197-207.
63. ASCO Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines. J Clin Oncol 1997;15(5):2149-2156.
64. Beslija S, Burstein H, Cocquyt V, Gnant M et al. Second consensus on medical treatment of metastatic
breast cancer. Statement for CECOG. Ann Oncol 2007, 18: 215-225.
65. Leyland-Jone B, Semiglazov V, Pawliki M et al. Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa
in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first line chemotherapy: a survival
study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972.
66. Piccart-Gebhart MJ, Cardoso F, Desmedt Ch et al. The evolution of treatment strategies: aiming at the
target. Primary therapy of early breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S3.
67. Bergqvist J, Czene K, Hall P, et al. How to treat male breast cancer. Breast 2007;16(suppl.1):S37.
68. Brenton JD, Carey LA, Asthour A et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast
cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;25(29): 7361-7362.
69. Kataja VV. Recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2): ii9-ii11.
70. Bdulescu A, Bdulescu Fl. Cancerul glandei mamare la brbai. In: Bdulescu F, ed. Patologia malign
a glandei mamare. Bucureti: Editura Medical, 2007:515-528.
71. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al. HER2 Status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early
breast cancer: a pooles analysis of randomized trials. J Natl Cancer Instit 2008; 100(1):14-20.

312
Cancerul vulvar
313

VIII. CANCERELE GINECOLOGICE

Lucian Miron

Cancerul vulvar
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele vulvei (CV) sunt relativ puin frecvente, reprezentnd circa 4% din totalitatea
cancerelor ginecologice (1,3% n Romnia). Survin mai frecvent n postmenopauz,
vrsta medie de apariie fiind de 65 ani (limite 50-75 ani); peste 60% dintre paciente au
vrste peste 50 ani la diagnostic, 25% depesc 70 ani i 10% 80 ani. Carcinoamele
glandelor Bartholin pot surveni la orice vrst [1,2].
Boala este asociat frecvent cu hipertensiune arterial, diabet i obezitate.
ETIOLOGIE
Nu exist o etiologie clar n CV.
Virusurile sunt suspectate de a juca un rol n dezvoltarea CV.
asocierea ntre virusul Papiloma uman (HPV) i dezvoltarea neoplaziei intraepiteliale
vulvare (leziune precursoare) este evident numai la vrste tinere: HPV a fost izolat din
condiloamele vulvare, dar numai 5% din pacientele cu CV prezint condiloame.
proteine virale (Herpes simplex tip II) au fost identificate n leziunile invazive vulvare [3]
Neoplazia intraepitelial vulvar (VIN) crete riscul de CV.
Antecedentele personale (patologice i fiziologice) pot crete riscul de CV, mai ales
prin asocierea obezitii, HTA, DZ, aterosclerozei, menopauzei precoce, nuliparitii.
Ali factori favorizani: RT pelvin, igien deficitar, iritaii cronice (escoriaii de
grataj), substanele chimice (podofilum), carenele alimentare (fier, vitamina B
12
) [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele spinocelulare (CSC) reprezint >90% din cazuri, melanoamele <10%, iar
restul sunt: adenocarcinoame, carcinoame bazocelulare (CBC), carcinoame verucoase,
sarcoame i alte tumori rare.
Carcinoamele in situ
Atipiile epiteliului vulvar (neoplazia intraepitelial vulvar, VIN) se clasific n 3 grade,
prin analogie cu neoplazia intraepitelial cervical:
VIN I alterri citologice atipice n 1/3 inferioar a grosimii epiteliului vulvar;
VIN II extensia atipiilor la 1/2 sau 2/3 din grosimea epiteliului;
VIN III corespunde leziunilor de carcinom in situ, ce se submpart n 2 tipuri:
bowenoid (corelat cu infecia cu HPV, frecvent la femeile tinere) i bazaloid.
Prezint o evoluie lent i localizat, survenind la vrste de peste 50 ani.
n majoritatea cazurilor (90%), aspectele de VIN sunt localizate n zonele fr piele
(faa intern i extern a labiilor mici, anul interlabial, clitoris i vestibul).
Simptomatologia VIN este redus; numai n unele cazuri se pot nregistra prurit,
vulvodinie i senzaie de arsur.
CANCERELE GINECOLOGICE
Sub acest termen sunt reunite 5 entiti histologice:
boala Bowen:
leziune albicioas, superficial, eczematoid;
10-15% din cazuri aspect de papuloz bowenoid (leziuni papilare pigmentare, maro, ce
intereseaz pielea superficial) [3].
eritroplazia Queyrat:
leziune (macul) rou nchis, cu suprafa neregulat, cu aspect punctiform la vulvoscopie.
boala Paget:
placard infiltrativ unic de culoare roie, cu marginile supradenivelate (aspect eczematoid),
localizat la nivelul pliurilor labiei mari, indolor, pruriginos, cu cretere lent;
echivalentul morfologic al bolii Paget a snului;
asociat frecvent (25%) unui carcinom invaziv.
carcinomul in situ ,,simplu;
melanomul malign in situ.
Primele 3 forme sunt reunite sub denumirea de neoplazie intraepitelial vulvar de grad
III (VIN III), n timp ce ultimele 2 sunt entiti distincte [4].
Carcinomul invaziv superficial (microinvaziv)
Leziune singular de 2 cm n diametrul maxim, cu o profunzime de invazie 1 mm.
Carcinoamele invazive
Se disting 4 tipuri histopatologice:
carcinoamele spinocelulare (90%):
leziuni mici, ulcerate, cu marginile infiltrate, supradenivelate; foarte rar au aspect exofitic;
carcinomul verucos (variant rar, de joas malignitate a CSC invaziv, ce survine de obicei
la vrste mai tinere) aspect de tumor conopidiform, albicioas [3,5].
carcinoamele bazocelulare (3%):
leziuni unice, ulcerate, cu marginile supradenivelate, localizate exclusiv pe labiile mari; au
evoluie lent, fr diseminare pe cale limfatic.
adenocarcinoamele glandelor Bartholin (2%):
prezint iniial un caracter ncapsulat.
carcinoamele spinocelulare ale ductului glandelor Bartholin (5%) [4].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este dificil datorit confuziei cu multiple circumstane benigne. Conduita
diagnostic n faa unei leziuni vulvare poate fi:
inspecia atent a regiunii vulvare i ganglionilor inghinali;
msurarea leziunii i a adenopatiilor regionale;
vulvuscopia i observaia colposcopic;
biopsia unic/ multipl a leziunilor [2,3,4].
Biopsia multipl este recomandat datorit posibilitii coexistenei leziunilor multiple
vulvare; biopsia unic este suficient n tumorile exofitice.
Citologia este de utilitate redus, cu rol diagnostic numai n leziunile ulcerate.
n cazul leziunilor incipiente, simptomele sunt reduse i nespecifice; pacienta poate
prezenta 2 tipuri de leziuni:
ulceraie indurat, bine delimitat, 2 cm, mobil pe planurile subjacente;
leziune exofitic, polipoid/conopidiform, friabil, exulcerat, sngernd la atingere.
314
Cancerul vulvar
Toate leziunile vulvare se nsoesc de prurit persistent (frecvent), jen dureroas (rar,
deoarece elasticitatea zonei vulvo-vaginale poate compensa creterea de volum a
tumorii) i senzaie de arsur. Aceste simptome sunt frecvent disimulate la femeia
vrstnic, prin asocierea frecvent cu scleroza licheniform, diverse micoze, vaginite
(Trichomonas), alergii, diabet zaharat, hipotiroidism sau boli psihogene.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer vulvar sunt:
vrsta pacientei (postmenopauz);
leziune ulcerat sau infiltrativ (asociat cu prurit i durere, cu evoluie lent), uneori
leziune vegetant; adenopatie inghinal (inflamatorie sau metastatic);
leucoree abundent, scurgere sero-sangvinolent, secreii fetide (suprainfecii);
hemoragii (rare, n cazul eroziunii peretelui unui vas);
disurie sau tulburri de defecaie [3,4,5].
EVOLUIE
Cancerul vulvar se extinde iniial direct (la vagin, uretr, perineu i rect). Riscul invaziei
laterale i cel de diseminare metastatic la ganglionii inghinali/ femurali crete direct
proporional cu nivelul invaziei.
Diseminarea limfatic se face ordonat: metastazele ganglionare pelvine/para-aortice
sunt rare n absena invaziei ganglionilor inghinali/femurali. Incidena metastazelor
inghinale variaz de la 10% la pacientele n stadiul I pn la 89% la cele n stadiul IV de
boal.
Diseminarea hematogen este n general tardiv (asociat cu invazia masiv ganglionar
i/sau recidiva tumoral) [5].
STADIALIZARE
Definiiile TNM i gruparea pe stadii stabilite n ediia a 5-a TNM AJCC/UICC (1997)
nu s-au modificat n ediia a 6-a (2002).

TABEL 8-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor vulvei [6]

T (tumora primar)
Tx tumora nu poate fi evaluat
To fr dovada existenei tumorii primare
T1 tumor limitat la vulv perineu, 2 cm
T1a tumor limitate la vulv perineu, 2 cm, cu invazie stromal 1 cm
T1b tumor limitat la vulv perineu 2 cm, cu invazie stromal > 1 cm
T2 tumor limitat la vulv sau la vulv i perineu > 2 cm
T3 tumor cu invazia uretrei inferioare, vaginului, anusului
T4 tumor cu invazia mucoasei vezicii urinare/rectale/uretrale superioare, sau fixat la pubis

Nx ganglionii regionali nu pot fi detectai
No fr metastaze ganglionare regionale
N1 metastaze regionale unilaterale
N2 metastaze regionale bilaterale

315
Clasificarea patologic pTNM
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM
pNo Examinarea histologic a regiunii inghinale va include 6 ganglioni limfatici.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul IVA T1-3 No-1 Mo
T4 Orice N Mo

PROGNOSTIC
Supravieuirea este determinat de stadiul bolii (variaz de la 98% n stadiul I la 31% n
stadiul IV) i este dependent de statusul ganglionilor inghinali (supravieuirea la 5 ani
este de 98% la pacientele cu No, respectiv de 29% la pacientele cu N+ [7].
Cancerele vulvare n stadii precoce sunt curabile prin chirurgie i/sau RT.
Pacientele cu carcinom vulvar avansat cuprind trei grupe [11]:
1-3 ganglioni pozitivi vulvectomie radical i limfadenectomie inghinal + RT
postoperatorie (supravieuire fr boal la 5 ani de 75%);
boal local avansat (afectarea uretrei/ vezicii urinare/ rectului, adenopatii bilaterale)
chirurgie, RT CHT concomitent (ans de rspuns complet de 55-75%);
metastaze la distan (primare/recidivate) terapii paliative (prognostic nefavorabil).
Tratamentul tradiional al carcinoamelor vulvei este cel chirurgical, depinznd de tipul
histologic, extensia local i extensia la ganglionii regionali a neoplaziei. Decizia
terapeutic va avea n vedere i riscurile perioperatorii la pacientele vrstnice cu
afeciuni concomitente (HTA, diabet, obezitate, cardiopatie ischemic), sau
repercusiunile psihice i sexuale ale chirurgiei vulvei la pacientele tinere [2,3,4,6].
n carcinoamele in situ (VIN III) de tip bowenoid se va practica exereza local larg
(chirurgie / laser), iar n cele de tip bazaloid se recomand hemivulvectomia [2,3].
n boala Paget, terapia const din excizia local ampl (deoarece marginile leziunii
nu corespund cu extensia anatomic real).
n carcinoamele invazive superficiale (carcinomul verucos i CBC) se practic fie
excizia chirurgical larg a leziunii fie hemivulvectomia.
n tumorile T1-T2 cu localizare lateral, tratamentul standard este vulvectomia
radical cu disecia limfoganglionar inghinal i femural bilateral.
Intervenia comport incizii separate: 1 vulvar i 2 oblice paralele cu pliul inghinal. Se va
recurge la limfadenectomie pelvin doar dac examenul extemporaneu indic prezena
invaziei ganglionare inghinale sau ganglionii prezint un aspect clinic neechivoc.
n tumorile T1-T2 localizate pe linia median, se va efectua vulvectomia radical cu
disecie ganglionar inghinal, femural i iliac bilateral.
316
Cancerul vulvar
n tumorile T3 cu invazia uretrei, vaginului sau perineului se practic vulvectomia
radical cu limfadenectomie inghinal femural i iliac bilateral [3,4,5].
n tumorile T4 cu extensie la uter, vezic i/sau rect se poate practica vulvectomia
radical cu evisceraie pelvin anterioar/ posterioar/ total i cu limfadenectomie
inghino-femural i iliac bilateral [4].
Acest tip de intervenie chirurgical, ce comport o morbiditate i o mortalitate
postoperatorie crescute, a fost complet abandonat n prezent, fiind nlocuit cu rezultate
similare n tumorile T4 cu radio-chimioterapia [5].
Radioterapia (RT) cu energii nalte (megavoltaj) a cucerit un loc din ce n ce mai
important n cancerele vulvei. n ultimii ani, RT a nceput s fie utilizat nu numai n
tumorile T3-T4 i n cele recidivate, dar i n tumorile T1-T2 (n anumite condiii de
necesitate) cu rezultate ns net inferioare chirurgiei [8].
Practic, experiena dobndit n RT cancerelor vulvare demonstreaz urmtoarele:
carcinoamele epidermoide vulvare sunt la fel de radioresponsive ca i cele de la
nivelul colului uterin;
dozele necesare pentru controlul local sunt de 50 Gy, cu fracionare standard (150-
200 cGy/zi x 5 zile pe sptmn);
complicaiile tardive ale RT (fibroza, atrofia, telangiectazia i necroza) sunt minime
dac fracionarea zilnic este 180 cGy, la DT > 54 Gy dar < 65 Gy;
iradierea este mai bine suportat cnd se face o ntrerupere a tratamentului de 1-2
sptmni la doza de 30 Gy (split-course), dup care se continu asociind o igien
foarte riguroas a ariei perineale
RT asociat cu chimioterapia este utilizat n tratamentul tumorilor T3-T4 ca mijloc
eficace de control al ganglionilor pelvini [8].
Tratamentul combinat: Asocierea radio-chimioterapie
Tratamentul combinat a nlocuit n prezent intervenia de vulvectomie radical cu
evisceraie pelvin, utilizat n cazurile cu T3-T4 [9].
Administrarea concomitent a radioterapiei cu 5-fluorouracil (5-FU) i cisplatin (C-
DDP) este considerat un standard, att n adjuvan ct i n neoadjuvan.
4 studii de faz II cu RT concomitent cu 5-FU C-DDP au determinat RR de 53-83% n
boala iniial nerezecabil i de 47-84% la pacientele ce ar fi necesitat chirurgie extins
(medie de urmrire de 37 luni).
Carcinoamele vulvare sunt recunoscute ca tumori puin chimiosensibile (RR 10%).
n formele in situ (VIN), CHT topic (creme cu 5-FU 5%) poate determina RR de pn
la 50-60%, dar nu este recomandabil ca tratament de prim intenie [4,5,11].
Pacientele cu boal metastatic, sau cele cu boal local avansat care ar necesita o
intervenie de exenteraie sunt candidate pentru chimioterapie (CHT). Chimioterapia
neoadjuvant, cu sau fr RT, poate permite o intervenie mai puin mutilant [10].
Ca i n carcinoamele epidermoide cu alte localizri, cele mai utilizate citostatice sunt:
cisplatin, bleomicin, 5-fluorouracil, metotrexat, mitomicin C, doxorubicin.
317
TABEL 8-2. Asocierii citostatice utilizate n cancerul vulvar

PF
2
I.V. (perfuzie continu) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3-4 sptmni, n funcie de tolerana hematologic i planificarea chirurgiei

BCM
Bleomicin 5 mg/zi I.M. zilele 1-5,8,11,15,18,22,25,29,32
CCNU 40 mg/zi P.O. zilele 5-7
Metotrexat 15 mg/zi P.O. zilele 1,4,8,15,22,29
Se repet un ciclu de 6 sptmni la fiecare 49 zile.

Stadiul 0 (carcinom in situ)
Alegerea terapiei depinde de extensia bolii.
Se poate alege ntre:
terapie laser, electrorezecie cu ans, conizaie:
se pot utiliza la anumite paciente bine selectate cnd canalul endocervical este invadat,
pentru a conserva uterul i a evita radioterapia i/sau chirurgia extensiv.
excizie local larg (singur sau n asociere cu metodele de mai sus);
vulvectomie cu sau fr gref cutanat:
determin supravieuire de 100% la 5 ani, dar este rareori indicat.
histerectomie total pe cale abdominal sau vaginal:
este acceptabil la paciente n postmenopauz, mai ales cnd invazia a fost semnalat la
marginile interne ale marginilor de conizaie.
administrare topic de 5-fluorouracil (5-FU) crem 5%;
brahiterapie intracavitar cu
137
Cs:
1-2 inserii cu tandem i ovoide de 5000 mg h (DT 8 Gy pe suprafaa vaginal);
se poate administra la pacientele inoperabile din motive medicale [11].
Stadiul I
conizaia sau excizia chirurgical larg (5-10 mm):
se recomand n leziuni microinvazive (< 1 mm) fr distrofie vulvar asociat;
recidiva local n 7.2% din cazuri (fa de 6.3% dup vulvectomia radical).
vulvectomia radical cu disecie ganglionar inghinal i femural bilateral:
se recomand n leziunile mai extinse;
morbiditatea postoperatorie poate fi redus prin utilizarea inciziilor inghinale separate i a
limfadenectomiei superficiale;
marginile de rezecie constituie cel mai bun indicator al riscului de recidiv.
brahiterapia i/sau radioterapia extern (RT):
1-2 inserii cu tandem i ovoide de 6500-8000 mg h (DT 10-12.5 Gy);
poate determina supravieuiri pe termen lung la pacientele care nu pot tolera vulvectomia
radical sau la care aceasta nu este fezabil datorit localizrii tumorii [4,11].
318
Cancerul vulvar
Stadiul II
vulvectomia radical cu limfadenectomie inghinal i femural, cu asigurarea
marginilor de rezecie fr tumor ( 10 mm) supravieuire la 5 ani de 80-90%;
RT adjuvant recomandat n urmtoarele situaii: margini de rezecie < 8 mm n
esut sntos, invazie n profunzime > 5 mm, adenopatii regionale prezente;
RT ariilor ganglionare inghinale alternativ la limfadenectomie, la pacientele care
refuz intervenia chirurgical sau nu o pot tolera datorit extensiei tumorale [3,4,5].
Stadiul III
Se pot propune urmtoarele opiuni considerate ca standard:
vulvectomie radical (modificat) cu disecie ganglionar inghinal i femural RT
postoperatorie (DT 45-50 Gy);
RT preoperatorie (DT 55 Gy) poate fi indicat n anumite cazuri pentru a ameliora
operabilitatea i a reduce amploarea rezeciei chirurgicale;
RT definitiv CHT (C-DDP/5-FU) la pacientele incapabile s tolereze vulvectomia
radical [9,12].
Stadiul IV
Stadiul IVA
Opiunile terapeutice pentru acest stadiu includ:
vulvectomie radical i exenteraie pelvin;
chirurgie urmat de RT pe vulv (DT 45-50 Gy), pentru tumorile mari rezecate cu
margini nguste de siguran oncologic:
RT preoperatorie (DT 55 Gy) concomitent cu CHT (5-FU), ulterior chirurgie radical:
RT definitiv (poate determina supravieuiri pe termen lung la femeile incapabile s
tolereze vulvectomia radical).
Boala metastatic
n cazul bolii metastatice nu exist un tratament sistemic standard recomandabil.
Pacientele pot fi propuse pentru studii clinice cu noi modaliti terapeutice [3,11].
Boala recidivat
Terapia recidivei locale const din exerez chirurgical (excizia local larg/
vulvectomie radical i exenteraie pelvin) sau prin laser cu CO
2
(cnd recidiva este
superficial), cu sau fr RT adjuvant, care determin o supravieuire la 5 ani de
56% cnd nu sunt afectai ganglionii inghinali.
RT definitiv poate fi utilizat, eventual sincron cu CHT (5-FU C-DDP) atunci
cnd chirurgia nu este practicabil, dar rezultatele sunt mai modeste.

CARCINOAMELE BAZOCELULARE
CBC vulvare prezint o istorie natural similar cu cele cu localizare cutanat.
Tratamentul recomandat este excizia local larg, cu margini de rezecie n esut
sntos probate histologic [4,11].

319
MELANOMUL VULVAR
Melanoamele vulvare sunt neoplazii relativ rare, care survin preponderent la femeia
n postmenopauz. Cel mai frecvent sunt afectate labiile mici i clitorisul.
Orice leziune pigmentat localizat pe mucoasa vulvar trebuie biopsiat pentru a
ndeprta suspiciunea de melanom. Carcinomul scuamos in situ se poate prezenta ca
leziune pigmentat, astfel nct biopsia este esenial n planul de tratament.
Stadializarea i tratamentul melanomului vulvar urmeaz indicaiile formulate pentru
melanomul mucoaselor mai curnd dect cele pentru CSC vulvare.
Leziuni profunde: vulvectomie radical cu limfadenectomie inghinal i pelvin;
Leziuni limitate: excizie cu margini de rezecie de 2 cm (invazie n profunzime <7 mm),
respectiv pn la 3-4 cm (invazie n profunzime 7 mm) [11].

ADENOCARCINOAMELE GLANDELOR BARTHOLIN
Sunt tumori foarte rare (1% din toate malignitile vulvare), al cror vrf de inciden
este la femeile cu vrste > 60 ani. Prezena glandelor Bartholin de volum crescut la
femeia n postmenopauz necesit evaluarea suspiciunii de malignitate.
Tratamentul include vulvectomia radical cu margini largi de rezecie i
limfadenectomia inghinal [4,11].

CARCINOAMELE ADENOIDE CHISTICE
Sunt tumori foarte rare, caracterizate printr-o progresie lent i recidive frecvente.
Se recomand excizia larg cu limfadenectomie inghinal homolateral [4,11].

Bibliografie
1. Anderson JM, et al. Vulvar carcinoma. Intern J Rad Oncol Biol Phys 1995; 32(5):1351-1357.
2. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
3. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:289-271.
4. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
5. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. n: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002. Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:146-149.
7. Slevin NJ, Pointon RC, RaHomesley HD, et al. Prognostic factors for groin node metastasis n squamous
cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study). Gyn Oncol 1993;49(3):279-283.
8. Perez CA, Grigsby PW, Galakatos A, et al. Radiation therapy n management of carcinoma of the vulva
with emphasis on conservation therapy. Cancer 1993;71(11):3707-3716.
9. Boronow RC, Hickman BT, Reagan MT, et al. Combined therapy as an alternative to exenteration for
locally advanced vulvovaginal cancer. Am J Clin Oncol 1987;10(2):171-181.
10. Thomas GM, et al. Changing concepts in the management of vulvar cancer. Gyn Oncol 1991;42(1):9-21.
11. Annunziata CM, Birrer JM. Vulvar cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:257-262.
12. Russell AH, Mesic JB, Scudder SA, et al. Synchronous radiation and cytotoxic chemotherapy for locally
advanced or recurrent squamous cancer of the vulva. Gyn Oncol 1992;47(1):14-20.

320
Cancerul vaginal
321
Cancerul vaginal
EPIDEMIOLOGIE
Carcinoamele vaginului (CV) sunt tumori rare, reprezentnd 1-2% din totalitatea
malignitilor ginecologice. Survin mai frecvent la femeia vrstnic (vrsta medie la
diagnostic fiind de 60 ani) i pot fi tratate eficient, iar descoperite n stadii precoce sunt
adesea curabile.
n circa 80% din cazuri, neoplazia se prezint n stadii T1-T2 i n circa 20% din cazuri
n stadii T3-T4 [1].
ETIOLOGIE
Ca i n cancerul vulvar, virusul Papilloma uman (HPV) pare a fi un factor etiologic n
unele cazuri, dar nu n toate. Neoplazia intraepitelial vaginal a fost descris dup
unele leziuni induse de virusul HIV.
Fiicele pacientelor tratate cu dietilstilbestrol (DES) n primele 18 sptmni de gestaie
prezint un risc crescut de adenocarcinoame vaginale cu celule clare. Adenoza vaginal
este prezent la circa 45% din femeile expuse la DES, iar 25% prezint anomalii
structurale uterine, cervicale sau vaginale. Aproape toate pacientele diagnosticate cu
adenocarcinom vaginal cu celule clare prezint adenoz vaginal [2].
HISTOLOGIE
Carcinoamele epidermoide (spinocelulare) reprezint 85% din totalitatea cancerelor
vulvare; carcinomul in situ este n general extrem de rar la nivelul vaginului i asociat
frecvent cu un carcinom in situ al colului uterin. Alte tipuri histologice includ:
adenocarcinoame, sarcoame botrioide, tumori de sinus endodermal, leomiosarcoame,
fibrosarcoame, melanoame, limfoame i tumori carcinoide [1,2].
Distincia histologic ntre carcinoamele epidermoide i adenocarcinoame este
important, deoarece cele dou tipuri reprezint boli distincte, fiecare cu o patogenez i
o istorie natural diferite.
CV este similar att cu cancerul vulvar, ct i cu cel cervical, n termenii invaziei directe
n esuturile din jur i metastazelor limfatice [3].
DIAGNOSTIC
Sngerarea vaginal neregulat sau scurgerile apoase profuze sunt simptomele cele
mai frecvente ale CV. n boala avansat survin simptome precum: durere pelvin sau
lombar, transpiraii la nivelul extremitilor inferioare, disurie, modificri n calibrul
fecalelor sau hematochezis.
Cancerul vaginal ocult poate fi diagnosticat prin frotiu cito-vaginal sau colonoscopie.
La pacientele cu tumori voluminoase vizibile se recomand biopsia cu pens
(examen histologic), cistoscopie, rectoscopie, ecografia ganglionilor inghinali,
pelvini, examen CT, IRM al ganglionilor inghinali, radiografie toracic standard.
La pacientele cu histologie de adenocarcinom se va acorda atenie altor posibile sedii
primare (cancer colorectal sau cancer endometrial metastatic, sau cancerul glandelor
Bartholin) [4,5].
STADIALIZARE
Clasificarea clinic recomandat este sistemul TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a),
rmas nemodificat din 1997.
Definiiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de Federaia Internaional de
Ginecologie i Obstetric (FIGO).

TABEL 8-3. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a cancerelor vaginale [6]

Categoria TNM Stadiul FIGO
T (tumora primar)
T1 I tumora limitat la vagin
T2 II tumora invadeaz esuturile paravaginale, dar nu se
extinde la peretele pelvin
T3 III tumora se extinde la peretele pelvin
T4 IVA tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau rectal
i/sau prezint extensie dincolo de pelvisul real
Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!
M1 IVB metastaze la distan

Nx adenopatiile regionale nu pot fi determinate
N1 prezena adenopatiilor regionale


Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T,N i M clinice.
pNo Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni inghinali; o limfadenectomie pelvin
va include 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No-1 Mo
Stadiul IVA T4 orice N Mo
Stadiul IVB orice T orice N M1

PROGNOSTIC
Prognosticul CV este mai nefavorabil dect cel al cancerelor cervicale sau vulvare. Au
fost identificate supravieuiri la 5 ani de 69% n stadiul I, 46% n stadiul II, 30% n
stadiul III i 18% n stadiul IV.
Pentru tumorile n stadiile T1-T2, prognosticul este nefavorabil cnd tumorile sunt
localizate n 2/3 superioare a vaginului. Se noteaz c majoritatea recidivelor survin la
nivelul pelvisului.
Prognosticul s-a ameliorat n ultimii ani datorit perfecionrii mijloacelor terapeutice,
prin rafinarea tehnicilor de radioterapie ce implic i brahiterapia [3,7].
322
Cancerul vaginal
Chirurgia are un loc limitat n tratamentul CV, radioterapia extern cu energii nalte
reprezentnd tratamentul de elecie.
Chimioterapia prezint indicaii rare (n general ca terapie de paliaie), asemntoare cu
cele din carcinoamele de col uterin.
Stadiul 0 (carcinom in situ)
Se va avea n vedere c tumorile pot fi multifocale i frecvent coexist cu neoplasme de
col uterin.
Opiunile terapeutice determin rezultate similare i const n:
excizia larg cu sau fr gref cutanat;
colpectomie parial/ total cu gref cutanat (boala multifocal sau extins);
chimioterapia topic intravaginal cu 5-fluorouracil (5-FU) crem 5%;
instilaii de 5-FU 5 g sptmnal, 10 sptmni:
5-FU este mai puin eficient n tumorile cu hiperkeratoz [1,2,4].
vaporizare cu laser cu CO
2;

brahiterapie intracavitar (DT 60-70Gy la mucoas), pe ntreaga suprafa vaginal.
Stadiul I
Carcinoame epidermoide
n cazul leziunilor superficiale (grosime < 5 mm) se recomand:
brahiterapie intracavitar (DT 60-70 Gy n 5-7 zile; ganglionii pelvini i/sau inghinali
vor fi iradiai cu doze de 45-50 Gy);
excizie radical larg sau colpectomie cu reconstrucie vaginal n tumorile localizate
n 1/3 superioar a vaginului:
n cazurile n care rezecia se face cu margini de siguran foarte reduse/ pozitive se va
efectua RT postoperatorie.
Pentru leziunile mai profunde (grosime > 5 mm) se recomand:
colpectomie radical i limfadenectomie pelvin:
ulterior, n funcie de dorina pacientei, poate fi preconizat reconstrucia vaginal.
asocierea dintre brahiterapia interstiial i cea intracavitar (pn la DT 75Gy);
RT extern n asociaie cu brahiterapia:
recomandat pentru tumorile puin difereniate sau infiltrante ce prezint un risc crescut de
metastazare n ganglionii regionali
RT extern pe ariile ganglionare pelvine sau inghinale (DT 45-50 Gy).
Adenocarcinoame
Opiunile terapeutice determin rezultate echivalente. Se poate recomanda [1,2,4,7]:
colpectomie total i histerectomie cu disecia ganglionilor pelvini (datorit
diseminrii subepiteliale);
RT postoperatorie dac marginile de siguran sunt foarte reduse/ pozitive;
brahiterapia intracavitar i interstiial n doze de 60-70 Gy;
asocierea exciziei locale largi cu disecia ganglionar i brahiterapia interstiial.

323
Stadiul II
Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele epidermoide i adenocarcinoamele
vaginale [1,2,7].
Se recomand:
asocierea de brahiterapie i RT extern (DT 70-80 Gy pe tumora primar, 45-50 Gy
pe ariile ganglionare pelvine i/sau inghinale);
chirurgie radical (colpectomie radical/ exenteraie pelvin) RT postoperatorie.
Stadiul III
vaginale [1,2,7].
Se recomand:
RT extern (DT 50 Gy n 5-6 sptmni) asociat cu curieterapie interstiial i/sau
intracavitar (pn la DT 75-80 Gy / tumora primar, i 55-60 Gy / peretele pelvin);
asocierea chirurgiei cu radioterapia (rar).
Stadiul IVA
vaginale, i sunt aceleai cu cele disponibile n stadiul III de boal [1,2,7].
Stadiul IVB
Terapia standard nu este precizat. Opiunile terapeutice sunt identice n carcinoamele
epidermoide i adenocarcinoame.
Se poate lua n discuie:
RT paliativ (pentru controlul simptomelor), cu sau fr chimioterapie;
includerea n eventuale studii clinice, n scopul ameliorrii rezultatelor actuale.
Boala recidivat
n situaia recidivei pelvine centrale se recomand un tratament de salvare, prin
exenteraie pelvin [3].

MELANOMUL VAGINAL
Melanomul mucoasei vaginale este foarte rar, dar prognosticul su este nefavorabil n
numeroase cazuri. Vrsta median la diagnostic este de 58 ani, majoritatea pacientelor
prezentndu-se n stadiul Clark IV. Metastazele hematogene sunt frecvente, iar
supravieuirea la 5 ani este de numai 10%.
Tratamentul cel mai frecvent necesar este exenteraia pelvin anterioar/ posterioar/
total pentru a obine margini de rezecie adecvate n jurul leziunii melanice [7,9].

SARCOMUL VAGINAL
Sarcomul vaginal este extrem de rar i n general este tratat prin asocierea rezeciei
chirurgicale cu RT postoperatorie.
Rabdomiosarcomul embrionar (varianta pediatric a sarcomului vaginal) trebuie
tratat prin asocierea CHT neoadjuvante cu RT i, n unele cazuri, cu chirurgia [7].
324
Cancerul vaginal
Bibliografie
2. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:289-271.
3. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Wilams &
Wilkins, 2000:604-605.
4. Dixit S, Singhal S, Baboo HA. Squamous cell carcinoma of the vagina: a review of 70 cases. Gyn Oncol
1993;48(1):80-87.
5. Eddy GL, Marks RD, Miller MC, et al. Primary invasive vaginal carcinoma. Am J Obst Gyn 1991;
165(2):292-298.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 - versiune n limba romn, Editura Ministerului Sntii 2005:146-
149.
7. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
8. Stock RG, Chen ASJ, Seski JA. A 30-year experience in the management of primary carcinoma of the
vagina: analysis of prognostic factors and treatment modalities. Gyn Oncol 1995;56:54.
9. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
Williams & Wikins, 2001:1526-1572.

325
326
Cancerul de col uterin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5%
dintre toate neoplaziile feminine i umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din
decesele prin neoplazii feminine (locul II dup cancerul mamar) n Romnia [1].
n rile care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babe-Papanicolau (care
poate identifica neoplazia n stadii preinvazive) s-a obinut reducerea cu peste 70% a
deceselor prin CC [2].
ETIOLOGIE
Etiologia CC este multifactorial i a fost studiat timp de decenii.
Infecia viral cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesar, dar nu suficient ca
agent cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69
i 70 au un nalt potenial oncogen i se asociat cu neoplazia cervical intraepitelial
(CIN) de grad crescut (CIN II, III i carcinomul in situ) [2].
Mai mult de 99% din CC prezint secvenele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia
fiind mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de risc crescut
E6 i E7, care inhib genele supresoare tumoral p53 i Rb1, cu pierderea subsecvent a
funciilor reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3].
Factori de risc
debut precoce al activitii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri risc x2.2);
sarcini multiple, vrst tnr la prima natere;
statut socio-economic inferior;
igien genital precar;
istoric de boli cu transmitere sexual (ex. infecii cu HPV, virus herpetic etc.);
istoric personal de fumat [1,2,3];
leziuni precursoare [4]:
majoritatea displaziilor uoare i moderate regreseaz spontan
displazia moderat sau sever este cunoscut sub numele de CIN de grad I, II i III
rata de progresie de la displazia moderat la cea sever este de 1% pe an
riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani i de 25% la 5 ani
CIN de grad III, netratat, va progresa spre carcinom invaziv n >12% din cazuri.
HISTOLOGIE
Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezint neoplazia cea mai frecvent a
colului uterin (80%), fiind urmate n ordinea frecvenei de adenocarcinoame (6%) i
carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %).
Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].
DIAGNOSTIC
Carcinoamele in situ i microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice n marea
majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil n aceste cazuri numai cu
ajutorul examenului citologic i al colposcopiei [3,5].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt:
factori de risc prezeni anamnestic;
scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente i nedureroase la nivelul
organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital;
leziune ulcerat/ exofitic, uor sngernd la atingere, frecvent palpabil la un
examen fizic genital (tueu vaginal, examinare pelvin bimanual i tueu rectal);
examen citologic i colposcopic pozitiv [2];
n fazele avansate, la acestea se pot aduga: durerea pelvin unilateral iradiat n flanc.
pierderea de urin i/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia
acut vaginal cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare.
Datorit extensiei tumorale la peretele pelvin i obstruciei uretrale poate aprea triada
caracteristic a stadiului IIIB de boal: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor
inferioare i hidronefroz.
STADIALIZARE
Clasificarea clinic i patologic utilizat n prezent este cea TNM adoptat de
AJCC/UICC n 1997, care a rmas nemodificat n noua ediie (a 6-a) din 2002.
Definiiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO n 1995.
Urmtoarele examinri sunt permise de FIGO n stadializarea CC: palparea, inspecia,
colposcopia, chiuretajul endocervical, histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V.,
examinarea radiologic a plmnilor i a scheletului. Suspectarea invaziei vezicii urinare i
rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaia sau amputaia cervixului sunt
considerate ca metode de examinare clinic. Alte examinri, cum ar fi laparoscopia, ecografia,
examenele CT, IRM i PET (ce pare mai sensibil n identificarea metastazelor), sunt opionale.

TABEL 8-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO (1995) a CC [6]

T (tumora primar)
Tis 0 carcinom in situ (carcinom preinvaziv)
T1 I carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie
luat n consideraie)
T1a IA leziune clinic inaparent
T1a1 IA1 invazia stromei 3 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal
T1a2 IA2 invazia stromei 3-5 mm n profunzime i 7 mm n suprafa orizontal
T1b IB leziune vizibil clinic limitat la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2
T1b1 IB1 leziune vizibil clinic 4cm n dimensiunile maxime
T1b2 IB2 leziune vizibil clinic > 4cm n dimensiunile maxime
T2 II tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin
sau la 1/3 inferioar a vaginului
T2a IIA fr invazia parametrelor
T2b IIB cu invazia parametrelor
T3 III tumora se extinde la peretele pelvin i/sau afecteaz 1/3 inferioar a
vaginului i/sau determin hidronefroz sau insuficien renal
T3a IIIA tumora afecteaz 1/3 inferioar a vaginului, fr extensie la peretele pelvin
T3b IIIB tumora se extinde la peretele pelvin i/sau determin hidronefroz sau
insuficien renal
T4 IVA tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare sau a rectului
Not: prezena edemului bulos nu este suficient pentru a clasifica o tumor ca T4!
M1 IVB metastaze la distan prezente
327
N1 metastazele regionale ganglionare sunt prezente

Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi determinat

Clasificarea patologic pTNM
Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice.
No Examinarea histologic a ganglionilor trebuie s includ minim 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA1 T1a1 No Mo
Stadiul IA2 T1a2 No Mo
Stadiul IB1 T1b1 No Mo
Stadiul IB2 T1b2 No Mo
Stadiul IIIA T3a No Mo
Stadiul IIIB T1-3a N1 Mo
T3b Orice N Mo
Stadiul IVA T4 Orice N Mo

PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant),
volumul i gradul de difereniere tumoral, forma histologic, diseminarea limfatic i
invazia vascular. Ali factori cu rol prognostic pentru supravieuire sunt statusul
general al pacientelor i starea de nutriie [7,8,9,10].
Complicaia major este ureterohidronefroza, cu evoluie spre insuficien renal.
Pacientele anemice rspund slab la RT, iar cele cu alterri ale funciilor imune nu
rspund la tratament.
Supravieuirea general la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de
supravieuire n funcie de stadiul bolii fiind de:
95-100% n stadiul IA
75-90% n stadiul IB i IIA
55% n stadiul IIB
10-50% n stadiul III
< 5% n stadiul IV [5,11]
Este descurajator faptul c n ciuda progreselor n tehnologia i planning-ul RT actuale
i n stadializarea CC, ratele de supravieuire nu s-au ameliorat n ultimii 30 de ani!
Tratamentul CC este diferit ntre cele dou grupuri distincte de paciente: cele cu stadii
precoce (0 i I) i cele cu stadii avansate (II, III i IV) de boal.
328
Chirurgia este tratamentul de elecie n carcinoamele in situ i n cele preinvazive, i
este recomandat n tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere i
pentru conservarea funcionalitii ovariene) [3,5,11].
RT reprezint unica modalitate terapeutic n stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA,
IIIB sau ca tratament postchirurgical n prezena metastazelor ganglionare.
Posibilele beneficii ale RT n CC sunt:
diminueaz/ sterilizeaz leziunea primar i extensia loco-regional
poate trata toate pacientele, indiferent de vrsta i chiar de starea general a acestora
evit chirurgia mutilant i complicaiile acesteia
permite chirurgia ulterioar dup doze moderate
n funcie de scopul urmrit se disting:
RT radical ,,definitiv
RT adjuvant (postoperatorie) sau neoadjuvant (preoperatorie)
RT paliativ
Administrarea RT n CC implic dou faze separate:
RT extern
implantarea interstiial/ endocavitar (curieterapie, brahiterapie)
Radioterapia extern
Radioterapia extern (RTE) adjuvant const n iradierea cu energii nalte a unui volum
int de ordinul II, la interval de 4-6 sptmni dup intervenia chirurgical
(histerectomie total cu anexectomie bilateral i biopsie din ganglionii pelvini).
Se recomand cnd ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau
marginile de rezecie sunt pozitive (se poate aduga brahiterapie vaginal, cnd sunt
pozitive cele vaginale). Se obin supravieuiri fr boal la 5 ani de 70-80%.
RT abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n considerare la
paciente cu risc crescut (citologie pozitiv la spltura peritoneal sau micrometastaze
n abdomenul superior).
Volumele int de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:
de ordinul I: tumora primar
de ordinul II: pelvis ganglioni pelvini
de ordinul III: ganglioni para-aortici
Iradierea standard se poate face cu energii nalte pe:
2 cmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior i posterior), cu pondere de 0.5:
limita inferioar - tangenial la conturul caudal al gurii obturatorii i ramului ischiopubian n
situaiile cu interesarea vaginului;
limita superioar - tangenial la marginea superioar a vertebrelor L4-L5/ L5-S1;
limitele laterale - definite pe simulator, pn la 1/3 medie a cavitii cotiloide; nu trebuie s fie la
mai puin de 2 cm n exterior de linia ileo-pectinee.
4 cmpuri (anterior, posterior i laterale), cu pondere de 0.25 (box).
Tehnica de iradiere cuprinde (n funcie de volumul int):
pelvisul ntreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 cmpuri izocentrice
parametrele (cu bloc median de plumb)
ganglionii paraaortici pe 2 cmpuri izocentrice [3].
Volumul pelvin va trebui s primeasc DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10
Gy. Se folosete o fracionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 sptmni [3,12].
329
Brahiterapia (curieterapia)
Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 sptmni
dup RTE. Se produce o distribuie omogen a energiei nalte ce trateaz vaginul
superior, cervixul i cavitatea uterin. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60
cGy/h), DT n punctul A va ajunge la 75-80 Gy.
Plasarea dispozitivului de ctre un practician experimentat prezint o importan vital.
Doza maxim este asigurat n vecintatea imediat a implantelor, scznd brusc cu
distana.
Tratamentul determin n stadiul IB rezultate comparabile cu cele obinute prin
chirurgie radical.
Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiional, actual
brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce n ce mai utilizat.
Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabil a brahiterapiei LDR cu aceea
HDR n termenii controlului local, ultima prezentnd i avantajul evitrii expunerii personalului
medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere.
Dac brahiterapia nu este tehnic posibil sau invazia parametrelor este masiv, se
recurge la RTE pe volume int mai reduse, pn la DT 70 Gy [12].
Brahiterapia asociat cu RTE preoperator
Este un protocol terapeutic ce combin preoperator RT intracavitar (iradierea n
tandem uterin i colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy
n punctul A) cu cea extern (DT 45-50 Gy, fracionare standard, cmpuri multiple),
pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaa vaginal. Supravieuirea la 5 ani este de
80%, iar controlul loco-regional de 90%.
Radio-chimioterapia concomitent definitiv
Se utilizeaz brahiterapia intracavitar (fie LDR, utiliznd
137
Cs, fie HDR, cu
192
Ir), plus
RTE pelvin concomitent cu CHT (cisplatin 5-FU) (vezi Chimioterapia).
Asocierea concomitent a RT-CHT conduce la o frecven crescut a efectelor
secundare (ex. complicaiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat.
Chimio-radioterapia concomitent reprezint standardul actual de tratament n CC local
avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].
Chimioterapia singur nu se administreaz cu viz curativ n CC recidivat / metastatic.
Monoterapia
Ratele de rspuns dup monoterapie n CC sunt 40%, cu durat <6 luni. Citostatice
relativ active sunt derivaii de platin, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina.
Cisplatin 20 mg/m
2
/zi, 5 zile a fost considerat timp de dou decenii un standard terapeutic (rate de
rspuns obiectiv de 20%, supravieuire fr progresie de la 3 la 5 luni i supravieuire general de
6 luni), i rmne actual cel mai eficient citostatic n monoterapia CC metastatic/ recidivat.
Contrar rezultatelor altor citostatice istorice, cisplatin poate obine rspunsuri complete (RC) la
10% din paciente, i determin remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT.
Durata rspunsului este ns nesatisfctoare (4-6 luni) i supravieuirea median a pacientelor
responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- i otoxicitatea) poate fi
particular important [13,14].
La pacientele cu funcie renal compromis, carboplatin poate reprezenta o opiune rezonabil.
330
Paclitaxel 170-250 mg/m la fiecare 3 sptmni a demonstrat rate de rspuns de 17-31% i o
supravieuire median de circa 7 luni.
Topotecan i irinotecan au demonstrat o activitate substanial, determinnd interesul pentru
asocierile de derivai de camptotecin i cisplatin [23].

TABEL 8-5. Rezultatele monoterapiei n CC recidivat/ metastatic

Paciente chimionaive
Cisplatin 50-60 mg/m I.V. ziua 1 sau
20 mg/m/zi I.V. zilele 1-5
RR 33-50% (RC 10%)

RR 15% (RC 6%)

Ifosfamid 5000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-3
RR 11% (RC= 4%)

Epirubicin 60-90-120 mg/m I.V. ziua 1
RR 48% (RC 21%)

Dibromdulcitol 180 mg/m/zi P.O. zilele 1-10
RR 29% (RC 2%)

Vindesin 2 mg/m I.V. zilele 1-2
Se repet sptmnal.
RR 30% (RC 0%)

Paclitaxel 170 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 sau
250 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
RR 17-25% (RC 3-4%)

Irinotecan 100 mg/m I.V. ziua 1 sau
150 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal, respectiv la fiecare 2 sptmni.
RR 24% (RC 9%)

Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 20) ziua 1
Se repet sptmnal (12 cicluri).
RR 45% (RC 7%)

Linia II de tratament
Topotecan 1.5 mg/m/zi I.V. zilele 1-5
RR 12.5% (RC 2.5%)

Gemcitabin 800 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal (3 cicluri).
RC 0%; RC+RP 8%

331
Polichimioterapia
Asociaiile chimioterapice par s amelioreze rezultatele fa de monochimioterapia cu
cisplatin [13].
Cisplatin cu topotecan este prima asociere documentat (studiu pe 294 paciente) ca determinnd
un beneficiu de supravieuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur
(9.4 luni vs. 6.5 luni); n unele cazuri este ns necesar fie reducerea dozelor, fie asocierea
G-CSF datorit leucopeniei [21].
Asocierea cisplatin, ifosfamid, paclitaxel a obinut RR n 67% din cazuri (RC n 33%), dar fr
impact asupra supravieuirii [15].
Asocierea cisplatin cu ifosfamid determin o frecven mai crescut a RC fa de cisplatin singur
(12,6% vs. 6,4%), i un interval mai lung pn la progresia bolii, fr a influena supravieuirea
general (studiu GOG).
Adenocarcinoamele sunt mai puin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C
poate fi considerat standard de tratament n aceste cazuri [20].

TABEL 8-6. Regimuri uzuale de chimioterapie n CC recidivat/ metastatic

Cisplatin 50-60 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
Topotecan 0.75 mg/m/zi I.V. zilele 1-3

Ifosfamid 1600 mg/m I.V. (perfuzie 8h) ziua 13
MESNA
1000 mg/m; 400 mg/m imediat, apoi la 4 i 8 h dup ifosfamid


Rspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de:
sediul bolii (pelvin, extrapelvin);
localizarea n sedii prealabil iradiate sau nu;
extensia metastazelor;
statusul de performan.
Chimioterapia adjuvant este rareori utilizat dup chirurgia radical, doar n prezena
factorilor de risc (ganglioni pelvini/ para-aortici invadai, diseminare extracapsular,
invazia spaiilor capilare, micrometastaze pericervicale), i cu rezultate neconcludente.
Numeroase studii de faz II au evideniat o reducere a volumului tumoral, cu o cretere
net a indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu
diferite asocieri terapeutice.
Patru studii recente de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii prin utilizarea
chimioterapiei primare, fa de pacientele tratate convenional. Aceast modalitate poate
fi luat n consideraie, dar nu ca standard, la pacienii cu stadiile IB2 i IIA.
n termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singur sunt ns insuficiente. Din
acest motiv, ar putea fi mai eficace secvena chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta,
conform datelor din literatura actual, este dificil tolerat.
332
Chimio-radioterapia concomitent
Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) n CC a fost n curs de studiu n ultimii 20
ani. Din 1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m
2
I.V. timp de 6 sptmni,
concomitent cu RT, a devenit standard de tratament n formele local avansate de CC.
Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstreaz un beneficiu de supravieuire
statistic semnificativ; dei active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU,
epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu amelioreaz supravieuirea. Asocierea CHT
(cisplatin) la RT determin o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ
50%, prin scderea recidivei locale/pelvine i a metastazelor la distan [14].
Cisplatin se poate administra fie sptmnal (40 mg/m, 6 cicluri), fie la 3 sptmni
(75 mg/m, 4 cicluri), cu sau fr 5-FU (1.000 mg/m/zi perfuzie continu, 4 zile).
Administrarea sptmnal este asociat cu mai multe amnri, dar ndeplinete
anumite criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumoral bun, toleran
acceptabil (chiar cu RT concomitent), cost sczut i beneficiu de supravieuire.
O meta-analiz recent (17 studii publicate ntre 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu
cisplatin a demonstrat c aceasta crete supravieuirea fr boal i supravieuirea general n CC
(beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducnd rata recidivelor locale i la distan [4].
Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 i GOG123)
demonstreaz cu o remarcabil similitudine, pe un total de 1.894 paciente, c asocierea
concomitent a RT cu cisplatin determin o reducere a ratelor de recidiv cu 30-50% i
amelioreaz supravieuirea la 3 ani de la 10% la 15% fa de RT adjuvant singur. Din acest
motiv, aceast asociere se recomand a se utiliza cu ncepere din stadiul IB (localizat). Secvena
optim de asociere nu este cunoscut [5,11].
Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT n CC pot fi sintetizate dup cum urmeaz:
HT n CC este fezabil n asociere cu RT ca tratament de prim linie n stadiile IB i pentru
tumorile voluminoase, reprezentnd o alternativ la chirurgie [16].
n lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de
administrat concomitent cu RT rmne controversat.
n asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar
cisplatin sptmnal este superior 5-FU n perfuzie continu [14,15].
n prezent, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col
uterin n stadiile local avansate (IIB, IIIA, IIIB).
Leziunile displazice
CIN I: leziunile vor fi urmrite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie)
57% dintre aceste leziuni regreseaz; n caz contrar, se vor trata ablativ.
CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO
2
, electrocoagulare
diatermic, excizie prin procedur electrochirurgical [LEEP] cu electrozi de
radiofrecven cu curent alternativ)
leziunile cu risc sczut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibil
colposcopic: terapii ablative sau urmrire riguroas la fiecare 6 luni.
Biopsia tip core este preferat pentru leziunile care nu pot fi urmrite adecvat colposcopic sau
cnd se suspecteaz histologia de adenocarcinom.
Dac pacienta prezint alte indicaii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom),
aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominal [5, 13].
333
Stadiul 0
Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie s determine
vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opiunile terapeutice includ:
conizaia, terapia laser cu CO
2
, excizia electrochirurgical, crioterapia;
histerectomia simpl pe cale vaginal sau abdominal:
indicat la pacientele n postmenopauz; este n special recomandat cnd procesul
neoplazic se extinde n interiorul marginilor canalului endocervical [13].
brahiterapia intracavitar:
recomandat la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy n punctul A.
Noiunile de punct A i punct B sunt frecvent utilizate n tratamentul CC.
Punctul A este situat la 2 cm proximal i la 2 cm lateral de orificiul cervical, i corespunde
anatomic cu parametrul median sau cervixul lateral, unde ureterul ncrucieaz artera uterin.
Punctul B este situat la 3 (dup ali autori la 5 cm) lateral de punctul A i corespunde anatomic cu
ganglionii limfatici obturatori sau parametrul lateral.
radioterapia extern brahiterapie:
RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmat de brahiterapie (doze de 40-50 Gy n punctul
A), pentru a atinge DT 80-90 Gy n punctul A.
n funcie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (pn la
DT 60 Gy n punctul B), urmat de brahiterapie [13].
Stadiul IA1
Riscul de recidiv i de metastaze ganglionare n stadiile microinvazive (IA) este de
1%, iar cel de deces este de 0.2% [5].
Recomandrile terapeutice actuale sunt:
conizaia:
poate rmne unica metod terapeutic atunci cnd profunzimea invaziei este < 3 mm i nu
se semnaleaz invazia vascular/ limfatic, iar marginile sunt histologic negative.
se recomand mai ales la femeile tinere, care doresc s rmn fertile.
histerectomia total simpl:
se recomand cnd profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaie cu margini libere) i nu se
semnaleaz invazia vascular i limfatic; afectarea limfatic n acest stadiu este n orice caz
suficient de redus pentru a nu fi necesar recomandarea de rutin a limfadenectomiei;
ovarectomia este opional i se va evita la femeia tnr.
histerectomia radical cu limfadenectomie regional:
se recomand la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incert
(conizaie cu margini pozitive), cu risc de apariie a metastazelor ganglionare regionale de
aproximativ 10% [3].
brahiterapia intracavitar singur
se poate recomanda cnd profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm i nu se consemneaz
invazia spaiului limfatic.
radioterapia extern brahiterapie.
Stadiul IA2
Recomandrile terapeutice actuale includ:
histerectomia total abdominal, inclusiv limfadenectomia pelvin [13]
radioterapia extern brahiterapie
Stadiul IB
Riscul de metastaze ganglionare variaz de la 15% la 25% [13].
334
Recomandrile terapeutice actuale cuprind:
histerectomie radical (tip III) cu limfadenectomie pelvin bilateral i evaluarea
ganglionilor paraaortici (sampling).
RT extern pelvin definitiv asociat cu 2 aplicaii intracavitare de brahiterapie
(LDR/ HDR) i/sau CHT cu cisplatin.
se prefer la pacientele inoperabile, sau care prezint tumori voluminoase (> 4 cm).
RT extern pelvin preoperatorie asociat cu chimioterapie, ulterior histerectomie
total i limfadenectomie bilateral pelvin.
RT extern postoperatorie (DT 50 Gy, 5 sptmni), asociat cu chimioterapia
concomitent (C-DDP 5-FU).
este recomandat la pacientele cu: ganglioni pelvini invadai, margini de rezecie pozitive
(invadate microscopic de tumor), prezena neoplaziei reziduale n parametre.
RT extern (asociat sau nu cu brahiterapie) obine rezultate echivalente cu
histerectomia radical i limfadenectomia pelvin bilateral n termenii controlului local
i ai supravieuirii (supravieuire la 5 ani 75-85%).
Stadiul IIA
Opiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile n stadiul IB, i determin rate de
vindecare de 75-80%.
Stadiul IIB
Opiunile terapeutice standard includ:
brahiterapia intracavitar cu
137
Cs (LDR) sau cu
92
Ir cu doze crescute (HDR) i RT
extern asociat cu chimioterapie cu cisplatin 5-FU [23]:
se prefer cisplatin 40-50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat
simultan cu RT extern.
chirurgia - prezint eficacitate egal, n cazul n care condiiile chirurgicale sunt
favorabile la nivelul peretelui pelvin i pacienta nu prezint contraindicaii medicale
(supravieuire la 5 ani 70%).
Stadiul III
Opiunea terapeutic n stadiul III este identic cu aceea din stadiul IIB tardiv:
iradiere extern pelvin + chimioterapie concomitent (cisplatin5-fluorouracil) la
paciente cu status de performan bun!) radioterapie intracavitar (brahiterapie)
LDR / HDR, cu
137
Cs sau
192
Ir.
5 studii randomizate de faz III au demonstrat o cretere a supravieuirii generale n
situaiile n care RT este administrat concomitent cu CHT pe baz de cisplatin, cu
reducerea riscului de deces cu 30-50% prin scderea ratei de recidiv pelvin i de
metastazare la distan.

Administrarea de cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal (6 sptmni), n combinaie cu
RT, reprezint standardul actual de tratament a formelor local avansate de CC [24].

Ratele de supravieuire n acest stadiu variaz de la 25% la 50%.
Stadiul IVA
Recomandarea terapeutic actual este identic cu aceea din stadiile IIB i III:
335
RT intracavitar i RT extern pelvin asociat cu chimioterapie pe baz de cisplatin
5-FU.
Mrimea tumorii primare reprezint un important factor prognostic i trebuie evaluat
atent ca factor de decizie n alegerea tratamentului optim.
Dup stadializarea chirurgical, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus
pot fi vindecate: n RT de linia I se indic includerea ganglionilor para-aortici n cmpul
de iradiere.
Stadiul IVB
Nu exist un tratament considerat standard n stadiul IVB de CC care s determine o
paliaie eficace. Asocierile chimioterapice par s amelioreze rezultatele comparativ cu
monoterapia n tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate.
Toate pacientele n acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testeaz mono-sau
polichimioterapia n protocoale de faz I i II.
radioterapia - poate fi utilizat pentru paliaia fie a bolii localizate pelvin central, fie a
metastazelor la distan.
chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 15-
31%), paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienii tratai prealabil cu
chimioterapie); se prefer asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel
cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabin (RR 41%) [23].
Boala recidivat
Ratele generale de recidiv (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%.
Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezint recidiv local; cnd sunt invadai
ganglionii regionali, procentele de recidiv cresc cu 45-60%.
Recidivele survin cu mare probabilitate n primii 2-3 ani dup tratamentul iniial, iar
majoritatea pacientelor decedeaz cu boal n evoluie.
Recidivele trebuie tratate, n general, n funcie de sediul lor i de tratamentul iniial
administrat (chirurgie sau radioterapie).
Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate i deci curabile), regionale (situate n
pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la
distan.
Recidivele locale centrale n regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie
ultraradical exenteraia pelvin (ar putea oferi rate de supravieuire la 5 ani de 32-
62% la anumite paciente selectate, cnd marginile de rezecie sunt negative).
Exenteraia pelvin este mutilant fizic i psihic, grevat de morbiditate i mortalitate
crescut, ceea ce o face aplicabil numai cu intenie curativ [16].
Nu exist un tratament standard pentru CC recidivate n afara cmpului de iradiere.
Recidivele dup chirurgia iniial pot fi abordate prin radioterapie (n asociaie sau nu
cu chimioterapia cu 5-FU mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacieni.
Chimioterapia poate fi utilizat pentru paliaie i include aceleai citostatice utilizate
n stadiul IVB.

336
EFECTE SECUNDARE
Electrorezecia: sngerri cronice (1-8%), stenoz cervical (1%), celulit pelvin
sau abcese anexiale (rar)
Conizaia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoz, incompeten cervical (rar).
Histerectomia radical: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii
pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subire (1%), febrilitate, disfuncii tranzitorii
vezicale (30%), formarea de limfocel tranzitor.
Exenteraia pelvin: recuperare postoperatorie lung (> 3 luni), mortalitate crescut
(10%), sepsis, embolii pulmonare, complicaii intestinale, dehiscena plgii.
Iradierea pelvin: proctit radic, enterit cu diaree sau obstrucie, cistit, disfuncii
sexuale prin stenoz vaginal i pierderea secreiilor, pierderea funciei ovariene,
fistule, mortalitate (injurii de intestin subire, sepsis pelvin) n 0.5% din cazuri [13].
URMRIRE
Se apreciaz c circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin n primii doi ani de
la sfritul terapiei.
Mai multe studii sugereaz c supravieuirea va fi prelungit pentru recidiva n stadii
iniiale dac aceasta este surprins precoce i tratat agresiv.
Programele actuale de supraveghere prevd efectuarea a 3-4 controale/an n primii 2
ani, 2 controale/an n urmtorii 3 ani, i 1 control/an, ulterior, timp nedefinit.
Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenierea simptomelor noi
survenite i un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor i
organelor cu probabilitate mai crescut de recidive sau metastaze.
Frotiul citovaginal va fi efectuat o dat pe an.
Radiografia toracic va fi efectuat o dat pe an.
Alte investigaii pot fi solicitate n funcie de acuzele subiective i datele obinute
prin examenul obiectiv.
Dac barierele financiare i morale mpotriva vaccinrii anti-HPV vor fi depite,
incidena cancerelor cervicale va continua s descreasc n urmtoarele decade,
devenind posibil chiar eradicarea acestei neoplazii [24].

Bibliografie
1. Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
Oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:1987-2012.
2. De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. n: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P,
eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.
4. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.
5. Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. n: Casciato D, ed. Manual of clinical
oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.
6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune romn, Editura Ministerului Sntii 2005:154-160.
7. Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.
8. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:604-605.
337
9. Breibach GP. Cervical cancer. n: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, Mnchen: Zuckschwerdt
Publishers Ltd., 2000:183-186
10. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:874-891.
11. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
12. Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255.
13. Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in
2006? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x224-x229.
14. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous
infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc
Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-8295.
15. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura
Egal, 2001:685-714.
16. Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a
17. Miron L. Cancerul de col uterin. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos, 2005:373-379.
18. Miron L, Gheorghi E, Tomooiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996;
XLIV:31-38.
19. Miron L. Cancerele ginecologice feminine. n: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic.
Iai: Editura Tehnopress, 2003:206-215.
20. Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x230-x232.
21. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in
carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633.
22. National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ
): Treatment. Health Professional Version 2006.

23. Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007;
25(20):2966- 2974.
24. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of
the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.

338
Cancerul de corp uterin
339
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de corp uterin sau de endometru (CE) era considerat clasic o neoplazie a
femeii vrstnice. Maximul de inciden este la vrstele de 55-65 ani, dar CE atinge i
femeia tnr (sub 40 ani).
Este al IV-lea cancer genital feminin ca frecven, ocupnd locul 7 ca numr de decese
prin cancer. n 2004, CE a devenit cea mai frecvent neoplazie ginecologic n SUA
(40.320 cazuri noi i 7.090 de decese anual), i este pe cale s devin cancerul genital
feminin cel mai frecvent n toate rile dezvoltate [1,2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul de corp uterin sunt:
Vrsta avansat;
Obezitatea (80%), dieta hipercaloric, bogat n lipide;
Cicluri menstruale anovulatorii/ neregulate, infertilitate:
nuliparele au risc de CE x 2 comparativ cu femeile cu 1 copil, i x 3 fa de cele cu 5 copii.
Hipersecreia/ secreie prelungit de estrogeni endogeni:
menarha precoce, menopauza tardiv (menopauza la >52 ani crete riscul de CE x 2.4).
Expunerea exogen la estrogeni (inclusiv la tamoxifen):
crete riscul relativ de dezvoltare a CE x 2.3.
Boala polichistic ovarian, tumorile ovariene de granuloas (secretante de estrogeni);
Boli cronice hepatice avansate, HTA, DZ tip II (posibil efect al hiperinsulinemiei) [3].
HISTOLOGIE
Hiperplazia adenomatoas de endometru este considerat leziune precursoare a CE.
Adenocarcinomul reprezint forma cea mai frecvent de carcinom endometrial (75-
80%), avnd mai multe grade de difereniere (4 grade n ultima clasificare), de la
formele G1, bine difereniate (cu structur glandular n 95% din tumor), la cele G4,
nedifereniate (cu < 50% structur glandular).
Diferenierea epidermoid (carcinom adenoscuamos) poate fi observat n 30-50%
cazuri. Forme mai rare sunt carcinomul mucoepidermoid sau cel seroadenomatos [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CE poate fi evocat de apariia unor scurgeri hematice vaginale n post-/
perimenopauz (n special cnd se asociaz cu nuliparitate, obezitate, diabet zaharat
i/sau hepatopatii), i de examenul colposcopic pozitiv (displazie endometrial).
Simptomul cel mai frecvent ntlnit (80-90%) este hemoragia uterin (metroragia) n
postmenopauz; pacientele pot prezenta i leucoree sau secreie sero-sangvinolent. La
pacientele cu uter mrit de volum i blocarea tumoral a canalului vaginal poate apare
piometria i hematometria.
Durerea pelvin apare foarte rar; uneori pot aprea dureri lombare datorit invaziei
ganglionilor paraaortici.
Ca investigaii diagnostice pot fi utile: histeroscopia (definete mrimea i poziia
uterului, localizarea i extensia neoplaziei intrauterine), chiuretajul endocervical cu
biopsie endometrial, chiuretajul fracionat sub anestezie general, ecografia
transvaginal i frotiul cito-vaginal (valoare limitat).
n majoritatea cazurilor, dac uterul nu prezint dimensiuni crescute i nu exist
semnele extensiei extrauterine a bolii, investigaiile de rutin const n radiografie
toracic i examene hematologice i biochimice uzuale.
Investigaiile stadiale mai complexe precum examenul CT, examenele radiografice cu
bariu, cistoscopia, ecografia abdomino-pelvin, urografia sunt indicate la pacientele ce
prezint semne ce sugereaz extensia bolii la alte organe i sisteme.
Imagistica prin rezonan magnetic (IRM) este util n evaluarea profunzimii invaziei
miometriale.
STADIALIZARE
Clasificrile utilizate n cancerul de endometru sunt clasificarea TNM AJCC/UICC din
1997, care a rmas nemodificat n noua clasificare din 2002 (ediia a 6-a), i
clasificarea FIGO din 1988 [4].

TABEL 8-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO 1988 a CE

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evideniat
Tis 0 CIS (carcinom preinvaziv)
T1 I tumor limitat la corpul uterin
T1a IA tumor limitat la endometru
T1b IB tumora invadeaz < 1/2 din grosimea miometrului
T1c IC tumora invadeaz > 1/2 din grosimea miometrului
T2 II tumora invadeaz colul uterin dar nu se extinde n afara uterului
T2a IIA afectare endocervical numai glandular
T2b IIB invazia stromei cervicale
T3 i/sau N1 III tumora prezint invazie local i/sau regional
T3a IIIA tumora afecteaz seroasa i/sau anexa (prin extensie direct sau
metastaz) i/sau celulele canceroase sunt prezente n ascit sau n
lichidul de spltur peritoneal
T3b IIIB afectare vaginal (prin extensie direct sau metastaz)
N1 IIIC metastaza la ganglionii pelvini i/sau paraaortici
T4 IVA tumora invadeaz mucoasa vezicii urinare i/sau intestinal
M1 IVB metastazele la distan (excluznd metastazele la vagin, seroasa
uterin sau anexe, incluznd cele la ganglionii intraabdominali, alii
dect cei paraaortici i/sau ganglionii inghinali)

Ganglioni regionali (categoria N) sunt considerai cei pelvini (hipogastric, obturator i iliac intern), cei
iliaci comuni i externi, cei parametriali i sacrai i cei paraaortici.
No absena adenopatiilor regionale metastatice
N1 adenopatii metastatice prezente

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T,N i M clinice.
pNo - Este necesar examinarea a cel puin 10 ganglioni pelvini.
340
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IC T1c No Mo
Stadiul IIIB T3b No Mo
Stadiul IIIC T1-3 N1 Mo
Stadiul IVA T4 orice N Mo
Stadiul IVB orice T orice N M1

PROGNOSTIC
n prognosticul carcinoamelor de endometru sunt implicai factori:
uterini:
tipul i gradul de difereniere histologic
invazia (profunzimea) n miometru
invazia colului uterin
interesarea spaiilor capilare
extrauterini:
invazia anexelor
pozitivitatea citologiei peritoneale
metastaze ganglionare pelvine i para-aortice
localizarea bolii extrauterin (anexe vs. vagin vs. ganglioni limfatici)
Supravieuirea la 5 ani este n medie de 75-90% n stadiul I de boal, de 50-65% n
stadiul II, de 20-40% n stadiul III, i 10% n stadiul IV de boal [3].
CE este neoplazia ginecologic cu nivelul cel mai nalt de operabilitate i curabilitate.
Chirurgia este elementul diagnostic i terapeutic determinant al CE.
Datorit necesitii de a determina gradul de invazie, invazia n miometru, diseminarea
limfatic, metastazarea ovarian, tubar i peritoneal, este obligatoriu ca gestul
chirurgical s se fac pe cale abdominal, dup chiuretajul bioptic.
De regul, se practic histerectomia cu anexectomie bilateral, prin laparotomie
median subombilical. Tipul de histerectomie practicat cel mai frecvent este acela al
unui gest extrafascial, fr disecie parametrial [5].
Limfadenectomia pelvin i para-aortic se recomand n absena unor tumori
reziduale intraperitoneale, n urmtoarele circumstane:
invazie tumoral a >50% din grosimea miometrului, a istmului i colului uterin, sau a
anexelor i/sau altor structuri extrauterine
variante histologice seroase cu celule clare nedifereniate, sau scuamoase
ganglioni retroperitoneali vizibili sau palpabili
Limfadenectomia poate fi evitat n urmtoarele circumstane:
tumor limitat numai la endometru (stadiul I)
tumor G1-2 (posibilitate < 1% de diseminare la ganglionii limfatici) [2,6].
341
Radioterapia (RT) i asum un rol important n CE, ca:
intervenie postoperatorie pe ganglionii pelvini i vagin (tratament adjuvant);
tratament unic (definitiv, curativ) la pacientele n stadiul I de boal neoperabile nici
pe cale vaginal (eventualitate extrem de rar!);
terapie paliativ la pacientele cu boal local avansat (stadiul III-IVA) [2,5,6,10].
Se administreaz RT extern cu energie nalt (DT de 44-50 Gy n 5-7 sptmni) pe
volumele int: ganglionii pelvini, ganglionii lomboaortici, vaginul n totalitate.
Se poate administra o doz suplimentar (boost) de 5-10 Gy, numai pe sediile unde
au fost demonstrate metastazele ganglionare.
Se administreaz RT extern pe volumul tumoral pelvin (DT 44-50 Gy n 5-6
sptmni) i curieterapie endocavitar.
Acelai tratament se va efectua n recidivele vaginale.
Acest tratament este justificat cnd riscul operator depete 10-15%. Rezultatele RT
definitiv (sub aspectul controlului local i al ratelor de supravieuire) sunt n general
bune, mai ales n relaie cu stadiul clinic precoce, o variant histologic puin agresiv i
utilizarea brahiterapiei n completarea tratamentului.
Supravieuirea fr boal la 5 ani se situeaz ntre 87.8% (stadiul I) i 49% (stadiul
IVA), iar controlul local la 10 ani pentru aceleai stadii a fost de 87%, i respectiv 68%.
Brahiterapia (curieterapia) endocavitar
Prin metoda after-loading HDR n tandem se administreaz o doz intracavitar de
40-50 Gy n punctul A.
La pacientele cu boal avansat, cu uter mare sau cu un tip histologic mai agresiv, se
administreaz att RT intrauterin (DT 30-35 Gy n punctul A) ct i RTE pelvin
(DT 40-50 Gy); DT cumulativ (RTE + brahiterapie) nu trebuie s depeasc 80 Gy.
Frecvena complicaiilor atribuite RT atinge 4-5% prin brahiterapia singur, i 10-15%
prin asocierea RT externe [3].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Cancerul endometrial exprim frecvent att receptori hormonali estrogeni (RE), ct i
progesteronici (RP), iar expresia crescut de RP se coreleaz invers proporional att cu
stadiul bolii ct i cu gradul de difereniere tumoral, fiind totodat un factor de
prognostic independent (n unele studii) n stadiile precoce de CE.
Agenii hormonali utilizai n CE sunt:
Medroxiprogesteron acetat (DepoProvera
) 0.4-1 g/sptmn I.M. x 6 lunar

Medroxiprogesteron oral (Provera
) 150 mg/zi P.O. zilnic

Megestrol acetat (Megace
) 40-80 mg P.O. x 4/zi (160 mg/zi)

Tamoxifen 10 mg P.O. x 2/zi
Inhibitori de aromataz (ex. anastrozol, letrozol) n curs de investigaie [2,3,5,6].
Progesteronul i derivatele progestinice reprezint medicaia de elecie n fazele
avansate sau n recidiva CE. Circa 20% dintre pacientele neselectate vor rspunde la
terapia cu progestine, utilizat perioade ndelungate (ani) [7,8].
342
Progestinele determin un rspuns terapeutic obiectiv n 20-40% din cazuri (15-25%
dintre pacientele cu recidive loco-regionale sau metastaze), cu efect benefic asupra
statusului de performan i a calitii vieii [9].
Factorii cu valoare predictiv pentru rspunsul favorabil la progestine sau alte terapii
hormonale sunt:
paciente de vrste avansate
tumori bine difereniate
evoluie lent, interval lung ntre diagnostic i recidiva tumoral
nivele crescute de RE i RP [8,9,10].
Unele studii au demonstrat c hormonoterapia postchirurgical cu progestine nu
determin un prognostic mai bun. n consecin, hormonoterapia nu se recomand ca
tratament adjuvant n cancerele de endometru.
Tamoxifen a fost utilizat ca terapie de salvare de ctre muli clinicieni, dar ratele de
rspuns terapeutice nu au fost semnificative (rspuns complet + rspuns parial = 10%).
Anastrozol a demonstrat pn n prezent doar o activitate minim (RP = 9%) [2,3,4].
Exist puine date cu privire la eficacitatea chimioterapiei (CHT) n CE, deoarece
prognosticul este n general favorabil dup intervenia chirurgical, iar formele iniial
avansate sunt rare.
Nu exist actual o chimioterapie considerat standard n cancerele de endometru!
Justificarea utilizrii CHT adjuvante ar decurge din rezultatele ncurajatoare determinate
de diferite asocieri citostatice n studiile pilot.
Unii autori opiniaz pentru administrarea CHT adjuvante n anumite circumstane, cnd
riscul de recidive la distan depete 20%:
anumite stadii I (cu invazie miometrial profund) i toate stadiile II de boal;
tumori cu histologie de celule clare sau seroase papilare;
absena receptorilor hormonali;
valori ale CA125 crescute preoperator.
Astzi, chimioterapia n CE i gsete indicaie n formele avansate de boal, dar
beneficiile acesteia sunt reduse i pe termen scurt. Supravieuirea median de la
momentul debutului chimioterapiei este de circa 1 an [2,3,10].
Monoterapia
Numai trei citostatice clasice au fost considerate active n cancerele de endometru:
ciclofosfamida, doxorubicin i cisplatin. Acestea determin rate de rspuns de circa
20%, cu durat median de 3-6 luni. ntre citostaticele recent testate, ifosfamida,
epirubicin i paclitaxel par s fie mai active.
Timpul pn la progresie (TTP) este redus n majoritatea studiilor (4-6 luni), iar
supravieuirea medie este de 7-10 luni. Pacientele cu rspuns complet la CHT pot
prezenta intervale fr progresie a bolii de mai muli ani, dar sunt reduse ca numr.
Trebuie avut n vedere c intensitatea dozei la unii ageni chimioterapici este limitat de
vrsta avansat i radioterapia pelvin prealabil la multe paciente.
343
Ifosfamid 1.2 g/m/zi I.V., 5 zile consecutiv, asociat cu uromitexan (MESNA
) ca uroprotector,
determin rspunsuri complete (RC) n 6% din cazuri i rspunsuri pariale (RP) n 18% din
cazuri (studiu GOG).
Paclitaxel 250 mg/m I.V. (perfuzie 24h) repetat la fiecare 3 sptmni, asociat cu factori de
cretere, a determinat RC n 14% din cazuri i RP n 21% din cazuri (studiu GOG).
Epirubicin 25-20 mg/m, 3 zile consecutiv, repetat la fiecare 3 sptmni, a determinat RC n
9,5% din cazuri i RP n 18% din cazuri (studiu EORTC) [10].
Monoterapia cu topotecan (0,8 mg/m
2
/zi vs. 1,5 mg/m
2
/zi, 5 zile consecutiv) este tolerabil la
pacientele cu CE metastatice/ recidivate chimionaive, dar cu RT prealabil (studiu ECOG) [11].
Polichimioterapia
n general se accept c polichimioterapia determin rate de rspuns (RR) crescute fa
de monoterapie i este de preferat la pacientele cu status bun de performan.
Comparativ cu monochimioterapia, rspunsurile la asocierile chimioterapice au o durat
de 4-8 luni i sunt asociate cu o supravieuire medie < 9-12 luni [11].
Intenia tratamentului este ns paliativ, iar decizia privind alegerea regimului trebuie
bazat pe necesitile individuale i acceptul pacientei la toxicitate semnificativ [2].
Dei asocierea cisplatin, doxorubicin, ciclofosfamid (PAC) a determinat RR global (RC+RP) de
45%, iar asocierea paclitaxel, epirubicin, cisplatin a obinut n studii recente rspunsuri globale n
85% din cazuri (RC 46%, RP 38%), nu exist dovezi clare c polichimioterapia poate ameliora
semnificativ rezultatelor fa de monoterapie [10,12].
Asocierea doxorubicin-cisplatin este standardul actual; dei are un impact de asemenea minim
asupra supravieuirii la majoritatea pacientelor; produce ns un grad mai redus de neuro- i
hematotoxicitate, ce nu reclam utilizarea G-CSF, ca n cazul asociaiilor citostatice triple.

Concluzii privind administrarea chimioterapiei n CE:
- Nici un regim de chimioterapie nu este considerat standard actual.
- Utilizarea CHT trebuie limitat la tumorile n stadiul IV, paciente cu boal recidivat
sau non-responsive la terapia hormonal.
- CHT poate fi utilizat n asociere cu hormonoterapia; asocierile testate mai recent
(carboplatin, paclitaxel; carboplatin, metotrexat, 5-fluorouracil, medroxiprogesteron;
paclitaxel, cisplatin, doxorubicin, [etoposid, medroxiprogesteron]; etc.) induc rate de
rspuns mai crescute dect cele istorice, dar nici un studiu de faz III nu a demonstrat
pn n prezent o ameliorare a supravieuirii [3].

TABEL 8-8. Protocoale de chimioterapie utilizate n cancerele de endometru [15]

Monoterapie

Epirubicin 20-25mg/m/zi I.V. zilele 1-3

Ifosfamid 1.2 g/m/zi I.V. zilele 1-5

Paclitaxel 250 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1
344
Polichimioterapie


Hiperplazia endometrial
histerectomia total abdominal sau salpingo-ovarectomia bilateral reprezint
tratamentul de elecie pentru pacientele cu hiperplazie endometrial persistent
(eecul terapiei corecte cu progestine).
Stadiul I
Terapia trebuie individualizat dup cum urmeaz [3]:
Boala de risc sczut: stadiul IA, IB (sau IC cu grad de difereniere crescut G1):
histerectomie total pe cale abdominal cu salpingo-ovarectomie bilateral este
considerat adecvat, dac nu exist contraindicaii medicale (ex. obezitate morbid),
la paciente cu:
tumori moderat sau bine difereniate (G1-2)
citologie peritoneal negativ
invazie < 50% n grosimea miometrului
tumor prezent n istmul cervical
metastaze anexiale sau extrauterine
histologie cu celule clare, seroase, nedifereniate sau scuamoase
adenopatii pelvine (vizibile sau palpabile)
Este recomandat limfadenectomia selectiv a ganglionilor pelvini i para-aortici n scopul
stabilirii indicaiei terapeutice ulterioare. Dac ganglionii sunt negativi (No) nu se recomand nici
un tratament postoperator.
radioterapia postoperatorie (iradiere pelvin total pe cmpuri multiple, incluznd
toi ganglionii loco-regionali, cu protecia intestinului subire, DT 45-50 Gy cu
fracionare standard) se poate indica la pacientele atent selectate (datorit riscului de
complicaii intestinale 4%) care prezint:
tumori slab sau nedifereniate (G3-4)
invazia a > 50% din grosimea miometrului
celule tumorale n istmul cervical sau metastaze extrauterine
ganglioni pelvini pozitivi i ganglioni para-aortici negativi
invazie vascular i/sau invazie cervical
n cazul histologiei papilar-seroase (care se coreleaz cu rate mai crescute de recidive vaginale i
abdominale superioare), RT se va administra pe ntreg abdomenul pn la doza de 30 Gy dup
care se suplimenteaz pe cmp limitat pn la DT de 50 Gy.
radioterapia singur este recomandat la pacientele cu risc sczut care nu sunt
candidate la chirurgie din motive medicale, dar ratele de vindecare sunt mai reduse.
345
Boala de risc crescut: stadiul IB cu G3, stadiul IC cu G2 sau orice stadiu cu G3:
histerectomie total cu anexectomie bilateral i limfadenectomie selectiv;
RT adjuvant (DT 45-50 Gy);
RT singur dac exist contraindicaii pentru intervenia chirurgical.
Stadiul II
Tratamentul stadiilor II cuprinde numeroase modaliti de asociere a RT
intracavitare i RT externe (pre-/postoperatorii) cu histerectomia i salpingo-
ovarectomia bilateral.
Cnd este identificat histologic prezena invaziei stromei colului uterin, se
recomand RT adjuvant (RT extern i iradierea endovaginal).
Extensia la colul uterin crete riscul de interesare a ganglionilor pelvini (30%), a
vaginului i a parametrelor, care vor trebui de asemenea iradiate.
Tratamentul determin supravieuiri la 5 ani de 80% i obinerea unui control local n
90% cazuri.
Stadiul IIA
Tratamentul este identic cu cel al stadiilor I de risc crescut.
Stadiul IIB
histerectomie, salpingo-ovarectomie bilateral i limfadenectomie pelvin i
paraaortic, urmate de RT postoperatorie;
combinarea brahiterapiei intracavitare cu RTE, urmat de histerectomie i salpingo-
ovarectomie bilateral;
histerectomie radical i limfadenectomie pelvin numai n cazurile selectate;
chimioterapia adjuvant nu este recomandat de rutin datorit datelor insuficiente;
poate fi luat n considerare n circumstanele n care riscul recidivelor la distan
depete 20% (vide supra).
Stadiul III
n general, pacientele n stadiul III sunt inoperabile dac tumora este extins la peretele
pelvin, caz n care se recomand tratamentul radioterapic iniial.
Opiunile terapeutice n stadiul III sunt:
chirurgie i/sau asocierea brahiterapiei intracavitare i RTE:
RT postoperatorie cnd sunt identificai ganglioni pozitivi sau metastaze anexiale;
RT preoperatorie cnd parametrele sunt invadate tumoral.
hormonoterapie pacientele ce nu sunt candidate la chirurgie sau RT vor fi tratate cu
ageni progestinici;
radioterapia abdominal total (whole abdominal iradiation) trebuie luat n
considerare la pacientele cu citologie tumoral pozitiv din lichidul de spltur
peritoneal sau micrometastaze prezente n etajul abdominal superior, dar aceasta
rmne o alternativ agresiv, cu beneficii incerte fa de RT pelvin singur [3].
Pacientele n stadiul III prezint frecvent metastaze n abdomenul superior i n sedii
extra-abdominale (plmn, ficat, oase, creier). Din aceste motive, chimioterapia ar
putea fi propus la aceste paciente, dar numai n cadrul unor studii clinice.
346
Situaii particulare:
pacientele cu metastaze ovariene sunt considerate ca un subgrup de prognostic relativ
mai bun (dac acestea sunt izolate i singulare), supravieuirea fr boal la 5 ani
putnd atinge 60-82% dup histerectomie i RT extern pelvin (DT 45-50 Gy n
fracionare clasic, cu boost de 30 Gy la suprafaa vaginului prin brahiterapie cu
cilindri sau colpostate);
pacientele cu extensie parametrial prezent trebuie tratate cu RT preoperatorie
(extern i intracavitar);
pacientele cu extensia bolii la ganglionii paraaortici prezint o rat crescut de
recidive i rate de supravieuire fr boal de aproximativ 30% dup histerectomie i
RT adjuvant pe pelvis i ganglionii para-aortici (DT 45-50 Gy, cmpuri extinse); s-a
sugerat c prezena afectrii tumorale extrauterine multiple ar fi singurul element de
prognostic nefavorabil;
pacientele cu tumori extinse la peretele pelvin sunt considerate inoperabile i vor fi
tratate cu radioterapie definitiv.
Stadiul IV
Tratamentul standard n stadiul IV de CE este dificil de definit. Recomandrile
terapeutice depind de sediul metastazelor sau al recidivei bolii.
exenteraia pelvin poate fi luat n considerare la acele paciente cu:
boala extins numai la vezica urinar sau rect (n esutul tumoral poate fi verificat statusul
receptorilor hormonali!);
recidiv pelvin central dup iradiere.
radioterapia paliativ se poate indica pentru:
boala tumoral voluminoas pelvin (stadiul IVA);
recidiva pelvin (RT extern cu boost intracavitar);
metastaze ganglionare;
metastaze la distan (stadiul IVB).
n cazul recidivei vaginale izolate, RT (dac nu a fost administrat) poate fi curativ.
hormonoterapia determin rate de rspuns la 15-30% din paciente i se recomand la
cele fr simptome majore i fr prezena de metastaze viscerale amenintoare de
via:
se ncepe cu hormonoterapie cu progestine;
la momentul progresiei se trateaz cu agoniti de GnRH numai dac pacienta a avut rspuns
prealabil la hormonoterapie sau dac a prezentat o perioad de stabilizare a bolii de peste 6
luni;
rspunsul la hormonoterapie dureaz circa 1 an.
chimioterapia iniial trebuie luat n considerare numai la pacientele cu simptome
majore subiective, cu metastaze viscerale ce amenin viaa sau la cele cu boal n
progresie sub/dup terapia endocrin:
monochimioterapie cu doxorubicin, epirubicin, un derivat de platin sau paclitaxel la
pacientele fr semne de evolutivitate important; alegerea chimioterapicului va ine cont de
toxicitatea de organ i efectul potenial asupra localizrii metastatice;
polichimioterapie (asocierea cisplatin cu doxorubicin reprezint probabil protocolul cel mai
eficace disponibil actual) la acele paciente cu simptome majore sau cu viaa n pericol
datorit evoluiei bolii maligne [2,3,10].
347
Boala recidivat pelvin
La pacientele tratate numai cu RT pentru recidive pelvine izolate au fost raportate date
privind supravieuiri la 5 ani mai mari de 51%. Factorii ce prezint un impact negativ
asupra evoluiei pacientelor sunt: volumul crescut al recidivei, vrsta tnr, invazia
pelvin (comparativ cu cea vaginal) i tratamentul recidivei cu RT extern singular
(fa de brahiterapia vaginal adiional).
Tratamentul recidivei pelvine const obinuit n RT extern cu suplimentare prin
brahiterapie cu ajutorul colpostatelor, cilindrilor, sau implantelor interstiiale.
URMRIRE
Supravegherea post-tratament sugerat actual ar include examinarea fizic, msurarea
CA125, i citologie vaginal la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, apoi anual.
Majoritatea recidivelor survin n primii 3 ani dup terapia primar [3].

SARCOMUL UTERIN
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele uterine (SU) reprezint <1% din neoplaziile ginecologice i 2-5% din cele
uterine. Pot surveni la vrste cuprinse ntre 30-80 ani. Vrsta medie de apariie pentru
leiomiosarcom este de 50 ani, pentru endometrioza stromal de 40 ani i pentru
sarcoamele stromei endometriale sau tumori mlleriene mixte de 60 ani. Circa 50%
dintre paciente sunt menstruate la momentul debutului clinic, i 50% sunt nulipare.
HISTOLOGIE
Leiomiosarcomul este cel mai frecvent tip histologic (40-70% dintre SU; 0,2% dintre
tumorile maligne ale uterului).
STADIALIZARE
Stadializarea FIGO utilizat pentru carcinoamele endometriale este aplicat i SU.
Stadiul I
chirurgie singur (histerectomie total pe cale abdominal, salpingo-ovarectomie
bilateral, limfadenectomie pelvin i paraaortic selectiv):
Se recomand examenul citologic al lichidului de spltur peritoneal.
radioterapie (RT) pelvin adjuvant n stadiile I-II de boal, determin o reducere
semnificativ a recidivelor n cmpul de iradiere, dar nu i ameliorarea supravieuirii;
chimioterapie (CHT) adjuvant la pacientele cu boal msurabil, ifosfamid a
determinat rate de rspuns (RR) de 32,2% n sarcoamele mezodermale mixte i de
17,2% n leiomiosarcoame.
Stadiile II-III
Pacientele cu SU n stadiile II-III vor fi tratate similar cu cele aflate n stadiul I de boal.
348
Stadiul IV
n prezent nu exist un tratament standard pentru sarcoamele uterine n stadiul IV.
Supravieuirea la 5 ani este de 15%; 80% dintre paciente decedeaz n primii 2 ani de la
diagnostic.
Pacientele trebuie incluse n studii clinice.
Chimioterapia este indicat n tratamentul pacientelor cu metastaze la distan, n
recidivele pelvine i/sau abdominale sau n boala local avansat.
Un numr redus de citostatice au demonstrat eficacitate n sarcoamele adultului. ntre
acestea, doxorubicin este reinut ca fiind cel mai eficace, capabil s induc rspunsuri
globale la 25% din pacieni, cu 5% rspunsuri complete (RC). Ifosfamid este considerat
citostaticul cel mai activ n sarcoamele mixte (studiu GOG de faz II RR 32,2% n
tumorile mixte mezodermale i 33,2% n sarcoamele de strom endodermal), dar nu i
n leiomiosarcoame. Cisplatin nu este activ n sarcoamele mixte mezodermale, dar este
la fel de activ ca terapie de linia I sau II n leiomiosarcoame.
Asocierea clasic CYVADIC (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, dacarbazin)
obine rspunsuri n 45% din cazuri. Asocierea doxorubicin cu dacarbazin sau
ciclofosfamid nu este mai activ dect doxorubicin singur n boala avansat.
Leiomiosarcoamele rspund variabil la CHT convenional, n funcie de sediu i gradul
de difereniere; sunt forme particular agresive de SU, care rspund la terapia cu
doxorubicin, dar nu i la ifosfamid sau ciclofosfamid. Alte citostatice (cisplatin,
etoposid, dacarbazin) prezint o activitate modest spre minim.
O combinaia actual cu rezultate promitoare este gemcitabina cu docetaxel (RR 53%,
incluznd 3 RC). Toxicitatea a fost important, dar cu o rat acceptabil de sepsis
neutropenic (6%) [19].

TABEL 8-9. Protocoalele de CHT utilizate actual n SU recidivate/ metastatice

Ifosfamid 1.2-1.5 g/m/zi I.V. zilele 1-4
MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4

Ifosfamida 1.2-1.5 g/m/zi I.V. zilele 1-4
MESNA 60-100% din doza de Ifosfamid zilele 1-4
Cisplatin 20 mg/m/zi I.V. zilele 1-4


Hormonoterapia cu progesteroni este indicat n recidive, precedat cnd este posibil
de chirurgia de citoreducie; poate fi propus ca terapie adjuvant numai n acest tip
de tumori.
Sarcoamele stromei endometriale cu grad redus de malignitate prezint receptori
progestinici i pot rspunde la doze crescute de progesteroni (ex. megestrol acetat
240-360 mg/zi P.O.)
349
Bibliografie
1. Burke TW, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancers of the uterine body. n: DeVita VT Jr, Helmann S,
2. DePaolo G, Stefanon B, Mangili G. Neoplasie del corpo dellutero. In: Bonadonna G, ed. Medicina
3. Annunziata CM, Birrer MJ. Endometrial cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:237-245.
4. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. In: UICC. TNM Clasificarea tumorilor maligne.
5. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancers. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
6. Harris EER, Wei SJ, Chu Ch. Cancer of the uterus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2273-2310.
7. Barakat RR, Greven KM, Markman M. Endometrial cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
8. Fukuda K, Mori M, Uchiama M, et al. Prognostic significans of progesterone receptor
immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998;69:220-225.
9. Dai D, Wolf DM, Litman ES, et al. Progesterone inhibits human endomtrial cancer cell growth and
invasiveness: down-regulation of celular adhesion molecules through progesterone B receptors. Cancer
Res 2002;62:881-886.
10. Flemming GF, Montag AC, Mundt AJ, et al. Uterine malignancies. In: Chang AE, ed. Oncology - an
11. Walder S, Levy DE, Lincon ST, et al. Topotecan is an active agent in first line treatment of metastatic or
recuurrent endometrial carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Study E3E93. J Clin Oncol 2003;
21:2110-2114.
12. Randal ME, Brunetto G, Muss HB, et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicin-
cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomised phase III trial of Gynecologic
Oncology Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2.
13. Weber B, Mayer F, Bourgnoux P, et al. What is the best chemotherapy regimen in recurrent or advanced
endometrial carcinoma? Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:453.
14. Greven K, Winter K, Underhill K, et al. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative
radiotherapy combined with cisplatin/ paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk
endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:168-173.
15. Miron L. Cancerul de corp uterin. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Editura
Kolos, 2005:432-450.
16. Memarzadeh S, Farias-Eisner RP, Berek JS. Gynecologic cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of
clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:262-266.
17. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
18. Chambers SK. Molecular biology of gynecologic cancers. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
2001:1594-1597.
19. Fleming GF. Systemic chemotherapy for uterine carcinoma: metastatic and adjuvant. J Clin Oncol 2007;
25(20):2983-2989.

350
Cancerul de tromp uterin
351
Cancerul de tromp uterin

Carcinoamele trompei uterine (CTU) reprezint cea mai rar neoplazie a aparatului
genital feminin. Simptomatologia, examenele diagnostice, evoluia, factorii prognostici
i terapia sunt asemntoare cu ale cancerelor ovariene [6].
ETIOLOGIE
Cauzele CTU sunt necunoscute, dar circa 70% din paciente prezint un istoric pozitiv de
salpingit cronic; 50% dintre paciente sunt multipare i la vrsta postmenopauzal [1].
HISTOLOGIE
Peste 95% din tumorile primitive tubare sunt reprezentate de adenocarcinoame papilare
seroase, iar 5% sunt sarcoame i tumori mezodermice mixte.
Adenocarcinomul este cel mai frecvent unilateral, cu originea n poriunea ampular,
ocupnd lumenul, destinde trompa i protubereaz la exterior.
EVOLUIE
Pacientele cu carcinoame tubare prezint un istoric mai scurt al simptomatologiei dect
cele cu carcinoame epiteliale ovariene.
CTU disemineaz precoce prin contiguitate la ovare i la structurile adiacente.
Diseminarea intraperitoneal i n ganglionii retroperitoneali a CTU este similar cu cea
observat n carcinoamele epiteliale ovariene [2].
Trompele constituie frecvent sedii metastatice pentru neoplaziile ovariene, uterine (nu
numai pe cale direct, dar i pe cale limfatic) i chiar mamare i colo-rectale [5].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul preoperator de carcinom tubar primar este dificil. Cel mai frecvent
simptom este sngerarea vaginal postmenopauzal. Distensia tubar determin o durere
mai intens dect n cancerul ovarian [3].
Teoretic, cnd examenul colpocitologic este pozitiv, trebuie excluse neoplaziile de col
uterin, canal cervical i endometru, pentru a se afirma diagnosticul de carcinom tubar.
Acesta poate fi confirmat numai dac tumora este histologic limitat la nivelul trompei;
dac sunt interesate ovarul/uterul, originea tubar nu poate fi stabilit, iar dac mucoasa
tubar este intact i tumora intereseaz seroasa i miosalpingele, este metastatic.
Tratamentul chirurgical al pacientelor cu carcinoame tubare este identic cu acela al
celor cu carcinoame ovariene epiteliale. Supravieuirea este mai lung la pacientele la
care chirurgia, chiar citoreductiv, este optimal.
Chimioterapia postoperatorie este similar cu cea din cancerele ovariene epiteliale.
Tratamentul cu paclitaxel nu a fost studiat extensiv, datorit raritii acestor neoplazii.
Datorit similitudinii rspunsurilor obinute prin utilizarea CHT pe baz de sruri de
platin n cancerele epiteliale ovariene, asocierea paclitaxel cu un derivat de platin
reprezint tratamentul citostatic de elecie n CTU [7].
Bibliografie
1. Burke TW, Eifel PJ, Muggia FM. Cancers of the uterine body. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg
Wilkins, 2001:1573-1594.
2. DePaolo G., Raspagliesi F. Neoplasie del corpo dellutero. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
6ta ed. Milano: Masson, 1999:1071.
3. Thigpen JT. Ovarian and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
4. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone, 2004:2311-2346.
5. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds, Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.

352
Cancerul ovarian
353
Cancerul ovarian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul ovarian (CO) este a V-a neoplazie feminin ca frecven. n 2000, la nivel
mondial s-au nregistrat 202.520 cazuri noi i 121.381 decese (4% din toate cancerele i
5% dintre decese); incidena brut n Uniunea European este 18/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 12/100.000 femei/an. n ciuda progreselor din ultimii 30 ani, ratele de
supravieuire n tumorile epiteliale n stadiile III-IV rmn reduse (< 12% la 5 ani) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru cancerul ovarian sunt urmtorii [2]:
rasa caucazian (alb), vrsta > 40 ani;
prima sarcin tardiv (dup 30 ani), menopauza tardiv;
cicluri anovulatorii/ nuliparitate/ infertilitate/ utilizare de medicaie profertilizant;
expunere cronic la talc (aplicaii perineale), rezidena n arii urbane industrializate;
istoric familial de neoplazii (ovar, endometru, sn, colon), mutaii BRCA1 / BRCA2.
HISTOLOGIE
CO este divizat n 3 mari categorii histologice:
carcinoame epiteliale (90%): carcinom seros, mucinos, endometrioid, tranziional i
cu celule clare (ultimele dou cu prognostic nefavorabil);
tumori ale celulelor germinale: disgerminoame, tumori de sinus endodermal, teratom
malign, carcinom embrionar i coriocarcinom primar;
tumori ale celulelor stromale cu origine mezenchimal: tumori de granuloas sau
tumori ale celulelor Sertoli sau Leydig [2].

TABEL 8-10. Clasificarea histologic OMS a tumorilor ovariene

Tumori maligne epiteliale (aprox. 70%)
Seroase
Mucinoase
Endometrioide
Cu celule clare
Tumora Brenner
Nedifereniate

Tumori maligne ale celulelor germinale (aprox. 15%)
Disgerminoame
Tumori de sinus endodermal
Carcinoame embrionare
Coriocarcinoame
Teratomul malign

Tumori maligne ale crestei germinale/stromale (aprox. 7%)
Tumorile cu celule ale granuloasei
Androblastom
Tumori cu celule tecale

DIAGNOSTIC
n stadiile precoce de boal, CO este total asimptomatic (silent killer), diagnosticul
fiind ocazional. n stadiile avansate, 95% din femei prezint simptome abdominale
nespecifice mai multe luni nainte de diagnostic:
cretere de volum a abdomenului;
durere cu localizare abdomino-pelvin;
mas tumoral pelvin cu sediu anexial de form neregulat, de consisten solid-
chistic i frecvent bilateral.
Evaluarea preoperatorie a pacientelor suspecte de cancer ovarian trebuie s includ:
anamneza i examenul clinic complet;
evaluarea nivelelor CA125, dup vrsta de 30 ani (n limite normale n 20-50% dintre
cazurile n stadii precoce);
ecografia abdominal;
eventual, irigografia sau endoscopia .
Diagnosticul definitiv de CO reclam o prob de esut tumoral obinut prin biopsie/
intervenie chirurgical; clasificarea histologic va fi efectuat dup definiiile OMS [3].
STADIALIZARE
CO este o neoplazie care trebuie stadializat chirurgical, laparotomia exploratorie cu
examinarea cavitii abdominale, conform recomandrilor FIGO (Tabel 11),
reprezentnd etapa indispensabil cu scop diagnostic, de stadializare i terapeutic.
Aceasta va include: incizia larg abdominal vertical, evaluarea complet a tuturor viscerelor i a
suprafeelor parietale a cavitii peritoneale, splturi multiple i examene citologice, excizia /
prelevarea oricrei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevri multiple (sampling) din
ganglionii pelvini i para-aortici i nlturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia
bilateral). Dac boala este limitat macroscopic la ovare se recomand biopsia ovarian, biopsia
peritoneului diafragmatic, a spaiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni
paraaortici i pelvini, omentectomie infracolic asociat cu splturi peritoneale [4].
Alte examene recomandat pentru stadializare pot fi:
citologia peritoneal (65% dintre CO n stadiul IV prezint afectare diafragmatic)
clisma cu substan de contrast (mai ales n prezena semnelor de aderene)
limfografia (a fost practic nlocuit de examenul ecografic) - frecvena ganglionilor limfatici
patologici crete la 30% n stadiul III i la 60% n stadiul IV
examenul radiografic toracic
examenul radiologic al aparatului urinar
examenele CT i IRM (valoare limitat, deoarece permit doar definirea i delimitarea unor
formaiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale i retroperitoneale cu dimensiuni de peste
2 cm [4].

Actual se utilizeaz sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediia a 6-a) i
clasificarea propus de FIGO [5].
Spre deosebire de majoritatea stadializrilor TNM, n care stadiile precoce sunt
reprezentate n general de stadiile I i II, iar formele avansate de stadiile III i IV, n CO
stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA i IB (capsula ovarian intact).
Diseminarea n cavitatea peritoneal poate apare precoce (stadiul IC), de unde
necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante.

354
Cancerul ovarian
TABEL 8-11. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 i FIGO a CO [5]

T (tumora primar)
T1 I tumor limitat la ovar
T1a IA tumor limitat la un ovar
T1b IB tumor limitat la ambele ovare
T1c IC tumor limitat la unul / ambele ovare, capsula rupt, tumor superficial
vizibil, ascit malign sau prezena celulelor maligne n lichidul de
spltur peritoneal
T2 II tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu extensie pelvin
T2a IIA extensie sau/i implanturi tumorale pe uter sau/i trompe
T2b IIB extensie la alte esuturi pelvine
T2c IIC extensie pelvin (2a i 2b) cu ascit malign sau prezena
celulelor maligne n lichidul de spltur peritoneal
T3 III tumora invadeaz unul sau ambele ovare, cu metastaze confirmate
peritoneale / n afara pelvisului i adenopatii regionale
T3a IIIA metastaze peritoneale microscopice n afara pelvisului
T3b IIIB metastaze peritoneale macroscopice n afara pelvisului < 2 cm
T3c IIIC metastaze peritoneale n afara pelvisului > 2 cm i/sau N1
M1 IV metastaze la distan (nu peritoneale!)

Nx ganglionii limfatici nu pot fi evaluai
No absena metastazelor n ganglionii regionali
N1 metastaze n ganglionii limfatici regionali

M1 metastaze la distan

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a ganglionilor dup limfadenectomie va include minim 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul IC T1c No Mo
Stadiul IIC T2c No Mo
Stadiul IIIB T3b No Mo
Stadiul IIIC T3c No Mo
Orice T N1 Mo

Bilanul prechirurgical i/sau prechimioterapic n cancerul de ovar va include,
preferabil, i un examen computer tomografic, radiografia toracic, determinarea CA125,
evaluarea complet hematologic i biochimic (funcia renal i hepatic).
355
n general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate n faza avansat a bolii. Distribuia
pe stadii de boal la momentul diagnosticului este:
stadiul I = 26%
stadiul II = 15%
stadiul III = 42%
stadiul IV = 17% [6].
EVOLUIE I PROGNOSTIC
Carcinomul ovarian disemineaz pe cale intraperitoneal (n principal), limfatic,
retroperitoneal i diafragmatic, hematogen i prin contiguitate.
La examenele necroptice, metastazele sunt localizate cel mai frecvent peritoneal (90%).
Metastazele osoase i cerebrale se ntlnesc n 1% din cazuri, cele pulmonare n 5% iar
cele hepatice parenchimatoase n 5-10% cazuri [7].
Factorii predictivi pentru evoluia nefavorabil a CO sunt:
vrsta >50 ani la diagnostic, statusul de performan depreciat (ECOG 2);
stadiul IC de boal (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la diagnostic;
volumul tumoral crescut nainte i dup chirurgia de debulking;
prezena aderenelor dense tumorale, prezena ascitei n cantitate mare;
tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de difereniere G3-4;
mutaiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].
Supravieuirea la 5 ani n stadiile precoce este bun, dar 75-80% din paciente se prezint
cu stadii avansate de boal, cu o speran de via la 5 ani de numai 20%.(6)
Chirurgia joac un rol esenial n toate stadiile CO cnd este aplicat ca secven a
terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de
tratament, n oricare dintre variantele: radical, conservatorie, citoreductiv de prim
instan, citoreductiv de interval, paliativ sau exclusiv exploratorie.
Chirurgia, dei agresiv (histerectomie total, salpingo-ovarectomie bilateral,
omentectomie i limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este
curativ pentru majoritatea pacientelor, datorit diseminrii bolii n cavitatea
abdominal. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar n stadiile
precoce de boal, pentru ameliorarea rezultatelor [7].
Chirurgia citoreductiv este un important factor de prognostic (diametrul maxim al
bolii reziduale se coreleaz cu supravieuirea fr boal i supravieuirea general).
Citoreducia optimal a primit definiii diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptat
ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.
Citoreducia de interval (dup 2-3 cicluri de CHT) reprezint o opiune la pacientele la care
chirurgia cu efort maxim nu este posibil la momentul diagnosticului (ex. status de
performan redus, comorbiditi, raiuni tehnice), respectiv la cele cu boal rezidual
voluminoas ce rspunde la CHT [8].
Avantajele poteniale ale CHT primare sunt ameliorarea calitii vieii, facilitarea interveniei
chirurgicale, reducerea duratei spitalizrii, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este
un standard n toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).

356
Cancerul ovarian
TABEL 8-12. Sistemul de explorare abdominal recomandat de FIGO [2]

Timp 1 Examinarea cavitii peritoneale
Dac ascita este prezent se recolteaz lichid pentru citologie.
n caz contrar se efectueaz splturi din pelvis, spaii parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.
Timp 2 Examenul extemporaneu
Dac tumora este malign i femeia nu dorete copii se practic histerectomia total i salpingo-
ovarectomia; dac tumora nu este extins dincolo de ovar se poate renuna la histerectomie.
Timp 3 Examinarea atent a peritoneului pelvin
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni, se prelev mostre de peritoneu de pe: pereii laterali pelvini, vezica urinar,
recto-sigmoid i fundurile de sac peritoneale (Douglas).
Timp 4 Examinarea spaiilor parieto-colice
Se extirp orice leziune vizibil.
n absena leziunilor se prelev cte un cmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecrui spaiu.
Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic)
Se extirp orice tumor vizibil.
Dac nu sunt prezente leziuni, se nltur obligatoriu epiplonul infracolic.
Timp 6 Examinarea i palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeei splinei i ficatului
Leziunile evideniate se extirp n limita posibilului, i se biopsiaz leziunile ce nu pot fi extirpate.
Dac nu exist leziuni se prelev un cmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept
(numai peritoneu, atenie la pneumotorax !).
Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect a intestinului sau mezenterului (dac se impune
se efectueaz rezecia de ans).
Timp 8 Examinarea intestinului subire (de la valva ileo-cecal la ligamentul Treitz sau invers)
Se rezec sau se biopsiaz orice leziune suspect.
Timp 9 Dac dup aceste proceduri nu mai rmn leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelev
mostre din ganglionii pelvini i para-aortici.

Chirurgia recidivei tumorale este definit ca intervenia practicat n momentul
relurii evoluiei bolii, dup completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fr
chimioterapie). Scopul este de a ndeprta ct mai mult posibil din masele tumorale;
dei nu este curativ, aceste intervenii chirurgicale urmresc prelungirea
supravieuirii, iar n practic urmeaz reguli similare chirurgiei primare a bolii
avansate. Ratele de citoreducie complet variaz de la 9% la 92%, reflectnd
confuzii n utilizarea termenului de citoreducie optimal (chirurgii urmresc s
obin dimensiuni tumorale restante diferite, ntre 0,5 i 2 cm). Trei variabile
prognostice au fost corelate cu supravieuirea mai lung dup chirurgia citoreductiv
pentru boala recidivat:
statusul bun de performan al pacientei;
absena lichidului de ascit;
citoreducie complet cu ocazia chirurgiei primare (sau, dac extensia citoreduciei iniiale
este necunoscut, un stadiu iniial FIGO precoce) [9].
n ciuda unei lungi experiene privind utilizarea radioterapiei (RT) n cancerele
ovariene, opiniile privind utilizarea acesteia sunt foarte diverse. Aceasta se datoreaz
datelor limitate privind compararea rezultatelor dup RT cu protocoalele moderne de
chimioterapie. De asemenea, rolul RT asociat tratamentului multimodal ca terapie ,,de
salvare dup chimioterapie sau ca tratament paliativ rmne neclar [7,10].
357
CO este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, iniial fiind
utilizat monoterapia cu ageni alkilani (pn la mijlocul anilor 70). Ulterior s-au
nregistrat progrese indiscutabile: supravieuirea median a crescut de la 12 luni n 1975
la 37 luni n 1996. Se nregistreaz rspunsuri iniiale n 80% din cazuri, cu durat de
17-26 luni, dar cu rate crescute de recidiv.
Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate n monochimioterapia CO avansat
(meta-analiza a 45 de studii randomizate), diversele asociaii n care a fost inclus
demonstrnd, de asemenea, rate de rspuns cuprinse ntre 20-60%, ameliorarea
supravieuirii fr progresie la 5 ani cu 11% i a supravieuirii generale cu 8% [7].
Carboplatin la AUC 6 (conform formulei Calvert) reprezint o alternativ acceptabil
pentru tratamentul de prim linie n cancerele ovariene n stadiile iniiale (IA, IB) fr
factori de risc, i la pacientele vrstnice [6,9].
De asemenea, taxanii joac un rol important n tratament. Dezbaterile privesc momentul
optim de introducere a taxanilor (secvenial/ concomitent cu derivaii de platin) n
tratamentul CO avansate.
Muli terapeui utilizeaz frecvent asocierea cisplatin/carboplatin (AUC 6) cu paclitaxel n linia
I de tratament. Unii oncologi europeni pledeaz (studiul ICON3, 2.074 paciente) pentru utilizarea
derivailor de platin n prima linie i rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, n formele
platin-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platin prin defectul genei p53), unde
paclitaxel este mai eficace.
Tratamentul standard pentru pacientele cu CO epiteliale avansate const n citoreducia
chirurgical optim, preferabil pn la absena tumorii macroscopice urmat de 6 cicluri
de chimioterapie cu derivai de platin i/sau taxani.
Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual i
utilizat ca bra de control n toate studiile n curs [25].
Totui, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfctoare: timpul pn la
progresie (TTP) median, de 15-18 luni i supravieuirea median < 3 ani; la un subgrup
de paciente n stadiul III cu citoreducie optim s-a obinut o supravieuire fr progresie
(PFS) de 19-21 luni i o supravieuire general (OS) de 49-57 luni.
Exist mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu
privire la rolul chimioterapiei adjuvante n CO epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 i
IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic
nefavorabil i devin candidate la CHT adjuvant indiferent de stadiu).
Experiena clinic actual n CHT de linia I n CO se bazeaz pe urmtoarele premise:
numrul de cicluri de CHT adjuvant nu este stabilit, acesta variind ntre 3 i 6;
srurile de platin trebuie s reprezinte baza oricrui regim de chimioterapie, i
acestea trebuie administrate n doze adecvate;
cisplatin i carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau n asociaii;
asociaiile cu sruri de platin sunt mai bune dect monoterapia, la aceleai doze;
pstrarea intensitii dozei de cisplatin (50-75 mg/m la fiecare 3 sptmni) este
important, i ar putea fi compromis prin asocierea cu ciclofosfamid, ca urmare a
creterii toxicitii hematologice [11];
asocierile cu doxorubicin determin rate de rspuns crescute, dar nu au confirmat un
avantaj de supravieuire [12];
358
Cancerul ovarian
n linia I de tratament, asocierea cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai
bune fa de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au
confirmat aceast superioritate fa de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin
(studiile GOG132 i ICON3);
asocierea de trei citostatice (triplet) nu confirm un avantaj fa de asocierea de dou
citostatice (dublet);
nu exist un avantaj, n termenii supravieuirii fr boal i a supravieuirii generale,
al asocierilor CP sau CAP (Tabel 12) fa de monoterapia cu carboplatin la AUC 6
(studiul ICON3); asocierea CP ar putea determina chiar rezultate inferioare fa de
carboplatin singur sau CAP (date evident sugerate de studiul ICON2) [12].

TABEL 8-13. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia I n cancerul ovarian

Monoterapie


Polichimioterapie
PCD
Carboplatin AUC 5-7.5 I.V. ziua 1

CAP

CP

Peste 70% dintre pacientele cu CO avansat vor prezenta recidiv tumoral.
Terapia de linia a doua sau de salvare depinde de natura recidivei i chimioterapia
anterioar. Rezecia chirurgical trebuie luat n considerare la pacientele cu CO care
recidiveaz dup o perioad de remisiune de durat > 6 luni (mai ales cele cu recidive
izolate i cu status de performan bun). n celelalte cazuri, chimioterapia activ cu scop
paliativ se va administra per primam n linia a doua de tratament. Din nefericire,
rspunsurile de durat sunt puine i vindecarea este aproape imposibil.
Obiectivele principale ale chimioterapiei de salvare includ:
ameliorarea calitii vieii i a simptomelor;
citoreducia tumoral i prelungirea supravieuirii;
evaluarea noilor ageni potenial activi care s poat fi inclui n terapia de linia I [10].
359
Raionamentul practic asupra administrrii CHT de linia II necesit precizarea celor
dou entiti de recidiv:
sensibil la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) au anse crescute de a rspunde la
asocierile pe baz de sruri de platin; alegerea ntre cisplatin i carboplatin se va face n
funcie de prima linie de tratament. Dubletele platin + taxan au probat recent (studiul
ICON4) superioritate fa de monoterapie, att n termenii OS, ct i ai PFS, asocierea
carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active n linia II n CO (RR 90%) [6,7,15];
refractar la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boal <6 luni)
asocierea paclitaxel-platin amelioreaz RR (20-40%), OS i PFS, dar de obicei pe durat
scurt (rareori >1-2 ani). Alte asocieri cu sruri de platin obin RR de doar 10% [16].
Utilizarea secvenial a agenilor disponibili n linia a doua ar putea transforma
cancerul ovarian ntr-o boal cronic i ar putea crete durata supravieuirii.
Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluznd transplantul de celule
stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supravieuire.
Pacientele n eec dup mai multe linii de CHT, cu status bun de performan i
motivate s primeasc un tratament pot fi incluse n studii clinice cu noi medicaii.

TABEL 8-14. Protocoale de chimioterapie uzuale n linia II n cancerul ovarian

Monoterapie
Topotecan 1-1.5 mg/m/zi (DT
max
/ciclu 7.5 mg/m) I.V. zilele 1-5

Docetaxel 70-80 mg/m I.V. ziua 1 sau
25-35 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 3, respectiv 4 sptmni.

Etoposid 100 mg/zi P.O. zilele 1-14

Doxorubicin liposomal 40-50 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (pn la progresie/ 1 an).

Gemcitabin 800-1000 mg/m I.V. zilele 1,8

Ifosfamid 1000 mg/m I.V. zilele 1-5
MESNA 40-60% din doza de ifosfamid I.V. zilele 1-5

5-Fluorouracil 375 mg/m/zi I.V. zilele 1-5
Acid folinic 500 mg/m/zi I.V. zilele 1-5

Vinorelbin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15

Tamoxifen 10 mg x 2/zi P.O. zilnic

Paclitaxel 70-80 mg/m I.V. zilele 1,8,15
360
Cancerul ovarian
Polichimioterapie
IP
Ifosfamida 1500 mg/m/zi I.V. (perfuzie 1h) zilele 2-5
MESNA 40-60% din doza de ifosfamid zilele 2-5

CIC
Ifosfamid 1200-1500 mg/m I.V. zilele 1-3
MESNA

40-60% din doza de ifosfamid zilele 1-3

GC

GCP

n ciuda ratelor de rspuns (RR) crescute dup chimioterapia cu cisplatin, numrul de
paciente cu cancere ovariene epiteliale ce obin un rspuns terapeutic complet (RC),
demonstrat prin interveniile ,,second look negative, rmne de 20-25%.
Conceptul de a administra agenii antineoplazici direct n cavitatea peritoneal dateaz
din anii 50; practic, abia n 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare
intraperitoneal (I.P.) a agenilor antineoplazici (Dedrick et al.). Pentru pacientele
operate optimal i/sau la care se obine un rspuns obiectiv sau clinic dup CHT de linia
I, chimioterapia intraperitoneal (CIP) este potenial benefic, n special cnd tumora
este limitat la cavitatea peritoneal [16].
Dei pacientele cu boal rezidual microscopic ce nu au suferit rezecie de intestin pot
fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstreaz c pot beneficia
de CIP i pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducie optimal. Definiia
citoreduciei optimale s-a schimbat n timp, actual condiia esenial pentru obinerea
unui rspuns optim la CIP fiind existena unui volum rezidual tumoral <1 cm.
Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugereaz c administrarea I.P. a cisplatin
ofer un avantaj asupra celei sistemice, n termenii supravieuirii generale i a
supravieuirii fr progresie a bolii [17].
Administrarea I.P. a chimioterapiei prezint urmtoarele avantaje teoretice comparativ
cu administrarea pe cale intravenoas (I.V.):
atingerea unor concentraii locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrrii acestuia n
tumorile de volum redus i depirea chimiorezistenei;
prelungirea timpului de expunere a tumorii la aciunea chimioterapicelor, cu accelerarea
aciunii anumitelor clase de citostatice;
diminuarea toxicitii sistemice, cu o mai bun toleran la tratament [17].
361
Numeroasele studii de faz I i II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat,
5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozin, mitoxantron, thiotepa, cisplatin,
carboplatin, paclitaxel. Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice i farmacodinamice
(conform rapoartelor de concentraie peritoneu/plasm), i s-a demonstrat posibilitatea de a
expune cavitatea peritoneal la concentraii de ageni citotoxici substanial mai mari dect cele
sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel). Ratele generale de
rspuns au variat n subgrupul cu terapie de salvare de la 10% la 60% (rate de rspuns complet
histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boal microscopic rezidual, ratele de
rspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%. Actual, CIP asociaz o reducere
cu 21,6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducie optim chirurgical
determin un ctig n supravieuirea median de circa 12 luni.
Trei citostatice active n linia I de tratament (I.V.) s-au impus i n administrarea I.P.:
cisplatin, carboplatin i paclitaxel.
Cisplatin (100 mg/m, 75 mg/m n caz de toxicitate) i carboplatin (AUC 6) pot fi
administrate optim pe cale I.P., cu avantaje farmacologice similare. Protocolul
carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m, perfuzie 3h) poate fi
utilizat n cazurile (rare) de intoleran la cisplatin I.P.
Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m la fiecare 3 sptmni) prezint de asemenea
un interes potenial (studii de faz I). Toxicitatea limitativ a dozei este legat de
apariia durerii abdominale.
Meta-analiza recent a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat c cel mai bun
regim de CIP, din punct de vedere al ameliorrii supravieuirii, este combinaia
derivai de platin cu taxani; acest protocol poate ameliora cu 55% riscul relativ de
mortalitate, comparativ cu monoterapia non-intraperitoneal, fr platin sau taxani.
Comparativ cu monoterapia, asocierile cu derivai de platin cu sau fr administrare
I.P. determin o reducere cu 40% a riscului relativ de deces, iar combinaiile de
derivai de platin cu taxani fr administrare I.P. determin o reducere cu 42% a
acestuia. Pe baza datelor disponibile actual, regimul preferat este cisplatin I.P. (100
mg/m) n asociere cu taxani administrai fie numai I.V., fie I.V. plus I.P [24].
Inseria cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, i dureaz 15-30
minute. Dispozitivul de perfuzie (port), n ntregime implantabil, este ataat de un
cateter venos (mrime 9,6) de silicon, putnd fi puncionat cu un ac Huber (catetere
peritoneale portcath sau Tenckhof). Sistemul port se plaseaz inferior toracelui, la
nivelul liniei claviculare mijlocii, i este suturat la piele; cateterul se tunelizeaz
subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lsa 10 cm
lungime n cavitatea abdominal i se spal cu 10 ml heparin (100 UI/cm
3
).
Administrarea CIP poate fi amnat pn la 24 ore din momentul montrii sistemului
port. Citostaticele sunt n general mixate n 1.000 ml ser fiziologic (SF) nclzit la 37C
i perfuzate ct mai rapid n sistemul port; ulterior se perfuzeaz nc 1.000 ml SF
pentru a asigura distribuia larg n cavitatea peritoneal (dac nu survine durerea
abdominal). Se va avea n vedere hidratarea I.V. cu 1.000 ml SF i meninerea diurezei
la 100 ml/h naintea administrrii cisplatin.
Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durat suficient a tratamentului, dar
numai 42% din pacieni au putut completa acest program. CIP este ntrerupt prematur
din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea
abdominal asociat infuzei i intolerana la dozele mari de cisplatin (100 mg/m) [17].

362
Cancerul ovarian
Efectele secundare ale administrrii I.P. (toxicitate acut mai important dect cea
consecutiv administrrii I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominal, mielosupresia
(leucopenie < 1000 GA/mm
3
), infeciile, emeza, neuropatia, tulburrile metabolice.
Riscul de peritonit (greuri, vrsturi, diaree, febr, leucocitoz), fistule, perforaie
intestinal (2,3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut n vedere i tratat prompt.
Complicaiile CIP survin mai frecvent datorit lipsei de experien, motiv pentru care
aceast modalitate terapeutic rmne rezervat echipelor pluridisciplinare antrenate.
CIP de consolidare. Administrarea CIP dup chimioterapia I.V. nu ntrunete
criteriile de practic curent la pacientele cu boal minim rezidual platin-sensi-
bile, n ciuda unor date sugestive.
CIP n linia I de tratament (singur sau asociat cu administrarea I.V). Pe baza
rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de faz III, CIP a demonstrat
rezultate superioare fa de administrarea standard I.V. Datele de eviden
cumulative indic un efect global de reducere cu 20% a mortalitii, cu un ctig de
supravieuire de circa 12 luni, dar i o cretere cu 19% a riscului de deces prin
complicaii. Ctigul de supravieuire este obinut cu preul unui risc crescut de
toxicitate acut comparativ cu chimioterapia I.V [18,19,20,25].
CIP de salvare. Impactul CIP de salvare rmne incert, datorit absenei
studiilor randomizate. Actual, unele date pe un numr mic de paciente sugereaz
influen pozitiv a CIP cu cisplatin i etoposid, sau cisplatin i ARA-C sau
mitoxantron. Supravieuirea median poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu
boal microscopic, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.
n ianuarie 2006, National Cancer Institute (NCI) a recunoscut chimioterapia
intraperitoneal ca un standard de tratament n S.U.A., dar aceasta este n continuare
contestat de mai muli experi. Conform opiniei acestora, pacientele cu CO nu trebuie
s fie subiectul CIP dect n contextul unor studii clinice; n practic, recomandarea CIP
nu ar trebui s depeasc o limit dincolo de care nu sunt disponibile informaii
(evidene) adecvate [22,25].
n concluzie, este evident c administrarea CIP reprezint o modalitate terapeutic
promitoare, dei rmn multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele n calea
implementrii acestui tratament n practica clinic rmn toxicitatea crescut i absena
expertizei tehnice.
O varietate de modaliti terapeutice au fost cercetate n CO, n scopul ameliorrii
rezultatelor. Dintre acestea se pot cita:
inhibitorii receptorii factorilor de cretere epidermal (EGFR - ErbB1 i ErbB2 -
exprimai n 35-70% dintre cancerele epiteliului ovarian), dei nu au demonstrat o
activitate particular n CO recidivat, au determinat o stabilizare n proporii variabile
a evoluiei bolii avansate. Mai multe astfel de molecule sunt n curs de studiu
(gefitinib, erlotinib, cetuximab, matuzumab [EMD72000]);
inhibitorii receptorului factorului de cretere a endoteliului vascular (VEGFR)
(bevacizumab, sunitinib, sorafenib, AZD2171) rmn de evaluat n aceast boal;
inhibitorii cii P13K/AKT/mTOR ar putea prezenta o importan particular;
cile de inhibare a apoptozei cu oligonucleotide antisens (ex. OGX-011) sunt n curs
de studiu n trialurile clinice.
363
Stadiile precoce (IA, IB, IC i IIA FIGO)
Chirurgia CO n stadii precoce presupune histerectomia total abdominal i
salpingo-ovarectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii multiple de stadializare.
La pacientele tinere cu tumori localizate, unilaterale (stadiul I) i histologie favorabil
(fr celule clare sau mucinoase), ce doresc s-i conserve fertilitatea, evitarea
salpingo-ovarectomiei nu este asociat cu riscul crescut de recidiv. Biopsia incizional
(wedge biopsy) a ovarului controlateral trebuie preconizat cnd acesta nu are un aspect
normal la inspecie. Ocazional, tumorile n stadiul I cu aderene dense la alte
structuri pelvine sunt suprastadializate n stadiul II FIGO, deoarece ratele de recidiv
par s fie similare.
n stadiul FIGO IA-B bine difereniat, fr histologie de celule clare, este adecvat
chirurgia singur.
n stadiile IA-B, cu histologie puin difereniat, cu celule clare, cu aderene dense, i n
toate stadiile IC i IIA, se recomand chirurgia optimal (pentru a nltura toate sau
majoritatea tumorilor), stadializarea corect i se va preconiza CHT adjuvant (I,A)
CHT standard recomandat n tumorile epiteliale ovariene n stadiile I i IIA este cel
puin administrarea de carboplatin la AUC 5-7.

Stadiile avansate (IIB, IIC i III FIGO)
Chirurgia trebuie s implice histerectomia total abdominal i salpingo-ovarectomia cu
omentectomie, cu biopsii de stadializare. Citoreducia maxim (absena nodulilor
tumorali > 1 cm restani) trebuie efectuat n msura posibilitilor. Dup chirurgie este
indicat chimioterapia.
Chimioterapia standard recomandat n carcinomul ovarian avansat, stadiile IIB, IIC sau
IIC este carboplatin AUC 5-7.5 I.V. cu paclitaxel 175 mg/m
2
I.V. (perfuzie 3h), la
fiecare 3 sptmni, timp de 6 cicluri.
Dac nu a fost ntreprins citoreducia maximal, la pacientele responsive la CHT sau
cu aspect de boal staionar trebuie luat n considerare chirurgia citoreductiv de
interval (ICI) aplicat (ideal) dup 3 cicluri de CHT i urmat de alte 3 cicluri.
Nu exist dovezi pentru un avantaj de supravieuire dup chirurgia de tip second look
urmat de completarea CHT la pacienii care par s fie n remisiune complet. Chirurgia
de tip second look poate fi ntreprins numai n cadrul unor studii clinice; valoarea
chirurgiei de citoreducie secundar la momentul laparotomiei second look nu este clar.

Boala metastatic (stadiul IV FIGO)
Pacientele cu stadiul IV vor obine un avantaj de supravieuire dup intervenia
chirurgical de citoreducie maximal la momentul laparotomiei iniiale (III,B), dei nu
s-a studiat aceast problem.
Pacientele tinere cu status bun de performan, cu pleurezie unilateral, cu metastaze de
volum redus i fr disfuncie major de organ vor fi propuse pentru chirurgie.
Dac chirurgia nu este planificat, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie iar
chimioterapia va fi administrat cu aceleai protocoale utilizate n stadiile avansate. [3]
364
Cancerul ovarian
URMRIRE
Nivelele CA125 se pot corela cu acuratee cu rspunsul tumoral i supravieuirea dup
chimioterapie; valorile CA125 trebuie evaluate nainte de fiecare ciclu de CHT (III,A).
La pacientele cu CT abdominal de aspect anormal la momentul diagnosticului, acesta
trebuie repetat dup 6 cicluri de CHT, dac nu exist dovezi de rezisten la CHT (ex.
meninerea nivelelor crescute de CA125). Pacientele cu aspect de remisiune complet
nu necesit alte examene CT dac nu exist indicaii biochimice sau clinice de boal
progresiv; un examen CT interimar dup 3 cicluri de CHT trebuie luat n considerare la
pacientele cu valori serice negative ale CA125 sau pentru care se preconizeaz chirurgia
citoreductiv de interval (ICI).
Studiile clinice randomizate nu au demonstrat un beneficiu pentru numr mai mare de 6
cicluri de chimioterapie, fr a se studia ns asociaiile cu taxani. La pacientele cu un
rspuns parial (RP) dup 6 cicluri de CHT, dar evident responsive prin scderea
valorilor CA125, se pot administra alte 3 cicluri de CHT, cu aceeai asociere.
Anamneza i examinarea fizic, inclusiv examinarea pelvin, se recomand la fiecare 3
luni n primii 2 ani dup tratament, la fiecare 4 luni n anul al 3-lea i la fiecare 6 luni n
cursul anilor 4 i 5, pn ce progresia bolii este documentat.
Dozarea CA125 poate sugera cu mare probabilitate recidiva tumoral (I,A) i trebuie
efectuat la fiecare vizit de urmrire.
Examenul computer tomografic trebuie efectuat numai dac exist evidena clinic sau
valori CA125 sugestive pentru boala progresiv. [3]

TUMORILE OVARIENE GERMINALE

Tumorile ovariene germinale (TOG) survin, tipic, la vrstele tinere.
Se prezint cel mai frecvent ca mas tumoral pelvin asimptomatic (teratom imatur,
tumor de sinus endodermal, disgerminom), i n trecut erau de obicei letale, chiar dac
erau limitate la ovar.
Factorii prognostici n TOG sunt:
stadiul bolii (FIGO);
prezena bolii reziduale;
tipul histologic;
valorile crescute ale markerilor serici (AFP, HCG, LDH).
Actual, pacientele cu TOG prezint un prognostic excelent, cu rate de vindecare de
100% n stadiile iniiale i de 75% n cele avansate.
Chirurgia conservatorie (cu prezervarea fertilitii) este fezabil la majoritatea
pacientelor, i circa 80% din cele care primesc chimioterapie (CHT) postoperatorie i
vor conserva funcia reproductiv. Rolul chirurgiei de stadializare sau de restadializare
la pacientele nestadializate rmne neclar.
n prezent, tratamentul chirurgical iniial (ovarectomia, pentru stabilirea diagnosticului
i stadializarea bolii) i CHT cu protocoalele moderne 3-5 cicluri cu asocieri de tip
BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) sau PVB (cisplatin, vinblastin, cisplatin) sunt
considerate standarde terapeutice.
365
La femeile cu vrst prepuber sau fertil cu tumor n stadiul IA se recomand:
ovarectomia unilateral, biopsia ovarului controlateral, limfadenectomia radical
pelvin i lombo-aortic homolateral. n absena bolii extraovariene nu este necesar
un alt tratament postoperator; n caz contrar se recomand CHT adjuvant.
La femeile de orice vrst cu tumorile n stadiul IB se recomand: ovarectomia
bilateral cu sau fr histerectomie total, limfadenectomia radical pelvin i lombo-
aortic. Dac boala este limitat la ovar nu se va efectua nici o terapie ulterioar; n
prezena bolii extraovariene se indic CHT adjuvant.
n (puinele) recidive, tratamentul de linia II obine rezultate n 50% din cazuri [33].

TABEL 8-15. Asocieri chimioterapice recomandate n TOG

BEP
Bleomicin 18 U/m I.V. zilele 2,9,16

PVB
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1-2
Bleomicin 18 U/m I.V. zilele 2,9,16

TUMORILE OVARIENE STROMALE

Tumorile ovariene stromale (TOS) reprezint aproximativ 7% din toate neoplamele
ovariene, raritatea fiind o limitare a posibilitilor de studiu a acestora; pot surveni la
orice vrst, i ocazional produc hormoni. Foarte rare, tumorile tecii granuloase sunt
exemplul clasic al producerii de hormoni care determin pubertatea precoce la fetie.
Singurul factor prognostic semnificativ este stadiul bolii. Ratele de supravieuire la 5
ani variaz ntre 75-95% n stadiul I, 55-75%n stadiul II i 22-55% n stadiile III-IV.
Exereza chirurgical a tumorilor stromale este n general suficient (sunt n mare
majoritate benigne / cu grad sczut de malignitate). Chirurgia reprezint tratamentul
de baz iniial la femeile fertile, cu boala limitat la ovar, interveniile conservatorii
(cu prezervarea fertilitii) fiind o opiune rezonabil la acest subgrup de paciente.
Valoarea terapiei adjuvante postoperatorii la pacientele cu risc crescut nu a fost
demonstrat n studii prospective randomizate. Chimioterapia cu regimuri pe baz de
platin este utilizat curent la pacientele cu stadii avansate / boal recidivat (RR 63-
80%). Asocierea taxanilor cu derivai de platin reprezint o opiune rezonabil.
Nu exist dovezi suficiente privind utilizarea radioterapiei sau a hormonoterapiei
(medroxiprogesteron acetat 40 mg/zi, agoniti GnRH), i indicaia acestor modaliti
este restricionat doar la pacientele nonresponsive la CHT.
Recidivele pot surveni uneori, dup mai muli ani, ceea ce justific urmrirea pe termen
lung. Dac este avansat sau nerezecabil, recidiva se poate trata chimioterapic
(protocol BEP) cu efecte favorabile, chiar dac nu curative [34].
366
Cancerul ovarian
TUMORILE OVARIENE BORDERLINE

Tumorile ovariene borderline (TOB) reprezint o entitate distinct n cadrul
neoplasmelor ovariene, caracterizat de un grad de proliferare celular i atipii nucleare,
n absena creterii distructive tumorale sau invazia stromei.
TOB sunt prezente tipic la vrsta tnr i sunt preponderent diagnosticate n stadii
limitate, cu un prognostic excelent.
n funcie de histologie,TOB pot fi caracterizate ca tumori:
seroase (50%)
sunt bilaterale n 30% i pot fi asociate n 35% din cazuri cu leziuni extraovariene
(implante) invazive sau non-invazive (n funcie de aspectul microscopic);
mucinoase (46%)
sunt clasificate ca intestinale (85%) sau endocervicale/tip mullerian (15%) pot fi asociate
cu pseudomyxoma peritoneii (10%) i n consecin necesit o atenie deosebit n
investigarea tractului gastro-intestinal i n special a apendicelui;
mixte, endometrioide, cu celule clare, Brenner (3,9%).
Prognosticul este excelent n majoritatea cazurilor, dar o minoritate dintre acestea
prezint un aspect de boal agresiv; supravieuirea general la 5 ani n stadii precoce
este de 98% i variaz de la 86% la 92% n stadiile avansate.
Excizia chirurgical a TOB rmne baza tratamentului, dar exist dezbateri cu privire la
extensia procedurilor de stadializare i a abordului chirurgical.
Stadializarea corect este foarte important pentru un tratament optim:
explorarea ntregii caviti abdominale (laparotomie prin incizie median), pentru
evaluarea implanturilor peritoneale;
omentectomie infracolic;
splturi repetate i biopsii multiple peritoneale.
Datele actuale sugereaz c recidivele sunt mai frecvente dup chirurgia conservatorie,
dar nu se tie dac acestea afecteaz supravieuirea.
n stadiul I de boal, chirurgia conservatorie (salpingo-ovarectomie unilateral) este o
opiune valabil la pacientele tinere care doresc s-i prezerve fertilitatea. Pacientele
cu boal avansat sau care nu sunt la vrsta fertil sunt tratate prin chirurgie radical
(histerectomie total pe cale abdominal, salpingo-ovarectomie bilateral asociat cu
splturi peritoneale, omentectomie infracolic, rezecia complet a leziunilor
peritoneale macroscopice sau biopsii peritoneale multiple; n cazul TOB mucinoase,
se va practica i apendicectomia.
Nu exist nici un beneficiu probat dup chimioterapia sau radioterapia adjuvant,
chiar n stadiile avansate i n prezena implanturilor invazive. n stadiile I i II,
radioterapia extern sau intraperitoneal urmat de chimioterapie intraperitoneal n
adjuvan nu numai c nu amelioreaz supravieuirea, dar este detrimental prin
toxicitatea asociat (rate de supravieuire de 99% vs. 94%).
Supravegherea pe termen lung a pacientelor cu TOB este necesar, deoarece recidivele
pot surveni i la distan de ani. Se poate recomanda o urmrire la fiecare 3 luni n
primii 2 ani, la fiecare 6 luni n anii 3-5 i anual, ulterior.
Pacientele trebuie evaluate prin examinare clinic, ecografie endovaginal, i
determinri de CA-125 [35].
367
Bibliografie
1. Reed E, Altaha R. Ovarian cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:227-236.
2. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecologyc oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2000:238-265.
3. Vasey PA, Herrstedt J, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of epitelial ovarian carcinoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i13-i16.
4. Farias FR. Gynecologic cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
6. Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:903- 927.
7. Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma.
n: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
8. DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x235-x240.
9. Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274
10. Harper P. Where are we now in ovarian cancer? n: Proceeding Book of The 15th International Congress
on Anti-Cancer Treatament, Paris, Frana, 2004:5157.
11. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction
chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative
Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med
1995;332:629.
12. Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced
ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.
13. Aabo K, Adams M, Adnitt P, et al. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-
analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1749.
14. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer I, et al. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of
cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian
Study Group trial (DACOVA). Gynecol Oncol 1993;49:30.
15. Neijt JP, ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J
Cancer 1991;27:1367.
16. Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol
2000;10(suppl.1):26-32.
17. Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on
practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.
18. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N
Engl J Med 2006;354:34-43.
19. Alberts DS, Liu PY Hanningan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for
stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996;2:1950-1955.
20. Markman M, Reichman B, Hakes T et al. Evidence supporting the superiority of intraperitoneal cisplatin
compared to intraperitoneal carboplatin for salvage therapy of small volume residual ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1993;50:100-104.
21. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standard dose intravenous cisplatin plus
paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: An Intergroup study
of Gynecologic Oncology Group, Southwesten Oncology Group and Eastern Cooperative Oncology
Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-1007.
22. Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol
2006;24(18):4528-4530.
23. Redman JR, Petrini GR, Saigo PE, et al. Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol
1986;4:515.
24. Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevalidis E, et al. Survival benefits with diverse chemotherapy
regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Nat Cancer Instit 2006; 98(22):1655-
1663.
25. Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x241-x246.
26. Eisenhauer EA. New targets and non-cytotoxics in ovarian cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):247-50.
368
Cancerul ovarian
27. ctep.cancer.gov/highlights/ovarian.html
28. Granai CO, Walter H, Gajenschi WH, et al. Gynecologic cancers. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:294-326.
29. Thigpen JT. Ovaries and fallopian tubes cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
30. Colombo N. Controversis in chemotherapy of ovarian cancer what is the standad treatment? Eur J
Cancer 2003;1(suppl.6):107-114.
31. Memarzdeh S, Farias-Eisner RP, Berek S. Gynecologic cancers - ovarian cancer. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical cncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:271-285.
32. Schwartz PE, Chambers JT, Makuch R. Neoadjuvant chemotherapy for advanced ovarian cancer.
Gynecol Oncol 1994;53:33.
33. Gershenson DM. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25(20):2938-2943.
34. Colombo N, Parma G, Zanagnolo V, et al. Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol
2007;25(20):2944-2951.
35. Cadron I, Leunen K, Van Gorp T, et al. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol
2007;25(20):2928-2907.
36. Vasey P, et al. Epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii12-ii14.

369
370
Boala trofoblastic gestaional

Tumorile gestaionale trofoblastice se dezvolt din esutul trofoblastic placentar dup
fertilizarea anormal.
Boala trofoblastic gestaional (BTG) cuprinde un spectru de boli proliferative ale
trofoblastului, de la mola hidatiform benign la choriocarcinom (forma malign cea
mai agresiv). BTG include proliferri ale citotrofoblastului i sinciiotrofoblastului i
sintetizeaz aproape ntotdeauna hormonul HCG (gonadotrofina corionic uman,
fraciunea beta), care este un marker foarte sensibil i specific [1].
EPIDEMIOLOGIE
Mola hidatiform survine odat la aproximativ 1.000-2.000 sarcini n S.U.A.
Sarcinile molare sunt raportate la aproximativ 3.000 paciente/an, iar transformarea
malign survine n 6-19% din cazuri.
Sarcina molar complet survine odat la 40 sarcini molare, odat la 15.000 avorturi
i odat la 150.0000 de sarcini normale. n general, aproximativ 80% dintre sarcinile
molare se soldeaz cu avorturi, 15% sunt chorioadenoma destruens (BTG invaziv)
i 5% sunt choriocarcinoame.
Choriocarcinomul se asociaz cu antecedente de mol (50% din cazuri), istoric de
avort (25%), natere la termen (20%) i sarcin ectopic (5%) [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea bolii trofoblastice gestaionale este urmtoarea [1]:
Mola hidatiform (sarcina molar) complet, parial sau invaziv (local invaziv);
Choriocarcinomul (chorioepiteliomul);
Tumora trofoblastic cu sediu placentar (TTSP);
Leziuni trofoblastice diverse:
sediu placentar exagerat;
nodulii i plcile cu sediu placentar;
leziuni trofoblastice neclasificate.
Boala trofoblastic persistent.

Mola hidatiform (sarcina molar) este o boal a trofoblastului, caracterizat de
ngroarea hidropic a vilozitilor coriale (acumularea de lichid) i proliferarea
trofoblastului, fr evidena invaziei miometriale i vasculare; vilozitile coriale sunt
dezintegrate i cu vasele sanguine pierdute [3].
Mola invaziv (chorioadenoma destruens) este o boal cu evoluie local, rareori
metastatic, caracterizat microscopic de invazia trofoblastic a miometrului, cu
structuri vilozitare identificabile. Microscopic este caracterizat prin hiperplazia
citotrofoblastului, elemente sinciiale i persistena structurilor viloase [1,2].
Coriocarcinomul este tumora malign a epiteliului trofoblastic. Muchiul uterin i
vasele sangvine sunt invadate de arii de hemoragie i necroz. Grupuri de celule
trofoblastice invadeaz esutul normal i disemineaz la distan n plmni, creier,
ficat, pelvis, vagin, splin, intestine i rinichi [3].
Tumorile cu sediu placentar sunt extrem de rare i provin din sediile de implantare
placentar, fiind derivate din celulele trofoblastului intermediar (care secret cantiti
mai mari de hormon lactogen placentar [HPL] dect de HCG); se prezint clinic sub
forma unor noduli n miometru i endometru dup nlturarea molei. HPL este prezent
n toate celulele tumorale, n timp ce coloraia imunoperoxidazic este pozitiv pentru
HCG numai n anumite celule, iar nivelele serice de HCG sunt sczute. Obinuit,
aceste tumori survin dup un avort nemolar sau o sarcin la termen i numai ocazional
dup o mol hidatiform [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive de diagnostic pentru BTG sunt:
sarcin n curs sau recent;
pierderi hemoragice vaginale dup mola vezicular, avort sau graviditate normal;
nivel crescut de HCG n snge i urin [5].

TABEL 8-16. Diagnosticul diferenial ntre sarcina molar complet i cea parial [6]

Caracteristic clinic/ patologic Mola complet Mola parial
Sngerare vaginal frecvent frecvent
Evacuarea de vezicule cu aspect de strugure frecvent ocazional
Aspect ecografic de furtun de zpad frecvent ocazional
Chiti ovarieni luteinici 20% din cazuri rar
Mrimea uterului vrsta sarcinii < vrsta sarcinii
BTG post-molar 20% din cazuri 5-10% din cazuri
Aspectul histologic: - esut fetal absent prezent
- trofoblast proliferant abundent variabil
- vili hidropici abundeni variabili
Cariotip 46XX / 46XY 69XXX / 69XXY

Evaluarea pacientei cu boala trofoblastic persistent include:
examinarea fizic;
valorile serice ale HCG i testele uzuale de laborator;
ecografia pelvin, examenul CT pelvin, abdominal i toracic;
examenul CT cerebral (numai n prezena metastazelor hepatice i pulmonare) [7].
STADIALIZARE
TABEL 8-17. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a BTG maligne [8]

T (tumora primar)
T1 tumor limitat la uter
T2 tumor extins direct/ metastatic la alte structuri (vagin, ovar, ligament larg, trompe)

M1a metastaze pulmonare
M1b alte metastaze la distan +/- pulmonare

371
Sistemul anatomic de stadializare adoptat de FIGO Cancer Comitee n 1982 a fost
ulterior modificat n 2000, pentru a include scorul prognostic elaborat de OMS [8].

TABEL 8-18. Sistemul de scor prognostic propus de ctre OMS n BTG malign [2]

Factor prognostic Scor 0 1 2 4
Vrsta (ani) < 39 > 39
Sarcina n antecedente mol hidatiform avort sarcin la termen
Interval (luni)* < 4 4-6 7-12 > 12
HCG (UI/L) >1.000 1.000-10.000 10.000-100.000 >100.000
Mrimea tumorii < 3 cm 3-4 cm > 5 cm
Sediul metastazelor plmn splin, rinichi tract digestiv, ficat creier
Numrul metastazelor 1-3 4-8 > 8
CHT anterioar monoterapie 2 citostatice

*Timpul scurs ntre sarcina anterioar i debutul chimioterapiei.
Scorul total pentru o pacient este obinut prin atribuirea unui scor individual pentru fiecare factor prognostic: 4 =
risc sczut, 5-7 = risc mediu, > 7 = risc crescut.

Sistemul OMS clasific pacientele n 3 categorii de risc de a fi refractare la tratament
(sczut, intermediar i crescut). Unele centre recomand utilizarea a numai 2 grupe de
prognostic: risc sczut (scor 7) i risc crescut (scor >7), fr grupa de risc mediu [12].

TABEL 8-19. Sistemul de stadializare FIGO pentru BTG malign [10]

Stadiu Definiie
I boal localizat la uter
II extensie n afara uterului, dar limitat la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg)
III extensie la plmni, cu sau fr afectarea tractului genital
IV metastaze n alte sedii

Stadiu FIGO T M Risc
Stadiul I T1 Mo Necunoscut
Stadiul IA T1 Mo Sczut
Stadiul IB T1 Mo Crescut
Stadiul II T2 Mo Necunoscut
Stadiul IIA T2 Mo Sczut
Stadiul IIB T2 Mo Crescut
Stadiul III Orice T M1a Necunoscut
Stadiul IIIA Orice T M1a Sczut
Stadiul IIIB Orice T M1a Crescut
Stadiul IV Orice T M1b Necunoscut
Stadiul IVA Orice T M1b Sczut
Stadiul IVB Orice T M1b Crescut

Clasificarea clinic utilizeaz sistemul bazat pe grupele prognostice (propus de U.S.
Trophoblastic Disease Center) [10]:
BTG non-metastatic
Este definit ca boala cu extensie extrauterin, dar fr diseminare la distan.
Diagnosticul este sugerat de:
persistena valorilor crescute ale HCG (platou)
histologia de coriocarcinom n absena bolii metastatice detectabile
372
BTG metastatic de prognostic favorabil
Este definit de urmtoarele trsturi:
ultima sarcin cu mai puin de 4 luni n urm;
titruri ale HCG < 100.000 mUI/ml n urina pe 24h sau < 40.000 mUI/ml snge;
absena metastazelor hepatice sau cerebrale;
absena chimioterapiei n antecedente;
avort.
BTG metastatic de prognostic nefavorabil
Este diagnosticat prin intermediul uneia dintre urmtoarele caracteristici:
ultima sarcin cu mai mult de 4 luni n urm;
valori ale HCG > 100.000 mUI/ml n urina pe 24h sau > 40.000 mUI/ml snge;
metastaze hepatice sau cerebrale prezente;
chimioterapia n antecedente;
sarcina la termen.
Tratamentul BTG este, obinuit, bazat mai mult pe diagnosticul clinic (scenariul clinic)
dect pe cel histologic. Aceast boal este una dintre cele cteva tumori maligne solide
pentru care se accept iniierea tratamentului oncologic pe baza valorilor unui marker
tumoral (HCG), fr obligativitatea confirmrii histologice derogare de la unul dintre
principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta, deoarece biopsia acestor tumori este
complicat de riscul de hemoragie sever, ce ar contribui la amnarea terapiei [14].
Factorii prognostici joac un rol esenial n elaborarea strategiei terapeutice n BTG.
Chirurgia ndeplinete un rol redus, dar determinant n terapia tumorilor trofoblastice.
Aceasta prezint dou indicaii: chirurgia de urgen i chirurgia de salvare pentru boala
chimiorezistent.
Chirurgia de urgen
Chirurgia este indicat n toate situaiile de urgen, fie ca tratament unic, fie n cursul
tratamentului medical. Histerectomia este indicat n prezena unei hemoragii
intratabile, ca i n cazul perforaiei uterine cu hemoperitoneu. Pneumectomia poate fi
recomandat n prezena unor hemoptizii intratabile. Rezecia intestinal este indicat n
prezena hemoragiei digestive. Craniotomia va fi n general efectuat numai dac survin
deficite neurologice; uneori este necesar n prezena hemoragiei cerebrale i se poate
recurge la aceast intervenie n prezena unei metastaze cerebrale unice cu sediu
periferic [15].
Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistent
Chirurgia este util ca tratament al unui sediu unic i accesibil al BTG n caz de
chimiorezisten, documentat prin prezena nivelelor crescute ale HCG sub
tratamentul citostatic.
Boala trofoblastic malign este radiorezistent. Radioterapia este indicat totui n
tratamentul metastazelor cerebrale (a se vedea capitolul Metastazele cerebrale) [15].
373
Terapia cu citostatice citotoxice reprezint tratamentul de elecie pentru acele tumori
considerate a fi chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Succesul
terapeutic depinde de selecionarea atent a pacientelor cu BTG, i de farmacologie.
Citostaticele cele mai active n BTG malign sunt: metotrexat, actinomicin D
(dactinomicin), etoposid, dar i hidroxiuree, vincristin, ciclofosfamid, cisplatin,
bleomicin.
Recent, noi citostatice taxanii (paclitaxel), inhibitorii de topoizomeraz I
(camptotecin, topotecan) i antimetaboliii (gemcitabin) au demonstrat o activitate
antitumoral semnificativ i sunt evaluate n BTG rezistent [16].
Prima asociere utilizat n boala metastatic n anii 60-80 a fost MAC (metotrexat,
actinomicin D, ciclofosfamid sau clorambucil); aceasta determina RR de 63-73% la
pacientele cu risc crescut.
La mijlocul anilor 70, Bagshawe introduce polichimioterapia cu 7 citostatice, n
protocolul CHAMOCA (hidroxiuree, actinomicin D, metotrexat, acid folinic,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin); acesta permite obinerea unui rspuns n >
80% din cazuri n boala de risc crescut.
n anii 80 (dup introducerea etoposid), n BTG ncepe s fie utilizat asocierea
EMA-CO (etoposid, metotrexat high-dose, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin),
care permite remisiuni complete (RC) pe termen lung n > 80% din cazuri, fiind n
general bine tolerat, cu toxicitate moderat. Rata nalt de rspunsuri, supravieuirea
prelungit, toxicitatea moderat au fcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecie
la pacientele cu risc crescut [16].
Mola hidatiform
Dac diagnosticul de mol hidatiform este stabilit nainte de evacuarea uterin (de
obicei prin ecografia antenatal), preoperator se va proceda la un examen fizic,
radiografie toracic standard i msurarea valorilor HCG [8].
Mola hidatiform (sarcina molar) este 100% curabil. Alegerea tratamentului se
bazeaz pe dorina pacientei de a-i conserva capacitatea reproductiv.
Tratamentul standard const n:
extirparea molei hidatiforme (dilataie, chiuretaj aspirativ sau chiuretaj abraziv);
histerectomie; numai n rare situaii se recomand i anexectomia [1,16].
Monitorizarea pacientelor
Dup evacuarea molei hidatiforme complete sau pariale este necesar urmrirea
valorilor HCG la fiecare 2 sptmni, pn la normalizarea lor (valori sub 5 mUI/ml),
atestat de 2 msurtori consecutive. Ulterior, se recomand evaluarea lunar timp de 6
luni, i apoi la fiecare 3 luni pn la 1 an.
Pacientele vor fi ncurajate s utilizeze contracepia n timpul acestei perioade.
Fiecare femeie cu istoric de mol hidatiform prezint un risc crescut de a dezvolta
coriocarcinom. Din acest motiv, cu ocazia fiecrei sarcini ulterioare este necesar
examinarea histologic a feei materne a placentei i monitorizarea valorilor HCG timp
de 6-8 sptmni postpartum.
374
Indicaiile de tratament chimioterapic recunoscute de FIGO sunt:
valori ale HCG de 20.000 mUI/ml la prima dozare (risc de perforaie uterin);
4 valori n platou ale HCG ntr-un interval de minim 3 sptmni (zilele 1, 7, 14);
creterea consecutiv cu >10% a valorilor HCG n >3 sptmni (zilele 1, 7, 14);
diagnostic histologic de coriocarcinom;
valori dozabile ale HCG dup 6 sptmni de la natere [15].
Practic, dac valorile HCG nu revin la normal n decurs de 2-3 luni, se recomand
tratamentul cu metotrexat 15 mg/m I.M. de 2 ori pe sptmn, continuat 6 sptmni
dup normalizarea valorilor HCG; se obine o rat de vindecare de 100%.
Transformarea malign
Malignizarea unei mole hidatiforme se exprim prin valori persistent crescute (n
platou) sau prin creterea titrului valorilor HCG n timpul perioadei de urmrire. n
aceste circumstane, orientarea imediat a pacientei ctre oncolog pentru evaluare i
tratament reprezint cea mai bun atitudine.
Factorii asociai cu riscul crescut de a dezvolta BTG post-molar sunt:
vrsta > 40 ani;
dimensiuni uterine mai mari dect vrsta normal a sarcinii;
chiti luteinici ovarieni > 6 cm n diametru;
valori ale HCG > 100.000 mUI/ml;
complicaii medicale n timpul sarcinii [1,2,4].
n unele centre, la pacientele care prezint aceti factori de risc i care nu sunt suficient
de cooperante pentru monitorizarea ulterioar, se poate administra monochimioterapia
cu metotrexat sau actinomicin D. Totui, datorit acurateei reduse a factorilor
prognostici i a faptului c rata de transformare a molei hidatiforme este de numai 15%,
majoritatea terapeuilor nu recomand utilizarea profilactic a CHT, chiar la pacientele
cu risc foarte crescut. Toate pacientele trebuie meninute sub observaie, tratamentul
fiind rezervat pentru momentul documentrii transformrii maligne [8].
Stadiul I FIGO (BTG malign nemetastatic)
Tratamentul uzual const n monochimioterapie, dei histerectomia a fost utilizat
ocazional la pacientele la care nu este necesar prezervarea funciei reproductive.
Se prefer administrarea de metotrexat, cu excepia pacientelor cu funcie hepatic
anormal, situaie n care se va utiliza actinomicin D.
Alte protocoale de chimioterapie determin rezultate similare dar au fost mai puin
studiate [8,15].
Stadiile II i III FIGO (BTG malign metastatic de risc sczut, scor OMS 7)
Monoterapia cu metotrexat sau actinomicin D reprezint standardul terapeutic actual.
Monochimioterapia obine RR de 78-94%, iar 85-90% dintre paciente pot fi vindecate
prin CHT iniial.
Circa 40-50% dintre acestea vor dezvolta ns rezisten la prima linie de CHT i
reclam tratament de linia II (se va utiliza tot monoterapia; rareori aceste paciente
necesit polichimioterapie sau chirurgie pentru vindecare).
Este necesar monitorizarea ulterioar atent [17].
375
TABEL 8-20. Monoterapia n BTG malign nemetastatic/metastatic cu risc sczut

Metotrexat* 0,4 mg/kg/zi I.V./ I.M. (maxim 25 mg/zi) zilele 1-5

Metotrexat 30-50 mg/m I.M. ziua 1
Se repet sptmnal.

Metotrexat* 1-1.5 mg/kg I.M. zilele 1,3,5,7
Acid folinic 0.1-0.15 mg/kg I.M. zilele 2,4,6,8

Metotrexat 100 mg I.V. (bolus) apoi
200 mg/m
2
Acid folinic 15 mg x 2/zi I.M./ P.O. zilele 2-3
Se repet la fiecare 18 zile, ct timp este necesar.

n caz de eec sau contraindicaii la terapia cu metotrexat
Actinomicin D* 10-12 mg/kg/zi I.V. zilele 1-5

Actinomicin D* 1.25 mg/m
2
I.V. ziua 1

* Se repet la fiecare 2 sptmni.

Stadiul IV FIGO (BTG metastatic de risc crescut, scor OMS > 7)
Tratamentul trebuie instituit prompt i va consta ntotdeauna n polichimioterapie.
Protocoalele recomandate la aceste paciente sunt protocoalele CHAMOCA, EMA-
CO i MAC. Terapia suplimentar este adesea necesar [18,19].
Regimul EMA-EP (cu substituirea etoposid i cisplatin n locul ciclofosfamidei i
vincristinei din regimul EMA-CO) pare s fie cea mai adecvat terapie la pacientele
care au rspuns iniial la EMA-CO dar au recidivat [20].

TABEL 8-21. Protocolul EMA-CO [8]

Cura A
Ziua 1: Dactinomicin 0.5 mg I.V. (bolus)
Etoposid 100 mg/m I.V. (perfuzie 30)
Metotrexat 100 mg/m I.V. (bolus) apoi
200 mg/m I.V. (perfuzie 12h)
Ziua 2: Dactinomicin 0.5 mg I.V. (bolus)
Etoposid 100 mg/m I.V. (perfuzie 30)
Acid folinic 15 mg x 4/zi, 4 doze I.M./P.O. (iniiat la 12h dup MTX)
Paciente cu metastaze la nivelul SNC:
Metotrexat 1 g/m I.V. (perfuzie 24h)
Acid folinic 15 mg x 3/zi, 9 doze I.M./P.O. (iniiat la 12h dup MTX)

Cura B
Ziua 8: Ciclofosfamid 600 mg/m I.V.
Vincristin 1 mg/m I.V. (bolus)
Ziua 15: se ncepe urmtorul ciclu cu cura A.

Cele mai bune rate de vindecare obinute cu regimul EMA-CO la pacientele high-risk
(comunicate de diverse centre) variaz ntre 63-82%. Toxicitile secundare principale
sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.
376
BTG metastatic de risc crescut recidivat sau refractar
BTG recidivat indic eecul CHT, dac chirurgia singur nu a fost singurul tratament
preconizat anterior, i plaseaz automat pacienta n grupa de prognostic nefavorabil.
Majoritatea recidivelor survin n primele 36 luni de la remisiune (85% la <18 luni) [21].
Aceste paciente trebuie tratate cu CHT agresiv. Dac s-a dezvoltat clar rezisten la
regimurile cu metotrexat, se vor utiliza combinaii cu cisplatin i etoposid.
Iniial, n inducerea remisiunii la unele paciente cu BTG de risc crescut rezistent au fost utilizate
regimurile ACC (cisplatin, etoposid, actinomicin D) i PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin).
Mai recent, etoposid a nlocuit vinblastin, regimul BEP fiind considerat actual de elecie la
pacientele rezistente la EMA-CO/ EMA-EP. Dac cisplatin induce tulburri renale/neurologice,
poate fi nlocuit cu carboplatin (regimul IC) [22].
La pacientele cu metastaze SNC se administreaz metotrexat 12.5 mg I.T. n ziua 8.
Chimioterapia va fi continuat pn la normalizarea valorilor HCG, demonstrat prin 3
determinri serice sptmnale consecutive. Dac valorile HCG cresc sau prezint
aspect de platou ntre cel puin 2 determinri, protocolul de CHT trebuie schimbat [23].
BTG metastatic de risc crescut rezistent
Circa 30% din pacientele cu risc crescut prezint rspunsuri incomplete la prima linie de
tratament sau reluare de evoluie (remisiune <6 luni). CHT de salvare (regimuri pe
baz de etoposid-cisplatin), adesea asociat cu rezecia chirurgical a sediilor tumorale
persistente (de obicei uterine) poate obine vindecarea acestor paciente [16].

TABEL 8-22. Regimuri de chimioterapie de salvare n BTG de risc crescut rezistent

BEP
Bleomicin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15

VIP
Ifosfamid 1.2 g/m I.V. zilele 1-4
MESNA
120 mg/m I.V. (bolus) nainte de ifosfamid

120 mg/m I.V. (perfuzie 12h) dup ifosfamid zilele 1-4

ICE
Ifosfamid 1.2 g/m I.V. zilele 1-3
MESNA
120 mg/m I.V. (bolus) nainte de ifosfamid

120 mg/m I.V. (perfuzie 12h) dup ifosfamid zilele 1-4

Pacientele care nu rspund la CHT primar prezint un prognostic foarte nefavorabil.
Excizia chirurgical i/sau iradierea focarelor de rezisten trebuie luat n considerare
la pacientele cu boal metastatic minim.
377
Un numr foarte redus de paciente neresponsive la EMA-CO, cu boal refractar la tratamentul de
linia II (cisplatin cu etoposid / ifosfamid), pot fi candidate la strategii terapeutice experimentale:
CHT intensiv cu transplant de mduv sau celule stem hematopoietice periferice;
noi medicaii: taxani, inhibitori de topoizomeraz I (camptotecin) [14,20].
Metastazele cerebrale
Pacientele cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) prezint eec la
tratament cu o probabilitate crescut fa de cele cu metastaze pulmonare / vaginale.
Persist controverse cu privire la utilizarea radioterapiei (RT) la pacientele cu BTG
cu metastaze cerebrale. Iradierea cerebral total (whole brain, DT 30 Gy/10 fracii),
n unele centre asociat cu CHT, are un scop dublu, att tumoricid ct i hemostatic
(diminuarea riscului de hemoragie cerebral n timpul primului ciclu de CHT).
Ca alternativ la RT whole brain unele centre recomand asocierea de metotrexat I.T.
6 mg/m
2
sau excizia chirurgical stereotaxic a metastazelor (RC n 80% din cazuri).
Utilizarea metotrexat I.T. n BTG cu metastaze cerebrale nu este o practic de rutin. n
timpul tratamentului, aceste paciente vor fi monitorizate prin examen CT, iar nivelul HCG
n LCR va fi monitorizat prin metode radioimune (RIA).
n BTG metastatic cerebral recidivat se poate recomanda i CHT (protocol ICE).
Exereza chirurgical este n general rezervat pacientelor decompensate neurologic
sau care necesit terapie de salvare pentru boala recidivat SNC [21].
Metastazele hepatice
Metastazele hepatice sunt prezente la 2-8% din pacientele care se prezint pentru terapia
primar a BTG metastatice. Deoarece acestea prezint o vascularizaie intens, decesul
se poate produce frecvent datorit hemoragiei intra-abdominale, motiv pentru care se
poate propune iradierea hepatic general (DT 20 Gy) n asociaie cu CHT, la pacientele
cu risc crescut de hemoragie [22].
Metastazele pulmonare
Deoarece pacientele cu metastaze pulmonare au risc crescut i de metastaze cerebrale,
se recomand uneori CHT profilactic cu metotrexat 12.5 mg I.T. (concomitent cu
administrarea I.V. de ciclofosfamid i vincristin) pn la scderea nivelelor HCG sau
dispariia leziunilor pulmonare [23].
URMRIRE
Ratele de vindecare obinute actual, cu terapiile menionate, sunt de 100% pentru
formele de BTG cu risc sczut i de 80-90% pentru boala cu risc mediu i crescut.
Dup obinerea rspunsului complet clinic i biologic (normalizarea valorilor HCG),
pacientele vor fi urmrite prin monitorizarea valorilor HCG la fiecare 2 sptmni n
primele 3 luni (ser), i apoi lunar pn la 1 an (urin).
Dac HCG se normalizeaz n 8 sptmni, cazul se urmrete nc 6 luni. n caz contrar,
cazul se urmrete timp de 2 ani. Dup 12 luni, riscul de recidiv i cel al unei a doua sarcini
molare sunt de numai 1% i, deci, pacientele pot fi monitorizate mai rar.
Contracepia eficace este obligatorie, de preferin prin metode mecanice ct timp HCG
rmne crescut, i cu contraceptive orale n primul an. Deoarece riscul de a dezvolta
coriocarcinom este prezent dup fiecare sarcin, urmrirea valorilor HCG este recomandat
cu ocazia oricrei sarcini ulterioare [13,24].
378
Bibliografie
1. Baker VV. Gestational trophoblastic disease. n: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.
2. Kudella AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer
3. Brila MG, Bdulescu F, Bdulescu A. Boli trofoblastice gestationale. n: Berceanu S, Bdulescu A,
Braila MG, Bdulescu F, eds. Patologia tumoral genito-mamar. Bucureti: Editura Didactic i
Pedagogic R.A., 2000:324-354.
4. Cohn DE, Herzog TJ. Gestational trophoblastic diseases: new standards for therapy. Curr Opin Oncol
2000;12:492-496.
5. DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. n: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1135-1142.
6. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.
7. Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.
8. American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. n: AJCC Cancer Staging
Handbook. 6th ed. New York: Springer, 2003:323-330
9. Bagshawe KD. Risk and prognostic factors n trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3):1373-1385.
10. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
11. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
12. Kohorn EI, Goldstein DP, Hancock BW, et al. Combining the staging system of the International
Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Health Organisation for
Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Comitee of the International Society for the Study of
Trophoblastic Disease and International Gynecologic Cancer Society. Int J Gyn Cancer 2000; 10:84-88.
13. Kohorn EI. Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of nonmetastatic gestational
trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 1993;48(2):139-147.
14. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.
15. Miron L. Boala trofoblastic. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Kolos, 2005:402-424.
16. Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. n: DeVita VT Jr., Hellman S,
17. Newlands ES, Bower M, Holden L, Coll E. Management of resistent gestational trophoblastic tumors. J
Reprod Med 1998;43:53-59.
18. Roberts JP, Lurain R. Treatment of low risk metatatic gestational trophoblastic tumors with single-agent
chemotherapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1917-1922.
19. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet
Gynecol 1998;10:61-64.
20. Society of Gynecologic Oncologists clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease.
Oncology 1998;12:461:455-458.
21. Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2000;
183:1579-1582.
22. Morrow CP. Tumors of the placental trophoblast. n: Morrow CP, Townsend DE, eds. Synopsis of
gynecologic oncology. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1987:345-388.
23. Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. n Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based
24. Memarzadeh S, Farias-Eisner PR, Berek JS. Gestational trophoblastic neoplaia. n: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:280-283.

379
CANCERELE URO-GENITALE
380

IX. CANCERELE URO-GENITALE

Mihai Marinca, Lucian Miron

Neoplaziile uro-genitale masculine reprezint circa o treime din totalitatea cancerelor
care survin la brbat. Aceast mare diversitate de patologii face apel la totalitatea
aspectelor diagnostice i terapeutice ale oncologiei, necesitnd o colaborare foarte
strns ntre specialitile medicale i chirurgicale diferite implicate.
Astfel, de la diagnosticul precoce al cancerelor de prostat i (parial) al celor vezicale,
la aportul decisiv al chimioterapiei n cancerele testiculare sau, prospectiv, la cel al
terapiei antiangiogenetice n cancerele renale, oncologia aparatului genito-urinar
masculin a beneficiat de multiple progrese diagnostice i terapeutice recente, conducnd
pentru anumite tipuri de cancere la ameliorri spectaculoase de prognostic.

Cancerul renal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul renal (CR) reprezint 2-3% dintre toate cancerele adultului (1,9% din toate
neoplaziile) la nivel global, cu inciden n cretere n rile dezvoltate (America de
Nord, Australia/ Noua Zeeland i Europa) [1].
Incidena anual n Europa este de 2% (aproximativ 40.000 cazuri noi diagnosticate i
20.000 decese anual).
Brbaii sunt mai frecvent afectai dect femeile (raport B/F = 1,5:1, 21.000 brbai i
14.000 femei n SUA n 2003), incidena maxim fiind raportat la vrstele cuprinse
ntre 50-70 ani (cu un maxim de inciden la 60 ani) i n zonele urbane.
Factori de risc
formele familiale (ereditare), cu caracter adesea multifocal, la tineri:
boala von Hippel-Lindau (gena supresoare VHL cu mutaii la 35-45% din pacieni);
tipul de CR ereditar papilar tip 2 multifocal bilateral;
sindromul Birt-Hogg-Dube.
polichistoza renal (5-10%);
rinichiul n potcoav;
insuficienele renale dializate repetat (mai ales dup nefropatia chistic);
obezitatea (la femei);
fumatul (cea mai eficace profilaxie a CR este abandonarea fumatului!);
hipertensiunea arterial;
consum de alimente srate, afumate;
expuneri profesionale:
azbest
metale grele (cadmiu)
produse petroliere
Supravieuirea general la 5 ani n toate stadiile de CR este de circa 40% pentru
tumorile renale primare i de 0,4% pentru boala metastatic [2].
Cancerul renal
HISTOLOGIE
Carcinoamele renale au originea n epiteliul tubului proximal; 80% sunt cu celule clare
(se dezvolt n cortexul renal) i 15% sunt papilare. Majoritatea sunt asociate cu
inactivarea genei VHL.
Tradiional, CR (prezentate frevent ca leziune solitar) au fost clasificate n funcie de
morfologia celular i nuclear. Noile studii morfologice, citogenetice i moleculare au
fcut posibil distincia n 5 subtipuri de carcinoame:
cu celule clare (adenocarcinom renal, hipernefron, tumor Grawitz) 60-85%
cromofilic 7-14%
cromofobic 4-10%
oncocitic 2-5%
al tubilor colectori 1-2%
Tumori renale rare sunt: nefroblastoamele (tumora Wilms), limfoamele, sarcoamele,
tumorile juxtaglmerurale, hemangiopericitoamele, adenoamele benigne.
Circa 50% din carcinoamele renale sunt constituite din forme mixte [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CR este adesea asimptomatic (sau asociat cu simptome nespecifice) pn n stadiul de
boal local avansat sau metastatic (33-66%). Simptomele i semnele clinice mai
frecvent ntlnite n CR extinse sunt:
hematurie macroscopic, total, spontan, indolor, intermitent (56-59%);
durere continu n flanc (50%) caracter colicativ (prin blocaj ureteral cu cheaguri
de snge);
tumor palpabil (25%) tumor retroperitoneal, cu contact lombar, mascat de
hipersonoritatea colic la percuia abdominal;
pierderea ponderal (30%);
varicocelul stng (3% dintre pacienii cu tumor renal stng);
edemul membrului inferior (invazie local cu obstrucie nervoas i blocaj limfatic).
Triada clasic (hematurie + durere + mas tumoral lombar) este prezent n 10% din
cazurile de CR avansate [3].
Sindroamele paraneoplazice survin n 30% din formele simptomatice de CR i includ:
eritrocitoza (3%), hipercalcemia (5%), febra (5-20%), anomalii de funcie hepatic,
sindromul Staufer (leucopenie, febr, zone de necroz hepatic fr metastaze hepatice,
valori crescute ale FA i transaminazelor, 15%), HTA (40%), hiperglobulinemia (reacie
de faz acut, 5%), anemia (35%), amiloidoza, neuromiopatia, astenia [4,5].
Sumarul de urin proteinurie i hematurie (1/3 din pacieni nu prezint hematurie
sau mas tumoral palpabil);
Explorrile uzuale: hemoleucograma, testele hepatice i renale;
Radiografia toracic boala metastatic;
Ecografia pelvin Doppler evaluarea tumorii i a unui eventual tromb n vena cav
inferioar (VCI); ganglionii regionali nu sunt ntodeauna vizualizai;
Computer tomografia pelvin evaluarea oricrei mase renale.
IRM la fel de precis ca examenul CT, demonstrnd invazia tumoral n VCI;
381
Alte studii (pielografia IV, cavografia inferioar, angiografia renal) sunt de interes
istoric, fiind invazive i asociate cu complicaii;
Scintigrafia osoas numai n prezena durerilor osoase, dac nu se vizualizeaz
leziuni pe radiografiile osoase de segment;
Examenul CT cerebral dac exist semne de afectare nerurologic [6].
STADIALIZARE
Este recomandat sistemul de clasificare TNM AJCC/UICC 2002, dei nu este clar dac
acesta este optim pentru predicia supravieuirii [7].

TABEL 9-1. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a carcinoamelor renale

T (tumora primar)
Tx tumora nu poate fi identificat
To fr tumor renal clinic evident
T1 tumor limitat la rinichi, 7 cm n diametrul maxim
T1a tumor cu diametru maxim 4 cm, limitat la rinichi
T1b tumor cu diametrul maxim > 4 cm dar 7 cm, limitat la rinichi
T2 tumor limitat la rinichi, > 7 cm n diametrul maxim
T3 tumor cu invazie perirenal, n marile vase sau glandele suprarenale, dar nu dincolo de
fascia Gerota
T3a tumor invadnd glandele suprarenale sau esutul perinefretic, dar nu dincolo de fascia Gerota
T3b tumor cu extensie masiv n vena renal sau vena cav pn la diafragm
T3c tumor cu extensie masiv n vena cav dincolo de diafragm
T4 tumor extins dincolo de fascia Gerota

N (adenopatiile loco-regionali)
Nx ganglionii nu pot fi evaluai
No fr ganglioni invadai
N1 metastaz ntr-o singur regiune ganglionar
N2 metastaze n mai mult de o regiune ganglionar

M (metastaze la dstan)
Mx metastazele nu pot fi determinate
Mo absena metastazelor

pTNM-Clasificarea patologic
Categoriile de pT, pN i pM corespund categoriilor de T, N i M
Not: dac este preconizat limfadenectomia, atunci evaluarea va include obinuit 8 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
T3 No-1 Mo
Stadiul IV T4 No-1 Mo
Orice T N2 Mo
Orice T Orice N M1

Iniial a fost larg utilizat stadializarea Robson (1969), dar aceasta nu a demonstrat o
corelaie cu prognosticul nefavorabil.
382
Cancerul renal
Relaia clasificrii Robson cu stadializarea TNM 2002 este urmtoarea:

stadiul Robson I T1-2
stadiul Robson II T3a
stadiul Robson IIIa T3b-c
stadiul Robson IIIb N1-2
stadiul Robson IVa T4
stadiul Robson IVb M1
EVOLUIE
Carcinomul renal prezint mai multe ci de diseminare: prin extensie direct, depete
capsula i intereseaz ganglionii iliaci i lombo-aortici. De aici, celulele maligne
traverseaz ductul toracic i ajung n ganglionii cervicali. Pe cale limfo-hematogen
(prin ductul toracic) ajung n vena cav superioar.
Calea hematogen de diseminare este predominant. n ordinea frecvenei, sediile cele
mai frecvente de metastazare sunt: plmn (55%), ficat (33%), os (32%), suprarenal
(19%), rinichi controlateral, cerebel (6%), splin (5%), colon (4%), piele (3%).
Complicaii precum tromboza venelor suprahepatice, varicocelul acut, edemul
membrelor inferioare pot surveni prin invazie tumoral [8].
Supravieuirea la pacienii netratai este < 5% la 3 ani i < 2% la 5 ani. Supravieuirea
median n CR metastatic este de 13 luni.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici n CR sunt:
anatomici: mrimea tumorii (< 3 cm diametru determin rar metastaze la distan),
invazia venoas, afectarea suprarenal i ganglionar (T1-2 [< 5 cm] No:
supravieuire la 5 ani 95%; T2 [> 5 cm] No: supravieuire la 5 ani 60%; N+
supravieuirea la 5 ani < 10%), prezena metastazelor (supravieuire la 5 ani 0%).
histologici: invazia microvascular, necroza tumoral, invazia tubilor colectori,
gradul nuclear Fuhrman (cel mai larg acceptat sistem de grading tumoral).
clinici: status de performan, simptome, prezena caexiei, anemiei, trombopeniei,
valorile vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) la 1 or (nivel de eviden 3).
moleculari: anhidraza carbonic IX (Cal IX), factorul vascular endotelial de cretere
(VEGF), factorul indus de hipoxie (HIF), factorul de proliferare Ki67, factori de
reglare a ciclului celular (PTEN), caderinele E, molecule de adeziune (CD44) (nivel
de eviden 3) i profilul genetic (analiza a 259 de gene).
Factorii moleculari nu sunt considerai nc adecvai pentru utilizare curent [9].
Exist mai multe sisteme de evaluare a factorilor prognostici. Cel mai utilizat model a fost
elaborat de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer et al, 670 pacieni), i identific
cinci factori independeni de prognostic negativ: statusul de performan depreciat (IK < 80%),
valorile serice crescute ale LDH (> 1,5 x N), valorile sczute ale hemoglobinei (< 10 g%),
valorile crescute ale calciului seric (> 10 mg/dl) i absena nefrectomiei prealabile. Au fost
definite trei grupe prognostice:
0 factori de risc, cu supravieuire medie de 20 luni (25%);
1-2 factori de risc, cu supravieuire medie de 10 luni (53%);
3 factori de risc (categoria poor-risk), cu supravieuire medie de 4 luni (22%) [10].
383
TABEL 9-2. Factorii prognostici asociai cu supravieuire mai scurt n CR metastatic

Status de performan nefavorabil (OMS/ECOG PS >1)
Pierdere ponderal >10% n ultimele 6 luni
Interval de boal fr tratament <2 ani
Absena nefrectomiei (posibil)
>1 sediu metastatic
Metastaze n ficat, os sau creier
VSH >70 mm/1h
LDH >280 U/l
Neutrofile >6 x 10
9
/l
Hemoglobin <10 g%
Calcemie corectat <6.3 mmol/l

Cei mai importani factori predictivi pentru rspunsul la imunoterapie sunt:
statusul ponderal (PS);
numrul sediilor metastatice [8].
Tratamentele disponibile actual n CR vor vindeca peste 50% din pacieni n stadiul I, n
timp ce rezultatele n stadiul IV de boal sunt nesatisfctoare.
Din aceste motive, se propune includerea unui numr ct mai mare de pacieni n studii
clinice ce evalueaz noi modaliti de abord terapeutic [1].
ansele de vindecare numai prin chirurgie depind de stadiul bolii (primar) i gradul
histologic (secundar).
Excizia complet a tumorii localizate determin anse de supravieuire la 5 ani de peste
70% [10].
Nefrectomia radical este definit ca rezecia rinichiului homolateral, a glandei
suprarenale, ganglionilor regionali, fasciei Gerota i grsimii perirenale.
n tumorile cu dimensiuni reduse (< 4 cm n diametru), periferice (pacieni cu boal
unilateral i rinichi normal controlateral), n centre specializate poate fi utilizat
chirurgia conservatorie cu procedee de nefron-sparing, care ofer supravieuiri pe
termen lung comparabile cu cele obinute dup nefrectomia radical [11].
Limfadenectomia regional nu are un rol terapeutic, dar permite o stadializare mai
precis i va fi recomandat cnd statusul ganglionilor regionali nu poate fi altfel
determinat.
Terapia adjuvant (radioterapia sau terapiile sistemice) nu a demonstrat un rol n
prevenirea sau scderea ratelor de recidiv.
La pacienii cu CR care se prezint cu metastaze unice (n special pulmonare) sau
recidiv local, se poate preconiza ca tratament de elecie metastazectomia sau
rezecia radical a recidivei.
Nefrectomia poate fi considerat ca primum movens, naintea tratamentelor sistemice
(imunoterapie), la anumii pacieni cu CR metastatic (unele studii demonstreaz
ameliorarea supravieuirii prin aceast secven terapeutic) [12,13].
384
Cancerul renal
Recomandrile European Association of Urology (EAU) 2006:
Chirurgia este singurul tratament curativ pentru tratamentul CR.
Pentru anumite cazuri selectate cu boal ganglionar limitat retroperitoneal,
limfadenectomia extins poate ameliora prognosticul clinic al pacientului. n general,
limfadenectomia extins nu poate fi considerat un standard terapeutic.
Adrenalectomia asociat nefrectomiei poate fi evitat la majoritatea cazurilor de
pacieni cu CR, cu excepia cazurilor cu tumori localizate la polul renal superior cu
invazie direct n suprarenal (grad de recomandare B).
Embolizarea ca metod paliativ poate fi benefic la pacienii care nu sunt recomandai
pentru chirurgie, cu hematurie masiv sau durere local profund (grad de recomandare
C) [14].
Radioterapia (RT) nu are un rol bine definit n tratamentul stadiilor iniiale de CR,
acestea fiind tumori radiorezistente.
RT extern a fost utilizat ca terapie adjuvant postnefrectomie la pacienii cu invazie
extrarenal dar nu exist argumente definitive asupra unor posibile ameliorri i a
supravieuirii.
RT paliativ poate fi utilizat pentru controlul hemoragiei tumorii primare sau pentru
a ameliora simptomele datorate metastazelor cerebrale, osoase i de esut moale
(control eficient la 30% din pacieni) [1,4].
Utilizarea chimioterapiei standard (CHT) la pacienii cu CR a determinat rezultate
dezamgitoare.
CR este intrinsec rezistent la citostatice, cu rate de rspuns (RR) de < 10% att la mono-
ct i la polichimioterapie; aceast modalitate nu joac un rol curent n tratamentul
pacienilor cu CR.
n CR metastatic, monoterapia determin un rspuns tumoral foarte redus. O trecere n
revist a 3.502 pacieni cu CR metastatic tratai cu unul din 72 de ageni chimioterapici
au demonstrat RR de 2-6%.
Dintre citostaticele utilizate n trecut, vinblastin, fluoropirimidinele (5-fluorouracil i
fluoxuridina) au prezentat efecte terapeutice la limita eficacitii (rspunsuri tumorale
de 3-13%); de asemenea, au fost utilizate paclitaxel, ifosfamid, gemcitabina i
doxorubicin (RR 5-10%).
Majoritatea rspunsurilor obinute sunt pariale i de durat scurt, eecul
citostaticelor n CR avnd determinism multifactorial:
supraexpresia proteinei p170;
supraexpresia glutation-S-transferazei;
dereglarea expresiei topoizomerazei II.
Administrarea sptmnal de gemcitabin cu 5-FU a determinat RR de 17%. Cnd
5-FU este asociat cu interferon, determin RR de 19%.
Carcinoamele tranziionale ale pelvisului renal i ureterelor pot rspunde la
regimurile utilizate n cancerul de vezic urinar (M-VAC, GC) [15].
385
Derivaii progesteronici au fost utilizai pentru carcinoamele renale metastatice n urma
descoperirii prezenei receptorilor estrogenici la nivelul tumorii.
Medroxiprogesteron acetat (Depot-Provera
) 500 mg/sptmn I.M. x 4, apoi lunar;

Megestrol acetat (Megace
) 40-80 mg P.O. zilnic.

Iniial, hormonoterapia CR a fost asociat cu RR mai reduse de 15%. Studiile recente
utiliznd criterii de rspuns standard au consemnat RR de 1-5%, fr a susine un
beneficiu al hormonoterapiei n cancerul renal. Din aceste motive, numai pacienii cu
anorexie sever i pierdere ponderal ar putea beneficia ocazional de tratament cu
medroxiprogesteron, chiar n absena unui efect direct antitumoral [1,2,4].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
CR face parte dintre cancerele recunoscute de sistemul imun, iar studiile de laborator au
relevat capacitatea acestuia de a media regresia tumoral.
Interferonii
Interferon alfa (IFN-) induce rate generale de rspuns la 12-15% din pacieni i
rspunsuri complete la 2-5% din pacienii cu boal metastatic pulmonar. Durata
median a rspunsului i supravieuirea sunt de 6 i respectiv 15 luni. Dozele de IFN-
cu RR bune sunt cele medii, de 6-20 MU/zi x 3/sptmn. Doze mai mari nu au
determinat rspunsuri mai bune, ci creterea efectelor secundare. Regimul uzual este
de 9-10 MU/m
2
S.C. n 3 administrri sptmnale.
Ratele de rspuns generale (RR) raportate au fost de 15%, dar n studiul recent
PERCY Quattro, RR la monoterapia cu IFN- au fost de 4% [16].
Interferon a demonstrat rate de rspuns de 6-15%, cu o scdere cu 25% a riscului de progresie
tumoral i un beneficiu modest de supravieuire, de 3-5 luni, comparativ cu medicaia placebo
echivalent [26].
Ameliorarea semnificativ a supravieuirii generale este variabil i nu este complet
dependent de rspunsul tumoral i de ameliorarea calitii vieii indus de
tratamentul cu IFN [4].
Reaciile adverse la IFN sunt certe, toxicitatea fiind dependent de doz. Sindromul
pseudogripal (astenie, febr, supresie medular, modificri ale funciei hepatice
enzimatice, manifestri neuropsihice) survine la 90% din pacieni, greuri i vrsturi
apar n 85% din cazuri i toxicitatea neurologic n 30-65%.
Tratamentul cu IFN- nu a demonstrat o aciune de regresie tumoral complet pe
termen lung i nu a mbuntit supravieuirea nici n formele metastatice de boal i
nici ca tratament adjuvant, determinnd unele rezultate numai la anumii pacieni
selecionai. Se vor avea n vedere cei 5 factori ce prognosticheaz grupa de risc
nefavorabil: statusul de performan redus, valorile LDH crescute, nivelul sczut al
hemoglobinei, valorile crescute ale calciului seric i absena nefrectomiei. Pe baza
acestor date nu se recomand a oferi IFN la pacienii din grupa cu risc nefavorabil.
Utilizarea interferon-gamma (IFN-) a determinat RR de 15-30%.

n concluzie, interferonii au demonstrat numai un modest beneficiu de supravieuire n
studiile randomizate, dei combinaia cu IL-2 low-dose (i, poate, cu 5-FU) amelioreaz
rspunsurile, dar fr beneficiu de supravieuire [17].
386
Cancerul renal
Asociaerile IFN cu chimioterapia
Asocierea vinblastinei cu IFN nu amelioreaz supravieuirea i nu este recomandat.
Imunochimioterapia cu IFN-, IL-2 i 5-FU este bine tolerat i poate oferi beneficii
de supravieuire pe termen lung la pacienii cu CR metastatic cu nefrectomie [18].

Asocierea IFN- cu CHT nu aduce nici un beneficiu n termenii supravieuirii mediane
i intervalului liber de boal, ci doar o cretere a toxicitii secundare.

Interleukina-2 (IL-2)
IL-2 exercit efecte antitumorale prin activarea sistemului imun, determinnd RR la
15-20% dintre pacienii cu factori de prognostic favorabil, cu durata median de 54
luni, uneori cu remisiuni durabile (> 10 ani) n 10% din cazuri. Durabilitatea
rspunsurilor nu a fost confirmat n studiile de faz II-III. n majoritatea studiilor,
IL-2 high-dose bolus determin RR de 15%, acest tratament fiind preferat de unele
centre datorit RC obinute la 5% din pacieni. IL-2 high-dose este singurul tratament
aprobat de FDA n SUA pn foarte recent. Datele actuale sugereaz c terapia cu
IL-2 high-dose trebuie oferit pacienilor din grupa de risc favorabil, deoarece numai
la acetia ofer ansa de rspuns (59%) [17].
Efectele secundare sunt severe i necesit administrarea n uniti de terapie intensiv:
sindrom pseudogripal, anemie, trombopenie, tulburri digestive, febr, frison, edeme,
hipertensiune. Majoritatea efectelor secundare sunt complet reversibile. Dozele crescute
de IL-2 sunt asociate cu mortalitate (4%) i morbiditate important. Dozele intermediare
de IL-2 administrate n perfuzie continu i dozele reduse (low-dose) S.C. prezint de
asemenea toxicitate apreciabil [16].

n concluzie, numai IL-2 high-dose poate obine rspunsuri durabile, cu preul unei
toxiciti considerabile. Totui, RR rmn sczute i majoritatea pacienilor nu vor
beneficia de tratament. La pacienii responsivi (dup 1-2 cicluri de tratament),
tratamentul cu IL-2 se va continua pn la obinerea remisiunii complete sau
dezvoltarea intoleranei [16].
Asocierile de IL-2 i IFN-
Numeroase studii au cercetat efectele asocierii IL-2 cu interferonii n tratamentul CR
metastatice. Dei unele studii au demonstrat rate de rspuns mai crescute (11-27%),
asocierea IL-2 i IFN- nu a demonstrat un beneficiu asupra supravieuirii
comparativ cu administrarea n monochimioterapie, cu preul unei toxiciti severe.
Nu exist dovezi care s susin administrarea IL-2 dup eecul IFN- sau viceversa,
deoarece ratele de rspuns obinute sunt foarte reduse (2% i 4,8%, respectiv) [18].
Terapia adjuvant cu IFN-, IL-2 sau vaccin tumoral autolog nu a demonstrat un
impact asupra supravieuirii generale i nu poate fi recomandat n practica curent,
ci doar n cadrul unor studii clinice.
Asocierea IL-2 cu TIL (limfocite infiltrante tumoral) nu a demonstrat creterea
supravieuirii (11,5 luni vs. 12,8 luni), astfel nct rolul asocierii IL-2 cu alte citokine
rmne neclar.
387
TABEL 9-3. Protocoale de asociere de interferon-alfa i interleukin-2

Interleukina-2 (rIL-2) 20 milioane UI/m S.C. zilele 3-5, sptmnile 1 i 4
5 milioane UI/m
2
S.C. zilele 1, 3 i 5, sptmnile 2-3, 5-6
Interferon-alfa (rIFN-2) 6 milioane UI/m S.C. ziua 1, sptmnile 1 i 4
6 milioane UI/m S.C. zilele 1, 3 i 5, sptmnile 2-3, 5-6

n concluzie, utilizarea citokinelor (IFN- i IL-2) n asociere cu citostaticele (5-FU) n
CR a obinut RR de pn la 40%, dar cu efecte secundare substaniale; cea mai bun
indicaie a acestora ar fi la pacienii tineri, cu status de performan bun, cu metastaze
doar pulmonare i valori ale VSH > 70 mm/1h i ale neutrofilelor < 6000/l), dar aceste
tratamente sunt nc n curs de studiu, numai n centrele specializate [19].
Tratamentul sistemic: Terapiile anti-angiogenice
Angiogeneza este un eveniment crucial pentru creterea i diseminarea celulelor
canceroase. Recent, medicaii care intesc etapele angiogenezei sunt investigate n CR.
Thalidomida a obinut RR de 7% n CR metastatice, n asociere cu ageni ca IL-2,
IFN, gemcitabin i 5-FU. Nu sunt disponibile date din studii randomizate care s
permit o concluzie asupra rolului acestui agent n CR metastatic.
CR este recunoscut ca o tumor nalt vascularizat care supraexprim receptorii
factorului de cretere endotelial (VEGF-R), cu rol-cheie n angiogenez.
Utilizarea unui blocant al VEGF-R, cum ar fi bevacizumab (anticorp monoclonal
umanizat care se leag i neutralizeaz formele majore izoforme de VEGF-A), este
susceptibil s induc un efect potent antiangiogenetic. Studiile actuale randomizate
de faz II comparnd placebo vs. bevacizumab low- i high-dose demonstreaz o
ameliorare a supravieuirii fr boal, dar nu i a supravieuirii generale, n CR
metastatice.
Dou studii randomizate de faz III sunt n curs comparnd durata progresiei fr
boal i supravieuirea general la pacienii cu CR netratat care primesc asocierea
bevacizumab plus IFN- sau IFN- singur (cu sau fr placebo).
Asocierea bevacizumab cu IFN amelioreaz supravieuirea fa de tratamentul cu
IFN- singur la pacienii cu CR metastatatic cu risc standard/mediu.
Alte molecule promitoare sunt: PTK/ZK (inhibitor tirozinkinazic selectiv oral:
VEGFR-1, 2 i 3) i Neovastat (agent anti-angiogenetic multifuncional) [20].
Sunitinib malat (Sutent
) este o molecul mic, cu administrare oral, inhibitor

potent al receptorului tirozinkinazic, cu int multipl (VEGFR-1 i 2, c-Kit, PDGF-
R i FLT3) cu activitate aniangiogenetic i antitumoral. n doze de 50 mg/zi P.O.
(4 sptmni, 2 sptmni pauz) determin rezultate promitoare ca tratament de
linia II n CR metastatice (RR 40%, boal staionar la 27% i TTP mediu de 8.7 luni
studiu pe 63 pacieni) [21].
Sunitinib amelioreaz supravieuirea fr semne de boal comparativ cu terapia cu
IFN- n tratamentul pacienilor cu CR metastatic (47,3 vs. 24,9 sptmni), fiind
aprobat n ianuarie 2006 de FDA n SUA ca tratament de linia II n CR avansate care
progreseaz dup terapiile imune [22].
388
Cancerul renal
n linia I de tratament, sunitinib amelioreaz supravieuirea fr boal fa de IFN la
pacienii din categoria de risc (Mozer) standard/mediu [29].
Efectele secundare ale sunitinib includ: astenie, greuri (56%), diaree (43%),
decolorarea pielii (42%), anorexie (31%), dispepsie (50%), hipertensiune, toxicitate
hematologic (n special trombocitopenie), toxicitate cutanat (eritem palmo-plantar,
leziuni buloase), microhemoragii subungveale, depigmentarea prului [30].
Sorafenib (Nexavar
), inhibitor al VEGF-R, PDGF i Raf-1-kinazei, este n curs de

studiu n CR metastatic [29].
Doza recomandat este de 400 mg x 2/zi. Rezultatele unui studiu de faz III
identific un beneficiu de supravieuire general la pacienii tratai cu sorafenib (19,3
luni vs. 15,9 luni) fa de cei tratai cu placebo. Sorafenib amelioreaz PFS i
supravieuirea general n linia II de tratament a CR metastatice [31].
Efectele secundare includ: rash cutanat, sindromul mn-picior, astenie, diaree,
alopecie, vrsturi i hipertensiune.
Rapamycina (mTOR), o serin-treonin-kinaz specific, membr a familiei
fosfo-inozital-tirozinkinazelor (PIKK), pare un agent de control central al creterii i
proliferrii celulelor eucariote, sensibil la status nutriional i mitogeni. mTOR
controleaz direct sau indirect mai multe evenimente precum translaia, iniierea
transcripiei translaiei i stabilitatea proteic, permind progresia de la faza G1 la
faza S. Semnalele de reglare a mTOR sunt inte poteniale n terapia cancerului.
RAD001 (everolimus) este un nou derivat de rapamycin cu administrare oral, un
antibiotic macrolid identificat ca agent antifungic i supresor potent al sistemului
imun. RAD001 este activ pe celulele tumorale direct (inhib proliferarea celular) i
indirect (inhib angiogeneza printr-un efect negativ asupra sintezei VEGF),
demonstrnd o activitate promitoare n cancerele renale, mamare i pulmonare.
Temsirolimus (CCI-779) este un inhibitor de mTOR, care administrat n linia I de
tratament pentru CR avansate cu risc crescut a demonstrat o activitate mai eficace
dect terapia standard, terapia cu IFN- i asocierea IFN- i temsirolimus (RR 26%,
supravieuire median 10,9 luni, TTP 5,8 luni) ntr-un studiu pe 626 pacieni.
Temsirolimus amelioreaz supravieuirea fa de IFN- n cazurile cu risc crescut de
CR cu celule clare i alte tipuri histologice.
Pazopanib este un inhibitor tirozinkinazic selectiv pentru VEGR-1, 2, 3, PDGF- i
i c-Kit, n curs de studiu [23].
Tratamentul sistemic: Terapia cu celule dendritice i macrofage
Celulele prezentatoare de antigen au fost testate n tratamentul CR datorit capacitii
lor de a induce activarea celulelor T.
Utilizarea unor lizate tumorale renale cu celule dendritice autologe a dovedit
capacitatea de a induce proliferarea in vitro a celulelor T i a macrofagelor. Un studiu
clinic cu aceast terapie este n curs de desfurare.

Terapiile viitoare n RC vor ncorpora noi tehnologii imunologice, terapia genic,
vaccinuri cu celule dendritice i terapia cu anticorpi [24].

389
Stadiul I
Nefrectomia radical este tratamentul de elecie al bolii localizate, adesea curativ.
La pacienii ce nu sunt candidai pentru chirurgie din motive medicale, radioterapia
(RT) extern sau embolizarea arterial renal pot determina o paliaie relativ [25].
La pacienii cu CR n stadiul I dar cu tumor bilateral (simultan sau metacron),
nefrectomia parial bilateral sau nefrectomia parial unilateral cu nefrectomie
complet controlateral reprezint o alternativ preferabil nefrectomiei bilaterale ce
necesit dialize cronice permanente sau transplant renal. Exist dovezi clinice c
nefrectomia parial este curativ numai la cazurile selecionate [26].
Pacienii care nu pot fi selecionai pentru intervenia chirurgical trebuie avui n
vedere pentru participarea n studii clinice [27].
Stadiul II
Nefrectomia radical este acceptat ca tratament standard, cu efect adesea curativ la
pacienii cu CR n stadiul II. Limfadenectomia este frecvent utilizat, dar eficacitatea
sa nu este demonstrat cu certitudine.
La pacienii cu stadiul II de CR bilateral (concurent sau subsecvent), nefrectomia
parial uni- sau bilateral este preferabil.
RT extern poate fi administrat nainte sau dup nefrectomie, fr a exista evidene
concludente c ar ameliora rezultatele fa de chirurgia singur; poate fi benefic la
anumii pacieni cu tumori mari, extinse.
Nu exist nici un beneficiu n practicarea embolizrii tumorale naintea nefrectomiei
radicale (nivel de eviden III).
Stadiul III
Nefrectomia radical cu rezecia inclusiv a venei renale i, dac este necesar, a VCI,
este acceptat ca mijloc terapeutic principal pentru stadiul III de CR.
Limfadenectomia este utilizat frecvent dar eficacitatea sa nu este dovedit.
RT extern poate fi administrat nainte sau dup nefrectomie.
Embolizarea arterial tumoral cu Gelaspon sau alte materiale poate fi utilizat
preoperator, pentru a reduce pierderea de snge la momentul nefrectomiei sau pentru
paliaia pacienilor cu boal inoperabil. Embolizarea tumoral este indicat la
pacienii cu hematurie masiv care nu au indicaie pentru tratamentul chirurgical i
naintea rezeciei chirurgicale pentru metastazele paravertebrale [28].
Terapia adjuvant dup chirurgia CR nu se recomand ca practic curent, ci numai
n cadrul unor studiii clinice (grad de recomandare A).
Ameliorarea prin vaccinare tumoral (la anumite subgrupe de pacieni) a duratei
intervalului liber de boal dup nefrectomie pentru carcinoame renale T3 necesit
studii de confirmare (nivel de eviden I,B). Algoritmurile prognostice ar putea
identifica pacienii susceptibili s beneficieze de vaccinoterapie.
390
Cancerul renal
Stadiul IV
Toi pacienii n stadiul IV sunt incurabili.
Nefrectomia este acceptat ca metod terapeutic i n acest stadiu de CR. Chirurgia
trebuie s fie extins (excizia venei renale n ntregime, a trombusului i unei poriuni
a venei cave dac este necesar). Sunt disponibile foarte puine dovezi c nefrectomia
ar induce regresia metastazelor la distan. Pacienii cu metastaze unice (inclusiv
cerebrale) sau cu un numr crescut de metastaze pot fi candidai pentru nefrectomie,
dup care rezecia metastazelor poate obine ameliorarea supravieuirii.
Embolizarea tumoral/ RT extern pot palia simptome datorate tumorii primare.
Terapiile biologice: IFN- (10 MU/zi x3/sptmn, 12 sptmni) determin RR de
12-15% (RC 2-5%), numai la anumii pacieni selecionai (metastaze pulmonare de
volum redus [non-bulky] i/sau metastaze de pri moi, status de performan
ECOG 0-1, fr pierdere ponderal (nivel de eviden IB).
Nefrectomia tumoral n asociere cu IFN- amelioreaz supravieuirea la pacienii cu CR
metastatic cu status bun de performan (nivel de eviden IB) [26].
Numai CR cu celule clare metastatice pot fi tratate imunoterapic (IFN- IL-2), ns asocierile de
citokine nu au demonstrat beneficii clare. Toxicitatea IL-2 este substanial crescut n asocieri.
CHT (5-FU) asociat cu imunoterapia pare eficace la unii pacienii cu CR metastatic.
Medicaia antiangiogenetic (sorafenib, sunitinib, bevacizumab) este considerat
actual tratamentul de linia I sau II de elecie (grad de recomandare A) [26,27].
Boala recidivat
Prognosticul oricrui pacient cu CR aflat n progresie, cu recidiv sau continuare de
evoluie dup tratament, este nefavorabil, indiferent de tipul celular sau stadiu.
Tratamentul recidivei de adenocarcinom renal depinde de mai muli factori precum:
tratamentul prealabil, sediul recidivei i alte considerente individuale.
La un subgrup restrns de pacieni bine selectai se poate propune rezecia
chirurgical a bolii metastatice, numai n cazul unui interval nefrectomiemetastaze
>2 ani, i pentru metastaze solitare (examen CT, IRM) [28].
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu CR dup tratament chirurgical presupune:
anamneza i examenul fizic;
radiografia pulmonar (pentru a exclude metastazele pulmonare);
dozarea valorilor creatininei, hemoglobinei i, opional, ale fosfatazei alcaline.
Dup chirurgia conservatorie, n primii ani este necesar examenul urologic periodic.
Examenul CT se recomand la 3 luni de la nefrectomie, dup un examen ecografic, i
ulterior la pacienii cu semne i simptome.
n funcie de stadializarea TNM, controalele vor fi desfurate dup cum urmeaz:
pentru toate T: vizite periodice la 4-6 sptmni (examen clinic, creatinin i
hemoglobin, opional dozarea fosfatazei alcaline).
pentru T1-2: vizite la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual, 3-5 ani (examen clinic i
radiografie toracic, opional imagistic renal i urmrirea FA).
pentru T3-4: vizite la fiecare 6 luni n primii 3 ani, apoi anual, 3-10 ani [14,26].
391
Bibliografie
1. Linehan M, Zbar B, Bates S, et al. Renal carcinoma. n: DeVita VT Jr, ed. Cancer: principles& practice
of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1139-1168.
2. Zisman A., Belldegrun A.S., Figlin A. Renal cell carcinoma. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
3. Linehan M. Molecular genetics of renal cancer - clinical and basic implications. n: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000:660-665
4. Clark JJ, Hofmeister C, Keedy V, et al. Renal cell cancer. n: Chang AE, ed. Oncology an evidence-
based approach. New York: Springer 2006;782-805.
5. Miron L. Cancerele aparatului urinar i genital masculin. n: Miron L, ed. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:542-562.
6. Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 2nd
ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1784-1799.
7. American Joint Committee on Cancer. Kidney. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:323-325.
8. Khong HT, Klebanoff C, Bates S. Renal cell cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:155-172.
9. Golimbu M, Joshi P, Sperber A, et al. Renal cell carcinoma: survival and prognostic factors. Urology
1986;27(4):291-301.
10. Motzer RJ, Mazumdar M, Back J. et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with renal
cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2530-2540.
11. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J
Urol 1969;101(3):297-301.
12. Lam JS, Breda A, Belldegrun AS, et. Evolving principles of surgical management and prognostic factors
for outcome in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24(35):5565-5575.
13. Harris WB, Simons JW. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York:
14. Mickish G, Carballido J, Hellsten S, et al. Guidelines on renal cell cancer. Eur Urol 2001;40(3):252-255.
15. Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. n: Skeel RT, ed. Handbook of
16. Bruce RG. Current advances to advanced kidney cancer. n: American Society of Clinical Oncology 40th
Annual Meeting Educational Book, 2004:253-257.
17. Bukoski RM. Immunologic response to renal cancer and therapeutic role of interleukine-2. n: Perry MC,
ed. American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting Educational Book 2000: 651-659.
18. Parton M, Gore M, Eisen T. Role of cytokine therapy in 2006 and beyond for metastatic renal cell cancer.
J Clin Oncol 2006;24:5584-5592.
19. Wagstaff J. New horizons in the treatment of renal cell cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl 10):x19-x22.
20. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;
24:5601-5608.
21. Schoffski P, Dumey H, Clement P, et al. Emerging role of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of
advanced renal cell cancer: a review. Ann Oncol 2006;17:1185-1196.
22. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007;356(7):115-123.
23. Yang JC, Childs R. Immunotherapy for renal cell cancer. J Clin Oncol 2006;24:5576-5583.
24. Iliopoulos O. Molecular biology of renal cell cancer and identification of therapeutic targets. J Clin Oncol
2006;24(35):5593-5600.
25. Stader WM. Current approaches to advanced kidney cancer. n: American Society of Clinical Oncology
40th Annual Meeting Educational Book 2004:258-263.
26. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association
of Urology 2006. Available at http://www.uroweb.org
27. National Cancer Institute. Renal cell cancer (PDQ

Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
28. Wolchock JD, Motzer RJ. Management of renal cell carcinoma. Oncology 2000;14(1):29-36.
29. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: from rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007;
25(7):884-896.

392
Cancerul de vezic urinar
393
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de vezic urinar (CVU) reprezint ca prevalen a aptea neoplazie uman
(3,2% din totalitatea cancerelor pretutindeni, circa 4% dintre cancerele viscerale) i a
doua neoplazie a tractului genito-urinar (aproximativ 350.000 cazuri noi anual). n
2004, OMS apreciaz 125.000 decese masculine i 54.000 decese feminine prin
carcinom urotelial; incidena brut n Uniunea European este 19,5 cazuri/100.000/an,
iar mortalitatea de 7,9 cazuri/100.000/an. n 2006 n SUA sunt estimate 61.420 cazuri
noi i 13.040 decese.
70% dintre pacienii cu CVU au vrste > 65 ani. Exist o predominen masculin,
raportul B/F fiind de 3:1 [1].
CVU este o tumor epitelial agresiv cu rate crescute de diseminare precoce, circa 1/3
din pacieni dezvoltnd boal metastatic. Rata de supravieuire la 5 ani pentru toate
stadiile combinate este de 82%, din care pentru cele localizate de 94% iar pentru cele
metastatice de 6% [1].
HISTOLOGIE
Neoplazia vezical poate fi localiz n sedii variate: trigon (21%), pereii laterali (47%),
peretele posterior (18%), cupol (6%), peretele anterior (8%).
La momentul prezentrii, 75% dintre tumori sunt superficiale, 20-25% sunt invazive i
5-20% sunt metastatice [3].
Diagnosticul histopatologic se va efectua n funcie de clasificarea OMS dup biopsia
obinut prin rezecia transuretral vezical (TUR-V).
Circa 90% din tumorile vezicii urinare sunt carcinoame tranziionale, restul fiind
carcinoame papilare, carcinoame scuamoase, adenocarcinoame sau carcinoame cu
celule fusiforme [2].
n tumorile invazive n muscular nu sunt prezente subtipurile uroteliale papilare cu
potenial redus de malignitate i carcinoamele cu risc sczut [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
hematuria macroscopic (n special cu cheaguri de snge), cu caracter intermitent,
capricios;
polakiuria i disuria;
aspecte cistoscopice ntotdeauna patognomonice (tumor vegetant sau infiltrativ);
citologie urinar pozitiv la un numr semnificativ de cazuri [3].
Obligatorii: citologie urinar, sumar de urin, ecografie, cistoscopie;
Facultative: radiografie toracic, IRM pelvin (superioar examenului CT),
rectoscopia, cistoscopia n fluorescen cu acid 5-aminolevulinic (teste diagnostice
fotodinamice) [4].
STADIALIZARE
Stadializarea clinic a CVU este determinat de profunzimea invaziei peretelui vezicii
urinare. Aceast localizare necesit o examinare cistoscopic sub anestezie (ce include o
biopsie) pentru a determina mrimea i mobilitatea unei mase palpabile, gradul de
induraie a peretelui vezical i prezena extensiei extravezicale sau a invaziei organelor
adiacente (i prin examene imagistice).

Recomandri EAU 2006:
Investigaiile de stadializare obligatorii sunt:
- TUR-V i examinarea bimanual;
- biopsia bazei tumorale, uretrei prostatice i a colului vezical;
- radiografia toracic;
- cistografia sau ecografia vezical.
Este necesar evaluarea profunzimii invaziei, marginilor de rezecie, subtipului
histologic i extensiei la nivelul ganglionilor limfatici [13].

TABEL 9-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerului de vezic urinar

T (tumora primar)
Sufixul (m) trebuie adugat categoriei T pentru a indica prezena tumorilor multiple.
Sufixul (is) este adugat categoriei T pentru a indica prezena carcinomului in situ (CIS).
Tx tumora primara nu poate fi indentificat
To fr evidenta tumorii primare
Ta carcinom non invaziv papilar
Tis carcinom in situ flat tumor
T1 tumora invadeaz esutul conjunctiv subepitelial
T2 tumora invadeaz muchiul
T2a tumora invadeaz muchiul superficial (1/2 intern)
T2b tumora invadeaz profund stratul muscular
T3 tumora invadeaz esutul perivezical
T3a microscopic
T3b macroscopic (tumor extravezical)
T4 tumora invadeaz oricare dintre urmtoarele structuri: prostat, uter, vagin, perete pelvin,
perete abdominal
T4a tumora invadeaz prostata sau uterul sau vaginul
T4b tumora invadeaz peretele pelvin sau cel abdominal

Nx ganglionii regionali nu pot fi determinai
N1 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime 2 cm
N2 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime > 2 cm, dar 5 cm, sau
adenopatii multiple, nici una > 5 cm n dimensiunea maxim
N3 metastaz ntr-un ganglion cu dimensiuni > 5 cm n dimensiunea maxim

M (metastaze la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi identificate

Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
394
Gruparea pe stadii
Stadiul 0a Ta No Mo
Stadiul 0is Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3-4a No Mo
Stadiul IV T4b No Mo
Orice T N1-3 Mo
Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factorii de risc
Fumatul: cel mai cunoscut factor de risc pentru CVU; fumtorii prezint un risc de 2
ori mai crescut dect nefumtorii.
Factorul ocupaional: expunerea la carccinogeni chimici (arylamine, hidrocarburi
policiclice utilizate n industriile textile, colorani).
Analgezicele antiinflamatorii (n particular fenacetina).
Tratamente cu risc: RT pelvin (cancerul de col, prostat), CHT cu ciclofosfamid.
Infeciile cronice: paraziii (Schistosoma haematobium) determin metaplazie i
crete riscul de carcinoame scuamoase n ariile endemice (Egipt) [2].
Ali factori: consumul de cafea sau buturi rcoritoare cu ndulcitori, cistita cronic.
Vrsta avansat, expresia p53, aneuploidia, multifocalitatea i prezena unei mase
tumorale palpabile sunt factori de prognostic nefavorabil.
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n formele localizate i o intervenie paliativ
eficace n stadiile localizate. Posibilitile de tratament chirurgical cuprind: rezecia
transuretral, cistectomia parial i total. n ciuda indicaiilor sale, cistectomia radical
este o intervenie dificil, mutilant, cu risc crescut, care nu poate fi propus tuturor
pacienilor cu CVU [7,8].
Rezecia vezical transuretral (TUR-V) este terapia de elecie cu intenie curativ
pentru majoritatea pacienilor cu tumori vezicale superficiale noninvazive. Procedura
prezerv funcia vezicii urinare, presupune o morbiditate minim i este repetabil.
Cistectomia parial este indicat n tumorile unice, de dimensiuni mici, cu infiltraie
parietal redus i agresivitate redus, localizate n sedii vezicale (domul, pereii
latero-superiori) uor de rezecat fr a compromite funcionalitatea vezicii reziduale.
Cistectomia radical reprezint, n majoritatea rilor, standardul de aur pentru
cancerele invazive n muscular, dei RT definitiv este o alt alternativ plauzibil.
Cistectomia la brbai presupune nlturarea vezicii, a esutului adipos perivezical, a
prostatei, a veziculelor seminale, uneori i a uretrei. La femei se extirp vezica
urinar, uterul, anexele, peretele anterior al vaginului i uretra [2].
Supravieuirea la 5 ani este n cel mai bun caz de 50%, pe serii mari variind de la 36
la 48%. Pacienii considerai cu risc crescut (stadiile pT3-4, i/sau pN+, Mo) prezint
o supravieuire la 5 ani de numai 25-35%.

395
Indicaiile cistectomiei radicale n tumorile vezicale superficiale includ:
tumori de dimensiuni mari inaccesibile TUR-V, chiar n ocazii repetate;
unele tumori cu grad crescut de difereniere (G3 i G4);
tumori multiple, ce fac TUR-V impracticabil.
carcinomul in situ (CIS), difuz, dovedit neresponsiv la terapia intravezical
Indicaiile cistectomiei radicale n formele invazive de cancere vezicale includ:
pacienii cu tumori invazive (nu gradul de invazie este important, ci prezena acesteia)
indiferent de grading-ul de difereniere histologic;
pacienii cu tumori de grad crescut de malignitae (G2-4) cu prezena invaziei dincolo de
lamina propria sau a invaziei limfo-vasculare, asociate sau nu CIS;
pacienii cu carcinoame difuze in situ sau cu forme superficiale recidivate ce nu rspund la
terapia intravezical [3].
Carcinoamele uroteliale sunt radiosensibile. Radioterapia (RT) definitiv este indicat
numai la pacienii la care nu se poate propune cistectomia radical sau la care se
urmrete o posibil rezecie conservatorie ulterioar a vezicii urinare.
Radioterapia extern (RTE) cu energii nalte (DT 60 Gy n 5-6 sptmni) poate fi
utilizat att n formele superficiale, ct i n cele invazive.
n tumorile vezicale superficiale, indicaiile RT externe sunt:
control insuficient al neoplaziei prin chirurgia conservativ;
leziuni papilare multiple de grosimi > 1 cm, ce nu pot fi controlate prin RT interstiial;
condiii generale (medicale) ale pacienilor care contraindic cistectomia;
n formele local avansate, RT extern este indicat ca:
terapie definitiv, eventual urmat de cistectomia de salvare;
terapie adjuvant dup interveniile conservative, n tumorile infiltrative;
terapie paliativ, pentru controlul durerii, a hematuriei sau n tumorile extinse, cu obstrucie
ureteral, pentru ridicarea blocajului i evitarea derivaiei urinare.
Rolul RT n carcinoamele de vezic urinar poate fi sintetizat dup cum urmeaz:
n tumorile Ta i T1 cnd leziunile sunt unice i nu depesc 4-5cm (65-85%) se
recomand RT interstiial sau cea intraoperatorie; rezultatele obinute sunt similare
cu cele obinute prin TUR-V;
n tumorile T2 iradierea interstiial i RT intraoperatorie sunt capabile s asigure o
cretere a controlului local, conservnd funcia vezical;
la pacienii candidai la cistectomia parial se poate recomanda eventual i RT
extern preoperatorie (DT 45 Gy n 5 sptmni);
n tumorile T3 dup cistectomie se poate administra RT adjuvant, mai ales n
cazurile pT3b, unde RT poate constitui i tratamentul definitiv;
n tumorile T4 n trecut, RT neoadjuvant preceda cistectomia; n prezent RT este
utilizat ca tratament definitiv.
n general, volumele de iradiat n RTE sunt: de ordinul I vezica i 2 cm n jur, cu cone-down
boost pe regiunea tumorii; de ordinul II pelvisul; de ordinul III ganglionii paraaortici
Dozele de iradiere recomandate sunt:
n RT preoperatorie DT 50 Gy (1.8 Gy n 6 sptmni);
n RT definitiv DT 50 Gy pe pelvis, ulterior suplimentare (boost) cu RTE nc 10-14 Gy
(2 Gy/fr.) sau cu RT interstiial nc 20-25 Gy;
n RT paliativ DT 30 Gy (3 Gy/fr. n 2 sptmni), pauz 3 sptmni (split-course) sau
25 Gy (1.8 Gy n 3 sptmni) [9].
396
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
Asocierea radio-chimioterapie se afl la baza tuturor strategiilor actuale de conservare a
vezicii urinare [9].

TABEL 9-5. Protocol de CHT-RT concomitent n CVU

Cisplatin 25 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1-5,36-40
RT concomitent DT 45 Gy + boost 9 Gy (5 x1.8 Gy/sptmn)

Tratamentul loco-regional: Terapiile intracavitare
Dup rezecia transuretral (TUR-V) singur a tumorii vezicale, procentele de recidiv
variaz ntre 50-70%.
Terapiile intracavitare (endovezicale) se adreseaz numai pacienilor cu tumori
superficiale sau mici, cu invazie minim (T1), cu risc de recidiv.
Gradul de difereniere tumoral este un indicator de progresie a bolii, pacienii cu
tumori G3 trebuind s urmeze n general un tratament mai agresiv dect terapia
intravezical.
Indicaiile terapiei intravezicale includ:
tumorile n stadiul T1, mai ales dac sunt multiple i nu au fost tratate prin TUR-V;
tumorile papilare multifocale Ta, n special de grad G2-3;
carcinomul in situ (Tis) difuz, inabordabil prin TUR-V;
boala recidivat rapid n stadii Ta, T1 sau Tis; persistena Tis este o indicaie pentru terapii
locale mai agresive (cistectomie);
prevenirea apariiei de noi tumori vezicale.
Chimioterapia intravezical
Dintre cei 30 de ageni utilizai intracavitar n scopul obinerii controlului tumorilor
vezicale superficiale, sunt reinui n practic mitomicin C, thio-tepa, doxorubicin,
epirubicin i teniposid. Mitomicin C (40 mg instilaie intravezical) determin rate de
RC mai crescute (39-77%), comparativ cu thio-tepa (23-47%) sau BCG (57-77%) [5].

TABEL 9-6. Chimioterapia intracavitar n tumorile vezicale superficiale

Medicament Doz Terapie de inducie Terapie de meninere
BCG 81-120 mg sptmnal x 6 sptmnal x 3, apoi la 3 i 6 luni,
= 1-5 x 10
8
UFC II administrare n recidiv, apoi la fiecare 6 luni, > 3 ani
tumori cu potenial redus
de progresie

Doxorubicin 40 mg sptmnal x 6-8 lunar x 6- 12

Thio-tepa 30-40 mg sptmnal x 6-8

Mitomicin C 20 mg sptmnal x 6-8 apoi o dat/lun x 6-12 ori
n caz de rspuns complet

RC, rspuns complet; UFC, uniti formatoare de colonii

397
Imunoterapia endovezical
Instilaia intravezical de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) poate fi prima opiune pentru
carcinoamele vezicale in situ (Tis) sau tumorile superficiale cu grad crescut de
malignitate. Valori ale concentraiilor optime de BCG de 1 x 10
8
-10
10
uniti formatoare
de colonii bacteriene (UFC), echivalentul a 1 mg de BCG, obin rspunsuri complete n
> 70% din cazurile de CIS, ca i n recidivele acestora [11].
se administreaz o dat pe sptmn, timp de 6 sptmni, ca tratament de inducie;
dac dup 3 luni persist citologia pozitiv sau CIS, se repet tratamentul de inducie nc 3
sau 6 sptmni, n funcie de tolerana pacientului;
dac pacientul prezint un rspuns complet dup 6 luni, se continu utilizarea BCG timp de
3 sptmni (o dat pe sptmn), n funcie de tolerana pacientului sau simptomele
vezicale;
dac aspectul de CIS persist la biopsie dup 6 luni, se va lua n considerare cistectomia.
Complicaiile terapiei intravezicale
Agenii menionai determin simptome de iritaie vezical (durere, disurie, hematurie)
i reacii alergice. Thiotepa (Girostan
) este absorbit sistemic i poate, ocazional,

determina mielosupresie, ceea ce este rar cu doxorubicin i mitomicin C. Mitomicina C
poate determina rash sau dermatita regiunii perineale i a palmelor, cistit, ulceraii
periuretrale. BCG poate fi ocazional asociat cu febr, astenie, artralgii, rash cutanat,
cistit, hematurie.
Toxicitatea tratamentului impune pregtirea procedurii prin restricia aportului de lichide cu 12
ore naintea administrrii i urinare nainte de administrare. Se introduce cateterul i se evacueaz
vezica, se instileaz soluia de mitomicin C, se retrage cateterul i pacientul reine soluia timp de
2 ore, schimbndu-i poziia la 15-20 minute pentru contactul optim al acesteia cu pereii vezicali.
Se evacueaz soluia prin cateter, spontan sau prin aspiraie. Pacientul i va spla bine minile i
tegumentul perineal dup urinare pentru a evita dermatita de contact.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia formelor avansate
ntre citostaticele tradiionale eficace n neoplasmele de vezic urinar, cisplatin,
antraciclinele (doxorubicin sau epirubicin), metotrexat i carboplatin prezint o
eficacitate echivalent (rate de rspuns de 20-30%, cu durata median de 6 luni), iar
dintre noile citostatice se remarc gemcitabina i taxanii (paclitaxel, docetaxel).
Monochimioterapia
Cisplatin, metotrexat i gemcitabina sunt printre cele mai active citostatice n CVU,
cu rate de rspuns (RR) ntre 30 i 45%.
Polichimioterapia
Protocolul M-VAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin, ciclofosfamid) este prima
asociere de chimioterapice care a demonstrat n studii randomizate a fi superior
monoterapiei cu cisplatin i triplei asociaii CISCA (metotrexat, cisplatin,
doxorubicin), n tratamentul neoadjuvant/adjuvant al CVU cu invazie a pturii
musculare, sau tratamentul paliativ al CVU metastatic. Supravieuirea la 3 ani fr
semne de boal, la pacieni cu CVU local avansat sau cu adenopatii metastatice, dup
cistoprostatectomie radical i 4 cicluri de M-VAC n adjuvan, este de 60%.
M-VAC determin RR generale de 40-72% (12-35% RC) i o supravieuire global
de 14,8-15,2 luni, dar asociaz o toxicitate semnificativ, incluznd neutropenia (
febril), sepsisul, mucozita i insuficiena renal.
398
Asocierea cisplatin-gemcitabin (CG) determin rezultate comparabile cu M-VAC
(RR 49-71%, din care 20-23% RC, supravieuire general 13,8-14 luni), cu toxicitate
redus, mai acceptabil: anemie i trombopenie de grad maxim 3-4.
Ca urmare a acestor date, regimul CG tinde s nlocuiasc regimul M-VAC ca standard
de tratament al cancerelor vezicale avansate i metastatice [3,10].
n prezent, oricare dintre regimurile M-VAC, M-VAC high-dose intensity (doze
standard de M-VAC la fiecare 2 sptmni, cu G-CSF) i CG sunt acceptabile n linia I
de tratament, dar supravieuirea median a rmas neschimbat n ultimele dou decade
(12-15 luni).
Rmne neclar dac carboplatin poate substitui cisplatin n CVU fr a fi
compromise rezultatele; un studiu de mici dimensiuni raporteaz rezultate similare i
un profil toxic mai favorabil pentru carboplatin. Asocierea carboplatin-paclitaxel
este n curs de studiu comparativ cu M-VAC.
Recent, studii de faz II ce au inclus taxanii ca tratamente de linia I n CVU au
demonstrat RR de 52-62%, o supravieuire median de la 8,2 la 13,6 luni i o
toxicitate potenial mai sczut.
Tripla asociere ifosfamid, paclitaxel, cisplatin determin RR de 68% (23% RC) i o
supravieuire median de 20 luni, cu toxicitate secundar semnificativ.

TABEL 9-7. Protocoalele de chimioterapie n cancerul vezical [10]

M-VAC
Metotrexat 30 mg/m I.V. zilele 1,15,22
Vinblastina 3 mg/m I.V. zilele 1,15,22

Protocol EORTC
Metotrexat 40 mg/m I.V. zilele 8,15
Se repet la fiecare 3 sptmni

VM
Vinblastin 4 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
Metotrexat 40 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
La pacienii prealabil iradiai sau cu funcie renal alterat, dozele se reduc cu 25%.

CG
20 mg/m/zi I.V. zilele 1-5

CP

399
Studiile clinice privind agenii intii (targeted therapy) au survenit tardiv n cancerele
uroteliale.
Agenii anti-EGFR (gefitinib, trastuzumab) i cei anti-angiogenetici (endostatin,
TNT-470, bevacizumab, sunitinib, sorafenib) sunt actual testai n studii de faz I i
II n formele local avansate sau metastatice de boal.
Se sper ca n decada urmtoare, noii ageni moleculari s poat fi ncorporai n
arsenalul terapeutic, permind un progres real n managementul dificil al acestei
neoplazii epiteliale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia (CHT) neoadjuvant poate fi recomandat pacienilor cu stadii clinice
invazive (cT2-cT4a), n scopul citoreduciei tumorale i creterii rezecabilitii; este
investigat actual n mai multe studii multicentrice, nefiind ns n prezent considerat
un tratament standard n cancerele vezicii urinare [10].
Monoterapia cu cisplatin ar prezenta chiar un efect detrimental n neoadjuvan.
Meta-analizele actuale (11 studii randomizate, 3.005 pacieni) sugereaz c CHT
neoadjuvant cu cisplatin ar determina un beneficiu absolut de supravieuire la 5 ani
de 5% (de la 45% la 50%). Pacienii cu risc mediu (cT2) prezint un beneficiu mai
modest dect cei considerai de risc crescut (cT3) [14].
Asocierile chimioterapice cu rezultatele cele mai promitoare sunt M-VAC i CMV,
cu rspunsuri tumorale complete (RC) cuprinse ntre 22 i 43%. Este de semnalat c
la un numr mare de pacieni CHT singur nu controleaz boala local i este
necesar asocierea unui tratament loco-regional; la pacienii ce nu sunt candidai la
cistectomie electiv, dup 3 cicluri de CHT se administreaz RTE (DT 45-65 Gy).
Rezultate optime sunt obinute prin administrarea a 4 cicluri de CHT la pacienii
responsivi (evaluare dup primele 2 cicluri), apoi chirurgie i nc 2 cicluri postoperator.
ntr-un studiu comparativ ntre CHT neoadjuvant i cea adjuvant, prima opiune nu
crete morbiditatea perioperatorie.
Se recomand evaluarea rspunsului n timpul chimioterapiei prin teste imagistice
radiografice. Ulterior, evaluarea se va face prin repetarea cistoscopiei dup 3 luni de la
tratament.
Explorri imagistice suplimentare, cum ar fi radiografiile osoase sau scintigrafia osoas,
prezint o valoare minim i au costuri crescute [12].
Tumorile non-invazive muscular
Carcinomul in situ (Tis) este un carcinom localizat sau difuz, limitat la uroteliu, dar cu
configuraie plat, non-papilar, i grad crescut de malignitate (anaplazic); poate fi
concomitent cu tumori papilare.
Tumorile n stadiul Ta au o configuraie papilar exofitic, fr penetran prin lamina
propria sau muchiul detrusor.
Tumorile n stadiul T1 penetreaz membrana bazal care separ uroteliul de straturile
profunde, invadnd n lamina propria, dar nu i muchiul detrusor.
400
Factorii de risc n tumorile superficiale:
Tumori de risc sczut: unice, Ta G1, <3 cm diametru;
Tumori de risc crescut: T1 G3, multifocale sau cu recidive frecvente, Tis;
Tumori de risc intermediar: restul Ta-1, G1-2, multifocale, >3cm diametru.

TUR-V urmat de terapie intravezical sau supravegherea atent este tratamentul de
elecie la pacienii cu boal cu risc sczut (low risk).
Pacienii cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, slab difereniate sau
carcinom in situ) trebuie tratai cu BCG intravezical (I,A). Dac nu exist nici un
rspuns la BCG se va recurge la cistectomia radical, datorit riscului de progresie
[17].

Recomandri EAU 2006:
Tumorile de risc sczut:
1. rezecia transuretral complet (TUR-V) (standard)
2. instilaie intravezical imediat (standard) cu un agent chimioterapic (medicamentul
este opional)
Tumorile de risc intermediar:
1. TUR-V complet (standard);
2. reluarea TUR-V dac rezecia complet nu afost obinut (opional);
3. a) chimioterapie (CHT) intravezical adjuvant (medicaia i ritmul de administrare
sunt opionale, dar administrarea nu se va prelungi mai mult de 1 an), sau
3. b) imunoterapie (IT) intravezical adjuvant cu BCG (doze complete sau reduse n caz
de efecte secundare, cel puin 1 an, opional un interval de peste 3 ani).
Tumorile de risc crescut:
1. TUR-V complet a tumorilor papilare (standard);
2. reluarea TUR-V dup 4-6 sptmni (recomandat);
3. a) IT adjuvant intravezical cu BCG, sau
3. b) cistectomie radical cu derivaie urinar iniial (opional) sau dac nu se obine
rspuns la terapia cu BCG (standard) [11].
Derivaia urinar dup cistectomia radical:
Se poate efectua prin patru metode: reconstrucia cu ans ileal, substituia cu vezic
ortotopic (prima opiune n numeroase centre), rezervorul de contenie i
ureterosigmoidostomia, fiecare prezentnd avantaje i dezavantaje. Rezultatele, n
termenii calitii vieii, sunt bune, iar activitile cotidiene sunt numai moderat afectate.
Pacienii planificai pentru cistectomie radical trebuie informai asupra tipurilor de
derivaie urinar disponibile, iar decizia final trebuie bazat pe un consens ntre pacient
i chirurg.
Contraindicaii pentru substituia cu vezic ortotopic: traumatismele uretrei prostatice
sau colului vezical, prezena carcinomului in situ, iradierea preoperatorie cu doze mari,
strictura uretral i incontinena urinar preexistent (femei).
Contraindicaiile procedurilor mai complexe: morbiditi debilitante neurologice sau
psihiatrice, sperana de via redus i afectarea funciei hepatice sau renale [13].
401
Tumorile local invazive (T2-4a No Mo)
Alegerea terapiei este condiionat de statusul de performan, comorbiditile asociate
i vrsta pacientului.Opiunile terapeutice sunt:
cistectomia radical cu rezecia ganglionilor pelvini dincolo de bifurcaia vaselor
iliace (standard)
CHT neoadjuvant nainte de cistectomia radical (beneficiu minim);
radioterapia cu/fr CHT concomitent sau chirurgia conservativ a vezicii cu CHT
neoadjuvant/adjuvant (alternative rezonabile n situaii speciale);
cistectomia de salvare n caz de boal persistent;
CHT adjuvant la pacienii cu risc crescut (T3-4 sau N+) a demonstrat rezultate
contradictorii, astfel nct decizia individual trebuie bazat pe cunoaterea ratei de
recidiv n funcie de stadiul histologic.

Cistectomia radical cu disecia ganglionilor pelvini reprezint tratamentul standard la
pacienii cu neoplasm vezical cu invazie muscular.
Procedurile de conservare a vezicii urinare, TUR-V complet i CHT concomitent,
precum i radioterapia, sunt alternative rezonabile pentru cistectomie la pacienii care nu
sunt capabili s suporte chirurgia sau la cei cu comorbiditi (II,A).
Dou studii mari randomizate i o meta-analiz susin utilizarea CHT neoadjuvante n
tumorile T2-T3 (cu invazie muscular). Aceast modalitate determin un beneficiu de
supravieuire comparativ cu chirurgia singur (II,A) i va fi luat n considerare la
pacienii care sunt candidai la CHT bazat pe cisplatin i cistectomia radical.
Datele care susin utilizarea CHT adjuvante sunt puin convingtoare i aceasta nu poate
fi recomandat n practica clinic de rutin [17].
Boala metastatic
CHT sistemic poate induce remisiunea tumorii la 70% dintre pacienii cu carcinom
tranziional; totui, vindecarea este rareori obinut.
Factorii predictivi pentru rspunsul la CHT includ: fosfataza alcalin, vrsta > 60 ani,
statusul de performan i metastazele viscerale.
Polichimioterapia se poate lua n considerare n boala metastatic de prognostic
nefavorabil i va include: cisplatin, gemcitabin, vinblastin, metotrexat i paclitaxel.

Chimioterapia cu asocieri de platin cu metotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin
(M-VAC) sau gemcitabin-cisplatin amelioreaz supravieuirea (I,A).
Pacienii care nu tolereaz chimioterapia bazat pe cisplatin pot fi tratai paliativ cu
asocieri pe baz de carboplatin sau monoterapie cu taxani sau gemcitabin.
Anumii pacieni selecionai cu boal local avansat (T4bN1) pot fi candidai pentru
cistectomie i limfadenectomie pelvin sau RT definitiv dup tratamentul sistemic.
Chirurgia postchimioterapie n boala limitat metastatic poate fi o opiune la anumii
pacieni selecionai.
Radioterapia paliativ poate fi utilizat pentru a ameliora simptomele [17].
402
Recomandrile EAU 2006
1. Intervenii chirurgicale paliative;
2. Radioterapia paliativ pentru controlul simptomelor locale;
3. Chimioterapia paliativ (la anumii pacieni) [11].
Evaluarea rspunsului prin cistoscopie i citologie este obligatorie la pacienii tratai cu
BCG i la cei cu intervenii chirurgicale de tip conservator.
Evaluarea rspunsului dup chimioterapie este necesar [17].

Bibliografie
1. Herr HW, Shipley WU, Bajorin DF. Cancer of the bladder. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins,
2001:1362-1396.
2. Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, bladder, penis and urethra. n: Chang AE, eds. Oncology - an
4. Agrawal M, Dahut WL. Bladder cancer. n: Abraham J, Alegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:203- 210.
5. Miron L. Cancerul de vezic urinar. n: Miron L, Buil E, eds. Cancerele genitale masculine. Satu
Mare: Editura Someul, 2003:48-83.
6. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. n: Abelloff MD, ed. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1800-1822.
7. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
8. National Cancer Institute. Urinary bladder (PDQ
) Treatment. Healthcare Proffesional Version 2007.

Available on http://www.cancer.gov/pdq
9. Bild E. Cancerul vezical. n: Bild E, ed. Planificarea radioterapiei n principalele localizri ale
cancerului. Iai: Editura Sperana, 1999:148158.
11. Van den Meijden A, Bohle A, Osterlinck W, et al. Recommendations from EAU Working Party on
superficial bladder cancer. Eur J Urol 2004;46(2):147-154.
12. Kataja VV, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-
up of invasive bladder cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i43-i44
13. Jakse G, Algaba F, Fossa S, et al. Muscle invazive and metastatic bladder cancer. Recommendations from
the EAU Working Party on muscle invasive and metastatic bladder cancer. n: EAU guidelines pocket
edition. EAU Central Office (ISBN 90-70244-27-6):12-18.
14. Sternberg CN. Muscle invasive and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x23-x30.
15. Stader WM. Gemcitabine doublets in advanced urothelial cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl.3):15-19.
16. Garcia JA, Dreicer R. Systemic chemotherapy for advanced bladder cancer: update and controversies. J
Clin Oncol 2006;24(35):5545-5552.
17. Bellmont J, Albiol S. Invasive bladder cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment

403
404
Cancerele cilor urinare superioare
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele cilor excretorii superioare (calice, pelvis renal, uretere) reprezint 5-6% din
totalitatea tumorilor aparatului urinar.
Incidena tumorilor uroteliale este mai mare la sexul masculin (M/F 2-3:1), cu un vrf
de inciden n decada 5-6 de via cu tendina de cretere odat cu vrsta.
Carcinoamele pelvisului renal sunt tumori rare (5% din toate tumorile renale), ce survin
mai frecvent la brbai dect la femei (2/1 pn la 3/1).
Carcinoamele tractului urinar superior sunt multifocale, aceti pacieni prezentnd un
risc crescut de cancere la orice nivel. Probabilitatea de apariie multifocal este mai
mare la pacienii cu tumori de dimensiuni mari [1]. Un pacient cu un cancer urotelial de
tract urinar prezint o probabilitate de 30-50% de a dezvolta i o tumor malign
vezical, iar circa 2-4% dintre pacieni cu tumori uroteliale de tract superior vor
dezvolta tumori ale pelvisului renal bilaterale. Pacienii cu cancer vezical prezint un
risc de a dezvolta carcinoame de ci excretorii n 2-3% din cazuri [2].
Tumorile ureterale sunt cu mult mai rare, reprezentnd 1/4 din incidena tumorilor
pelvisului renal.
HISTOLOGIE
Carcinoamele pelvisului renal i ale ureterului sunt reprezentate n peste 90% din cazuri
de carcinoame uroteliale (carcinoame tranziionale). Acestea pot prezenta difereniere
scuamoas, glandular sau mixt. Mai rar, se ntlnesc carcinoame scuamoase pure
sau adenocarcinoame [3].
Carcinoamele in situ (CIS) sunt tipic multifocale, mai cu seam n formele pielo-
ureterale, (iniial) papilare i (n evoluie) infiltrative.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru cancerele pelvisului i ureterului sunt:
hematuria micro- i macroscopic;
durere lombar sau la nivelul punctelor ureterale;
polachiurie (neoplazia ureterului terminal);
tumor lombar palpabil (stadiu foarte tardiv) [4].
Diagnosticul se stabilete obinuit n urma evidenierii defectelor de umplere prin
urografie sau pielografie I.V. anterograd/retrograd (prin puncie pielic direct n
cazul imposibilitii cateterizrii ureterale), pn la aspectul de rinichi mut
urografic.
Examenul CT poate fi util n definirea extensiei bolii, cnd tumora a depit limitele
cilor excretorii i invadeaz parenchimul renal sau esutul periuretral.
Citologia urinar, ghidat eventual dup mostre de urin colectate etajat, este
considerat util numai n cazurile de pozitivitate.
Trebuie reinut c rezultatele fals negative sunt frecvente.
STADIALIZARE
Stadializarea se face n acord cu sistemul TNM AJCC/UICC 1997 care a rmas
nemodificat n ediia a 6-a (2002) [4].

TABEL 9-8. Stadializarea TNM a cancerelor pelvisului renal i a cancerelor ureterale

T (tumora primar)
Ta carcinoame papilare neinvazive
T2 tumora invadeaz musculara
T3 (numai pentru pelvisul renal) tumora invadeaz dincolo de muscular n grsimea
peripelvic sau n parenchimul renal
(numai pentru ureter) tumora invadeaz dincolo de muscular n grsimea periureteral
T4 tumora ce invadeaz organele adiacente sau n grsimea perinefretic

Lateralitatea nu afecteaz clasificarea N !
N1 metastaze ntr-o singur regiune ganglionar, 2 cm n dimensiunile maxime (D
max
)
N2 metastaz ntr-un ganglion >5 cm n D
max
sau adenopatii multiple < 5 cm n D
max
N3 metastaze ntr-un ganglion > 5 cm n D
max
.


Categoriile pT, pT i pM corespund categoriilor clinice T, N, i M.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0a Ta No Mo
Stadiul 0is Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul IV T4 No Mo
Orice T N1-3 Mo
Orice T Orice N M1

Pacienii pot fi de asemenea clasificai cu boal localizat, regional sau metastatic:

Boal localizat
Pacienii cu boal localizat pot fi subclasificai n 3 subgrupe:
Grup 1: tumori low-grade limitate la uroteliu, fr invazie n lamina propria (papilom tranziional
grad I)
Grup 2: tumori grad I-III fr invazie subepitelial sau cu invazie focal microscopic sau
carcinoame papilare cu carcinom in situ i/sau carcinom in situ oriunde n uroteliu.
Grup 3: tumori high grade care infiltreaz pelvisul renal sau parenchimul renal sau ambele, dar
limitate la un rinichi. Infiltraia muscular a tractusului superior poate s nu fie asociat cu potenial
de diseminare la distan, cum este cazul neoplasmelor vezicii urinare.
405
Boal regional
Grup 4: Extensia tumorii dincolo de pelvisul renal n parenchim sau invazia grsimii peripelvine sau
perirenale, a ganglionilor, vaselor hilare i esuturilor adiacente.

Boal metastatic
Grup 5: Diseminarea la distan.

Fiecare dintre aceste stadii poate fi subclasificat n funcie de unicentricitate sau
multicentricitate, ultima indicnd un stadiu mai invaziv cu un prognostic mai puin
favorabil. Dei aceast clasificare prezint o importan prognostic, nu poate fi
efectuat dect cu ocazia nefrectomiei (tratamentul de elecie). Se remarc o inciden
crescut a recidivelor la pacienii care se prezint cu tumori la nivelul poriunii
intramurale a ureterului, ce nu au beneficiat de o excizie chirurgical complet la acest
nivel [5].
PROGNOSTIC
Supravieuirea global la 5 ani pentru neoplaziile cilor excretorii este ntre 30-50%, cu
o medie de supravieuire de 91,1 luni la pacienii fr invazia esutului conjunctiv i de
12,9 luni la cei cu invazia tunicii musculare.
n formele de risc sczut (Ta, G1-2), supravieuirea la 5 ani poate atinge 100% dup
ureteronefrectomie, dar scade la 60-70% n formele de risc intermediar (grupa 2) cu
T1 multifocal.
n formele cu risc crescut (CIS, G3 invazive) (grupa 3) supravieuirea la 5 ani este de
25-28%.
n formele metastazante, se obin rspunsuri obiective globale la circa 50% dintre
pacieni, cu o durat medie de 6-8 luni [6].
Tratamentul standard al cancerelor cilor urinare excretorii este ureteronefrectomia
radical, cnd nu este semnalat existena altor focare neoplazice n amonte de
tumor (30%).
Ureteronefrectomia va fi realizat prin incizie pe cale median hipogastric pentru a
permite deschiderea vezicii, izolarea meatului urinar i izolarea ureterului pelvin. O a
doua incizie, obinuit lombar, permite extirparea n ntregime a rinichiului i a
ntregului ureter. Intervenia presupune nlturarea fasciei Gerota i a coninutului su,
extirparea n totalitate a ureterului controlateral i a unui manon din vezica urinar.
Atunci cnd tumora invadeaz vena renal sau vena cav, este necesar o procedur mai
extins care const n extracia trombusului sau rezecia parial a venei.
Raritatea neoplaziilor pelvine bilaterale, incidena redus a tumorilor asincrone
controlaterale pe tractul urinar i creterea riscului de recidiv distal de tumor sunt
argumente pentru ureteronefrectomia total [1,8].
Dei eficient n cazul tumorilor n stadii iniiale la prezentare, nefrectomia simpl
intrafascial diminueaz supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu tumori infiltrative.
406
Nu exist date concludente care s demonstreze utilitatea radioterapiei (RT) ca
tratament primar al neoplaziilor pelvisului renal i ureterului sau a unei RT adjuvante
(DT 40-50 Gy) la pacienii cu carcinoame infiltrative de nalt malignitate, la care
recidiva local este apreciat la circa 15%.
n cazurile n care nu este prevzut chimioterapia adjuvant, o eventual RT trebuie s
includ n volumul-int de iradiat i ganglionii regionali: 45 Gy n fracii de 1.8 Gy n 5
sptmni, urmate de o suplimentare (boost) de 5 Gy pe patul tumoral [1,3,8].
Carcinoamele calicelui, ale pelvisului renal i ale ureterului prezint trsturi histologic
comune cu carcinoamele vezicale, inclusiv n ceea ce privete sensibilitatea la chimio-
i imunoterapie.
Pe cale topic sunt active: doxorubicin, epirubicin, mitomicin C, thiotepa i BCG.
Experiena clinic s-a orientat spre utilizarea de antracicline i BCG (acestea
determinnd ns importante complicaii sistemice).
Pe cale sistemic sunt active: antraciclinele, cisplatin, metotrexat, vinblastin.
Mitomicin C, 5-FU i ciclofosfamid pot participa la unele asocieri terapeutice.
Procentele de rspuns cu aceste citostatice n monochimioterapie sunt asemntoare: RR
obiectiv de 25-35% pentru cisplatin, metotrexat, ciclofosfamid, paclitaxel, gemcitabin.
ntr-un studiu recent, monochimioterapia cu gemcitabin a determinat RR de 28% [9].
Dac pacientul prezint hematurie semnificativ i durere datorit tumorii sau
ureteronefrectomiei, chiar n boala avansat loco-regional, este necesar un tratament
simptomatic (antalgice, antiinflamatorii, antispastice).
n caz de rezisten la tratament se vor lua n consideraie alte modaliti de tratament
paliativ: de exemplu, radioterapia pentru durerile osoase [11].
Tumorile localizate
Opiunile standard curente sunt:
ureteronefrectomia cu excizia orificiului / coleret de mucoas vezical periureteral;
rezecia segmentar a ureterului, numai cnd tumora este superficial i localizat la
nivelul 1/3 inferioare a ureterului.
n curs de evaluare clinic sunt:
electrorezecia i fulguraiile prin laserterapie, dac tumora este superficial;
proceduri chirurgicale conservatorii (rezecia segmentar, rezecia ureteroscopic
sau percutan), dac tumora renal este unic sau rinichiul unic;
imunoterapia intraureteral sau intrapelvic este limitat de extensia bolii n
pelvisul renal, de acurateea evalurii extensiei tumorii primare i de necesitatea
monitorizrii active; experiena cu instilaie BCG endoureteral este limitat;
vaporizarea laser/ coagularea prin acces transureteral i percutan este dependent de
acurateea stadializrii i evaluarea adecvat a leziunii ce trebuie coagulat; dup
aceast procedur monitorizarea trebuie s fie strict [5].
407
Tumorile avansate i metastatice
Prognosticul pacienilor cu boal metastatic sau recidivat este n general nefavorabil,
depinznd de sediul recidivei, extensia terapiei primare i unele consideraii individuale.
chimioterapia (cu protocoale care s-au dovedit eficace n cancerele vezicale
metastatice) poate fi aplicat i carcinoamelor tranziionale cu alte localizri.
Asociaerile citostatice cel mai frecvent utilizate sunt M-VAC sau GC [10].
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu carcinoame ale cilor excretorii superioare supui unei
chirurgii radicale este esenial. Sunt recomandate analizele funciei renale, citologia
urinar i cistoureteroscopia la fiecare 3 luni timp de 2-3 ani, ulterior mai puin frecvent.
La pacienii cu intervenii chirurgicale conservatorii se recomand efectuarea periodic
a pielografiei retrograde i a ureteroscopiei [11].

Bibliografie
1. Shipley WU, Kaufman DS, McDougal WC, et al. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:1185-1191.
2. McCarron JP, Mills C, Vaughan ED. Tumors of the renal pelvis and ureter: current concepts and
management. Semin Urol 1983;1(1):75-81.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP Jr. Ureter, bladder, penis and urethra. n Chang AE, ed. Oncology an
4. American Joint Committee on Cancer. Renal pelvis and ureter. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
5. National Cancer Institute. Renal pelvis, ureter (PDQ

6. Krogh J, Kvist E, Rye B. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: prognostic variables and
post-operative recurrences. Br J Urol 1991;67(1):32-36.
7. Corrado F, Ferri C, Mannini D, et al. Transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: evaluation of
prognostic factors by histopathology and flow cytometric analysis. J Urol 1991;145(6):1159-1163.
8. Mills C, Vaughan ED. Carcinoma of the ureter: natural history, management, and 5-year survival. J Urol
1983;129(2);275-277.
9. Miron L. Cancerele cilor urinare superioare. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:544-569.
10. Robustelli della Cuna G. Neoplasie dellapparato urinario: carcinoma della via escretice superiore. n
Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 6ta ed. Milano: Masson, 1999:979-881.
11. Simons JW, Marshall FF. Kidney and ureter. n: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology. 2nd

408
Cancerul penisului
409
Cancerul penisului
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul penian este o neoplazie rar, cu o inciden de 0,1-7,9/100.000 brbai,
variabil n funcie de zona geografic: de la 1-2% din totalul neoplaziilor masculine n
Europa, la 10-19% n unele ri asiatice i africane (China, Vietman, Taiwan, Ghana).
Vrsta cea mai frecvent afectat este aceea cuprins n decada 5-6 de via [1].
Dovezile epidemiologice sugereaz similaritile cancerului penian cu alte maligniti.
ETIOLOGIE
Leziunile peniene precanceroase ca: leucoplakia, eritroplazia Queyrat, carcinomul
intraepitelial (boala Bowen) i balanita xerotic obliterant, bolile venerice,
condiloamele acuminate (boala Buschke-Lowenstein) sunt considerate factori
favorizani.
Virusul papiloma uman (HPV), virus cu transmitere sexual asociat cu infeciile
anogenitale la brbai i femei, este considerat de asemenea un factor de risc;
prevalena infeciei este variabil (22-71%).
Ali factori asociai: fumatul, fimoza (44-90% din pacienii cu cancer penian la
prezentare), traumatismele peniene, igiena precar, inactivitatea fizic, istoricul de
rash genital, expunerea terapeutic la radiaii UV-A i -B (psoriazis).
Circumcizia este un factor protector [2].
HISTOLOGIE
Carcinomul in situ (CIS) penian este asimilat de dermatologi i urologi cu eritroplazia
Queyrat dac afecteaz glandul penian, prepuul sau corpul penisului i cu boala Bowen
dac afecteaz celelalte regiuni genitale sau regiunea perineal.
Virtual, toate cancerele de penis sunt carcinoame epidermoide, cu urmtoarele subtipuri:
carcinoame verucoase, carcinoame veruciforme, carcinoame bazaloide. Cele din urm,
dei mai rare, sunt mai frecvent asociate cu infecia cu HPV-16 fa de carcinoamele
scuamoase tipice.
Varietatea de carcinom spinocelular este cea mai frecvent, urmat de cea bazocelular.
Ambele variante histologice prezint grade variate de difereniere, pn la tipul
anaplazic, dar carcinoamele spinocelulare G1 sunt cele mai frecvente.
Carcinoamele neuroendocrine se pot de asemenea ntlni la adult.
Metastazele altor tumori la nivelul penisului sunt rare; pot proveni de la carcinoame
vezicale i prostatice, precum i, mai rar, de la alte carcinoame (plmn, pancreas,
rinichi) [3].
DIAGNOSTIC
Elementele diagnostice sugestive pentru cancerul de penis sunt:
prezena unui nodul ulcerat/vegetant, la nivelul glandului / anului balano-prepuial;
coexistena frecvent a fimozei;
prezena adenopatiei inghinale [4].
STADIALIZARE
TABEL 9-9. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor peniene [5]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi definit
Ta carcinom verucos neinvaziv
T2 tumora invadeaz corpul spongios sau cavernos
T3 tumora invadeaz uretra sau prostata
T4 tumora invadeaz alte structuri adiacente

Nx ganglionii regionali nu pot fi caracterizai
N1 metastaze ntr-un singur ganglion inghinal superficial
N2 metastaze multiple sau bilaterale n ganglionii inghinali superficiali
N3 metastaze n ganglionii inghinali profunzi sau n cei pelvini unilaterali sau bilaterali

Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi demonstrat

Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N i M.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Ta No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T1 N1 Mo
T2 No Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IV T4 Orice N Mo
Orice T N3 Mo
Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Variabilele clinice (ex. adenopatia inghinal palpabil) i tumorale (ex. invazia
vascular) au fost descrise ca factori prognostici n cancerele peniene.
n stadiile precoce, intervenia chirurgical radical i/sau RT pot obine vindecarea la
aproximativ 2/3 dintre pacieni.
Pn n prezent, nu sunt disponibile rezultatele unor studii randomizate care s evalueze
rezultatele diferitelor modaliti de management al adenopatiilor inghinale la pacienii
cu i fr ganglioni palpabili.
n ciuda acestor limitri, astfel de date, asociate cu stadiul histologic al ganglionilor
regionali, sunt uzual folosite n definirea indicilor prognostici de supravieuire i n
decizia terapeutic [6].
410
Cancerul penisului
Tratamentul cancerelor peniene este n principal loco-regional (chirurgical i eventual
radioterapic). Succesul terapiei este n relaie cu tumora primar i statusul ganglionar.
La pacienii cu ganglioni nepalpabili, riscul de metastaze poate fi definit utiliznd
factorii histologici predictivi ai tumorii primare:
risc sczut: pacienii cu pT1G1 sau pTa G1-2;
riscul intermediar: pacienii cu pT1 G2;
risc crescut: pacienii cu pT2-2 sau pT1 G3.
n funcie de aceste grupe de risc se adopt atitudinea de supraveghere n grupa de risc
sczut, i limfadenectomia este recomandat n grupa de risc crescut. n grupa de risc
intermediar, decizia va avea n vedere prezena invaziei vasculare i/sau limfatice i
caracteristicile de cretere tumoral [7].
Introducerea tehnicii de disecie a ganglionului-santinel poate nlocui factorii
predictivi n indicaiile limfadenectomiei.
Limfadenectomia este eficace pentru pacienii cu ganglioni inghinali pozitivi, dar
aceast procedur este asociat cu o morbiditate crescut (30-50%), chiar cu tehnicile
chirurgicale moderne. Limfadenectomia necesit o evaluare prealabil atent i
evaluarea factorilor predictivi.
Stadiul I
Opiunile terapeutice n acest stadiu includ:
excizia larg cu circumcizie, este adecvat pentru controlul bolii;
Pentru carcinomul in situ al glandului (ca i pentru eritroplazia Queyrat sau boala
Bowen), cu sau fr afectare cutanat, opiunile terapeutice includ:
aplicarea local de creme cu 5-fluourouracil (5-FU);
chirurgia controlat microscopic sau
n tumorile infiltrative ale glandului, cu sau fr afectarea pielii, alegerea tratamentului
se face n funcie de:
mrimea tumorii
extensia infiltrrii
gradul de distrucie al esutului normal
Alte opiuni terapeutice sunt:
amputaia penian;
radioterapia (RT) extern sau brahiterapia interstiial;
chirurgia controlat microscopic [8,9,10];
terapia cu laser (YAG sau cu CO
2
) ofer rezultate excelente n termenii vindecrii i
prezervrii funciei sexuale [12].
Stadiul II
alegerea ntre amputaia penian parial i cea total depinde de extensia i
localizarea bolii.
RT mpreun cu chirurgia de salvare este o alternativ.
terapia laser este n curs de evaluare pentru conservarea penisului (leziuni mici) [12].
411
Stadiul III
Adenopatia inghinal la pacienii n stadiul III este frecvent, dar poate fi datorat mai
curnd infeciei dect neoplasmului. Dac aceasta persist sub tratament antibiotic, sau
la 3-4 sptmni de la rezecia leziunii primare infectate, se recomand limfadenectomia
inghinal bilateral, deoarece se asociaz cu invazia tumoral la >70% din pacieni.
Opiunile terapeutice n stadiul III sunt:
amputaia penian total urmat de limfadenectomia inghinal bilateral;
RT postoperatorie poate fi luat n considerare ca alternativ la limfadenectomia
bilateral, putnd reduce incidena recidivelor n ganglionii inghinali [11]; studii
clinice n curs evalueaz RT asociat cu citostatice n scop de radiosensibilizare;
asociaia vincristin, bleomicin, metotrexat a fost considerat eficace att ca terapie
adjuvant ct i neoadjuvant, naintea apariiei protocoalelor cu cisplatin. Protocolul
5-FU i cisplatin este eficace ca tratament neoadjuvant [12].
Stadiul IV
Nu exist un tratament standard curativ pentru cancerele peniene n stadiul IV.
chirurgia paliativ pentru controlul leziunilor locale i pentru prevenirea necrozei,
infeciei i hemoragiei ce poate rezulta din evoluia adenopatiilor regionale;
RT paliativ pentru tumora primar, adenopatiile regionale i/sau metastazele osoase;
asocierile de chimioterapice, care au aparent cea mai mare eficacitate n tratamentul
carcinomului penian avansat nechirurgical, sunt n curs de evaluare clinic.
Regimurile actuale ofer rate modeste de rspuns, dar pot facilita chirurgia subsecvent;
se pot utiliza citostaticele clasice: cisplatin, vincristin, bleomicin, metotrexat i, mai
recent, gemcitabin, paclitaxel sau docetaxel. Asocierea cisplatin-5-FU demonstreaz
rezultate promitoare (supravieuire median de 15-57 luni la pacienii responsivi) [13].
asocierea chimioterapiei cu alte metode paliative [12].
Boala recidivat
Boala recidivat local poate fi tratat cu chirurgie sau RT.
Pacienii n eec dup RT iniial pot fi salvai prin amputaia penian.
URMRIRE
n cancerul penian, limfadenectomia poate determina rate crescute de vindecare, chiar
cnd ganglionii regionali sunt afectai. Urologii se confrunt cu dilema alegerii ntre o
procedur conservatorie (scade morbiditatea) i una radical (crete controlul local).
Urmrirea (examen fizic/autopalpare) se face n funcie de terapia leziunii primare [6]:
n tumorile primare tratate conservator la 2 luni n anii 1-2, la 3 luni n anul 3, i la
6 luni n anii 4-5;
dup penectomia parial/ total la 4 luni n anii 1-2, la 6 luni n anul 3, i anual n
anii 4-5;
dac ganglionii regionali au fost pozitivi la 2 luni n anii 1-2, la 3 luni n anul 3, i
la 6 luni n anii 4-5;
postlimfadenectomie la 4 luni n anii 1-2 i la 6 luni n anul 3; ulterior nu e necesar.
412
Cancerul penisului
Bibliografie
1. Ernstoff D, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
2. Herr HH, Dalbagni GD, Bajorin DF, et al. Cancer of the urethra and penis. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins, 2001:1480-1489.
3. Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol 1995;32(1):1-21.
4. Bezerra AL, Lopes A, Landman G, et al. Clinicopathologic features and human papillomavirus DNA
prevalence of warty and squamous cell carcinoma of the penis. Am J Surg Pathol 2001;25(5):673-678.
5. American Joint Committee on Cancer. Penis. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:303-308.
6. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, blader, penis and urethra. n: Chang AE, ed. Oncology an
7. Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of pncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005:
1168-1192.
8. Harty JI, Catalona WJ. Carcinoma of the penis. n: Javadpour N, ed. Principles and management of
urologic cancer. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1983:581-597.
9. Lynch DF, Pettaway CA. Tumors of the penis. n: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, eds. Campbell's
Urology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2002:2945-2947.
10. Chao KS, Perez CA. Penis and male urethra. n: Perez CA, Brady LW, eds. Principles and practice of
radiation oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998:1717-1732.
11. McLean M, Akl AM, Warde P, et al. The results of primary radiation therapy in the management of
squamous cell carcinoma of the penis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(4):623-628.
12. National Cancer Institute. Penile cancer (PDQ

14. Pizzocaro G, Solsona E, Algaba F, et al. Guidelines on penile cancer. Eur Urol 2004;46(1):1-8.

413
414
Cancerul de prostat
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de prostat (CP) reprezint una din cele mai frecvente neoplazii n rile cu
speran de via crescut, riscul crescnd progresiv cu vrsta. Incidena CP n Uniunea
European este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an.
CP este al doilea cancer masculin dup cel bronho-pulmonar. n 2004, s-au nregistrat
237.800 cazuri de CP n Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a
patra cauz de deces prin cancer la brbat dup CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2].
Vrsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienii decedai prin alte cauze, un CP
localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre brbaii cu vrste cuprinse ntre 20-29
ani, i la 83% dintre cei n categoria 70-79 ani [3].
Screening-ul brbailor sntoi utiliznd antigenul prostatic specific (PSA) crete
incidena CP i conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalitii
prin CP nu este cunoscut [21].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CP sunt:
Vrsta naintat;
Istoricul familial (riscul crete de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP);
Rasa (n S.U.A., incidena la negri > albi > asiatici);
Localizare geografic (inciden redus n Asia, crescut n Scandinavia i S.U.A);
Alimentaia (consumul crescut de grsimi animale) posibil, dar nu definitiv [4].
Chemoprevenia cu finasterid (inhibitor de 5--reductaz tip II) poate preveni CP cu
grad sczut sau mediu, dar crete incidena CP de grad crescut [5].
HISTOLOGIE
Adenocarcinoamele reprezint marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70%
din adenocarcinoamele prostatice apar n zona periferic, 20% n cea tranziional i
10% n zona central. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale
(n majoritatea ductelor, se proiecteaz n uretr), carcinoame tranziionale (n interiorul
ductelor, cu extensie minim la acini), sarcoame i carcinoame cu celule mici [3,4].
DIAGNOSTIC
Pacientul cu boal localizat sau local avansat poate fi asimptomatic, sau poate
prezenta simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatic benign (HPB,
adenom de prostat).
CP se poate prezenta clinic sub 4 forme:
CP latent neoplazie diagnosticat fortuit, prin biopsie;
CP incidental neoplazie diagnosticat anatomopatologic, prin examinarea esutului
prostatic excizat chirurgical;
CP clinic manifest simptome i semne prezente; depistare la examenul rectal
CP ocult manifestri legate de prezena metastazelor (aproape n exclusivitate
osoase), fr evidenierea tumorii prostatice.
Cancerul de prostat
Elementele eseniale pentru diagnosticul CP sunt:
tueul rectal pozitiv;
creterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA);
histologie pozitiv la biopsia prostatic;
simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4].
STADIALIZARE
Diagnosticul precoce (screening-ul) al CP, la brbatul asimptomatic se va realiza prin:
evaluarea periodic a PSA, examinarea rectal digital a prostatei (ERD) i/sau
examinarea ecografic endorectal. Nu exist nici o dovad c screening-ul n CP
influeneaz mortalitatea.
Valorile serice ale PSA trebuie evaluate la pacienii care se prezint cu simptome
urinare. Dac valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP
este de 1%; dac PSA este > 10 g/l, probabilitatea de CP este de 50%.
Evaluarea de rutin a CP va include: hemoleucograma, fosfataza alcalin, creatinina i
dozarea PSA. Examinarea clinic se va face prin tueu rectal. Examinrile imagistice
vor include examinarea ecografic (pentru aprecierea mrimii, formei, structurii
glandulare i posibilei invazii a capsulei i/sau a veziculelor seminale) i radiografia
toracic standard.
Diagnosticul patologic se va efectua din probele de esut prostatic obinute prin biopsie
pe ac, echoghidat. Anatomo-patologul trebuie s raporteze grading-ul tumoral utiliznd
fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.
Invazia ganglionilor pelvini poate fi apreciat prin biopsie ganglionar laparoscopic
sau prin chirurgie deschis dac explorrile radiologice nu sunt disponibile.
Scintigrafia osoas trebuie efectuat dac este suspectat prezena metastazelor osoase,
dac tumora este slab difereniat sau dac valorile PSA sunt > 10 g/l.
Se va utiliza sistemul de stadizare TNM al AJCC/UICC, ediia a 6-a [6].

TABEL 9-10. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a CP [6]

T (tumora primar)
Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN)
T1 tumor clinic inaparent, nepalpabil sau neidentificabil imagistic
T1a tumor incidental, formaiune < 5% din volumul biopsiat
T1b tumor incidental, formaiune > 5% din volumul biopsiat
T1c tumor identificat prin punciebiopsie (creteri ale valorilor PSA, etc.)
T2 tumor limitat la prostat
T2a tumor invadnd dintr-un singur lob sau mai puin
T2b tumor invadnd mai mult de dintr-un singur lob
T2c tumor invadnd ambii lobi
T3 tumor cu invazie depind capsula prostatei
T3a extensie extracapsular
T3b afectarea veziculelor seminale (s)
T4 tumor fixat sau invadnd structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul extern al
rectului, muchii ridictori anali, peretele pelvin
415
N (adenopatiile loco-regionale) ganglionii pelvini de sub bifurcaia arterelor iliace comune
No adenopatii regionale absente
N1 adenopatii regionale prezente

M1a metastaze n ganglionii limfatici non-regionali
M1b metastaze osoase
M1c metastaze n alte sedii

pTNM Clasificarea histologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
Nu exist o categorie pT1, datorit insuficienei esutului prelevat.

Grading histologic
Gx gradul histologic nu poate fi evaluat
G1 bine difereniat (Gleason 2-4)
G2 moderat difereniat (Gleason 5-6)
G3-4 slab difereniat (Gleason 7-10)
Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferin; utilizarea termenilor clasici
(bine difereniat, moderat difereniat i puin difereniat) nu se recomand.

Gruparea pe stadii
Stadiul I Tis-1a No Mo G1
Stadiul II T1a No Mo G2-4
T1b-c No Mo orice G
T2 No Mo orice G
Stadiul III T3 No Mo orice G
Stadiul IV T4 No Mo orice G
orice T N1 Mo orice G
orice T orice N M1 orice G

Stadializarea TNM este completat de gradingul tumoral i de valorile PSA. Valori ale
PSA de 10 ng/ml constituie pragul ntre benign i malign, valori mai mari indicnd de
multe ori prezena bolii metastatice.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:
Vrsta
Stadiul bolii, gradul de difereniere tumoral (scorul Gleason);
Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4];
Ploidia ADN (diploidia este benefic n stadiile III i IV).
Sunt identificate 3 grupe de risc:
risc sczut: pacienii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml i scor Gleason < 7 (interval liber
de boal la 5 ani de 70-90%);
risc intermediar: pacieni cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml i scor Gleason = 7
(interval liber de boal la 5 ani de 50-70%);
risc crescut: pacieni cu T3b, PSA > 20 ng/ml i scor Gleason > 7 (interval liber de
boal la 5 ani de 50%) [5].
416
Cancerul de prostat
Prostatectomia pe cale retropelvin, asociat cu limfadenectomia pelvin, este
preferat de muli chirurgi.
Abordul suprapelvin const din limfadenectomie de stadializare i prostato-vezi-
culectomie.
Disecia ganglionilor pelvini nu este necesar la pacienii cu tumori T1c ale cror
nivele de PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7.
Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]:

% ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10

Dei utilizat larg n tratamentul CP localizate, prostatectomia radical rmne
controversat n ceea ce privete beneficiul de supravieuire. Se nregistreaz reduceri
cu 26% ale mortalitii generale, cu 44% ale mortalitii specifice prin CP, cu 40% ale
riscului de boal metastatic i cu 67% ale riscului de progresie local la pacientul cu
prostatectomie radical comparativ cu monitorizarea activ (watchful waiting), dar acest
beneficiu a fost observat numai la pacienii cu vrste < 65 ani [7].
Complicaiile chirurgiei includ: mortalitate perioperatorie (2%), impoten (35-60%),
stricturi uretrale, incontinen urinar (> 30%) i pentru materii fecale (10-20%) [2,9].
Radioterapia (RT) extern este utilizat pentru tratamentul formelor localizate de CP
(T1, T2 i chiar T3).
Pacienii cu tumori pT3 sau cu margini chirurgicale pozitive trebuie s primeasc RT
adjuvant.
RTE determin rezultate comparabile cu prostatectomia radical n termenii
supravieuirii la 5-10 ani. Controlul local al tumorii este obinut n 80-90% din cazuri.
Recidivele survin local n 10% din cazuri, la distan n 50-65% din cazuri i ambele n
25-30% din cazuri.
Se utilizeaz o tehnic de iradiere pe 4 cmpuri care protejeaz structurile normale. RTE
curent standard utilizeaz doze totale (DT) de 70 Gy n 7-8 sptmni.
RT extern conformaional creeaz o prezentare tridimensional a structurilor int
ce permite o structurare intit a unui volum destinat unor doze de iradiere crescute
fa de RT clasic (DT 80 Gy) [2,9].
Rezultatele preliminarii ale utilizrii RT conformaionale indic o reducere a
morbiditii acute i precoce.
Brahiterapia interstiial cu palladium (
103
Pa) sau iod radioactiv (
125
I) este utilizat la
pacienii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca:
boost dup RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineal);
terapie unic, doz crescut local via implante de
125
I sau
103
Pa n prostata lsat pe loc.
Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, n special pe segmentele
osoase cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune.
Supravieuirea la 10 ani dup radioterapia cu intenie curativ n CP este n funcie de
stadiul bolii: T1 79%, T2 66%, T3 55% i T4 22% [8].
417
Complicaiile radioterapiei pot fi:
acute (n cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite i astenie;
pe termen lung: impoten, incontinen (3%), motilitate intestinal crescut (10%) i
stricturi uretrale (RT trebuie amnat 4 sptmni dup rezecia transuretral a
prostatei TUR-P) [9].
Deoarece CP este o tumor dependent de androgeni chiar i n stadiile iniiale, hormonoterapia
precoce reprezint tratamentul de elecie n toate stadiile de boal.
Iniial, hormonoterapia (HT) a fost medicaia stadiilor avansate de CP, cnd pacientul
dezvolt metastaze detectabile clinic sau radiografic.
n prezent, datele disponibile sugereaz c hormonoterapia administrat imediat la
pacientul presimptomatic amelioreaz calitatea vieii i prelungete supravieurea.
Hormonoterapia imediat la pacienii cu CP metastatic amelioreaz supravieuirea cu
3-4 luni, dar cu preul unei toxiciti secundare mai pronunate.
A fost identificat un beneficiu de supravieuire de 3-4 luni i la pacienii cu CP non-me-
tastatic (7% n metanalize) atunci cnd hormonoterapia a fost administrat precoce, vs.
tratamentul tardiv [5,9].
Privarea de androgeni
Orhiectomia bilateral
Castrarea chirurgical reprezint standardul de aur pentru reducerea nivelului de
testosteron circulant.
Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH)
Leuprolid acetat (Lucrin
7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex
3.6 mg S.C.
lunar) sau triptorelin (Diphereline
3.75 mg lunar I.M.) regleaz eliberarea

hormonului luteinizant (LH) i determin castrarea chimic.
Aceti ageni menajeaz pacientul de traumatismul psihic al castrrii chirurgicale, dar
reprezint o medicaie cu un pre de cost crescut, cu administrare permanent [2].
Blocarea receptorului de testosteron
Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blocheaz intrarea dihidrotestosteronului
(DHT), metabolit al testosteronului, n nucleul celular prostatic.
Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscui sunt megestrol acetat
(Megace
), ciproteron acetat (Androcur
) i bicalutamid (Casodex
), au aciune
predominant antiandrogenic i variabil progestinic i glucocorticoid. Mai frecvent
utilizat, Androcur
4-6 capsule de cte 50 mg/zi a determinat n studii comparative o

aciune terapeutic echivalent cu orhiectomia i estrogenii [10].
Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii puri (fr aciune gonadic, ce
acioneaz mai mult periferic dect testicular i suprarenal), cum ar fi flutamid i
nilutamid. Flutamid
(250 mg x 3/zi) prezint o eficacitate identic cu

dietilstilbestrol (DES) rspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxiciti mai
reduse (conservarea libidoului). Nilutamid (Anandron
) (50 mg x 3/zi) este un

antiandrogen nesteroidian cu proprieti similare cu flutamida [10].
Blocajul androgenic total (BAT)
La pacienii tratai prin castrare chirurgical sau inhibitori de LHRH, asocierea unui
antiandrogen poate determina rspunsuri la 30-40% din cazuri.
418
Cancerul de prostat
BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau
flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca
terapie de linia a doua la pacienii cu simptome minime de boal i status de
performan bun. Meta-analizele actuale au demonstrat c BAT nu este mai eficace
dect castrarea chirurgical sau medical.
Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard n CP metastatice:
nu crete supravieuirea, dar crete costurile !
Castrarea hormonal are efecte secundare importante: impoten, scderea libidoului,
bufeuri, osteoporoz, astenie muscular, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10].
Estrogenii
Alturi de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecie n CP metastatic.
Principalul mecanism de aciune este blocarea secreiei hipofizare de LH i reducerea
consecutiv a produciei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea
secreiei de 5--reductaz i scderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali.
Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uor de administrat, relativ ieftin, i determin
scderea nivelelor serice de testosteron n decurs de 1-2 sptmni.
n unele situaii de urgen, cnd se intenioneaz scderea rapid a valorilor
testosteronului seric (dureri osoase severe, simptome de compresiune medular), se poate
recurge la DES difosfat 1 mg/zi I.V. sau P.O. 1-3 mg/zi, 2-4 sptmni.
DES asociaz, numai la doze medii/mari, toxicitate cardiovascular (edeme, insuficien
cardiac, infarct miocardic, tromboembolism, flebite); ginecomastia este frecvent.
Estramustin (Emcyt
, Estracyt
) produs combinat, care asociaz un agent alkilant

i estradiol este utilizat n prezent mai mult dup eecul altor terapii hormonale.
Clortrianisen (Clanisen
, Tace
) estrogen de sintez administrat continuu n doze

de 24-48 mg/zi (1-2 cp/zi), a fost terapia de elecie naintea apariiei antiandrogenilor;
efectele secundare reduse, preul de cost mic l fac n continuare accesibil.
Utilizarea estrogenilor a czut n desuetudine datorit profilului efectelor secundare
(frecvena crescut a complicaiilor cardio-vasculare, fenomenelor tromboembolice,
tulburrilor gastro-intestinale i, ocazional, retenie lichidian) i mortalitii ridicate,
mai ales la pacienii cu predispoziie la boli cardio-vasculare [11].
Progestinele (progestativele)
Agenii progestativi (medroxiprogesteron acetat: Provera
, DepoProvera
1 g/zi
P.O., megestrol acetat: Megace
) inhib eliberarea de LH din hipofiz i scad

capacitatea de legare a DHT de receptorul pentru androgeni.
Rolul agenilor progestinici n CP este limitat, datorit rezultatelor inferioare.

TABEL 9-11. Rezultatele hormonoterapiei ablative n CP avansate [8]

Orhiectomie = Analog LHRH
DES (1 mg x 2/zi) = Analog LHRH
DES (1 mg x 2/zi) < Estramustin
Megestrol acetat < DES (1 mg x 2/zi)
Antiandrogen < DES (1 mg x 2/zi)
Analog LHRH + Antiandrogen > Orhiectomie sau Analog LHRH
Orhiectomie + Antiandrogen = Orhiectomie

DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; <, inferior; >, superior
419
Terapia de linia a doua
Dup eecul primei linii de tratament hormonal, indicaia celei de-a doua linii de
hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilit numai pe baza simptomelor clinice i
nu pe baza msurrii valorilor PSA !
Odat ce CP scap controlului mijloacelor hormonale de prim intenie, pacientul
prezint o durat medie de supravieuire de circa 9-12 luni, n funcie de tratamentul
secundar aplicat. Exist un numr de modaliti terapeutice paliative care pot fi utilizate
n cazul progresiei bolii dup HT ablativ: manipularea hormonal secundar,
chimioterapia citotoxic, radioterapia extern, terapiile izotopice i bisfosfonaii.
Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la
ablaia hormonal este de obicei o a doua manevr hormonal: administrarea unui
antiandrogen / prednisolon 5 mg/zi (determin supresia glandei corticosuprarenale,
care continu s sintetizeze nivele reduse de androgeni dup orhie4ctomie). O alt
manevr eficace, dar mai toxic, este utilizarea de estrogeni [12].
Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m
2
/zi P.O. n asociere
cu ali ageni, n 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 sptmni, este o combinaie de
estradiol legat la un radical nitrogen mutar la C17 i funcioneaz att ca estrogen,
ct i ca inhibitor al fusului mitotic i al genei MDR1. Rspunsurile cu acest
medicament sunt evaluate la 80% la cei netratai anterior i de 20% la cei
hormonorezisteni. Este cotat cu activitate modest dar este asociat cu toxicitate
semnificativ gastro-intestinal.
Mitoxantron (Novantron
) n doz de 12 mg/m
2
asociat cu prednison determin
rezultate superioare fa de prednison singur n termenii combaterii durerii, dar nu i
ai rspunsului valorilor PSA sau supravieuirii [12].
Taxanii (n special docetaxel) prezint activitate n CP.
La pacienii tratai anterior prin BAT, sistarea administrrii flutamidei poate
determina remisiuni pariale n 29% din cazuri, cu o durat medie de 2-6 luni (efectul
iniial antagonist devine agonist) [13].
Ketoconazol (Nizoral
), derivat imidazolic cu aciune antimitotic n doze mari,

provoac inhibarea complexului CYP450 ce intervine n funcionarea sistemelor
enzimatice ale steroidogenezei i modularea metabolismului acidului retinoic.
Ketoconazol P.O. 200 mg x 3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x
2/zi determin rate de rspuns (RR) de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol
sunt: intoleran gastro-intestinal, uscciunea pielii i creterea transaminazelor
hepatice, tulburri trofice unghii, insuficien suprarenal [8,14].
Bicalutamid (Casodex
) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se

recomand n CP avansate. Prezint un profil farmacologic mai favorabil, dar este
semnificativ mai scump. Reaciile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree,
greuri, vrsturi i diaree.
Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este
un anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace n blocajul transformrii colesterolului n
pregnenolon. Pacienii pretratai hormonal pot beneficia de aminoglutetimid,
remisiunile obiective fiind totui rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburri
digestive, hipotensiune ortostatic, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice,
stri depresive, rash cutanat i perturbri ale funciei hepatice [8,15].
Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatic i remisiuni n 20%
din cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienii hormonorezisteni) [8,10].
420
Cancerul de prostat
Chiar dup sistarea anti-andogenilor, unii pacieni pot prezenta beneficii prin
schimbarea claselor de antiandrogeni sau iniierea tratamentului cu aminoglutetimid,
ketoconazol sau glucocorticoizi, un eventual rspuns trebuind ateptat dup o lun.
Cancerul de prostat a fost iniial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT),
paliaia bolii simptomatice rmnnd scopul principal al CHT [11,12].
Monochimioterapia
Un numr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului n diverse studii. Cel
mai frecvent au fost utilizate n monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat,
i respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii ageni [2,10].
Polichimioterapia
n practica curent se recomand regimurile [8]:

Mitoxantron 12 mg/m (DT cumulativ 140 mg/m
2
) I.V. ziua 1
Prednison 5 mg x 2 /zi P.O. zilele 1-14
RR 33%
Amelioreaz calitatea vieii, dar nu i supravieuirea fr semne de boal (DFS) sau supravieuirea general (2
studii randomizate vs. steroizii singuri).

Docetaxel 80-100 mg/m I.V. ziua 1
Prednison 5 mg x 2/zi P.O. zilele 1-14
Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecii (5.7%), anemie (4.9%), astenie (4.5%).
Supraveuirea vs. mitoxantron/ prednison crete de la 16,5 luni la 18,9 luni, reducnd ricul de deces cu 24%.

Docetaxel 60 mg/m
2
I.V. ziua 1
Estramustin 280 mg/m
2
P.O. ziua 1
RR 50%

Estramustin 280 mg/m
2
x 2/zi P.O. ziua 1
Paclitaxel 120 mg/m
2
I.V. (perfuzie 96h) ziua 2 sau
Docetaxel 70 mg/m
2
RR 65% (rezultate similare)

Estramustin 15 mg/kg/zi x 2/zi P.O. zilele 1-21
Etoposid 50 mg/m
2

Tratamentul sistemic: Noi ageni
Sunt reprezentai de epotilone, o nou clas de stabilizatori ai microtubulilor fusului
de diviziune care prezint rezultate promitoare pe liniile de cultur celular de CP,
inclusiv pe liniile androgen-rezistente [20].
Un studiu randomizat cu un analog semisintetic de epotilone, cu sau fr estramustin,
este n curs de evaluare, cu rezultate preliminare ncurajatoare [19].
421
Concluzii practice
Iniial s-a considerat c CHT prezint un efect minim n CP hormonorefractar:
1990 asocierea mitoxantron cu prednison amelioreaz calitatea vieii, comparativ cu
steroizii singuri, dar nu i supravieuirea;
2004 asocierea docetaxel cu prednison induce beneficii de supravieuire, determinnd de
asemenea un mai bun control al durerii i scderea PSA la un procent crescut de pacieni.
Tratamentul de linia a doua la pacienii cu CP hormonorefractar nu este foarte clar.
Mitoxantron poate induce rspunsuri la 6-15% din pacienii n eec la docetaxel, iar
docetaxel poate determina RR de 44-85% dup eecul mitoxantron.
Alte chimioterapice (satraplatin, inhibitorii de microtubuli) prezint o oarecare
activitate n CP hormonorefractare, dar locul acestora rmne de precizat [19,20].
Este adesea dificil n CP, deoarece numeroi pacieni nu prezint leziuni msurabile.
Valorile PSA i PAP sunt adesea crescute putnd fi urmrite ca marker de rspuns.
Scintigrafia osoas este dificil de interpretat, deoarece zonele hiperfixatoare pot
reflecta fie prezena bolii, fie reacia osului ca rspuns la progresia tumorii.

TABEL 9-12. Criterii de rspuns n CP (National Prostatic Cancer Project i EORTC)

Rspuns complet (RC)
- NCPC: Dispariia complet a tuturor leziunilor, absena noilor leziuni
Antigen specific prostatic (PSA) i fosfataza acid prostatic (PAP) cu valori normale
Recalcificarea leziunilor osteolitice
Normalizarea funciei hepatice i dispariia hepatomegaliei dac aceasta a fost prezent
Greutate corporal stabil, absena simptomelor
Status de performan normal
- EORTC: Nu specific

Rspuns parial (RP)
- NCPC (una dintre urmtoarele condiii):
Recalcifierea a 1 leziuni osteolitice
Reducerea cu > 50% a regiunii patologice la scintigrafia osoas
Diminuarea cu 50% a cel puin unei leziuni msurabile
Diminuarea cu > 50% a hepatomegaliei
Absena noilor leziuni
Normalizarea PSA i PAP
Greutatea corporal i statusul de performan stabile
- EORTC (absena progresiei i una din urmtoarele condiii):
Scintigrafie osoas normal i recalcificarea leziunilor osteolitice
Diminuarea cu 50% a tumorii primitive
Normalizarea PAP i PSA dac acestea erau iniial crescute

Boal stabil (BS)
- NCPC (toate condiiile urmtoare):
Nici o leziune nou sau creterea < 25% a leziunilor existente
Diminuarea valorilor PAP
Absena creterii leziunilor osoase
Hepatomegalia (dac este prezent) nu nregistreaz o cretere > 30%
Status de performan i greutate corporal fr variaii
- EORTC: Nu specific
422
Cancerul de prostat
Boal progresiv (BP)
- NCPC (una dintre urmtoarele condiii):
Scdere ponderal sau a statusului de performan cu > 10%
Creterea cu > 25% a leziunilor prezente
Apariia anemiei i a ureterohidronefrozei (obstrucie urinar), dac nu erau prezente
- EORTC (una dintre urmtoarele condiii):
Apariia de noi leziuni osoase sau viscerale
Creterea cu > 25% a leziunilor existente
Creterea cu > 50% a tumorii primare

Strategia abordrii terapeutice a CP prezint n continuare multe aspecte controversate.
Concepia european este reflectat de recomandrile de terapie ale European Society of
Medical Oncology (ESMO) i ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16].
CP localizat (T1-4, No, Mo)
Nu exist un consens general asupra terapiei optime n CP localizat. Dac stadializarea
este corect, supravieuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament.
Decizia de tratament trebuie bazat pe stadiul clinic i clasificarea histo-patologic,
precum i pe vrsta pacienilor, condiia fizic general i comorbiditile existente.
n CP localizat, cu risc sczut, tehnicile chirurgicale i radioterapice diferite
determin rezultate asemntoare, dar efectele toxice sunt diferite.
Tratamentul tumorilor T1a
Urmrirea fr tratament (supraveghere armat, watchful waiting) este tratamentul
standard la pacieni cu:
tumori bine/moderat difereniate
simptome minime/absente
speran de via < 10 ani
La pacienii cu speran de via > 10 ani se recomand restadializarea prin ecografie transrectal
i biopsie (grad de recomandare B).
Prostatectomia radical ( limfadenectomie pelvin) este opional la pacienii
tineri, cu speran de via lung, n special cu tumori G3 (grad de recomandare B).
Radioterapia este opional la pacienii tineri, mai ales n tumorile slab difereniate.
n rezecia transuretral a prostatei (TUR-P) se nregistreaz o inciden mai crescut a
complicaiilor, mai ales pentru RT interstiial (brahiterapie) (grad de recomandare B).
Tratamentul tumorilor T1b-T2b
Watchful waiting se poate recomanda la pacienii:
asimptomatici sau cu simptome minime
cu tumori bine difereniate (G1)
cu speran de via < 10 ani
care nu accept complicaiile unui tratament mai agresiv (grad de recomandare B)
Prostatectomia radical ( limfadenectomie pelvin) este tratamentul standard la
pacienii tineri cu speran de via > 10 ani, care accept complicaiile tratamentului
(grad de recomandare A). Determin reducerea mortalitii specifice fa de watchful
waiting (4,6% vs. 8,9%), dar nici o diferen n supravieuirea general.
423
Radioterapia (RT) se recomand la pacienii:
cu o speran de via < 10 ani, care accept complicaiile tratamentului
cu tumori slab difereniate (se recomand tratament multimodal)
cu complicaii la chirurgie
cu stare general deteriorat (grad de recomandare B)
Hormonoterapia (HT) se poate administra la pacieni simptomatici, care necesit
paliaie i care nu pot suporta tratamentul curativ (grad de recomandare C).
Androgenii determin rezultate mai puin bune dect watchful waiting i nu sunt
recomandai (grad de recomandare A).
Tratamentul combinat poate consta n:
terapie neoadjuvant + prostatectomie radical: nu determin un beneficiu cert (grad de
recomandare A);
terapie neoadjuvant + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B);
HT (2-3 ani) + RT: superioar radioterapiei singure pentru tumorile slab difereniate (grad
de recomandare A).
Tratamentul tumorilor T3-T4
Urmrirea fr tratament este considerat adecvat la pacienii:
asimptomatici
cu tumori bine i moderat difereniate
cu sperana de via < 10 ani (grad de recomandare C)
Prostatectomia radical este opional la pacieni selectai, cu T3a i speran de via
> 10 ani (grad de recomadare C).
Radioterapia, n doze totale > 66-70 Gy (1.8-2.0 Gy/fracie, 6-7 sptmni), pare s
determine beneficii la pacienii cu T3 i speran de via > 10 ani.
Se recomand asocierea concomitent a hormonoterapiei (grad de recomandare A).
Supresia androgenic practicat naintea, n timpul, sau dup radioterapia extern (RTE) reduce
progresia tumoral, amelioreaz controlul local i supravieuirea general n CP de risc crescut
sau local avansat (T2-T4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o recomandare bazat
pe evidene, dar n studiile clinice durata hormonoterapiei este de la 3 luni la 4 ani.
Ginecomastia dureroas poate fi tratat prin RTE mamar (DT 8-15 Gy n 1-3 fracii)
administrat n 1-2 sptmni naintea iniierii terapiei androgenice.
Hormonoterapia determin rezultate mai bune dect urmrirea fr tratament la
pacienii simptomatici, cu status funcional depreciat, cu tumori extensive i nivele
crescute ale PSA (< 25 ng/ml) (grad de recomandare A).
Tratamentul combinat poate consta n:
radioterapie + HT: rezultate mai bune dect RT singur (grad de recomandare A).
tratament neoadjuvant + prostatectomie radical: nu a indus un avantaj demonstrat (grad
de recomandare B).
CP cu ganglioni pozitivi (N+, Mo)
Watchful waiting este o opiune posibil la pacientul asimptomatic, mobilizabil, dar
poate avea un efect negativ asupra supravieuirii (grad de recomandare C);
Hormonoterapia reprezint standardul terapeutic (grad de recomandare A);
Prostatectomia radical nu este o opiune standard (grad de recomandare C);
Radioterapia nu este o opiune standard (grad de recomandare C);
Tratamentul combinat nu exist o opiune standard (grad de recomandare B).
424
Cancerul de prostat
CP metastatic (M1)
Watchful waiting nu este o opiune standard; poate determina reducerea supravieuirii
sau complicaii mai numeroase fa de HT imediat (grad de recomandare B);
Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic
(grad de recomandare A).
Linia I de tratament hormonal este reprezentat de privarea androgenic, prin castrare
chirurgical (orhiectomie) sau medical (analogi de LH-RH). Castrarea medical trebuie asociat
cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4 sptmni. Nu
exist argumente c prelungirea BAT peste acest interval ar determina un beneficiu suplimentar.
n linia II de tratament hormonal exist mai multe opiuni, printre care antiandrogenii (ciproteron
acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii i progestinele.
Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie
extern, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide i bisfosfonai.
Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustin) asociat cu prednison poate
palia durerea, dar prezint un efect modest asupra supravieuirii [13].
Tratamentul antalgic (medicaie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important.
Paliaia durerii osoase se poate efectua cu radioterapie extern sau radioizotopi.
Prostatectomia radical nu se recomand (grad de recomandare C).
Radioterapia nu se recomand (grad de recomandare C).
Tratamentul combinat nu exist opiuni standard (grad de recomandare C).

TABEL 9-13. Strategii terapeutice n CP (recomandri ESMO 2005) [5]

- Watchful waiting T1-2NoMo, speran de via <10 ani, Gleason 2-4, simptomatologie
absent sau minim
- Prostatectomia radical + T1b-2NoMo, speran de via > 10 ani, Gleason 2-10
limfadenectomia pelvin
- Brahiterapia prostatic T1b-2NoMo, speran de via > 10 ani, Gleason < 6, PSA <15 g/l
- Radioterapia extern T1b-4, Gleason 10
- Terapia antiandrogenic T1-3NoMo, Gleason 2-10.

CP recidivat dup terapiile cu intenie curativ
Se vor ntreprinde investigaii pentru evaluarea probabilitii recidivei locale singure
i/sau a metastazelor la distan.
Factori sugestivi pentru posibilitatea existenei unei recidive la distan sunt:
tumorile slab difereniate;
creterea precoce sau rapid a valorilor PSA.
Tratamentul poate fi ghidat n funcie de sediul recidivei, starea general a pacientului i
preferinele personale. Studiile imagistice prezint o valoare limitat, numai la pacienii
cu valori ale PSA crescute precoce [14].

Recomandri EAU 2006 [16]:
Recidiva local dup prostatectomia radical
Pacienii sunt candidai pentru radioterapia de salvare. RT poate fi administrat pn
la doze totale de cel puin 64 Gy, preferabil nainte ca valorile PSA s creasc peste 1,5 ng/ml.
La ceilali pacieni, cea mai bun ofert o reprezint monitorizarea activ (watchful
waiting) cu introducerea terapiei hormonale (grad de recomandare B).
425
Recidiva local dup radioterapie
La pacieni selectai poate fi propus prostatectomia radical (sau alte eforturi curative),
cu condiia asumrii de ctre acetia a riscului foarte crescut de complicaii.
La ceilali pacieni, cel mai bun tratament este monitorizarea activ (watchful waiting)
cu hormonoterapia administrat ulterior (grad de recomandare C).
Recidiva la distan recidiv local
Sunt disponibile unele date care susin c administrarea precoce a hormonoterapiei ofer
un beneficiu n termenii amnrii progresiei, n comparaie cu hormonoterapia tardiv;
rezultatele sunt ns contradictorii.
Terapiile locale nu sunt recomandate, cu excepia existenei unor raiuni paliative (grad
de recomandare B).
Hormonoterapia de linia a doua
Se recomand sistarea terapiei odat ce este nregistrat creterea valorilor PSA (grad de
recomandare B).
Dup 4-6 sptmni de la ntreruperea hormonoterapiei cu flutamid sau bicalutamid,
efectele clinice vor deveni aparente (grad de recomandare B).
Nu exist recomandri clare pentru manipularea hormonal de linia a doua, deoarece,
datele studiilor clinice randomizate sunt limitate (grad de recomandare C).
La pacienii n eec dup hormonoterapie, asocierea anti-androgenilor, sistarea unui
anti-androgen, utilizarea inhibitorilor de aromataz, a hormonilor steroidieni sau
estrogeni determin rspunsuri ale valorilor PSA n 10-15% din cazuri. Eventual, se va
continua tratamentul cu un agonist de LH-RH pentru a controla subpopulaia celular
hormonosensibil.

Formele hormonorezistente
La pacienii care nu prezint dect valori crescute ale PSA, trebuie nregistrate dou
creteri consecutive peste nivelul prealabil pentru a se putea recomanda iniierea
chimioterapiei (CHT) (grad de recomandare B).
Pentru a asigura interpretarea corect a eficacitii terapiei, valorile preterapeutice ale
PSA trebuie s fie > 5 ng/ml (grad de recomandare B).
Fiecare pacient trebuie s fie informat asupra potenialelor beneficii, dar i asupra
efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C).
Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m
2
I.V. la fiecare 3 sptmni a demonstrat un
beneficiu semnificativ de supravieuire (grad de recomandare A).
La pacienii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau
mitoxantron asociat cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opiuni
terapeutice viabile (grad de recomandare A).
Bisfosfonaii vor fi recomandai pacienilor cu metastaze scheletice (n special, acidul
zolendronic cel mai studiat scade rata complicaiilor osoase comparativ cu placebo)
(grad de recomandare A).
Nu exist date care s susin utilizarea bisfosfonailor n scop preventiv.
Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT extern i utilizarea analgezicelor vor fi luate
n considerare ct mai precoce n tratamentul metastazelor osoase dureroase (grad de
recomandare B) [5,16].
426
Cancerul de prostat
Boala localizat (T1-2 No Mo/x)
Nu exist un consens general asupra celui mai bun tratament.
Pacienii trebuie informai despre beneficiile i efectele secundare adverse poteniale.
Pentru pacienii cu risc sczut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opiunile
terapeutice includ: prostatectomia radical, radioterapia (RT) extern, brahiterapia cu
implante permanente i supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat.
ntr-un singur studiu randomizat, prostatectomia radical amelioreaz supravieuirea la
10 ani (73% vs. 68%) n comparaie cu expectativa supravegheat (watchful waiting),
crescnd n schimb rata disfunciilor erectile cu 35% (80% vs. 45%) i incontinena
urinar cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi generalizate la toate
cancerele depistate prin screening.
La pacienii low-risk, supravegherea activ cu intervenie selectiv amnat obine o
supravieuire specific de boal de 99% la 8 ani.
Radioterapia extern conformaional trebuie administrat n doz total de minimum
70 Gy n fracii de 2,0 Gy sau echivalent (II,B).
n serii non-randomizate, brahiterapia cu implanturi permanente determin rezultate
pe termen lung similare cu prostatectomia radical, cu morbiditatea urinar i
disfunciile erectile mai reduse.
Dup prostatectomia radical trebuie monitorizate valorile PSA, iar n caz de recidiv se
recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic.
Radioterapia adjuvant imediat dup prostatectomia radical nu a demonstrat
ameliorarea supravieuirii sau amnarea apariiei metastazelor.
Boala local avansat (T3-4 No/x Mo/x)
Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenic sau monoterapie cu
bicalutamid) reprezint tratamentul standard. Durata optim a HT nu este cunoscut.
Pacienii care primesc RT extern trebuie s primeasc supresie androgenic cu agoniti
de LH-RH ninte, n timpul i dup RT (I,A).
Pacienii care urmeaz monoterapie cu bicalutamid pe termen lung trebuie s primeasc
RT mamar (1 x 8-10 Gy) pentru a preveni ginecomastia (I,A).
Boala metastatic i/sau refractar
Supresia androgenic (orhiectomia bilateral sau agonitii de LH-RH) reprezint
tratamentul de prim linie.
Terapia antiandrogenic de durat scurt trebuie utilizat pentru a preveni fenomenul
flare la debutul terapiei cu agoniti de LH-RH.
Pacienii cu boal refractar dup castrare trebuie s continue supresia androgenic i s
primeasc HT de linia II (antiandrogeni, corticosteroizi), i apoi de linia III (estrogeni).
Chimioterapia cu docetaxel n administrare la 3 sptmni va fi luat n considerare n
boala refractar dup castrare (II,A).
Pacienii cu metastaze osoase dureroase dup castrare vor fi tratai cu RT paliativ (1 x
8 Gy sau 10 x 3 Gy au eficien egal n paliaia durerii) sau radioizotopi (
89
Sr) (II,A).
Terapia cu bisfosfonai I.V. (ex. pamidronat) se va utiliza la pacienii cu durere osoas
rezistent la radioterapia paliativ i analgezicele convenionale (II,A) [21].
Recomandri practice de tratament pentru pacienii care se prezint cu boal avansat:
Este necesar castrarea chirurgical sau chimic (analogi LHRH, numai n cazurile
de refuz motivat al orhiectomiei); aceste manevre nu au demonstrat un rol evident n
creterea supravieuirii, dar ameliorarea calitii vieii este cert.
427
Este n general acceptat c HT trebuie iniiat precoce. Dei aceast atitudine nu a
demonstrat avantaje clare, este motivat de prelungirea supravieuirii sau prevenirea
consecinelor bolii avansate n situaia dovezii clare a progresiei bolii [5,17].
La pacienii cu boal metastatic osoas minim (definit uzual ca < 5 leziuni) i
simptome clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de
flutamid (750 mg/zi), bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai n
anumite situaii se poate recomanda goserelin (3,6 mg S.C. x 1/lun) sau triptorelin
(3,75 mg I.M. x 1/ lun) asociat cu flutamid sau bicalutamid n dozele menionate.
Pacienii cu boal metastatic osoas extins (> 5 sedii lezionale) sau cu alte
localizri metastatice parenchimatoase trebuie tratai prin orhiectomie singur [18].
Dac orhiectomia a fost deja efectuat, se instituie tratamentul cu un antiandrogen
(flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1.200 mg/zi), preferabil la interval
de 1 lun de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina n
aceste situaii o conservare pe termen mai lung a calitii vieii, funciilor sociale,
emoionale i a vitalitii pacienilor cu CP n stadii avansate.
Tratamentul urgenelor medicale n CP
Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat n CP, rmne durerea.
Tratamentul antalgic se va institui urmnd recomandrile OMS, asociind medicaia
antiinflamatorie cu cea adjuvant i ulterior cu opioizi.
Datorit predileciei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de
prbuire de corpi vertebrali i compresiune medular.
Pacienii cu compresiune medular se prezint cu simptome minime (dureri minime sau
durere de tip sciatic). Parestezii i perturbri ale senzoriului pot aprea frecvent, dar sunt
obinuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal i urinar, ca i a funciei
motorii, sunt semne tardive. Compresiunea spinal trebuie s fie documentat imagistic
(examen IRM, CT, mielografie).
Tratamentul cu corticoizi (dexametazon 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru
prevenirea paraliziei, i poate fi sistat dac nu se confirm compresiunea medular. Se
va iniia de urgen RT (DT 30Gy/10 fracii) (vezi capitolul Urgene oncologice) [18].
URMRIRE
Dup prostatectomia radical curativ, valorile serice ale PSA scad sub nivelul
detectabil n decurs de 2 luni de la intervenie. Dup radioterapia extern curativ,
valorile PSA pot atinge 1 g/l n interval de 16 luni (II,B).
Prima vizit de control a pacientului dup tratamentul radical se recomand a se efectua
la trei luni; ulterior se recomand vizite anuale.
Pe lng evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digital rectal a prostatei
i evaluarea oricrui simptom (n special cele n relaie cu tratamentul).
Nu se pot face recomandri cu privire la momentul iniierii celei de-a doua linii de
tratament la pacienii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA [7].
428
Cancerul de prostat
Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul loco-regional cu intenie curativ
La pacienii asimptomatici se recomand ca urmrirea periodic post-terapeutic s fie
efectuat prin anamneza simptomelor n relaie cu boala, evaluarea valorilor PSA i
tueu rectal (examinare digital rectal), la intervale de 3, 6 i 12 luni dup ncheierea
tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni pn la 3 ani, i mai trziu anual (grad de
recomandare B).
Dup prostatectomia radical, valori ale PSA mai mari de 0,2 ng/ml pot fi asociate cu
restana sau recidiva tumoral (grad de recomandare B).
Dup radioterapie, creterea n dinamic a valorilor PSA, mai degrab dect un anumit
prag specific, este cel mai probabil semn de boal persistent sau de recidiv (grad de
recomandare B).
Att un nodul prostatic decoperit la tueu, ct i creterea valorilor PSA pot fi semnele
recidivei locale (grad de recomandare B).
Depistarea recidivei locale prin ecografie endoscopic transrectal prostatic (trans-
rectal ultrasound, TRUS) i biopsie nu sunt necesare naintea terapiei de linia a doua
(grad de recomandare B).
Progresia loco-regional a bolii i metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM
pelvine sau scintigrafie osoas. La pacientul asimptomatic, aceste explorri pot fi omise
dac valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu
sunt numeroase (grad de recomandare C).
Scintigrafia osoas i alte explorri imagistice nu sunt recomandate de rutin la pacientul
asimptomatic. Dac pacientul prezint dureri osoase se va recomanda scintigrafia osoas
fr a se ine cont de valorile PSA (grad de recomandare B). [16]

Ghidul EAU de urmrire dup tratamentul hormonal
Pacientul trebuie evaluat la interval de 3 i 6 luni dup debutul tratamentului.
Bilanul minim va cuprinde determinarea valorilor PSA, examinarea prostatic rectal i
istoricul simptomatologiei, pentru a evalua rspunsul la tratament i efectele secundare
ale tratamentului administrat (grad de recomandare B).
Urmrirea trebuie individualizat n funcie de simptome, factorii prognostici i
tratamentul administrat (grad de recomandare C).
La pacienii cu stadii Mo cu rspuns bun la tratament, urmrirea se va realiza la fiecare
6 luni i va include cel puin istoricul specific bolii, examinarea prostatic rectal i
evaluarea valorilor PSA (grad de recomandare C).
La pacienii cu stadiul M1 cu rspuns bun la tratament, urmrirea ulterioar se va face
la fiecare 3-6 luni.
Bilanul minim la ficare vizit va include un istoric al simptomelor specifice de boal,
examenul prostatic rectal i determinarea valorilor PSA, frecvent i valorile
hemoglobinei, creatininei serice i fosfatazei alcaline (grad de recomandare C).
Dac boala progreseaz sau dac pacientul nu rspunde la tratamentul administrat,
ritmul de urmrire necesit individualizat (grad de recomandare C).
Explorrile imagistice nu sunt recomandate la pacienii cu boal stabil (grad de
recomandare B) [16].

429
Bibliografie
1. Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002.
2. Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2005:1192-1269.
3. Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:309-319.
4. Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dellapparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G, Robustelli dela
Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1049-1063.
5. Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp 2006.
6. American Joint Committee on Cancer. Prostate. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:337- 347.
7. Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36.
8. Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda Handbook of
clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins, 2005:185-201
9. Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312.
10. Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach.
11. Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer. Program and
Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology, 2002.
12. Miron L. Cancerul de prostat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura
Tehnopres, 2003:288-289.
13. Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
14. Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363-382.
15. Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148.
16. Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on prostate cancer
(updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101.
17. Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874.
18. Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for androgen-independent
prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New
Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004: 225-232.
19. William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate cancer. In: Perry
MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of
Clinical Oncology 2004:243-249.
20. Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC, ed. American
Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology
2004:233- 243.
21. Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and

430
Cancerul de testicul
431
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de testicul este cea mai frecvent malignitate a adultului tnr (n decadele III-
IV de via la circa 2/3 dintre pacieni), avnd un profil distinctiv rasial i geografic:
inciden crescut la populaia caucazian a nordului Europei. Este ns relativ rar
comparativ cu alte cancere (1-1,5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata
incidenei brute este de 4,8/100.000 brbai/an n Europa, iar mortalitatea de
0,35/100.000 brbai/an.
Incidena TGT a crescut constant n secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaia
creterii incidenei cancerului de testicul nu este cunoscut, dar frecvent se invoc
ipoteza creterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce
afecteaz testiculul embrionar [1].
Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame i
non-seminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin n
general la vrste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vrste mai
tinere de 35 ani [2].
Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- i chimioterapie, motiv pentru care au
devenit un model de boal neoplazic curabil; prognosticul acestei neoplazii a fost
profund transformat (supravieuire de la 10% n 1970 la peste 90% dup 1990) [3].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]:
istoricul familial (fraii gemeni prezint un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare):
o regiune localizat pe cromozomul Xq27 a fost recent asociat cu riscul familial, n
special cnd unul sau mai muli din brbaii afectai prezint cancer testicular bilateral.
testiculul ectopic (criptorhidia) RR >3.8, n absena orhiopexiei/orhiectomiei;
cancerul n testiculul controlateral;
hernia infantil (RR = 1.9);
greutatea mic la natere (RR = 2.6);
sindromul Klinefelter (creterea riscului de tumori germinale mediastinale);
infecia HIV/ SIDA.
HISTOLOGIE
Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele
Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer i a esutului interstiial, dar marea
majoritate (> 95%) deriv din epiteliul germinal (spermatogenic) seminoame i non-
seminoame (Tabel 13).
Urmtoarea clasificare histologic a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne
reflect recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS). Tipul celular al
acestor tumori este important n aprecierea riscului de metastazare i recidiv dup
chimioterapie. Raportul histologic va include informaii cu privire la dimensiunea
tumorii i infiltraia rete testis. Biopsia testiculului controlateral este necesar n special
la pacienii cu atrofie testicular (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5].

TABEL 9-14. Compararea clasificrilor histologice actuale ale TGT

OMS (modificat) British Testicular Tumor Panel (BTTP)
TGT de un singur tip histologic
Seminom Seminom
Seminom spermatocitic Seminom spermatocitic
Carcinom embrionar Teratom malign, nedifereniat (MTU)
Tumor yolk sac Tumor yolk sac (doar neoplazii pure)
Teratom Teratom, difereniat (TD)
Imatur TD
Cu component sarcomatoas / carcinomatoas Teratom malign, intermediar (MTI)
Choriocarcinom (pur) Teratom malign, trofoblastic (MTT)

TGT mixte
Carcinom embrionar i teratom matur i/sau imatur MTI
Tumor yolk sac i teratom matur i/sau imatur MTI
Seminom i teratom Tumori combinate (seminom i TD)
Seminom i carcinom embrionar Tumori combinate (seminom i MTU)
Choriocarcinom i carcinom embrionar MTT
Choriocarcinom i teratom MTT
Choriocarcinom i seminom Tumori combinate (MTT i seminom)

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Cancerul testicular se poate prezenta sub urmtoarele forme clinice [7]:
nodul testicular asimptomatic sau tumefacie testicular;
mas testicular dur i/sau dureroas (Tabel 14);
obstrucie urinar;
pierdere ponderal;
ginecomastie (creterea valorilor HCG);
adenopatie supraclavicular, durere lombar / abdominal (adenopatii lomboaortice
sau metastaze osoase), sindrom de ven cav superioar (adenopatii mediastinale),
dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameeli, tulburri de echilibru
(metastaze cerebrale).

TABEL 9-15. Diagnosticul diferenial al formaiunilor tumorale scrotale dureroase [7]

Orhita / epididimita acut
Torsiunea cordonului spermatic
Torsiunea epididimului sau apendixului testicular
Hernia inghinal ncarcerat sau strangulat
Tumefacii dup hemoragii sau traumatisme
Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie
Durerea scrotal (iradiat de la ureter sau prostat, prin neuropatie)
Purpura Henoch-Schnlein cu localizare scrotal
Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic)
Necroza lipomatoas scrotal idiopatic
Granulomul acut spermatic
Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale

432
Diagnosticul se va efectua pe baza prezenei tumorii testiculare, care va fi nlturat
prin orhiectomie pe cale inghinal (IV,B).
La pacienii cu testicul clinic normal care se prezint cu tumor mediastinal sau
retroperitoneal se poate recomanda o biopsie testicular bilateral.
Toi pacienii vor fi evaluai biochimic prin: hemoleucogram, uree, creatinin, electrolii
i biochimie hepatic. naintea orhiectomiei se vor preleva markerii tumorali: alfa-
fetoproteina (AFP), beta-gonadotrofina corionic uman (HCG) i lactatdehidrogenaza
(LDH), pentru a confirma existena sau nu a seminomului pur.
Examenele imagistice vor include:
- ecografia abdominal (adenopatii retroperitoneale, metastaze hepatice);
- radiografia toracic de fa i de profil (metastaze pulmonare);
- CT/IRM (examen ecografic echivoc / simptome sugestive de metastaze cerebrale);
- tomografia cu emisie de pozitroni cu 18-fluoro-deoxiglucoz (
18
FDG-PET) (crete
detecia tumorilor intratesticulare mici, dar nu este utilizat de rutin n stadializare);
- scintigrafia osoas (numai n prezena valorilor crescute ale fosfatazei alcaline sau a
simptomelor osoase) (IV,B) [8,9].

Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer testicular sunt:
tumor testicular dur, cu senzaie de greutate scrotal, n general nedureroas
prezena adenopatiilor retroperitoneale
creterea valorilor markerilor tumorali serici: -fetoproteina, HCG i LDH [6].
STADIALIZARE
American Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer
(UICC) au revizuit n 2002 clasificarea TNM, elabornd un sistem universal de
ncadrare pentru toate stadiile bolii, ce include valorile markerilor serici tumorali [10].

TABEL 9-16. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia VI) a cancerului testicular

T (tumora primar)
Cu excepia Tis i T4, n care orhiectomia radical nu este ntotdeauna necesar pentru clasificare,
extensia tumoral se stabilete doar pe piesa de orhiectomie (vezi pT). n alte circumstane, dac
nu s-a efectuat orhiectomia radical se folosete Tx.

N (adenopatiile loco- regionale)
N1 metastaze n unul / mai muli ganglioni cu dimensiuni 2 cm n diametrul maxim
N2 adenopatii unice / multiple cu dimensiuni > 2 cm, dar nici una > 5 cm n diametrul maxim
N3 metastaze cu ganglioni > 5 cm n diametrul maxim

M1a adenopatii extraregionale sau metastaze pulmonare
M1b metastaze la distan, altele dect M1a
433
pT (tumora primar)
pTx tumora primar nu este determinat (nu s-a practicat orhiectomia radical)
pTo fr evidena tumorii primare
pTis tumor germinal intratubular (ITGCN, carcinom in situ)
pT1 tumor limitat la testicul i epididim, fr invazie vascular/limfatic; tumora poate
invada tunica albuginee, dar fr afectarea tunicii vaginale
pT2 tumor limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfatic, sau tumor cu
extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale
pT3 tumor cu invazia cordonului spermatic, cu sau fr invazie vascular/limfatic
pT4 tumor ce invadeaz scrotul, cu sau fr invazie vascular/limfatic

pN (adenopatiile loco-regionale)
pNx adenopatiile regionale nu pot fi determinate
pNo fr adenopatii regionale metastatice
pN1 adenopatii < 2 cm n diametrul maxim, sau 5 ganglioni pozitivi, nici unul ns > 2 cm
pN2 adenopatii 2-5 cm n diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau
existena extensiei tumorale extraganglionare
pN3 adenopatii > 5 cm n diametrul maxim

pM (metastazele la distan)
Categoria pM corespunde categoriei M clinice.

S (markerii tumorali serici)
Sx studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat
So studiul markerilor tumorali serici n limite normale
LDH (mUI/ml) HCG (mUI/ml) AFP (ng/ml)
S1 < 1,5 x N* i < 5.000 i < 1000
S2 1.5-10 x N sau 5.000-50.000 sau 1000-10.000
S3 > 10 x N sau > 50.000 sau > 10.000
*N - indic valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 pTis No Mo So, Sx
Stadiul I pT1-4 No Mo Sx
Stadiul IA pT1 No Mo So
Stadiul IB pT2-4 No Mo So
Stadiul IS Orice pT/Tx No Mo S1-3
Stadiul II Orice pT/Tx N1-3 Mo Sx
Stadiul IIA Orice pT/Tx N1 Mo So-1
Stadiul IIB Orice pT/Tx N2 Mo So-1
Stadiul IIC Orice pT/Tx N3 Mo So-1
Stadiul III Orice pT/Tx Orice N M1a Sx
Stadiul IIIA Orice pT/Tx Orice N M1a So-1
Stadiul IIIB Orice pT/Tx N1-3 Mo S2
Orice pT/Tx Orice N M1a S2
Stadiul IIIC Orice pT/Tx N1-3 Mo S3
Orice pT/Tx Orice N M1a S3
Orice pT/Tx Orice N M1b Orice S

FACTORI PROGNOSTICI
Tratamentul cancerelor testiculare determin astzi vindecri la aproape 100% dintre
pacienii cu forme limitate (loco-regionale) de boal i la 80% dintre pacienii cu forme
diseminate [11].
434
Existena mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost perceput la
nceputul anilor 90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de ctre
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificri
acceptate universal i utilizate actual n practica curent [13].

TABEL 9-17. Clasificarea prognostic dup Conferina de consens a IGCCCG (1995)

Seminoame Non-seminoame
Risc sczut (90%) (56%)
orice HCG* HCG < 5000 mU/ml
orice AFP* AFP < 1000 ng/ml
orice LDH* LDH < 1.5 x N
metastaze viscerale non-pulmonare absente metastaze viscerale pulmonare absente
orice sediu tumoral primar tumor primar gonadic / retroperitoneal

Supravieuire fr boal la 5 ani: 82% Supravieuire fr boal la 5 ani: 89%
Supravieuire general la 5 ani: 86% Supravieuire general la 5 ani: 86%

Risc intermediar (10%) (28%)
orice HCG* HCG = 5000-500.000 mU/ml
orice AFP* AFP = 1000-10.000 ng/ml
orice LDH* LDH = 1.5-10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare prezente metastaze viscerale non-pulmonare absente
orice sediu tumoral primar sediu primar gonadic / retroperitoneal

Supravieuire fr boal la 5 ani: 67% Supravieuire fr boal la 5 ani: 75%
Supravieuire general la 5 ani: 72% Supravieuire general la 5 ani: 72%

Risc crescut (0%) (16%)
nu exist HCG > 50.000 mU/l
AFP > 10.000 ng/ml
LDH > 10 x N
metastaze viscerale non-pulmonare prezente
(osoase, hepatice, cerebrale)
sediu primar mediastinal

Supravieuire fr boal la 5 ani: 41%
Supravieuire general la 5 ani: 48%

*cel mai frecvent n limite normale
N, limita superioar a normalului;
AFP, -fetoproteina; HCG, gonadotropina chorionic uman; LDH, lactatdehidrogenaza
Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre dou inte principale:
tumora testicular necesit orhiectomie radical pe cale inghinal (ablaia n bloc a
ntregului testicul, a vaginalei i a cordonului testicular) att n scop diagnostic
(confirmarea histopatologic a naturii maligne a formaiunii) ct i terapeutic
(nlturarea definitiv i complet a leziunii primare).
metastazele ganglionare retroperitoneale pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu
acelai dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluiei tumorale retroperitoneale).
435
Orhiectomia inghinal radical joac un rol esenial n diagnosticul i tratamentul TGT,
este asociat cu o morbiditate minim i este practic lipsit de mortalitate. Ca prim gest
terapeutic, intervenia este precedat i urmat ntotdeauna de evaluarea nivelelor
markerilor tumorali (AFP, HCG i LDH).
n faa oricrei formaiuni tumorale testiculare, care nu se remite dup 10-14 zile de
tratament simptomatic i eventual antibiotic, orhiectomia radical pe cale inghinal (i
nu biopsia transscrotal!) rmne gestul obligator ce asigur diagnosticul i n acelai
timp controlul local la aproape 100% dintre pacienii cu cancer testicular, i chiar
vindecarea pentru unii dintre acetia [14].
Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutic n formele avansate de
cancere testiculare pn n anii 70.
Astzi, rolul RT este uneori controversat i limitat datorit rezultatelor foarte bune
obinute prin chimioterapia sistemic, dar i efectelor secundare tardive, dup iradierea
pe cmpuri largi abdominale.
Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfctoare pentru
seminoame i modest pentru tumorile nonseminomatoase.
Radioterapia rmne tratamentul de elecie al seminoamelor pure, n stadiile I, IIA i
IIB, att n scop profilactic, cnd tumora este limitat la testicul, ct i n scop terapeutic
cnd exist probele imagistice ale unor metastaze ganglionare.
n Europa se tinde a considera ca fiind optim doza de iradiere de 20 Gy n 10 fracii, n
timp ce n SUA se administreaz 25-30 Gy n 15-17 fracii, pe ganglionii para-aortici cu
excluderea celor iliaci homolaterali i a celor pelvini. Cmpul de iradiere a suferit
modificri tip dog-leg sau hockey-stick, cu limita superioar la vertebra D10 i
extensie infero-lateral la pelvisul ipsilateral [15].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia tumorilor reziduale
Limfadenectomia postchimioterapie n seminoame
Rezecia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificil la
pacienii cu seminoame pure avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul
rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune complet sunt foarte mari), iar
tumorile active sunt foarte rare.
Unele date susin c majoritatea pacienilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu
prezint n realitate boal malign. Alte studii indic faptul c pacienii cu mase
tumorale reziduale > 3 cm recidiveaz sau prezint seminom rezidual, ceea ce face ca
rezecia s fie preferabil observaiei, chiar riguroase, n cazul maselor reziduale > 3 cm
diametru. Dac prezena seminomului restant este documentat histologic, este necesar
terapia suplimentar.
Limfadenectomia postchimioterapie n nonseminoame
Masele retroperitoneale reziduale dup terapia TGNS pot conine celule germinale
tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat n metastaze chiar
n absena acestei variante histologice n tumora primar) i frecvent, necroz sau
fibroz (45-50%). Dac sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia
suplimentar crete ratele de vindecare, ntruct aceste elemente pot rspunde (pe durate
scurte) la citostatice active asupra tipului de celul malign dominant.
436
Rezecia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienii cu
markeri tumorali normali dup chimioterapie, este necesar pentru a preveni creterea
teratomului (chimio- i radiorezistent), uneori rapid, fcnd imposibil o rezecie
temporizat sau determinnd obstrucie ureteral.
Teratomul este un esut pluripotent care sufer diferenierea spre elemente endodermale,
ectodermale i mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecvent este
diferenierea mezodermal spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea
malign a teratomului, prezent la o minoritate dintre pacienii cu teratoame retroperitoneale
rezecate, are potenial de metastazare.
Pe de alt parte, rata de disfuncii sexuale i sterilitate este crescut dup limfadenectomia
retroperitoneal care urmeaz chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor
trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28].
Studiile actuale au confirmat c toate sediile cu boal rezidual trebuie, n general,
rezecate, indiferent de aspectele histologice ale tumorii primare.
Un studiu recent a evideniat eficacitatea rezeciei chirurgicale dup eecul
chimioterapiei high-dose [29].
TGT maligne reprezint un model de boal curabil prin chimioterapie (CHT), chiar i
n stadiile avansate.
Monochimioterapia
Citostaticele cele mai active sunt: cisplatin, carboplatin, vinblastina, bleomicin,
etoposid, ifosfamida, actinomicin D, ciclofosfamida, paclitaxel i gemcitabina. n
monoterapie, acestea sunt capabile s produc remisiuni complete (RC) la 30-50%
dintre pacieni. Doxorubicin, epirubicin i vincristina sunt mai puin active (rspunsurile
obinute sunt mai reduse de 20%).
Polichimioterapia
Asocierile citostatice sunt capabile s obin rate mai mari de rspuns.
Cele mai active protocoale de chimioterapie utilizate n linia I sunt: BEP (bleomicin,
etoposid, cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EP (etoposid, cisplatin),
CEB (carboplatin, etoposid, bleomicin) i VABVI (vinblastin, actinomicin D,
bleomicin, ciclofosfamid) [1,6].

TABEL 9-18. Protocoale de CHT utilizate n cancerul testicular

BEP
Bleomicin 30 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Cisplatin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri n formele de prognostic bun i 4 cicluri n cele de
prognostic nefavorabil).

PVB (Einhorn)
Cisplatin 20 mg/m
2
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1-2
Bleomicin 30 mg/m
2
I.V. zilele 2,9,16,23 ... (12 sptmni)

437
TABEL 9-19. Protocoale de CHT "de salvare" la pacieni cu recidiv / refractari

VIP/ VeIP
Cisplatin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Ifosfamida* 1200 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Vinblastin 0.11 mg/kg I.V. zilele 1-2 sau
Etoposid 75 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

TIP
Paclitaxel 250 mg/m
2
Ifosfamida* 5 g/m
2
I.V. zilele 1-3
Cisplatin 100 mg/m
2
I.V. ziua 1
* se administreaz uromitexan (MESNA
) la 1, 4, i 8 ore dup ifosfamid pentru a preveni cistita hemoragic.




Tratamentul sistemic: Terapia de salvare
n ciuda remarcabilelor succese ale chimioterapiei, n cancerele testiculare diseminate
20-30% din pacieni nu obin remisiuni complete cu tratamentele de prim linie (10%
vor suferi o recidiv dup remisiunea complet, iar ceilali prezint boal evolutiv
rezistent la tratamentul de prima linie).

Spre deosebire de alte tumori solide, n neoplaziile germinale testiculare, terapiile de
salvare ofer anse de vindecare, dar succesul terapeutic rmne clar dependent de
prima linie de tratament.

ntr-un studiu retrospectiv au fost identificate patru variabile prognostice pentru rspuns
i supravieuirea fr recidiv n boala refractar sau recidivat:
boala absolut refractar
valori foarte crescute ale HCG (> 10.000 UI/l)
localizarea primar mediastinal a TG
boala progresiv nainte de terapia cu doze foarte crescute
Opiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniial la dou citostatice: etoposid
i ifosfamida (rate de rspuns > 25% la pacienii rezisteni la cisplatin sau cu boal
recidivat).
n boala recidivat, asocierile vinblastin, ifosfamid, cisplatin (protocolul VIP), sau
etoposid, ifosfamid, cisplatin (protocolul VeIP) determin n 25-35% din cazuri
remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacieni supravieuiesc
perioade mai lungi de timp.
Paclitaxel (Taxol
) este singurul agent care a manifestat activitate n monoterapie la

pacienii cu TGT refractare.
438
n asociere, se utilizeaz 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m
2
perfuzie continu 24h),
ifosfamid (5 g/m
2
) i cisplatin (100 mg/m
2
), administrate la fiecare 3 sptmni
(protocolul TIP, considerat actual ca opiune terapeutic standard de salvare la
pacienii cu TGT).
Scderea dozelor de paclitaxel la 175 mg/m
2
, i a duratei perfuziei la 3h determin scderea
ratelor de RC (doza de paclitaxel pare un factor important de eficacitate).
Rate de rspuns de 30% (10 din 33 de pacieni) au fost comunicate cu asociaia
paclitaxel i gemcitabin, incluznd mai muli pacieni cu RC.
Asocierea gemcitabinei cu oxaliplatin a condus la rate de rspuns de 44% la pacienii
refractari la cisplatin.
Chimioterapia cu doze foarte mari
Chimioterapia cu doze foarte mari (CHT high-dose) cu transplant medular de celule
stem periferice a fost n curs de studiu ca terapie de salvare timp de peste 10 ani, i
totui nici pn n prezent nu au fost trase concluzii definitive. Mai multe studii au
comparat dozele foarte mari de chimioterapie cu 4 cicluri de chimioterapie tip BEP; nici
unul dintre acestea nu a indicat c vreun alt tratament ar fi mai avantajos dect patru
cicluri BEP n termenii supravieuirii i ratelor de rspuns. n schimb, CHT high-dose se
asociaz cu o frecven mai mare a efectelor secundare, dei acestea sunt n general
tratabile i nu se asociaz cu o mortalitate crescut [21,28].
Indicaiile chimioterapiei de salvare n TGNS recidivate sau boala progresiv sunt:
recidiva dup remisiune complet;
boala n progresie dup o remisiune parial cu normalizarea markerilor tumorali
(BP m) dup dou determinri ntr-un interval de 3-4 sptmni;
creterea valorilor HCG i/sau AFP dup dou determinri independente la interval
de 3-4 sptmni, cu excluderea unei reactiviti ncruciate cu a altor hormoni sau
ageni medicamentoi din serul pacienilor;
excluderea prezenei bolii n sediile tip sanctuar (SNC, testicul controlateral);
pacienii cu boal refractar, cu progresie / creterea markerilor tumorali n cursul
primelor 4 sptmni dup terminarea CHT de inducie;
excluderea prezenei unui sindrom de teratom difereniat, reprezentat de evoluia
metastazelor n absena valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub CHT,
posibil i la interval de luni, sau chiar ani, dup prima linie de tratament.
Nu exist indicaii pentru terapia de salvare n urmtoarele situaii:
rspunsul incomplet dup prima linie de tratament, cu descreterea valorilor
markerilor tumorali de tip curb-platou (scdere, apoi stabilitate a valorilor
markerilor tumorali timp de sptmni sau chiar luni);
declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfctoare a
formaiunilor tumorale.

n afara acestor studii, decizia de a administra terapia de salvare trebuie luat n funcie
de factorii prognostici menionai, ntre care statusul de performan fizic este foarte
important [22].
439
Tumorile germinale testiculare seminomatoase
Stadiul I
ncadrarea n acest stadiu se va face doar dac pacientul prezint un examen CT normal
al toracelui i abdomenului i nivele normale de AFP, HCG i LDH. Pacienii n stadiul
I prezint o supravieuire specific la 5 ani de peste 99%.
Timp de mai multe decade, istoria natural (risc de recidiv 15-20%) a seminoamelor n
stadiu I nu a fost cunoscut datorit utilizrii sistematice a RT. Actual, doi parametri
histologici par s aib semnificaie prognostic independent n seminoamele stadiu I:
dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2,0) i invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidiv
la 5 ani sunt de 12%, 16% i 31% la pacienii cu 0, 1 i respectiv 2 factori prezeni.
Datele curente actuale nu permit o recomandare definitiv de tratament. Pacientul
trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum i asupra efectelor sale
secundare, astfel nct s poat participa la decizia terapeutic [1].
Exist 3 opiuni terapeutice cu rezultate echivalente, dei toxicitatea pe termen lung a
radioterapiei este ngrijortoare, iar cea a carboplatin este necunoscut:
supravegherea atent, fr tratament adjuvant;
chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m
2
sau AUC 7);
radioterapia (RT), cu rate de supravieuire de 96,3% i supravieuire specific de
99,8% (DT 20 Gy/10 fracii, 25 Gy standard actual! sau 30 Gy/15 fracii).
Supravegherea postorhiectomie
Urmrirea periodic presupune radiografie toracic i examinare clinic la 1 lun, apoi
la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni pn la 5 ani [16].
Avantaje: 80% din pacieni nu vor prezenta recidiv i vor fi scutii de riscurile
toxicitii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienii cu recidive vor putea
fi tratai cu succes dac va fi cazul.
Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare i trebuie extins pe 10 ani, necesit
complian, se va adresa unor pacieni cu contien mai avansat a bolii (cauzeaz
anxietate), protocolul i perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii
tumorali nu sunt utili n seminoamele pure n stadiul I [17].
Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice iliace
RT profilactic reprezint cea mai veche metod de tratament a TGS. Ratele de recidiv
sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani dup iradierea retroperitoneal; aceste recidive survin
n afara cmpului de iradiere, n alte grupe ganglionare. Cmpul de iradiere trebuie
totui extins i la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracii) cnd a fost practicat n
prealabil orhiectomia pe cale scrotal (risc de 4% de recidive la distan); scrotul trebuie
inclus n cmpul de iradiere dac exist un risc crescut de contaminare.
Avantaje: RT profilactic prezint rezultate pe termen lung bine cunoscute i mature,
tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe cmpuri antero-poste-
rioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidiv este redus (<5%) i ratele
de vindecare sunt foarte mari (98-99%).
Dezavantaje: 80-85% din pacienii cu TGS n stadiul I sunt vindecai prin orhiectomie
i nu necesit RT, ale crei efecte secundare sunt semnificative: emez, diaree, astenie,
ulcer peptic, morbiditate cardio-vascular, infertilitate, apariia unei a doua neoplazii.
440
Chimioterapia adjuvant cu carboplatin
n Europa se admite c un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin n adjuvan este
suficient pentru un bun control al TGS (supravieuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidiv
dup chimioterapia cu carboplatin este de mai puin de 5%, i virtual, toi pacienii vor
putea fi tratai cu tratamente de salvare [6].
Avantaje: toxicitatea imediat este sczut i se compar pozitiv cu RT, rezultatele sunt
verificate n studiile prospective de faz III.
Dezavantaje: 80-85% dintre pacienii cu TGS n stadiu I sunt vindecai prin orhiectomie
i nu necesit carboplatin (toxicitate suplimentar), numrul optim de cicluri n
adjuvan nu a fost definit, consecinele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc,
carboplatin este inferior ca rezultate n TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date
despre riscul de toxicitate cardio-vascular i/sau apariia celui de-al doilea cancer [18].

Tumora de dimensiuni <4 cm i absena invaziei rete testis identific un grup de
pacieni cu risc sczut de recidiv (12%); pacienii cu un singur factor de risc prezint
un risc de recidiv de 15%, iar cei cu ambii factori un risc de 32%.
Radioterapia adjuvant pe cmpuri para-aortice i pelvisul renal ipsilateral (DT 20 Gy/ 10
fracii) sau carboplatin AUC 7 (I,A) determin aceleai riscuri de recidiv i supravieuiri
pe termen lung, iar RT expune la riscul de a doua malignitate (III,C) [31].
Stadiul II
Pentru planificarea tratamentului i n scop prognostic, seminoamele n stadiul II sunt
submprite n boal voluminoas (bulky disease, definit ca mas tumoral > 5 cm pe
tomografia computerizat) i nevoluminoas.
Tumora nevoluminoas
Orhiectomia inghinal radical urmat de iradierea (RT) ganglionilor limfatici
retroperitoneali i pelvini homolaterali; dovezile favorizeaz omisiunea RT
profilactice a mediastinului i gtului; tratamentul ganglionilor limfatici iliaci
homolaterali nu este necesar.
Tumora voluminoas
Orhiectomia inghinal radical urmat de chimioterapie (cu un regim pe baz de
cisplatin: 3 BEP sau 4 EP) sau iradierea ganglionilor limfatici abdominali i pelvini
(DT 25 Gy pe cmpuri cu configuraie dog-leg boost de 5-7.5 Gy) [8].
Procentul de recidive este mai mare dect n cazul tumorilor nevoluminoase,
determinnd unii autori s recomande chimioterapie (CHT) primar pentru pacienii
cu boal voluminoas (> 5-10 centimetri).
Radioterapia profilactic a mediastinului nu este necesar, deoarece recidivele la
acest nivel sunt rare. n stadiul IIB se nregistreaz rate de recidiv de 12% dup
iradiere i acest grup de pacieni a fost intensiv tratat sistemic, totui, radioterapia
trebuie s rmn tratamentul standard n stadiile IIB de TGS.
La pacienii n stadiul IIC de boal, ca i la cei n stadii IIA-B cu contraindicaii la
RT (rinichi n potcoav, rinichi unic funcional) se recomand asocierea CHT.
Supravieuirea general la 5 ani n stadiul IIC dup chimioterapie este de 85% iar
supravieuirea fr boal la 5 ani este de 75% [1,6,10].
441
Stadiile IIA-B
RT (dog-leg, DT 30-36 Gy/15-18 fracii) se va administra pe cmpul aortic afectat (III,A).
CHT, efectuat ca n stadiul IIC, este o alternativ activ (II-III,B).
Stadiul IIC
CHT va consta n 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, n
special la pacienii vrstnici, la cei cu tulburri ale funciei respiratorii sau cu risc crescut
de pneumonit (IV,B) [31].
Stadiile III i IV
Seminoamele n stadiul III i chiar IV sunt de obicei curabile.
Orhiectomia inghinal radical urmat de polichimioterapie pe baz de cisplatin
(superior regimurilor cu carboplatin) este standardul de tratament.
Se recomand administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienii cu
prognostic bun; regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieuiri similare, dar
sunt rar utilizate n practic) [20,21].
Limfadenectomia retroperitoneal nu este la fel de frecvent luat n discuie n
tratamentul tumorilor reziduale dup chimioterapie, precum n cazul TGNS, deoarece
la pacienii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, dei persistente (Tabel 17).
Masele restante >3 cm pot conine seminom rezidual i necesit terapie suplimentar,
dar mrimea tumorii nu se coreleaz bine cu boala activ rezidual i majoritatea nu
cresc; evaluarea frecvent (markeri tumorali, examen CT) este o opiune viabil.
La pacienii care recidiveaz dup radioterapia pe cmpuri tip dog-leg se recomand
CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid 360 mg/m
2
/ciclu) (V,D).

TABEL 9-20. Probabilitatea de existen a bolii reziduale dup CHT n TGS

Mrime tumor % rezecie complet % cancer
> 3 cm 78 30
< 3 cm 40 15

TUMORILE GERMINALE TESTICULARE NON-SEMINOMATOASE
Stadiul I
Circa 50% din pacienii cu TGNS se prezint n stadiul I de boal (neoplasm testicular
diagnosticat histologic postorhiectomie, cu valori ale markerilor tumorali i explorri
imagistice normale); la 20-30% dintre acetia vor fi prezente ns metastaze ganglionare
retroperitoneale la momentul explorrii chirurgicale.
Cel mai important factor predictiv independent pentru recidiv n TGNS stadiu I este
invazia n vasele venoase i limfatice testiculare, care discrimineaz ntre grupa de risc
sczut (recidive 15-20%) i cea de risc crescut (recidive 40-50%). Ali factori predictivi,
cum ar fi prezena elementelor de carcinom embrionar (neconfirmat n analize
multivariate), absena celor tumor yolk sac, sau parametrii imunohistochimici (MIB-1,
p53, bcl-2, catepsina D, caderina E) nu sunt capabili s substituie importana
prognostic a invaziei vasculo-limfatice [22].
442
Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieuiri la 5 ani de 98-99%)
cu oricare din urmtoarele trei opiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile:
disecia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing;
chimioterapia adjuvant;
supravegherea periodic riguroas [1,6,22].
Limfadenectomia retroperitoneal
Limfadenectomia retroperitoneal (LRP) reprezint cea mai precis tehnic de
difereniere ntre stadiile patologice I i II de boal. Aceast procedur nu are numai un
rol prognostic, ci i unul terapeutic, determinnd vindecarea la 50% dintre pacienii cu
TGNS cu afectare retroperitoneal.
Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea
retrograd i infertilitatea funcional, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice
postganglionare la pacienii tineri, acestea fiind eliminate practic n anii 80 prin
dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing.
Avaantaje: clasificarea patologic stadial exact, tratamentul definitiv pentru 2/3 din
pacienii cu stadiul patologic II de boal (i singurul care obine eradicarea teratomului
matur), reducerea necesitii chimioterapiei sistemice i a toxicitii secundare.
Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienii n stadiul I i a 50% dintre cei
clasificai n grupa cu risc nalt de recidiv (L1V1), riscul de disfuncie ejaculatorie,
dependena rezultatelor de experiena echipei operatorii, necesitatea supravegherii
atente i ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatic (mai ales pulmonar) la 10%
dintre pacienii cu LRP [22].
Supravegherea periodic riguroas
Studii pe serii mari de pacieni cu supraveghere au artat c 1/3 dintre acetia vor
recidiva (95% n primii 2 ani i 99% n primii 3-4 ani). Timpul mediu pn la recidiv
este de 5-6 luni, dar recidiva tardiv (la 2 ani dup orhiectomie) survine la 10% dintre
pacieni; 50% dintre acetia recidiveaz numai la nivelul retroperitoneului, iar
metastazele pulmonare apar n 25% din cazuri. Creterea valorilor markerilor tumorali
serici survine n circa 2/3 din cazuri i poate reprezenta singura eviden a recidivei la
20% dintre pacieni. Chimioterapia poate obine rate importante de vindecare la
pacienii cu recidiv.
Pacienii cu TGNS stadii I pot fi mprii n trei grupe prognostice:
cu risc sczut (pacienii cu teratom matur, dar fr invazie vascular);
cu risc intermediar (pacienii cu teratom matur i invazie vascular);
cu risc crescut (pacienii cu invazie vascular, dar fr teratom matur).
Ratele de recidiv n aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% i 69%. Acest model identific
un subgrup cu risc foarte redus de recidiv (1/3 din pacienii cu TGNS n stadiul I), ce
poate fi tratat numai prin supraveghere strict n loc de limfadenectomie sau
chimioterapie adjuvant. Pe de alt parte, la pacieni cu factori de prognostic favorabili,
supui numai supravegherii periodice, riscul de recidiv este de 15-20%, iar LRP scade
acest risc la 5%.
Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, n stadiile T1,No,Mo,So.
Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependen de compliana
pacientului i de experiena oncologului, necesitate frecvent a CHT i chirurgiei [23].
443
Odat cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele
chimioterapiei asupra primelor dou opiuni au devenit mai puin clare.
La pacienii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determin reducerea riscului de
recidiv cu 23%, n timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat i dou cure
tip BEP, riscul este de 3-4%. Dei aceast modalitate elimin riscurile LRP i durata
terapiei este scurt, pacienii rmn expui la toxicitatea imediat i tardiv a CHT.
Dup CHT adjuvant, riscul de recidiv scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este
mult diferit de procentul raportat de seriile iniiale tratate numai cu LRP (5%).
La pacienii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT
tip BEP reprezint conduita standard actual.
Avantaje: reducerea riscului de metastaze ganglionare i recidiv la distan.
Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienii cu TGNS n stadiul I i a 50% dintre
cei cu T2-4NoMoSo, indisponibilitatea datelor asupra rezultatelor pe termen lung dup
chimioterapie (nu poate fi considerat un tratament definitiv), riscul crescut de efecte
secundare tardive (creterea incidenei bolilor cardio-vasculare, sindromului metabolic
i a unui al doilea cancer) [22].

Pacienii cu carcinom in situ trebuie tratai prin orhiectomie, radioterapie testicular
(20 Gy/10 fracii) sau prin supraveghere armat, n funcie de preferina pacientului i
intenia de conservare a fertilitii (III,B).
n stadiul I low risk (20% risc de recidiv) se recomand un protocol de supraveghere,
sau, excepional, limfadenectomie retroperitoneal cu proceduri nerve sparing (III,A).
n stadiul I high risk (40-50% risc de recidiv) se recomand chimioterapie adjuvant (2
cicluri BEP) sau un protocol de supraveghere, i n mod excepional limfadenectomie
retroperitoneal cu proceduri de nerve sparing (III,B) [31].
Stadiul II
Tratamentul acestor pacieni a fost pn recent numai chirurgical: ablaia bilateral a
ganglionilor lomboaortici. Dup acest tip de intervenie s-a observat c 50% din pacieni
prezentau ulterior metastaze, iar 30% nregistrau anejaculare. Introducerea CHT eficace
a determinat adoptarea unei atitudini difereniate n acest stadiu.
Se recomand ca la pacienii cu adenopatii retroperitoneale cu dimensiuni > 3 cm s
se administreze CHT iniial (4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP) urmat de
limfadenectomie retroperitoneal, dac persist imagistic boala rezidual.
Pacienii cu adenopatii cu dimensiuni < 5 cm sunt tratai iniial chirurgical (LRP).
Pacienii n stadiul II care nu pot beneficia de o rezecie complet a ganglionilor
retroperitoneali, sau care prezint valori crescute ale markerilor tumorali dup
limfadenectomie, vor fi tratai n acelai mod ca n stadiul III de boal [24].

n TGNS stadiile II-III, good prognosis, se va administra CHT cu un protocol de tip
BEP (3 cicluri), sau EP (4 cicluri) dac bleomicina este contraindicat (II,A) [31].
444
Stadiile III i IV
Peste 1/3 din pacienii cu TGNS se prezint n stadii diseminate de boal, cele mai
frecvente sedii de metastazare fiind plmnii, ficatul, osul i creierul. Aceti pacieni
constituie un grup heterogen, fiind mprii n 2 categorii: cu factori de risc favorabili
(boal minim i moderat) i cu factori prognostici nefavorabili (boal avansat) [26].
Boala de prognostic favorabil
La acest grup de pacieni, ratele de vindecare predictibile dup chimioterapie i rezecia
chirurgical a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%.

Tratamentul standard actual n TGNS avansate de prognostic favorabil const n 3-4 cure de
chimioterapie cu protocol BEP [25].

Un singur studiu a comparat pn n prezent administrarea a 3 vs. 4 cicluri BEP la
pacienii cu prognostic favorabil, obinnd rezultate similare. Datele disponibile actual
indic echivalena a 3 cicluri BEP (etoposid 500 mg/m
2
/ciclu, cisplatin 100 mg/m
2
/ciclu
i bleomicin 30.000 UI/sptmn x 9) cu 4 cicluri EP, la pacienii cu TGNS stadiile III-
IV cu prognostic favorabil. Carboplatin nu a nregistrat aceleai rezultate i nu se
utilizeaz n aceste cazuri [27].
Cisplatin determin efecte secundare precoce i tardive importante, incluznd
insuficiena renal, ototoxicitatea i neuropatia.
Etoposid prezint un risc tardiv de a induce leucemie mieloid acut.
Asociaiile cu bleomicin posed un potenial redus de a determina sindrom Raynaud,
fibroz pulmonar i decese subite. Doza maxim de bleomicin nu trebuie s
depeasc obinuit 270 mg/m
2
.
Boala de prognostic intermediar i nefavorabil
Circa 25% din pacieni se prezint cu metastaze viscerale non-pulmonare i/sau cu
nivele foarte crescute de markeri serici sau cu tumori primare mediastinale; aceste
trsturi de prognostic nefavorabil sunt asociate cu o probabilitate redus a rspunsului
complet la chimioterapie.
Chimioterapia standard actual pentru grupele de pacieni cu prognostic intermediar i
nefavorabil const din 4 cure de chimioterapie tip BEP (II,A).
Alte asocieri (ex. BEP + PVB alternant, BOPVIP + G-CSF) nu au demonstrat nici un
avantaj.

Concluzii
Regimurile EP x 4 sau BEP x 3 reprezint standardul de chimioterapie pentru TGT
cu risc sczut (good risk) i pot vindeca circa 90% dintre pacieni.
Protocolul BEP x 4 este standardul de tratament la pacienii cu risc intermediar sau
nefavorabil (poor risk), care determin RR durabile la 75% dintre pacienii cu risc
intermediar i la 45% dintre cei poor risk.
n linia II-a de tratament se vor administra asocieri de tipul VIP, VeIP sau TIP.
Chimioterapia cu doze foarte mari (high-dose) este nc n curs de studiu.
Chirurgia tumorilor reziduale, dup CHT, este esenial n managementul TGNS.
Experiena n tratamentul TGT a centrului oncologic este foarte important.
445
URMRIRE
Scopurile principale ale monitorizrii pacienilor cu cancer testicular sunt urmtoarele:
depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei ntr-un stadiu n care
terapiile de salvare confer ansa cea mai ridicat de vindecare;
tratarea i monitorizarea toxicitii n relaie cu tratamentul;
oferirea de ajutor i consiliere psihologic cu privire la continuarea activitii
profesionale, fertilitate etc.
riscul de infertilitate crete cnd s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin
(mai mare dect la carboplatin sau alkilani).
Seminoame (stadii iniiale):
radiografia toracic i examenul clinic la o lun, apoi la fiecare 3 luni, timp de 2 ani,
ulterior la fiecare 6 luni pn la 5 ani dup terminarea tratamentului;
un examen CT abdomino-pelvin la 1, 2 i 5 ani, poate fi indicat la pacienii tratai cu
radioterapie pe cmpurile para-aortice (V,D).
Seminoame (boal metastatic):
dac evoluia dup tratament (examen CT) este normal, urmrirea se va face ca n
stadiul I (IV,D);
dac evoluia post-tratament nregistreaz anomalii ale markerilor/aspecte imagistice
anormale, examenul CT va fi practicat la fiecare 6 luni, pn la normalizarea acestora;
examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni (PET-CT) poate ajuta la
identificarea pacienilor cu cancere reziduale active (III,B) [8,31].
Non-seminoame:
evaluarea lunar a markerilor tumorali, radiografia toracic la 2 luni timp de 1 an,
apoi la interval de 2 luni n anul al doilea, la 4 luni n anul al treilea i la fiecare 6
luni n anii 4 i 5;
examenul computer tomografic va fi efectuat dup 3, 6, 9 i 12 luni de la terminarea
tratamentului, ulterior, numai n prezena simptomelor clinice.
La pacienii cu TGS/TGNS n stadiul I pare rezonabil ntreruperea urmririi la 5 ani
dup terminarea tratamentului, dar formele metastatice de TGNS pstreaz un risc de
recidiv anual de 1-2% chiar i dup 10 ani, sugernd c ar fi necesar o perioad mai
lung de urmrire.
Dei recidiva este rar, riscurile tardive ale chimioterapiei (cum ar fi riscul crescut de
leucemie dup administrarea de etoposid i posibile efecte secundare cardio-vasculare la
supravieuitorii pe termen lung) sunt de asemenea importante i trebuie avute n vedere
n urmrirea pe termen lung a pacienilor cu cancer testicular [9].

Bibliografie
1. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers,
1997:1397-1425.
2. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:1269-1295.
3. Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI,
et al. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC
Press, 2004:221-49.
446
4. Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin
Oncol 2006;24(35):5512-5518.
5. Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternbergs Diagnostic surgical
pathology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2169-2197.
6. Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology an evidence-based approach.
New York: Springer, 2006: 844- 873.
7. Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170.
8. Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-
up of testicular seminoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i42.
9. Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of testicular non-seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i39.
10. American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:317-322.
11. Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 257-226.
12. Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins 2005: 286-294.
13. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a
prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2):594-
603.
14. Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation
therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 1988; 25(2):160-73.
15. Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin
North Am 1980;7(3):757-764.
16. Francis R, Bower M, Brunstrm G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and
cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15):1925-32.
17. Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I
testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):736-40.
18. Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis.
Cancer 1990:65(5):1115-1118.
19. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant
treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005;366(9482):293-300.
20. De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006;
24(35):5482-5492.
21. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A
Diminishing Role. Eur J Cancer 1997; 33(6):829-835
22. Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35):
5493-5502.
23. Foster RS. Testis cancer update 2003 - Management options for clinical stage I non-seminoma and post-
chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of
Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003:136-142.
24. Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors update 2006. Ann Oncol
17(suppl.10):x31-x 35.
25. Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer
2003,2(5):327-334
26. Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:351-370
27. Miron L. Cancerul de testicul. Iai: Editura Polirom, 1999.
28. Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
29. Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and
prognosis. J Clin Oncol 2006;24(35):5503-5512.
30. National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology
2007. Available at www.nccn.org
31. Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and

447
CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE
448

X. CANCERELE MUSCULO-SCHELETICE

Lucian Miron

Sarcoamele de pri moi

Sarcoamele de pri moi (SPM) sunt un grup de tumori avnd originea n celula
mezenchimal, cu histologie, evoluie clinic i prognostic diferit. Uzual dar nu
ntotdeauna sunt localizate n muchi, esutul adipos sau esutul conjunctiv, la nivelul
extremitilor (50%), trunchiului, retroperitoneului (40%), capului i gtului (10%).
EPIDEMIOLOGIE
SPM ale adultului sunt tumori rare (9.400 cazuri noi i 3.400 decese anual n SUA)
reprezentnd 1% din ansamblul tumorilor maligne ale adultului, cu evoluie variabil n
funcie de subtipul histologic, gradul de difereniere, localizare i mrimea tumorii [1].
Incidena brut a SPM n Uniunea European este de 1-3 cazuri/100.000 locuitori/an.
Pot apare la persoane de orice vrst, dar vrful de inciden este la 50 de ani.
Aproximativ 2/3 din SPM sunt de grad crescut de malignitate. Circa 50% din pacienii
diagnosticai cu SPM decedeaz din cauza acestei boli; tratamentul se asociaz frecvent
cu o morbiditate acut i pe termen lung semnificativ, iar beneficiile sunt limitate.
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai SPM sunt:
Sindroamele ereditare: retinoblastom (mutaii Rb1), sindrom Li-Fraumeni (mutaii
p53), neurofibromatoza (mutaii NF1), adenomatoza colic familial (mutaii APC);
Radiaiile: radioterapie, dioxid de thorium (Thorotrast
, substan de contrast);
Limfedemul cronic;
Corpii strini;
Virusurile: HIV1 (sarcom Kaposi), citomegalovirus, virus Epstein-Barr (EBV) [2].
HISTOLOGIE
Sarcoamele de pri moi par s se dezvolte din celula stem mezenchimal rezidual n
muchi, esutul adipos i conjunctiv, a crei origine rmne neclar. Progresele recente
n biologia molecular au permis diferenierea a dou grupe de sarcoame:
cu rearanjamente cromosomice reciproce simple i specifice; survin la tineri, rareori
sunt asociate cu mutaii p53 sau alte sindroame genetice;
cu cariotip complex i rearanjamente non-random nereciproce; survin la vrstnici,
prezint frecvent mutaii p53 i se asociaz cu sindroame genetice [3];
SPM sunt tumori maligne, al cror corespondent histologic normal este reprezentat de
diverse diferenieri ale esutului conjunctiv/osos, peretelui vascular i celulei Schwann.
Exist peste 20 de tipuri diferite de sarcoame, clasificate n funcie de linia de difereniere ctre
esutul normal (fibrosarcom, hemangiopericitom, leiomiosarcom, histiocitom fibros malign,
schwanom malign, rabdomiosarcom, sarcom cu celule fusiforme, sarcom sinovial). Uneori,
clasificarea precis a acestor tipuri de tumori este imposibil (sarcoame neclasificate).
Prognosticul nefavorabil al pacienilor cu SPM este datorat tendinei de agresivitate
local i evoluiei precoce spre metastazare pe cale hematogen, n special n plmni,
dar i n ficat i os. ntre 10-25% din pacieni se prezint cu metastaze la momentul
diagnosticului, acestea survenind n aproape 50% din cazuri. Metastazele hepatice sunt
frecvente n sarcoamele intra-abdominale, mai ales cele gastro-intestinale stromale;
metastazele n esuturile moi sunt frecvente n liposarcoamele mixoide. Metastazele la
nivelul SNC sunt foarte rare, cu excepia sarcoamelor alveolare de pri moi [4].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul de SPM sunt:
mas tumoral solid, superficial sau profund, care poate surveni pretutindeni n
prile moi, n general asimptomatic;
prezentare clinic variabil n raport cu sediul anatomic de origine;
histotip recognoscibil de tumor de tip mezenchimal [5].
Spre deosebire de osteosarcoame, SPM prezint o distribuie echilibrat ntre trunchi i
extremiti: circa 50% sunt localizate la nivel abdominal (retroperitoneu i mezenter) i mai rar la
nivelul toracelui, 40% la nivelul membrelor inferioare (dintre care peste 50% intereseaz
coapsele) i numai 10% la nivelul membrelor superioare.
Sarcoamele extremitilor: mas tumoral (>5 cm) nedureroas, sau aspect de
hematom cronic (virtual toate tumorile de pri moi ale extremitilor nou aprute,
>5 cm i care cresc n dimensiuni, sau orice leziune simptomatic care persist mai
mult de 6 sptmni dup un traumatism trebuie biopsiate).
Sarcoamele viscerale: tumori abdominale frecvent asimptomatice (necesit explorare
prin examen CT sau chirurgical).
Sarcoamele retroperitoneale necesit un examen CT spiral abdomino-pelvin i utilizarea selectiv
a examenului IRM pentru a stabili extensia tumorii, localizarea retroperitoneal, gradul de
necroz i prezena metastazelor. Biopsia CT-ghidat reprezint principala modalitate de
diagnostic histologic preoperator.
Sarcoamele de cap i gt: formaiuni tumorale nedureroase, frecvent <5 cm [6].
Evaluarea preterapeutic
Pacienii vor fi evaluai conform planului detaliat n Tabelul 2.

TABEL 10-1. Evaluarea pacienilor cu sarcoame nainte i n cursul chimioterapiei

Istoricul i examinarea fizic - naintea fiecrui tratament
Hemoleucograma complet - de 2 ori/sptmn, n timpul tratamentului
Ionograma sangvin - nainte fiecrui tratament
Biochimia uzual - naintea fiecrui tratament
Examenul sumar de urin - dac este indicat de simptome
Radiografia toracic - naintea fiecrui tratament
Computer tomografia (CT) toracic - dac boala este localizat toracic
Examenul n rezonan magnetic (IRM), sau - preoperator
Ecografie abdominal
ECG - dac anamneza sugereaz antecedente cardiace
Ecocardiografie - pentru aprecierea fraciei de ejecie
Biopsie osoas - n tumorile cu celule mici, rotunde (PNET)
Scintigrafia osoas - n prezena durerilor osoase
Radiografii osoase - dac sunt indicate de simptomele pacientului

449
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare al sarcoamelor este complex i necesit un anatomo-patolog cu
experien. Curent este utilizat stadializarea propus de American Joint Comitee on
Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) care modific
sistemul TNM prin asocierea gradului de difereniere (G), inspirat i de sistemul
elaborat de Musculoskeletal Tumor Society [6].
Grading-ul histologic poate fi clasificat, conform sistemului TNM, ca avnd 2 (grad
sczut/nalt), 3 (G1/G2/G3) sau 4 grade (G1/G2/G3/G4) (Tabel 1).
Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) conine urmtoarele
modificri fa de TNM 1997 (ediia a 5-a):
Angiosarcomul i mezenchimomul nu mai sunt incluse n lista tipurilor histologice.
n clasificare au fost incluse:
tumorile stromale gastro-intestinale (TGIS)
sarcomul Ewing
alte tumori neuroectodermale
Termenul de fibrosarcom grad I a fost nlocuit de fibromatoz (tumor desmoid).
Tumorile G1-2 T2b No Mo au fost reclasificate ca stadiu I n loc de stadiul II.

TABEL 10-2. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia VI) al SPM [6]

T (tumora primar)
T1 tumor < 5 cm n dimensiunile maxime
T1a tumor superficial fa de fascia muscular
T1b tumor profund sub fascia muscular
T2 tumor > 5 cm n dimensiunile maxime
T2a tumori superficiale
T2b tumori profunde
Not: Tumorile superficiale sunt localizate exclusiv deasupra fasciei superficiale, fr invazia fasciei; tumorile
profunde sunt localizate fie exclusiv dedesubtul fasciei superficiale, superficial fasciei cu invazie n afar sau prin
fascie, sau ambele superficial sau traversnd fascia; sarcoamele retroperitoneale, mediastinale i sarcoamele
pelvine sunt clasificate ca tumori profunde.

No fr prezena ganglionilor regionali
N1 cu prezena ganglionilor regionali


G (gradul de difereniere histologic tumoral)
Gx gradul tumoral nu poate fi determinat
G1 bine difereniat
G2 moderat difereniat
G3 slab difereniat
G4 nedifereniat

Categoriile pT, pN i pM sunt stabilite postoperator i corespund categoriilor clinice T, N i M.
450
Gruparea pe stadii 4 grade 3 grade 2 grade
Stadiul I T1a-2b No Mo G1-2 G1 Sczut
Stadiul II T1a-2a No Mo G3-4 G2-3 Crescut
Stadiul III T2b No Mo G3-4 G2-3 Crescut
Stadiul IV orice T N1 Mo orice G orice G Crescut sau sczut
orice T No M1 orice G orice G Crescut sau sczut
Not: Acest sistem de stadializare mparte pacienii n funcie de terapia necesar:
Stadiul I : pacienii care sunt adecvat tratai prin chirurgie singur
Stadiul II : pacienii care necesit radioterapie adjuvant
Stadiul III : pacienii care necesit chimioterapie adjuvant
Stadiul IV : pacienii care sunt tratai cu chimioterapie, cu sau fr alte modaliti terapeutice.

PROGNOSTIC
Numeroase studii au ncercat s identifice factorii prognostici utili n selectarea celui
mai bun tratament la anumite subgrupe de pacieni cu SPM. n tumorile local avansate
rezecabile, factorii independeni de prognostic pentru supravieuire sunt:
gradul histologic (cel mai important);
mrimea i profunzimea tumorii;
rezecia complet (marginile tumorale);
prezena recidivei;
markerii moleculari: ras, c-myc, Ki-67, Rb1 i p53, aspectul murine double minute
(MDM) sunt asociai cu prognostic nefavorabil.
n boala metastatic, puinele studii efectuate au evideniat ca factori de prognostic:
favorabil: vrst tnr, histologie de liposarcom ;
nefavorabil: vrst avansat, metastaze hepatice, status de performan depreciat [8].

TABEL 10-3. Factorii prognostici negativi n sarcoamele de pri moi

Obiectiv relativ Factor prognostic negativ Risc
Recidiva local fibrosarcom 2.5
recidiva local la momentul prezentrii 2.0
margini de rezecie microscopic pozitive 1.8
tumor malign de teac a nervului periferic (MPNST) 1.8
vrsta > 50 ani 1.6

Recidiva la distan grad crescut (G3-4) 4.3
localizare profund 2.5
mrime 5-10 cm 1.9
leiomiosarcom 1.7
non-liposarcom 1.6
mrime > 10 cm 1.5
recidiva local la momentul prezentrii 1.5

Supravieuirea specific bolii localizare profund 2.8
dimensiuni > 10 cm 2.1
lemiosarcom 1.9
tumor malign de teac a nervului periferic (MPNST) 1.8
margini de rezecie microscopic pozitive 1.7
localizare la extremitatea inferioar a corpului 1.6
recidiva local la momentul diagnosticului 1.5

451
Abordul terapeutic pluridisciplinar este esenial pentru succesul tratamentului SPM,
procedurile variind foarte mult n funcie de sediul, dimensiunile, gradul de difereniere
ca i de tendina la metastazare a tumorii.
Obiectivul central al strategiei terapeutice privind SPM este obinerea controlului local,
principala modalitate utilizat n acest scop fiind chirurgia. Toi pacienii diagnosticai
cu SPM trebuie evaluai n vederea rezeciei tumorii [8].
Tipurile de intervenie chirurgical n cazul sarcoamelor vor urma definiiile i criteriile
descrise de Enneking. Marginile de rezecie sunt un factor prognostic i condiioneaz
calitatea interveniei chirurgicale. n funcie de acestea, chirurgia poate fi clasificat ca:
intralezional margini de rezecie n interiorul tumorii (restan macroscopic);
marginal seciune chirurgical n imediata vecintate a pseudocapsulei (n zona
reactiv peritumoral, unde posibilitatea existenei unui reziduu microscopic este
foarte crescut), de aici riscul crescut de recidiv;
lrgit seciune chirurgical la distan mare de pseudocapsula sarcomatoas i
deci n afara zonei de risc; totui, riscul de recidiv nu este redus, deoarece n
sarcoamele de grad intermediar/crescut este posibil prezena metastazelor la distan
(skip metastases), motiv pentru care postoperator trebuie asociat radioterapia (RT);
radical (compartimental) nlturarea ntregului compartiment anatomic de
origine a sarcomului [9].
Rezecia chirurgical ct mai larg, cu margini negative probate histologic, este
modalitatea cea mai eficace de tratament. Procedurile conservative (limb sparing
surgery), precedate de iradiere, pot evita amputaiile n 80% din cazuri, n absena
contraindicaiilor.
Limfadenectomia regional
Datorit prevalenei reduse (2-3%) a metastazelor ganglionare, nu exist nici o indicaie
pentru limfadenectomia regional de rutin.
Radioterapia primar (exclusiv, definitiv)
Radioterapia (RT) definitiv este rezervat pacienilor ce refuz intervenia chirurgical,
celor cu forme local avansate de boal inoperabile sau recidivante, i pentru anumite
localizri metastatice.
O indicaie special pentru RT primar singular o reprezint tumorile desmoide care nu
pot fi rezecate chirurgical.
Poate determina un control local bun al tumorii, n 30-90% din cazuri (inferior totui
chirurgiei radicale), ns necesit doze mari de RT ce provoac efecte importante
secundare imediate i sechele la distan.
Unele studii au artat c, la DT > 65 Gy, ratele de recidiv sunt corelate invers
proporional cu mrimea tumorii. Astfel, pentru tumorile < 5 cm, controlul local este
obinut n 88% din cazuri, pentru cele ntre 5-10 cm, n 53% din cazuri, iar pentru
cele > 10 cm, n numai 33% cazuri.
452
Este indicat n urmtoarele situaii:
actul chirurgical a fost conservator, necompartimental, sau nu s-a putut realiza o
intervenie local sigur radical;
examenul histologic pune n eviden forme cu grad crescut de malignitate (G3-4),
sau prezena de esut tumoral rezidual la nivelul marginii de rezecie;
marginile de rezecie n esutul sntos din jurul tumorii sunt < 2 cm;
a fost preconizat o a doua intervenie chirurgical pentru recidiv local sau pentru
radicalizarea (totalizarea) unei intervenii prealabile; dac a doua intervenie
presupune o amputaie, nu este necesar planificarea unei RT postoperatorii [1,2].
Dozele de RT utilizate cel mai frecvent sunt de 50 Gy pe ntregul compartiment
anatomic, la care se adaug o suplimentare (boost) de 12-26 Gy pe patul tumoral care
poate fi administrat prin RT extern/ intraoperatorie sau prin brahiterapie, doza variind
n funcie de statusul marginilor de rezecie.
RT preoperatorie prezint o serie de avantaje teoretice n tratamentul SPM: inactivarea
celulelor tumorale i descreterea riscului de diseminare local i la distan n timpul
actului chirurgical, utilizarea unor cmpuri de iradiere mai reduse, extinderea
tratamentului chirurgical conservator n cazul unui rspuns tumoral favorabil i
conversia la operabilitate a tumorilor voluminoase.
Mai multe studii actuale au demonstrat posibilitatea de conservare a membrelor afectate
n 80% cazuri dup RT prealabil, la pacienii cu tumori voluminoase sau distale, pentru
care amputaia era preconizat iniial, dar rezultatele RT preoperatorii n SPM nu au fost
nc demonstrate de studii randomizate [9].
Dezavantajele RT preoperatorii ar putea fi: ntrzierea rezeciei chirurgicale, absena
informaiilor privind extensia exact a tumorii, dificultile la nivelul vindecrii plgii
operatorii (dehiscena marginilor plgii, infecii, necroz).
Dozele de RT preconizate n iradierea preoperatorie sunt de aproximativ 50 Gy n 5
sptmni. Dup 3-4 sptmni se poate discuta eventualitatea unei rezecii
conservatorii, i se pot administra ulterior nc 16-26 Gy (boost sau implant de
curieterapie), n funcie de statusul marginilor de rezecie.
Anumite studii au asociat radioterapiei chimioterapia preoperatorie cu doxorubicin,
dar rezultatele acestora sunt neconcludente.
Complicaiile RT n SPM sunt considerate acceptabile i variaz ntre 15 i 45%.
Chimioterapia (CHT) sistemic n SPM metastatice ale adultului trebuie considerat un
tratament paliativ; rspunsurile complete durabile survin la mai puin de 5% dintre
pacieni.
Nu se cunoate, actual, influena CHT asupra calitii vieii pacienilor cu SPM, dar
terapia agresiv poate determina efecte toxice secundare care o influeneaz la pacienii
asimptomatici; pacienilor tineri cu SPM avansate/metastatice, cu status bun de
performan, precum i celor ce doresc s-i maximalizeze rspunsul la tratament li se
pot propune tratamente chirurgicale i combinaii citostatice mai agresive [8].

453
Monoterapia
n ciuda cercetrii clinice intense, numai dou citostatice s-au dovedit active n SPM ale
adultului: doxorubicin i ifosfamid. Epirubicin prezint aparent o activitate comparabil
cu doxorubicin n SPM (rate de rspuns > 20%) [14].
Doxorubicin rmne cel mai activ citostatic n tratamentul chimioterapic al SPM.
Ratele de rspuns (RR) cumulative la aceti pacieni sunt de circa 25%. Dintre
pacienii tratai cu doxorubicin, 8% supravieuiesc la 5 ani.
Monoterapia cu doxorubicin 75 mg/m
2
I.V. la fiecare 3 sptmni este considerat tratamentul
standard al SPM metastatice (nivel I de eviden) [1,3,8].
Doxorubicin liposomal (Caelyx
, Doxil
) 50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) la fiecare 4
sptmni reprezint o nou modalitate de administrare ce crete efectul anti-tumoral,
cu toxicitate mai redus (particular mielotoxicitatea).
Ifosfamid determin RR de 25%. Totui, n prezent, doza optim de ifosfamid nu este
stabilit; se pare c o doz total de 9 g/m
2
I.V. (bolus) n 3-4 zile consecutiv asigur
echilibrul optim dintre eficacitate i toxicitate. n general, se consider c ifosfamid
este mai toxic dect doxorubicin, i din acest motiv reprezint a doua opiune [15].
Dacarbazina a fost reinut ca al treilea citostatic oarecum activ (RR 10-20%) [1,8].
Ciclofosfamid adaug efecte marginale, dar este inclus n unele protocoale.
Vincristin nu este eficace n SPM ale adultului, dar este utilizat n sarcoamele
Ewing i rabdomiosarcomul embrionar; poate aduga un efect neurotoxic.
Ecteinascidina-743 (ET-743), citostatic experimental n studii de faz II (obinut din
alge marine), determin RR de 7-18% n doze de 1650 g/m
2
I.V. la fiecare 3
sptmni, n linia a doua de tratament n SPM.

Polichimioterapia
Cele mai eficace asociaii de citostatice n SPM includ: doxorubicin-ifosfamid
(protocol AI standard) sau doxorubicin-dacarbazin (protocol ADIC) cu sau fr
ifosfamid (protocol MAI) sau ciclofosfamid (protocol CyVADIC) (Tabel 2).
Actualul CyVADIC este o modificare a standardului CYVADIC care include i
vincristin, a crei asociere, ce nu a demonstrat efecte notabile, este recomandat
numai n sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame, n doz maxim de 2 mg.
Asocierea gemcitabin-docetaxel s-a dovedit eficace n leiomiosarcomul metastatic i
alte SPM, determinnd rezultate superioare fa de gemcitabina singur ca timp pn
la progresia bolii i supravieuire general, dar cu toxicitate crescut. Gemcitabina
prezint o activitate superioar cnd este administrat n doze fixe (perfuzie continu
10 mg/m
2
/min) fa de administrarea convenional (perfuzie n 30 minute) [22].

Intensitatea dozei (chimioterapia high-dose)
Rezultatele terapiei sistemice rmn nesatisfctoare pentru majoritatea pacienilor cu
SPM nerezecabile sau metastatice. Inevitabil, au fost cercetri care s determine dac
intensificarea tratamentului aduce un beneficiu semnificativ.
Eficacitatea CHT n SPM este legat de efectul doz-rspuns la doxorubicin (45
mg/m
2
RR <20%, vs. 75 mg/m
2
RR 37%). O relaie similar exist i pentru
asocierile chimioterapice, cele mai bune rezultate fiind raportate dup dozele cele
mai mari tolerate [1,7,8].
454
Recent, s-a demonstrat c ifosfamid prezint o relaie doz-rspuns mai bine definit
la 9 g/m
2
fracionate n 3 zile, repetate la 3-4 sptmni, aceasta fiind clar superioar
dozei de 5g/m
2
n perfuzie de 24h. Totui, nici una din dozele intensive testate nu a
demonstrat un avantaj de supravieuire comparativ cu monoterapia cu doxorubicin.
Actual, sunt disponibile doar cteva studii care au evaluat efectul CHT high-dose cu
susinere de celule stem n SPM. Mai mult, majoritatea au inclus un numr redus de
pacieni i au fost efectuate pentru sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame.
Cnd se utilizeaz CHT high-dose la pacienii responsivi la protocoale convenionale de
CHT, se pare c o singur cur este capabil s induc rate crescute de rspuns i un
numr din aceti pacieni ating o supravieuire pe termen lung, dar aceste date nu au fost
obinute din studii randomizate, controlate; ca urmare sunt necesare date din studii de
faz III. Pn n prezent, tratamentul intensificat rmne o strategie experimental.

Modificarea dozelor
Dozele de doxorubicin, ifosfamid, ciclofosfamid i mesna pot fi crescute cu 25% sau
sczute cu 20% pentru fiecare ciclu de CHT, pn se atinge nivelul cel mai sczut al
valorii absolute a neutrofilelor (500 GA/L, dac nu se utilizeaz factori de cretere).
n sarcoamele Ewing i rabdomiosarcoame, terapia poate fi continuat (chimioterapie
de ntreinere) iar doxorubicin ar putea fi substituit cu dactinomicin (actinomicin D)
n doz unic de 2 mg/m
2
, sau 0.5 mg/m
2
, 5 zile consecutiv.

TABEL 10-4. Protocoale de chimioterapie n sarcoamele de pri moi

Doxorubicin monoterapie
Doxorubicin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1

AI
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Ifosfamid 5 g/m
2

IVA
Ifosfamid 3 g/m
2
I.V. zilele 1-2 (cu mesna)
Actinomicin D 1.5 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.5 mg/m
2
(D
max
2 mg) I.V. zilele 1,8,15

VAIA
Vincristin 1.5 mg/m
2
(D
max
2 mg) I.V. zilele 1,22
2
(D
max
2 mg) I.V. ziua 1
Ifosfamid 3 g/m
2
I.V. zilele 12,22-23
Doxorubicin 40 mg/m
2

MAID
Doxorubicin 15 mg/m
2
Dacarbazin 250 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4
Ifosfamid 2-2.5 g/m
2
I.V. (perfuzie continu) zilele 1-3 (cu mesna)
455
EIM
Epirubicin 60 mg/m
2
(D
max
120 mg) I.V. zilele 1-2
Ifosfamid 1.8 g/m
2
/zi (D
max
9 g/ciclu) I.V. zilele 1-5
Mesna 360 mg/m
2
I.V. zilele 8-15
G-CSF 300 g S.C. zilele 8-15

GemDoc
Gemcitabin 900 mg/m
2
Docetaxel 100 mg/m
2
I.V. ziua 8
G-CSF 300 g S.C. zilele 9-15

Efectul chimioterapiei (CHT) adjuvante dup chirurgia adecvat a fost evaluat n cel
puin 14 studii randomizate ce au comparat CHT bazat pe doxorubicin high-dose sau
ifosfamid, fa de supraveghere. Unele date pledeaz pentru faptul c pe anumite
subgrupe de pacieni, CHT adjuvant ar putea determina beneficii, dei reduse, n
termenii controlului local, timpului pn la progresie i supravieuirii generale:
SPM ale extremitilor;
SPM de cap i gt (margini de rezecie chirurgical adesea invadate microscopic);
tumorile cu grad de redus de difereniere (G3);
tumorile cu dimensiuni >5 cm, localizate profund, sau cu invazie limfo-vascular.
Nu exist un consens asupra chimioterapiei adjuvante ca practic standard n SPM (cu
excepia rabdomiosarcoamelor pediatrice), dar opiunea rmne n discuie [8,10,11].

CHT postoperatorie nu este un standard de practic, chiar dac poate ameliora
controlul la distan i local. Impactul asupra supravieuirii generale rmne subiect de
dezbatere (II,A). Poate fi luat n considerare la pacieni tineri, cu tumori high grade (II,C).
n tumorile cu risc crescut (>5 cm, G2-3, cu rezecie extracompartimental, localizare
profund), chimioterapia cu sau fr hipertermie poate oferi o alternativ la chirurgia
radical, n special n sarcoamele viscerale sau retroperitoneale (II,C) [18,23].

Pacienii cu vrste < 60 de ani care nu au primit tratament preoperator pot primi CHT
postoperatorie cu un regim ce include doxorubicin sau epirubicin plus ifosfamid (5
cicluri). CHT adjuvant amelioreaz supravieuirea fr boal la pacienii atent
selecionai. Chimio-radioterapia concomitent trebuie evitat pe ct posibil! [21].
CHT neoadjuvant a fost propus n cazul SPM avnd ca model rezultatele favorabile
din osteosarcoame, dar sunt necesare mai multe date din studii clinice randomizate
pentru a putea intra n practic. Obiectivele acestei strategii terapeutice sunt:
diminuarea volumului tumoral;
creterea supravieuirii prin aciunea asupra eventualelor metastaze infraclinice;
evaluarea chimiosensibilitii pe piesa de rezecie [1,2,3].
Sunt posibile i unele dezavantaje, cum ar fi amnarea chirurgiei i compromiterea
vindecrii plgii operatorii.
456
Dei s-au utilizat mai multe metode pentru a evalua eficacitatea CHT neoadjuvante,
doar necroza histologic s-a dovedit a fi un factor predictiv independent, att pentru
recidiva local ct i pentru supravieuirea general.

Recomandare ESMO 2005: CHT preoperatorie nu este un standard de practic actual la
pacienii cu tumori operabile (III, B). Poate fi luat n considerare, mpreun cu RT, la
pacienii cu tumori operabile la limit [18].

CHT preoperatorie se poate recomanda individual, la unii pacieni la care se prevd
dificulti chirurgicale, dar aceste situaii trebuie s fie foarte rare n practic [12].
CHT preoperatorie poate fi recomandat la pacienii high risk, cu stare general bun,
dup discutarea riscului i beneficiilor; pacienii vrstnici, mai ales cei cu probleme
cardiace sau renale nu sunt candidai pentru acest tratament [21].

Pe baza datelor disponibile actual se poate concluziona:
- CHT adjuvant/neoadjuvant poate fi propus pacienilor cu SPM n stadiul III,
beneficiul maxim obinndu-se la cei cu tumori ale extremitilor i trunchiului;
- chimio- i radioterapia se pot integra n secvena terapeutic, dar cu toxicitate crescut;
- chimio-(radio)terapia poate ameliora controlul local i amna apariia metastazelor, dar
creterea supravieuirii este marginal; acest tratament se va utiliza cu precauie i nu la
pacienii cu vrste de > 65 de ani sau cu comorbiditi;
- CHT va include o antraciclin i ifosfamid; exist date despre efecte specifice din
punct de vedere histologic ale ifosfamid;
- momentul terapiei (neoadjuvant, adjuvant) nu pare a juca un rol critic, dar trebuie
elaborat un plan terapeutic [20].
CHT sistemic poate fi preconizat la pacienii cu metastaze la distan i/sau cu boal
complet inoperabil. Dei exist numeroase tipuri de SPM, diferenele n termenii
rspunsului la asociaiile standard de chimioterapie sunt puine. De altfel,
chimiosensibilitatea SPM ale adultului poate fi considerat de grad intermediar
(frecvena rspunsurilor la protocoalele cele mai active la adult este de 30-40%, cu
rspunsuri complete n numai 5% din cazuri). Mai sensibile sunt osteosarcoamele i
sarcoamele cu celule mici (sarcoamele Ewing extrascheletice, tumorile PNET,
rabdomiosarcoamele embrionare i alveolare). Tumorile gastro-intestinale stromale
(TGIS), SPM alveolare, sarcoamele epitelioide i cele cu celule clare rspund mai puin
frecvent la regimurile cu doxorubicin i ifosfamid [13].
Scopul chimioterapiei la pacienii cu sarcoame n stadii avansate este n primul rnd
paliativ. 10-30% dintre pacienii care ating un rspuns complet dup chirurgie, CHT sau
ambele vor fi n via la 5 ani.
La pacienii vrstnici, strategia terapeutic adecvat implic utilizarea secvenial a
monochimioterapiei la momentul fiecrei recidive.
Administrarea de asocieri chimioterapice trebuie judecat cu precauie; cea mai activ
este ifosfamid-doxorubicin. Alte citostatice active n monoterapie sunt: dacarbazin,
etoposid, actinomicin D, cisplatin, carboplatin, derivaii de Vinca, camptotecin.
457
Chimioterapia de linia a doua
Nu exist un consens cu privire la regimul de CHT ideal n linia II de tratament la
pacienii cu SPM metastatice, refractare la CHT cu doxorubicin-ifosfamid.
Chimioterapia de salvare la pacienii cu sarcoame este relativ iluzorie, cu RR
<10% pentru toate citostaticele convenionale sau protocoalele testate n prima linie.
Cel mai bun citostatic disponibil rmne ifosfamida, dac nu a fost utilizat n prima
linie de tratament (la circa 20% din pacieni). Dozele mari de ifosfamid (12-14 g/m
2
)
pot obine rspunsuri la pacieni rezisteni la dozele mai reduse, dar toxicitatea
reclam o selecie atent a pacienilor i exclude o mare parte din pacienii vrstnici.
Gemcitabina a determinat RR de 18% (tratament standard de salvare).
Asocierea gemcitabin-docetaxel a determinat rate crescute de rspuns chiar i la
pacienii tratai anterior cu doxorubicin i ifosfamid (acest regim este particular
eficace n leiomiosarcoame, dar i n alte subtipuri histologice) [8].
Paclitaxel n doze reduse a fost utilizat n angiosarcoame, iar metotrexat (RR 15%) i
vinblastin n tumorile desmoide.
Pacienii care nu rspund la tratamentele cu doxorubicin, ifosfamid sau gemcitabin
trebuie ncurajai s participe n studiile de faz II cu noi ageni experimentali,
deoarece alte alternative rezonabile nu exist !
Tratamentul individualizat
Dei date substaniale atest sensibilitatea particular a diferitelor subtipuri de SPM la
anumite chimioterapice, evalurile prospective ale unor regimuri specifice pentru un
anumit subtip sunt limitate.
Leiomiosarcoamele rspund variabil la chimioterapia convenional n funcie de
sediu i grad de difereniere, fiind mai ales rezistente la ifosfamid. Topotecan sau
gemcitabina au nregistrat unele rezultate n leiomiosarcoame, ceea ce implic
necesitatea unei evaluri ulterioare n alte tipuri histologice. De altfel, sarcoamele
pediatrice au deschis calea utilizrii i altor citostatice (topotecan, etoposid).
Leiomiosarcoamele uterine sunt forme particular agresive, ce nu rspund la
ifosfamid, dar au fost raportate rspunsuri dup gemcitabin high-dose cu docetaxel,
cu susinere de G-CSF (RR 53%, inclusiv 3 RC). Toxicitatea a fost important, dar
cu o rat de sepsis neutropenic acceptabil, de 6%.
Angiosarcoamele pot fi considerate un alt subtip care ar trebui tratat difereniat.
Angiosarcoamele scalpului i feei au fost responsive la doze reduse de paclitaxel
administrate cronic; experiena recent sugereaz c taxanii ar prezenta o activitate n
angioarcoamele cu alte localizri, chiar dac durata rspunsurilor este mai redus
dect cea din localizrile faciale. Forma pegilat de doxorubicin liposomal (Caelyx
,
Doxil
) pare activ n angiosarcoamele cutanate radiorezistente ale scalpului.

n tumorile desmoide au fost administrate doze reduse (low-dose) de metotrexat i
vinblastin, cu unele rspunsuri obiective.
Sarcoamele sinoviale sunt cunoscute ca exprimnd receptorul factorului de cretere
epidermal (EGFR), gefitinib fiind testat actual n acest subgrup (EORTC-STBSG).
Imatinib a demonstrat eficacitate n dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP,
asociat cu translocaia genelor COLIA1 i PDGF-B, i supraexpresia PDGF-B.
Studiile actuale vor determina RR ale DFSP la imatinib, att n formele localizate
recidivate, inoperabile ct i n cele mai agresive, cu diseminare metastatic.
458
Tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint o individualitate recent
izolat de tumori mezenchimale care survin din esutul conjunctiv al tractusului
digestiv sarcoame, care iniial au fost clasificate ca leiomiosarcoame. Prin consens,
s-a stabilit recent c TGIS constituie o entitate separat, caracterizat prin expresia
CD34+ i CD117+. TGIS prezint mutaii la nivelul genelor c-Kit, ce codific un
receptor tirozinkinazic implicat n transducerea semnalului extracelular. Kit
(CD117) este receptorul factorului de cretere al celulei stem, responsabil pentru
promoia creterii tumorale i prevenirea morii celulare la numeroase din aceste
tumori. Inhibarea acestei gene ar fi capabil s controleze boala, fapt devenit posibil
prin utilizarea imatinib mesilat [15,16].
Sarcoamele retroperitoneale reprezint 15% din toate SPM i 50% din toate tumorile
retroperitoneale. Rezecia complet chirurgical este dezideratul major cu limite n
esutul sntos care se realizeaz frecvent cu sacrificiul organelor adiacente.
Probabilitatea de supravieuire la 5 ani este de circa 50%. Rolul terapiei adjuvante
este n curs de evaluare dar n prezent aceasta nu trebuie utilizat de rutin [19].

TABEL 10-5. Individualizarea terapiei n sarcoamele de pri moi metastatice

Subtip histologic Medicaie
Tumori gastro-intestinale stromale
Angiosarcom
Sinovialosarcom
Leiomiosarcom
Leiomiosarcom uterin
Liposarcom
Liposarcom abdominal

imatinib mesilat
taxani, vinorelbin
ifosfamid
ecteinascidina-743 (ET-743), dacarbazin
gemcitabin, cisplatin
doxorubicin
rosiglitazon

Chimioterapia regional (perfuzia de membru izolat)
Studiile clinice recente au evaluat rolul perfuziei hipertermice de membru izolat n
tratamentul sarcoamelor extremitilor. Aceste studii au fost n general extrapolate din
cele iniial efectuate n tratamentul melanoamelor maligne local avansate.
Cel mai frecvent folosii ageni pentru perfuzia de membru izolat au fost melfalan,
actinomicin D i cisplatin. Asocierea TNF- i a IFN- la melfalan n perfuzia de
membru izolat a determinat o cretere remarcabil a ratelor de rspuns local, att
pentru melanoame ct i pentru sarcoame.
Ratele de supravieuire pe termen lung, intervalele libere de recidiv, supravieuirea fr
metastaze sunt similare cu acelea comunicate cu CHT sistemic postoperatorie.
Pn n prezent, nu exist studii care s compare direct CHT preoperatorie cu cea
postoperatorie n sistemul perfuziei de membru izolat. Dovezile actuale susin un posibil
rol pentru perfuzia de membru izolat cu TNF- la pacienii cu SPM local avansate sau
multifocale, pentru care amputaia este singura alternativ chirurgical posibil [8].

Recomandare ESMO 2005: n tumorile nerezecabile limitate la o extremitate,
chimioterapia cu sau fr RT, sau perfuzia de membru izolat cu hipertermie i/sau
citokine ofer o alternativ la amputaie (III,B) [18].

459
Stadiile I-IIA (localizate), cu grad redus de malignitate
SPM de grad 1-2 (redus, low-grade) prezint un potenial metastatic sczut, dar pot
recidiva local dac nu sunt corect tratate.
Excizia chirurgical cu obinerea unei margini de rezecie de cel puin 1 cm n toate
direciile (rezecie larg sau compartimental) constituie conduita optim, de elecie
n tumorile localizate.
RT preoperatorie este recomandat la pacienii cu tumori iniial nerezecabile.
RT postoperatorie dup intervenii conservatoare, la pacieni cu tumori rezecate dar
la care probabilitatea de boal rezidual este crescut (margini de rezecie < 2 cm, n
special SPM ale capului i gtului) i cnd excizia larg necesit fie amputaia fie
nlturarea de organe vitale.
Se prefer RT cu energii nalte pe cmpuri multiple, n doze mari.
Deoarece aceste tumori prezint natural un potenial redus de metastazare nu se
recomand CHT adjuvant.
Stadiile IIB i III (localizate), cu grad crescut de malignitate
n cazul sarcoamelor extremitilor, controlul local se obine prin amputaie sau prin
chirurgia conservatoare (excizie larg, cu margini de esut sntos de mai muli
centimetri).
Pentru sarcoamele retroperitoneale, excizia chirurgical complet este adesea
dificil datorit dimensiunii masei tumorale sau localizrii anatomice (necesit
rezecia viscerelor adiacente); spre deosebire de SPM ale extremitilor, recidiva
local este principala cauz de deces.
RT preoperatorie CHT neoadjuvant pot converti chirurgical unele tumori, aflate la
limita rezecabilitii.
RT postoperatorie (DT 60-65 Gy, shrinking field), n special dac diametrul tumorii
depete 5 cm.
Dei sarcoamele n stadiile II i III cu grad crescut de malignitate prezint un
potenial crescut de diseminare metastatic, CHT adjuvant (doxorubicin) nu
reprezint o indicaie de rutin, deoarece datele actuale nu au confirmat un avantaj n
termenii supravieuirii generale sau ai intervalului liber de boal.
Stadiul IV (boala metastatic)
Invazia exclusiv ganglionar
SPM disemineaz spre ganglionii limfatici mult mai rar dect sarcoamele sinoviale,
epitelioide i rabdomiosarcoamele.
Modalitatea optim de a obine controlul local al tumorii primare este probabil
rezecia chirurgical cu limite largi n esutul sntos, asociat cu limfadenectomie
(cnd este posibil).
RT extern postoperatorie a tumorii primare.
RT poate fi utilizat naintea extirprii chirurgicale.
CHT adjuvant poate aduga unele beneficii.

460
Metastazele viscerale
Metastazele (n special pulmonare) pot surveni la 2-3 ani de la diagnosticul iniial. Dac
metastazele au putut fi rezecate, se poate obine o supravieuire de 30% la 3 ani.
Chirurgia este recomandat mai ales la pacienii cu metastaze pulmonare limitate,
care pot suporta iniial o rezecie complet a tumorii primare (i eventual RT
postoperatorie) i ulterior metastazectomie.
Rolul terapiei adjuvante pentru metastazele pulmonare este n continuare n studiu.
Valoarea rezeciei metastazelor hepatice este neclar.
Dac tumora primar este nerezecabil, poate fi utilizat adesea RT cu doze mari
(high-dose irradiation) n asociere cu CHT.
Se poate propune CHT cu urmtoarele citostatice: doxorubicin monoterapie,
doxorubicin cu ifosfamid sau dacarbazin sau ambele (protocolul MAID).
CHT high-dose (ifosfamid) cu sau fr transplant de celule stem hematopoietice nu a
influenat supravieuirea fr semne de boal sau supravieuirea general n studiile
clinice, ca urmare rmne n curs de evaluare la pacienii cu SPM aflai n RC, dup
rezecarea metastazelor pulmonare, sau n tumorile mari primare.

Chirurgia metastazelor izolate este recomandat dac acestea sunt complet rezecabile.
Chimioterapia este standardul de tratament al bolii metastatice incomplet rezecabil.
Doxorubicin cu sau fr ifosfamid este frecvent utilizat. Doxorubicin singur este
echivalent n termenii supravieuirii cu asocierea sa cu ali ageni, n ciuda unor rate mai
reduse de rspuns (II,B). Asocierea gemcitabin-docetaxel pare s fie eficace n
leiomiosarcoame.
Trabectedin (ET-743, Yondelis
) este un nou agent care, dei determin rate reduse de

rspuns, pare eficace n inducerea aspectului de boal stabil n liposarcoame (mixoide
sau cu celule rotunde) i leiomiosarcoame.
Imatinib (inhibitor de receptor tirozinkinazic c-Kit sau PDGFR) este tratamentul
recomandat n tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS). n TGIS recidivat, sunitinib
este actual recunoscut ca tratament de linia II [18,23].

TABEL 10-6. Strategia tratamentului n SPM la aduli: standarde actuale [12]

Boal local operabil Metastaze pulmonare izolate
Grad redus / tumori superficiale:
- chirurgie
Grad crescut:
- chirurgie RT

CHT adjuvant nu este standard !

Boal local inoperabil
- metastazectomie
- rezecie concomitent a bolii locale (dac este posibil)

CHT adjuvant nu este standard !

Boal avansat i metastatic
- citoreducie: CHT / RT / perfuzie
membru izolat (pacieni selectai)
- chirurgie (dac este posibil)

- CHT linia I: doxorubicin 75 mg/m
2
la 21 zile
asociaii citostatice (pacieni selectai)
- CHT linia II: noi ageni n studiu (pacieni selectai)

461
Boala recidivat
n ciuda unor modaliti primare de tratament optime, recidivele locale pot surveni la 0-
50% din pacienii cu SPM, la un interval mediu fr recidiv de aproximativ 24 luni.
Incidena recidivelor locale este n funcie de sediul tumorii primare, fiind mai crescut
n sarcoamele retroperitoneale (40%) i ale sferei ORL (>50%). Pacienii cu SPM
recidivate pot fi tratai n funcie de sediul recidivei i prezentarea iniial.
Pacienii cu recidive locale pot fi salvai printr-un tratament local agresiv:
excizie local i RT (dup terapie prealabil minim);
amputaie (dup un tratament anterior agresiv).
Monochimioterapia cu doxorubicin sau ifosfamid poate determina RR >20% n
recidivele locale/ la distan. Mai puin active, dar utilizate n recidivele SPM sunt
dacarbazina, cisplatin, metotrexat i vinorelbina.
URMRIRE
Ghidul de supraveghere a SPM ale extremitilor elaborat de NCCN (2006) prevede:
Stadiul I
Anamnez i examen fizic la fiecare 3-6 luni, timp de 2-3 ani, ulterior anual;
Studii imagistice (examene CT sau IRM) la nivelul sediului tumoral iniial, n funcie
de riscul de recidiv loco-regional;
Radiografii toracice la fiecare 6-12 luni.
Stadiile II-III
Anamneza simptomelor recente i examenul clinic la fiecare 3-4 luni, timp de 3 ani,
ulterior la fiecare 6 luni n urmtorii 2 ani, ulterior anual;
Examen CT sau IRM la nivelul sediului tumorii la fiecare 6 luni, 2-3 ani, apoi anual;
Imagistic toracic (radiografii, CT, IRM) la fiecare 3-6 luni, 5 ani, apoi anual.
Ghidul de supraveghere a sarcoamelor de pri moi ale retroperitoneului al NCCN
conine urmtoarele recomandri, n funcie de gradul histologic de malignitate:
Grad redus
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-6 luni timp de 2-3 ani, i ulterior anual.
Grad crescut
Examen fizic i explorri imagistice (examene CT toraco-abdomino-pelvin) la fiecare
3-4 luni timp de 3 ani, la fiecare 6 luni urmtorii 2 ani, ulterior anual [17].

Depistarea precoce a bolii locale sau metastatice prezint un impact major n
prognosticul pe termen lung.
Pacienii trebuie urmrii la fiecare 3-4 luni prin examen clinic fizic. Examenul IRM
trebuie efectuat o dat pe an. La pacienii cu tumori high grade se recomand un examen
radiologic la fiecare 3-4 luni n primii 2-3 ani, de 2 ori pe an pn la 5 ani i odat pe an,
ulterior (IV,B). Examenul CT poate detecta leziunile mici i trebuie efectuat n
sarcoamele retroperitoneale sau cu alte sedii dificil de urmrit prin examen clinic [23].
462
Bibliografie
1. Brennan AF, Singer S, Maki RG, et al. Soft tissue sarcoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005:1581-1637.
2. Casali P, Gronchi A, Olmi P, et al. Sarcomi delle parti molli nelladulto. In: Bonadonna G, ed. Medicina
3. Forsher CA, Casciato DA. Sarcomas. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 370 382.
4. Piester PWT, Casper ES, Mann GN, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. CMP Oncology 2004: 561- 590.
5. Benjamin RS. Soft tissue sarcomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:389-399
6. Piester PWT, Bramwell VHC, Rubin P, et al. Sarcomas of soft tissue. In: Abeloff MD, ed. Clinical
7. Robin LH, Wittekind L. Soft tissue sarcoma. In: Robin LH, Wittekind L, eds. AJCC Cancer staging
manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002:221-230.
8. Christopher T, Sondak VK. Soft tissue sarcoma. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
9. Verma S. Soft tissue sarcoma. In: Williams Ch, ed. Evidence-based oncology. Londra: BMJ Books
2003:539-559.
10. Suit HD, van Groeningen GJ, Mankin HJ, et al. Sarcoma of soft tissues. In: Peckman M, Pinedo H,
Veronesi U, eds. Oxford Textbook of oncology. Oxford: Oxford Universitary Press, 1995:1917-1939.
11. Judson I. Systemic therapy of soft tissue sarcoma: an improvement in outcome. Ann Oncol 2004;
14(suppl.4):iv193-iv196.
12. Nielsen OS. Role of systemic treatment in adult soft tissue sarcomas. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
13. Nielsen OS, Blay JY, Judson IR, et al. Metastatic soft tissue sarcoma in adults. Prognosis and treatment
options. Am J Cancer 2003;2(5):223-234.
14. OByrne K, Steward WP. The role of chemotherapy in the treatment of adult soft tissue sarcoma.
Oncology 1999;56:13-23.
15. Miron L. Sarcoamele de pri moi. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kalos, 2005:481-494.
16. Joensu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, et al. Management of malignant gastro-intestinal stromal tumours.
Lancet Oncol 2002;4:655-664
17. National Comprehensive Cancer Network. Soft tissue sarcomas. In: NCCN Clinical practice guidelines in
oncology, 2006. Available at www.nccn.org
18. Leyvray S, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of
osteosarcoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i69-i71.
19. Bonvalot S. Clinical symposium on advances in the biology, evaluation and multidisciplinary
management of soft tissue sarcomas. In: Abstract book of the 18th International Congress on Anti-Cancer
Treatment. Paris: ICACT, 2007:69-71.
20. Bramwell V. When to consider adjuvant/neoadjuvant therapy for adult soft-tissue sarcoma. Oncology
2007;21(4):511-514.
21. Pisters TWP, Weiss, M, Maki R, et al. Soft-tissue sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:
577- 607.
22. Malki RG, Wathen K, Shreyaskumar RP, et al. Randomised phase II study of gemcitabine and docetaxel
compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol
2007;25(19):2755-2763.
23. Leyvraz S et al. Soft tissue sarcomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and

463
464
Osteosarcoamele

Sarcoamele osului sunt neoplazii care, dei rare, reprezint cele mai frecvente tumori
maligne primare ale osului (excluznd mielomul multiplu), reprezentnd circa 20% din
totalitatea malignitilor.
Majoritatea sarcoamelor scheletului se mpart n trei tipuri histologice: osteosarcoamele,
sarcoamele Ewing i condrosarcoamele [1]
EPIDEMIOLOGIE
OS este o neoplazie primar a osului cu incidena maxim la pubertate (15-19 ani,
vrsta median la diagnostic 16 ani) cu debut n metafiza osoas, cu cretere rapid.
65% dintre tumori sunt localizate la extremiti, celelalte fiind mult mai frecvente la
persoanele vrstnice. Incidena brut a osteosarcoamelor (OS) n Uniunea European
este de 0,3/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de circa 0,15/100.000 locuitori/an [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc cunoscui pentru OS sunt:
factorul genetic: sindrom Li-Fraumeni, retinoblastom bilateral (independent de
terapie), pierderea genelor supresoare p53 i Rb neasociat cu alte tumori maligne;
iradierea osoas (osteosarcomul secundar) [3].
HISTOLOGIE
OS sunt tumori maligne primare ale scheletului extremitilor, caracterizate prin
formarea de esut osos sau osteoid de ctre celulele tumorale. Clasificarea histologic a
OMS mparte tumorile n:
centrale (medulare):
osteosarcomul central clasic
osteosarcomul telangiectatic
osteosarcomul intraosos bine difereniat (low grade)
osteosarcomul cu celule mici
superficiale (periferice):
osteosarcomul paraosos bine difereniat (low grade)
osteosarcomul periosos (low grade i intermediate grade)
osteosarcomul superficial (high grade) [3]
OS central clasic este cel mai frecvent subtip, fiecare dintre celelalte survenind cu o
frecven < 5%; este caracterizat prin arii de necroz, mitoze atipice i esut osteoid
i/sau cartilaginos malign. OS telangiectatic poate fi confundat radiologic cu un chist
osos anevrismal sau o tumor cu celule gigante; va fi tratat la fel ca i OS clasic.
Diagnosticarea OS intraosos bine difereniat i a OS paraosos este important, aceste
subtipuri avnd cel mai favorabil prognostic i putnd fi vindecate doar prin excizie
radical. OS periosos are un prognostic intermediar, iar tratamentul va fi ales n funcie
de gradul histologic.
Histiocitomul fibros malign al osului (HFM) necesit diagnostic diferenial cu
histiocitomul fibros angiomatos (tumor low grade, de obicei non-invaziv). HFM va fi
tratat cu aceleai protocoale ca i OS, obinndu-se rate de supravieuire similare.
Osteosarcoamele
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de OS sunt:
durerile continue, intense;
tumora (tumefacia) osoas.
Semne radiodiagnostice:
distrucia osoas sau pierderea structurii trabeculare;
zone de liz (radiotransparente) sau scleroz;
formare de os nou;
semnul arsurii solare (supradenivelarea periostului de ctre tumora ce penetreaz n
corticala osoas) [6].
Pacienii cu imagini radiologice sugestive de OS trebuie propui pentru biopsie
osoas chirurgical, unui centru cu experien n tratamentul OS [2].
IRM pentru evaluarea limitelor tumorale de-a lungul osului (timp T1) cu identificarea
leziunilor n tranzit (skip).
Scintigrafia osoas cu
99
Tc.
Examenul CT toracic/ abdominal.
Dei metastazele sunt tipic pulmonare, pot surveni ocazional metastaze osoase unice
(skip metastases) n acelai os / n alte oase, sau alte metastaze viscerale (15-20%) [5].
Investigaiile de laborator de rutin vor evalua funcia renal (creatinina i rata de
filtrare glomerular), electroliii, transaminazele, fosfataza alcalin i LDH (element
prognostic puternic, poate fi crescut la 30% dintre pacienii fr metastaze).
STADIALIZARE
Stadializarea este frecvent efectuat dup sistemul Enneking, bazat pe gradul de
malignitate, extensia n suprafaa osului i prezena metastazelor detectabile.

TABEL 10-7. Stadializarea TNM AJCC/UICC a OS

T (tumora primar)
T1 tumor 8 cm
T2 tumor > 8 cm
T3 tumori discontinue la nivelul localizrii osoase primare

No fr prezena ganglionilor regionali
N1 cu prezena ganglionilor regionali

M1a metastaze pulmonare
M1b alte metastaze viscerale

465
Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1 No Mo G1-2
Stadiul IB T2 No Mo G1-2
Stadiul IIA T1 No Mo G3-4
Stadiul IIB T2 No Mo G3-4
Stadiul III T3 No Mo orice G
Stadiul IVA orice T No M1a orice G
Stadiul IVB orice T N1 orice M orice G
orice T orice N M1b orice G

PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ:
vrsta > 40 ani;
volum mare tumoral, localizarea n afara extremitilor (pelvin, coloan vertebral);
metastaze detectabile la momentul diagnosticului sau recidiva local;
valori crescute ale fosfatazei alcaline i LDH;
rspuns redus la chimioterapia preoperatorie [2].
Fractura pe os patologic nu este asociat cu un prognostic nefavorabil i nu mai
reprezint o indicaie absolut de amputaie.
Teoretic, toi pacienii cu OS prezint boal micrometastatic subclinic. Din acest
motiv, strategia terapeutic reclam ablaia tumorii primare (amputaie sau chirurgie
conservatorie) ori de cte ori este posibil, i chimioterapie pre- i postoperatorie.
Tratamentul chirurgical reprezint mijlocul terapeutic esenial n tratamentul OS.
Procedurile chirurgicale principale sunt amputaia sau chirurgia conservatorie, pe
principiul exciziei n bloc a tumorii (margini de rezecie negative) i traseului bioptic
n esutul sntos.
Att amputaia ct i interveniile conservatorii determin rezultate echivalente n
termenii ratelor de supravieuire i recidivei locale, chirurgia conservatoare fiind
preferate actual datorit capacitii de salvare funcional a extremitilor. Invazia
direct a arterei i a structurilor nervoase este rar, dar reprezint o contraindicaie
major pentru chirurgia conservatorie [6].
Radioterapia (RT) este utilizat n sfera paliaiei i n cazurile parial inoperabile (ex.
invazia craniului visceral), deoarece OS sunt nalt radiorezistente [7].
n cadrul tratamentului multidisciplinar, chimioterapia (CHT) contribuie semnificativ la
creterea supravieuirii la 5 ani la pacienii cu OS localizate (de la 20% la 60%). Pentru
pacienii care prezint un rspuns complet la CHT preoperatorie, cu distrucie tumoral
> 90%, supravieuirea este semnificativ ameliorat; ratele de rspuns (RR) n tumorile
evaluabile variaz ntre 30-80%. Vindecarea dup intervenia chirurgical i CHT
adjuvant se obine la 50-80% din cazuri.
466
Osteosarcoamele
Chimioterapia trebuie s fie intensiv, cu o durat total de 7-12 luni, i se bazeaz pe
asociaii de doxorubicin i cisplatin (supravieuire fr boal la 5 ani 57%), ifosfamid,
metotrexat high-dose (MTX-HD) cu leucovorin rescue, etoposid.

TABEL 10-8. Protocoale de chimioterapie n osteosarcoame

EDI (pre- i postoperator) - protocol EORTC 80931
Regim 1
Doxorubicin 25 mg/m
2
Cisplatin 100 mg/m
2
Se repet la fiecare 3 sptmni (2-3 cicluri preoperator, chirurgie n sptmna 6 sau 9, urmat
dup 2 sptmni de alte 3-4 cicluri postoperator).

Regim 2
Doxorubicin 25 mg/m
2
Cisplatin 100 mg/m
2
G-CSF 5 g/kg/zi S.C. zilele 4-13
Fluconazol 50 mg/zi P.O. zilele 4-13

AP
Doxorubicin 90 mg/m
2
Cisplatin 120 mg/m
2
I.A. sau I.V. ziua 6
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-4 cicluri preoperator; terapia postoperatorie depinde de
rspunsul tumorii primare).

MTX-HD
Metotrexat 7.5 g/m
2
Leucovorin 15 mg x 4/zi I.V., cu ncepere la 24h dup iniierea MTX, 6 doze

MCA
Metotrexat 8 g/m
2
I.V. (perfuzie 6-8h) ziua 1
Cisplatin 120 mg/m
2
I.A. (perfuzie 72h) zilele 7-9
Doxorubicin 60 mg/m
2

Protocol alternativ postoperator (la pacienii cu rspuns terapeutic grad III-IV)
Metotrexat 12 g/m
2
I.V. ziua 1

- 3 sptmni mai trziu:
Ifosfamid 2 g/m
2
Mesna 1200 mg/m
2
/zi I.V. (la 4h x 3 / perfuzie continu) zilele 1-5

- 3 sptmni mai trziu:
ADIC
Doxorubicin 75 mg/m
2
Dacarbazin 750 mg/m
2

La 4 sptmni se repet ntregul protocol: 4 cure de metotrexat high-dose, 4 cicluri de ifosfamid i 2
cicluri ADIC; se termin cu 4 cicluri de MTX high-dose
467
Protocoale de salvare
EC
Carboplatin 350 mg/m
2
Etoposid 150 mg/m
2
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (maximum 5-6 cicluri).

EI
Ifosfamid 3 g/m
2
I.V. (perfuzie 3h) zilele1-4
Etoposid 75 mg/m
2
Se repet la fiecare 3-4 sptmni (2 cicluri).

Iniiere ct mai precoce dup biopsia osoas, investigaiile de stadializare i
evaluarea statusului mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale;
Durata: 9-12 sptmni (naintea chirurgiei definitive a tumorii primare);
Dup 4-6 cure de CHT se face evalarea rspunsului histologic (valoare prognostic
important).

TABEL 10-9. Gradul histologic de rspuns terapeutic al OS dup CHT primar

Grad I - nici un rspuns
- necroz 0%

Grad II - rspuns slab: arii de neoplazie viabil
- necroz > 50% din componenta tumoral

Grad III - rspuns favorabil: rare focare de celule tumorale viabile
- necroz > 90% din componenta tumoral

Grad IV - rspuns complet: fr celule tumorale reziduale
- necroz 100%

Iniiere imediat dup chirurgia definitiv a tumorii primare i evaluarea statusului
mduvei osoase, a funciei cardiace, hepatice i renale.
Durata: 35-45 sptmni.
Evaluarea extensiei necrozei tumorale (postchimioterapie neoadjuvant) pe piesa
chirurgical este un element prognostic important pentru supravieuirea fr boal i
supravieuirea general).
Pacienii cu necroz tumoral 90% din componenta tumoral trebuie s continue
postoperator CHT cu acelai protocol, nc 3-6 cicluri sau pn la atingerea dozei
cumulative maxime de doxorubicin (800 mg/m
2
). Dac cisplatin trebuie ntrerupt, doza
de doxorubicin va fi redus la 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie de 72h) i se asociaz ifosfamid
2500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 72h) (protocolul AI menionat la sarcoamele de pri moi).
Ca alternativ, se poate administra protocolul cu MTX-HD, ifosfamid, doxorubicin i
cisplatin (Tabel 7).
Asociaia BCD (bleomicin, ciclofosfamid, doxorubicin) nu mai este recomandat!
468
Osteosarcoamele
Boala localizat
Dei aproape toate protocoalele actuale de tratament includ chimioterapia (CHT) pre-i
postoperatorie, aceasta nu a probat un beneficiu de supravieuire fa de CHT
postoperatorie singur.
Evaluarea rspunsului histologic dup 4-6 cicluri de CHT constituie o important
informaie prognostic, dar modificarea CHT postoperatorii la pacienii ce nu rspund
nu a probat ameliorarea rezultatelor.
n centrele specializate, procedurile chirurgicale conservatorii sunt ntreprinse n 80%
din cazurile cu OS ale extremitilor. Intervenia chirurgical trebuie s asigure margini
largi de rezecie n esut sntos pentru a diminua riscul de recidiv local, indiferent de
rspunsul tumoral [2].
Boala metastatic i recidivat
Boala metastatic trebuie tratat cu asociaii de chimioterapice, ulterior intervenie
chirurgical pentru tumora primar i metastazele rezecabile; adesea sunt indicate
toracotomiile i/sau metastazectomiile repetate.
Dac este posibil, rezecia complet a tuturor metastazelor pulmonare poate asigura o
supravieuire la 5 ani de 40%.
Opiunile pentru chimioterapia de linia a II-a depind de tratamentul iniial, dar cel mai
frecvent se bazeaz pe metotrexat high-dose, ifosfamid i etoposid; se mai pot utiliza
doxorubicin, cisplatin, carboplatin, ciclofosfamid, dac nu au fost utilizate anterior [2].
URMRIRE
Pacienii cu OS trebuie urmrii la fiecare 3 luni pn la 3 ani de la terminarea
tratamentului, apoi la 6 luni pn la 5 ani i ulterior la 8-12 luni pn la 10 ani.
Pacienii de vrste pediatrice ar trebui, ideal, urmrii o perioad mai lung, datorit
efectelor secundare tardive ale CHT.
Pacienii cu OS trebuie monitorizai frecvent pentru riscul de metastaze pulmonare
(radiografii toracice), cel puin 5 ani de la terminarea terapiei. Majoritatea recidivelor
survin la nivelul plmnilor i sunt asimptomatice [2].

Bibliografie
1. Malawer MM, Link PM, Donaldson SS. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2001:1891-1937.
2. Saeter G, Klote O, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of bone sarcomas. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i71-i73.
3. Mansky PJ, Helman L. Sarcomas and malignancies of the bone. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
265-279.
4. Bridge JA, Schwartz SH, Neff JR. Sarcomas of bone. In: Abeloff MD, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
NewYork: Churchill-Livingstone, 2000:2160-2257.
469
5. Malawer MM, Helman LJ, OSullivan B. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1683-1687.
6. Neff JR. Sarcoma of bone. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill
Livingstone, 2004: 2471-2573.
7. Yasko PW, Chow W. Bone sarcomas. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004: 549-560.
8. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 89-399.
10. Miron L. Osteosarcoamele. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
11. Saeter G et al. Osteosarcoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.

470
Sarcomul Ewing
471
Sarcomul Ewing

Sarcoamele Ewing (SE) pot surveni n os i/sau prile moi, adesea exprimnd trsturi
de tumori periferice neuroectodermice (PNET); nu s-a demonstrat c prezena acestui
tip de difereniere ar afecta evoluia.
EPIDEMIOLOGIE
Sarcoamele Ewing reprezint cele mai frecvente tumori osoase, dup osteosarcoame, la
copil i adultul tnr. Incidena este de 0,1-0,15 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mortalitatea este de 0,05 cazuri/100.000 locuitori/an [3].
50% dintre tumori sunt localizate la extremiti i 20% prezint localizri pelvine.
Vrsta medie de apariie este de 14 ani; 70-90% dintre pacieni au vrste sub 20 ani.
Vrful de inciden este ntre 11-12 ani la fete i ntre 15-16 ani la biei. Raportul
brbai / femei este de 2:1 [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru SE includ:
factori genetici (anomaliile genelor supresoare Rb i p53);
radiaiile ionizante.
HISTOLOGIE
Aceast familie de tumori include:
sarcoamele Ewing osoase (60%);
sarcoamele Ewing extraosoase (SEE);
tumorile periferice primitive ectodermale (PNET) [2,3].
Majoritatea SE sunt caracterizate de prezena unei translocaii specifice (11:22) ce
implic gena EWS (crs 22q12) i un membru al familiei ETS (factori de transcripie):
FLI (crs 11q24, 83%), ERG (crs 21q22, 13%) sau ETS (mai rar). Rezult un factor de
transcripie anormal (ex. EWS-FLI-1) care contribuie la patogenez [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
tumefacie;
durere localizat: pelvis (25%), oasele lungi (27% extremitile inferioare), coaste
(13%), craniu (13%); SEE i PNET afecteaz cu predilecie zonele capului i gtului
(18%) sau toracelui (44%) [5];
simptome generale cu evoluie de luni.
Diagnosticul diferenial se face (posibil) cu osteomielita.
15-20% din metastazele primare apar n plmni i oase [6].
radiografia osoas (aspecte de exostoz periostic);
examenele CT i IRM sunt facultative, pentru evaluarea leziunilor corticale;
biopsia cu histologie este esenial [7].
STADIALIZARE
Pn la momentul actual, nu exist o clasificare pe stadii clinice unanim acceptat
pentru planificarea terapiei, care s aib i semnificaie prognostic.
Se utilizeaz stadializarea osteosarcoamelor (diferen: mrimea de discriminare a
tumorii > 5 cm!); o clasificare frecvent utilizat este aceea propus de Musculoskeletal
Tumor Society.

TABEL 10-10. Stadializarea sarcoamelor Ewing [2,7,8,9]

a. Numrul roman reflect gradul tumoral
Stadiul I grad redus
Stadiul II grad crescut
Stadiul III orice grad tumoral, dar cu prezena metastazelor la distan

b. Literele mari reflect compartimentalizarea tumoral
Stadiul A tumor limitat la os
Stadiul B tumor extins la esutul moale adiacent

Clasificare stadial
Boala localizat:
Tumora Ewing osoas - investigaiile clinico-imagistice nu identific diseminare la distan n afara
sediului primar sau ganglionilor regionali; poate surveni extensia contigu n esuturile adiacente.

Tumora Ewing extraosoas (conform sistemului de stadializare a rabdomiosarcoamelor pediatrice)
Grup I: complet excizabile
Grup II: cu restan (reziduu) microscopic
Grup III: cu restan voluminoas

Boala metastatic:
Stadiul IV sau grupul IV: diseminri la distan (plmn, os i/sau mduv osoas);
metastazele ganglionare, i mai ales cele la nivelul SNC, sunt puin frecvente.

PROGNOSTIC
Tratamentul chirurgical al leziunii primare este asociat cu un prognostic mai bun
dect radioterapia singur.
Rspunsul la chimioterapia neoadjuvant este nalt corelat cu prognosticul.
Localizarea spinal sau pelvin confer un prognostic nefavorabil fa de cea la
nivelul extremitilor.
Prezena metastazelor la diagnostic reprezint un factor de prognostic negativ.
Volumul tumoral este invers corelat cu prognosticul.
Fractura patologic nu se asociaz cu un prognostic nefavorabil i nu justific
amputaia.
Prognosticul pacienilor cu SE osoase recidivate dup terapia primar este
nefavorabil, dei prognosticul pacienilor cu recidiv dup tratament este mai bun ca
al celor ce recidiveaz n timpul chimioterapiei.
Rspunsurile secundare sunt extrem de reduse i supravieuirea la pacientul cu
sarcom Ewing recidivat se msoar n sptmni [6, 12].
472
Sarcomul Ewing
Sarcoamele Ewing (SE) i tumorile PNET sunt neoplazii radio- i chimiosensibile.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea unui control local complet i
definitiv (conservnd la maxim funcionalitatea segmentului corporal afectat) i evitarea
diseminrii metastatice. Strategia general include asocierea chimioterapiei (CHT) i
radioterapiei (RT) iniiale (pentru citoreducie i prevenirea metastazelor) cu chirurgia
radical ulterioar i CHT postoperatorie [7].
Rolul chirurgiei n terapia SE este n continu evoluie. Iniial, a constituit singura
modalitate terapeutic la pacienii cu SE, ns cu posibiliti limitate de vindecare.
Rezecabilitatea chirurgical a tumorii depinde de rspunsul la chimioterapia sistemic,
vrsta pacientului, localizarea tumorii i gradul de mutilare indus.
Chirurgia va fi utilizat pentru asigurarea controlului local dac intervenia
presupune o morbiditate redus i pierderea minim a funciei.
Principiul general al chirurgiei este excizia radical a neoplaziei/ segmentului osos,
cu limite largi de rezecie n esutul sntos.
Pentru unele localizri tumorale (clavicul, peroneu, omoplat) se poate efectua o
intervenie chirurgical nemutilant [1,2,6].
Radioterapia (RT) cu energii nalte (preferabil cu accelerator liniar) reprezint un
tratament eficace cnd poate s includ n cmpul de iradiere tumora n ntregime i
margini de minim 2 cm de esut nconjurtor. RT implic riscuri poteniale (pierderea
funciei i leziuni n toate organele incluse n cmpul de iradiere), care pot fi ns
diminuate prin utilizarea tehnologiilor moderne de planning terapeutic.
Iradierea (DT 40-45 Gy, 2 Gy/fr.) va fi administrat postoperator pe cmpuri opuse
paralele, urmate de suplimentare (boost) de 10-15 Gy pe eventuala restana tumoral.
n unele cazuri, RT poate fi administrat preoperator, dup CHT primar.
RT poate fi asociat cu CHT n faza metastatic a bolii, pentru localizrile care
necesit un rspuns rapid (ex. leziuni vertebrale cu risc de compresiune epidural,
leziuni cerebrale), DT de 30-40 Gy determinnd paliaia rapid a simptomelor [2,6].
Sarcoamele Ewing sunt extrem de sensibile la numeroase citostatice: actinomicin D,
ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin i, mai recent, ifosfamid i etoposid [12].
Circa 50-70% din pacieni ar putea fi vindecai cu CHT neoadjuvant i rezecia
chirurgical a tumorii primare.
Modificarea dozelor
Ciclurile de chimioterapie se repet la fiecare 3-4 sptmni (cu condiia ca valorile
neutrofilelor i ale trombocitelor s depeasc 1.500/mm
3
, i respectiv 100.000/mm
3
),
cu posibilitatea de cretere sau reducere a dozelor de ciclofosfamid i doxorubicin n
funcie de morbiditate. Terapia trebuie oprit cnd doza cumulativ de doxorubicin
atinge 800 mg/m
2
.
CHT high-dose cu suport de celule stem nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii [11]

473
TABEL 10-11. Protocoale de chimioterapie n sarcomul Ewing

VAIA
Vincristin 1.5 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,21
Doxorubicin 20 mg/m
2
Ifosfamid 2 g/m
2
I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-3,21-23
MESNA 60% din doza de ifosfamid zilele 1-3,21-23
2

VACA
Vincristin 1.5 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,21
Doxorubicin 20 mg/m
2
Ciclofosfamid 1200 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 17-21
2

EVAIA
Etoposid 150 mg/m
2
Vincristin 1.5 mg/m
2
Doxorubicin 20 mg/m
2
Ifosfamid 2 g/m
2
2

CyVADIC perfuzie continu
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
(D
max
2 mg) I.V. sptmnal x 6, apoi doar n ziua 1
Doxorubicin 60 mg/m
2
(15 mg/m
2
/zi) I.V. (perfuzie continu 96h) zlele 1-4
Dacarbazin 1000 mg/m
2
(250 mg/m
2
/zi) I.V. (perfuzie continu 96h) zilele 1-4

VadCA la pacienii pediatrici
Regim de inducie:
Ifosfamid 1800 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-5
MESNA 60% din doza de ifosfamid zilele 1-5
Etoposid 100 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-5
Dup 3 sptmni:
Vincristin 1.5 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
2
I.V. ziua 1
Dup alte 3 sptmni:
Acelai protocol ca n inducie etc.
Chimioterapia continu timp de circa 1 an.
La doza cumulativ de 375 mg/m
2
, doxorubicin se substituie cu actinomicin D 1.25 mg/m
2
I.V.

Boala localizat
Asocierile de chimioterapie (CHT) ca parte a tratamentului multidisciplinar determin
o cretere a ratelor de supravieuire la 5 ani de la < 10% la aproximativ 60%, actual.
Se vor administra 12-15 cicluri de CHT, cu o durat total a tratamentului de 8-12 luni.
474
Sarcomul Ewing
Unele protocoale difereniaz intensitatea tratamentului i durata n funcie de grupele
de risc. Tratamentul este mprit n CHT de inducie (3-6 cure), urmat de terapia
local i CHT de consolidare (8-10 cure). Terapia local este reprezentat de chirurgie,
radioterapie (RT) sau o asociere a celor dou.
Dei sarcomul Ewing este o tumor radiosensibil, chirurgia este tratamentul de elecie
pentru controlul local; trebuie asigurate margini largi de rezecie chirurgical.
Utilizarea RT trebuie limitat la situaiile cnd chirurgia presupune o morbiditate
exagerat, cnd intervenia nu a asigurat limite de siguran tumoral, sau n tumorile
inoperabile.
Dozele de RT depind de sediul tumorii i trebuie s fie de 40-50 Gy pentru boala
rezidual microscopic i de 50-60 Gy pentru boala macroscopic [12].
Boala metastatic i recidivat
Pacienii cu boala metastatic la diagnostic trebuie s beneficieze de aceeai
chimioterapie standardizat ca i cei cu boal localizat.
La pacienii cu metastaze pulmonare la care s-a obinut remisiunea complet (RC), se va
lua n consideraie iradierea pulmonar total; toracotomia trebuie practicat la pacienii
cu boal rezidual macroscopic limitat.
Iradierea suplimentar a metastazelor osoase este uzual recomandat.
Cu posibila excepia a cazurilor cu recidiv dup un interval lung fr boal, la pacienii
cu recidive sistemice se recomand tratament paliativ [12].

Selecia pacienilor dup tratamentele ulterioare depinde de numeroi factori, incluznd
sediul recidivei i tratamentul prealabil.
Asocierea citostaticelor ifosfamid i etoposid este relativ eficace n tratamentul SE
recidivate local sau la distan, mai ales cnd aceste citostatice nu au fost utilizate n
terapia iniial.
De asemenea, rspunsuri ocazionale i de scurt durat au fost observate cu
nitrozuree, dacarbazin, doxorubicin i cisplatin.
Administrarea de doze nalte de citostatice nu se recomand n SE recidivat.
RT administrat pe leziunile osoase izolate dureroase / cu risc de fractur patologic
determin efecte paliative eficace.
Metastazele pulmonare izolate reziduale dup CHT au indicaie de rezecie
chirurgical.
URMRIRE
Pacienii cu sarcoame Ewing trebuie urmrii la intervale de 3 luni pn la 3 ani dup
terminarea tratamentului, apoi la intervale de 6 luni pn la 5 ani i la interval de 8-
12 luni pn la 10 ani.
Ideal, pacienii trebuie urmrii perioade mai lungi de timp, datorit:
riscului de toxicitate pe termen lung;
riscului de 5% de apariie al celui de-al doilea cancer (n special leucemia acut
mieloid sau sarcoamele secundare RT) [13].
475
Bibliografie
1. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Ewings sarcoma and peripheral
primitive neuroectodermal tumor. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 1919-1922.
2. Coffin CM, Dehner LP. Neurogenic tumors of soft tissue. In: Coffin CM, Dehner LP, O'Shea PA, eds.
Pediatric soft tissue tumors: a clinical, pathological, and therapeutic approach. Baltimore: Williams &
Wilkins, 1997:80-132.
3. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al. The Ewing family of tumors a subgroup of small-round-cell
tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 1994; 331(5):294-299.
4. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al. Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of
tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 1999;30(8):911-918.
5. Bernstein M, Kovar H, Paulssen M, et al. Ewing sarcoma family of tumors: Ewing sarcoma of bone and
soft tissue an peripheral primitive neuroectodermal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:1002-
1032.
6. Herzog CE, Mahajan A, Lewis VO. Ewings sarcoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
Cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:121-141.
7. Ahmad R, Mayol BR, Davis M, et al. Extraskeletal Ewings sarcoma. Cancer 1999;85(3):725-731.
8. Raney RB, Asmar L, Newton WA Jr, et al. Ewing's sarcoma of soft tissues in childhood: a report from the
Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, 1972 to 1991. J Clin Oncol 1997;15(2):574-582.
9. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al. Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of
171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann
Oncol 1998;9(3):275-281.
10. Aparicio J, Munarriz B, Pastor M, et al. Long-term follow-up and prognostic factors in Ewings sarcoma:
a multivariate analysis of 116 patients from a single institution. Oncology 1998;55(1):20-26.
11. Whelan J, Morland B. Bone tumours. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology.
3rd ed. Londra: Arnold, 2004:380-385.
13. Saeter G, Oliveira & Bergh J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of Ewing sarcoma of bone. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i73-i75.
14. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
15. Saeter G et al. Ewings sarcoma of bone: Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann
Oncol 2007; 18(suppl.2):ii77-ii78.

476
Condrosarcomul
477
Condrosarcomul

Condrosarcoamele (CS) sunt neoplazii rare, care apar la vrste >50 ani, fiind ns cele
mai frecvente tumori maligne ale cartilajului, caracterizate de sinteza unei matrice de
proteoglicani condrocit-specifice; se pot dezvolta fie intramedular, fie periferic.
CS pot surveni ca neoplazie primar, dar i ca malignitate secundar (10%) pe tumori
osteo-cartilaginoase benigne preexistente (osteocondroame, encondroame, exostoze
ereditare multiple), prezentnd de obicei gradul I-III de difereniere tumoral (G).
CS cu grad crescut de difereniere (90%) sunt leziuni lent evolutive care nu pot fi
difereniate de tumorile benigne. OS secundare (10%) se pot diferenia n sarcoame de
grad crescut (high grade) sau, mai rar, n CS mezenchimale [1].
DIAGNOSTIC
Pacienii cu CS acuz durere sau se prezint cu mase tumorale, dei, ocazional,
tumora poate fi descoperit fortuit (radiografic). Simptomele sistemice sunt absente.
Metastazele survin mai frecvent n plmn i alte oase; sunt rare n tumori low-grade.
Radiografic, poate fi prezent distrucia osoas; condrosarcoamele conin calcificri
n matricea cartilaginoas (element foarte util n diagnostic).
Investigaiile de stadializare a tumorii includ examenul CT (sau mai frecvent IRM)
pentru delimitarea extensiei locale, examenul CT toracic pentru evaluarea
metastazelor pulmonare, scintigrafia osoas pentru metastazele osoase.
PROGNOSTIC
Gradul histologic este cea mai semnificativ variabil prognostic. CS secundare par
s prezinte o evoluie mai favorabil datorit preponderenei leziunilor low-grade [2].
Prognosticul, dei excelent cnd leziunea primar este excizat complet, poate fi
nefavorabil n localizrile cu abord chirurgical dificil (vertebre, scapul, pelvis).
Terapia de elecie este excizia chirurgical a leziunii, cu margini largi de rezecie.
Tratamentul adjuvant radio- i/sau chimioterapic nu este eficace n aceste tumori.
Terapiile adjuvante locale (crioterapie, implante de metilmetacrilat, injectare de
fenol) determin rezultate excelente n prevenia recidivelor locale ale CS low grade,
dar leziunile cu grad crescut de malignitate nu sunt candidate la aceste terapii.
URMRIRE
Progresia bolii este adesea lent, i este necesar urmrirea pe termen lung. Recidivele
locale sunt foarte frecvente, chiar dup chirurgie optim, mai ales n tumori high-grade.

Bibliografie
1. Rosier RN, Bukata S. Sarcomas of bone. In: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach.
2. Malawer MM, et al. Sarcomas of bone. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1891-1937.

ALTE CANCERE
478

XI. ALTE CANCERE

Lucian Miron, Ingrith Miron

Tumorile sistemului nervos central

Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se refer la un grup
heterogen de neoplazii caracterizate printr-o larg varietate de comportamente clinice i
modaliti evolutive, de la cele rapid letale (ex. glioblastom) la cele cu evoluie lent sau
potenial curabile (ex. astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile SNC reprezint mai puin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebrale
reprezint 2% din toate neoplaziile), dar determin circa 2% din totalitatea deceselor
prin cancere; la copii reprezint al doilea cancer ca frecven. Incidena este de 4-5
cazuri/100.000/an la adult i 9,5 cazuri/100.000/an n total, 80% fiind localizate la creier
(dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) i 20% la nivelul mduvei [2,3].
Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structur: creier, meninge, gland
hipofiz, craniu, eventual esut embrionar rezidual. Sunt n relaie cu vrsta, prezentnd
2 vrfuri de frecven, unul n perioada copilriei i altul ctre vrstele de 50-70 ani [4].
ETIOLOGIE
Dei etiologia majoritii tumorilor SNC este necunoscut, se cunosc unii factori de risc:
sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) i tip II (22q12),
boala von Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2
(5q21), sindromul Li-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoas (9q34, 16p13), sindromul
carcinoamelor bazale nevoide (9q22.3);
radiaiile ionizante, infecia cu virusul uman al imunodeficienei (HIV).
Rolul altor factori, cum ar fi substanele chimice edulcorante din buturile sintetice sau
telefoanele mobile, n etiologia glioamelor rmne speculativ [5,6].
HISTOLOGIE
Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate din
neuroectodermul primar, din elementele de suport i nveliurile cerebrale.
Sistemul de clasificare elaborat de ctre OMS n 1993 (i actualizat n anul 2000) este
bazat pe histologie i gradul de malignitate, utiliznd patru asemenea grade (Tabel 1):
Tumori gliale: astrocitoame low grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame
Oligodendroglioame
Ependimoame (< 2%)
Meduloblastoame (la copil)
Tumori primitive neuroectodermale (PNET)
Tumori extra-axiale: meningioame [7]
GLIOAMELE MALIGNE
EPIDEMIOLOGIE
Glioamele reprezint 45-60% dintre toate tumorile SNC, avnd o inciden de 5-7
cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vrst, incidena maxim
ncadrndu-se ntre decadele V i VI de via.
Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale
(supratentorial), i 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic
(subtentorial) i al mduvei spinrii.
HISTOLOGIE
Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. n categoria
tumorilor benigne sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele i glioamele
bine difereniate. Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite i prezint
grade foarte variabile de malignitate, care reflect tranziia fluid de la benign (grad I) la
nalt malign (grad IV). Grading-ul histologic este bazat pe urmtoarele caracteristici
microscopice: densitate tumoral, extensie celular, grad de polimorfism nuclear, grad
mitotic, proliferare endotelial, hemoragie i necroz tumoral (Tabel 1).
Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezint trsturi morfologice i
imunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea n foia
neuroectodermic (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale i
nevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+).
Glioamele maligne (n special glioblastoamele) sunt considerate tumori difuze, fiind
extrem de invazive n esuturile din jur (celule tumorale uneori prezente pn la >4 cm
de marginea macroscopic a tumorii). Glioamele multifocale sunt rareori ntlnite (5%).
Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11].
n subgrupul glioamelor maligne sunt incluse:
glioblastomul multiform (grad OMS IV)
astrocitomul anaplazic (grad OMS III)
oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III)
oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10].

TABEL 11-1. Clasificarea OMS a glioamelor i gradului de malignitate

Tipul tumoral Grad OMS
Astrocitoamele infiltrative
Astrocitomul II
Protoplasmatic
Fibrilar
Gemistocitic
Astrocitomul anaplazic (AA) III
Glioblastomul multiform (GBM) IV
Astrocitomul cu celule gigante
Gliosarcomul

Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele II
Oligodendroglioamele anaplazice III
479
ALTE CANCERE
Oligoastrocitoamele mixte
Oligoastrocitoamele II
Oligoastrocitoamele anaplazice III

Ependimoamele II
Ependimomul anaplazic III

DIAGNOSTIC
Simptomatologia tumorilor cerebrale variaz n funcie de sediu, dimensiuni i
agresivitate, putnd fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive,
motorii sau mixte) sau ale sindromului de hipertensiune intracranian (HIC).
Examenele CT i IRM identific astrocitoamele ca leziuni primare n substana alb.
Astrocitoamele high grade (grad III i IV) capteaz obinuit substana de contrast i se
asociaz cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.
STADIALIZARE
Stadializarea TNM nu este aplicabil n varianta clasic (AJCC/UICC) la majoritatea
tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive i nu disemineaz la
ganglionii limfatici i la distan. n practic se utilizeaz o stadializare n funcie de
extensia tumoral local (Tabel 2) [13].
Mijloacele de stadializare includ investigaiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dac
repetarea imagisticii este necesar pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la
24-48 ore dup chirurgie. Puncia lombar i evaluarea altor organe nu sunt necesare.

TABEL 11-2. Clasificarea glioamelor

T1 tumor < 5 cm, limitat la un sediu
T2 tumor > 5 cm, limitat la un sediu (n tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm)
T3 invazia ventriculilor cerebrali
T4 invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorial

PROGNOSTIC
Factorii prognostici mai importani n glioame sunt:
gradul histologic de malignitate;
vrsta pacientului (gradul de difereniere scade direct proporional cu vrsta);
starea general la momentul diagnosticului.
50% din toate astrocitoamele sunt glioblastoame (supravieuire median 9-15 luni).
Prezena necrozei are un impact predictiv decisiv, n timp ce glioamele de grad redus, cu
component oligodendroglial >50% au prognostic ceva mai favorabil (supravieuire
median 2-4 ani). Datorit caracterului infiltrativ, rezecia chirurgical singur nu este
suficient pentru a vindeca pacienii, ns tumorile sunt rezistente la RT i CHT [9,12].
Analiza statusului de metilare a 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferazei (MGMT) este
un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal
).
Pacienii cu status metilat al MGMT tratai cu temozolomid prezint un avantaj de
supravieuire de 9 luni (supravieuire median 21.7 vs. 12.7 luni) [16].
480
Tratamentul tumorilor cerebrale primare este att simptomatic ct i radical.
Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezecia
chirurgical, radioterapia adjuvant i, la unii pacieni selectai, chimioterapia.
Indicaiile (relative) ale rezeciei glioamelor difer n funcie de localizarea tumoral,
simptomele preoperatorii i diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei n
ameliorarea prognosticului acestor tumori este controversat.
Rezecia chirurgical a glioamelor cerebrale este indicat la pacienii la care:
se poate preconiza fr morbiditate semnificativ;
amelioreaz simptomele preoperatorii (cefalee, tulburri senzitivo-motorii, sindrom
de hipertensiune intracranian);
ar putea ameliora prognosticul pe termen lung.
Chirurgia radical nu este posibil n majoritatea cazurilor, datorit limitelor tumorale
difuze. Rezecia tumoral extensiv este util pentru diminuarea volumului tumoral n
spaiile limitate, ameliorarea calitii vieii, creterea duratei remisiunii, i contribuie
esenial la creterea speranei de via [17].
Glioamele low-grade
Rezecia total, ori de cte ori este posibil, este principalul scop al interveniei
chirurgicale, i amelioreaz supravieuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low
grade sunt descoperite la pacieni cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea n vedere
att vindecarea crizelor comiiale, ct i rezecia ct mai complet a tumorii.
Glioamele high-grade (maligne)
Rezeciile extinse amelioreaz calitatea vieii i statusul de performan al pacienilor,
prin reducerea efectului de mas, a edemului i a consumului de corticosteroizi. Ablaia
total aduce un beneficiu de supravieuire, n timp ce rezecia parial nu s-a dovedit
superioar rezeciilor limitate sau interveniilor n scop bioptic. Din aceste motive,
majoritatea neurochirurgilor ncearc rezecii maximale, concomitent cu protejarea
ariilor cerebrale critice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiaz de aportul
tehnicilor stereotaxice.
Radioterapia (RT) poate fi utilizat postoperator sau ca tratament de prim linie, i este
un standard actual de tratament.
n glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II), RT postoperatorie (DT 54
Gy) se recomand dac rezecia chirurgical a fost incomplet, dei nu a fost
demonstrat un avantaj de supravieuire.
Glioblastoamele tind n general s recidiveze la 4-6 luni dup rezecia radical
macroscopic; n aceste situaii, RT postoperatorie crete supravieuirea median cu
12 luni (de la 20 la 36 sptmni) fa de tratamentul simptomatic. Pentru marea
majoritate a pacienilor cu glioame high grade, beneficiul obinut prin RT este
temporar, fiind urmat inevitabil de recidiv, progresie i deces [18].
Practica curent n glioamele high grade este administrarea de RT extern (DT 30 Gy n
30 fracii, 6 sptmni), pe un volum limitat cuprinznd tumora i 2-5 cm n jur.
481
ALTE CANCERE
Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienii care au urmat cure
scurte de RT (ex. DT 30 Gy n 10 fracii) i cei cu RT prelungit (ex. DT 55-60 Gy n 30
fracii). Pn n prezent, creterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor [19].
Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil rspund perioade lungi de timp la
chimioterapia (CHT) cu asociaia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinznd
s fie mai responsive dect astrocitoamele difuze.
CHT adjuvant a demonstrat un avantaj de supravieuire modest la pacienii cu
astrocitoame anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vrsta,
histologia sau statusul de performan sunt utili, dar nu suficieni pentru selectarea
pacienilor care ar putea beneficia de chimioterapie.
Rezultatele CHT n glioamele maligne sunt relativ nesatisfctoare pn n prezent.
Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapiei rmne controversat. Ambele opiuni
pot fi utilizate att n adjuvan, ct i n paliaie la pacienii care prezint recidive, cu
rezultate aproximativ similare (Tabel 2). Pacienii cu status de performan depreciat nu
prezint nici un beneficiu prin asocierea CHT.
Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (n glioblastoamele multifocale cresc
supravieuirea median de la 38 la 51 sptmni), procarbazina i temozolomid.
Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazin, lomustin [CCNU],
vincristin), ce a obinut rate de rspuns durabil n 50% dintre glioamele maligne i
poate ameliora supravieuirea la anumii pacieni [20].
Temozolomid (Temodal
, TMZ) este indicat n glioblastoamele recidivate, dar poate

fi folosit ca prim linie n absena procarbazinei i nitrozureelor, dei nu prezint o
activitate semnificativ n aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care s
justifice utilizarea temozolomid post-RT n astrocitoamele anaplazice. Tratamentul
va fi continuat pn cnd progresia bolii devine evident sau pentru un maximum de
12 cicluri. Pacienii trebuie monitorizai pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), i
se va avea n vedere profilaxia infeciei cu P. carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].
Irinotecan prezint o oarecare activitate la pacienii cu glioblastoame multiforme
recidivate (rate de rspuns de 0-17%, similar cu ali ageni n linia II).
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Actual, la pacienii diagnosticai cu glioblastom, cu status de performan bun, se
recomand administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT (noul
standard terapeutic), care determin regresia tumoral i creterea supravieuirii cu
2,5 luni fa de pacienii care au primit RT singur (supravieuirea la 2 ani crete de
la 10% la 27%).
Studiul-pilot iniial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducie ct mai extins
sau biopsia urmat de RT standard focal (DT 60 Gy/30 fracii) cu TMZ 75 mg/m
administrat concomitent pe ntreaga durat a iradierii, zilnic, cu aproximativ o or naintea
RT, sau dimineaa n zilele fr RT. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri adiionale de TMZ
150-200 mg/m, 5 zile la fiecare 4 sptmni [24].
La pacienii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea n postoperator a CHT cu
protocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fi benefic [21].

482
TABEL 11-3. Chimioterapia tumorilor cerebrale

Monoterapia
BCNU 200 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 8 sptmni (D
max
cumulativ 1500 mg/m
2
)

BCNU 80 mg/m/zi I.V. zilele 1-3

CCNU 120 mg/m P.O. ziua 1

Temozolomid 150 mg/m P.O. zilele 1-5
La ciclurile ulterioare, dac nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc pn la 200 mg/m.

Polichimioterapia
PCV standard
Procarbazina 60 mg/m/zi P.O. zilele 8-21
Vincristin 1.4 mg/m (D
max
2 mg) I.V. zilele 8,29
Se repet la fiecare 6-8 sptmni, 6 cicluri.

PCV intensificat
Procarbazina 75 mg/m/zi P.O. zilele 8-21
Vincristina 1.4 mg/m (fr doz limit) I.V. zilele 8,29

Chimio-radioterapia
Temozolomid 75 mg/m/zi P.O. zilele 1-42, ulterior
RT DT 60 Gy n 30 fracii ulterior
Temozolomid 150-200 mg/m P.O. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni, ncepnd la 28 zile dup terminarea RT (6 cicluri).

Tratamentul sistemic: Noi ageni
Pentru a deine un rol mai important n tratamentul tumorilor primare cerebrale, CHT
ateapt descoperirea unor noi ageni antineoplazici. Terapiile care intesc receptorii
factorilor de cretere, semnalele de transducie celular, angiogeneza, invazia tumoral
sunt n prezent n curs de studiu n tumorile cerebrale (Tabel 8) [36].

TABEL 11-4. Noii ageni terapeutici n glioame

Imatinib Inhibitor al receptorului kinazic al factorului de cretere derivat din plachete (PDGF)
Geftinib Inhibitor al receptorului kinazic al EGF
Erlotinib Inhibitor al receptorului tirozinkinazic al EGF
Tamoxifen Inhibitor al proteinkinazei C
Thalidomid Inhibitor al factorului tumoral angiogenetic
Retinoizi Agent de difereniere
Fenilactat Agent de difereniere
PTK787 Inhibitor al angiogenezei

483
ALTE CANCERE
Totui, pe baza datelor actuale pare puin probabil ca inhibitorii de semnal biologic s
prezinte activitate antineoplazic suficient pentru a schimba istoria natural a acestor
tumori. Asocierile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenii citotoxici, radioterapia)
necesit a fi investigate.
Tratamentul simptomatic se focalizeaz asupra mbuntirii funciei neurologice a
pacientului. Principalii ageni utilizai sunt anticonvulsivantele i corticosteroizii.
Anticonvulsivantele
Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienii care prezint crize epileptice la
momentul diagnosticului.
Cel mai utilizat anticonvulsivant este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace
sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) i acidul valproic
(750-1500 mg/zi).
Titrarea concentraiei serice a medicamentului utilizat permite un control maximal al
simptomatologiei.
Corticosteroizii
Reduc edemul peritumoral, efectul de mas i presiunea intracranian, ameliornd
cefaleea i simptomele de lateralizare.
Datorit aciunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat este dexametazona
(doza de atac 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h poate fi ulterior ajustat pentru un
control simptomatic optim).
Utilizarea cronic a corticosteroizilor poate fi asociat cu complicaii, cum ar fi:
hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, starea hiperosmolar non-cetozic, ctigul
ponderal, insomnia, miopatia steroidian, osteoporoza, tulburri afective.
Doza de corticosteroid se va reduce ct mai rapid n momentul nceperii unui tratament
cu intenie de radicalitate. Majoritatea pacienilor vor ntrerupe consumul de steroizi n
momentul n care vor termina iradierea cranian complet.

Pacienii cu glioblastom malign trebuie evaluai de o echip multidisciplinar
specializat. O atenie particular trebuie acordat statusului de performan i funciei
neurologice.
Chirurgia este frecvent tratamentul iniial, n scop de citoreducie i obinerea de esut
pentru diagostic. Intervenia chirurgical prezint valoare prognostic, dar rezecia
tumoral maximal rmne controversat (IV,C).
Chimioterapia impregnat n granule de polimer implantabile n cavitatea de rezecie
(polimeri cu BCNU) determin numai un beneficiu marginal (II,B).
Radioterapia focal fracionat (DT 60 Gy/30 fracii sau echivalent) reprezint
standardul de tratament dup rezecie sau biopsie (I,A). Creterea dozelor peste 60 Gy
nu a demonstrat avantaje. La pacienii vrstnici sau cu status de performan alterat se
pot propune regimuri de iradiere hipofracionate (ex. DT 40 Gy/15 fracii) (II,B).
Administrarea concomitent i adjuvant de temozolomid a demonstrat ameliorarea
semnificativ a supravieuirii la 2 ani un singur studiu randomizat (I,A).
484
S-a sugerat selectarea pacienilor care ar putea beneficia de chimioterapie n funcie de
metilarea promotorului genei MGMT, a crui valoare predictiv este validat de studiile
clinice actuale ca marker predictiv al rspunsului la alkilani: pacienii cu aceast
modificare sunt puin susceptibili s beneficieze de CHT cu temozolomid (II,B).
CHT adjuvant cu regimul PCV nu a ameliorat supravieuirea n studiile prospective
randomizate (I,A). Totui, pe baza datelor unei meta-analize pe numr mare de pacieni,
se pare c utilizarea derivailor de nitrozuree ar putea ameliora supravieuirea la pacieni
selecionai [37].
Tratamentul bolii recidivate
Recidiva dup chirurgie i/sau radioterapie trebuie tratat per primam simptomatic,
cu steroizi (dexametazon 8 mg x 3-4/zi) i diurez osmotic (ex. manitol 20%).
Numai n anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecie chirurgical i/sau
brahiterapie stereotaxic.
Chimioterapia paliativ poate fi recomandat numai n funcie de statusul de
performan, vrst i dorina pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este
superioar monoterapiei, se poate iniia tratamentul cu derivai de nitrozuree
alternativ cu temozolomid.
Asociaia bevacizumab (10 mg/kg) i irinotecan (125 mg/m), cicluri la 2 sptmni,
reprezint un tratament eficace n glioblastoamul multiform recidivat (supravieuire
general la 6 luni de 77%), cu toxicitate moderat [38].
Astrocitoamele grad II i III recidivate pot fi tratate prin citoreducie chirurgical,
radiochirurgie sau chimioterapie.
n general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de
terapie i participarea pacienilor n studii clinice cu noi medicaii este o alternativ
recomandat actual [23].

CHT poate determina unele beneficii la pacienii cu boal recidivat cu status adecvat
de performan, care nu au primit terapie adjuvant. Astrocitomul anaplazic este mai
susceptibil de a rspunde la CHT dect glioblastomul (III,B).
Pentru pacienii n eec la CHT prealabil nu exist un tratament standard, acetia fiind
mai bine tratai n cadrul unor studii clinice. Chirurgia iterativ i CHT cu implant n
polimeri poate prelungi supravieuirea la anumii pacieni selecionai (II,B).
Cnd rspunsul la tratament trebuie evaluat, se va recurge la examenul IRM. Priza
crescut de contrast i presupusa progresie tumoral reprezint artefacte ce pot surveni
la 4-8 sptmni de la sfritul RT, i trebuie reevaluate dup 4 sptmni printr-un alt
examen IRM.
Rspunsul la CHT se va evalua dup criteriile OMS/RECIST, dar trebuie s includ o
evaluare a funciei neurologice i a necesarului de corticoizi (criteriile Macdonald).
Numrul pacienilor n via i supravieuirea fr progresie la 6 luni, i nu rspunsul
tumoral, sunt obiectivele finale recunoscute ale tratamentului, incluznd pacienii la care
se obine aspectul de boal stabil.
485
ALTE CANCERE
REZULTATE
Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rmne invariabil nefavorabil, fie pe
termen scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.
Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezint un grup de tumori dificil de tratat,
cu o speran de via medie de 10-12 luni. Pacienii diagnosticai cu glioblastoame
multiforme (GBM), cea mai letal neoplazie (gradul IV n clasificarea OMS) prezint
supravieuire median de la 8 la 12 luni. Pacienii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul
III n clasificarea OMS) prezint un prognostic mai bun, dar sperana medie de via
actual este de 24-36 luni. La apariia recidivei, supravieuirea fr boal este redus la
6-8 luni pentru GBM i la 12-16 luni pentru AA, iar supravieuirea medie este de 4 luni
pentru ambele, n ciuda tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II au
o supravieuire median de la 9,8 la 16,7 luni, iar cele de grad OMS III de 3,9 luni.
Chirurgia singur este capabil s obin o supravieuire mai lung (supravieuire medie
de 3-4 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieuirea cu 3-4
luni, n timp ce asocierea CHT cu nitrozuree la cele dou modaliti convenionale
prelungete supravieuirea medie la 12 luni.
La sfritul primului an, circa 20% din pacienii cu glioame maligne rmn n via, iar
dup 2 ani, numai 10% [35].
URMRIRE
Urmrirea este adaptat necesitilor pacienilor. Deoarece vindecarea nu poate fi
obinut, urmrirea regulat la intervale fixe nu este rezonabil.
Evaluarea clinic va acorda o atenie particular funciilor neurologice, convulsiilor i
simptomelor echivalente, i consumului de corticosteroizi (care trebuie ntrerupt ct mai
curnd posibil). Evenimentele trombotice venoase survin frecvent la pacienii cu tumori
nerezecabile sau recidivate.
Testele de laborator nu se indic dect dac pacienii primesc CHT (hemoleucograma)
sau medicaie anticonvulsivant (probe de snge, teste hepatice) [10].

ASTROCITOAMELE CIRCUMSCRISE

ASTROCITOMUL PILOCITIC
Astrocitoamele pilocitice reprezint o entitate clinic distinct, care survine la copii i
adultul tnr (de unde i denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai
frecvent form de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloas.
Aceste tumori prezint un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent
chistice cu priz crescut de substan de contrast.
Tratamentul presupune rezecia chirurgical (de elecie), care poate fi curativ (dup
rezecia complet, rezultatele sunt excelente).
Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe cmpuri focale.
La copiii mici se recomand CHT (nitrozuree, procarbazin, ciclofosfamid, sruri de
platin, vincristin, etoposid), dac simptomatologia impune un tratament imediat.
Supravieuirea depinde de localizare i extensia rezeciei. Ratele de supravieuire
median sunt de 80% la 10 ani i de 70% la 20 de ani [25,26].
486
XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFIC
Este o tumor rar (>1% din toate tumorile astrocitice), a copilului i adultului tnr, ce
prezint expresia imunohistochimic a markerilor neuronali, dar ine fundamental de
celulele gliale astrocitice. Cea mai frecvent localizare este lobul temporal (leziune
chistic superficial care afecteaz leptomeningele), debutul fiind deseori prin convulsii.
Capacitatea rezeciei chirurgicale de a obine margini de rezecie libere reprezint cel
mai puternic factor predictiv pentru supravieuirea fr boal i cea general.
Prezint o evoluie relativ favorabil comparativ cu astrocitomul difuz. Indicele mitotic
tumoral crescut i prezena necrozei au fost cel mai puternic asociate cu frecevena
recidivei i supravieuirii. Foarte rar, aceste tumori pot s progreseze spre neoplazii
high-grade, ns factorii determinani ai acestei transformri nu sunt cunoscui [13,26].

ADENOMUL PITUITAR
Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante.
Tumorile secretante determin acromegalie (hormon de cretere, STH), infertilitate,
galactoree (prolactin, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH);
sunt microadenoame (<1 cm), dar se pot vizualiza la IRM. Tumorile nesecretante sunt
tipic macroadenoame (>1 cm) i determin hemianopsie bitemporal (compresiunea
chiasmei optice), apoplexie hipofizar (hemoragie intratumoral), sau hipopituitarism.
Micro-/macroadenoamele beneficiaz de rezecie chirurgical (abord transfenoidal).
Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar
tumorile secretante de factori de cretere cu somatostatin sau analogi (octreotid).
Tumorile recidivate necesit radioterapie [13, 27].

NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR)
Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibular a nervului cranian VIII. Sunt
tumori cu cretere lent, numai 1/3 ating dimensiuni msurabile la 5 ani de observaie.
Rareori se poate constata degenerescena sarcomatoas. Neurinoamele de acustic
bilaterale fac parte din tabloul de neurofibromatoz tip II. Simptomele de debut const
n hipoacuzie, tinitus i tulburri de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente
pot cauza areflexie facial, parez facial, disfagie i ataxie. Diagnosticul este uor la
examenul IRM (mas care capteaz substan de contrast, localizat n canalul acustic).
Alegerea tratamentului i prognosticul depind de extensia defectului de auz i/sau de
prezena bilateral a tumorilor.
Opiunile de tratament cuprind abstenia terapeutic i observaia periodic, rezecia
chirurgical sau iradierea focal cu radiochirurgie [26,28].
PROGNOSTIC
Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu
celule gigante i astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezint entiti diferite de
astrocitomul difuz, caracterizate de un pattern de cretere relativ circumscris i cu un
prognostic favorabil (supravieuire median de 5-15 ani); cei mai muli pacieni
decedeaz prin transformarea malign a tumorii primare [8,15].
487
ALTE CANCERE
488
OLIGODENDROGLIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Oligodendroglioamele (ODG) bine difereniate i anaplazice sunt tumori gliale care se
gsesc exclusiv n emisferele cerebrale i reprezint 4-15% din toate glioamele.
Incidena maxim se ntlnete ntre decadele a IV-a i a VI-a de via.
HISTOLOGIE
ODG provin din oligodendrocite sau celulele productoare de mielin, i survin n
asociaie cu astrocitoamele i tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de
malignitate (grad OMS II), dar pot fi i anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de
pierderea heterozigozitii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p i 19q, care
se coreleaz cu chimiosensibilitatea i un prognostic mai bun.
DIAGNOSTIC
Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii i prezint o
tendin mai crescut de hemoragie (circa 10% dintre pacieni).
ODG sunt mai frecvente n lobul frontal i temporal, particular n cortexul insular. O
caracteristic radiologic este tendina de a forma calcificri intratumorale [1].
Tratamentul optim pentru aceste tumori rmne controversat, dar n linii mari este
similar cu cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu necesit tratament imediat
(supravieuire median 15 ani), ns toate ODG high grade necesit iniierea terapiei la
momentul diagnosticului (supravieuire median 5 ani).
Sunt recomandate urmtoarele opiuni terapeutice:
Dexametazona i medicaia anticonvulsivant urmresc controlul simptomelor.
Rezecia tumoral agresiv (complet, sau cel puin maxim posibil) reprezint
tratamentul de elecie n ODG.
Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe cmpuri limitate (involved field)
confer un avantaj n termenii duratei scurte (6 sptmni, fa de 12-24 luni cu
chimioterapie), cu meninerea pe termen lung a controlului [30].
Chimioterapia (CHT) adjuvant obine rate de rspuns n jur de 50%, ntre care un
numr mare de rspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori
cerebrale ale adultului; pot fi tratate cu asociaia de procarbazin, lomustin, vincristin
(protocol PCV, de elecie) sau temozolomid, dar i alte citostatice prezint o anumit
eficacitate terapeutic (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid, etoposid).
n ODG de grad III, CHT poate fi administrat fie naintea radioterapiei pe cmpuri
limitate (involved field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine
tolerat (40% leucopenie, 15% trombocitopenie sever, 40% neuropatie indus de
vincristin). Ratele de rspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar n ciuda lor CHT
adjuvant cu acest protocol nu a demonstrat ameliorarea supravieuirii. Temozolomid
determin RR de 26% n tumorile oligodendrogliale recidivate. n ciuda absenei
dovezilor, numeroi clinicieni recomand utilizarea iniial a temozolomid ca
tratament de prim linie la pacienii cu ODG cu deleia 1p/19p.
Chimio-radioterapia adjuvant a fost comparat n dou studii de faz III cu RT
singur la pacienii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de
tumori cu un profil genetic particular (pierderea alelelor 1p i 19q), care prezint un
prognostic mai bun dup tratamentul asociat CHT-RT, fiind mai puin agresive.

Recomandare ESMO 2005/2007: Oligodendroglioamele par s prezinte un prognostic
ceva mai bun dect alte glioame. Particular, pacienii cu deleia cromozomului 1p i 19q
au un prognostic favorabil i rspund mai bine la chimioterapie. Totui, analiza deleiei
1p/19q nu se recomand actual de rutin i nu influeneaz decizia terapeutic iniial.
La pacienii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B) [10].

EPENDIMOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Ependimoamele reprezint 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o inciden
maxim bimodal: primul vrf la vrsta de 6 ani, al doilea ntre 30-40 ani. Peste 70%
dintre aceste tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai
frecvente la copii dect la aduli.
HISTOLOGIE
Sunt tumori neuroepiteliale cu cretere lent, dezvoltate din celulele ependimare care
mrginesc sistemul ventricular i canalul spinal, deci n calea de circulaie a lichidului
cefalo-rahidian (LCR).
DIAGNOSTIC
ntruct neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic i
stadializare trebuie s includ un examen IRM al encefalului i o puncie-citologie
lombar.
PROGNOSTIC
Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt:
vrsta < 3 ani;
histopatologia anaplazic;
rezecia incomplet;
absena radioterapiei postoperatorii.
Ependimoamele spinale prezint o evoluie mai bun dect cele cerebrale, iar cele
supratentoriale rezultate mai bune dect cele infratentoriale.
Tratamentul de prim intenie este cel chirurgical, att n ependimoamele de grad
OMS II ct i n cele de grad III. Ablaia este de cele mai multe ori incomplet,
datorit localizrii profunde a acestor tumori. Pacienii cu rezecie tumoral ct mai
complet supravieuiesc mai mult dect cei cu rezecie subtotal sau numai cu
biopsie.
489
ALTE CANCERE
Radioterapia pare s aduc un beneficiu n termenii supravieuirii, dar induce o
morbiditate semnificativ (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul
LCR apare n 8-30% din cazuri, nu exist un standard pentru mrimea cmpului de
iradiere. Riscul de diseminare n LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale i
de aceea specialitii recomand iradierea ntregului ax craniospinal atunci cnd
examenele paraclinice evideniaz prezena celulelor maligne la nivelul LCR, sau la
pacienii cu tumori infratentoriale high grade chiar n absena acestora.
Rolul chimioterapiei (CHT) n ependimoame nu este clar definit. Exist rspunsuri la
ageni precum lomustin (CCNU), etoposid i derivaii de platin, dar CHT adjuvant
este administrat numai la pacienii tineri, n scopul evitrii RT craniene.
Cel mai frecvent, CHT este administrat n boala progresiv sau recidivat dup
eecul chirurgiei i RT i prezint numai un impact modest. n studii nerandomizate,
au fost folosii ca ageni nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina,
prednison. Cisplatin a prezentat rspunsuri pn la 50% n studii de faz II, iar
regimul CCNU cu vincristin a conferit un beneficiu de supravieuire.
CHT cu carboplatin, vincristin, ifosfamid este relativ activ la copiii cu ependimom.
Protocolul cel mai frecvent utilizat deriv din protocolul Pediatric Oncology Group
(POG) cu ciclofosfamid, vincristin i cisplatin (Tabel 4).

TABEL 11-5. Asociaii chimioterapice n ependimoame (protocolul POG)

Vincristin 1.6 mg/m (0.065mg/kg, D
max
1.5mg/m
2
) I.V. (bolus) zilele 1,8
Ciclofosfamid 1600 mg/m (65 mg/kg) I.V. (perfuzie 30) ziua 1
Se repet n ziua 29 (2 cicluri).
apoi:
Cisplatin 100 mg/m (4 mg/kg) I.V. (perfuzie 6h) ziua 1
Etoposid 160mg/m (6.5 mg/kg) I.V. zilele 3,4
Se repet dup efectuarea a nc 2 cicluri cu vincristin i ciclofosfamid.

Ependimoamele bine difereniate, inclusiv cele mixopapilare, sunt frecvent curabile.
Opiunile de tratament standard sunt:
Intervenie chirurgical singur, dac tumora este rezecabil n totalitate.
RT adjuvant, dac exist / se bnuiete existena unui reziduu tumoral postoperator
n cazul recidivei aprute dup intervenia chirurgical, pacienii pot fi reoperai i
iradiai (dac nu au primit anterior RT), sau vor fi considerai candidai pentru CHT pe
baz de nitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a
modificatorilor de rspuns biologic.
Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, n funcie de localizarea i extensia
bolii. Frecvent, dar nu n mod obinuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic
mai ru dect cele bine difereniate.
Ependimoblastomul prezint prognosticul cel mai nefavorabil.
Tratamentul standard const n intervenia chirurgical urmat de RT.
Sunt n curs studii care investigheaz aplicarea CHT nainte, n timpul i post-RT.
n cazul recidivei, pacienii vor fi considerai candidai pentru un trial clinic cu CHT
bazat pe compui nitrozureici, citostatice noi i modificatori de rspuns biologic [31].
490
491
MENINGIOAMELE
HISTOLOGIE
Meningioamele sunt tumori cu originea (presupus) n celulele arahnoidiene. Dup
clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt mprite n: gradul I (clasic), grad II
(atipic) i III (anaplazic sau malign).
Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluia rapid
(index mitotic >20 mitoze/cmp) i franc malign, similare mai ales cu sarcoamele, dar
i cu carcinoamele sau melanoamele (pot metastaza la distan!). Circa 90% dintre
meningioame sunt tumori cu cretere lent (low-grade), dar i acestea sunt considerate
biologic maligne deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil, datorit
localizrii. Meningioamele asimptomatice, descoperite incidental, nu necesit tratament.
Opiunile de tratament standard const n:
Intervenie chirurgical radical marginile de rezecie libere asigur un interval
mai lung de supravieuire fr boal
Intervenie chirurgical urmat de RT (DT 54 Gy/30 fracii, cu planning 3D), dac
exist / se suspecteaz existena unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia
bazei craniului sau a sinusului venos), sau n recidivele dup o intervenie anterioar.
RT intraoperatorie (DT 13-18 Gy), ofer o rat de control crescut la 10 ani.
CHT adjuvant trebuie recomandat mai ales n cazurile de meningiom malign cu
tendin de recidiv dup intervenii chirurgicale succesive i RT. Hidroxiureea,
interferonii i agenii antiprogestativi nu au demonstrat beneficii [32].
Pacienii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi considerai candidai
pentru trial-uri clinice care evalueaz brahiterapia interstiial, radiosensibilizatorii,
hipertermia sau radioterapia intraoperatorie asociat cu RT extern pentru
mbuntirea controlului local i/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a
modificatorilor de rspuns biologic administrai dup RT.
PROGNOSTIC
Factorii asociai cu recidivele postoperatorii sunt rezecia incoplet, vrsta <40 de ani,
sexul masculin i prezena anaplaziei.

MEDULOBLASTOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvolt la
vrste < 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare
ocazional i la adult (1% din tumorile pacienilor cu vrste > 20 ani). Cele mai multe
meduloblastoame apar la nivelul fosei cerebrale posterioare i au o puternic tendin de
diseminare prin intermediul LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie
LCR i mielografie) este pus la 30% din pacieni n momentul diagnosticului. Spre
deosebire de celelalte tumori cerebrale, metastazele pot apare n 5% din cazuri.
ALTE CANCERE
Intervenia chirurgical este prima intenie de tratament. Exist o corelaie direct
ntre extensia bolii i supravieuire, i majoritatea recidiveaz, atunci cnd chirurgia
nu este asociat cu alte modaliti terapeutice, indiferent de radicalitatea rezeciei.
Ctigul spectaculos de supravieuire este datorat n mare parte dezvoltrii RT. Se
recomand iradierea ntregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmat de un
boost la nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).
Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat pn la DT 40 Gy.
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor tratai cu RT agresiv este de 50-60%.
n mod curent, CHT nu joac un rol major n tratamentul meduloblastoamelor.
Singurele citostatice active n monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR
78%), etoposid (RR 60%) i BCNU (RR 33%); asocierile care s-au dovedit active
sunt PCV (RR 62%) i MOPP (RR 45%, actual abandonat). Frecvent, se recomand
un protocol pediatric similar cu cel utilizat n cazul ependimoamelor (etoposid,
cisplatin, ciclofosfamid, vincristin), obinndu-se rezultate bune la copii cu afectarea
bazei craniului dup rezecii subtotale.
La pacienii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de
celule stem autologe poate fi benefic (rspunsuri variabile, de la 30 la 60%).
n ciuda rspunsurilor terapeutice promitoare, efectul este tranzitor i nu determin un
avantaj concret n supravieuirea pe termen lung.
Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului const n rezecie chirurgical
urmat de iradiere craniospinal la pacienii cu prognostic favorabil.
Pentru pacienii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate aduga CHT.

CRANIOFARINGIOAMELE
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la
nivelul regiunii selare sau supraselare. Apar cu precdere la copii (5-10% din toate
malignitile primare intracraniene ale copilului).
DIAGNOSTIC
Simptomatologia este dominat de compresiunea chiasmei optice sau axului
hipotalamo-pituitar de ctre tumor. Prezena calcificrii chistice chiasmatice
supraselare este patognomonic pentru diagnosticul de craniofaringiom.
Tratamentul optim este rezecia chirurgical complet, dup care recidivele sunt
foarte rare. Nu este necesar terapia adjuvant.
Dac rezecia nu poate fi complet i riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate
recurge la RT adjuvant (rate de control comparabile sau superioare fa de cele
dobndite prin chirurgia optim singur.)
Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitar (fosfor radioactiv),
radiochirurgia stereotaxic i chimioterapia intachistic (bleomicin) [33].
492
PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea sever, evenimentele adverse
intraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vrsta < 5 ani.

LIMFOAMELE PRIMITIVE ALE SNC
EPIDEMIOLOGIE
Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea
sub denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare,
reprezentnd doar 1,5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot aprea mai frecvent la
indivizii imunodeprimai, n special dup efectuarea unui transplant sau n SIDA.
Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profund la nivelul substanei albe,
60% fiind supratentoriale; localizarea ocular este ntlnit n 5-20% din cazuri.
Intervenia chirurgical bioptic permite diagnosticul de certitudine; rezeciile mai
extinse nu determin un beneficiu pentru supravieuire.
Radioterapia prezint un rspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidiveaz.
Iradierea cerebral total (whole brain radiation therapy) determin rate de rspuns
n 90% din cazuri, dar supravieuirea median dup RT singur este de 12-18 luni.
Circa 25% din limfoamele cerebrale primare disemineaz la nivel LCR. Exist cteva
rapoarte privind supravieuiri de lung durat dup RT ntregului ax craniospinal.
Utilizarea RT (tip de administrare, fracionare) va trebui clarificat n studii clinice.
Radioterapia poate fi utilizat ca tratament de salvare la pacienii care recidiveaz.
CHT a fost administrat numai n studii mici, nerandomizate.
Principalii ageni activi n limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin,
vincristin, 6-mercaptopurina, prednison i ACNU. Pacienii tratai cu regimul CHOP
(ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi
supravieuiri. Au fost semnalate rspunsuri i pentru protocoale cu dexametazon,
citarabin (ara-C) high-dose, cisplatin, metotrexat high-dose administrat naintea RT,
regimul PCV post-RT / naintea RT (asociat cu administrare de ara-C dup RT), sau
pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieuirea
median dup CHT singur este de 30-44 luni, i este practic nul la 5 ani [34].
Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high-dose i citostaticele care trec
bariera hemato-encefalic (BHE).
Administrarea intratecal (I.T.) de citostatice (metotrexat i ara-C) este rezonabil
numai la pacieni cu afectare meningeal. RT complementar prealabil, utilizat
frecvent n trecut, a fost abandonat datorit riscului crescut de leucoencefalopatie
(>50% dup dozele mari de metotrexat).

493
ALTE CANCERE
TABEL 11-6. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale

BCNU 80 mg/m
2
I.V. ziua 1
Metotrexat 15 mg I.T. ziua 1
Metotrexat 1500 mg/m
2
Leucovorin rescue 30 mg/m
2
I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h i 78h dup metotrexat
Procarbazin 100 mg/m
2
P.O. zilele 1-8
Dexametazon 8 mg x 3/zi P.O. zilele 1-14

PROGNOSTIC
Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezint prognosticul cel
mai nefavorabil (n special la pacienii imunodeprimai); din acest motiv, tratamentul ar
trebuie oferit n cadrul studiilor clinice:
rate de rspuns 80-90%;
supravieuire median 32-54 luni;
supravieuirea la 5 ani ntre 30-40%.
Limfomul SNC primar la pacienii imunodeprimai
Tratamentul pacienilor care dezvolt un limfom SNC primar dup efectuarea unui
transplant prezint cteva particulariti.
Cel mai frecvent, cauza este infecia cu virus Epstein-Barr (EBV), ce determin o
limfoproliferare policlonal benign pe care sistemul imun deficitar nu o poate controla,
cu probabilitatea de apariie a unei clone maligne.
Dac diagnosticul este precoce, naintea apariiei malignizrii, administrarea de
imunostimulatoare i antivirale poate determina remisiunea complet a bolii.

TUMORILE GERMINALE CEREBRALE
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezint 1% din toate tumorile intracraniene i
sunt localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale i supraselare (30-40% din
toate tumorile pineale sunt germinoame).
TG intracraniene se dezvolt n primele trei decade de via i toate cu excepia
teratoamelor sunt maligne.
HISTOLOGIE
Exist dou tipuri de baz:
germinoame (extrem de radiosensibile):
similare cu seminoamele
non-germinoame (relativ radiorezistente):
teratoame
carcinoame de sinus endodermal
coriocarcinoame
tumori cu histologie mixt
494
DIAGNOSTIC
Simptomele sunt n relaie cu structurile pineale de vecintate invadate:
hidrocefalia obstructiv: cefalee, greuri, vrsturi, letargie;
parez de nervi cranieni: upward-gaze, diplopie.
Creteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina uman
corionic (HCG) i fosfataza alcalin placentar (PLAP) sunt ntlnite mai frecvent n
non-germinoame, la fel ca i n cazul tumorilor germinale testiculare.
STADIALIZARE
Deoarece TGC disemineaz rapid la nivelul nevraxului, toi pacienii necesit o
stadializare complet, inclusiv examenul IRM cerebral i al mduvei spinrii,
examinarea citologic a LCR i determinarea AFP, HCG i LDH n LCR.
Chirurgia reprezint primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie
complet. Rezecia complet reprezint terapia curativ pentru teratoamele mature.
Dac rezecia nu este posibil, biopsia este necesar pentru diagnosticul histologic.
Microchirurgia infratentorial supracerebeloas/ supratentorial sub lobul occipital se
utilizeaz pentru stabilirea diagnosticului i practicarea rezeciei n tumorile
radiorezistente.
Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gy pe tumor i 26 Gy pe
sistemul ventricular.
Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, n asociaie
cu chimioterapia sistemic.
TGC non-germinoame sunt iradiate dup chimioterapie.
Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24 Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de
54-60 Gy pe tumor.
Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinal cu 54-60 Gy pe
ventriculi i 35 Gy pe mduva spinrii.
Chimioterapia (CHT) este utilizat ca tratament primar pentru TGC non-germinale, dei
contribuia acesteia rmne neclar.
Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate n TG testiculare:
cisplatin, etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, n dozele
preconizate n tumorile germinale extragonadice.
PROGNOSTIC
Supravieuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT n cazul germinoamelor.
Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame i mixte.
495
ALTE CANCERE
496
Metastazele cerebrale
EPIDEMIOLOGIE
Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la
adult: apar ca rezultat al diseminrii hematogene, la 10-30% dintre pacienii cu cancer n
cursul vieii, i sunt descoperite n 25-40% din cazuri la necropsie.
Metastazele cerebrale sunt mai puin frecvente la vrstele pediatrice (circa 3% dintre
copiii cu tumori solide aparent localizate i 7% din cei cu boal metastatic cunoscut).
Cancerele de sn i cele bronho-pulmonare metastazeaz cel mai frecvent la nivelul
SNC (10% din pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici prezint metastaze cerebrale
la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltnd metastaze n timpul evoluiei bolii).
Metastazele de melanom, carcinom testicular i renal sunt rare (n ciuda tendinei mari
de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenei sczute a
tumorilor primare.
Pacienii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare non-pulmonare au o
inciden de 70% a metastazelor pulmonare [19]

TABEL 11-7. Riscul de metastazare cerebral n funcie de neoplazie

Cancerul pulmonar cu celule mici > 80% Cancerul pulmonar non-microcelular 25-30%
Cancerul mamar 10-20% Coriocarcinomul 10-15%
Cancerul renal 5-10% Cancerul de testicul 8-15%
Melanomul > 50% (50-75% la autopsie)

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Semnele i simptomele clinice depind de localizarea formaiunii i sunt asemntoare cu
cele ntlnite n alte leziuni cerebrale nlocuitoare de spaiu. Exist ns cteva
simptome specifice care permit diagnosticul.
Crizele comiiale focale/ generalizate reprezint primul simptom acuzat n momentul
diagnosticului la 15-20% din pacieni. Metastazele de melanom prezint o inciden a
comiialitii de 50%, probabil datorit naturii lor hemoragice.
Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumtate dintre pacieni, includ
hemipareza, afazia sau deficitele de cmp vizual.
Cefaleea este prezent la circa 50% dintre pacieni; este n general refractar la
tratament i asociat altor simptome.
Tulburrile strii de contien/ funciilor cognitive apar la aproape 75% din pacieni.
Unii pacieni cu metastaze cerebrale multiple prezint tulburri senzoriale, ca
singur manifestare a bolii metastatice, i sunt uneori diagnosticai greit ca avnd o
encefalopatie de natur metabolic.
Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizeaz prin examen computer tomografic
(CT) sau imagistic n rezonan magnetic (IRM). Numrul metastazelor cerebrale
identificate este nalt dependent de modalitatea de explorare imagistic utilizat.
IRM este mult mai sensibil i de aceea va fi primul examen indicat n cazul unui
pacient suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune n eviden numrul nodulilor
metastatici sau invazia leptomeningeal (sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima
examinare i la pacienii cu simptome spinale sau radiculare.
Dac IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al
metastazelor cerebrale la majoritatea pacienilor, dei poate uneori neglija leziuni
mici sau tumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). n
consecin, indicaia operatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie
susinut obligatoriu de examenul IRM.
Tipul histologic al metastazei orienteaz n general asupra localizrii tumorii primare.
Totui, 5-13% din pacieni prezint diseminri cerebrale cu sediu primar neprecizat.
STADIALIZARE
Orice pacient cu metastaze cerebrale se gsete n faza diseminat (stadiul IV) i
stadializarea nu se folosete dect atunci cnd rezecia chirurgical este posibil iar
extensia bolii este necunoscut.
PROGNOSTIC
Pentru cea mai mare parte a pacienilor cu metastaze cerebrale, supravieuirea medie
este de numai 4-6 luni dup RT pe ntregul encefal (whole brain).
Totui, unii pacieni (vrsta sub 60 ani, o metastaz cerebral solitar, fr/cu semne
limitate de diseminare neoplazic, cu tumori primare care pot rspunde la tratament)
prezint un prognostic mai bun i de aceea necesit un tratament mai agresiv
(metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxic), obinndu-se supravieuiri
medii de peste 40 sptmni.
Tratamentul metastazelor cerebrale este att simptomatic, ct i cu intenie curativ.
Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare i n consecin potenial curabile prin
tratament local.
Chirurgia este recomandat n metastazele unice sau n numr limitat (maxim 3-4),
posibil asociat cu RT extern, stereotaxic sau implantarea de microcapsule
radioactive. Metode chirurgicale uzuale sunt trepanaia, excizia microchirurgical,
puncia formaiunilor chistice, chirurgia de unt; la nivelul coloanei vertebrale se
poate practica laminectomie sau rezecii de corp vertebral cu stabilizare (fixare
definitiv) [8].
Radioterapia cerebral total
Radioterapia cerebral total (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,
tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar i secundare. Prin aceast
tehnic, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrat
pe ntreg creierul i pe meninge, prin dou cmpuri laterale opuse.
497
ALTE CANCERE
Ameliorarea rapid a simptomelor neurologice (i scderea neurotoxicitii tardive) s-a
observat la 60-90% dintre pacienii tratai (mai ales dac s-au utilizat DT crescute cu
hiperfracionare), ceea ce susine utilizarea RCT la majoritatea pacienilor, pe baza
factorilor prognostici [7].
Radiochirurgia stereotaxic (RCS) a determinat n ultima decad progrese
semnificative n tratamentul tumorilor cerebrale. RCS utilizeaz o singur fracie de
iradiere cu megavoltaj administrat direct pe o int terapeutic discret, identificat
ntr-un spaiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de accelerator
liniar sau gamma-knife cu surse de cobalt, la intersecia fasciculelor (focal point).
Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractiv,
deoarece ar permite tratarea concomitent a metastazelor multiple i a tumorii primare;
are ns un rol limitat n aceste cazuri, nedovedindu-i eficacitatea n tratamentul
adjuvant dup operaie sau radioterapie. Aceast lips de eficacitate se datoreaz
dificultii de concentrare adecvat n tumori a citostaticului, a prezenei BHE (dei
examenele CT i IRM pun n eviden o permeabilitate crescut a acesteia la nivelul
metastazelor cerebrale) i a instaurrii rezistenei la pacienii pretratai.
Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatic
este esenial. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame
microcelulare, coriocarcinom, cancer mamar) pot rspunde la terapia sistemic.
Mono-/polichimioterapia va fi aleas n funcie de activitatea asupra tumorii primare.
Administrarea de temozolomid (150 mg/m, zilele 1-5, la fiecare 4 sptmni) la
pacienii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze cerebrale,
tratai anterior, determin o supravieuire median de 6,6 luni (fa de 3,5 luni fr
acest tratament).

Metastazele leptomeningiene

Tratamentul metastazelor leptomeningiene include:
RT paliativ pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei craniului)
CHT intratecal (metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa)

TABEL 11-8. Chimioterapia intratecal (I.T.) n metastazele cerebrale

Metotrexat 12 mg/m
2
(D
max
15 mg) I.T. x 1-2/sptmn
Se repet pn cnd examenul citologic indic absena din LCR a celulelor tumorale, ulterior
x 1/lun (terapie de meninere)

Citozin-arabinozin 50 mg I.T. ziua 1
Se repet la fiecare 2 sptmni (prezint avantajul unor administrri mai rare)
Se asociaz cu corticoizi orali (dexametazon 4 mg x 2/zi n zilele 1-5).

Thiotepa 12 mg I.T. ziua 1
Se poate administra la pacienii care nu rspund la metotrexat sau citarabin; T
1/2
foarte redus al thiotepa la nivel
LCR poate ns compromite eficacitatea acestui citostatic.

498
Complicaiile CHT intratecale includ arahnoidita i leucoencefalopatia. Mielosupresia
este rar, dac pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru
prevenirea toxicitii hematopoietice medulare se administreaz acid folinic (10 mg P.O.
x 4/zi) cu ncepere la 24 ore dup metotrexat.
Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al
acesteia) reprezint o component frecvent a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta
presupune administrarea de dexametazon 8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6
ore pentru a elimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburrile vizuale i
unele simptome neurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie
oprit dup rezecia chirurgical sau dup terminarea radioterapiei. Dozele trebuie
administrate la nivelele cele mai reduse posibil, cu efecte utile maxime i efecte
secundare minime (hemoragia digestiv, insomnia, modificrile cushingoide,
miopatia cortizonic, creterea poftei de mncare). Dac exist semne clinice de lips
de rspuns se pot crete dozele de corticoizi pn la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar
acestea nu pot fi meninute perioade mai lungi de 48-72 ore.
Diureza osmotic este o metod la care se poate apela n situaia unei urgene, cnd
se sconteaz pe un efect mai rapid dect cel al corticoizilor. Se administreaz manitol
75-100 g (soluie 15-25%) I.V. n perfuzie rapid (20-30), repetat la 6-8 ore
interval. Se monitorizeaz electroliii i osmolaritatea seric, aportul hidric, diureza i
greutatea (atenie la deshidratare!). Diureza osmotic se ntrerupe cnd se obine
ameliorarea semnelor i simptomelor de edem cerebral, i se continu cu corticoizi.
Convulsiile pot surveni la aproximativ 20% dintre pacienii cu tumori cerebrale. n
aceste cazuri se administreaz fenitoin 300 mg/zi sau carbamazepin, fenobarbital,
acid valproic. De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin,
topiramat, vigabatrin) pot fi utilizate n funcie de experiena terapeutului. Dac
pacientul continu s prezinte convulsii se va recurge la asocierea unui al doilea
anticonvulsivant. n practica curent se administreaz profilactic anticonvulsivante
dup biopsie, craniotomie sau n cursul radioterapiei.
Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greuri, vrsturi, rash
cutanat, diplopie dismetrie, ataxie i disfuncii hepatice (prin stimularea sistemului
monooxigenazic al citocromului P
450
). Aceast ultim complicaie poate induce
creterea metabolismului anumitor citostatice cu metabolizare hepatic; s-a
demonstrat c irinotecan atinge nivele serice de 4 ori mai crescute la pacienii cu
glioame maligne tratai cu anticonvulsivante.
Hidrocefalia reclam de obicei plasarea unui unt ventriculo-peritoneal.
Simptomele generate de necroza radic a tumorii se pot ameliora sub tratament cu
dexametazon, dar frecvent este necesar chirurgia de citoreducie.
Tromboza venoas profund apare n 20% din cazurile de pacieni cu glioame high
grade i este optim tratat cu anticoagulante (heparine cu GM mic).
Hernia cerebral este o urgen ce necesit tratament prompt prin: ridicarea capului
pacientului de pe planul patului, hiperventilarea pn la presiuni pariale ale O
2
de 30
mm Hg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol pn la 1g/kg
I.V. (obinuit 50-100 g la adult), dexametazon n doze de peste 100 mg I.V.
499
ALTE CANCERE
Bibliografie
1. Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.
2. Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.
3. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur
R, Coia LR, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:591-614.
4. Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology
and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer,
2000:22-26.
5. Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas.
Curr Opin Oncol 2003;15(3):197-203.
6. DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
7. Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p,
19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4, and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer
Res 8(1):196-201,2002.
8. Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds.
Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006:487-527.
9. DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23.
10. Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant glioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65.
11. Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2001:122-156.
12. Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.
13. Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.
14. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura
Tehnopres, 2003:334-347.
15. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului principii i practic.
16. Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical
17. Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365.
18. Robustelli della Cuna GR. Neoplasie delsistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:803-835.
19. Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd
20. Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J
Neur Oncol 1998;40(2):151-160.
21. Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190.
22. Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol
2006, 17(suppl.10):x191-x1197.
23. Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34.
24. Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed
glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant
temozolomide. J Clin Oncol 2002;20:1375-1382.
25. Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669.
26. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14.
27. Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2091-2100.
28. Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic
oligodendroglioma. J Neurooncol 2004;66(3):265-271.
29. Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540.
500
30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2655-2670.
31. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978;19:579-592.
32. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis
should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):711-7.
33. Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996;
7(3):393-423.
34. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Innovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007;
21(4):473- 481.
35. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic
brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007;23(16):2306-2312.
36. Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignancy:
a reality check. J Clin Oncol 2007;25(16):2295-2305.
37. Stupp R, Heggi ME, Gilbert MR, et al. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and
future directions. J Clin Oncol 2007;25:4127-4136.
38. Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon JE, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent
glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25(30):4722-4729.

501
ALTE CANCERE
502
Cancerele cu punct de plecare neprecizat

Apariia metastazelor de la o tumor primar necunoscut este un eveniment puin
frecvent n practica oncologic, lund n consideraie c aproximativ 10-15% din toate
cancerele se prezint n stadiul metastatic.
Cancerele cu punct de plecare neprecizat (CPPN) reprezint un grup heterogen de
tumori care se prezint iniial ca metastaze a cror origine nu poate fi identificat prin
anamnez, examinare fizic, imagistic, investigaii biochimice, imunohistochimice sau
anatomo-patologice. Acestea constituie un sindrom clinic distinct, deinnd aproximativ
5-10% (3-5% dup ali autori) din totalul diagnosticelor de cancer [1,2].
EPIDEMIOLOGIE
Incidena CPPN este de circa 3-5% din toate diagnosticele oncologice, raportul
brbai/femei fiind de 1:1. Incidena maxim este n decada a asea a vieii [3].
Vrsta i sexul pacientului reprezint elemente importante de orientare diagnostic (mai
ales n cancerul mamar i prostatic) sugernd apariia diferitelor tipuri de metastazare n
funcie de datele epidemiologice. Localizarea i distribuia adenopatiilor metastatice pot
sugera sediul tumorii primare, i permit ncadrarea CPPN n grupe clinico-terapeutice:
Adenopatii metastatice cervicale: 80% sunt tumori ale sferei ORL (ex. cancerul
rinofaringian ocult).
Adenopatii metastatice supraclaviculare: cancere bronho-pulmonare sau mamare
(frecvent); supraclavicular stng: cancere ale tubului digestiv (ex. cancerul gastric
ganglionul Virchow-Troisier).
Adenopatii metastatice axilare: cancer mamar (femei, adenocarcinoame, mai ales cu
receptori hormonali pozitivi), cancer bronho-pulmonar (brbai, mari fumtori).
Adenopatii metastatice abdominale: cancere pancreatice, digestive, genitale.
Adenopatii metastatice inghinale: cancer anal, vulvar, penian, rectal, tumori cutanate
ale membrelor inferioare.
Metastazele hepatice: tumori gastro-intestinale (colon), mamare, bronho-pulmonare.
Metastaze pulmonare: cancer testicular (brbai tineri), cancer mamar (femei).
Metastaze osoase: cancer mamar (caracter osteolitic sau mixt), prostat (caracter
osteocondensant), rinichi, tiroid, stomac, vezic urinar (caracter mixt), mielom
multiplu (caracter osteolitic, la nivelul cutiei craniene).
Sindromul de tumor germinal extragonadic: tumori predominant pe linia median
(mediastin, retroperitoneu), valori crescute ale AFP i/sau HCG (tineri).
Carcinoame neuroendocrine slab difereniate: tumori agresive, sedii metastatice
multiple, nalt responsive la chimioterapia pe baz de derivai de platin [6].
HISTOLOGIE
Din punct de vedere biologic, CPPN prezint o predominan a fenotipului metastazant
(cu potenial crescut de diseminare la distan), fa de cel local invaziv [7].
Histologic, trebuie evaluat natura epitelial sau non-epitelial a metastazelor; n cazul
malignitilor epiteliale se va preciza histotipul tumoral (epidermoid, adenocarcinom
sau cu celule tranziionale), a crui identificare corect reprezint un moment crucial n
evaluarea ulterioar a CPPN [8].
Adenocarcinoamele i carcinoamele nedifereniate reprezint circa 40% din toate
carcinoamele cu origine neprecizat.
Circa 15% din cancerele cu origine neprecizat sunt carcinoame scuamoase
(epidermoide) i circa 2-5% sunt melanoame maligne.
Alte histologii cu care se prezint pacienii cu CPPN includ limfoame, tumori
germinale i carcinoame neuroendocrine.
Circa 50% dintre pacienii cu adenocarcinoame i carcinoame nedifereniate se prezint
cu hepatomegalie, mase tumorale sau alte simptome abdominale. 10-20% dintre pacieni
se prezint cu metastaze osoase, pulmonare sau pleurale, iar < 10% dintre pacieni
prezint afectarea SNC.
Adenopatiile periferice sunt prezente la circa 15-25% din pacienii cu CPPN i trebuie
cutate sistematic, deoarece ofer posibilitatea unei examinri histologice rapide.
Adenopatiile latero-cervicale inferioare sau cele supraclaviculare sunt frecvente n
adenocarcinoame sau carcinoamele nedifereniate, n timp ce adenopatiile latero-
cervicale superioare sunt mai frecvent asociate cu carcinoamele epidermoide [9].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele nespecifice constituionale mai frecvente sunt:
anorexia;
pierderea ponderal;
astenia.
Majoritatea pacienilor (97%) prezint simptome la nivelul sediului metastatic:
ganglioni (26%), plmn (17%), os (15%), ficat (11%), creier (8%), pleur (7%),
piele (5%), peritoneu (4%) [4].
La momentul diagnosticului, mai mult de 50% dintre pacieni au sedii metastatice
multiple [5].
Principalele obiective ale examenului anatomopatologic sunt:
identificarea punctului de plecare, pornind de la tipul histologic descoperit prin
biopsia metastazelor;
identificarea tipului de neoplasm dificil de diagnosticat prin microscopie optic,
folosind tehnici de analiz aprofundat (imunohistochimie, microscopie electronic,
studii citogenetice); metodele imunohistochimice trebuie aplicate de rutin n formele
histologice puin difereniate, pentru a nu trece cu vederea tumori potenial curabile
(ex. limfoame, tumori germinale) sau cel puin chimiosensibile (ex. tumorile
neuroendocrine) [10].
Dac diagnosticul histologic este de adenocarcinom, se va evalua PSA (la brbai) i
receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RP) la femeile cu adenopatii axilare
metastatice.
Citokeratina cu greutate molecular (GM) crescut i p63 sunt exprimate n
carcinoamele epidermoide i cele tranziionale, dar i n adenocarcinoame.
Antigenul carcinoembrionic (CEA), citokeratinele cu GM redus i HER2/neu sunt mai
frecvent exprimate n adenocarcinoame dect n carcinoamele epidermoide.

503
ALTE CANCERE
TABEL 11-9. Diagnosticul carcinoamelor cu punct de plecare neprecizat [11]

Primul pas:
- anamneza
- identificarea factorilor de risc
- examinarea fizic obiectiv
- evaluarea anatomo-patologic

Al doilea pas:
- dac este suspectat existena unuia dintre subgrupurile clinico-patologice, sau dac sediul bolii
permite, procedurile de laborator i radiodiagnostice se vor orienta n consecin
- toi ceilali pacieni vor beneficia de o evaluare standard incluznd:
- sumar de urin
- test Haemoccult
fecal
- radiografie toracic, ecografie / examen CT abdominal i pelvin
examen CT toracic i examen computerizat cu emisie de pozitroni (PET-CT)

STADIALIZARE
Se ncepe cu examinarea fizic (inclusiv examen ORL, rectal, genital, mamar),
hemoleucograma, teste biochimice, sumarul de urin, examenul materiilor fecale,
radiografie toracic, ecografie abdominal, CT abdominal i pelvin.
Evaluarea ulterioar cuprinde examene endoscopice, ghidate de simptom.
Evaluarea markerilor tumorali PSA, AFP i HCG, se face pentru a exclude tumori
germinale extragonadice sau cancere prostatice.
Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni i 2-fluorouridin-2-deoxi-D-
glucoz (
18
FDG-PET) poate contribui la managementul pacienilor cu CPPN, mai ales la
cei cu adenopatii cervicale i metastaze unice [12,19].

Etapele abordrii CPPN
I. Precizarea tipului histologic

Adenocarcinoame
n cazul adenocarcinoamelor, care reprezint cea mai frecvent variant histologic
(60%), punctul de plecare al metastazelor poate fi determinat n doar 15% din cazuri n
timpul vieii pacientului. Tumora primitiv poate fi localizat n: pancreas (25%),
plmn (20%), tubul digestiv (8-12%), sn, ovar, prostat (2-3% fiecare), alte localizri
(<1% fiecare) [4].
Se va preconiza imunocoloraia pentru PSA, receptorii estrogenici i progesteronici.

Limfoame
Sunt rareori confundate cu adenocarcinoamele, dar confuzia este posibil n cazul
folosirii unor fragmente bioptice mici i de calitate redus.
Diagnosticul diferenial ntre carcinoame i limfoame (ex. ganglionare, gastrice) poate fi
fcut prin examene imunohistochimice i microscopie electronic.

504
Carcinoame epidermoide
n adenopatiile unice cu histologie de carcinom epidermoid (cel mai frecvent latero-
cervicale sau supraclaviculare), un tratament adecvat poate obine supravieuirea pe
termen lung. Pentru carcinoamele epidermoide (5%), originea metastazelor poate fi
localizat la nivel de: cap i gt (cel mai frecvent n sfera ORL), plmn, col uterin,
penis, esofag, anus, rect (tractul gastrointestinal [pancreas, stomac] poate dezvolta
metastaze de carcinom epidermoid bine difereniat acantocarcinom), vezic urinar
(carcinom dezvoltat pe metaplazie epidermoid) [4]

Carcinoame slab difereniate cu celule mari (5%)
Pot avea originea primar n: carcinoame cu orice localizare, tumori germinale,
limfoame cu celule mari [4].

Carcinoame slab difereniate cu celule mici
Metastazele de carcinom nedifereniat cu celule mici, ce pot fi observate n microscopie
optic, pot proveni din: carcinom bronho-pulmonar, mielom, rabdomioblastom,
melanom, limfom cu celule mici, seminom anaplazic, sarcom Ewing, neuroblastom [4].

Carcinoame microcelulare
Carcinomul microcelular reprezint una din cele mai tratabile neoplazii. Majoritatea
metastazelor au tumora primitiv localizat la nivelul plmnilor, doar 2,5% avnd
origine extrapulmonar, n: cile aero-digestive superioare, tractul gastro-intestinal,
timus, col uterin, endometru, sn, prostat, vezica urinar, piele [4].

Melanoame maligne
Aproximativ 4% din melanoamele maligne se prezint la medic ca metastaze cu punct
de plecare neprecizat, din mai multe motive:
Boala se poate manifesta iniial sub forma unei adenopatii izolate, fr evidena
tumorii primare; aceast form reprezint stadiul II de boal i prezint o rat
crescut de curabilitate, prin intervenie chirurgical local (supravieuire la 5 ani de
30% dup limfadenectomie).
Leziunea primar a fost excizat sau cauterizat printr-o intervenie anterioar
diagnosticului metastazei.
Leziunea primar a suferit un proces de regresie spontan (autoamputaie) [1,2]
Uneori, diagnosticul diferenial cu un carcinom nedifereniat este foarte dificil, de
exemplu n cazul melanomului amelanotic, caz n care vor fi utilizate examenele
imunohistochimice (evidenierea proteinei S100) sau microscopia electronic.
Prezena metastazelor viscerale ubiquitare (hepatice, pulmonare i cerebrale) este
sugestiv pentru melanomul malign.

II. Examenul clinic i imagistic (corelaia clinico-histologic)

Sediul metastazei poate sugera uneori un posibil punct de origine, orientnd n acest
sens examenul clinic investigaiile imagistice [10].
505
ALTE CANCERE
TABEL 11-10. Corelaii ntre sediul anatomic i metastaza cu origine neprecizat

Sediu de apariie Sediul prezumtiv primar
Supradiafragmatic
- toate sediile plmni
- ganglioni axilari sn, plmn, stomac, intestin
- ganglioni supraclaviculari cap i gt, tiroid, plmn, stomac, intestin
- ganglioni latero-cervicali cap i gt, tiroid, plmn

Subdiafragmatic
- toate sediile pancreas
- ombilical tract gastro-intestinal (mai ales stomac), ovar, uter
- inghinal rect, anus, prostat, vulv, testicul

III. Stabilirea unor subgrupe clinico-terapeutice pe baza unor modele de rspuns
terapeutic cunoscut (ex. cancere ORL, cancer ovarian, tumori germinale)

Cnd se decide continuarea cutrii punctului de plecare al metastazelor, trebuie luate n
consideraie costurile n timp i bani, ca i beneficiul final. O cercetare critic a
literaturii nu relev o ameliorare a prognosticului acestor pacieni prin cutarea
exhaustiv i extensiv, chiar cu succes, a tumorii primare [13].
Se recomand identificarea subgrupelor de pacieni tratabili i, n unele cazuri, curabili.
Teoretic, circa 10-15% dintre pacienii cu CPPN beneficiaz de un tratament specific.
Recomandare ESMO 2005: Terapia trebuie structurat individual, prin recunoaterea
subseturilor clinico-patologice care prezint un prognostic diferit (III,B) [10].
Femei cu adenopatii axilare cu histologie de adenocarcinom
Se va suspecta diseminarea ganglionar de la un carcinom mamar.
Evaluarea iniial va include evaluarea RE, RP i HER2/neu; prezena acestora
reprezint un argument puternic pentru diagnostic.
La pacientele cu examen clinic i mamografic normal se va preconiza examenul IRM
pentru identificarea tumorii mamare primare (sensibilitate 90%); examenul PET poate fi
de asemenea avut n vedere.
Prognosticul acestui grup este similar cu al cancerului mamar n stadiul II, iar
tratamentul va fi corespunztor nivelului de invazie ganglionar: supravieuirea la 5 ani
este de 87% la pacientele cu 1-3 ganglioni, i de 42% la cele cu 4 ganglioni pozitivi
[10,14].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice:
standard tratamentul loco-regional al snului;
standard, recomandare dac rezultatul examenului IRM este negativ, nu se va
efectua intervenia chirurgical i radioterapia snului, ci doar disecia axilar;
opiune, recomandare radioterapia axilar i/sau supraclavicular;
standard tratament sistemic identic cu cel al pacientelor cu tumor mamar i
ganglioni axilari invadai (antracicline, taxani) [10,15].
506
Femei cu adenocarcinom papilar seros peritoneal, cu ovare intacte histologic
(sindromul carcinomatozei peritoneale cu histologie papilar seroas)
Se va suspecta punctul de plecare ovarian al carcinomatozei peritoneale.
Se va doza nivelul seric de CA125 (uzual crescut).
Prognosticul i tratamentul sunt similare cu cele ale cancerului ovarian n stadiul III
FIGO, fiind un neoplasm chimiosensibil, n care se pot obine remisiuni pe termen lung
la circa 15% din paciente [10].
Standarde, recomandri, opiuni terapeutice
standard, recomandare citoreducia chirurgical (nivel de eviden D);
standard, recomandare 6 cicluri de polichimioterapie postoperatorie cu sruri de
platin i taxani [15].
Pacieni cu adenopatii cervicale de carcinom epidermoid
Evaluarea pacienilor include examinarea fizic, panendoscopia (oro-, hipo-,
rinofaringe, laringe i esofag superior) cu biopsia tuturor sediilor suspecte, examenul
CT i/sau IRM. Examenul tomografic cu emisie de pozitroni (
18
FDG-PET) poate
identifica o tumor primar la 25% dintre pacieni i poate modifica tratamentul.
n absena leziunilor detectabile, tonsilectomia homolateral poate identifica leziunea n
25% din cazuri.
Tratamentul acestor pacieni urmeaz modelul cancerelor ORL, incluznd chirurgia
singur sau urmat de radioterapie (RT). Asocierea RT i a chimioterapiei (CHT) poate
determina rezultate mai bune. Extensia cmpurilor de RT este nc subiect de discuie.
Prognosticul pacienilor cu adenopatii cervicale este mult mai favorabil dect al
pacienilor cu CPPN cu alte localizri (supravieuirea la 5 ani de 20-60%).
Recomandare ESMO 2005: Radioterapia se recomand la pacienii N1-N2; eventual, se poate
sugera CHT neoadjuvant (de inducie) cu asociaii pe baz de platin [10].
standard disecie ganglionar i RT complementar (nivel de eviden C);
standard dac chirurgia nu este posibil, va fi preconizat RT definitiv;
opiune CHT la pacienii care nu pot fi tratai cu RT sau chirurgie [15].
Pacieni cu metastaze de carcinom nedifereniat cu trsturi neuroendocrine
La aproximativ 10% dintre pacieni cu metastaze de carcinom slab difereniat,
microscopia electronic (ME) relev granule neurosecretorii sugernd un carcinom
neuroendocrin (tumori slab difereniate neuroendocrin, carcinoide atipice, tumori
primitive neuroectodermale). ME este cea mai sensibil metod diagnostic, dar
imunohistochimia poate evidenia ca pozitive: imunoperoxidaza, enolaza neuron
specific (NSE), cromogranin i/sau sinaptozin.
Recunoaterea acestui subset de pacieni este important, deoarece sunt foarte
responsivi la chimioterapia cu cisplatin i etoposid.
Recomandri ESMO 2005: nu sunt disponibile [10].
recomandare tratamentul nu este modificat de identificarea sediului primar;
standard, recomandare planul terapeutic va lua n considerare diferenierea celular;
standard la pacienii cu metastaz unic se va preconiza un tratament local (rezecie
chirurgical sau RT);
507
ALTE CANCERE
standard, recomandare n formele slab difereniate se va avea n vedere CHT cu o
asociaie de sruri de platin i etoposid, dei rezultatele studiilor clinice nu
demonstreaz eficacitate n termenii supravieuirii (nivel de eviden C);
nu exist standarde pentru formele bine difereniate [15].
Brbai cu carcinoame slab difereniate localizate pe linia median
n anii 80 a fost recunoscut sindromul de tumor germinal extragonadic (STGE),
entitate care poate fi utilizat conceptual n tratamentul pacienilor cu CPPN cu cel puin
unele din urmtoarele caracteristici:
brbat cu vrsta < 50 ani;
intervalul de timp de la debut foarte scurt (< 3 luni);
tumori localizate predominant pe linia median (mediastin, retroperitoneu);
metastaze pulmonare bilaterale;
concentraii serice crescute de AFP i/sau HCG;
rspuns bun la CHT i RT (nu ntotdeauna corelat cu nivelele serice de HCG/ AFP).
STGE va fi tratat n mod similar cu tumorile germinale testiculare, n funcie de tipul
histologic, dei studiile recente nu evideniaz clar o chimioresponsivitate crescut a
acestei entiti.
Este posibil ca aceste tumori germinale i limfoamele s fie mai frecvent identificate
comparativ cu anii 70-80 datorit progreselor anatomiei patologice, i mai ales ale
imunohistochimiei. Nu este cert n prezent c subgrupul pacienilor cu carcinoame ale
liniei mediane trebuie identificai n mod curent ca subset specific al CPPN.
Recomandare ESMO 2005: Nu trebuie trecut cu vederea subsetul tumorilor chimiosensibile i
potenial curabile, cum ar fi metastazele ganglionare ale liniei mediane cu histologie
predominant de carcinom nedifereniat ale adultului [10].
nu sunt disponibile recomandri specifice [15].
Pacieni cu leziuni metastatice unice cu punct de plecare neprecizat
Leziuni metastatice unice pot fi ntlnite n ganglioni, creier, glande suprarenale,
plmn, ficat i os. Posibilitatea unui sediu tumoral primar neobinuit care mimeaz o
leziune metastatic trebuie ntotdeauna avut n vedere, dar aceast posibilitate se poate
exclude pe baza examenelor clinice sau histologiei.
Examenele imagistice (inclusiv PET) sunt utile pentru a exclude alte sedii metastatice
ale CPPN. La majoritatea pacienilor care se prezint cu leziuni metastatice unice, alte
localizri secundare devin evidente dup perioade scurte de timp.
Totui, tratamentul local definitiv determin uneori la aceti pacieni intervale lungi de
supravieuire fr boal i, ocazional. chiar supravieuiri pe termen lung.
Conduita terapeutic presupune rezecia leziunii solitare ori de cte ori este clinic
fezabil. Uneori se poate recomanda tratamentul adjuvant; RT poate contribui la
maximalizarea anselor de control local. Totui, nu exist studii care s ateste
valabilitatea acestei conduite.
Recomandri ESMO 2005: nu sunt disponibile [10]
recomandare, opiune tratamentul specific localizrii i histologiei leziunii [15].
508
TABEL 11-11. Individualizarea terapiei n cancerele cu punct de plecare neprecizat

Subtipul histo-clinic Tratamentul propus
Carcinom slab difereniat, boal predominant ganglionar CHT bazat pe cisplatin
Carcinomatoz peritoneal (femei) Similar cu cancerele ovariene n
stadiul III FIGO: CHT bazat pe
derivai de platin
Adenopatii metastatice axilare (femei) Similar cu cancerul mamar cu extensie
ganglionar
Adenopatii latero-cervicale de carcinom epidermoid Similar cu cancerele de sfer ORL:
iradiere N1-N2.
Pentru stadiile avansate, CHT de
inducie bazat pe cisplatin
Metastaze de adenocarcinom n ficat, os sau multiple CHT cu toxicitate joas cu intenie
paliativ, sau tratament simptomatic
activ (best supportive care)

PROGNOSTIC
Supravieuirea median la pacienii cu CPPN este de 3-4 luni, pn la 12 luni n unele
studii recente. Majoritatea pacienilor (55-85%) vor deceda n decurs de 1 an, i doar
5-10% vor supravieui 5 ani [14].
Unele studii au demonstrat c prognosticul CPPN nu este mai favorabil dac este
identificat sediul tumoral primar. Circa 20-40% din pacieni decedeaz fr a se
descoperi un diagnostic de tumor primar la necropsie. Totui, chiar n absena
recunoaterii punctului de plecare al metastazelor, prognosticul poate fi mai bun prin
aplicarea unui tratament specific la anumite subgrupe de pacieni.
Urmtorii factori de prognostic negativ au fost identificai la majoritatea pacienilor
cu CPPN (80-90%): sexul masculin, statusul de performan depreciat, histologia de
adenocarcinom, afectarea hepatic, adenopatia supraclavicular, valorile crescute ale
LDH [15].
Asocierea a doi factori (statusul de performan i valorile LDH) a permis identificarea
a dou subgrupe prognostice valide, cu supravieuirea median de 4 luni (nefavorabil) i
de 12 luni (favorabil) [16].
Cel mai bun prognostic l au pacienii cu metastaze izolate, non-viscerale [17].
Pn n prezent, nu exist un tratament considerat standard n CPPN, motiv pentru care
identificarea subgrupelor de pacieni caracterizate histologic (carcinom slab difereniat
vs. adenocarcinom bine difereniat vs. carcinoame neuroendocrine) permite obinerea
unor rspunsuri obiective la circa 50% din pacieni, cu supravieuire median oscilnd
ntre 12 i 30 luni. La aceste rezultate se ajunge datorit disponibilitii citostaticelor de
generaia a III-a (taxani, vinorelbin, gemcitabin, carboplatin, oxaliplatin,
capecitabin). n grupa de prognostic favorabil se recomand de regul tratamentul
chimioterapic cu dou citostatice; n grupa cu prognostic nefavorabil se recomand
monochimioterapia sau tratamentul simptomatic (best supportive care) [18].
Evaluarea rspunsului este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin efectuarea unor
teste individualizate adecvat. Nu exist dovezi c urmrirea pacienilor cu CPPN
asimptomatici este necesar. Examinarea clinic specific (pe organ) este indicat n
funcie de simptom [10].
509
ALTE CANCERE
Bibliografie
1. Abruzzese JL, Lenzi R, Raber MN. Carcinoma of unknown primary site. In: Abeloff MD, Armitage JO,
Lichter AS, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000; 2314-2329
2. Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 4th ed.
3. Glover KZ, Varadbachardy GR, Lenzi R, et al. Unknown primary cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
4. Kong HT. Carcinoma of unknown primary. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook
of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:423-431.
5. Greco JA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
2005: 2213-2235.
6. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an
unknown primary. Eur J Cancer 2003;39(14):1990-2005.
7. Hainsworth JD, Greco FA. Treatment of patients with cancer of an unknown primary site. N Engl J Med
1993;329(4):257-263.
8. Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, et al. Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive
patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(11):3403-3410.
9. Hainsworth JD. Carcinoma of unknown primary site: current treatment recommendations. In: Perry MC
American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting Educational Book. ASCO 2002:335-342.
10. Briasoulis E, Tolis C, Bergh J et al. ESMO Minimum clinical recommendations Cancers of unknown
primary site. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i5-i6.
11. Pavlidis N. Cancer of unknown primary: biological and clinical characteristics. Ann Oncol 2003;
14(suppl.3):iii11-iii18
12. Oken MM. Metastatic cancer of unknown origin. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:539-545
13. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid
practic. Iai: Tehnopres, 2003:348-352.
14. Miron L. Cancerele cu punct de plecare neprecizat. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Kolos 2005:534-545
15. Fizazi K. Treatment of patients with specific subsets of carcinoma of an unknown primary site. Ann
Oncol 2006;17(suppl.10):x177-x180.
16. Jerusalem G, Rorive A, Ancion G, et al. Diagnosis and therapeutic management of carcinoma of unokon
primary: radio-imaging investigations. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x167- x174.
17. Viale G, Mastropasqua G. Diagnostic and therapeutic management of carcinoma of unknown primary:
histopatological and molecular diagnosis. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x164-x165.
18. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary origin. Oncologist 1997;2(3):142-152.
19. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii81-ii82.

510
Metastazele osoase
511
Metastazele osoase

Osul este cel mai frecvent sediu al metastazrii, reprezentnd circa 40% dintre toate
leziunile secundare iniiale.
Metastazele osoase (MO) survin frecvent, n numeroase cancere, i determin un
potenial crescut de morbiditate. Riscul crescut de fractur pe os patologic trebuie s
domine strategia terapeutic.
Afectarea osoas este o surs constant de durere, limitnd activitatea pacientului i
calitatea vieii, durere care se datoreaz: stimulrii periostului, fracturilor patologice,
creterii presiunii intraosoase, invaziei directe.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena metastazelor osoase variaz de la un tip tumoral la altul: sunt frecvente n
carcinoamele de sn (73%), prostat (68%) i plmn (36%), aceste trei neoplazii
reprezentnd aproximativ 80% din totalul cancerelor metastazate osos [1].
MO pot determina complicaii multiple, cum ar fi durerea, fracturile patologice,
hipercalcemia. Dintre acestea, unele sunt catastrofice i pun viaa n pericol (a se vedea
capitolul Urgenele n oncologie), i toate reduc calitatea vieii pacienilor cu cancer
metastatic mamar, prostatic, renal pulmonar, limfoame etc. Complicaiile MO i
tratamentele necesare cresc mult costul ngrijirilor medicale [2].
HISTOLOGIE
Celulele maligne joac un rol direct minor n procesul de apariie a MO, dar produc
i secret o mare varietate de factori ce recruteaz precursorii osteoclastului i
activeaz osteoclastele mature: factorul de cretere transformant (TGF), factorul de
cretere epidermal (EGF), prostaglandina E (PGE) i o varietate de alte citokine i
factori de cretere (TNF, IL-1, GM-CSF etc.). Celulele maligne pot determina
resorbia osoas i prin stimularea secreiei factorilor activatori ai osteoclastelor de
ctre celulele imune asociate tumorii.
n afara acestor factori locali, activitatea osteoclastic poate fi stimulat i de factori
sistemici, n special de proteina asociat hormonului paratiroidian (paratiroid
hormone related protein, PTH-rP), imunologic diferit de PTH, dar cu omologie
structural la nivelul aminoacizilor terminali, necesari pentru recrutarea precursorilor
osteoclastului i activarea osteoclastelor mature.
Receptor activator of nuclear kappa-B (RANK) este unul dintre principalii stimulatori
ai activitii osteoclastice. RANK i osteoprotogerin (decoy receptor) sunt activate
prin legarea de ligandul natural (RANK-L) i astfel, n circumstane fiziologice,
moduleaz activitatea osteoclastic i remodelarea osoas normal.
Dac activarea excesiv a osteoclastelor nu este echilibrat printr-o activitate
osteoblastic corespunztoare, rezult o osteoresorbie excesiv i alte sindroame
patologice (osteoporoz, boala Paget a osului etc.).
Din acest motiv, blocarea recrutrii, interferarea maturrii i activrii osteoclastelor i a
eliberrii de citokine devin principalele inte terapeutice, n acest scop putnd fi utilizate
numeroase substane (calcitonin, nitrat de galiu, bisfosfonai) [3].
ALTE CANCERE
CLASIFICARE
Activarea osteoclastelor este momentul cel mai important n dezvoltarea metastazelor
osoase, dar se produce de asemenea i stimularea activitii osteoblastelor.
Predominana osteolizei sau a osteosclerozei d natere diferitelor aspecte radiografice a
metastazelor osoase: distrucie sau osteocondensare focal. Chiar cnd unul dintre
aceste elemente predomin, ambele procese sunt accelerate n zona osoas adiacent.
Mecanismele variaz la diferii pacieni, chiar i la cei cu acelai tip de cancer. n cele
mai multe neoplazii (n special mielomul multiplu i majoritatea cancerelor de sn),
predomin osteoliza, dei histologic sunt deseori identificate i zone de neoformaie,
chiar dac acestea nu sunt vizibile radiografic (caracter mixt). Osteoscleroza apare
frecvent n cancerul de prostat i se pare c formarea de mas osoas se datoreaz
secreiei de ctre tumor a unui factor stimulator al osteoblastelor.
Clinic, metastazele osoase litice sunt mai frecvente i au o morbiditate crescut.
Evenimentele scheletice (fracturi patologice, hipercalcemie) sunt mai rar observate la
pacienii cu leziuni sclerotice, n timp ce durerea, cnd este prezent, poate fi cauzat de
o leziune litic minor [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Durerea este principalul simptom al metastazelor osoase, totui aceasta nu este
ntotdeauna prezent. Aproximativ 30-50% din pacieni nu prezint durere, sau
atunci cnd este prezent, aceasta este legat numai de unele i nu de toate
metastazele existente. Durerea prezint o component biologic i una mecanic.
Durerea iniial determinat de metastazele osoase mimeaz pe cea din tumora
osoas primar sau din osteonecroz. Simptomele sunt intermitente, dar pot fi intense
i severe. Durerea se accentueaz noaptea i poate fi parial ameliorat de activitatea
fizic. Pe msur ce leziunile progreseaz, simptomele devin mai constante i
prezint un caracter mecanic. Repausul la pat i reducerea activitii sunt frecvent
recomandate pentru calmarea durerii osoase datorate metastazelor.
Tumefacia osoas o metastaz scheletic se poate prezenta rareori ca o mas
tumoral de consisten sczut, n special dac este afectat un os situat superficial
(clavicul, falange); o astfel de tumefacie poate mima uneori o infecie [5].
Radiografia rmne cel mai specific test pentru diagnosticul metastazelor osoase,
fiind investigaia cea mai rapid i mai ieftin. Dei alte tehnici pot fi mai sensibile,
radiografia furnizeaz cea mai complet imagine a ntregii structuri osoase, pentru
evaluarea caracteristicilor mecanice ale osului i corelarea lor cu aspectele clinice.
Astfel, radiografia trebuie s fie primul test indicat n evaluarea durerii osoase.
Boala metastatic este caracterizat prin prezena de multiple leziuni osoase. Leziunile
solitare apar rar, trebuind difereniate de tumorile osoase primare. n general, aa-numita
metastaz solitar este de fapt prima dintre multele leziuni ce urmeaz a fi identificate.
Majoritatea leziunilor osoase se dezvolt la nivelul medularei i infiltreaz tardiv
corticala. S-a demonstrat c pentru a fi vizibile radiografic, leziunile trebuie s cuprind
cel puin 50% din medular. Din contra, leziunile care invadeaz mai nti corticala pot
fi detectate la dimensiuni foarte mici [6].
512
Metastazele osoase
Exist 3 tipuri de aspecte radiografice ale metastazelor osoase: osteolitic, osteoblastic i
mixt. Leziunile osteoblastice apar mai frecvent n cancerul de prostat, dar pot apare i
n neoplasmul de sn, vezic urinar sau tract gastro-intestinal. Leziunile litice pot fi
asociate oricrui tip de tumor primar, iar leziunile mixte i au originea n special din
carcinomul mamar.
Scintigrafia osoas cu Technetiu-99-difosfonat (
99
Tc) este extrem de util n
depistarea leziunilor oculte i n diagnosticul mai precoce al bolii metastatice.
Captarea osoas a radionuclidului nu este specific, i pot fi necesare investigaii
ulterioare pentru a determina cauza apariiei zonelor cu captare crescut.
Examenul computer tomografic (CT) este extrem de eficace n evaluarea integritii
tridimensionale a osului, pentru o mai bun vizualizare a leziunilor osoase
evideniate scintigrafic i n a demonstra extensia invaziei neoplazice la nivelul
esuturilor moi. Investigaia poate exclude anomaliile de natur benign care
determin modificri scintigrafice (ex. boala degenerativ articular), chiar i cnd
acestea coexist cu leziunile metastatice.
Imagistica n rezonan magnetic (IRM) este examenul de elecie pentru evaluarea
coloanei vertebrale (prima localizare pentru multe dintre cancerele metastazate),
determinarea unei eventuale compresiuni la nivelul acesteia, i de asemenea pentru
diferenierea (imperfect ns) ntre fracturile patologice datorate osteoporozei i cele
de natur tumoral (important mai ales la femeile n postmenopauz, la care cele
dou afeciuni pot coexista) [7].
Biopsia osoas (BO) este necesar dac scintigrafia relev zone cu captare crescut i
celelalte cauze de cretere a captrii radionuclidului nu pot fi eliminate prin
radiografii convenionale, CT, IRM, sau tumora primar nu a putut fi identificat.
Markeri biochimici ai metabolismului osos
Deoarece remodelarea osoas este un proces metabolic dinamic, statusul acesteia poate
fi reflectat n nivelul seric i urinar al metaboliilor, care pot fi considerai markeri
biologici pentru a monitoriza progresia bolii i eficacitatea terapiei (ex. tratamentul cu
bisfosfonai).
Procolagenul, o protein bogat n aminoacizi hidroxilai (OH-prolin, OH-lizin), este secretat
de osteoblaste nainte de clivarea captului N-terminal i C-terminal, transformndu-se ulterior n
colagen tip I. Att fragmentul N-terminal (procolagen tip I N-terminal propeptid, PINP) ct i
fragmentul C-terminal (procolagen C-terminal tip I propeptid, PICP) pot fi folosii ca markeri
pentru creterea osoas, ca i ali markeri ai activitii osteoclastice (fosfataza alcalin specific
osoas, osteocalcina).
Colagenul de tip I este principala protein osoas, reprezentnd 95% din matricea osoas
extracelular nemineralizat. Prezint o structur helicoidal, cu excepia capetelor N i C, care
sunt cunoscute ca N-telopeptid (Ntx) i C-telopeptid (Ctx). Aceste molecule pot fi legate ncruciat
prin intermediul a 3 molecule de OH-lizin reziduale la lanurile de piridin (PYD), n timp ce
deoxipiridinolina (DPD) rezult din combinarea a dou molecule de OH-lizin cu una de lizin
rezidual.
Degradarea osului de ctre osteoclaste elibereaz iniial mineralele (calciu i fosfai),
apoi fragmentele de colagen tip I (Ntx, Ctx, PYD, DPD, OH-prolina) i ali
metabolii proteici non-colagenici. Aceti produi de degradare ai structurii osoase
apar n ser i sunt excretai nemodificai de ctre rinichi, putnd fi determinai
cantitativ prin ELISA sau HPLC [8].
513
ALTE CANCERE
Terapia MO se impune cnd leziunile devin simptomatice, datorit posibilei apariii a
unor complicaii ( hipercalcemie, durere, fracturi, compresiune medular).
Scopurile medicale ale tratamentului sunt confortul i independena pacientului, acestea
putnd fi atinse prin calmarea durerii i stabilizarea osoas. n timp ce indicaiile
terapiei locale (radioterapia, chirurgia) sunt bine definite, persist controverse n ceea ce
privete efectele terapiei sistemice asupra metastazelor osoase.
Radioterapia poate obine un control satisfctor al simptomatologiei. Majoritatea
pacienilor fr fracturi nu necesit intervenie chirurgical pentru metastazele osoase.
Utilizarea agenilor hormonali, a ablaiei endocrine, a bisfosfonailor i citostaticelor
determin rspunsuri terapeutice subiective i obiective, dar efectele rmn temporare.
Durata oricrei terapii trebuie stabilit atent la pacienii cu speran de via limitat.
Actual, tratamentul chirurgical al MO poate obine sistarea rapid a durerii i revenirea
pacientului la viaa normal: stabilizarea chirurgical reprezint adesea primul pas n
tratamentul fracturilor pe osul lung, patologic. Dac manifestarea iniial a tumorii este
o fractur pe os patologic, este necesar biopsia de confirmare a neoplaziei.
Dac fracturile sunt localizate n sedii importante pentru arhitectura osoas, acestea pot fi
stabilizate satisfctor prin tij intramedular sau plac nurubat; distrucia osoas poate
necesita plombarea defectelor canalului medular i corticalei cu ciment metil metacrilat. Fracturile
patologice pe oase care nu susin greutatea corporal pot fi tratate prin fixare (coaste) sau
imobilizare cu fragment osos (humerus), pentru a accelera recuperarea funcional, urmate de
radioterapie pentru a promova vindecarea. n general, interveniile ortopedice de fixare sunt
recomandate numai dac sperana de via este > 3 luni i acestea pot determina o ameliorare
semnificativ a durerii i o reducere a riscului de compresie medular i/sau neural (9).
Radioterapia extern
Tratamentul metastazelor osoase reprezint o parte important a activitii curente n
radioterapia (RT) oncologic. Efectele benefice ale RT se observ mai ales la pacienii
cu leziuni simptomatice localizate, n numr limitat (n 80% din aceste cazuri).
Calmarea durerii este unul din rezultatele constante ale RT, totui, evaluarea obiectiv a
efectelor paliative este greu de realizat. De asemenea, RT oprete creterea tumoral
local la majoritatea cancerelor, determinnd o diminuare uneori imediat, alteori dup
2-3 sptmni, a masei tumorale i a presiunii asupra structurilor adiacente. Terapia cu
radiaii de nalt energie are cea mai redus morbiditate, beneficiul depind riscurile n
aproape toate situaiile.
Cmpul de iradiere trebuie s includ aria lezional osoas evident radiologic, cu
extensie suficient spre marginile indemne spre a preveni recidiva. Iradierea
ntregului os este adesea necesar, dar afecteaz rezerva medular hematopoietic,
ceea ce ar putea compromite terapia sistemic ulterioar.
Se utilizeaz doze totale (DT) de la 15-20 Gy/3-5 fracii (reducerea durerii la 50%
dintre pacieni), pn la 30 Gy/10 fracii sau 40 Gy/15-20 fracii (ameliorarea
simptomelor la 80-90% dintre pacieni), n funcie i de sperana de via. Ratele de
rspuns (mai ales n termenii durerii) sunt de 33% dup o singur fracie de iradiere,
durata rspunsului fiind de 11-24 de sptmni la 70-80% din pacieni.
514
Metastazele osoase
Radioterapia poate fi utilizat dup fixarea fracturilor patologice, mai ales de membru
inferior, pentru a accelera procesul de remineralizare i a combate durerea.
n studii de faz II s-a demonstrat c RT conduce la o recuperare funcional mai rapid n aceste
cazuri, comparativ cu observaia (53% vs. 11%; p<0.01), o DT de 8 Gy ntr-o singur fracie fiind
mai eficient n acest sens dect o DT de 30 Gy n 10 fracii.
Metastazele care invadeaz coloana ar trebui tratate ct mai precoce n cadrul planului
terapeutic multimodal, fiind rspunztoare de o morbiditate crescut [10].
Radionuclizii
Administrarea de radionuclizi poate fi foarte eficient n terapia simptomatic a
metastazelor osoase, prin aceast metod putndu-se trata rapid i selectiv toate zonele
afectate. Se utilizeaz mai frecvent izotopii
125
Iod (
125
I) i
89
Stroniu (
89
Sr), care se
localizeaz n os n special la nivelul zonelor active n procesul de calcificare (principiu
similar cel al scintigrafiei osoase). Pentru a se obine un control ct mai bun al durerii n
boala metastatic osoas, administrarea sistemic de radionuclizi poate fi completat cu
radioterapie (RT) extern local.
Izotopul
89
Sr emite radiaii cu penetraie redus n esuturile din jur; este nalt selectiv
pentru os (afinitatea osului metastatic pentru
89
Sr este de 2-25 ori mai crescut fa de
osul normal). Terapia este utilizat la pacienii cu cancer mamar sau prostatic care au
primit doza maxim de RT extern pe un sediu specific. Studiile actuale au demonstrat
c 10-20% din pacienii tratai cu
89
Sr prezint abolirea durerilor, n timp ce ali 50-60%
prezint numai o reducere moderat a simptomelor. Rspunsul clinic (ameliorarea/
dispariia durerii) survine la minimum 1-2 sptmni dup prima administrare i
dureaz 3-6 luni. Pacienii care rspund necesit administrarea de doze multiple la
interval de 3 luni. Toxicitatea
89
Sr este predominant hematologic (leucopenie,
trombocitopenie). Circa 10% din pacieni pot prezenta un fenomen paradoxal de
exacerbare a durerilor osoase (flare) similar cu cel observat dup primele administrri
de tamoxifen n cancerul mamar. Aceast reacie este adesea o garanie a unui rspuns
favorabil la tratament [11].
Tratamentul sistemic: Terapia endocrin
Aproximativ 30% din pacientele cu cancer de sn cu metastaze osoase rspund la
terapia endocrin. Ratele de rspuns (RR) sunt crescute dac pacientele sunt selectate n
funcie de receptorii hormonali estrogenici/ progesteronici i nu de statusul menopauzal.
Medicamentul antiestrogenic tamoxifen este larg utilizat ca terapie de prim linie la
femeile cu cancer mamar avansat i metastatic n postmenopauz, cu RR de 25-50%.
Inhibitorii de aromataz (IA), cei mai eficace ageni endocrini n cancerul mamar
primar i metastatic la pacientele hormono-responsive n postmenopauz, reduc mai
mult de 90% din producia endogen de bisfosfonai i cresc consecutiv osteopenia i
osteoporoza. Din acest motiv, oncologul medical va trebui s monitorizeze periodic
densitatea osoas la pacientele tratate cu aceast clas de hormoni i s intervin
pentru a preveni osteoporoza sau fracturile osteoporotice cnd pragul densitii
osoase este depit. IA (ex. aminoglutetimid) par a fi mai eficace dect tamoxifen sau
progestativele la pacientele cu metastaze osoase n postmenopauz; totui,
aminoglutetimid este folosit mai ales ca agent hormonal de linia II, cu RR de 35%.
Progestativele (medroxiprogesteron acetat, megestrol) sunt de asemenea eficiente n
neoplasmul mamar metastatic, determinnd RR ce variaz ntre 12 i 48%.
515
ALTE CANCERE
Datorit ratelor de rspuns asemntoare, dar cu toxicitate crescut comparativ cu HT,
utilizarea chimioterapiei (CHT) trebuie limitat la pacientele rezistente la HT.
Timpul mediu de rspuns dup CHT variaz ntre 16-31 luni. Ratele de rspuns par s
fie uor mai sczute n cazul monoterapiei comparativ cu polichimioterapia, dar
supravieuirea fr semne de boal nu difer semnificativ. Majoritatea studiilor au
indicat o superioritate a combinaiilor ce conin antracicline [12].
Tratamentul sistemic: Bisfosfonaii
Cercetrile recente au condus la o mai bun nelegere a dezvoltrii metastazelor osoase,
ca interaciune continu ntre celulele tumorale i osul activ.
Celulele tumorale secret n canalul medular o multitudine de factori paracrini care stimuleaz
activitatea celulelor osoase (proteina legat de parathormon [PTH-rP], IL-6, endotelina-1); acetia
determin afectarea raportului osteoblast/osteoclast, care are ca urmare osteoliza excesiv. Se
accept n general c activitatea osteoclastelor este elementul cheie n constituirea i dezvoltarea
tuturor metastazelor osoase. Datele biochimice indic faptul c resorbia osoas este important
nu numai n boala clasic litic, ci i la pacienii cu metastaze de tip osteocondensant.
ntr-adevr, valorile markerilor resorbiei osoase sunt cel puin la fel de mari ca cele observate la
pacienii cu metastaze litice.
Pe lng eliberarea factorilor activatori ai celulelor osoase de ctre tumor, este astzi apreciat c
factorii de cretere derivai din os i citokinele rezultate din resorbia osoas pot atrage celulele
tumorale la suprafaa osoas i le pot facilita creterea i dezvoltarea. Inhibarea resorbiei osoase
poate aadar avea efecte asupra dezvoltrii i progresiei bolii metastatice osoase i este o strategie
terapeutic adjuvant de o importan potenial.
Bisfosfonaii sunt o clas de medicamente dezvoltat n ultimele dou decade,
utilizat n tratamentul a diferite boli osoase, dentare i ale metabolismului calcic. n
ultimii 10 ani, bisfosfonaii au aprut ca o abordare valoroas, alturi de tratamentele
existente, pentru cancerul metastatic la nivel osos.
Toi bisfosfonaii sunt analogi de pirofosfat, ce conin o legtur PCP (n loc de POP) cu un
lan variabil R, care stabilesc eficacitatea biologic, efectele secundare i probabil mecanismul de
aciune. Legtura PCP confer bisfosfonailor rezisten la aciunea fosfatazei i favorizeaz
aderarea la matricea osoas mineralizat. Dup administrare, bisfosfonaii i dezvolt afinitatea
pentru materialul osos, distrus de osteoclaste, conducnd la concentraii locale crescute de
bisfosfonai n lacune (pn la 1000 M). Bisfosfonaii ptrund n osteoclaste, unde provoac
blocarea proceselor biochimice implicate n resorbia osoas (distrugerea citoscheletului
osteoclastelor, ruptura zonei de obturare la suprafaa osoas i pierderea marginii ondulate,
unde sunt secretate n mod normal enzimele hidrolitice i protonii necesari distrugerii osoase) i
induc, de asemenea, apoptoza acestora. Dei inta molecular precis responsabil pentru
inducerea apoptozei este necunoscut, bisfosfonaii au demonstrat activitate ca inhibitori ai
enzimelor cii mevalonatului, care sunt responsabile pentru evenimentele care induc modificarea
post-translaie a proteinelor legate de GTP, ca Ras i Rho. Studii recente sugereaz c
bisfosfonaii pot induce efect apoptotic direct asupra celulelor tumorale.
Trebuie fcut distincia ntre tratamentul hipercalcemiei i cel ce urmrete creterea
calitii vieii. n general, hipercalcemia se trateaz prin administrarea I.V. de
bisfosfonai, pn cnd nivelul calciului sangvin atinge un platou. Dac acest platou este
mai nalt dect cel dorit, fie se crete doza, dac este posibil, fie se utilizeaz un compus
mai puternic. Odat ce nivelul calciului seric se normalizeaz, administrarea se sisteaz
pn cnd calcemia crete din nou la nivele inacceptabile. O alt opiune este
administrarea repetat la 2-4 sptmni, pentru a preveni reapariia hipercalcemiei.
516
Metastazele osoase
Dei radioterapia (RT) este tratamentul de elecie pentru durerea osoas localizat, muli
pacieni prezint durere osoas difuz iar alii vor avea recidive ale durerii osoase n
sediile iradiate anterior, pentru care bisfosfonaii ofer o alternativ de tratament eficace
i bine tolerat.
Pentru a obine efectul analgezic optim, este necesar administrarea I.V., cel puin pn
cnd vor fi descoperii bisfosfonai orali mai puternici i mai bine tolerai digestiv.
Efectul bisfosfonailor asupra durerii pare s fie independent de natura aspectului
radiografic al metastazelor, leziunile sclerotice rspunznd la fel ca i cele litice. O
comparaie direct ntre ibandronat I.V. i RT paliativ pentru durerea osoas de cauz
metastatic este n curs de desfurare n Marea Britanie (studiul RIB).
Toi bisfosfonaii prezint o biodisponibilitate sczut n administrare oral (P.O.),
care este n plus extrem de variabil cu ingestia de alimente. Administrarea P.O. se
face pe stomacul gol, pentru c legarea de calciul alimentar poate determina
toxicitate gastro-intestinal: grea, vrsturi, indigestie i diaree.
Studiile clinice au demonstrat c administrarea intravenoas (I.V.) de bisfosfonai
reprezint tratamentul standard al hipercalcemiei din cancere. Aproximativ 25-40%
din doza injectat este excretat renal, restul concentrndu-se n os.
Clodronat, pamidronat, ibandronat i acidul zolendronic prezint capacitatea,
demonstrat n studii clinice, de a reduce semnificativ evenimentele scheletice
(durerea, fracturile pe os patologic, hipercalcemia, compresiunea medular), cu
creterea timpului, pn la primul eveniment scheletic (bone event-free survival).
Utilizarea sistemic, n special a aminobisfosfonailor (pamidronat, ibandronat i acid
zolendronic), reduce necesitatea RT externe paliative i a chirurgiei ortopedice.
Terapia cu bisfosfonai trebuie continuat timp nedefinit, cu monitorizarea periodic
a funciei renale. Aceast recomandare este bazat pe consensurile experilor, att
timp ct nici un studiu clinic nu a abordat durata optim a terapiei cu bisfosfonai.
Clodronat
Pentru tratamentul hipercalcemiei s-a propus iniial o doz de 300 mg de clodronat
administrat I.V. timp de 5 zile. Acest regim poate fi nlocuit cu o singur doz de 900-
1500 mg de clodronat (Bonefos
) I.V. Clodronat este mai potent dect etidronat, dar

mai puin activ dect pamidronat.
Durata efectului este variabil, recderea aprnd n aproximativ 1-4 sptmni, n
funcie att de severitatea bolii ct i de doza total administrat. Tratamentul trebuie
renceput cnd calcemia crete din nou.
O alt posibilitate este administrarea de capsule de clodronat P.O. (Sindronat
,
Bonefos
oral) ca terapie de susinere dup tratamentul I.V. iniial. Dup administrarea

iniial de 800 mg zilnic, doza poate fi crescut la 1.600 mg (pentru terapia pe termen
lung sau a altor complicaii legate de boala metastatic osoas), sau chiar 3.200 mg,
dac efectul dorit nu a fost obinut.
Exist i o alt form de prezentare, n drajeuri peliculate, care au o biodisponibilitate
crescut i pentru care doza propus este de 1.600 mg/zi.
Clodronat are ca singur efect secundar dovedit o uoar disfuncie gastrointestinal,
atunci cnd se administreaz oral. Suspiciunea c administrarea de clodronat ar putea
induce o leucemie nu a fost confirmat.
517

Etidronat
Exist un numr mai mic de studii cu etidronat fa de pamidronat sau clodronat.
Etidronat (Didronel
) poate fi administrat n doz zilnic de 7.5 mg/kg I.V., 3 zile, n

scopul scderii hipercalcemiei, calciuriei i hidroxiprolinuriei. Are un efect mai slab
dect ali bisfosfonai, de aceea nu este un compus des utilizat n aceast afeciune.
Administrarea oral poate determina disfuncii gastrointestinale, care n general sunt
minore. Efectele secundare ale tratamentului ndelungat nu sunt clare, dar se pare c
poate induce la un moment dat apariia unor mici defecte n mineralizarea osoas; de
asemenea, poate determina creterea fosfatului plasmatic.
n ultimii ani s-au descoperit compui de 10.000 de ori mai puternici ca etidronat, fr a
fi mai activi n inhibarea mineralizrii.
Ibandronat
Acidul ibandronic se gsete sub form de comprimate de 50 mg (1 cp/zi) sau fiole de 6
mg (1 mg/ml) soluie perfuzabil de ibandronat monosodic monohidrat (1 fiol la
fiecare 3-4 sptmni).
S-a observat, n urma studiilor efectuate, c ibandronat este de 50-100 de ori mai activ
dect clodronat i pamidronat cnd este administrat n perfuzie timp de 2 ore, n 500 ml
ser fiziologic. Tratamentul cu ibandronat I.V. determin o ameliorare semnificativ a
durerilor i o recuperare funcional mai bun la pacientele cu metastaze osoase,
asociat cu o ameliorare a calitii vieii [13].
Tratamentul cu ibandronat nu se asociaz aparent cu toxicitate renal, iar efectele
secundare de clas (n principal digestive) survin ntr-o proporie mai redus fa de ali
bisfosfonai [20].
Pamidronat
Cele mai multe studii privind tratamentul hipercalcemiei au fost ntreprinse cu
pamidronat (Aredia
) administrat I.V., doze diferite fiind testate pe perioade de timp

diferite. S-a demonstrat c se obin efecte similare dac aceeai cantitate de medicament
a fost administrat n doz unic sau etalat pe mai multe zile. Doza optim variaz ntre
15 i 90 mg i trebuie adaptat nivelului hipercalcemiei iniiale. Cnd se utilizeaz o
doz corect, normocalcemia poate fi obinut n 90% din cazuri. Ca i n cazul altor
bisfosfonai, tratamentul se reia cnd calcemia crete din nou.
Doze de 15-30 mg sunt n general suficiente la valori ale calciului sangvin 12 mg%,
30-60 mg pentru calcemia ntre 12-14 mg%, 60-90 mg pentru calcemia ntre
14-16 mg% i 90 mg pentru calcemia > 16 mg%. Pentru simplificare, se pot utiliza
doze de 60 mg pentru nivele ale calciului sangvin 13,5 mg% i 90 mg pentru calcemii
ce depesc aceast concentraie.
Exist multe studii cu privire la tratamentul cronic optim pentru a reduce morbiditatea
prin metastaze osoase i n special pentru a preveni dezvoltarea de fracturi sau noi
focare de osteoliz. Doze ntre 45-90 mg de pamidronat administrate ntr-o singur
perfuzie, la fiecare 3-4 sptmni, pot ncetini progresia afectrii osoase i calmeaz
durerea.
Poate determina, ca i ceilali bisfosfonai, pirexie tranzitorie (reacie secundar acut).
n administrare I.V., la doze crescute, pamidronat poate induce o inhibare tranzitorie a
mineralizrii. n rare cazuri, poate determina reacii adverse oculare.

Metastazele osoase
Zoledronat
Este cel mai potent bisfosfonat introdus n clinic. Doza de 4 mg acid zoledronic I.V. (n
100 ml ser fiziologic, timp de 15 minute) s-a dovedit superioar dozei de 90 mg de
pamidronat n hipercalcemia malign, i la fel de eficace ca i aceasta n tratamentul
metastazelor osteolitice i mixte la pacienii cu cancere mamare avansate sau mielom
multiplu. Acidul zoledronic (Zometa
) crete densitatea mineral osoas la pacienii cu

cancere de prostat nemetastatice, care au primit terapie deprivativ cu androgeni. Un
studiu de faz III demonstreaz c acidul zoledronic este primul bisfosfonat care reduce
complicaiile scheletice la pacienii cu metastaze de tumori solide, altele dect cancerele
mamare i de prostat (ex. cancerul bronho-pulmonar).
Cele mai frecvente efecte secundare observate sunt: durerea osoas, greaa, vrsturile,
febra, oboseala, mielosupresia i alte efecte hematologice; necroza de mandibul poate
fi o complicaie rar. Creatinina seric trebuie evaluat nainte de fiecare administrare.
Alendronat
n studiile clinice s-a demonstrat ca alendronat (Fosamax
) este foarte bine tolerat la o

doz zilnic oral de 20 mg/zi.
Extrem de rar pot apare efecte secundare esofagiene, ce pot fi substanial reduse dac se
administreaz medicamentul cu un pahar plin cu ap i dac se evit poziia decliv
dup ingerare i pn la prima masa a zilei.

Urmtorii bisfosfonai sunt curent recomandai n practica oncologic [21]:
- Clodronat (Sindronat
, Ostac
) 1600 mg P.O. zilnic

- Pamidronat (Aredia
) 90 mg I.V. lunar
- Ibandronat (Bondronat
) 6 mg I.V. lunar
- Zoledronat (Zometa
) 4 mg I.V. lunar / 3 luni

Utilizarea optim a bisfosfonailor
Criteriile de iniiere i oprire a terapiei cu bisfosfonai n boala metastatic osoas rmn
de precizat. Acestea trebuie s in cont de extensia bolii, sperana de via a pacienilor,
probabilitatea de apariie a unui eveniment osos sever (EOS) i accesul pacientului la
tratament (sau posibilitatea de a fi tratat la domiciliu).
Recomandrile actuale internaionale sugereaz c pacienii cu metastaze osoase trebuie
s primeasc bisfosfonai de la momentul diagnosticului, n special dac au prezentat un
eveniment scheletic, ntruct evidenele studiilor randomizate indic faptul c utilizarea
bisfosfonailor reduce incidena (cu 25-40%) i amn apariia metastazelor osoase. n
contextul bolii metastatice extinse visceral, tratamentul cu bisfosfonai nu este probabil
necesar, n special dac boala osoas este asimptomatic
Deoarece bisfosfonaii sunt o medicaie paliativ (reduc evenimentele osoase, fr a le
aboli), criteriile de ntrerupere a tratamentului difer de cele utilizate n terapia
antineoplazic; administrarea nu trebuie oprit atunci cnd survine un eveniment
scheletic sau cnd boala este n progresie la nivel osos. n ciuda unor beneficii evidente
clinic, terapia este aparent activ numai la o parte din pacieni, doar un anumit procent
de evenimente scheletice fiind prevenite sau paliate. Din acest motiv, este nc imposibil
a se prezice dac un pacient necesit sau va beneficia de terapia cu bisfosfonai.
Raportul cost-beneficiu al tratamentului de rutin cu bisfosfonai pe termen lung este
controversat i este necesar stabilirea prioritii terapiei cu aceast medicaie.
.

519
ALTE CANCERE
Toxicitatea bisfosfonailor
Bisfosfonaii sunt puin absorbii n schelet n administrare oral, dar mult mai eficient
dup administrarea I.V. Odat depui n esutul osteoid, bisfosfonaii rmn aici un timp
nedefinit. Implicaiile farmacologice const n acumularea pe termen lung, dar efectele
tardive ale acesteia sunt necunoscute. n cazul administrrii mpreun cu aminoglicozide
poate apare o hipocalcemie sever, de aceea nu se recomand aceast asociere.
Sunt semnalate cteva efecte secundare acute de clas: astenia, hiperpirexia, durerea
osoas, hipocalcemia, hipofosfatemia, toxicitatea digestiv (n cazul administrrii
P.O.: dispepsie, emez, pn la rareori hemoragii digestive), dar nici unul nu este
de obicei suficient de sever pentru a impune sistarea terapiei.
Efectul cronic cel mai frecvent (mai ales dup doze mari), dar care apare la un numr
redus de pacieni, este reprezentat de disfuncia renal. Sunt disponibile ghiduri care
ajusteaz doza de bisfosfonai n raport cu funcia renal. Un alt efect secundar tardiv
semnificativ, descris recent, este osteonecroza de mandibul (din 4.000 de pacieni
tratai cu bisfosfonai, circa 1,2% din pacientele cu cancer mamar i 2,4% din
pacienii cu mielom multiplu). Incidena crete cu administrarea mai lung, doza
cumulativ i procedurile dentare. Studiile actuale caut s identifice factorii
predispozani, incidena, severitatea, reversibilitatea, prevenia optim i tratamentul
acestui efect secundar.
Contraindicaiile administrrii de bisfosfonai
Nu exist contraindicaii absolute privind utilizarea bisfosfonailor n insuficiena
renal, totui doza trebuie redus.
Administrarea oral trebuie s se fac cu precauie la pacienii cu afeciuni
inflamatorii gastro-intestinale.
Bisfosfonaii nu trebuie administrai n timpul sarcinii i alptrii.
De asemenea, nu trebuie administrai mpreun cu ali compui din aceeai clas sau
mpreun cu antibiotice aminoglicozidice.
Profilaxia metastazelor osoase cu bisfosfonai
ncurajate de rezultatele studiilor pe modele tumorale animale i folosind o gam larg
de bisfosfonai, au fost ntreprinse studii privind rolul acestora n prevenia metastazelor
osoase. Date recente au artat doar o reducere nesemnificativ la 5 ani a frecvenei
metastazelor osoase la pacientele tratate cu clodronat fa de braul cu placebo (12% vs.
15%, p=0.127); mai mult, acest avantaj a disprut la ntreruperea tratamentului.
Rolul adjuvant al bisfosfonailor
The National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) a nceput recent un studiu
placebo controlat (peste 3.000 paciente) asupra administrrii de clodronat oral, n
ncercarea de a stabili valoarea acestuia n tratamentul adjuvant.
Se sper ca acidul zoledronic s determine efecte benefice n adjuvan, nu numai prin
inhibarea resorbiei osoase, dar i prin efecte directe asupra celulelor tumorale din
mduv. S-a demonstrat c acidul zoledronic poate inhiba adeziunea i invazia celulelor
tumorale, efect mediat pe calea mevalonatului, aceeai ca i n cazul bisfosfonailor care
inhib activitatea osteoclatelor. Date experimentale pe animale arat c acidul
zoledronic poate inhiba angiotensina.

520
Metastazele osoase
Tratamentul bolii metastatice osoase necesit o echip pluridisciplinar antrenat,
pentru a asigura diagnosticul i integrarea adecvat a tratamentului local i a celui
sistemic al metastazelor osoase.
Efectul celulelor tumorale asupra funciei osoase, n special asupra activitii
osteoclastelor justific administrarea de bisfosfonai, aceasta fiind acceptat actual ca
parte integrant a tratamentului multimodal al cancerelor osteofile.

Bibliografie
1. Manoso MW, Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2368-2381.
2. Casciato DA, Chansky HA. Bone and joint complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:601-614.
3. Coleman R. Guidelines for use of bisphosphonates in bone metastases. Eur J Cancer 2003;1(6):299-306.
4. Coleman RE, Rubens RD. Bone metastases. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd
ed. New York: Churchill Raven, 2000:836-872.
5. Colleoni M, ONeil A, Goldhirsch A, Gelber RD, et al. Identifying breast cancer patients at high risk for
bone metastases. J Clin Oncol 2000;18:3925-3935.
6. Conte PF, Mauriac L, Calabresi F, et al. Delay in progression of bone metastases treated with intravenous
pamidronate: results from a multicentre randomized controlled trial. J Clin Oncol 1996; 14:2552-2559.
7. Davis MD, Jacobson MC. Rehabilitation of the cancer patient. In: Pollock E, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 1999:779-790.
8. Diel IJ, Kaufmann M, Bastert G. Metastatic bone disease. Berlin: Springer-Verlag, 1994:122-135.
9. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient. 3rd ed. New York: The
Parthenon Publishing Group, 1997:15-26.
10. Healey JH. Metastatic cancer to the bone. In: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2750-2586.
11. Hilner BE, Ingle NJ, Chebowski RT, et al. ASCO 2003: Update on the role of bisphosphonates and bone
health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(21): 1-16.
12. Hortobagyi GN. Modern management of bone metastases. In: Abstract book of The 18
th
International
Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2007:168-172.
13. Diel IJ, Body JJ, Lichinitser MR, et al. Improved quality of life after long-term treatment with the
bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer
2004;40:1704-1712.
14. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications
in patients with breast cancer and lytic bone metastases. N Engl J Med 1996;35:1785-1791.
15. Hultborn R, Ryden S, Gunderson S, et al. Efficacy of pamidronate on skeletal complications in patients
with breast cancer metastases: a randomized prospective double-blind placebo-controlled trial. Acta
Oncol 1996;35(suppl.5):73-74.
16. Powels T, Paterson S, Kanis JA, et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with
primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3219-3224.
17. Rosen SE, Gordon D, Tchemedyian S, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal
metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind randomized trial
The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol 2003;21: 3150-
3157.
18. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal
metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III double-
blind, comparative trial. Cancer J 2001;7(5):377-387.
19. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematic review of the role of bisphosphonates on skeletal
morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003; vol. 327: 469-472.
20. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast
cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomized, placebo-controlled phase III
studies. Br J Cancer 2004;90:1133-1137.
21. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice - actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.

521
ALTE CANCERE

Metastazele viscerale sunt responsabile pentru majoritatea deceselor prin cancer. Odat
metastazarea instalat, neoplazia devine mult mai dificil de tratat, i vindecarea este
improbabil. n acest stadiu de boal exist mai puine opiuni terapeutice eficiente, iar
ansele de supravieuire sunt mult mai reduse dect atunci cnd cancerul este depistat
precoce. Circa 40% din populaia rilor dezvoltate prezint probabilitatea de a dezvolta
cancer i 50% dintre acestea vor avea o evoluie fatal [1].
Problematica pe care o ridic tratamentul cancerelor metastatice a fost prezentat
detaliat n capitolul dedicat fiecrei localizri.
CLASIFICARE TNM
Localizare M1
Plmn PUL
Oase OSS
Ficat HEP
Creier BRA
Ganglioni LYM
Mduv osoas MAR
Pleur PLE
Peritoneu PER
Glande suprarenale ADR
Piele SKI
Altele OTH

_______________________________________________________________________________

HISTOLOGIE

Clasificarea depinde de histologia tumorii primare. Diferenierea este specificat de
cifra secundar din codul histologic. Mxxxx/6 )n loc de Mxxxx/3).
n general, metastayele la distan sunt fie limfogene, fie hematogene:
n ganglionii limfatici regionali;
n seroase (pleur, peritoneu);
n organele interne (ficat, plmn), oase, piele etc. (teoria cascadei).
Unele localizri tumorale prezint tipuri metastatice speciale (ex. tumorile digestive:
coloana vertebral; tumorile pulmonare os).

Metastazele hepatice
Rezecia chirurgical a metastazelor este n general indicat doar dac are viz curativ
(ex. metastaze solitare, cu tumor primar sau recidiv loco-regional rezecabil).
Chirurgia curativ: rezecia tuturor metastazelor hepatice (MH) recognoscibile, cu
limit de 1 cm n esut sntos (se poate nltura circa 80% din parenchimul hepatic,
fr consecine funcionale majore).
Chirurgia paliativ: la pacienii cu cancere primare endocrine, cu localizri
metastatice favorabile, la care metastazectomia este posibil fr risc crescut
trebuie nlturat majoritatea masei tumorale (debulking). Chirurgia paliativ a MH
provenite din alte cancere este posibil n cazuri izolate [2].
522
Tratamentul loco-regional: Alte opiuni terapeutice
Pot fi preconizate alte tipuri de terapii regionale n vederea distruciei tumorale
(criochirurgia, coagularea interstiial cu laser, injectarea percutan de etanol,
distrucia termic, embolizarea selectiv arterial).
Terapia local adjuvant (chimioterapia regional dup rezecia radical) nu
determin avantaje suplimentare [3].
n durerea capsular hepatic (hepatalgie) se recomand administrarea de
dexametazon sau radioterapie (RT) n doze reduse pe ntreg ficatul
n boala inoperabil (MH difuze), chimioterapia (CHT) sistemic sau regional
(chimioterapia/chemoembolizarea intraarterial hepatic, CHEAT) poate fi utilizat
ca tratament paliativ.
n tumori active endocrin, cu MH bine vascularizate, se recomand CHEAT [4].
Protocoalele de CHT utilizate n tratamentul MH sunt prezentate n capitolul Cancerele
colo-rectale.
PROGNOSTIC
Cnd numrul metastazelor este < 3, prognoticul este (uneori) mai favorabil dect n
cazul unui numr mai mare.
MH hilare se asociaz cu un prognostic nefavorabil.
Metastazele cancerelor colo-rectale rezecate permit o supravieuire la 5 ani de 20-48%.

Metastazele pulmonare

Plmnul reprezint al doilea sediu ca frecven bolii metastatice n circa 20% din
cazuri la necropsie.
n metastazele pulmonare (MP) se recomand, cnd este posibil, terapia chirurgical
prin toracotomie lateral sau sternotomie median (n funcie de distribuia
metastazelor) i excizia loco-regional a leziunilor (metastazectomie, rezecii atipice,
lobectomie, pneumectomie).
n ultimii 40 de ani, metastazectomia pulmonar a devenit o metod de tratament cu
potenial curativ pentru anumii pacieni selecionai. Exist multe date derivate din
studii retrospective care demonstreaz, comparativ cu alte modaliti, beneficiile
metastazectomiei pentru MP izolate, dar persist absena datelor din studii randomizate
care s ateste acest beneficiu.
Chimioterapia MP este particular tipului de neoplasm primar (carcinoame bronho-
pulmonare, renale, sarcoame de pri moi etc.), protocoalele terapeutice fiind
caracteristice acestor tumori.
523
ALTE CANCERE
PROGNOSTIC
Dup metastazectomie, majoritatea pacienilor vor deceda prin boal pulmonar
recidivat, dar 20-40% din pacieni supravieuiesc la 5 ani [5].
Metastazectomia poate conferi un avantaj de supravieuire n funcie de anumii
factori prognostici, dintre care cei mai semnificativi sunt posibilitatea rezeciei
complete, intervalul de supravieuire fr boal i numrul MP. Utiliznd aceti trei
factori, International Registry of Lung Metastases (IRLM) a elaborat un sistem de
clasificare ce poate identifica pacienii cu ans de a supravieui >36 luni [6].

TABEL 11-12. Sistemul de grupare prognostic al IRLM [2]

Grup Descriere
I Rezecabil, fr factori de risc: DFI > 36 de luni i o singur metastaz
II Rezecabil, un singur factor de risc: DFI < 36 de luni sau metastaze multiple
III Rezecabil, doi factori de risc: DFI < 36 de luni i metastaze multiple
IV Nerezecabil

DFI (disease free interval) timpul dintre ncheierea tratamentului tumorii primare i apariia metastazelor

Metastazele SNC (cerebrale i vertebro-spinale)

Metastazele cerebrale (MC) sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene la adult
(inciden >10%, vrst median la diagnostic 60 ani), fiind ns mai puin frecvente la
copil. Tumorile primare care determin cel mai adesea MC sunt cancerul bronho-
pulmonar microcelular i cel mamar. Pacienii cu cancere de prostat, gastro-intestinale
i cu neoplazii fr punct de plecare precizat se prezint frecvent cu MC unice [5].
Circa 2/3 din pacieni prezint simptome neurologice la momentul diagnosticului,
majoritatea sunt ns descoperii incidental, n cursul examenelor de stadializare [6].
Leziunile SNC pot prezenta urmtoarele complicaii: metastazele cerebrale cefalee, greuri,
vrsturi (semne de hipertensiune intracranian), perturbri neurologice, modificri de
personalitate, confuzii, simptome auditive/vizuale; metastazele spinale dureri spinale, parestezii,
tulburri sfincteriene sau de motilitate intestinal.
Prima modalitate de abord terapeutic la pacienii cu MC simptomatice se centreaz pe
combaterea edemului cerebral peritumoral manifest (creterea presiunii intracraniene).
Corticoizii sunt utilizai pentru a reduce permeabilitatea capilarelor tumorale.
Dexametazona este utilizat preferenial, n doz de ncrcare de 10-20 mg, apoi 16-
24 mg/zi I.V. la fiecare 6-8 ore; la pacientul instabil neurologic se pot utiliza doze de
100 mg/zi (a se vedea capitolul Urgene oncologice) . n monoterapie, corticoizii
cresc supravieuirea de la 1 lun (pacientul netratat) la 2 luni; 65-70% dintre pacieni
prezint ameliorarea simptomelor la 6-24h dup debutul terapiei cu dexametazon.
Cnd pacientul este stabilizat clinic se recomand diminuarea dozelor de meninere, deoarece
utilizare corticoizilor pe termen lung este asociat cu efecte secundare bine-cunoscute (candidoz
oral, acnee, gastrit, miopatie, hiperglicemie, ctig ponderal, retenie de fluide, osteoporoz,
imunosupresie, tulburri de somn i personalitate) [7].
524
La pacienii nou-diagnosticai cu MC care nu prezint convulsii, rolul profilactic al
terapiei cu anticonvulsivante este controversat. n termenii oncologiei bazate pe
evidene, se poate concluziona c la pacienii cu tumori cerebrale nou-diagnosticate,
medicaia anticonvulsivant nu este eficace n prevenirea convulsiilor primare i,
datorit efectelor secundare poteniale, nu trebuie utilizate profilactic de rutin la
aceti pacieni [2].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia i radioterapia
La pacienii cu MC unice sau n numr limitat, tratamentul local agresiv (rezecie
chirurgical combinat eventual cu RT) determin o supravieuire i o calitate a vieii
superioar celei obinute la pacienii tratai numai cu RT. Tratamentul local agresiv
va fi indicat doar bolnavilor la care extensia tumorii primare este inut sub control.
Indicaiile RT, dei metoda este neinvaziv, sunt similare cu cele ale interveniei
chirurgicale (a se vedea capitolul Cancerele SNC).
La pacienii asimptomatici sau cu simptome minore, cu leziuni metastatice mici, RT
intraoperatorie reprezint o alternativ excelent n tumorile nerezecabile.
Intervenia chirurgical i iradierea intraoperatorie nu sunt justificate dup RT whole
brain la pacienii cu boal sistemic progresiv.
Diferii ageni chimioterapici au demonstrat activitate n tratamentul metastazelor
cerebrale, incluznd: etoposid, teniposid, cisplatin, carboplatin, topotecan, vinorelbin,
gemcitabin, temozolomid, thalidomida, IL-2, BCNU i metil-CCNU. Istoric, CHT a
prezentat un succes limitat datorit dificultii penetrrii barierei hemato-encefalice
(BHE). Unele comunicri privind activitatea metil-CCNU nu au demonstrat ameliorarea
supravieuirii fa de RT cerebral total (whole brain) singur [7].
Temozolomid prezint activitate n MC de tumori solide, i particular n cele de cancere
bronho-pulmonare non-microcelulare. Dei majoritatea studiilor au demonstrat o
cretere a ratelor de rspuns prin asocierea RT whole brain cu temozolomid, nici unul
nu a probat pn n prezent o ameliorare statistic semnificativ a supravieuirii generale
prin utilizarea n prima linie de tratament [10].
Nu exist un standard acceptat de CHT n tratamentul MC, aceasta fiind n general
limitat la agenii alkilani lipofili.
Mai mult de 50% din agenii chimioterapici sunt produse naturale, rareori utilizate n
tratamentul tumorilor metastatice cerebral. Ipoteza conform creia MC de tumori
primare care exprim nivele reduse de P-glicoprotein (implicat n chimiorezistena
natural a localizrilor SNC) cum ar fi cancerele de plmn, sn i melanomul malign
ar putea fi mult mai responsive la chimioterapicele derivate din produii naturali, ofer
un nou concept n abordul MC [11].

Metastazele leptomeningiene

Tratamentul metastazelor leptomeningiene include RT paliativ i/sau CHT intratecal
cu metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa. Complicaiile cele mai frecvente ale
CHT intratecale sunt arahnoidita, leucoencefalopatia i (rareori) mielosupresia [9].
525
ALTE CANCERE
Metastazele ganglionare

La diagnostic, n timpul tratamentului sau al urmririi post-terapeutice, adenopatiile
regionale pot fi identificate n diverse cancere primare, indiferent de localizare.
Biopsierea/excizia ganglionilor limfatici invadai are n primul rnd un rol diagnostic
i prognostic n tumorile solide. Trebuie menionat importana particular a
limfadenectomiei sau rezeciei ganglionului-santinel (prima staie ganglionar de
drenaj a tumorii, care poate fi evideniat cu ajutorul unui colorant vital blue dye
sau al unui trasor radioactiv injectat n dermul peritumoral) n unele neoplazii
(cancerul mamar, melanomul malign). Limfadenectomia radical este, de asemenea,
o secven extrem de important n protocolul operator al unor tumori cu tropism
limfatic pronunat, cum ar fi cancerele sferei ORL, cancerul bronho-pulmonar sau cel
de col uterin, atunci cnd acestea sunt diagnosticate n stadii rezecabile.
Chirurgia cu intenie curativ a adenopatiilor periferice, la un pacient a crui tumor
primar nu este controlat, este ntmpltoare. Adenopatiile clinic evidente pot fi
excizate chirurgical n bloc la pacienii cu suspiciune de metastaze ganglionare,
fr risc, sau cu risc acceptabil de diseminare sistemic.
Cu ct metastazele sunt mai difuze, cu att chimio- i/sau radioterapia este mai
eficace i indicaia chirurgical mai relativ [1].

Bibliografie
1. Casciato DA. Metastases of unknown origin. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
2. van Dongen JS. Metastatic cancer to the lung. In: Chang AE, ed. Oncology an evidence based
3. van Dongen JS, van Slooten EA. The surgical treatment of pulmonary metastases. Cancer Treat Rev
1978;5(1): 29-48.
4. Tanabe KK, Zoon SS. Surgical and regional therapy for liver metastases. In: Chang AE, ed. Oncology
an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1636-1654.
5. Davey P. Brain metastases. Curr Probl Cancer 1999;23:59-98.
6. Patchell R. Brain metastases. Handl Neurl 1997;25:135.
7. Eisenstein DB. Metastatic cancer in the central nervous system. The care of the terminal patient. In:
Chang AE, ed. Oncology an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1601-1611.
8. Larson DA, Rubenstein JL, McDermott MW. Treatment of metastatic brain cancer. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins 2005:2323-2336.
9. van den Vijler MJ. Evolving concepts in metastasis: implications for clinical practice. In: Perry MC, ed.
American Society of Clinical Oncology 2004 Educational Book. New Orleans: ASCO 2004:709-712.
10. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Innovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007;
21(4):473-481.
11. Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic
brain tumors: establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007;23(16):2306-2312.

526
Cancerele pacientului imunodeficient

Cancerele pacientului imunodeficient sunt neoplazii care survin la circa 40% dintre
pacienii ce prezint sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA).
Dei nu reprezint cauza primar de deces la pacienii imunodeficieni, aceste cancere
determin o morbiditate important.
Trei neoplasme sunt asociate mai frecvent sindromului de imunodeficien uman
dobndit (SIDA) i survin mai frecvent la pacienii infectai:
sarcomul Kaposi (SK);
limfomul malign non-hodgkinian (LMNH) agresiv cu celule B;
cancerul de col uterin.
Alte neoplazii pot fi considerate n relaie cu SIDA, survenind mai frecvent la pacienii
infectai cu virusul uman al imunodeficienei (HIV): boala Hodgkin (BH), boala
Castelman (hiperplazia angiofolicular ganglionar) multicentric, mielomul multiplu,
angiosarcomul, tumorile cerebrale, cancerul bronho-pulmonar i seminoamele [1].
Terapia antiretroviral activ n infecia HIV determin o diminuare a complicaiilor
SIDA, inclusiv a neoplaziilor.
Se pot formula dou concluzii ale situaiei actuale:
dei nu exist vindecare n SIDA, terapia antiretroviral activ crete longevitatea, i
deci, prevalena pacienilor cu HIV i SIDA;
este de ateptat o cretere a prevalenei cancerului la persoanele infectate HIV [2].

Sarcomul Kaposi

Sarcomul Kaposi (SK) a fost descris pentru prima oar n 1872, de ctre dermatologul
austro-ungar M. Kaposi. SK a fost considerat o tumor rar pn la apariia formei
epidemice a sindromului de imunodeficien dobndit (SIDA) provocat de virusul
imunodeficienei umane (HIV).
Un moment important n evoluia cunotinelor despre patogenia SK a fost descoperirea
n 1994 a unui herpes virus gamma numit herpes virus uman tip 8 (HHV-8), cunoscut i
sub numele de virusul sarcomului Kaposi.
EPIDEMIOLOGIE
Majoritatea cazurilor sunt observate n Europa i n America de Nord; SK survine la
brbaii vrstnici de naionalitate italian sau la evrei din rile Europei de Est, fiind
semnalat i la brbai aduli din Africa, copii de vrst prepubertar, pacieni cu grefe
renale sau la cei ce au urmat terapii imunosupresive, homosexualii infectai cu HIV.
Sexul: la pacienii cu SIDA, n S.U.A. i Europa, incidena este mai crescut la
brbai fa de femei.
Vrsta: distribuia pe vrste urmeaz rspndirea infeciei HIV, deci SK poate apare
la toate vrstele.
Rasa: nu au fost observate diferene etnice n incidena SK aflat n relaie cu SIDA.
Geografie: n S.U.A., 10-15% din SK sunt observate la homosexualii cu SIDA i
1-5% la alte persoane infectate; proporia SK este mai sczut la persoanele cu SIDA
din Europa fa de Africa, unde SK este endemic.
527
ALTE CANCERE
Din punct de vedere clinic i epidemiologic sunt descrise urmtoarele forme de SK:
forma sporadic (clasic, european) predominant la brbaii vrstnici din zona
bazinului mediteranean i Europa de Est;
forma endemic (african) diseminat, cu evoluie fulminant, diagnosticat
frecvent n Africa (regiunea Nilului i Congo, n particular tribul bantu);
forma aprut la persoanele cu imunosupresie de alte cauze iatrogen, dup
transplantul de organ;
forma epidemic n relaie cu SIDA [3].
Dei histopatologia celor 3 tipuri de SK este identic, manifestrile clinice i evoluia
bolii difer esenial la varietile amintite.
HISTOLOGIE
nelegerea patogeniei SK este condiionat de rspunsul la o serie de ntrebri privind
originea celulelor SK, rolul factorilor autocrini i paracrini i cel al HHV-8.
Histogeneza SK este controversat. Celulele de SK prezint trsturi de celule
mezenchimale, n particular de celule endoteliale. Conform opiniei majoritii autorilor,
SK i are originea ntr-o celul endotelial, probabil la nivelul vaselor limfatice.
Recent, identificarea unei -actine musculare netede, att n probele de esut ct i n
celulele SK de cultur, pledeaz n favoarea originii ntr-o celul progenitorie din
muchiul neted. Markerii celulari indic prezena unor situsuri de legare pentru lectine
de tipul Aglutin-1 (UEA-1), CD34, EN-4, PAL-E, tirozinkinazele specifice endoteliale
precum i pentru receptorul factorului de cretere vascular (VEGF-R). HHV-8 a fost
identificat n esuturile cu leziuni de SK la toi pacienii cu forme clasice de SK, la cei
cu transplant de organ i cei cu SK asociat cu SIDA [3].
La microscopul optic, leziunile rezultate sunt constituite din fascicule de celule de
aspect fusiform, intricate cu structuri vasculare ntr-o matrice de fibre colagenice i
reticulare. ntre celulele fusiforme, ce prezint un marcat pleiomorfism nuclear, se
gsesc depozite de hemosiderin; se pot ntlni i macrofage ce prezint semne de
fagocitoz a hemosiderinei. Printre altele, poate fi prezent i un infiltrat de celule
mononucleare, mai ales n leziunile de provenien recent [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aspectul clinic principal este reprezentat de plci sau noduli izolai sau multipli pe orice
suprafa cutanat sau mucoas a corpului, mai frecvent la nivelul extremitilor
inferioare (confluente i circumfereniale), feei (preponderent pe urechi i nas) i
orofaringelui. Heterogenitatea acestora acoper un spectru larg, de la macule de aspect
crnos discret supradenivelate la placarde sau noduli cutanai, de culoare rou intens sau
violacee, cu tendin evolutiv, ocazional ulcerate i suprainfectate. Edemul articulaiei
sau al segmentului afectat apare frecvent, i poate fi prezent i la distan de leziuni.
Aspectul de piele n coaj de portocal este datorat obstruciei limfatice. n circa 10-
15% din cazuri se pot identifica adenopatii superficiale, fr prezena leziunilor
cutanate.
Este posibil coexistena unor simptome sistemice de infecie cu bacterii oportuniste.
Uneori, se descrie i interesarea visceral, mai ales a tractului gastrointestinal [2,7].
528
Forme clinice
Sarcomul Kaposi clasic
SK clasic este o boal rar, ce survine mai ales la brbai (raport B/F 10-15:1). n Europa i
America de Nord, vrsta de debut este ntre 50-70 ani. Se manifest prin prezena de plci
cutanate brune, nedureroase, localizate la extremiti (mai ales coate i genunchi), cu evoluie
benign (>10-15 ani), indolor (cretere lent n dimensiuni, apariia de leziuni cutanate noi).
Complicaiile mai frecvent asociate sunt staza venoas i edemul extremitii afectate. n
cazurile cu evoluie ndelungat pot apare leziuni viscerale (mai ales ale tractului
gastro-intestinal, prin afectare ganglionar); acestea sunt n general asimptomatice, i cel mai
adesea sunt descoperite numai la autopsie, dei pot surveni hemoragii digestive superioare.
Circa 1/3 din pacienii cu SK clasic pot dezvolta o neoplazie secundar, cel mai frecvent un
limfom malign non-Hodgkin (LMNH) [4].
Sarcomul Kaposi african
n 1950, SK a fost recunoscut ca o entitate relativ frecvent, endemic la populaiile native din
Africa ecuatorial (aproximativ 9% din toate cancerele brbatului survenite n Uganda). SK
african prezint o evoluie indolor, ca i aceea observat n Europa i America de Nord, i
prezint de asemenea o predominan masculin, dar sub o form agresiv tumori exofitice,
ce invadeaz esutul subcutanat i cele nconjurtoare, inclusiv osul. n general, pacienii din
Africa sunt semnificativ mai tineri fa de europeni; exist i o form adenopatic, mai ales la
copiii prepuberi (adenopatii generalizate, frecvent asociate cu afectare visceral). Prognosticul
este extrem de nefavorabil, cu letalitate de 100% n primii 3 ani de la diagnostic [5].
Sarcomul Kaposi la pacienii cu tratamente imunosupresive
n 1969 a fost descris primul caz de SK aprut la un pacient cu transplant renal, i ulterior mai
multe survenite la interval scurt de timp dup debutul unui tratament imunosupresiv cu
prednison i azatioprin. Incidena SK la pacienii cu transplant renal este de circa 16%. Dei
n majoritatea cazurilor leziunile rmn localizate la nivelul pielii, este posibil i diseminarea
n regiunile muco-cutanate/ viscerale. n unele cazuri, SK regreseaz ca urmare a reducerii sau
modificrii terapiei imunosupresive. Tratamentul transplantului renal la pacienii ce dezvolt
SK este dificil i necesit un echilibru ntre riscul de deces prin SK generalizat i cel prin rejet
al grefei sau prin complicaiile renale ce pot surveni dac imunoterapia este ntrerupt [5].
Sarcomul Kaposi epidemic
n 1981 a fost descris pentru prima oar o form diseminat de SK cu evoluie rapid la
brbaii tineri, homosexuali/ bisexuali (circa 95% din toate cazurile de SK epidemic n
S.U.A.; sub 3% din consumatorii cronici de droguri cu administrare I.V. infectai cu HIV),
component a entitii epidemice cunoscut sub numele de SIDA. De atunci, frecvena SK
asociat cu infecia HIV a descrescut constant (de la 48% dintre pacieni n 1981, la mai puin
de 20% n 1987). Etiologia SIDA este reprezentat de un retrovirus limfotrop pe celulele T
numit HIV (virusul uman al imunodeficienei). Deficienele imunologice ce caracterizeaz
SIDA determin o dezordine profund a funciilor imune mediate celular, care predispune la o
varietate de infecii oportuniste i neoplasme rare cum ar fi sarcomul Kaposi. Virusul HIV n
sine joac doar un rol indirect n dezvoltarea SK. Introducerea unei terapii anti-retrovirale
foarte eficace (HAART) poate preveni sau amna apariia tulpinilor HIV i determin
creterea supravieuirii. SK epidemic este caracterizat printr-o progresie ordonat pn la
leziuni multiple, generalizate, care pot afecta pielea, mucoasa oral, ganglionii i viscerele
(tractul gastro-intestinal, plmnii, ficatul, splina). Aspectul leziunilor este mult mai variat
dect n oricare alt tip de SK. Majoritatea pacienilor cu SIDA care prezint leziuni mucoase
caracteristice pentru SK nu prezint simptome generalizate, spre deosebire de cei care
dezvolt infecii oportuniste. Afectarea pleuro-pulmonar este un semn ce apare tardiv n
evoluia bolii, mai ales la pacienii ale cror decese sunt direct atribuite SK. Aproape toi
pacienii cu SK de tip epidemic vor dezvolta boal metastatic, i majoritatea decedeaz din
cauza uneia sau a mai multor complicaii infecioase oportuniste [6].

529
ALTE CANCERE
Sarcomul Kaposi non-epidemic la homosexuali
Sunt comunicate i cazuri de SK la brbaii homosexuali la care nu se evideniaz nici o
dovad a infeciei cu HIV, ceea ce indic prezena altor factori cauzali la care homosexualii
pot fi expui n cursul vieii. Aceti pacieni prezint o form indolor cutanat de SK, cu
apariia anual a ctorva noi leziuni cutanate, mai frecvent pe extremiti i regiunile genitale.
Dei de multe ori diagnosticul de SK este foarte clar sugerat clinic i anamnestic, se
consider totdeauna oportun practicarea unei biopsii cutanate, mucoase (4-6 mm) sau,
mai rar, ganglionare; biopsia chirurgical extins nu este necesar i nici util clinic.
Diagnosticul diferenial include leziuni cutanate, mucoase sau ganglionare similare
cu SK: angiomatoza bacilar epitelioid, melanomul malign, granulomatoza de
etiologii multiple sau predominana vascularizaiei n ganglionii limfatici.
Atunci cnd se suspicioneaz SK, trebuie solicitat serologia HIV!
STADIALIZARE
Evaluarea stadial a pacienilor cu SK clasic trebuie individualizat.
Factori precum vrsta avansat, tipul de boal localizat, raritatea bolii viscerale sunt
de natur s tempereze extensia evalurii. n aceste cazuri, examinarea atent a pielii
i a ganglionilor este suficient n majoritatea cazurilor.
La pacienii cu SK rapid progresiv sau cu semne de visceralizare se recomand
evaluarea complet a extensiei a bolii. Nu exist o clasificare universal acceptat
pentru SK epidemic; deoarece majoritatea pacienilor nu decedeaz datorit bolii n
sine, factorii ce particip la stadializare sunt implicai n supravieuire. Comitetul de
oncologie al Grupului de Studii Clinice n SIDA (AIDS Clinical Trials Group,
ACTG) a publicat un sistem de clasificare (TIS) ce ncorporeaz extensia bolii (T),
severitatea imunodeficienei (I) i prezena semnelor sistemice de SIDA (S), fiind cel
mai frecvent utilizat actual (Tabel 1).

TABEL 11-13. Sistemul de stadializare TIS al ACTG pentru SK [8]

Factor Risc sczut (good risk) Risc crescut (high risk)
(toate din urmtoarele) (unul din urmtoarele)
Tumora (T) Boala limitat la piele i/sau ganglioni Edem / ulceraie asociate tumorii,
limfatici i/sau cu localizare minim oral boal cu localizare oral, digestiv
sau n alte viscere
Sistem imun (I) Celule CD4+ 150/mm
3
Celule CD4+ < 150/mm
3

Boala sistemic (S) Fr istoric de infecii oportuniste sau Cu istoric de infecii oportuniste
candidoz oral, fr simptome B, i/sau candidoz oral,
cu status de performan bun (IK 70%) cu simptome B, IK < 70%,
cu alte boli oportuniste n relaie cu
HIV (neurologice, limfoame)

Categoriile de risc sunt desemnate prin indicativul 0 (good risk) sau 1 (poor risk).
Statusul imun ale celor 2 categorii nu mai este actual considerat factor predictiv, mai
important fiind rspunsul la terapiile anti-retrovirale. Sistemul TIS este aplicabil n
forma original la pacienii HIV multidrog-rezisteni.
530
PROGNOSTIC
Rspunsul la terapia SK poate fi n relaie cu o varietate de factori:
extensia tumoral;
statusul de performan;
prezena unei tulpini HIV sensibile la terapia anti-retroviral;
extensia replicrii HIV (controlul mai bun al replicrii HIV poate determina o
evoluie indolor a SK).
Mai muli factori pot influena negativ prognosticul SK epidemic:
infeciile oportuniste;
prezena simptomelor sistemice (febr > 38C, scdere ponderal > 10%);
gradul avansat de imunosupresie (numr absolut de limfocite CD4+ < 300/L) [9].
Supravieuirea medie a pacienilor cu SK este de circa 30 luni; n absena infeciilor
oportuniste, a semnelor sistemice i cu un numr de limfocite CD4+ > 300/L, dar cu
prezena semnelor sistemice de boal (B), supravieuirea medie este de 15 luni, iar n
prezenta infeciilor oportuniste progresive, aceasta scade la numai 7 luni.
Prognosticul este infaust dac localizrile viscerale coexist (ex. n prezena afectrii
gastro-intestinale concomitente, supravieuirea median a pacienilor cu localizri
pulmonare este de numai 4 luni). Cauza cea mai frecvent de deces sunt infeciile
oportuniste, i numai foarte rar acesta survine prin progresia sarcomului Kaposi [10].
Alegerea tipului de tratament n sarcomul Kaposi depinde de numeroi factori precum:
stadiul extensiei bolii, rapiditatea progresiei, prezena simptomelor obiective.
La pacienii cu leziuni ce nu pun probleme estetice importante, fr simptome, se poate
recomanda o perioad de observaie atent. n cazurile cu boal stabil sau cu progresie
lent se poate recurge tot la simpla observaie sau (eventual) numai la tratamente locale
(excizie chirurgical, crioterapie cu azot lichid, scleroterapie i terapie cu laser cu
argon); alte modaliti terapeutice locale sunt reprezentate de radioterapie i/sau
administrarea intralezional de vincristin, vinblastin, interferon-. Terapia local este
rezervat pentru boala minim, limitat la piele sau la cavitatea oral; indicaia este
limitat n unele cazuri de ctre rezultatele cosmetice. Terapiile sistemice (interferon-
i chimioterapia citotoxic) sunt recomandate la pacienii cu SK rapid progresiv [11].
Excizia chirurgical determin rezultate cosmetice acceptabile doar n circumstane
foarte limitate (leziuni mici, superficiale), i nu trebuie utilizat ca terapie definitiv.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia i electrodesicaia
Crioterapia cu azot lichid i electrodesicaia sunt utile n leziunile mici. Distrugerea
melanocitelor este permanent i poate determina apariia de zone depigmentate
(rezultat cosmetic inacceptabil, mai ales la persoanele de ras neagr).
Tratamentul loco-regional: Terapia fotodinamic
n cursul unei singure edine pot fi tratate eficient leziuni multiple. Efectele secundare
sunt reprezentate de durere i fotosensibilitate (poate surveni dup mai multe edine,
sau la cteva sptmni dup tratament).
531
ALTE CANCERE
Tratamentul loco-regional: Chimioterapia intralezional
Administrarea local de vinblastin (0.1 mg) sau tetradodecil sodiu sulfat (0.1-0.3 ml)
determin necroz sau scleroz nespecific a esutului musculo-cutanat, cu rezultate
cosmetice rezonabile n leziunile mici. Tratamentul intralezional cu vinblastin este
particular recomandat n unele leziuni mucoase ale palatului [16].
Radioterapia (RT) extern se poate aplica n leziunile solitare, cu extensie redus. SK
sunt foarte responsive la RT local i o foarte bun paliaie poate fi obinut cu DT 20
Gy (un studiu demonstra rate de rspuns > 90%, cu timp de progresie de 21 luni). Dei
nu au fost comunicate diferene n rspunsurile la diferite tipuri de fracionare a RT, se
recomand administrarea unei singure doze de 8 Gy (este asociat cu mai puine reacii
secundare). Ariile lezionale dureroase pot rspunde rapid la RT; leziunile orale prezint
o indicaie special, dar cu risc de efecte secundare acute severe (mucozit, xerostomie);
efectele secundare tardive sunt hiperpigmentarea i telangiectazia [11,14].
n practic se utilizeaz:
iradierea cu fotoni de voltaj redus (100 kV) n doz unic de 8-10 Gy, sau DT 15-20
Gy administrat fracionat timp de o sptmn, pentru leziunile superficiale.
iradierea cu electroni cu energii nalte (4-6 MeV) n fracii de 4 Gy administrate
odat pe sptmn, timp de 6-8 sptmni consecutiv. Cmpul de iradiere va
include suprafaa pielii la 15 cm n jurul leziunii.
Tratamentul loco-regional: Acidul 9-cis-retinoic
Aproximativ 45% dintre leziuni pot rspunde la aplicarea topic de acid 9-cis-retinoic;
inflamaia i depigmentarea pielii reprezint efecte cosmetice inadecvate n unele
cazuri.
Tratamentul loco-regional: Terapia cu laser carbon-dioxid
Terapia cu laser carbon-dioxid (CO
2
) poate determina unele efecte benefice imediate; de
exemplu, tratamentul tumorilor invazive n orofaringe i laringe poate ameliora aportul
alimentar oral, cu toxicitate minim fa de cea a radioterapiei cavitii orale [11].
Tratamentul sistemic: Imunoterapia
Imunoterapia cu interferon- (IFN-) a fost mult studiat, observndu-se rate de rspuns
de 40% la pacienii cu SK epidemic. n aceste studii, rspunsurile difer semnificativ n
funcie de urmtorii factori predictivi negativi: extensia bolii, prezena infeciilor
oportuniste, tratamentele prealabile cu chimioterapie, nivelul limfocitelor CD4+ < 200
celule/mm
3
, creterea -2 microglobulinei i prezenta IFN- circulant. IFN- nu este
recomandat n tratamentul pacienilor cu boal simptomatic, rapid progresiv.
Se recomand creterea progresiv a dozelor, de la 5 la 10-20 MU/zi I.M./S.C. de 3
ori pe sptmn, timp de 12 sptmni, urmat de o faz de meninere cu doze mai
reduse; alte scheme de utilizare pot fi la fel de eficace.
Rspunsul terapeutic este lent, iar efectul maxim este observat dup cel puin 6 luni de
tratament. Mai multe studii au testat asocieri de IFN- cu CHT, dar rezultatele nu au
indicat beneficii fa de administrarea IFN- singur. Toxicitatea include simptome
pseudogripale, depresie, mielosupresie (leucopenie), alterarea funciei hepatice [17].
532
n administrarea chimioterapiei (CHT) sistemice n SK epidemic, trebuie s se in cont
de existena unui status imunologic depreciat, care i limiteaz utilizarea. Monoterapia a
nlocuit polichimioterapia n standarde, deoarece asigur o paliaie mai bun, toxicitate
mai redus i simplitate crescut a administrrii mpreun cu terapia anti-retroviral.
Regimul de polichimioterapie includea doxorubicin, bleomicin vincristin (protocol
ABV) sau vinblastin. Ratele de rspuns (RR) variaz ntre 28-84%, n funcie de doza
de doxorubicin, dar dozele mai mari i/sau tratamentul de lung durat se asociaz cu
o toxicitate inacceptabil (mielosupresie).
Doxorubicin, bleomicin, vinblastin, vincristin, etoposid au fost testate n monoterapia
SK, diferenele ntre RR obinute reflectnd variaiile de selecie i heterogenitatea
criteriilor utilizate, mai curnd dect diferene semnificative n chimiosensibilitate.
S-a demonstrat recent c cele dou forme liposomale de antracicline, daunorubicin
(DaunoXome
) i doxorubicin (Doxil
, Caelyx
) 20 mg/m
2
la fiecare 3 sptmni,
sunt mai puin toxice i mai eficace (RR 58,7% vs. 23,3%) fa de asocierea ABV (se
prelungete timpul de circulaie [T
1/2
] i crete concentraia intratumoral).
Pe baza acestor studii, daunorubicin liposomal a fost recent aprobat ca tratament de
linia I n SK din SIDA, iar doxorubicin ca tratament de linia a II-a. Neutropenia este
cel mai important efect secundar al acestor ageni [15,16,17,18].
Paclitaxel 135 mg/m
2
I.V. la fiecare 3 sptmni sau 100 mg/m
2
I.V. la fiecare 2
sptmni a obinut RR de 53-69% n studii de faz II; este rezervat pentru cazurile
particular severe, datorit toxicitii mai mari dect a antraciclinelor liposomale.
Tratamentul sistemic: Terapia antiangiogenetic
Sunt n curs de investigaie diferite molecule cu efecte antiangiogenetice, cum ar fi:
Thalidomid dou studii de faz II sugereaz activitate la unii pacieni cu SK;
Interleukina-12 (IL-12) efect antiangiogenetic i proprieti imunomodulatorii;
COL-3 inhibitor de matrix-metaloproteinaz derivat din tetraciclin, cu efecte
antiangiogenetice i antimetastatice;
Bevacizumab (Avastin
) anticorp monoclonal blocant al VEGF-R [5,11].

Sarcomul Kaposi clasic
SK clasice sunt n mod obinuit forme limitate la piele, cu evoluie indolor. Deoarece
pacienii prezint o tendin crescut de a dezvolta o a doua malignitate, se va avea n
vedere o urmrire riguroas.
Opiunile standard pentru SK clasice cuprind:
Leziunile izolate
Radioterapia (RT) cu radiaii superficiale (de voltaj sczut) obine controlul local n
100% din cazuri, dar frecvent apar recidive;
RT extern cu energii nalte (electroni) rezultate bune;
Excizia chirurgical sau alte modaliti de tratament local (laser, crioterapie,
chimioterapie intralezional) pot fi utile la unii pacieni cu leziuni mici, superficiale
(recidive frecvente!) [12].
533
ALTE CANCERE
Leziunile extinse
RT extern determin rezultate modeste; se recomand numai n leziunile limitate la
regiunea genunchiului. Iradierea cu fascicule de electroni de energie nalt determin
rezultate pe termen lung superioare.
Chimioterapia sistemic a fost rareori utilizat n formele diseminate de SK (cu
afectare ganglionar i/sau a tractului gastrointestinal). Mai muli autori au utilizat
monochimioterapia cu vinblastin 0.1 mg/kg n administrare sptmnal; aproape toi
pacienii prezint rezultate bune pn la excelente, dar n majoritatea cazurilor este
nevoie de cure prelungite mai muli ani pentru a menine un rspuns parial [13,14].
S-a ncercat i administrarea intralezional de vincristin 0,25-0,50 mg, pn la
dispariia complet a leziunilor (sunt necesare mai multe administrri, datorit
incidenei crescute a recidivei bolii n zonele netratate).
Sarcomul Kaposi survenit dup tratamentul imunosupresiv
Sistarea terapiei imunosupresive;
RT numai pe leziunile limitate la piele;
Mono- sau polichimioterapia.
Oportunitatea aplicrii acestor terapii n sarcoamele Kaposi la pacienii imunosupresai
este incert [15].
Sarcomul Kaposi epidemic
Tratamentul SK epidemic poate determina dispariia sau reducerea n dimensiuni a
leziunilor, i astfel s ndeprteze disconfortul datorat edemului cronic, ulceraiilor i
simptomelor asociate tumorilor multiple cutanate, mucoase sau viscerale. Pn n
prezent, nu exist date care s demonstreze c tratamentul amelioreaz supravieuirea.
Strategia terapeutic n SK epidemic include:
Tratamentul anti-retroviral;
Chimioterapia sistemic (antracicline liposomale sau paclitaxel);
Profilaxia infeciilor oportuniste;
Recunoaterea rapid i tratamentul infeciilor intercurente.
Boala recidivat
Prognosticul pentru SK tratate dar cu boala progresiv, recidivat sau recurent este
foarte variabil. Decizia terapeutic depinde de numeroi factori, majoritatea fiind
identificai n cercetarea clinic (SK clasic, tratamentul imunosupresiv sau SIDA), i de
motive particulare. Pacienii trebuie inclui n studii clinice cnd este posibil [19].

Limfomul cerebral primitiv
EPIDEMIOLOGIE
Limfoamele cerebrale primitive (LCP) au fost considerate boli rare pn n anii 80,
cnd s-a nregistrat o cretere dramatic a incidenei n asociere cu sindromul
imunodeficienei dobndite (SIDA). LCP reprezint aproximativ 96% din cazurile de
SIDA diagnosticate iniial i a doua leziune SNC ca frecven la adulii cu SIDA.
534
Reprezint 15% din totalitatea limfoamelor HIV corelate i circa 2% din totalitatea
pacienilor cu infecie HIV, acest procent crescnd odat cu prelungirea supravieuirii.
Limfomul cerebral primitiv survine relativ tardiv n cursul infeciei HIV, o dat cu
reducerea nivelelor de limfocite CD4+ (valoare medie < 50/L) [5].
HISTOLOGIE
Limfoamele HIV-induse sunt limfoame tip B agresive, cu celule mari, difuze, sau
imunoblastice. Spre deosebire de limfoamele sistemice, asociate numai n 30-50% din
cazurile cu infecie cu virus Epstein-Barr (EBV), LCP SIDA-induse se asociaz n
proporie de 100% cu infecia EBV, ceea ce sugereaz rolul patogenic al EBV [20].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diferenele fa de un proces infecios cerebral (ex. neurotoxoplasmoza) sunt minime.
Pacienii prezint evidena bolii SIeDA, n stadiu avansat, cu simptome sistemice i
debiliti severe i asociind frecvent semne i simptome precum: cefaleea, deficitele
nervilor cranieni, deficitele neurologice nespecifice sau focale i manifestrile de tip
convulsiv. Alterarea statusului mental sau modificrile de personalitate pot coexista cu
deficitele neurologice, sau pot constitui unica manifestare a bolii.
Evaluarea computer tomografic (CT) evideniaz leziuni ce capteaz substana de
contrast, care nu pot fi ntotdeauna difereniate de alte formaiuni tumorale ale SNC
(toxoplasmoza) la pacienii cu SIDA.
Examenul imagistic n rezonan magnetic nuclear (IRM) utiliznd gadolinium
poate fi utilizat ca diagnostic iniial, pentru diferenierea LPC de toxoplasmoza
cerebral sau leucoencefalopatia progresiv multifocal. Limfoamele tind s se
prezinte ca leziuni mari ce capteaz substana de contrast, n timp ce leziunile din
toxoplasmoza cerebral tind s fie mai mici i multiple, foarte frecvent cu inel
periferic [21].
Utilizarea scannerelor cu emisie pozitronic (PET) a crescut capacitatea de a
diferenia LPC de toxoplasmoz. Astfel, n timp ce LPC prezint captare crescut a
substanei de contrast (
18
FDG), leziunile de toxoplasmoz sunt metabolic inactive.
Dozarea anticorpilor anti-toxoplasma este foarte util; dac titrul IgG este sub 1:4,
toxoplasmoza este puin probabil. Pacienii cu SIDA primesc adesea profilactic,
terapie antitoxoplasmic; n absena unui rspuns dup 10-15 zile de tratament,
diagnosticul de limfom poate fi suspicionat cu mare probabilitate, dar va trebui
confirmat prin biopsie (obinut n special pe cale stereotaxic).
Puncia lombar poate fi util n a detecta, n peste 23% din cazuri, celulele maligne
prezente n lichidul cefalorahidian (LCR).
Evaluarea LCR pentru ADN-ul EBV poate fi un instrument util n diagnosticul
limfoamelor, deoarece EBV este prezent la toi pacienii cu LPC.
n ciuda tuturor acestor evaluri, pentru majoritatea pacienilor cu LPC este necesar
diagnosticul anatomo-patologic. LPC sunt frecvent identificate ca manifestri
terminale ale SIDA, sau la examenul necroptic [22].
535
ALTE CANCERE
Evoluia clinic fr tratament a LPC la pacientul HIV pozitiv determin o rapid
deteriorare a strii generale, cu deces la un interval mai mic de o lun, prin infecii cu
oportuniti sau progresie tumoral.
Tratamentul optim nu este nc definit.
Radioterapia (RT) singur a fost frecvent utilizat la aceti pacieni (DT 35-40 Gy),
cu o durat medie a supravieuirii de numai 72-119 zile (mai lung de 2-3 luni la
pacienii tineri, cu un status mai bun de performan i n absena infeciilor
oportuniste). Majoritatea pacienilor (75% din cazuri) rspund la tratament printr-o
ameliorare parial a simptomelor neurologice.
Tratamentul pacienilor cu LPC este complicat de apariia i a altor infecii SNC,
incluznd encefalita cu citomegalovirus (CMV) sau cu toxoplasma.
Asocierea chimio- i radioterapiei a condus la prelungirea supravieuirii pacienilor
cu LCP necorelate cu SIDA; absena studiilor prospective nu permite afirmaia c o
asemenea ameliorare se poate obine i la pacienii cu LPC i infecie HIV [23].

Boala Hodgkin

Boala Hodgkin (BH) reprezint cea mai frecvent neoplazie la pacienii cu infecie HIV,
dup sarcomul Kaposi i LMNH, avnd o prezentare clinico-patologic atipic i un
prognostic nefavorabil fa de populaia general, n special n cazurile cu:
sex masculin;
sedii multiple afectate;
histologie de celularitate mixt (CM) sau depleie limfocitar (DL) [11].
HISTOLOGIE
Varietatea histologic cea mai frecvent este cea cu celularitate mixt (CM) (45-50%
din cazuri), ca i cea cu depleie limfocitar (DL) (circa 25% din cazuri, adesea asociat
creterii celulelor stromale fibrohistiocitare).
Rezultatele unor analize de hibridizare in situ prin metoda Southern Blot au condus la
depistarea unei proteine membranare latente a EBV (LMP-1), demonstrnd o asociere
aproape total cu BH a acestui virus la subiecii infectai HIV. n aceste cazuri, BH
survine la vrsta de 30 ani, cu celularitate mixt i se prezint n stadii avansate [24].
DIAGNOSTIC
Debutul BH la seropozitivi poate fi confundat cu SIDA sau toxoplasmoz. n 80% din
cazuri, BH se prezint n stadiu avansat de boal, cu simptome i semne sistemice,
adesea dificil de difereniat de o alt neoplazie sau de infecia HIV.
ntr-o treime din cazuri, diagnosticul este stabilit n urma biopsiei ganglionare.
Interesarea extraganglionar (60%) este frecvent: mduv osoas (40%), ficat (30%),
splin (35%) i alte localizri neobinuite (5%). Adesea, BH prezint o extensie atipic
(afectarea ganglionilor mediastino-hilari i preponderena subtipului cu scleroz
nodular).
La momentul diagnosticului, stadiul de imunodepresie se exprim ca numr absolut de
limfocite CD4+

(valoare median 250/L) i progresia SIDA n 15% din cazuri.
536
Tratamentul BH la pacienii seropozitivi se bazeaz pe protocoalele chimioterapice
uzuale (ABVD sau EBVD), ns determin rezultate inferioare fa de populaia
general (rate de rspuns de 50-80%).
Deoarece SNC este rareori afectat, profilaxia SNCnu se recomand de rutin.
Chimioterapia nu este bine tolerat, datorit toxicitii hematologice i infeciilor
oportuniste, administrarea fcndu-se adesea n doze mai reduse i la intervale amnate.
Noile modaliti terapeutice trebuie s ia n consideraie asocierea concomitent a
antibioterapiei pentru oportuniti, a factorilor de cretere hematopoietici i a terapiei
antiretrovirale la chimioterapia citotoxic [25].
PROGNOSTIC
Progresia bolii i recidiva sunt mai frecvente n BH asociat cu SIDA.
Supravieuirea este strict dependent de obinerea unui control satisfctor al infeciei
HIV, supravieuirea median la 1 an fiind de 50% fa de aceea a populaiei generale.
Cauza de deces cea mai frecvent sunt infeciile cu oportuniti asociate cu SIDA.

Alte tumori maligne la pacienii HIV-pozitivi

La pacienii seropozitivi HIV sunt raportate cazuri de tumori maligne diferite de cele
din SIDA. Creterea recent a incidenei acestora reclam observarea epidemiologic
atent, naintea formulrii unei concluzii definitive privind asocierea lor cu infecia
HIV. De asemenea, numrul tumorilor maligne diagnosticate la pacienii cu SIDA
crete o dat cu supravieuirea acestora. ntregul spectru oncologic, n cursul infeciei
HIV, poate fi n ntregime schimbat, dac subiecii infectai cu virus supravieuiesc
perioade suficient de lungi pentru a depi perioada de laten a acestor neoplazii [26].
Se observ creterea incidenei tumorilor pielii, cavitii nazale i a celor ano-rectale
(frecven crescut a displaziei epiteliale anale i inciden x25-50 a carcinomului
epidermoid i cloacogenic al anusului, la pacienii seropozitivi homosexuali).
Cancerele de col uterin se pot ntlni la 11-29% dintre femeile infectate HIV. Cele cu
valori ale celulelor CD4+ <500/mm
3
prezint un prognostic mai nefavorabil [11].
Au fost descrise numeroase cazuri de tumori germinale ale testiculului.
Este notabil intervalul lung de timp (circa 100 de luni) ntre transplantul de organ i
dezvoltarea tumorilor solide, mult mai crescut dect cel necesar pentru dezvoltarea
unui sarcom Kaposi, sau a unui limfom [27].

Bibliografie
1. Safai B. Kaposi's sarcoma and acquired immunodeficiency syndrome. In: DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg S, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:295-318.
2. Gao SJ, Kingsley L, Li M, et al. KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and
without Kaposi's sarcoma. Nat Med 1996;2(8):925-928.
3. Chang Y, Ziegler J, Wabinga H, et al. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Kaposi's sarcoma in
Africa. Uganda Kaposi's Sarcoma Study Group. Arch Intern Med 1996;156(2):202-204.
4. Safai B, Good RA. Kaposi's sarcoma: a review and recent developments. Clin Bull 1980;10(2):62-69.
5. Yarchoan R. AIDS-related malignancies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2247-263
537
ALTE CANCERE
6. Misuyasu RT, Cooper JS. AIDS-related malignancies. Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. New York: CMP Oncology, 2004:615-641.
7. Dezube JB, Krown S, Yarchom R. AIDS-related Kaposis sarcoma: current treatments, future trends.
Oncology 2000;14(6):867-874.
8. Nasti G, Talamamini R, et al. AIDS-related Kaposis sarcoma: evaluation of potential new prognostic
factors and assessment of the AIDS Clinical Trial Group Staging System in the HAART era The Italian
Cooperative Group on AIDS and Tumors and the Italian Cohort of Patients Nave From Antiretrovirals. J
Clin Oncol 2003;21(15):2876-2882.
9. Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi's sarcoma in the acquired immune deficiency syndrome: a
proposal for uniform evaluation, response, and staging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology
Committee. J Clin Oncol 1989;7(9):1201-1207.
10. Krown SE, Testa MA, Huang J. AIDS-related Kaposi's sarcoma: prospective validation of the AIDS
Clinical Trials Group staging classification. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin
Oncol 1997;15(9):3085-3092 .
11. Kumar PP, Little RF. Acquired immunodeficiency syndrome-related malignancies. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:403-421.
12. Whelan P, Scadden DT. Cancer in the immunosuppressed patient. In: Chang AE, ed. Oncology an
evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1680-1708.
13. Hamilton CR, Cummings BJ, Harwood AR. Radiotherapy of Kaposi's sarcoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1986;12(11):1931-1935.
14. Berson AM, Quivey JM, Harris JW, et al. Radiation therapy for AIDS-related Kaposi's sarcoma. Int J
15. Nisce LZ, Safai B, Poussin-Rosillo H. Once weekly total and subtotal skin electron beam therapy for
Kaposi's sarcoma. Cancer 1981;47(4):640-644.
16. Brenner DE. Liposomal encapsulation: making old and new drugs do new tricks. JNCI 1989;81(19):
1436-1438.
17. Solan AJ, Greenwald ES, Silvay O. Long-term complete remissions of Kaposi's sarcoma with vinblastine
therapy. Cancer 1981;47 (4):637-639.
18. Epstein JB, Lozada-Nur F, McLeod WA, et al. Oral Kaposi's sarcoma in acquired immunodeficiency
syndrome: review of management and report of the efficacy of intralesional vinblastine. Cancer 1989;
64(12):2424-2430.
19. Tucker SB, Winkelmann RK. Treatment of Kaposi sarcoma with vinblastine. Arch Dermatol 1976;
112(7):958-961.
20. Klein E, Schwartz RA, Laor Y, et al. Treatment of Kaposi's sarcoma with vinblastine. Cancer 1980;
45(3):427-431.
21. Odom RB, Goette DK. Treatment of cutaneous Kaposi's sarcoma with intralesional vincristine. Arch
Dermatol 1978;114(11):1693-1694.
22. Levine AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992;80(1):8-20.
23. Gail MH, Pluda JM, Rabkin CS, et al. Projections of the incidence of non-Hodgkin's lymphoma related to
acquired immunodeficiency syndrome. JNCI 1991;83(10):695-701.
24. O'Neill BP, O'Fallon JR, Earle JD, et al. Primary central nervous system non-Hodgkin's lymphoma:
survival advantages with combined initial therapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33(3):663-673.
25. Schultz C, Scott C, Sherman W, et al. Preirradiation chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin,
vincristine, and dexamethasone for primary CNS lymphomas: initial report of radiation therapy oncology
group protocol 88-06. J Clin Oncol 1996;14(2):556-564.
26. Pluda JM, Yarchoan R, Jaffe ES, et al. Development of non-Hodgkin lymphoma in a cohort of patients
with severe human immunodeficiency virus (HIV) infection on long-term antiretroviral therapy. Ann Int
Med 1990;113(4):276-282.
27. Brada M, Dearnaley D, Horwich A, et al. Management of primary cerebral lymphoma with initial
chemotherapy: preliminary results and comparison with patients treated with radiotherapy alone. Int J
28. Rabkin CS, Yellin F. Cancer incidence in a population with a high prevalence of infection with human
immunodeficiency virus type 1. J Nat Cancer Instit 1994;86(22):1711-1716.
29. Cote TR, Biggar RJ, Rosenberg PS, et al. Non-Hodgkin's lymphoma among people with AIDS:
incidence, presentation and public health burden. Int J Cancer 1997;73(5):645-650.

538
Leucemiile acute

XII. HEMOPATII MALIGNE

Ctlin Dnil, Angela Dsclescu

Leucemiile acute

Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor
stem pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care
i-au pierdut capacitatea de difereniere i proliferare [9,15].
EPIDEMIOLOGIE
Incidena LA variaz ntre 1-6,5 cazuri/100000 locuitori/an.
Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la
vrste <20 ani). Incidena specific vrstei este bimodal: primul vrf de inciden
apare ntre 2-4 ani, frecvena scade apoi n copilrie, adolescen, la adultul tnr, i
un al doilea vrf de inciden (mai mic: 1% din toate neoplaziile i 20% din LA)
apare n decada a asea de via [2,9,15].
LAM poate aprea la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd
cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani). LAM reprezint
mai puin de 15% din leucemii la copilul <10 ani i 20-25% din cazuri la copii ntre
10-15 ani. Incidena brut a LAM la aduli n Europa este de aproximativ 5-8
cazuri/100.000 locuitori/an (80-85% dintre leucemii). Mortalitatea este de circa 4-6
cazuri/100.000 locuitori/an [9,15,16].
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit. Au fost identificai o serie de
factori implicai n procesul de leucemogenez:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor
boli clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic,
policitemia rubra vera, trombocitemia esenial, osteomielofibroza idiopatic,
sindroamele mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn [15].
Virusurile rol demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1), i pentru
organismul uman.
Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte
neoplazii hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice
congenitale sau unele instabiliti cromozomiale [15].
Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate
primitive. Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context
bine definit, cum ar fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau
non-hematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie,
cazuri considerate secundare.
539
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICARE
Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile
clinice, evoluie i rspunsul terapeutic. Prima etap a clasificrii leucemiilor acute a
presupus diferenierea ntre LA limfoblastice i cele non-limfoblastice (mieloide).
Ulterior, s-a efectuat o caracterizare ct mai complet a diferitelor stadii de maturare,
att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. n acest scop, n afara analizei morfologice
a celulelor leucemice, s-au folosit tehnici citochimice, imunofenotipice, citogenetice, de
biologie molecular.

CLASIFICAREA FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere al celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil.
Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent > 30% din totalul
celulelor nucleate medulare.
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite
pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei, aspectul
cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm)
[2,9].
L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii
limfocitelor normale), cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din
LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului.
L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca
n L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli
proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil.
L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu
nucleu regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm
moderat abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3% din
cazuri) i cu prognosticul cel mai rezervat.
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice
(LAM) sau non-limfoblastice.
Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din
mieloblati mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2.
Diagnosticul nu poate fi stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza
demonstrrii prezenei granulaiilor citoplasmatice n microscopia electronic (ME),
a exprimrii de ctre celulele blastice a unor antigene aparinnd liniei mieloide
(CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca i absena exprimrii antigenelor specifice liniei
limfoide [2,7].
M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din
celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile
fine; n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac
>3-5% din celule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan [2,7].

540
Leucemiile acute
M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele
non-eritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr
variabil de granulaii azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n
10% dintre celule maturaia depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz
este intens pozitiv, ca i cea cu negru Sudan [2,7].
M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de
prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat,
citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale,
cu corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic
este foarte intens.
Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu neregulat,
lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii fine. Dei
confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale permit
ncadrarea acestei forme n M3 [2,7].
M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori
ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer.
Monoblatii sunt celule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu
cromatina fin dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii
azurofile. Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul
este completat de citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice
i nespecifice [2,7].
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele
reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este
negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin granular
i citoplasm abundent, bazofil, agranular.
M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint maturaie,
avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine [2].
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50%
din celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i
anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate
sunt mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic).
Corpii Auer pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi
pentru PAS i esteraz.
Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n
mduva osoas [2].
M7 (LA megakariocitar, 1 % din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii
diferite de difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens,
omogen i nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai
mari, cu cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se
asociaz cu creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia
medular. n general, diagnosticul este dat de examenele citochimice, imuno-
fenotipice (prezena markerilor specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei
plachetare) [2].

541
HEMOPATII MALIGNE
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n
citoplasma blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare
stadiilor de difereniere celular [1,7].

TABEL 12-1. Markerii imunofenotipici de lineaj celular (subclasificarea LAL) [7]

Citoplasm Markeri pozitivi Markeri negativi
Linia T
TI (protimocite) CD3 CD7 Ali markeri T
TII(timocite imature) CD3 CD7,CD2,CD5 CD1,CD3
TIII (Tcortical) CD3 CD1a CD3
TIV (Tmatur) CD3 CD3 CD1
Linia B
BI (pro-B) CD79a CD19,CD22 CD10,c, sIg
BII(pre-B) CD79a CD19,CD22,CD10 c, sIg
BIII (pre-B tranziional) CD79a CD19,CD22, c sIg
BIV (B matur) CD79a CD19, CD22,sIg
Linia mieloid MPO CD13,CD33,Cd117,CD65s,
CD64,CD14,CD15

Linia megakariocitar CD61,CD41,CD42
Linia eritroid CD36,glicoforina A
Fr fidelitate de lineaj

CD9,DR,CD38,TdT

Leucemia acut bifenotipic
nainte de introducerea imunofenotipajului, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu
puteau fi ncadrate ca aparinnd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA
nedifereniate. Exist ns tipuri de LA n care celulele blastice au caractere aparinnd
ambelor linii celulare, mieloid i limfoid (LA bifenotipice). n prezent, exist criterii
de diagnostic ale acestui subtip, exprimate de un scor diagnostic (EGIL) [15].

TABEL 12-2. Scorul EGIL pentru diagnosticul LA bifenotipice [15]

LA bifenotipic*
Scor Linie B Linie T Linie mieloid
2 CD79a**,cyIgM,cyCD22 sCD3,cyCD3,TCR/ MPO,(lizozim)
1 CD10,CD19,CD20 CD2,CD5,CD8,CD10 CD117,CD13,CD33,CD65
0.5

Tdt,CD24

Tdt,CD7,CD1a

CD14,CD15,CD64

LA nedifereniat
CD34+,HLA+DR+,CD38+,CD7+
*LA bifenotipic este caracterizat de un scor >2 pentru lineajul mieloid i >1 pentru lineajul mieloid.
**CD79a poate fi exprimat n unele cazuri de leucemie/limfomT

CLASIFICAREA CITOGENETIC I MOLECULAR (OMS)
Tehnicile convenionale, ce folosesc bandarea cromozomilor, reprezint standardul de
aur al examenului citogenetic n LA, acesta oferind cele mai importante informaii
prognostice, att n LAM ct i n LAL.
Studiile de biologie molecular au identificat noi factori de prognostic i noi subtipuri.
Identificarea profilului expresiei genice a LA definete noi categorii prognostice [15].
542
Leucemiile acute
Leucemiile acute mieloblastice
Anomaliile cromosomiale clonale sunt detectabile n aproximativ 70% din cazurile de
leucemii acute mieloblastice (LAM).
n tabelul de mai jos sunt prezentate cele mai frecvente anomalii cromosomiale, alturi
de genele implicate n anomalie i de asocierea cu particulariti morfologice. Aceast
frecven a fost determinat pe 1.311 pacieni diagnosticai de novo cu LAM, nrolai
ntr-un studiu CALGB (Cancer And Leukemia Group B) [15]

TABEL 12-3. Anomaliile cromosomiale frecvente n LAM [15]

Anomalie citogenetic Gene implicate Asociere morfologic Inciden
Translocaii-inversiuni
t(8;21)(q22;q22)
inv(16)(p13;q22)sau
t(16;16)(p13;q22)
t(15;17)(q22;q11-21)
t(9;11)(p22;q23)
t(6,11)(q27;q23)
inv(3)(q21);q26)sau
t(3;3)(q21;q26)
t(6;9)(p23 ;q34)

RUNX1/CBFA2T1
CBFB/MYH11

PML/RARA
MLL/AF9
MLL/AF6
EVI1/RPN1
DEK/CAN

M
2
cu corpi Auer
M4 Eo

M3/M3v
M5
M4 i M5
M1, M4, M6, M7?
M
2
, M4

6%
7%

7%
2%
1%
1%
1%
Anomalii structurale
+8
-7/7q-
-5/5q-
-17/17p-
-20/20q-
9q-
+22
+21
+13
+11

P53

MLL duplicaia parial
tandem aMLL

M
2
, M4, M5
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
Orice FAB
M4,M4Eo
Orice FAB
Mo, M1
M1, M
2

9%
7%
7%
5%
3%
3%
3%
2%
2%
2%
Cariotip complex 10%
3 anomalii cromosomiale n absena t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) sau t(9;11)
Cariotip normal 44%

Sistemul de clasificare i diagnostic al LAM implementat de OMS difer semnificativ
de sistemul FAB prin:
reducerea procentului de blati medulari ce separ sindromul mielodisplazic de
LAM, de la 30% la 20%;
luarea n consideraie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau
mieloproliferative cronice;
crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice nentmpltoare sau
anomaliile moleculare echivalente t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23);
luarea n consideraie a displaziei multilineare, cu/fr afectare medular precedent
includerea n clasificare a terapiei citotoxice precedente;
introducerea de noi subtipuri morfologice [3].
543
HEMOPATII MALIGNE
Clasificarea OMS a LAM recunoate urmtoarele subtipuri:
LAM cu anomalii citogenetice recurente:
LAM cu t(8;21)(q22;q22) i AML1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1);
LAM cu eozinofile medulare anormale i inv(16)(p13;q22) sau t(16;16)(p13;q22);
Leucemia acut promielocitar cu t(15;17)(q22;q11-21) (PML/RARA) i variante;
Leucemia acut mieloblastic cu anomali ce implic 11q23 (MLL).
LAM cu displazie multilinear:
Precedat de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ;
Fr sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ n antecedente, dar cu displazie n >50%
din celulele a dou sau mai multe linii mieloide.
LAM i sindromul mielodisplazic legat de terapie:
Tipul legat de ageni alkilani/radiaii;
Tipul legat de inhibitorii de topoizomeraz II (unele pot fi limfoide);
Alte tipuri.
LAM neclasificat n alt fel:
LAM cu difereniere minim (Mo);
LAM fr maturare (M1);
LAM cu maturare (M2);
Leucemia acut mielomonocitar (M4);
Leucemia acut monoblastic i monocitic (M5);
Leucemia acut eritroid (eriroid/mieloid i eritroleucemia pur) (M6);
Leucemia acut megakariblastic (M7);
Leucemia acut bazofilic;
Panmieloza acut cu mielofibroz;
Sarcomul mieloid.
Leucemia acut cu lineaj ambiguu:
Leucemia acut nedifereniat;
Leucemia acut bilinear.
Leucemia acut bifenotipic [3,15].
Leucemiile acute limfoblastice
Anomaliile cromosomiale alturi de genele implicate la pacienii cu leucemie acut
limfoblastic (LAL) sunt prezentate n tabelul de mai jos:

TABEL 12-4. Anomalii cromosomiale frecvente n LAL [15]

Anomalia Gena implicat
Leucemia acut limfoblastic de linie B
LAL B matur
t(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)

MYC/IGH
MYC/IGK
MYC/IGL

LAL cu cel B precursoare
t(9;22)(q34;q11.2)
t(12;21)(p13;q22)
t(4;11)(q21;q23)
t(1;19)(q23;p13.3)/der(19)
t(1;19)(q23;p13.3)
t(11;19)(q23;p13.3)

BCR/ABL
ETV6/RUNX1
MLL/AF4
E2A/PBX1

MLL/ENL

544
Leucemiile acute
Anomalia Gena implicat
Leucemia acut limfoblastic de linie T
t(5;14)(q35;q32)
t(11;14)(p15;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(10;14)(q24;q11)
t(7;10)(q35;q24)
t(7;19)(q35;p13)

Supraexpresia TLX3(HOX11L2)
LMO1(RBTN1)TCRD
LMO
2
/TCRD
TLX1(HOX11)/TCRD
TLX1(HOX11)/TCRB
TCRB/LYL1

DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Examen clinic
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate
a celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor
determinri extramedulare [2,9,15].
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor.
Simptomele pot aprea cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar
sunt nespecifice (diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale:
Febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene eliminate de celulele leucemice
(IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).
Semne i simptome datorate insuficienei medulare:
Astenia este o manifestare frecvent a anemiei la diagnostic. La pacienii vrstnici anemia
se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameeli.
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral):
Durerile osoase, artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se
explic prin infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat
proliferrii leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri
osoase intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta
infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.).
La nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial, echimoze.
La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase
datorat infiltrrii leucemice periostale.
Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai
frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la aduli. Masa
tumoral mediastinal (7-10% din copii i 15% din aduli, n special cei cu LAL-T) se
poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee,
stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop).
Infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei
asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial).
Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic pentru a evita
instalarea leziunilor ireversibile neurologice.
Examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a nervului
optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoz.
Mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare (1-2%
dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a hidrocelului
datorat obstruciei limfatice.
545
HEMOPATII MALIGNE
Alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor salivare
(sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i venele dorsale).
La copii poate apare o infiltrare amigdalian, adenoidian, apendicular sau a ganglionilor
mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea diagnosticrii
leucemiei [2].
Hemograma
hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm
3
la <20% din cazuri) cu predominana
celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele
intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic
semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ,
neutropenie, trombopenie;
hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL:
Unii pacieni, n principal cei de sex masculin ce asociaz t(5;14)(q31;q32), pot s
prezinte manifestrile clinice ale sindromului hipereozinofilic (febr, tuse, wheezing,
insuficien cardiac congestiv) [2].
uneori tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora
(forme hipo- sau aleucemice); alteori citopenie izolat.
Mielograma
Este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate
metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic):
mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%, uneori
>80-85%), cu diminuarea net a liniilor celulare normale.
Alte investigaii
evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM)
dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului
crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari i
este un factor de prognostic negativ);
ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia i
uricozuria;
transaminazele crescute (10-20% din pacieni);
imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute;
bilanul bacteriologic;
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru
depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa
unor manifestri clinice neurologice).
Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele blastice
din sngele periferic !
radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 5-
10% din cazuri, n special n LAL- T);
radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n
apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)
[2,9,15].

546
Leucemiile acute
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza,
infecia cu citomegalovirus, bruceloza;
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic;
tumori solide cu metastaze medulare;
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie);
purpura trombocitopenic idiopatic;
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare;
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD;
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T /
necesit imunofenotipare;
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n numr
crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup CHT; nu
pot fi difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice
reziduale tind s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce hematogoniile sunt
dispersate i nu exprim markeri aberani (CD7, CD13, CD33) [2,9,15].

FORME CLINICE
LAL pre-pre B (CD10,cIg,sIg):
prezent la copil i la adult, se manifest n general cu hiperleucitoz, infiltrare SNC,
rearanjamente ale genei MLL; prognostic prost.
LAL comun (LAL cu celule pre-B precoce; CD10+, cIg, sIg):
2/3 din formele la copil i mai rar la aduli, asociaz hiperploidie, numr sczut de
globule albe; prognosticul cel mai bun.
LAL pre-B (CD10+/,cIg+, sIg):
20% din LAL la copil, mai frecvent la rasa neagr, asociaz frecvent t(1;19),
hiperleucocitoz, recidive frecvente medulare / n SNC; durat de supravieuire redus dar
prognostic ameliorat prin chimioterapie intensiv.
LAL cu celule B mature (tip Burkitt):
form rar (1-2%) cu aspect citologic particular (L3), mai frecvent la tineri, asociaz
t(8;14), afectare extramedular (abdomen, rinichi, SNC); rspunsul terapeutic la
tratamentul standard pentru LAL este redus, dar rspunde favorabil la noile terapii
agresive, pentru limfoamele Burkitt [1].
LAL-T:
10-15%, mai frecvent la sexul masculin i adulii tineri, se prezint ca form
hiperleucocitar i tumoral (mas mediastinal n 50-60% din cazuri) i atingerea SNC;9.
LAL pro-T (CD34+, CD8, CD4, CD3, CD10):
expresie nalt a genelor BCL i LYL1; prognostic nefavorabil [9].
LAL pre-T (CD8+, CD4+, CD1+, CD10+, CD3+low):
30% din LAL-T la adult i 10% la copil, expresie crescut a genei HOX11; prognostic
favorabil [9].
LAL-T corticale (CD8+, CD4+, CD3+high, CD2+, CD10):
expresia moleculelor anti-apoptotice BCL2A1, cu prognostic nefavorabil [9].
LA mixte (cu dubl populaie limfo- i mieloblastic sau cu celule cu fenotip mixt):
10-15% din cazuri la copil i 30% la adult; prognostic mai sever.
547
HEMOPATII MALIGNE
LAL secundare unei LMC;
LAL cu cromosom Philadelphia:
mai puin frecvente la copil (2-6%) dect la adult, se asociaz cu hiperleucocitoz, numr
crescut de blati circulani i de trombocite; prezena crs Ph1 se asociaz cu un prognostic
rezervat, impunnd o terapie mai agresiv [2,9,15].
Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice
Examen clinic
Semne i simptome generale:
alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit
proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase.
Semne i simptome datorate insuficienei medulare:
Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie);
Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr);
Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase).
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral):
hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5);
hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord); splenomegalia masiv sugereaz
transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic;
adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4, M5) pot atinge un volum
tumoral impresionant (diagnostic diferenial cu LMNH sau BH);
hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n formele monocitare)
infiltraii blastice dermo-epidermice, sub form de leziuni nodulare violacee, nedureroase;
se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare;
sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat paraneoplazic (plci i
noduli dureroi n special la nivelul extremitilor) care poate uneori precede diagnosticul
cu cteva luni; apare frecvent n LA monocitar, prin stimularea de ctre factorii de
cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice i dermice, cu acumularea
local de neutrofile, i rspunde la tratamentul cortizonic;
sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare predominant orbitar i n
sinusurile paranazale, dar i n tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sni, mediastin,
pleur, peritoneu; frecvent (4-12%) n formele M1, M
2
, se asociaz cu prognostic negativ
infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere, n formele cu
hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar) asimptomatic sau manifest:
paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee, greuri, vrsturi,
letargie, iritabilitate, tulburri vizuale);
leucocitoz extrem (GA>200.000/mm
3
) asociat cu hiper-vscozitate, leucostaz i
hemoragie cerebral;
tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o apendicit) [2,9,14,15].
Hemograma
hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii
i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie
normocrom normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme
hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
numrul GA poate varia de la 1000/mm
3
la peste 200.000/mm
3
, majoritatea pacienilor
avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm
3
la diagnostic
548
Leucemiile acute
Mielograma
mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele nucleate) celulele
leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii
azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4); liniile celulare
normale sunt aproape absente; caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor
i pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice;
se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect displazic
(semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare a
indica prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor independent).
Biopsia osteo-medular
este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz celularitatea
medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr
diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii
lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali
determinnd hipopotasemie;
LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut);
bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n
M5), fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din
granulaiile blatilor a unor procoagulani de tip factor tisular;
ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i
creatinina (alterate n sindromul de liz blastic);
bilan bacteriologic;
radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar) [2,9,14,15].

TABEL 12-5. Teste minimale de laborator recomandate pentru diagnosticul LAM [3]

Aspirat medular i biopsie osteo-medular
Imunofenotipare
CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34, CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR
Citochimie
mieloperoxidaz sau negru Sudan, esteraze
Citogenetic
RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 n formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA n formele promielocitare
FISH (cazuri selecionate)

PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice.
Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete
i durata acesteia. Au fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL
(Tabel 6), ns rspunsul terapeutic rmne elementul prognostic principal. Expresia
markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este considerat un factor de prognostic
negativ, n special la aduli [5,6,9,15].

549
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-6. Factori de prognostic negativ la pacienii cu LAL [6]

Caracteristici clinice
Aduli Copii
Vrsta >60 ani (>50 ani) Vrsta <1 an sau >9 ani
GA >30.000/mm
3
(pacieni cu LAL-B) GA >50.000/mm
3

Imunofenotipare
Pro-T (lineaj T, CD1a, sCD3)
T matur (lineaj T, CD1a, s CD3+)
Pro-B (lineaj B, CD10)

Citogenetic
t(9;22)/BCR-ABL (crs Ph1) t(9;22)
t(4;11)/ALL1-AF4 t(4;11) sau alte anomalii 11q23
Hipoploidia (<45 cromosomi)

Rspuns terapeutic
Remisiune complet (RC) la >3-4 sptmni Fr rspuns dup 7-14 zile de terapie de inducie
Boal minim rezidual* prezent Fr RC dup 28 zile
Nivele crescute de boal minim rezidual
Terapie cortizonic prelungit
(naintea diagnosticrii LAL)
Rspuns nefavorabil la terapie cu prednison 7 zile
(dup diagnosticarea LAL)

*Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD): cuantificarea celulelor leucemice prin citometrie de flux
sau prin identificarea PCR a markerilor moleculari clonali; pacienii cu remisiune imunologic sau molecular au
<0.01% blati, obinerea acestui rspuns la 6 sptmni de la nceperea tratamentului de inducie fiind un factor
de prognostic pozitiv.
Pozitivitatea bolii minime reziduale presupune prognostic negativ, i n funcie de aceasta se poate realiza
stratificarea riscului pacienii cu MRD<10-4 n orice moment dup inducie sunt considerai cu risc sczut, iar cei
cu MRD>10-4 sunt considerai cu risc nalt.

n funcie de aceti factori de prognostic s-a stabilit o stratificare a riscului de recdere
care permite alegerea strategiei terapeutice, orientnd eventual spre o abordare mai
agresiv (includerea unei grefe de celule stem etc.) [9]:
LAL cu risc sczut
GA<30.000/mm
3

Intervalul de obinere a RC <4 sptmni
Alte forme dect pro-B i t(4;11)
LAL-T timocite corticale
LAL cu risc crescut
GA >30.000/mm
3

Intervalul de obinere a RC> 4 sptmni
LAL pro-B i t(4;11)
LAL pro-T i T matur
LAL cu risc foarte crescut
LAL Ph1+/BCR-ABL pozitiv
LAL-B matur
550
Leucemiile acute
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice
n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal.
Obinerea remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor.
Studiile efectuate au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot
influena negativ rspunsul terapeutic i durata acestuia [3,9,15]:
Factori legai de pacient:
vrsta >50 ani i <2 ani;
patologii asociate procentaj crescut de decese n timpul tratamentului de inducie;
statusul de performan ECOG/Zubrod 3-4.
Factori legai de caracteristici ale LAM:
formele secundare vs. cele de novo;
formele citologice Mo, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular;
imunofenotiparea: prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14;
cariotipul medular factor prognostic foarte important (alturi de vrst):
prognostic bun: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16)
prognostic intermediar: pacienii ce nu se ncadreaz n prognostic bun sau rezervat
prognostic rezervat: del11q23, t(9;22), anomalii de numr (trisomia 8, monosomia 7),
deleii bra lung crs 7 i 5, deleii / inversiuni crs 3, t(6;9);
statusul FLT3;
mutaiile n gena ce codific nucleofosmina (NPM1);
supraexpresia genelor WT1, BAALC, EVI1 i ERG;
duplicaiile genei MLL;
mutaiile C/EBP;
polimorfism ereditar al metabolizrii carcinogenilor i citostaticelor/ reparrii ADN.
Factori legai de masa tumoral:
hiperleucocitoza (>40.000/mm
3
) n momentul diagnosticului;
sindrom tumoral (hepato-/splenomegalie, adenopatii, hematodermie) la diagnostic.
Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice:
studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei;
studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice;
prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina P(MDR-1)15;
obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia.

TABEL 12-7. Factori de prognostic n LAM [9]

Factor Prognostic favorabil Prognostic nefavorabil
Vrsta <50 ani >60 ani
Leucemia De novo Secundar
Numr GA <25.000/mm
3
>100.000/mm
3
Subtipul FAB M3, M4eo Mo, M5a, M5b, M6, M7
Citogenetic t(15;17), inv(16;16), t(8;21) Anomalii 5, 7, 8 i crs Ph1
Cariotip normal
Determinri extramedulare Absente Prezente

551
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile
pediatrice (vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor
obinute la copil.
Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist
4 etape ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i
profilaxia recderilor n SNC [5].
Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit tratament diferit
fa de celelalte forme.

TABEL 12-8. Opiuni de ameliorare a terapiei de inducie i consolidare n LAL [8]

Clasificarea rapid i complet a LAL nou diagnosticate

Inducia
Intensificarea administrrii tratamentului non-mielotoxic: vincristin, steroizi, asparaginaz
Evaluarea rezistenei la medicament i adaptarea n consecin a protocoalelor terapeutice

Consolidarea i ntreinerea
Respectarea protocoalelor de tratament pentru a obine un raport mai bun doz/timp
Indicaii adaptate la risc pentru transplantul de celule stem
Cicluri de chimioterapie adaptate la boala minim rezidual
Intensificarea tratamentului cu doze mari de metotrexat i asparaginaz

Toate etapele terapeutice
Evaluarea remisiunii moleculare pentru a aborda noile regimuri terapeutice
Folosirea terapiilor noi (intite) inhibitorii de tirozinkinaz i anticorpii monoclonali
Protocoale adaptate vrstei (intensificarea dozelor la adolesceni / adaptarea lor la vrstnici)
Reguli de conduit terapeutic adaptate vrstei
mbuntirea profilaxiei infeciilor i a mucitei pentru a reduce mortalitatea i morbiditatea

Tratamentul de inducie al remisiunii complete
Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele bolii i de a
restaura hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei obinute prin reducerea
numrului de celule leucemice i instalarea remisiunii complete.
Remisiunea complet (RC) este definit prin:
lipsa oricrui simptom/semn legat de boal;
<5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase;
constante hematologice normale;
absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i
investigarea LCR [3].
Tratamentul const n general n administrarea a patru citostatice (vincristin,
corticosteroizi, antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8 sptmni.
Protocoale terapeutice recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n doze mari
(1-3 g/m
2
), 12 administrri naintea sau dup tratamentul standard de inducie. Se pare
c aceast abordare nu modic rata RC (79%), dar ar prelungi supravieuirea [5,6,9].
552
Leucemiile acute
TABEL 12-9. Protocoale de inducie utilizate n LAL

Protocolul francez LALA 94 inducie (sptmnile 1-4)
Vincristin 1.5 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22
Daunorubicin 50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1-3,15,16
2
Prednisolon 60 mg/m
2
P.O. sau I.V. zilele 1-21

Protocolul Linker 2002 inducie
Vincristin 1.4 mg/ m
2
I.V. zilele 1,8,15,22
2
I.V. zilele 1-3(15, dac n ziua14
se descoper blati n m.o.)
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-28
L-Asparaginaz () 6.000 U/m
2
I.M. sau I.V. zilele 17-28

Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD) inducie
2
I.V. (perfuzie 3h la fiecare 12h) zilele 1-3 (6 administrri)
Mesna 600 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu, nc 6h zilele 1-3
dup ultima perfuzie cu CTX)
Vincristin 2 mg I.V. ziua 4
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. zilele 1-4,11-14
Dexametazon 40 mg P.O. zilele 1-14
Alternativ la 21 de zile cu:
Metotrexat 1 g/m
2
I.V. (perfuzie continu) ziua 1
Citarabin 3 g/m
2
I.V. (perfuzie 2h la fiecare 12h) zilele 2,3 (4 administrri)
Leucovorin 50 mg P.O. (dup perfuzia cu MTX i zilele 1-3
apoi la fiecare 6h, timp de 48h)

Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale. n cazul
n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid, astfel nct
se impune un tratament de consolidare asociat cu profilaxia recderilor n sistemul
nervos central (SNC), urmate de un tratament de ntreinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare / intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii
complete. Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni
terapeutici noi, fie n reluarea administrrii tratamentului de inducie.
CHT de consolidare la adult include teniposid, etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C
high-dose sau metotrexat n doze intermediare sau mari.
Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente
opiuni terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune
sunt reprezentate de LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11) [5,8,9].
Tratamentul de consolidare cu ara-C high-dose (1-3 g/m
2
la 12h, 4-5 zile) nu este eficient
la toi pacienii cu LAL; se pare c beneficiaz mai mult copiii cu LAL-B (supravieuire
>80%), adulii cu LAL pro-B (supravieuire 50%). Acest tip de tratament este util n
infiltrarea SNC, mai ales la doze de 3 g/m
2
[2,9].
Tratamentul cu metotrexat high-dose este folosit n special la copiii cu LAL (la doze de 6
g/m
2
s-au obinut 80% remisiuni complete la copii cu recdere n SNC, i ameliorarea
supravieuirii). Dozele pentru administrarea n perfuzie continu sunt limitate la aduli la
1,5-2 g/m
2
, datorit toxicitii (n special mucit); pentru reducerea acesteia s-a dovedit
eficace administrarea n perfuzie scurt (4h) [9,15].
553
HEMOPATII MALIGNE
Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate n cazurile
de LAL cu risc standard. n cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se
recomand (postinducie) un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de
gref de celule stem hematopoietice de la donor (alogref) sau proprii (autogref).
Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat pe administrarea fracionat de
ciclofosfamid asociat cu vincristin, doxorubicin i dexametazon i citarabin
high-dose, i-a demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii hematologice
(limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta) [15].
Protocoale recente de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera
) n
LAL-B, dintre care 80% sunt CD20+.
Profilaxia recderilor n SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LAL-
B matur, LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut,
afectare organic extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC.
Profilaxia recderilor n SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat
ara-C i metilprednisolon, iradiere cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat high-
dose i ara-C.
Pacienii cu LAL ce nu primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30%
[5,6,9,15].

TABEL 12-10. Protocoale de consolidare/intensificare utilizate n LAL

Protocolul francez LALA 94 consolidare fr alogref
Consolidare precoce intensiv (ziua 28-35)
Citarabin (ara-C) 1000 mg/m
2
x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1-4
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V.
Consolidare precoce standard (ziua 28-35)
2
I.V. zilele 1,15,29
Citarabin 75 mg/m
2
I.V. zilele 3-6,10-13,17-20
6-Mercaptopurin (MP) 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-28
MTX/ASP (9 cicluri)
Metotrexat (MTX) 1.500 mg/m
2
I.V. ziua 1
L-Asparaginaz 10000 U/m
2
I.V. ziua 2
CTX/AraC (8 cicluri)
2
I.V. ziua 1
Citarabin 500 mg/m
2
VAD (2 cicluri, zilele 160,190)
Doxorubicin 12 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Vincristin 0.4 mg/m
2
Dexametazon 40 mg/zi P.O. zilele 1-4
RT cranian (DT 18 Gy)
ITT (administrare tripl intratecal) (MTX+ara-C+MP) zilele 35,130,160,190

Protocolul Linker consolidare + profilaxia SNC
Consolidare 1B, 2B
Citarabin 2000 mg/m
2
Etoposid 500 mg/m
2
G-CSF 5 g/kg S.C. din ziua 14
Consolidare 2A
2
S.C. / I.M. zilele 1-3
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
L-Asparaginaz 12000 U/m
2
I.V. 6 doze/2 sptmni

554
Leucemiile acute
Consolidare 1C, 2C
Metotrexat 220 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,2,15,16
Metotrexat 60 mg/m
2
/h I.V. (perfuzie 36h) zilele 1,2,15,16
6-Mercaptopurin 75 mg/zi P.O. zilele 1-28
Leucovorin 50 mg/m
2
I.V. (la 6,12,18h, apoi P.O.) MTX seric <0.05 moli/l
Profilaxie SNC
Metotrexat 12 mg/sptmn I.T. (prima administrare n x 6 sau
inducie, restul ulterior) x 10 + RT (n cazul afectrii SNC la diagnostic)

Protocolul Hyper-CVAD* intensificare
Hyper-CVAD ciclurile 1, 3, 5, 7
2
Mesna 600 mg/m
2
/zi I.V. (perfuzie continu) zilele 1-3
Vincristin 2 mg I.V. zilele 4,11
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 4
Dexametazon 40 mg I.V. zilele 1-4,11-14
Profilaxie SNC (16 cicluri la pacienii cei cu risc crescut / 8 cicluri la cei cu risc standard)
Metotrexat 12 mg I.T. ziua 2 (fiecare ciclu)
Citarabin 100 mg I.V. ziua 6 (fiecare ciclu)
MTX/HDAC ciclurile 2, 4, 6, 8
Metotrexat 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h), apoi
800 mg/m
2
Folinat de calciu 15 mg x 4/zi I.V. zilele 3-4
Citarabin 3.000 mg/m
2
Metilprednisolon 50 mg x 2/zi I.V. zilele 1-3

* Dozele se moduleaz n funcie de vrst, funcia renal i funcia hepatic.
Tratamentul de ntreinere
Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar
n general se ntinde pe 24-30 luni.
Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75 mg/m
2
cu
metotrexat 20-25 mg/m
2
.
Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C, ciclofosfamid, metotrexat,
L-asparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni) [5,9,15].

TABEL 12-11. Protocoale de ntreinere utilizate n LAL

Protocolul francez LALA 94 ntreinere
6-Mercaptopurin 75 mg/m
2
/zi P.O 30 luni
Metotrexat 25 mg/m
2
/sptmn I.M. 30 luni

Protocolul Linker ntreinere
2
/zi P.O 30 luni
Metotrexat 25 mg/m
2
/sptmn I.M. 30 luni

Protocolul Hyper-CVAD ntreinere (protocol POMP)
6-Mercaptopurin 50 mg x 3/zi P.O. 36 luni
Metotrexat 20 mg/m
2
x 1/sptmn P.O. 36 luni
Vincristin 2 mg x 1/lun I.V. 36 luni
Prednison 200 mg/zi x 1-5/lun P.O. 36 luni

555
HEMOPATII MALIGNE
Atitudini terapeutice noi
Boala minim rezidual (minimal residual disease, MRD), definit prin prezena
celulelor leucemice nedetectabile morfologic, poate fi detectat prin tehnici avansate de
imunofenotipare i biologie molecular.
La copiii cu LAL s-a demonstrat c nivelul i evoluia MRD sunt factori independeni
de prognostic, pacienii MRD negativi (<10-4) avnd cel mai bun prognostic.
Pacienii aduli MRD negativi sunt n numr foarte redus, i se pare c n aceste cazuri
evoluia MRD este mai important dect nivelul su [5,8].

TABEL 12-12. Noi tratamente n LAL [8]

Medicament Mecanism de aciune Subgrup Eficiena n LAL
Anticorpi monoclonali
Rituximab anti-CD20 linie B Trialuri LAL de novo
Alemtuzumab anti-CD52 linie B/T Trialuri LAL de novo
Gemtuzumab anti-CD33 CD33+
pro-T, pro-B
Cazuri raportate
Epratuzumab anti-CD22 linie B
Trastuzumab anti-HER2 nespecificat
Citostatice
Clofarabin analog purinic nespecificat Trialuri de faz I-II
Nelarabin analog purinic linie T Trialuri de faz I-II
Forodesin inhibitor al fosforilazei
nucleozidelor purinice
linie T (linie B?) Trialuri de faz I-II
Preparate liposomale
Citarabin I.T. aciune prelungit infiltrare SNC Trialuri LAL recdere
Daunorubicin cardiotoxicitii (?) nespecificat Trialuri LAL recdere
Vincristin neurotoxicitii (?) nespecificat
Inhibitori de tirokinaze (TKI)
Imatinib inhbitor al TK Abl Ph/BCR-ABL+ Trialuri LAL de novo
Dasatinib inhibitor al TK Abl-Src Ph/BCR-ABL+ Trialuri de faz I-II
Nilotinib inhibitor al TK Abl Ph/BCR-ABL+ Trialuri de faz I-II
Altele
Tipifarnib inhibitor al
farnesil-transferazei
(LAL-T?)
LY450139,
MK0752 etc.
inhibitori ai -secretazei LAL-T
Notch1 aberant
Trialuri de faz I-II
Rapamycin etc. inhibitor mTOR nespecificat
PKC412 etc.

inhibitor FLT3

rearanjament MLL

Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de
la tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel
neuromeningean sau testicular)
Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de recderi
medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de
durata primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a
obine o remisiune complet ca i prima dat.
556
Leucemiile acute
Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu
ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu
citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand
folosirea schemelor terapeutice cu ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se
asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce pot duce la remisiune n proporie
de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n proporie de aproximativ
10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C high-dose i
idarubicin / fludarabin.
Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termen lung este de
aproximativ 5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena
unei grefe de celule stem hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni
pacienii trebuie orientai spre alogref. n absena unui donator potenial, se va
practica o autogref sau o alogref de la un donor parial compatibil.
Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic
postremisiune. Rata supravieuirii (post-transplant alogenic de la donor nrudit) la a
doua remisiune este de 26%, iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.

n concluzie, toi pacienii cu LAL de risc nalt sunt candidai pentru alotransplant n prima
remisiune, la fel ca i pacienii cu recdere i cei aflai la a doua remisiune.
Atitudinea terapeutic n funcie de subtipul de LAL
LAL T rspund relativ bine la chimioterapia standard (incluznd ciclofosfamid i
citarabin), dar mai ales la pretratamentul cu ciclofosfamid i dexametazon.
Tratamentul trebuie s fie intensiv, n special cu metotrexat i citarabin high-dose,
(amelioreaz prognosticul la adulii cu hiperleucocitoz), i ar putea fi etalat pe o
durat mai scurt (8-12 luni). Noile terapii ale LAL-T includ analogi purinici
(cladribina) sau anticorpi monoconali anti-CD52 [9].
LAL B fr factori de risc pot beneficia de un tratament similar formelor T,
rmnnd de precizat rolul auto-/alogrefelor de celule stem n prima remisiune. Rata
de remisiune a adulilor a ajuns la 80%, dar supravieuirea ramne de aproximativ
40% la 5 ani.
LAL B cu risc crescut factorii de risc (GA>30.000/mm
3
, remisiunea complet
obinut dup >3-4 sptmni, crs Ph1+) scad rata supravieuirii la 25%. Se impune
dezvoltarea tehnicii de alogref cu celule stem, pentru a fi aplicat rapid dup
obinerea primei remisiuni.
LAL cu cromosom Ph1 sunt rezistente la CHT uzual, astfel nct se impune
asocierea de imatinib i utilizarea sistematic a alogrefei. La pacienii rezisteni la
imatinib se pot folosi noii inhibitori de tirozinkinaz (nilotinib, dasatinib) [15].
LAL B de tip Burkitt trebuie s beneficiaze (ca i LMNH tip Burkitt) de regimuri
speciale de CHT (ex. Hyper-CVAD) [9].
LAL la pacieni >60 ani terapia se adapteaz n funcie de tarele organice pre-
existente, interaciuni medicamentoase, status nutriional, profil farmacocinetic
(diferit fa de adulii tineri toxicitatea citostaticelor poate fi crescut). Aceti
pacieni pot beneficia n cea mai mare msur de terapii intite (ex. imatinib [n cazul
LAL Ph1+], anticorpi monoclonali) i medicaii noi (nelarabin, clofarabin) [6,8].
557
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-13. Protocol de CHT de inducie la pacieni >60 ani

Vincristin 1 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22 sau
Vindesin 2 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22 i
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8 i
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15,22 i
Prednisolon 60 mg/m
2
P.O. / I.V. (la 2 zile) zilele 1-21

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice
Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie. Strategia
terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al remisiunii complete,
i tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul
de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice) [3,9,14,15].
Scopul principal al tratamentului este obinerea i meninerea remisiunii complete
(RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, a semnelor de
insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm
3
i >100.000 trombocite/mm
3
n
sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv de
aspect normal cu <5% celule blastice [4].
Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i de
trombocite ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%.
A fost propus i un alt tip de rspuns RC cu refacerea incomplet a plachetelor la
pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au valori ale trombocitelor cuprinse ntre
30.000-100.000/mm
3
.
Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii citogenetice
la diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup obinerea RC.
Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este
relevant din punct de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare [4,9].
Tratamentul de inducie
Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid (citarabin, aracitin, ara-
C, Cytosar
) i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin.

Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic al citidinei), care dup conversia n ara-
C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea celular. Se administreaz 100-200
mg/m
2
/zi, 7-10 zile, n perfuzie continu (sering automat) sau fracionat n 2 prize [9].
Daunorubicin 45-60 mg/m
2
/zi, timp de 2-3 zile, poate produce 40%RC (60 mg/m
2
zi, 3
zile). Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron i etoposid.
Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de
zile de administrare. Oricare dintre cele dou citostatice se poate utiliza i n
monoterapie (RC n 30-50% din cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de
obinerea RC [9,14,15].
Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie, s-a propus intensificarea
dozelor citostaticelor folosite n regimul standard, n primul rnd doza de ara-C (pn
la 2-6 g/m
2
[doze mari] sau 0,4-1 g/m
2
[doze intermediare]), de care pot beneficia
unele subgupuri de pacieni (ex. cei cu risc intermediar/ nalt citogenetic). De
asemenea, s-a propus administrarea de doze mai mari de antracicline sau ageni noi,
cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau topotecan.
558
Leucemiile acute
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit
mai frecvent la copii), ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un
interval fix de timp, indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C,
etoposid, 6-thioguanin i daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14) [15].

TABEL 12-14. Protocoale de inducie utilizate n LAL

3 + 7
Daunorubicin 40-50 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 sau
Idarubicin 12 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 sau
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 i
Citarabin 100 mg/m
2

ICE/ MICE/ DCE
Idarubicin 10 mg/m
2
I.V. (perfuzie 5) zilele 1,3,5 sau
Mitoxantron 12 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1,3,5 sau
2
I.V. (perfuzie 5) zilele 1,3,5 i
Citarabin 100 mg/m
2
x 2/zi I.V. (perfuzie continu) zilele 1-10 i
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

Cura de inducie la pacieni >60 ani
Mitoxantron 7 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1,3,5
Etoposid 100 mg/m
2
Citarabin 100 mg/m
2

Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
CHT de inducie poate fi amnat pn la obinerea de material biologic satisfctor pentru
diagnostic. Pacienii cu hiperleucocitoz la momentul diagnosticului necesit efectuarea
leucaferezei de urgen (naintea CHT de inducie) pentru a evita riscul sindromului de liz
tumoral n primele zile de tratament.
CHT de inducie va include o antraciclin i citarabin (I,A). Pacienii care nu rspund la 1-2
cicluri de CHT sunt considerai refractari. n leucemia acut promielocitar, CHT de inducie va fi
completat cu acid cis-all-transretinoic (ATRA) (II,A). Factorii de cretere hematopoietici sunt
opionali ca tratament adjuvant la CHT intensiv [16].
Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea.
Protocoalele recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC.
Cel mai utilizat protocol const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin,
mitoxantron sau amsacrin, permind antrenarea unui procentaj important de RC
prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%. Deoarece dozele mari de ara-C
pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau
ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu eficien
posibil comparabil.
O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule stem
hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile
celule stem recoltate n remisiune (autotransplant).
559
HEMOPATII MALIGNE
Scopul transplantului alogenic este dublu: 1) reconstituirea hematopoiezei dup un
tratament citostatic n doze mari; 2) efectul gref-contra-leucemie, celulele donorului
recunoscnd celulele leucemice ca non-self [9,15]
Rezultatele autotransplantului (la aduli sau la copii) nu s-au dovedit semnificativ mai
bune fa de cele ale alotransplantului sau ale CHT. Exist subgrupuri de pacieni ce se
pare c ar beneficia mai mult de transplant n prima remisiune (pacienii cu LAM cu risc
nalt citogenetic), n timp ce pacienii cu risc sczut citogenetic n special cei cu t(15;17)
sau pacienii tineri cu t(8;21) i inv(16) ar beneficia mai mult de CHT intensiv de
consolidare [3,9,14,15].

TABEL 12-15. Protocoale de consolidare utilizate n LAL

Cura de consolidare cu doze intermediare de Cytosar
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 3-5 sau
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 i
Citarabin 500-1000 mg/m
2
x 2/zi I.V. zilele 1-5
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

Cura de consolidare cu doze mari de Cytosar
Citarabin 3000 mg/m

2
x 2/zi I.V. (perfuzie 3h) zilele 1,3,5 (6 doze)
Repetat la 28 de zile 4 cure

n concluzie, se pot afirma urmtoarele n legtur cu tratamentul postinducie n LAM
[14]:
exist un rspuns dependent de doz la tratmentul postinducie cu ara-C la pacienii
tineri;
tratamentul postinducie de elecie la pacienii <60 de ani este ara-C high-dose;
numrul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi ntre 2-4;
la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C n doze intermediare (1-1.5 g/m
2
x 2/zi, zilele1,3,5),
sau chiar doze mai mici;
la pacienii aduli risc intermediar i nalt citogenetic, aflai n prima remisiune
complet, trebuie avut n vedere transplentul alogenic;
la copii, tratmentul de elecie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil
din fratrie.

Pacienii care intr n remisiune clinic i hematologic trebuie s primeasc unul sau
mai mai multe cicluri de CHT de consolidare (II,A).
Nu exist un consens asupra celei mai bune strategii terapeutice postremisiune. Pacienii
din categoria de risc sczut vor fi tratai preferabil cu doze mari de citarabin. Pacienii
din celelalte categorii sunt candidai la transplantul cu celule stem alogenice (III,A).
Pacienii cu factori de risc nefavorabili i fr donori familiali sunt candidai la
transplantul alogenic de la donor compatibil (III,A). Rolul terapiei de meninere lunar
cu doze foarte mari i susinere de celule stem autologe este controversat n LAM.
Terapia de meninere i administrarea ATRA sunt benefice la pacienii cu leucemie
acut promielocitar (III,A) [16].
560
Leucemiile acute
Tratamentul recderilor i formelor refractare
Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de tratament
este alotransplantul, dac este posibil, efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua
remisiuni la pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari
(supravieuire la 5 ani de 25-30%), sau dup tratamentul de reinducie [9].
Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe
utilizarea asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline)
sau fludarabin sau topotecan.
Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi
monoclonali anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3 [9,13].

TABEL 12-16. Protocoale de chimioterapie utilizate n recderea LAM

Protocolul FLAG
Fludarabin 25-30 mg/m
2
Citarabin 2000 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-5
G-CSF 0.4 mg/zi S.C. pn la remisie

Protocolul CAT
2
Topotecan 1.25 mg/m
2
Citarabin 2000 mg/m
2
/zi S.C. zilele 2-6

La momentul celei de-a doua remisiuni sau la remisiunile subsecvente, pacienii sunt candidai
pentru transplant alogenic cu un donator HLA compatibil nenrudit.
n leucemia acut promielocitar, terapia cu trioxid de arsenic poate induce remisiunea chiar i la
pacienii care au devenit refractari la ATRA (III,B) [16].
Tratamentul LA promielocitare (LAM3)
Se deosebete de celelalte forme prin frecvena crescut a sindromului de coagulare
intravascular diseminat (CID) care necesit o terapie susinut (vezi Tratamentul
simptomatic) i rspunsul terapeutic la un agent non-citostatic: isotretinoin (acid all-
trans-retinoic, ATRA).
ATRA 45 mg/m
2
/zi P.O. poate induce RC (n cadrul protocolului de inducie) la 70-
90% din pacienii cu LAM3 ce posed i translocaia t(15;17)16,17. Remisiunea nu
este de lung durat i de aceea se prefer asocierea cu CHT clasic a LAM.
ATRA acioneaz ca un agent difereniator, permind deblocarea procesului de
difereniere i maturare a celulelor leucemice i restaurarea hematopoiezei nonclonale.
Rspunsul se caracterizeaz prin creterea progresiv a numrului de globule albe, cu un
maxim ntre zilele 12-14, urmat de creterea progresiv a maturaiei mieloide i
dispariia promielocitelor leucemice.
Strategia terapeutic a LA promielocitare include o faz de inducie (bazat pe
ATRA i antracicline), o faz de consolidare (antracicline), o faz de ntreinere
(ATRA i metotrexat+6-mercaptopurin n doze mici).
mai multe studii au artat c antraciclinele sunt eseniale n terapia LAM3, i c n aceast
form s-ar putea renuna la tratamentul cu citarabin.
561
HEMOPATII MALIGNE
Rata RC este de 80-90%, cu supravieuiri de 70-75%. Numrul crescut de leucocite
la diagnostic este un factor de prognostic negativ semnificativ.
Avnd n vedere potenialul de curabilitate al LAM3, diagnosticul corect este foarte
important. Dac nu se evideniaz anomalia caracteristic t(15;17) prin examen
citogenetic, este necesar efectuarea PCR sau FISH pentru evidenierea PML-RAR. De
asemenea, este important monitorizarea bolii reziduale prin testare molecular.
Aproximativ 90% din pacieni pot deveni PCR-negativi pentru PML-RAR dup faza de
inducie i 2 cure de consolidare.
Dac PCR redevine pozitiv, se poate administra trioxid de arsenic (induce apoptoza
celulelor PML-RAR i diferenierea celulelor leucemice, putnd induce remisiunea
molecular la 85% din pacieni (i, eventual, la a doua remisiune) se poate efectua auto-/
alogref sau se poate continua tratamentul de ntreinere cu trioxid de arsenic [9,14,15].
Principii terapeutice n LA promielocitar
tratament de inducie bazat pe ATRA i CHT (antracicline);
tratament de consolidare (2-3 cicluri de CHT pe baz de antracicline);
se pare c nu exist un rol semnificativ al ara-C n inducie i consolidare;
tratament de ntreinere cu ATRA i CHT low-dose (6-mercaptopurin+metotrexat);
scopul tratamentului este negativitatea molecular;
trioxidul de arsenic este eficient la pacienii cu recdere sau boal refractar [14].

TABEL 12-17. Tratamentul LA promielocitare

Faza de inducie
Idarubicin 12 mg/m
2
I.V. zilele 2,4,6,8
Isotretinoin 45 mg/m
2
P.O. zilele 1-90 (sau pn la RC)

Faza de consolidare
Ciclul 1
Idarubicin 5 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Ciclul 2
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Ciclul 3
Idarubicin 12 mg/m
2
I.V. ziua 1

Faza de ntreinere
Isotretinoin 45 mg/m
2
P.O. zilele 1-15, la fiecare 3 luni
Metotrexat 15 mg/m
2
I.M. ziua 1, sptmnal
2
P.O. zilnic
Se repet timp de 2 ani.

Se adreseaz complicaiilor leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl.
iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele
organice asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice
tranzitorii), oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).
562
Leucemiile acute
Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele
cauze de mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de
infiltraia leucemic/ CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i feno-
menului de translocaie microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei
saprofii i cei multiplu rezisteni (de spital), putnd surveni infecii bacteriene
(stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S. viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas),
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Cytomegalovirus) [2,9,15].
izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor;
instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea
prelevrilor bacteriologice:
se demareaz empiric, cu o asociere cu spectru larg care s acopere i bacteriile Gram-
negative: beta-lactamin/ cefalosporin de generaia III + aminoglicozid antistafilococic
(vancomicin, fosfomicin);
dac febra persist >48h, se asociaz antistafilococicul, iar ulterior, un antifungic
(amfotericina B 1-2 mg/kg/zi, fluconazol [Diflucan
] 200 mg/zi) i, eventual, tratament

antiviral (aciclovir pentru HSV, foscarnet pentru CMV) [2,9,15].
tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand;
transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite necontrolate
de antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat.
Tratamentul hemoragiilor
Trombocitopenie
concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, cnd
trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm
3
(factori de risc crescut sepsis, alt
tulburare de coagulare asociat, folosirea concomitent a antibioticelor). Valoarea Tr
trebuie meninut >20.000/mm
3
, respectiv >50.000/mm
3
la pacienii cu LAM3 [2,9,15].
Sindrom de coagulare intravascular diseminat (CID)
transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea Tr >20.000/mm
3
la pacienii
asimptomatici, i >50.000/mm
3
la cei care sngereaz;
crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100 mg/dl;
plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare activ;
heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de coagulare
antifibrinolitice (acid epsilon-amino-caproic [EACA] sau acid tranexamic) pentru cei care
continu s sngere sub heparin [2,9,15].
Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic
aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine i urinare.
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n
formele hiperleucocitare.
aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare;
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat)
sau 14%o (o treime din aportul lichidian);
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric) i, ulterior,
allopurinol 100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput [2,9].
563
HEMOPATII MALIGNE
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare:
leucaferez pn cnd numrul de celule blastice scade la >50.000/mm
3;

hidratare + alcalinizare;
hidroxiuree n doze mari, sau demararea rapid a tratamentului de inducie;
evitarea transfuziilor eritrocitare (pot agrava vscozitatea sanguin) [2,9].
Rspunsul la terapia de inducie va fi monitorizat prin examinare fizic, examene
hematologice i puncii aspirative medulare repetate. n cursul aplaziei medulare induse
de terapia de inducie se va efectua un aspirat medular (evaluarea persistenei blatilor).
Remisiunea LAM este certificat de celularitatea medular normal, nivelul blatilor
<5% n mduv, i hematopoiez de aspect morfologic normal (grad de recomandare
B) [16].
URMRIRE
Pacienii vor fi urmrii clinic i prin examene hematologice pentru a depista precoce
recidiva. Examinarea repetat a mduvei prin puncii aspirative prezint o valoare
incert la pacienii n remisiune, fr evidene clinice/hematologice de recidiv [16].

Bibliografie
1. Bn M, Bernier M, Castoldi G, et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias.
Hematologica 1999;84(11):1024-1034.
2. Beutler E, Lichtman M, Coller B, et al. Williams Hematology. 6th ed. Londra: McGraw-Hill Medical
Publishing Division, 2001:1047-1085,1141-1162.
3. British Committee for Standards in Hematology / British Society for Hematology. Guidelines on
management of acute myeloid leukemia in adults. Br J Hematol 2006;135:450-474.
4. Cheson B, Bennet M. Revised recommendations of International Working Group for diagnosis,
standardization of response criteria, treatment outcomes and reporting standards for therapeutic trials in
acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
5. Conter V, Rizarri C. Acute lymphoblastic leukemia. Orphanet Encyclopedia 2004.
6. Densmore J, Camitta B, Williams M. Acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. ASH-
SAP (American Society of Hematology Self-Assessment Programme) 2006:228-234
7. Faguet G. Hematological malignancies: methods & techniques. Londra: Humana Press, 2000:198-201.
8. Gkbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2006:122.
9. Hoffman R. Hematology - basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:cap 59-66.
10. Johnson PRE, Liu Yin JA. Acute myeloid leukemia in the elderly: biology and treatment. Br J Hemtol
1993;83:1-6.
11. Larson R. Acute lymphoblastic leukemia in adults. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute
lymphoblastic leukemia. Hematology ASH 2005:118-121.
12. Linker C, Damon L, Ries C, et al. Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002;20(10):2464-2471.
13. Tallman M. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other
novel agents. Hematology ASH 2005:143-149.
14. Tallman M, Nabhan C, Camitta B. Acute myeloid leukemia. ASH-SAP (American Society of Hematology
Self-Assesement Programme) 2006:211-223.
15. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins 2006:
348-402, 417-447.
16. Fey M. Acute myeloblastic leukemia in adult patients: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis,

564
Leucemia mieloid cronic

Leucemia mieloid cronic (LMC) sau leucemia granulocitar cronic (LMC) este o
boal clonal a celulei stem hematopoietice, ce se manifest n primul rnd prin
expansiunea compartimentului mieloid. LMC apare la nivelul unei celule stem ce a
dobdit o anomalie molecular specific cromosomul Philadelphia (crs Ph1) care
i confer un avantaj de proliferare n raport cu celulele stem normale [6,12].
Crs Ph1 apare att la nivelul liniei granulocitare ct i al celor monocitare, megacariocitare,
eritroide, ntr-o parte din limfocitele B i chiar (ntr-o proporie mic) n limfocitele T. Crs Ph1,
rezult dintr-o translocie reciproc ntre braul lung al crs 9 i braul lung al crs 22 t(9;22); prin
unirea genei ABL cu regiunea BCR de pe crs 22 se formeaz gena de fuziune BCR/ABL, ce are
ca produs o protein anormal cu greutatea molecular de 210 kDa p210. Exist variante ale
acestei proteine p230 (foarte rar, la pacienii cu leucemie cu neutrofile) i p190 (la pacienii cu
LAL Ph+) n care punctul de fractur n gena BCR este altul (m-BCR sau BCR2), rezultnd o
gen de fuziune a crei transcripie va duce la sinteza unei proteine de fuziune mai mici.
Crs Ph1 este depistat la examenul citogenetic la 90% din pacienii cu LMC. La aproximativ 40%
dintre pacienii Ph, gena de fuziune BCR/ABL a fost evideniat la nivelul crs 22 prin tehnici
FISH. La aproximativ 5% dintre pacienii cu LMC nu se identific modificri citogenetice sau
moleculare. La foarte puini pacieni s-au identificat alte anomalii citogenetice t(5;12) sau
t(8;13) considerndu-se c acetia au un alt sindrom mieloprolferativ [6,9,12].
EPIDEMIOLOGIE
LMC reprezint 1520% din cazurile de leucemie la adult. Incidena LMC este de circa
13/1.000.000 locuitori/an, i crete progresiv cu vrsta (mediana la diagnostic este n jur
de 55 ani, dar boala poate apare la orice vrst). Se semnaleaz, n ultimii ani, o cretere
a incidenei la vrste tinere, i apariia chiar la copii i nou-nscui. Frecvena bolii este
aproximativ egal la cele dou sexe (raport B:F=1.4-2.2) [6].
ETIOLOGIE
Factorii cauzali rmn necunoscui n majoritatea cazurilor. Implicarea radiaiilor
ionizante rmne stabilit. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate expunerea la
benzen i fumatul, dar studiile extensive nu au reuit s confirme aceast asociere [6].
Proteina himeric de fuziune p210 (i respectiv p190) are o activitate tirozinkinazic
mult crescut (net superioar echivalentei sale normale, c-abl) i o capacitate crescut
de autofosforilare. Proteina p210 este prezent numai n citoplasm, unde este capabil
s fosforileze cteva substrate, activnd o serie de cascade de semnale intracelulare ce
influeneaz procesul de cretere i difereniere celular [6,12]:
activarea i cooperarea cu ciclina D (permite tranziia ntre fazele G1-S din ciclul celular)
activarea cascadelor de semnalizare intracelular activate de citokine cu rol n procesul de
cretere i difereniere, cu dobndirea independenei acestor procese i a supravieuirii
perturbarea activitii integrinelor (molecule cu rol n adeziunea celulelor precursoare i
progenitoare hematopoietice la structurile stromale medulare, ceea ce reduce controlul
acestora din urm asupra proliferrii i diferenierii celulelor hematopoietice) poate fi
responsabil de eliberarea prematur n snge a progenitorilor granulocitari Ph1+ i a
precursorilor prematuri; astfel se explic i invadarea leucemic a altor organe, cu apariia
hematopoiezei extramedulare, predominant n splin [6,9,12]
Toate aceste elemente fac ca celulele cu translocaia BCR/ABL s scape de sub
controlul fiziologic asupra creterii i diferenierii celulare i s devin leucemice.
565
HEMOPATII MALIGNE
Pe de alt parte, prezena BCR/ABL poate induce inhibiia apoptozei n celulele
leucemice, aparent prin activarea genei ras, ducnd la creterea transcripiei genei myc.
Proteina rezultant are rol n protejarea celulei de declanarea apoptozei [6,9,12].
Consecinele prezenei BCR/ABL, prin intermediul afectrii proliferrii i diferenierii
celulare i a apoptozei, vor fi [6,9]:
proliferare/ expansiune anormal, necontrolat a celulelor progenitoare i precursoare
Ph1+, eliberarea lor prematur n circulaie i dirijarea spre situsuri extramedulare;
afectarea predominant a liniei mieloide, dar i a liniilor eritroid i limfoid;
tendina de a achiziiona, n evoluie, noi anomalii cromosomiale, care vor permite
trecerea spre faza accelerat i, n final, cea blastic.
DIAGNOSTIC
Evoluia spontan a bolii, n absena tratamentului, este progresiv (median de
supravieuire de 3-5 ani), i cuprinde adesea dou faze, uneori trei [6,9,12]:
faz cronic (<10% blati i promielocite n mduv sau n sngele periferic;
hiperleucocitoz cu mielemie i un procent important de polinucleare cu funcie
conservat) poate fi, n general, controlat prin terapia convenional, ns cu
meninerea unui procentaj sczut de celule Ph1+; n timp, eficacitatea terapeutic
diminueaz, astfel c dup un interval de 2-6 ani evolueaz spre:
faz de accelerare (10-19% blati n mduv sau n sngele periferic; asociaz
deseori semne de insuficien medular) este mai rezistent la tratamentul
convenional; nu este obligatorie, fiind oricum urmat, relativ rapid (6-18 luni), de:
faz de acutizare sau transformare blastic (>20% blati n mduv sau n sngele
periferic; semne de insuficien medular i semne de sindrom tumoral) are
evoluie letal n 6 luni [6,9,12].

FAZA CRONIC
n 25-37 % din cazuri, descoperirea LMC este ntmpltoare, ocazionat de un examen
sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar cnd numrul de leucocite
depete 30.000/mm
3
.
Examen clinic
Debutul clinic este adesea insidios, i poate fi marcat de:
semne funcionale astenie, anorexie, scdere n greutate, dispnee, hemoragii,
manifestri digestive, alterarea strii generale (datorat anemiei, splenomegaliei, sau
metabolismului accelerat), transpiraii profuze, febr (rar);
splenomegalie (50-70%) semn clinic major; adesea monstruoas, uneori corelat
invers proporional cu durata fazei cronice;
hepatomegalie mai rar (20-45% din cazuri);
adenopatii rare; pot semnifica un prognostic rezervat, iar apariia lor marcheaz
adesea instalarea fazei accelerate;
dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal (semnul Craver);
complicaii criz de gut, infarct splenic, priapism, hemoragii (gingivoragii
spontane, purpur, echimoze extinse etc.), tromboze, tulburri de vedere (datorate
hemoragiilor retiniene, edemului papilar i stazei venoase).
566
Rar, la pacienii cu hiperleucocitoz major pot aprea manifestri de hiper-vscozitate
sanguin (leucostaz): cefalee, ameeli, vertije, tinitus, tulburri ale strii de contien,
confuzie, neuropatie central i periferic, manifestri de insuficien respiratorie,
gangrena extremitilor, accidente vasculare cerebrale, necroz medular [6,9,12].
Hemograma este sugestiv pentru diagnostic:
Hiperleucocitoz (GA 20.000-200.000/mm
3
; uneori <12.000/mm
3
sau >500.000/mm
3
);
analiza frotiului de snge periferic pune n eviden o mielemie important, cu prezena
precursorilor mieloizi n toate stadiile de maturaie: mieloblati (<10%), promielocite,
mielocite, metamielocite i nesegmentate, neutrofile segmentate (30-40%);
Bazofilele de obicei crescute (dar >7% n mai puin de 10-15% din cazuri; creteri spre
15-20 % survin n faza accelerat);
Eozinofilele crescute (dar n mai mic msur dect bazofilele);
Anemie normocrom, normocitar (adesea discret pn la moderat);
Trombocitoz (500.000-600.000/mm
3
, rar mai important) la 35-50% dintre pacieni; se
asociaz adesea un deficit funcional al trombocitelor.
Mielograma nu este necesar pentru confirmarea diagnosticului, dar se efecteaz
pentru a exclude transformarea blastic i pentru examenul citogenetic.
Se depisteaz o mduv bogat, hiperplazic, cu o celularitate de 75-90% i reducerea
procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar, n toate etapele de maturaie, este
net predominant (80-90%), cu o deviere la stnga a curbei de maturaie mult mai
evident ca n periferie. Sunt prezente un numr crescut de eozinofile i bazofile.
Raportul ntre seria eritroid i mieloid n mduv este mult crescut. Adesea, se remarc
o hiperplazie megakariocitar (celule mici, hipolobulate) i modificri displazice pe toate
liniile celulare. Uneori sunt depistai nuclei de megakariocite i n sngele periferic. n
mduva (i splina) a 10-20% dintre pacieni se evideniaz celule asemntoare celulelor
Gaucher. Ele reprezint fagocite mononucleare care au fagocitat sfingolipide leucocitare
eliberate n exces de granulocitele leucemice [1,2,7].
Biopsia medular confirm hiperplazia esutului hematopoietic cu dispariia
complet a spaiilor grase medulare i prezena fibrelor de reticulin n proporie
normal sau uor crescut.
Alte investigaii :
fosfataza alcalin leucocitar (FAL) evident sczut, chiar absent, n 90% din cazuri; n
caz de infecii, procese inflamatorii, sarcin, evoluia spre faza acutizat, apariia unei a
doua neoplazii sau inducerea terapeutic a remisiunii hematologice, FAL revine la normal
sau crete la niveluri patologice;
Scderea scorului FAL nu este patognomonic pentru LMC, fiind semnalat i n
hemoglobinuria paroxistic nocturn, hipofosfatasia congenital, unele cazuri de
mielofibroz idiopatic, sindrom mielodisplazic i LAM;
creterea important a concentraiei serice a vitaminei B
12
i a lizozimului seric;
trombopatie dobndit, cu alungirea TS i scderea adezivitii i agregabilitii
plachetare, eventual o alungire a timpului de protrombin Quick (TQ) prin asocierea unui
deficit de factor V;
creterea uricemiei i uricuriei, creterea LDH;
creterea histaminemiei i a nivelului metaboliilor urinari ai histaminei;
fals hiperpotasemie (datorit eliberrii K
+
intracelular din plachete sau leucocite, dup
recoltarea de snge venos);
hipercalcemie (datorat distruciilor osoase sau, foarte rar, unei substane serice cu
activitate parathormon-like produs de celulele blastice);
567
HEMOPATII MALIGNE
studiul in vitro al funciilor granulocitare evideniaz adezivitate sczut la stroma
medular, ncetinirea migrrii extravasculare, reducerea activitilor de fagocitoz i
bactericidie, scderea coninutului n lactoferin i lizozim. Totui, la pacienii n faza
cronic a LMC, riscul infecios nu este crescut (spre deosebire de cei cu leucemie
limfatic cronic).
Depistarea translocaiei i a transcriptului BCR/ABL examen decisiv pentru
diagnosticul pozitiv i diferenial al LMC, i n monitorizarea rspunsului terapeutic:
analiza citogenetic convenional studiul cariotipului celulelor tumorale, cu
evidenierea crs Ph1;
fluorescena cu hibridizare in situ (FISH) i polymerase chain reaction (PCR) permit
studiul n biologie molecular al cariotipului, pentru confirmarea translocaiei la pacienii
Ph1+, i evidenierea ei la cei Ph1;
revers-transcriptazPCR (RT-PCR) i PCR cantitativ (QT-PCR) pot evidenia
trancriptul BCR/ABL n sngele periferic.

FAZA ACCELERAT
Este o faz de tranziie spre transformarea blastic, cu durata median de circa 1 an; este
destul de imprecis caracterizat, iar uneori pacienii pot fi asimptomatici [6,9,12].
Examen clinic:
febr, scdere n greutate, transpiraii nocturne, dureri i leziuni litice osoase,
hepatosplenomegalie progresiv, complicaii hemoragice sau trombotice;
Semnele i simptomele sunt tot mai greu de controlat de ctre tratamentul uzual.
Hemograma:
hiperleucocitoz progresiv, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv,
trombocitopenie/trombocitoz) dar cu persistena mielemiei;
creterea procentului de eozinofile i bazofile peste 20%;
procent de blati crescut n snge i mduv, fr a depi 20%;
fibroz medular mai accentuat.
Citogenetic
examenul cariotipului evideniaz apariia de anomalii cromosomiale suplimentare pe
lng crs Ph1: trisomia 8, izocromosomul 17, un al doilea crs Ph etc.

FAZA DE ACUTIZARE (BLASTIC)
Este modul constant de evoluie a bolii, dup 1-10 ani (n medie 4-5 ani) putndu-se
instala rapid, brutal, sau treptat, etalat pe mai multe luni. Aproximativ 20-40% dintre
pacieni evolueaz direct, fr a trece prin faza de accelerare.
Principala diferen citologic ntre faza blastic i cea cronic o constituie gradul de
difereniere a celulelor precursoare mieloide. n faza cronic, mieloblatii seamn cu
cei normali, nereacionnd la reaciile citochimice cu PAS, negru Sudan, peroxidaz. n
faza blastic, celulele blastice au aspect patologic i reacii pozitive.
n plus, n plan citogenetic, apar noi anomalii cromozomiale, care preced cu luni de zile
instalarea fazei de acutizare i pot fi detectate n celule din mduv, tumori
extramedulare, splin [6,9,12].
568
Examen clinic:
astenie, anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii, prurit;
instalarea insuficienei medulare (anemie, trombopenie, numr variabil de leucocite
i blastice circulani) poate avea drept consecin apariia de complicaii infecioase,
hemoragii cutaneo-mucoase, infiltrri extramedulare ganglioni limfatici, pleur,
tegumente, esut subcutanat (cloroame), SNC (manifestri neurologice) [6,12].
Investigaii paraclinice:
Hemograma:
eozinofilele, i mai ales bazofilele (>20%), cresc n sngele periferic; bazofilia extrem se
poate asocia cu hiperaciditate i ulcer peptic [6,12];
blati promielocite > 30% n mduv sau n sngele periferic;
creterea fibrozei medulare.
Citogenetic:
aproximativ 70% dintre pacieni au blati de linie mieloid (Mo-M2, M4-M7), 20% au
blati de linie limfoid B, iar restul de 10% au blati de lineaj mixt, mieloid i limfoid;
anomalii citogenetice suplimentare crs Ph1 70-80 % dintre pacienii n faza blastic
posed hiperdiploidie (68%), pseudodiploidie (23%), hipodiploidie (8%), trisomie 8
(50%), duplicare Ph1 (40%), izocromosom 17 (25%), pierderea crs Y (12%) [6,12].

TABEL 12-18. Criteriile de definire a fazelor LMC [10,12]

Criteriile OMS
Faza cronic
- blatii din snge i mduva osoas <10-12%
- scderea dimensiunilor splinei i revenirea la normal a constantelor sangvine sub tratament

Faza accelerat (unul sau mai multe criterii)
- blatii din sngele periferic i/sau blatii medulari 10-19%
- bazofilie n sngele periferic >20%
- trombopenie persistent <100000/mm
3
(fr relaie cu terapia), sau trombocitoz >1.000.000/mm
3

(fr rspuns la tratament)
- creterea progresiv a dimensiunilor splinei, fr rspuns la tratament
- creterea progresiv a valorii GA, fr rspuns la tratament
- evidenierea citogenetic a evoluiei clonale

Faza de transformare blastic (unul sau mai multe criterii)
- blatii n snge sau n mduv >20%
- prezena de localizri extramedulare ale celulelor blastice
- dispunerea n grmezi de dimensiuni mari a blatilor (biopsie osteomedular)

Criteriile Sokal de definire a fazei accelerate
Blati periferici sau medulari >5%
Bazofile >20%
Trombocite >1.000.000/mm
3
(sub tratament), sau anemie i trombocitopenie (r relaie cu terapia)
Neutrofile numeroase, cu anomalii Pelger-Huet-like, eritroblati, fragmente de nuclei de
megacariocte n sngele periferic
Timpul de dublare al leucocitelor <5 zile
Evoluie clonal
Fibroz medular colagenic
Splenomegalie progresiv
Febr de origine neprecizat
569
HEMOPATII MALIGNE
Criteriile Registrului Internaional de Transplant
Blati medulari sau periferici >10%, blati periferici sau medulari+promielocite >20%
Valoarea leucocitelor dificil de controlat cu hidroxiuree sau busulfan
Timp scurt de dublare a GA (<5 zile)
Anemie I trombocitopenie neresponsive la tratamentul cu busulfan sau hidroxiuree
Trombocitoz persistent
Bazofile i eozinofile n sngele periferic 20%
Evoluie clonal
Splenomegalie progresiv
Mielofibroz

Criteriile MD Anderson Cancer Center
Blati n sngele periferic >15%
Blati periferici+promielocite >30%
Bazofile >20%
Trombocite <100.000/mm
3
, fr legtur cu terapia
Evoluie clonal

FORME VARIANT
LMC fr crs Ph1
Cazurile de LMC fr cromozom Ph1 sau translocaie BCR/ABL la investigaiile de
biologie molecular au caractere care le difereniaz de forma clasic [6,9,12]:
pacieni mai vrstnici (vrsta median la diagnostic 60-65 ani);
discret predominan masculin;
majoritatea pacienilor sunt simptomatici la diagnostic (<20% diagnosticai fortuit);
manifestrile clinice se datoreaz mai frecvent disfunciei medulare dect infiltraiei
organice (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort, paloare, dureri anginoase,
manifestri de insuficien cardiac sau status hiperdinamic, scdere n greutate,
alterarea strii generale (statusul de performan ECOG 2), complicaii infecioase
i hemoragice (20-40%);
splenomegalie mai redus;
leucocitoz moderat (<75.000-50.000/mm
3
), asociind frecvent monocitoz, bazofilie
sczut, anemie i trombocitopenie;
prognostic mai rezervat, cu o durat median de supravieuire ntre 6-30 luni; factorii
de prognostic sever sunt reprezentai de vrsta naintat, starea general alterat,
scderea n greutate, anemia, trombocitopenia, procentul crescut de blati n sngele
periferic sau mduv;
terapia citostatic nu antreneaz remisiuni i se complic adesea cu anemie i
trombocitopenie refractare.
LMC juvenil
Survine la copii sub vrsta de 4 ani (mediana vrstei la diagnostic 22 luni). Se manifest
prin:
anemie, trombopenie <100.000/mm
3
, leucocitoz modest (15.000-50.000/mm
3
), cu
monocite i celule monocitoide n proporie de 25-30%;
numr sczut de blati (<10 %);
rspuns terapeutic redus [12].
570
Leucemia mielo-monocitar cronic
Este o form rar, ce afecteaz predominant brbaii vrstnici, dar se poate diagnostica
la orice vrst, prin:
manifestri clinice legate de anemie, hemoragii, splenomegalie;
lipsa crs Ph1 din celulele medulare;
monocitoz cu valori uneori >50.000/mm
3
, trombocitopenie, lipsa eozinofiliei i
bazofiliei n sngele periferic;
modificri displazice pe seria eritroid i mieloid.
Un numr mic de pacieni prezint un tablou asemntor cu al LAM3, cu eozinofilie
important i absena bazofiliei, dar cu asocierea unor anomalii citogenetice: t(5;12)
(rspuns bun la terapia cu imatinib), t(8;13) (evoluie nefavorabil) [12].
Leucemia cronic cu neutrofile
Este o afeciune foarte rar, caracterizat prin:
mduv hipercelular i creterea numrului de neutrofile n sngele periferic, fr
prezena precursorilor imaturi, a bazofiliei sau a eozinofiliei;
nivel FAL crescut;
examen citogenetic normal.
Este necesar diagnosticul diferenial cu alte cauze de neutrofilie, ns majoritatea
pacienilor sunt asimptomatici, au splenomegalie moderat i nu necesit tratament [12].

Reacii leucemoide din infecii, sindroame inflamatorii severe, cancere: mielemie mai
redus (5%), cu forme mai mature, biopsie medular normal, FAL crescut,
anomalii citogenetice absente;
Osteomielofibroz: debut mai tardiv, fibroz medular colagenic mutilant
(biopsie), asociat cu metaplazie mieloid n splin, splenomegalie enorm, eritremie
cu eritrocite n lacrim (frotiu), crs Ph1 absent;
Poliglobulie primitiv, trombocitemie esenial: leucocitoz i mielemie moderate,
crs Ph1 absent;
Leucemii acute: hiatus leucemic (frotiu), blastoz medular >30%, asocierea unei
insuficiene medulare cu pancitopenie manifest.
Leucemie mielo-monocitar cronic (aparine sindroamelor mieloproliferative;
sindromul mielo-monocitar cronic aparine sindroamelor mielodisplazice): mas
tumoral uneori mai voluminoas, serozite, atingeri cutanate, insuficien medular
(anemie, trombopenie), leucocitoz cu monocitoz i mielemie moderat (frotiu),
dismielopoiez i mieloproliferare (mielograma, biopsia medular), crs Ph1 absent;
Tabagism cronic: hiperleucocitoz cu polimorfonucleare neutrofile [6,9,12].
COMPLICAII
Sunt datorate proliferrii leucemice sau terapiei: anemie, infecii (rare n faza cronic),
hemoragii (prin trombopatia asociat) sau tromboze (priapism), infarct splenic, ruptur
splenic, adenopatii (prognostic negativ), complicaii pulmonare (infarct, infecii),
osoase (dureri, distrucii, hipercalcemie), ale SNC (leucostaz, hemoragii, tromboze,
infiltraii subarahnoidiene), metabolice (crize de gut, litiaz urinar) [6,9,12].
571
HEMOPATII MALIGNE
PROGNOSTIC
Avnd n vedere aceast multitudine de factori, Sokal a propus, n urma unor studii
multicentrice, o ecuaie (Tabel 3) ce permite obinerea unui indice de risc relativ, pentru
aprecierea prognosticului i modularea terapiei. Acesta stratific bolnavii cu risc crescut
(scor >1.2), intermediar (scor 0.8-1.2) sau sczut (scor <0.8) [13].

TABEL 12-19. Scorul prognostic Sokal

Ecuaia Sokal
(+)/0(t)* = 0,0116 x (V43,4) + 0,0345 x (S7,51) + 0,188 [(Tr/700)
2
0,563] + 0,0887 x (B2,10)

V, vrsta; S, dimensiunea splinei; Tr, numrul de trombocite (x10
9
); B, procentul de blati din snge
* pentru pacienii sub 45 ani: splina, procentul de blati n snge, hematocritul, sexul (negativ pentru brbai)

Indicele Sokal Durata median de supravieuire
IS = < 0.8 60 luni
IS = 0.8-1.2 45 luni
IS = >1.2 30 luni

O alt variant de scor prognostic este scorul european Hasford (1998), ce are n
vedere vrsta (ani), numrul de trombocite (x10
9
), dimensiunea splinei (cm sub rebordul
costal), procentul de blati n sngele periferic (%), procentul de eozinofile n periferie
(%), procentul de bazofile n sngele periferic (%). Categoriile de risc sunt:
risc sczut (SH <780) supravieuire 98 luni;
risc intermediar (SH 781-1480) supravieuire 65 luni;
risc nalt (SH >1481) supravieuire 42 luni [5].
Scorul Sokal rmne instrumentul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite
estimarea medianei de supravieuire pentru fiecare grup de pacieni, ca i compararea
rezultatelor diferitelor scheme terapeutice propuse.
Tratamentul eficient al LMC trebuie s realizeze dou obiective principale:
controlul manifestrilor hematologice ale bolii:
asigurarea citoreduciei, pentru a evita complicaiile trombotice;
prevenirea progresiei spre faza blastic, prelungind astfel durata de supravieuire;
suprimarea clonei patologice (Ph1+).

n ultimii ani s-au fcut progrese considerabile n tratamentul LMC. Exist posibilitatea
eradicrii celulelor leucemice pin transplant de celule stem, iar tratamentul cu imatinib a
dus la prelungirea semnificativ a supravieuirii comparativ cu tratamentele anterioare.
Rspunsul terapeutic la pacienii cu LMC se apreciaz la nivel:
hematologic;
citogenetic (definit n funcie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat
ntr-un moment oarecare al tratamentului);
molecular (permind evaluarea bolii minime reziduale) [10].
572
Rspunsul hematologic
Complet:
normalizarea numrului de leucocite (<10.000/mm
3
);
normalizarea numrului plachetelor (<450.000/mm
3
);
fr celule imature n sngele periferic: blati, promielocite, mielocite;
dispariia tuturor semnelor i simptomelor, dispariia splenomegaliei palpabile.
Parial:
persistena celulelor imature n sngele periferic;
trombocite sczute cu 50% fa de valoarea pretratament, dar cu valori >450.000/mm
3;

remisiune hematologic complet, cu persistena splenomegaliei dar <50% fa de
dimensiunile preterapeutice.
Rspunsul citogenetic:
Complet nici o metafaz Ph1+;
Parial 1-34% metafaze Ph1+;
Major complet + parial;
Minor 35-95% metafaze Ph1+;
Minim >95% metafaze Ph1+;
Rspunsul molecular:
Minor (RMMin) = scderea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu
valoarea median pretratament (calculat prin msurarea nivelului BCR-ABL/BCR
la 30 pacieni n sngele prelevat imediat nainte de nceperea studiului);
Major (RMMaj) = BCR-ABL/BCR 0.045%;
Complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau scdere BCR-ABL/BCR cu >4.5 log.
MODALITI TERAPEUTICE
Imatinib mesilat
Imatinib este un agent terapeutic avnd ca aciune specific inhibarea tirozinkinazei
BCR/ABL, i unii dintre receptorii tirozinkinaz din subgrupul III (receptorul c-Kit,
receptorul PDGF [platelet-derived growth factor], ca i receptorul factorului celulelor
stem), ceea ce l face un agent terapeutic activ n LMC i n tumorile gastro-intestinale
stromale (TGIS) [3,12].
BCR/ABL este o tirozinkinaz permanent activ, care funcioneaz prin legarea ATP
(adenozintrifosfat) i transferarea grupului fosfat (PO
4
) de pe ATP pe reziduurile
tirozinice de pe diferite substrate. Aceasta determin excesul proliferativ al celulelor
mieloide care caracterizeaz LMC.
Imatinib este un inhibitor de tirozinkinaz din clasa 2-fenilaminopirimidine, care
acioneaz prin blocarea legrii ATP pe tirozinkinaza BCR/ABL, inhibnd astfel
aciunea enzimei. n absena activitii tirozinkinazice ale BCR/ABL, substratele nu mai
pot fi fosforilate, ceea ce determin ntreruperea evenimentelor urmtoare i, deci, a
proliferrii aberante.
Tratamentul cu imatinib s-a dovedit superior ca tratament de prim linie comparativ cu
asocierea de interferon cu ara-C, cu o rat a rspunsului citogenetic major la 1 an de
83% vs. 20% [11].
573
HEMOPATII MALIGNE
Se constat, de asemenea, c tratamentul cu imatinib duce la o rat mult sczut de
progresie a pacienilor ctre faza blastic i produce rspuns citogenetic complet i
rspuns molecular major la un procent important de pacieni n faz cronic (69%, i
respectiv 40%) dup 12 luni de tratament.
Studiile moleculare pe termen lung au artat c aproximativ 25-30% dintre pacieni nu
vor obine rspuns molecular major dup 60 de luni de tratament, i aproximativ 10-
15% dintre pacienii tratai cu imatinib n prima linie vor avea progresia bolii. Cu toate
c majoritatea pacienilor vor obine rspuns citogenetic major, se pare c nu este
posibil eradicarea complet a boli cu acest tratment [6,7,9,12].
Monitorizarea tratamentului
La iniierea tratamentului i, periodic, n timpul acestuia (sptmnal n prima lun,
bilunar n urmtoarele 2 luni, apoi lunar), se vor face bilanuri clinico-biologice:
hemograma complet, testele hepatice (transaminaze, bilirubina, FA, GGT).
Se va monitoriza rspunsul terapeutic, iniial la nivel hematologic, ulterior la nivel
citogenetic i cel molecular (PCR sau QT-PCR pentru detectarea transcriptului
BCR/ABL), pentru a depista din timp pacienii ce dezvolt rezisten la tratamentul
cu imatinib sau cei refractari. n prezent se consider c nu este oportun i sigur
oprirea tratamentului cu imatinib, chiar la pacienii cu rspuns molecular major,
existnd riscul recderii bolii la sistarea tratamentului [6].
Analiza mutaiilor domeniului kinazei ABL (KD) poate aduce informaii
suplimentare i trebuie efectuat n faza cronic i accelerat, n urmtoarele
circumstane:
rspuns inadecvat (fr rspuns hematologic la 3 luni, fr rspuns minim citogenetic la 6
luni, fr rspuns citogenetic major la 12 luni);
apariia oricrui semn al pierderii rspunsului terapeutic (recdere hematologic,
reapariia celulelor Ph1+ sau creterea nivelului BCR/ABL) [10].
Modificarea dozelor
Doza de imatinib recomandat n faza cronic a bolii este de 400 mg/zi, iar n faza
accelerat sau n faza blastic de 600 mg/zi.
Creterea dozei de la 400 mg la 600 mg n faza cronic sau de la 600 mg la 800 mg n
faz blastic poate fi luat n considerare dac boala este progresiv, dac nu s-a obinut
un rspuns satisfctor sau dac se pierde rspunsul hematologic / citogenetic obinut
iniial.
n cazul apariiei neutropeniei sau trombocitopeniei severe, doza de imatinib trebuie
ajustat sau tratamentul trebuie ntrerupt [6].
Creterea dozelor de imatinib n faza cronic a bolii se recomand n urmtoarele
circumstane [9]:
lipsa rspunsului hematologic complet dup 3 luni de tratament;
lipsa oricrui tip de rspuns citogenetic dup 6 luni de tratament;
lipsa rspunsului citogenetic major dup 12 luni de tratament;
imposibilitatea obinerii unei reduceri cu 3 log a BCR/ABL/ABL comparativ cu
nivelul preterapeutic;
creterea de 2 ori a BCR/ABL/ABL detectat prin PCR cantitativ (RT-PCR);
detecia mutaiilor domeniului kinazei ABL, mai ales a celor din bucla P.

574
TABEL 12-20. Managementul efectelor secundare ale imatinib [3]

Efect secundar Msuri terapeutice
Greuri i vrsturi Ingerarea imatinib dup dejun
Antiemetice (ondansetron, proclorperazin)
Hidratare corespunztoare
Diaree Loperamid (D
max
16 mg/zi), difenoxilat atropin 20 mg/zi)
Rash cutanat Evitarea expunerii la soare
Steroizi topici (triamcinolon 0,1%)
Steroizi sistemici (prednison 20 g/zi, 3-5 zile)
Crampe musculare Substituie cu electrolii
Ap tonic (chinin)
Preparate cu Mg
2+
Dureri osoase AINS (celecoxib 200 mg/zi, rofecoxib 25 mg/zi)
Alterarea funciei hepatice Oprirea administrrii imatinib i reluarea dup 1-2 sptmni
Scderea dozei (nu <300 mg/zi)
Mielosupresie
Anemie
Neutropenie
Trombocitopenie
Eritropoietin
G-CSF
Oprirea tratamentului dac Tr <40.000/m
3
Administrarea de doze mari de acid folic
Tratament cu IL-11
Administrarea de doze mai mici de Imatinib (nu <300 mg/zi)

Rezistena la tratament
Unii dintre pacienii cu LMC tratai cu imatinib au demonstrat rezisten la aciunea
medicamentului, n ceea ce privete rspunsul hematologic i/sau citogenetic, fie de la
nceput, fie prin pierderea rspunsului obinut iniial.
Criteriile de definire a pierderii rspunsului la imatinib sunt:
semne recurente sau modificri hematologice specifice fazei cronice a bolii;
creterea numrului de metafaze Ph1+ sau de celule BCR/ABL+ identificate n sngele
periferic prin FISH;
creterea nivelului transcriptului BCR/ABL n sngele pacienilor aflai n remisiune
complet citogenetic [8].
Rezistena la imatinib poate fi:
primar (imposibilitatea de a obine de la nceput rspuns la tratament) 2% dintre
pacienii ce au primit tratament n faza cronic nu obin rspuns hematologic, i
8-13% dintre pacieni nu obin rspuns citogenetic major sau complet;
secundar (pierderea unui rspuns citogenetic sau hematologic obinut iniial la
imatinib i progresia ctre faze mai avansate ale bolii) [8].
Principalele mecanisme de rezisten la imatinib sunt [6,8,12]:
capacitatea genei de fuziune BCR/ABL de a suferi transformri genetice capabile s
menin activitatea kinazic prin alterarea structurii de aminoacizi, modificnd astfel
conformaia situsului de fixare a imatinib;
amplificarea genei BCR/ABL (sugereaz faptul c ar fi necesare doze sporite de
medicament pentru a continua tratamentul);
capacitatea celulelor Ph1+ de a acumula anomalii citogenetice suplimentare la
trecerea n faza accelerat i blastic, devenind astfel tot mai puin dependente de
activitatea BCR/ABL pentru a supravieui i diminund eficacitatea imatinib n
monoterapie.
575
HEMOPATII MALIGNE
Grefa de celule stem hematopoietice
Grefa alogenic
Reprezint la ora actual singura modalitate terapeutic cu potenial curativ al LMC.
Sunt recunoscui doi factori limitativi importani: vrsta pacientului i existena unui
donor potenial. n general, grefa este indicat la pacienii sub 40-50 ani, cu donor
compatibil; totui, poate fi propus i la pacieni de 50-60 ani, fr tare viscerale majore.
Rezultatele sunt influenate de vrsta pacientului, faza bolii, intervalul de timp de la
diagnostic pn la realizarea grefei i histocompatibilitate donor-primitor, genul
donorului fa de cel al primitorului. Cele mai bune rezultate se obin la pacienii <20
ani, aflai n faza cronic a bolii, n primul an de la diagnostic. A fost creat un scor
prognostic ce indic evoluia posttransplant (Gratwohl et al.) [1,2,4].

TABEL 12-21. Criteriile de definire a scorului Gratwohl (EBMT) [4]

Factor Scor
Vrsta <20 ani 0
20-40 ani 1
>40 ani 2
Donor Compatibil HLA 0
Compatibil din fratrie 1
Alt tip 2
Faza bolii Cronic 0
Accelerat 1
Blastic 2
Durata bolii <1 an 0
>1 an 1
Compatibilitatea donorului Pacient brbat cu donor femeie 0
Alt combinaie 1

Exist un subgrup de pacieni nou diagnosticai care au indicaie de alotransplant de
prim intenie. Acest subgrup poate fi identificat conform scorului EBMT, ce stabilete
o mortalitate sczut legat de transplant, coroborat cu scorul Sokal, ce identific
pacienii cu risc nalt [12].
Mult timp s-a afirmat necesitatea de a practica grefa n primul an de la diagnostic, dar
studii recente au artat un rspuns mai slab de abia din al treilea an de evoluie al bolii.
Efectul gref-contra-leucemie pare a avea un rol crucial n eradicarea LMC
post-transplant, de aceea a aprut posibilitatea transplantului non-mieloablativ
(condiionarea cu intensitate redus), cu mortalitate legat de transplant mai mic; nu se
cunoate nc evoluia pe termen lung a acestor pacieni [9,12].
Rata recderilor postgref este de 10-20% n faza cronic, 25% n faza accelerat i
de pn la 60% n faza blastic, majoritatea aprnd n primii 2-3 ani de la gref. n
caz de recdere se poate recurge la o nou alogref, sau doar la injectarea de
limfocite T prelevate de la donor, care se pare c pot induce o reacie gref-contra-
leucemie cu distrugerea celulelor monoclonale. Rezultatul este superior pentru
recderea citogenetic fa de recderea hematologic. n concluzie, la cei grefai se
impune o supraveghere citogenetic (prin tehnici de biologie molecular) periodic:
la 3 luni n primul an, la 6 luni n urmtorii 2 ani, iar ulterior anual [6,10,12].
576
Grefa autolog
Observaiile clinice i experimentale indic persistena de celule stem hematopoietice
normale (Ph1) n mduva i chiar sngele periferic al pacienilor cu LMC. Precursorii
hematopoietici normali ar putea poseda un avantaj proliferativ fa de progenitorii
leucemici. Aceste observaii au condus la ideea realizrii autogrefei la pacienii cu
LMC, fr donori poteniali [2].
ansa de a gsi progenitori hematopoietici normali este mai mare la debutul bolii.
Aceasta impune recoltarea lor ct mai precoce fa de momentul diagnosticului.
Autogrefa se poate utiliza n perioadele de transformare blastic, ceea ce permite
reinstalarea unei faze cronice, cu durat variabil, sau n faz cronic, cu celule
prelevate n momentul diagnosticului, la cei cu un scor prognostic crescut i fr
donator potenial. Grefa autolog realizat n faza cronic pare a oferi pacienilor cu
risc crescut (scor Sokal >1.2) o supravieuire identic celor cu risc sczut tratai
convenional; n plus, pare a ameliora rspunsul la interferon. Se prefer utilizarea sa
n primul an de la diagnostic, cu consolidarea i ntreinerea rspunsului prin alt
tratament, de preferin interferon [6].
Dup apariia tratamentului cu imatinib, rolul autogrefei n tratamentul LMC a sczut,
dei se pare c exist posibilitatea folosirii acesteia n asociere cu imatinib pentru a
reface sensibilitatea la tratament la pacienii rezisteni la imatinib, pentru a elimina
clonele Ph1+ ce conin mutaii n domeniul kinazei BCR/ABL sau pentru reducerea
nivelului bolii reziduale la pacienii cu remisiune citogenetic la care se recruteaz
pentru grefare celulele Ph1 [12].
Tratamentul pacienilor rezisteni la imatinib
Pacienii ce nu rspund la tratamentul cu imatinib vor fi orientai ctre transplant
alogenic de celule stem dac au donor compatibil, deoarece aceasta este singura
modalitate terapeutic ce poate duce la vindecare.
Dac nu exist donator compatibil se poate recurge la:
creterea dozei de imatinib la 800 mg/zi;
asocierea la tratamentul cu imatinib de interferon alfa, citarabin n doze mici sau
trioxid de arsenic, care ar putea crete ratele de rspuns;
imatinib se poate asocia cu inhibitorii de farnesiltranferaz (tipifarnib, lorafarnib), ce
cresc efectul antiproliferativ al imatinib fa de celulele BCR/ABL pozitive, chiar i
asupra celor ce exprim o mutaie n domeniul kinazei BCR/ABL (T315I) ce duce la
o rezisten complet la imatinib [9];
s-a ncercat i asocierea imatinib cu rapamycin, ce pare s aib efect sinergic [10];
noii inhibitori de tirozinkinaz sunt mult mai poteni dect imatinib i inhib toate
mutaiile BCR/ABL rezistente la imatinib, cu excepia T315I.
Dasatinib produce rspuns hematologic complet la 90% din pacienii rezisteni la imatinib
(35% rspuns citogenetic complet). Efectele adverse importante ale dasatinib sunt
mielosupresia (neutropenia, trombocitopenia) i pleurezia [6,9]
Rezultate la fel de bune au fost obinute i cu nilotinib (AMN107), cu rspuns hematologic
la 92% dintre pacienii aflai n faza cronic a bolii, 39% n faza blastic i 51% n faza
accelerat, i cu rspuns citogenetic la 35% dintre pacienii n faz cronic, 14% n faza
accelerat, i 6% n faza blastic. Efectele adverse ale nilotinib sunt mielosupresia,
creterea enzimelor de citoliz hepatic i amilazelor, creterea intervalului QT [6,9].
577
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul cu inhibitori de tirozinkinaz a revoluionat tratamentul pacienilor cu
LMC. Este important identificarea pacienilor ce necesit fie creterea dozei de
imatinib, fie asocierea la imatinib a altor medicamente, fie administrarea de noi
inhibitori de tirozinkinaz, prin monitorizare hematologic, citogenetic i molecular a
rspunsului i depistarea rezistenei la tratament [6,9,12].
Interferon
Interferon (IFN) 3-5 MU/m
2
/zi este utilizat din 1982 n tratamentul LMC, dar
importana sa s-a diminuat dup apariia imatinib i a altor inhibitori de tirozinkinaz.
Se pare c acioneaz mai bine n asociere cu citarabin (ara-C) 15 mg/m
2
/zi, 7 zile,
n cicluri de 28 zile, sau n doze de 10 mg/zi continuu. Aceasta se datoreaz faptului
c ara-C acioneaz asupra celulelor n faz S i se pare c este citotoxic numai pe
progenitorii leucemici, n timp IFN este toxic pe celulele Ph1+ i protejeaz celulele
stem normale, blocndu-le n faza G0-G1.
Aceast asociere pare a asigura un control mai rapid al bolii, cu un procentaj mai mare
de remisiuni hematologice complete, i o durat mai lung a remisiunilor [12].
Tratamentul convenional
Pn n 1980, hidroxiureea i busulfan au fost agenii cei mai eficace n tratamentul
pacienilor cu LMC, asigurnd un bun control al bolii (remisiuni hematologice la >70%
dintre pacieni n faza cronic a bolii), cu toxicitate minim, la un pre sczut. Aceste
tipuri de tratament nu produc remisiune citogenetic semnificativ i de aceea sunt
considerate paliative.
Tratamentul cu hidroxiuree este de preferat celui cu busulfan, datorit prelungirii duratei
fazei cronice i a supravieuirii, i a unei toxiciti mai reduse [12].
Noi terapii
Inhibitorii de farnesiltransferaz
Inhib proliferarea celulelor BCR/ABL pozitive, chiar i a celor rezistente la
imatinib, dar studiile indic rspunsuri modeste la monoterapia cu aceti ageni [9].
Homoharringtonina
Este o substan alcaloid (derivat din Cephalotaxus fortuneii), utilizat pentru prima
dat de medicii chinezi. Se administreaz n doze de 2.5 mg/m
2
/zi I.V. (perfuzie
continu), timp de 14 zile ca tratament de inducie, apoi 7 zile pe lun, singur sau n
asociere cu ara-C [9].
Decitabina (DAC, 5-aza-2-deoxicitidina)
Este un analog de citidin care exercit un puternic efect hipometilant asupra ADN
prin legarea covalent la ADN-metiltransferaz. Hipermetilarea ADN la nivelul
celulelor tumorale se asociaz cu progresia i agresivitatea acesteia, i a fost
semnalat la >50% dintre pacienii cu LMC. DAC. Medicamentul este n studiu, i ar
putea fi util mai ales n fazele tardive ale bolii [9].
Alte terapii
inhibitorii deacetilazei histonelor;
vaccinuri cu peptide BCR/ABL [9].

578
TRATAMENTUL FAZEI BLASTICE / DE ACCELERARE
Grefa medular este unica ans a acestor pacieni, dar rspunsul este mult inferior
celui obinut prin grefele din faza cronic.
Pentru faza de accelerare se pot aplica scheme de asociere ale tratamentului cu
imatinib (dac pacienii nu au fost sub acest tratament), iar unii pot rspunde la
hidroxiuree sau busulfan; se recomand de asemenea tratament cu dasatinib sau alte
terapii noi.
Polichimioterapia poate fi recomandat n funcie de tipul de acutizare, eventual
asociat cu imatinib, dasatinib sau alte terapii noi:
asocierea vincristin, doxorubicin, dexametazon (n transformri limfoblastice) poate
induce o a doua faz cronic la 50% dintre pacieni;
asocierea ara-C high-dose cu antraciclin/mitoxantron (n transformri mieloblastice)
poate induce o a doua faz cronic la 20-30% dintre pacieni.
Utilizarea noilor terapii experimentale, n special decitabina, trebuie ncurajat;
Splenectomia are indicaii rare n LMC, de obicei n complicaii ca ruptura splenic
sau infarctele multiple, eventual n cazul persistenei splenomegaliei n condiiile
unui tratament optim, sau suboptim datorit anemiei i/sau trombopeniei. n aceste
ultime situaii pot fi ns, eficace, cteva edine de iradiere splenic [6,9,12].

Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007
Inhibitorul tirozinkinazic imatinib (400 mg/zi P.O.) reprezint tratamentuil standard de
prim linie datorit toleranei bune i ratelor crescute de rspuns clinic, citogenetic i
molecular. Dup un interval de 54 de luni, pacienii cu LMC tratai cu imatinib prezint
o rat sczut de progresie spre faza accelerat sau blastic i o supravieuire mai lung
(90%) comparativ cu pacienii tratai cu IFN-/ara-C (I,A).
Totui, dac remisiunea hematologic, citologic sau molecular nu este obinut dup
intervale de 3, 12 i, respectiv, 18 luni de tratament cu imatinib, se va discuta
oportunitatea transplantului alogen de celule stem, ca singurul tratament curabil
disponibil. Pacientul trebuie implicat n procesul decizional, care va lua n considerare
ansa de vindecare vs. riscul de mortalitate asociat transplantului, n funcie de scorul de
risc EBMT (vrsta, intervalul de la diagnostic, faza de boal, sexul/tipul donorului).
Deoarece scopul tratamentului rmne numai ameliorarea simptomelor, se va lua n
consideraie tratamentul cu hidroxiuree sau IFN- n doze reduse (I,A) [15].

Bibliografie
1. Apperley J. Managing the patient with chronic myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
transplantation. Hematology 2006, ASH Educational Programme
2. Deininger M. Management of early stage disease. Hematology 2005, ASH Educational Programme
3. Garcia-Manero G, Faderl S, OBrien S, et al. Chronic myelogenous leukemia: a review and update of
therapeutic strategies. Cancer 2003;98:437-457.
4. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia
before allogeneic bone marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092.
5. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic
myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Commitee for the Collaborative CML Prognostic
Factors Project Group. J Natl Cancer Instit 1998;90:850-858.
6. Hoffman R. Hematology: Basic principles and practice. New York: Elsevier, 2006:69.
7. Hughes T. ABL kinase inhibitor therapy for CML: baseline assessments and response monitoring,
Hematology 2005, ASH Educational Programme
8. Mauro M. Defining and managing imatinib resistance. Hematology 2006, ASH Educational Programme
9. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:11-219.
579
HEMOPATII MALIGNE
10. OBrien S, Berman E, et al. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Chronic myeloid leukemia,
v1.2008. www.nccn.org
11. O'Brien S, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib mesylate compared with interferon and low-dose
cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348;994-
1004.
12. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:402-417.
13. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good risk chronic granulocytic
leukemia. Blood 1984;63:789-799.
14. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999;34:1330-1340.
15. Simonsson B. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment

580
Leucemia limfatic cronic

Leucemia limfatic cronic (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat
prin proliferarea clonal i acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur,
dar cu funcie imatur (iniial n mduva osoas i snge, ulterior, n ganglioni, splin,
ficat i alte organe, determinnd mrirea lor de volum).
Cinetica progresiei tumorale n LLC este lent, prin acumularea de limfocite patologice
datorat mai degrab inhibrii apoptozei dect proliferrii, ceea ce explic, cel puin n
parte, sensibilitatea relativ sczut a clonei maligne la citostatice.
EPIDEMIOLOGIE
Este forma cea mai frecvent de leucemie la adult (aproximativ 30% din leucemii n
rile occidentale); apare predominant la vrste >50-55 ani, fiind rar nainte de 40 ani
(10% din cazuri), incidena crescnd de la 5,2 la 30,4 cazuri/100.000 locuitori/an ntre
vrsta de 50, i respectiv de 80 ani.
Repartiia pe sexe evideniaz predominana masculin a bolii (B:F 1.4-3.2/1) [1-4].
ETIOLOGIE
Etiologia LLC rmne necunoscut. Au fost semnalai o serie de factori ce par a se
asocia mai frecvent cu incidena crescut a bolii, fr a se demonstra o corelaie ferm:
Produse chimice utilizate n agricultur (insecticide, ierbicide, fertilizatori n
special DDT);
Ageni fizici nu exist argumente clare privind rolul expunerii la radiaii ionizante
sau la cmpuri electromagnetice;
Ageni chimici n industria cauciucului (benzen, sulfur de carbon, tetraclorur de
carbon, xilen etc.);
Factori de mediu risc crescut la fumtori i utilizatorii anumitor produse cosmetice;
Anumite infecii virale (HTLV-1 i -2, virusul Ebstein-Barr);
Factori genetici antecedentele familiale de LLC sau alte boli limfoproliferative
cresc riscul apariiei bolii de dou ori fa de populaia general; cauzele agregrii
familiale ar putea fi genetice, unii factori ambientali comuni, sau o combinaie a lor.
De remarcat prezena fenomenului de anticipare, care const n apariia unor forme
mai severe i la vrste progresiv mai precoce la generaii succesive [1-4].
CLASIFICARE
Celulele leucemice din LLC sunt caracterizate printr-un fenotip distinct, absena (tipic)
a rspunsului la stimuli exogeni, absena unei proliferri msurabile i un proces de
apoptoz deficitar.
n 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B, mai puin de 5% din cazurile de
LLC avnd fenotip T. Celulele B leucemice au trei trsturi fenotipice principale [5-6]:
expresia de antigene pan-B: CD19
+
, CD20
+
, CD21
+
, CD24
+
, asociind un singur
antigen pan-T CD5
+
;
imunoglobuline membranare n cantitate redus, cu acelai tip de lan uor ( sau )
i greu, n special M D (conferind caracterul de monoclonalitate al proliferrii);
expresia CD79b
+
(BCR
+
), CD20
+
i CD22
+
cu densitate sczut.
581
HEMOPATII MALIGNE
Aspectul fenotipic a suscitat numeroase discuii asupra celulei de origine. Cea mai
acceptat a fost ipoteza unei celule B naiv imunologic, provenind din centrul
pregerminal. Celulele leucemice B prezint o afectare major a rspunsului la
stimularea antigenic prin intermediul receptorului specific B (B-cell receptor, BCR),
care este exprimat n cantitate redus. Studii mai recente, viznd statusul mutaional al
genelor codante ale regiunii variabile a lanurilor grele de imunoglobuline (IgV
H
), au
permis evidenierea a 2 tipuri de celule leucemice, sugernd existena a 2 tipuri de
leucemie cu origini diferite, i cu potenial evolutiv i prognostic diferit:
I celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care nu au
suferit mutaii la nivelul genelor regiunii variabile (IgV); este posibil ca acestea s fie
celule B naive originare din zona marginal a teritoriilor limfatice (marginal zone,
MZ), surprinse de transformarea neoplazic n momentul expansiunii datorate
stimulrii antigenice T-independente. Celulele sintetizeaz anticorpi (Ac) naturali,
polispecifici, i exprim un nivel mai mare de BCR membranar, de unde, posibil, i
capacitatea de a rspunde mai bine la stimuli antigenici i capacitatea evolutiv mai
mare dect cealalt form (prognostic mai rezervat). Tirozinkinaza ZAP-70 a fost
detectat n concentraii ridicate n majoritatea acestui tip de celule leucemice.
II celulele neoplazice exprim la nivel membranar Ig codate de gene care au suferit
mutaii la nivelul genelor regiunii variabile, ca urmare a stimulrii antigenice
anterioare transformrii maligne, fapt ce sugereaz c celulele de origine au trecut
prin centrul germinativ al foliculilor limfatici secundari. Aceste celule leucemice
exprim i CD27
+
, marker al limfocitelor B cu memorie, i au o capacitate foarte
sczut de rspuns la stimuli antigenici, de unde i un potenial evolutiv mai sczut
(prognostic mai bun).
LLC reprezint un exemplu sugestiv de neoplazie uman care rezult, n principal, din
anomaliile reglrii apoptozei n raport cu mecanismul de proliferare celular. Totui,
celulele leucemice nu posed un defect intrinsec al apoptozei, ci primesc semnale de
cretere i activatoare din micromediu, care inhib apoptoza i favorizeaz proliferarea.
Stimulii acceseaz BCR, receptorii pentru citokine, chemokine i ali liganzi, sau
acioneaz prin contact celular direct cu celulele accesorii i cele stromale. Efectele
stimulilor de cretere care acceseaz BCR apar, n special, la celulele n care acesta i-a
pstrat capacitatea de legare a autoantigenelor i de transmitere a semnalului ctre
nucleu celulele fr mutaii n genele V
H
.
n LLC, studiile citogenetice clasice detecteaz anomalii cromosomiale clonale doar n
40-50% din cazurile studiate. Tehnicile de biologie molecular (FISH, Southern blot,
PCR), care nu necesit celule aflate n diviziune, pun n eviden anomalii clonale n
80% din cazuri: trisomia 12 (10-20%), deleia 13q14 (>50%), deleiile 11q22-23, deleia
17p13, i 14q+ (14q32). Anomaliile citogenetice sunt depistate rar n clona leucemic
precoce, aprnd de obicei n cursul progresiei bolii.
Depistarea anomaliilor citogenetice n celulele leucemice asociaz o semnificaie
prognostic. Anumite anomalii cromozomiale au fost asociate cu anumite manifestri
ale bolii: del(11q) se asociaz cu mas tumoral (adenopatii) mare, iar del(17p) cu
rezistena la tratament (asociind, n ansamblu, un prognostic rezervat), n timp ce
trisomia 12 i del(13q) izolat confer un prognostic favorabil. Anomaliile citogenetice
nefavorabile apar n cazurile fr mutaii ale genelor V
H
, iar cele favorabile n cazurile
cu mutaii ale acestora [9].
582
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, acesta fiind fortuit,
ocazionat de un consult pentru alt patologie sau un control periodic, de rutin.
Simptomele ce pot marca debutul i evoluia sunt:
astenie, fatigabilitate, inapeten, scdere ponderal, febr (rar), transpiraii;
poliadenopatie superficial cu ganglioni diseminai, simetrici, cu diametrul de 1-2
cm, elastici, mobili, nedureroi (frecvent);
adenopatii mediastinale/ retroperitoneale, de obicei nedureroase i necompresive (rar);
splenomegalie moderat (la <10 cm sub rebordul costal n 90% din cazuri),
hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdalian (77%);
infiltraii limfocitare organice i cutanate (predominant n formele T) [13,14,15,18].
Hemograma
hiperleucocitoz cu hiperlimfocitoz (limfocite leucemice de aspect morfologic
similar celor mature, n valoare absolut >5.000-10.000/mm
3
, de obicei ntre 30.000-
100.000/mm
3
);
se pot asocia: anemie normocrom, normocitar; trombocitopenie (prin insuficien
medular, sechestrare splenic sau fenomenele autoimune care complic evoluia
bolii); neutropenie.
Mielograma i biopsia medular (nu sunt absolut necesare pentru diagnostic):
mielograma confirm diagnosticul, prin evidenierea unei infiltraii limfocitare >30%
din celularitatea medular; ca i cel periferic, infiltratul medular conine limfocite cu
aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina dens, fr nucleoli, cu
citoplasm bazofil, limitat la o band ngust n jurul nucleului; infiltratul medular
crete cu stadiul bolii;
biopsia medular este util n demonstrarea tipului histologic de infiltraie medular:
interstiial, difuz (prognostic rezervat), sau nodular (prognostic bun).
Biopsia ganglionar:
nu este necesar pentru diagnostic, aspectul histologic fiind cel al unui LMNH,
subtipul limfocitic din clasificarea Working Formulation;
poate fi necesar dac se suspicioneaz transformarea ntr-un limfom agresiv;
Tulburri imunologice:
hipogammaglobulinemie (30-70% din cazuri), corelat cu masa tumoral;
perturbarea imunitii celulare, cu incapacitatea de imunizare la noi antigene;
prezena unei imunoglobuline monoclonale (10% din cazuri), predominant de tip
IgM, fr a atinge amploarea celor din gammapatiile monoclonale;
anemie hemolitic autoimun;
trombopenie autoimun;
prezena altor autoanticorpi: factor reumatoid, Ac antinucleari, Ac antitiroidieni etc.
Studiile imunologice au pus n eviden anomalii ale funciei imune limfocitare. Astfel,
limfocitele leucemice rspund slab la stimulii antigenici, cu scderea produciei de
imunoglobuline normale (hipogammaglobulinemie); la acestea se asociaz anomalii
cantitative i calitative ale celulelor B, T i NK normale.
583
HEMOPATII MALIGNE
Anomalii citogenetice i de biologie molecular:
anomalii cromosomiale: trisomia 12, del(13q14), i 14q+ (14q32)
Analizele biochimice (nu sunt sugestive pentru boal):
creteri ale lactatdehidrogenazei (LDH), bilirubinei sau acidului uric (mai ales n
formele hipercelulare, sau post-terapeutic) [13,14,15,18].

DIAGNOSTIC POZITIV
Grupul de lucru internaional pentru studiul LLC (IWCLL) i Grupul de lucru al
National Cancer Institute (NCI) au fcut recomandri asemntoare n ceea ce privete
criteriile de diagnostic, evaluarea rspunsului terapeutic, i indicaiile terapeutice [12].

TABEL 12-22. Criteriile IWCLL i NCI pentru diagnosticul LLC

Parametru diagnostic N NC CI I I IW WC CL LL L
Limfocite (x10
6
/l) 5; >1 LyB (CD19, CD20, >10 + fenotip B / implicare medular
CD21, CD23) + CD5 <10 + fenotip B + implicare medular
Celule atipice (%) <55 Nespecificat
Durata limfocitozei Nespecificat Nespecificat
Limfocitoza medular (%) >30 >30
Stadializare Rai modificat / Binet IWCLL

Pentru marea majoritate a pacienilor, diagnosticul de LLC este uor de stabilit.
Problemele de diagnostic diferenial sunt legate mai mult de dificultile de clasificare a
unui numr de boli strns nrudite sau a unor variante ale bolii. Oricum, n cazurile n
care limfocitoza este <5000-10000/mm
3
, sau limfocitele au aspect atipic / pleiomorf,
trebuie luate n considerare alte patologii limfoproliferative [13,14,15].

TABEL 12-23 Diagnosticul diferenial al LLC

Proliferri cu celule B
LLC variant (LLC atipic, LLC/LPL)
Leucemia cu prolimfocite (LPL-B)
Leucemia cu tricholeucocite
Limfomul splenic cu limfocite viloase
LMNH leucemizate (folicular, limfoplasmocitar, cu celule din manta, monocitoid/MALT)

Proliferri cu celule T
Leucemia cu prolimfocite (LPL-T)
Sindromul Szary
Leucemia/limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Limfocitoza cu celule mari granulare

Realizarea frotiurilor de snge periferic constituie metoda de elecie pentru evaluarea
iniial a LLC. Imunofenotiparea este principala tehnic de difereniere a limfocitozelor
benigne de cele maligne i de clasificare a ultimelor. La aceasta se pot aduga tehnicile
de analiz citogenetic i de biologie molecular, dar cu specificitate mai redus.
584
STADIALIZARE
LLC se prezint sub un spectru foarte larg n ceea ce privete durata de supravieuire.
Astfel, sunt cazuri cu boal avansat, simptomatic, asociind insuficien medular i cu
o durat de supravieuire <2 ani, pn la cazuri ce pot rmne asimptomatice i stabile,
pe durate >20 ani. Aceast legtur ntre masa tumoral i durata de supravieuire a
determinat crearea unor sisteme de stadializare a bolii (ca baz pentru atitudinea
terapeutic), dintre care dou au rmas n uzul general.
Rai et al. (1975) a realizat un sistem cu 5 stadii, innd cont de limfocitoz, prezena sau
absena adenopatiilor, splenomegaliei, anemiei, i trombocitopeniei. Stadiul 0 reprezint
30%, stadiile I-II 60%, iar stadiile III-IV doar 10% din cazuri [16,17].

TABEL 12-24. Clasificarea Rai

Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grup de risc Supravieuire
0 Limfocitoz n snge i mduv Sczut >120 luni

I Limfocitoz n snge i mduv + adenopatii 96 luni
II Limfocitoz n snge i mduv adenopatii Intermediar
+ splenomegalie i/sau hepatomegalie 72 luni

III Limfocitoz n snge i mduv adenopatii
hepato-/splenomegalie + anemie (Hb<110g/l) 30 luni
IV Limfocitoz n snge i mduv adenopatii Crescut
hepato-/splenomegalie + trombocitopenie 30 luni

Binet et al. (1981) prezint un sistem tristadial bazat pe numrul ariilor ganglionare
implicate (integrat cu insuficiena medular), i prezena sau absena anemiei sau
trombocitopeniei. Proporia cazurilor conform acestei stadializri este de 60%, 30%, i
respectiv 10%. Avantajele majore ale sistemului de stadializare Binet rezid n
recunoaterea formei de boal cu implicare predominant splenic, care pare a avea un
prognostic mai bun ca n stadializarea Rai, i a faptului c prezena anemiei sau
trombocitopeniei are acelai prognostic i nu necesit o ncadrare separat. Nici unul
dintre sisteme nu face ns o departajare clar ntre citopeniile de natur autoimun i
cele prin infiltrare medular, care antreneaz un prognostic mai rezervat dect primele.

TABEL 12-25. Clasificarea Binet

Stadiu Caracteristici clinico-biologice Grup de risc Supravieuire
A Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm
3
Sczut >120 luni
+ <3 arii ganglionare* implicate
B Hb >10 g/dl, Tr >100.000/mm
3
Intermediar 61 luni
+ 3 arii ganglionare implicate
C Hb <10 g/dl i/sau Tr <100.000/mm
3
Crescut 32 luni
(indiferent de numrul ariilor ganglionare implicate)

*Ariile ganglionare cap i gt (incluznd inelul Waldayer) / axilar / inghinal / hepato-/splenomegalie clinic

Ulterior, IWCLL a propus includerea de substadii Rai n sistemul Binet (A/0, B/I+II,
C/III+IV), n ncercarea de unificare i standardizare internaional a clasificrii LLC.
585
HEMOPATII MALIGNE
Monserrat a observat c o parte dintre pacienii aflai n stadiul A au o speran de via
similar celei din populaia general (corelat cu vrsta i sexul), crend categoria
smoldering LLC (30% dintre pacieni) caracterizat prin:
Hb >13 g/dl;
limfocitoz moderat (<30.000/mm
3
), cu durat de dublare a limfocitelor >12 luni;
infiltraie medular non-difuz.
PROGNOSTIC
Progresele recente n nelegerea biologiei i evoluiei naturale a LLC fac ca tot mai
muli pacieni s fie diagnosticai n stadii asimptomatice i la vrste tinere, ducnd
astfel la prelungirea duratei de supravieuire. n paralel, au fost realizate studii pentru a
evidenia factorii care influeneaz efectiv rspunsul terapeutic i durata acestuia, n
scopul adoptrii unei strategii terapeutice ct mai bine individualizate [1,2,3,4,18].
Analize recente au demonstrat c ncadrarea n stadializarea Rai i/sau Binet nu mai este
suficient n adoptarea deciziei terapeutice. Astfel, n grupul cu risc sczut, n care
pacienii au vrsta median la diagnostic de 64 ani i o speran de via >10 ani
(similar populaiei normale), aproximativ 25% din pacieni vor muri de boal, 40% vor
progresa spre stadii avansate, iar 50% vor necesita cel puin o linie terapeutic.
Progresele realizate n domeniul biologiei moleculare, i mai ales n studiul statusului
mutaional al genelor IgVH, a condus la evaluarea de noi factori de prognostic, i la
ncadrarea n dou grupe prognostice pe baza acestora (Tabel 5).

TABEL 12-26. Factori de prognostic nefavorabil n LLC

Factori prognostici clasici
Stadiu avansat la diagnostic (C/Binet sau III-IV/Rai)
Procent crescut de prolimfocite sau celule atipice n snge, timp de dublare a limfocitelor <12 luni
Infiltraie medular difuz (biopsie medular)
Nivel seric crescut al LDH
Fenotip anormal (FMC7
+
, CD23
, CD11b
+
sau CD13
+
)
Cariotip anormal
Rspuns insuficient la tratament

Factori prognostici noi
Statusul mutaiilor genelor V ale imunoglobulinelor (V
H
)
Markeri surogat pentru statusul mutaiilor genei V
H
- CD38
+
- ZAP-70
+
- LPL
Anomalii cromosomiale
Lungimea i statusul mutaional al telomerelor

Grupe prognostice
Prognostic rezervat Absena mutaiilor genelor IgV
H
CD38
+
ZAP-70
+
del(17p) sau del(11q)

Prognostic bun Prezena mutaiilor genelor IgV
H
CD38
ZAP-70

586
EVOLUIE
Supravieuirea global n LLC variaz ntre 4-6 ani, mergnd pn la 10-35 ani de la
diagnostic. Pacienii aflai n stadiul A pot avea o evoluie lent, etalat pe mai muli
ani, cu o supravieuire similar populaiei generale.
Unele forme sunt agresive de la nceput, cu evoluie rapid i complicaii:
Infecii cauz major de morbiditate i mortalitate n LLC. Patogenia infeciilor este
multifactorial: deficitul imun (hipogammaglobulinemie, deficitele funcionale ale
limfocitelor B i T normale restante), deficitul n componente ale complementului,
neutropenia (prin infiltrare medular n formele avansate, i de origine iatrogen),
factori terapeutici (splenectomia, citostaticele). Riscul infecios se coreleaz i cu
vrsta, stadiul bolii, terapia anterioar, rspunsul terapeutic, alterarea funciei renale.
La pacienii tratai cu ageni alkilani, majoritatea infeciilor sunt bacteriene (S. aureus, S.
pneumoniae, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, mycobacterii), mai rar
fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex simplex, Varicella zoster).
n cazul pacienilor tratai cu analogi purinici, predomin infeciile cu germeni oportuniti
(Pneumocystis, Listeria, M. tuberculosis, Nocardia, herpesvirusuri).
Insuficien medular apare n faza terminal de evoluie sau post-terapeutic,
antrennd complicaii infecioase i hemoragice.
Manifestri autoimune frecvente, dar cauza rmne necunoscut (posibil secreia
de autoanticorpi de ctre celulele leucemice). Fenomenelor autoimune declanate de
analogii purinici sunt atribuite alterrii funciei celulelor T la pacienii cu LLC.
Anemie hemolitic autoimun (AHAI) cu Ac la cald, mai frecvent ca n populaia
general (inciden variabil ntre 10-35%). LLC este cea mai frecvent cauz a AHAI.
Trombocitopenie autoimun (2%) trombopenie izolat, megacariocite normale/crescute
n mduv, creterea volumului mediu i a distribuiei plachetare, Ac antiplachetari n ser
sau pe membrana trombocitar. Asocierea cu AHAI este cunoscut ca sindrom Evans.
Neutropenie imun mai frecvent n leucemia cu limfocite mari granulare.
Aplazie eritroid pur
Sindrom nefrotic i glomerulonefrit cu complexe imune avnd n componen
imunoglobuline monoclonale secretate de celulele leucemice.
Angioedem dobndit instalarea tardiv a angioedemului i durerilor abdominale datorate
unui deficit dobndit n inhibitorul primului component al complementului (C1-INH).
Leziuni cutanate autoimune (pemfigoid bulos) ulceraii dureroase orofaringiene, margini
carminate ale buzelor, conjunctivit membranoas, leziuni cutanate pruriginoase
polimorfe (eritem confluent, zone de denudare, papule cu evoluie spre vezicule).
Sindrom Richter denot dezvoltarea secundar a unei limfoproliferri maligne
agresive la un pacient cu LLC; spectrul de limfoproliferri ce pot complica evoluia
LLC a fost lrgit n ultimii ani la:
limfom agresiv, difuz cu celule mari (definiia iniial a sindromului Richter, 65-70% din
transformri) adenopatii izolate sau asimetrice, simptome tip B, infiltraii extralimfoide,
paraproteinemie, creterea LDH i evoluie rapid (supravieuire median <5 luni).
leucemie prolimfocitar (2% dintre LLC, 20% dintre sindroamele Richter) survine lent,
dup 2-3 ani, cu agravarea progresiv a citopeniilor, accentuarea adenopatiilor i/sau
splenomegaliei, rezisten la tratament
boal Hodgkin (15% dintre sindroamele Richter)
leucemii acute (<1%)
mielom multiplu (<1%)
Tumori solide secundare: melanom, carcinoame (mai ales bronho-pulmonar) [4,18].
587
HEMOPATII MALIGNE
Vrsta naintat a pacienilor, posibilitatea unei evoluii cronice, indolente, uneori pe
perioade suficient de lungi, ct i caracterul incurabil recunoscut al bolii sub tratamentul
convenional fac ca abstenia terapeutic cu supravegherea pacienilor (watch and
wait) s fie o atitudine larg acceptat.
Tratamentul se efectueaz n anumite condiii, principalele obiective fiind prelungirea
supravieuirii i ameliorarea calitii vieii. Decizia privind momentul iniierii
tratamentului i mai ales modalitatea terapeutic va lua n considerare perspectiva de
supravieuire i factorii de prognostic individuali. n prezent, decizia este mult mai
complex, innd seama de existena noilor medicamente disponibile, mai active, dar i
mai toxice dect tratamentele clasice.
Indicaii de instituire a tratamentului
Se recomand iniierea tratamentului ori de cte ori unul dintre urmtoarele elemente
(semnificative pentru boal activ) este prezent:
semne de insuficien medular: anemie i/sau trombopenie;
simptome generale de tip B: febr fr focar infecios, transpiraii profuze, scdere n
greutate >10%;
mas tumoral mare cu adenopatii voluminoase: splenomegalie (splin palpabil la
>6 cm sub rebord) i/sau adenopatii voluminoase (blocuri adenopatice >10 cm
diametru);
mas tumoral circulant mare, cu limfocitoz peste 250.000/mm
3
;
limfocitoz progresiv creterea numrului de limfocite cu >50% n ultimele 2 luni
sau un timp de dublare a numrului de limfocite anticipat la <6 luni.
Categorii cu risc:
stadiile III-IV Rai, prezena unor anomalii citogenetice;
anemie sau trombocitopenie autoimune rezistente la corticosteroizi;
progresia brusc a bolii (cazuri cu evoluie indolent pn n momentul respectiv).
Prezena unei hipogammaglobulinemii severe sau a unei componente monoclonale, n
absena altor criterii de activitate, nu impune iniierea tratamentului. Numrul absolut de
limfocite nu trebuie s constituie singurul factor n decizia terapeutic, el trebuie corelat
cu manifestrile clinice i cu rata de progresie a bolii [12].
Criterii de rspuns la tratament
Grupul de studiu al LLC al Institutul naional american de cancer (National Cancer
Institute, NCI) a creat un alt sistem de apreciere al rspunsului terapeutic, utilizat
predominant n SUA [12].
Rspuns complet (RC):
Absena adenopatiilor i hepato-splenomegaliei la examenul clinic i/sau examenele
imagistice.
Absena simptomelor constituionale (simptome B).
Hemograma normal: GA >1.500/mm
3
, Tr >100.000/mm
3
, Hb >11 g/dl.
Toate aceste criterii trebuie s fie prezente >2 luni pentru a concluziona obinerea unui
RC; ulterior se va practica mielograma i biopsia medular pentru confirmarea
rspunsului. Mduva trebuie s fie normal, conform vrstei, cu limfocite <30% din
celulele nucleate i noduli limfoizi abseni. n caz de mduv hipocelular, examinarea
se va repeta dup 4 sptmni.
588
Rspuns parial (RP):
scderea limfocitozei periferice cu >50%;
reducerea adenopatiilor i/sau a volumului ficatului i/sau splinei cu >50%;
GA >1.500/mm
3
i/sau Tr >100.000/mm
3
i/sau Hb >11g/dl (sau ameliorarea acestor
parametri cu 50% fa de valoarea iniial), timp de >2 luni.
Boal progresiv (BP):
Creterea >50% a sumei produsurilor diametrelor a 2 ganglioni, ntre 2 examinri la 2
sptmni interval (cel puin 1 ganglion >2 cm), sau apariia de noi ganglioni;
Creterea >50% a dimensiunii splinei i/sau ficatului, sau spleno-/hepatomegalie de novo;
Creterea >50% a numrului de limfocite circulante, la cel puin 5000/mm
3;

Transformare histologic n forme agresive (sindrom Richter, leucemie cu prolimfocite).
Boal stabil (BS):
Absena att a rspunsului complet ct i al celui parial;
Absena semnelor de progresie a bolii.

Recomandare European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
Evaluarea rspunsului se va efectua prin examene de laborator (hemoleucograma i
biopsia medular) periodice, ca i prin radiografie toracic i ecografie abdominal sau
examen computer tomografic, numai la pacienii n remisiune complet (V,D) [37].
Monochimioterapia
Clorambucil (Leukeran
) este medicamentul citotoxic cel mai frecvent utilizat i cel

mai bine tolerat. Se administreaz P.O. continuu/intermitent (asociat cu prednison
40-60 mg/zi, 7 zile pe lun), i antreneaz rspunsuri n 38-87% din cazuri.
Ciclofosfamid (Endoxan
) n administrare P.O./I.V., asociat sau nu cu prednison,

sub control hematologic, poate constitui o alternativ acceptabil.
O alt opiune sunt derivaii de Vinca asociai cu prednison, n cure repetate lunar.
Corticoizii pot fi utilizai uneori n monoterapie, fiind eficace n reducerea
adenopatiilor i splenomegaliei, ameliorarea anemiei i/sau trombocitopeniei asociate
[24].
Fludarabina (Fludara
) este un analog nucleozidic de adenin i reprezint, la ora

actual, cel mai eficace medicament anti-LLC (pacieni pretratai: rspuns global 60-
70% din cazuri, 13-20% RC; pacienii chimionaivi: rspuns global 87% din cazuri,
33% RC). Comparativ cu alte tratamente (clorambucil, COP, CAP, CHOP),
fludarabina s-a dovedit superioar ca procentaj de rspunsuri obinute, dar fr o
ameliorare statistic semnificativ a supravieuirii globale. Tratamentul antreneaz un
important risc infecios (n special pneumonii i febre de origine neprecizat, datorit
mielo- i imunosupresiei), neurotoxicitate, greuri, vrsturi, stomatit; limfopenie
prelungit, mai ales pe LyT CD4
+
. Ca i ceilali analogi nucleozidici, fludarabina a
fost utilizat ca tratament de a doua linie n LLC, dar exist tendina de a o utiliza ca
terapie de prim intenie.
Pentostatin (2-deoxicoformicin) este un inhibitor de adenozindezaminaz cu rezultate
relativ bune (3% RC i 23% RP). Tratamentul se complic cu infecii, mielo- i
imunosupresie.
589
HEMOPATII MALIGNE
Cladribina (2-cloro-deoxiadenozin, 2-CdA) poate obine 4% RC i 40% RP la
pacienii refractari sau reevoluai dup terapiile anterioare, i pn la 85% rspunsuri
la pacienii netratai n prealabil. Studiile comparative ntre cladribin i clorambucil
+ prednison, n prim intenie terapeutic, au evideniat o superioritate evident din
punct de vedere a rspunsului terapeutic (rata RC de 47% vs. 12%), dar fr
ameliorarea supravieuirii (78% vs. 82% la 48 luni). Ca i pentru pentostatin,
asocierea cu un agent alkilant, pentru ameliorarea rspunsurilor (mai ales la cei care
reevolueaz), rmne nc n studiu [21,22,23,24].

TABEL 12-27. Monoterapia n LLC

Clorambucil 4-8 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-28(1-56) sau
12 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-7 sau
0,5 mg/kg P.O. zilele 1,15 sau
15 mg/m
2
P.O. zilele 1-5
Prednison 40-60 mg/zi P.O. zilele 1-7

Ciclofosfamid 1-3 mg/kg/zi P.O. zilele 1-21 sau
20 mg/kg I.V. ziua 1

Vincristin 1 mg/m
2
I.V. ziua 1 sau
Vinblastin 10 mg I.V. ziua 1

Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-5 sau
30 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 4 sptmni (minim 6-8 cicluri).

Pentostatin 4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 2-4 sptmni (10-12 cicluri).

Cladribin 0.1 mg/kg/zi I.V. / S.C. zilele 1-7

Polichimioterapia
Asocierea mai multor citostatice citotoxice, n diferite combinaii, a fost indicat n
formele mai avansate, cu un prognostic mai rezervat.
Una din combinaiile larg utilizate este COP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
care a antrenat rspunsuri n proporie de 44-82% din cazuri. Totui, compararea
acestei asocieri cu clorambucil plus prednison nu a evideniat nici un avantaj n
termenii procentului de rspunsuri sau ai supravieuirii.
Protocolul CHOP a determinat un procent mai mare de rspunsuri, cu o durat de
supravieuire mai lung.
Alte protocoale utilizate: M
2
(vincristin, BCNU, ciclofosfamid, melfalan, prednison),
CMP (ciclofosfamid, melfalan, prednison), CAP (ciclofosfamid, adriamicin,
prednison), POACH (ciclofosfamid, adriamicin, ara-C, vincristin, prednison).
590
Pentru pacienii refractari sau care reevolueaz la un interval variabil dup tratamentul
iniial, au fost testate mai multe combinaii ale analogilor nucleozidici cu ali ageni.
Asocierile fludarabinei cu prednison, doxorubicin, mitoxantron sau cisplatin nu au
ameliorat procentul de rspunsuri sau supravieuirea, favoriznd n schimb toxicitatea
hematologic i complicaiile infecioase.
Cea mai promitoare pare asocierea fludarabin-ciclofosfamid (FC), care poate
obine RR global de 64-100 (50% RC), i tinde s devin terapia de prim intenie.
Combinaia FC este superioar fa de fludarabina singur, att ca rspuns global (93% vs. 84%)
i complet (20% vs. 9%), ct i ca durat a rspunsului (49 vs. 20 luni), fr a crete toxicitatea.
Asocierea de mitoxantron la FC (FCM) antreneaz RR superioare, mai ales la
pacienii rezisteni sau n recdere (rspuns global 86%, cu 36% RC, dintre care 28%
fr boal minim rezidual). Durata rspunsului a fost de 55% la 72 luni [25,26,27].

TABEL 12-28. Protocoale de CHT n LLC

COP
2
/zi P.O. / I.V. zilele 1-5
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1-5

CHOP
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 25 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

CAP
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua1
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

POACH
Vincristin 2 mg/m
2
I.V. ziua 1
Citarabin 25 mg/m
2
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 15 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15

FC I.V.
Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4 sau
30 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-3
Ciclofosfamid 200-350 mg/m
2
I.V. zilele 1-3

FC oral
Fludarabin 24 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-5
2
I.V. zilele 1-5
591
HEMOPATII MALIGNE
FCM
Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-3
2
I.V. zilele 1-3
Mitoxantron 6 mg/m
2
I.V. ziua 1

PCP
Pentostatin 2 mg/m
2
I.V. ziua 1
Clorambucil 30 mg/m
2
P.O. ziua 1

CC
Cladribin 4 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-3
2
I.V. zilele 1-3

Modulatorii rspunsului biologic
Interferon alfa (IFN-) utilizat la pacienii n stadiul A deja tratai sau naivi, cu un
procent sczut de rspunsuri. Utilizarea interferon pentru ntreinerea remisiunii, i n
asociere cu alte citotoxice pentru a stopa progresia bolii, este n studiu.
Interleukina-2 (IL-2) rezultatele studiilor clinice nu par ncurajatoare.
Imunoterapia
Imunoterapia pasiv
Anticorpii monoclonali pot fi utilizai n monoterapie sau n asociere cu chimioterapia, a
doua opiune fiind preferat datorit mecanismului de aciune diferit (potenial sinergic),
toxicitii diferite (risc cumulativ sczut), mai bunei penetrane n formele cu mas
tumoral mare (bulky disease). Rmne n studiu modalitatea de administrare optim:
simultan sau secvenial [29,30,31,32,33].
Rituximab (MabThera
) este un anticorp monoclonal himeric dirijat mpotriva CD20

(antigen prezent pe membrana tuturor limfocitelor (Ly) pre-B i LyB mature
normale, pe celulele din limfomul folicular i Ly din LLC), care antreneaz
citotoxicitate mediat de ctre complement i anticorpi, alturi de inducerea
apoptozei. Produsul, deja utilizat n terapia limfoamelor foliculare, a fost testat i n
LLC, cu un rspuns global de 40% (majoritatea rspunsuri pariale), superior la doze
mari (2.250 mg/m
2
/zi I.V., zilele 1,8,15). Sindromul pseudogripal este reacia advers
predominant, i trebuie subliniat riscul crescut al unui sindrom de liz tumoral
sever, cu eliberare marcat de citokine mai ales la prima administrare.
La ora actual se desfoar trei tipuri de studii clinice cu rituximab n LLC:
asocierea cu fludarabin (FR), asocierea cu fludarabin i ciclofosfamid (FCR),
asocierea cu ali anticorpi monoclonali. Motivaia asocierii o constituie aciunea
modulatorie inhibitorie a rituximab asupra expresiei factorilor antiapoptotici in
celulele leucemice (sensibilizarea la aciunea citostaticelor). Asocierile FR i FCR
s-au dovedit superioare fa de fludarabina monoterapie, i respectiv asocierea FC,
din punct de vedere al rspunsurilor obinute (RC 47% vs. 28%) i al supravieuirii.
Aceste combinaii terapeutice devin o opiune terapeutic important n a doua, i
chiar n prim intenie.
592
Alemtuzumab (MabCampath
) este un anticorp himeric umanizat, obinut din

regiunea variabil a anticorpului anti-CD52 (de la oarece) i regiunea constant a
lanului greu i uor al IgG1 umane. Antigenul CD52 este exprimat de peste 95% din
limfocitele umane i, mai ales, de celulele B i T maligne din majoritatea neoplaziilor
limfoide. Anticorpul se fixeaz pe limfocite, inclusiv cele leucemice, i poate induce
citotoxicitate celular mediat de complement i dependent de anticorpi,
determinnd rate de rspuns de 33-45% (80% la pacienii netratai anterior), cu
durata medie de 9-15 luni, i o ameliorare evident a citopeniilor datorate bolii, chiar
i n cazurile cu risc crescut (deleii ale crs 11 sau 17). Utilizarea alemtuzumab ca
terapie de consolidare dup fludarabin a antrenat ameliorarea rspunsului terapeutic
(inclusiv rspunsuri moleculare complete boal minim rezidual negativ), cu
prelungirea duratei acestuia i a intervalului pn la recdere; poate fi util i n
eradicarea bolii reziduale nainte de autotransplant. Asocierea fludarabin +
alemtuzumab (FA) pare a fi cea mai eficient ca rat i durat a rspunsurilor, fr a
antrena o toxicitate superioar.
Administrarea s.c. este la fel de eficace ca i cea I.V., antreneaz mai puine efecte
adverse (de prim doz) i avantajeaz tratamentul n regim ambulator. Efectele
adverse legate de perfuzie sunt: hipotensiune (32%), febr (85%), dispnee (26%),
bronhospasm (9%), frisoane, rash (40%), mai rar sincop, edem pulmonar, sindrom
de detres respiratorie acut, aritmii cardiace, infarct miocardic acut, stop cardio-
respirator. Alemtuzumab induce limfopenie profund, care se poate asocia cu
infecii oportuniste; orice infecie sever impune sistarea terapiei pn la rezolvare.

TABEL 12-29. Tratamentul cu anticorpi monoclonali n LLC

FR
Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4
Rituximab 375 mg/m
2
I.V. ziua 1

FCR
Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-3
2
/zi I.V. zilele 1-3
Rituximab 375 mg/m
2
I.V. ziua 1

FA
Fludarabin 25 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4
Alemtuzumab 30 mg/m
2
/zi I.V. (perfuzie 2h) / S.C. zilele 1-3

Alemtuzumab consolidare (dup FC / FCM 4-6 cicluri)
Alemtuzumab 3/10/30 mg I.V. / S.C. zilele 1,3,5 (iniiere) apoi
30 mg x 3/sptmn 12 sptmni

Imunoterapia activ:
dezvoltarea de vaccinuri specifice;
utilizarea de celule T stimulate i activate (n studiu);
transplantul de celule stem.
593
HEMOPATII MALIGNE
Noile tendine terapeutice
Flavopiridol inhibitor puternic al kinazelor ciclin-dependente (n special
proteinkinaza C), putnd bloca producia factorului de cretere al fibroblastelor
(FGF), citokin cu rol important n patogenia LLC prin intermediul stimulrii
expresiei Bcl-2 (protector mpotriva apoptozei).
Bryostatin produs natural derivat din Bugula neritina, inhibitor al proteinkinazei C.
UCN-01 derivat hidroxilat de staurosporin, puternic inhibitor al proteinkinazei C
i inductor al apoptozei.
Transplantul medular sau de celule stem:
Transplantul de celule sue reprezint o alternativ terapeutic la pacienii cu prognostic
rezervat: rspuns terapeutic insuficient sau reevoluie dup terapia cu analogi purinici
(la <12 luni) sau combinaii chimioterapice (la <24 luni), deleii 17p. Anterior trebuie
evaluate durata evoluiei de la diagnostic, numrul de linii terapeutice anterioare,
chimiosensibilitatea, vrsta, comorbiditile, i se va lua n discuie alegerea auto- sau
alotransplantului, existena unui donor potenial i dorina pacientului [34,35,36,37].
Alotransplantul de celule stem a fost utilizat la pacieni <50 ani (dup pregtire cu
ciclofosfamid i iradiere corporal total), cu rezultate bune (inclusiv remisiuni
complete moleculare), dar complicarea cu reacii gref-contra-gazd acute/cronice, i
morbiditatea i mortalitatea precoce crescute (46%) pot deprecia prognosticul.
Existena reaciei gref-contra-leucemie i confer un avantaj fa de autogref,
fenomenul putnd fi potenat prin injectarea periodic, postgref, de limfocite de la
donor. Utilizarea tehnicilor recente de condiionare non-mieloablative a permis
aplicarea grefei la vrste mai naintate.
Autogrefa de celule stem medulare sau din sngele periferic poate constitui o opiune
terapeutic la pacienii vrstnici sau la cei mai tineri, dar fr rude compatibile HLA
i rezisteni la tratamentele uzuale. S-au obinut RP i RC cu o durat variabil, dar
exist un risc crescut de contaminare a grefonului cu celule leucemice.
Stadiul A (0)
abstenie terapeutic i consult periodic la 3-6 luni (watch and wait);
monoterapia poate fi iniiat n cazul creterii limfocitelor >80.000-120.000/mm
3
;
se poate avea n vedere, ca opiune, administrarea unui protocol de tip FC sau FCR,
dac se evideniaz prezena a 2-4 dintre factorii (noi) de prognostic nefavorabil.
Stadiul B (I, II)
Factori de risc abseni
abstenie terapeutic i consult periodic la 2-4 luni;
tratamentul se iniiaz n caz de progresie tumoral solid sau circulant (n condiii
similare cu stadiul A).
Factori de risc prezeni
monoterapie cu clorambucil sau ciclofosfamid iradiere splenic la cei cu
splenomegalie simptomatic;
eec polichimioterapie sau analogi nucleozidici (fludarabin, pentostatin, 2-CdA).
594
Stadiul C (III, IV)
mono- sau polichimioterapie;
eec analogi nucleozidici (tind s ocupe poziia terapiei de prim intenie!):
Pacieni cu stare general bun (ECOG PS 0-2) i funcie renal normal protocol FC/
FCR/ FCM;
Pacieni cu stare general alterat (ECOG PS 3-4) i funcie renal depreciat
fludarabin (30 mg/m
2
/zi zilele 1,3,5), asociind ulterior tratament cu eritropoietin;
Pacieni cu deleii 17p sau mutaii p53 protocoale cu alemtuzumab (exist frecvent
rezisten la fludarabin sau FC);
Pacieni care asociaz anemie hemolitic protocol R-CHOP;
Pacieni cu vrste avansate i/sau comorbiditi majore clorambucil, ciclofosfamid (rol
mai mult paliativ).
Boala refractar sau reevoluat
Se recomand utilizarea noilor terapii sau a grefei de celule stem hematopoietice.
Pacieni netratai anterior cu analogi purinici monoterapie cu fludarabin sau
combinaia fludarabin + ciclofosfamid anticorpi monoclonali (FC[R]).
Pacieni tratai anterior cu analogi purinici, cu rspunsuri favorabile i durabile (>12
luni) repetarea tratamentului cu analogi purinici sau combinaia FC[R].
Pacieni tineri refractari la analogii purinici i cu prognostic relativ bun alogref cu
celule stem hematopoietice; la cei fr donor potenial i la cei mai n vrst (dar <60
ani) se poate tenta autogrefa cu celule stem periferice.
Pacieni vrstnici refractari la anologii purinici sau combinaii ale acestora i cu
factori de prognostic rezervat noi terapii experimentale sau tratament paliativ cu
clorambucil.

Prima linie de chimioterapie se va putea repeta dac recidiva sau progresia bolii
survine la interval >12 luni dup terapia iniial (V,D).
Dac recidiva apare la interval <12 luni sau dac LLC nu rspunde la prima linie de
tratament, sunt recomandate urmtoarele opiuni:
- fludarabina singur sau asociaia fludarabin+ciclofosfamid (FC) dup clorambucil;
- asociaii de fludarabin cu ciclofosfamid (FC) i/sau mitoxantron (FCM) +/- rituximab
la pacienii refractari la fludarabin;
- anticorpi monoclonali (alemtuzumab) la pacienii refractari la chimioterapie;
- terapia high-dose urmat de transplant de mduv autolog sau alogenic (n studiu).
Transplantul alogenic de celule stem reprezint singura terapie curativ indicat la
pacienii cu risc crescut (deleia 17p) sau cu boal refractar [37].
Terapii complementare
Splenectomia
Este rar utilizat n LLC, putnd fi indicat n caz de:
hipersplenism cu citopenii rezistente la corticoterapie i chimioterapie;
anemie hemolitic i/sau trombocitopenie autoimun rezistente la corticoterapie;
splenomegalie tumoral, simptomatic.
595
HEMOPATII MALIGNE
Radioterapia
Indicaiile RT sunt relativ restrnse:
iradiere splenic ca alternativ pentru splenectomie, cu diminuarea dimensiunilor
splinei i ameliorarea tabloului hematologic la 63-78% pacieni;
iradierea ariilor limfatice voluminoase la pacienii rezisteni la chimioterapie;
iradiere corporal total n cadrul protocolului de condiionare a grefei.
Tratamentul simptomatic i al complicaiilor
Infecii
Se administreaz:
profilactic gamaglobuline polivalente 400 mg/kg I.V. odat la 3-4 sptmni
curativ antibioterapie

Anemia hemolitic autoimun (AHAI)
n cazul n care AHAI se datoreaz fludarabinei, se va renuna la orice tratament ulterior
cu derivai purinici. n general, se recomand evitarea curelor cu fludarabin, i se va
recurge la terapie de tip CHOP-R sau asociind alemtuzumab.
Tratamentul AHAI se face n paliere, n funcie de rspunsul la treapta anterioar:
tratament standard: prednisolon 1mg/kg/zi, 10-14 zile, cu reducere treptat a dozei n
urmtoarele 3 luni;
lipsa de rspuns la prednisolon, sau LLC n stadiu avansat (ce implic i infiltrare
medular): ageni citostatici (clorambucil, ciclofosfamid, azatioprin);
eec: imunoglobuline I.V. 0.4 g/kg/zi, 5 zile, eventual repetare la 3-4 sptmni;
eec: splenectomie, iradiere splenic, danazol, plasmaferez;
eec: ciclosporin A 5-10 mg/kg/zi, cu scdere treptat pn la doza de ntreinere (3
mg/kg/zi).
Trombocitopenia autoimun
Formele asimptomatice trebuie tratate doar cnd Tr <30.000/mm
3
, i vor fi internate
doar cazurile cu hemoragii mucoase sau alte hemoragii severe. Atitudinea terapeutic
este similar cu cea din AHAI:
tratament standard: Prednisolon 1 mg/kg/zi;
eec: imunglobuline I.V.;
derivai de Vinca (vincristin 1 mg/sptmn x 6, vinblastin 10 mg/sptmn x 6);
eec: splenectomia poate fi mai eficace dect n AHAI;
hemoragii severe, cu risc vital: metilprednisolon 1 g/zi x 3, ulterior transfuzie de
concentrat plachetar acid tranexamic.
Hipersplenism
splenectomie, sub profilaxia infeciei cu pneumococ (vaccin antipneumococic).
Hiperuricemie
hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi;
eventual alcalinizarea urinilor cu soluie bicarbonatat;
allopurinol 100-300 mg/zi.
596
URMRIRE
Urmrirea pacienilor asimptomatici va include hemoleucograma la fiecare 3 luni,
precum i examenul clinic al ariilor ganglionare, ficatului i splinei. O atenie special
va fi acordat limfocitelor atipice, particular prolimfocitelor (V,D) [37].

Bibliografie
1. Johnston JB. Chronic lymphoid leukemia. In: Wintrobes Clinical Hematology. 10th ed. Philadelphia:
Williams & Wilkins 1999:2405-2427
2. Farcet JP. Leucmie lymphoide chronique a cellules B. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris:
Flammarion Mdecine-Sciences, 1992:974-983
3. Rai KR, Kipps TJ, Dall-Favera R. Chronic lymphocytic leukemia. Hematology ASH 1998:313-319.
4. Keating M. Chronic leukemia. Hematol/Oncol Clin N Am 1990;4(2).
5. Dighiero G. Unsolved issues in CLL biology and management of leukemia. Blood 2003, 17:2385-2391
6. Dighiero G. CLL biology and prognosis. Hematology ASH 2005: 278-284.
7. Stevenson FK, Caligaris-Cappio F. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor.
Blood 2004: 4389-4395.
8. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia: mechanism of disease. N Engl J Med
2005;352:804-815.
9. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-16.
10. Rassenti LZ, Huynh L, Toy TL, et al. ZAP-70 compared with immunoglobulin heavy-chain gene
mutation status as a predictor of disease progression in chronic lymphatic leukemia. N Engl J Med
2004;352:893-901
11. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. IgV gene mutations and CD38 expression as novel prognostic
indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999:94(6):1840-7.
12. Cheson BD, Bennet JM, Grever M, et al. National Cancer Institute Sponsored Working Group
Guidelines for chonic lymphocytic leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Blood
1996;87(12):4990-7.
13. Faguet GB. Chronic lymphocytic leukemia: an updated review. J Clin Oncol 1994;12(9):1974-1990.
14. OBrien S, del Giglio A, Keating M. Advances in the biology and treatment of B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 1995;85(2):307-318.
15. Dighiero G, Binet JL. Chronic lymphocytic leukemia. Hematol Cell Ther 1996;38:S41-S61.
16. Rai KR, Sawitski A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;
46:219-34.
17. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia
derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198-204.
18. Cheson BD. Chronic lymphoid leukemias. 2nd ed. Philadelphia: Marcel Dekker 2001.
19. Keatink MJ, McLaughlin P, Plunkett W, et al. Fludarabine present status and future developments in
chronic lymphocytic leukemia and lymphoma. Ann Oncol 1994;5(suppl.2):S79-S83.
20. Plunkett W, Gandhi V, Huang P, et al. Fludarabine: pharmacokinetics, mechanisms of action, and
rationales for combination therapies. Semin Oncol 1993;20:2-12
21. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy
for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-1757.
22. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938
previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98:2319-2325.
23. Montillo M, Tedeschi A, OBrien S, et al. Phase II study of cladribine and cyclophosphamide in patients
with chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytic leukemia. Cancer 2003;97:114-120.
24. OBrien S, Kantarjian H, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination
regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1414-1420.
25. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of chronic
lymphocytic leukemia: results of a phase II study (CLL2 protocol) of the German CLL Study Group
(GCLLSG). Br J Haematol 2001;114:342-348
26. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the
treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119:976-984
27. Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med 1998;338:1508-14
597
HEMOPATII MALIGNE
28. Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331
29. Schulz H, Klein SH, Rehwald U, et al. Phase II study of a combined immunochemotherapy using
rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:3115-3120
30. Byrd JC, Rai K, Peterson BL, et al. Addition of rituximab to fludarabine may prolong progression-free
survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an
updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 9011. Blood 2005;105:49-53.
31. Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have
failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99:3554-3561
32. Kennedy B, Rawstron A, Carter C, et al. Campath-1H and fludarabine in combination are highly active in
refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;99:2245-2247.
33. Khouri I, Champlin R. Allogeneic bone marrow transplantation in chronic lymphocytic leukemia. Ann
Intern Med 1996;125:780-787
34. Pavletic ZS, Arrowsmith ER, Bierman PJ, et al. Outcome of allogeneic stem cell transplantation for B cell
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marr Transpl 2000;25:717-722
35. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, et al. Early stem cell transplantation for chronic lymphocytic
leukaemia: a chance for cure? Br J Cancer 1998;77:2291-2297
36. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, et al. The prognostic impact of autologous stem cell transplantation
in patients with chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene mutational
status. Blood 2004;103:2850-2858.
37. Halek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii49-ii50.

598
Boala Hodgkin
Boala Hodgkin

Boala Hodgkin (BH) este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate
distinct n cadrul limfoamelor maligne), al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu
strict morfologic: prezena de celule Sternberg-Reed (SR) pe fondul unui infiltrat celular
limfoid polimorf i variabil.
BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Exist ns, rar, i forme
generalizate de la debut.
Extinderea bolii se realizeaz pe cale:
limfatic (n majoritatea cazurilor), din aproape n aproape, urmnd sensul fiziologic
al fluxului limfatic;
hematogen (rar) precoce, fr a implica staiile ganglionare intermediare, ceea ce
explic frecvena atingerilor extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au
evideniat invazie vascular) splenice (15-30%) medulare, pulmonare, hepatice,
cerebrale, cutanate, digestive care trebuie difereniate de leziunile viscerale datorate
extensiei de la ganglionii de vecintate.
Cele dou modaliti de extensie pot coexista chiar i n cazurile cu forme localizate.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena bolii n Europa i America de Nord (constant n ultimii 20 de ani) este de
aproximativ 2-3 cazuri la 100.000 locuitori pe an, n timp ce mortalitatea prin BH a
sczut de la 2 la circa 0,5 la 100.000 locuitori pe an (datorit progreselor realizate n
strategia terapeutic).
Boala predomin la brbai (B/F 2:1); poate surveni la orice vrst, dar prezint o
distribuie predominant bimodal (creterea frecvenei de la pubertate, cu un maximum
ctre 30 de ani, i o nou cretere dup vrsta de 50 de ani).
ETIOLOGIE
Anchetele epidemiologice nu au permis reinerea cu certitudine a unui factor etiologic
genetic sau de mediu. Dei studii recente au evideniat prezena genomului viral n
celulele tumorale la 20-30% dintre pacienii investigai, pn n prezent nu se poate
confirma implicarea virusului Epstein-Barr n etiologia bolii.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Adenopatii superficiale (80% din cazuri) cervicale (localizarea cea mai frecvent la
debut, 70% din cazuri), supraclaviculare, axilare sau inghinale (10% din cazuri)
sunt asimetrice, de talie inegal, consisten ferm, nedureroase i necompresive, dei
uneori pot crete rapid n volum, asociind fenomene inflamatorii i compresive local.
Adenopatii mediastinale descoperite la un examen radiologic toracic sistematic
(10%) aspect de opaciti policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior;
uneori (mai ales n BH cu scleroz nodular) mas ganglionar voluminoas (definit
ca un raport > 0,33 ntre diametrul transversal maxim al tumorii i diametrul
transvers al toracelui la nivelul D5-D6).
Apariia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup ingestia de alcool este sugestiv.
599
HEMOPATII MALIGNE
Splenomegalie splina poate fi implicat (i fr mrirea sa de volum), mai ales n
cazul prezenei de adenopatii de ambele pri ale diafragmului, n asociere cu
simptome generale, i n tipurile cu celularitate mixt i depleie limfocitar.
Hepatomegalie implicarea hepatic precoce este rar (5-6%), i survine n acelai
context ca i n cazul splinei.
Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):
febr prelungit, neregulat (38-39C), fr focar infecios decelabil
diminuarea apetitului, cu scdere n greutate > 10% n ultimele 6 luni
transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne
prurit generalizat, cu semne de grataj
Rareori forme generalizate de la debut poliadenopatii, organomegalie, alterarea
strii generale, febr prelungit; afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin
extensie de la un teritoriu ganglionar din vecintate sau independent.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic:
predominan limfocitar: adenopatii cervicale superioare;
scleroz nodular: adenopatii supradiafragmatice i mediastinale;
celularitate mixt: adenopatii toracice superioare / de ambele pri ale diafragmului;
depleie limfocitar: adenopatii abdominale i implicare extralimfatic.
Hemograma:
anemie normocrom, normocitar, de tip inflamator; leucocitoz moderat, cu neutrofilie,
eventual eozinofilie, monocitoz i limfopenie; uneori trombocitoz moderat
rar pancitopenie (invazie medular), excepional anemie i/sau trombopenie autoimune
Examinarea mduvei osoase:
este adesea normal, dar poate fi invadat (de proliferatul patologic) la diagnostic n 15%
din cazuri (50% din cazurile n stadiul IV), mai frecvent n cele cu mas tumoral mare i
semne de evolutivitate; se caracterizeaz prin mielofibroz i prezena de granuloame
limfocitare celule SR, i adesea nu are manifestare n sngele periferic
Examene biologice:
VSH accelerat, hiperfibrinogenemie, hipoalbuminemie cu creterea
2
- i -globulinelor
hiperuricemie
diminuarea imunitii celulare (negativarea testelor cutanate)
Examenul histopatologic:
biopsie ganglionar dintr-o adenopatie periferic (suficient de voluminoas) sau profund,
ocazional biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ implicat
celule Sternberg-Reed (SR) (element indispensabil diagnosticului), de obicei rare (5%),
nconjurate de o populaie de celule non-tumorale i un grad de fibroz variabil (fond
reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiv i prognostic)
aspectul clasic al celulei SR este de celul gigantic cu citoplasm abundent, uor
eozinofil, cu nucleu bi-/multilobat i nucleoli mari, eozinofilici, nconjurai de un halou
clar (ochi de bufni). Celula de origine este o celul B postgerminal transformat.
Analiza fenotipic evideniaz: Ki-1/CD30 (pozitiv n 90% din cazuri), CD40, CD15
(pozitiv n 80% din cazuri), antigenul Ki-67 (celulele aflate n ciclu celular). Aproximativ
30% dintre celule exprim antigene specifice liniei limfoide B, de tipul CD20
dei evidenierea celulelor neoplazice este esenial pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului tisular nconjurtor este important pentru ncadrarea n
subtipul histologic i aprecierea prognosticului.
600
Boala Hodgkin
Dintre diferitele clasificri histologice, actual se utilizeaz cea a lui Rye, modificat de
OMS n 1998 (Tabel 1) [8,9,10]. Aceast ultim clasificare a rmas valabil, dar
tendina actual este de a considera c exist dou tipuri de leziuni: unele corespunznd
bolii Hodgkin clasice sau adevratei boli Hodgkin (regrupeaz ultimele trei
subtipuri de mai jos) i formele cu predominan limfocitar (considerate limfoame
maligne non-hodgkiniene cu fenotip B).

TABEL 12-30. Clasificarea Rye (1966) i clasificarea OMS (1998) a BH

Clasificare Rye (tip) Fenotip EBV Origine
celular
Clasificare OMS
I Nodular

Difuz
B(100%),CD30
-
,
CD15
-
,CD45
+
,EMA
+/-

B(100%),CD30
-
,
CD15
-
,EMA
+/-

CD30
+
,CD15
+/-
,
CD20
+/-
,EMA
+/-

+/
B

B

Probabil B
BH nodular, predominan limfocitar
(paragranulom Lennert-Poppema)

LMNH cu celule mari B bogat n celule T

BH clasic
II
III
Sclero-nodular
Celularitate mixt
CD20
-/+
,CD79a
-/+
,
CD30
+
,CD15
+/-
,EMA
-
30%
60%
Probabil B
BH sclero-nodular
BH cu celularitate mixt
IV
Depleie
limfocitar
CD30
+
,CD15
+/-
,
CD20
-/+
,EMA
-

CD30
+
,CD15
+/-
,
CD3
+/-
,EMA
+/-
,ALK
+/-
+/

Probabil B

T citotoxic
BH clasic cu depleie limfocitar (adesea
forma cu scleroz nodular bogat n
celule SR)
LMNH anaplazic cu celule mari (T/nul)

Forma sclero-nodular reprezint 60-70% din totalul cazurilor (mai frecvent la
sexul feminin). Se caracterizeaz prin prezena de celule tumorale puin numeroase
nconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite,
fibroblati), numeroase celule lacunare i o fibroz care delimiteaz noduli celulari.
Forma cu celularitate mixt reprezint 20-30% din cazuri, fiind a doua form ca
frecven. n aceast form, celulele SR sunt nconjurate de o bogat populaie
celular reacional format din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite
(T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblati, celule epitelioide.
Forma cu depleie limfocitar, denumit i forma bogat n celule tumorale
(sarcomul Hodgkin), reprezint 0,8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la brbaii
mai vrstnici. Este considerat ca cea mai agresiv form, adesea n stadiul III-IV la
diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule
mari; diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
Forma bogat n limfocite este destul de rar (<3-5% din cazuri), i este definit prin
prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular non-tumoral constituit
aproape exclusiv din limfocite (mai ales T); pot fi prezente rare histiocite, dar
polinuclearele i plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice:
una nodular i una difuz. Forma nodular (paragranulomul Poppema-Lennert) se
prezint ca noduli constituii n principal de limfocite B cu cteva celule atipice cu
nucleu lobat (floricele de porumb) de tip limfo-histiocitar, nconjurate de o
coroan de celule T i NK; celulele SR tipice lipsesc. n prezent, exist tendina de a
considera aceste forme ca limfoame B de joas malignitate. Variantele difuze (1-3%)
pot fi probabil ncadrate parte n BH clasic, bogat n limfocite, parte ca
limfoame B bogate n celule T.

601
HEMOPATII MALIGNE
Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie realizat ct mai complet
pentru identificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic
[5,8,9,10].
Bilanul de extensie:
Anamneza - vrst, sex, antecedente personale (imunosupresie / alte maligniti) i
familiale, prezena / absena semnelor B, dureri adenopatice induse de consumul de alcool
Examenul clinic al adenopatiilor superficiale i organomegaliilor accesibile
Examenul ORL (inelul Waldayer)
Radiografia toracic (fa i profil), tomografia simpl sau computerizat toracic
Limfografia pedioas bilateral (fiabilitate mare pentru regiunile iliac si aortic joas) -
examen de referin, ce tinde s fie nlocuit de tehnicile noi (scintigrafia cu galiu,
tomografia cu emisie de pozitroni)
Examenul CT abdominal - mai fiabil pentru evaluarea grupelor ganglionare situate n
abdomenul superior
Ecografia abdominal - interes limitat
Laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie - mult timp practicat n
cazurile cu stadiul I-II pentru detectarea implicrilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar
permite restadializarea ntr-un stadiu superior (20-25% din pacieni)
innd cont de riscul operator, de riscul de leucemie secundar la cei splenectomizai i
de noile protocoale terapeutice cu rspuns crescut i scderea riscului de recdere, nu se
mai recomand actual practicarea de rutin a laparotomiei
Mielograma si biopsia medular (de preferat) - n special, n cazurile extinse (stadiul III-
IV), cu mase tumorale mari, cu semne B, cu hemograma modificat
Hemograma, electroforeza, VSH, CRP, LDH i
2
-microglobulina (markeri indireci ai
masei tumorale), funcia hepatic i renal.
Bilanul viral - HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C
Eventual: fibroscopie bronic (la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale
respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie
CT cu Gallium (
67
Ga) la debut i la sfritul tratamentului permite diferenierea ntre un
esut tumoral activ i fibroza rezidual
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) - rezoluie spaial superioar, contrast mai bun,
eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul de extensie preterapeutic i n
supraveghere [6,7].

n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomo-clinice.
O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru
ca n 1989, la Cotswolds, s se aduc ultimele modificri (Tabel 2).

TABEL 12-31. Clasificarea stadial (anatomo-clinic) Cotswolds

Stadiul I: Implicarea unui singur grup ganglionar supra-/subdiafragmatic sau structur
limfoid (splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)

Stadiul II: Implicarea a 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului (cnd
ganglionii hilari sunt implicai bilateral); implicarea local, prin contiguitate, a unui singur
organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului (IIE). Se precizeaz
numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3* etc.)
*
n stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare: cervical drept/stng, axilar
drept/stng, mediastinale.

602
Boala Hodgkin
Stadiul III: Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un
teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate, a unui teritoriu/organ
extralimfatic (IIIE)
III1: cu atingere abdominal superioar (splin, ganglioni hilari hepatici/ celiaci/ portali)
III2: cu atingere abdominal inferioar (ganglioni para-aortici/ iliaci/ mezenterici)

Stadiul IV: Invadarea la distan a 1 organ sau esut extralimfatic, cu / fr afectare
ganglionar

Fiecare stadiu se subdivide n:
A/B: absena/prezena semnelor B
a/b: absena/prezena semnelor biologice inflamatorii (VSH,
2
-globulina mult crescute)

E: desemneaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecintate.
X: desemneaz o mas tumoral mare (cu lrgirea mediastinului >1/3 din diametrul toracic, sau cu D
max
>10 cm)
CS: stadiu clinic (Clinical Stage)
PS: stadiu anatomo-patologic (Pathological Stage) - dup laparotomie

PROGNOSTIC
Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de
pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii
terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor, se poate aprecia ansa de a obine i
de a menine un rspuns terapeutic, riscul de recdere, i n consecin se poate modula
protocolul terapeutic.
ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I-II) i
cele avansate (stadiile III-IV), de care depind principalii factori de prognostic.
Pentru stadiile I-II, parametrii cu rol prognostic negativ semnificativ statistic sunt:
vrsta pacienilor > 50 ani;
numrul de arii ganglionare implicate 3;
implicare extralimfatic prezent;
VSH > 50 mm/1h;
masa tumoral mare;
semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau raport mediastin/torace < 0.33).
n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n: forme cu prognostic favorabil
(stadiul I sau II fr factori de risc) sau cu prognostic negativ (stadiul I sau II cu factori
de risc prezeni)
Pentru formele extinse (stadiile III-IV) parametrii cu valoare prognostic independent
demonstrat sunt:
albumin < 4.0 g/dl
hemoglobin < 10.5 g/dl
sex masculin
vrst 45 ani
stadiul IV la diagnostic
leucocitoz (GA 15.000/mm
3
)
limfopenie (limfocite < 600/mm
3
sau < 8%)
Pe baza acestor factori de prognostic s-a stabilit un Indice Prognostic Internaional (IPI)
notat de la 0 la 7. n funcie de IPI, i n contextul tratamentelor de prim linie utilizate
n mod curent, formele extinse (avansate) se mpart n: forme cu prognostic favorabil
(IPI = 0-3, DFS la 5 ani de 60-80%) i cu prognostic rezervat (IPI = 4-7, DFS la 5 ani de
42-51%) [11].
603
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60-70
cnd au fost introduse protocoalele polichimioterapice deja consacrate, astfel nct, n
prezent, aproximativ 70-80% dintre pacieni pot fi vindecai. Pentru majoritatea stadiilor
exist posibilitatea de alegere ntre diferite atitudini terapeutice, care trebuie s in cont
de volumul tumoral, doza terapeutic optim i rezistena primar a celulelor tumorale
(handicap major pentru orice asociere citotoxic).
Radioterapia (RT) reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca
terapie de reducerea rapid a maselor tumorale compresive. Poate vindeca majoritatea
cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s-o foloseasc n cazurile cu
prognostic favorabil, dar exist tendina de a i se restrnge indicaiile.
Este necesar s se foloseasc aparate cu energii nalte, n special acceleratoarele liniare
cu fotoni de 10-25 MeV, ce pot garanta calitate balistic, securitate i protecie.
Se pot utiliza mai multe modaliti de administrare:
iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields);
iradiere extins (extended fields) includerea n acelai cmp a ariilor ganglionare
atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii):
doze totale (DT) 40 Gy, n fracionare convenional.
iradiere supradiafragmatic (n manta):
DT 30-36 Gy pentru tumori de dimensiuni reduse, i 36-44 Gy cnd tumora este
voluminoas; ritm de administrare 1.5 Gy/zi dac se iradiaz inima i plmnii, i 1.8-2
Gy/zi cnd aceste organe sunt protejate.
iradiere subdiafragmatic (n Y inversat) aria splenic:
DT 30-36 Gy n stadiile IA-IIA subdiafragmatice, i 25-30 Gy dac se asociaz
concomitent chimioterapia.
iradierea pelvin (include ganglionii iliaci i inghinali):
DT 30-36 Gy cnd masa tumoral nu este important, 36-40 Gy pentru tumori mari, i 25-
30 Gy n asociere cu chimioterapia.
iradiere ganglionar subtotal sau total.
Sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt
MOPP (primul utilizat cu succes), ABVD sau combinaii ale acestora (Tabel 3):
MOPP reprezint prototipul polichimioterapiei ciclice cu rezultate bune, dar apariia
protocolului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic.
Aparent, ABVD are o eficacitate cel puin similar cu MOPP, este mai bine tolerat, i
efectele secundare tardive sunt mai reduse.

ABVD singur, administrat de attea ori ct este necesar pentru a obine remisiunea
complet, plus nc 2 cicluri de consolidare, reprezint tratamentul de elecie (gold
standard) al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.

Datorit asocierii a 7 citostatice cu mecanism diferit, n aceeai cur, protocolul
hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat.
604
Boala Hodgkin
Protocoalele de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin,
bleomicin, vinblastin, prednison), mai recente, sunt mai bine tolerate att pe termen
scurt, ct i la distan.

TABEL 12-32. Protocoale de chimioterapie uzuale n tratamentul bolii Hodgkin

MOPP*
Mecloretamin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
2
P.O. zilele 1-14
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14

COPP*
2
I.V. zilele 1,8
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
2
P.O. zilele 1-14
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14

ClVPP*
Clorambucil 650 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
2
P.O. zilele 1-14
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14

VBM*
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Bleomicin 10 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Metotrexat 30 mg/m
2
I.V. zilele 1,8

ABVD* 25 mg/m
2
I.V. zilele 1,15
Doxorubicin 35 mg/m
2
I.V. ziua 1
Bleomicin 10 mg I.V. zilele 1,15
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,15
Dacarbazin 375 mg/m
2
I.V. zilele 1,15

MOPP/ABV (hibrid)*
Mecloretamin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
2
P.O. zilele 1-7
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 35 mg/m
2
I.V. ziua 8
Bleomicin 10 mg I.V. ziua 8
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. ziua 8


Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
Observaia c eecul unei iradieri optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se
poate datora existenei unor focare oculte situate n afara cmpurilor de iradiere, i c
efectul citoreductiv al chimioterapiei singure poate fi insuficient n cazurile cu mas
tumoral mare, mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele
dou modaliti n mod secvenial pentru a obine rezultate superioare.
605
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-33. Indicaiile tratamentului combinat (radio-chimioterapie)

Stadiile precoce
- n cazurile n care RT nu poate fi, sau nu ar trebui administrat, n doza optim tumoricid sau pe
cmpurile corespunztoare
- Dac diagnosticul sau informaiile de stadializare sunt inadecvate
- Dac, potrivit datelor din literatur, RT singur ar da rezultate pozitive n ceea ce privete durata
de supravieuire fr recderi la < 50% dintre pacieni
- Dac pacienii prezint factori de prognostic negativ (ex. mas tumoral voluminoas)

Stadiile avansate
- Dac boala este limitat la teritorii ganglionare
- Dac pacientul se prezint la debut cu mas tumoral voluminoas
- Dac,dup chimioterapie persist o mas tumoral rezidual
- Dac boala recade n teritoriile neiradiate anterior

Alegerea terapiei se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de
prognostic (Tabel 5).
Formele localizate (stadiile I-II)
Formele cu prognostic favorabil (fr factori de risc)
Tratamentul clasic l-a reprezentat radioterapia (RT) iradiere ganglionar subtotal
(DT 40-44 Gy pe ariile implicate i 35 Gy pe restul), cu rspuns favorabil n 85-90% din
cazuri i supravieuire fr recderi la 10 ani de 70-80%. Totui, mortalitatea tardiv
prin tumori solide (cancere de sn, bronho-pulmonare, gastro-intestinale) sau prin
afectare cardiovascular a determinat reorientarea opiunilor terapeutice.
Tendina actual este de a reduce volumul i doza de iradiere, asociind chimioterapia
(CHT), sau sau utilizarea exclusiv a CHT [12-17]:
ABVD x 4-6
ABVD x 2 + iradiere limitat (DT 20-30 Gy)
Formele cu prognostic nefavorabil (cu factori de risc)
Din punct de vedere istoric tratamentul clasic a fost reprezentat de RT.
Rata recderilor la 5 ani dup RT singur a fost evaluat la 30%, ceea ce a orientat rapid
i indiscutabil spre o terapie combinat. S-au realizat numeroase studii clinice,
analiznd diferite combinaii [12-14,18-21]:
ABVD x 4-6
ABVD x 4 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy pe leziunile reziduale)
Formele cu tumor mediastinal mare sau cu extensie extraganglionar
4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea n
manta (DT 40-44 Gy).
asocieri de 2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD cu RT, sau 6 cure ABVD cu
RT (n studiu).
Formele cu predominan limfocitar, tipul nodular
iradiere limitat (pe zonele afectate)
606
Boala Hodgkin
Formele localizate laterocervical sau epitrohlear
iradiere limitat
Formele mediastinale unice
iradiere n manta

TABEL 12-34. Noi regimuri terapeutice

Stanford V
Doxorubicin 25 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29,43,57,71
Vinblastin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29,43,57,71
Mecloretamin 6 mg/m
2
I.V. zilele 1,29,57
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
Bleomicin 5 mg/m
2
I.V. zilele 8,22,36,50,64,78
Etoposid 60 mg/m
2
I.V. zilele 15,43,71
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-72

BEACOPP*
Bleomicin 10 mg/m
2
I.V. ziua 8
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Doxorubicin 25 mg/m
2
I.V. ziua 1
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 8
2
P.O. zilele 1-7
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14

BEACOPP (intensificat)*
Bleomicin 10 mg/m
2
I.V. ziua 8
Etoposid 200 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Doxorubicin 35 mg/m
2
I.V. ziua 1
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 8
2
P.O. zilele 1-7
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-14

Formele extinse / avansate (stadiile III-IV)
Formele cu prognostic favorabil (IPI 0-3)
Dup apariia CHT de tip MOPP, aceasta a fost utilizat muli ani n terapia formelor
avansate de BH, antrennd remisiuni persistente la peste 50% dintre pacieni.
Ulterior a aprut protocolul ABVD care a nlocuit MOPP, rmnnd la ora actual
standardul terapeutic, etalonul fa de care se vor compara noile scheme terapeutice.
n scopul potenrii efectului antitumoral s-au testat protocoale hibrid (MOPP/ABV) i
administrri alternative (MOPP/ABVD), care nu s-au dovedit ns superioare ABVD.
Asocierea RT de consolidare post-CHT nu a adus nici un avantaj n supravieuire,
datorit numrul mai mare de neoplazii secundare i prognosticului mai rezervat al
acestor pacieni dup recdere.
n concluzie, atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste
cazuri este:
ABVD x 6-8
ABVD x 6-8 + iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni voluminoase)
607
HEMOPATII MALIGNE
Formele cu prognostic nefavorabil (IPI 4-7)
Iniial s-au utilizat curele de tip MOPP, urmate de ABVD, iar ulterior, n ncercarea de a
potena efectul terapeutic s-au utilizat curele alternative MOPP/ABVD, curele hibrid
MOPP/ABV i protocoale mai intensive, de tip BEACOPP, BEACOPP intensificat i
Stanford V.
Nu a fost stabilit nc oportunitatea utilizrii intensificrii precoce i autogrefei de
celule sue hematopoietice, care par mai indicate n caz de recdere.
Asocierea RT n aceste forme rmne controversat, deoarece nu pare a aduce un
avantaj n supravieuire, putnd n schimb crete riscul leucemiilor secundare i mai ales
al infertilitii. Iradierea (DT 20 Gy pe teritoriile implicate iniial) poate fi util la
pacienii cu rspuns parial la CHT [22-24].
Atitudinea terapeutic recomandat la momentul actual pentru aceste cazuri este:
ABVD x 6-8 iradiere limitat (30 Gy 6 Gy n caz de leziuni voluminoase)
BEACOPP x 6-8
BEACOPP intensificat x 6-8
Atitudine practic
Se administreaz CHT (4-6 x ABVD sau 4 x BEACOPP / BEACOPP intensificat)
n caz de remisiune complet sau remisiune complet incert se pot administra nc
2-4 cure de CHT, se poate sista tratamentul, sau se practic iradierea teritoriilor
atinse iniial (DT 15-25 Gy, sau 36 Gy pentru o mas tumoral iniial > 10 cm)
n caz de remisiune parial (reducerea masei tumorale > 50%) se practic iradierea
maselor reziduale (DT 36-40 Gy)
n caz de rspuns terapeutic < 50% sau reevoluie se consider eec
La 3 luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a
rspunsului terapeutic:
rspuns complet/rspuns complet incert, sau rspuns parial: supraveghere cu reluarea
imediat a CHT n caz de reevoluie/restadializare, ca n cazurile rezistente sau reevoluate
eec terapeutic: rebiopsiere, restadializare examen citogenetic, i terapie de linia a doua
Formele rezistente i recderile
Dup tratamentul curativ iniial, n stadiile I-II se nregistreaz 5% cazuri rezistente, i
10-20% cazuri printre stadiile avansate (III-IV). Mai mult, la 25-40% dintre pacienii
care au rspuns, boala i va relua evoluia n urmtorii 10 ani dup terminarea
tratamentului (80-90% n primii 2-4 ani).
Adevratele recderi, cele care survin n teritoriul tratat (90%), sunt rare n condiiile
unei RT optime, fiind mai frecvente n formele avansate, chimiotratate. Recderile
marginale sau n alte situsuri sunt rare (10%). Iniial, localizarea recderii corespunde
ariilor cu tumor voluminoas.
n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ:
vrsta peste 40 ani
prezena simptomelor B
prezena de atingeri viscerale
recderea precoce (<1 an) rezistena primar la terapie este situaia cea mai defavorabil
Pacienii care reevolueaz dup un tratament de prim linie care a inclus RT extins
au prognostic bun. Terapia combinat antreneaz o supravieuire fr recdere la 10
ani de 57-81% i o supravieuire global de 57-89% [25,26].
608
Boala Hodgkin
Pentru pacienii care reevolueaz dup utilizarea CHT ca tratament de prim linie,
principalul factor prognostic este intervalul pn la recdere. Pacienii care
reevolueaz tardiv (la > 1 an de la obinerea remisiunii) au o supravieuire de lung
durat cu terapia de salvare (22-71%), n timp ce pacienii care reevolueaz precoce
au o supravieuire de 11-46%.

TABEL 12-35. Protocoale chimioterapice utilizate n cazul recidivei BH

MIME
Metil-GAG 500 mg/m
2
I.V. zilele 1,14
Ifosfamid 1000 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Metotrexat 30 mg/m
2
I.V. zilele 3
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-3

CEM
CCNU (Lomustin) 100 mg/m
2
P.O. ziua 1
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Metotrexat 30 mg/m
2
P.O. zilele 1,8,21,28

CEVD
CCNU (Lomustin) 80 mg/m
2
P.O. ziua 1
Etoposid 120 mg/m
2
P.O. zilele 1-5
Vindesin 3 mg/m
2
I.V. zilele 1,22
Dexametazon 3 mg/m
2
P.O. zilele 1-8
1.5 mg/m
2
P.O. zilele 9-26

DHAP
Cisplatin 100 mg/m
2
I.V. ziua 1
Citarabin 2 g/m
2
x 2 /zi I.V. ziua 2
Dexametazona 40 mg I.V. zilele 1-4

Atitudinea terapeutic n caz de recderi sau rezisten la tratament este:
recdere strict ganglionar (cervical/axilar), survenind tardiv ntr-un teritoriu
neiradiat prealabil:
iradiere exclusiv (rezultate mediocre)
RT exclusiv iniial:
CHT clasic (minimum 6 cicluri, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc 2
cicluri)
iradierea ariilor implicate
CHT iniial rezultatul noului tratament depinde de durata primului rspuns:
remisiune > 1 an acelai protocol
remisiuni < 1 an sau rezisten terapeutic primar cure mai agresive, fr rezisten
ncruciat (ABVD, MINE, CEP, DHAP), sau cure intensificate (ciclofosfamid high-dose,
CBV, BEAM) asociate cu autogref de celule sue medulare sau periferice.
Compararea celor 2 metode a indicat superioritatea grefei n termenii supravieuirii fr
recdere i ai supravieuirii la 72 luni (75% vs. 45% i 55% vs. 34%). Totui, rspunsul
depinde de statusul pacientului (rezisten primar 15-30%, recdere la <1 an 30-50%,
recdere la >1 an 50-80%).
609
HEMOPATII MALIGNE
Autogrefa de celule sue hematopoietice periferice sau medulare este standardul
terapeutic actual pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau sunt rezisteni la
tratamentul de prim linie. 20-50% dintre pacienii cu recdere chimiosensibil vor fi
vindecai prin acest abord terapeutic.

Schemele terapeutice pre-gref care au scopul de a reduce la minim masa tumoral i
a permite recoltarea de celule sue nregistreaz mari variaii geografice:
n centrele europene se prefer curele agresive de tip mini-BEAM, Dexa-BEAM, DHAP,
ICE, ESHAP i ASHAP (Tabel 7), cu RR = 60-88% (RC = 17-49%) i mortalitatea
datorat toxicitii ntre 0-5%.
Centrele nord americane prefer curele bazate pe gemcitabin (GVD, GDP), n cazul
crora mortalitatea a fost de 0%.

TABEL 12-36. Protocoale chimioterapice utilizate n pregtirea pentru gref

Dexa-BEAM
Dexametazon 8 mg x 3 P.O. zilele 1-10
BCNU 60 mg/m
2
I.V. ziua 2
Etoposid 250 mg/m
2
I.V. zilele 4-7
Citarabin 100 mg/m
2
x 2 I.V. zilele 4-7
Melfalan 20 mg/m
2
I.V. ziua 3

ESHAP
Etoposid 40 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Metiprednisolon 250-500 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Citarabin 2 g/m
2
I.V. ziua 5
Cisplatin 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-4

GDP
2
I.V. zilele 1,8
Dexametazon 40 mg I.V. zilele 1-4
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1

GVD
2
I.V. zilele 1,8
Vinorelbin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Doxorubicin liposomal 15 mg/m
2
I.V. zilele 1,8

Alogrefa de celule stem hematopoietice
Nu aparine strategiei terapeutice standard n boala Hodgkin.
Reacia gref-contra-gazd depete beneficiile unei reacii gref-contra-boal,
toxicitatea i mortalitatea fiind ridicate.
O comparaie retrospectiv a supravieuirii, la 48 luni, la pacienii cu alogref fa de cei
cu autogref este net defavorabil (24% vs. 60%).
n plus, se asociaz alte dou aspecte limitative, vrsta pacienilor i existena donorilor.
n momentul de fa se afl n studiu realizarea de alogrefe utiliznd cure de
condiionare mai puin agresive, nonmieloablative, care s reduc toxicitatea i
mortalitatea prin gref.
610
Boala Hodgkin
Imunoterapia
i n BH, la fel ca n cazul altor limfoproliferri LLC, LMNH cercetarea s-a orientat
spre utilizarea de anticorpi monoclonali, concentrndu-se asupra a 2 structuri antigenice
de pe suprafaa celulei tumorale: CD20 i CD30 [14,27-29].
Au fost creai i utilizai deja n studii clinice 2 anticorpi monoclonali anti-CD30
SGN-30 (umanizat) i MDX-060 (complet uman), care antreneaz citotoxicitate
dependent de complement i dependent de anticorp.
Rituximab (anti-CD20) n 4 doze sptmnale de 375 mg/m
2
s-a dovedit util n
tratarea formelor nodulare din tipul cu predominan limfocitar (RR = 100%). n
formele clasice de boal, administrarea a pn la 6 doze sptmnale a antrenat un
rspuns obiectiv doar la 22% din pacieni, pe o durat median de 8 luni.
O variant a imunoterapiei este radio-imunoterapia, care utilizeaz anticorpi
monoclonali (anti-feritin, anti-CD30) cuplai cu izotopi radioactivi (
131
I i
90
Y), care
emit radiaii de tip i pe o arie mai restrns, afectnd celulele pe care se fixeaz
anticorpul i celulele nvecinate. Rezultate mai bune au fost obinute la pacienii cu
volum tumoral sczut (<30 cm
3
). Pentru moment aceast terapie rmne experimental.
COMPLICAII IMEDIATE ALE TRATAMENTULUI
Dacarbazina i adriamicin sunt citostatice emetizante.
Datorit efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune
evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor i simpato-
mimeticelor pe parcursul curelor MOPP.
Vincristin provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni (incidena scade la
15-20% cu vinblastin), precum i alopecie, mucite moderate, hiperpigmentri.
Iradierea poate determina mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului,
reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta
poate apare semnul Lhermitte senzaie de oc electric la flectarea gtului.

TABEL 12-37. Complicaiile tratamentului bolii Hodgkin

Complicaii potenial fatale
Leucemii acute sau forme agresive de LMNH
Tumori solide
Septicemii severe

Complicaii severe
Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline
Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin
Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infecii oportuniste
Anomalii de cretere la copii i adolesceni
Tulburri ale funciei de reproducere
Tulburri psihologice

Complicaii minore
Hipotiroidism chimic sau clinic
Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total

611
HEMOPATII MALIGNE
COMPLICAII TARDIVE ALE TRATAMENTULUI
Pacienii vindecai de BH prezint un risc crescut de complicaii tardive, datorit
toxicitii terapeutice (radice i chimice) care le greveaz prognosticul la distan; peste
30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice [30-31]. n primii
10 ani, principala cauz de deces o reprezint boala de baz, n timp ce, ulterior cauzele
sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele secundare.
Complicaiile pot fi tumorale sau non-tumorale.

Complicaii non-tumorale
Infecii
Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona), i se datoreaz depresiei imunitare.
Mai frecvent se ntlnesc pneumonii, bacteriemii, infecii cutanate, meningite.
O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor splenectomizai (diagnostic i
terapeutic), n cazul crora trebuie s se apeleze la vaccinare anti-pneumococ,
meningococ i H. influenzae.
Perturbri tiroidiene
Hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatic.
Necesit uneori tratament substitutiv.
Afectare cardiovascular
Este secundar iradierii (pericardite acute/cronice, leziuni miocardice sau coronariene)
i chimioterapiei (n special antracicline n doze cumulative > 550 mg/m
2
).
Se poate manifesta ca infarct, aritmii, miocardit, pericardit lichidian sau constrictiv.
Majoritatea survin dup iradierea n manta, datorit includerii n cmp a arterelor
coronare i esutului miocardic. Introducerea proteciei subcarinare nu pare s fi
ameliorat situaia.
Riscul apariiei acestor complicaii depinde de vrsta la diagnostic: <21 ani = riscul
relativ din populaia general (RR
p
) x 14, 20-30 ani = RR
p
x 7, 30-40 ani = RR
p
x 5.
Complicaii pulmonare
Fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta
(pneumonit radic, uneori sever), mai ales la cei la care se asociaz chimioterapia, n
special cu bleomicin.
Complicaii digestive
Se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii.
Oboseala cronic
Survine mai ales dup chimioterapie i poate dura 6-12 luni de la terminarea
tratamentului.
Afectarea funciei reproductive
Depinde de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate. Curele de tip MOPP sau
COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu aplazia celulelor germinale la
brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei.
La categoria de vrst copii i adolesceni, ansa de prezervare a funciei reproductive
este mai mare la fete. n acest context se recomand prelevarea i conservarea de
sperm la cei ce doresc ulterior copii, i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin.
Nu exist dovezi n favoarea creterii frecvenei anomaliilor congenitale la descendenii
acestor pacieni.

612
Boala Hodgkin
Complicaii tumorale
Leucemii acute sau sindroame mielodisplazice
La 5 ani de la tratament, riscul cumulativ pentru aceste complicaii este de 1%, n timp
ce incidena lor variaz ntre 1-6,3% dup o evoluie de 6-20 ani. Majoritatea
leucemiilor acute sunt non-limfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie
iradiere, depinznd de natura citostaticelor (ageni alkilani [MOPP] timp de laten 3-
8 ani, inhibitori de topoizomeraz timp de laten 2-3 ani), numrul de cure, doza
total, numrul agenilor alkilani utilizai. Prognosticul acestor cazuri este extrem de
rezervat. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de risc pentru apariia
cancerelor secundare, ceea ce a determinat renunarea la laparotomia i splenectomia
sistematic.
Limfoame non-hodgkiniene
Survin la 5-15 ani de la tratament, i se datoreaz depresiei imunitare induse de acesta,
anomaliilor cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipului histologic cu
predominan limfocitar.
Tumori solide
A fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide, mai ales la pacienii tratai cu
RT sau terapie combinat. Aproape 3/4 din tumori (cel mai frecvent pulmonare,
mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, de corp i col uterin, cap i gt) apar n
teritoriul iradiat. Riscul relativ de apariie a unui cancer secundar este de 13% la 15 ani,
22% la 25 ani i 30% la 30 ani de la primul tratament. Cancerul pulmonar apare mai
frecvent dup chimioterapie (fr radioterapie), riscul fiind suplimentat prin fumat.
Cancerul de sn survine mai frecvent dup radioterapie sau tratamentul combinat (mai
redus), riscul fiind superior la pacientele iradiate nainte de 30 ani; instalarea
menopauzei nainte de vrsta de 35 ani (n special datorit terapiei combinate) pare a
reduce riscul.
TRATAMENTUL COMPLICAIILOR BOLII
Complicaiile BH apar ca rezultat a dou mecanisme: deficitul calitativ i cantitativ al
celulelor normale, i infiltrarea diferitelor organe cu afectarea funciei acestora.
Sindromul de obstrucie al venei cave superioare
n formele localizate se indic un tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau
MOPP-ABVD, urmate de iradiere n manta sau iradiere subtotal, iar n cazurile
avansate chimioterapie sistemic cu iradiere local.
Pleurezia
n revrsatele pleurale survenite prin obstrucie limfatic mediastinal se indic o
iradiere mediastinal, iar n cele survenite prin infiltrare pleuro-pulmonar este
recomandat chimioterapia (ABVD sau MOPP-ABVD).
La cei tratai deja se recomand evacuarea ct mai complet a lichidului i injectarea
repetat de bleomicin 30-60 U.
Sindromul de compresiune medular
n urgen se recomand o laminectomie decompresiv, urmat n 1-3 zile de iradiere
local (30-40 Gy/4 sptmni) i corticoizi. n formele diagnosticate precoce i cu
progresie lent se recomand chimioterapie i iradiere local, iniiate imediat.
613
HEMOPATII MALIGNE
Infecii
Tratamentul se alege n funcie de agentul cauzal bnuit sau demonstrat.
Hiperuricemia
Se administreaz allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare i alcalinizare.
Simptome sistemice
Se recomand indometacin 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.
Anemia hemolitic
Se va tenta chimioterapia sau mcar administrarea de prednison 50-100 mg/zi.
Splenectomia este indicat la pacienii cu hipersplenism.
EVALUARE
Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior, dat
fiind riscul recderilor i al complicaiilor post-terapeutice tardive, pe o perioad de
minim 5 ani. Controalele vor fi n general trimestriale n primii 2 ani, semestriale
urmtorii 2 ani, apoi anuale.
Investigaiile de efectuat sunt:
Hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice;
TSH semestrial n caz de RT pe regiunea cervical;
Radiografie toracic (CT de preferat) la 3-6 luni primii 2-3 ani, apoi anual;
Ecografia abdominal (CT de preferat);
Mamografie la 5-10 ani dup RT supradiafragmatic, ulterior anual;
Consult cardiovascular, pneumoftiziologic;
Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai;
Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau RT toracic.
Evaluarea rspunsului terapeutic, la nivelul tuturor teritoriilor implicate iniial, se
practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final):
Remisiune complet: dispariia tuturor semnelor i simptomelor bolii iniiale
examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i examen medular normal.
Remisiune complet incert: examen clinic / imagistic al maselor tumorale normal i
status medular necunoscut, sau examen clinic normal, reducere > 75% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular normal / necunoscut.
Remisiune parial: examen clinic / examen imagistic al maselor tumorale normal i
status medular pozitiv, sau examen clinic normal, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant, sau reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului la examenul clinic, reducere > 50% a maselor
tumorale la un examen imagistic i status medular irelevant.
Eec terapeutic: boala stabil sau progresia bolii sau recdere.
Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, de obicei, la jumtatea
intervalului terapeutic global, stabilit iniial, i are rolul de a reevalua strategia
terapeutic. n cazul obinerii unui rspuns complet sau cel puin parial, se continu
schema terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest
nivel sau absent, se va decide schimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la
tratament)

[32].
614
Boala Hodgkin
Bibliografie
1. Stein RS. Hodgkin disease. In: Wintrobes clinical hematology. 10th ed. Philadelphia: Williams &
Wilkins 1999:2538-2571.
2. Reyes F. Maladie de Hodgkin. In: LHmatologie de Bernard Dreyfus. Paris: Flammarion Mdecine-
Sciences, 1992:947-967.
3. Sieber M, Engert A, Diehl V. Hodgkins disease. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds. Textbook of
malignant haematology. New York: Lartin Dunitz Ltd. 1999:623-634.
4. Poppema S. Immunobiology and pathophysiology of Hodgkins lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):226-238.
5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and
staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630-636.
6. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. Whole-body positron emission tomography using 18F-
fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkins disease.
Haematologica 2001;86(3):266-273.
7. Munker R, Glass J, Griffeth LK, et al. Contribution of PET imaging to the initial staging and prognosis of
patients with Hodgkins disease. Ann Oncol 2004;15(11):1699-704.
8. Pazdur R. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Huntigton
2002:603-622.
9. Hodgkins Disease. Hem/Oncol Clin N Am 1989;3(2):121-128.
10. Maladie de Hodgkin. La Revue de Praticien 1998;48:1058-1100.
11. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkins disease. International Prognostic
Factors Project on advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 1998;339(21):1506-14.
12. Conors JM. Evolving approaches to primary treatment of Hodgkin lymphoma. The American Society of
Hematology Education Program Book. Hematology 2005;2(3):239-244.
13. Raemaeckers JMM. Treatment of stages I and II Hodgkin lymphoma The European Hematology
Association Educational Program. Hematology 2006;2:161-165.
14. Klimm B, Schnell R, Diehl V, et al. Current treatment and immunotherapy of Hodgkins lymphoma.
Haematologica 2005;90(12):1680-1692.
15. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy
with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkins lymphoma:
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group.
J Clin Oncol 2005;23(21):4634-42.
16. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy
in early-stage Hodgkins disease: long-term results. J Clin Oncol 2004;22(14):2835-2841
17. Engert A, Pluetschow A, Eich H, et al. Combined modality treatment of two or four cycles of ABVD
followed by involved field radiotherapy in the treatment of patients with early stage Hodgkins
lymphoma: update interim analysis of the randomized HD10 study of the German Hodgkin Study Group.
Blood 2005;106:A-2673.
18. Engert A, Schiller P, Josting A, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic
compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage
unfavorable Hodgkins lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkins Lymphoma Study
Group. J Clin Oncol, 2003;21(19):3601-3608.
19. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al. Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG:
intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkins
lymphoma. Blood 2005;106(11):A-816
20. Noordijk EM, Thomas J, Ferm C, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-
F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in
patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkins lymphoma (HL). J Clin Oncol 2005;
23(suppl.16):A-6505,561
21. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al. Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field
radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkins disease. J Clin Oncol 1997;15
(11):3338-46
22. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy
compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med, 2003; 348 (24): 2386-95.
23. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkins
lymphoma. N Engl J Med, 2003;348(24):2396-2406.
24. Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al. Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and
radiotherapy in untreated Hodgkins disease. Blood 2004;104:92a.
615
HEMOPATII MALIGNE
25. Horwich A, Specht L, Ashley S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkins
disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997;33(6):848-
853.
26. Josting A, Franklin J, May M, et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with
relapsed Hodgkins lymphoma registered in the database of the German Hodgkins lymphoma study
group. J Clin Oncol 2002;20(1):221-230.
27. Ansel SM, Byrd JC, Horwitz SM, et al. Phase I/II open label, dose-escalating study of MDX-060
administred weekly for 4 weeks in subjects with refractory/relapsed CD30 positive lymphoma. Blood
2004;104:2636a.
28. Leonard JP, Rosenblatt JD, Barlet NL, et al. Phase II

study of SGN-30 (anti-CD30 monoclonal antibody)
in patients with refractory or recurrent Hodgkins disease. Blood 2004;104:2635.
29. Lenhard RF Jr, Order SF, Spunberg JJ. Isotopic immunglobulin: a new systemic therapy for advanced
Hodgkins disease. J Clin Oncol 1985;3:1296-300.
30. Josting A, Wiedenmann S, Franklin J. Secondary myeloid leukemia and mielodisplastic syndromes in
patients treated for Hodgkin disease: a report from the German Hodgkins Lymphoma Study Group. J
Clin Oncol 2003;21:3440-3446.
31. Aleman BMP, van den Belt-Dusebout R, Klokman WJ, et al. Long term cause-specific mortality of
patients treated for Hodgkins disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-3439.
32. Cheson BD, Homing SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardise the response
criteria for non-Hodgkins lymphoma. J Clin Oncol 1999,17(4):1244.
33. Jost L, et al. Hodgkins disease: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and

616
Limfoamele maligne non-hodgkiniene

Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) reprezint proliferri celulare maligne
monoclonale ce au ca punct de plecare esutul limfoid, afectnd limfocitele B i T, cu
prezentare clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma histologic.
n Europa i America de Nord, LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor
(aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase
(50%). Per total, limfoamele difuze cu celule mari B reprezint 30-50% din toate
LMNH; incidena brut n Uniunea European este de 3-4 cazuri/100.000 locuitori/an,
fiind n cretere cu vrsta: de la 0,3 cazuri/100.000 locuitori/an (35-39 ani) la 26.6
cazuri/100.000 locuitori/an (80-84 ani).
Diagnosticul bolii este strict histologic. Tratamentul valabil la ora actual antreneaz
vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea a prelungirilor duratei de supravieuire cu
o calitate a vieii ameliorat

[1,2,3,4,5].
ETIOLOGIE
Factori asociai cu incidena crescut a LMNH sunt :
Factori infecioi EBV (limfom la pacieni cu imunodepresie congenital/
dobndit, limfom Burkitt endemic), HIV (risc x 59-104, mai ales pentru limfoame
agresive: Burkitt/Burkitt-like, sau limfom difuz cu celule mari B), HTLV-1
(leucemie/limfom cu celule T a adultului, ATLL), VHC (limfom B), H. pylori
(limfom gastric, MALT), Borrelia burgdorferi (limfom cutanat) [6,7,8,9].
Factori de mediu (profesionali/neprofesionali) erbicide, pesticide, lacuri, adezivi,
diluani, praf de lemn, vopsele de pr, expunere la soare, unele profesii (agricultori,
forestieri, vopsitori, tbcari), dieta.
Factori familiali rar, agregri familiale (risc x 3-4 la persoane cu rude de grad I cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice).
Imunodeficiene congenitale sindromul ataxie-telangiectazie, sindromul Wiscott-
Aldrich, sindromul de imunodeficien combinat sever/variabil etc.
Imunodeficiene dobndite tratament cu imunosupresoare, transplant de organe,
infecia cu HIV, boli autoimune (sindrom Sjgren, tiroidit Hashimoto, artrit
reumatoid, boal inflamatorie a intestinului etc.).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Localizri ganglionare
Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom,
2/3 dintre pacieni se prezint la diagnostic cu adenopatii (mai frecvent n cazul LMNH
de joas malignitate, n raport cu cele agresive).
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer;
descoperire fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic al uneia sau mai multor
adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile (n general >1 cm) asimetrice, ferme,
nedureroase, mobile, fr caracter inflamator;
617
HEMOPATII MALIGNE
adenopatiile profunde (mediastinale, abdominale) sunt adesea latente clinic, dar pot
determina semne de compresiune pe structurile de vecintate; sunt frecvente n
limfoamele agresive limfoblastice (50%), difuze cu celule mari (>20%);
localizrile secundare splenice (50-60% din LMNH de joas malignitate, 20-40% din
LMNH agresive) sunt asimilate celor ganglionare; localizrile splenice primare
reprezint <1% din cazuri;
asocierea eventual de semne generale (claseaz limfomul n grupa prognostic B):
scdere n greutare >10% n ultimele 6 luni ;
transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne
sindrom febril prelungit (>38C), fr focar infecios dovedit [1,10].

Localizri extraganglionare
Localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ;
pot fi primitive sau asociate cu cele ganglionare.
Tubul digestiv (cea mai frecvent localizare extraganglionar):
dureri abdominale, emez, tulburri de tranzit, tulburri de apetit, hemoragii digestive,
mas tumoral abdominal/rectal, ocluzie intestinal, invaginaie, peritonit.
Mduva osoas (32% din cazuri):
frecvent n formele cu malignitate redus (70% din limfoamele foliculare, 50% din cele
limfoblastice, doar 20% n cele difuze cu celule mari i n cele imunoblastice);
semne de insuficien medular prezena de celule limfomatoase n sngele periferic
confirmarea se face prin biopsie medular (obligatorie).
Sfera ORL (limfoame ale inelului Waldayer n 5-10% din cazuri):
disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburri nazale sau auditive (nazofaringe);
predomin limfoamele cu celule mari;
se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric (gastroscopie obligatorie).
Localizarea pleuro-pulmonar:
mai frecvent n formele agresive (10-15% din cazuri);
adesea asimptomatice (infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri ganglionare
hilare, atelectazii lobare, noduli parenchimatoi sau opaciti pneumonice).
Ficat:
mai frecvente n LMNH de joas malignitate (80% n limfoamele limfocitice, 50% n cele
foliculare, 10-20% n cele agresive);
hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal (diagnostic bioptic).
Localizarea neuromeningeal:
predomin n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales n cele survenite pe
depresie imunitar (20%);
limfoamele primitive ale SNC reprezint 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei
cu deficit imun;
deficite focale, tulburri psihice, comiialitate, semne de hipertensiune intracranian sau
atingeri de nervi cranieni (frecvent anestezie mentonier, paralizie oculomotorie);
examenul fundului de ochi poate evidenia o uveit limfomatoas n 15% din cazuri;
aceast eventualitate impune puncia lombar i profilaxie sistematic.
Alte localizri
osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales n formele T
(mycosis fungoides/sindrom Szary).
618
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul
histologic i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar.
Tehnicile de citogenetic i biologie molecular pot juca un rol important, mai ales n
cazurile cu diagnostic dificil, permind demonstrarea clonalitii populaiei limfoide
sau prezena unor produi de transcripie viral [1,10,11].
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt:
recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale;
ncadrarea ntr-un sistem de clasificare (de preferin OMS);
bilanul de extensie tumoral.
Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective pentru alegerea
tratamentului optim:
Hemograma complet:
frotiu de snge periferic i studii imunofenotipice acolo unde se impune (prezena de
celule atipice n snge);
scopul este de a evita biopsia la pacienii cu LLC, sau, mai rar, cu leucemie acut.
Biopsia/excizia masei tumorale:
de elecie pentru stabilirea diagnosticului;
se pot practica biopsii ghidate imagistic, dar se va prefera abordul direct.
Puncia aspirativ / puncia-biopsie din masa tumoral:
mai rapide;
evit o intervenie suplimentar la pacienii cu stare general influenat;
sunt adesea neconcludente i duc la erori diagnostice.
Produsul de biopsie va fi adresat rapid laboratorului de anatomie patologic, unde va fi
divizat: cea mai mare parte va fi utilizat pentru apoziie (examen citologic), apoi va fi
fixat (ex. n formol tamponat), iar restul va fi congelat (studii imunohistochimice i de
biologie molecular); se recomand ca un fragment s fie introdus n mediu de cultur
celular (examen citogenetic).
Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin:
Analiza morfologic - examinarea princeps;
Analiza imunofenotipic permite:
confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom
diferenierea de proliferri neoplazice non-limfomatoase/hiperplazie limfoid reacional
cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ
studierea expresiei unor oncogene/ proteine virale/ proteine asociate cu ciclul celular
precizarea originii celulei proliferante (celule B/T, cu subpopulaiile lor), n funcie de
profilul antigenic obinut
Analiza citogenetic permite:
identificarea de anomalii citogenetice recurente / rearanjri cromosomiale nentmpltoare
evidenierea unor corelaii semnificative ntre anomaliile de cariotip, aspectul histologic,
imunofenotipic i evoluia clinic
Analiza de biologie molecular tehnicile de hibridizare in situ, Southern blot, PCR
i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro-array) permit:
identificarea genelor implicate n procesul de oncogenez i n progresia bolii
identificarea unor profile prognostice i a unor posibile inte terapeutice
619
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-38. Anomalii cromosomiale n LMNH

Anomalia crs Tipul histologic Oncogena implicat
LMNH tip B
t(14;18)(q32;q21) Folicular /difuz cu celule mari bcl-2
t(1;14)(p22;q32) MALT bcl-10
t(11;14)(q13;q32) Cu celule din manta bcl-1
t(8;14)(q24;q32) Cu celule Burkitt i Burkitt-like c-myc
t(2;8)(p11-12;q24)
t(8;22)(q24 ;q11) Difuz cu celule mari sau mici clivate
t(3;22)(q27;q11) bcl-6

LMNH tip T
t(11;14)(p13;q11) LAL-T tcl-2
t(1;14)(p32 ;q11) tcl
t(t;14)(q34-36;q32) Limfoblastic tcl-4
t(2;5)(p23;q35) Anaplazic cu celule mari npm,alk

BILANUL DE EXTENSIE
Realizarea un bilan complet (clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii va permite
stabilirea stadiului anatomo-clinic, factorilor prognostici i atitudinii terapeutice [1,2,3]:
anamneza: infecii (inclusiv HIV), boli autoimune, tratamente imunosupresive;
examen clinic: adenopatii periferice, atingeri extraganglionare, semne generale;
ecografie abdominal, radiografie toracic, examen CT toracic i abdomino-pelvin;
bilanul localizrilor extraganglionare: endoscopie gastro-duodenal la pacienii cu
implicarea inelului Waldayer, sau cu simptome abdominale;
bilan biologic: hemoleucograma, imunelectroforeza, teste cutanate (anergie), acid
uric, fosforemie, LDH,
2
-microglobulina (sindrom de liz), funcia renal, calcemie
(crescut n formele HTLV-1
+
), VSH, examen citologic al lichidelor din seroase;
puncia lombar: limfom difuz cu celule mari/ celule mici neclivate/ limfoblastic,
localizri nazofaringiene/ epidurale/ testiculare, pacienii cu infecie HIV);
bilan viral: Ac anti-HIV, HTLV-1, EBV, VHC);
bilan medular (mielogram i biopsie medular), imunologic, citogenetic.
Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului Ann Arbor.

TABEL 12-39. Stadializarea Ann Arbor pentru LMNH

Stadiu Extindere
Stadiul IA/B 1 teritoriu ganglionar sau organ/situs extralimfatic (I
E
)
Stadiul IIA/B 2 teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau 1
organ/situs extralimfatic (II
E
) i 1 teritoriu ganglionar de aceeai parte
a diafragmului
Stadiul IIIA/B 2 teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului 1 organ/situs
extralimfatic (III
E
), splina (III
S
) sau ambele (III
SE
)
Stadiul IVA/B 1 organ/situs extralimfatic implicare ganglionar (difuz sau
diseminat)

Simptomele B: febr >38C, transpiraii nocturne/vesperale i/sau pierdere n greutate
>10% n ultimele 6 luni

620
poliadenopatii reacionale:
toxoplasmoza
mononucleoza infecioas
boala Hodgkin (debut prin adenopatie izolat, aspect anatomo-patologic tipic);
alte patologii limfoide (LLC, leucemia cu tricholeucocite);
sarcoidoza ganglionar;
metastaze de carcinom nedifereniat;
febr neexplicat:
infecii (bruceloz, endocardit infecioas etc.)
colagenoze

TABEL 12-40. Diagnosticul diferenial ntre BH i LMNH

Boala Hodgkin (BH) Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)
Debut adesea unicentric Debut adesea multicentric
Extindere ordonat, din aproape n aproape Extindere aparent haotic
Implicarea predominant a grupelor ganglionare Implicare mai frecvent a grupelor ganglionare
centrale sau axiale periferice
Ganglioni mezenterici i inel Waldayer rar Ganglioni mezenterici i inel Waldayer adesea
implicai implicai
Afectri extraganglionare rare Afectri extraganglionare mai frecvente

CLASIFICARE
Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic,
permite definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n
contextul unui sistem de clasificare general acceptat [12-15].
Clasificarea LMNH a constituit unul din subiectele cele mai dificile, spinoase, confuze
i controversate ale oncohematologiei. De-a lungul timpului au fost realizate multiple
scheme de clasificare, cu acceptare mai mult sau mai puin larg, pretnd la confuzii i
nenelegeri ntre anatomopatologi i clinicieni. Clasificrile iniiale se bazau pe
caracteristicile arhitecturale i citologice ale elementelor neoplazice; odat cu nmulirea
informaiilor asupra complexitii sistemului imun, s-a cutat un abord mai funcional.
n clasificarea Revised European-American Lymphoma (REAL), fiecare variant
poate fi distins printr-o combinaie de analize morfologice, imunologice i
genotipice, i fiecare a fost asociat cu un mod de comportament clinic, o modalitate
de extensie i rspuns la tratament. Este deasemenea subliniat distincia ntre
gradele histologice i agresivitatea clinic, precum i c situsul de implicare
(ganglionar vs. extraganglionar) este un important indicator de difereniere.
Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a adus cteva modificri la clasificarea
REAL: a mprit limfomul folicular n trei grade (I-III) i a considerat limfomul cu
celule mici limfocitic ca sinonim cu leucemia limfocitic cronic. Unele entiti
provizorii au fost reinute, iar altele au fost eliminate din schema de clasificare. Au
fost propuse i unele modificri minore n terminologia unor entiti.
621
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-41. Clasificarea REAL / OMS a LMNH

Neoplazii cu celule B
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Limfom/leucemie limfoblastic B

Neoplazii cu celule B mature
Leucemie limfatic cronic/Limfomul limfocitic B
Leucemie prolimfocitar B
Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemie Waldenstrm
Limfom cu celule din manta
Limfom folicular
Grad I: cu celule mici clivate
Grad II: mixt (cu celule mici i mari)
Grad III: cu celule mari

Limfom al zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (limfom celule monocitoide B)
Splenice (limfom cu limfocite viloase)

Leucemie cu tricoleucocite

Plasmocitom/Mielom multiplu

Limfom difuz cu celule mari
Forma mediastinal
Forma intravascular
Forma seroaselor

Limfom/Leucemie Burkitt i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T i NK
Neoplazii cu limfocite T precursoare
Limfom/Leucemie limfoblastic T

Limfom cu celule T/NK periferice
Forma leucemic
Leucemie prolimfocitar T
Leucemie limfatic T cu granulaii azurofile
Leucemie cu celule NK agesiv
Leucemie/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionar
Limfom T periferic (fr alt specificare)
Limfom T de tip angio-imunoblastic
Limfom cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfom T/NK de tip nazal
Limfom T/NK de tip enteropatie
Limfom T hepatosplenic
Limfom T subcutanat de tip paniculit
Limfom T cutanat
Mycosis fungoides/sindrom Szary
Limfom cu celule mari anaplazice cutanat primitiv
Limfom blastic NK

622
LIMFOAMELE CU CELULE B
Reprezint aproximativ 85% din limfoamele adultului. Didactic, OMS mparte aceste
limfoame n neoplazii ale precursorilor limfocitari i n proliferri limfoide mature.
Acestea mimeaz etapele de difereniere ale limfocitului B, asemnarea morfologic i
fenotipic a celulelor tumorale cu celulele normale reprezentnd una dintre bazele
clasificrii [1,2,10,11].
Neoplazii cu precursori limfocitari B
Leucemia/Limfomul limfoblastic cu celule B precursoare
Este echivalentul LMNH limfoblastic din clasificrile Kiel i Working Formulation.
Mai puin de 10% din limfoamele limfoblastice sunt de origine B. Aspectul morfologic
nu permite diferenierea ntre formele B i cele T, astfel imunofenotipajul este necesar.
Copiii sunt mai frecvent afectai dect adulii. Se manifest prin mase tumorale
implicnd adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feei i scalpului), sistemul nervos
central, mduva osoas. Este o form cu agresivitate ridicat, dar cu potenial de
curabilitate post-terapeutic. Limfomul limfoblastic se deosebete de leucemia acut
limfoblastic prin absena limfoblatilor n sngele periferic, cel puin la diagnostic,
absena sau numai infiltrarea parcelar a mduvei osoase de ctre blati (<25%), iar n
plan clinic, prin importana maselor tumorale extramedulare.
Celulele tumorale sunt TdT
+
(terminal-deoxinucleotidil-transferaza), CD19
+
, CD79a
+
,
CD22
+
, CD20
/+
, CD10
+/
, HLA-DR
+
, cu absena imunglobulinelor citoplasmatice.
Limfoblatii conin ntotdeauna un rearanjament al genei codante ale lanurilor grele ale
Ig. Au fost semnalate translocaii nentmpltoare ca t(9;22), t(1;19), i translocaii
implicnd 11q23.
Neoplazii cu celule B periferice
Leucemia limfatic cronic B/Leucemia prolimfocitar/Limfomul limfocitic
Reprezint forma ganglionar a leucemiei limfatice cronice (LLC). Majoritatea
cazurilor survin la vrstnici, cu implicarea sngelui periferic i mduvei, alturi de
poliadenopatii, spleno- i hepatomegalie. Evoluia este indolent, dar incurabil prin
terapiile actuale. n mai puin de 5% din cazuri este posibil evoluia spre o form mai
agresiv, cum ar fi limfomul cu celule mari (sindromul Richter).
Celulele tumorale exprim rare Ig de suprafa, de obicei IgM, uneori asociat cu IgD
(sIgM
+
, sIgD
+/
, cIg
/+
), CD19
+
, CD20
+
, CD79a
+
, CD5
+
, CD23
+
, CD43
+
, CD11
/+
, CD10
,
CD79b
, FCM7
. Se caracterizeaz prin prezena rearanjamentului genelor lanurilor grele

i uoare ale imunglobulinelor, prezena unor anomalii particulare ca trisomia 12, deleia
13q14, deleia 11q22-23, t(11;14).
Limfomul limfoplasmocitoid/Imunocitomul
Apare la persoanele n vrst, manifestndu-se prin sindrom hemoragic mucos,
poliadenopatii, hepatomegalie, splenomegalie, neuropatie periferic, manifestri legate
de sistemul nervos central, anemie, peak monoclonal de tip IgM (cnd depete 30 g/l
poate apare un sindrom de hipervscozitate cu tablou clinic de tip boal Waldenstrm).
Evoluia este lent, dar incurabil prin terapia actual; poate evolua spre o form
agresiv. Prezena unui component monoclonal de tip IgM nu este patognomonic
pentru limfomul limfoplasmocitar poate aprea i n limfoamele zonei marginale.
623
HEMOPATII MALIGNE
Cnd se asociaz prezena IgM monoclonale cu atingeri tumorale extraganglionare se
poate suspiciona un limfom MALT.
Celulele exprim imunglobuline de suprafa (sIg) i citoplamatice (cIg), de obicei de tip
IgM, i le lipsete adesea IgD. Exprim antigene (Ag) asociate liniei B (ex. CD19
+
,
CD20
+
, CD22
+
, CD79a
+
), dar sunt CD5
, CD10
i CD43
+/
; n unele cazuri, pot exprima
slab CD25
+
sau CD11c
+
. CD5
i prezena marcat a cIg sunt utile n diferenierea de

LLC. Rearanjarea genelor lanurilor grele i uoare, t(9;14)(p13;q32) este prezent la 50%
din cazuri. n translocaie este implicat gena PAX5 (codeaz un factor de transcriptie
specific liniei B, implicat n controlul diferenierii i proliferrii).
Limfomul cu celule din manta (mantle-cell lymphoma)
Reprezint 5% din LMNH, fiind limfoproliferarea cea mai agresiv dintre cele de joas
malignitate. Survine la o vrst median de 65 ani, predominant la brbai.
Se manifest prin splenomegalie, eventual adenopatii periferice i limfocitoz sangvin
(pretnd la confuzii cu LLC), i n 1/3 din cazuri prin infiltrri extraganglionare (tub
digestiv); o form particular este polipoza limfomatoid digestiv. Se asociaz frecvent
semne biologice de evolutivitate (anemie, creterea LDH, 2-microglobulina).
Evoluia este progresiv, cu rezisten la chimioterapie; este incurabil cu terapia actual,
iar durata de supravieuire nu depete 3 ani.
Celulele tumorale exprim sIgM
+
i IgD
+
, (CD19, CD20, CD22, CD79a)
+
, CD5
+
, CD10
/+
, CD23
, CD43
+
, ciclina D1. n marea majoritate a cazurilor este prezent translocaia
t (11;14) ce implic gena lanului greu al Ig, i bcl-1, rezultnd exprimarea n exces a
genei PRAD1 (codeaz ciclina D1, protein implicat n ciclul celular). Alterri
suplimentare, implicnd alte molecule reglatorii ale ciclului celular RB, p53 i
inhibitorii CDK (p16, p27) au fost descrise n formele mai agresive de boal.
Limfomul B al zonei marginale (marginal zone B-cell lymphoma)
n organismul uman, zona marginal este o zon distinct din punct de vedere
morfologic i imunologic a teritoriului celular B din splin, situat la periferia coroanei
foliculare (mantle) ce nconjur centrul germinativ. Zona marginal mai este prezent la
nivelul plcilor Peyer din esutul limfatic asociat mucoaselor (MALT), iar la nivelul
ganglionilor se ntreptrunde cu celulele din coroana folicular.
Pornind de la aceste trei teritorii, clasificarea OMS/REAL recunoate ca forme distincte
limfoamele zonei marginale B:
splenice
extrasplenice (limfomul MALT i limfomul monocitoid B).

Limfomul zonei marginale B splenice, cu sau fr limfocite viloase
Reprezint forma tipic. Pacienii sunt de obicei vrstnici, cu predominan feminin. Se
manifest prin splenomegalie cu absena simptomelor B, anemie i trombocitopenie cu
prezena celulelor limfomatoase n mduv i sngele periferic. Adesea, celulele
prezente n snge au prelungiri citoplasmatice viloase, sugernd aspectul de
tricholeucocit (dar sunt mai scurte, mai groase, mai puin numeroase i neuniform
distribuite) limfocite viloase. Evoluia este adesea insidioas, iar splenectomia poate
determina remisiuni prelungite.
Celulele neoplazice sunt CD19
+
, CD20
+
(exprim sIgM monotipic), CD10
, CD5
,
CD23
, CD43
. Se evideniaz expresia proteinei bcl-2. Cea mai frecvent anomalie este

trisomia 3 (parial sau complet).
624
Limfomul MALT
Survine la aduli, la nivelul esutului limfoid extraganglionar asociat mucoaselor, care
poate fi prezent n mod normal la locul de emergen a limfomului (plcile Peyer
intestinale sau esutul bronic), sau poate s apar prin stimulare antigenic n bolile
autoimune (tiroidita Hashimoto, sialoadenita mioepitelial din sindromul Sjgren,
gastrita cronic cu H. pylori); de aici ipoteza potrivit creia, n stadiile iniiale, tumora
se datoreaz unei stimulri antigenice, iar ndeprtarea Ag ar putea duce la regresia sa
(verificat n cazul limfoamelor MALT gastrice). Apare la nivelul tractului digestiv
(stomac, intestin), tiroidei, timusului, snului, anexelor oculare, veziculei biliare,
tractului respirator (faringe, laringe, trahee), glandelor salivare, tractului urinar (rinichi,
vezic, prostat). Aceste limfoame au tendina de a rmne localizate intervale mari de
timp. n 30% din cazuri se produce diseminarea, frecvent n alt teritoriu extraganglionar.
n formele localizate, exereza poate duce la vindecare. Formele diseminate au evoluie
insidioas, dar nu sunt curabile. Poate evolua spre o form agresiv.
Celulele neoplazice exprim lanuri uoare monotip (>), de obicei IgM i Ag pan-B.
Exist rearanjarea genelor lanurilor uoare i grele, dar fr rearanjarea oncogenelor bcl-
1, bcl-2, bcl-3, bcl-6 sau c-myc. Trisomia 3 este prezent frecvent.

Limfomul zonei marginale ganglionare (cu celule B monocitoide)
Boala apare la vrstnici (predominan feminin), prin adenopatii (frecvent cervicale), n
stadiul I-II la bilanul de extensie; parotida este invadat n 10-20% din cazuri, dar
ficatul, splina, mduva osoas sunt rar implicate. Boala este generalizat n 30% din
cazuri. n teritoriile extraganglionare esutul tumoral are aspect de limfom MALT.
Formele localizate rspund bine la tratament (adesea excizie) i au supravieuire
ndelungat, spre deosebire de cele diseminate. Pot evolua spre forme mai agresive.
Profilul imunofenotipic i citogenetic este similar cu precedentele dou.
Limfomul folicular (centro-folicular)
Limfoamele foliculare sunt cele mai frecvente tipuri ntlnite n Europa i S.U.A. Sunt
definite de o dezvoltare arhitectonic tumoral de tip folicular, putnd asocia i zone cu
dezvoltare difuz. Foliculii tumorali conin un amestec de celule centrofoliculare,
centrocite i centroblati (de obicei n minoritate, dar ntotdeauna prezeni). Proporia de
centroblati i mrimea centrocitelor variaz individual. Limfoamele centrofoliculare nu
pot fi mprite n subtipuri disticte, ci mai degrab dup o gradare continu a numrului
de celule mari (grad I-III n clasificarea REAL). Survin predominant la aduli, fr
preferin de sex, majoritatea fiind n stadiul III-IV la diagnostic. Sunt afectai n special
ganglionii, splina, mduva, ocazional sngele periferic sau teritorii extraganglionare.
Evoluia este insidioas, incurabil n prezent. Numrul de centroblati i mrimea
centrocitelor se coreleaz cu prognosticul. Boala poate evolua spre forme mai agresive.
Celulele neoplazice aparin limfocitelor B mature. Majoritatea limfoamelor foliculare de
grad I-II exprim Ig, cu monotipie de lan uor (>): n principal IgM, n 25% din cazuri
IgG sau IgA. Peste 50% dintre limfoamelor foliculare de grad III sunt Ig
. Celulele
exprim markeri pan-B cum ar fi CD19
+
, CD20
+
, CD22
+
; sunt CD10
+/
, CD5
, CD23
/+
,
CD43
, CD11c
. Markerul acestui tip de limfoame (90%) este t(14;18)(q32;q21), care

altur oncogena bcl-2 de pe crs 18 i regiunea de jonciune a genei lanurilor grele de pe
crs 14, avnd drept consecin inhibarea apoptozei celulare i creterea riscului de
producere a unor anomalii genetice adiionale, cu rol n transformarea neoplazic. n unele
cazuri s-a evideniat o translocaie adiional, t (8;14), implicnd o evoluie mai agresiv.
625
HEMOPATII MALIGNE
Limfomul difuz cu celule mari B
Face parte dintre limfoamele agresive, constituind 30-40% din limfoamele adultului.
Mediana vrstei la diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, ncepnd din
copilrie. Debutul i evoluia pot fi adesea zgomotoase, cu apariia i creterea rapid a
masei tumorale ganglionare sau extraganglionare (>40%) i semne tip B. Dei evoluia
este rapid, este potenial curabil sub terapie agresiv.
Celulele aparin liniei B mature. Dou treimi exprim lanuri uoare Ig monotipice (>):
mai ales IgM, uneori IgA sau IgG, dar nu IgD. Celulele exprim i Ag pan-B CD19
+
,
CD20
+
, CD22
+
, CD79a
+
, CD45
+/-
, mai rar CD5 sau CD10. Majoritatea exprim markeri
de activare (CD38
+
, CD25
+
) i de proliferare (Ki-67
+
, CD71
+
). Aceste limfoame prezint
rearanjamentul genelor Ig. Gena bcl-2 este rearanjat n 30% din cazuri, uneori n
contextul unei t(14;18), ceea ce indic proveniena evolutiv dintr-un limfom folicular cu
celule clivate (centrocitic), i un prognostic mai rezervat. Alte 20-40% din cazuri pot
prezenta rearanjamente ale genei bcl-6 de pe crs 3.

Limfomul mediastinal primitiv cu celule mari B
Reprezint o form agresiv, ce survine predominant la femeile tinere. Datorit siturii
i volumului su poate determina fenomene de compresiune pe vena cav superioar sau
cile aeriene. Multe din cazuri au ca punct de plecare timusul (celulele B timice).
Sub aspect histologic, tumora are o dezvoltare difuz, cu aspect de celule foliculare
centroblastice, celule mari cu nucleu polilobat sau celule pleiomorfe (necesit
diagnostic diferenial cu un carcinom anaplazic sau boala Hodgkin).
Celulele tumorale sunt adesea sIg
, dar Ag pan-B
+
, sunt CD45
+
, i negative pentru Ag
membranare epiteliale: CD30
(Ki-1
) i CD15
(LeuM1
), spre deosebire de BH sau

carcinomul anaplazic. Nu prezint niciodat translocaii implicnd bcl-2 sau bcl-6.

Limfomul cu celule B bogat n celule T
Reprezint doar 1-2% din limfoame, i adesea sunt confundate cu un limfom cu celule T
periferice sau cu boala Hodgkin. Tumora are dezvoltare difuz, coninnd un numr
redus de celule tumorale B mari, dispersate sau dispuse n grmezi printre numeroase
celule T mici, reactive aspect global de limfom difuz mixt, cu limfocite mici i mari.
Diagnosticul impune analize imunofenotipice i citogenetice, care pun n eviden o
populaie redus monoclonal de celule B.
Limfomul Burkitt
Sub aspect clinic, limfomul Burkitt poate fi mprit n trei subgrupe endemic,
sporadic i asociat SIDA fr diferene sub aspect histologic.
Forma endemic a fost descris n Africa ecuatorial. Survine la copii (mediana de
vrst 7 ani), predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizat la
nivelul maxilarelor (60%) dar i la nivel abdominal (mase retroperitoneale mari),
gastro-intestinal sau gonadal. n >95% din cazuri este prezent infecia cu virusul
Ebstein-Barr (EBV).
Forma sporadic este ntlnit n rile dezvoltate, cu prezena infeciei cu EBV la
25% din pacieni. Boala survine n decada II-III de vrst, cu predominan
masculin. Mai frecvent se manifest cu mase mari abdominale, infiltrnd regiunea
ileocecal; mai pot fi implicai ganglionii abdominali i periferici, pleura, faringele.
n ambele forme, implicarea mduvei osoase i a SNC este rar la debut, dar apare
frecvent n evoluie.
626
Forma asociat cu SIDA este asociat cu infecia cu EBV n 40% din cazuri, i
implic ganglionii i teritoriile extraganglionare.
Celulele tumorale sunt sIgM
+
, (CD19, CD20, CD22, CD79a)
+
, CD10
+
, CD5
-
, CD23
-
.
Tumora prezint rearanjarea genelor lanurilor uoare. Aproape 80% din cazuri prezint
t(8;14)(q24;q32), cu 2 variante n restul cazurilor: t(2;8)(p11;q24) i t(8;22)(q24;q11). n
toate aceste translocaii este implicat regiunea 8q24 (situsul oncogenei c-myc), juxtapus
cu gena lanurilor uoare sau grele, dereglarea ei favoriznd proliferarea celular.

Limfomul cu celule B de grad nalt Burkitt-like
Apare (rar) la adult, cu predominan masculin, i implic mai des inelul Waldayer i
mduva osoas dect limfomul Burkitt. Este potenial curabil sub tratament agresiv.
Celulele sunt sIg
+/
, Ag pan-B
+
, CD25
+
, CD38
+
, CD5
, CD10
. Prezint rearanjarea
lanurilor Ig i rearanjarea bcl-2 n 30% cazuri.

LIMFOAMELE CU CELULE T
Limfomul cu celule T precursoare limfoblastice
Reprezint forme extrem de agresive, frecvente la copil i adultul tnr (40% din
limfoamele copilului i 15% din LAL). Se manifest prin mase mediastinale (timice)
i/sau periferice, supradiafragmatice, care cresc rapid, devenind simptomatice; SNC este
adesea implicat. n absena tratamentului evoluia este letal, trecnd printr-o faz
leucemic final, ns prezint un potenial curabil sub tratament agresiv.
Majoritatea cazurilor sunt CD7
+
i CD3
+
(CD3 citoplasmatic este cel mai specific marker
precoce al celulelor T, prezent i n LAL-T); expresia altor Ag T (CD2, CD5) este
variabil. Celulele tumorale sunt n mod tipic TdT
+
, CD1a
+/
, CD4
+
CD8
+
, CD4
CD8
.
Ocazional exprim Ag NK (CD16
+
, CD57
+
). Pot apare rearanjamentul genelor
receptorului celulelor T (TCR) i alte anomalii citogenetice variabile [1,2,10,11].
Limfoamele cu celule T periferice
Forme leucemice
Leucemia limfatic cronic T/Leucemia prolimfocitar T
Reprezint 1% din LLC i 20% din leucemiile cu prolimfocite. Sunt n general, forme
hiperleucocitare (frecvent >100.000 leucocite/mm
3
), care implic ganglionii, ficatul,
splina, mduva, tegumentele i mucoasele. Este mai agresiv dect LLC-B, i cu un
rspuns terapeutic mai slab.
Celulele tumorale sunt CD7
+
, CD2
+
CD3
+
CD5
+
, CD4
+
(65%) sau CD4
+
CD8
+
(21%), mai
rar CD4
CD8
+
. Se evideniaz rearanjamentul clonal al genelor TCR, prezena
inv14(q11;q32) n 75% din cazuri, trisomia 8q.

Leucemia cu celule mari granulare (tip celule T i celule NK)
Denumit leucemia limfatic cronic cu celule T (LLC-T) n celelalte clasificri. Se
manifest prin leucocitoz moderat cu neutropenie, i anemie. Tipul cu celule T
asociaz splenomegalie moderat fr adenopatii sau hepatomegalie. Evoluia este
insidioas, complicat de citopenii. Imunofenotipic exist dou tipuri:
Tipul cu celule T: CD2
+
, CD3
+
, CD5
, CD7
, TCR
+
, CD4
, CD8
+
, CD16
+
, CD56
,
CD57
+/
, CD25
. Este prezent rearanjamentul clonal al TCR.

Tipul cu celule NK: CD2
+
, CD3
-
, TCR
, CD4
, CD8
+/
, CD16
+
, CD56
+/
, CD57
+/
.

627
HEMOPATII MALIGNE
Leucemia-limfom cu celule T a adultului (ATLL)
Este o entitate clinico-patologic distinct, asociat cu (i determinat de) infecia cu un
retrovirus (Human T-cell Leukemia/lymphoma Virus 1, HTLV-1), cu inciden crescut
n Japonia, Africa de Vest, Caraibe, vestul Statelor Unite. Boala survine la aduli
(mediana vrstei la diagnostic 41 ani). Au fost descrise 4 sindroame clinico-biologice:
forma acut (cea mai frecvent) adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie,
leziuni cutanate, celule neoplazice circulante, hipercalcemie leziuni osoase litice.
Evoluia este agresiv, cu o supravieuire la 1 an de 1-2%.
forma limfomatoas adenopatii, tumori extraganglionare, fr hepato-spleno-
megalie, hipercalcemie, sau prezena de celule maligne n snge.
forma cronic leziuni cutanate, adenopatii, tumori extraganglionare, limfocitoz i
celule neoplazice n snge. Evoluia este mai lent (supravieuire >2 ani).
forma indolent (smoldering) leziuni cutanate i implicare periferic redus.
Evoluia este insidioas, etalat pe mai muli ani.
Celulele tumorale exprim Ag T CD2
+
, CD3
+
, CD5
+
dar CD7
. Majoritatea sunt CD4

+
,
CD25
+
, mult mai rar CD8
+
. Genele TCR sunt clonal rearanjate. Genomul HTLV-1 este
integrat n celulele tumorale. Demonstrarea serologic a Ac anti-virus, sau detectarea
acestuia prin Southern blot sau PCR susin diagnosticul.
Forme ganglionare
Limfomul cu celule T periferice variante nespecifice
Reprezint <15% din LMNH n Europa i America, fiind mai frecvente n Japonia.
Survine la aduli, adesea sub form generalizat, cu implicare extraganglionar (piele,
ficat, plmni, inel Waldayer), eventual prurit, eozinofilie, sindrom hemofagocitic.
Evoluia este agresiv; dei este potenial curabil, boala prezint recderi mai frecvente
dect limfoamele B.
Celulele tumorale sunt de origine T matur i exprim Ag asociate celulelor T: (CD3,
CD2, CD5, CD7)
+/
, CD4
+
>CD8
+
sau CD4
CD8
, fr a exprima i antigene celulare B.

Genele TCR sunt rearanjate, dar nu i cele ale Ig.

Limfomul cu celule T periferice variante specifice
Cteva subtipuri de limfoame cu celule T periferice au fost considerate ca avnd
suficiente criterii morfologice, imunologice i citogenetice definitorii, pentru a fi
recunoscute ca entiti distincte n clasificarea REAL de ctre anatomo-patologi.
Limfomul angio-imunoblastic cu celule T
A fost denumit iniial (1974) limfadenopatie angioimunoblastic cu disproteinemie,
limfadenopatie imunoblastic sau limfogranulomatoz X. Dei s-a emis ipoteza c acest
tip de patologie ar fi o reacie imunologic anormal, n majoritatea cazurilor s-a
demonstrat prezena rearanjamentelor clonale ale genelor receptorului celulelor T
(TCR). Boala este sistemic la diagnostic: adenopatii generalizate, febr, transpiraii,
scdere n greutate, rash cutanat, hipergamaglobulinemie policlonal. Evoluia este
moderat agresiv, cu posibilitatea unor remisiuni spontane; pot apare complicaii
infecioase sau progresia spre un limfom agresiv T (sau, mai rar, B).
Celulele tumorale exprim Ag T, de obicei CD4
+
. Genele TCR sunt rearanjate n 75% din
cazuri. Au fost identificate o serie de anomalii cromosomiale implicnd crs 3 sau 5.
Genomul EBV a fost detectat n celulele tumorale.

628
Limfomul cu celule mari anaplazice
Este o boal rar, ce poate surveni la orice vrst (15-30% din cazuri la vrste <20 ani).
Majoritatea cazurilor apar de novo, dar o parte survin n evoluia mycosis fungoides sau
a unei boli Hodgkin.
Se poate manifesta sub dou forme: sistemic (adenopatii, implicri cutanate i
extraganglionare cu o evoluie agresiv; survine la copii i aduli) i cutanat primitiv
(localizat, moderat agresiv; survine la aduli). Poate fi vindecat prin terapie agresiv.
+
, CD45
+/
, CD25
+/
, EMA
+/
, CD15
/+
, CD3
/+
, alte AgT
+
i
prezint rearanjamente ale genelor TCR. A fost semnalat t(2;5)(p23;q35) care implic crs
5, juxtapunnd gena kinazei limfomului anaplazic de pe crs 2 cu gena fosfoproteinei
nucleofosmin nucleolare, i are ca rezultat o protein himeric implicat aparent n
transformarea neoplazic.
Forme extraganglionare
Limfomul angiocentric (Limfomul T/NK de tip nazal)
Acest grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare este mai frecvent
n Asia, putnd afecta orice vrst.
Marea majoritate a cazurilor au localizri extraganglionare (pulmonare, nazofaringiene
i cutanate, mai rar renale i n SNC); implicarea ganglionar este rar. Adesea se
asociaz un sindrom hemofagocitic (febr, hepatosplenomegalie, pancitopenie i semne
biologice de hemoliz).
Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri cu morfologie de granulomatoz
limfomatoid. Dei toate conin predominant celule mici T, n majoritatea cazurilor,
exist o mic populaie clonal de celule B atipice infectate cu EBV, ceea ce ar putea
sugera natura B a limfomului.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2
+
, CD5
+/
, CD7
+/
), dar sunt adesea CD3
,
CD4
+
sau CD8
+
, CD56
+
(Ag NK). Se caracterizeaz prin absena rearanjamentelor TCR
sau ale imunoglobulinelor. Genomul EBV este prezent n celulele B.

Limfomul T/NK de tip enteropatic
Limfomul intestinal T primitiv este o form rar, dar cu caracteristici clinico-patologice
att de distincte, nct este descris ca o entitate separat n clasificarea REAL. Iniial a
fost denumit histiocitoza malign intestinal, datorit morfologiei celulare;
imunofenotiparea a permis ns evidenierea apartenenei celulelor tumorale la linia
celular T matur.
Boala survine la aduli (>40 ani) i dei iniial a fost descris la pacieni cu istoric de
enteropatie la gluten sau boal celiac, care se asociaz frecvent cu un limfom, boala
survine i la pacieni fr acest istoric.
Manifestrile de debut sunt adesea durerile abdominale, inapetena i scderea n
greutate, mai rar diareea; n evoluie se poate instala ocluzia sau perforaia intestinal.
Este o form agresiv de limfom, majoritatea pacienilor decednd n primii 2 ani de la
debutul bolii.
Celulele tumorale exprim Ag pan-T (CD2, CD5, CD7)
+
, inclusiv CD3
+
, sunt adesea
CD4
CD8
sau CD4
CD8
+
; majoritatea sunt CD103
+
(Ag exprimat de limfocitele normale
din mucoasa intestinal), iar recent a fost semnalat i prezena CD30
+
. Genele TCR- i
TCR- sunt rearanjate.

629
HEMOPATII MALIGNE
Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta
i are probabil originea n celulele / din pulpa roie splenic. Majoritatea cazurilor
apar la aduli tineri de sex masculin; se manifest prin simptome de tip B, absena
adenopatiilor, hepatosplenomegalie enorm, anemie, trombocitopenie. Evoluia este
agresiv, majoritatea deceselor survenind n primii 2 ani de la diagnostic.
+
, CD3
+
, CD4
, CD5
, CD7
+
, CD8
, TCR-/
i TCR /
+
, i
exprim i Ag NK, CD16
+
, CD56
+
. Exist rearanjament clonal al genelor lanurilor i
ale TCR. Sunt semnalate trisomia 8, pierderea crs Y, izocromosomul 7q.

Limfomul T cu implicare subcutanat, mimnd o paniculit
Este o form de limfom recent recunoscut introdus n clasificarea REAL ca o
categorie provizorie. Boala survine la adult i se manifest prin noduli subcutanai
eritematoi multipli mici, uneori pn la 12 cm pe extremiti sau trunchi. Evoluia este
moderat agresiv, dar la 1/3 din pacieni se poate complica cu un sindrom hemofagocitic
fatal.
Celulele tumorale exprim antigene T, majoritatea sunt CD4 sau CD8 cu expresia TCR
alfa/beta. Rareori sunt CD4
-
, CD8
-
i TCR gamma/delta. Asociaz expresia CD56 (NK).
Au fost identificate rearanjamente clonale ale genelor TCR.

Mycosis fungoides/Sindromul Szary
Un spectru variat de limfoame B i T pot lua natere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un numr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, n evoluia lor. Mycosis
fungoides reprezint aproximativ 70% din limfoamele T cutanate i, mpreun cu
sindromul Szary (forma leucemic a bolii), constituie grupul limfoamelor T cutanate
epidermotrope. Muli pacieni pot avea un interval simptomatic de pn la civa ani
pn la stabilirea diagnosticului. La nceput pot aprea pete mici sau plci limitate,
ulterior boala se extinde cu plci generalizate i tumori cutanate, iar tardiv apari
diseminri extracutanate. n sindromul Szary, pacienii prezint eritrodermie
generalizat, adenopatii i celule Szary n piele i snge.
n funcie de extensie s-a stabilit stadializarea bolii, care este i un factor prognostic:
stadiul I boal limitat la piele (evoluie lent de pn la 30 ani);
stadiul II afectare cutanat i adenopatii (fr confirmare bioptic);
stadiul III implicare ganglionar dovedit histologic;
stadiul IV visceralizare.
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar celelate cazuri
necesit combinaii chimioterapice.
Celulele neoplazice au fenotip de celule T mature: CD2
+
, CD3
+
, CD5
+
; 1/3 sunt CD7
+
, iar
majoritatea sunt CD4
+
, mult mai rar CD8
+
. Exist o rearanjare clonal a genelor TCR.
FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomo-patologic, ceea
ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului n adoptarea unei atitudini
terapeutice corespunztoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working
Formulation a ncercat s simplifice lucrurile prin gruparea limfoamelor pe criterii
clinico-biologice i mai ales prognostice, n 3 mari categorii: de malignitate joas,
intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate
i nu ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut [1,2,10,11].
630
Limfoamele cu malignitate redus
Reprezint 25-40% din LMNH. Survin aproape exclusiv la adult (vrsta medie la
diagnostic 55 ani), mai frecvent la brbai. Sub aspect histologic, includ limfomul
limfocitic, limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul
marginal, limfomul cu celule din manta. Se manifest prin adenopatii periferice,
adesea generalizate. La unii pacieni, prezena de adenopatii care apar i dispar poate
preceda cu civa ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacieni.
Celula limfomatoas de joas malignitate este frecvent circulant, astfel nct circa
70% din cazuri sunt n stadiul III-IV la diagnostic. Majoritatea pacienilor au
infiltrare medular, iar implicarea altor organe extralimfatice este mai rar.
Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de
supravieuire 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan (aparent legat
de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii). Decesul survine fie prin
nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare
ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament (sugerat de creterea de volum a unei
adenopatii, apariia de simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare SNC,
os, testicul). n aceste situaii se impune o nou biopsie ganglionar de reevaluare.
Rspunsul terapeutic este relativ modest, n general fr a se obine vindecri.
Limfoamele agresive (cu malignitate intermediar i crescut)
Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari,
difuze mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic,
limfoblastic, Burkitt), 80% fiind de origine B. Mediana vrstei la diagnosic este 57
ani, dar cu limite mult mai largi (limfomul limfoblastic i limfomul Burkitt apar
adesea nainte de 30 ani). Peste 50% din cazuri sunt limfoame difuze cu celule mari
sau imunoblastice. Celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.
Celulele limfoide normale, corespondente celor neoplazice, nu circul, astfel nct
pacienii (15-20%) se prezint frecvent la diagnostic cu o form localizat.
Localizrile extralimfatice primitive / asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente,
cu predilecie n sfera digestiv, ORL, os, SNC (impun bilan i profilaxie sau
tratament). Unele forme (limfoblastice) invadeaz frecvent (50%) mduva osoas, cu
fenomene de insuficien medular. Semnele generale sunt frecvent prezente.
Sunt rapid evolutive, cu deces n scurt timp n absena terapiei, dar sub tratament
intensiv au un rspuns terapeutic i potenial de curabilitate superior precedentelor.
PROGNOSTIC
Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil. Peste 30 de tipuri
diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS i, n plus, exist o mare
heterogenitate n cadrul fiecrui subtip. Progresele continue realizate de biologia
molecular permit ameliorri n clasificarea limfoamelor (recunoaterea de noi entiti,
omogenizarea subtipurilor).

Totui, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu
provocarea de a trata pacieni care au, teoretic, diagnostice similare, dar prezint
manifestri clinice i profile moleculare i evolutive diferite.

Identificarea factorilor prognostici este esenial, deoarece predicia evoluiei cazului i
rspunsului terapeutic permite o alegere adaptat a strategiei terapeutice [16-23].

631
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-42. Factori prognostici n LMNH

Parametri tumorali
Stadiul (I-II vs. III-IV)
Masa tumoral (<10 cm vs. >10 cm)
Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs. >2)
Implicarea mduvei hematopoietice
Linia celular (B vs. T) i histologia (forme agresive vs. indolente)
Indexul de proliferare (Ki-67)
Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)
Genotipul

Parametri biologici
Lactatdehidrogenaza (LDH)
Beta2-microglobulina (
2
M)
Nivelul seric al receptorului pentru interleukina-2 (IL-2R)
Nivelul seric al tumor necrosis factor (TNF-)

Parametri legai de pacient
Vrsta (<60 ani vs. >60 ani)
Simptomele B
Statusul de performan (ECOG 1 vs. 2-4)
Hipoalbuminemia (<35 g/l)

Parametri terapeutici
Numrul de cicluri necesar pentru obinerea remisiunii complete (5 vs. >5)

Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza
ctorva date clinico-biologice:
vrsta
stadiul
statusul de performan
nivelul LDH
Pe baza acestora s-a creat un Indice Prognostic Internaional (International Prognostic
Index, IPI) care a condus la crearea a 4 grupe de prognostic cu evoluie diferit i o
supravieuire global la 5 ani variind de la 26% la 73%.

TABEL 12-43. Indicele Prognostic Internaional (IPI)

Factor de prognostic Grupe valorice
Vrsta (ani) <60 60-69 70
Statusul de performan (ECOG) 0-1 2
Nivelul LDH Normal Crescut
Localizri extralimfatice 0-1 2
Stadiul anatomo-clinic I-II III-IV

Grupa de risc Numr de factori prezeni
Sczut 0-1
Intermediarsczut 2
Intermediarcrescut 3
Crescut 4-5

632
n ultimii ani, au fost realizate importante progrese n terapia pacienilor cu LMNH.
Strategia terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri
factori incluznd subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta
pacientului, statusul performant, i de ali factori de prognostic. Prezena unor
complicaii acute (fenomene de compresie medular sau de ven cav superioar,
hipercalcemie etc.) pot influena atitudinea terapeutic iniial. Terapia limfoamelor
impune o colaborare multidisciplinar ntre chirurgi, hematooncologi i radioterapeui.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete, definite ca
dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate n momentul
diagnosticului (nu este echivalent cu vindecarea). Dup obinerea rspunsului
terapeutic complet, tratamentul de ntreinere nu prezint nici un avantaj (spre deosebire
de leucemii). Se impune o supraveghere a acestor pacieni pn la 5 ani dup tratament,
prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.
LMNH DE JOAS MALIGNITATE (LIMFOAME FOLICULARE GRAD I-II)
Alegerea atitudinii terapeutice la aceti pacieni trebuie s in cont de 2 elemente
aparent contradictorii: evoluia spontan a acestor bolnavi este lent, etalat pe mai
muli ani, cu o calitate a vieii relativ bun, ceea ce impune ca tratamentul iniial s
antreneze o iatrogenitate minim/nul; pe de alt parte, rspunsul la terapia iniial este
un criteriu prognostic de prim rang n caz de eec se imune o atitudine mai agresiv.
Factorii de prognostic care influeneaz negativ evoluia i durata de supravieuire
sunt urmtorii: subtipul histologic, stadiul avansat, vrsta >60 ani, sexul masculin,
semnele de evolutivitate, volumul tumoral al formelor localizate, localizrile
extraganglionare, alterarea strii generale, creterea LDH, absena rspunsului la
tratamentul iniial [1,3,24,25,26,27].
Stadiile localizate (I i II)
Radioterapie (RT) este indicat n formele fr mas tumoral mare. Se poate
utiliza de prim intenie n formele compresive, sau adjuvant chimioterapiei (CHT)
pe masele tumorale reziduale. Se administreaz n doz total (DT) de 35-40 Gy n
fracii de 1.8-2.5 Gy, 4-5 sptmni. Iradierea poate fi limitat strict la teritoriul
ganglionar implicat, sau i la teritoriile limitrofe. La pacienii n stadiul II, datorit
frecvenei crescute a recderilor n teritoriile invecinate sau la distan de teritoriile
iradiate, se recomand iradierea ganglionar total.
Supraveghere periodic (abstenie terapeutic) pn la apariia semnelor de
evolutivitate a bolii.
Chimio-radioterapia asocierea CHT (protocol CVP sau CHOP) cu RT nu pare
superioar RT singure, dar amelioreaz rspunsul terapeutic n cazul pacienilor cu
factori de prognostic rezervat.
Rituximab anticorp monoclonal anti-CD20, singur sau n combinaii cu CHT.
Alte terapii utilizate n stadiile avansate.
633
HEMOPATII MALIGNE
Recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
La un procent redus de pacieni cu boal limitat, n stadii I-II, radioterapia pe cmpuri limitate
(involved field) sau extinse, n DT 30-40 Gy, reprezint tratamentul de elecie cu potenial curativ
(II,B).
La pacienii cu tumori mari cu evoluie rapid, se recomand terapia sistemic, identic cu aceea
din sadiile avansate, administrat naintea radioterapiei (IV,B) [40].
Stadiile extinse (III i IV)
naintea deciziei terapeutice trebuie testat expresia antigenului CD20 n esutul limfoid.
Opiunile terapeutice n aceste stadii sunt:
Abstenie terapeutic cu supraveghere n cazurile asimptomatice sau cu puini
factori de prognostic negativ.
Ageni alkilani (clorambucil/ciclofosfamid, corticoizi) n limfoamele indolente
n stadii avansate, monoterapia este capabil s induc rate de rspuns (RR) de 54-
72% (rspunsuri complete [RC] 30-70%) i o supravieuire median de 4.5-9 ani.
Polichimioterapia protocol CVP, C-MOPP, CHOP repetat la 3-4 sptmni.
Analogi nucleozidici purinici (fludarabin, 2-clorodeoxiadenozin) monoterapia
poate obine RR de 60-70% (RC 30-37%), totui nici supravieuirea fr progresie
nici cea global nu au fost influenate semnificativ fa de polichimioterapie.
Regimurile pe baz de fludarabin cu antracicline (mitoxantron dexametazon
[FMD] sau idarubicin [FI]) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc RR
crescute (81-94%, cu RC 39-79%) i ameliorarea supravieuirii.
Rituximab (MabThera
) 375 mg/m
2
/zi de elecie, n monoterapie sau n asociere cu
CHT (protocol R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM).
Radio-imunoterapia (anticorp monoclonal, de preferin anti-CD20, cuplat cu un
izotop radioactiv) ibritumomab tiuxetan+Yitrium-90 (
90
Y) i tositumomab+
131
I sunt
disponibili pentru pacienii netratai sau cei reczui cu implicare medular minim
(<25%) sau absent.
Terapie intensiv (CHT iradiere corporal total, sau radioimunoterapie n doze
mari urmate de grefa de celule stem) n studiu.
Radioterapie (numai in stadiul III) RT pe cmpuri extinse (iradiere ganglionar
total) poate fi utilizat singur n stadiile III fr factori de prognostic negativ, sau n
asociere cu CHT.

TABEL 12-44. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH de joas malignitate

COP (CVP)*
2
I.V. zilele 1-5
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Prednison 100 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

CH(E)OP*
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-5 i eventual
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
634
CHOP - IFN
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri), apoi la fiecare 8 sptmni (6 cicluri).

Interferon 5 MU/zi x 3/sptmn S.C. 18 luni

Cladribin monoterapie*
Cladribina 0.12 mg/kg I.V. zilele 1-5

Fludarabin monoterapie*
Fludarabin 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

FC(M)*
Fludarabin 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
2
I.V. zilele 1-3 i eventual
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V. ziua 1

FND*
Fludarabin 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V. ziua 1
Dexametazon 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5

ANTI-CD20 monoterapie
Rituximab 375 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,28,(35,42,49,56)

131
I-ANTI-CD20
Tositumomab 5 mCi (doz dozimetric), urmat de 75 cGy (doz terapeutic) la 7-14 zile

90
Y-ANTI-CD20
Ibritumab 0,4 mCi/kg (D
max
32 mCi)

*Se repet la fiecare 4 sptmni (n general 6 cicluri).
n regimurile cu rituximab (R-CVP, R-CHOP, R-FC, R-FCM etc.), acesta se administreaz n doza de
375 mg/m
2
n ziua 1 a fiecrui ciclu.

Terapia de inducie
La cea mai mare parte a pacienilor cu stadii avansate (III i IV) nu exist actual un
tratament curativ. Deoarece evoluia natural a bolii este caracterizat de regresii
spontane n 15-20% din cazuri (variaii individuale de la caz la caz), chimioterapia va
trebui iniiat numai n prezena simptomelor (inclusiv cele de tip B), a modificrilor
hematologice, a adenopatiilor voluminoase sau a progresiei spre forme de limfom mai
agresive (II,B).
Dac se obine remisiunea complet sau supravieuire fr progresie pe termen lung, se
recomand asocierea rituximab cu asociaia CVP (ciclofosfamid, vincristin, prednison)
sau cu analogi purinici (ex. fludarabin, ciclofosfamid, mitoxantron FCM).
La pacienii cu contraindicaii la imunochimioterapia agresiv se poate opta pentru
monoterapie cu fludarabin, ageni alkilani (clorambucil, bendamiustin) sau anticorpi
monoclonali (rituximab) (III,B).
635
HEMOPATII MALIGNE
Terapia de consolidare
Meta-analizele actuale indic un beneficiu limitat dup terapia de meninere cu
interferon-, dar care trebuie echilibrat cu toxicitatea secundar asociat.
Rituximab ca terapie de meninere amelioreaz substanial supravieuirea la pacienii cu
boal recidivat dup terapia de inducie cu anticorpi monoclonali (I,B) dar este n
continuare n curs de investigaie ca terapie de prim linie.
Radio-chimioterapia mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem rmne
n continuare n curs de investigaie ca tratament de linia I.
Radioimunoterapia cu transplant alogenic de celule stem potenial curativ poate fi
discutat la pacienii cu boal recidivat [40].
Pacienii in stadiul I-II
Pacienii vrstnici, cu stadiul I i fr simptome sau LDH crescut, i mai ales atunci
cnd a fost ndeprtat ntreaga mas tumoral, pot urma supraveghere fr tratament.
Pacienii n stadiile I-II trebuie tratai de la nceput. Cei cu mas tumoral mic vor
urma RT extern (DT 30-36 Gy) pe teritoriul ganglionar implicat; CHT adjuvant nu
este recomandat. Pacienii cu mas tumoral mare sau scor IIP >1 sau FLIPI >2 vor
beneficia de CHT plus RT.
Pacienii n stadiul III-IV
Tratamentul poate fi amnat fr consecine majore, cu condiia ca nici unul dintre
semnele de evolutivitate (simptome B, mas tumoral mare, implicare splenic, boal
extraganglionar, citopenii prin infiltrare medular, faz leucemic, serozite, VSH
>20 mm/h, niveluri crescute de LDH) s nu fie prezente. Strategia de supraveghere
armat este recomandat, n special, la pacienii n vrst (>70 ani).
Pacienii care trebuie tratai vor urma CHT convenional n prim intenie plus
rituximab, fie concomitent, fie secvenial.
Pacienii n stadiul III cu mas tumoral mic pot beneficia (opional) doar de RT.
Pacienii mai tineri nu trebuie s primeasc monoterapie cu ageni alkilani datorit
lipsei capacitii de a induce remisiune molecular i reducerii potenialului de
mobilizare a celulelor stem pentru o eventual autogref.
Rspunsul molecular trebuie verificat la sfritul terapiei de prim linie la toi
pacienii care au obinut remisiune clinic complet.

Atitudinea dup terapia de prim linie depinde de rspuns:
rspuns complet nu este recomandat terapia de ntreinere cu CHT / interferon;
utilizarea rituximab trebuie luat ns n considerare (studii n curs);
rspuns parial terapie de consolidare opiuni: rituximab, autogref de celule
stem hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab);
absena rspunsului terapeutic linia a doua de tratament dac boala este evolutiv
(simptome, afectare organic sever, citopenie secundar infiltraiei medulare, masa
tumoral voluminoas sau o progresie constant n ultimile 6 luni):
CHT iniial cu ageni alkilani antracicline sau fludarabin plus rituximab.
CHT iniial cu antraciclin sau fludarabin CHT high-dose cu auto-/alogref de celule
stem; pacientul non-grefabil va primi radioimunoterapie (tositumomab, ibritumomab).

636
LMNH CU MALIGNITATE INTERMEDIAR I NALT (AGRESIVE)
Acest grup include limfoamele cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari,
difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i difuz cu celule mari) i malignitate nalt
(imunoblastic, limfoblastic, Burkitt si Burkitt-like). n alegerea strategiei terapeutice se
ine cont de IPI [1,3,24,28,29,30].
Stadiile localizate (I i II)
RT singur (DT 30-36 Gy) n formele strict localizate (stadiu I), cu mas tumoral
mic (<5 cm diametru) i fr factori de prognostic negativ; antreneaz remisiuni n
90% din cazuri, dar cu un procent variabil de recderi.
CHT plus rituximab (4-8 cicluri) tratamentul standard pentru restul cazurilor; se
asociaz sau nu cu RT ariilor ganglionare implicate.
CHT singur (6-8 cicluri) n formele cu factori prognostici negativi; se poate apela
la asocieri de generaia I (CHOP) sau II-III (ACVBP, mBACOD), eventual asociate
cu RT (mas tumoral voluminoas la diagnostic, sau rezidual postchimioterapie).
Stadiile extinse (III i IV)
Tratamentul de elecie pentru pacienii cu limfom agresiv n stadii avansate este
polichimioterapia, asociat sau nu cu radioterapia pe teritoriile ganglionare implicate.
Vindecarea trebuie s fie obiectivul principal al terapiei de prim linie.
Protocolul de prima generaie CHOP a rmas tratamentul standard de referin,
administrarea a 6-8 cicluri determinnd remisiuni complete (RC) n 50-70% cazuri,
cu o supravieuire la 10 ani de 30%. Totui, un procent de pacieni nu rspund, iar
alii reevolueaz, cu deces n urmtoarele 12 luni. Toxicitatea hematologic i
digestiv este moderat.
Protocoalele de a doua generaie (m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM) au
antrenat 70-76% RC prin creterea dozelor, asocierea mai multor ageni fr
rezisten ncruciat, unii fr toxicitate medular (bleomicin, metotrexat).
n scopul intensificrii i scurtrii duratei tratamentului, au fost create protocoale de
a treia generaie (ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III i IV, ProMACE-
CytaBOM), complexe, care determin peste 80% remisiuni complete, dar cu
toxicitate crescut (mai ales aplazii de scurt durat, complicaii infecioase, mucite).
Asocierea rituximab cu CHOP (R-CHOP) a demonstrat ameliorarea supravieuirii
fr evenimente (EFS) i a celei globale, devenind terapia standard de prim linie la
pacienii nou-diagnosticai cu LMNH difuz cu celul mare.
Rolul grefei medulare terapeutice n limfoame agresive cu prognostic rezervat i/sau
cu recderi rmne a fi definit. Se utilizeaz autogrefa medular (cu mduv purjat
sau nu), sau de celule stem periferice, condiionat cu CHT intensiv TBI. Alogrefa
este mai rar utilizat.
Profilaxia SNC (de obicei cu 4-6 administrri de metotrexat I.T.) este recomandat la
pacienii cu implicare a sinusurilor paranazale sau testicular, eventual medular
(controversat), i la pacienii cu limfom difuz cu celule mici neclivate/Burkitt sau
limfom limfoblastic (risc de implicare SNC 20-30%). Se poate utiliza metotrexat I.V.
high-dose (4 administrri) ca alternativ pentru reducerea morbiditii.
637
HEMOPATII MALIGNE
Planul terapeutic al fiecrui pacient se va efectua n funcie de Indicele Prognostic
Internaional (IPI) care va mpri pacienii n: tineri, cu risc sczut (IPI <1); tineri, cu
risc crescut (IPI >2); i vrstnici. n cazul tumorilor cu agresivitate crescut se va avea
n vedere riscul apariiei sindromului de liz tumoral dup tratament.
Tratamentul curativ standard a LMNH difuze cu celule mari B, CD20+ presupune
administrarea a 6-8 cicluri CHOP plus 8 doze de rituximab la 3 (2) sptmni, asociate
cu G-CSF (I,A). CHT high-dose cu transplant de celule stem rmne experimental ca
terapie de linia I la pacieni cu risc sczut. Consolidarea rspunsului prin RT pe sedii cu
boal voluminoas nu a obinut beneficii (III,C). Se va evita reducerea dozelor datorit
hematotoxicitii; riscul de neutropenie febril justific utilizarea G-CSF profilactic la
pacienii tratai cu intenie curativ [38].
ASPECTE TERAPEUTICE N FUNCIE DE TIPUL HISTOLOGIC
Tratamentul LMNH difuz cu celul mare
n aceast categorie poate fi inclus i LMNH imunoblastic (limfom agresiv), din
clasificrile anterioare, care prezint un comportament i potenial evolutiv similar celui
difuz cu celul mare i, n consecin, un rspuns terapeutic comparativ.
Boala localizat (stadiile I-II)
Pacienii fr nici un factor de prognostic rezervat (absena unei mase tumorale mari,
IPI 0, LDH seric normal, ECOG PS <2), indiferent de vrst, trebuie s primeasc:
CHT pe baz de antracicline, cu numr redus de cicluri (4 x CHOP, la 4 sptmni)
i asociind RT (DT 35-40 Gy) pe cmpurile implicate; se va evita iradierea
teritoriilor de la nivelul capului i gtului, pentru a preveni mucitele i xerostomia.
CHT cu un numr complet de cicluri (6-8 x CHOP), fr RT.
Pacienii cu cel puin un factor de prognostic negativ (mas tumoral voluminoas,
LDH crescut, ECOG PS >1) vor fi tratai similar stadiilor III-IV.
Boala extins (stadiile III-IV)
Pacienii cu boal avansat vor primi ca tratament de prim linie CHT (regim CHOP sau
analog, sau protocoale de generaia III) plus rituximab 375 mg/m
2
, la fiecare 4
sptmni, 8 cicluri. Rezultatele par superioare protocolului CHOP singur. Utilizarea n
prima linie de rituximab singur nu este recomandat, cu excepia pacienilor care au
contraindicaii temporare/definitive pentru CHT.
Pacieni <60 ani cu IPP sczut / intermediar-sczut 6-8 cicluri R-CHOP; rspunsul
tumoral va fi apreciat dup 3-4 cicluri, n vederea deciziei terapeutice.
Pacieni <60 ani cu IPP intermediar-crescut / crescut protocoale de generaie II-III
(ex. R-ACVBP), deoarece au risc crescut de a nu rspunde la tratamentul standard
sau de a reevolua rapid.
Pacieni >60 ani fr tare organice asociate CHOP cu eventual adaptare a dozelor.
Pacieni >60 ani disfuncii cardio-pulmonare CHT fr antracicline: CVP, CEOP
(ciclofosfamid, etoposid, vincristin, prednison), COPP (ciclofosfamid, vincristin,
procarbazin, prednison), CEPP (ciclofosfamid, etoposid, procarbazin, prednison).
RT pe masele tumorale reziduale sau cele voluminoase (bulky) iniiale este indicat ca
terapie complementar postchimioterapie, sau n scop paliativ (antialgic, decompresiv).
La pacienii care obin RC nu se indic terapie de ntreinere, n afara unui studiu clinic.
638
Profilaxia recderilor n SNC, la pacienii cu implicarea unor teritorii extralimfatice
specifice (testicul, sinus paranazal, palat dur, orbit, mduv), const n administrri I.T.
de metotrexat la nceputul fiecrui ciclu de CHT (n primele 14 zile de la primul ciclu).

TABEL 12-45. Protocoale uzuale n tratamentul LMNH intermediare i agresive

BACOP (CHOP-Bleo)
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Bleomicin 8 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Prednison 100 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

ACVBP
Doxorubicin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
2
I.V. ziua 1
Vindesin 2-4 mg/m
2
I.V. zilele 1,5
Bleomicin 15 mg I.V. zilele 1,6
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-5
Metotrexat 15 mg I.T. ziua 3

MACOP-B
Metotrexat 400 mg/m
2
I.V. ziua 1, sptmnile 2,6,10
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1, sptmnile 1,3,5,7,9,11
2
Vincristin 1.4 mg/m
2
Bleomicin 10 mg/m
2
I.V. ziua 1, sptmnile 4,8,12
Prednison 5 mg P.O. zilele 1-5, sptmnile 1-12

ProMACE CytaBOM*
2
I.V. ziua 1
Etoposid 120 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 25 mg/m
2
I.V. ziua 1
Citarabin 300 mg/m
2
I.V. ziua 8
Bleomicin 5 mg/m
2
I.V. ziua 8
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. ziua 8
Metotrexat 120 mg/m
2
I.V. ziua 8
Folinat de calciu 25 mg/m
2
x 4/zi P.O. ziua 9
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-14
Cotrimoxazol 2 cp x 2/zi P.O. zilele 1-14

m-BACOD*
Metotrexat 200 mg/m
2
I.V. zilele 8,15
2
x 4/zi P.O. zilele 9-10,16-17
Bleomicin 5 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 45 mg/m
2
I.V. ziua 1
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1 mg/m
2
I.V. ziua 1

MIME*
Ifosfamid 1.500 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Mitoxantron 10 mg/m
2
I.V. ziua 1
Etoposid 80 mg/m
2
I.V. ziua 1-3

*Se repet la fiecare 4 sptmni.
639
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul LMNH limfoblastic
Majoritatea cazurilor au fenotip T imatur. Se recomand, naintea oricrui tratament,
evaluarea factorilor de prognostic negativi, stadiului de extensie i nivelului LDH seric.
Se poate utiliza fie un protocol folosit pentru LAL, fie unul pentru limfoame agresive
(Hyper CVAD/ MTX-Cytosar), cu asocierea obligatorie a profilaxiei neuromeningee
(metotrexat 15 mg x 2/sptmn I.T., 6 cicluri).
Pentru pacienii tineri, cu mai muli factori de prognostic negativ, se poate recurge la
intensificare terapeutic cu auto-/alogref.
La pacienii cu prognostic rezervat (stadiul IV, LDH crescut, implicare medular sau
SNC), se recomand consolidarea rspunsului terapeutic (dup terapia de inducie)
prin gref alogen/autolog de celule stem.
Tratamentul LMNH cu celul mic neclivat (Burkitt sau Burkitt-like)
Reprezint tipul de limfom agresiv cu creterea i extensia cea mai rapid. Se impune
diagnostic i stadializare rapid pentru a debuta tratamentul n cel mai scurt timp, cu
protocoale speciale pentru aceste forme i pentru LAL cu celule Burkitt [1,3].
Exemplu de protocol utilizat de National Cancer Institute (SUA) CODOX-M/IVAC:
Se ncepe terapia cu allopurinol n doze mari (300 mg x 2/zi) i o hidratare agresiv
cu fluide alcalinizate, administrate n ritm de 200-300 ml/or.
Pacienii vor fi monitorizai pentru prevenirea unei complicaii poteniale (sindromul
de liz tumoral) prin monitorizarea frecvent a electroliilor (K
+
, Ca
2+
, PO
4
).
Pacienii cu masa tumoral voluminoas sau implicare medular semnificativ, cu
niveluri crescute de LDH, pot necesita dializ temporar.
Pacienii cu o form de boal cu risc sczut (un singur focar de boal, msurnd <10
cm diametru, cu LDH normal), primesc 3 cicluri cu regimul A (CODOX-M). Toi
ceilali vor primi o schem A/B/A/B, n care ciclul B este de tip IVAC.
Pacienii cu afectare SNC la diagnostic primesc suplimentar terapie intratecal cu
ara-C 50 mg n ziua 5 i metotrexat 12 mg n ziua 10 a ciclului A (CODOX-M). n
timpul ciclului B (IVAC) pacienii primesc ara-C n zilele 3 i 5.

TABEL 12-46. Tratamentul limfoamelor Burkitt sau Burkitt-like

CODOX-M (Regimul A)*
2
I.V. zilele 1-2
Doxorubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Vincristin 1.5 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,(15)
Metotrexat 3.5 g/zi I.V. ziua 10
2
x 4/zi P.O. (iniiat la 24h dup MTX) zilele 11-12
G-CSF 5 g/kg S.C. zilele 3-9
Citarabin 50 mg I.T. zilele 1,3
Metotrexat 12 mg/m
2
I.T. ziua 1

IVAC (Regimul B)*
2
I.V. zilele 1-5
Citarabin 2 g/m
2
Etoposid 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-5
Metotrexat 12 mg/m
2
I.T. ziua 15

*Regimurile A i B se repet alternativ, la fiecare 4 sptmni (n total 4 cicluri).

640
Tratamentul LMNH cu celule din manta
Este o form particular, cu prognostic mai rezervat dect cel al limfoamelor indolente,
rspunsul la CHT fiind mai puin durabil dect n alte tipuri de limfoame difuze [1,3].
Agenii alkilani antreneaz un rspuns bun, cu rate de RC de pn la 50%, cu o
durata median de 1-3 ani.
Fludarabina n monoterapie antreneaz un rspuns global de 41%, ns cu RC rare.
Protocolul R-CHOP determin rspunsuri favorabile, cu dispariia n unele cazuri a
translocaiei t(11;14). Rituximab poate fi mai eficace n eliminarea celulelor
limfomatoase din snge i mduv dect din ganglioni.
Terapia intensiv de prim intenie (protocolul Hyper-CVAD [ciclofosfamid,
vincristin, doxorubicin, dexametazon] n alternan cu metotrexat i ara-C, urmat de
auto-/alotransplant medular) determin o rat a RC de 38%. Studii n curs urmresc
efectul asocierii rituximab la Hyper-CVAD.
Bortezomib 1.5 mg/m
2
n zilele 1,4,8,11 ale fiecrui ciclu de 21 zile a demonstrat
eficacitate (studii de faz II), obinnd pn la 41% rspunsuri (la pacienii reczui
dup Hyper-CVAD i transplant).

TABEL 12-47. Protocolul Hyper-CVAD/MC n LMNH cu celule din manta

Hyper-CVAD
2
Doxorubicin 25 mg/m
2
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V. zilele 4,11
Dexametazon 40 mg/zi I.V. zilele 1-4,11-14

MTX-Cytosar
Metotrexat 1.000 mg/m
2
din care: 200 mg/m
2
I.V. n primele 2h
800 mg/m
2
I.V. n urmtoarele 22h
2
x 4/zi P.O. (iniiat la 12h dup MTX) zilele 1-2
Citarabin 3 g/m
2
x 2/zi I.V. zilele 2,3

Se repet alternativ la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).
Se poate asocia rituximab 375 mg/m
1
n ziua care precede fiecare ciclu.
Se asociaz tratament de susinere (factori de cretere, antibiotice, antimicotice i antivirale).

Abordul optim n cazurile de reevoluie a bolii nu a fost definit. Se recomand
includerea pacienilor n studii clinice. Opiunile terapeutice sunt:
monoterapia cu cladribin sau bortezomib;
protocoale tip FC, PCR (pentostatin, ciclofosfamid, rituximab), FCM-R (fludarabin,
ciclofosfamid, mitoxantron, rituximab), RT (rituximab, thalidomid);
Radio-imunoterapia este eficient la pacienii netratai, ct i la cei cu boal
recidivat.
Tratamentul LMNH tip MALT
n cadrul bilanului diagnostic, n funcie de manifestrile la debut, se impun cteva
examene specifice n funcie de localizare [1,3,30]:
Stomac: endoscopie + echoendoscopie + examen histologic sistematic pentru H. pylori
Intestin: colonoscopie radiografie cu dublu contrast de intestin subire; dac tumora
aparine de intestinul subtire PCR, FISH i/sau imunhistochimie
641
HEMOPATII MALIGNE
Plmn: fibroscopie + lavaj bronhoalveolar (LBA)
Cap i gt (glande salivare, amigdale, parotide): examen ORL + ecografie
Tiroid: ecografie exmen CT + teste funcionale tiroidiene
Orbit (anexe oculare): IRM + examen oftalmologic; Chlamydia psyttaci: PCR n biopsia
limfomatoas i n celulele mononucleate din snge
Piele (Borrelia burgdorferi): PCR din biopsie
Sn: examen CT
Patogenia particular a limfoamelor de tip MALT, care coreleaz apariia bolii cu rolul
posibil al microorganismelor, are un important impact terapeutic.

Pentru boala localizat exist argumente care indic faptul c antibioticele pot fi
utilizate eficient chiar ca singur modalitate terapeutic de prim intenie. Terapia
local (RT sau chirurgie) duce n general la un bun control al bolii.
Pentru boala localizat la nivelul stomacului (IE), cu reacie pozitiv pentru H.
pylori, terapia se ncepe cu antibiotice plus inhibitori ai pompei de protoni, pentru a
inhiba secreia gastric. Rspunsul tumoral poate fi lent, iar reevaluarea endoscopic
nu trebuie realizat mai devreme de trei luni de la tratament dect n contextul
deteriorrii clinice a pacientului. Dac se evideniaz prezena translocaiei t(11;18),
tratamentul infeciei cu antibiotice poate fi insuficient, nct se impune asocierea RT.
Pacienii cu stadiu IE H. pylori-negativ sau stadiul II pot fi tratai empiric cu
antibiotice i reevaluai endoscopic la trei luni. Se poate recomanda RT local (DT
30-33 Gy), mai ales dac este prezent t(11;18). Rituximab este o opiune terapeutic
dac RT este contraindicat.
La pacienii cu boal avansat, tratamentul este similar cu al celorlalte tipuri de
LMNH extinse. Monoterapia cu ageni alkilani (ciclofosfamid, clorambucil) sau
fludarabin a antrenat aproximativ 75% RC, cu o supravieuire global la 5 ani de
75%. Chimioterapia cu antracicline a fost rezervat pacienilor cu transformare
histologic sau cu mase tumorale mari (LDH crescut, tumori >7 cm).
Rituximab a antrenat rspunsuri globale de 75%, cu rezultate superioare n utilizarea
de prim intenie, i poate avea un loc important n terapia limfoamelor MALT.

Terapia cu antibiotice trebuie iniiat pentru eradicarea infeciei cu H. pylori n
limfoamele gastrice MALT H. pylori-pozitive (II,A).
n limfoamele MALT H. pylori-negative, care nu au rspuns la terapia cu antibiotice se
va administra RT i terapie sistemic n funcie de stadiu; chirurgia nu a demonstrat
rezultate superioare n comparaie cu alte proceduri conservatoare.
RT n doze moderate (30-40 Gy n 4 sptmni) determin rezultate excelente la
pacienii n stadii I-II de boal limitat la stomac, fr prezena infeciei cu H. pylori sau
cu limfom MALT persistent dup antibiotice (III,B).
Pacienii cu boal extins vor primi CHT sistemic i/sau imunoterapie cu anticorpi
monoclonali anti-CD20. Monoterapia cu ageni alkilani orali (ciclofosfamid sau
clorambucil) poate determina rate crescute de control local al bolii. Rituximab a
demonstrat de asemenea activitate n studii de faz II.
Limfoamele cu infiltraie cu celule mari trebuie tratai conform recomandrilor de
tratament ale LMNH cu celule mari [41].
642
Tratamentul LMNH splenic cu celule din zona marginal
Pacienii cu splenomegalie moderat, asimptomatic pot fi doar urmrii periodic.
Absena terapiei nu influeneaz evoluia bolii, care se menine adesea stabil >10ani.
Atunci cnd tratamentul este indicat (splenomegalie tumoral simptomatic i/sau
citopenii), splenectomia este de elecie; determin dispariia hipersplenismului, dar i
reducerea infiltrrii medulare.
CHT singur poate fi propus (iniial) la pacieni cu contraindicaii pentru chirurgie
dar care necesit tratament, sau (ulterior) la cei ce progreseaz dup splenectomie. n
aceste situaii, se recomand fludarabina rituximab.
n cazurile care asociaz infecie cu VHC, tratamentul antiviral cu interferon-alfa
(IFN-) ribavirin a fost asociat, n serii mici de pacieni, cu o reducere marcat a
limfocitozei i splenomegaliei.
TRATAMENTUL RECDERILOR
n funcie de rspunsul terapeutic, 3 categorii de pacieni vor necesita un tratament de a
doua linie: cei refractari la tratamentul de prim linie, cei cu rspuns parial la acesta, i
cei care reevolueaz dup un interval variabil de remisiune complet.
Factorii de prognostic la aceti pacieni sunt:
legai de tumor, sau de pacient similari celor din momentul diagnosticului;
legai de rspunsul iniial la tratament (complet, parial, eec) i de durata acestuia;
legai de rspunsul la tratamentul pentru recdere.
Tratamentul recderilor n LMNH de joas malignitate
Recderea trebuie reevaluat histologic nainte de a se lua o decizie terapeutic.
Pacienii trebuie s continue tratamentul att timp ct sunt simptomatici, au o alterare
sever a unei funcii organice, citopenie secundar infiltrrii medulare, mas tumoral
mare la diagnostic sau progresie constant n ultimele 6 luni.
Pacienii care recad dup o terapie de prim linie fr antracicline / fludarabin
trebuie s primeasc CHT pe baz de antracicline / fludarabin plus rituximab.
Pacienii <65 ani cu recdere extins dup o prim linie terapeutic cu antracicline/
fludarabin trebuie tratai cu CHT high-dose i autogref de celule stem. Autogrefa
trebuie practicat dup obinerea a cel puin o RC cu terapia de citoreducie adecvat.
Se recomand utilizarea oricrei proceduri capabile s obin un grefon fr
limfocite. Rspunsul molecular trebuie verificat dup autogref la toi pacienii cu
probe de esut disponibile i la care s-a obinut o RC clinic, dar supravegherea
periodic a meninerii acestuia nu este recomandat, nc, n afara studiilor clinice.
Dac autogrefa de celule stem nu este realizabil (slab mobilizare periferic a
celulelor stem sau absena rspunsurilor cel puin pariale nainte de gref), dar exist
un donor familial compatibil disponibil, se recomand realizarea unei grefe
alogenice. Pacienii <65 ani cu recdere dup autogref i cu donor compatibil din
fratrie trebuie de asemenea s beneficieze de grefa alogen de celule stem. n caz
contrar, se poate cuta un donor compatibil nenrudit, cu condiia sa aib <55 ani.
Alogrefa de celule stem hematopoietice cu CHT mieloablativ trebuie rezervat unor
pacieni selectai, n general <45 ani. Rspunsul molecular trebuie verificat dup
alogref la toi pacienii cu prob de esut disponibil i o remisiune clinic. Ulterior
rspunsul trebuie supravegheat periodic.
643
HEMOPATII MALIGNE
Radio-imunoconjugatele sunt recomandate pentru pacienii care recad dup CHT pe
baz de antracicline / fludarabin utilizate n prima linie terapeutic i pentru care
grefa de celule stem nu este fezabil, sau care recad dup auto-/alogref [25].

TABEL 12-48. Protocoale de salvare utilizate n terapia LMNH de joas malignitate

ESHAP*
Etoposid 40 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Solu-Medrol 250-500 mg I.V. zilele 1-5
Citarabin 2 g/m
2
I.V. ziua 5
Cisplatin 25 mg/m
2

EPOCH*
Etoposid 50 mg/m
2
Vincristin 0.4 mg/m
2
Doxorubicin 10 mg/m
2
Ciclofosfamid 750 mg I.V. ziua 6
Prednison 60 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

DHAP*
Cisplatin 100 mg/m
2
Citarabin 2 g/m
2
x 2 zi I.V. ziua 2
Dexametazon 40 mg/m
2
I.V. zilele 1-4

ICE*
2
Carboplatin 800 mg/m
2
I.V. ziua 2
Etoposid 100 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Mesna doz echivalent cu cea de ifosfamid

IVE*
2
I.V. zilele 1-3
Etoposid 200 mg/m
2
I.V. zilele 1-3
Epirubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Mesna doz echivalent cu cea de ifosfamid

GDC*
Gemcitabin 1.000 mg/m
2
I.V. zilele 1,8
Dexametazon 40 mg I.V. zilele 1-4
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1

*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Tratamentul recderilor n LMNH agresive
Pentru recderile limfoamele agresive, atitudinea terapeutic nu este standardizat. Au
fost create protocoale de CHT (prin utilizarea de ageni fr rezisten ncruciat, sau
diferite de cele utilizate n prima linie) care au la baz antracicline noi, ageni alkilani,
etoposid (MIME, DHAP, ESHAP, MINE, EPOCH). Marea majoritate au rspunsuri de
scurt durat (<1 an). Se evalueaz rolul grefei de celule stem hematopoietice, auto- sau
alogenice. Atitudinea depinde de vrst i rspunsul terapeutic [28,31,32]:
Pacienii <65 ani fr RC dup terapia de prim linie vor primi regimuri mai
agresive, fr rezisten ncruciat (ICE, DHAP, MIME, GDC), rituximab.
644
Pacienii cu status de performan bun i sensibili la CHT de salvare trebuie dirijai spre
CHT n doze mari cu gref de celule stem.
Pacienii rezisteni la CHT de salvare trebuie nrolai n studii clinice cu noi molecule /
terapii experimentale (ex. radioimunoconjugate), sau vor primi alogref de celule stem,
sau doar terapie de susinere.
Pacienii >65 ani care nu obin RC la terapia de linia I trebuie s primeasc radio-imuno-
conjugate sau protocoale de CHT fr rezisten ncruciat.
Pacienii care reevolueaz dup un rspuns la terapia de linia I trebuie restadializai,
cu evaluarea pozitivitii CD20 nainte de a iniia o terapie care s conin rituximab.
Pacienii <65 ani cu recdere la >6 luni de la rspuns, PS bun i boal chimiosensibil vor
primi regimuri de CHT fr rezisten ncruciat rituximab, urmate de CHT high-dose
i autogref de celule stem periferice (preferate celor medulare), cu condiionare
mieloablativ (TBI) la pacienii <50 ani, i non-mieloablativ (fludarabin) la restul.
Pacienii ineligibili pentru autogref (recdere precoce <6 luni, IPI crescut, >65 ani) vor fi
nrolai n studii clinice (radioimunoconjugate, alogref) sau primesc terapie de susinere.
Toi pacienii cu mas tumoral mare trebuie s primeasc RT (DT 30-36 Gy) pe
teritoriul respectiv, dup CHT convenional sau CHT high-dose.

Studiile de faz II cu rituximab [R] i chimioterapie (CHT) de salvare sau high-dose
au sugerat evident supravieuiri fr boal mai crescute fa de CHT singur (II,A).
La pacienii cu status bun de performan (fr disfuncii majore de organ, vrsta ~65
ani) se recomand CHT convenional de salvare, urmat de CHT high-dose asociat
cu suport de celule stem la pacienii responsivi. Orice regim ([R-]DHAP, [R-]ESHAP,
[R-]EPOCH, [R-]ICE etc.) poate fi adecvat, deoarece nu sunt disponibile studii
comparative. Totui, asocierea rituximab nu este recomandat n cazurile refractare la
administrarea prealabil de rituximab. Alegerea unui protocol tip high-dose depinde de
experiena instituional. Asocierea RT tip involved field sau iceberg poate fi propus
la un numr redus de pacieni cu boal n stadiu limitat, dar nu a fost evaluat n studii
controlate.
La pacienii ineligibili pentru terapia high-dose se pot utiliza aceleai regimuri
convenionale sus-menionate sau altele ([R]-IMVP16, [R]-GEMOX, etc.), asociate cu
RT involved field. Tratamentul paliativ individualizat poate fi necesar la pacienii
vrstnici, cu comorbiditi asociate sau pacienii-HIV pozitivi [39].
TRATAMENTUL FORMELOR SPECIALE
Tratamentul limfoamelor cutanate
Tratamentul limfoamelor cutanate B primitive
Sunt limfoame extrem de radiosensibile, radioterapia (RT) fiind tratamentul de baz.
forme rezecabile excizie chirurgical cu extindere de 2-3 cm n piele sntoas
urmat de RT complementar;
forme extinse RT (DT 30-35 Gy);
forme reczute repetarea RT;
forme agresive (LMNH difuz cu celul mare) sau cu extensie extracutanat
polichimioterapie (regim preferat: CHOP).
645
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul limfoamelor cutanate T primitive
RT este eficace mai ales n formele rezistente sau cu formaiuni tumorale voluminoase.
Se utilizeaz fascicule de electoni care intereseaz numai pielea (profunzime 5 mm),
fr s antreneze toxixitate medular;
iradiere tegumentar total (DT 36 Gy);
CHT topic (mecloretamin 10 mg/zi n 50 ml unguent apos/ ap, carmustin [BCNU]
20 mg/zi, timp de 6-8 sptamni) se asociaz RT, reducnd astfel riscul recderilor;
PUVA terapie ingestie de 8-metoxipsoralen (compus chimic fotosensibil) urmat la
2 ore de la expunerea la radiaii ultraviolete cu lungime de und de 330-340 nm
(RUV-A) care l activeaz, determinnd inhibarea sintezei ADN i ARN la nivelul
celulelor n care este prezent; se vor efectua 3 edine/sptmn pn la dispariia
leziunilor;
CHT sistemic se utilizeaz n formele refractare sau care reevolueaz dup terapia
topic, sau n formele extinse (protocoale similare celor utilizate n LMNH agresive,
interferoni, retinoizi [ex. acid 13-cis-retinoic 0.5-1 mg/kg/zi]).

Tratamentul limfoamelor cu celule T periferice
Nu exist consens referitor la terapia de prim intenie optim n aceste limfoame, dar
este cert c terapia convenional antreneaz rspunsuri nesatisfctoare (rate de RC de
50% i o rat a supravieuirii la 5 ani de 25-45%).
Se utilizeaz protocolul CHOP sau regimuri analoge, similar cu limfomul difuz cu
celule mari B. ncercarea de intensificare a terapiei prin utilizarea regimului CHOP14
(cicluri la 2 sptmni), ca i a regimurilor de generaia II (ABVD, VIP) sau III
(MACOP-B) nu a evideniat avantaje n termeni de rspuns sau supravieuire.
n contextul evoluiei nefavorabile i progresiei bolii dup terapia de tip CHOP, s-a
ncercat introducerea CHT intensive urmate de transplant autolog de celule stem,
ns utilizarea sistematic a acestei strategii dup obinerea primei RC rmne
controversat; autotransplantul este utilizat la pacienii cu forme refractare/reczute
de boal chimiosensibil. Experiena privind alogrefa la aceti pacieni este limitat.
Recent au fost dezvoltate noi abordri terapeutice, n cadrul unor studii clinice:
analogii purinici (pentostatin, fludarabin, cladribin) rspunsuri variabile (20-70%);
analogii pirimidinici (gemcitabin) activi n boala reevoluat, ca monoterapie;
denileukin diftitox (protein de fuziune ntre domeniul de legare la receptorul IL-2 i
toxina difteric, care intete celulele tumorale ce exprim receptorul IL-2)
rezultate bune n limfoamele T cutanate, dar asociate cu o toxicitate ridicat;
pralatrexat (derivat de metotrexat) afinitate mai mare pentru celulele tumorale;
alemtuzumab (anticorp monoclonal anti-CD52 antigen exprimat pe celulele T)
administrat n asociere cu CHT de tip FC, cu rezultate bune dar cu toxicitate crescut
(infecie cu CMV);
inhibitori de histon-deacetilaz.

Limfoamele cutanate difuze cu celule mari
Radioterapia va fi luat n considerare n leziunile izolate sau grupate (III,B). Datorit
prognosticului mai puin favorabil, se va avea n vedere tratamentul cu regimul CHOP
asociat cu rituximab la pacienii cu boal larg diseminat (II,A).
646
Mycosis fungoides / sindromul Szary
Opiunile de tratament n stadiile precoce includ: corticosteroizii administrai topic,
psoralen cu iradiere cu UV tip A (PUVA) i radioterapie cu radiaii X sau cu electroni.
n stadiile mai avansate se administreaz: PUVA asociat cu retinoizi (II,B), inclusiv
bexaroten, sau interferon (III,B) naintea utilizrii chimioterapiei cu clorambucil,
metotrexat, 2-clorodeoxiadenozin sau polichimioterapia cu regimuri tip CHOP.
n boala refractar se poate lua n considerare denileukin-difitox. n formele CD30
+
cu
celule mari se prefer metotrexat n doz redus.
Tratamentul limfoamelor cutanate cu celule B, low-grade (foliculare ale zonei
marginale).
Avnd n vedere prognosticul excelent, se vor evita tratamentele agresive (II,A). Excizia
chirurgical poate fi adecvat. Rituximab intralezional poate fi eficace n cazuri izolate.
Rituximab sistemic este considerat adecvat ca tratament de linia I n limfoamele
cutanate primare diseminate indolore. n limfoamele cutanate secundare, terapia va fi
individualiat n funcie de manifestrile necutanate [42].
Tratamentul limfomului primitiv al sistemului nervos central
Limfomul primitiv al sistemului nervos central (SNC) este un limfom extraganglionar
care ii are originea n parenchimul cerebral, ocular, meninge sau mduva spinrii n
absena bolii sistemice.
Factorii prognostici la diagnostic au o puternic influen asupra evoluiei pacienilor,
cei mai importani fiind: vrsta >60 ani;

PS (ECOG) >1; nivelul seric crescut al LDH;
proteinorahie crescut; implicarea teritoriilor cerebrale profunde [1,3,33,34].
Radioterapia (RT) singur antrena rspunsuri, dar recderile erau frecvente. Spre
deosebire de limfoamele extraganglionare (stadiul I
E
) localizate n afara SNC, care
sunt radiosensibile la DT de 40-45 Gy, limfomul SNC n stadiul I
E
, tratat n acelai
mod, are rate de recuren mult mai mari i o supravieuire mai scurt. Actual, RT se
asociaz n general cu CHT i se prefer iradierea cerebral total celei focale
(datorit caracterului multicentric i infiltrativ al bolii).
Terapia combinat (CHT-RT) regimurile chimioterapice bazate pe metotrexat n
doze mari, care asigur penetrabilitatea prin bariera hematoencefalic (1-3.5 g/m
2
),
asociat cu alte citostatice i eventual i n administrare intratecal, cu radioterapie
cerebral total (DT 40 Gy), duc la creterea ratei remisiunilor pn la 90% i a
medianei de supravieuire la 60 luni. Neurotoxicitatea se manifest prin demen
subcortical progresiv (lentoare psihomotorie, disfuncie executiv i de memorie,
modificri de comportament, ataxie, incontinen), studiile imagistice evideniind
afectarea substanei albe i atrofie cortico-subcortical.
Chimioterapia (CHT) datorit toxicitii crescute a asocierii CHT-RT, mai ales la
vrstnici, s-au administrat regimuri chimioterapice pe baz de metotrexat, cu
rezultate favorabile; renunarea la RT la pacienii mai tineri este controversat.
Chimioterapie intratecal necesitatea la pacienii cu limfom cerebral primitiv este
controversat, datorit administrrii sistemice de metotrexat/citarabin high-dose,
care pot atinge niveluri tumoricide n LCR; n plus, asociaz neurotoxicitate,
meningit chimic, infecii.
647
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-49. Recomandri terapeutice n LMNH primitiv al SNC

Metotrexat 2.500 mg/m
2
I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57
Folinat de calciu 20 mg x 4/zi P.O zilele 2-4,16-18.30-32,44-46,58-60
Vincristin 1.4 mg/m
2
I.V.(perfuzie 3h) zilele 1,15,29,43,57
2
P.O. zilele 1-7,29-35,57-63
Metotrexat 12 mg/zi I.T. zilele 8,22,36,50,64
Dexametazon 16 mg/zi P.O. zilele 1-36 (doza se reduce treptat)

RT cerebral total DT 40 Gy

Citarabin 3.000 mg/m
2

Temozolomid 150 mg/m
2
P.O. zilele 1-5

TRATAMENTUL ALTOR LOCALIZRI PARTICULARE
Sindrom de ven cav superioar protocoale de CHT corespunztoare histologiei,
cu asocierea profilaxiei sindromului de liz tumoral.
Sindrom de compresiune medular dexametazon 12 mg I.V. (doz de ncrcare)
apoi 16-24 mg/zi P.O. n prima sptmn de RT (DT 45 Gy/20-25 fracii)
Infiltraie meningeal metotrexat 15 mg I.T. x 2/sptmn (pn la clarifierea
LCR), apoi x 1/sptmn, 4 sptmni.
LMNH gastric explorarea inelului Waldayer i ulterior chirurgie (nu extins!) doar
n cazurile strict localizate (I
E
), n rest RT sau CHT. Eventual, dac leziunile nu sunt
prea avansate, se iniiaz un tratament anti H. pylori.
LMNH colo-rectal rezecia zonei implicate, pentru a evita riscul perforrii colice
sub CHT sau stenoza post-RT.
LMNH cu localizare sinusal se va asocia profilaxia infiltrrii neuromeningee.
LMNH testicular orhiectomie urmat de CHT i iradierea scrotului.
URMRIRE
Pacienii care au obinut RC trebuie supravegheai prin vizite periodice care ncep la 3
luni de la evaluarea post-terapeutic i se repet la 3 luni, n primii 2 ani, apoi la 6 luni
n urmtorii 3 ani:
Anamneza i examenul clinic la fiecare 3 luni n primii 2 ani i la fiecare 6 luni n
urmtorii 3 ani, apoi anual, mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
Hemograma i LDH la 3, 6, 12, i 24 luni, apoi numai cnd este nevoie pentru
evaluarea unor simptome care ridic suspiciuni la pacienii potenial tratabili.
Evaluarea disfunciei tiroidiene (TSH) la pacienii cu iradiere cervical, la 1, 2, i cel
puin la 5 ani.
Screening pentru cancer secundar de sn (examen clinic, iar dup 40-50 ani i
mamografie) la pacientele de vrst premenopauzal, n special <25 ani, care au
primit iradiere toracic.
Examene radiologice minime (examen CT n teritoriile afectate iniial) la 6, 12, i 24
luni de la terminarea tratamentului.
648
Bibliografie
1. Gribben JG, LaCasce AS. Clinical manifestations, staging and treatment of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1397-1420
2. Jaffe ES, Pittaluga S. The pathologic basis for the classification of non-Hodgkins lymphoma. In:
Hoffman R, ed. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1379-96.
3. National Comprehensive Cancer Network. Non-Hodgkins lymphoma. In> NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology June 2006, available online at www.nccn.org
4. Clarke CA, Glaser SL. Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United States. Cancer
2002;94:2015-23.
5. Anderson JR, Armitage JO, Weisenburger DD: Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas:
distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma
Classification Project. Ann Oncol 1998;9:717-720.
6. Heslop HE. Biology and treatment of Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin lymphomas.
Hematology 2005:260-266.
7. Rabkin CS, Biggar RJ, Horm JW. Increasing incidence of cancers associated with the human
immunodeficiency virus epidemic. Int J Cancer 1991;47:692-696.
8. Manns A, Hisada M, La Grenade L. Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet 1999;
353:1951-1958,
9. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with
lymphoproliferative disorders. Blood 1996;87:4296-4301.
10. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin lymhomas. In: Wintrobes clinical hematology. 10th
ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 1999:2437-2537.
11. Hagenbeek A, Kluin PM. Non-Hodgkins lymhomas. In: Degos L, Linch DC, Lowenberg B, eds.
Textbook of malignant haematology. Paris: Martin Dunitz Ltd. 1999:635-684.
12. Lukes R, Collins R. Immunologic characterization of human malignant lymphomas. Cancer 1974;
34:1488-1503,.
13. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:
A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.
14. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases
of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee, November, 1997.
Ann Oncol 1999;10:1419-1432.
15. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical
features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol
1998;16:2780-2795.
16. Sehn LH. Optimal use of prognostic factors in non-Hodgkin lymphoma. Hematology ASH 2006.
17. Project TIN-HsLPF. A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International
Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-994.
18. Lossos IS, Morgensztern D. Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol
2006;24:995-1007.
19. Gascoyne RD. Emerging prognostic factors in diffuse large B cell lymphoma. Curr Opin Oncol 2004;
16:436-441.
20. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to predict survival after
chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002;346:1937-1947.
21. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood
2004;104:1258-1265.
22. Perea G, Altes A, Montoto S, et al. Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different
prognostic systems. Ann Oncol 2005;16:1508-1513.
23. Glas AM, Kersten MJ, Delahaye LJ, et al. Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess
clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment. Blood 2005;105:301-307.
24. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B. Report of an international workshop to standardize response criteria
for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 1999;17:1244-1253.
25. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-
Hodgkins lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of
Experimental Hematology and Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2005;
90:1236-1257.
26. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate
systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled
trial. Lancet 2003;362 (9383):516-22.
649
HEMOPATII MALIGNE
27. European Society for Medical Oncology. Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i56-i57.
28. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice
guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and
the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006;91:96-103.
29. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;
16(suppl.1):i58-i59.
30. Thieblemont C. Clinical presentation and management of marginal zone .ymphomas. Hematology
2005:307-313
31. European Society for Medical Oncology. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkins lymphoma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):
i60-i61.
32. Sweetenham JW. Diffuse large B-Cell lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease.
Hematology 2005:252-259.
33. DeAngelis L M, Iwamoto F M. An update on therapy of primary central nervous system lymphoma.
Hematology ASH 2006.
34. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step. J Clin
Oncol 2000;18:3144-3150.
35. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and curent
concepts. J Clin Oncol 2000;18(15):2908-2925.
36. Savage KJ. Aggressive peripheral T-cell lymphomas (specified and unspecified types). Hematology
2005:267-277
37. Delmer A. Current treatment of T-cell lymphomas: are we making any progress? Hematology EHA
2007;1:83-88.
38. Jost L. Newly diagnosed large B-cell non-Hodkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and folow-up. Ann Oncol 2007;18 (suppl.2):ii55-ii56.
39. Jost L. Relapsed large B-cell non-Hodgkins lymphoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
40. Hiddemann W, Dreyling M. Newly diagnosed follicular lymphoma: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii63-ii64.
41. Zucca E. Gastric marginal zone lymphoma of mucossa-associated lymphoid tissue type: ESMO Clinical
recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii59-ii60.
42. Dummer R. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment

650
Sindroame mieloproliferative

POLIGLOBULIA PRIMITIV (POLICITEMIA RUBRA VERA)

Policitemia rubra vera (PRV) reprezint un sindrom mieloproliferativ de etiologie
necunoscut. Este o boal clonal a celulei stem hematopoietice, caracterizat prin
producia crescut de globule roii, i eventual granulocite i plachete. Expansiunea
precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec a acestor celule i este
independent de, sau hipersensibil la, controlul exercitat de factorul de cretere,
eritropoietina (EPO).
EPIDEMIOLOGIE
PRV este o boal rar, mai ales la rasa alb, avnd o prevalen de 0,2-5/100.000
locuitori/an. Poate aprea i ca form familial, i exist o discret predominan
masculin (raport B:F=1.2)
Boala poate surveni la orice vrst, dar este rar semnalat la copii i la adulii tineri
(mediana vrstei la debut este de 60 ani) [10].
ETIOLOGIE
Mecanismul de producere al PRV rmne necunoscut.
Recent, s-a depistat o pierdere a caracterului homozigot al cromosomului 9p i
mutaii ale genei JAK2. La unii pacieni cu eritrocitoz familial au fost implicate
mutaii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO [10].
Cea mai important descoperire n patogenia PRV a fost faptul c majoritatea
pacienilor sunt heterozigoi pentru mutaia somatic la nivelul unui singur nucleotid
al genei JAK2-kinazei (JAK2-V617F), o tirozinkinaz activat n mod normal via
eritropoietinreceptor pentru eritropoietin, ce stimuleaz eritropoieza. Mutaia
dobndit a JAK2-kinazei a fost identificat i n alte sindroame mieloproliferative
(mielofibroza idiopatic, trombocitemia esenial) [10].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind ntmpltoare. Semnele i
simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv n raport cu momentul
debutului. Debutul se poate produce i direct, brutal, prin complicaii (tromboze,
hemoragii) [6,10].
Semnele i simptomele se datoreaz hipervscozitii sangvine (datorate poliglobuliei)
i/sau complicaiilor din domeniul hemostazei.
tegumente i mucoase: eritroz facial (nuan rou-purpurie), eritroza mucoaselor
(predominant conjunctiva), echimoze, tegumente uscate, acnee, prurit intens, rebel,
adesea declanat dup bi calde (>45% din pacieni, rar n formele secundare);
sistem nervos central (SNC): cefalee, vertije, lipotimii, acufene, scotoame, amauroz
tranzitorie, paralizii, pareze, accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii,
afazie, tulburri de comportament;
651
HEMOPATII MALIGNE
splenomegalie (75%) cu sau fr hepatomegalie (40%);
manifestri digestive: dureri abdominale, dispepsie, ulcer gastric sau duodenal,
hemoragii, infarct mezenteric;
manifestri cardio-vasculare HTA moderat, tromboze arterio-venoase.
Trombozele sunt manifestri prezente la diagnostic la aproximativ 20% din pacieni i reprezint
principala cauz de deces la pacienii cu PRV. Apar att tromboze venoase ct i arteriale,
incluznd accidentele vasculare cerebrale, infarctul miocardic, trombozele arteriale periferice,
trombozele venoase profunde, tromboembolismul pulmonar. Eritromelalgia este o form
particular de tromboz caracterizat prin extremiti durerose, roii, datorate ischemiei prin
ocluzii microvasculare ce pot progresa ctre necroz i gangren. Trombozele pot s apar n
localizri neobinuite: la nivelul venei porte, splenice, mezenterice, suprahepatice (sindrom Budd-
Chiari). Cei mai importani factori de risc la pacienii cu PRV sunt istoricul de tromboz, vrsta >
70 de ani, flebotomiile frecvente, valoarea crescut a hematocritului, valorile crescute ale
trombocitelor, scderea nivelelor de protein C, S i de antitrombin III.
Trebuie remarcate cteva semne negative:
absena semnelor de insuficien respiratorie;
absena unei hepatomegalii tumorale;
lojele renale sunt libere;
absena semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos posterioar.
Examene paraclinice
Hemograma
Hb >18 g/dl, Ht >55%, GR >6.0 x 10
6
/mm
3
, normocromie, normocitoz
Valori ale Ht >50% la brbai i > 45% la femei sunt anormale, dar nu orice valoare peste limita
superioar a normalului reprezint o poliglobulie. Nu exist o corelaie strns ntre hematocrit i
masa eritrocitar total, dar cu ct cifra este mai mare, cu att probabilitatea ca s existe o
poliglobulie este mai mare. La un Ht >60% la brbai i >55% la femei, aceast probabilitate este
>75 % [1].
leucocitoz (GA > 12.000/mm
3
), neutrofilie, fosfataza alcalin leucocitar (FAL) crescut
mielemia (creterea eozinofilelor, bazofilelor) sugereaz un sindrom mieloproliferativ
hiperplachetoz: Tr >0.4-3 x 10
6
/mm
3
, cu afectare funcional (scderea adezivitii i
agregabilitii) i alungirea timpului de sngerare.
VSH = 0 mm/h, sau mult sczut
Confirmarea poliglobuliei prin msurarea masei eritrocitare totale (volumul
eritrocitar total), metoda de referin rmnnd msurarea volumului sangvin total
cu hematii marcate cu 51Cr i determinarea volumelor globulare i plasmatice cu
ajutorul valorilor microhematocritului. Valorile obinute arat o cretere cu >20-25%
fa de limita normal superioar (>36 ml/kg la brbai i >32 ml/kg la femei) [3].
Mielograma nu este necesar pentru diagnostic arat o mduv de aspect normal,
bogat n megacariocite, fr depozite de fier.
Biopsia medular
Permite evaluarea celularitii medulare, analiza cantitativ i calitativ a fiecrei linii
mieloide i studiul reelei reticulinice.
n 90% din cazuri, biopsia medular va confirma diagnosticul artnd o mduv bogat,
hiperplazic (celularitate 60-100% pe toate cele trei linii, cu predominana liniilor
eritroblastic i megakariocitar, semne de dismegakariopoiez), cu dispariia spaiilor
grsoase, accentuarea tramei de reticulin i absena depozitelor de fier.
n 10% din cazuri, examenul iniial al mduvei nu permite diagnosticul, avnd un aspect
normal, dar se modific cu evoluia bolii.
652
n poliglobulia secundar, mduva are aspect hipocelular, reactiv.
Examenul iterativ al mduvei poate surprinde, precoce, evoluia spre mielofibroz [4]
Examene biochimice
creterea concentraiei plasmatice a vitaminei B12 i a transcobalaminei
hiperuricemie
pseudo-hiperpotasemie datorat eliberrii de potasiu din trombocite (evideniat n cursul
coagulrii in vitro la pacienii cu trombocitoz) [8,10].
Pentru eliminarea sau diferenierea de o poliglobulie secundar trebuie realizate cteva
investigaii suplimentare:
presiunea arterial a oxigenului (PaO
2
) > 65 mmHg, saturaia n oxigen a sngelui arterial
(SaO
2
) > 92%
afinitatea hemoglobinei pentru O
2
(P
50
presiunea O
2
la care hemoglobina devine saturat
50%) este mare la pacienii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut pentru O
2
(P50 < 20
mmHg [v.n. = 27.5 mmHg), ca i n afectarea prin carboxihemoglobin, dar este normal
n PRV.
fosfataza alcalin leucocitar (FAL), enzim prezent n granulaiile secundare ale
neutrofilelor, este crescut n > 70 % din cazurile de PRV, permind diferenierea de
LMC
ecografie CT hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom/tumor hepatic
ecografie renal, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale
CT cerebral (eventual) pentru evidenierea unei eventuale tumore cerebeloase ;
eritropoietina seric i urinar este crescut la cei cu forme secundare, i sczut la cei cu
form primitiv de poliglobulie
la pacienii cu poliglobulie primitiv, progenitorii eritroblastici (BFU-E) cresc n culturi
celulare fr a necesita adugarea de eritropoietin n mediul de cultur (proliferare
autonom) este cel mai specific test pentru diagnosticul PRV.
Citogenetic
anomalii cromosomiale clonale la > 20% dintre pacienii netratai i la > 70 % dintre cei
ce evolueaz spre mielofibroz sau leucemie acut.
anomaliile 9p, 13q-, deleiile braului lung al crs. 5 (5q-), ale braului lung al crs. 20 (20q-),
trisomia 8, trisomia 9.
cromosomul Philadelphia nu este prezent
identificarea mutaiei JAK2 (V617F) n crs. 9p, observat la 65% din pacienii cu PRV,
trombocitemie esenial (23%), mielofibroz idiopatic (57%), implic o durat mai lung
a bolii i o rat mai mare de complicaii (fibroz, hemoragii, tromboze) [7,9,10].
Alte teste
trombopoietina stimuleaz producia de trombocite, iar nivelul su este reglat de legarea
la receptorul specific Mpl de la nivelul trombocitelor i megacariocitelor (sczut n PRV).
creterea expresiei Bcl-xl (gen antiapoptotic) la nivelul progenitorilor eritroizi
creterea nivelului mARN al receptorului PRV-1 n granulocitele din sngele periferic
(80-100% din pacienii cu PRV) poate fi un test util pentru diagnostic [10].
DIAGNOSTIC
Semnele i simptomele sunt multiple, dar nepatognomonice, astfel nct diagnosticul se
stabilete pe baza asocierii unor criterii stabilite de Polycytemia Vera Study Group
(PVSG). A fost propus recent alt algoritm diagnostic, pe baza criteriilor OMS.
De asemenea, se impune diagnosticul diferenial cu alte cauze de policitemie [6,8,10].
653
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-50. Criteriile de diagnostic n PRV

Criterii PVSG (diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B)
Majore (A)
A1 - volum globular total > 36 ml/kg la brbat i > 32 ml/kg la femeie
A2 - saturaia arterial n oxigen > 92%
A3 splenomegalie

Minore (B)
B1 - trombocitoz: Tr > 400.000/mm
3
B2 leucocitoz: GA > 12.000/mm
3
, n absena infeciei sau febrei
B3 - scorul FAL > 100, n absena infeciei sau febrei
B4 - vitamina B12 seric > 900 pg/ml

Criterii OMS
Mas eritrocitar crescut fr o cauz aparent
i
Una din urmtoarele:
Splenomegalie
Anomalii citogenetice, altele dect t(9;22)
Formarea de colonii eritroide endogene, fr adugarea eritropoietinei
sau
Dou din urmtoarele:
Tr > 400.000/mm
3
GA > 12.000/mm
3
Panmieloz la examenul medular
Valori serice sczute ale EPO

DIAGNOSTIC DIFERENIAL:
Policitemia relativ sau fals
Scderea volumului plasmatic deshidratare (vrsturi, diaree, pierderi lichidiene n spaiul III)
Sindromul Gaisbck

Policitemia absolut
Policitemia primitiv congenital i familial
Policitemia rubra vera
Policitemia secundar
Dobndit
- Hipoxie: boli pulmonare, boli cardiace congenitale cianogene, apneea de somn, sindromul Pickwick
- Altitudine
- Fumat, intoxicarea cu monoxid de carbon industrial
- Eritrocitoza posttransplant renal
- Producie aberant de eritropoietin: cancer renal, tumora Wilms, cancer hepatic, leiomiom
uterin, tumori ovariene virilizante, tumori cerebeloase vasculare; chist solitar renal/ rinichi polichistic,
stenoza arterei renale, hidronefroz, hepatit viral
- Boli endocrine: sindrom Cushing, hiperaldosteronism primar
- Folosirea hormonilor androgeni
- Folosirea eritropoietinei
Congenital
- Variante de Hb cu afinitate anormal pentru oxigen
- Methemoglobinemia congenital
- Deficiena difosfogliceratului
- Sindromul von Hippel-Lindau
- Policitemia Chuvash

654
EVOLUIE
n absena tratamentului, decesul (n majoritatea cazurilor de cauz vascular) survine,
n medie, dup 18 luni de evoluie. Sub tratament, evoluia se poate prelungi pn la 12-
14 ani [6,8,10].
Complicaii vasculare
Tromboze sau tromboembolism (15-60%; principala cauz de deces 10-40% din
cazuri) favorizate de vrsta >70 ani, vscozitatea sanguin (corelaie ntre valoarea
hematocritului i riscul trombotic), hiperleucocitoz i hiperplachetoz, antecedente
trombotice, boli vasculare, flebotomii repetate. Trombozele pot fi venoase sau
arteriale, mai frecvent cerebral, coronarian, pulmonar, mezenteric, n arterele
membrelor. La pacienii asimptomatici asociind factori de risc vascular, i
(sistematic) la cei >70 ani, trebuie explorate vasele principale pentru a preveni
accidentele trombotice.
Hemoragii (20-35% din cazuri; deces 10-25% din cazuri) favorizate de vrsta
>70 ani, antecedente vasculare, trombopatie, dilataia vascular antrenat de
poliglobulie, tratamentul antiagregant plachetar/prin flebotomie la pacienii cu
trombocitoz. Riscul hemoragic este proporional cu gradul trombocitozei, alterarea
funciei plachetare, timpul de sngerare.
Complicaii hematologice
Mielofibroz cu metaplazie mieloid hepato-splenic (3-10% din cazuri) survine
dup 8-10 ani de evoluie, mai precoce la cei cu tratament de fond prin flebotomie.
Se manifest prin creterea volumului splinei, anemie cu hematii n lacrim
(dacriocite), mielemie i eritroblati n sngele periferic; la biopsia medular se
evideniaz fibroz colagenic intens, mutilant, i ulterior poate evolua spre LA.
Durata median de supravieuire dup diagnostic este de 2 ani.
Transformare n leucemie acut (15-20% din cazuri) direct/ precedat de
osteomielofibroz (50% din cazuri) favorizat de tratament: fosfor radioactiv
(10%), busulfan (13.5%), hidroxiuree (5.9%), flebotomii (1%). n majoritatea
cazurilor, se transform n LAM, mai rar n LAL, mielodisplazii sau leucemie mielo-
monocitar cronic.
Alte neoplazii pacienii tratai cu clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden
crescut a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale.
Ulcer peptic
frecven x 3-5 ori mai mare dect n populaia general
Evoluia bolii, n absena tratamentului, este fatal ntr-un interval relativ scurt (18 luni
de la primul simptom n 50% din cazuri), principala cauz fiind tromboza. Dintre
pacienii tratai exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz n primii 3.5 ani, iar cei tratai
cu citostatice vor deceda n 7-13 ani.
Scopurile tratamentului n PRV sunt: controlul numrului de celule circulante,
minimalizarea riscului complicaiilor legate de numrul crescut de celule (tromboza),
reducerea organomegaliei simptomatice, controlul pruritului. Terapia mielosupresoare
pare cea mai eficient [2,6,8,10].

655
HEMOPATII MALIGNE
Flebotomia (sngerarea)
Permite reducerea rapid a hipervolemiei i hipervscozitii sangvine (tratament de
urgen); de asemenea, induce hiposideremie, cu diminuarea secundar a sintezei de
hemoglobin i deci, a masei globulare totale.
Avantaje: uor de practicat; nu necesit tehnic sau instrumentar sofisticat, putnd fi
utilizat rapid i oriunde; nu favorizeaz evoluia spre leucemii acute.
Dezavantaje: necesit deplasri repetate; nu controleaz leucocitoza i hiperplachetoza;
hiposideremia secundar determin astenie i stimularea formrii de trombocite
(creterea riscului trombotic); favorizeaz evoluia spre osteomielofibroz.
Terapie de atac: sngerri 250-400 ml la 2 zile, pn la normalizarea hematocritului
(Ht <48%); ulterior, ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni).
Fosforul radioactiv (
32
P)
32
P (primul agent mielosupresor utilizat) se concentreaz dup injectare n esutul
hematopoietic, ficat i splin, i acioneaz local, fiind ncorporat n celulele care se
divid activ i iradiindu-le letal pe unele dintre ele.
Se administreaz 0.1 mCi/kg (2-3 mCi/m
2
), n doz unic.
Granulocitele i plachetele rspund imediat, rspunsul fiind complet la 3 sptmni
de la tratament. Durata de via a eritrocitelor fiind mai lung, eficacitatea terapeutic
nu poate fi apreciat corect nainte de 2-3 luni de la tratament. n acest interval (dac
exist riscul de hipervscozitate) se pot efectua sngerri, dar numai dup 3
sptmni sau mai mult de la tratament. Dac rspunsul este insuficient, la 3 luni se
mai poate administra o doz de 1-4 mCi. Doza trebuie respectat, putnd fi ns
redus cu 1/3 la pacienii >70 ani, cu rezerve hematologice reduse.
Remisiunea survine la 75-90% din cazuri i are o durat median de 22 luni.
n caz de reevoluie a bolii dup perioada de remisiune, se poate administra din nou
32
P, n aceleai doze, dar durata de remisiune, ca i procentul de remisiuni obinute,
scad progresiv, mai ales dup a patra cur.
Chimioterapia
Rspunsul maxim la ageni alkilani (busulfan 4-6 mg/zi, clorambucil 4-10 mg/zi)
apare dup 2-4 luni de tratament. Pot determina, uneori, remisiuni de durat (ani),
ns se folosesc foarte rar, datorit mielotoxicitii crescute (aplazie medular, mai
ales trombocitopenie), i faptului c favorizeaz transformarea n LA.
Pipobroman (Vericyte
, agent alkilant derivat de piperazin) se administreaz n

doze de atac de 1 mg/kg/zi, ulterior ca tratament de ntreinere (0.1-0.2 mg/kg/zi). Ca
i hidroxiureea, determin tulburri digestive, leuco- i trombocitopenie.
Hidroxiuree (Hydrea
, citostatic non-alkilant care reduce proliferarea celular prin

inhibiia ribonucleotid-difosfatreductazei i, consecutiv, scderea sintezei de ADN)
cel mai frecvent utilizat la pacienii cu PRV, n doze de 14-20 mg/kg/zi (1-2 g/zi),
sub control periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele 3 linii hematopoietice
(mai ales pe trombocite), 90-95% dintre pacieni obinnd remisiuni dup 2-3 luni de
tratament; acestea pot fi de lung durat, dar necesit tratament de ntreinere (7.5
mg/kg/zi). Se poate asocia cu flebotomia, crescnd eficacitatea i reducnd riscul
trombotic; riscul leucemogen este minor.
656
Alte terapii
Anagrelid (derivat de quinazolin, inhibitor al funciei plachetare) administrat n
doze de 0.5-1 mg P.O. x 4/zi, antreneaz scderea trombocitelor (<600.000/mm
3
) n
2-4 sptmni la peste 90% de pacieni; nu afecteaz linia granulocitar. Efectele
secundare sunt: edem, vasodilataie, insuficien renal i cardiac manifest.
Interferon (IFN, mielosupresor, antagonist PDGF) reducerea mieloproliferrii i a
incidenei accidentelor tromboembolice cu eficacitate demonstrat relativ recent.
Iniierea se face cu 3 MU/zi x 3/sptmn, sczute din anul II de utilizare (1-2
MU/zi x 3/sptmn). Aprecierea eficacitii pe termen lung necesit noi studii.
Antiagregante plachetare aspirina n doze mici are puine efecte secundare i poate
reduce riscul de tromboz prin inhibiia formrii de tromboxan A2.
Alotgref poate fi eficient la pacienii care evolueaz ctre mielofibroz sau LA.
Imatinib a demonstrat un beneficiu clinic minor n cazuri izolate.

TABEL 12-51. Opiuni terapeutice n PRV

Flebotomie Fosfor radioactiv (
32
P) Hidroxiuree Pipobroman
D
o
z
e
250-300 ml/zi, zilele 1,3,5,7...
pn cnd Ht < 50%, apoi
la 2-3 luni
0,1 mCi/kg (2-3 mCi/m
2
)
repetare la 3 luni
1-2 g/zi (14-20
mg/kg/zi), apoi
7.5 mg/kg/zi
1 mg/kg/zi, apoi
0.1-0.2 mg/kg/zi
I
n
d
i
c
a
i
i

Tineri fr factori de risc
trombotic
Femei ce doresc copii
Vrstnici cu factori de risc
vascular
Hydrea
ineficace
Refuz tratament continuu
Pacieni >65-70 ani, cu
factori de risc vascular
C
o
m
p
l
i
c
a
i
i
Impact psihologic
Hiposideremie
Hiperplachetoz
Risc trombotic
Metaplazie mieloid
Leucemie acut
Sindrom mielodisplazic
Tulburri digestive
Trombocitopenie
Leucopenie
R
e
z
i
s
t
e
n

32
P / CHT, n funcie de vrst Pipobroman
Hidroxiuree
Interschimbare
Fosfor radioactiv (
32
P)
Busulfan
Nu ntrunete un consens unanim.

TABEL 12-52. Terapia adaptat factorilor de risc n PRV [10]

Risc Criterii Tratament Observaii
Sczut

<60 ani i
Fr tromboze
Flebotomiiaspirin 100 mg/zi
dac nu exist contraindicaii

Crescut

>60 ani sau
Tromboze n
antecedente

Hidroxiuree
Flebotomii
Anagrelid
Interferon alfa
Aspirin
Reduce trombozele
Controleaz Ht
Tromboze recurente, trombocitoz
Tineri, splenomegalie dureroas, prurit
657
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul formelor rezistente
Pentru unii autori, rezistena terapeutic se definete n situaiile: persistena Ht >50%
peste 12 sptmni n contextul unui tratament corect administrat, necesitate de >6
flebotomii/an, apariia de complicaii terapeutice (tromboze, leucemie, cancer, deces),
oprirea tratamentului datorit toxicitii. Pentru ali autori noiunea de rezisten este
mult mai restrns, doar la cazurile de rspuns parial/absent la dozele standard sau n
caz de cretere a dozelor pentru obinerea rspunsului [6,8,10].
n cazul apariiei unei rezistene progresive la tratamentul utilizat, se poate apela la o
alt modalitate terapeutic:
La pacienii tratai exclusiv prin sngerri, poate surveni rezisten, sau intoleran
datorit unor complicaii terapeutice: afectare cardio-vascular (tromboze),
trombocitoz progresiv, cretere progresiv a volumului splenic (cu evoluie spre
metaplazie mieloid). Se recomand oprirea flebotomiilor i utilizarea de citostatice
sau fosfor radioactiv (
32
P), n funcie de vrst i sperana de via.
n cazul utilizrii
32
P de prim intenie, se poate utiliza ca a doua linie terapeutic
hidroxiuree sau pipobroman, ultimul aparent cu rezultate superioare.
Dac s-au utilizat citostatice de la debut, la instalarea rezistenei acestea se pot
interschimba, sau se poate folosi IFN, anagrelid sau
32
P. Sngerrile pot constitui un
adjuvant eficace n toate situaiile.
Tratamentul pacienilor care evolueaz spre mielofibroz este mai mult de susinere:
transfuzii i/sau eritropoietin (pentru anemie);
androgeni (pentru anemie i trombocitopenie);
hidroxiuree, busulfan, IFN (pentru diminuarea ratei de progresie a splenomegaliei);
thalidomid;
transplant nonmieloablativ.

TRATAMENTUL COMPLEMENTAR
Prurit
ciproheptadina, colestiramina, cimetidina rezultate variabile.
Deficit marial
aport medicamentos de fier (prudent, sub monitorizarea Hb i Ht) cnd CHEM este
<22 pg%;
eritrocitele microcitare posed o vscozitate intrinsec mai mare, indiferent de
nivelul hematocritului, putnd favoriza complicaiile; n aceste cazuri se recomand
evitarea microcitozelor severe prin sngerri multiple.
Hiperuricemie sau crize de gut:
allopurinol 200-300 mg/zi.
Splenomegalie masiv:
administrarea de androgeni sau citostatice (hidroxiuree sau IFN);
iradiere splenic n doze mici;
splenectomie determin frecvent o evoluie spre hepatomegalie compensatorie
progresiv, i chiar transformarea n leucemie acut.
658
Bibliografie
1. Bernard J. Measurements of red-cell and plasma volumes. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:155-157.
2. Cambell P. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology ASH 2005.
3. Delannoy A. Biological and radiological investigations in patients with an increased red blood cell mass:
which are needed? which are useful? which are unnecessary? Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:159-163
4. De Mascarel A. Contribution of bone marrow biopsy in the diagnosis and prognosis of polycythemia
vera. Nouv Rev Fr Hematol 1994;36:165-166
5. Hocking WG. Primary and secondary erythrocytosis. In: Mazza JJ, ed. Manual of clinical hematology.
2nd ed. New York: Elsevier 1995:87-114.
6. Hoffman R. Hematology. 4th ed. New York: Elsevier 2006:1176-1195.
7. Levine R, Wernig G. Role of JAK-STAT signaling in the pathogenesis of myeloproliferative disorders.
In: MeloJ, Goldman J, eds. Myeloproliferative disorders. New York: Springer 2007:277-321.
8. Vainchencker W, Constantinescu S. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) is at the origin of
polycythemia vera and allows a new classification of myeloproliferative diseases. Hematology ASH 2005
9. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier 2006:470-484.

Trombocitemia esenial

Trombocitemia esenial (TE) aparine grupului sindroamelor mieloproliferative
(proliferare monoclonal a celulelor stem hematopoietice), caracterizat printr-o
proliferare anormal a megacariocitelor, cu meninerea crescut a numrului de
trombocite (Tr) n sngele periferic (>600.000/mm
3
). Se manifest prin hiperplazie
magacariocitar, splenomegalie i diatez hemoragic i/sau tromboembolic [1,3,4].
EPIDEMIOLOGIE
Boala este rar. Incidena pe sexe este similar, unele studii raportnd ns o oarecare
preponderen feminin (sex ratio 1-2:1). Mediana vrstei la diagnostic este n jur de 60
ani (rar la tineri i doar excepional la copii), <20% din pacieni avnd sub 40 ani la
diagnostic. Dintre toate sindroamele mieloproliferative, TE are cea mai mare frecven
la femeile tinere. Au fost semnalate cteva cazuri familiale.
ETIOLOGIE
Cauza TE este necunoscut. Expresia receptorilor trombopoietinei c-Mpl este sczut,
nivelul acesteia fiind normal/crescut. S-a identificat mutaia JAK2-kinazei (23%) [1,4,7]
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Aproximativ 25-35% din cazuri sunt asimptomatice, boala fiind uneori descoperit n
mod fortuit sau cu ocazia explorrii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea,
diagnosticul este ocazionat de apariia manifestrilor hemoragice/trombotice [2,4,5,7].
Manifestrile hemoragice (>30%) pot fi iatrogene sau provocate de traumatisme
minore, dar adesea survin spontan. Cel mai frecven, sunt hemoragii cutaneo-mucoase
(epistaxis, gingivoragii, hematurie, metroragii, echimoze, hematoame subcutanate) i
digestive (gastrice/intestinale), fr leziune subjacent evident, antrennd o anemie
hipocrom feripriv. Manifestrile hemoragice sunt mai frecvente i severe n
trombocitemiile asociate celorlalte sindroame mieloproliferative, dect n TE. Survin
mai frecvent la pacienii cu Tr >1.500.000/mm
3
sau sub tratament cu AINS. Se pare
c diateza hemoragic este datorat unui sindrom von Willebrand dobndit [4].
659
HEMOPATII MALIGNE
Manifestrile trombotice (9-84% dintre pacieni) sunt predominante n TE (mult mai
frecvente dect manifestrile hemoragice). Ocluziile trombotice pot fi arteriale sau
venoase, uneori fiind concomitente la nivelul vaselor mari i n microcirculaie. Sunt
mai frecvente la persoanele n vrst comparativ cu cele tinere (pentru aceeai cifr
plachetar), factorii de risc major fiind antecedentele de accident trombotic i vrsta
>60 ani; ali factori de risc includ diabetul zaharat, fumatul, hiperlipidemia,
hipertensiunea arterial [4,7].
Trombozele arteriale (30% dintre pacieni) cele mai caracteristice sunt cele datorate unor
emboli plachetari sau agregri plachetare locale la nivelul arterelor mici, cu ocluzii
manifestate prin ischemia degetelor (mergnd pn la necroze), sau accidente ischemice
cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot afecta i trunchiuri arteriale mai mari
ca arterele axilare, carotidiene, coronariene (crize anginoase, infarct miocardic acut), ale
membrelor inferioare (claudicaie intermitent) [4,7].
Trombozele venoase (6% din cazuri) intereseaz att venele superficiale ct i cele
profunde, predominant cele ale membrelor, dar pot avea i localizri mai rare (atrag
atenia asupra unei posibile patologii mieloproliferative): vena splenic, vena port,
venele hepatice, mezenterice, renale. Avorturile spontane se asociaz relativ frecvent cu
TE, datorit insuficienei placentare prin tromboza vaselor placentare [7].
Eritromelalgia (cvasipatognomonic; apare i n poliglobulia primitiv cu trombocitoz
important) poate fi declanat de efort fizic susinut sau de cldur i debuteaz la
extremitatea distal a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri (uneori
extreme), senzaie de arsur i congestie. Examenul histologic evideniaz ngustarea
lumenului arteriolar (hipertrofia celulelor endoteliale, proliferarea celulelor musculare
netede (umflarea citoplasmei, depuneri de material intracelular i fragmentarea limitantei
elastice interne), prin inflamaia acral mediat de Tr i tromboza arteriolar [2,7].
Manifestri vasomotorii (35-40% din cazuri) cefalee, ameeli, sincope, dureri
toracice atipice, parestezii ale extremitilor, tulburri de vedere, livedo reticularis.
Splenomegalie (80% dintre pacieni) moderat (<4 cm sub rebordul costal) n 1/2 din
cazuri, i evideniabil doar ecografic n rest; la unii pacieni este prezent o atrofie
splenic, datorat unor infarcte repetate.
Hepatomegalie (15% dintre pacieni).
Hipertensiune arterial (30% din cazuri).
Hemograma:
trombocitoz (constant >400.000/mm
3
, adesea >1.000.000/mm
3
, pn la 2-5 i chiar
10.000.000/mm
3
), intens anizocitoz i anizocromie trombocitar, Tr cu tendin de
agregare (grmezi), uneori micro-megacariocite i fragmente megacariocitare n sngele
periferic;
anemie (frecvent) de tip hipocrom, feripriv (hemoragii repetate), cu eritrocite de
morfologie normal, sau creterea numrului de eritrocite (30% din cazuri); n caz de
atrofie splenic se evideniaz corpi Howell-Jolly i hematii n int;
hiperleucocitoz moderat (15.00040.000/mm
3
), neutrofilie cu deviere la stnga,
metamielocite i PMN nesegmentate, eozinofilie discret i bazofilie (frecvent).
Examenul mduvei osoase (mielogram i biopsie medular):
mduv normo-/hiperplazic, uneori cu discret fibroz reticulinic, hiperplazie marcat a
populaiei megacariocitare cu aspect distrofic, talie mare, segmentare nuclear (semn de
hiperploidie) i dispunere n grmezi/pnze; se remarc i hiperplazia precursorilor
leucocitari i eritrocitari. Examenul medular exclude SMD i mielofibroza idiopatic.
660
Examenul cariotipului medular:
nu evideniaz n general anomalii, fiind important pentru excluderea sindromului 5q;
cromosomul Philadelphia este absent.
Studiul funciei plachetare:
hipoadezivitate i hipoagregabilitate plachetar (explic fenomenele hemoragice) la
stimularea cu ADP i, sau colagen, dar agregabilitate pstrat la stimularea cu acid
arahidonic;
la pacienii care asociaz manifestri trombotice s-a evideniat o hiperactivitate
trombocitar, cu creteri ale interaciunii trombocit-endoteliu i ale concentraiilor serice
ale factorului 4 trombocitar i -trombomodulinei.
Alte anomalii:
boal von Willebrand dobndit (cu creterea multimerilor mari);
prezena de microfragmente megacariocitare / agregate plachetare circulante;
granulaii trombocitare anormale;
anomalii ale metabolismului acidului arahidonic plachetar;
anomalii ale receptorilor membranari trombocitari (TS alungit la 35% dintre pacieni);
hiperagregabilitate plachetar (n unele cazuri);
hiperuricemie, hiperlizozimemie, creterea nivelului seric al vitaminei B
12,
fosfatazei
acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor [1,5,7].

DIAGNOSTIC POZITIV
Impune, n primul rnd, excluderea altor boli mieloproliferative asociate cu grade
variabile de trombocitoz, i a tuturor situaiilor asociate cu o trombocitoz reactiv:
anemie feripriv sau hemolize de diverse cauze, asplenism funcional/chirurgical,
metastaze, traumatisme, procese infecioase sau inflamatorii etc.
Policytemia Vera Study Group (PVSG) a stabilit iniial o serie de criterii pentru
diagnosticul TE: trombocitoz nereactiv >600.000/mm
3
, depozite medulare mariale
normale, mas eritrocitar total normal, absena cromosomului Philadelphia, absena
fibrozei medulare colagenice extensive; aceste criterii au fost ulterior revzute, i actual
se accept urmtoarele [1]:
valoarea feritinei serice i VEM normale (argument indirect n favoarea unor
depozite medulare de fier normale);
dac Ht <40%, nu mai este necesar determinarea masei eritrocitare totale;
studii de biologie molecular pentru depistarea cazurilor de LMC mascate (Ph1 la
examenul citogenetic standard);
excluderea pe baze morfologice i citogenetice a oricrui sindrom mielodisplazic.
Unii autori au ncercat s amelioreze criteriile de diagnostic ale bolii prin identificarea
unor markeri pozitivi:
formarea de colonii spontane de precursori megakariocitari i eritrocitari (similar
celor din poliglobulia primitiv);
analiza markerilor de clonalitate pentru hematopoiez;
dozarea IL-6 plasmatice (crescut n trombocitozele reactive n context inflamator)
Toate aceste teste, practicate doar de cteva laboratoare specializate, consum timp, sunt
costisitoare, insuficient standardizate i dificil de interpretat. Pentru moment, sunt
rezervate cazurilor cu diagnostic diferenial dificil i n protocoale terapeutice [1,5,7].
661
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-53. Criterii practice de diagnostic al TE [7]

Trombocite >600.000/mm
3
Mutaia la nivelul JAK2
Excluderea cauzelor de trombocitoz reactiv:
Infecii
Colagenoze (factor reumatoid i anticorpi antinucleari abseni)
Infecii, inflamaii (CRP, VSH normale)
Neoplazii
Deficit de fier (feritin normal sau evaluarea depozitelor de fier medulare)
Anemie hemolitic
Alte cauze
Excluderea altor boli clonale hematologice
Leucemia granulocitar cronic (lipsa crs Ph1 i BCR/ABL)
Policitemia rubra vera (mas eritrocitar total normal sau Hb<18g/dl)
Mielofibroz (fibroz <1/3 din cmpul medular examinat)
Mielodisplazie (fr anomalii citogenetice tipice [ex. 5q])
Hiperplazie megacariocitar cu megacariocite atipice i n grmezi n aspiratul/biopsia medular
(criteriu controversat)

Exceptnd numrul de Tr >600.000/mm
3
n sngele periferic, criteriile de diagnostic
pozitiv ale TE sunt de fapt criterii negative, care impun excluderea altor contexte ce
asociaz trombocitoz:
sindroamele mieloproliferative cu component trombocitar ;
trombocitozele reactive) [1,5,7].

TABEL 12-54. Cauze de trombocitoz [4]

Trombocitoza fiziologic
Eforturi fizice, natere, administrarea de epinefrin
Boli ale sistemului hematopoietic
Sindroame mieloproliferative TE, PRV, LMC, osteomielofibroza
Regenerare sangvin accelerat anemie posthemoragic, anemie hemolitic
Efect de rebound faza de recuperare dup trombocitopenie sau inhibiie medular
Diverse anemie feripriv, alte anemii cronice, MM
Stri de asplenism
Splenectomie, agenie splenic, atrofie splenic, tromboza de ven splenic
Boli inflamatorii i infecioase
Infecii acute
Infecii cronice osteomielit, tuberculoz
Colit ulcerativ, sprue, enterit regional
Periarterit nodoas, artrit reumatoid, reumatism articular acut
Sarcoidoz, ciroz hepatic, granulomatoz Wegener
Neoplasme*
Carcinoame, boal Hodgkin, LMNH
Diverse
Traumatisme i intervenii chirurgicale
Osteoporoz, boala Cushing
Sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale
Tratament cu citostatice (vincristin, vinblastin)

* n prezena unei trombocitoze fr explicaie etiologic trebuie suspicionat i investigat un eventual neoplasm
662
EVOLUIE
Evoluia bolii este adesea cronic, cu incidente vasculare delimitnd perioade de laten
cu durat variabil, n ciuda faptului c numrul de Tr rmne crescut. Durata de
supravieuire este variabil (uneori pn la 15-20 ani), riscul vital fiind datorat
complicaiilor (vasculare sau hematologice) survenite n evoluie.
Complicaiile vasculare se manifest prin accidente trombotice i/sau hemoragice.
Nu exist nici o corelaie ntre alterarea timpului de sngerare (TS) i a funciilor
plachetare i producerea accidentelor vasculare, dei accidentele hemoragice apar
mai frecvent cnd Tr cresc >1.000.000/mm
3
. Riscul morbiditii i mortalitii prin
accidente vasculare crete cu vrsta (risc major la pacienii >60 ani, ce antreneaz
scderea supravieuirii sub 4 ani).
Complicaiile hematologice datorit evoluiei ndelungate a bolii exist timpul
necesar emergenei altor proliferri hematologice:
poliglobulie primitiv (demonstreaz suprapunerea sindroamelor mieloproliferative)
mielofibroz (complicaia tardiv major, 5% din cazuri) apare dup 15-20 ani de
evoluie i este probabil mediat de dismegacariopoiez i producia crescut de factor
stimulator fibroblastic (FGF). Au fost semnalate cteva cazuri de evoluie spre leucemie
granulocitar cronic.
leucemii acute mult mai rare dect alte mieloproliferri (LMC [3-4%], poliglobulia
primitiv), posibil favorizate de tratamentul cu ageni alkilani; sunt mieloblastice sau
mielomonocitare, uneori cu bazofile i hiperhistaminemie [4,7].
PROGNOSTIC
Analiza seriilor de pacieni cu TE a permis depistarea unor factori de prognostic pentru
evoluia spre complicaii hemoragice sau trombotice, ce permit stratificarea pacienilor
n funcie de risc, i adaptarea terapiei [4,7]:
vrsta >60 ani i antecedente trombotice, asociate cu factori de risc cardiovasculari,
cresc riscul unor complicaii trombotice;
trombocitozele extreme (Tr >1-2.000.000/mm
3
) asociaz un risc hemoragic crescut.
Tratamentul de baz al bolii urmrete reducerea produciei trombocitare, cu scderea
numrului de Tr n sngele periferic, pentru a preveni/ rezolva accidentele vasculare.
Pentru atingerea acestui scop, posibilitile terapeutice sunt urmtoarele [1,3,4,5,7]:
Trombocitafereza (separatoare de celule) poate fi utilizat n situaii de urgen
pentru scderea rapid a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns este o soluie
paliativ i temporar (ore-zile).
Fosforul radioactiv (
32
P) radionuclid ce emite particule cu efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Doze de 0.5-1 mCi/10 kg pot scdea nivelul Tr ctre valori
normale n 1-2 luni, pentru o durat variabil (luni-ani), i se pot repeta, eventual, la
3-6 luni. Antreneaz citopenii uoare, tranzitorii, sau pancitopenii prelungite (<10%,
predominant la vrstnici). Este rezervat pentru terapia pacienilor vrstnici.
Agenii alkilani Busulfan 2-6 mg/zi antreneaz rspunsuri (de lung durat) n 1-2
luni; cnd Tr cresc peste 400.000/mm
3
se reia administrarea. Melfalan 4-8 mg/zi, 10
zile, apoi 2-4 mg/zi, 2-4 sptmni (eventual i ca tratament de ntreinere, 2-6
mg/sptmn), prezint risc aplaziant imediat i cancerigen tardiv, ca i busulfan.
663
HEMOPATII MALIGNE
Hidroxiuree 1-1.5 g/zi, mai multe sptmni (cu scdere ulterioar a dozelor n
funcie de hemogram), reprezint la ora actual tratamentul de prim intenie de
elecie, fiind mai uor de manipulat i avnd un efect rapid (zile), cu risc aplaziant i
risc mutagen mai mic dect agenii alkilani.
Pipobroman 1.25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi) este eficace n tratamentul TE de
prim linie i la cei cu rezisten primar sau secundar la hidroxiuree. Majoritatea
pacienilor rspund complet (Tr <450.000/mm
3
) n 6 sptmni; n cazul obinerii
unui rspuns insuficient, doza se poate crete pn la 6 cp/zi. Eecul survine n <10%
cazuri. Dup obinerea rspunsului, doza trebuie redus la jumtate, uneori pn la 2
cp/sptmn.
Anagrelid (imidazoquinazolin care interfereaz cu diferenierea terminal a
megacariocitelor) 0.5-1 mg P.O. x 3-4/zi afecteaz predominant producia plachetar,
conducnd la scderea dimensiunilor i anomaliilor morfologice ale Tr. Efectul se
instaleaz n aproximativ o sptmn i este maxim la 3-4 sptmni; ulterior se fac
adaptri ale dozelor, n funcie de rezultat (D
max
2 mg/doz, 10 mg/zi). Efectele
adverse principale sunt: palpitaii, tahicardie (efect vasodilatator i inotrop pozitiv),
cefalee, greuri, vrsturi, diaree, rareori insuficien cardiac, fibroz pulmonar sau
hipertensiune pulmonar. Nu are efecte mutagene.
Interferon alfa (IFN-) 3-5 MU/zi x 3-5 ori/sptmn are efect mielosupresiv pe
toate liniile celulare. Remisiunea (80% din cei tratai) se instaleaz n 2-6 luni, dar
rmne stabil doar la 10% dup ntreruperea tratamentului. Costul tratamentului este
prea crescut, i efectele secundare prea importante. Totui, IFN- poate fi util n
tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate n antecedente.
n cazurile cu sideropenie, se impune corectarea acesteia, ceea ce poate antrena o
scdere a nivelului Tr.
Aspirina 100-300 mg/zi este indicat la pacienii cu tulburri n microcirculaie
(eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare), n timpul sarcinii,
sau cu antecedente de tromboze arteriale, dup evaluarea contraindicaiilor i a
riscului trombotic i hemoragic. Utilizarea asociat/izolat a altor antiagregante
plachetare nu pare a ameliora efectul aspirinei.
Strategia terapeutic trebuie s in seama de 2 factori principali:
urgena tratamentului
vrsta pacientului
Avnd n vedere c pentru o mare parte dintre pacieni sperana de via este similar cu
cea a populaiei generale, nainte de iniierea tratamentului mielosupresor trebuie s se
in cont de gradul de risc al bolii, i s se raporteze beneficiile tratamentului la
toxicitatea sa.
Accidentele vasculare hemoragice
oprirea oricrui tratament antiagregant plachetar;
transfuzia de concentrat plachetar (Tr normale) indiferent de numrul Tr circulante;
trombocitaferez (reducerea numrului de Tr);
hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile poate determina scderea rapid a Tr (4-5 zile);
ulterior, doza se moduleaz sub monitorizarea hemogramei [1,3,4].
664
Accidentele vasculare ischemice/trombotice
antiagregant plachetar (aspirin 300 mg/zi), dup excluderea unei hemoragii;
tratament anticoagulant (heparin, ulterior antivitamine K), n cazurile cu tromboz
clar (cretere important a riscului hemoragic!);
trombocitaferez (reducerea numrului de Tr);
hidroxiuree 2-4 g/zi, 3-4 zile (alegerea optim) [1,3,4].
Tratamentul de lung durat, n afara accidentelor vasculare

TABEL 12-55. Recomandri pentru managementul pacienilor cu TE [1]

Toi pacienii
Corectarea factorilor de risc cardivasculari (fumat, hipertensiune, hipercolesterolemie, obezitate)

Pacienii cu risc nalt (tromboz n antecedente sau vrst >60 ani, Tr >1.500.000/mm
3
)
Tratament de linia I: aspirin n doze mici i hidroxiuree
Tratament de linia II sau contraindicaii: interferon alfa sau anagrelid

Pacienii cu risc intermediar (vrst 40-60 ani, fr alte manifestri)
Aspirin n doze mici (citoreducie dac sunt prezeni factori de risc cardiovascular)
Includerea n trialuri clinice

Pacienii cu risc sczut (vrsta <40 ani, fr ali factori de risc)
Abstenie terapeutic i supraveghere
Aspirin n doze mici

Bibliografie
1. Campbell P, Green A. Management of polycytemia vera and essential thrombocythemia. Hematology
2005, ASH Educational Programme
2. Fenaux P, Simon M, Caulier MT et al. Clinical course of essential thrombocythemia in 147 cases. Cancer
1990:66(1):549-556.
3. Fruchtman SM, Prechal JT, Schafer AI. Myeloproliferative disorders. Hematology 1998, ASH
Educational Programme:215-233.
4. Hoffman R. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier, 2006:cap.71.
5. Melo J, Goldman J. Myeloproliferative disorders. Berlin: Springer 2007:321-336.
6. Pearson TC. Primary thrombocythemia: diagnosis and management. Brit J Hematol 1991;78:145-148.
7. Young N, Gerson S, High K. Clinical hematology. New York: Elsevier, 2006:480-484.

665
HEMOPATII MALIGNE
Gammapatii monoclonale

Gammapatiile monoclonale (Tabel 1), denumite i paraproteinemii sau disproteinemii,
reprezint un grup heterogen de afeciuni caracterizate prin proliferarea unei singure
clone de celule plasmocitare. Acestea produc o protein monoclonal cu caractere
electroforetice i imunologice omogene. Proteina monoclonal este denumit generic
proteina M sau paraproteina.

TABEL 12-56. Clasificarea gammapatiilor monoclonale

Gammapatii monoclonale maligne
Mielomul multiplu (MM)
MM secretant: IgG, IgA, IgD, IgE, lanuri uoare libere
MM nesecretant
MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma, SMM)
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Leucemia cu plasmocite
Plasmocitomul
Plasmocitomul solitar
Plasmocitomul extramedular

Macroglobulinemia Waldenstrm

Boala lanurilor grele
Boala lanului (gamma)
Boala lanului (alfa)
Boala lanului (miu)

Amiloidoza primar
Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS)
Gammapatia benign
Gammapatia biclonal
Proteinurie Bence-Jones idiopatic

Proteinele monoclonale, prin proprietile lor fizico-chimice speciale, pot antrena o serie
de complicaii ce pot contribui la tabloul clinico-biologic al bolii. Aceste proprieti
sunt: precipitarea la rece, activitate aglutininic la rece pe eritrocite, formarea de
complexe cu alte proteine (factori ai coagulrii), activitate de tip autoanticorp (anti-
trombocite, anti-mielin etc.), vscozitate intrinsec, formarea de amiloid de ctre unele
lanuri uoare monoclonale.

Gammapatia cu semnificaie nedeterminat.
Mielomul multiplu subclinic

Gammapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat (Monoclonal Gammapathies of
Undetermined Significance, MGUS) i MM subclinic (Smoldering Multiple Myeloma,
SMM) sunt afeciuni premaligne asimptomatice, caracterizate prin proliferare
plasmocitar monoclonal la nivelul mduvei osoase fr asocierea de alterri organice
(leziuni osteolitice, anemie, insuficien renal).
666
Pacienii cu aceast patologie necesit supraveghere de lung durat, datorit riscului
permanent de progresie spre MM sau alte neoplazii, care au durate mediane de
supravieuire de 3-4 ani sau mai puin. n ultimii cinci ani au fost fcute progrese
importante n nelegerea patogeniei, evoluiei i prognosticului n MGUS i SMM [1,2].
DIAGNOSTIC
Termenul de MGUS a fost creat pentru a defini situaia pacienilor care prezint la nivel
electroforetic o protein monoclonal, dar care nu asociaz nici un semn clinic/
paraclinic de discrazie plasmocitar malign (MM, boal Waldenstrm, amiloidoz).
Iniial a fost utilizat termenul de gammapatie monoclonal benign, dar datorit riscului
de evoluie a unor cazuri spre boala malign, s-a trecut la noua denumire [3].
MGUS este cea mai frecvent discrazie plasmocitar, cu o inciden de aproximativ 3%
n populatia general de peste 50 ani. Prevalena crete cu vrsta: 1.7% ntre 50-59 ani i
>5% la cei peste 70 ani.
MGUS survin n numeroase contexte patologice, dar termenul nu include i cazurile
care survin n asociere cu sindroamele limfoproliferative maligne (LLC, BH, LMNH).
Mare parte dintre pacieni sunt asimptomatici. Atunci cnd manifestrile clinice sunt
prezente, acestea se datoreaz bolii asociate.
Criteriile de diagnostic pentru MGUS
prezena unei componente monoclonale serice <3 g/dl;
infiltare medular plasmocitar <10%;
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale,
atribuibile proliferrii plasmocitare;
absena semnelor datorate altor limfoproliferri de tip B, amilodozei cu lanuri uoare
sau alterrilor tisulare datorate lanurilor uoare sau grele.
Componenta monoclonal poate fi IgG (74%), IgA (11%) sau IgM (15%). Proteina
Bence-Jones este absent n marea majoritate a cazurilor, sau este detectat doar n
cantiti mici.
SMM reprezint aproape 15% din toate cazurile noi diagnosticate cu MM. Prevalena
acestei forme este dificil de evaluat, deoarece multe raportri includ n aceast categorie
cazurile asimptomatice, dar cu leziuni osteolitice.
Criterii de diagnostic pentru SMM
prezena unei componente monoclonale serice >3 g/dl, sau
infiltrarea medular plasmocitar >10%, plus
absena anemiei, hipercalcemiei, leziunilor osteolitice sau insuficienei renale,
atribuabile proliferarii plasmocitare.
Din punct de vedere clinic, principalul criteriu de separare a proliferrilor plasmocitare
premaligne n aceste 2 patologii distincte este riscul diferit de progresie spre boala
malign (1% anual pentru MGUS, fa de 10-20% anual pentru SMM), ceea ce se
reflect i n diferene n supravegherea pacienilor i strategia chimioprofilactic.

n plan biologic, cele dou patologii reprezint un continuum evolutiv al unei proliferri
plasmocitare clonale!

667
HEMOPATII MALIGNE
EVOLUIE
Rata de progresie a MGUS spre MM sau alte neoplazii nrudite este de 1% pe an.
Astfel, riscul de neoplazie la un pacient de 50 ani cu o speran de via de 25 ani este
de 25%. Riscul de progresie se menine i dup 25-30 ani de evoluie astfel c pacienii
diagnosticai cu MGUS trebuie supravegheai tot restul vieii.
Este important s se evalueze riscul evolutiv spre MM al fiecrui caz de MGUS, pentru
ca pacienii cu risc crescut s poat fi orientai spre o strategie terapeutic mai agresiv,
iar cei cu risc sczut s evite terapiile cu potenial toxic. Diferite studii au evideniat ca
factori prognostici nivelul i tipul componentului monoclonal sau infiltrarea plas-
mocitar medular riscul la cei cu infiltrare 6-9% fiind dublu fa de cei cu infiltrare
sub 5% [8-12].
Recent, a fost decelat (1148 pacieni) un alt factor de risc nivelul raportului lanurilor
uoare libere n ser. Mecanismul dezechilibrului ntre lanurile grele i uoare pare legat
de supresia expresiei lanurilor grele i nu de supraexpresia celor uoare [13-14].
Nivelul raportului lanurilor uoare libere este msurat folosind o tehnic foarte
sensibil, care determin cantitativ lanurile libere kappa () si lambda () secretate de
plasmocite (limite normale , 0.33-1.94 mg/dl; , 0.57-2.63 mg/dl; raport /, 0.26-1.65
pacienii cu raport <0.26 au lan uor monoclonal , iar cei cu raport >1.65 au lan
uor monoclonal ).
A fost realizat un nou sistem de stratificare a riscului de progresie, utiliznd 3 factori:
mrimea componentei monoclonale, tipul de imunglobulin, i raportul nivelurilor
lanurilor uoare [13-14]:
Pacienii cu un raport anormal i component monoclonal non-IgG 1.5 g/dl
prezint risc crescut de progresie la 20 ani (58%), necesit supraveghere susinut i
eventual, introducere n protocoale de chimioprevenie.
Pacienii cu raport normal i component monoclonal tip IgG <1.5 g/dl au un risc
sczut de progresie la 20 ani (sub 5%) i necesit doar supraveghere anual.
Identificarea de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen reprezint un
factor negativ pentru evoluia bolii, deoarece sugereaz prezena unor alterri n
expresia moleculelor de adeziune.
Majoritatea pacienilor cu SMM progreseaz spre boala simptomatic, riscul de
progresie fiind net superior celui al MGUS. Totui, exist pacieni care rmn
asimptomatici mai muli ani de la diagnostic. Timpul pn la progresie este de
aproximativ 3-4 ani, n funcie de criteriile de definire ale SMM. Studii diferite au
evaluat riscul de progresie spre MM ca fiind de circa 10% pe an.
Factori de risc
Determinarea prezenei de plasmocite circulante prin tehnici de imunofluorescen
nu sunt disponibile n mod curent [15].
Nivelul componentei i tipul de imunglobulin:
proteina monoclonal <3 g/dl i tipul IgG (aproximativ 45% dintre pacieni) timp
median pn la progresie 4 ani;
proteina monoclonal >3 g/dl sau tipul IgA (aproximativ 45% din pacieni) timp median
pn la progresie 2 ani;
proteina monoclonal >3 g/dl i tipul IgA timp median pn la progresie 9 luni.
Prezena (la examenul IRM) a unor leziuni osoase la pacienii asimptomatici crete
riscul de progresie, cu reducerea intervalului liber de boal de la 5 ani la 1.5 ani.
668
TRATAMENT
Atitudinea standard pentru ambele proliferri premaligne este reprezentat de
supraveghere, fr terapie.
Pacienii cu MGUS cu risc sczut vor fi reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi la 2
ani interval, sau dac apar elemente care sugereaz progresia.
Pacienii cu MGUS cu risc crescut trebuie reevaluai la 6 luni de la diagnostic, apoi
anual pe durat indefinit, i ar putea fi introdui n protocoale de chimioprofilaxie
(dehidroepiandrosteron [DHEA], anakinra, celecoxib).
Pacienii cu SMM vor fi evaluai la fiecare 3-4 luni, iar tratamentul se va temporiza
pn la apariia unor semne clare de evolutivitate. La pacienii asimptomatici, dar cu
semne radiologice de leziuni osoase, terapia trebuie iniiat ct mai rapid [16,17].

Mielomul multiplu

Mielomul multiplu (MM, mielomul plasmocitar, mielomatoza, boala Kahler) este o
neoplazie a liniei limfocitare B, caracterizat prin proliferarea necontrolat i
acumularea la nivelul mduvei hematopoietice a unei clone de plasmocite, i
supraproducia unei proteine monoclonale (detectabil la nivel electroforetic dup
acumularea a 5 x 10
9
plasmocite patologice) [18-20].
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MM sunt:
prezena unei cantiti crescute i omogene de imunoglobuline monoclonale sau de
fragmente ale acestora n ser i/sau urin (proteinuria Bence-Jones);
infiltrat plasmocitar al mduvei osoase i/sau al altor esuturi;
leziuni osteolitice asociate sau nu cu dureri osoase sau fracturi patologice;
prezena frecvent a anemiei secundare datorat invaziei medulare plasmocitare;
n unele cazuri, prezena insuficienei renale i a hipercalcemiei.
EPIDEMIOLOGIE
MM reprezint 1% din cancere, n totalitate, i 10% din neoplaziile hematologice.
Incidena brut n Europa este de 6.0 cazuri/100.000 locuitori/an i crete cu vrsta;
mortalitatea este de 4.1 cazuri/100.000 locuitori/an.
Mediana vrstei la diagnostic este de 63-70 ani, incidena la vrste mai tinere fiind mult
mai redus (doar 13% dintre pacieni au <50 ani la diagnostic, i 2% <40 ani).
Boala survine la toate rasele, dar cu o frecven mai sczut la populaia asiatic, iar
incidena la rasa neagr este dubl fa de cea la rasa alb. MM pare a surveni mai
frecvent la brbai (4.7 cazuri/100.000 brbai i 3.3 cazuri/100.000 femei) [1,18,21].
ETIOLOGIE
Etiologia MM rmne, ca i pentru alte neoplazii, o necunoscut. Se discut rolul mai
multor factori etiologici. Expunerea la aciunea acestora pare a antrena un risc sporit de
apariie a bolii, dar implicarea lor nu constituie o certitudine [1,18,19,21,23].
Expunerea la radiaii:
inciden crescut printre supravieuitorii atacului nuclear din Japonia, printre cei care au
fost n zonele de testare a armelor nucleare, la cei cu expunere profesional, dar nu i
printre cei cu iradiere diagnostic i terapeutic.
669
HEMOPATII MALIGNE
Expuneri profesionale:
agricultur: praf de cereale, semine, animale, utilaje, i mai ales insecticide;
industria metalelor: metalurgie, rafinarea nichelului;
industria cauciucului;
industria lemnului i hrtiei;
industria petrolier, a lacurilor i vopselelor: benzen i derivai, hidrocarburi aromate.
Factori genetici i familiali:
agregarea familial (n unele cazuri) a MM sau altor gammapatii monoclonale;
relaia ntre anumite antigene HLA i mielom.
Condiii de via:
corelaia MM cu fumatul, consumul de alcool, unele medicamente, utilizarea vopselelor
de pr rmne de evaluat.
Stimularea antigenic cronic (controversat):
boli alergice, boli musculo-scheletice, artrita reumatoid.
PATOGENIE
Morfologia tipic a clonei de celule plasmocitare proliferate neoplazic n MM este cea a
unui plamocit matur care, n mod normal, reprezint stadiul terminal al diferenierii
liniei limfocitare B. Sub aspect fenotipic, aceste celule exprim imunoglobuline
citoplasmatice (cIg
+
), CD38
+
(exprimarea intens a acestui marker este o caracteristic a
celulelor plasmocitare), CD19
+
, PCA-1
+
, CD56
+
, CD45RO
+
; numai o minoritate dintre
ele exprim CD10(CALLA)
+
, HLA-DR
+
i CD20
+
.
Ca i alte neoplazii hematologice (LLC, LMNH de joas malignitate, LMC, SMD), MM
reprezint un proces malign cu evoluie n trepte, multistadial, de la un proces relativ
benign spre o faz de nalt malignitate [1,19,20].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Manifestrile clinice prezente la pacienii cu MM sunt reflexia fiziopatologiei bolii i, n
primul rnd, consecina proliferrii celulelor mielomatoase i a produciei de protein
monoclonal.
Debutul real al bolii este adesea asimptomatic, putnd fi marcat doar de modificri ale
tabloului biologic (VSH mult accelerat, proteinurie inexplicabil, protein
monoclonal evideniat la examenul electroforetic). Odat cu progresia bolii apar
manifestri clinice nespecifice ca astenie, fatigabilitate, scdere n greutate, dureri
osoase. Debutul clinic este marcat frecvent de dureri osoase, care adesea sunt
considerate de origine inflamatorie, degenerativ, putnd ntrzia diagnosticul [1,19].

Manifestri datorate proliferrii tumorale
Proliferarea plasmocitar tumoral afecteaz, de obicei, scheletul axial i extremitile
proximale ale oaselor lungi. n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice, asociind
osteoporoz generalizat.
Durerea osoas (70% dintre pacieni n momentul diagnosticului) poate lua iniial
aspectul unei dureri cu caracter inflamator, ulterior devenind mai persistent, mai
intens, cednd greu sau deloc la medicaia antialgic sau antiinflamatorie uzual.
670
Deformrile osoase pot fi determinate de apariia de tumori localizate (plasmocitom),
adesea la nivelul calotei craniene.
Fracturile pe os patologic (la debut, ocazionnd diagnosticul, sau n evoluie) pot
aprea la orice nivel (mai frecvent coloan i grilaj costal). Fracturile vertebrale
influeneaz negativ prognosticul cazului, indiferent dac sunt cu tasare (scurtri ale
trunchiului, deformri ale coloanei), sau cu protruzie (compresiune medular,
manifestri neurologice).
Cnd sunt extinse, leziunile osteolitice pot determina hipercalcemie manifest
(astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greuri, vrsturi, anorexie i constipaie,
alterarea strii de contien, confuzie, stupoare). Hipercalcemia acut reprezint o
urgen medical, impunnd recunoatere i tratament rapid.
Proliferarea plasmocitar infiltreaz mduva osoas, cu reducerea spaiului vital
pentru celulele autohtone, conducnd la insuficien medular cu citopenii variabile,
manifeste sau nu.

Manifestri datorate prezenei proteinei monoclonale
Prezena imunglobulinei monoclonale n cantitate mare poate antrena un sindrom de
hipervscozitate:
semne generale (astenie, fatigabilitate, anorexie);
tulburri vizuale i aspecte particulare la examenul fundului de ochi vase cu aspect de
crnai, hemoragii i exudate retiniene;
manifestri neurologice (cefalee, ameeli, vertij, mergnd pn la somnolen, stare
confuzional, stupor i com, ca urmare a ocluziilor vasculare intracerebrale); eventual
manifestri de tip AVC (pareze, crize jacksoniene);
fenomene de decompensare cardiac (mai ales la vrstnici sau cei cu afeciuni cardiace
subjacente);
hemoragii cu diferite localizri (agravate de activitatea de anticorp a componentei
monoclonale asupra factorilor coagulrii);
manifestri dermatologice (sindrom Raynaud, purpur vascular, livedo reticularis,
infarcte ale extremitilor cu sau fr gangren).
Proteina monoclonal poate avea un comportament de tip autoanticorp, fiind dirijat
mpotriva unor structuri proprii:
eritrocite boala hemaglutininelor la rece, tendina la formarea de rulouri;
trombocite afectarea funciilor plachetare cu favorizarea hemoragiilor;
mielin (mai ales IgM, 80% din cazuri) neuropatie senzitivo-motorie demielinizant;
factori ai coagulrii (II, V, VII, VIII, fibrinogen) fenomene hemoragice;
factorul von Willebrand;
lipoprotein hiperlipemie i xantoame;
hormoni tiroidieni (T3, T4) hipotiroidie;
structuri ale peretelui vascular manifestri de tip vasculitic.
La unii pacieni, proteinele monoclonale se pot manifesta ca crioglobuline care
precipit la rece conferind pacientului o sensibilitate crescut la temperaturi sczute
(acrocianoz, urticarie la rece, parestezii, fenomen Raynaud; n situaii extreme se
poate ajunge la hemoragii, tromboze, gangrene ale extremitilor).
La aproximativ 10% dintre pacieni, prin modificri ale proteinei monoclonale, poate
surveni o amiloidoz secundar, ca o complicaie evolutiv.

671
HEMOPATII MALIGNE
Susceptibilitate crescut la infecii
Deficitul imun al pacienilor cu MM se datoreaz coroborrii mai multor factori:
scderea produciei i deci, i a concentraiei serice a Ig normale;
afectarea rspunsului imun humoral, mai ales cel primar;
deficit n diferenierea celulelor pre-B n formele mature;
deficit n diferenierea celulelor cu memorie n celule productoare de anticorpi;
scderea numrului de celule T helper CD4
+
;
deficit al funciei complementului i granulocitelor.
Aceste perturbri favorizeaz o inciden crescut a infeciilor, cu diverse localizri,
mai ales cu germeni ncapsulai ca S. pneumoniae, H. influenzae. Odat cu evoluia
bolii, crete incidena infeciilor cu germeni Gram-negativi i S. aureus.

Afectarea renal
Afectarea funciei renale este constant n MM, putnd fi prezent de la diagnostic
(alterarea clearance-ului de creatinin 47% dintre brbai, 53% dintre femei), sau
survenind n evoluie; este mai frecvent n formele secretante de IgD, urmnd cele cu
IgA i cu IgG.
Cauza principal este eliminarea la nivel renal a lanurile uoare (proteina Bence-Jones),
care antreneaz modificri secveniale ce conduc n final la tabloul de tubulopatie
mielomatoas.
Ali factori care pot contribui la agravarea alterrii renale sunt: hipercalcemia cu
hipercalciurie, hiperuricemia prin distrucie celular, amiloidoza.
Uneori, apare un tablou de insuficien renal acut, favorizat de hipercalcemie,
deshidratare, infecii, medicamente (AINS, interferon, antibiotice nefrotoxice). n
majoritatea cazurilor, funcia renal se amelioreaz sub tratamentul bolii.

Alte manifestri
Manifestri neurologice:
sindrom de compresiune medular (plasmocitom / fractur vertebral);
invazia mielomatoas a meningelui sau bazei craniului (paralizie de nervi cranieni);
polineuropatie senzitivo-motorie moderat (areflexie, dureri, ataxie);
leucoencefalie multifocal;
encefalopatie hipercalcemic.
Manifestri cutanate:
vasculita leucocitoclazic;
n cadrul sindromului de hipervscozitate;
n cadrul crioglobulinemiilor;
n cadrul amiloidozei i depunerilor de lanuri uoare;
plasmocitom cutanat;
n cadrul sindromului POEMS.
Manifestri cardiovasculare:
n cadrul sindromului de hipervscozitate (decompensare cardiac);
infiltrarea cu amiloid i cardiomiopatie restrictiv sau dilatativ.
Boli asociate:
la pacienii cu supravieuire suficient de lung, mai ales cu tratamente citostatice multiple,
se semnaleaz apariia, n evoluie, a unei a doua neoplazii (cancere de sn, intestin, ci
biliare, mai rar leucemii acute).
672
Examenul hematologic:
anemie normocrom, normocitar, aregenerativ (60-65% din cazuri la diagnostic 100%
n evoluie), ce poate fi accentuat de creterea volumului plasmatic prin efectul osmotic
al proteinei monoclonale; prezena de rulouri (fiicuri) eritrocitare pe frotiul de snge
periferic sugereaz diagnosticul;
liniile granulocitar/trombocitar afectate variabil, n funcie de infiltraia plasmocitar
medular, activitatea de tip autoanticorp a proteinei monoclonale, tratamentele primite.
Viteza de sedimentare a eritrocitelor:
mult accelerat (>100 mm/1h).
Analiza proteinelor serice:
hiperproteinemie cu prezena la electroforez a unui vrf ngust, nalt, localizat (peak
monoclonal), asociind hipogammaglobulinemie (10% din cazuri); componenta
monoclonal poate migra n zona - (mai frecvent) sau -globulinelor;
analiza imunelectroforetic, imunofixarea i imunodifuziunea permit identificarea i
cuantificarea componentei monoclonale n serul a aproximativ 90% din pacieni (restul
fiind forme non-secretante sau non-excretante). n 55% din cazuri aceasta este IgG, 25%
IgA, 1% IgD, 1% IgM, iar aproximativ 20% secret lanuri uoare cu un raport / de 2:1
Analiza urinei:
prezena proteinei monoclonale Bence Jones (80% din cazuri); electroforeza urinar
permite diferenierea ntre proteinuria selectiv (tubular) i cea neselectiv (glomerular),
iar imunoelectroforeza i imunofixarea evideniaz componenta monoclonal.
Analiza funciei renale:
creterea creatininei serice (>50% din cazuri la diagnostic); clearance-ul creatininei este
un test mai sensibil.
Ionograma:
creterea calcemiei (>30% dintre pacieni la diagnostic).
Examenele imagistice:
Examenul radiologic osos standard pentru screening-ul la diagnostic i supravegherea
leziunilor osoase (evideniaz >75% din cazuri). Leziunile tipice sunt de tip osteolitic
(lacune multiple, rotunde, fr condensare periferic sau reacie periostic leziuni de
osteoporoz difuz, eventual fracturi patologice costale/vertebrale), necesitnd diagnostic
diferenial cu metastazele carcinomatoase (sn, tiroid). Leziunile condensante sunt rare
(mai frecvent post-chimio-/radioterapie). n 20% din cazuri radiografiile sunt normale.
Scintigrama osoas indicaii limitate (sensibilitate inferioar radiografiei standard).
Examenul IRM util la pacienii cu radiografii normale i n evaluarea cazurilor cu
invazie a esuturilor moi, de elecie pentru cazurile n care se suspicioneaz invazia
canalului medular sau un plasmocitom osos solitar.
Examenul CT sensibilitate superioar radiologiei standard n detectarea leziunilor
osteolitice mici, util n cazurile simptomatice fr leziuni evidente pe radiografie, i n
evaluarea teritoriilor mai greu accesibile (coaste, stern, omoplat).
Examenul PET util n detectarea leziunilor oculte i n studiul plasmocitomului solitar.
Examinarea mduvei osoase hematoformatoare decisiv pentru diagnosticul MM:
analiza punciei medulare (mielograma) i a biopsiei osoase;
prezena n aspiratul medular a >15-20% plasmocite imature (v.n. 5-10%) este n favoarea
diagnosticului, mai ales cnd celulele sunt aezate n plaje; gradul de asincronism nucleo-
citoplasmatic se coreleaz cu agresivitatea bolii;
biopsia poate rmne negativ (plasmocitoamele solitare, cazurile incipiente, formele cu
cretere multinodular i nu interstiial) [1,18-19].
673
HEMOPATII MALIGNE
Alte analize:
dozarea acidului uric hiperuricemie (accentuat mai ales post-terapeutic);
dozarea LDH i
2
-microglobulinei markeri indireci ai volumului tumoral i rol
prognostic;
dozarea fosforului seric hiperfosfatemie;
dozarea proteinei C reactive rol prognostic;
examen citogenetic i/sau prin FISH al celulelor tumorale rol prognostic.
Unele examene sunt necesare numai n anumite circumstane:
biopsia unor mase tumorale:
diagnosticarea plasmocitoamelor osoase/extraosoase.
determinarea vscozitii sangvine.
suspicionarea sindromului de hipervscozitate.
osteodensitometrie:
n formele cu leziuni de osteoporoz difuz.
determinarea raportului lanutilor uoare libere serice:
rol prognostic.
determinarea indexului de proliferare plasmocitar (IPP):
rol prognostic.
Investigaii citogenetice
Studiul citogenetic clasic al MM este dificil, datorit activitii proliferative reduse a
clonei celulare neoplazice, gradului variabil de infiltrare medular de ctre celulele
tumorale i complexitii modificrilor numerice i structurale semnalate.
Prezena de anomalii cromosomiale la examenul convenional (20-60% dintre
pacieni, procentaj mult crescut n stadiile avansate [III]) ar putea fi asociat cu
progresia bolii, i nu cu iniierea ei, i determin un prognostic mai rezervat. Studiul
anomaliilor cromozomiale cu ajutorul citometriei de flux i tehnicii FISH au
evideniat anomalii citogenetice la peste 90% dintre pacieni.
Majoritatea cazurilor prezint o combinaie de anomalii structurale i numerice, i
doar 10-12% prezentau doar anomalii structurale.
anomalii structurale similare celor ntlnite n alte proliferri B: translocaii implicnd
14q32 (20-30% din cazuri) t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21),
deleia crs 13, anomalii ale crs 1 (40%), crs 16, crs 19.
anomalii numerice hiperdiploidia (48-75 cromosomi).
Analiza prin metode de biologie molecular a celulelor mielomatoase sugereaz
implicarea alterrii unor oncogene sau gene supresoare de tumori (c-myc, ras; p53) n
patogeneza MM [6,32,33,34].

DIAGNOSTIC POZITIV
Prezena acuzelor menionate asociate cu hiperproteinemie, prezena unei componente
monoclonale la electroforez (confirmat de imunelectroforez i imunofixare), i
infiltraie medular cu celule plasmocitare imature cu anomalii morfologice, permite
diagnosticul de MM.
n cazul unei suspiciuni de MM se impune realizarea unui bilan clinico-biologic
complet care s permit diagnosticul bolii, eliminarea unui alt context patologic cu
manifestri similare, i ncadrarea stadial [26].

674
TABEL 12-57. Bilanul diagnostic clinico-biologic n cazul suspiciunii de MM

Anamnez i examen clinic complet
Hemogram complet (inclusiv frotiu de snge periferic)
Examenele biochimice (inclusiv uree, creatinin, clearance-ul creatininei)
Ionograma seric (inclusiv calciului ionic i total)
Electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice i n urina din 24 ore
Determinarea prezenei proteinei Bence-Jones n urin i dozarea ei pe 24 ore
Determinarea vscozitii sanguine
Radiografii osoase (calot cranian, grilaj costal, coloan vertebral, bazin, humerus i femur)
Mielograma ( biopsia osoas) i determinarea indexului de proliferare plasmocitar medular
LDH,
2
-microglobulina, proteina C reactiv, VSH

TABEL 12-58. Criterii de diagnostic ale MM

Criteriile Salmon-Durie
Majore Plasmocitom la biopsia tisular
Infiltraie medular cu peste 30% plasmocite
Peak monoclonal globulinic la electroforeza proteinelor serice (IgG>35g/l, IgA>20g/l),
prezena de lanuri uoare >1g/24h, la electroforeza proteinelor urinare
Minore Infiltraie medular cu 10-30% plasmocite
Peak monoclonal la electroforeza proteinelor serice, dar sub valorile de mai sus
Leziuni osteolitice

Criteriile Kyle-Greipp
Paraprotein n ser (>30 g/l) sau urin
Biopsie medular cu >10% plasmocite sau agregate plasmocitare
Unul sau mai multe din elementele urmtoare (care nu pot fi atribuite unei alte cauze):
- anemie
- leziuni osteolitice / osteoporoz i >30% plasmocite n mduva osoas
- index de proliferare plasmocitar >1%
- insuficien renal
- hipercalcemie

Asocierea unui criteriu Salmon-Durie minor cu unul major (1m+1M) sau a trei criterii
minore (3m), dintre care primele dou sunt obligatorii, permit diagnosticul.
Comitetul de studiu al leucemiei cronice i mielomului din cadrul National Cancer
Institute (S.U.A.) a formulat 3 criterii necesare pentru diagnostic:
imunoglobulin monoclonal seric n concentraie >3 g/dl;
plasmocitoz medular >10%;
leziuni osteolitice fr alt etiologie posibil.

alte gammapatii monoclonale (gammapatia monoclonal benign, MGUS, macro-
globulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele, amiloidoza);
creterea imunglobulinelor i/sau plasmocitoza medular din colagenoze, vasculite,
boala complexelor imune, ciroz, alte limfoproliferri cronice (LLC, LMNH, BH);
leziunile osoase litice (metastaze cu punct de plecare pulmonar, prostatic, mamar,
renal) sau osteoporotice (dezechilibre metabolice n hiperparatiroidism, boli renale).
675
HEMOPATII MALIGNE
STADIALIZARE
Stadiul MM este dat de masa tumoral/ masa celular mielomatoas prezent n
organism la un moment dat, care poate fi determinat experimental prin evaluarea
raportului ntre rata de sintez a componentei monoclonale de ctre organism i de ctre
fiecare celul mielomatoas (pe culturi celulare in vitro).
Durie i Salmon au utilizat criterii care exprim indirect masa tumoral (valoarea
hemoglobinei, calcemia, cantitatea de protein monoclonal prezent n ser, cantitatea
de protein Bence-Jones eliminat zilnic n urin i aspectul radiologic al oaselor int),
n funcie de care grupeaz boala n trei stadii (I-III). Prezena sau absena alterrii
funciei renale subclasific fiecare stadiu n B, sau respectiv A [27].

TABEL 12-59. Stadializarea Salmon-Durie a MM

Stadiul I (mas tumoral mic: <0.6 x 10
12
celule/m
2
)
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina >10 mg/dl sau Ht >32%
Calciul seric normal (<12 mg/dl)
Structur osoas normal / plasmocitom solitar pe radiografiile osose
Proteina monoclonal la niveluri sczute: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Proteina Bence-Jones urinar <4 g/24h

Stadiul II (mas tumoral intermediar: 0.6-1.2 x 10
12
celule/m
2
)
Toi cei care nu se ncadreaz n categoriile de MM cu mas tumoral mic sau mare

Stadiul III (mas tumoral mare: >1.2 x 10
12
celule/m
2
)
Toate criteriile de mai jos:
Hemoglobina <8.5 mg/dl
Calciul seric >12 mg/dl
Leziuni osteolitice avansate
Proteina monoclonal la concentraii crescute: IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Proteina Bence-Jones urinar >12 g/24h

Subclasificare
A: Funcia renal normal (creatinina <2 mg/dl)
B: Funcia renal alterat (creatinina >2 mg/dl)

PROGNOSTIC
Prognosticul bolii poate fi exprimat prin durata de supravieuire a pacienilor, care
variaz de la cteva luni pn la 10 ani, cu o median de 30-36 luni [28-35].
Principalii factori care influeneaz prognosticul sunt:
Factori legai de capacitatea proliferativ a clonei maligne:
indexul de proliferare plasmocitar (IPP) (Plasma Cell Labeling Index, PCLI) >1%
se refer la procentul de celule mielomatoase ce sufer mitoze la un moment dat;
timidinkinaza seric (TKS) crescut;
prezena plasmoblatilor n mduva osoas;
prezena de plasmocite circulante;
expresia genei multi-drug resistance (MRD) n celulele tumorale;
prezena anumitor anomalii genice.
676
Factori legai de volumul tumoral:
LDH i/sau
2
-microglobulina crescut;
stadiul clinico-biologic Salmon-Durie.
Factori legai de funcia renal:
ureea i creatinina (clearance-ul creatininei) crescute.
Factori legai de interaciunea ntre tumor i organism:
IL-6 i sIL-6R serice crescute;
proteina C reactiv (CRP) crescut;
IL-2 i celulele circulante CD38
+
;
angiogeneza (densitatea vascular mare) [2].
Ali factori:
procentul de celule mielomatoase circulante;
albumina seric sczut;
anemia.

Deoarece marea majoritate a pacienilor cu MM sunt clasificai de la diagnostic n
stadiul III Salmon-Durie, acest tip de stadializare nu s-a dovedit foarte util n
identificarea pacienilor cu risc, ceea ce poate afecta decizia terapeutic corect. Drept
consecin, au fost ncercate diferite combinaii de factori de prognostic pentru a
stratifica pacienii n grupe de risc cu supravieuiri variabile.

2
-microglobulina (
2
m) s-a dovedit un marker de prognostic independent fiabil,
permind, alturi de IPP, ncadrarea pacienilor n grupe de risc [3]:

Risc sczut
2
m + IPP sczute supravieuire median 71 luni
Risc intermediar
2
m / IPP crescut supravieuire median 40 luni
Risc crescut
2
m + IPP crescute supravieuire median 16 luni

Concentraia seric a CRP, ca marker surogat al IL-6, este un factor prognostic
independent de
2
m. Combinnd cei doi parametri, pacienii pot fi stratificai n 3
grupe cu prognostic distinct sub terapia standard:

Risc sczut
2
m <6 mg/l + CRP sczut supravieuire median 54 luni
Risc intermediar
2
m / CRP crescut supravieuire median 27 luni
Risc crescut
2
m >6 mg/l + CRP crescut supravieuire median 6 luni

Pe baza analizei datelor a 11.171 de pacieni cu terapii standard i high-dose, The
International Myeloma Working Group (IMWG) a formulat sistemul internaional de
stadializare (SIS), cu utilitate practic mai mare [4]:

Risc sczut
2
m <3.5 mg/l + albumin >3.5 g/dl supravieuire median 62 luni
Risc intermediar
2
m <3.5 mg/l + albumin < 3,5 g/dl
2
m 3.5-5.5 mg/l + albumin > 3.5 g/dl supravieuire median 44 luni
Risc crescut
2
m >5.5 mg/l supravieuire median 29 luni

677
HEMOPATII MALIGNE
MM este o afeciune cu potenial curabil redus, scopul principal al tratamentului fiind
asigurarea unei durate de supravieuire ct mai mare cu o calitate a vieii optim, prin
stoparea progresiei clonei maligne, tratarea bolii osoase (limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase i prevenirea deformrilor i fracturilor patologice), prevenirea i
tratamentul durerii (simptom central al bolii) i al complicaiilor.
Tratamentul clasic, specific bolii, cuprindea dou opiuni terapeutice, utilizate separat
sau n combinaie: chimioterapia i radioterapia. Ulterior, au fost introdui corticoizii
high-dose, grefa autolog/alogen de celule stem, molecule antiangiogenice, inhibitori
de proteasom, cu avantaje clare fa de terapia clasic [1,18,19,37,38,39].
Radioterapia
Radioterapia (RT) are n general doar un rol paliativ n MM. Indicaiile de elecie sunt:
leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie (rol antialgic);
fracturile patologice i alte leziuni litice (rol de consolidare);
leziunile tumorale compresive pe structuri de vecintate (compresie medular etc.);
plasmocitomul solitar;
formele extramedulare.
Utilizarea RT este, n general, limitat de efectul mielosupresor i de rezultatele relativ
tranzitorii, leziuni noi survenind ulterior, n alte teritorii.
RT se aplic focalizat, pe leziunea vizat. n scop antalgic se prefer o doz total
(DT) unic crescut (ex. 8 Gy) celor fracionate (ex. 30 Gy n 2 sptmni). Leziunile
mielomatoase rspund n general la doze reduse, de 5-15 Gy. Leziunile compresive
medulare, ca i unele leziuni litice mari, pot necesita administrarea unei DT de pn
la 30 Gy, fracionate pe o durat de 3 sptmni.
Iradierea hemicorporal (cranial 7.5 Gy i caudal 10 Gy) poate fi folosit n scop
paliativ, cu rezultate acceptabile, i n formele rezistente la alte terapii.
RT mai face parte, alturi de chimioterapie, din terapia de condiionare pentru grefele
medulare (iradiere corporal total cu doze fracionate de 2,5 Gy).
Chimioterapia
Reprezint tratamentul de elecie, innd seama c boala este, cel mai adesea, sistemic.
Pacienii asimptomatici, n stadiul I de boal, fr implicare renal, nu trebuie tratai.
Supravegherea periodic va avea n vedere (ca semne de evolutivitate): creterea
proteinei monoclonale circulante, creterea
2
m, creterea IPP >1%.
Trebuie tratai pacienii asimptomatici, dar n stadiul II (prevenirea complicaiilor),
cei simptomatici (complicaii, markeri de evolutivitate tumoral), i cei cu afectare
renal (n multe cazuri poate fi reversibil, sub tratament).
Tratamentul corect va antrena o ameliorare clinic i biologic n majoritate cazurilor.
Pentru aprecierea rspunsului terapeutic se vor lua n considerare criteriile Karnofsky:
scderea concentraiei componentei monoclonale serice i urinare;
scderea
2
-microglobulinei;
creterea valorilor hemoglobinei;
dispariia leziunilor osteolitice;
normalizarea imunoglobulinelor;
corecterea hipercalcemiei.
678
Opunile terapeutice pentru pacienii cu mielom simptomatic variaz de la pulsurile de
dexametazon thalidomid, terapia convenional pn la CHT high-dose urmat de
alo-/autogrefa de celule stem. Alegerea terapiei este determinat, n mare parte, de
vrst i statusul de performan al pacientului, i trebuie adaptat preferinelor acestuia.
Tratamentul convenional
Chimioterapia (CHT) convenional cu ageni alkilani prelungete supravieuirea
median a pacienilor simptomatici la 40-46 luni pentru cei cu stadiul I, 35-40 luni n
stadiul II i 24-30 luni n stadiul III la diagnostic [40-42].
Monoterapia
Melfalan (Melphalan
, Alkeran
)
Tratamentul standard al bolii a fost reprezentat (1960) de asocierea melfalan-prednison
(MP, cura Alexanian). Aceasta tinde s fie mai puin utilizat, mai ales la pacienii
candidai la transplantul de celule stem, dar i pstreaz utilitatea la pacienii mai n
vrst, la care se nregistreaz o toleran bun (efecte secundare: mielosupresie tardiv,
i posibil insuficien renal). Se pot utiliza urmtoarele varinte ale protocolului MP:

Melfalan 8-9 mg/m
2
(1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4

Melfalan 8-9 mg/m
2
(1 mg/kg) /zi P.O. zilele 1-4
60 mg P.O. ziua 5
40 mg P.O. ziua 6
Se repet la fiecare 4-6 sptmni (n funcie de masa tumoral i rspunsul terapeutic)

Melfalan 16 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 2 sptmni, ulterior (dup obinerea rspunsului terapeutic) la 4 sptmni.

Ciclofosfamid (Endoxan
)
Ciclofosfamid este un agent alkilant eficace, mai toxic asupra celulelor n activitate, cu
efect doz-dependent; se administreaz n asociere cu prednison, n mai multe scheme:

Ciclofosfamid 1.000 mg/m
2
I.V. ziua 1

2
/zi P.O. zilele 1-4

2
I.V. / P.O. ziua 1
Prednison 100 mg/zi P.O. zilele 1,3,5,7,9...
Se repet sptmnal.

2
/zi P.O. continuu

679
HEMOPATII MALIGNE
Alte medicamente utilizate n monoterapie (n asociere cu prednison) sunt:
ifosfamid (Holoxan
) n doze similare cu ciclofosfamid;

carmustin (BCNU) 150 mg/m
2
la fiecare 4-6 sptmni.
Polichimioterapia
Asocierea de droguri citostatice a fost introdus n tratamentul MM la nceputul anilor
70, utilizndu-se protocoale cum ar fi VBMCP (vincristin, BCNU, melfalan,
ciclofosfamid, prednison), VMCP (aceeai, fr BCNU), VBAP (vincristin, BCNU,
adriamicin, prednison), alternarea curelor VBAP/VMCP.
Comparaia cu cura standard (Alexanian) a evideniat superioritate n termenii
numrului de rspunsuri, dar fr avantaj asupra supravieuirii; polichimioterapia pare
mai util n cazurile cu prognostic rezervat i n a doua linie de tratament (forme
rezistente sau reevoluate).
Protocolul VAD (vincristin, doxorubicin, dexametazon) este mai eficace, cu rezultate
superioare fa de cura clasic; rspunsul (reducerea masei tumorale) este rapid, iar
administrarea nu este influenat de funcia renal. Este util n special la pacienii care
au o gref n perspectiv.
Au fost create variante ale protocolului VAD n scopul ameliorrii rspunsului
terapeutic i a duratei acestuia: asocierea de ciclofosfamid (C-VAD), nlocuirea
adriamicinei cu mitoxantron (MOD) sau idarubicin (VID) [52].

TABEL 12-60. Polichimioterapia n MM

VBMCP
Vincristin 1 mg/m
2
I.V. ziua 1
BCNU 20 mg/m
2
I.V. ziua 1
Melfalan 8 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-4
2
I.V. ziua 1
Prednison 20 mg/m
2

VMCP/VBAP
Vincristin 1 mg/m
2
I.V. ziua 1
Melfalan 6 mg/m
2
/zi P.O. zilele 1-4
2
/zi P.O. zilele 1-4

Alternativ cu:

Vincristin 1 mg/m
2
I.V. ziua 1
BCNU 30 mg/m
2
I.V. ziua 1
Adriamicin 30 mg/m
2
I.V. ziua 1

VAD
Vincristin 0.4 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 9 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4
Dexametazon 40 mg/zi I.M. zilele 1-4,9-12,17-20

680
Corticosteroizii
Corticosteroizii (introdui n tratamentul MM de ctre Salmon) pot fi utilizai ca agent
terapeutic unic, sau (mai frecvent) n asociere cu ageni citostatici.
Dexametazona singur, n doze de 40 mg/zi, administrat n zilele 1-4, 9-12 i 17-20, n
cure lunare, are (se pare) aceeai eficacitate ca protocolul MP, antrennd o rat a
rspunsurilor relativ ridicat chiar i n cazurile refractare (pn la 40-50%, n funcie de
numrul de receptori pentru glucocorticoizi, prezeni pe celulele mielomatoase);
monoterapia este particular util la pacienii cu insuficien renal sau citopenii.
Agenii antiangiogenici
Thalidomid
Thalidomid prezint mecanisme de aciune multiple:
efecte imunomodulatorii (inducerea secreiei de IFN- i IL-2 de ctre celulele T
citotoxice, inhibarea produciei de TNF-, IL-6 i VEGF n micromediul medular);
prevenirea inducerii leziunilor ADN de ctre radicalii liberi de oxigen;
suprimarea angiogenezei;
stimularea efectelor citotoxice mediate celular;
modularea expresiei unor molecule de adeziune celular;
inhibarea transcripiei NF-B i activitii COX-1 i -2.
Doza optim nu este nc precizat. Thalidomid este utilizat n doze iniiale de 200
mg/zi, crescnd treptat (1-2 sptmni) la 400 mg/zi, n funcie de toleran; n
asocierile cu alte medicamente, nu se utilizeaz doze >200 mg/zi. Asocierea de
thalidomid la terapiile convenionale (MP, MD) a antrenat un procent mai mare de
efecte adverse, dar cu rate de recdere mai mici (33% vs. 49%) i o supravieuire la 2
ani superioar (54% vs. 27%). Administrarea de doze mici (50-100 mg/zi), mai ales ca
terapie de ntreinere, pentru reducerea efectelor secundare la distan, este n studiu.
Durata optim a tratamentului cu thalidomid, la pacienii care rspund la tratament, nu
este precizat. n general, se recomand continuarea terapiei ct timp este bine tolerat.
Efectele secundare ale thalidomid sunt:
astenie, sedare;
constipaie;
rash cutanat;
neuropatie periferic (doz-limitant, n cazul utilizrii pe intervale mai lungi);
accidente trombotice i tromboembolice:
1-3% n monoterapie
10-15% n asocieri terapeutice (MPT, MDT, i mai ales VAD, C-VAD)
edeme;
hipotiroidism;
bradicardie;
impoten [44,45,46,47].

Lenalidomid (Revlimid
)
Lenalidomid este un nou agent imunomodulator, mult mai puternic decat thalidomid,
care i-a demonstrat eficacitatea n MM prin potenarea eficacitii steroizilor i o
toxicitate redus fa de cea a thalidomid.

681
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-61. Tratamentul cu ageni antiangiogenici n MM

Thalidomid monoterapie
Thalidomid 200-400 mg P.O. zilele 1-28

ThalDex
Thalidomid 200 mg P.O. zilele 1-28
Dexametazon 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,9-12,17-20

MPT
Melfalan 4 mg/m
2
P.O. zilele 1-7
Prednison 40 mg/m
2
P.O. zilele 1-7
Thalidomid 100 mg/zi P.O. zilele 1-28

MDT
Melfalan 8 mg/m
2
P.O. zilele 1-4
Thalidomid 300 mg/zi P.O. zilele 1-4

CTD
Ciclofosfamid 50 mg/zi P.O. zilele 1-21
Thalidomid 200-800 mg/zi P.O. zilele 1-21
Dexametazon 40 mg P.O. zilele 1-4

Lenalidomid monoterapie
Lenalidomid 25-30 mg/zi P.O. zilele 1-21

R-MP
Lenalidomid 5-10 mg/zi P.O. zilele 1-21
Melfalan 0.18-0.25 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4
Prednison 2 mg/kg/zi P.O. zilele 1-4

Inhibitorii proteasomici
Bortezomib (PS-341, Velcade
) este primul inhibitor de proteasom care a primit

aprobarea FDA pentru utilizarea n terapia MM, avnd un efect citotoxic direct i unul
indirect, prin intermediul micromediului medular.
Una din consecinele majore ale inhibiiei proteasomului prin administrarea de
bortezomib este acumularea de IB (inhibitor al factorului de transcripie al NF-B),
care determin:
scderea expresiei unor molecule de adeziune, factori de cretere, factori angiogenici
i deci a supravieuirii tumorale
scderea nivelurilor proteinelor care previn apoptoza (Bcl-2), declannd eliberarea
de citocrom C, activarea caspazei 9 i apoptoza celulelor mielomatoase.
682
TABEL 12-62. Tratamentul cu bortezomib n MM

Bortezomib monoterapie
Bortezomib 1.3 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11 (ciclurile 1-8)
Se repet la fiecare 3 sptmni. i
1.3 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22 (ciclurile 9-11)

PAD
Bortezomib 1.3 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1,4,8,11
Doxorubicin 9 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1-4
Dexametazona 40 mg/zi P.O. zilele 1-4,8-11,15-18 (ciclul 1) i
zilele 1-4 (ciclurile 2-4)

Efectele adverse ale bortezomib sunt: manifestri gastro-intestinale, astenie, citopenii,
neuropatie periferic (30% dintre pacieni, uneori sever). n caz de toxicitate i n
funcie de importana ei, dozele pot fi diminuate la 1 sau chiar 0.7 mg/m
2
[48,49].
Transplantul de celule stem hematopoietice
Eecul terapiei convenionale de a vindeca MM a determinat cercettorii s testeze
eficacitatea administrrii unor doze mai mari de citostatice (melfalan), posibil prin
dezvoltarea tehnicilor de recoltare a celulelor stem din mduva/sngele periferic al
pacientului (autogref) sau de la donor nrudit (alogref), i infuzia lor pentru a promova
refacerea hematopoiezei. Transplantul de celule sue hematopoietice (TCSH) reprezint
o alternativ terapeutic a pacienilor cu MM (mai ales n cazurile care au reevoluat i
cele rezistente la tratamentele convenionale), fiind singura terapie cu potenial curativ.
Autogrefa
Aceast metod utilizeaz celule sue medulare / periferice recoltate de la pacient
ntr-un moment de remisiune. Este mai accesibil, limita de vrst fiind mai puin
strict (>65 ani), i nu exist problema existenei unui donor compatibil.
Terapia standard de condiionare const n administrarea de melfalan 200 mg/m
2

(140 mg/m
2
la pacieni >70 ani); nu se mai asociaz RT corporal total (total body
iradiation, TBI), care suplimenteaz toxicitatea fr a aduce beneficii de
supravieuire. Mortalitatea este redus (1-5%, datorit absenei reaciei gref-contra-
gazd), circa 50% dintre pacieni putnd fi tratai n regim ambulator.
Riscul contaminrii grefonului cu celule mielomatoase scade numrul de remisiuni i
crete numrul de recderi. Totui, tehnicile de purjare ale grefonului nu sunt
recomandate, deoarece cresc costurile fr un beneficiu evident.
Autogrefa simpl dup regimul de condiionare standard antreneaz RC la 2040%
dintre pacieni, cu o supravieuire pn la progresie de 1.52 ani i o supravieuire
global de 4-5 ani. Rspunsul este superior la cei tratai ct mai precoce dup
diagnostic, puin pretratai i cu un status de performan mai bun (ECOG 0-1).
Factorii prognostici care influeneaz negativ evoluia post-gref sunt similari cu cei
de la diagnostic. Depistarea t(4:14) sau del(17p13) (deleia p53) prin examen
citogenetic convenional poate conferi un prognostic extrem de rezervat [5].
683
HEMOPATII MALIGNE
Utilizarea de celule stem periferice asigur prinderea mai rapid a grefonului, dar
recoltarea se face mai dificil ca n alte boli, necesitnd mai multe citafereze dup
mobilizare (doze mari de ciclofosfamid GM-CSF).
Autotransplantul poate fi utilizat ca terapie de prim intenie sau cu ocazia primei
recderi dup rspunsul obinut la CHT n doze standard. Nu exist diferene n ceea
ce privete supravieuirea, dar amnarea transplantului implic necesitatea de mai
multe cure chimioterapice, cu toxicitate suplimentar [50-53].
O strategie alternativ este dubla gref, cu cteva variante:
al doilea autotransplant realizat imediat dup recuperarea organismului dup prima
autogref RC 41%, supravieuire global median 79 luni
colectarea iniial a unui numr de celule stem suficient pentru dou autogrefe, cea de a
doua fiind rezervat pentru recdere
autogref urmat de o allogref n studiu
Alogrefa
Utilizeaz un grefon (mduv osoas/celule sue periferice obinute prin citaferez)
de la un donor compatibil HLA (n principal din fratrie). Dat fiind vrsta maxim
admis i ansa de a avea un donor, numrul celor astfel tratabili este redus (5-10%).
Terapia de condiionare utilizeaz doze mari de ciclofosfamid sau melfalan (140-200
mg/m
2
) i TBI. Alogrefa antreneaz morbiditate i mortalitate crescute, datorit
reciei gref-contra-gazd (15-30%, n funcie de centrul de transplant).
Dintre cei tratai, 30-75% vor intra n remisiune complet, cu o supravieuire la 5 ani
de peste 40%, dar cu o rat anual a recderilor de 7% [54,55].
n ncercarea de a reduce mortalitatea legat de gref, meninnd efectul pozitiv, au
fost utilizate regimuri de condiionare reduse, non-mieloablative mini-alogrefe
care au antrenat reducerea mortalitii la 15-20%. n paralel, susinerea efectului
gref-contra-mielom poate fi realizat prin perfuzia de limfocite de la donor. Aceste
metode rmn, nc, a fi evaluate n cadrul unor studii clinice.
Tratamente noi
Trioxidul de arsen
Induce apoptoza n diverse linii celulare mieloide i limfoide prin intermediul cii
dependente de caspaza 3, inhibarea Bcl-2, pierderea potenialului mitocondrial
transmembranar, stimularea CD54 i CD38 (implicate n interaciunile celulare).
Datele preliminarii (studii de faz II) recomand administrarea n doz de ncrcare
pe o durat de 5 zile, apoi n ritm bisptmnal. Efectele secundare observate au fost
infecii, tromboze profunde, astenie. Se asociaz acid ascorbic, pentru a scdea
nivelul intracelular al glutation-S-transferazei (enzim de detoxifiere implicat n
rezistena la tratament).
Nucleotidele antisens Bcl-2
Bcl-2 este o protein ubiquitar, asociat cu membrana extern mitocondrial i
nuclear, care reprezint un factor de supravieuire pentru multe tipuri celulare;
supraexpresia sa conduce la chimiorezisten.
In vitro, oligodeoxinucleotidele antisens Bcl-2 (oblimersen) antreneaz apoptoza n
multe tipuri de celule maligne, iar utilizarea lor la pacienii cu MM n reevoluie este
nc n studiu (au fost obinute rspunsuri pariale).
684
Inhibitorii de farnesiltransferaz
Induc apoptoza celulelor mielomatoase i previn creterea lor ca rspuns la IL-6.
Rezultatele studiilor clinice nu sunt ncurajatoare.
Inhibitorii de histon-deacetilaz (HDAC)
Induc apoptoza celulelor mielomatoase in vitro.
Inhibitorii de proteine de oc termic (HSP)
Reduc supravieuirea i creterea celular.
Inhibitorii receptorilor pentru factorul de cretere insulin-like (IGF-R)
Blocheaza aciunea IGF (stimularea creterii celulelor mielomatoase i protejarea
acestora de apoptoz).
Utiliznd criteriile recomandate de IMWG, pacienii cu MM sunt grupai dup cum
urmeaz:
Pacienii asimptomatici i fr afectare organic (MGUS, MM asimptomatic) nu
trebuie tratai pn n momentul n care boala progreseaz (apariia de noi leziuni
osoase la examenele imagistice, a hipercalcemiei sau anemiei, creterea nivelului
seric al proteinei monoclonale). Pentru a confirma necesitatea iniierii terapiei, poate
fi necesar o perioad suplimentar de 6-8 sptmni pentru supravegherea peak-ului
monoclonal.
Pacienii cu boal simptomatic trebuie s urmeze CHT n doze mari susinut de
gref de celule stem hematopoietice, mai degrab dect CHT n doze standard.
Terapia intensiv asigur o rat superioar a rspunsurilor complete i prelungirea
supravieuirii globale i a celei fr boal. Totui, innd cont de anumite criterii la
diagnostic (vrsta, statusul de performan, bolile asociate, factorii de prognostic),
unii pacieni vor avea ca indicaie terapeutic de prim linie grefa de celule stem
hematopoietice, iar ceilali vor primi numai CHT standard. Tipul de tratament iniial
la pacienii simptomatici depinde de eligibilitatea pentru gref.
Pacienii candidai la autogref
Majoritatea pacienilor nou diagnosticai cu vrste <65 ani (uneori peste) sunt candidai
pentru autogref de celule stem hematopoietice (CSH).
La aceti pacieni, terapia iniial are drept scop citoreducia ct mai rapid, dar n
acelai timp trebuie s evite agenii cu efect mielosupresor cumulativ, pentru a permite
colectarea de CSH n numr corespunztor pentru un grefon.
Cele mai folosite terapii n perioada pregref sunt dexametazona n monoterapie sau
regimurile de tip VAD. Se pot asocia, eventual, ciclofosfamid i metotrexat n cure
de tip C-VAD, VAMP i C-VAMP.
Asocierea thalidomid-dexametazon (ThalDex) evit dezavantajele cateterismului
venos central (tromboze venoase profunde). A fost testat i asocierea thalidomid-
VAD, care a crescut rata RC fr alterarea recoltrii de CSH sau a grefei n sine.
Aceste protocoale pot fi alternate, n funcie de rspunsul terapeutic.
O alt asociere creat cu scopul de a nlocui administrarea I.V. (VAD) este
idarubicin-dexametazon (Z-Dex) P.O., cu un procent de rspunsuri aparent similar.
685
HEMOPATII MALIGNE
Ciclurile terapeutice sunt administrate pn la obinerea rspunsului maxim (scderea i
stabilizarea componentei monoclonale i a infiltratului plasmocitar medular), dup care
se va proceda la recoltarea de CSH de la nivel medular sau al circulaiei periferice
(citaferez), de preferin n cantitate suficient pentru dou grefe. Recoltarea se va face
dup o pregtire cu ciclofosfamid high-dose etoposid i G-CSF/GM-CSF.
Se va continua CHT pn la momentul realizrii grefei. Durata tratamentelor pregref
este de 4-6 luni, ceea ce antreneaz un maximum de rspuns cu toxicitate minim.
Condiionarea grefei se va realiza cu melfalan 200 mg/m
2
I.V. (140 mg/m
2
la pacienii
cu insuficien renal sau >70 ani).
n funcie de prognosticul individual, rspunsul terapeutic, experiena centrului,
protocolul agreat la nivel instituional, se va recurge la transplant simplu sau dublu
dubl autogref sau autogref/alogref, cu secvenialitatea corespunztoare. Aceleai
principii vor ghida atitudinea post-transplant supraveghere / tratament de ntreinere.
Pacienii ineligibili pentru autogref
Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine un rspuns terapeutic maxim cu o
toxicitate terapeutic minim, fiind preferabile protocoalele cu administrare oral.
Melfalan-prednison/prednisolon (MP) i ciclofosfamid-prednison/prednisolon (CP)
au reprezentat pentru muli ani terapia standard, de prim linie, la aceti pacieni.
Asocierea MP cu thalidomid (MPT) pare a reprezenta actual tratamentul de elecie
(rspunsuri mai frecvente i mai rapide, cu ameliorarea evident a supravieurii).
Protocolul MPT, sau oricare alt combinaie incluznd un agent imunomodulator i
un steroid / o antraciclin, sau chiar ambele, trebuie s asocieze i terapia profilactic
a complicaiilor tromboembolice. La pacienii cu un status de performan alterat,
care asociaz alte patologii i au contraindicaii pentru anticoagulante, regimurile de
tip MP/CP rmn standardul de tratament.
Studiile citogenetice au evideniat posibilitatea de a grupa pacienii dup anomalia
cromosomial prezent, ce antreneaz un prognostic individual i o strategie aparte:
Pacienii cu risc sczut examen citogenetic normal sau t(11;14) MPT, sau MP/CP;
Pacienii cu leziuni ale crs 13, incluznd del(13) sau del(13q14) VMP (bortezomib,
melfalan, prednison) sau MPT/MP/CP;
Pacienii cu risc nalt t(4;14) sau supraexpresia FGFR-3 ar putea beneficia de
regimul MP asociat cu un inhibitor al acestui receptor de tirozinkinaz; ar putea fi
utile i protocoalele MPT sau VMP;
Nu sunt disponibile date prind cazurile cu t(14;16) sau del(17p13.1), astfel nct
poate fi indicat asocierea MPT.
Utilizarea unui tratament de ntreinere dup obinerea unui rspuns rmne nc n
discuie, pentru aceti pacieni existnd prea puine studii care s demonstreze avantajul
unui astfel de tratament de ntreinere n termenii supravieuirii.
Tratamentul de ntreinere
Tratamentul trebuie continuat pn la obinerea fazei de platou (confirmat prin
meninerea constant a unui nivel sczut al proteinei monoclonale i al IPP, fr semne
de progresie pe o durat de 4 luni). Obinerea i durata acestei faze vor influena pozitiv
durata de supravieuire. n toat aceast perioad vor fi supravegheate lunar componenta
monoclonal, timidinkinaza seric, sIL-6R, i periodic mielograma i IPP.
686
Dup obinerea fazei de platou, atitudinea ulterioar este nuanat n funcie de centru:
oprirea terapiei, supraveghere i reluarea terapiei n caz de recdere;
terapii de ntreinere:
Interferon (IFN) 3-5 MUI x 3/sptmn amelioreaz durata de supravieuire fr
recdere (27% vs. 19% la 3 ani, p<0.001) i supravieuirea global; efectele toxice pot fi
importante, contrabalansnd potenialele beneficii.
Prednison 50 mg x 3/sptmn poate prelungi durata rspunsului i a supravieuirii, cu o
toxicitate acceptabil.
Administrarea de thalidomid (monoterapie sau n asociere cu corticoizi/pamidronat) a fost
studiat recent (mai ales dup autogrefa simpl sau n tandem); toxicitatea reprezentat de
neuropatia periferic rmne o problem.
Sunt n studiu protocoale de ntreinere cu lenalidomid sau bortezomib.
Tratamentul recderilor
Noile terapii (mai ales CHT high-dose urmat de gref de celule stem hematopoietice,
simpl sau n tandem) antreneaz un procent sporit de rspunsuri terapeutice pariale i
chiar complete. n ciuda acestor rezultate, i a ncercrii de a prelungi durata
rspunsurilor prin terapie de susinere, boala recade n majoritatea cazurilor, la un
interval variabil (cteva luni-3 ani), ceea ce impune reluarea terapiei. Scopul
tratamentului la pacienii cu boal reevolutiv sau progresiv este obinerea controlului
bolii, ameliorarea simptomelor i a calitii vieii. Atitudinea terapeutic depinde de
tratamentul de prim linie, de durata rspunsului i de caracteristicile bolii la recdere.
MP sau CP n prima linie de tratament:
durata rspunsului 6-12 luni terapia iniial (50% dintre pacieni rspund din nou);
durata rspunsului <6 luni, sau a doua recdere dup acelai tip de tratament VAD,
thalidomid/lenalidomid; dexametazona high-dose ciclofosfamid high-dose sau
bortezomib pot fi utilizate n linia a doua;
VAD i CHT high-dose + autogref de celule stem:
durata rspunsului 12-18 luni reinducie (protocol VAD) urmat de a doua gref;
durata rspunsului <12 luni a doua gref sau thalidomid 400 mg/zi, 8-10 sptmni;
n linia II se poate asocia dexametazon high-dose ciclofosfamid high-dose, sau se
poate utiliza bortezomib.
n toate aceste cazuri, n caz de rspuns insuficient se poate recurge la tratament cu
bortezomib, sau CHT de tip DCEP, DT-PACE, EDAP.
n caz de rspuns favorabil, dar cu o nou recdere se poate utiliza bortezomib,
ciclofosfamid, dexametazon n monoterapie, sau se poate recurge la doi ageni n
cadrul unor studii terapeutice.
Tratamentul formelor rezistente
Aproximativ 30-35% din pacieni nu vor rspunde la tratamentul iniial (cazuri
rezistente), impunnd o abordare mai intensiv.
Tratamentul de elecie al acestor cazuri este protocolul VAD, prin care se pot obine
remisiuni n aproximativ 40% din cazuri. O alt opiune este utilizarea de corticoizi
high-dose n monoterapie (dexametazon 40 mg/zi, metilprednisolon [Solumedrol
]
I.V. 2 g x 3/sptmn, timp de 4 sptmni, cu scderea ulterioar a dozelor).
687
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-63. Protocoale terapeutice n formele rezistente de MM

VAD
Vincristin 0.4 mg/m
2
Doxorubicin 9 mg/m
2

DVD
Vincristin 0,4 mg/m
2
Doxorubicin liposomal 9 mg/m
2

VAMP
Vincristin 0.4 mg/m
2
Doxorubicin 9 mg/m
2
Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4

C-VAD
2
I.V. ziua 1
Vincristin 0.4 mg/m
2
Doxorubicin 9 mg/m
2
MOD

Mitoxantron 4 mg/m
2
Vincristin 0.4 mg/m
2

EDAP
Etoposid 200 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4
Citarabin 1000 mg/m
2
I.V. ziua 5
Cisplatin 20 mg/m
2
/zi I.V. zilele 1-4

DCEP
2
Etoposid 40 mg/m
2
Cisplatin 10 mg/m
2
DTPACE

Cisplatin 10 mg/m
2
2
Doxorubicin 10 mg/m
2
Etoposid 40 mg/m
2
Thalidomid 400 mg/m
2
P.O. (seara la culcare) zilele 1-42
688
HD-MP
Melfalan 140 mg/m
2
I.V. ziua 1

CyE
Metilprednisolon 1000 mg/zi I.V. zilele 1-4
2
I.V. zilele 1-5
Etoposid 180 mg/zi I.V. zilele 1-5

n cazurile rezistente la terapiile de mai sus, se pot administra:
melfalan 100 mg/m
2
n doz unic (mortalitate 15%);
ciclofosfamid 3000 mg/m
2
+ etoposid 900 mg/m
2
+ GM-CSF (remisiune 8 luni).
Pacienii vrstnici (65 ani)
Asociaia oral de melfalan (9 mg/m
2
/zi x 4 zile) cu prednison (30 mg/m
2
/zi x 4 zile)
este tratamentul standard la pacienii ineligibili pentru chimioterapia high-dose cu
suport de celule stem (I,A). Ciclurile se repet la fiecare 4-6 sptmni, pn la
obinerea unui rspuns. Polichimioterapia nu s-a dovedit superioar, ci chiar
detrimental la pacienii vrstnici (I,A).
Noi ageni (bortezomib, lenalidomid) sunt n curs de testare n asociaie cu melfalan-
prednison la pacienii vrstnici.
La pacienii care obin rspuns stabil (RS) dup chimioterapia iniial (faza de platou),
se va opri tratamentul, cu rezultate bune.
Administrarea de interferon- (3 MU/m
2
x 3/sptmn S.C.) amelioreaz semnificativ
supravieuirea indus de chimioterapia convenional (I,C).
Tratamentul pacienilor cu insuficien renal
Scopul terapiei la aceti pacieni este de a obine reducerea rapid a nivelului proteinei
monoclonale i a lanurilor uoare prin utilizarea unor protocoale care s influeneze ct
mai puin funcia renal i care s fie afectate ct mai puin de o insuficien renal (IR)
preexistent.
Se recomand de prim intenie CHT de tip VAD, sau monoterapia cu dexametazon
high-dose (40 mg/zi, timp de 5 zile), care nu necesit ajustarea dozelor n insuficiena
renal.
Melfalan este hidrolizat i eliminat pe cale renal, totui poate fi indicat la pacienii
cu IR care au contraindicaii pentru schemele precedente; dac clearance-ul de
creatinin este <30 ml/min, dozele vor fi reduse cu 25% de la prima administrare, cu
supravegherea toxicitii medulare.
Thalidomid poate fi utilizat n dozele standard, fr adaptare la funcia renal.
Bortezomib este indicat la pacienii cu functie renal alterat.
Indicaia de autogref rmne valabil n prezena IR la debut.

Recomandri European Society of Medical Oncology (ESMO) 2007:
Stadiul I
Tratamentul imediat nu este recomandat la pacienii cu MM asimptomatic.
Stadiile II-III ( avansate)
689
HEMOPATII MALIGNE
Pacienii tineri (<65 ani)
La pacienii cu stare general bun, chimioterapia high-dose cu transplant de celule
stem reprezint tratamentul standard (II,B). Se prefer administrarea de melfalan 200
mg/m
2
ca regim de pregtire naintea transplantului autolog (II,B).
Ca surs pentru transplant se utilizeaz mai degrab celulele stem din sngele periferic
dect cele din mduva osoas.
Transplantul dublu autolog pare superior la pacienii care nu au obinut o foarte bun
remisiune dup primul transplant.
Tentative de cretere a procentului de remisiuni complete pretransplant sunt n studiu.
Terapia de inducie se bazeaz pe dexametazon, n locul utilizrii agenilor alkilani
care pot leza celulele stem. Regimul de inducie clasic VAD a fost nlocuit cu asocieri
de dexametazon cu thalidomid sau ali noi ageni (bortezomib i lenalidomid).
Nu exist dovezi concludente c terapia de meninere posttransplant cu interferon- ar
aduce avantaje, dar thalidomid pare s amelioreze supravieuirea fr eveniment i
supravieuirea general.
Administrarea P.O./I.V. de bisfosfonai pe termen lung reduce incidena evenimentelor
scheletice; se va utiliza n stadiul III sau n recidivele dup CHT convenional (I,A).
Tratamentul recidivelor
Regimuri similare cu cele utilizate n linia I de tratament pot induce o a doua remisiune.
Regimul VAD reprezint opiunea standard la pacienii n eec dup terapia iniial cu
alkilani, sau cu recidiv rapid dup terapie (IV,B).
Thalidomid singur sau n asocieri cu dexametazon high-dose sau bortezomib poate fi
foarte eficace la pacienii cu MM recidivat sau rezistent la terapie (IV,B).
Noul imunomodulator lenalidomid pare s fie mai bine tolerat dect thalidomid [63].
Tratamentul complicaiilor
Hipercalcemia
Survine la circa 30% dintre pacienii cu MM. Tratamentul de urgen este necesar
datorit riscului de apariie a insuficienei renale i tulburrilor electrolitice [61]:
corectarea deshidratrii prin perfuzii cu ser glucozat izoton sau ser fiziologic (de
preferat) pentru a permite o diurez cotidian de minim 2.000 ml:
n hipercalcemia uoar (12 mg/dl) sau medie (12-15 mg/dl), ritmul de perfuzie va fi de
120-150 ml/h; n formele severe (>15 mg/dl), se administreaz 5-6 l/24h i ulterior 3 l/24h.
dac diureza rmne sczut sub rehidratare se vor utiliza diuretice (furosemid 40-80
mg la 2 ore), n funcie de diurez i sub controlul ionogramei;
administrarea de corticoizi (prednison 60-90 mg/zi P.O. sau doza corespuntoare de
preparat injectabil); rspunsul este rapid, prin scderea absorbiei intestinale a
calciului, inhibarea activitii osteoclastelor, controlul asupra celulelor tumorale;
instituirea rapid a CHT la cei nc netratai sau aflai la distan de ultima cur;
administrarea de bisfosfonai (posibil i P.O., n scop preventiv):
etidronat 7.5 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 4h), timp de 3-7 zile
clodronat 300-600 mg/zi I.V. sau 800-3.200 mg/zi P.O., timp de 3-6 zile
pamidronat 30-90 mg/lun I.V. (perfuzie 3h), 9-12 administrri activ n hipercalcemia
malign, prezint activitate antiplasmocitar
zoledronat 15 mg I.V. de 100-1000 de ori mai potent dect pamidronat
690
mitramicin 25 g/kg se utilizeaz n caz de eec al precedentelor; inhib sinteza ARN
n osteoclaste, dar aciunea este ntrziat (debut la 24-48h de la administrare);
calcitonina 4 U/kg la fiecare 12 ore scade absorbia intestinal i crete eliminarea
renal a calciului; se administreaz n asociere cu corticoizii.

Recomandri American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2007:
La pacienii cu MM cu leziuni osoase dovedite prin studii radiologice (distrucii litice,
compresiuni osoase, fracturi dup osteopenie) se recomand pamidronat 90 mg I.V. n 2
ore SAU acid zoledronic 4 mg I.V. n 15 minute, la fiecare 3 -4 sptmni. Clodronat
poate fi de asemenea utilizat (nu este aprobat n S.U.A.).
Este necesar evaluarea funciei renale cnd se administreaz att acidul zoledronic ct
i pamidronat. Acidul zoledronic nu se recomand la pacienii cu insuficien renal.
Se recomand ca tratamentul cu bisfosfonai s continue o perioad de 2 ani. Ulterior, se
recomand ntreruperea terapiei la pacienii responsivi sau cu boal stabil, dar
prelungirea administrrii acestora rmne la latitudinea medicului curant [64].
Durerea
Este simptomul dominant al tabloului clinic la aceti pacieni (peste 80% din cazuri) i
se datoreaz adesea afectrii osoase; poate fi localizat sau generalizat, i afecteaz
major calitatea vieii pacienilor;
Controlul durerii este un proces strict individualizat. Scopul terapiei antialgice este de a
asigura o supresie continu a durerii, cu o toxicitate implicit a medicamentelor utilizate
ct mai redus [61].
Se pot face urmtoarele recomandri:
mobilizarea pe ct posibil a pacienilor;
utilizarea unui analgezic corespunztor intensitii durerii, administrat regulat
(schem orar) i nu on demand; se vor prefera analgezicele orale i se va acorda
atenie efectelor secundare:
debut antalgice uzuale (paracetamol, AINS contraindicate n trombocitopenii);
eec antalgice mai potente (codein 2-4 cp/zi, Mialgin, morfin P.O./I.V.).
asocierea de droguri non-analgezice:
corticoizi i bisfosfonai dureri provocate de leziuni osteolitice;
antidepresive triciclice (amitriptilin 50-150 mg), carbamazepin, gabapentin dureri de
etiologie neuropat.
chimioterapia reducerea durerilor prin controlul bolii;
radioterapia local efect rapid asupra durerii rezistente la antalgice:
DT reduse (8-20 Gy), fracionate sau n doz unic aceeai eficacitate.
Hiperuricemia
hidratare (minim 2.000 ml/zi n cursul tratamentului);
alcalinizarea urinilor (ser bicarbonatat 200-400 ml/zi);
allopurinol 200-400 mg [61].
Hipervscozitatea
plasmafereze repetate (schimbarea a 2-4 litri de plasm la 2 sptmni)
chimioterapie (efect de lung durat) [61].

691
HEMOPATII MALIGNE
Insuficiena renal
Afectarea funciei renale la pacienii cu MM (peste 30% din cazuri la diagnostic) poate
fi determinat de multipli factori:
prezena componentei monoclonale (n special IgA) i a lanurilor uoare;
hipercalcemie, hiperuricemie;
deshidratare;
medicamente nefrotoxice AINS, antibiotice (aminoglicozide, vancomicin, amfotericin),
inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, bisfosfonai, cisplatin, substane de contrast;
boli asociate HTA, diabet, nefropatii preexistente.
Afectarea renal este mai uor de prevenit dect de tratat, ceea ce impune:
tratarea rapid a oricrei infecii urinare;
plasmafereza n caz de necesitate;
hidratarea corect (3.000 ml/zi) sub tratament i n afara lui, cu diurez alcalin;
tratamentul prompt al hipercalcemiei;
demararea terapiei specifice, ct mai rapid pentru reducerea proteinei monoclonale;
evitarea drogurilor nefrotoxice.
Odat instalat, insuficiena renal poate rspunde la hidratare (pentru a asigura o
diurez corect) asociat cu chimioterapia. n cazurile severe, se impun manevre de
rehidratare, corecie a bilanului electrolitic, plasmaferez, hemodializ. La cei cu
leziuni tubulare ireversibile, edine periodice de hemodializ pot ameliora evoluia.
Pacienii cu creteri ale creatinemiei >4 mg/dl, sau durabile, au anse mai mici de
redresare. Insuficiena renal non-oliguric are un potenial mai mare de recuperare.
Puncia-biopsie renal se recomand (nu obligatoriu!) pentru a orienta prognosticul i
atitudinea terapeutic:
necroza tubular acut se amelioreaz n timp;
depunerea de amiloid i lanuri uoare nu rspunde dect la tratamentul MM;
nefropatia cilindric se poate ameliora prin scderea rapid a lanurilor uoare.
La pacienii cu afectare renal major se prefer CHT tip VAD sau dexametazona n
monoterapie (nu sunt influenate de clearance-ul renal i au eficacitate rapid) [61].
Infeciile
Infeciile reprezint o complicaie major la pacienii cu MM. Factorii de risc (boala
activ, defecte ale celulelor B cu hipogammaglobulinemie, alterarea funciei celulelor T,
neutropenia, patologii asociate [diabet], utilizarea corticoizilor, prezena de catetere
venoase centrale, grefa) favorizeaz infecii severe cu germeni agresivi (cel mai frecvent
pneumococ, H. influenzae i Herpes zoster) [61].
Orice episod febril la un pacient cu mielom trebuie considerat n context infecios.
Infeciile sunt mai frecvente n perioadele de activitate ale bolii, n primele 3 luni de
tratament i n caz de recdere, cnd antibioprofilaxia poate fi util (Biseptol n
primele 2 luni de la iniierea CHT cu alkilani; n cazul pacienilor grefai trebuie
utilizate de rutin antibioterapia cu spectru larg i G-CSF). Se recomand vaccinarea
mpotriva H. influenzae i S. pneumoniae dar eficacitatea nu poate fi garantat.
Se poate corecta imunitatea umoral prin administrri sptmnale de imuno-
globuline 0.4 g/kg I.V. indicate, mai ales, la pacienii cu infecii repetate.
Apariia infeciilor impune tratamentul prompt cu asocieri de antibiotice sau terapia
corespunztoare germenului cauzal; vor fi evitate aminoglicozidele.
692
Complicaiile osoase
Prevenirea leziunilor (demineralizarea) i complicaiilor osoase impune [61]:
mobilizare frecvent (imobilizarea prelungit a pacientului antreneaz demineralizare
i hipercalcemie);
evitarea traumatismelor de orice natur care pot determina fracturi pe os patologic;
utilizarea mijloacelor ortopedice de contenie (ex. corset, aparat gipsat) pentru leziuni
osteolitice mari;
adresarea rapid n servicii de neurochirurgie, ortopedie sau radioterapie pentru
instabilitatea vertebral cu risc de colaps, durere i posibil compresiune nervoas:
laminectomie de decompresiune;
vertebroplastie injectarea percutan de polimetaacrilat sau un material biologic
echivalent, n corpul vertebral afectat antreneaz calmarea durerii i fixarea vertebrei (fr
a reface ns nlimea acesteia; pot fi tratate mai multe vertebre odat;
cifoplastie inseria unui mic balon gonflabil n corpul vertebrei afectate (pentru
refacerea volumului), apoi extragerea i injectarea de ciment n cavitatea creat;
radioterapie local (DT 8 Gy).
stabilizarea ortopedic a fracturilor oaselor lungi urmat de o iradiere n doz unic
(8 Gy) pe zona afectat;
administrarea de bisfosfonai (clodronat, pamidronat, ibandronat, zoledronat);
utilizarea cronic de fluorai (Ossin
) n asociere cu carbonat de calciu poate pozitiva

balana calcic, cu remineralizare i diminuarea durerilor osoase.
Anemia
Anemia (aproximativ 65% dintre pacienii cu MM, valoare median a Hb 10.5 g/dl) este
favorizat de terapia bolii dar i de alte cauze asociate (deficitul de fier, acid folic,
vitamina B , hipotiroidism) [61].
Compresiunea medular
Diagnosticul va fi stabilit de CT/IRM, sau mielografie. Se instaleaz treptat sau brutal:
ca urmare a dezvoltrii intrarahidiene a unui plasmocitom vertebral;
prin fractur sau tasare vertebral cu deplasare anterioar.
n primul caz se impune intervenia de urgen cu laminectomie de necesitate i
corticoizi n doze mari (dexametazon 8 mg x 4/zi). Se va asocia i radioterapia local,
(DT 30 Gy), cu rezultate bune.
n a doua situaie se impune o laminectomie de necesitate i reconstrucia osoas a
peretelui posterior al vertebrei [61].
12
Anemia la pacienii cu MM reprezint o indicaie de elecie pentru tratamentul cu
eritropoietine (EPO), ns utilizarea acestora impune cteva reguli:
eliminarea unor cauze reversibile ale anemiei deficitul de fier sau vitamine;
iniiere la pacieni sub chimioterapie, cu anemie manifest (Hb <10 g/dl) sau cu
insuficien renal cronic;
dozarea EPO serice nainte de tratament;
supravegherea sideremiei i feritinei serice; eventual terapie marial.
Factorii care influeneaz negativ rspunsul la EPO sunt:
EPO seric >200 UI/ml;
necesar transfuzional crescut;
trombocite sczute.
693
HEMOPATII MALIGNE
Doza optim este 30.000-40.000 U/sptmn doz unic sau 3 x 10.000 UI la 2 zile, cu
verificarea rspunsului la fiecare 4 sptmni:
rspuns insuficient (creterea Hb <1 g/dl) se crete doza la 60.000 UI/sptmn;
rspuns insuficient persistent (absena creterii Hb cu 2 g la 8 sptmni) oprirea
administrrii EPO;
rspuns eficient (creterea Hb >13 g/dl) oprirea administrrii EPO.
n caz de anemie sever, prost tolerat, se pot asocia transfuzii cu mas eritrocitar,
pn la dispariia simptomelor.
Pacienii tratai cu chimioterapie n doze standard, fr transplant
Nivelul componentei monoclonale din snge i/sau urin reprezint un indicator al
masei tumorale, msurarea periodic a acestui nivel fiind metoda cea mai accesibil de
apreciere a rspunsului terapeutic la pacienii cu MM. Sub tratament, componenta
monoclonal scade pn la un nivel la care rmne stabil faza de platou care
semnific starea de repaus a bolii, corelat cu valori sczute ale IPP i timidinkinazei
serice (TKS), i acalmie simptomatic.
Studiile au demonstrat c nivelul i viteza scderii componentei monoclonale au mai
puin semnificaie prognostic, mult mai important fiind atingerea fazei de platou i
meninerea ei cel puin 4-6 luni.
Scderea dramatic i rapid a Ig monoclonale ar putea semnifica o chimiosensibilitate
mare a celulelor mielomatoase, ceea ce implic ns i o activitate tumoral crescut, cu
recuperare rapid i supravieuire scurt.
La 3-4 luni de tratament se impune un bilan complet al bolii, inclusiv medular, pentru a
stabili atitudinea terapeutic ulterioar.
Remisiunea complet:
dispariia complet a componentei monoclonale (imunofixarea serului);
aspect normal al mduvei osoase.
Remisiunea parial:
scderea cu >50% a componentei monoclonale.
Boala progresiv (rezistent):
absena scderii proteinei monoclonale serice i persistena proteinuriei Bence-Jones
dup 3-4 luni de tratament.;
impune trecerea la o terapie de a doua linie.
Pacienii transplantai
Evaluarea rspunsului terapeutic reprezint un element esenial n terapia mielomului,
mai ales la pacienii tratai cu chimioterapie n doze mari asociat cu transplantul de
celule stem hematopoietice. Se realizeaz dup transplant, n raport cu situaia existent
nainte de terapia de condiionare.
Au fost realizate dou seturi de clasificri ale rspunsului terapeutic, unul de ctre
Grupul European de Transplant Medular (European Bone Marrow Transplant Group,
EBMTG) i unul de catre IMWG. Deoarece al doilea sistem nu a fost nc validat,
primul are o utilizare larg [36]:
694
Remisiunea complet (RC)
dispariia din ser i urin a proteinei monoclonale (imunofixare), pentru 6 sptmni;
MM nesecretant prezena a <5% plasmocite n mduva osoas (examen citologic
sau histologic);
absena creterii numrului de leziuni osteolitice; apariia unei fracturi pe os
patologic pe o leziune preexistent nu infirm rspunsul;
dispariia plasmocitoamelor din esuturile moi (examen clinic sau radiologic).
Rspunsul parial (RP)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu >50%, pentru 6 sptmni;
reducerea eliminrii renale a lanurilor uoare cu >90% sau la <200 mg/24h, pentru
6 sptmni;
MM nesecretant reducerea infiltraiei plasmocitare medulare cu >50%, pentru 6
sptmni
reducerea volumului plasmocitoamelor din esuturile moi cu >50% (examen clinic
sau radiologic);
patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul.
Rspunsul minor (RM)
reducerea nivelului proteinei monoclonale cu 25-49%, pentru 6 sptmni;
reducerea excreiei urinare a lanurilor uoare cu 50-89% dar la >200 mg/24h, pentru
6 sptmni;
MM nesecretant reducerea a infiltraiei plasmocitare medulare cu 25-49%, pentru
6 sptmni;
reducerea volumului plasmocitoamelor de pri moi cu 25-49% (examen clinic sau
radiologic);
patologic pe o leziune preexistenta nu infirm rspunsul.
Boala stabil (BS)
absena criteriilor pentru rspuns minor sau pentru boal progresiv.
Faza de platou
valori stabile (cu variaii maxime de 25% fa de valoarea la momentul evalurii
rspunsului) pentru 3 luni.
Recderea bolii (dup obinerea unei RC)
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii:
reapariia proteinei monoclonale n ser / urin (examen de imunofixare de rutin),
confirmat de cel puin un control ulterior.
MM nesecretant creterea plasmocitelor medulare la >5%;
apariia de noi leziuni osteolitice sau plasmocitoame de esuturi moi, sau creterea
evident a unei leziuni osteolitice reziduale;
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2,9 mmol/l) fr alte
cauze evidente.
695
HEMOPATII MALIGNE
Boala progresiv
Cel puin unul dintre urmtoarele criterii, confirmat de un test ulterior:
creterea nivelului proteinei monoclonale cu >25% (valoare absolut 5 g/l);
creterea excreiei urinare a lanurilor uoare cu >25% sau la >200 mg/24h,;
MM nesecretant creterea infiltraiei plasmocitare medulare cu >25% (valoare
absolut >10%);
creterea de volum evident a leziunilor osteolitice preexistente / a plasmocitoamelor
de esuturi moi;
dezvoltarea de leziuni osteolitice noi sau apariia de plasmocitoame noi;
apariia hipercalcemiei (calciu seric corectat >11.5 mg/dl sau >2.9 mmol/l) fr alte
cauze evidente.

Forme particulare de mielom multiplu
MM secretant de IgG
cretere tumoral mai lent;
valori crescute ale proteinei monoclonale serice;
hipogammaglobulinemie important, cu risc infecios crescut;
asociaz rar hipercalcemie i evoluie spre amiloidoz.
MM secretant de IgA
hipercalcemie frecvent (trstura predominant);
hipervscozitate (datorit tendinei IgA de a forma polimeri);
infeciile i amiloidoza sunt rare;
MM secretant de IgD
mai frecvent la brbai (majoritatea >60 ani), adesea diagnosticat tardiv;
proteina monoclonal are valori sczute, uneori dificil de depistat pe electroforez;
hepatosplenomegalie, limfadenopatii, leziuni extramedulare;
se complic frecvent cu insuficien renal, hipercalcemie, anemie i amiloidoz;
proteinurie Bence-Jones cvasiconstant, adesea sever i n majoritatea cazurilor de
tip ;
supravieuire inferioar celorlalte forme.
MM secretant de lanuri uoare
evoluie agresiv marcat de complicaii frecvente: insuficien renal (toxicitatea
major a lanurilor uoare asupra tubilor renali), leziuni osteolitice, hipercalcemie,
amiloidoz;
supravieuire scurt, comparabil cu a formelor cu IgD.
MM nesecretant
1% din cazuri;
absena complet a proteinei monoclonale din snge i urin;
poate fi nonexcretant (proteina monoclonal poate fi evideniat n plasmocite prin
reacii de imunperoxidaz i imunofluorescen) sau nonsecretant (fr protein
monoclonal n plasmocite).
696
MM osteosclerotic (sindromul POEMS)
Asocierea dintre discrazia plasmocitar i neuropatia periferic a fost recunoscut n
anii 50 (Crow), iar acronimul POEMS a fost stabilit n 1980 (Bardwick).
Principalul element clinic al sindromului POEMS este o polineuropatie cronic
progresiv, cu implicare predominant motorie. Numai 1-8% dintre pacienii cu MM
tipic au neuropatie, spre deosebire de 33-50% dintre cei cu mielom osteosclerotic.
Exist i alte elemente patologice asociate (neincluse n acronim): leziuni osoase
sclerotice, boala Castleman, edem papilar, trombocitoz, edeme periferice, ascit,
policitemie, oboseal, degete hipocratice. Nu este necesar prezena tuturor elementelor
pentru a stabili diagnosticul, minimul necesar fiind reprezentat de neuropatia periferic,
mielomul osteosclerotic (discrazie plasmocitar cu cel puin o leziune osteosclerotic)
sau boala Castleman, i cel puin unul dintre celelalte elemente [60]:
Polineuropatie (100%) afectare periferic de tip inflamator-demielinizant cronic,
cu deficit motor predominant (ncetinirea vitezei de conducere, perioad de laten
distal prelungit, dispersie progresiv a componentei musculare a potenialului de
aciune al nervilor motori proximal). Simptomele debuteaz la nivelul picioarelor
(parestezii, senzaie de rceal, uneori dureri semnificative). Implicarea motorie
urmeaz dup cea senzitiv; ambele sunt distale, simetrice i progresive, cu extindere
gradual, dei exist i extinderi rapide. Afectarea neuro-muscular poate implica
muchii respiratori, cu tulburri de ventilaie. n general, biopsiile nervoase
demonstreaz o degenerare axonal combinat cu demielinizare primar.
Organomegalie hepatomegalie (50%), splenomegalie i adenopatii (mai rar), rinichi
mrii de volum; 11-30% dintre pacieni au boal Castleman documentat.
Endocrinopatii tulburri de tip disfuncie gonadic (70%), intoleran la glucoz,
hiperprolactinemie, hipotiroidism; se pot manifesta prin ginecomastie, edeme ale
membrelor, hipocratism digital, hipertricoz, atrofie testicular, impoten.
M (proteina M) proliferare plasmocitar monoclonal (la toi pacienii). Proteina
monoclonal este tipic sczut (va fi omis la examenul electroforetic seric n circa
35% din cazuri, dac nu se face i imunofixare) i are o restricionare . n general,
infiltraia plasmocitar medular este redus (valoare median 5%), iar mduva
osoas este frecvent hipercelular, de tip inflamator sau mieloproliferativ.
Skin (modificri cutanate) hiperpigmentaie, ngroare de tip sclerodermic a pielii
(scleroza hialin a dermului papilar), hipertrichoz, sindrom Raynaud.
leziuni osoase de tip sclerotic / mixt (sclerotic i litic) element definitoriu (>95%);
n 50-60% din cazuri leziunea este solitar, n timp ce 35% prezint leziuni multiple;
anomalii hematologice trombocitoz (>50% din cazuri, pretnd la confuzii cu
trombocitemia esenial), anemie (rar semnalat i necaracteristic) sau eritrocitoz
uoar (20% dintre pacieni); sub tratament corect hemograma se normalizeaz;
edem papilar (55% dintre pacieni) cefalee, tulburri vizuale tranzitorii, scotom,
ngustarea progresiv a cmpului vizual, edem bilateral al discului optic;
retenie lichidian edem al membrelor inferioare, pleurezie i/sau ascit (30%);
hipertensiune pulmonar boal pulmonar restrictiv i tulburri ale capacitii de
difuziune a oxigenului;
tromboze venoase i arteriale infarct miocardic, sindrom Budd-Chiari;
disfuncie renal (rar) mai ales la pacienii care asociaz boal Castleman.
697
HEMOPATII MALIGNE
Evoluia bolii este cronic, mediana de supravieuire fiind de aproape 4 ori superioar
celei a pacienilor cu MM tipic. Numrul manifestrilor POEMS nu influeneaz
supravieuirea. Recderea poate surveni la pacienii care au rspuns la tratament. Cele
mai frecvente cauze de deces sunt: insuficien cardiorespiratorie, sindrom consumptiv
progresiv, infecii, insuficien renal.
Tratamentul depinde de tipul de manifestri:
Leziune osteosclerotic unic / leziuni multiple dar restrnse la un teritoriu limitat
RT (DT 40-50Gy) pe teritoriul implicat i pe esutul sntos nconjurtor, sub care
tind s rspund i celelalte manifestri, cele non-neurologice mai rapid. Se poate
ncerca terapie osoas intit, utiliznd izotopi radioactivi (98Sr).
Leziuni multiple, generalizate CHT cu ageni alkilani (ciclofosfamid, melfalan) n
asociere cu corticoizi. Se pot utiliza i corticoizi n doze mari n monoterapie, dar
aceast atitudine pare mai mult o terapie de ateptare i nu una definitiv.
Plasmafereza i administrarea I.V. de imunoglobuline nu au nici un efect, spre
deosebire de neuropatia inflamatorie cronic demielinizant.
CHT high-dose (fr ageni alkilani!) urmat de grefa de celule stem reprezint o
opiune terapeutic eficace la pacieni selectai.
Eventualul rspuns terapeutic va fi vizibil iniial asupra modificrilor cutanate (prima
lun), n timp ce manifestrile neurologice vor fi ultimele (dup 6 luni).
Plasmocitomul solitar
Aproximativ 5% dintre pacienii cu neoplazii plasmocitare prezint o leziune solitar
osoas (plasmocitomul solitar osos) sau, mult mai rar, extraosoas (plasmocitomul
solitar extramedular).
Plasmocitomul solitar osos
Plasmocitomul solitar osos (PSO) este de 2 ori mai frecvent la brbai (vrsta median
de apariie de 55 ani), i afecteaz cu predilecie scheletul axial, n special vertebrele
(30% dintre tumorile maligne ale coloanei vertebrale).
Se manifest prin durere, semne de compresiune medular, compresiune nervoas sau
paralizii de nervi cranieni. Leziunile sunt optim vizualizate prin examen CT, sau IRM
(evideniaz leziuni diseminate n >25% din cazuri). Pentru diagnosticul de certitudine
(plasmocite tumorale n leziunea osoas) se practic biopsie percutan ghidat
radiologic. Prezena unei proteine monoclonale este semnalat n 24-72% din cazuri.
Criteriile de diagnostic sunt:
Leziune osoas litic unic datorat proliferrii plasmocitare;
Mielogram normal (plasmocite <5%);
Bilan osos negativ (absena altor leziuni osteolitice la examenul IRM osos);
Absena anemiei, hipercalcemiei, afectrii renale secundare proliferatului plasmocitar;
Absena / nivele joase de imunoglobuline monoclonale n ser / urin (nivele >20 g/l
ridic suspiciunea de MM).
Majoritatea cazurilor evolueaz spre MM dup un interval variabil (n medie 2-4 ani),
cu o durat median de supravieuire ntre 7.5-12 ani. Factorii care par a favoriza
evoluia spre MM sunt: imunglobuline sczute, leziuni axiale, vrst >65 ani, leziune
mare (>5 cm diametru), persistena proteinei monoclonale dup tratament; ultimul
factor pare cel mai semnificativ.
698
Tratamentul de elecie al PSO este radioterapia (RT) radical (DT 40 Gy/20 fracii;
DT 50 Gy/25 fracii pentru plasmocitoamele >5 cm n diametru), pe un cmp care
cuprinde zona tumoral i o margine suplimentar (2 cm) n jur.
O alternativ pentru leziunile voluminoase o reprezint chimioterapia (CHT) urmat
de iradiere.
Chirurgia este contraindicat n absena unei alterri structurale cu risc neurologic. n
acest ultim caz, va fi utilizat i RT, dar secvenialitatea i intervalul ntre cele dou
metode terapeutice rmne a fi stabilit individual. Pentru PSO vertebrale se poate
indica o intervenie ortopedic de reconstrucie (cifoplastie, vertebroplastie).
Postradioterapie, pacienii sunt supravegheai periodic (la 4-6 luni interval), prin
anamnez, examen clinic, hemogram, bilan biochimic (inclusiv electroforeza
proteinelor serice) i bilan osos.
La 25-50% dintre pacieni, proteina monoclonal prezent la diagnostic dispare sub
tratament. Cei la care paraproteina persist la 1 an dup RT au risc crescut de evoluie
spre MM [62].
Plasmocitomul solitar extramedular
Tumori plasmocitare se pot dezvolta (mai rar) i n alte teritorii dect mduva osoas
hematoformatoare. Plasmocitomul solitar extramedular (PSE) poate apare n orice
organ, cu extindere ulterioar local sau evoluie spre MM (foarte rar); majoritatea sunt
localizate (80%) n tractul respirator superior (cavitate nazal, nazofaringe, sinusuri,
laringe), sau n tubul digestiv, SNC, tiroid, sn, testicul, vezica urinar, ganglioni.
Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic, imagistic i histologic al tumorii, i absena
semnelor de MM la investigaiile standard. O protein monoclonal este detectat n
serul i/sau urina a 25% dintre pacieni.
Criteriile de diagnostic sunt similare cu cele din PSO, exceptnd localizarea leziunii.
Tratamentul standard const n iradierea (RT) tumoral n doze tumoricide (similar
cu PSO). De asemenea, alternativa pentru tumorile >5 cm este CHT urmat de RT.
RT singur este tratamentul de elecie pentru localizrile la nivelul capului i gtului. n
aceste cazuri trebuie evitat excizia chirurgical, n schimb se vor iradia i ganglionii
cervicali, care pot fi adesea implicai (mai ales n plasmocitomul inelului Waldayer).
Pentru restul localizrilor, excizia tumoral chirurgical este fezabil.
Administrarea de thalidomid a dat rezultate bune, mai ales n formele recidivate.
Recderea poate fi local (5% cazuri), sau la distan (<30% cazuri) apare n primii 2-
3 ani, impunnd supraveghere periodic. Supravieuirea global este mai mare de 10 ani
la >65% pacieni [62].
Leucemia cu plasmocite
prezena a >20% plasmocite n snge (valoare absolut >2000/mm
3
);
poate fi primitiv (mai ales la tineri; hepatosplenomegalie, adenopatii, leziuni litice
puine, concentraie mai mic a proteinei monoclonale; supravieuire superioar) sau
secundar (leucemizarea unui MM; supravieuire mai redus);
tratamentul standard asociaz melfalan i prednison, cu oarecare eficacitate n
cazurile primitive dar fr rspuns n cele secundare care au primit deja acest tip de
tratament.
699
HEMOPATII MALIGNE
Bibliografie
1. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier Inc. 2005:1501-1536
2. Rajkumar SV. MGUS and Smoldering Multiple Myeloma: update on pathogenesis, natural history, and
management. Hematology ASH 2005:359.
3. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies,
multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J
Haematol 2003;121:749-757.
4. Roodman GD. Role of the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. J Bone Min Res 2002;
17:1921-1925
5. Vacca A, Ria R, Ribatti D, et al. A paracrine loop in the vascular endothelial growth factor pathway
triggers tumor angiogenesis and growth in multiple myeloma. Haematologica 2003.
6. Fonseca R, Barlogie B, Bataille R, et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop
report. Cancer Res 2004;64:1546-1558
7. Fonseca R, Bailey RJ, Ahmann GJ, et al. Genomic abnormalities in monoclonal gammopathy of
undetermined significance. Blood 2002;100:1417-1424
8. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. A long-term study of prognosis of monoclonal gammopathy
of undetermined significance. N Engl J Med 2002;346:564-569
9. Kyle RA. "Benign" monoclonal gammopathy after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;
68:26-36
10. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, et al. Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal
gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;
20:1625-1630.
11. Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347-1349.
12. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al. Update on smoldering multiple myeloma. Haematologica
2005;90(suppl.1):12.
13. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for
progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Blood 2005; 106:812-
817.
14. Drayson M, Tang LX, Drew R, et al. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring
patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001;97:2900-2902.
15. Kumar S, Rajkumar SV, Kyle RA, et al. Prognostic value of circulating plasma cells in monoclonal
gammopathy of undetermined significance. J Clin Oncol 2005;23:5668-5674.
16. Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders:
guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology
(SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica 2004;89:717-741
17. Durie BGM, Kyle RA, Belch A, et al. Myeloma management guide lines: a consensus report from
scientific advisors of International Myeloma Foundation. Hematol J 2003;4:379-398.
18. Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA, et al. Myeloma: biology and management. 3rd ed. Philadelphia: WB
Saunders Co. 2004.
19. Rajkumar SV, Kyle RA. Multiple myeloma: diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2005; 80(10):1371-
1382.
20. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med 2004;351:1860-1873.
21. Riedel DA, Pottern LM. The epidemiology of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;
6:225.
22. Bergsagel PL, Kuehl WM. Chromosomal translocations in multiple myeloma. Oncogene 2001; 20:5611-
5622.
23. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in
myeloma. Blood 2003;101:4569-4575.
24. Avet-Loiseau H, Facon T, Grosbois B, et al. Oncogenesis of multiple myeloma: 14q32 and 13q
chromosomal abnormalities are not randomly distributed, but correlate with natural history,
immunological features, and clinical presentation. Blood 2002;99:2185-2191.
25. Hayman SR, Bailey RJ, Jalal SM, et al. Translocations involving the immunoglobulin heavy-chain locus
are possible early genetic events in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 2001; 98:2266-
2268.
26. Kyle RA. Diagnostic criteria of multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:347.
27. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin
Oncol 2005;23(15):3412-3420.
700
28. Rajkumar SV, Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am
1999;13:1295.
29. Vacca A, Ribatti D, Roncali L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br
J Haematol 1994;87:503.
30. Pruneri G, Ponzoni M, Ferreri AJ, et al. Microvessel density, a surrogate marker of angiogenesis, is
significantly related to survival in multiple myeloma patients. Br J Haematol 2002;118:817.
31. Durie BG, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pretreatment serum beta 2
microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group Study. Blood 1990;75(4):823-30.
32. Greipp PR, Leong T, Bennett JM, et al. Plasmablastic morphology-an independent prognostic factor with
clinical and laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E9486
report by the ECOG Myeloma Laboratory Group. Blood 1998;91:2501.
33. Rajkumar SV, Fonseca R, Lacy MQ, et al. Plasmablastic morphology is an independent predictor of poor
survival after autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1999; 17:1551.
34. Witzig TE, Kyle RA, O'Fallon WM, et al. Detection of peripheral blood plasma cells as a predictor of
disease course in patients with smouldering multiple myeloma. Br J Haematol 1994;87:266.
35. Greipp PR, Lust JA, O'Fallon WM, et al. Plasma cell labeling index and beta 2-microglobulin predict
survival independent of thymidine kinase and C-reactive protein in multiple myeloma. Blood 1993;
81:3382.
36. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients
with multiple myeloma treated by high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation. Br J
Haematol 1998;102:1115-1123.
37. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004;103(1):20-32.
38. Reece D. Treatment of multiple myeloma. Hematology ASH 2005:359.
39. Orlowski RZ. Initial therapy of multiple myeloma patients who are not candidates for stem cell
transplantation. Hematology ASH 2006:359.
40. Osterborg A, Ahre A, Bjorkholm M, et al. Oral versus intravenous melphalan and prednisone treatment in
multiple myeloma stage II: a randomized study from the myeloma group of central Sweden. Acta
Oncologica 1990;29:27.
41. Blade J, Lopez-Guillermo A, Bosch F, et al. Impact of response to treatment on survival in multiple
myeloma: results in a series of 243 patients. Br J Haematol 1994;88:117.
42. Oivanen TM. Plateau phase in multiple myeloma: an analysis of long-term follow-up of 432 patients.
Finnish Leukaemia Group. Br J Haematol 1996;92:834.
43. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma.
Am J Hematol 1990;33:86.
44. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N
Engl J Med 1999;341:1565-71.
45. Rajkumar J, Hayman S, Gertz MA, et al. Therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly
diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.
46. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated
myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-19.
47. Zonder JA. Thrombotic complications in myeloma treatment. Hematology ASH 2005
48. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the proteasom inhibitor
bortezomib (VELCADE) in multiple myeloma patients with refractory/relapsed disease. N Engl J Med
2003;348: 2609-17.
49. Richardson P, Sonneveld P, Schuster MW et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed
multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;352:2487-98.
50. Cunningham D, Paz-Ares L, Gore ME, et al. High-dose melphalan for multiple myeloma: long-term
follow-up data. J Clin Oncol 1994;12:764.
51. Fassas A, Tricot G. Results of high-dose treatment with autologous stem cell support in patients with
multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38:231.
52. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. New Engl J Med 2003;349:24952502.
53. Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma:
Italian experience. Hematol J 2003;4(suppl.1):S60.
54. Gahrton G. Allogenic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J Hematol 1996;92:251-54.
55. Gahrton G, Svensson H, Cavo M, et al. Progress in allogenic bone marrow transplantation for multiple
myeloma: a comparison between transplants performed in 1994-1998. Br J Hematol 2001;112:209-216.
56. Kroger N, Kruger W, Reneges H, et al. Donor lymphocytes infusion enhances remission status in paients
with persistent disease after allografting for multiple myeloma. Br J Hematol 2001;112:421-423
701
HEMOPATII MALIGNE
57. Facon T, Mary Jy, Pegourle B, et al. Dexamethasone-based regimens versus melphalan-prednisone for
elderly multiple myeloma patients ineligible for high-dose therapy. Blood 2006;107:1292-1298.
58. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical practice
guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma. J Cl Oncol 2002;20:3719-3736.
59. Yeh HS, Berenson JR. Treatment for myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2006;12(suppl.20):6279-84
60. Mehrotra B, Ruggiero S. Complications of bisphosphonate treatment, including osteonecrosis of jaw.
MW corespunde limfomului limfoplasmocitic/ imunocitomului din clasificarea REAL a
sindroamelor limfoproliferative [1-5].
EPIDEMIOLOGIE
61. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Hematology ASH 2006
62. Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br
J Hematol 2005;132:410-451.
63. United Kingdom Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis an management of solitary plasmocytoma
of bone and solitary extramedullary plasmocytoma. Br J Hematol 2004;124:717-726.
64. Harrosseau J-L. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
65. Bartl R, Frish B, von Tresckow E, et al. Bisphosphonates in medical practice actions, side effects,
indications, strategies. Berlin: Springer, 2007:199-213.

Macroglobulinemia Waldenstrm

Macroglobulinemia Waldenstrm (MW) este o hemopatie malign limfoid cronic
caracterizat printr-o proliferare monoclonal de plasmocite i limfocite B capabile s
secrete IgM. Acest fapt va avea drept consecin infiltrarea mduvei osoase (i a altor
organe) de ctre un proliferat limfoid polimorf, cu aspect limfoplasmocitar i prezena
n circulaie a unei IgM monoclonale, a crei activitate biologic determin majoritatea
manifestrilor clinico-biologice ale bolii.
MW este o boal rar (mai frecvent la rasa alb), avnd o inciden de 5-10 ori mai
mic dect mielomul multiplu (circa 2% dintre toate neoplaziile hematologice
variaz ntre 3,4/1.000.000 persoane/an la brbai i 1,7/1.000.000/an la femei).
Survine extrem de rar nainte de 30 ani, incidena crescnd dup 50 ani; mediana
vrstei de apariie este de 63 ani.
Trebuie remarcat prezena unei IgM monoclonale izolate, cronice, benigne, la
aproximativ 2% din populaia de peste 65 ani. La unii pacieni va surveni ulterior o
proliferare limfoplasmocitar, ceea ce justific supravegherea acestora [6].
ETIOPATOGENIE
Etiologia bolii, ca i pentru celelalte limfoproliferri, rmne necunoscut. Intr n
discuie o predispoziie familial, genetic, pe fondul creia intervin o serie de factori
de mediu.
MW este o hemopatie limfoid cronic ce afecteaz o clon sau un numr limitat de
clone de limfocite B, care prolifereaz i se matureaz pn la stadiul de plasmocit.
Celulele mature ale seriei vor secreta o cantitate mare de IgM monoclonal; n
consecin, nu exist o corelaie strict ntre concentraia seric a IgM i proliferarea
celular.
702
IgM monoclonal poate avea activiti de tip autoanticorp, ce pot antrena manifestri
integrate n tabloul bolii: activitate contra unei glicoproteine asociate cu mielina (GAM)
(determin neuropatie, activitate anti-factor II cu hemoliz), hipervscozitate,
crioglobulin, crioprecipitan etc. [1-5].
Citogenetic
La pacienii cu MW au fost descrise cteva anomalii cromosomiale, dar nici una
specific. Au fost comunicate trisomii i anomalii ale cromosomilor 10, 11, 12, 15, 20,
21. Translocaia recurent t(9;14) (p13;q32) se asociaz cu LMNH limfoplasmocitoid
(i mai rar cu alte subtipuri), care ns nu asociaz paraproteinemie. Aceast translocaie
duce la supraexpresia PAX-5, care joac un rol important n diferenierea i proliferarea
celulelor B, dar studii recente nu au evideniat acest supraexpresie la pacienii cu MW
tipic [7,8].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Boala poate deveni manifest clinic dup o perioad variabil de gammapatie
monoclonal benign. Cu ct manifestrile survin mai tardiv, cu att boala are o form
mai uoar, cu o evoluie mai ndelungat.
Manifestrile de debut pot consta n: stare de ru general, astenie i fatigabilitate,
anorexie, scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne, tulburri
neurologice, manifestri hemoragice cutaneo-mucoase, mai rar, tulburri de vedere.
Odat cu progresia bolii, tabloul clinic devine mai complex, pe de o parte, datorit
proliferrii limfo-plasmocitare cu infiltrarea diferitelor organe, pe de alt parte,
datorit diferitelor activiti ale proteinei monoclonale, prezente n exces [1-5].

Manifestri datorate proliferrii limfo-plasmocitare
Infiltrarea organelor limfoide:
adenopatii superficiale generalizate (uneori localizate) dar fr fenomene compresive; se
poate asocia prezena de adenopatii profunde, adesea mediastinale;
splenomegalie (semnul clinic cel mai frecvent);
hepatomegalie (40% din cazuri), adesea fr alterare funcional hepatic.
Manifestri pleuro-pulmonare:
implicarea pulmonar (rar) se poate prezenta clinic ca tuse, dispnee i dureri toracice;
radiologic se pot evidenia noduli/mase tumorale, infiltrate parenchimatoase difuze sau
pleurezie;
examenul histologic al acestor leziuni evideniaz infiltrate limfo-plasmocitare
monoclonale, iar lavajul bronhoalveolar, prezena de celule productoare de IgM
monoclonal.
Manifestri digestive:
scaune diareice i malabsorbie, eventual hemoragii;
se datoreaz implicrii stomacului, duodenului (ulceraii, tumori, infiltraie parietal
difuz) sau intestinului (infiltraie limfo-plasmocitar difuz a peretelui sau depuneri
acelulare de macroglobulin, predominant la nivelul vrfurilor vililor i n interstiiu);
Manifestri cutanate:
noduli sau placarde tumorale eritematoase sau violacee (infiltrate limfoplasmocitare
dense), predominant la nivelul faciesului.
703
HEMOPATII MALIGNE
Manifestri osteo-articulare:
mai frecvent apare osteoporoz difuz; leziunile osteolitice sunt rare (sub 2%), i au fost
semnalate infiltraii limfo-plasmocitare sinoviale.
Manifestri neurologice:
se pot datora sindromului de hipervscozitate, infiltraiei SNC de ctre proliferatul
limfo-plasmocitar sau activitii antimielinice a IgM;
infiltrarea SNC poate aprea ca infiltraie difuz sau tumoral (sindromul Bing-Neel
confuzie, pierderi de memorie, dezorientare, disfuncie motorie);
alte manifestri: hipoacuzie brusc, exoftalmie i paralizii de nervi oculari, atrofia
progresiv a musculaturii spinale, leucoencefalopatie multifocal.
Manifestri renale:
sunt mai rare dect n cadrul mielomului, dei proteinuria Bence-Jones este semnalat n
10-30% din cazuri;
sindromul nefrotic se poate datora depunerilor de amiloid, nefropatiei urice, infiltrrii
interstiiale cu celule tumorale, ocluziei capilarelor glomerulare prin depozite
subendoteliale de IgM (trstura caracteristic), glomerulonefritei autoimune.
Manifestri datorate excesului de IgM monoclonal:
Efectele biologice ale IgM monoclonale pot domina tabloul clinic. IgM monoclonal
poate induce manifestri clinice prin cteva mecanisme:

Sindrom de hipervscozitate:
spre deosebire de MM, unde hipervscozitatea este rar manifest nainte ca paraproteina
s depeasc 50 g/l, n MW simptomele apar cnd nivelul de IgM depete 30 g/l;
IgM monoclonal crete agregarea eritrocitar (formarea de rulouri) i vscozitatea
eritrocitar intern (cu scderea deformabilitii); la aceasta poate contribui i prezena
crioglobulinei;
este afectat, predominant, circulaia cerebral (cefalee, ameeli, vertije, confuzie,
somnolen, stupor, mergnd pn la com); se pot asocia pareze, crize convulsive,
tulburri ale acuitii vizuale i auditive;
examenul fundului de ochi are un aspect sugestiv (lan de crnai) al venelor retiniene,
asociind exudate i hemoragii retiniene, i edem papilar;
se pot asocia manifestri cardiace cu decompensare, i fenomene hemoragice prin
interferarea cu factorii coagulrii.

Manifestri de tip crioglobulinemie:
IgM monoclonal se poate manifesta ca crioglobulin de tip I (numai IgM) sau de tip II
(IgM + complement) antrennd manifestri de tip sensibilitate la rece (aglutinare i
hemoliz): sindrom Raynaud, fenomene de ocluzie vascular periferic, livedo reticularis,
acrocianoz, necroza extremitilor expuse la frig.

Manifestri ale interaciunii protein-protein (manifestri hemoragice):
se datoreaz afectrii adezivitii i agregabilitii trombocitare i alungirii timpului de
sngerare: purpur peteial i echimotic, hemoragii mucoase, hematoame, hemoragii
retiniene, hemoragii cerebrale;
IgM poate interfera cu factori ai coagulrii (VIII, V, VII), poate mpiedica polimerizarea
monomerilor de fibrin cu formarea unui cheag gelatinos, ineficient.
704
Manifestri ale activitii de tip anticorp:
IgM monoclonal poate avea capacitatea de a recunoate i reaciona cu antigene
autologe.
Activitatea anti-structuri neurologice, dirijat contra unei glicoproteine asociate cu
mielina (GAM), conduce la o neuropatie periferic, cronic, demielinizant, manifest la
5% dintre pacieni ca polineuropatie simetric, distal, progresiv, predominant la
membrele inferioare, senzitivo-motorie (predominant senzitiv profund) cu parestezii,
ataxie, tremor postural i slbiciune muscular. IgM poate avea activiti dirijate i
mpotriva altor structuri nervoase (gangliozide, condroitinsulfat) manifestate prin
neuropatie senzitiv algic, simetric, distal, progresiv sau neuropatie motorie pur.
Activitatea anti-IgG este de tip factor reumatoid i reprezint baza crioglobulinemiei de
tip II; crioprecipitatele survin ca o consecin a creterii rapide i progresive a
complexelor imune formate la temperaturi sczute. Boala se caracterizeaz printr-un
proces vasculitic care afecteaz vasele mici i se poate asocia cu infecia cu VHC,
manifestrile mergnd de la purpura vascular simpl la vasculite cu potenial letal. Se
manifest prin astenie, purpur, artralgii, fenomene Raynaud, proteinurie, insuficien
renal sau hepatic, neuropatie senzitivo-motorie periferic. Afectarea renal (glome-
rulonefrit membrano-proliferativ cu infiltrare monocitar particular) reprezint
complicaia cea mai sever i cu valoare prognostic.
Activitate dirijat contra unor antigene eritrocitare la temperaturi sczute, IgM
monoclonal (posed la 10% din pacieni o activitate de tip aglutinine la rece) fiind
capabil s recunoasc antigene eritrocitare, predominant de tip I/I, s fixeze
complementul i s-l activeze, cu declanarea unei hemolize extravasculare, rar
intravasculare. Rezult o anemie hemolitic cronic cu exacerbare la frig, care asociaz
manifestri de tip Raynaud, acrocianoz, livedo reticularis.

Manifestri ale tendinei de depunere n esuturi:
Depunerea sub form de agregate amorfe proteina monoclonal se poate depune
sub form de agregate amorfe n diferite organe, antrennd disfuncii ale acestora:
membrana bazal cutanat - dermatit buloas;
lamina propria i/sau submucoasa intestinal - diaree, malabsorbie, hemoragii;
ansele glomerularecu precipitare i depunere subendotelial - proteinurie uoar.
Depunerea sub form de amiloid amiloidoza.

TABEL 12-64. Manifestri cauzate de prezena IgM monoclonale

Proprieti ale IgM monoclonale Consecina clinico-biologic
Proprieti fizicochimice:
Vscozitatea intrinsec
Precipitarea la rece
Interaciune protein-protein:
Activitate de tip autoanticorp anti-:
Constitueni neuronali
IgG
Antigene eritrocitare
Tendina la depuneri n esuturi ca:
Agregate amorfe
Fibre de amiloid

Sindromul de hipervscozitate
Crioglobulinemie de tip I
Anomalii ale hemostazei

Polineuropatii
Crioglobulinemie de tip II
Anemie hemolitic cu aglutinine la rece

Disfuncie organic specific (piele, tract digestiv, rinichi)
Amiloidoz tip AL

705
HEMOPATII MALIGNE
Examenul hematologic:
anemie normocrom, normocitar datorat diminurii produciei (infiltrare medular,
inhibiie), hemolizei, sindromului hemoragic; pe frotiul sangvin apar fiicuri
eritrocitare i fenomene de eritrofagocitoz;
leucocitele apar frecvent normale ca numr global, dar se poate asocia neutropenie
(infiltraie medular) i prezena de limfo-plasmocite n sngele circulant;
trombocitopenie prezent la 50% din cazuri;
determinarea timpului de protrombin (TP), timpului de tromboplastin parial
activat (pTTA), timpului de trombin (TT) i fibrinogenului (sunt semnalate
anomalii ale coagulrii).

Examenul mduvei osoase:
frecvent, mielograma este alb datorit hipercelularitii medulare i a hiper-
vscozitii, astfel nct se impune o biopsie osoas;
mduva este hipercelular, cu infiltraie limfo-plasmocitar nodular sau difuz (n
primul caz prognosticul fiind mai bun), cu predominana aspectului limfocitar.
Coloraia PAS este adesea intens, datorit coninutului crescut de polizaharide n
celulele tumorale. Se semnaleaz o mare heterogenitate morfologic a clonei
maligne, cu aspecte variind de la limfocite mici la limfoplasmocite i plasmocite
mature cu imunglobulin intracitoplasmatic. Aceast heterogenitate este reflectat i
de variabilitatea aspectelor imunofenotipice; n mod invariabil, alturi de IgM de
suprafa i intracitoplasmatic, majoritatea celulelor exprim CD19, CD20, CD22, i
FMC7. CD38, markerul tipic pentru mielom, este prezent numai pe plasmocite.
Markerii tipici pentru LLC (CD5, CD23) sunt exprimai n aproximativ 20-30% din
cazuri;
MW este caracterizat n majoritatea cazurilor prin markerii membranari: IgM
+

sIgD
+/-
CD5
-
, CD10
-
, CD19
+
, CD20
+,
CD22
+
, CD23
-
, CD25
+
, CD27
+
, CD75
-
, CD79
+
,
CD103
-
, CD138
-
, FMC7
+
, BCL-2
+
, BCL-6
-
, PAX-5
+
. n practic, un fenotip sIgM
+

CD5
-
, CD10
-
, CD19
+
, CD20
+
, CD23
-
, asociat cu o infiltrare non-paratrabecular, este
n favoarea unui diagnostic de MW;
biopsia ganglionar evideniaz un ganglion cu arhitectura fie pstrat, fie complet
destructurat prin infiltaia cu celule tumorale cu aspect limfo-plasmocitoid (amestec
de limfocite mici i celule plasmocitoide), limfo-plasmocitic (amestec de lifocite mici
i plasmocite mature) sau polimorf (amestec de limfocite mici, celule plasmocitoide,
plasmocite mature, celule mari transformate, imunoblati).

Examenele biochimice:
vscozitatea sanguin poate fi crescut, VSH mult accelerat, factorul reumatoid
prezent, componenta C4 sczut, CRP crescut;

2
-microglobulina crescut nu este patognomonic, dar indic o mas tumoral
crescut, ca i LDH seric crescut;
ca mobilitate electroforetic, componenta monoclonal este situat ntre i ;
imunelectroforeza precizeaz natura IgM, cu predominana lanului uor .
Concentraia seric variaz ntre 10-120 g/l, i se manifest n 10-20% din cazuri ca o
crioglobulin, iar n 10% din cazuri ca o aglutinin la rece;
706
protein Bence-Jones urinar prezent (> 40% dintre pacieni), ns rar > 1 g/zi;
funcie renal ocazional alterat (creterea creatininei, alterarea ionogramei);
hipercalcemie (3-4% dintre pacieni);
examinarea LCR la pacienii cu alterarea statusului mental poate evidenia
hiperproteinorahie i prezena de IgM monoclonal.

Examene imagistice:
Radiografie toracic infiltrate pulmonare, noduli, pleurezie sau insuficien
cardiac congestiv;
Examen CT abdomino-pelvin adenopatii abdominale i/sau hepatosplenomegalie;
Examen IRM nu este necesar pentru diagnostic.
EVOLUIE
Boala se poate menine stabil timp de ani de zile. n momentul n care a progresat
suficient pentru a deveni manifest n plan clinic i/sau biologic, se impune tratamentul,
n absena cruia se ajunge la insuficien medular i alte complicaii. Evoluia depinde
de sensibilitatea tumoral la tratament.
n evoluia bolii pot aprea diferite complicaii, care sunt i principalele cauze de deces:
complicaii infecioase (deficit imunitar);
alte hemopatii maligne: LMNH imunoblastic, LAM, LMC, SMD (sindrom Richter);
insuficien cardiac, insuficien renal;
accidente vasculare cerebrale;
hemoragii digestive;
amiloidoz secundar.
PROGNOSTIC
hemoglobina < 10 g/dl;
trombocite < 150.000/mm
3
;
leucocite < 4.000/mm
3
;
Prognosticul bolii depinde de o serie de factori cu influen negativ, cum ar fi:
vrsta > 65 ani;
albumina < 40 g/l;
sexul masculin;
rspunsul terapeutic minim/absent.
Aceti factori au permis clasificarea pacienilor n grupe cu risc sczut, intermediar i
crescut, cu supravieuiri la 5 ani de 87%, 62%, i respectiv 25%. Un alt studiu a
demonstrat rolul 2-microglobulinei ca singur factor predictiv pentru supravieuirea fr
boal i cea global [9-13].
Terapia MW vizeaz 2 obiective complicaiile antrenate de prezena paraproteinei, i
tratamentul bolii n sine. Mijloacele terapeutice disponibile sunt plasmafereza, agenii
alkilani, interferon, analogii nucleozidici, CHT n doze mari, splenectomia, rituximab
(anticorp anti-CD20), thalidomid, transplantul medular, i ali ageni noi [15-18].
707
HEMOPATII MALIGNE
Rspunsul terapeutic
Nu exist criterii de rspuns terapeutic uniform acceptate, fiind utilizate, n general, cele
adaptate de la MM i LMNH:
diminuarea peak-ului monoclonal;
reducerea tumorilor limfo-plasmocitare;
pacieni asimptomatici i cu hemogram normal.
La cel de al treilea Workshop Internaional asupra macroglobulinemiei Waldenstrm au
fost formulate criteriile de rspuns [14]:
Rspuns complet (RC) dispariia componentei monoclonale la electroforeza pro-
teinelor serice, fr semne histologice de infiltrare medulo-osoas (<20% limfocite n
mduv), dispariia oricrei organomegalii (adenopatii, spleno-/hepatomegalie) i a
oricrui semn sau simptom legat de boal.
Rspuns parial (RP) reducerea 50% a nivelului proteinei monoclonale serice i a
organomegaliilor; absena oricrui simptom sau semn legat de boala activ
Rspuns minor (RM) o scdere a proteinei monoclonale serice ntre 25-50%, fr
semne sau simptome de boal activ.
Boal stabil o reducere < 25% sau o cretere < 25% a proteinei monoclonale
serice la electroforez, fr progresia organomegaliilor, citopeniei sau a semnelor i
simptomelor semnificative datorate bolii.
Boal progresiv creterea 25% a proteinei monoclonale serice (confirmat de o
a doua electroforez) sau progresia evident a semnelor sau simptomelor atribuite
bolii.
n cele mai multe cazuri nu se obine un rspuns complet, ci doar o diminuare pn la
atingerea unui platou care se menine, n medie, 3-4 ani. Obinerea platoului poate
autoriza ntreruperea temporar a tratamentului. Mediana de supravieuire este de 9 ani
pentru cei cu rspunsuri bune, i de 4 ani la cei fr rspuns.
Modaliti terapeutice
Agenii alkilani
Agenii alkilani n monoterapie sau asociai cu corticoizii au reprezentat principala
terapie sistemic n ultimele 3 decenii; aproximativ jumtate din pacieni au obinut un
rspuns parial i au avut o durat median de supravieuire de aproximativ 60 luni.
Se utilizeaz urmtoarele regimuri [19]:

Clorambucil (Leukeran
; agentul cel mai utilizat, cu aproximativ 50% rspunsuri pariale)

0.1 mg/kg/zi P.O. continuu, sau
0.3 mg/kg/zi P.O. timp de 7 zile, sau
8 mg/m
2
/zi P.O. + prednison 40 mg/m
2
/zi P.O. timp de 10 zile, cu repetare la
fiecare 6 sptmni.

Melfalan 6 mg/m
2
/zi + ciclofosfamid 125 mg/m
2
/zi + prednison 40 mg/m
2
/zi, timp de 7 zile, cu
repetare la 4-6 sptmni

Clorambucil 3 mg/m
2
/zi + prednison 6 mg/m
2
/zi P.O., continuu

Cure de polichimioterapie utilizate n LLC i LMNH: COP, CAP, CVP, CHOP, VBMCP.

708
Analogii nucleozidici
Au fost mult folosii la pacienii cu BW, n terapia de prim linie, cu rspunsuri variind
ntre 38% i 90% [20,21]:

Fludarabina 25 mg/m
2
/zi x 5 zile la fiecare 4 sptmni

2-clorodeoxiadenozina (2-CdA) 0.1 mg/kg/zi timp de 7 zile, 2 cicluri, sau
0.12 mg/kg/zi I.V. (perfuzie 2 ore) timp de 5 zile, 4 cicluri, cu
repetare la fiecare 4 sptmni

Pentru ambele medicamente, numrul optim de cicluri nu este standardizat i rmne a
fi determinat.
Acest tip de tratament ar putea fi de elecie la pacienii cu complicaii severe
(hipervscozitate, pancitopenie, neuropatie sever) i la cei care nu rspund la prima
linie terapeutic, cu ageni alkilani. Studiile au artat o rat a rspunsurilor la
fludarabin de 36% cu 3% RC i o supravieuire median de 84 luni.
Interferon
A fost testat cu oarecare rezultate, dar pe un numr mic de pacieni [22, 24].
Chimioterapie intensiv urmat de autogref cu celule stem
Tratamentul a obinut n studii clinice un procentaj superior de remisiuni complete, fiind
rezervat pacienilor tineri cu prognostic rezervat [23].
Rituximab (MabThera
), un anticorp monoclonal himeric anti-CD20, a fost testat n

studii restrnse (monoterapie la 30 pacieni cu BW ca tratament de a doua/treia linie).
Pacienii au primit n medie 4 perfuzii cu doze de 375 mg/m
2
, obinndu-se o rat de
rspuns parial de 44%, dup o durat median de 3 luni [25,26].
Asocierile de noi ageni: fludarabin+rituximab (FR), fludarabin+ciclofosfamid (FC),
cladribin+ciclofosfamidrituximab i R-CHOP, au antrenat rspunsuri la peste 75%
dintre pacieni.
Thalidomid eficacitate demonstrat n MW. Coleman et al. au comunicat rezultate
pozitive ale asocierii claritromicinei cu thalidomid i dexametazon la pacienii
pretratai [27].
Sildenafil (Viagra
, inhibitor de fosfodiesteraz utilizat n disfuncia erectil)

activitate apoptotic demonstrat asupra celulelor din MW.
Splenectomia
Poate fi util la pacienii rezisteni la tratamentul chimioterapic, prin ndeprtarea unei
surse majore de celule productoare de IgM.
Ali ageni
Oblimersen (oligonucleotid antisens Bcl-2) activitate de modulare a apoptozei n
MW.
Bortezomib (inhibitor proteazomic) 6 rspunsuri pariale din 16 pacieni evaluai.
Transplantul medular
Se afl nc n studiu.
709
HEMOPATII MALIGNE
Se recomand abinerea de la tratament, sub o supraveghere clinico-biologic
periodic, la pacienii asimptomatici, cu componenta monoclonal sczut i stabil,
fr organomegalii, fenomene neurologice, hipervscozitate, anemie, sngerri.
Terapia se va iniia n cazul apariiei semnelor/simptomelor de evolutivitate.
La pacienii simptomatici se va iniia tratamentul chimioterapic. Terapia de prim
linie const n ageni alkilani, analogi nucleozidici, anticorpi monoclonali sau
combinaii ale acestora (nu exist studii randomizate comparative, decizia fiind
individualizat pe baza vrstei, statusului de performan, agresivitii bolii,
manifestrilor paraproteinemiei).
la pacienii care asociaz complicaii severe de la nceput, se utilizeaz analogii
nucleozidici ca tratament de prim linie.
La pacienii rezisteni sau care au reevoluat rapid sub, sau dup tratamentul standard,
se va administra fludarabin sau 2-CdA.
la pacienii tineri se poate apela la chimioterapie high-dose (melfalan 140-200 mg/m
2
sau
ciclofosfamid, asociate cu iradiere corporal total) urmat de autogref.
la pacienii n vrst se poate utiliza rituximab sau noi ageni, experimentali.
Eficacitatea chimioterapiei este monitorizat prin intermediul nivelelor serice de IgM
monoclonal i al evalurii semnelor i simptomelor bolii active

[15-17].
Tratamentul de urgen
Manifestrile sindromului de hipervscozitate reprezint o urgen terapeutic.
Tratamentul de elecie este plasmafereza de urgen, care se bazeaz pe faptul ca
80% din IgM monoclonal se afl n spaiul intravascular. Trebuie ndeprtate
aproximativ 2-4 U de plasm la fiecare 1-2 sptmni, deoarece efectele sunt
temporare; plasma trebuie nlocuit cu albumin i soluii saline. Cel mai adesea,
trebuie ndepartat >50% din cantitatea total de paraprotein pentru a ameliora
semnificativ vscozitatea sangvin i tabloul clinic. Vscozitatea trebuie msurat
nainte i dup plasmaferez.
Chimioterapia trebuie iniiat rapid dup stabilizarea pacientului, pentru a reduce
producia de paraprotein de ctre limfocitele maligne.
Plasmafereza urmat de chimioterapie poate fi indicat i n tratarea manifestrilor de
tip neuropatie periferic, crioglobulinemie sau amiloidoz datorate prezenei IgM
monoclonale, chiar dac valorile serice ale acesteia nu sunt foarte crescute.
Radioterapia se utilizeaz n caz de mase tumorale mari, rezistente la chimioterapie.
Corticoterapia singur poate fi indicat n cazul apariiei de fenomene autoimune
(anemia hemolitic).
Splenectomia se utilizeaz n caz de splin manifest prin volum sau funcie.

Bibliografie
1. Dimopoulos MA, Galani E, Matsouka C. Waldenstrms macroglobulinemia. Hematol Oncol Clin North
Am 1999;13(6):1351-66.
2. Dimopoulos MA, Panayiotidis P, Moulopoulos LA, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: clinical
features, complications, and management. J Clin Oncol 2000;18(1):214-26.
3. Foerster J. Waldenstrm's macroglobulinemia. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, eds. Wintrobe's Clinical
Hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins 1999:2681.
710
4. Merlini G. Waldenstrm's macroglobulinemia: clinical manifestations and prognosis. Hematology 1999:
359.
5. Tricot G. Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In: Hoffman R, ed. Hematology: Basic
principles and practice. 4th ed. New York: Elsevier 2005:1501-1536
6. Groves FD, Travis LB, Devesa SS, et al. Waldenstrms macroglobulinemia: incidence patterns in the
United States, 1988-1994. Cancer 1998;82:1078.
7. Jankovic GM, Colovic MD, Wiernik PH, et al. Multiple karyotypic aberrations in a polymorphous variant
of Waldenstrm macroglobulinemia. Cancer Genet Cytogenet 1999;111:77.
8. Schop RF, Kuehl WM, Van Wier SA, et al. Waldenstrm macroglobulinemia neoplastic cells lack
immunoglobulin heavy chain locus translocations but have frequent 6q deletions. Blood 2002;100:2996.
9. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al: Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: A
report of 167 cases. J Clin Oncol 11:1553, 1993.
10. Morel P, Monconduit M, Jacomy D, et al. Patients with the description of a new scoring system and its
validation on 253 other patients. Blood 2000;96:852.
11. Morel P, Monconduit M, Jacomy D. Prognostic factors in Waldenstrm macroglobulinemia: a report on
232 patients with the description of a new scoring system and its validation on 253 other patients. Blood
2000; 96: 852-58.
12. Facon T, Brouillard M, Duhamel A, et al. Prognostic factors in Waldenstrms macroglobulinemia: a
report of 167 cases. J Clin Oncol 1993;11:1553.
13. Merlini G, Baldini L, Broglia C. Prognostic factors in symptomatic Waldenstrms macroglobulinemia.
Semin Oncol 2003;30:211-215.
14. Kimby E, Treon SP, Anagnostopoulos A. Update on recommendations for assessing response from the
Third International Workshop on Waldenstrms macroblobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma 2006;
6:380-383.
15. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrms
macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on
Waldenstrms Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:116-120.
16. Jonhson SA, Birchall J, Luckie C. Guidelines on the management of Waldenstrm macroglobulinaemia.
Brit Soc Haematol 2006;132:683-697.
17. Gertz M. Waldenstrm macroglobulinemia: a review of therapy. Am J Hematol 2005;79:147-57.
18. Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M. Update on treatment recommendations from the Third International
Workshop on Waldenstrms macroglobulinemia. Blood 2006;107:3442-46.
19. Kyle RA, Greipp PR, Gertz MA, et al. Waldenstrms macroglobulinaemia: a prospective study
comparing daily with intermittent oral chlorambucil. Br J Haematol 2000;108:737.
20. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al. Activity of fludarabine in previously treated
Waldenstrms macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Cooperatif Macroglobulinemie. J Clin
Oncol 1998;16(6):2060-2064.
21. Leblond V, Levy V, Maloisel F, et al. Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the
combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenstrm
macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 2001;98:2640.
22. Quesada JR, Alexanian R, Kurzrock R, et al. Recombinant interferon gamma in hairy cell leukemia,
multiple myeloma, and Waldenstrms macroglobulinemia. Am J Hematol 1988;29(1):1-4.
23. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged
autologous stem cells for Waldenstrms macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;106:115.
24. Anagnostopoulos A, Giralt S. Stem cell transplantation (SCT) for Waldenstrm's macroglobulinemia
(WM). Bone Marrow Transplant 2002;29:943.
25. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Treatment of Waldenstrm's macroglobulinemia with
rituximab. J Clin Oncol 2002;20:2327.
26. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al. Extended rituximab therapy for previously untreated patients
with Waldenstrms macroglobulinemia. Clin Lymphoma 2002;3:163.
27. Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA, et al. Treatment of Waldenstrms macroglobulinemia with
thalidomide. J Clin Oncol 2001;19:3596.

711
HEMOPATII MALIGNE
Sindroamele mielodisplazice

Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor stem (sue)
hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace (citopenii variabile n sngele
periferic, n contrast cu mduva hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc
crescut de transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare
anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1].
EPIDEMIOLOGIE
Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de
ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50 ani. Apariia SMD la copii nu este
excepional, multe cazuri fiind familiale, i majoritatea asociind o monosomie 7.
n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a incidenei bolii, evaluat actual la 3-15
cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-70 ani, i 15-50 cazuri/100.000
locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2].
ETIOLOGIE
n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de novo), dar la
20% dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau
industriale, sau n contextul unor anomalii constituionale la copii (SMD secundare):
Tratamentul antineoplazic:
712
Ageni chimici din mediu sau profesionali:
Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri patologice a unei
celulei stem mieloide normale. Faptul c SMD se transform foarte rar n leucemie
acut limfoblastic (LAL) sugereaz c celula implicat n procesul de transformare
displazic este o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la
celula displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei
rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o
hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n
celulele hematopoietice) ineficient, procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21].
Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM) care survin
dup tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o faz de SMD. Cel
mai adesea, sunt implicai agenii alkilani, mai ales n administrare continu pe durate
mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui
cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni care au suferit un
transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH,
datorit tratamentului de condiionare (iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7].
Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia de SMD i
leucemii acute precedate de SMD. Date mai puin concludente sunt disponibile pentru
expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9].
Boli constituionale la copil:
La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a unor boli
constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond,
neurofibromatoz); se asociaz frecvent monosomia 7.
Patogenie
Sindroame mielodisplazice
Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut.
Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu
citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost
documentat n celulele CD34
+
medulare [19].
Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al
cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic.
Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii
eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie.
n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele
mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare
afectat [1].
Citogenetic
Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50%
dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13].
Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu risc evolutiv
crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q))
predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n cazurile de AREB,
AREB-t.
n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7, translocaiile, anomaliile
complexe.

TABEL 12-65. Anomaliile de cariotip n SMD

Anomalii Inciden aproximativ (%)
SMD de novo SMD secundare
Deleii pariale
Del 5q 20 20
t(7;17)(q11;p11) 1-2 2
Del 20q 3-4 <1
Del 7q 1-2 10
Del 11q 2-3 <1
Del 12p 1-2 3-4

Pierderi cromosomiale
Monosomie 7 10-15 50
Pierderea crs Y 3-4 10
Monosomie 17 3 5-7

Ctiguri cromosomiale
Trisomie 8 10-15 10
Trisomie 11 3 1
Trisomie 21 2 1

Translocaii
t(3;3)(q21;q26) 1-2 3
t(1;7)(p11;p11) <1 4-5
t(5;17)(q11;p11) 1-2 4-5

Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20 50

713
HEMOPATII MALIGNE
Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu:
cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la aproape 1/2 din
cazuri, aparent datorit incapacitii clonei neoplazice de a se divide n cultur;
anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune;
translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd
PDGFR- au fost identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar
cronic [LMMC]) [14];
anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic)
plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar
anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd
un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau
haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y,
deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n:
afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q);
implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q);
implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q).
cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu cel mai
nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD i LAM; cazurile de SMD cu
cariotip complex au ans mai mare de a evolua ctre LAM [16].
Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic independent, ct i un
factor predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10].
Imunologie
La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care afecteaz toate
elementele participante la realizarea rspunsului imunitar:
Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales n LMMC),
sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de globuline monoclonale
(unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot
fi prezente anomalii funcionale ale LyB.
Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea predominant a CD4
+
,
asociind i anomalii funcionale.
Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional
Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n clona patologic,
ceea ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia de prezentare a antigenului i de
secreie citokinic [22,23].
Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin:
Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gram-negativi,
bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale sunt rare.
Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate, sarcoidoz,
granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom Behet, sindrom Sweet,
eritem nodos, sindrom Sjgren, lupus eritematos sistemic, spondilit anchilozant,
fasciit cu eozinofile.
Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi antitrombocitari
(20%), care poate rspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.)
Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de imunoglobuline).
714
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a frotiului din
sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei osoase, i se stabilete pe o
combinaie de trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De obicei, diagnosticul
este de excludere, impunnd infirmarea carenei n vitamina B
12
sau folai, expunerii la
metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie
(inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].
anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie
sideroblastic; pe frotiu pot fi evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai.
Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena anemiei;
numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu
subtipul de SMD 80% din pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm
3
,
este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti pacieni se pot prezenta cu leucocitoz
100.000/mm
3
. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaie i/sau
hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea
mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite
i blati. Muli pacieni prezint limfopenie (subpopulaia CD4
+
sczut, subpopulaia
CD8
+
normal / uor crescut). Celulele NK pot fi sczute, cu activitate deficitar;
Examen clinic
SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor).
Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de
hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip
general ca inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la
citopenii periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice:
sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la
confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici;
infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i
afectrii funciei neutrofilelor;
sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la
traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC
splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie
(5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri);
afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma
gangrenosum.
Hemograma:
trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, <25% din
cazuri n LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice i funcionale;
pancitopenie (35% din cazuri).

Examenul morfologic:
Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la examenul n
microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare, dat fiind expansiunea
monoclonal a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de
difereniere i maturare avnd drept consecin citopenia periferic.

715
HEMOPATII MALIGNE
TABEL 12-66. Caracterele displazice n SMD

Mielodisplazia Mduva osoas Sngele periferic
Diseritropoieza Multinuclearitate
Fragmente nucleare
Aspecte megaloblastoide
Anomalii citoplasmatice
Sideroblati inelari
Hipercelularitate
Anizocitoz
Poikilocitoz
Macrocitoz
Elemente nucleate
Disgranulopoieza Anomalii nucleare
- hipolobulare
- bastoane nucleare
- nuclei n inel
Hipogranulaie
Anomalii nucleare (aceleai)
Hipogranulaie

Dismegacariopoieza

Micromegacariocite
Forme gigante mononucleare
Nuclei multipli mici
Numr sczut

Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare

De obicei, mduva este normo-/hiperplazic, cu excepia unei variante cu hipoplazie
medular. Anomaliile calitative sunt acelea care predomin, i nu cele cantitative.
Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s se determine
procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas, care reprezint un factor
important de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i riscul de evoluie spre o
leucemie acut. n funcie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate
fi stratificat pe trei nivele.
Tipul III peste 20 de granulaii azurofile.
Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i II. Celulele
blastice au, n majoritatea cazurilor, morfologie i imunofenotip mieloblastic (CD13
+
,
CD14
+
, CD33
+
, peroxidaz
+
); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide
(TdT
+
, CD19
+
, CD10
+
) sau bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem
(CD34
+
) mai frecvent dect cei din LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P
codat de gena multirezistenei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce
explic, n parte, rezistena mai mare la chimioterapie fa de LAM de novo.
Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blati:
Tipul I celule asemntoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte
lax, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, i o citoplasm uor bazofil, fr zona Golgi;
granulaiile azurofile, ca i corpii Auer, sunt ntotdeauna absente.
Tipul II cteva granulaii azurofile, i raport nucleo-citoplasmatic mai mic.
Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu
blati de tipul III au un prognostic mai rezervat.

Biopsia osoas
Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n evaluarea:
celularitii medulare
modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor
imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP)
fibrozei medulare
prezenei de infiltraii focale cu celule blastice
716
Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15%
din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la
care srcia celular la nivelul mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme
n recunoaterea semnelor de dispoiez.

Analiza citogenetic
Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli clonale, ajutnd la
diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive, i avnd valoare prognostic.
Analiza citogenetic se va realiza la toi pacienii la care este indicat examenul medular.

n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza anamnezei, i mai
ales a aspectului citologic al sngelui periferic i mduvei.
Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu:
anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie medular, mai ales
n formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina B
12
i acid folic);
Anemia refractar (AR)
Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual
nsoit de trombocitopenie i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate,
anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau nsoite de semne de disgranulopoiez/
dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1% n periferie
i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm
3
, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n
mai puin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.
modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol,
tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool, intoxicaii cu plumb/benzen;
modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal, colagenoze;
modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV.
Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele mieloproliferative
(LMC, osteomielofibroza).
CLASIFICARE
Clasificarea FAB
Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a
SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic i terapeutic. Pentru definirea celor
5 subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n
sngele periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite
din snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Anemia refractar sideroblastic (ARS)
Aspectul clinic, prognostic i morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de
sideroblati depete 15%. Anomaliile de digranulopoiez i dismegacariopoiez sunt mai rare,
iar anemia este mai frecvent izolat; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezent
n 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) i, n general, nu
antreneaz un prognostic rezervat. Complicaia principal o reprezint necesarul transfuzional
mare, cu risc crescut de hemocromatoz secundar.
717
HEMOPATII MALIGNE
Anemia refractar cu exces de blati (AREB)
Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati medulari (5-20%), dar cu
prezen n sngele periferic <5%. Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i
hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i semnele datorate citopeniilor sunt evidente.
Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ
(monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj
mai mare (44%) de evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.
Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)
Caracteristicile care permit ncadrarea n aceast form de SMD sunt: blatii medulari prezeni n
proporie de 21-30% i/sau blati periferici >5%, cu corpi Auer prezeni (indiferent de procentajul
medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente n peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai
rezervat, majoritatea evolund spre LAM.
Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC)
Elementul definitoriu pentru aceast form este prezena monocitelor n sngele periferic
>1.000/mm
3
, eventual cu trsturi displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea
bazofiliei). Displazia este prezent pe toate cele trei linii, dar mai puin sever. Blatii medulari nu
depesc 5%. Survine la vrste mai naintate dect celelalte SMD. n plan clinic, aceast form se
caracterizeaz prin splenomegalie, tendina la formare de exudate ale seroaselor, i infiltrri
tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se nregistreaz o cretere a incidenei
fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), i prezena mai
frecvent a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenial cu un sindrom mieloproliferativ.

TABEL 12-67. Clasificarea FAB a SMD

Tip AR ARS AREB AREB-t LMMC
Frecven (%) 30 5-10 15-20 10 <10
Blati circulani (%) <1 <1 <5 >5 <5
Blati medulari (%) <5 <5 5-20 20-30 <20
Sideroblati n inel (%) <15 >15 <15 <15 <15
Corpusculi Auer (+/)
Monocite (x 10
3
/mm
3
) <1 <1 <1 <1 >1
Evoluie ctre LAM (%) 12 8 44 60 14
Supravieuire (luni) 48-60 50 11-15 5-9 20

Clasificare FAB include LAM i SMD, diagnosticul de LAM necesitnd prezena a
>30% blati medulari sau n snge; restul pacienilor sunt ncadrai n grupul
mielodisplaziei. Cu excepia ARS i LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt
stratificate potrivit procentajului de blati n snge sau mduv. Clasificarea FAB a dus
la ameliorarea diagnosticului SMD, servind i ca factor prognostic. Totui, exist
variaii considerabile n interiorul grupurilor n privina supravieuirii i evoluiei.
Clasificarea OMS
Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD,
care difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a fost identificat ca o tehnic
important i independent n diagnosticul i n evaluarea prognostic a SMD. n al
doilea rnd, anumite subtipuri (LMMC i AREB-t) au fost reclasificate i au fost create
subtipuri noi: citopenia refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD neclasificabil
(SMD-n), sindromul 5q.
718
Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili
diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru
diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele condiii:
absena altor cauze de displazie;
persistena displaziei cel puin 6 luni.
Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei
i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale
(inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care
caracterizeaz SMD [29,30].
LMMC
Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre
LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie
semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu
hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c
prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai
afeciuni i nu ca entiti separate.
OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent:
sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a
individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin
t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul
tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie
(TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes
tratamentul cu imatinib.
AREB-t
Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice
similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n
grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost
cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip
leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii
asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai
de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice
distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, rspunsurile terapeutice pot diferi ntre
cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30%
cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie
s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii,
statusul de performan.
SMD-n
Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz
n nici un alt subtip, ca SMD-n.
CRDM
Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n
mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB.
Sindromul 5q
Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din
cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q
este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei
asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31].
719
HEMOPATII MALIGNE
Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii:
SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la
diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic
care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea
marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza
fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent
n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii
refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este
constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu
excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia
necesarului transfuzional mare i riscului de hemocromatoz secundar (supravieuire
median de aproximativ 60 luni).
SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i
recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind
semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB i AREB-t.
Prognosticul este nefavorabil (supravieuire median 10-12 luni).
Forme variante
SMD secundare tratamentelor citostatice
Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i <5% blati
medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe baz de
ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n
cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip
anormal, anomalia depinznd de tratamentul anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n
timp ce inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3
din cazuri sunt neclasificabile citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut de
blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre LAM i rezisten la tratament.
LAM cu displazie trilinear
Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau aprute n evoluia unui SMD prezint
displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rat de remisiune cu 20% mai
mic). n plus, prezena displaziilor dup obinerea remisiunii indic un risc crescut de recdere.
SMD n contextul infeciei cu HIV
Aspectul este similar SMD de novo, fr creterea riscului de transformare n LA.
SMD cu mielofibroz
Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD
cu mielofibroz reprezint 5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest
prin pancitopenie, organomegalie minim, mduv hipercelular cu fibroz important, displazie
pe toate liniile (mai ales dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd o median de
supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul diferenial cu mielofibroza acut, LA cu
megacariocite (absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid (absena
splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblasto-mielemiei) [32,34].
SMD hipocelular
10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezint mduv hipoplazic,
cu celularitate sczut (25-30%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre
deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin sczut i apiratul medular srac fac dificil
identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil diferenierea de o
anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte boli ce evolueaz cu mduv hipocelular
(LA aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].
720
SMD la copil
SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestrile clinico-biologice
fiind similare cu ale adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb
LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent dect la adult. n plan citogenetic, cel mai
frecvent apare monosomia 7 (40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat
adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).
EVOLUIE I PROGNOSTIC
SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz riscul crescut
(10-40%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluie spre leucemie acut
(cel mai adesea LAM). Supravieuirea median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni
n AR i 21-76 luni n ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t.
Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra evoluiei spre LAM i
a supravieuirii, civa sunt independeni, fiind suficieni n practic: procentul de blati
medulari, importana citopeniei periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului.
Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de
scor prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia este scorul Lille [35,36,37].

TABEL 12-68. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]

Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI)
Valoarea prognostic a factorilor de risc 0 0.5-1.0 1.5-2.0 2.5
Blati medulari (%) <5 5-10 11-20 21-30
Cariotip* (semnificaie) Normal Bun Intermediar Ru
Citopenie (numr de linii)** 0 1 2 3

*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y / 5q / 20q izolat; ru, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7;
intermediar, toate celelalte anomalii.
**Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm
3
, Tr <100.000//mm
3
.

Grupa de risc Scor Supravieuire median (luni) Evoluie spre LAM (ani)*
Sczut 0 67 9.4
Intermediar-1 0.5-1 42 3.3
Intemediar-2 1.5-2 15 1.1
nalt 2.5 5 0.2

* Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM.

Scorul prognostic Lille
Blati medulari Trombocite Cariotip
Valoarea prognotic a factorilor de risc
0: <5% 0: Tr >75.000/mm
3
0: normal, diploid, sau anomalii unice
1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm
3
1: anomalii complexe ( 3 crs implicai)
2: >10%

Grupa de risc Scor Supravieuire median (luni) Evoluie spre LAM (%)
Sczut 0 55 14
Intermediar 1-2 24 32
Crescut 3-4 6 60

721
HEMOPATII MALIGNE
Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ:
amnarea momentului transformrii n leucemie acut;
rat sporit a rspunsurilor (clar definite);
ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional;
scderea incidenei complicaiilor infecioase;
ameliorarea calitii vieii.
Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic
(SSPI), vrsta i statusul de performan ale pacientului, acestea avnd o influen
determinant asupra toleranei fa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n
timpul unei faze stabile a bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces
infecios activ).
Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni
(urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este
stabil sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40].
Rspunsul la tratament
Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate,
terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor
de rspuns standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working
Group (IMDSWG) [41]:
Remisiune complet (RC)
Evaluare medular: <5% mieloblati, cu maturaia normal a tuturor liniilor celulare, fr
semne de displazie. Cnd precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare
nucleate, procentajul de blati se bazeaz pe toate celulele nucleate; n caz contrar, acesta
se raporteaz la celulele non-eritroide.
Evaluarea sngelui periferic: Hb >11 g/dl (fr transfuzii i fr EPO, persistent >2 luni),
PMN >1.500/mm
3
(fr CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm
3
(fr factor de
cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie.
Remisiune parial (RP)
Toate criteriile de la RC, cu excepia de mai jos:
Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai
puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante.
Boal stabil
Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni.
Eec terapeutic
Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea
procentajului de blati medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).
Recdere dup RC/RP
Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii:
Revenirea la procentul de blati medulari preterapeutic;
Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP;
Reducerea Hb cu 2 g/dl;
Dependen transfuzional.
722
Progresia bolii
<5% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >5%;
5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10%;
Rspuns trombocitar (RT)
Major: cretere absolut a Tr >30.000/mm
3
(100%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr
<100.000/mm
3
); stabilizarea valorii Tr i independen transfuzional (pacieni
dependeni de transfuzii de mas trombocitar).
Minor: cretere absolut a valorii Tr de 10.000-30.000/mm
3
(>50%) (pacieni cu nivel
preterapeutic al Tr <100.000/mm
3
).
Rspuns neutrofilic (RN)
Major: cretere absolut a PMN >500/mm
3
(100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm
3
).
Minor: cretere absolut a PMN <500/mm
3
(50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm
3
).
10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20%;
>20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30%;
Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul
maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional.
Transformarea bolii
transformarea n LA (>30% blati medulari).
Rspuns citogenetic
Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic:
Major: nici o anomalie citogenetic detectabil, dac existau preterapeutic;
Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH).
Beneficiu clinic
Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):
ameliorarea calitii vieii n termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali.
Rspuns hematologic (RH)
Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi texprimat prin
numrul de linii influenate pozitiv la fiecare individ.
Rspuns eritrocitar (RE)
Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl);
independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de snge);
Minor: cretere a Hb cu 1-2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl);
scderea necesarului transfuzional cu 50% (pacieni dependeni de transfuzii de snge).
Progresie/recdere dup RH
Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul
maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional
Tratamentul de susinere
Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la
pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu prognostic rezervat a cror
vrst sau status general contraindic utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul
principal este de a reduce morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp o
calitate a vieii corespunztoare. Terapia de susinere const n administrarea de produse
sangvine i a antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier i a
factorilor de cretere hematopoietici.
723
HEMOPATII MALIGNE
Tratamentul anemiei
La diagnostic, aproximativ 80% din pacienii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl),
datorat, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar i altor factori (deficite nutriionale,
hemoragii, hemoliz i infecii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD
trebuie s includ i alte cauze de anemie, dozri de fier, vitamin B
12
i folai; dup
excluderea sau asigurarea unui tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n
vedere terapia anemiei datorate SMD.
Chelatorii de fier
Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre
pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n timp, ncrcarea
organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin (generat cnd capacitatea de legare a
transferinei este depit) se combin cu O
2
pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce
antreneaz peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i a
organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42].
Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacienii cu SMD (terapia
chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO):
Indicaii

Transfuziile de mas eritrocitar
Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de concentrat eritrocitar,
administrat, n general, cnd pacientul este simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl
(valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece
trebuie avut n vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul
fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie transfuzai pentru a
permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate a vieii i o activitate fizic i
intelectual corespunztoare.
Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferin
deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule stem hematopoietice se
prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la ali donatori dect
cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa).

: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat eritrocitar, la care se
ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritin seric >2.500 mcg/l.
Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7 zile/sptmn; o form
alternativ de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorit T
1/2
scurt al DFO,
administrarea n bolus I.V. nu este util n suprancrcrile mariale cronice.
Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi
(dup instalarea perfuziei de DFO).
Monitorizare: Se recomand scderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dac
concentraia seric de feritin scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redus
(25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie i examen oftalmologic nainte de
nceperea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puin anual. Se va urmri
funcia cardiac, hepatic, pancreatic.
Datorit dificultilor logistice de administrare a DFO i complianei sczute a
pacienilor la acest tratament, au aprut 2 forme cu administrare oral: deferiprone/L1 i
deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA.

724
Factorii de cretere
Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF) promoveaz creterea i
diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind i inhibitori puternici ai apoptozei.
EPO poate ameliora nivelul Hb, reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la
aproximativ 20-25% dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat
mai mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de transfuzii este c
evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze sczute de G-CSF acioneaz
sinergic, stimulnd rata rspunsurilor eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB),
prin inhibarea puternic a eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n
eritroblatii ARS [43-45].
Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd informaii
despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 uniti/lun) i nivelul seric al EPO
(</> 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut i nivel
crescut al EPO) au o probabilitate sczut de a rspunde la tratament [12].
Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie / transplant de celule
stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i
nivel bazal de EPO <200 U/l (msurat la nadirul nivelului Hb la pacienii dependeni
de transfuzii) monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 sptmni:
Non-responderi asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele
pentru nc 6 sptmni. Doza de G-CSF trebuie crescut sptmnal, de la 75 mcg/zi la
150 mcg/zi i apoi la 300 mcg/zi, pentru a menine GA ntre 6.000-10.000/mm
3
.
Responderi odat ce rspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi
3 administrri sptmnale, iar G-CSF (dac au fost utilizai) la 3 administrri
sptmnale, la 4 sptmni interval, pn se ajunge la doza minim eficient.
Pacienii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l i necesar
transfuzional <2 uniti/lun utilizarea de la nceput a combinaiei EPO+G-CSF n
aceleai doze, cu recomandarea de a crete doza de EPO dup 6 sptmni la
non-responderi, pentru alte 6 sptmni.
Dei majoritatea pacienilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare
sau absorbie intestinal crescut), unii pot avea deficit marial se vor verifica
depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dac acestea sunt inadecvate, se
recomand suplimentarea fierului pentru a nu se altera rspunsul la EPO.
Deoarece rspunsul la EPO este ntrziat, tratamentul trebuie continuat cel puin 8
sptmni nainte de a afirma eecul. Dei este eficace, tratamentul rmne costisitor.
Tratamentul trombocitopeniei
Trombocitopenia este mai puin frecvent dect anemia la pacienii mielodisplazici, dar
cei aflai n stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronic sever i sngerri la
nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (n SNC sau gastro-intestinale).
La pacieni cu trombocitopenie sever, manifest clinic, se va recurge la terapie de
substituie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat i iradiat
nainte de utilizare. Se recomand ca transfuziile s in seama de manifestrile
clinice, i nu de cifra trombocitar. La pacienii cu necesar transfuzional crescut se
impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea
aloimunizrilor, reaciilor de incompatibilitate i ineficacitii transfuzionale.
Utilizarea de ageni antifibrinolitici se indic la pacientul trombocitopenic care
sngereaz n ciuda transfuziilor.
725
HEMOPATII MALIGNE
Nu exist nici un factor de cretere trombocitar cu utilitate clinic. Trombopoietina
(hormonul homeostatic responsabil pentru meninerea cifrei trombocitare n limite
normale), este crescut la pacienii cu SMD, astfel nct rspunsul la doze
farmacologice de protein recombinat pare improbabil; studiile cu trombopoietin
nativ i pegilat au fost un eec.
Interleukina 11 (IL-11) glicoprotein produs de limfocite, fibroblati i celulele
epiteliale induce proliferare, difereniere i maturare a progenitorilor trombocitari
prin promovarea intrrii lor n ciclul celular i scurtarea duratei acestuia. IL-11
recombinant uman este utilizat n terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-
terapeutice n doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de cte 2 sptmni, la 2
sptmni interval.
Tratamentul neutropeniei i infeciilor
La pacienii cu SMD, deficitul cantitativ i calitativ al liniei neutrofilice antreneaz un
risc infecios crescut, constituind o cauz major de morbiditate i mortalitate. Nu exist
suficiente date care s susin utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu
granulocite, i nici a antibioticelor la pacienii cu SMD.
La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru
larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic. Dac perioada de
neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori de cretere pentru scurtarea ei.
Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat creterea relativ
rapid (<1 sptmn) a numrului de PMN n sngele periferic (75% din cazuri), i
ameliorarea funciei acestora. Efectul stimulant se exercit att asupra hematopoiezei
normale, ct i celei clonale, totui se pare c nu favorizeaz transformarea n leucemie
acut dect la pacienii cu exces de blati medulari (AREB-t).
Indicaii: pacienii cu neutropenie i cu infecii repetitive, fie n cursul episoadelor
infecioase (pentru scurtarea duratei lor), fie n administrare continu n doze mici (n scop
profilactic); dup chimioterapia (CHT) n doze mici / intensiv (pentru reducerea
perioadei de neutropenie post-terapeutic); n asociere cu CHT (pentru recrutarea de
celule clonale, n vederea creterii sensibilitii la aciunea citostaticelor); pentru
recrutarea de celule sue circulante n vederea autogrefei; n perioada post-allo-/ autogref
(pentru scurtarea perioadei de aplazie).
Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m
2
/zi
Precauii: utilizarea mai ndelungat se va face sub supravegherea procentului de blati
medulari; nu se vor folosi ca medicaie unic la cei cu blastoz medular >20%; nu se vor
folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).
Chimioterapia n doze mici
Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme: 3-10
mg/m
2
/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a
induce un proces de difereniere normal pe clona patologic. Eficacitatea a fost
limitat (rspuns doar la 30% dintre pacieni, n mare parte parial i cu o durat
medie de 12-18 luni, fr ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab
efectului citotoxic. Acest tratament nu se recomand dect stadiilor AREB, AREB-t,
LMMC.
Terapia non-intensiv
Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile.
726
Terapia imunosupresiv
Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rat a
rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii multiple.
Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de
pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile fiind semnificativ asociate cu
pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr (< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt.
Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice la 60% dintre
pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi ai rspunsului par a fi aceiai
ca pentru GAT, dar amplitudinea rspunsului este mai mic [46].
Agenii manipulatori ai micromediului medular
Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular (celule
endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune efectoare i unele citokine
elaborate de acestea) n patogenia SMD i meninerea clonei neoplazice.
Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu LAM i SMD.
Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice (VEGF) n creterea celulelor
neoplazice, prin intermediul microvascularizaiei.
n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul unei mduve
hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute, probabil datorit secreiei
de ctre celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF).
Aceste constatri au condus la ideea utilizrii unor molecule cu rol antiangiogenic i
antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD.
Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea i inhibarea
angiogenezei. A fost folosit la pacienii cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n
doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic
sczut. Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului transfuzional
la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut. Rspunsul este predominant
eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni
care nu au rspuns la EPO [46].
Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic dect
acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este activ n unele subgrupe de
pacieni cu SMD, n special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente
sugereaz c aproximativ 40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i
amelioreaz cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47].
Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile celulare
hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/sptmn, 2
sptmni, cu 2 sptmni de pauz terapeutic au determinat scderea necesarului
transfuzional, dup 8-12 sptmni de tratament.
Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu.
Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd diferenierii
mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre pacienii cu LAM i la 20-
50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i AREB-t, blastoz medular crescut,
cariotip anormal) simpli / conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi
radioactivi, pot constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i
SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst).
727
HEMOPATII MALIGNE
Agenii difereniatori
Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de difereniere
fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea etapelor intermediare pn la
stadiile mature, cu caractere morfo-funcionale normale.
Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m
2
/zi) i acidul all-trans-retinoic
(ATRA) 45 (10-250) mg/m
2
/zi au obinut rezultate mediocre.
1,25-dihidroxivitamina D
3
0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce diferenierea,
antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar
cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariia hipercalcemiei.
Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2-deoxicitidina
(decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea unor GST-cheie n SMD.
5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), i-a demonstrat (studii de faz
III) rolul n scderea riscului de transformare leucemic, ameliorarea calitii vieii i
chiar a supravieuirii. Tratamentul (75 mg/m
2
/zi S.C. x 7 zile/lun, 4-6 cicluri) este indicat
la pacienii cu SMD cu forma progresiv sau cu risc relativ crescut, obinnd rspunsuri
hematologice n 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49].
5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m
2
I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive
la fiecare 6 sptmni (10 cicluri) a antrenat rezultate ncurajatoare la pacienii cu SMD
cu risc relativ crescut (conversie citogenetic 30%, rspuns global 49%, rat de rspuns
64%). Deoarece are o toxicitate redus, se are n vedere utilizarea i la pacienii cu risc
relativ sczut [50].
Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni pariale sau
complete dup 6-12 luni de tratament.
Modularea epigenetic
Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte puternic n
procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia unor noi inte terapeutice,
cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene supresoare de tumori (GST) silenioase n
SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietic.
Barierele structurale n calea transcripiei rezult fie din suprametilarea ADN, fie din
subacetilarea histonelor asociate ADN.
Statusul de acetilare al histonelor joac un rol cheie n reglarea transcripiei genelor i
este strns legat de metilarea ADN. Creterea activitii histon-deacetilazei
(increased histone deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea
epigenetic a expresiei GST n SMD.
Acidul valproic, inhibitor al deacetilrii histonei administrat P.O., n combinaie cu
ATRA, pare a fi eficient la un numr limitat de pacieni cu SMD i leucemie.
Terapia intensiv
Chimioterapia intensiv
Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii),
permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung.
Este rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece
biologia SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea,
protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari;
rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata
aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de decese toxice este superior.
728
Rspunsul terapeutic pare influenat de:
Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani;
Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati medulari (AREB-t
rspunde cel mai bine);
Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM;
Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor defavorabile
(monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe);
Expresia genei MDR (multi-drug resistance);
Prezena de mutaii n gena p53;
Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin favorabil dect
cele de novo.
Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni:
intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C high-dose)
asociind factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse
ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 n faza S.
asocieri cu alte citostatice:
fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA)
fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG)
mitoxantron + etoposid
ageni reversori ai genei MDR (chinina), n asociere cu ara-C high-dose.
Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa
Alogrefa de celule sue hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu
potenial curativ la pacienii cu SMD, i reprezint o indicaie de elecie la pacienii
tineri. Aproximativ 40% dintre pacienii alogrefai (de la un donor familial identic
HLA) au intrat n remisiuni complete durabile. Amintim, totui, existena a dou limitri
ale alogrefei: vrsta pacienilor (SMD survine adesea la vrste superioare celei
grefabile) i existena unui donor potenial n fratria bolnavului.
Rezultatele depind de subtipul SMD, vrst, anomaliile citogenetice, procentul de blati
n mduv, intervalul de timp de la diagnostic pn la gref (se prefer efectuarea grefei
n cursul primului an de la diagnostic), SSPI.
Pacienii <40 ani par a rspunde mai bine, i au supravieuire superioar.
Pacienii cu AR/ARS obin rate crescute de rspuns, cu procent sczut de recderi i
durat de supravieuire crescut. Rspunsul la pacienii cu AREB i AREB-t este mai
puin bun, mai ales datorit procentului crescut de recderi, dar ACSH reprezint
singurul tratament care ofer anse de vindecare, ca i n LMMC. Transformarea n
LA scade considerabil ansa unui rspuns terapeutic bun.
Anomaliile de cariotip par a nu influena rspunsul la alogref, dar antreneaz un
procentaj superior de recderi, mai ales la pacienii cu blastoz medular crescut
(AREB, AREB-t).
Complicaiile post-gref, mai ales reacia gref-contra-gazd, sunt mai frecvente n
SMD dect n LAM.
SSPI este un factor de prognostic important, influennd durata de supravieuire fr
boal la 5 ani (IPS sczut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).
729
HEMOPATII MALIGNE
Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup
stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se
prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie
gref-contra-boal mai intens, o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene
crescute a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea
pretransplant a GAT).
Reacia gref-contra-boal poate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule
limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor, mai
ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei.
Regimuri intensive de condiionare pentru gref:
iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg +
ciclofosfamid 120 mg/kg;
TBI + ciclofosfamid;
busulfan + ciclofosfamid.
Regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei:
Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg +
metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd);
MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m
2
/zi + busulfan 130 mg/m
2
/zi I.V. x 4 zile;
FAI: fludarabin 120 mg/m
2
+ ara-C 4 g/m
2
+ idarubicin 36 mg/m
2
;
FM: fludarabin 100-150 mg/m
2
+ melfalan 140-180 mg/m
2
.
Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparinnd diferitelor categorii, ar
putea ameliora rspunsul. Astfel de asocieri sunt n studiu:
acid 13-cis-retinoic 60 mg/m
2
/zi + ara-C 5 mg/m
2
/12h, 14 zile/lun
interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamin D
3

ATRA 45 mg/m
2
/zi, 12 sptmni + G-CSF 5 g/kg/zi
Momentul grefei, n raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc:
pacienii cu exces de blati medulari, citopenii severe (cu excepia unei anemii
izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7, 8+, anomalii complexe) trebuie grefai
rapid, atunci cnd exist donor;
pacienii fr exces de blati i cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor
primi terapie de susinere, vor fi supravegheai periodic i grefai doar n caz de
evoluie spre o form mai agresiv.
n absena unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator nenrudit, sau
chiar la autogref.
Autogrefa
Se afl nc n studiu, datorit riscului potenial de contaminare a grefonului cu celule
stem hematopoietice clonale patologice, chiar i la pacienii cu remisiune complet
post-chimioterapie. Totui, unele studii susin existena celulelor reziduale policlonale
normale, care pot fi recoltate i autogrefate.
Se aplic, n general, doar dup obinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de
condiionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sngele
periferic (citaferez), fie n faz stabil, fie dup CHT asociat cu un factor de cretere.
n acest ultim caz rezultatele sunt mai puin bune, cu anse crescute de reevoluie a bolii
[1,51-54].
Combinaii terapeutice
ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3
730
Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia terapeutic n SMD.
Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil s amelioreze
hematopoieza ineficace, i deci evoluia i prognosticul bolii. Singurul tratament cu
potenial curativ este alogrefa medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr
redus de cazuri. Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere.
Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s beneficieze de
o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o stratificare iniial a pacienilor n
funcie de citopeniile semnificative, n dou mari grupe:
cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i intermediar-1;
cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i crescut.
innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup, obiectivul terapeutic major este
ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al doilea, scopul este modificarea evoluiei
bolii. Rspunsul citogenetic i ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani.
La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioad de
supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch and wait). Atunci cnd este
posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la pacienii cu forme mai avansate de boal,
pentru a atinge o faz de stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)
Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n considerare a
dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia.
Pacienii cu SSPI sczut
Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate.
Pacienii cu SSPI Intermediar-1
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai pentru alogref ct mai rapid dup diagnostic.
Dac sunt eligibili i au un donor disponibil, se recomand ca toi pacienii <50 ani s fac
grefa cu condiionare intensiv, iar pacienii ntre 50-65 ani s fie orientai spre gref cu
condiionare non-mieloablativ.
Pacienii fr donor familial, dar cu donor nenrudit disponibil trebuie recomandai pentru
gref mieloablativ (<40 ani) sau non-mieloablativ (>40 ani), dei mortalitatea legat de
grefa n aceste situaii rmne ridicat. CHT intensiv citoreductiv pre-gref nu este
recomandat.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru gref trebuie orientai spre terapie de
susinere sau cu factori de cretere.
Pacienii cu anomalii citogenetice de tip 5q trebuie s primeasc lenalidomid.
Pacienii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie s primeasc terapie cu
EPO uman recombinant G-CSF.
Pacienii care nu rspund la aceast combinaie trebuie dirijai spre studii clinice cu
azacitidin, decitabin, sau alte preparate noi.
Pacienii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluai pentru prezena
HLA-DR15. Pacienii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT
i/sau ciclosporin; non-responderii, ca i pacienii HLA-DR15, vor primi terapia cu
azacitidin/decitabin sau nclui studii clinice.
Pacienii cu alte citopenii severe, n special trombocitopenie manifest, vor urma
terapie cu azacitidin/decitabin; non-responderii vor primi terapie cu GAT.
731
HEMOPATII MALIGNE
Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)
Decizia terapeutic la pacienii cu risc crescut este dependent de faptul c acetia sunt
sau nu candidai la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensiv). Parametrii clinici
care se iau n discuie pentru evaluarea acestei posibiliti sunt vrsta pacientului,
statusul de performan, prezena sau absena unor comorbiditi majore. Terapia de
susinere va fi administrat tuturor pacienilor.
Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai rapid pentru alogrefa de celule stem.
Transplantul trebuie luat n considerare numai pentru cei care rspund la CHT de
inducie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienilor care nu rspund la
terapia de inducie este foarte rezervat. Pentru pacienii <65 ani, eligibili pentru
alotransplant i care rspund la CHT se recomand terapie de consolidare postgref.
Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru alogref sunt orientai spre CHT
intensiv (cu protocoale ca n LAM) fr gref. Diferite studii sugereaz c dintre toi
pacienii cu SMD cu risc crescut (SSPI INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blati
medulari) i fr un factor de prognostic advers independent (cariotip, vrst, status
de performan, durata bolii anterioar terapiei) rspund cel mai bine la CHT
intensiv.

Bibliografie
1. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E,
Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone,
2005:1195-1208.
2. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385.
3. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid
leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61.
4. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and
cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987;
70:1412.
5. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol
1987;14(4):435-443.
6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary
myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and
autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534.
7. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma.
Blood 1994;84(11):3988-3989.
8. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors.
Leukemia 1989;3:33.
9. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67.
10. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005
11. LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with
therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for
characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325.
12. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25.
13. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with
fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood
1993;81:1580.
14. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in
chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307.
15. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-
138.
16. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and
acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641.
732
17. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in
therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083.
18. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of
multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248.
19. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes?
Br J Haematol 1996;95:368.
20. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell
origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589.
21. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is
expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ
hybridization. Blood 1992;80:217.
22. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660.
23. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am
1992;6:571
24. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin
Dunitz 1999:787-813
25. Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2)
26. Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3)
27. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199.
28. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their
pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110.
29. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and
lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849.
30. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the
myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302.
31. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q syndrome. Hematology ASH, 2006.
32. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic
syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178.
33. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958.
34. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of
myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006.
35. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in
myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.
36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis
in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100.
37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of
primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-
992.
38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006.
39. Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth
factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005.
40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722.
41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize
response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674.
42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J
Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96.
43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous
cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic
progenitors. Blood 2003;101:1080-1086.
44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind
placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk
myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074.
45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the
anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor:
significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046.
46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic
myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548.
47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected
patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886.
733
HEMOPATII MALIGNE
48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med
2005;352:549-557.
49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients
with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440.
50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic
syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803.
51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS).
52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483.
53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the
myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with
improved outcome. Blood 2004;104:579-585.
54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome:
covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.

734
Leucemiile acute ale copilului

XIII. CANCERELE PEDIATRICE

Ingrith Miron

Cancerele pediatrice sunt relativ rare (aproximativ 1 din 650 din cazuri survin naintea
vrstei de 15 ani). Totui, n ciuda progreselor majore n diagnostic i tratament din
ultimii 40-50 ani, cancerul rmne o problem semnificativ de sntate i o cauz
major de deces la copilul cu vrste > 1 an n rile dezvoltate.
Ratele de supravieuire la 5 ani ale copiilor cu cancere sunt de 70-80%, apreciindu-se c
dup anul 2000 un pacient din 1.000 tineri aduli de vrste cuprinse ntre 20-29 de ani
va fi supravieuit unui cancer din perioada copilriei.


Leucemiile sunt printre cele mai frecvente cancere pediatrice, putnd fi mprite n
acute (LA) i cronice (LC).
Leucemiile acute (LA) la copil sunt boli rare care, mpreun, reprezint circa 35% din
toate neoplaziile pediatrice, avnd o inciden de 3-5 cazuri/100.000 copii/an.
LA se clasific morfologic n funcie de linia predominant afectat, n 2 mari forme:
Leucemia acut limfoblastic (LAL) (80%)
Leucemia acut mieloblastic (LAM) (15%)
Restul sunt dificil de caracterizat ca fiind LAL sau LAM i unele pot fi clasificate ca
nedifereniate (LAN) [1].
Considerate de prognostic universal fatal, leucemiile acute limfoblastice (LAL) ating
actual rate de vindecare de 75%, iar leucemiile acute mieloide (LAM) de circa 40%.

Leucemia acut limfoblastic
EPIDEMIOLOGIE
Leucemia acut limfoblastic (LAL) este cea mai frecvent diagnosticat neoplazie la
copil. Incidena este apreciat la 40 din 1 milion de copii < 15 ani n S.U.A., cu un vrf
la vrstele de 2-6 ani la populaia de ras alb, dar nu i la negri. LAL este mai frecvent
la biei dect la fete; aceast diferen crete cu vrsta [2].
735
CLASIFICARE
n LAL, 15-25% din cazuri sunt cu celule T, mai puin de 5% sunt cu celule B i restul
sunt leucemii cu celule B precursoare; dintre acestea din urm, 70% exprim antigenul
comun al leucemiei acute limfoblastice (CALLA, CD10) i sunt, de asemenea, pozitive
pentru deoxinucleotidil-transferaz (TdT) i pentru CD19 [1].
LAL a copiilor este o boal heterogen, ale crei trsturi imunologice, biochimice i
citologice sunt utilizate pentru a caracteriza boala, a estima prognosticul i a dezvolta
strategii de succes.
CANCERELE PEDIATRICE
Grupul colaborativ de lucru Franco-Americano-Englez (FAB) a dezvoltat un sistem de
clasificare a LAL bazat pe trsturile morfologice:
L1 limfoblati de mici dimensiuni, cu citoplasma translucid i fr nucleoli
L2 limfoblati de talie mare (dimensiuni heterogene), cu citoplasm abundent,
nucleoli proemineni i membrane nucleare reniforme
L3 limfoblati de talie mare, cu citoplasm intens bazofil cu vacuolizare
accentuat i unul sau mai muli nucleoli [3].
DIAGNOSTIC
n LAL se produce o proliferare necontrolat de celule limfoide imature, ceea ce
determin insuficien medular i se poate asocia cu infiltraia extramedular. Semnele
i simptomele clinice sunt o consecin a acestui eveniment i includ: dureri osoase,
astenie, paloare, echimoze spontane, adenopatii mici i moderate, probleme respiratorii
(urmarea creterii n volum a timusului); hepato-/splenomegalia sunt adesea detectabile.
Bilanul iniial include anamneza, istoricul familial i un examen fizic complet, urmat de
examenul mduvei osoase, a lichidului cefalo-rahidian i radiografia toracic [4].
Dei examenul mduvei osoase rmne baza diagnosticului, studii specializate precum
examenul citochimic i evaluarea imunofenotipic a celulelor din sngele periferic i
mduv, examenele moleculare (reacia de polimerizare n lan a reverstranscriptazei
RT-PCR) ale LAL sunt din ce n ce mai utilizate pentru determinarea prognosticului i
tratamentului.

TABEL 13-1. Caracteristicile LAL la copil [5]

Caracteristic Grad Frecven (%)
Vrsta (ani) <1.5 6-8
>1.5-10 72-80
>10 15-22
Sexul (masculin) 54-57
Rasa (alb) 80-89
Leucocite < 100.00/mm 44
L2 17
10.000-50.000/mm 34
> 50.000/mm 22
Trombocite < 20.000/mm 20
20.000-100.000/mm 51
> 100.000/mm 29
Hemoglobina < 7.5 g/dl 46
7.5-10 g/dl 30
> 10 g/dl 24
Hepatomegalie 8-13
Splenomegalie 11-14
Adenopatii absente/ minime 73
moderate/ avansate 28
mediastinale 8
Simptome SNC 4
Anomalii de imunoglobulinemie 9
FAB L1 82
L3 1
Anomalii cariotipice 45

736
PROGNOSTIC
Mai multe trsturi clinice i biologice au valoare prognostic la copiii cu LAL:
sexul, vrsta la momentul diagnosticului;
valorile globulelor albe, hemoglobinei i trombocitelor la diagnostic;
interesarea SNC;
prezena adenopatiilor periferice/ mediastinale;
organomegalia;
translocaia.
Cromosomul Philadelphia t(9;22), prezent la circa 5% din pacienii pediatrici cu LAL,
confer un prognostic nefavorabil, mai ales cnd este asociat cu valori crescute ale
leucocitelor (Tabel 2) [6].

TABEL 13-2. Variabile prognostice ale LAL la copil

Prognostic Factor de risc*) Detalii specifice
Nefavorabil (high risk) Nivelul crescut al GA >50.000/l
Vrsta >10 ani i <1 an
Sexul Masculin
Afectare SNC prezent SNC-2 (<5 celule/l)
la diagnostic SNC-3 (>5 celule/l)
Boal voluminoas Adenopatii masive / mediastinale
Organomegalie
Citogenetic Nr. haploid de cromosomi (24-29)
t(9:22) - cromosom Philadelphia

Favorabil (standard risk) GA nivel redus <50.000/l
Vrsta 1.0-9.9 ani
Sexul Feminin
Afectare SNC absent SNC-1 (fr blati)
la diagnostic
Imunofenotip Precursori celulari B
Rspuns precoce la terapie <5% blati (M1) n mduv n ziua 14
Coninut ADN (ploidie) Index ADN (D1) <1.1 la flow-cytometry
Citogenetic Nr. hiperdiploid cromosomi (50-59)
t(12: 21)
Fuziune telLAM-1
*) toi factorii prognostici sunt dependeni de tratamentul administrat
GA globule albe, SNC sistem nervos central
Tratamentul copiilor cu LAL a devenit, progresiv, tot mai complex.
Tratamentul curativ, n prezent, determin rate de vindecare de 70%, iar 95% din
pacieni prezint rspunsuri complete (RC) de durat.
Rspunsul inadecvat la tratament este datorat rezistenei la citostatice a celulelor
leucemice, precum i alterrilor metabolice ale gazdei [14].
Principala modalitate terapeutic la copii cu LAL este reprezentat de asocierile de
chimioterapie sistemic. Terapia leucemiilor acute implic urmtoarele etape:
inducia remisiunii, consolidarea precoce i tardiv;
profilaxia SNC;
meninerea remisiunii [7].
737
Inducia i consolidarea
Obiectivul induciei remisiunii este obinerea remisiunii complete, adic de a elimina n
msur ct mai mare celulele leucemice n limitele toleranei biologice i a restabili
statusul hematologic normal al pacienilor. Majoritatea centrelor hemato-oncologice
utilizeaz asocierea a cel puin 3 citostatice pentru a obine remisiunea: vincristin,
prednison sau dexametazon, L-asparaginaza cu/fr doxorubicin sau daunorubicin.
Practic, la pacienii cu risc sczut se recomand prednison, vincristin,
L-asparaginaz, i se rezerv protocoale de inducie cu 4 citostatice la cei cu risc
crescut.
Pacienii care rspund lent, cu > 25% blati la sfritul terapiei de inducie sau > 5% blati
la sfritul terapiei de consolidare.
n general, remisiunea complet (RC) se obine n decurs de 4 sptmni [8].
Profilaxia afectrii sistemului nervos central
Profilaxia presimptomatic a afectrii sistemului nervos central (SNC) reprezint o
component obligatorie a tratamentului LAL la copil. Tratamentele eficace aplicate
astzi n profilaxia leucemiei localizate SNC determin o scdere a incidenei
recidivelor la nivelul SNC de la 50% la 6-10%.
Au fost testate mai multe protocoale de tratament, incluznd metotrexat n
administrare intratecal i RT (DT 24 Gy) n asociere cu terapia tripl cu metotrexat,
hidrocortizon i citarabin (ara-C). Intensificarea precoce i tardiv pare s aib un
efect de scdere asupra numrului recidivelor de la nivelul mduvei osoase.
Pacienii cu risc mare de recidiv la nivel SNC trebuie s primeasc RT cranian n
asociaie cu terapia intratecal extins.
n studiile Children Cancer Group (CCG), utilizarea dexametazonei n timpul fazei
de inducie, consolidare i meninere a determinat o reducere semnificativ a
recidivelor la nivel SNC [9].
Consolidarea i intensificarea
Odat remisiunea obinut, concomitent cu profilaxia SNC, majoritatea protocoalelor
cuprind etape de consolidare sau intensificare.
Intensificarea imediat postinducie variaz considerabil n funcie de protocoalele
centrelor de referin. n unele protocoale se administreaz asocieri de citostatice fr
rezisten ncruciat (ce nu au fost iniial utilizate) cu intenia eradicrii clonelor
leucemice rezistente.
Aceast modalitate de tratament a demonstrat cu certitudine o ameliorare a rezultatelor
n LAL chiar i la pacienii cu prognostic nefavorabil (poor risk). La copiii cu factori de
risc standard exist tendina limitrii numrului de citostatice asociate cu creterea
riscului de efecte toxice secundare (antracicline). Terapiile actuale utilizeaz un numr
limitat de cure de metotrexat high-dose sau doze reduse cumulative de antracicline i
ageni alkilani. La pacienii cu risc crescut se pot propune modaliti terapeutice
diferite, cu eficacitate comparabil [10].
Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) este utilizat n timpul primei RC
pentru tratamentul copiilor cu risc foarte crescut de eec la tratament:
Pacienii cu cromosom Ph1+, indiferent de numrul iniial de leucocite;
Pacienii care prezint LAL cu 11q2 sau t(4;11);
Pacienii cu hipodiploidie sau BCR/ABL la evaluarea citogenetic;
738
TCSH alogenic reprezint, de asemenea, tratamentul de elecie la pacienii aflai la a
doua remisiune complet, care prezint urmtoarele condiii:
Orice fenotip T, indiferent de momentul recderii (reutei);
LAL cu precursori B dac pacientul a prezentat reut n decurs de 6 luni dup
completarea terapiei iniiale;
Reut extramedular izolat urmat de reuta medular;
Leucemiile care rspund lent la terapia de reinducie.
Decizia de a practica TCSH alogenic la momentul recderii tardive (definit ca recidiva
care survine la interval mai mare de 6 luni dup completarea terapiei iniiale) este
controversat.
Meninerea remisiunii
Argumentul pentru extinderea (prelungirea) tratamentului dincolo de obinerea
remisiunii l reprezint faptul c pacienii cu terapie discontinu <6 luni prezint
frecvent recidiv rapid.
Elementul comun al majoritii protocoalelor de meninere actuale const n
utilizarea sptmnal de metotrexat i zilnic de 6-mercaptopurin (modaliti de
administrare de tip puls intermitent sau regulat). Studiile clinice ce utilizeaz
numai 6-mercaptopurina sunt n curs de evaluare, date preliminare sugernd c
aceast variant amelioreaz supravieuirea fr semne de boal.
Administrarea intermitent (puls) de vincristin, prednison, teniposid i citarabin,
asociate la medicaia standard de meninere, este utilizat n prezent de ctre unele
grupuri de studiu.
Dac pacienii nu au efectuat RT cranian se recomand chimioterapia intratecal
pentru profilaxia SNC n timpul perioadei de meninere.
n perioada de meninere este necesar monitorizarea copilului sub aspectul toxicitii
secundare la chimioterapie i a complianei [11].

Concluzie:
Terapia de meninere rmne esenial n tratamentul copiilor cu LAL. Nici un alt tratament
menionat anterior nu este superior asocierii de mercaptopurin i metotrexat cu pulse-uri
periodice de steroizi i vincristin [23].

Sistarea terapiei
Durata minim a chimioterapiei de meninere nu a fost stabilit cu precizie, datorit
capacitii limitate de recunoatere a bolii minime reziduale.
Durata terapiei de meninere este de 2-3 ani. Administrarea continu >3 ani nu a
determinat creterea timpului de supravieuire fr recidiv, dei n studii istorice 20-
25% din copiii cu LAL ce au oprit terapia dup 3 ani recidiveaz.
Riscul de recidiv este mai crescut n primul an dup oprirea terapiei, dar au fost
raportate recidive izolate chiar la 10-15 ani.
La copiii ce rmn n RC timp de 2-3 ani de la tratament se recomand administrarea
discontinu timp de 1-2 ani. Datorit riscului de recidiv tardiv, aceti copii necesit
monitorizare nedefinit. Exemple de protocoale utilizate frecvent n LAL sunt: BFM 95,
FRALLE 93 [12].
739
Concluzie:
Persist incertitudinile cu privire la durata terapiei dar se accept n general c
protocoale cu durata mai scurt de civa ani sunt asociate cu recidive mai frecvente.
Studii recente sugereaz c durata terapiei de meninere (i posibil durata total a
tratamentului) poate fi influenat de intensitatea tratamentului iniial i de evaluarea
bolii minime reziduale n cursul terapiei [23].

Terapia bolii recidivate
Prognosticul unui copil cu LAL recidivat depinde de 2 factori importani:
timpul pn la recidiv
sediul recidivei
Dac recidiva survine fie dup terapie de prima linie, fie la un interval scurt de timp,
prognosticul pe termen lung al pacienilor cu recidiva medular este nefavorabil, cu
ans de 20% de supravieuire pe termen lung.
Dac recidiva survine la un interval > 1 an de la ntreruperea terapiei iniiale, sau dup
ce aceast terapie a devenit discontinu, prognosticul este mai bun: 40-50% dintre
pacieni ating supravieuirea fr boal pe termen mai lung de 1 an prin utilizarea
terapiei de salvare.
Incidena recidivei extramedulare izolate (la nivel SNC sau testicular) este de <10%.
Terapia agresiv intratecal asociat cu iradierea cranio-spinal a ameliorat evoluia
copiilor cu recidive SNC, n special la cei ce nu au primit RT cerebral, cu supravieuiri
fr boal la 5 ani de 59-81%.
Numai o minoritate dintre pacieni au, ns, indicaie de iradiere cranian, i anume cei
ce prezint:
afectare SNC;
rspuns nefavorabil la tratament;
LAL cu celule T.
Supravieuirea fr eveniment (SFE) la 3 ani a unui biat cu recidiv testicular n
timpul terapiei este de 39%. Totui, SFE la 4 ani pentru recidiva ocult testicular
descoperit la sfritul tratamentului i recidiva testicular franc tardiv sunt de 55% i
85%, respectiv.
Alegerea terapiei la copiii cu leucemie recidivant off therapy depinde de muli ali
factori, inclusiv dac recidiva este medular sau extramedular.
Tratamentele actuale agresive includ transplantul de mduv hematopoietic,
recomandat cu certitudine la copiii cu recidiv medular la un interval <6 luni de la
terminarea terapiei sau dup recidiva medular tardiv.
Transplantul alogenic de mduv de la donorfrate geamn, practicat n perioada
celei de a doua remisiuni, determin un interval mai lung fr recidiv fa de CHT
singur, mai ales n recidiva precoce.
La pacienii cu recidiv tardiv, trebuie luat n considerare iniial chimioterapia
primar, transplantul de mduv osoas fiind rezervat pentru o recidiv tardiv
ulterioar.
Valoarea transplantului alogenic de la donatori heterologi n LAL la copii este n curs
de studiu [13].
740
Leucemia acut mieloid
EPIDEMIOLOGIE
Leucemia acut mieloid (LAM) reprezint 15-20% din leucemiile copilului (cele mai
multe dintre leucemiile vrstei neonatale); n fiecare an se diagnosticheaz n S.U.A.
aproximativ 2500 cazuri noi. LAM este egal distribuit la grupurile etnice, cu excepia
predominanei leucemiei promieloblastice la hispanici.
Marea majoritate a copiilor nou-diagnosticai cu LAM pot obine remisiune complet
dup CHT de inducie i prezint o supravieuire fr boal la 4 ani de circa 40% [15].
CLASIFICARE
Cea mai utilizat clasificare morfologic-histochimic a LAM a fost elaborat de
French-American-British (FAB) Cooperative Group [16]:
Mo: leucemia acut mieloblastic fr difereniere localizat;
M1: leucemia acut mieloblastic fr maturare;
M2: leucemia acut mieloblastic cu maturare;
M3: leucemia acut promielocitar (ProAL sau LAP cu translocaie 15;17)
M3V: leucemia acut promielocitar varianta microgranular;
M4: leucemia acut mielomonocitar (LAMM)
M4Eo: leucemia acut mielomonocitar cu eozinofile;
M5: leucemia acut monocitar (LAMo)
M5a: LAM fr difereniere (monoblastic);
M5b: LAM cu difereniere (monoblati sub 80%);
M6: eritroleucemia acut;
M7: leucemia acut megacariocitar.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de LAM este stabilit atunci cnd infiltrarea medular cu blati leucemici
(ce prezint caracteristicile morfologice i histochimice ale unuia din subtipurile FAB)
este > 30%, sau n urma biopsiei unei cloroma (numit i sarcom granulocitic).
Din raiuni terapeutice, copiii cu prezena t(8;21) i <30% invazie medular cu blati
sunt considerai a avea LAM mai curnd dect un SMD.
Tratamentul copiilor cu LAM difer substanial de cel al copiilor cu LAL, motiv pentru
care diferenierea ntre cele dou entiti este crucial. Coloraiile speciale histochimice
(mieloperoxidaza, PAS, Sudan Black B, esteraza) trebuie utilizate pe specimenele de
biopsie medular pentru confirmarea diagnosticului de LAM [17].
STADIALIZARE
Actual, nu exist un sistem de stadializare cu valoare terapeutic i prognostic n LAM.
Leucemia este ntotdeauna diseminat la nivelul sistemului hematopoietic la momentul
diagnosticului, chiar i la copiii cu LAM care se prezint cu cloroame izolate. Dac nu
primesc tratament sistemic, acetia dezvolt invariabil LAM n interval de luni sau ani.
LAM poate invada esuturile non-hematopoietice, precum: meninge, creier, esuturi
parenchimatoase, ovare, testicul sau piele (leucemide cutanate). LAM extramedular
este mai frecvent la nou-nscut dect la copiii mai mari [18].
741
Baza tratamentului LAM este polichimioterapia (CHT) sistemic. Tratamentul optim al
LAM la copil reclam controlul mduvei osoase i a bolii sistemice; profilaxia SNC este
o parte integrant a majoritii protocoalelor terapeutice ale LAM, dar acesta nu a
demonstrat pn n prezent c amelioreaz supravieuirea.
Remisiunea n LAM la copii i adolesceni este definit ca: valori normale ale
hemoleucogramei sanguine periferice (GA, Tr), mduv de aspect hipocelular sau
normal, cu < 5% blati, absena semnelor clinice sau simptomelor de boal, inclusiv n
SNC sau alte sedii extramedulare.
Obinerea unui aspect de mduv osoas hipoplazic reprezint primul pas spre
remisiunea complet a bolii, cu excepia leucemiei M3 (LAP) [19].
Tratamentul LAM este submprit n 2 sau 3 faze: inducia (pentru obinerea
remisiunii), consolidarea remisiunii i/sau intensificarea postremisiune.
Inducia
Administrarea (cel mai frecvent) de ara-C i antraciclin (daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, idarubicin) n asociere sau nu cu etoposid i 6-tioguanin constituie actual
baza celor mai frecvente protocoale de CHT de inducie n LAM.
Pentru obinerea remisiunii este necesar inducerea unei aplazii medulare profunde (cu
excepia M3). Deoarece CHT de inducie determin mielosupresie sever, mortalitate i
morbiditate datorate infeciilor secundare i hemoragiilor, tratamentul va fi efectuat
numai n centre pediatrice specializate. La circa 15-25% din copiii cu LAM nu se obine
remisiunea; 50% dintre acetia prezint leucemie refractar i decedeaz datorit
evoluiei bolii.
Deoarece celulele leucemice sunt frecvent prezente n lichidul cefalo-rahidian (LCR)
al copiilor cu LAM, este necesar profilaxia SNC prin chimioterapie intratecal
(component obligatorie a tratamentului acestei boli, cu protocoale similare cu LAL),
cu sau fr asocierea radioterapiei (RT) craniene (la copii cu vrste > 2 ani, dar
contestat actual de unii autori) [20].
Tratamentul postremisiune
Are ca obiectiv prelungirea intervalului de remisiune prin chimioterapie suplimentar
sau transplant de mduv osoas hematopoietic.
n absena posibilitii de transplant de mduv de la un donator compatibil, multe
centre utilizeaz CHT intensiv cu doze mari (high-dose) de ara-C, etoposid i
antracicline care s nu fi fost iniial utilizate n faza de inducie a remisiunii.
Meninerea remisiunii
Continuarea tratamentului dup terapia intensiv postremisiune a fost preconizat de
unele centre oncopediatrice, dar pn n prezent nu exist date convingtoare care s
demonstreze c prelungete semnificativ durata remisiunii, mai ales la copiii ce au
primit o terapie agresiv n postremisiune, dar n schimb poate determina scurtarea
supravieuirii.
Grupul de studiu Children Cancer Group (CCG) examineaz n prezent posibilitatea
aplicrii unei terapii imunomodulatorii prin administrarea de interleukin-2 (IL-2) la
copiii ce au ncheiat terapia de consolidare.
742
Transplantul de mduv osoas (TMO)
Utilizarea TMO n LAM la momentul primei remisiuni se afl n studiu din anii 70.
Rezultatele pe termen lung la un numr limitat de copiii cu LAM sugereaz c aproape
60% din pacienii care au fost supui transplantului de mduv alogen n perioada de
postremisiune au obinut supravieuiri pe termen lung (peste 3 ani) fr boal gref-
contra-gazd de form sever.
Transplantul alogenic de mduv osoas de la un donator HLA-identic compatibil
pare s ofere copiilor cu LAM la prima remisiune cea mai bun ans de
supravieuire pe termen lung n comparaie cu protocoalele cu CHT de ntreinere
convenionale [21].
n termenii medicinii bazate pe evidene:
transplantul alogenic de mduv osoas dup 4 cure de CHT intensiv reduce riscul
de recidiv i amelioreaz supravieuirea general i cea fr semne de boal la
pacienii cu leucemie acut;
transplantul autolog de mduv osoas nu confer un avantaj fa de CHT intensiv
la copii cu LAM [23].
Totui, n prezent, rolul regimurilor de CHT intensiv cu transplant alogenic de mduv
osoas este contestat, i nu exist un rol pentru transplantul autolog n LAM pediatrice.
Doar pacienii cu rspuns terapeutic nefavorabil la CHT de inducie, la care se utilizeaz
regimuri de inducie high-dose, pacienii cu LAM cu BMR i/sau citogenetic
nefavorabil (cariotip complex sau monosomie 7/7q) ar putea beneficia de transplant
alogenic de mduv osoas.

Bibliografie
1. Silverman LB, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. n: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds.
Natan and Oskis Hematology of Infancy and Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company,
2003: 1135-1166.
2. Ross JA, Davies SM, Potter JD, et al. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants.
Epidemiol Rev 1994;16(2):243-272.
3. Jaffe EJ. The World Health Organisation Classification of hematologic malignancies. Childhood
leukemia. n: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
4. Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. n: DeVita VT Jr., Hellman S,
& Wilkins, 2005:1939-1956.
5. McNeil DE, Cot TR, Clegg L, et al. SEER update of incidence and trends in pediatric malignancies:
acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 2002;39(6):554-557.
6. Fernbach DJ. Principles and practice of pediatrics 1994:1705.
7. Campana D, Ching HP. Childhood leukemia. n: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2731-2764.
8. lbbritton K, Stock W, Paulussen M. Cancer at the interface of pediatric and medical oncology: striving to
understand and improve outcomes. n: Perry MC. American Society of Clinical Oncology Educational
Book. New Orleans: ASCO 2004:587-594.
9. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC, et al. Acute lymphoblastic leukemia in infancy: experience in MRC
UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukemia 2.
Leukemia 1994;8(8):1275-1279.
10. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy:
the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. Br J of Haematology 1994;86(2):
284-290.
11. Margolin JF, Steuber PC, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia - Acute myelogenous leukemia.
n: Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2006; 538-590.
743
12. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: the
Pediatric Oncology Group experience (POG 8493). J Ped Hem/Oncol1997;19(1):35-42.
13. Pieters R, den Boer ML, Durian M, et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug
resistance in 395 children with acute lymphoblastic leukemia - implications for treatment of infants.
Leukemia 1998;12(9):1344-1348.
14. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic
leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 1997;80(12):2285-2295.
15. Sharpe M, Pieters R. Acute lymphoblastic leukaemia. n: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:230-254.
16. Bennett C, Hsu K, Look TA. Myeloid leukemia, myelodisplasia and myeloproliferative disease in
children. n: Natan DG, Okin SH, Ginsburg D, eds. Natan and Oskis Hematology of Infancy and
Childhood. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2003:1167-1210.
17. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working
Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for
therapeutic trials in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2003;21(24):4642-4649.
18. Golub TR, Arceci RJ. Acute myelogenous leukemia. n Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006;591-644.
19. Heuvel-Eibring M. Acute myeloid leukaemia. n: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004: 203-229.
20. Rytting ME, Choroszy MS, Petopoulos D, et al. Acute leukemia. n: Chan KW, Raney RB, eds. MD
Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer Science 2005:1-18.
21. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive
consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl
J Med 1996;334(22):1428-1434.
22. Tubergen DG, Bleyer A. The leukemias. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2116-2122.
23. Shankar AG. Leukemia. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:2440-2492.

744
Boala Hodgkin a copilului
745

Limfomul malign hodgkinian (boala Hodgkin, BH) este o afeciune neoplazic cu
origine unicentric i diseminare previzibil, contigu, la ariile ganglionare limfatice.
Particulariti ale BH la copii:
debutul bolii este de obicei localizat n grupele ganglionare superficiale;
aspectele histologice favorabile predomin fa de cele defavorabile;
semnele de evolutivitate clinico-histologic sunt mai puin exprimate;
rspunsul la terapie este mai bun la vrstele mici comparativ cu cele mai mari;
laparotomia i splenectomia sunt procedee puin utilizate (complicaii majore);
BH este un limfom caracterizat prin prezena unui infiltrat limfocitic pleiomorf cu
celule maligne [1].
EPIDEMIOLOGIE
Incidena variaz de la 1 la10 la 100.000 copii, cu o distribuie bimodal un prim vrf
ntre 15-35 ani, i un al doilea dup vrsta de 50 ani i preponderen masculin (B/F
= 3:1). Incidena este crescut la familiile cu membri consangvini i la gemeni.
ETIOLOGIE
Cauza BH rmne necunoscut. BH se poate asocia cu dezordini imunologice (lupus
eritematos diseminat [LED], poliartrita reumatoid [PR], agammaglobulinemia de tip
Swiss, sindromul ataxie-telangiectazie). Majoritatea cazurilor n ri n curs de
dezvoltare i circa 1/3 din cele survenite n S.U.A. sunt asociate cu prezena virusului
Epstein-Barr [2].
CLASIFICARE
Limfomul Hodkin poate fi subdivizat n dou clase mari:
limfomul Hodgkin clasic
limfomul nodular predominent limfocitic
Noua clasificare OMS descrie o variant predominant limfocitar nodular cu
comportament clinic distinct, dar care poate fi diagnosticat prin markerii de suprafa.
Clasificarea curent histologic a BH la copil (Rye, modificat de Buttler i Lukes) este:
predominena limfocitar (PL) = 5-15%
scleroza nodular (SN) = 40-60%
celularitate mixt (CM) = 15-30%
depleie limfocitar (DL) < 5%
Aceste subtipuri sunt definite n acord cu numrul celulelor Sternberg-Reed (SR,
Hodgkin), cu caracteristicile inflamatorii i prezena sau absena fibrozei [3].
n general, cu regimurile actuale de CHT, subtipul histologic nu influeneaz rezultatul.
Toi pacienii exprim CD30 i circa 70% din pacieni CD15. CD20 este exprimat n
aproximativ 20-30% din cazuri.
Markerul BH este prezena celulei SR, o celul binucleat gigant, polilobulat.
Celulele SR nu exprim n general antigenele liniei B (CD45, CD19 i CD79A), i
prezint o activare constitutiv a factorului Kapa-B (B) care poate preveni apoptoza i
confer un avantaj de supravieuire celulelor maligne [4].
DIAGNOSTIC
Marea majoritate (90%) a pacienilor diagnosticai cu boal Hodgkin se prezint cu
adenopatii latero-cervicale superioare i supraclaviculare unice / multiple, indolore,
de consisten elastic, a cror dimensiune este fluctuant n timp. Circa 60% din
pacieni prezint afectare mediastinal, iar 5% adenopatii inghinale.
n prezena adenopatiilor mediastinale, manifestrile clinice pot fi: tuse iritativ,
sindrom de compresiune de ven cav superioar (edem facial, toracic, disfonie,
dispnee, jugulare turgescente), sau pacienii pot fi asimptomatici. La pacienii cu
adenopatii voluminoase (bulky mediastinal disease raportul dintre cel mai mare
diametru mediastinal transversal [la nivelul T5-T6] i diametrul transversal toracic
>0.33), recidivele sunt mult mai frecvente dect la cei cu mase ganglionare mici.
Rareori, timusul poate reprezenta singurul sediu al BH la copil i apare n varianta cu
SN la pacienii tineri [5].
Circa 25% dintre copii cu BH prezint la debut simptomele constituionale B,
asociate cu o evoluie mai agresiv. Spre deosebire de LMNH, invazia medular la
diagnostic este rar (2%) i se ntlnete exclusiv la pacienii cu boal avansat [1].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare a BH la copil este similar cu cel de la adult (Ann Arbor) [6].
Fiecrui pacient i este desemnat un stadiu clinic (clinical stage, CS) bazat pe:
anamnez, examen fizic, imagistic, investigaii paraclinice, biopsii din sediile afectate.
Pacienii stadializai chirurgical (pathologic stage, PS) pot fi evaluai mai corect [2].

TABEL 13-3. Procedurile de stadializare a bolii Hodgkin la copii

Toi pacienii Numai pacienii selectai
1. Anamneza i examen fizic
2. Biopsii ganglionare Biopsia mduvei osoase
Laparotomia exploratorie
Ovariectomia
3. Studii de laborator: hemoleucograma, VSH, teste hepatice i renale
4. Studii imagistice
Radiografia toracic standard Scintigrafia osoas
Ecografie abdominal Scintigrafia cu Galiu a maselor tumorale mediastinale
Examen CT i IRM toracic
Examen CT abdominal
(Limfografie bilateral)

PROGNOSTIC
Subtipul histologic este mai curnd un factor predictiv al recidivei posterapeutice, dar
terapiile eficace disponibile actual au diminuat semnificaia acestuia, dei copiii cu
BH cu DL continu s prezinte un prognostic nefavorabil fa de alte subtipuri
histologice. Pacienii cu PL prezint n general boal localizat, sunt simptomatici i
pot fi curabili cu terapie mai puin intensiv fa de alte subtipuri. Creterea riscului
celei de-a doua maligniti sugereaz c este posibil i necesar restrngerea duratei
CHT la acest subgrup [7].
Stadiile avansate de BH, cu simptome B, prezint un prognostic nefavorabil.
746
Nu exist un consens n tratamentul BH la copil, cu excepia stadiului IV de boal, unde
chimioterapia (CHT) reprezint tratamentul primar.
Actual, alegerea unei strategii terapeutice mai mult sau mai puin agresive se bazeaz pe
categoriile de risc. Tratamentul BH se va face i n funcie de subtipul histologic i
extensia bolii.
Ratele de vindecare n boala Hodgkin la copil de pn la 5 ani sunt de 95-100%.
Tratamentele actuale sunt grevate de efecte secundare tardive (la 10-20 de ani).
Efectele secundare tardive de temut dup tratamentul BH la copil sunt:
Sterilitatea;
riscul de neoplazii secundare n relaie cu radioterapia (risc cumulativ de 6.5%):
cancere mamare, leucemii, tumori tiroidiene, gastrice, esofagiene, osteosarcoame,
sarcoame de pri moi.
Scopul tratamentului primar este o supravieuire fr boal de > 90% datorit riscului
crescut de neoplazii induse de terapia de salvare [8].
Laparotomia de stadializare nu mai este actual recomandat.
Splenectomia este contraindicat la copii, datorit riscului de complicaii infecioase
fatale i riscului crescut de leucemie.
Radioterapia (RT) poate fi omis la pacienii cu stadii iniiale.
Se prefer iradierea pe cmpuri limitate (involved field) n locul celei pe cmpuri
mari, pentru a reduce riscul efectelor secundare tardive:
ntrzierea creterii;
riscul unui al doilea cancer (mai ales cancer mamar la sexul feminin; riscul se apropie de
40% n preajma vrstei de 35 ani).
Asocierea RT tip involved field (doze reduse, cmpuri limitate) cu CHT (protocol
ABVD) amelioreaz rezultatele i este actualul standard de tratament n BH [15].
Chimioterapia este utilizat pentru toate stadiile de boal.
CHT intensiv timp de mai multe luni determin rate crescute de vindecare (peste
85% dintre pacieni).
Rapiditatea rspunsului la primele cicluri de CHT este utilizat pentru a stabili
modalitatea i intensitatea modalitilor terapeutice ulterioare.
Alternarea regimurilor COPP i ABVD (definite n seciunea referitoare la boala
Hodgkin a adultului) sau a unui regim hibrid este frecvent recomandat.
Chimioterapia trebuie s exclud mecloretamina i procarbazina la biei, ca i
dozele cumulative crescute de ageni alkilani, antracicline, etoposid i bleomicin.
Durata ideal a chimioterapiei nu este nc definit.
Tratamentul prompt al complicaiilor metabolice i iniierea rapid a CHT de
citoreducie sunt elemente-cheie n succesul terapiei BH la copil.
Transplantul autolog de mduv urmat de terapia cu interferon determin rezultate
excelente n BH recidivat.
747
Tratamentul asociat CHT-RT reprezint tratamentul de elecie al copiilor cu BH.
Stadiile IA i IB
Opiunile terapeutice la copiii cu BH cu prezentare supradiafragmatic, fr afectare
mediastinal voluminoas, cuprind [11]:
asocierea CHT (protocolul ABVD) cu RT pe cmp mediastinal, n dozele totale
minime posibile;
iradierea limfoid singur, numai la pacienii cu prognostic bun;
RT singur subtotal, pe cmpuri n manta, rmne o opiune numai pentru
adolescenii (mai ales biei) cu boala minim, ce i-au terminat perioada de cretere.
RT cu doze totale (DT) reduse (20-25 Gy), numai pe ariile ganglionare afectate (involved
field), poate determina vindecarea la 90% din pacieni. RT pe cmpuri largi este grevat
de efecte secundare substaniale.
RT trebuie administrat de specialiti cu experien n iradierea pediatric; se prefer
iradierea cu accelerator liniar (4-10 MeV) cu simulator CT pentru planning.
n curs de studiu este utilizarea CHT singure, cu protocoale optime.
Opiunile terapeutice pentru pacienii cu stadiul IA i IB cu afectare mediastinal
masiv sunt:
RT mediastinal cu doze totale reduse (20-25 Gy) sau iradiere n manta dup
aplicarea CHT iniiale.
CHT singur cu o asociaie de medicamente considerat ca fiind eficace [9].
Stadiul IIA
Radioterapia cu doze totale de 20-25 Gy rmne tratamentul de baz al BH n stadiul
IIA; totui, o proporie semnificativ de pacieni vor prezenta recidiv dup RT singur.
Cu aceast strategie pot fi vindecai 80-90% din pacieni, dei o proporie semnificativ
de pacieni vor necesita terapie de salvare.
Se va opta ntre urmtoarele conduite:
asocierea CHT cu RT pe cmpuri limitate;
iradierea subtotal pe cmpuri n manta i pe lanurile ganglionare para-aortice;
iradierea n manta singur pentru pacieni selectai cu boal minim.
La pacienii cu boala mediastinal voluminoas se va aplica CHT iniial pn la
obinerea rspunsului maxim mediastinal, dup care se va administra RT pe cmp
mediastinal limitat [12].
Stadiul IIB
La copiii mici se va administra iniial CHT, urmat de RT cu doze totale reduse.
La adolescenii cu mase mediastinale voluminoase se va recurge la RT pe mediastin
sau n manta (DT 20-25 Gy) asociat cu CHT.
Stadiul IIIA
Datele de eviden obinute din studiile clinice pediatrice i la adult susin ideea c
tratamentul chimioterapic singur (protocol ABVD, OPPA/COPP sau COPP/ABV)
este un mijloc eficace pentru stadiul III de BH.
RT pe cmp limitat poate fi indicat n asociaie cu CHT la pacienii cu boal
mediastinal voluminoas la momentul prezentrii sau pentru restanele dup CHT.
748
Stadiul IIIB
CHT (ABVD) reprezint tratamentul de elecie pentru stadiul IIIB la copiii cu BH.
RT (DT reduse) se poate asocia uneori la CHT, n formele cu boal voluminoas [10].
Stadiul IV
Asociaiile citostatice (ABVD, ABV) reprezint tratamentul de elecie la copii cu BH
la stadiul IV de boal.
RT poate fi numai rareori utilizat, pe anumite arii ganglionare cu volum tumoral
crescut n asociere cu CHT.
Deoarece rezultatele sunt mult mai modeste fa de cele obinute n stadiile precoce,
se recomand studierea i altor asociaii terapeutice [12].

TABEL 13-4. Strategii terapeutice acceptate n funcie de grupa de risc [13]

Risc sczut (stadiile I-IIA; boal minim; fr prezena simptomelor B)
VAMP 4
RT n doze reduse pe cmp localizat (low-dose involved field radiation therapy, LD-IFRT)
[Not: LD-IFRT presupune administrarea unor DT de 15-25 Gy]

Protocol hibrid COPP/ABV 4
LD-IFRT

DBVE 2-4 cicluri (2 vs. 4 cicluri n funcie de obinerea unui rspuns precoce)
LD-IFRT

OEPA (brbai) sau OPPA (femei) 2
LD-IFRT
[Not: studiile germane au sugerat c aceti pacieni nu necesit RT dac s-a obinut un rspuns complet].

Risc intermediar (toate stadiile I-II, pacieni neclasificai cu stadii iniiale; stadiile IIIA, IVA)
COPP/ABV 6
LD-IFRT

DBVE-PC 3-5 (3 vs. 5 cicluri n funcie de obinerea unui rspuns precoce)
LD-IFRT

OPPA/OEPA 2
COPP 2
LD-IFRT

Risc crescut (stadiile IIIB, IVB)
DBVE-PC 3-5 (3 vs. 5 cicluri n funcie de obinerea unui rspuns precoce)
LD-IFRT
CHT intensiv cu citarabin/etoposid, COPP/ABV sau CHOP (2 cicluri din fiecare)
LD-IFRT

Escaladare de doz BEACOPP 8
LD-IFRT

OPPA/OEPA 2
COPP 4
LD-IFRT

749
Bibliografie
1. Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
2. Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
3. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al. Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol
2002; 55(3):162-176.
4. Diehl V, von Kalle C, Fonatsch C, et al. The cell of origin n Hodgkins disease. Sem Oncol 1990;
17(6):660-672.
5. Leventhal BG, Donaldson SS. Hodgkins disease. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice
of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:577-594.
6. urcanu L, erban M. Boala Hodgkin n hematologia pediatric. Bucureti: Editura Central Industrial
de Medicamente i Cosmetice, 1986:532-555.
7. Smith RS, Chen Q, Hudson M, et al. Prognostic factors in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2001;51,3(suppl.1):119.
8. McDowell HP, Messahel B, Oberlin O. Hodgkins disease. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Paediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:267-286.
9. Schwartz CL. The management of Hodgkins disease in the young child. Curr Opin Pediatr 2003;15(1):
10-16.
10. Oberlin O. Present and future strategies of treatment in childhood Hodgkin's lymphomas. Ann Oncol
1996;7(suppl.4):73-78.
11. Jenkin D, Doyle J, Berry M, et al. Hodgkins disease in children: treatment with MOPP and low-dose,
extended field irradiation without laparotomy - late results and toxicity. Med Pediatr Oncol 1990;18(4):
265-272.
12. Hudson MM, Onciu M, Donaldson SS. Hodgkin lymphoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006: 695-721.
13. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Hodgkins disease. In: Clinical Practice
Guidelines in Oncology 2006. Available at www.nccn.org
14. Wolden SL, Lamborn KR, Clearly SF, et al. Second cancers following pediatric Hodgkins disease. J Clin
Oncol 1998;16(2):536-544.
15. Pinkerton R. Eden T, Pinkerton R. Hodgkins disease. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds.
Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:199-221.

750
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului

751
LMNH ocup locul al treilea ca frecven printre malignitile copilului (dup
leucemiile acute i tumorile cerebrale), reprezentnd aproape 12% din toate cancerele
pediatrice nou-diagnosticate [1].
Prezentare clinic
Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH) la copil reprezint 6% din cancerele
pacienilor cu vrste <20 ani. Incidena este de 1-1,5 la 100.000 locuitori.
Dei nu exist o inciden dependent de vrst, LMNH survin preponderent n decada a
doua de via i sunt neobinuite la copii de vrste <3 ani (2).
HISTOLOGIE
LMNH ale copilului se mpart n 3 mari categorii:
limfoamele limfoblastice (30%)
limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt i non-Burkitt) (50%)
limfoamele cu celule mari (20%).

TABEL 13-5. Categoriile histopatologice majore de LMNH la copil i adolescent
(clasificarea OMS/REAL) [3]

Categorie
(Working
Formulation)
Imuno-
fenotip
Translocaii
cromosomiale
Gene
afectate
Limfom
limfoblastic
cu celule
pre-T/
leucemie

Limfoblastic
localizat i
nelocalizat
Celule T
Celule
pre-B
Mediastin, mduv
osoas
Piele, os
MTS1/p16ink4a
deleie TAL1
t(1;14) (p34;q11),
t(11;14)(p13;q11
TAL1,
TCRAO,
RHOMB1,
HOX11
Limfom
Burkitt i
Burkitt-like
LM cu celule
mici neclivate
Celule B
mature
Intra-abdominal
(sporadic), maxilar
(endemic), cap-gt (non-
maxilar) (sporadic)

t(8;14)(q24 q32),
t(2;8) (p11;q24),
t(8;22)(q24; q11)
C-MYC,
IGH, IGK,
IGL
Limfom cu
celule B
mari, difuz
LM cu celule
mari
Celule B
mature;
posibil
CD30+

Ganglioni, abdomen, os,
primar SNC, mediastin
Nu sunt bine
caracterizate la
copii

Limfom
anaplazic cu
celule mari,
sistemic

LM
imunoblastic
sau LM cu
celul mare
CD30+
(Ki-1+)
Celule T/
nule
Variabil, dar
simptomele sistemice
predomin frecvent
t(2;5)(p23; q35) ALK, NMP
Limfom
anaplazic cu
celule mari,
cutanat

CD30+
(uzual
Ki-1+)
Celule T
Piele; leziuni unice/
multiple
Absena t(2;5)
LM, limfom malign
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La copii, LMNH se manifest ca un grup heterogen de boli, cu limfoamele tip Burkitt
predominnd la vrstele de 5-14 ani, iar limfoamele difuze cu celule mari la vrstele de
15-19 ani.
n contrast cu limfoamele adultului, LMNH al copilului nu este niciodat de grad
redus de malignitate sau folicular i survine predominant la nivelul toracelui sau
abdomenului, mai rar n ganglionii periferici. Majoritatea pacienilor cu LMNH se
prezint cu boal extraganglionar.
Prezentarea clinic se coreleaz foarte puternic cu imunofenotipul tumoral i
trsturile histologice. De exemplu, LMHN tip Burkitt prezint afectare abdominal
dar i a regiunii ORL, iar infiltrarea limfomatoas medular i SNC (stadiul IV) este
prezent la debutul bolii la 23% i respectiv 12% dintre pacieni.
Limfoamele cu celule precursoare T afecteaz mai frecvent mediastinul anterior, iar
cele cu celule precursoare B se prezint cu adenopatii periferice i infiltrate cutanate.
La diagnostic, limfoamele cu celule mari pot fi localizate sau diseminate. Invazia
medular i SNC este foarte rar (5%, i respectiv 2%).
Limfoamele care afecteaz SNC sunt obinuit de origine B; acestea sunt asociate cu
reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) i se asociaz cu sindroame de
imunodeficien dobndit sau o terapie imunosupresiv prelungit.
Simptomele sistemice (febr, pierdere ponderal) sunt rare n LMNH pediatrice, dar
pot surveni mai frecvent la pacienii cu limfoame cu celule mari, mai ales cu celule
mari anaplazice [4].
La copilul suspectat de LMNH, procesul de evaluare trebuie s fie rapid i sistematic
(Tabel 6). Diagnosticul histologic se va stabili pe baza citologiei/biopsiei din localizarea
cea mai accesibil (pleur, lichid de ascit sau mduva osoas).
Studiile imagistice sunt eseniale pentru a documenta extensia bolii, dar acestea nu
trebuie s ntrzie debutul chimioterapiei copilul cu LMNH prezint una dintre cele
mai rapide proliferri tumorale din patologia uman! [5].

TABEL 13-6. Evaluarea copiilor cu limfoame maligne non-hodgkiniene

Anamneza i examenul clinic complet
Numrtoarea GA (formula leucocitar)
Electroliii serici, Ca
2+
, P
+
, Mg
2+
, biochimia hepatic (TGO, TGP) i renal (ureea, creatinina)
Studii virale: anticorpii HIV, virusurile hepatitice A/B/C, citomegalovirus (CMV), Herpes simplex
Puncie-aspiraia medular, biopsie osoas
Studiul LCR, lichidului de pleurezie/ pericardit
LDH, 2-microglobulina
Biopsie ganglionar, alte biopsii
Radiografia toracic
Examen CT toracic i abdominal
Ecografie abdominal
Scintigrafie cu galiu
Examen IRM n special pentru afectarea osoas (ex.: corpii vertebrali)
Evaluarea stomatologic la pacienii cu limfoame Burkitt

752
STADIALIZARE
Stadializarea LMNH necesit o serie de investigaii complete pentru a determina
extensia bolii, gradul de afectare a organelor i sistemelor, prezena perturbrilor
biochimice. Laparotomia de stadializare pentru a determina extensia exact patologic
nu este indicat.
Sunt utilizate mai multe sisteme de stadializare, dar nici unul nu este perfect. Sistemul
Murphy, elaborat la St. Jude Childrens Research Hospital (Memphis, S.U.A.) este
prezentat n tabelul 7 [6].

TABEL 13-7. Sistemul de stadializare a LMNH la copil (clasificarea Murphy)

Stadiul I o singur tumor sau arie extraganglionar, n afara mediastinului i abdomenului
Stadiul II o singur tumor, cu afectare ganglionar regional
2 arii ganglionare afectate, ambele situate de aceeai parte a diafragmului
tumor gastro-intestinal rezecabil, frecvent n regiunea ileo-cecal, cu sau fr
afectare ganglionar mezenteric
Stadiul III 2 tumori (extraganglionare) situate deasupra diafragmului
2 tumori localizate deasupra i dedesubtul diafragmului
toate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice)
toate tumorile abdominale extinse
toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune
Stadiul IV oricare din situaiile descrise la stadiile anterioare, la care se adaug afectarea SNC
i/sau a mduvei osoase
Note: Afectarea mduvei osoase este definit ca prezena de 5% a celulelor maligne n mduv, cu aspect de
periferie sangvin normal. Pacienii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne n mduva osoas sunt
considerai ca avnd leucemie i vor fi tratai ca atare.

PROGNOSTIC
Prognosticul LMNH pediatrice depinde de: stadiul bolii, forma histologic, protocolul
terapeutic aplicat i rspunsul la tratament. Ratele de supravieuire fr boal vor fi
menionate la fiecare categorie terapeutic discutat ulterior [7,8].

TABEL 13-8. Factorii prognostici n LMNH ale copilului

A. Factori favorabili (80% supravieuire la 2 ani)
- afectarea primar: - stadiul I i II
- ganglionii periferici
- localizarea abdominal

B. Factorii nefavorabili
- stadiul bolii: - stadiul III i IV
- stadiul IV cu afectare SNC
- localizare: - stadiul II, parameningian
- toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului i
gtului (sinusuri, maxilare, orbit, scalp)
- prezena revrsatului pleural n stadiul III cu celule mici neclivate
- remisiune incomplet iniial n interval de pn la 2 ani
- LDH seric > 1000 UI/l, acidul uric > 7.5 g/dl
- proteina-receptor IL-2 > 1000 UI/L

753
Copiii cu LMNH trebuie tratai de ctre o echip pluridisciplinar, n instituii cu
experien n onco-pediatrie. Tratamentul LMNH pediatrice se va face pe baza
subtipului histologic i a extensiei bolii (localizat vs. diseminat). Odat cu creterea
intensitii i duratei terapiei ajustate n funcie de stadiu i agresivitatea tumoral,
factorii prognostici identificai anterior i-au pierdut din semnificaie [9,12].

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: CHIRURGIA
n general, chirurgia n LMNH ale copilului prezint un rol predominant diagnostic
prin biopsii ganglionare sau puncia-biopsie (fine needle biopsy).
Rolul chirurgiei n LMNH este limitat numai la pacienii la care se poate presupune
c rezecia total poate fi ntreprins (ex.: boala localizat intestinal) fr a se recurge
la procedee mutilante sau sacrificii importante de organ (ex.: amputaie chirurgical
facial maxilar extins).
La pacienii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezeciile chirurgicale, dar
prezena unei tumori nerezecabile n asociere cu o tumor total rezecabil, nu
contraindic chirurgia. Procedeele de debulking sunt abandonate, datorit riscului de
a leza organe importante.

TRATAMENTUL LOCO-REGIONAL: RADIOTERAPIA
Copiii cu boal limitat prezint un prognostic mai bun prin tratamentul chimioterapic
fa de cel prin radioterapie (RT) singur.
n general, RT nu este indicat n LMNH la copil dect n situaii excepionale, cum
ar fi tratamentul complicaiilor vitale: sindrom de compresiune de ven cav
superioar (SCS), obstrucie uretral tumoral, icter prin compresiune hilar hepatic.
Utilizarea RT cu scop profilactic pe SNC este controversat.
Totui, RT poate fi utilizat terapeutic n numeroase protocoale de tratament a
limfomului limfoblastic n stadii avansate, cu invazie SNC [12].

TRATAMENTUL SISTEMIC: CHIMIOTERAPIA
Polichimioterapia actual este curativ pentru majoritatea copiilor cu LMNH. Totui,
succesul terapeutic depinde de calitatea terapiei iniiale de suport i de eforturile de
citoreducie tumoral prin chimioterapie agresiv.
LMNH la copil au agresivitate crescut i vor fi tratate la toi pacienii prin asocieri
de chimioterapice, protocoalele actuale fiind similare cu cele utilizate la adult (a se
vedea capitolul Limfoamele maligne non-Hodgkin ale adultului).
Tratamentul cu rituximab (MabThera
), anticorp monoclonal anti-CD20, este

considerat actual un standard n regimurile de transplant [12].
Exist trei situaii poteniale de urgen, ce pot fi adesea ntlnite n cazul evoluiei
LMNH la copil i care trebuie cunoscute, anticipate i tratate imediat, naintea terapiei
cu citostatice [11]:
sindromul de compresiune de ven cav superioar;
sindromul de liz tumoral (frecvent n limfoamele cu celule mici neclivate);
urgenele chirurgicale abdominale (hemoragie digestiv, ocluzie prin volvulus,
perforaie intestinal).
754

LIMFOAME LIMFOBLASTICE
Stadiul I i II
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul:
vincristin, doxorubicin, ciclofosfamid, prednison, 6-mercaptopurin i metotrexat
CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) + metotrexat, alternnd cu
administrarea intrarahidian de metotrexat;
COMP (ciclofosfamid, vincristin, metotrexat, prednison);
LSA2-L2;
LMB 91 (pentru limfoamele de grup B);
NHL-BFM-90 (prednison, dexametazon, vincristin, daunorubicin, doxorubicin, L-
asparaginaz, ciclofosfamid, citarabin, metotrexat, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin) +
radioterapia SNC.
Profilaxia SNC poate fi administrat la toi pacienii cu tumori primare ale sferei
ORL. Metotrexat nu trebuie administrat intrarahidian concomitent cu iradierea
cranian, dar o poate preceda pe aceasta [12].
Stadiile III i IV
Limfoamele limfoblastice cu precursori celulari T vor fi tratate similar cu LAL.
Cazurile (rare) de limfoame cu precursori celulari B vor fi tratate cu chimioterapie
intensiv de scurt durat, cu protocoale asemntoare cu limfoamele Burkitt.
Durata terapiei este semnificativ mai crescut dect la pacienii cu alte tipuri de LMNH
pediatrice.
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul [13,14]:
asociaii de 10 citostatice (de tipul LSA-2-L2) cu 10 administrri de metotrexat intratecal;
CHOP cu metotrexat intratecal;
ACOP (doxorubicin, ciclofosfamid, vincristin, prednison, metotrexat, hidrocortizon);
BEM (prednison, vincristin, daunorubicin, L-asparaginaz, ciclofosfamid, citarabin);
NHL-BFM-90.
Chimioterapia intratecal pare s fie adecvat n profilaxia SNC i iradierea cranian
nu este necesar.
Administrarea de corticosterpoizi n cur scurt este util la pacienii cu obstrucie
respiratorie datorat adenopatiilor mari mediastinale asociate cu SCS.
Boala recidivat
n general, la cei civa pacieni n eec dup terapia de prim linie, ce prezint uzual
boal agresiv, terapiile de salvare (chimioterapia high-dose cu transplant autolog de
mduv) sunt rareori fezabile.
transplantul alogenic sau autolog de mduv;
tratamentul cu oricare protocol de chimioterapie utilizabil n stadiile III i IV care nu
a fost administrat n prealabil;
includerea pacienilor n protocoale de cercetare clinic a unor noi asociaii
citostatice sau a unor modificatori biologici ai rspunsului imun [1].

755
LIMFOAME CU CELULE MICI NECLIVATE
Stadiile I i II
LMNH cu celule mici neclivate prezint prognosticul cel mai nefavorabil dintre toate
subtipurile de LMNH pediatrice (70-80% supravieuire pe termen lung n stadiile
iniiale). Afectarea mduvei osoase poate conduce la confuzia cu leucemia.
Tratamentul LMNH tip Burkitt i non-Burkitt trebuie privit ca o urgen oncologic.
Sindromul de liz tumoral este frecvent prezent dup tratamentul iniial i terapia de
susinere este obligatorie (compuii medicamentoi de urat-oxidaz sunt mai eficace
dect alopurinol). Pentru stadiile localizate, rezultatele sunt foarte bune cu o terapie mai
puin intensiv i de scurt durat.
Se vor administra protocoale de CHT de tipul [14,15]:
COMP;
CHOP, sau CHOP/metotrexat alternnd cu administrarea intrarahidian de metotrexat;
BFM (vincristin, daunorubicin, L-asparaginaz, ciclofosfamid, citarabin, metotrexat, 6-
mercaptopurin, prednison);
NHL-BFM-95 (prednison, dexametazon, vincristin, doxorubicin, ciclofosfamid,
ifosfamid, etoposid, citarabin, metotrexat) [17];
French LMB-89 (ciclofosfamid, vincristin, prednison, doxorubicin, metotrexat high-
dose/leucovorin, citarabin, lomustina [CCNU], hidrocortizon)
Stadiile III i IV
Tratamentul acestei categorii de pacieni a determinat o ameliorare remarcabil a
rezultatelor, n special la cei cu boala diseminat. Ameliorarea supravieuirii a fost
determinat de utilizarea chimioterapiei high-dose.
Iniial se administreaz o chimioterapie de citoreducie, cu doze reduse, urmat de
citarabin high-dose, metotrexat i ciclofosfamid asociate cu ali ageni convenionali
(n particular etoposid i ifosfamid), cu transplant alogen sau autolog de mduv.
Durata tratamentului este de cel puin 7-8 sptmni de la debut.
Opiunile terapeutice actuale presupun administrarea unuia din urmtoarele regimuri de
chimioterapie [12]:
French LMB-89;
BFM;
MCI-89-C-0041F (ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, metotrexat).
Profilaxia SNC cu metotrexat intratecal trebuie utilizat la toi pacienii.
Boala recidivat
Prognosticul copilului cu LMNH recidivat dup prima linie de tratament este
nefavorabil, iar pacienii trebuie tratai agresiv. Alegerea tratamentului depinde de
numeroi factori, incluznd: sediul de recidiv, tratamentul prealabil i alte considerente
individuale.
Opiunile terapeutice includ [15]:
doze crescute de citarabin asociat cu citostatice precum etoposid i ifosfamid;
transplantul alogenic sau autolog de mduv;
tratament cu protocoalele menionate pentru stadiile III-IV de boal, care nu au fost
administrate anterior.

756
LIMFOAME CU CELULE MARI
Stadiile I i II
Prognosticul copiilor cu acest tip de LMNH este bun, cu o speran de supravieuire de
aproximativ 90%.
n general, tratamentul const n cure scurte de CHT (protocol COMP, CHOP)
asociate cu profilaxia SNC (metotrexat intratecal) la copiii cu localizri n sfera ORL.
Radioterapia nu amelioreaz supravieuirea.
Stadiile III i IV
Pacienii pediatrici cu acest tip de limfom prezint o ans de 60-80% de supravieuire
pe termen lung (prognostic mai bun pentru limfoamele Ki-1 pozitive).
Se vor administra protocoale de chimioterapie de tipul [15]:
APO (doxorubicin, vincristin, metotrexat, prednison);
ACOP;
CHOP;
NHL-BFM 86/90 (vincristin, doxorubicin, prednison, ciclofosfamid, dexametazon,
etoposid, citarabin, metotrexat, vindesin).
Boala recidivat
Prognosticul recderilor acestui tip de LMNH este nefavorabil. Tratamentul propus
trebuie s fie ntotdeauna agresiv.
transplant alogenic sau autolog de mduv;
chimioterapie intensiv (BACT, BEAC, protocoale similare cu cele utilizate n
stadiile III i IV de limfoame cu celule mici neclivate);
includerea pacienilor n protocoale de testare a unor noi asociaii terapeutice.

Bibliografie
1. Link MP, Weinstein G. Malignant Hodgkin lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.
Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2006:722-747.
2. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al. Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith
MA, Gurney JG, eds. Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States
SEER Program 1975-1995. Bethesda: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub. No. 99-
4649: 35-50
3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of
the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting - Airlie
House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17(12):3835-3849.
4. Chan KW, Petropoulos D, Chang EL, et al. Hodgkin lymphoma and non/Hodgkin lymphoma. In: Chan
KW, Raney RB, eds. MD Anderson Cancer Care Series. Pediatric oncology. New York: Springer
Science 2005:18-29.
5. Diehl V, Harris LN, Mauch PM, et al. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr,
6. Magrath I. Malignant non-Hodgkins lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:537-575.
7. Miron I. Hemato-oncologie pediatric - limfoamele maligne non-Hodgkin. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:797-809.
8. McClain KL, Joshi VV, Murphy SB. Cancers in children with HIV infection. Hem/Oncol Clin N Am
1996;10(5):1189-1201.
757
9. Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section - Statement Section on
Hematology/Oncology 1997; 99(1):139-141.
10. Patte C. Non-Hodgkin lymphoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology, 3rd
ed. Londra: Arnold, 2004:354-266.
11. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkins lymphoma in childhood. N Engl J Med 1996;
334(19):1238-1248.
12. Sandlund JT, Behm FG. Childhood lymphoma. In: Abeloff MD, Armitage N, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2765-2792.
13. Serraino D, Franceschi S. Kaposis sarcoma and non-Hodgkins lymphomas in children and adolescents
with AIDS. AIDS 1996;10(6):643-647.
14. Weinstein HJ, Tarbell NJ. Leukemias and lymphomas of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
& Wilkins, 2001:2235-2255.
15. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers Non-Hodgkins Lymphomas. Clinical
Practice Guidelines in Oncology, 2006. Available at www.nccn.org
16. Cairo MS, Bradley B. The lymphoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
17. Eden T, Pinkerton R. Non-hodgkin limphoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-
based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:162-198.

758
Tumorile SNC la copil
Tumorile sistemului nervos central la copil
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile primare ale sistemului nervos central (SNC) sunt cele mai frecvente tumori
solide ale copilriei, iar tumorile cerebrale sunt a doua localizare ca frecven la acest
grup de vrst, dup leucemii. Incidena tumorilor cerebrale este de 28 cazuri la 1
milion de copii cu vrste < 15 ani.
Vrsta medie este variabil, vrful incidenei fiind localizat ntre 4-8 ani.
Repartiia pe sexe relev o preponderen masculin, mai evident n meduloblastoame
i ependimoame.
Repartizarea localizrilor supratentoriale i subtentoriale este n numr egal la toate
vrstele pacienilor, cu o frecven discret mai crescut pentru cele supratentoriale la
copiii cu vrste < 2 ani (1).
ETIOLOGIE
Cauza majoritii tumorilor cerebrale la copii rmne necunoscut, doar doi factori de
risc prnd s prezinte o importan particular [2]:
bolile genetice variate:
neurofibromatoza, scleroza tuberoas, angiomatoza von Hippel-Lindau
Au fost raportate ocazional asocieri familiale de tumori SNC.
expunerea la radiaiile ionizante i anumite substane chimice.
HISTOLOGIE
Exist tumori ale SNC care sunt preponderente la copil:
meduloblastoamele, cunoscute ca tumori primitive neuroectodermice (primitive
neuroectodermic tumors, PNET) ale cerebelului; reprezint 40% din totalitatea
tumorilor de fos posterioar, cu un vrf al incidenei la vrsta de 5 ani i
predominan masculin;
ependimoamele, tumori ce provin din celule ependimale ce acoper ventriculii
cerebrali (mai frecvent ventriculul IV); circa 50% din copii cu ependimoame sunt
diagnosticai naintea vrstei de 2 ani; raportul B/F este egal cu 1;
astrocitoamele cerebeloase (subtentoriale), predominent tumori pilocitice sau cu
grad redus de malignitate; prezint un maxim de inciden ntre 6-9 ani;
astrocitoamele cerebrale (supratentoriale) reprezint 1/3 din tumorile cerebrale, cu o
puternic predominen masculin a tumorilor low-grade; circa 10% din aceste
tumori sunt de grad de malignitate crescut i survin la vrste medii cuprinse ntre
9-10 ani, cu prevalen egal la ambele sexe;
glioamele de trunchi cerebral (10-20% din toate tumorile cerebrale la copii) prezint
o inciden maxim localizat la vrste cuprinse ntre 5-9 ani; 80% dintre aceste
tumori i au originea n puntea cerebral i sunt foarte agresive, n funcie de
localizare;
tumorile germinale pineale, care sunt tumori rare, tind s apar la bieii cu vrste
cuprinse ntre 10-14 ani [3].
759
CLASIFICARE
Aproximativ 50% din tumorile cerebrale la copil sunt infratentoriale, 3/4 dintre acestea
fiind localizate la nivelul cerebelului sau al ventriculului IV.
Principalele tumori infratentoriale (de fos posterioar) sunt:
astrocitomul cerebelos (de obicei pilocitic, ocazional invaziv sau high-grade)
meduloblastomul (tumor primitiv neuroecteodermal)
ependimomul
gliomul de trunchi cerebral (de obicei diagnosticat exclusiv imagistic; high-/low-grade)
Tumorile supratentoriale apar n regiunea selar sau supraselar i/sau n alte arii ale
creierului [10].
Tumorile selare i supraselare reprezint 20% din tumorile cerebrale ale copilului i
includ urmtoarele tipuri:
craniofaringiomul
gliomul diencefalic (chiasm, hipotalamus i/sau talamus n general low-grade)
germinomul
Alte tumori cu localizare supratentorial sunt:
astrocitomul low grade (gliomul de grad I i II), astrocitomul malign sau high grade
(astrocitom anaplastic, glioblastom multiform)
gliomul mixt
oligodendrogliomul
tumorile primitive neuroectodermale (neuroblastomul cerebral)
ependimomul
meningiomul
tumorile de plex coroid (papilom i carcinom)
tumorile parenchimatoase pineale (pineoblastom, pineocitom, tumori pineale mixte)
tumori neuronale i neurogliale mixte (gangliogliom, gangliogliom infantil desmoplastic,
tumor neuroepitelial disembrioplastic)
Tumorile embrionare sunt cele mai frecvente tumori SNC, reprezentnd circa 20-25%
din toate tumorile SNC pediatrice. Aceste tumori sunt histologic clasificate ca grad IV
OMS i prezint potenial de metastazare la nivelul nevraxului, cu nsmnare la
nivelul lichidului LCR (30-40% din pacieni) [9].
Acest grup include:
meduloblastoame
PNET supratentoriale
pineoblastoame
ependimoblastoame
meduloepitelioame
tumori rabdoide/teratoide atipice

TABEL 13-9. Clasificarea OMS a tumorilor SNC (1989-1993) [4]

Tumorile gliale
Astrocitoame astrocitice
Astrocitoame anaplazice
Tumori cu celule gigante subependimale
Glioame gigantocelulare
Tumorile oligodendrogliale
Oligodendroglioame
Oligodendroglioame anaplazice
760
Tumorile ependimale
Ependimoame
Ependimoame anaplazice
Ependimoame mixopapilare
Tumorile plexului coroid
Papiloame ale plexului coroid
Tumori anaplazice ale plexului coroid
Glioamele mixte
Glioame multiforme
Tumorile neuronale
Gangliocitoame
Ganglioglioame
Ganglioglioame anaplazice
Peripheral Nerve Sheet Tumors (PNET)
Tumori NOS, cu difereniere astrocitar, ependimal, neuronal, oligodendroglial mixt
Meduloepitelioame
Tumorile pineale
Pineocitoame
Pineoblastoame

Exist o clasificare fenotipic actual a tumorilor cerebrale, care necesit identificarea
antigenelor celulare, a citoscheletului, membranei i a neurotransmitorilor.
Markerii tumorali cel mai frecvent disponibili sunt proteina acid fibrilar (GFAP),
enolaza neuron-specific (NSE), proteina neurofilamentelor (NFP) i proteina S-100.
Din punctul de vedere al acestor studii fenotipice, tumorile cerebrale ale copiilor sunt
diferite de cele ale adulilor.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul pozitiv al tumorilor cerebrale se realizeaz att clinic i imagistic, ct i cu
ajutorul altor metode avansate, cum ar fi analiza imunohistochimic, citogenetic i
molecular sau msurarea activitii mitotice.
Examen clinic
Majoritatea tumorilor cerebrale pediatrice sunt subtentoriale, n timp ce tumorile
adultului tind s fie supratentoriale.
Simptomele iniiale depind de vrsta copilului i localizarea tumorii.
La sugar, se pot obiectiva: creterea rapid a circumferinei craniului, hidrocefalie,
aspect de globi oculari n apus de soare, zgomot de oal spart la percuia
craniului.
Copiii pot prezenta paralizii de nervi cranieni, ataxie, hemiparez, hipereflexie,
clonus, edem papilar, ameeli, modificri de personalitate sau de performan colar,
anorexie, iritabilitate, crize oculogire, convulsii.
De asemenea, creterea presiunii intracraniene poate fi deseori diagnosticat, n prezena
urmtoarelor simptome:
cefalee matinal, uneori persistent, alteori n pusee accentuate, care trezete copilul
din somn;
vrsturile n jet, fr grea, evideniate mai ales la modificarea brusc a poziiei
corpului sau a capului;
letargie.
761
Examenul imagistic n rezonan magnetic (IRM) este metoda performant de
evaluare a tumorilor cerebrale i trebuie s includ ntreaga mduv spinal, pentru a
evalua diseminarea tumoral.
Majoritatea tumorilor sunt abordabile prin biopsie, cu excepia glioamelor bazei
creierului (datorit localizrii i prognosticului nefavorabil).
Dac exist o susceptibilitate crescut de metastazare la distan (precum n
meduloblastom), puncia lombar i/sau aspiraia medular ar putea fi util [5].

hidrocefalia secundar, ocluzia foramenului Magendie i Lushka;
procese inflamatorii precum encefalitele, abcesul cerebral i nevrita optic;
malformaii cerebrale, hemangioame, malformaii arterio-venoase;
anumite perturbri metabolice (saturnism, hipercorticism, hiperparatiroidism, boala
Addison) [6].
STADIALIZARE
Scopul principal al stadializrii este determinarea localizrii tumorii, extensiei i
dimensiunilor sale, rapoartelor cu cavitile ventriculare. Metastazele extracerebrale i
ganglionare sunt extrem de rare, dei trebuie luat n considerare i metastazarea pe
calea LCR.
Nu exist pn n prezent un sistem internaional acceptat de stadializare a tumorilor
cerebrale, acestea fiind codificate adesea ca localizate sau metastatice; pot fi unifocale
sau multifocale.
Principalii factori de prognostic sunt grading-ul tumoral i indexul mitotic [12].

TABEL 13-10. Stadializarea anatomic a tumorilor supratentoriale

T1 tumor cu diametru < 5 cm, limitat la un singur sediu
T2 tumor cu diametru > 5 cm, limitat la un singur sediu
T3 tumor cu diametru < 5 cm, dar care invadeaz sau infiltreaz sistemul ventricular
T4 tumor ce depete linia median, invadeaz emisferul opus i se extinde subtentorial

Alegerea tratamentului adecvat este posibil doar n condiiile unui diagnostic corect i
a unei stadializri exacte. Copiii cu tumori cerebrale reprezint o provocare terapeutic
major, rezultatul optim necesitnd eforturile coordonate ale pediatrilor alturi de alte
specialiti: neurochirurgie, neurologie, recuperare, anatomie patologic, radioterapie,
chimioterapie, radiologie, endocrinologie i psihologie.
Diagnosticarea neurofibromatozei concomitente este important, deoarece boala
genetic poate afecta prognosticul i tratamentul tumorii cerebrale.
Pentru fiecare pacient se va alege tratamentul cu intenie curativ, urmrindu-se
recuperarea sechelelor aprute pe termen lung. Pentru majoritatea pacienilor nu exist
un tratament standard, i cnd este posibil, acetia vor fi nrolai n studii clinice.
762
Progresele n biologia molecular a tumorilor SNC pediatrice ar putea conduce la
ameliorarea stratificrii strategiilor terapeutice convenionale.
Noile terapii moleculare intite ar putea deschide calea creterii eficacitii i diminurii
toxicitii [13].
Programul terapeutic cuprinde adesea chirurgia primar, dac aceasta este tehnic
posibil, aceasta fiind indicat n majoritatea cazurilor tumorilor cerebrale la copil.
Este foare important nlturarea chirurgical ct mai complet posibil a tumorii
cerebrale fr a cauza injurii ireversibile, pentru a asigura rezultate ct mai bune i un
status neurologic convenabil; neurochirurgia se recomand a fi efectuat n centre
neurochirurgicale cu experien n chirurgia tumorilor cerebrale.
Chirurgia poate include inserarea unui unt ventriculo-peritoneal pentru ndeprtarea
obstruciei i prevenirea herniei cerebrale.
Noile metode imagistice (IRM, PET, PET-CT) sunt utile n ameliorarea rezultatelor
terapiilor neurochirurgicale.
n funcie de localizare, vrst i forma histologic, se pot asocia radioterapia (RT)
i/sau chimioterapia (CHT).
Tratamentul locoregional: Radioterapia
Noile tehnici radioterapice pot ameliora calitatea i durata supravieuirii la copiii cu
tumori cerebrale.
Asocierea radioterapiei (RT) cu chimioterapia n glioamele high grade (inclusiv cele
pontine) rezecate complet permite creterea supravieuirii. Chimioterapia este n general
un tratament eficace n termenii rspunsurilor i controlului glioamelor low grade
incomplet rezecate care progreseaz la copii cu vrste de < 10 ani, RT fiind o metod
alternativ de tratament la copilul mai vrstnic.
Majoritatea tumorilor germinale cerebrale pot fi vindecate cu RT i chimioterapie. La
pacienii high risk, chimioterapia permite administrarea unor doze mai reduse de
radioterapie cerebral i spinal.
Ependimoamele incomplet extirpate pot rspunde la chimioterapia primar, ceea ce
poate facilita o rezecie secundar mai complet a tumorii sau poate ameliora calitatea
rezultatelor radioterapiei.
Citostaticele mai frecvent utilizate n tratamentul tumorilor cerebrale includ: cisplatin,
carboplatin, ciclofosfamid, etoposid, derivai de nitrozuree (BCNU, CCNU), vincristin,
procarbazin, melfalan.
La copilul de vrsta mic, noi chimioterapice sunt testate n tentativa de a amna RT i
de a evita sechelele tardive ale acesteia. Citostatice ce penetreaz bariera hemato-
encefalic (ex. temozolomid) sunt n curs de evaluare n asociere cu RT. Noi ageni
administrai intratecal sunt de asemenea n curs de investigaie.
n boala recidivat, dup rezecia chirurgical, pot fi utilizate strategii diferite n funcie
de tipul histologic al tumorii. Pentru tumorile cu potenial crescut de metastazare,
precum meduloblastomul, pot fi utilizate strategii de tip chimioterapie high-dose cu
transplant de celule stem periferice.
763
Terapia suportiv
Copiii cu tumori cerebrale prezint necesiti speciale de ngrijire (best supportive care),
ce trebuie asigurate de o echip multidisciplinar care s antreneze i cooperarea
familiei n asigurarea necesitilor specifice acestor pacieni.
Terapia antiedematoas cerebral (dexametazon, manitol, diuretice) este adesea
necesar.
Supravieuitorii tumorilor SNC prezint o morbiditate important neurologic i psihic,
necesitnd asisten psiho-social pe tot parcursul vieii.
Tumorile trunchiului cerebral
Tumorile trunchiului cerebral sunt de obicei diagnosticate pe baza examenului clinic i
radiologic. Confirmarea histologic nu este necesar (i nici posibil n cazul tumorilor
difuze), cu excepia cazurilor n care diagnosticul nu se poate stabili altfel. Biopsia (prin
tehnici stereotaxice) poate fi indicat n cazul tumorilor localizate, n cazul bolii
progresive sau atunci cnd chirurgia de reducie tumoral este posibil. Unele tumori
sunt foarte bine localizate, la nivelul creierului mijlociu (tectum) sau al jonciunii
cervico-medulare, beneficiaz de intervenie chirurgical i au prognostic favorabil.
Majoritatea acestor tumori sunt glioame fibrilare i maligne, de regul cu o constituie
foarte heterogen, de tip difuz. Uneori, pot apare i astrocitoame pilocitice focale [14].
Glioamele de trunchi cerebral se clasific n funcie de localizare, extensie i
histologie. Pot aprea la nivelul punii, creierului mijlociu, tectumului, jonciunii
cervico-medulare sau la nivelul mduvei, ca mase exofitice. Majoritatea glioamelor
sunt difuze (ex.: tumori pontine cu extensie prin contiguitate la nivelul altor localizri
ale celulelor cerebrale primitive).
Astrocitoamele pilocitice focale reprezint un subset cu un prognostic mai favorabil.
Acestea apar la nivelul regiunii tectale a creierului mijlociu, pe suprafaa punii sau la
nivelul jonciunii cervicomedulare.
Nu exist un sistem de stadializare a glioamelor de trunchi cerebral. De obicei, aceste
tumori nu disemineaz extracerebral. Extensia tumoral este de obicei prin contiguitate;
interesarea spaiului subarahnoidian a fost raportat n peste 30% din necropsii. Acest
tip de diseminare apare att anterior, ct i simultan cu apariia recidivei.
Tumorile intrinseci, difuze, sunt asociate cu o supravieuire foarte sczut pe termen
lung. Tumorile creierului mijlociu, n special cele ale regiunii plate a tectului sunt n
general de joas malignitate (low grade) i au o supravieuire la 5 ani fr semne de
boal de pn la 80%, comparativ cu numai 20% n cazul punii i al bulbului. De
asemenea, tumorile cervico-medulare i cele dorsale exofitice au un prognostic mai bun
dect al glioamelor pontine difuze.
Tratamentul pe termen lung al acestor pacieni este complex i necesit o abordare
multidisciplinar.
Principalele opiuni terapeutice const n intervenie chirurgical i RT n centrele cu
experien n tratamentul acestor tumori. RT este asociat cu efecte secundare
importante asupra creterii i dezvoltrii neurologice, n special la vrstele mici.
Se fac studii intense asupra protocoalelor de CHT care ar permite amnarea i chiar
eliminarea indicaiei de tratament radioterapic.
764
Tumorile cerebeloase
La ora actual nu exist un mod de sistematizare acceptabil al astrocitoamelor
cerebeloase. Mai mult de 80% sunt astrocitoame pilocitice (Gilles tip A), care pot fi
considerate astrocitoame de gradul I. Restul sunt n marea majoritate astrocitoame
difuze (Gilles tip B) sau fibrilare, care au un prognostic mai prost; glioamele maligne
sunt rare [11].
Astrocitoamele cerebeloase sunt cele mai frecvente glioame ale vrstelor copilriei (36-
40% din tumorile cerebrale pediatrice). Sunt tumori cu grad redus de malignitate (low-
grade), frecvent chistice. Astrocitoamele (glioamele) de grad I (OMS) includ:
astrocitomul pilocitic;
astrocitomul propriu-zis;
xantoastrocitomul pleiomorfic ;
astrocitomul subependimal cu celule gigantice.
Sediul cel mai frecvent de origine este cerebelul: 35% sunt astrocitoame juvenile
primare pilocitice care survin la acest nivel; alte sedii frecvente ale astrocitoamelor sunt:
emisfere crebrale, hipotalamus, nerv/chiasm optic, baza craniului, mduva spinal.
Posibilitatea de diseminare prin contiguitate sau metastazarea extraregional sunt
eventualiti rare, cu excepia glioamelor maligne.
Tratamentul de prim linie a astrocitoamelor cerebeloase este intervenia
chirurgical. Rezecia complet sau aproape complet poate fi obinut la 90-95% din
pacienii cu tumori pilocitice juvenile. Astrocitoamele cerebeloase difuze sunt
imposibil de rezecat n totalitate, fapt care se reflect n ratele sczute de
supravieuire. Marginile piesei de rezecie sunt dificil de apreciat, deoarece att
pacienii cu boal rezidual microscopic ct i cei cu tumor rezidual voluminoas
prezint o supravieuire ndelungat fr semne de progresie i n absena
tratamentului postoperator.
Administrarea RT este un subiect controversat; unii specialiti susin iradierea bolii
reziduale, n timp ce alii propun amnarea RT pn la apariia semnelor de progresie
a bolii.
Administrarea CHT poate ntrzia un timp iradierea la copiii foarte mici cu
astrocitoame cerebeloase nerezecabile progresive.
Boala recidivat
Pacienii cu astrocitoame cerebeloase (pilocitice sau difuze) recidivate dup un
tratament primar chirurgical vor fi supui unei a doua intervenii chirurgicale; dac
aceasta nu este posibil, se va administra RT local.
Dac recidiva se produce dup un tratament iniial combinat (chirurgie i RT), pe o
localizare inaccesibil reinterveniei chirurgicale, se poate recurge la CHT.
Tumorile cerebrale primare
Glioamele reprezint > 50% din tumorile SNC la copil i majoritatea sunt de grad redus
de malignitate (low grade): astrocitoame pilocitice i non-pilocitice (fibrilar,
protoplasmic, gemistocitic. Au un prognostic relativ favorabil, n particular dac
rezecia complet este posibil. Diseminarea tumoral se realizeaz de obicei prin
contiguitate, rar la alte nivele ale SNC. Tumora poate fi ns multifocal, mai ales dac
este asociat cu neurofibromatoza.
765
Glioamele de grad crescut (high grade) reprezint numai 10% din tumorile cerebrale
tratate la pacienii cu vrste < 21 de ani i includ: astrocitomul anaplazic, glioblastomul
multiform, gliomul mixt (cu component neuronal) high grade, oligodendrogliomul
anaplazic fr alte specificaii (not otherwise specified, NOS). Acestea apar n orice
localizare la nivel SNC, dar cel mai frecvent supratentorial sau la baza creierului. Mai
puin de 10% din glioamele care provin din, sau afecteaz chiasma optic,
hipotalamusul i cerebelul sunt de grad crescut de malignitate.
Astrocitomul malign este de obicei local invaziv i extensiv, diseminnd la nivelul
spaiului subarahnoidian; metastazele n afara SNC sunt foarte rare, dar posibile. Dei
astrocitoamele maligne prezint n general un prognostic nefavorabil la copiii mai mici,
astrocitomul anaplazic n special n condiiile unei rezecii ct mai complete are un
prognostic mai bun
Nu exist un sistem de stadializare universal acceptat pentru glioamele cerebrale,
principalii factori decizionali terapeutici fiind mrimea tumorii (fezabilitatea interveniei
chirurgicale radicale) i mai ales grading-ul de difereniere [13].
Astrocitomul cerebral cu grad redus de malignitate
Tratamentul obinuit pentru astrocitomul supratentorial de tip low-grade este
intervenia chirurgical. Au fost raportate rezultate foarte bune la pacienii cu rezecie
total efectuat pe baza examenului IRM. n cazul unei rezecii complete,
radioterapia (RT) nu aduce beneficii suplimentare.
La pacienii cu tumori incomplet rezecate, opiunile terapeutice includ monitorizarea,
reintervenia, RT i/sau CHT. Tratamentul este multidisciplinar i trebuie foarte bine
individualizat.
Tumorile de tip low grade pot rspunde la variate regimuri de CHT bazate pe
carboplatin, care pot amna administrarea RT. Aceast posibilitate este studiat la
copiii cu vrste mai mici de 5 ani, cu astrocitoame nou diagnosticate.
Radioterapia (DT 54 Gy, pe cmpuri ce ncadreaz tumora) este de obicei pstrat n
rezerv pn la apariia semnelor de progresie.
La pacienii care prezint crize comiiale se va tenta realizarea unui mapping
electroencefalografic i intervenia chirurgical de nlturare a tumorii i a focarelor
adiacente de descrcri nervoase.
Astrocitomul cerebral cu grad nalt de malignitate
Tratamentul astrocitoamelor high-grade, att la copil ct i la adult, include intervenia
chirurgical, RT i CHT. Prognosticul tumorilor aprute la copil este mai favorabil
dect al celor de la adult, dei cauza nu este suficient de clar (variaiile biologice ale
caracteristicilor tumorale, terapiile utilizate, rezecabilitatea tumoral i ali factori mai
puin bine nelei).
Rezecia complet a tumorii este asociat cu un prognostic mai bun.
RT se administreaz pe un cmp care circumscrie tumora, sau pe ntreg craniul
(whole brain) cu o suplimentare (boost) la nivel tumoral (DT 54 Gy).
Rezultatele studiilor randomizate privind utilizarea chimioterapiei (CHT) RT n
glioamele supratentoriale high grade la copil sunt dificil de interpretat datorit
numrului redus de pacieni i discrepanei de diagnostic ntre diferite sisteme de
clasificri neuropatologice utilizate [14].
766
Copiii cu vrste <3 ani pot beneficia n mod particular de administrarea CHT, care
amn aplicarea iradierii sau chiar face inutil aceast manevr terapeutic.
Iniial, s-a demonstrat c protocoale precum PCV (CCNU, vincristin, procarbazin) obin
rezultate superioare RT singure n glioamele high grade.
Alte studii au evaluat rolul asocierii de etoposid cu manitol (pentru deschiderea barierei
hemato-encefalice) sau a carboplatin vs. iproplatin, irinotecan, topotecan, cu rezultate
contradictorii.
Utilizarea temozolomid a determinat rezultate favorabile n studiile clinice.
URMRIRE
Prognosticul variaz n funcie de vrsta copilului, histologia tumorii, rezecabilitatea
chirurgical, prezena sau absena diseminrii i evidena invaziei bazei craniului.
Mai mult de jumtate din copiii diagnosticai cu tumori cerebrale vor fi n via la 5 ani.
Pentru anumite subgrupe de pacieni sunt posibile rate de supravieuire i curabilitate
mai mari [7,8].
Vindecarea tumorilor SNC, dei posibil, este adesea obinut cu preul unor grave
sechele de dezvoltare neuro-motorie, psiho-intelectual i a sistemului neuro-endocrin.
Urmrirea copiilor cu tumori cerebrale tratate reprezint o necesitate n condiiile
creterii supravieuirii la aceti pacieni. Numeroase consecine de morbiditate sunt
datorate tumorii nsi i modalitilor terapeutice utilizate. Vrsta copilului n timpul
tratamentului este crucial.
Anumite strategii chirurgicale, precum amputaia n tumorile cu invazie osoas,
creeaz mutilri i necesit reabilitare motorie.
RT poate contribui la dezvoltarea de perturbri majore de cretere, incluznd scolioza
i ntrzierea de cretere. De asemenea, dup RT pot surveni: cataract, xerostomie,
hipotiroidie, deficiene hormonale pituitare, malignitate secundar, infertilitate i
tulburri intelectuale (de nvare).
Toxicitatea pe termen lung a CHT include: tulburri de cretere somatic i
pubertar, perturbri ale auzului, boli renale tubulare, fibroz hepatic i pulmonar,
necroz avascular, cardiopatie, infertilitate, neuropatie periferic i dezvoltarea celei
de a doua maligniti.

Bibliografie
1. Ater JL, Weinberg J L, Maor MH, et al. Brain tumors: diagnosis, surgery and radiotherapy, and suportive
care. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York:
Springer Science 2005:30-49.
2. Albright AL, Guthkelch AN, Packer RJ, et al. Prognostic factors in pediatric brain-stem gliomas. J
Neurosurg 1986;65(6):751-755.
3. Blaney SM, Kun LE, Hunter J, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA, Poplack DG,
eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2006:786-864.
4. Kleihues P, Cavenee WK. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: International
Agency for Research on Cancer, 2000:134-157
5. Pollack IF. Brain tumors in children. N Engl J Med 1994;331(22):1500-1507.
6. Cohen ME, Duffner PK. Brain tumors in children: principles of diagnosis and treatment. 2nd ed. New
York: Raven Press, 1994:56-78.
7. Ater LJ, Weinberg JS, Maor MH, et al. Brain tumors: chemotherapy and investigational therapy. In: Chan
KW, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care series. Pediatric oncology. New York: Springer Science
2005:50-69.
767
8. Edwards MS, Wara WM, Ciricillo SF, et al. Focal brain-stem astrocytomas causing symptoms of
involvement of the facial nerve nucleus: long-term survival in six pediatric cases. J Neur 1994;80(1):20-
25.
9. Epstein F, McCleary EL. Intrinsic brain-stem tumors of childhood: surgical indications. J Neurosurg
1986; 64(1):11-15.
10. Freeman CR, Krischer JP, Sanford RA, et al. Final results of a study of escalating doses of
hyperfractionated radiotherapy in brain-stem tumors in children: a Pediatric Oncology Group study. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(2): 97-206.
11. Halperin EC, Wehn SM, Scott JW, et al. Selection of a management strategy for pediatric brain-stem
tumors. Med Pediatr Oncol 1989;17(2):116-125.
12. Hargrave DR, Messahel B, Plowman PN. Tumours of central nervous system. In: Pinkerton R, Plowman
PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed. Londra, Arnold 2004:323-339.
13. Heideman RL, Packer RJ, Albright LA, et al. Tumors of the central nervous system. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven,
1997:633-697.
14. Garcia DM, Marks JE, Latifi HR, et al. Childhood cerebellar astrocytomas: is there a role for
postoperative irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;18(4):815-818.
15. Vandertop WP, Hoffman HJ, Drake JM, et al. Focal midbrain tumors in children. Neurosurgery 1992;
31(2):186-194.

768
Neuroblastomul
Neuroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Neuroblastomul (NBL), neoplasm embrionar al sistemului nervos periferic simpatic,
este al treilea cancer pediatric ca frecven (8-10%) i tumora congenital cea mai
frecvent care survine n primul an de via, cu o inciden de 10 cazuri la 1 milion pe
an la copiii cu vrste ntre 0-5 ani, i de 4 cazuri la 1 milion la copiii cu vrste cuprinse
ntre 6-9 ani; rareori survine dup vrsta de 14 ani. Circa 40% survin n primul an de
via, 35% la vrste de 1-2 ani, iar 25% dup 2 ani [1].
NBL este tumora cu cea mai crescut rat de regresie spontan.
HISTOLOGIE
Structural, NBL seamn cel mai mult cu ganglionul simpatic, dar include un spectru de
tumori cu grade variate de difereniere neural, de la cele nedifereniate cu celule mici
rotunde la cele cu celule mature ganglionare (ganglioneuroblastom sau ganglioneurom).
Tumora se poate diferenia parial n rozete, pseudorozete, ganglioni maturi, celule
enterocromafinice imature. Dei histologic similar cu feocromocitomul, neuroblastomul
este histologic distinct [2].
Caracteristicile genetice cu cea mai mare importan prognostic i decizional sunt
amplificarea protooncogenei N-myc i hperdiploidia coninutului ADN [3].
DIAGNOSTIC
769
Examen clinic
Se poate remarca prezena unui varicocel homolateral neoplaziei (datorat compresiei
venei spermatice) sau a unei circulaii colaterale de tip cavo-cav.
NBL poate mima diferite semne i simptome, uneori dificil de diagnosticat. Mai mult
de 70% din neuroblastoame se dezvolt n abdomen, fie n glandele suprarenale (40%),
fie n ganglionii simpatici retroperitoneali. Trebuie avut n vedere i posibilitatea
localizrii unui nefroblastom n sediu extrarenal (inghinal, regiunea suprapubian,
pelvis sau retroperitoneu), ca o expresie a transformrii maligne a reziduurilor esutului
metanefretic n aceste sedii.
Tumora primar este frecvent voluminoas, de consisten ferm, localizat lateral de
linia median, cauzeaz disconfort abdominal, dar poate fi dificil de palpat, particular
la copilul necooperant.
Ocazional, poate aprea durerea abdominal, mai ales prin hemoragie intratumoral
dup un traumatism.
Boala metastatic la momentul diagnosticului este foarte rar i const mai ales n
prezena unei adenopatii supraclaviculare [4].
Radiografia abdominal pe gol pune n eviden calcificri intratumorale; totui, n
unele cazuri cu hemoragie subcapsular, se poate ntlni aspectul de coaj de ou.
Radiografia toracic este recomandat pentru a identifica metastazele pulmonare,
(prezente n 10% din cazuri) rolul CT rmnnd controversat n acest scop.
Ecografia abdominal poate pune n eviden tumora primar.
Examenul computer tomografic (CT) abdominal este obligatoriu pentru stadializare.
Examenul imagistic n rezonan magnetic (IRM) ofer informaii mai detaliate
asupra rapoartelor neoplaziei cu structurile anatomice limitrofe, n special cu cele
neurovasculare.
n prezena unei mase tumorale voluminoase retroperitoneale, pentru care nu exist
un diagnostic imagistic concludent, va fi luat n consideraie puncia-biopsie sub
control ecografic sau CT.
Examinarea citogenetic (amplificarea N-myc) urmrete ncadrarea prognostic a
tumorii.
Tulburri de coagulare sunt semnalate uneori datorit prezenei unui sindrom von
Willebrand prin reducerea nivelului factorului von Willebrand i factorului VIII,
prelungirea timpului de sngerare, descreterea cofactorului la ristocetin.
Dozarea urinar a acidului vanil mandelic (AVM) se utilizeaz ca msur indirect a
dopamin-hidroxilazei; absena enzimei poate avea o semnificaie prognostic
negativ [5].
STADIALIZARE
Exist mai multe sisteme de stadilizare utilizate actual n neuroblastoame, dintre care
mai utilizate sunt cel al lui Evans (St. Jude Childrens Cancer Study Group, CCSG) i
cel al Pediatric Oncology Group (POG) (5,6).

TABEL 13-11. Sistemul de stadializare CCSG

Stadiul I tumor limitat la organul sau structura de origine
Stadiul II tumor ce se extinde n contiguitate dincolo de organul/ structura de origine
fr a depi linia median.
- afectare ganglionar homolateral posibil.
Stadiul IIA tumor localizat, fr posibilitatea exciziei complete
- ganglioni reprezentativi ipsilaterali neadereni, negativi la microscopie.
Stadiul IIB tumor localizat, cu/ fr excizie complet.
- ganglioni ipsilaterali neadereni pozitivi; ganglionii controlaterali, dei mrii,
trebuie s fie negativi la microscopie.
Stadiul III tumor extins n contiguitate, depind linia median.
- ganglionii regionali pot fi afectai bilateral.
Stadiul IV diseminri la distan (schelet, organe parenchimatoase, esuturi moi, grupe
ganglionare la distan (a se vedea stadiul IV S).
Stadiul IVS pacieni coniderai anterior ca fiind n stadiul I sau II, ce prezint boal la
distan, localizat la unul sau mai multe din urmtoarele sedii: ficat, piele,
mduv osoas (fr eviden radiologic de metastaze osoase, la examinri
scheletice complete periodice).

PROGNOSTIC
Neuroblastomul este cunoscut ca avnd un spectru vast de evoluie clinic, variind de la
boala agresiv la maturarea spontan i chiar regresie. Mecanismele biologice
responsabile pentru acest comportament rmn neclare.
Comportamentul clinic al neuroblastomului la copiii cu vrste < 1 an este semnificativ
diferit de cel al copiilor cu vrste mai mari, care prezint un prognostic mai bun.
770
Neuroblastomul
Un numr de parametri clinici, morfologici, biochimici i genetici sunt considerai de uz
prognostic i pot influena alegerea tratamentului optim [8]:
Clinici: vrsta, stadiul bolii i localizarea tumoral;
Morfologici: histologia de NBL difereniat (prognostic mai favorabil);
Biochimici: nivelele metaboliilor catecolaminelor.
acid vanilmandelic (VMA)
acidhomovanilic (HVA)
Biologici:
amplificarea N-myc
cromogranina A
factorul de cretere neurotrofinic (NGF)
neuropeptidul Y etc.
n ultimii ani, tratamentul NBL a suferit o evoluie rapid prin identificarea grupelor de
risc, pe baza crora sunt determinate tratamentul i prognosticul.
Vrsta, stadiul tumoral i caracteristicile genetice sunt cei mai importani determinani
ai grupului de risc, iar amplificarea oncogenei N-myc este utilizat pentru stratificarea
terapiei la copii cu boal localizat i la cei cu vrste < 1an.
Intervenia chirurgical poate prezenta n cazul NBL un rol att diagnostic, ct i
terapeutic.
n cazul tumorilor localizate, chirurgia reprezint un tratament cu intenie curativ,
care n funcie de sediu, dimensiune, prezena capsulei tumorale, servete la
disocierea ntre masa tumoral i structurile limitrofe [9].
NBL a demonstrat responsivitate la mai muli ageni chimioterapici.
Prima asociere de citostatice utilizat cuprindea: ciclofosfamid, vincristin,
doxorubicin, cu sau fr dacarbazin.
Asocierile de generaia II includ un derivat de platin (cisplatin sau carboplatin) i o
epipodofilotoxin (etoposid sau teniposid), permind creterea semnificativ a ratei
rspunsurilor clinice.
Dozele convenionale de chimioterapie prezint un impact asupra ratelor de vindecare
numai pentru NBL localizat sau local avansat (stadiul III), sau la vrste < 1 an.
Terapia agresiv multimodal (doxorubicin, ciclofosfamid, etoposid, cisplatin, n
asociere cu rezecia chirurgical i transplantul de mduv) a ameliorat supravieuirea n
stadiile III i IV de boal.
Protocoalele mai frecvent utilizate la pacienii cu factori de risc favorabili sunt:
ciclofosfamid i doxorubicin, cisplatin i teniposid/ etoposid sau ciclofosfamid.
La pacienii din grupele cu factori de risc nefavorabili se prefer protocoale de tip
CAV, EP sau asocieri mai complexe (nitrogen mutar, doxorubicin, dacarbazin,
cisplatin, vincristin). Se va lua n consideraie CHT cu doze nalte (high-dose) urmat
de transplant de mduv hematopoietic.
771
Terapia high-dose a cunoscut progrese importante prin ameliorarea tehnicilor de
crioprezervare de mduv osoas, a precursorilor hematopoietici circulani i a
disponibilitii factorilor de cretere hematopoietici. Primul citostatic utilizat n doze
mieloablative n anii 60 a fost melfalan, ulterior administrndu-se asociaii de 2 sau mai
multe citostatice la care s-a adugat sau nu RT corporal total (total body iradiation,
TBI), urmat de transplant de mduv osoas autolog sau alogenic. Transplantul de
mduv osoas alogenic a fost recent abandonat, dup ce studiile ntreprinse de
European Bone Marrow Transplant Registry (EBMTR) au demonstrat un rezultat
terapeutic mai bun dup transplantul autolog, cu efecte secundare mai reduse i efecte
de boal gref-contra-gazd (graft-versus-host) practic nule.
Tratamentul sistemic: Agenii de difereniere
Acidul 13-cis retinoic a demonstrat in vitro activitate antiproliferativ pe liniile de
NBL prin inducerea maturizrii celulare, reducerea proliferrii i diminuarea
expresiei N-myc.
Studiile clinice cu acid 13-cis retinoic la pacienii cu NBL par s acrediteze ideea
conform creia controlul bolii poate fi obinut mai curnd n prezena bolii minime
reziduale.
Actual, exist studii n curs cu Acid 9-cis retinoic, derivatul sintetic hidroxifenil-
retinoid (HPR), ce ar putea avea o toleran mai bun.
Neuroblastomul de risc redus (low-risk)
Ulterior, se recomand o consolidare cu chimioterapie mieloablativ i/sau iradiere
corporal total (TBI), urmat de transplant de celule stem periferice. Terapia cu
doze foarte mari (megaterapia) determin rezultate mai bune dect terapia de
meninere n neuroblastoamele de risc crescut [15].
Terapia intit radioimun cu
131
I-MIBG, terapiile biologice cu acid retinoic sau
anticorpi monoclonali anti-Gd2 au demonstrat, n unele studii-pilot, rate de rspuns
ntre 10 i 57% n boala minim rezidual [13].
Pacienii n stadiul I cu hiperdiploidie, dar fr amplificare N-myc, pot fi tratai prin
rezecie chirurgical singur.
Neuroblastomul de risc intermediar
Pacienii n stadiul II, sau III fr amplificare N-myc, pot fi tratai fie prin chirurgie
singur, fie prin biopsie urmat de chimioterapie i intervenie de tip second-look.
Neuroblastomul de risc crescut (high-risk) i foarte crescut (very high-risk)
Pacienii n stadiul IV diagnosticai n primul an de via, sau pacienii cu stadii IIB,
III sau IVS i amplificare N-myc vor fi tratai cu chimioterapie (ciclofosfamid,
cisplatin, doxorubicin, etoposid, vincristin), intervenie de tip second-look, RT pe
sediile de boal rezidual.
Recent, s-a apreciat c grupul de copii cu neuroblastom metastatic cu vrste < 1 an,
ale cror tumori regreseaz spontan, nu necesit tratament, ci numai o supraveghere
atent (stadiu IVS).
772
Neuroblastomul
Boala recidivat
Pentru categoriile de risc sczut/ intermediar de NBL sunt disponibile terapii de salvare
eficace; pacienii cu NBL de risc crescut cu boal primar refractar sau care dezvolt
boal progresiv rmn ns o problem semnificativ din punct de vedere terapeutic.
Se vor evalua atent: rspunsul prealabil la tratament, statusul de performan, funcia
actual de organ n funcie de toxicitate i sediile de recidiv pentru a determina dac
terapia poate fi eficace i mai puin toxic.
Dei nu este clar stabilit o terapie curativ, sunt testai mai muli ageni terapeutici
(ifosfamid, carboplatin, etoposid (ICE); topotecan, irinotecan, ciclofosfamid n doze
reduse etc.). De exemplu, cisplatin-teniposid este un regim de CHT eficace, dei
rezultatele generale rmn extrem de nefavorabile [15].
Ocazional, pacienii pot prezenta un rspuns excelent la prima linie de CHT, ceea ce
permite administrarea unei a doua linii de CHT high-dose cu autogref de mduv.
O strategie recent const n administrarea unui regim pregtitor de CHT moderat
mielosupresiv, care s faciliteze tolerana celulelor stem ale donorului [11].
n curs de testare este terapia cu anticorpul monoclonal anti-GD2 i
131
I-MIBG, ce
poate determina unele rspunsuri tranzitorii n boala recidivat.
11. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based
approach. New York, Springer 2006:1125-1129.
RT crete rata local a rspunsurilor complete i reduce recidiva ulterioar [15].

Bibliografie
1. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 2661-2723.
2. Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
3. Fossarti-Bellani F, Massimino M, Ferrari A, et al. Neoplasie solide dellinfanzia. In: Bonadonna G, ed.
4. Brodeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of
pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:933-970.
5. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to
treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6(12):1874-1881.
6. Castleberry RP, Shuster JJ, Smith EI. The Pediatric Oncology Group experience with the international
staging system criteria for neuroblastoma. Member Institutions of the Pediatric Oncology Group. J Clin
Oncol 1994;12(11):2378-2381.
7. Hayes FA, Green A, Hustu HO, et al. Surgicopathologic staging of neuroblastoma: prognostic
significance of regional lymph node metastases. J Pediatrics 1983;102(1):59-62.
8. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, et al. Fetal neuroblastoma: prenatal diagnosis and natural
history. J Pediatr Surg 1993;28(9):1168-1174.
9. Miron I. Neuroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului. Iai: Kolos 2005:825-835.
10. Pearson DJA, Peinkerton R. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric
oncology. 3rd ed. Londra: Arnold 2004:415-433.
12. Sadick V, Burchill S. Neuroblastoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press 2003:155-170
13. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
14. Alter JL. Neuroblastoma. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th ed.
Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2137-2140.
15. Matthay K. Neuroblastoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based pediatric
oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:93-114.

773
Retinoblastomul

Retinoblastomul (RB) este cea mai frecvent tumor malign a retinei i cel mai
frecvent neoplasm intraocular la copil, fr diferene de sex, ras sau areal geografic.
RB este tumora malign congenital a retinei neurale embriologice, care afecteaz
predominant copiii mici. Tumora prezint o rat variabil de cretere i ia natere din
unul sau mai multe focare, la unul sau la ambii ochi.
Studiile asupra transmiterii ereditare a RB au condus la descoperirea primei gene
supresoare tumorale (gena retinoblastomului, Rb) i la ipoteza lui Knudson asupra celor
dou lovituri n cancerogenez [1].
EPIDEMIOLOGIE
Retinoblastomul survine cu o inciden de 1 caz la 1 milion de copii anual, frecvent la
natere. Vrsta medie este de 18 luni i mai mult de 90% dintre pacieni sunt mai tineri
de 5 ani. Boala unilateral este mai frecvent n decursul celui de al doilea i al treilea
an de via.
Pacienii cu mutaii ale genei Rb, mai ales dac au urmat RT la vrste < 1 an, prezint
un risc crescut pentru alte neoplasme, n particular osteosarcoame radioinduse [2].
RB se prezint ntr-o form ereditar, care implic mutaii ale liniei germinale, i o
form non-ereditar, care implic mutaii somatice. Se pot face urmtoarele observaii:
60% din cazurile de RB sunt non-ereditare i unilaterale; dintre cele 40% de cazuri
ereditare, 15% sunt unilaterale, iar 25% sunt bilaterale;
toi pacienii cu boal bilateral i cei cu boal unilateral sporadic pot prezenta
mutaii germinale, cu probabilitatea de a transmite boala la 50% din urmai;
formele ereditare au transmitere autosomal dominant n 90% din cazuri; gemenii
prezint un risc crescut de transmitere mendelian autosomal [3].
HISTOLOGIE
Histologic, RB prezint 2 tipuri [4]:
nedifereniat celule cu citoplasma redus i nuclei hipercromici;
difereniat celule mari, caracterizate de prezena rozetelor Flexner-Wintersteiner
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic depinde de originea tumorii, de extensia sa i de modalitatea de
cretere. n stadiile iniiale, polul anterior al globului ocular este normal, cu un volum al
bulbului ocular normal.
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic al retinoblastomului sunt:
midriaza i leucocoria (reflexul pupilar alb, ochiul de pisic) (60%);
strabism (n general estropie) sau reducerea vederii prin invazia macular (20-25%);
glaucom secundar neovascular;
inflamaie/celulit orbitar, modificri ale pupilei sau irisului, hipema i hipopion
tumoral, uveit, hemoragia corpului vitros n stadiile avansate (ochiul rou dureros)
durerea (nu este un simptom frecvent) [5].
774
Retinoblastomul
Strabismul la copilul de vrst mic nu trebuie considerat un simptom banal i necesit
examinare oftalmologic (fund de ochi).
n rile n curs de dezvoltare, manifestrile mai frecvente la prezentare sunt
manifestrile extraoculare i/sau boala orbital cu proptosis.
Diagnosticul de RB este n special clinic: examen de fund de ochi sub anestezie
general, efectuat de ctre un oftalmolog cu experien (leziuni intraretiniene rotunde,
transparente sau albe, cu calcificri albicioase); prezena calcificrilor (ecografic, CT) la
nivelul globului ocular reprezint ns un argument puternic pozitiv.
Cea mai bun examinare pre-neurochirurgical n stadiile iniiale de RB este examenul
computer tomografic (CT); micile calcificri pot fi evideniate i prin examenul IRM.
STADIALIZARE
Tratamentul RB este determinat de extensia bolii.
Sistemul standard de stadializare a RB intraocular este clasificarea Reese-Ellsworth, ce
prezint factorii predictivi pentru conservarea globului ocular i mai puin pentru via.
American Joint Comittee on Cancer (AJCC) a propus un sistem de stadializare
patologic pentru retinoblastoame n care regresia spontan nu este menionat.
Utiliznd aceste criterii pentru cazurile de RB bilateral, fiecare glob ocular (GO) este
stadializat separat [6].

TABEL 13-12. Stadializarea retinoblastomului intraocular (sistemul Reese-Elsworth)

Grupa I (prognostic foarte favorabil)
- tumor solitar extins < 4 diametre-disc pupilar (DD), la nivelul i/sau posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, din care nici una nu este > 4 DD, unele sau toate posterior de ecuatorul GO

Grupa II (prognostic favorabil)
- tumor solitar cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO
- tumori multiple, cu dimensiuni de 4-10 DD, posterior de ecuatorul GO

Grupa III (prognostic dubitativ)
- orice leziune/leziuni situate anterior de ecuatorul GO
- tumori unice > 10 DD, posterior de ecuatorul GO

Grupa IV (prognostic nefavorabil)
- tumori difuze vitreale
- tumori multiple, unele mai mari de 10 DD
- orice leziune extins anterior de ora serrata

Grupa V (prognostic foarte nefavorabil)
- tumori masive ce acoper jumtate din retin

Aproximativ 80% din pacienii ce se prezint cu afectarea unuia sau ambilor ochi sunt
clasificai cu stadiul I sau II. n ciuda mai multor sisteme de stadializare disponibile, n
scopuri practice RB este mprit n:
intraocular (cu supravieuire fr semne de boal > 90%);
extraocular (cu supravieuire fr semne de boal < 10%) [8].
775
PROGNOSTIC
Prognosticul RB depinde att de stadiul bolii, ct i de intervalul ntre descoperirea
simptomelor clinice i iniierea tratamentului.
Evoluia este mai favorabil n localizrile unilaterale. Dimensiunea tumorii, gradul de
diseminare la nivelul corpului vitros i a camerei anterioare a globului ocular, prezena
invaziei corneene i mai ales gradul de invazie a nervului optic sunt elemente
prognostice foarte importante, evideniate de actualele stadializri histologice ale RB .
Ratele de supravieuire sunt virtual de 100% pentru grupele I-IV, i de 83-87% pentru
grupul V Reese-Elsworth. Dup ce survine invazia orbitar a bolii, mortalitatea este
100% n ciuda CHT agresive.
Progresele actuale n tratamentul i diagnosticului RB au permis atingerea unui procent
de supravieuire de 90-98%. Tratamentul RB se face n relaie cu extensia bolii i
trebuie individualizat.
Modalitile terapeutice actuale ale RB includ:
enucleerea
exenteraia orbitar
radioterapia
chimioterapia
crioterapia
fotocoagularea
Tratamentul conservator al tumorii unilaterale poate fi luat n consideraie n centre cu
experien, numai n cazurile ce permit identificarea bolii n stadiul precoce, cnd nu
exist extensie care s depeasc 1/3 din retin (n acest cazuri este posibil utilizarea
radioterapiei, crioterapiei sau fotocoagulrii). Tehnicile conservative ale globului ocular
sunt discutabile n cazul invaziei retrolaminare a nervului optic i/sau aa-numitei
invazii masive coroidale; pentru majoritatea cazurilor se impune enucleerea.
Tratamentul chirurgical reprezint modalitatea de tratament primar i const din
enucleerea globului ocular, cu extirparea unei poriuni extinse a nervului optic i
secionarea acestuia ct mai aproape de orificiul optic, deoarece RB tinde s se
extind de-a lungul acestui nerv.
Este important practicarea de seciuni proximale, distale i centrale prin nervul optic,
pentru a se stabili (microscopic) pn la ce punct exist infiltraie tumoral.
Semnificaia prognostic este nefavorabil dac neoplazia se extinde pn la punctul n
care vena i artera central a retinei prsesc nervul optic pentru a traversa spaiul
subarahnoidian [9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia extern
RB este o tumor nalt radiosensibil i introducerea energiilor nalte cu megavoltaj
produs de acceleratoarele liniare au contribuit la vindecarea acestei neoplazii.
Radioterapia (RT) este indicat n cazul infiltraiei corpului vitros i n stadiile I-III
Reese-Ellsworth, n scopul de a eradica boala, prezervnd vederea [10].
776
Retinoblastomul
Tratamentul loco-regional: Brahiterapia
Aplicarea de plachete sau discuri radioactive oculare la suprafaa extern a sclerei
furnizeaz o iradiere continu pe un volum limitat, cu doze crescute. Pot fi utilizai
diveri izotopi (
69
Co,
103
Pd,
192
Ir,
106
Ru i
125
I), n cazurile cu:
tumori de mici dimensiuni (< 10 DD), dup RT extern;
nsmnare tumoral la nivelul corpului vitros.
Complicaiile poteniale ale brahiterapiei sunt:
necroza vascular n coroida subjacent, cu hemoragie subsecvent;
formarea cataractei [11].
Tratamentul loco-regional: Fotocoagularea
Fotocoagularea este utilizat ca o completare a RT externe.
Aceast tehnic utilizeaz lumina de laser cu argon sau de arc fotocoagulator cu
xenon, necesit vizualizarea direct a tumorii i este mai uor de aplicat la tumorile
localizate posterior de ecuatorul GO, ce afecteaz discul optic sau macula.
Tratamentul loco-regional: Crioterapia
Crioterapia este utilizat ca o completarea a RT externe, n unele tumori fr extensie la
corpul vitros.
Se realizeaz prin aplicarea unei mici probe direct pe scler sau conjunctiv, poziia
acesteia fiind observat prin oftalmoscop.
Indicaiile crioterapiei n RB sunt:
RB mici, periferice, localizate lng ora serrata;
tumorile < 4 DD.
Complicaiile cele mai frecvente ale crioterapiei sunt:
hemoragia local n corpul vitros;
dezlipirea localizat, tranzitorie a retinei [12].
Rolul citostaticelor citotoxice n tratamentul RB intraocular este incert, datorit slabei
penetrabiliti a acestora la acest nivel, precum i datorit exprimrii de ctre tumor
a proteinei p170, ce confer multidrog-rezisten (MDR).
Chimioterapia (CHT) adjuvant pentru boala local avansat nu a demonstrat o
cretere a supravieuirii.
Chimioterapia este utilizat de obicei n boala metastatic.
Mai multe chimioterapice (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, ifosfamid, etoposid,
cisplatin i carboplatin) sunt active n RB, n diverse scheme de asociaie.

TABEL 13-13. Protocolul Childrens Hospital Philadelphia pentru RB intraocular

Vincristin 1.5 mg/m I.V. ziua 0
Se administreaz 2 cicluri; al doilea ciclu va fi iniiat n momentul cnd valorile absolute ale
neutrofilelor sunt > 1000/mm i cele ale plachetelor > 100.000/mm.

777
Planul terapeutic la copiii cu RB trebuie realizat de ctre echipe de specialiti cu
experien n tratamentul tumorilor maligne la copil, n RT pediatric i oftalmologie,
datorit complexitii terapiei.

RETINOBLASTOMUL INTRAOCULAR
Opiunile terapeutice pentru RB intraocular includ:
enucleerea dac tumora este masiv sau nu poate fi tratat conservator;
RT extern (DT 35-46 Gy); este necesar sedarea copilului i folosirea unor planuri
de terapie intricate;
brahiterapia n cazul tumorilor unifocale, sau n boala recidivat dup RT
prealabil;
fotocoagularea singur ocazional n tumorile mici; la copii cu stadii precoce, este
obinuit asociat cu RT, sau cnd riscul de recidiv dup RT singur este crescut;
crioterapia dup RT sau n locul fotocoagulrii, pentru leziunile < 4 DD situate n
poriunea anterioar a retinei;
CHT sistemic/ termo-chimioterapia n curs de investigaie pentru reducerea
volumului tumoral (chimioinducie) i evitarea efectelor pe termen lung ale RT.
Retinoblastomul unilateral
Opiunile standard sunt:
enucleere singur (fr RT pe patul tumoral) n tumorile masive;
RT, fotocoagulare, crioterapie numai n tumorile mici;
Retinoblastomul bilateral
Se utilizeaz n general:
enucleerea ochiului cu boala cea mai avansat;
CHT primar (de citoreducie) n situaiile cnd tratamentul local nu poate fi
realizat; protocoalele actuale includ carboplatin i etoposid, eventual cu vincristin
(unii terapeui asociaz ciclosporina A, ca modulator al glicoproteinei p170) [10];
dup CHT se pot utiliza RT extern, crioterapia, fotocoagularea [11].

RETINOBLASTOMUL EXTRAOCULAR
Nu exist un consens n favoarea utilizrii chimio- i/sau radioterapiei n boala cu
extensie extraocular sau tratat incomplet chirurgical (boala extrascleral, invazia
marginilor de rezecie sau a spaiului subarahnoidian).
RT extern este (nc) recomandat n tumori mari, bilaterale, cu diseminare difuz la
corpul vitros.

TABEL 13-14. Clasificarea tipului de regresie a retinoblastomului

Tip Descriere
0 fr prezena leziunii descrise anterior
I mas de calcificare alb tip cottage cheese
II leziune cenuie tip carne de pete
III aspect mixt (combinaie de tip I i II)
IV escar corioretinian plat

778
Retinoblastomul
URMRIRE
Se recomand urmtoarea schem de urmrire (follow-up):
n primul an: controale oftalmologice la 4-6 sptmni dup completarea terapiei i
ulterior la fiecare 2-3 luni
n al doilea an: examinare ocular sub anestezie general la fiecare 3-4 luni;
n al treilea an: examinare ocular la fiecare 6 luni pn la vrsta de 5 ani;
dup vrsta de 5 ani: o singur examinare anual, deoarece probabilitatea apariiei
unui nou RB este sczut [15].

Bibliografie
1. Jay J, Squire JA, Zielenska M. Intraocular neoplasms retinoblastoma. In: Culliane C, Burchill SA,
Squire JA, Leary JJ, Lewis IJ, eds. Molecular biology and pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford
Universitary Press 2003:149-151.
2. Faustina M, Herzog CE, Gombos DS. Retioblastoma. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson
cancer care series: Pediatric oncology. New York: Springer 2005:143-154.
3. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA, et al. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:865-886.
4. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Guidelines for the
pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. Pediatrics 1997;99(1):139-41.
5. Hurwitz RL, Shields CL, Shields JA. Retinoblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:825-846.
6. Miron I. Hemato-oncologie pediatric retinoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
7. Pappo AS, Rodriquez-Galindo C. Pediatric tumors. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology.
8. Schwimer CJ, Prayson RA. Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99
immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 2001; 5 (3): 148-54.
9. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer- principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott
10. Shields CL, Mashayekhi A, Demirci H, et al. Practical approach to management of retinoblastoma. Arch
Ophthalmol 2004;122(5):729-735.
11. Shields CL, Santos MC, Diniz W, et al. Thermotherapy for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 1999;
117(7):885-893.
12. Suzuki S, Kanedo A. Management of intraocular retinoblastoma and ocular prognosis. Int J Clin Oncol
2004; 9(1):1-6.
13. Yanagisawa T. Systemic chemotherapy as a new consecutive treatment for intraocular retinoblastoma. Int
J Clin Oncol 2004;9(1):13-24.

779
Nefroblastomul
EPIDEMIOLOGIE
Nefroblastomul (embrioma renale, tumora mixt a rinichiului, tumora Wilms, TW) este
cea mai frecvent tumor renal la copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului) cu
o inciden raportat de 7.8 cazuri la 1 milion copii pe an. 78% din copii sunt
diagnosticai la vrste cuprinse ntre 1 i 5 ani, cu inciden maxim la 3-4 ani. 90% din
pacieni supravieuiesc la 4 ani de la diagnostic [1].
TW este asociat cu anomalii congenitale genito-urinare, obstrucii urinare, aniridie i
hemihipertrofie (sindrom Beckwith-Wiedemann).
Deleia braului scurt al cromozomului 11 a fost asociat cu tumora Wilms, retardare
mental, microcefalie, aniridie bilateral i genitalitate ambigu [2].
HISTOLOGIE
Clasificarea histopatologic este foarte precis n determinarea prognosticului.
TW care afieaz elemente mature i cteva celule anaplazice prezint prognosticul cel
mai favorabil (80% din cazuri).
Histologia nefavorabil 12-20% din cazuri, dar i 90% din decese) include tumorile cu
anaplazie focal sau difuz, sarcoamele rabdoide i cele cu celule clare [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Prezentarea clinic cea mai frecvent este sub forma unei mase tumorale abdominale
remarcate accidental la o vizit de rutin sau descoperit de prini; mai rar, se poate
observa o cretere n dimensiuni a abdomenului. Ocazional, se poate ntlni durere
abdominal (mai ales cnd apare hemoragia intratumoral dup un traumatism), sau
hematurie indolor (mai frecvent microscopic).
Hipertensiunea arterial (aproximativ 25% din pacieni) se datoreaz n principal
produciei de renin de ctre celulele tumorale, i mai puin compresiei vasculare.
Urografia intravenoas este cel mai important mijloc diagnostic, artnd n
majoritatea cazurilor deformarea caracteristic a siluetei renale, dezorganizarea,
amputaia sau prezena numai a unor resturi din structurile pielo-caliceale. n circa
10% din cazuri, se constat excluderea funcional a rinichiului compromis.
780
Arteriografia selectiv va fi recomandat pentru documentarea extensiei masei
tumorale i planificarea etapelor terapeutice.
Scintigrafia renal cu izotopi radioactivi (
131
I-metaiodobenzilguanidin,
131
I-MIBG
specific i pentru neuroblastom, feocromocitom) poate oferi date despre mrimea
tumorii i funcionalitatea rinichiului.
Ecografia abdominal poate s disting ntre o neoformaie chistic i una solid,
recunoscnd prezena compresiunii sau a trombozei de vena cav, a eventualelor
metastaze hepatice i neoplaziilor bilaterale.
Scintigrafia osoas, aspiratul medular i examenul CT cerebral (pentru metastaze
cerebrale) sunt utile la copii cu histologie nefavorabil (sarcom rabdoid).
Nefroblastomul
Policitemia este ocazional prezent (nivele de eritropoietina obinuit crescute, dar
posibil normale), fiind de obicei asociat cu sexul masculin i vrsta mai avansat.
Toi copiii cu policitemie neexplicat trebuie s fie investigai pentru TW [4].

TABEL 13-15. Semnele i simptomele de debut ale nefroblastomului [5]

Semn/simptom Frecven (%)
Mas tumoral abdominal palpabil 60
HTA 25
Hematurie 15
Constipaie 4
Pierdere ponderal 4
Infecii de tract respirator 3
Diaree 3
Traumatisme probabile 3
Alte simptome: greuri, vrsturi, dureri abdominale, hernie inghinal, abdomen
acut chirurgical, insuficien cardiac, pleurezie, policitemie, hidrocefalie 8

STADIALIZARE
Clasificarea stadial conform sistemului TNM AJCC/UICC exprim extensia tumorii
primare, prezena sau absena metastazelor ganglionare i/sau metastazelor la distan;
se coreleaz cu clasificarea pe stadii (Tabel 15).
Stadiul este determinat de aspectele imagistice i rezultatele examenului histo-patologic
dup nefrectomie i este acelai pentru tumorile cu prognostic favorabil i nefavorabil.
Pacienii vor fi caracterizai pe baza ambelor criterii (ex. stadiul I, prognostic favorabil).
Importana stadiului bolii este diminuat n tumorile cu histologie favorabil, unde se
tinde spre un tratament mai puin agresiv [6].

TABEL 13-16. Stadializarea conform National Wilms Tumor Study (NWTS) [6]

Stadiul I Tumor limitat la rinichi (capsula renal intact) i care poate fi complet excizat
Nu se constat ruptura tumorii / afectarea vaselor sinusului renal dup excizie
Nu exist mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie

Stadiul II Tumor ce se extinde dincolo de rinichi dar este complet rezecabil
Nu exist mase tumorale reziduale aparente dincolo de marginile de excizie
Pot exista urmtoarele condiii:
- extensie regional a tumorii, penetrarea capsulei renale spre esutul adipos perirenal sau
invazia tumorii de peste 1-2 mm n sinusul renal
- vasele renale din afara rinichiului sunt infiltrate sau conin trombi tumorali
- tumora a fost doar biopsiat sau exist nsmnare local a tumorii limitat la regiunea
flancului, dar fr interesarea peritoneului

Stadiul III (23%) Reziduu tumoral dup intervenia chirurgical limitat la abdomen
Pot exista urmtoarele condiii:
- ganglionii din hilul renal sau lanurile periaortice trebuie verificai la biopsie (afectarea
ganglionar toracic sau extrabdominal sunt criterii de stadiu IV!)
- interesarea neoplazic peritoneal difuz prin ruptura tumorii sau infiltrare
- prezena implantelor tumorale pe suprafaa peritoneului
- extensia tumoral dincolo de marginile de rezecie, microscopic sau macroscopic
- tumora incomplet rezecabil datorit infiltrrii locale n structurile vitale

781
Stadiul IV (10%) Prezena metastazelor hematogene (depozite metastatice dincolo de limitele
precizate n stadiul III: plmn, ficat, os, creier etc., cu excepia celor abdomino-
pelvine)

Stadiul V (5%) Interesare tumoral bilateral la momentul diagnosticului; este important a se
stabili stadiul pentru fiecare rinichi pe baza criteriilor menionate mai sus (extensia
bolii naintea biopsiei).
Note:
Prezena trombilor tumorali flotani (neadereni la intim), ce pot fi extirpai n totalitate indiferent de dimensiunea
lor, implic clasificarea n stadiul II.
Prezena infiltrrii tumorale n peretele vasului este clasificat ca stadiul III.

PROGNOSTIC
Factorii prognostici cei mai importani ai nefroblastomului sunt:
histologia reprezint factorul prognostic cel mai important; tumorile cu focare de
anaplazie sau difuze, sarcoamele renale cu celule clare i tumorile rabdomioide sunt
asociate cu prognostic nefavorabil;
stadiul bolii stadiile I i II nregistreaz un prognostic mai favorabil.
Tabelul 3 prezint ratele de supravieuire fr boal i la 4 ani, n relaie cu stadiul i
histologia favorabil (HF) [6].

TABEL 13-17. Rezultatele terapeutice n funcie de stadiile NWTS i histologie

Stadiul bolii Supravieuire fr boal (%) Supravieuire general la 4 ani (%)
I (HF) 89.0 95.6
II (HF) 87.4 91.1
III (HF) 82.0 90.9
IV 79.0 80.9

n formele cu histologie favorabil (HF), factorii prognostici favorabili includ:
stadiul I i II;
ganglionii paraaortici negativi;
absena histologiei sarcomatoase sau anaplazice;
absena rupturii tumorale;
sediul recidivei (pulmonar > hepatic);
momentul tardiv al recidivei (> 15 luni de la diagnostic);
vrsta (copii sub 6 luni cu stadiul I).

Factori prognostici nefavorabili pentru formele HF sunt:
tromboza venei renale;
invazia vascular intrarenal.

Pentru TW bilaterale, principalii factorii prognostici pozitivi sunt:
diagnosticul la vrste precoce (< 2 ani);
stadiul I i II;
momentul apariiei (tumorile sincrone > metacrone) [10].
782
Nefroblastomul
ansele de vindecare ale nefroblastomului sunt excelente.
Rezultatele terapeutice obinute n ultimele decenii n formele histologice de TW cu
prognostic favorabil au confirmat posibilitatea de a obine vindecare la 80% dintre
pacienii de vrste pediatrice, n schimb sunt necesare studii clinice i progrese
suplimentare pentru:
TW n stadiu avansat;
formele histologice cu prognostic nefavorabil.
Tratamentul optim a nefroblastomului include de obicei chirurgia, chimioterapia i
radioterapia.
Intervenia chirurgical reprezint mijlocul terapeutic cel mai important, extirparea
radical fiind de dorit n toate TW.
Abordul chirurgical va fi clasic (pe cale abdominal sau toraco-abdominal), sau
laparoscopic (pentru tumorile de pol renal superior) [11].
n eventualitatea n care excizia chirurgical nu este posibil, se va preconiza biopsia
diagnostic sau biopsia larg excizional, pentru a determina subtipul histologic.
Rolul radioterapiei (RT) este actual reevaluat, n relaie cu factorii prognostici i
rezultatele studiilor clinice.
RT este administrat n toate TW n stadiul III (limitat la abdomen) sau IV
(metastazat la plmn); dozele administrate variaz n funcie de vrst.
RT preoperatorie (n scopul reducerii masei tumorale) nu mai este utilizat, datorit
eficacitii excelente a chimioterapiei [12].
Citostaticele cele mai active n tratamentul sistemic al TW sunt: actinomicin D
(Cosmegen
, Lyovac
), vincristin, doxorubicin. Mai recent, ifosfamid i etoposid i-au

demonstrat de asemenea eficacitatea, obinnd rate de rspuns obiectiv (RR) n 50-70%
cazuri. Schemele terapeutice utilizate n TW sunt numeroase.
Din concluziile studiilor multicentrice randomizate ntreprinse n S.U.A. i Europa, n
ceea ce privete tratamentul farmacologic al nefroblastoamelor, se pot reine
urmtoarele recomandri [13]:
Vincristin singur este la fel de eficace n stadiile iniiale ca i regimurile cu dou
citostatice;
Fracionarea actinomicinei D nu este necesar;
Prognosticul sarcoamelor cu celule clare este la fel de bun ca i cel al TW cu
histologie favorabil;
Pacienii cu tumori rabdoide ale rinichiului continu s prezint un prognostic
nefavorabil, n ciuda protocoalelor actuale cu 3-4 citostatice, ceea ce face necesar
evaluarea de noi terapii;
Efectele secundare ale tratamentului includ simptome gastro-intestinale, hepatice,
cardiace, genitale i scheletice.
783
Asocierea vincristin cu actinomicin D RT obine rezultate echivalente cu asocierea
vincristin, actinomicin D, doxorubicin RT, dup nefrectomie.
Chirurgia i RT joac un rol important n tratamentul metastazelor pulmonare.
Se utilizeaz n general aceleai protocoale de CHT ( RT) ca n stadiul III de boal
cu histologie nefavorabil. CHT poate fi reluat dac recidiva survine n cursul RT.
Stadiul V
Chirurgia i chimioterapia sunt utilizate n toate stadiile de boal.
Stadiile I i II cu histologie favorabil
Supravieuirea fr boal este de 90% cu vincristin singur sau asocierea vincristin
i actinomicin D administrate pe termen scurt (10 sptmni) dup nefrectomie.
Radioterapia (RT) nu este necesar.
Stadiul II cu histologie nefavorabil
Chimioterapia preoperatorie este frecvent utilizat.
Stadiul III cu histologie favorabil
Asocierea CHT (vincristin, actinomicin D) cu RT (DT 10 Gy), dup nefrectomie,
obine rezultate superioare, n termenii supravieuirii fr boal, fa de CHT singur.
Adugarea de doxorubicin poate determina o ameliorare a supravieuirii fr semne
de boal (77%), constituind tratamentul de elecie la pacienii n stadiul III cu
histologie de sarcom cu celule clare.
Stadiul III cu histologie nefavorabil
Asocierea de ciclofosfamid la protocolul vincristin, actinomicin D, doxorubicin (
RT) amelioreaz supravieuirea post-nefrectomie la pacienii n stadiul III cu
histologie anaplazic difuz [1].
Stadiul IV sau boala recidivat
Chirurgia va fi preconizat ori de cte ori este posibil.
CHT intensiv cu transplant de mduv este n curs de evaluare.
Tumora Wilms bilateral necesit un efort special pentru conservarea funciei renale
ct mai mult posibil.
Se practic iniial o biopsie i ulterior CHT [11].
URMRIRE
Urmrirea copiilor cu nefroblastom trebuie efectuat la fiecare 3 luni n primul i al
doilea an dup tratament, ulterior la fiecare 6 luni timp de 5 ani (inclusiv prin
radiografie toracic i ecografie abdominal).
La pacienii cu diseminare pulmonar prezent la momentul diagnosticului se
recomand un examen CT la aceleai intervale de timp.
Se vor avea n vedere i complicaiile postoperatorii dup nefrectomie (infeciile
urinare, sindromul ocluziv) i toxicitatea acut i cronic dup chimioterapie [16].
784
Nefroblastomul
Bibliografie
1. Jaffe N, Margaret Perason G. Wilms tumor. In: Chan WK, Rainey RB, eds. MD Anderson cancer care
series. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
2. Breslow NE, Beckwith JB. Epidemiological features of Wilms tumor: results of the National Wilms
Tumor Study. J Nat Cancer Inst 1982;68(3):429-436.
3. Miron I. Hemato-oncologie pediatric Nefroblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
5. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helman S,
& Wikins, 2005:1904-1908.
8. Dome JS, Perlman EJ, Ritchey ML, et al. Renal tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:405-932.
11. Breslow N, Sharples K, Beckwith JB, et al. Prognostic factors in non-metastatic, favorable histology
Wilms tumor: results of the Third National Wilms Tumor Study. Cancer 1991;68(1):2345-2353.
12. Dome JS, Galindo CR, Spunt SL, et al. Pediatric solid tumors. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd
ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2661-2723.
13. Ebb DH, Green DM, Shamberger RC, et al. Solid tumors of childhood: Wilms' tumor. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th

ed. Philadelphia:
15. Paulino AC, Thakkar B, Henderson WG. Metachronous bilateral Wilms tumor: the importance of time
interval to the development of a second tumor. Cancer 1998;82(2):415-420.
16. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
6. Lanzkowsky Ph. Wilms tumor. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and oncology.
3rd ed. San Diego: Academic Press, 2000:515
7. Mitchell CD. Wilms tumour. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds. Paediatric oncology. 3rd ed.
Londra: Arnold, 2004:415-432.
9. Hurvitz CGH. Cancers in childhood. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins, 2005:387-388.
10. Ritchey ML, Haase GM, Shochat S. Current management of Wilms' tumor. Semin Surg Oncol 1993;
9(6):502-509.
14. National Wilms Tumor Study Committee. Wilms tumor: status report, 1990. J Clin Oncol 1991;9(5):
877-887.
17. Sanders J, Glader B, Cairo M, et al. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in
diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement on Hematology/Oncology.
Pediatrics 1997;99(1):139-141.

785
786
Hepatoblastomul i alte tumori hepatice

diverticulul Meckel
Tumorile maligne primare hepatice sunt rare la copil (1-2%). Dintre tumorile hepatice
pediatrice, 50% sunt benigne (hemangiom, hamartom, hemangioendoteliom) [1].
EPIDEMIOLOGIE
80% dintre hepatoblastoame survin naintea vrstei de 1 an. n contrast, vrsta medie de
apariie a hepatocarcinoamelor este de 12 ani. Hepatoblastomul i tumora Wilms pot
apare la acelai pacient i se pot asocia cu mai multe sindroame ereditare:
sindromul Beckwith-Wiedemann
absena congenital a glandei suprarenale, agenezia renal
sindromul alcool-fetal
sindromul Gardner, polipoza familial adenomatoas
neurofibromatoza
sindromul ataxie-telangiectazie
pubertatea precoce
Carcinoamele hepatocelulare sunt asociate frecvent cu infecia cu virus hepatitic B, ca i
cu alte boli hepatice primare care determin ciroza (tirozinemia ereditar, ciroza biliar,
deficitul de 1-antitripsin), cu deficitul unor enzime de conjugare hepatic i utilizarea
steroizilor anabolizani.
Hepatoblastoamele sunt mai frecvente la copil dect carcinomul hepatocelular, n alte
regiuni dect cele endemice pentru hepatita viral B.
Hepatoamele prezint o distribuie geografic particular, fiind mai frecvent la copiii
din Asia (al treilea cancer major n Japonia) i Africa [2].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare a hepatoamelor, n relaie cu gradul de rezecabilitate
chirurgical a tumorii primare i cu prezena sau absena metastazelor, este utilizat
pentru stabilirea tratamentului [3].

TABEL 13-18. Stadializarea hepatoamelor (Pediatric Intergroup Hepatoma Study)

Stadiu Descriere
Procentajul cazurilor
pe stadiu (%)
I Fr prezena metastazelor, tumor complet rezecabil 25
II Fr prezena metastazelor, tumor rezecat dar cu
prezena bolii reziduale microscopice (ex. margini de
rezecie invadate), ruptura tumorii, diseminare tumoral n
timpul chirurgiei
4
III Fr prezena metastazelor, tumora nerezecabil /
rezecat cu restane macroscopice, ganglioni limfatici
invadai
48
IV Metastaze la distan prezente, independent de extensia
tumorii hepatice

23

Hepatoblastomul
PROGNOSTIC
Factorii ce determin prognosticul n hepatoame includ stadiul bolii i histologia.
Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiu este de 100% n stadiul I de boal, 90% n
stadiul II, 65% n stadiul III i 40% n stadiul IV.
n funcie de histologie, prognosticul poate fi:
favorabil (hepatoblastomul cu trsturi fetale, carcinomul fibrolamelar);
nefavorabil (hepatoblastomul cu pattern embrionar, carcinom hepatocelular).
Exist dovezi care sugereaz un prognostic mai bun pentru copiii ce prezint o scdere
rapid a valorilor serice ale AFP fa de cei cu rate mai lente de descretere; AFP este
un marker tumoral vital n majoritatea hepatoblastoamelor i n numeroase cazuri de
carcinom hepatocelular) [4].
Tratamentul cel mai eficace pentru hepatoamele copilului rmne rezecia chirurgical,
care este ns posibil numai n 40-50% cazuri (85% din tumorile rezecabile pot fi
excizate, cu regenerare hepatic n decurs de 1-3 luni).
Chimioterapia (CHT) joac un rol periferic, ca tratament de eradicare a metastazelor
subclinice n boala complet rezecabil, iar asocierea RT poate fi eficace n tumorile ce
sunt iniial nerezecabile.
Tratamentul optim al hepatoamelor este rezecia complet, de care pot beneficia doar
pacienii cu:
tumori limitate la lobul hepatic drept (LHD) sau stng (LHS);
tumori cu originea n LHD, care nu se extind dincolo de segmentul medial al LHS.
Rezecia radical hepatic este susceptibil s determine hipovolemie, hipoglicemie,
hipofibrinogenemie i deficite de coagulare.
Hiperbilirubinemia este prezent 2-4 sptmni dup rezecie, iar regenerarea hepatic
este complet n decurs de 1-3 luni dup chirurgie.
Spre deosebire de hepatoblastoame, numai 1/3 dintre pacienii cu hepatocarcinom devin
candidai la rezecia complet i 1/3 din acetia supravieuiesc pe termen lung.
n cazurile cu extensie tumoral n ambii lobi hepatici este recomandat doar biopsia
chirurgical.
Transplantul hepatic a fost utilizat n anumite cazuri selecionate de hepatoblastom
nerezecabil. Transplantul ortotopic devine o alternativ terapeutic serioas i trebuie
luat n considerare la pacienii cu tumori hepatice nc nerezecabile dup un rspuns
la chimioterapia neoadjuvant [3,5,6].
Radioterapia (RT) nu este curativ pentru tumorile intrahepatice, deoarece dozele
tumoricide de iradiere depesc tolerana hepatic. Totui, RT poate avea valoare n
tratamentul bolii (iniial) nerezecabile sau al bolii microscopice reziduale.
Dozele totale de RT utilizate sunt cuprinse ntre 12-20 Gy; uneori, doze mai mari, pe
zone strict localizate, au fost asociate cu regresia tumorii.
RT imediat dup rezecia complet limiteaz regenerarea hepatic [8].
787
Asociaii chimioterapice incluznd cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, vincristin,
ciclofosfamid, ifosfamid i etoposid au fost utilizate n tratamentul hepatoamelor ca:
terapie adjuvant la copiii ce au fost supui rezeciei totale;
terapie preoperatorie la copiii cu boal iniial rezecabil (n unele centre), n scopul
de a reduce incidena complicaiilor la momentul rezeciei;
terapie paliativ la pacienii cu boal metastatic n momentul diagnosticului [7].
Stadiile I i II
Hepatoblastoame
Tratamentul standard n stadiile I i II este reprezentat de rezecia chirurgical
complet.
Poate fi propus CHT adjuvant (4 cicluri cu protocolul cisplatin, vinorelbin, 5-
fluorouracil, sau alte protocoale asemntoare), mai ales n stadiul II.
n prezena unui hepatoblastom cu aspecte histologice fetale se poate administra
monochimioterapie cu doxorubicin, sau se practic numai simpla observaie.
Hepatocarcinoame
Rezecia chirurgical este regula, CHT adjuvant rmnnd n curs de evaluare [9].
Stadiul III
Hepatoblastoame
La 75% dintre copii i adolescenii cu tumori nerezecabile, acestea pot fi convertite
chirurgical dup tratament preoperator chimioterapic (cisplatin, vincristin, 5-
fluorouracil, sau cisplatin i doxorubicin), cu o supravieuire fr boal de 60-65%.
Pacienii cu hepatoblastom care rmn cu boal nerezecabil trebuie considerai
candidai pentru alte protocoale de CHT (ex. cisplatin i etoposid), RT,
chemoembolizare sau transplant hepatic [10,11].
Hepatocarcinoame
Ocazional, pacienii cu tumori localizate pot beneficia de CHT cu cisplatin i
adriamicin, devenind rezecabile.
Unele opiuni terapeutice (injectarea intratumoral de etanol, RT, criochirurgia i
transplantul hepatic) pot fi utilizate cu succes numai la pacieni selectai.
Stadiul IV
Hepatoblastoame
Vindecarea este posibil la 25-30% din pacienii la care terapia local poate fi asociat
cu rezecia chirurgical a metastazelor pulmonare.
Opiunile terapeutice includ 4 cicluri de CHT (vincristin, cisplatin, 5-fluorouracil, sau
cisplatin i doxorubicin), urmate de rezecia tumoral complet, dac aceasta devine
posibil, i ulterior nc 2 cicluri cu acelai protocol sau cu asociaia cisplatin,
ifosfamid, doxorubicin.
788
Hepatoblastomul
Dac tumora nu este rezecabil dup 4 cicluri de CHT, pot fi discutate urmtoarele
alternative terapeutice [9,11,12,15]:
CHT high-dose cu protocolul cisplatin-etoposid sau perfuzie continu de doxorubicin I.V.
sau protocolul cisplatin-doxorubicin (interval fr progresie a bolii mai mare, dar i
toxicitate crescut);
7. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al. Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma
with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer
Study Group. J Clin Oncol 1991;9(12):2167-2176.
8. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood Hepatoblastoma and other liver tumors. In:
Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1135-1137.
9. National Comprehensive Cancer Network. Pediatric cancers - Liver cancer. In: Clinical practice
guidelines in oncology. June 2006. Available at www.nccn.org
chemoembolizare intraarterial hepatic (CHEAT);
RT urmat de reevaluare (dac boala metastatic este controlat);
transplant hepatic (dac boala metastatic este controlat);
includere n studii clinice cu noi citostatice.
Hepatocarcinoame
Nu exist un tratament particular, ndeosebi pentru tumorile nerezecabile.
Ocazional, pacienii pot beneficia de CHT cu cisplatin i doxorubicin, n special dac
tumora hepatic se reduce suficient pentru a permite rezecia chirurgical [9].
Boala recidivat
Nu exist un protocol de tratament standard al hepatoamelor recidivate la copil.
Prognosticul acestor pacieni depinde de numeroi factori, inclusiv sediul recidivei,
tratamentul prealabil i anumii factori individuali.
La pacienii cu hepatocarcinom se poate preconiza tratamentul chirurgical agresiv al
recidivelor izolate.
Dac este posibil, metastazele izolate trebuie rezecate complet la pacienii cu tumora
primar controlat.
Alte tipuri histologice
Sarcoamele hepatice infantile primare se trateaz cu aceleai protocoale utilizate
pentru sarcoamele de pri moi.
Nu exist protocoale standard de tratament pentru tumorile benigne.

Bibliografie
1. Miron I. Hemato-oncologie pediatric Hepatoblastomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood Primary hepatic tumors. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:1923-1925.
4. Mueller BU, Lopey-Trrada D, Finegold MJ. Tumors of the liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, Principles
and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2006:887-904.
5. Tomlinson GE, Finegold MJ. Tumors of the Liver. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and
practice of pediatric oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2002:847-864.
6. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al. Hepatocellular carcinoma in children and
adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup
study. J Clin Oncol 2002;20(12):2789-2797.

10. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al. Cisplatin, vincristine and fluorouracil therapy for
hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1993;11(1):96-99.
789
11. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al. Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil
and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from
the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 2000;18(14):2665-2675.
12. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al. Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment
results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on
childhood liver tumors. Cancer 2000;89(8):1845-1853,
13. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al. Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood
hepatoblastoma: a successful approach results of the first prospective study of the International Society
of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2000;18(22):3819-3828.
14. Herzog CE. Neoplasms of the liver. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics. 18th
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2154-2156.
15. Pinkerton R. Hepatoblastoma and malignant germ-cell tumors. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K,
eds. Evidence-based pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books Blackwell Publishing, 2007:
115-124.

790
Rabdomiosarcomul
Rabdomiosarcomul i alte sarcoame de pri moi

Sarcoamele de pri moi (SPM) reprezint per ansamblu un grup heterogen de neoplazii
maligne de origine mezenchimal, ce se manifest ca tumori extrascheletice aproape
ubiquitare, att la vrsta adult ct i la cele pediatrice, unde reprezint 1% i respectiv
6-7% din totalitatea tumorilor maligne.
Categoria sarcoamelor de pri moi la copii include rabdomiosarcoamele (RMS),
tumorile non-rabdomiosarcomatoase (NRMS) i dou tipuri histologice benigne:
fibromatoza agresiv i neurofibromul [1].
EPIDEMIOLOGIE
Rabdomiosarcoamele (RMS) reprezint aproximativ 50% din totalitatea SPM ale
copilului, 3.5% din totalitatea cazurilor de cancer la copil de vrste de la 0-14 ani i 2%
din cancerele adolescenilor i adulilor tineri cu vrste cuprinse ntre 15-20 ani. Vrsta
medie de debut a RMS este de 6 ani, cu dou vrfuri de inciden, ntre 2-6 ani i ntre
15-19 ani; mult mai rar, RMS se manifest la vrsta adult.
La vrsta pediatric, incidena anual este de 4-12 cazuri noi la 1 milion de copii pe an,
cu o discret preponderen la sexul masculin [2].
RMS este o boal curabil la majoritatea copiilor, care, tratai optim, supravieuiesc n
procent de 60% la 5 ani dup diagnostic.
Sediile primare mai frecvente includ:
capul i gtul (35%)
trunchiul i extremitile (35%)
tractul gastro-intestinal (inclusiv ficat, ci biliare, regiunea anal i perianal)
tractul genito-urinar (30%) [3]
ETIOLOGIE
Rolul factorilor genetici n etiopatogenia RMS este sugerat de numeroase observaii
epidemiologice, fiind confirmat prin studii citogenetice i de biologie molecular.
Majoritatea cazurilor de RMS sunt sporadice, dar sunt relativ frecvente sindroamele
familiale particulare ce asociaz malformaii ale tractului gastrointestinal i SNC.
RMS este mai frecvent la pacienii afectai de sindromul Beckwith-Wiedemann i de
neurofibromatoza de tip I (boala von Recklinghausen), sindroame caracterizate de
alterri ale cromosomilor 7 i 11.
Asocierea RMS cu alte sarcoame de pri moi, cu carcinoamele mamare i cu alte
carcinoame familiale (sindromul Li-Fraumeni) implic mutaii ale genei supresoare
tumorale p53 (cromosomul 17p13). Mutaii ale genei p53 au fost recent identificate
la pacienii cu RMS sporadic cu debut precoce.
Cele dou subtipuri principale de RMS sunt caracterizate prin alterri genetice
particulare, ce joac un rol determinant n patogeneza tumoral:
RMS alveolar translocaia specific t[(2;13)(q35,q14)], cu afectarea genelor PAX3
(crs. 2) i FKHR (crs. 13), implicate n reglarea transcripiei.
RMS embrionar pierderea heterozigozitii braului scurt al cromozomului 11
(11p5) i probabil supraexpresia factorului de cretere insulinic IGF-II [4].
791
HISTOLOGIE
Rabdomioblastele prezint o citoplasm acidofilic care adesea este de coloraie PAS
pozitiv. Benzile Z sunt vizibile n microscopia electronic.
Sunt descrise 4 categorii histologice de RMS:
embrionar (incluznd forma botrioid)
alveolar
pleiomorfic
mixt
Aceste tumori prezint o tendin de a recidiva local i de a metastaza precoce pe cale
venoas i limfatic. Orice organ poate fi afectat de metastaze, dar plmnii sunt cel mai
frecvent afectai [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Nu exist diferene clinice ntre tumorile beninge de esuturi moi i cele maligne.
Creterea dimensiunilor n timp este un criteriu imprecis, iar localizrile pot fi variate,
un aspect mai caracteristic avndu-l sarcomul botrioid al vaginului.
Semnele i simptomele apar de obicei n boala avansat, n funcie de localizare. Cel
mai frecvent simptom este apariia unei formaiuni tumorale indolore, care crete
progresiv n dimensiuni [6].
orbita: ptoz, protruzie ocular unilateral, diplopie, chemosis conjunctival;
sfera O.R.L. (cel mai frecvent faringian, eventual cu extindere parameningean):
obstrucie nazal, rinolalie, epistaxis, secreie purulent, pareza nervilor cranieni III,
VI i VII, otalgie, cefalee i disfagie;
tractul genito-urinar: hematurie, retenie urinar, durere pelvin, scurgeri vaginale
sangvinolente, infecii genitale repetate.
Biopsia tumoral este singura capabil s traneze diagnosticul, asigurnd obinerea
unui maximum de informaii.
Biopsia cu ac gros (tru-cut) sau cea prin incizie a minima sunt dou dintre metodele cele
mai utilizate, biopsia cu ac subire (fine-needle biopsy) nefiind suficient pentru a obine
un diagnostic histologic corect.
Examenul imagistic de elecie pentru aprecierea extensiei bolii i a rapoartelor cu
structurile adiacente este IRM, datorit capacitaii sale de rezoluie i de contrast.
Examene obligatorii pentru evaluarea eventualelor localizri metastatice sunt:
examenul CT al toracelui
ecografia abdominal
puncia medular
Dintre investigaiile particulare (necesare n funcie de localizri) face parte
examenul CT abdominal i al extremitilor (adenopatii retroperitoneale, RMS
testicular, prostatic, SPM ale membrelor superioare/inferioare).
Examenele hematologice sunt n general normale, dar n cazul bolii diseminate se pot
nregistra creteri ale LDH, pancitopenie, hipercalcemie [8].
792
Rabdomiosarcomul
STADIALIZARE
n practic se utilizeaz o combinaie a dou sisteme majore de stadializare a RMS:
sistemul preterapeutic utilizeaz criteriile TNM, lund n considerare dimensiunile
tumorii i invazivitatea n structurile vecine [9];
sistemul postchirurgical se bazeaz pe radicalitatea interveniei chirurgicale iniiale;
a fost elaborat de International Rhabdomiosarcoma Study Group (IRSG) n 1972, i
poate corespunde sistemului TNM postchirurgical [10].
Acestea permit ncadrarea pacienilor n trei categorii de risc de recidiv: sczut,
intermediar i crescut, care condiioneaz strategia terapeutic. De asemenea, se poate
utiliza sistemul de stadializare propus de grupul de studiu cooperativ italo-german [11].

TABEL 13-19. Sistemul de stadializare TNM preterapeutic al RMS

Stadiu Sediu primar Dimensiuni Adenopatii Metastaze
I Orbit, ORL, tract biliar/ genito-urinar Orice dimensiune No Mo
II Alte sedii < 5 cm No Mo
III Alte sedii < 5 cm N1 Mo
Orice sediu > 5 cm No sau N1 Mo
IV Orice sediu Orice dimensiune No sau N1 M1

TABEL 13-20. Clasificarea postchirurgical IRSG a RMS

Grupul IRSG Definiie pTNM
I tumora complet rezecat (macro- i microscopic), ganglioni pT1
neinvadai, tumora limitat la esutul organului de origine
tumora extins dincolo de esutul organului de origine
pT2
II tumora rezecat macroscopic, dar cu reziduuri microscopice
IIA ganglioni regionali neinvadai pT3a
IIB ganglioni regionali invadai i rezecabili
pT3b
III rezecia tumorii cu reziduuri macroscopice sau numai biopsie
pT3c
sau revrsat malign asociat

TABEL 13-21. Clasificarea RMS propus de grupul de studiu italo-german

Risc redus
histologie favorabil (RMS embrionar i botrioid)
limitat la organul de origine (T1)
fr invazie limfatic (No)
examene complementare
Risc standard
histologie favorabil
fr invazie ganglionar (No)
incomplet rezecabile
sediu primar favorabil (orbit, cap, gt, genito-urinar, non-parameningeal)
Risc crescut
histologie nefavorabil (RMS alveolar)
invazie ganglionar (N1)
leziuni reziduale micro- sau macroscopice
sediu primar nefavorabil (cap-gt, genito-urinar, parameningeal, vezic, prostat, membre)

793
PROGNOSTIC
Prognosticul copiilor sau adolescenilor cu RMS este n relaie cu sediul de origine,
histopatologia i extensia bolii, factorii prognostici incluznd:
sediul primar prognostic mai bun n localizrile orbitare (fr interesare
parameningian) i de la nivelul capului i gtului, spre deosebire de cele vezicale,
urinare, prostatice, paratesticulare i vaginale;
evoluia tumorii pacienii cu tumori reduse (< 5 cm) prezint o supravieuire mai
lung comparativ cu copiii cu tumori mari sau cu boal metastatic. Pacienii cu
boal metastatic cu vrste sub 10 ani, cu RMS embrionar prezint o supravieuire la
5 ani de 50%, fa de cei cu vrste de peste 10 ani, cu histologie alveolar, care au o
evoluie nefavorabil; n general supravieuirea este de peste 60% la 5 ani;
extensia bolii dup intervenia chirurgical pacienii cu boal rezidual dup
chirurgia iniial prezint o rat de supravieuire de aproximativ 70%, comparativ cu
o supravieuire de peste 90% la cei fr tumor rezidual;
histologia subtipul alveolar prezint o evoluie mai puin favorabil;
coninutul de ADN (ploidia) celulelor tumorale hiperdiploidia ADN-ului celular de
RMS este asociat cu histologia embrionar, n timp ce coninutul tetraploid de ADN
este asociat cu histologia alveolar.
Rezultatele terapeutice ale mai multor studii comparative internaionale au demonstrat
n ultimii ani o ameliorare progresiv a prognosticului pacienilor cu RMS; creterea
supravieuirii pare mai evident la pacienii cu boal localizat i risc crescut, n timp ce
rezultatele rmn nesatisfctoare la pacienii cu boal metastatic.

TABEL 13-22. Supravieuirea copiilor cu rabdomiosarcoame n funcie de stadiul clinic

Stadiu clinic Supravieuire fr boal la 2 ani (%) Supravieuire general la 2 ani (%)
I 85 90
II 72 69
III 65 60
IV 50 40

RMS este o tumor care rspunde att la chimioterapie ct i la radioterapie.
Terapia multimodal a modificat substanial istoria natural a acestei boli, permind
ameliorarea prognosticului cu reducerea semnificativ a riscului iatrogen. Necesitatea
de a utiliza att chirurgia, ct i RT i CHT face necesar tratarea pacienilor cu RMS n
centre specializate, cu protocoale standardizate, pentru a obine cele mai bune rezultate.
Rezecia chirurgical primar cu margine larg de siguran n esut normal i cu
limfadenectomie regional (cnd este necesar) reprezint o component critic a
terapiei RMS.
Pentru anumite sedii de boal (vezic urinar, orbit, tract biliar), terapia chirurgical
agresiv nu este rezonabil, fiind necesar doar o biopsie de confirmare (diagnostic)
Mai multe studii au evaluat utilitatea interveniilor de tip second look urmate de
chimioterapia adjuvant, dar datele actuale nu permit o concluzie definitiv.
794
Rabdomiosarcomul
RMS sunt tumori radiosensibile, motiv pentru care radioterapia (RT) reprezint un
instrument important n terapia RMS. Radioterapia este particular indicat n RMS cu
histologie alveolar, chiar dup rezecia chirurgical complet.
Asocierea dintre chirurgie i RT permite obinerea unui control local al bolii n circa
75% cazuri, recurgndu-se la o chirurgie mai puin mutilant.
Sunt utilizate doze totale (DT) de 50.4-54.0 Gy pentru tumorile voluminoase, i
respectiv de 41.4-45.0 Gy pentru boala microscopic rezidual postoperator.
Momentul optim al administrrii RT nu este precizat; cel mai frecvent se recomand
nceperea tratamentului la un interval de 9-12 sptmni dup iniierea chimioterapiei
adjuvante, cu excepia copiilor cu tumori parameningeale invazive (pentru care terapia
se va ncepe imediat).
La copii de vrste mici, sechelele pe termen lung ale RT (n special riscul de deformri
morbide staturale) fac dificil decizia iniierii tratamentului cu radiaii.
RMS sunt neoplazii foarte sensibile la chimioterapie, al cror prognostic este net
modificat prin utilizarea asociaiilor citostatice sistemice n doze crescute.
Dintre citostaticele clasice, cele mai active n RMS sunt: actinomicina D, doxorubicin,
vincristin i ciclofosfamid.
La acestea, n ultimele decenii s-au adugat etoposid, cisplatin, carboplatin i mai ales
ifosfamid, care astzi este considerat cel mai activ citostatic n tratamentul sarcoamelor.
Mai recent, citostatice cum ar fi topotecan i irinotecan au demonstrat eficacitate n
aceste neoplazii.
Protocolul convenional, administrat timp de 6-12 luni, a fost VAC (vincristin,
actinomicin D, ciclofosfamid). Intensitatea i durata tratamentului citostatic variaz
n funcie de stadiul tumorii; n tumorile cu risc redus, rezultate favorabile se pot
obine i cu asociaia VA (vincristin, actinomicin D), cu durat mai redus (22 de
sptmni).
Actual, protocolul IVA (cu ifosfamid n locul ciclofosfamidei) administrat timp de 25
de sptmni constituie asocierea de elecie n RMS cu risc standard, ce poate obine
rspunsuri obiective n 70-80% cazuri. Rspunsul tumoral este observabil n 2-3
sptmni de la debutul tratamentului, prognosticul fiind favorabil n cazul tumorilor
cu evoluie rapid.
La pacienii cu RMS de prognostic nefavorabil se prefer protocoale de CHT care
utilizeaz ca prim linie mai multe citostatice (n scopul combaterii instalrii
chimiorezistenei), de tip VAIA (vincristin, actinomicin D, ifosfamid, doxorubicin),
eventual n alternan cu un protocol de tip CE-VAIE (carboplatin, etoposid,
vincristin, doxorubicin, ifosfamid). Aceste regimuri necesit asocierea de factori de
cretere hematopoietici (G-CSF, GM-CSF).
CHT high-dose cu suport de celule stem periferice autologe este utilizat n ultimii
ani la pacienii ce prezint metastaze la momentul diagnosticului (stadiul IV), sau ca
terapie de salvare a recidivelor; aceste proceduri nu par s fi modificat n mod
semnificativ supravieuirea acestor pacieni, fa de utilizarea protocolului clasic de
linia a doua cu paclitaxel, docetaxel i topotecan.
795
Boala localizat
Protocoalele de terapie multimodal adaptate n funcie de factorii de risc IRSG au
realizat ameliorri spectaculoase (cu >75%) ale supravieuirii n RMS localizate.
Chirurgia (rezecia radical nemutilant) rmne aproape ntotdeauna momentul
terapeutic principal.
Cu excepia cazurilor supuse interveniilor chirurgicale radicale, RT este n general
considerat indispensabil pentru obinerea unui control local adecvat al bolii.
Uor diferit este strategia propus de Societatea Internaional de Oncologie
Pediatric (SIOP) care, n scopul evitrii efectelor secundare tardive ale utilizrii RT
la copii, limiteaz utilizarea acesteia (n studiile MMT84 i MMT89 s-a constatat o
reducere a intervalului liber de boal, dar cu supravieuire general egal, aceste
studii preconiznd utilizarea RT la pacienii cu recidiv local).
n studiul italo-german RMS96, tratamentul local este axat pe utilizarea precoce a
RT; chirurgia radical este indicat numai n cazul recidivei dup o intervenie
iniial conservatorie.
Boala metastatic
Chirurgia este rareori indicat, cu excepia metastazelor pulmonare izolate. Boala
metastatic persistent la nivelul plmnului dup CHT i RT trebuie rezecat ori de
cte ori este posibil, conservnd ct mai mult cu putin funcia respiratorie.
Opiunea terapeutic standard n RMS metastatic const n CHT efectuat n funcie
de factorii de risc prezeni, cu urmtoarele indicaii:
adjuvant n stadiul I de boal;
n asociaie cu radioterapia n stadiul II;
neoadjuvant (pentru conversia chirurgical) sau postoperatorie n stadiul III-IV.
La copiii cu factori prognostici favorabili (RMS embrionare, stadiul I de boal, cu
rezecabilitate chirurgical complet), ratele de supravieuire sunt crescute (> 90%) i
scopul este minimalizarea consecinelor CHT. Tratamentul la aceti pacieni const
din protocolul VAC (standard actual de tratament).
1 an de administrare de vincristin i actinomicin D este echivalent cu administrarea
protocolului VAC timp de 2 ani la pacienii din stadiul I care nu sunt supui RT.
Ciclofosfamid nu aduce avantaje fa de asocierea VA la pacienii din stadiul II care
au primit RT local; asocierea doxorubicin la VAC nu amelioreaz ratele de rspuns
complet sau rezultatele finale la pacienii din stadiile III-IV de boal [23].
Pacienii cu factori de risc intermediari (RMS embrionare localizate n regiunile
nefavorabile, cu boal rezidual, vrste < 10 ani, RMS alveolar metastatic) prezint
supravieuiri de 55-70%. De asemenea, protocolul VAC reprezint tratamentul
standard la aceti pacieni.
Pacienii cu boala metastatic la momentul diagnosticului prezint un prognostic
nefavorabil, chiar sub terapiile actuale; noi modaliti terapeutice sunt n curs de
testare pentru a ameliora supravieuirea la aceti pacieni. Pacienii cu histologie
embrionar cu vrste mai mici de 10 ani, cu metastaze pulmonare reprezint un
subgrup unic prin prognosticul mai favorabil, avnd o supravieuire mai mare cu 50%
fa de ceilali pacieni.
796
Rabdomiosarcomul
Boala recidivat
Dei pacienii cu RMS pot uneori s obin o remisiune complet dup terapia de linia a
doua, prognosticul pe termen lung este rezervat.
Pacienii cu tumori rezecate complet iniial prezint uneori o cretere a supravieuirii
dup recidiv fa de cei aflai n stadiile III-IV (cu tumori nerezecabile) la momentul
diagnosticului, pentru care supravieuirea la 3 ani este < 15%.
Selecia tratamentelor ulterioare depinde de mai muli factori, incluznd sediul recidivei
i tratamentele prealabile.
Asocierea ifosfamid cu etoposid prezint o activitate considerabil n tratamentul
RMS recidivat ce nu a fost tratat n prealabil cu aceste citostatice.
Alte protocoale recomandate includ carboplatin cu etoposid, cu sau fr ifosfamid.
Chimioterapia intensiv cu transplant autolog de mduv este n curs de evaluare.
EVOLUIE
Principala cauz de eec al terapiei este reprezentat de absena controlului local al
bolii, mai ales al formelor parameningiene, genito-urinare (vezico-prostatice) i
retroperitoneale.
Diseminarea metastatic are loc mai frecvent pe cale hematogen, organul-int
principal fiind plmnul, dar sunt posibile diseminri scheletice, n mduva osoas i
metastaze subcutanate (caracteristice). Metastazele ganglionare sunt mai frecvente n
RMS localizate la nivelul membrelor i n cele genito-urinare.
Recidivele bolii sunt n general rare la mai mult de 3-4 ani de la primul tratament.

Bibliografie
1. Carli M, Cecchetto G, Soti G, et al. Soft tissue sarcomas. In: Pinkerton R, Plowman PN, Pieters R, eds.
Pediatric oncology. 3rd ed. Londra: Arnold, 2004:339-370.
2. Strunk CJ, Alexander SW. Solid tumors of childhood rhabdomyosarcoma and undifferentiated
sarcomas. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:1133-
1134.
3. Ebb DH, Green DM, Schamberger RC, et al. Solid tumors of childhood. Rhabdomyosarcoma. In: DeVita
VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wikins, 2005:1893-1894.
4. Leuschner I. Rabdomyosarcoma. In: Culliane C, Burchill SA, Squire JA, eds. Molecular biology and
pathology of pediatric cancer. Londra: Oxford Universitary Press, 2003:186-198.
5. Parham DM. Pathologic classification of rhabdomyosarcomas and correlations with molecular studies.
Mod Pathol 2001;14(5):506-514.
6. Lawrence W, Neifeld JP. Soft tissue sarcomas - current problems. Surgery 1989;26(11):753-827.
7. Lobe TE, Wiener C, Ebb DH, et al. Solid tumors of childhood. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg
Wikins, 2001:2185-2192.
8. Wexler LH, Meyer WH, Helman JL. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcomas. In: Pizzo PA,
Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams
& Wilkins 2006:971-1001.
9. Lawrence W Jr, Anderson JR, Gehan EA. Pretreatment TNM staging system of childhood
rhabdomyosarcoma. A report of the Intergroup Rhabdomiosarcoma Study Staging System Group. Cancer
1997;80:1165-1170.
10. Lawrence W Jr, Gehan EA, Hays DM, et al. Prognostc significance of staging factors of the UICC staging
system in childhood rhhabdomyosarcoma: a report from Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IR-II). J
Clin Oncol 1987;5:46-54.
11. Lanzkowsky Ph. Rhabdomyosarcoma. In: Lanzkowsky Ph, ed. Manual of pediatric hematology and
oncology. 3rd ed. San Diego: San Diego Academic Press, 2000:534.
12. Raney RB, Andrassy RJ, Blakely M, et al. Soft-tissue tumors. In: Chan KW, Raney RB Jr, eds. MD
Anderson cancer care ceries. Pediatric oncology. New York: Springer, 2005:70-95.
797
13. Miron I. Hemato-oncologie pediatric Rabdomiosarcomul i alte sarcoame de pri moi. In: Miron L,
Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Kolos, 2005:836-842.
14. Ferrari A, Casanova M, Massimino M, et al. The management of paratesticular rhabdomyosarcoma: a
single institutional experience with 44 consecutive children. J Urol 1998;159(3):1031-1034.
15. Hays DM, Raney RB, Wharam MD, et al. Children with vesical rhabdomyosarcoma (RMS) treated by
partial cystectomy with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, with or without radiotherapy: a report
from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) Committee. J Pediatr Hematol/Oncol 1995;
17(1):46-52.
16. Heyn R, Newton WA, Raney RB, et al. Preservation of the bladder in patients with rhabdomyosarcoma. J
Clin Oncol 1997;15(1):69-75.
17. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective
regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin
Oncol 1987;5(8):1191-1198.
18. Miron I. Rabdomiosarcomul. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Editura Egal,
2001:1078-1097.
20. Lawrence W, Hays DM, Heyn R, et al. Surgical lessons from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study
(IRS) pertaining to extremity tumors. World J Surg 1988;12(5): 676-684.
21. Otten J, Flamant F, Rodary C, et al. Treatment of rhabdomyosarcoma and other malignant mesenchymal
tumours of childhood with ifosfamide + vincristine + dactinomycin (IVA) as front-line therapy (a SIOP
study). Cancer Chemother Pharm 1989;24(suppl.1):S30.
22. Arndt R, Carola AS. Soft tissue sarcomas. In: Beherman K, Stanton J, eds. Nelson Textbook of pediatrics.
23. Pinkerton R. Rhabdomiosarcoma. In: Pinkerton R, Shankar AG, Matthay K, eds. Evidence-based
pediatric oncology. 2nd ed. Oxford: BMJ Books, Blackwell Publishing, 2007:3-25.

798
Durerea n cancer
799

XIV. TERAPIA SUPORTIV I SIMPTOMATIC N
CANCER

Mihai Marinca, Ingrith Miron, Lucian Miron, Ctlin Dnil

Durerea n cancer

Durerea este un simptom complex, cu impact asupra calitii vieii i asupra psihologiei
pacientului cu cancer. Definiiile durerii ncearc s acopere marea diversitate de
aspecte ale acestui simptom, de la simpla explicaie ca pur fenomen fiziologic, pn la
imaginea obinuit cu caracter multidimensional. Durerea este o experien individual
ce include aspecte fizice i psihosociale, i este ntotdeauna subiectiv.
The International Association for Study of Pain (IASP, 1986) definete durerea ca o
experien senzorial i emoional asociat cu o leziune tisular real sau potenial,
sau descris n termenii unei asemenea leziuni [1].
O definiie mai practic ar putea fi urmtoarea: durerea este ceea ce pacientul descrie, i
nu ceea ce alii cred c ar putea fi, indiferent de calificarea i experiena acestora.
Durerea n cancer poate fi o consecin a bolii nsi, sau poate rezulta ca urmare a
tratamentelor, incluznd chirurgia, radioterapia i chimioterapia.
Dei apare de obicei relativ tardiv n evoluia natural a bolii, durerea reprezint cel mai
frecvent simptom n cancer, prezent la 30-40% dintre pacieni la momentul
diagnosticului, la 40-70% la iniierea tratamentului i la 70-90% pe parcursul fazei
terminale. Prevalena durerii depinde de tipul tumoral, variind de la 52% la pacienii cu
cancere pulmonare la 5% la pacienii cu leucemie.
Problema tratamentului durerii este serioas, durerea necontrolat putnd reprezenta un
factor de suicid n cancer [2].
ETIOLOGIE
Principalele cauze ale durerii din boala canceroas sunt:
invazia tumoral direct (invazie osoas, compresiune medular etc.) 77-80%;
durere asociat tratamentelor oncologice sau persistent post-tratament 15-25%;
durere cauzat de debilitate (durerea complex, cronic) < 10%;
durere neasociat cancerului / terapieii oncologice (cauz necunoscut) 3-5% [3].
CLASIFICARE
Exist numeroase modaliti de clasificare, care reflect aspectul multidimensional al
senzaiei de durere, dar pn n prezent nu exist un sistem universal de descriere.
Aceste clasificri au fost elaborate n funcie de:
mecanismele neuropsihologice;
localizarea surselor majore de durere;
aspectele temporale ale durerii;
natura durerii;
modalitatea de asociere a durerii i rspunsul la tratament;
sindroamele specifice ale durerii n cancer.
TERAPIA SUPORTIV I SIMPTOMATIC
n funcie de descrierea clinic, durerea poate fi:
nociceptiv: bine localizat, surd, sfredelitoare (ex. os, esuturi moi);
visceral: profund, difuz, sever, posibil transmis;
prin implicarea organelor profunde: spastic, colicativ;
neuropatic: brusc, fulgurant, ca o descrcare electric, asociat cu parestezie sau
disestezie (ca o arsur);
psihosomatic: durerea ntregului corp, localizare fluctuant, fr informaii asupra
localizrii exacte, torturant, distructiv;
simpatetic: nesegmentar, asociat cu senzaii termice, disestezie, ca o arsur,
independent de micare, asociat cu perturbri trofice.
Expresia clinic a durerii poate fi influenat de factori multipli (culturali, sociali,
comportamentali etc.). Din acest motiv, tratamentul durerii necesit o abordare
complex a pacientului ca persoan [4].
Clasificarea cea mai rspndit este bazat pe mecanismele neurofiziologice:
durerea prin exces de nocicepie;
durerea neuropatic [5].
EVALUARE
Evaluarea durerii este indispensabil pentru obinerea unei analgezii satisfctoare i
cuprinde ase principii de baz:
durerea este un simptom subiectiv, are intensitatea i caracterul descris de bolnav;
durerea trebuie evaluat cu atenie: anamnez, examen clinic, investigaii paraclinice;
fiecare localizare i tip de durere relatat de pacient trebuie investigate;
trebuie cunoscut extinderea real a bolii canceroase;
evaluarea va urmri toi factorii care influeneaz percepia durerii: psihici, sociali,
culturali, spirituali;
periodic, durerea trebuie reevaluat [3].
Evaluarea iniial a oricrui pacient cu cancer care prezint durere va include, pe lng
o anamnez detaliat, i documentarea:
diagnosticului iniial de cancer i a extensiei reale a bolii: definirea etiologiei i a
stimulilor nocioceptivi ai durerii (ex. cancer de prostat cu durere osoas);
modalitii de debut a durerii: este o problem acut sau cronic?
localizrii durerii: identificarea zonei specifice, profunzimea sau sediul de origine;
intensitii i severitii durerii: se pot utiliza scalele analoge vizuale (VAS) i
scalele numerice, dar n primul rnd trebuie n avut n vedere interpretarea
subiectiv a acesteia de ctre pacient;
calitii durerii: caracterizarea poate ajuta la clarificarea etiologiei durerii (arsur,
cramp, profund);
caracterului durerii: este n cretere sau scdere? este constant sau intermintent?
care sunt factorii agravani i favorizani?
examinrii clinice i paraclinice: caracterizarea manifestrilor durerii (atrofie
muscular, puncte trigger), examenul neurologic (esenial mai ales dac este
suspectat o durere neuropat); se vor solicita probe biologice i investigaii
imagistice adecvate. Modificrile obiective vor fi consemnate n foaia de observaie
pentru a facilita evalurile ulterioare [4];
800
Durerea n cancer
evalurii psiho-sociale: alte cauze majore de stress? dependen psiho-social sau
fizic de medicaii prescise sau ilicite? consum de alcool?
administrrii unui analgezic: tip, doz, schem de administrare, eficacitate.
Modalitile terapeutice pot fi grupate n 3 grupe principale:
terapia primar, al crei scop principal const n reducerea masei tumorale
responsabile de durere (chirurgia, radioterapia, chimioterapia, hormonoterapia);
al doilea grup cuprinde procedurile neinvazive (terapii farmacologice, fizioterapie i
tehnici de neurostimulare transcutan);
al treilea grup cuprinde procedurile invazive (administrarea peridural/ intratecal a
opioizilor, anestezia local, analgezia loco-regional, administrarea de ageni
neurolitici i interveniile de neurochirurgie).
Analgezicele reprezint baza tratamentului multimodal i multidisciplinar al durerii, dar
nu sunt singura modalitate terapeutic. Tratamentul optim al durerii necesit:
folosirea simultan a mai multor modaliti de tratament;
abordarea multidisciplinar, ce permite tratarea factorilor exacerbani i agravani.
Alegerea medicaiei antalgice implic:
selectarea unui tip de medicament n funcie de tipul i de severitatea durerii;
utilizarea combinaiilor medicamentoase, i nu combinarea preparatelor;
administrarea antalgicelor n trepte, conform modelului OMS;
utilizarea medicaiei adjuvante antalgice;
evitarea medicaiei de tip placebo [5].

TABEL 14-1. Abordarea gradual a terapiei durerii [10]

Treptele de administrare Doze (mg) Interval (ore) D
max
(mg/zi)
Treapta 1*
Paracetamol
Diclofenac
Ibuprofen
Metamizol

500-1000
25-50
300-400
500-1000

4-6
4-8
8-12
4-6

6000
200-300
2400
6000
Treapta 2*
Paracetamol + codein
Diclofenac + codein fosfat
Dihidrocodein
Tramadol
Dextropropoxifen

1-2 tablete
1-2 tablete
60-120
50-100
150

4-6
6-8
8-12
2-4
8-12

1-2 tablete
4-5 tablete
240-360
600
600
Treapta 3*
Buprenorfin
Morfin sulfat
Oxicodon
Hidromorfon
Fentanil (patch) numai n durere stabil

1-3 tablete
10-200
10-40
4-24

6-8
8-12
8-12
8-12

20 tablete
nu
nu
nu
Treapta 4*
Medicamente de treapt 3, n administrare
continu I.V, S.C., peridural/ I.T.

* n plus se poate administra medicaie adjuvant i/sau adiional [10]
801
Se va utiliza formula:
Doza orar de meninere =
doza de ncrcare
(timpul de njumtire n ore) x 2
n urma raportului OMS, se recomand urmarea a cinci principii de management
farmacologic al durerii:
tratamentul oral (by the mouth): calea de administrare oral este de preferat ori de
cte ori este posibil, pentru evitarea injeciilor I.M. sau I.V. dureroase; se va folosi un
numr ct mai mic de medicamente, iar pacienii ambulatorii cu polimedicaie vor
primi instruciuni scrise;
tratamentul se va efectua la ore fixe (by the clock), i nu dup necesiti (pentru a se
evita peak-urile de concentraie corelate cu efecte adverse: greuri, prurit,
somnolen i nivelele sczute corelate cu perioade de analgezie suboptimal); se
va evita administrarea medicaiei la cerere, cu o singur excepie: controlul durerii
lancinante (breakthrough pain);
individualizarea dozelor n funcie de necesitile pacientului (for the individuals),
incluznd stabilirea i titrarea atent a dozelor i reevaluarea periodic (pentru
sistarea complet a durerii i combaterea efectelor secundare ale medicaiei
analgezice.
Nu exist doze standard pentru medicaia antalgic; pacientul va fi prevenit asupra
apariiei efectelor secundare i va primi tratament profilactic).
Imediat ce tipul de durere (ex. visceral, neuropatic) a fost caracterizat, se va iniia
regimul corespunztor de analgezice, administrate pe calea cea mai adecvat, respectnd
farmacinetica i farmacodinamia antalgicului repectiv.
utilizarea medicaiei adjuvante (antidepresive, benzodiazepine, corticosteroizi,
anticonvulsivante, analgezice locale) ori de cte ori este necesar:
antidepresivele triciclice n doze reduse amelioreaz depresia asociat frecvent cu durerea
cronic;
inhibitorii selectivi de serotonin amelioreaz tulburrile de somn i de apetit;
antiinflamatoarele nesteroideiene sunt adecvate n tratamentul durerii osoase;
gabapentin i pregabalin (Lyrica
) sunt eficace n controlul durerii neuropatice etc.

abordarea n trepte a durerii (by the three-step ladder) [6,8]:
Treapta 1: n durerea minor-medie se utilizeaz analgezicele neopiode, cu sau fr
terapie adjuvant (Fig. 1);
Treapta 2: n durerea moderat, se vor asocia analgezice opiode slabe la analgezicele
non-opioide sau alternativ asociaii cu analgezice narcotice, cu sau fr terapie
adjuvant (Fig. 1);
Treapta 3: n durerea sever, se substituie opioidul slab cu un opioid puternic n
asociaie cu un analgezic neopioid, cu sau fr terapie adjuvant (Fig. 1).
Abordul iniial al durerii trebuie s corespund nivelului de durere a pacientului
(ex.: pacientul cu durere sever va ncepe tratamentul antalgic direct cu treapta 3 pentru
a atinge rapid nivelul optim de analgezie).
Dac doza maxim de analgezic nu ajunge s acopere durerea, se va trece la treapta
terapeutic superioar, i nu lateral spre un antalgic diferit, cu eficacitate de grup
similar.
802
Durerea n cancer

Principii generale de farmacoterapie:
Iniial se utilizeaz preferenial opiode cu durat scurt de aciune (morfin I.V. sau
morfin sulfat P.O. [Sevredol
]), fa de morfinele sulfat cu aciune lung (MST

Continus
), pn la controlul adecvat a durerii. Analgezicele cu aciune scurt pot oferi

avantaje fa de celelalte n titrarea iniial a dozei antalgice n cancer prin:
Se va recurge i la forme de analgezie controlat de pacient, care presupun dispozitive
prin care pacientul i administreaz intravenos sau epidural doze de opioid mici, n
situaia de durere acut. Sunt disponibile pompe programabile, ce permit administrarea
de opioizi cu rate constante.
Se vor evita analgezice precum meperidina (Sintalgon
) sau pentazocina (Fortral
).
Durere Durere
persistent
sau mai
intens
Durere
persistent
sau i mai
intens
1.
Non - opioide
+/- adjuvante
2.
Opioide uoare
+/- non- opioide
+/- adjuvante
3.
Opioide puternice
+/- non - opioide
+/- adjuvante
Tratament antineoplazic cnd este cazul
- radioterapie, terapie sistemic, chirurgie
Terapie local pentru regiunile dureroase (chirurgie, fizioterapie, blocaj nervos)

Alte modaliti de terapie ( fizioterapie, psihoterapie)
Tratamentul altor suferine care ar putea agrava durerea
- fizice, psihologice, sociale, culturale sau spirituale

FIGURA 14-1. Scala analgeziei n trepte conform OMS

OPIACEELE
uurina ajustrii dozei;
debutul rapid a aciunii;
determinarea dozei de start pentru conversia n formule cu termen lung.
Meperidina este transformat n normeperidin, metabolit cu activitate
neuroexcitatorie (convulsii); efectul toxic este crescut dup administrarea prelungit
mai mult de 48h i la pacienii cu insuficien renal.
Pentazocina nu este mai potent dect codeina, dar se asociaz cu inciden crescut
a halucinaiilor i agitaiei, i cu un potenial addictiv superior.
Cile de administrare oral i subcutan sunt la fel de eficace, evitnd durerea iatrogen
i reducnd costurile legate de injeciile intramusculare sau intravenoase [9].
803
Efecte secundare
sedare
grea i vrsturi
constipaie
depresie respiratorie (0-2% dintre pacieni dup administrarea de morfin S.C., 18%
dup administrarea I.V.)
prurit, anafilaxie
retenie urinar
edem pulmonar non-cardiogenic
halucinaii, delir
mioclonii
crize grand mal (epileptice)
hiperalgezie
Tratamentul adjuvant al durerii este definit ca fiind acea medicaie asociat terapiei cu
opioizi sau altor medicamente antalgice, care nu are aciune primar analgezic, dar are
rol de potenare a efectului acestor medicamente.
efecte imunodepresive
hipopituitarism
hipogonadism
Abordarea episoadelor acute de toxicitate indus de opioide:
rotaia opioizilor;
modularea circadian a administrrii;
reducerea dozei sau ntreruperea administrrii;
ntreruperea administrrii altor medicamente ce pot contribui la neurotoxicitate
(hipnotice, AINS);
hidratare i reechilibrare hidro-electrolitic;
tratament simptomatic (haloperidol etc.) [11].
Erori frecvente
dozaj insuficient al opiaceelor (fric, evaluare inadecvat);
doze prea mari de opiacee de treapt 2;
combinaie de 2 opiacee foarte puternice, sau de morfin cu antagoniti pariali
morfinici;
analiza insuficient a durerii [12].

MEDICAIA ADJUVANT
Alegerea tipului de medicaie adjuvant depinde de tipul de durere prezent la pacient i
de eventualele simptome asociate durerii, care trebuie combtute.
n ceea ce privete posologia, este bine cunoscut c, indiferent de doza analgezic,
iniierea tratamentului se face cu doze mici, crescute ulterior pn la atingerea scopului
dorit (remisiunea durerii), evitndu-se astfel apariia efectelor colaterale nedorite.
Medicaia adjuvant poate fi clasificat n funcie de categoria farmacologic de care
aparine sau dup tipul de durere ce trebuie controlat.
804
Durerea n cancer
TABEL 14-2. Clase de medicamente utilizate ca terapie adjuvant a durerii neoplazice

Clasa Exemple
Antidepresive clasice amitriptilin, nortriptilin, imipramin, desipramin, clonazepam
Antidepresive noi trazodon, fluoxetin, paroxetin
Anticonvulsivante carbamazepin, fenitoin, clonazepam
Steroizi dexametazon, metilprednisolon, prednison
Antagoniti de receptori NMDA ketamin, destometorfan
Antagoniti -adrenergici clonidin
Neuroleptice flufenatin, haloperidol
Medicaie simpaticolitic prazosin, fentolamin
Anestezice orale locale flecainid, mexiletin, tocainid
Relaxani musculari carisoprodol, clorzoxazon, ciclobenzadrin
Antihistaminice hidroxizin
Psihostimulante cofein, dextroamfetamin, metilfenidat
Blocani de canale de calciu nifedipin
Diverse capsaicin, L-triptofan
Medicaie pentru durerea osoas bisfosfonai (pamidronat), calcitonin, nitrat de calciu,
89
Sr

TABEL 14-3. Medicaia adjuvant n dureri specifice

Durere asociat cu
depresie
Durere zosterian,
neuropatii, disestezii
Antidepresive: fluoxetin, amitriptilin, clomipramin, imipramin 25-75 mg/zi
Posibil combinate cu haloperidol (5-10 pic/zi)
Durere n compresii
nervoase
Steroizi: dexametazon 4 mg n administrri multiple
Osteoalgie AINS: diclofenac
Durere intermitent
fulgurant
Antiepileptice: carbamazepin 2 x 200 mg (D
max
800 mg/zi) sau acid
valproic 3 x 300 mg (D
max
4 x 600 mg/zi), gabapentin, pregabalin
Dureri spastice Miorelaxante: baclofen 3 x 5 mg (D
max
3 x 25 mg/zi)
Antidepresivele triciclice
Antidepresivele triciclice (ADTC) se utilizeaz ntr-o varietate de sindroame dureroase
neuropatice, n special cnd durerea este continu i prezint un caracter predominant
disestezic sau de arsur, fr a fi eficace n neuropatia diabetic i postherpetic
(considerat n general durere de dezaferentare). Efectul antalgic este probabil
independent de cel antidepresiv.
Efectele secundare sunt doz-dependente: cardiotoxicitate (aritmii, blocuri atrio-
ventriculare, prelungirea intervalelor PR / QT), hipotensiune ortostatic, hipersudoraie.
O atenie deosebit trebuie acordat administrrii ADTC la pacienii cu hipertrofie de
prostat. Pentru evitarea efectelor colaterale colinergice este recomandat utilizarea de
nortriptilin i desipramin, dar i de amitriptilin i imipramin [14].
Amitriptilina / imipramina este medicaia de elecie cnd se dorete i obinerea unei
efect hipnotic, mai ales n cursul nopii; se ncepe cu doze mici (10 mg la vrstnici,
25 mg la tineri, seara la culcare), pn la atingerea dozelor eficace (o sptmn); se
poate ajunge pn la doze 150 mg/zi. Unele studii subliniaz faptul c amitriptilina
i clomipramina cresc concentraia plasmatic a morfinei administrate concomitent.
Doxepin prezint un efect n controlul durerii similar imipraminei, de o calitate
superioar fa de aminele secundare, ca de exemplu desipramina i nortriptilina.
805
Medicaia anticonvulsivant
Este utilizat n tratamentul durerilor neuropatice lancinante, paroxistice, caracterizate
prin disestezie continu, i a altor tipuri de durere neuropatic. S-a dovedit util n
nevralgiile trigeminale i glosofaringiene, postherpetice, postraumatice, flushing,
disesteziile aprute la pacienii cu leziuni medulare, i n durerea diabetic.
Carbamazepina, fenitoin, acidul valproic, clonazepam pot fi utilizate ca medicaie unic
sau n asociaie cu antiinflamatoarele.
Efectele secundare ale acestui grup de ageni sunt potenial serioase, particular la
pacienii cu cancere avansate, incluznd: inhibiia medular, disfuncia hepatic,
somnolena, ataxia, diplopia i adenopatiile. Se recomand monitorizarea periodic a
hemoleucogramei i funciei hepatice [15].
Carbamazepina (400-1600 mg/zi) prezint efecte mielotoxice; va fi administrat cu
pruden la pacienii cu trombocitopenie, hipoplazie medular i la cei supui la
terapii mielosupresive, i este contraindicat n leucopenii severe (< 400 GA/mm
3
),
Este indicat controlul valorilor hematologice dup 2-4 sptmni de administrare.
Gabapentin a fost propus recent ca tratament antalgic adjuvant la pacienii cu cancer.
Doza eficace este n general de 900-1800 mg/zi, n 3 prize. Somnolena este
principalul efect secundar.
Pregabalin (Lyrica
) este indicat n tratamentul durerii neuropatice periferice la

aduli. Doza iniial este de 150 mg/zi, putnd fi crescut la 300 mg/zi dup 3-7 zile
i, dac este necesar, pn la D
max
de 600 mg/zi, n funcie de rspunsul individual i
tolerana pacientului. Doza se va reduce n caz de insuficien renal, n funcie de
valorile clearance-ului de creatinin. Efectele secundare cele mai frecvente sunt
ameeala i somnolena de intensitate uoar sau moderat.
Fenitoin (300 mg/zi) este eficace n durerea neuropatic, mai ales n cea din
neuropatia diabetic sau postherpetic, nevralgia de trigemen i glosofaringian, i n
durerea central. Principalele efecte secundare sunt sedarea, torpoarea, diplopia.
Valproatul, i mai ales clonazepam, i gsesc indicaia n durerea cu caracter
lancinant, fiind totui mai puin utilizate dect fenitoin i carbamazepina.
Baclofen este un GABA-antagonist eficace n tratamentul nevralgiei trigeminale,
chiar dac mecanismul su principal de aciune este antispastic. Este o medicaie de
linia a II-a n controlul durerii neuropatice, lancinante, asociate cu crampe musculare.
Se ncepe cu o doz iniial de 5 mg de 3 ori pe zi, i se crete pn la doze totale de
30-90 mg/zi, dac nu survin efecte secundare.
Corticosteroizii
Corticoizii sunt utilizai la pacienii cu durere osoas, compresiune medular, creterea
presiunii intracraniene, durere visceral i n cancerele avansate; pot reduce edemul i
nltur presiunea pe structurile comprimate.
Aciunea analgezic este n relaie cu efectul lor antiedematos, antiinflamator i de
stabilizare pe nervul lezat sau iritat, i este asociat cu creterea apetitului, reducerea
emezei i un efect benefic asupra strii generale.
Prednison, metilprednisolon i dexametazona sunt steroizii cei mai utilizai. Efectele
secundare care pot apare dup administrarea acestora (mai ales pe termen lung) sunt
importante: candidoz oral, edem, aspect cushingoid, depresie, cretere ponderal,
echimoze, tulburri psihice, hiperglicemie i osteoporoz [16].
806
Durerea n cancer
Anestezicele sistemice i locale
Anestezicele locale (xilin etc.) pot fi utile n terapia anumitor sindroame dureroase.
Dextrometorfan este mai puin important n controlul durerii.
Clonidina
Este un antagonist -adrenergic cu efecte analgezice asupra durerii neuropatice.
Miorelaxantele
Administrarea anestezicelor locale pe cale oral sau sistemic determin blocarea
conducerii nervoase prin blocarea canalelor de sodiu.
Dup administrarea I.V. (bolus) a anestezicelor, se poate obine o analgezie
postoperatorie care include durerea neuropatic. Anestezicele eficace pentru aceast
cale sunt mexiletin i tocainida, ce acioneaz pe durerea neuropat a diabeticilor i la
cei cu pace-maker ectopic congenital.
Mexiletin este administrat la un dozaj iniial de 150-200 mg, crescut ulterior pn la
150-300 mg la fiecare 8 ore, cu scopul de a reduce efectele secundare gastro-
intestinale (greaa).
Tocainida a demonstrat un efect benefic la pacienii cu nevralgie trigeminal, iar
flecainida este eficace n cazul infiltrrii tumorale a nervilor. Aceti ageni sunt
utilizai att n durerea lancinant ct i n distestezia continu.
Antagonitii NMDA
Antagonitii receptorilor pentru NMDA (N-metil-D-aspartat) scad hiperexcitabilitatea
neuronal.
Cel mai frecvent este utilizat ketamina, care prezint i o aciune anestezic i pare
s fie eficace n durerea neuropatic (de tip dezaferentaie i central).
2
Poate fi utilizat ca test de prob i ca terapie a formelor sindromului regional de
durere complex (sindromul complex regional, distrofia simpatico-reflex), pe cale
peridural sau subarahnoidian (diferite concentraii); poate fi administrat n asociaie
cu morfina sau cu alte analgezice cu care prezint aciune sinergic.
Poate determina, ca efecte secundare: transpiraii, hipotensiune ortostatic, xerostomie.
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele pot reduce spasmul muscular.
Att diazepam, ct i midazolam prezint efecte analgezice i sunt utile la pacienii
cu nivele crescute de anxietate sau insomnie.
Antihistaminicele
Pot prezenta efecte analgezice, dei indicaia principal o constituie pacienii cu nivele
crescute de prurit sau grea.
Antihistaminicele (mai degrab clorfeniramin dect loratadin) determin o sedare
uoar, care ar putea fi benefic la anumii pacieni.
Relaxantele musculare au demonstrat o aciune analgezic, dei mecanismul real de
aciune este necunoscut. Miorelaxantele au o indicaie n durerea acut, dar nu sunt
recomandate n practica clinic uzual.
Diazepam este singurul miorelaxant cu efect apreciabil la nivelul musculaturii
scheletice.
807
Capsaicina
Experimental, capsaicina poate reduce nivelul peptidelor neurotransmitoare din fibrele
nervoase cu diametre primare reduse.
Capsaicina n administrare topic este util n tratamentul nevralgiei postherpetice, cu
rezultate bune la circa 1/3 din pacieni [17].

RADIOTERAPIA ANTALGIC
Radioterapia (RT) este un tratament local care utilizeaz energia fotonilor pentru a
induce leziuni ale ADN. Prin RT poate fi obinut un control bun al durerii n mai mult
de 50% din cazuri, utiliznd urmtoarele modaliti de administrare:
RT extern loco-regional (iradiere pe cmpurile afectate, involved field iradiation);
RT extern lrgit (iradierea hemicorporeal);
tratamentul sistemic cu radioizotopi (ex.
89
Stroniu,
32
Fosfor,
131
Iridium).
durerea prin revrsate lichidiene (ex. pericardice sau pleurale)
RT poate fi indicat n controlul durerii:
la nivelul tumorii primare: cu intenie curativ (eventual n asociere cu CHT) sau
paliativ (administrat pe termen scurt, cu efecte secundare minime);
n boala metastatic: cel mai frecvent pentru durerea osoas (osteoliz, fracturi,
compresiune medular), dar i n metastaze cerebrale, cutanate, adenopatii.
n metastazele osoase, durerea este controlat cu o singur fracie (rate de rspuns 33%)
sau prin mai multe. Durata controlului este de 11-24 sptmni, la 70-80% dintre
pacieni. RT poate fi utilizat n fracturile patologice pentru a accelera procesul de
remineralizare (este mai eficient o doz de 8 Gy administrat ntr-o singur fracie vs.
DT 30 Gy/10 fracii).
Alte tipuri de durere ce pot fi paliate prin RT includ:
cefaleea (prin afectare SNC)
durerea prin invazie neural localizat (ex. a plexului brahial sau a nervului sciatic)
durerea visceral (ex. ficat sau suprarenale)
durerea datorat obstruciei (ex. ureteral, esofagian) [19,20]
RT poate determina apariia de efecte secundare acute sau cronice (mucozit, diaree,
durere abdominal, greuri, vrsturi, ihtioz, dermatit, xerostomie, fibroz).

ALTE METODE DE TRATAMENT
Metode neurochirurgicale: rizotomia, radiculotomia, cordotomie antero-lateral i
spino-talamic, cordotomie percutan, comisurotomie etc.
Terapia intervenional: blocajul individual al nervilor simpatici, celiaci, periferici,
sau neuroliz.
Administrarea spinal a opioizilor determin analgezie fr modificri ale funciei
motorii sau senzoriale. Sunt de asemenea disponibile sisteme de administrare
intratecal, cu ameliorri rapide i de durat a durerii. Anestezicele locale i/sau
steroizii pot fi asociai la pacienii refractari, pentru a suplimenta analgezia.
Terapia psiho-social: organizarea ngrijirii la domiciliu, asisten psiho-social i
religioas a pacienilor i familiei [3,21].
808
Durerea n cancer
EVALUARE
Tratamentul durerii este un proces dinamic, care necesit reevaluri frecvente pentru a
verifica eficacitatea terapiei i a facilita ajustarea dozelor.
Progresia bolii canceroase reclam adesea creterea dozelor de analgezice, iar tolerana
la opioide se manifest ca scdere a duratei sau dispariie a analgeziei.
Tratamentul adecvat al efectelor secundare ale opioidelor este de importan capital,
deoarece acestea constituie o barier n calea obinerii unei analgezii eficiente [3].
Dificultile legate de terapia durerii la pacienii cu cancer sunt reprezentate de:
durerea din cancerul pancreatic, durerea toracic;
durerea de origine neuropatic, episodic sau incidental;
afectarea funciilor cognitive sau deficitul de comunicare cu pacientul;
istoric de abuz de medicaii antalgice.
Abordarea durerii de ctre o echip multidisciplinar poate fi util n tentativa de a
controla durerea la pacienii care nu au fost tratai pn la acel moment cu succes [22].
CONCLUZII
Durerea este frecvent la pacienii cu cancer i rmne unul dintre cele mai
importante aspecte ale suferinei acestora, n ciuda unor multiple modaliti
terapeutice de analgezie.
Durerea canceroas este rezultatul aciunii de compresiune sau invazie a tumorii n
esuturile moi, viscere, oase sau nervi, dar poate fi i o consecin a procedurilor
diagnostice i terapeutice utilizate.
Cheia succesului n ngrijirea durerii neoplazice const n evaluarea atent a durerii
pacientului (mecanisme, caracter, status general al pacientului). Aceasta presupune
determinarea intensitii durerii, cutarea etiologiei, un plan terapeutic eficace i
tentative repetate de evaluare a durerii n cursul interveniilor antalgice.
Marea majoritate a durerilor din cancer pot fi bine controlate prin utilizarea
judicioas a mijloacelor terapeutice disponibile actual (analgezice non-opioide i
opioide, medicaie adjuvant, modaliti non-farmacologice i tehnici non-invazive
neurostimulatorii).
La anumii pacieni, chimio-, radio-, hormonoterapia i/sau bisfosfonaii pot
reprezenta i metode de tratament al durerii sau pot preveni escaladarea dozelor de
analgezice.
Administrarea medicaiei neuraxiale, anestezia regional i procedurile
neurochirurgicale i alte tehnici invazive pot reprezenta opiuni pentru o minoritate
de pacieni care prezint durere inadecvat controlat sau efecte adverse inacceptabile
la terapia sistemic opioid.
Durerea canceroas rmne netratat satisfctor n multe situaii, dei, teoretic,
mijloacele terapeutice actuale i aplicarea lor raional (conform principiilor OMS) ar
permite rezultate excelente la aproape 95% dintre pacieni [25].
Normele de tratament optim al durerii neoplazice sunt n continu schimbare. n
strategia ASCO este notat c pacienii cu cancer au dreptul la un tratament eficace al
durerii (...), evaluarea i tratamentul durerii canceroase fiind parte integrant a
responsabilitilor unui terapeut [23].
809
Bibliografie
1. American Cancer Pain Society. Principles of analgetic use in the treatment of acute pain and cancer pain.
4th ed. ASCO 1999:1-64
2. Bozzetti F, Miotti D. Controllo del dolore. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:1605-1625.
3. Cherny NI, Portenoy RK. The management of cancer pain. Cancer J Clin 1994;44:262- 303.
4. Beckrow JR, Messmann RA. General principles of cancer pain management. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:499-508.
5. Ferrell B. Pain management. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York: Wiley-
Liss 1999:745-775
6. Miron L. Tratamentul durerii n cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:1019-1052.
7. Foley KM. Management of cancer pain. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 2615-
2649.
8. Grossman SA, Sheidler VR. Cancer pain. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed.
New York: Churchill-Livingstone, 2000:539-554.
9. Grossman SA, Sheidler VR. Pain. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 1st

ed. New York: Churchill
Livingstone, 1995: 357-371.
10. Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the management of cancer pain. Ann Oncol
2005;16(1):i83-i85.
11. Grossmann SA, Benedetti C, Payne R, et al. NCCN practice guidelines for cancer pain. Oncology 1999;
13:3334.
12. Hawthorn J. Management of cancer pain. Melbourne: Glaxo Wellcome Australia Ltd. CAN 1996:1-36
13. Lupa R, Csongor C. ngrijirea paliativ n practica medical. Miercurea Ciuc: Editura Alutus, 2003:21
14. MIMS. Handbook of pain management. Londra: NAPP Pharmaceuticals Limited 2003:12-32.
15. Preiss J. Pain treatment. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann V, eds. Cancer treatment: pocket guide.
Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:264-266.
16. Miron L. Durerea n cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Bacu: Egal 2001:1369-1403.
17. Mungiu OC. Algeziologie special. Bucureti: Polirom, 1999:36-54.
18. Twycross R, Wilcock A. Controlul simptomelor n cancerul avansat. Trad. Gsdoiu C, Mooiu D.,
Braov: Asociaia Naional de ngrijiri Paliative, 2003:45-77.
19. Weinstein SM, Lawrence RC. Pain management. In: Pazdur R, ed. Cancer: a multidisciplinary approach.
New York: PPR Huntington, 1998:671-693.
20. Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, et al. Pain management. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,
eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:837-
856.
21. Woodruff R. Cancer pain. Melbourne: Asperula Pty Ltd., 1997:68-89.
22. Weissman DE, et al. Handbook of cancer pain management. 4th ed. Madisson: Wisconsin Cancer Pain
Initiative, 1993:67-87.
23. Lawrence DP, Goudas LC, Lipman AJ, et al. Management of cancer pain. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1446-1472.
24. DiPalma M. Management of cancer pain. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra, New York: Taylor & Francies, 2005:140-147.
25. Jost L, et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical recommendations. Ann Oncol 2007;
18(suppl.2):ii92-ii94.

810
Emeza n cancer
Emeza n cancer

Greurile i vrsturile reprezint o component important a simptomatologiei
pacienilor oncologici. Este important diferenierea emezei provocate de CHT de cea
asociat evoluiei tumorii. Alte cauze ce trebuie investigate sunt: radioterapia (RT),
radiosensibilizatorii, diverse infecii, dezordini metabolice, perturbri electrolitice,
constipaia, ocluziile intestinale, sindromul de caexie, metastaze (cerebrale, hepatice,
osoase), sindroame paraneoplazice, hipercalcemia, alte medicaii emetogene (ex.
opioizi, antibiotice, antifungice, amifostin) i cauzele psihologice [2].

Emeza indus de chimioterapie

Pacienii oncologici supui terapiilor sistemice cu ageni citostatici citotoxici (i
familiile lor) sunt frecvent confruntai cu numeroase efectele secundare, ntre care
greurile i vrsturile reprezint una dintre cele mai frecvente probleme de practic
oncologic. Acestea pot induce pacientului un stres suficient pentru a crea disconfort,
mergnd pn la refuzul CHT (20% dintre pacienii tratai cu regimuri nalt emetogene).
Incidena i severitatea greurilor i vrsturilor la pacienii chimiotratai variaz n
funcie de tipul de chimioterapie, doza administrat, combinaiile medicamentose i
caracteristicile individuale. Ca rezultat al cercetrilor n domeniul emezei asociate CHT
antineoplazice au fost identificate trei sindroame emetice majore distincte:
greuri i vrsturi cu debut n primele 24 ore dup CHT (acute); posibil la 1-3 ore
pentru unele citostatice, dar la 2-6 ore pentru majoritatea acestora;
greuri i vrsturi cu debut dup 24 ore de la CHT (tardive);
greuri i vrsturi cu debut cu ore i zile naintea CHT (anticipative) [1].
n ultimii 20 de ani au fost realizate importante progrese n prevenirea i tratarea
greurilor i vrsturilor legate de terapia oncologic.
FIZIOPATOLOGIE
Mecanismul precis prin care chimioterapia (CHT) induce greuri i vrsturi rmne
necunoscut; totui, pare probabil ca diverii ageni chimioterapici s acioneze la nivele
diferite, iar unii la nivele multiple, prin diferite mecanisme, ceea ce ar putea explica de
ce nu exist un singur tratament antiemetic eficace pentru toate regimurile de CHT.
811
Neurokininele (NK) sunt o familie de peptide identificate la mamifere ce prezint o secven de
aminoacizi terminali comuni (Phe-X-Gli-Leu-Met-NH2). Pn n prezent au fost identificate trei
neurokinine cu efecte emetice (substana P, neurokinina A i neurokinina B), ce acioneaz pe trei
receptori NK (NK1, NK2, NK3) localizai n SNC periferic, intestin i medulla oblogata.
Blocarea receptorului NK1 a demonstrat efecte terapeutice utile n emeza acut i tardiv [2].
Mecanismul de aciune prin care chimioterapicele induc greuri i vrsturi pare a fi
activarea unei zone chemoreceptoare trigger (numit CTZ i localizat n area postrema
cerebral medulla oblongata), fie direct (via LCR sau snge), fie indirect (stimularea
tractului gastro-intestinal, mecanism vestibular, cortical sau alterri de gust i miros).
Interaciunea ntre CTZ i citostatice implic eliberarea unor neurotransmitori care
activeaz centrul vomei (dopamina, serotonina, histamina, norepinefrina, apomorfina,
neurotensina, angiotensina II, gastrina, vasopresina, polipeptidul vasoactiv intestinal
(VIP), tirotropin releasing hormone, tirotropina, leucin-encefalina i substana P) [1].
FACTORI DE RISC
Riscul de emez acut dup CHT crete de circa patru ori la acei pacieni care prezint
unul dintre urmtorii factori de risc, controlul emezei fiind de asemenea mai dificil la:
sexul feminin (n special istoricul de emez persistent/ sever n cursul sarcinii);
copiii i aduli tineri;
pacienii cu istoric de emez (acut i/sau tardiv) controlat incomplet anterior;
pacienii cu status de performan depreciat sau istoric de ru de micare.
Din contra, pacienii care consum cronic buturi alcoolice (n general, 100 g etanol/zi,
mai muli ani) sunt mai susceptibili de a obine un control emetic fa de nebutori,
chiar dac nu sunt n prezent consumatori de alcool [3].
Interveniile empirice predispun pacientul la riscul de supra-tratament, care poate afecta
tolerana terapiei n general i poate crete costurile. Din contra, pacientul subtratat este
egal supus la riscul emezei i consecinelor de morbiditate care pot afecta sigurana,
confortul i calitatea vieii [3].
POTENIALUL EMETOGEN AL CITOSTATICELOR
Pentru stabilirea unui tratament antiemetic eficace, trebuie cunoscut potenialul
emetogen al citostaticelor din protocolul utilizat. Fiecare clasificare este arbitrar,
deoarece potenialul emetogen al multor citostatice depinde de durata, frecvena
administrrii i intensitatea dozei, de factorii de risc ai pacientului, iar latena senzaiei
de grea i vom dup administrare nu este cunoscut. Citostaticele cel mai frecvent
asociate cu emez sunt: cisplatin, carboplatin, ciclofosfamid, dacarbazin, doxorubicin.
Asociaiile chimioterapice prezint adesea potenial emetogen crescut (aditiv) [4,15].
ncadrarea citostaticelor dup potenialul lor emetogen este util pentru a stabili un
regim antiemetic. Pe baza datelor disponibile actual conferinele recente de consens au
stabilit 4 categorii de risc emetogen: crescut, moderat, sczut i minim (Tabel 1) [5].

TABEL 14-4. Potenialul emetogen relativ al citostaticelor

Risc crescut Ageni intravenoi: Ageni orali:
(greuri i vrsturi la Cisplatin Hexametilmelamin
> 90% dintre pacieni) Mecloretamin Procarbazin

Risc moderat Ageni intravenoi
Streptozocin
Carmustin > 250 mg/m
Ciclofosfamid > 1500 mg/m
Dacarbazin
Dactinomicin
: Ageni orali:
(greuri i vrsturi la Citarabin > 1 g/m Ciclofosfamid
30-90% dintre pacieni) Carboplatin Etoposid
Oxaliplatin Temozolomid
Ifosfamid > 1.2 g/m Vinorelbin
Carmustin < 250 mg/m Imatinib mesilat
Ciclofosfamid < 1500 mg/m
Doxorubicin > 60 mg/m
Epirubicin > 90 mg/m
Idarubicin
Irinotecan
812
Emeza n cancer
Risc sczut Ageni intravenoi: Ageni orali:
(greuri i vrsturi la Topotecan Capecitabin
10-30% dintre pacieni) Gemcitabin Fludarabin
Doxorubicin liposomal
Mitoxantron
Docetaxel
Paclitaxel
Etoposid
Teniposid (VM-26)
Metotrexat 50-250 mg/m
Mitomicin C
5-Fluorouracil <1000 mg/m
Citarabin < 100 mg/m
2

Risc minim Ageni intravenoi:
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Ageni orali:
(greuri i vrsturi la Bleomicin Clorambucil
<10% dintre pacieni) Busulfan (nu i high-dose) Hidroxiuree
Bevacizumab Levolfalan
2-Clorodeoxiadenozin 6-Thioguanin
Fludarabin Metotrexat
Metotrexat <50 mg/m Gefitinib
Vincristin / Vinblastin / Vinorelbin

ESMO Minimum Clinical Recommendations 2005 [4]
ASCO Guideline for Antiemetics in Oncology 2006 [13]
MODALITI DE TRATAMENT
Scopurile terapiei antiemetice sunt urmtoarele: 1) a dobndi controlul complet n toate
aspectele bolii, 2) a obine maximum de complian pentru pacient i personal, 3) a
elimina efectele secundare poteniale i a minimaliza costul tratamentului cu ageni
antiemetici i administrarea medicaiei.
Agenii care prezint un rol efectiv n prevenirea greurilor i vrsturilor de diferite
clase farmacologice (Tabel 2) i acioneaz prin mecanisme variate, n relaie cu
fiziopatologia greurilor i vrsturilor. Prin utilizarea unor asocieri de antiemetice din
clase diferite se urmrete obinerea unui efect antiemetic maxim, i prevenirea
eecurilor terapeutice i dezvoltrii rspunsurilor condiionate.
Principala medicaie antiemetic a fost reprezentat de agenii blocani ai receptorilor
dopaminergici, relativ eficieni, dar cu valoare limitat n CHT nalt emetogen. n
ultimii 10 ani, au fost descoperii ageni ce blocheaz selectiv receptorii serotoninergici,
5-HT
3
), cu eficacitate mai mare, i mai recent antagonitii receptorilor NK-1 [6].
Antagonitii de receptor serotoninergic (5-HT
3
)
Toi antagonitii receptorilor pentru serotonin (5-hidroxitriptamin subtipul 3, 5-HT
3
)
prezint eficacitate i tolerabilitate echivalent. Efectul antiemetic maxim este obinut la
o doz-prag eficace; dozele mai mari nu amelioreaz substanial controlul emezei. O
doz unic de dolasetron, tropisetron, granisetron sau ondansetron este adecvat
mpotriva efectelor acute; doze suplimentare dup primele 24h nu cresc controlul
antiemetic. n emeza tardiv, antagonitii de receptor 5-HT
3
au o activitate echivalent
cu metoclopramid, care fiind mai ieftin este de preferat.
813
Dolasetron, tropisetron, granisetron i ondansetron prezint o biodisponibilitate bun i
determin un efect antiemetic echivalent dup administrarea att P.O. ct i I.V., obinnd
protecia complet n emeza indus de cisplatin la 40-60% dintre pacieni, n monoterapie.
Palonosetron este un antagonist de receptor 5-HT
3
foarte potent, cu mare afinitate pentru
receptorul 5-HT
3
. O singur doz de 0.25 mg este echivalent cu, sau mai eficace dect o
singur doz de ondansetron sau dolasetron n emeza acut i tardiv; dozele mai mari,
dei de asemenea mai puin eficace, prezint totui rezultate cantitativ superioare fa de
ali antagoniti 5-HT
3
. Timpul de eliminare plasmatic este de circa 40h, substanial mai
crescut dect cel al ondansetron (4-6h), granisetron (5-8h), tropisetron (7h) i dolasetron
(7h), ceea ce l face mai avantajos n emeza tardiv. Nu este disponibil o form oral [3].
Asociaia antagonist de receptor 5-HT
3
plus dexametazon, n doz unic, a fost
tratamentul antiemetic standard pn la apariia aprepitant. Este net superioar
asocierii metoclopramid high-dose plus dexametazon (i mai bine tolerat), i este
de asemenea superioar monoterapiei cu antagoniti 5-HT
3
. Induce protecia
complet contra emezei acute la 70-90% din pacieni [7].
Efectele secundare ale antagonitilor de receptor 5-HT
3
sunt similare: cefalee, diaree,
constipaie, creterea tranzitorie a enzimelor hepatice, modificri tranzitorii ale ECG
scderea frecvenei cardiace. Ondansetron determin constipaie!
Recent, cercetrile au indicat c tahikininele, incluznd un peptid numit proteina P (11
aminoacizi neuropeptici), joac un rol important n emez. Substana P se leag de
neurokinina tip 1, numit i receptorul NK-1. Astfel, antagonitii receptorilor NK-1
acioneaz asupra unui spectru larg de stimuli emetogeni, precum cei indui de: morfin,
apomorfin, sulfat de cupru, ipeca, radiaii, CHT, micare i anestezie.
Aprepitant este primul antagonist de receptor NK-1 aprobat la pacienii aduli (vrste mai
mari de 18 ani). Se poate administra n condiii sigure (cel mai bun profil beneficiu/ risc)
n doz iniial de 125 mg (ziua 1) apoi de 80 mg (zilele 2-5). Cnd sunt administrate
concomitent cu aprepitant, dozele de dexametazon i metilprednisolon (P.O. i respectiv
I.V.) trebuie reduse cu 50 i 25%. Metabolismul aprepitant poate fi perturbat de
medicamentele care inhib sau induc sistemele CYP450, CYP3A4. Aprepitant a
demonstrat rezultate superioare antagonitilor de 5-HT
3
n prevenia emezei moderate la
paciente cu cancer mamar care au primit CHT cu antracicline i ciclofosfamid [3,9].
Casopitant este un inhibitor selectiv oral de receptor NK-1 care la doze de 50-150 mg
determin saturarea receptorilor n 70-95% din cazuri. Casopitant 150 mg oral n 1-3 zile
plus ondansetron 8 mg x 2/zi plus dexametazon 8 mg x 1/zi determin rezultate
superioare n regimurile nalt emetogene comparativ cu un setron plus dexametazon.
Asocierea dintre un antagonist NK-1 i dexametazon este mai puin eficace n
prevenia emezei induse de cisplatin dect asocierea dexametazon plus antagonist de
5-HT
3
. Se recomand administrarea unei doze unice de ondansetron (8 mg/24h),
granisetron (1 mg/24h), tropisetron (5 mg/24h), dolasetron (100 mg/24h), plus
dexametazon 12 mg/24h P.O. i aprepitant 125 mg/24h P.O. [8,9].
Efectele secundare mai frecvent asociate cu aprepitant, antagonitii de receptor 5-HT
3
i
dexametazona sunt: disconfort abdominal, senzaie de plenitudine epigastric, sughi,
anorexie, astenie, oboseal, tulburri de echilibru.
Aprepitant crete semnificativ eficacitatea antiemetic i asocierea cu un antagonist de 5-HT
3
i
dexametazon trebuie considerat ca opiunea standard n prevenia emezei induse de cisplatin.
Preul de cost limiteaz ns accesul la aceast medicaie [9].
Aprepitant
814
Emeza n cancer
Glucocorticosteroizii
Glucocorticosteroizii sunt eficieni ca ageni unici n controlul emezei acute, fiind activi
i n cea tardiv; dexametazona (P.O. sau parenteral) i metilprednisolon determin
beneficii egale. Nu exist dovezi c administrarea de dexametazon n doze >20 mg ar
crete rspunsul antiemetic. Sunt la fel de activi n doz unic sau administrri multiple.
Efectele secundare (relativ reduse) includ efecte psihogene (agitaie psihic, insomnie,
tulburri de somn), reductibile prin administrarea steroizilor dimineaa (ciclu diurn);
supresia adrenocortical nu este n general o problem (pe perioade scurte de timp), dar
controlul glicemic poate fi dificil la pacienii cu DZ incipient sau manifest [1,3].
Asocierea dexametazon plus ondansetron asigur o protecie mai crescut (92%) contra
emezei imediate medii i tardive, fa de dexametazona singur (87%).
Dozele de dexametazon recomandate sunt 4 mg x 2/zi P.O., zilele 2-4 dup CHT.
Toi pacienii tratai cu CHT moderat emetogen trebuie s primeasc antiemetice
profilactic pentru emeza tardiv, cu un protocol care s includ corticosteroizi [9,15].
Metoclopramid
Metoclopramid este un antagonist de receptor dopaminergic (D2), slab competitor cu
receptorul 5-HT
3
la doze mari. n doze reduse (20-40 mg x 4/zi P.O. la 4-6 ore), este
eficace n emeza moderat. Activitatea metoclopramid mpotriva simptomelor tardive
este echivalent cu aceea a ondansetron; prezint efecte orexigene.
nainte de introducerea antagonitilor de 5-HT
3
, combinaia metoclopramid high-dose +
corticosteroid + difenilhidramin / lorazepam era considerat standard, fiind capabil s
obin protecia antiemetic la 60% dintre pacieni.
Midazolam este o benzodiazepin cu aciune rapid n emeza postoperatorie, refractar.
Scade intrarea dopaminei la nivelul zonei dopaminergice neuronale i eliberarea de 5-HT,
prin legarea de complexul benzodiazepinic GABA. Administrarea de granisetron 3 mg
I.V. + dexametazon 20 mg I.V. + midazolan 0.04 mg/kg (perfuzie continu 4h), n cursul
CHT cu regimuri nalt emetogene, reduce cu cel puin un grad intensitatea emezei la 73%
dintre pacieni i diminueaz cu 23% emeza acut la a doua cur de CHT.
Olanzapina este un drog antipsihotic care blocheaz neurotransmitori multipli
(dopamina la receptorii cerebrali D
1
, D
2
, D
3
i D
4
, serotonina la receptorii 5-HT
2a
, 5-HT
2c
,
5-HT
3
i 5-HT
6
, catecolaminele la receptorii
1
-adrenergici i histamina la receptorii H
1
).
Olanzapina este sigur i eficace n controlul emezei acute i tardive la pacienii tratai cu
regimuri nalt i mediu emetogene n studii de faz II, necesitnd explorare suplimentar.
Asocierea metoclopramid (0.5 mg/kg x 4/zi, zilele 2-5) + dexametazon (8 mg x 2/zi,
zilele 2-3 i 4 mg x 2/zi, zilele 4-5) asigur protecia n emeza tardiv la 50% din pacieni
i este superioar combinaiei dexametazon + placebo [9].
Profilul efectelor adverse este similar cu cel al altor antagoniti de receptor D2: sedare,
reacii extrapiramidale, efecte prokinetice gastro-intestinale (utile ns n tratarea
perturbrilor de motilitate, sau a refluxului gastroesofagial).
Benzodiazepinele
Benzodiazepinele sunt considerate antiemetice adjuvante, datorit efectului anxiolitic i
al celui amnestic anterograd. Sunt utile n clinic pentru combaterea efectelor
extrapiramidale asociate antagonitilor de receptor dopaminergic. Primul efect (rapid)
este sedarea, n relaie cu doza administrat.
Cel mai frecvent se utilizeaz tablete de lorazepam/ alprazolam, administrare sublingual.
Efectele secundare (particular sedarea) sunt mai puternice la pacienii vrstnici [3].
815
Canabinoizii
Canabinoizii sunt utilizai n prevenia emezei, dar i ca tratament al tulburrilor de
nutriie, avnd un presupus efect orexigen [10].
Dronabinol este forma oral a 9-tetrahidrocanabinol, a crui activitate este similar cu
dozele reduse de proclorperazin; administrarea este nc empiric: dozele optime nu sunt
stabilite. Dronabinol determin o mai mare inciden a reaciilor adverse dect
fenotiazinele, la doze i scheme ce determin efecte antiemetice comparabile; beneficiul
clinic poate fi ns obinut fr asocierea efectelor psihotrope.
Efectele secundare la dozele uzuale sunt: sedare, confuzie, ameeli, afectarea memoriei
recente, euforie/disforie, ataxie, uscciunea gurii, hipotensiune ortostatic creterea
frecvenei cardiace.
Alte medicaii
Alte medicamente potenial eficiente care sunt testate n emeza chimioindus sunt
gabapentin i gherlin.

Antagonitii 5-HT
3
, corticosteroizii i aprepitant sunt administrai obinuit odat pe zi.
n emeza tardiv, corticosteroizii sunt administrai de 2 ori/zi. Antagonitii
dopaminergici sunt administrai de 3-4 ori/zi. n practica curent se recomand dozele
orale (nivel de eviden I,A). Palonosetron este disponibil numai n administrare I.V.
Substanele din aceeai clas prezint eficacitate similar (I,A) [4,15].

n chimioterapia cu cisplatin, se vor administra antiemetice cel puin 3 zile consecutiv.

TABEL 14-5. Principalele clase de substane antiemetice [4]

Doze i ritm de administrare Doz oral (mg/zi)
Antagonitii serotoninergici (o dat pe zi)
Ondansetron 16-24
Granisetron 2
Tropisetron 5
Dolasetron 100
Palonosetron 0.25 (I.V., nu exist form oral disponibil)

Antagonitii dopaminergici (3-4 ori/zi)
Metoclopramid 20-30
Proclorperazin 10-20
Domperidon 20
Metopimazin 15-30

Corticosteroizi (o dat pe zi)
Dexametazon 20
Prednisolon 100-150
Metilprednisolon 100

Antagonitii de neurokinin 125, apoi 80 mg zilele 2-3 dup CHT

Altele (1-4 ori/zi)
Lorazepam 1- 2

816
Emeza n cancer
Cteva asocieri de antiemetice sunt eficace, bazndu-se pe 2 principii eseniale:
Asocierile antiemetice s-au dovedit mai eficace dect monoterapia antiemetic.
Tratamentul antiemetic trebuie s vizeze att greurile i vrsturile anticipative, ct
i cele acute i/sau tardive.
Emeza acut
Antiemeticele trebuie administrate profilactic, 30-60 minute naintea nceperii CHT.
Dac pacienii prezint greuri i vrsturi, tratamentul trebuie administrat I.V. [10].

TABEL 14-6. Tratamentul greurilor i vrsturilor acute [4]

Potenial emetogen Antiemetice
Crescut Corticosteroizi + aprepitant (II,A)
Moderat Corticosteroid (II,A) + antagonist serotoninergic (II,B)
Sczut Fr profilaxie de rutin

TABEL 14-7. Recomandri n situaii speciale [4]

Probleme specifice Recomandri
CHT de mai multe zile* Tratament ca pentru emeza imediat i acut, i ulterior ca pentru
emeza tardiv, 1-2 zile dup CHT
*Aprepitant i palonosetron nu au fost investigai la aceast categorie.
CHT high-dose Corticosteroizi, antagoniti 5-HT
3
i dopaminergici, doze maxime I.V
Emeza refractar Antagoniti dopaminergici plus antagoniti 5-HT i corticosteroizi
3
Emeza anticipativ Lorazepam/alte benzodiazepine, tehnici comportamentale

Emeza tardiv
Incidena emezei tardive moderate/severe este rar (vrsturi 12%, greuri 14%).
Antagonitii de receptor 5-HT
3
utilizai singuri prezint numai o activitate moderat n
emeza tardiv, asocierea metoclopramid plus dexametazon fiind considerat opiunea
standard. La persoanele care nu tolereaz metoclopramid, opiunea standard (raport
cost-eficien favorabil) este combinaia de ondansetron cu dexametazon [10].
Se poate recomanda i unul din urmtoarele regimuri:
dexametazon 8 mg P.O. x 2/zi, 2 zile
dexametazon 4 mg P.O. x 2/zi + metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
metilprednisolon 125 mg I.M. la fiecare 6 ore, 3 doze
metoclopramid 10 mg P.O. x 3/zi
metoclopramid 10 mg I.M. x 2/zi
alizaprid 50 mg P.O. x 3/zi, 4 zile
alizaprid 50 mg I.M. x 2/zi, 4 zile
n vrsturile tardive induse de regimuri cu potenial emetogen sczut/ minim nu se
recomand administrarea profilactic de antiemetice, cu excepia pacienilor cu istoric
de greuri i vrsturi. Dup chimioterapie, consumul de alimente n cantiti mici,
repetate, frecvent lichide, este mai puin susceptibil s induc greuri i vrsturi.

817
TABEL 14-8. Opiunile terapeutice n funcie de tipul emezei [11]
A. Chimioterapia cu potenial emetizant nalt (ex. cisplatin)
- emeza acut: Apr 125 mg P.O. + Dx 12 mg P.O. + aHT -R (I.V./P.O.; a se vedea mai jos)
3
- emeza tardiv: Apr 80 mg P.O., zilele 2-3 + Dx 8 mg P.O. zilele 2-4 sau
Met 20 mg P.O. x 4/zi, zilele 2-4 + Dx 8 mg P.O. x 2/zi, zilele 2-4 [9]

Alte protocoale:
- Ond 8 mg I.V. x 3 doze (a) + Dx 20 mg I.V. (b) i Ond 8 mg P.O. x 3/zi dup 24h de la CHT*
- Gra 3 mg I.V. x 3 doze (a) + Dx 20 mg I.V. (b) i Gra 8 mg P.O. x 3/zi dup 24h de la CHT*

B. Chimioterapia cu potenial emetizant moderat
Antracicline + ciclofosfamid:
- emeza acut: Apr 125 mg P.O. + Dx 12 mg P.O. + aHT
3
-R (I.V./P.O.)
Alte protocoale de chimioterapie:
- emeza acut: Dx 8 mg P.O./I.V. + aHT -R (I.V./P.O.)
- emeza tardiv: Apr 80 mg P.O., zilele 2-3 sau
Dx 4 mg x 2/zi, zilele 2-4
3
- emeza tardiv: Dx 4 mg P.O. x 2/zi zilele 2-4 [11]

Alte protocoale:
- Ond 4-8 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) i Ond 8 mg dup 12 i 24h de la CHT*
- Gra 3 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) i Gra 3 mg dup 12 i 24h de la CHT*
- Tro 5 mg I.V. (a) + Dx 4-8 mg I.V. (b) i Tro 5 mg dup 24 i 48h de la CHT*

C. Chimioterapia cu potenial emetizant sczut
- emeza acut: Dx 8 mg P.O./I.V. sau Met 10-20 mg P.O./I.V.
- emeza tardiv: fr profilaxie

D. Chimioterapia cu potenial emetizant minim
- emeza acut: fr profilaxie
- emeza tardiv: fr profilaxie

Apr, aprepitant; Dx, dexametazon; aHT
3
-R, antagonist de receptor 5-HT
3
; Ond, ondansetron; Gra, granisetron;
Tro, tropisetron; Met, metoclopramid
* (a), prima doz cu 30 de minute naintea CHT; (b), dup chimioterapie

n cazul eecului primului protocol antiemetic se vor lua n consideraie urmtoarele
msuri (recomandrile Royal Marsden Drug and Therapeutics Advisory Committee):
se va verifica dac pacientul a luat regulat antiemeticul prescris;
dac metoclopramid nu este tolerat sau este ineficace se va schimba cu domperidon
10-20 mg P.O. x 3/zi; se poate asocia ciclizina 50 mg P.O. x 3/zi timp de 3-5 zile;
pentru protocoalele chimioterapice nalt emetogene se va schimba metoclopramid cu
haloperidol 1.5 mg P.O. x 2/zi;
se va lua n considerare utilizarea supozitoarelor cu antiemetic (ex. ciclizin,
domperidon, proclorperazin) pentru a asigura absorbia; se va verifica dac nu este
contraindicat calea rectal!
se va controla dac antiemeticul acoper ntreaga perioad a emezei tardive; durata
administrrii de dexametazon poate fi crescut la 5 zile;
dac pacientul prezint vrsturi anticipative se va administra lorazepam 1 mg P.O.,
odat pe zi n dimineaa CHT; se va aminti pacientului posibilitatea apariiei
vertijului, care ar putea afecta starea general [10].
818
Emeza n cancer
Emeza anticipativ
Greurile i vrsturile anticipative se dezvolt la circa 30% din pacieni de la ciclul al
patrulea de chimioterapie. Studiile recente au evideniat c incidena acestora este mult
mai redus dect cea observat n studiile istorice, care utilizau regimuri profilactice de
antiemez mai puin eficiente (< 10% greuri, i < 2% vomismente anticipative).
Abordul terapeutic optim al emezei anticipatorii const n tratamentul iniial optim al
emezei acute/ tardive. Dac emeza tardiv nu apare uzual la un pacient, greaa i
vrsturile anticipative sunt puin probabile. Pe de alt parte, odat aprut, emeza
anticipativ nu poate fi controlat cu antiemetice, inclusiv aprepitant sau antagoniti de
receptor 5-HT
3
(dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, palonosetron) [12].
Risc emetic crescut (> 90%):
Se recomand asocierea de 3 antiemetice (antagoniti 5-HT
3
, dexametazon i
aprepitant) naintea administrrii chimioterapiei.
Nu se mai recomand actual utilizarea combinaiei antagonist de receptor 5-HT
3
plus
dexametazon n zilele 2 i 3 dup CHT.
La pacienii care primesc asocierea AC (doxorubicin, ciclofosfamid) se recomand
monoterapia cu aprepitant, i ulterior monoterapia cu dexametazon (pentru
prevenirea emezei din zilele 2 i 3);
La pacienii ce primesc regimuri de CHT moderat emetogen, altele dect AC, se
recomand asocierea de antagonist de receptor 5-HT
3
plus dexametazon; pentru
prevenirea emezei din ziua 2 i 3 se recomand monoterapie fie cu dexametazon, fie
cu antagonist 5-HT
3
.
Benzodiazepinele pot reduce greurile i vrsturile anticipative, dar eficacitatea
acestora scade pe msur ce chimioterapia continu.
Interveniile comportamentale desensibilizarea, condiionarea invers (counter-
condition), hipnoza pot fi utilizate n controlul emezei anticipative.
Sumarul recomandrilor ghidului de utilizare a antiemeticelor n oncologie ASCO:
update 2006
Risc emetic moderat (30%-90%):
Se recomand asocieri de 3 antiemetice, ca i n cazul CHT cu risc emetogen crescut;
Risc emetogen sczut (10-30%):
Se sugereaz administrarea de dexametazon n doz unic de 8 mg, fr a se utiliza
de rutin antiemetice pentru emeza tardiv.
Risc emetogen minim (<10%):
Nu se recomand utilizarea de rutin a antiemeticelor, nainte sau dup CHT.
Asocierile de chimioterapie:
Pacienii vor trebui s primeasc antiemeticele corespunztoare agentului
chimioterapic cu riscul emetogen cel mai crescut.
Chimioterapia cu durata de cteva zile:
Tratamentul antiemetic se va administra adecvat clasei de risc a citostaticelor
componente, n fiecare zi de chimioterapie i 2 zile dup aceasta, dac este necesar.
819
Antiemetice adjuvante:
Lorazepam i difenhidramina sunt considerate utile ca antiemetice adjuvante, dar nu
sunt recomandabile n monoterapie.
n emeza anticipativ se recomand administrarea de lorazepam i alprazolam (dei
nu exist studii n acest subgrup).
Antagonitii receptorilor serotoninergici:
Antagonitii 5-HT
3
prezint, la doze echivalente, siguran i eficacitate similar n
prevenirea greurilor i vrsturilor i pot fi utilizai interanjabil; prezint i efecte
secundare asemntoare (cefalee moderat, creteri tranzitorii ale transaminazelor i
constipaie).
Corticoizii:
Dexametazona (cel mai frecvent utilizat) se recomand a se utiliza n doz unic
zilnic (20 mg cu antagonist 5-HT
3
, 12 mg cu aprepitant i antagonist 5-HT
3
, 8 mg
pentru profilaxia emezei nainte de chimioterapie) [13].

Iradierea corporal total (total body iradiation, TBI):
Se sugereaz actual tratamentul cu antagonist de receptor 5-HT
3
, cu sau fr
corticosteroizi, naintea fiecrei fracii de RT, i cel puin 24h dup edina de RT.
Iradierea abdomenului superior, abdomino-pelvin, n manta, hemicorporeal,
cranio-spinal i post-chirurgie cerebral:
Se recomand actual tratamentul cu antagoniti de receptori 5-HT
3
(mai eficace dect
metoclopramid sau fenotiazinele) naintea fiecrei fracii de RT. Tratamentul
profilactic este mai eficace i n acest grup; eficacitatea antagonitilor de receptor
serotoninergic scade dup prima sptmn de tratament, fiind dificil de sugerat
actual durata optim a tratamentului antiemetic profilactic.
Iradierea snului, capului, gtului i extremitilor:
Se sugereaz tratamentul antiemetic numai la nevoie. Sunt recomandai antagonitii
de receptori 5-HT
3
sau dopaminergici, iar antiemeticele trebuie continuate ulterior
(profilactic) pentru fiecare zi de tratament radioterapic.

Emeza indus de radioterapie
ncadrarea diferitelor modaliti de radioterapie (RT) n grupe de risc emetogen este
similar cu cea propus pentru chimioterapie, riscul variind n principal cu sediul
iradiat. Recomandrile privind tratamentul emezei induse de RT sunt urmtoarele:
RT cu risc emetogen crescut
RT cu risc emetogen moderat
RT cu risc emetogen sczut
Iradierea toracelui inferior, cerebral (radiochirurgie) i cranio-spinal:
Recomandrile actuale sugereaz utilizarea antagonitilor de receptor serotoninergic
naintea fiecrei fracii de RT.
RT cu risc emetogen minim
820
Emeza n cancer
n ciuda progreselor remarcabile, greurile i vrsturile la pacienii cu cancer rmn o
provocare. Pacienii oncologici care primesc chimioterapie i radioterapie rmn cei mai
profund afectai, ca i pacienii cu boal avansat. Actual, controlul emezei este posibil
la diferite nivele prin medicaii i alte tipuri de intervenii, dar rezolvarea complet a
acestei probleme este nc departe. Obiectivul major al oncologului este controlul
simptomelor cancerului i al celor secundare tratamentului, ameliornd astfel substanial
calitatea vieii pacienilor [14].

Bibliografie
1. Berger AM, Clark-Snow R. Nausea and vomiting. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2515-
2520.
2. Gill P, Grothey A, Loprinzi Ch. Nausea and vomiting in the cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology -
an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 1473-1487.
3. Kohler DR. Management of emesis in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 529-542.
4. Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. ESMO Minimum clinical recommendations for prophylaxis of
chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i75-i77.
5. The Antiemetic Subcommittee of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC).
Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results in the 2004 Perugia International
Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol 2006;17:20-28.
6. Gralla RJ, Osoba D, Kris MG, et al. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based clinical
practice guidelines. J Clin Oncol 1999;2971-2994.
7. The Italian Group for Antiemetic Research. Dexamethasone alone or in combination with ondansetron for
the prevention of delayed nausea and vomiting induced by chemotherapy. N Engl J Med 2000;342: 1554-
1559.
8. Warr DG, Heshketh PG, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of
chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic
chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:2822-2830.
9. Tipton J. Side effects of cancer chemotherapy. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
10. Dando TM, Perry CM. Aprepitant: A review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea
and vomiting. Drugs 2004;64:777-797.
11. Preiss JC. Nausea/Vomiting Therapy. In: Preiss JC, Dornoff W, Hagmann V, eds. Pocket guide of
chemotherapy. 10th ed. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:261-262.
12. Roila F, Fatigoni S, Ciccarese G. Daily challenges in oncology practice. What do we need to know about
antiemetics? Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x90-x94.
13. Kris MG, Mesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for use of
antiemetics in oncology: update 2006. J Clin Oncol 2006;24(18):2932-2947.
14. Smith TJ, Somerfield MR. The ASCO experience with evidence-based clinical practice guidelines.
Oncology 1997;11:223- 227.
15. Herrstedt J, Apro MS, Roila F et al. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO Clinical
recommendations for prophylaxis. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii83-ii85.

821
Mielosupresia la pacientul cu cancer

Hematopoieza producia i meninerea elementelor sangvine mature reprezint un
element esenial pentru via. Cancerul i terapiile sale induc importante prejudicii
pacienilor, inclusiv efectele adverse asupra hematopoiezei normale.
Mielosupresia asociat chimioterapiei (CHT) reprezint efectul secundar major care
limiteaz tolerana terapiei anticanceroase. Consecinele mielosupresiei (sindromul
anemic, neutropenia, trombocitopenia) contribuie la reducerea dozelor de citostatice sau
la creterea intervalelor de amnare a CHT, cu efecte negative asupra calitii vieii
pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. nainte de introducerea pe scar larg a
agenilor care s stimuleze hematopoieza, administrarea de antibiotice, transfuzia de
snge sau produse sangvine, reducerea dozelor sau amnarea CHT au reprezentat
principalele mijloace de combatere a mielotoxicitii [1].
n ultimele dou decade s-au realizat progrese majore n nelegerea procesului
hematopoiezei.

Leucopenia. Factorii de cretere hematopoietici

Factorii de cretere hematopoietici (numii i citokine hematopoietice sau factori
stimulatori ai coloniilor mieloide, CSF) sunt o familie de molecule reglatoare care joac
roluri importante n creterea, supravieuirea i diferenierea progenitorilor celulari
sangvini, ca i n funcionarea i activarea celulelor mature.
Primul factor hematopoietic testat n clinic a fost factorul de stimulare a coloniilor
granulocitare (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), urmat de factorul de
stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (granulocyte-macrophage colony
stimulating factor, GM-CSF). Aceti ageni, sintetizai prin inginerie genetic, au probat
o capacitate remarcabil de a crete nivelele circulante de leucocite, i n particular
neutrofilele.
822
n prezent, G-CSF i GM-CSF sunt adoptai pe scar larg ca standard de practic
clinic, n cursul chimioterapiei tumorilor solide i leucemiilor, pentru a accelera
producerea de neutrofile i a scdea riscul de infecii bacteriene.
G-CSF a fost primul agent aprobat de ctre FDA n SUA n 1991, cu un spectru larg de
indicaii pentru utilizarea clinic: reducerea incidenei neutropeniei febrile la pacienii
cu cancer cu maligniti non-mieloide i diminuarea complicaiilor mielosupresive.
Utilizarea GM-CSF a fost de asemenea aprobat de ctre FDA n 1991, dar cu indicaii
mai restrnse: accelerarea refacerii hematopoietice la pacienii cu neoplazii non-
mieloide care au suferit un transplant autolog de mduv [2].
Totui, datorit costurilor substaniale ale acestor ageni suportivi, este necesar
cunoaterea beneficiilor i limitelor, ca i identificarea situaiilor optime n care acetia
pot fi administrai.
Actual sunt disponibile ghidurile Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO) i
Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) care ncurajeaz buna practic
bazat pe evidene n utilizare factorilor de cretere n situaiile n care eficacitatea
acestora este bine documentat, descurajnd utilizarea inadecvat, empiric, caz n care
nu se obin rezultatele clinice ateptate [3,4].
Mielosupresia n cancer
INDICAII
Clinicienii trebuie s fie familiarizai cu situaiile variate n care stimularea produciei
de neutrofile poate fi benefic pentru pacienilor cu cancer. Se pot defini dou domenii
majore privind utilizarea factorilor de cretere: administrarea profilactic i cea
terapeutic.
Administrarea n scop profilactic
Utilizarea profilactic a factorilor de cretere este definit ca utilizarea unui astfel de
agent pentru a preveni sau minimaliza neutropenia, posibil detrimental terapeutic (ex.
prevenirea febrei cu neutropenie sau a altor infecii, sau continuarea administrrii CHT
la doze optime).
Profilaxia primar
Profilaxia primar este definit de situaia n care pacienii care nu au suferit nici o
infecie (ex. fr febr prealabil sau fr episoade infecioase n cursul neutropeniei)
primesc factori de cretere hematopoietici cu intenia de a preveni o posibil infecie
ulterioar.
Este actual stabilit c CSF pot preveni peste 50% din neutropeniile febrile, totui fr
nici un beneficiu clar n termenii supravieuirii sau ai rspunsului bolii la tratament.
Factorii de cretere au fost iniial recomandai ca profilaxie primar dup primul ciclu
de chimioterapie, cnd riscul de a prezenta neutropenie febril este > 40%.
Ghidul ASCO reactualizat recomand utilizarea G-CSF atunci cnd riscul de
neutropenie febril este de 20-25%. Aceast probabilitate include pacienii tratai cu
regimuri de chimioterapie high-dose [6].
Utilizarea profilactic a factorilor de cretere trebuie recomandat la pacienii cu risc
crescut pentru complicaii infecioase induse de chimioterapie, n urmtoarele situaii:
neutropenie preexistent determinat de boal;
chimioterapie extensiv precoce;
iradiere prealabil pe arii coninnd mduv osoas;
istoric de neutropenie febril n cursul tratamentelor anterioare, egal sau mai puin
mielosupresive dect cel actual;
condiii care amplific riscul de infecii severe (ex. status de performan redus,
scderea funciei imune, plgi deschise i infecii tisulare active).

Indicaiile pentru profilaxia primar cu G-CSF sunt: reducerea rezervei medulare (ex.
valori absolute ale neutrofilelor <1.5 x 10
9
/l datorate RT pe >20% din mduv); infecia
cu virusul HIV; reducerea statusului de performan; CHT simultan cu infecie activ [3].

TABEL 14-9. Recomandri de profilaxie primar a neutropeniei febrile prin CSF [3]

Rezonabil numai dac: Parametru de decizie
Probabilitate de neutropenie febril Influeneaz: valoarea absolut a neutrofilelor, febra,
> 40% infeciile, spitalizarea, utilizarea de antibiotice I.V.
Reducerea dozelor compromite Nu influeneaz: mortalitatea infecioas, supravieuirea
rezultatele sau supravieuirea

823
Profilaxia secundar
Profilaxia secundar este definit ca administrarea factorilor de cretere hematopoietici
unui pacient care a prezentat n prealabil unele complicaii infecioase (episod febril
iniial cu neutropenie), cu scopul de a preveni episoadele de infecie recurent sau orice
alte complicaii infecioase.
Nu exist date actuale care s demonstreze un beneficiu n termenii supravieuirii, ai
supravieuirii fr boal sau ai rspunsului la tratament dup tratamentul profilactic
secundar cu G-CSF n cursul chimioterapiei intensive, dei se consider c pacienii cu
neutropenie febril prezint un risc crescut de complicaii n timpul terapiei.
Totui, dac reducerea dozelor de CHT se presupune a fi detrimental pentru pacient,
sau dac durata neutropeniei dup CHT prealabil este prelungit, i sunt exclui ali
factori cauzatori de neutropenie (ex. infiltrarea tumoral medular), se poate lua n
considerare profilaxia secundar [1].

Indicaiile pentru profilaxia secundar cu CSF n cursul terapiei standard sunt
urmtoarele: o eventual infecie survenit n cursul ciclului urmtor de tratament
considerat ca avnd risc vital; reducerea dozelor sub pragul de eficacitate; amnarea
CHT; imposibilitatea respectrii protocolului terapeutic, cu posibilitatea compromiterii
vindecrii i/sau supravieuirii fr semne de boal [3].

TABEL 14-10. Recomandri de profilaxie a neutropeniei febrile prin CSF [10]

Profilaxia primar
Risc de neutropenie febril > 40%
Infiltrare medular
Infecie cu HIV
Alterarea statusului de performan
Profilaxia secundar
Reducerea dozei considerat detrimental pentru rezultatele terapiei
Istoric de febr neutropenic indus de chimioterapie
Altele
Creterea sensibilitii la chimioterapie (leucemie acut mieloid)

Administrarea n scop terapeutic
Neutropenia este definit ca o scdere a valorii absolute a neutrofilelor (VAN) la mai
puin de 1.500 celule/mm
3
, nivel la care pacientul prezint risc de a dezvolta infecii cu
germeni oportuniti, frecvent endogeni (risc maxim la VAN < 500 celule/mm
3
).
Severitatea infeciei este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei. Principiile
terapiei antiinfecioase sunt prezentate n capitolul Infeciile la pacientul cu cancer.
Administrarea terapeutic a factorilor de cretere hematopoietici se face la pacieni cu
infecii declanate sau cu complicaii infecioase prezente i/sau n progresie, n special
n absena unei terapii profilactice cu aceti ageni (ex. n intenia de a minimaliza
durata episodului de neutropenie febril). Introducerea factorilor de stimulare a celulelor
hematopoietice (G-CSF) este util n meninerea dozelor de CHT ca i n reducerea
numrului de zile de spitalizare datorat neutropeniei sau sepsisului.
824
Tratamentul pacientului neutropenic afebril
Evidenele actuale sunt clare n a NU susine administrarea factorilor de cretere
hematopoietici la pacientul neutropenic fr febr. Dei factorii de cretere determin o
scdere a duratei neutropeniei, nu a fost consemnat scderea mortalitii generale sau
un beneficiu clinic consistent.
Studiile clinice randomizate prospective au demonstrat definitiv c nu exist nici un
impact al administrrii suportive de G-CSF pentru ameliorarea nivelelor de neutrofile, la
pacientul fr febr complicat (definit ca febr cu durata 10 zile), fr semne i
simptome de pneumonie, celulit, abces, sinuzit, hipotensiune, disfuncii multiple de
organ sau infecie fungic invaziv, i a crui neoplazie nu este controlat [2].
Din aceste motive, valorile sczute ale neutrofilelor singure nu reprezint un argument
pentru a prescrie administrarea CSF [7].
Tratamentul pacientului neutropenic febril
Neutropenia febril este definit ca o cretere a temperaturii axilare > 38.5C cu durat
> 1 or, la un pacient cu VAN < 0.5 x 10
9
/l [3].
Studiile clinice nu susin utilizarea CSF ca tratament adjuvant antibioticelor la pacieni
cu neutropenie febril necomplicat, ci doar n anumite cazuri considerate de risc
crescut, cu factori de prognostic nefavorabil [7]:
VAN < 100/mm
3
;
La majoritatea pacienilor cu neutropenie, febra poate fi singurul simptom de infecie.
Ratele de inciden a neutropeniei febrile variaz enorm, n funcie de grupele de
pacieni descrise, i sunt n general mai crescute la cei tratai pentru leucemie acut
sau cu transplant de celule stem. La pacienii non-leucemici, frecvena leucopeniei
(grad OMS 4) variaz ntre 2 i 28%, cea a neutropeniei febrile (grad OMS 4) ntre
10 i 57%, infeciile severe (grad OMS 3/4) survin la aproximativ 16% dintre
pacieni, iar decesele prin neutropenie reprezint < 7% din cazuri.

n ciuda ratelor relativ crescute de neutropenie febril n cursul curelor de
chimioterapie standard pentru alte maligniti dect leucemiile acute, neutropenia
febril, alte complicaii i mortalitatea sunt relativ sczute pentru majoritatea
regimurilor de chimioterapie standard.
Aceste rate de neutropenie febril i mortalitate nu justific utilizarea de rutin a
factorilor de cretere hematopoietici (hCSF), cum ar fi factorul de cretere granulocitar
(G-CSF) sau forma sa pegilat (pegfilgrastim).
Factorii de cretere mieloizi nu trebuie administrai la pacienii fr neutropenie care
sufer de pneumonie comun sau nosocomial (I,A) [3 ].

boal primar necontrolat;
hipotensiune sau disfuncie multipl de organ (oc septic);
infecie fungic invaziv.
Este important de menionat c beneficiile administrrii G-CSF n circumstanele sus-
menionate nu au fost probate! Nu exist evidene clinice ferme care s indice c un
agent ar avea rezultate superioare fa de altul [8].
825
Transplantul medular i mobilizarea celulelor stem din sngele periferic
CSF sunt utilizai n tehnicile de transplant medular i pentru mobilizarea celulelor stem
din sngele periferic (peripheral blood stem cells, PBSC).
Utiliznd att G-CSF, ct i GM-CSF se ajunge la o refacere rapid a hematopoiezei,
scurtarea duratei de spitalizare i posibilitatea reducerii costurilor.

Transplant autolog de celule stem i/sau transplant de mduv osoas - se ncepe
imediat administrarea G-CSF n doza recomandat (5 g/kg) pn n ziua 5-7 post-
transplant.
Transplant autolog cu transfuzie de PBSC (controversat) - scurtarea perioadei de
refacere a VAN nu este clar transpus ntr-un beneficiu clinic relevant. Nu se
recomand la categoria de pacieni cu risc standard.
Transplantul alogenic de mduv osoas - utilizarea CSF este rezonabil, beneficiul
clinic fiind ns restrns la perioada de refacere a VAN; este suficient administrarea
timp de 5-7 zile (I,A).
Mobilizarea PBSC autologe - administrarea CSF n doza recomandat (10 g/kg),
cu/fr chimioterapie, este eficace.
Administrarea de PBSC alogenice - cu donator corespunztor, determin refacerea
VAN fr a crete rata bolii gref-contra-gazd (graft-versus-host). Mobilizarea PBSC
cu CSF este superioar n termenii refacerii VAN fa de transplantul de celule stem
medulare plus CSF post-infuzie (I,A) [1].
Tratamentul leucemiilor i sindromului mielodisplazic
CSF pot fi administrai dup chimioterapia de inducie la pacienii cu leucemie acut
mieloid (LAM) dac beneficiile scurtrii perioadei de spitalizare depesc costurile
administrrii factorilor de cretere. Pacienii cu vrste 55 ani sunt mai susceptibili s
obin un beneficiu dup utilizarea factorilor de cretere, ns datele cu privire la
utilizarea G-CSF la cei cu vrste <55 ani sunt limitate.
n ciuda suspiciunii c factorii de cretere ar induce creterea celulelor mieloide,
studiile clinice nu au pus n eviden nici un efect detrimental prin utilizarea acestora
la pacienii cu LAM.
Actual sunt disponibile suficiente date care susin indicaia administrrii CSF n
leucemia acut limfoblastic (LAL) timp de aproximativ 1 sptmn dup cura de
inducie sau dup prima cur post-remisiune, pentru a scurta perioada neutropeniei
(VAN < 1000/mm
3
). Totui, aceste date nu sunt suficiente pentru a recomanda CSF
i la pacienii cu LAL refractare sau recidivate.
n sindromul mielodisplazic (SMD), dei nu exist date despre sigurana administrrii
CSF pe termen lung, administrarea intermitent a acestora poate fi luat n
considerare la pacienii care prezint neutropenie sever asociat bolii i infeciilor
recidivate.
Tratamentul neutropeniei cronice severe (VAN < 500/mm
3
)
Neutropenia cronic sever poate fi congenital, ciclic sau idiopatic, fiind asociat cu
infeciile recidivante.
G-CSF sunt eficace n normalizarea nivelelor de neutrofile, cu reducerea incidenei
infeciilor la > 90% dintre pacienii aflai n aceste condiii [6].
826
ADMINISTRARE
n timp ce GM-CSF stimuleaz producia de monocite, eozinofile i neutrofile, G-CSF
este specific pentru stimularea produciei de neutrofile.
Practic, aproape toate tratamentele se efectueaz n prezent cu G-CSF, datorit efectelor
secundare mai reduse comparativ cu GM-CSF (sargramostim). Pe lng formele de G-
CSF cu administrare zilnic (filgrastim, lenograstim), actual exist i o form pegilat
ce se administreaz odat pe sptmn (pegfilgrastim) [1,2,3].
Filgrastim (Neupogen
) n doz de 5 g/kg/zi subcutanat (S.C.), se administreaz la

24-72h dup ultima zi de CHT, pn la obinerea unei valori absolute a neutrofilelor
(VAN) satisfctoare (> 1.5 x 10
9
/l) i stabile (timp de 2 zile consecutiv); pentru
mobilizarea post-transplant a celulelor stem, se pot administra 10 g/kg/zi S.C. Doza
standard de lenograstim (Granocyte
) este de 263 g/zi S.C./I.V.

Pegfilgrastim (Neulasta
), injectat S.C. n doz unic de 100 g/kg (individualizat)

sau de 6 mg la 3 sptmni (n general, odat cu ciclurile de CHT nu se
administreaz n primele 14 zile dup CHT i cu 24h naintea acesteia) este indicat
pentru a scdea incidena infeciilor manifeste n cazul apariiei neutropeniei febrile
la pacienii cu neoplazii non-mieloide care primesc CHT mielosupresiv; la pacienii
care primesc regimuri chimioterapice moderat mielotoxice sau high risk, reduce
procentul neutropeniilor febrile cu 95%.
Sargramostim (Leukine
) se administreaz n doz de 250 g/m

2
/zi I.V. (perfuzie 2h)
G-CSF se administreaz n doz de 5 g/kg/zi S.C. 24-72h dup ultima zi de
chimioterapie pn la redresarea sau stabilizarea valorilor absolute ale neutrofilelor
(VAN); stabilirea unei inte terapeutice de VAN > 10 x 10
9
/l nu este necesar.

A fost dezvoltat o nou form de G-CSF, cu timp de circulaie crescut G-CSF pegilat
(pegfilgrastim) n doz unic de 100 g/kg S.C. (individualizat) sau doz total de 6 mg
(general) este considerat ca avnd eficacitate egal cu oricare alt G-CSF (I,A).
Not: Se contraindic administrarea G-CSF n cursul RT toracice, datorit creterii
ratelor de complicaii i deces (I,A). Riscul de trombocitopenie sever este crescut cnd
G-CSF sunt administrai imediat naintea sau simultan cu chimioterapia [3].
TOXICITATE
Toi factorii de cretere hematopoietici, i n special G-CSF i G-CSF pegilat, prezint o
remarcabil toleran, pe baza experienei clinice acumulate n cei 15 ani de utilizare.
Totui, utilizarea G-CSF nu trebuie privit ca fiind complet lipsit de riscuri.
Cele mai frecvente efecte secundare sunt:
durerea osoas medie/moderat (ex. regiunea lombar, pelvis, stern)
survine mai ales la iniierea terapiei sau n fazele precoce ale recuperrii neutrofilelor
rareori, poate fi sever i necesit control farmacologic
versiunea pegilat a G-CSF (pegfilgrastim) pare a determina mai rar dureri osoase
durerea osoas a fost raportat i dup GM-CSF, dei pare mai puin pronunat
anomalii de laborator
creterea globulelor albe (leucocitoz)
creterea valorilor LDH, acidului uric, fosfatazei alcaline leucocitare [4]
827
Efectele secundare mai puin frecvente ale administrrii de factori de cretere sunt:
stimularea evoluiei unui psoriazis preexistent;
sindromul Sweet (dermatita neutrofilic i vasculita cutanat);
splenomegalia (periculoas n caz de traumatism, ns dup administrarea de GM-
CSF poate surveni i ruptura spontan splenic);
diaree, anorexie, dispnee, hipoxemie, mialgie, cefalee, edeme, flush facial, febr,
frisoane (mai ales dup doze mari de GM-CSF);
riscul apariiei unei LAM sau unui SMD (dublu la pacientele vrstnice cu cancer
mamar care primesc G-CSF/GM-CSF ca tratament asociat CHT adjuvante, dei
riscul absolut rmne sczut 1.16%). Chiar dac aceast asociere este confirmat i
de alte studii, beneficiile administrrii de G-CSF depesc riscurile [12].
De asemenea, preul de cost crescut al CSF (apreciat la 2.800$/ciclu) face necesar
prescrierea judicioas a acestora, conform indicaiilor ghidurilor, n situaii bine
justificate inclusiv din punct de vedere economic. n acest context, se recomand ca
administrarea CSF s se fac n sistem de spitalizare, i NU n ambulator [5].
CONCLUZII
n ciuda a numeroase aspecte controversate, indicaiile de utilizare a CSF includ:
primul ciclu de CHT cu risc de neutropenie >40% (profilaxie primar), sau la cicluri
ulterioare, dup apariia neutropeniei febrile la pacientul cu risc de complicaii
infecioase, cnd se urmrete meninerea intensitii dozei (profilaxie secundar);
dup CHT cu doze foarte mari (high-dose) urmat de transplant de celule stem
hematopoietice periferice sau de mduv autolog;
n prevenia sau tratamentul neutropeniei febrile (n curs de dezbatere; studiile clinice
actuale nu susin utilizarea CSF la pacienii cu febr neutropenic necomplicat); rar,
n tratamentul neutropeniei febrile documentate, n general numai cnd infecia pune
n pericol viaa sau necesit administrare prelungit de antibiotice / antifungice.

TABEL 14-11. Recomandri ESMO 2005 pentru utilizarea G(M)-CSF [3]

Indicaii Situaii speciale Utilizare CSF
Profilaxie primar Reducerea rezervei medulare (ex. VAN)
- chimioterapie extensiv anterioar Da
- iradierea a > 20% din mduva osoas Da
- virusul imunodeficienei umane dobndite Da
- chimioterapie la pacientul cu infecie activ Da
- reducerea statusului de performan Da
Profilaxia secundar Infecii anterioare, la ciclul urmtor considerat vital Da
Reducerea dozelor sub prag sau amnarea chimioterapiei Da
Absena aderenei la protocol, dac se compromit ratele de
vindecare, intervalul liber de boal, supravieuirea general Da
Terapia neutropeniei febrile
Terapia general a pacientului neutropenic febril Nu
Terapia pacientului cu risc crescut de neutropenie febril
sau cu hipotensiune, sepsis, pneumonie sau infecii fungice Da
Terapia leucemiilor acute Da
Alo-/autogref de celule stem cu risc crescut de neutropenie / complicaii potenial letale Da

828
Bibliografie
1. Arlen PM, Guley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 475-480.
2. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of cancer
patients. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer 2006:1526-36.
3. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-
stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558-3585.
4. Griel R, Jost LM. ESMO Minimum clinical recommendations for the application of hematopoietic growth
factors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i80-i82.
5. Demetri CD. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 6th ed. New York: PRR Melville, 2002:803-816.
Anemia este cea mai frecvent problem hematologic la pacientul cu cancer (20-60%
dintre pacieni). Datele actuale susin impactul negativ al anemiei asupra prognosticului
pacientului cu cancer i a progresiei tumorale, iar simptomele determinate de anemie
(astenia, dispneea, intolerana la efort, depresia) contribuie la diminuarea calitii vieii
pacienilor; de aici, necesitatea frecvent de transfuzii de snge sau de administrare de
eritropoietine (EPO) pn la creterea valorilor hemoglobinei (Hb).
6. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, Coia S, eds. Cancer
management: a multidisciplnary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology 2004:883-898.
7. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J
Med 1993; 328:1323-1332.
8. Steward WP. Granulocyte and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993;
342:153-157.
9. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2442-60.
10. Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cu factori de cretere hematopoietici. In: Badulescu F, ed.
Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical 2002:268-270.
11. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
12. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N. Engl J Med 1999; 341:893-900.
13. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS, et al. Acute myeloid leukemia or myelodisplastic syndrome
following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J
Nat Cancer Instit 2007;99:196-205.

Anemia. Eritropoietinele

Anemia n cancer este definit ca o scdere a valorilor hemoglobinei (Hb) sub valorile
considerate normale, ca urmare fie a bolii, fie a tratamentului.
Anemia uoar este definit ca valori ale Hb > 10.0 g/dl i 11.9 g/dl, cea moderat ca
valori ale Hb > 8.0 g/dl i 9.9 g/dl, iar cea sever ca valori ale Hb < 8.0 g/dl [12].

Etiologia anemiei este dificil de evideniat, aceasta fiind deseori multifactorial, iar
incidena sa crete att cu stadiul ct i cu progresia bolii [1]:
boala cronic n sine (cel mai frecvent) activare de citokine inflamatorii, producie
inadecvat a eritropoietinei, perturbarea utilizrii Fe, inhibarea precursorilor eritroizi)
infiltrarea mduvei osoase de ctre celulele maligne;
scderea cronic a precursorilor eritroizi, secundar CHT i/sau RT anterioare:
anemia indus de CHT se datoreaz efectului toxic direct asupra celulelor precursoare din
mduva hematogen, fiind proporional cu intensitatea dozei. Anemia indus de srurile
de platin poate fi n relaie i cu efectele toxice renale, asupra sintezei de eritropoietin.
hemoragiile oculte/manifeste, dializa cronic, deficitele nutriionale etc.
829
Diagnosticul de anemie se bazeaz pe:
hemogram: dozarea valorilor Hb;
dozarea fierului, transferinei, feritinei i capacitii totale de legare a fierului.
INDICAII
Decizia de a trata anemia este determinat de valorile hemoglobinei, cauzele asociate i
profilul simptomatic al pacientului.
Transfuzia de eritrocite (snge integral, mas eritrocitar) a reprezentat pn recent baza
tratamentului anemiei i este nc utilizat n anumite cazuri severe, dar nu permite
corectarea anemiei pe termen lung i se asociaz cu un disconfort semnificativ,
expunnd pacientul i la riscurile transfuziei (transmiterea infeciilor, reaciile imune).
Dup transfuziile alogenice exist de asemenea un risc teoretic de scdere a
supravegherii exercitate de ctre sistemul imun asupra tumorii.
Sngele a devenit o resurs din ce n ce mai srac. Dei anemia sever este tratat n
continuare prin transfuzii, managementul practic al anemiei minime i moderate trebuie
s fie conservator. Din aceste motive, indicaia de transfuzie este limitat doar la
pacienii cu anemie sever (nivele de Hb < 8 g/dl), iar aceasta presupune c numeroi
pacieni nu primesc tratament pentru anemie [2].
Clonarea genei umane de sintez a hemoglobinei n 1983 a oferit posibilitatea obinerii
de cantiti semnificative de eritropoietin uman recombinant (rHuEPO), aceasta
fiind utilizat iniial n clinic n 1986, pentru corectarea anemiei de cauz renal.
Ulterior, rHuEPO a devenit un instrument mai convenabil dect transfuziile n
corectarea anemiei la pacientul cu cancer, eficacitatea sa n termenii creterii nivelelor
de hemoglobin, scderii necesitii de transfuzii i mai recent ameliorrii calitii
vieii pacienilor cu cancer, fiind confirmat de numeroase studii clinice.
Utilizarea EPO pentru a preveni sau corecta anemia prezint potenialul de a reduce
hipoxia tumoral i a ameliora rezultatele tratamentului oncologic la circa 60% dintre
pacienii cu cancer. Exist evidene puternice care demonstreaz eficacitatea agenilor
eritropoietici n corectarea anemiei induse de CHT [3].
Selectarea pacienilor naintea iniierii tratamentului cu epoetin-alfa (Eprex
, Epogen
,
Procrit
) sau -beta (NeoRecormon
) sau cu darbepoetin-alfa (Aranesp
) este foarte
important pentru a asigura un raport cost-beneficiu optim.
Ghidurile actuale ESMO, ASCO/ASH, EORTC recomand iniierea terapiei cu EPO
n momentul cnd valorile Hb sunt < 12 g/dl, posibil i la valori mai mari dac
pacientul sufer simptome i/sau o deteriorare a calitii vieii secundare anemiei.
Beneficiul maxim dup EPO este obinut la valori iniiale ale Hb ntre 10 i 12g/dl.
Scopul tratamentului l reprezint atingerea unor valori ale Hb > 12 g/dl; dac nu se
observ nici un rspuns (creterea Hb cu 1g/dl) la 6-8 sptmni dup creterea
adecvat a dozelor, se va ntrerupe administrarea de EPO. Cnd Hb crete la valori n
jur de 14 g/dl, administrarea se sisteaz i se rencepe n cazul n care acestea scad
din nou sub 12 g/dl [4,9].
n conformitate cu aceste argumente, pacienii tineri, cu status de performan bun, a
cror anemie are o evoluie lent, nu necesit obligatoriu tratament (chiar n prezena
anemiei severe), n timp ce persoanele vrstnice, cu multiple comorbiditi, care
dezvolt simptome precoce, necesit corectarea anemiei chiar dac valorile iniiale ale
Hb sunt mai crescute dect cele menionate n ghiduri.
830
Pacienii anemici cu risc crescut de transfuzii, care vor beneficia de tratamentul cu EPO,
sunt cei care prezint anemie naintea tratamentului citostatic sau o scdere a valorilor
Hb cu > 2 g/dl dup primul ciclu de CHT.
Circa 50-70% din pacienii cu cancer vor rspunde la tratamentul cu EPO, dup un
interval mediu de aproximativ 4 sptmni, dar o eventual cretere a dozei poate
determina creterea valorilor Hb n mai mult de 12 sptmni.
Factorii predictivi ai rspunsului la tratament includ:
anemie cronic + concentraie seric de eritropoietin endogen < 100 mUI/ml + o
cretere a Hb de 0.5 g/dl dup 2 sptmni de administrare a EPO;
funcie medular adecvat;
concentraii serice de feritin < 400 ng/ml dup 2 sptmni de administrare a EPO;
Obinerea unui beneficiu prin administrarea de EPO este puin probabil n caz de:
cretere a Hb cu <0.5 g/dl + valori ale reticulocitelor <40 x10
3
/l dup 2 sptmni
de tratament;
reduce necesarul de transfuzii la pacienii cu anemie, fr creterea semnificativ a
efectelor secundare;
prezen a complicaiilor (infecii, deficiene funcionale de fier);
tratamente antineoplazice agresive;
necesitate de transfuzii repetate [9].
Avantajele administrrii de eritropoietine:
induce o cretere stabil a nivelelor de Hb, care pot fi meninute prin administrri
subcutanate (S.C.) regulate;
prezint un impact pozitiv asupra calitii vieii pacienilor cu cancer, aparent
amelioreaz controlul local tumoral i cresc eficacitatea chimio- i radioterapiei.
n prezent, nu sunt disponibile date suficiente care s susin ameliorarea supravieuirii
dup tratamentul cu eritropoietine, dei este consemnat o ameliorare a supravieuirii
pacienilor cu anemie chimiotratai.
Exist sugestii privind rolul EPO n terapia afeciunilor neurologice, mielomului
multiplu i altor modele tumorale hipoxice [5].
ADMINISTRARE
Dozele i schema convenional de tratament cu epoetin este 150 UI/kg (10.000 UI)
x 3/sptmn S.C. Aceast doz poate fi crescut pn la 300 UI/kg (20.000 UI) x
3/sptmn dac nu se obine un rspuns adecvat (creterea Hb cu > 1g/dl sau
scderea necesarului de transfuzii) dup 4 sptmni de terapie.
O alt practic oncologic obinuit este administrarea unei doze unice de 30000-
40.000 UI/sptmn S.C., cu o cretere de pn la 60.000 UI dac nu se obine un
rspuns adecvat dup 4 sptmni. n cazul n care anemia este n continuare
refractar dup alte 4 sptmni, se va sista administrarea eritropoietinei.
Darbepoetin-alfa, este o eritropoietin cu semivia mai lung, care necesit dozri
mai puin frecvente: 2.25 g/kg (200 g) x 1/sptmn S.C. [7].
Darbepoetin alfa administrat n doz de 6.75 g/kg la fiecare 3 sptmni la
pacientul anemic chimiotratat (fie n ziua 15 dup CHT, fie n ziua 1 concomitent cu
CHT), este eficace n redresarea valorilor Hb (> 90% din pacieni ating nivelele int)
dac se asociaz i cu suplimentare de fier.
831
Similar cu cazul epoetin, la pacienii care nu rspund dup 12 sptmni de tratament cu
darbepoetin-alfa (n ciuda dozelor crescute), avantajele creterii suplimentare a dozelor
sau a duratei de administrare sunt puin probabile.
Dozele de epoetin/darbepoetin trebuie reduse cu aproximativ 25% dac nu se
nregistreaz o cretere rapid a valorilor Hb (ex. > 1 g/dl dup 2 sptmni) sau dac
valorile hematocritului (Ht) cresc cu 40%, i trebuie titrate pentru a menine valorile
dorite de Hb (ex. scderea dozelor, sau prelungirea intervalului de dozare) [7].

TABEL 14-12. Tipuri de eritropoetin utilizate actual

Epoetin (Eprex
, Procrit
) 40.000 UI x 1/sptmn sau 10.000 UI x 3/sptmn S.C.

Epoetin (NeoRecormon
) 30.000 UI x 1/sptmn sau 10.000 UI x 3/sptmn S.C.

Darbepoetin (Aranesp
) 40.000 UI x 1/sptmn sau 6.75 g/kg la fiecare 3 sptmni S.C.

TOXICITATE
n dozele uzual recomandate, eritropoietinele / darbepoetin-alfa sunt foarte bine tolerate
la pacienii care primesc CHT. Controversele actuale privesc mai ales principalele
riscuri clare/poteniale asociate cu utilizarea agenilor stimulatori ai eritropoiezei:
evenimente tromboembolice, promovarea creterii tumorale, scderea supravieuirii.
Riscul de evenimente tromboembolice a fost evideniat n trei studii clinice care au
demonstrat o cretere fr echivoc a riscului de deces prin boli cardio-vasculare sau
evenimente tromboembolice la pacienii cu insuficien renal tratai cu ageni
stimulatori ai eritropoiezei.
Hipertensiunea arterial a fost asociat cu creterea semnificativ a valorilor Hb, dar
este rar observat la pacienii cu cancer care primesc tratament cu EPO. Totui, se
recomand monitorizarea atent a valorilor tensiunii arteriale la pacienii cu istoric de
hipertensiune sau boli cardio-vasculare.
Convulsiile pot surveni n cursul tratamentului cu EPO la pacienii cu antecedente de
boli ale SNC i n contextul creterii semnificative a tensiunii arteriale.
Aplazia pur cu eritrocite (pure red cell aplasia, PRCA) datorat producerii de
anticorpi antieritropoietinici a fost raportat n special n Europa, unde prepararea
EPO se face fr albumin uman, la pacienii cu boli cronice renale [8].
Dup tratamentul cu epoetin-alfa, unele studii clinice au semnalat apariia diareei i
edemelor.
n anul 2001, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a publicat ghidurile de
utilizare a agenilor eritropoietici, actualizate n 2004.
n 2002, American Society of Clinical Oncology (ASCO) i American Society of
Hematology (ASH) au publicat ghidurile de utilizare a epoetinei-alfa i -beta la pacienii
cu cancer.
n 2004, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a
sistematizat datele din literatur, elabornd un ghid de utilizare a proteinelor
eritropoietice la pacienii anemici cu cancer bazat pe evidene, iar n 2007 au aprut
recomandrile European Society of Medical Oncology (ESMO) referitoare la aceast
modalitate terapeutic [9].
832
Recomandrile EORTC 2004:
Anemia este frecvent asociat cancerului i trebuie evaluat cu atenie. naintea iniierii
terapiei cu proteine eritropoietice se vor cuta alte cauze de anemie.
La pacientul anemic sunt formulate urmtoarele recomandri:
Tratamentul cu proteine eritropoietice la pacientul adult cu tumori solide/ hemopatii
maligne care este tratat cu chimioterapie i/sau radioterapie trebuie iniiat la un nivel de
hemoglobin (Hb) de 90-110 g/l, pe baza prezenei simptomelor de anemie (grad de
recomandare A). La pacientul cu anemie datorat cancerului care nu este chimio- i/sau
radiotratat, administrarea se va iniia la aceleai valori ale Hb, n funcie de simptome
(grad de recomandare B).
Administrarea de eritropoietine va fi luat n considerare la pacientul anemic (Hb < 90-
110 g/l) asimptomatic pentru a preveni scderea ulterioar a valorilor Hb, n funcie de
prezena unor factori individuali, cum ar fi tipul/intensitatea chimioterapiei, nivelul de
baz al Hb etc. (grad de recomandare D).
La pacientul anemic care necesit transfuzii, administrarea de eritropoietin va fi iniiat
n asociere cu transfuzia de mas eritrocitar (grad de recomandare D).
Nu se recomand utilizarea profilactic a eritropoietinei pentru a preveni anemia la
pacienii n curs de chimio- i/sau radioterapie, care prezint valori normale ale Hb la
debutul tratamentului (grad de recomandare B).
Pacienii vrstnici prezint aceleai indicaii i rezultate dup tratamentul cu
eritropoietin ca i cei de vrst tnr (grad de recomandare B).
inta terapiei trebuie s fie atingerea unor valori ale Hb de 120-130 g/l (grad de
recomandare B).
Terapia cu eritropoietin prezint dou scopuri majore: ameliorarea calitii vieii i
prevenirea necesitii transfuziilor (grad de recomandare A).
Nu exist evidene care s susin utilizarea eritropoietinei n scopul ameliorrii
supravieuirii sau a rspunsului la tratament, i aceasta nu este recomandat (grad de
recomandare A).
Se prefer utilizarea dozelor fixe de eritropoietin la pacienii cu greutate corporal
aflat n limite rezonabile. Decizia de a crete dozele trebuie individualizat (grad de
recomandare B).
Utilizarea dozelor mai mari nu poate fi recomandat ca tratament iniial pentru epoetin-
alfa (grad de recomandare D) sau epoetin-beta (grad de recomandare D), dar exist
dovezi limitate pentru darbepoetin-alfa (grad de recomandare B). Sunt necesare
rezultate suplimentare din studii clinice.
Tratamentul cu eritropoietine trebuie continuat att timp ct nivelul Hb rmne < 120-
130 g/l i pacienii prezint o ameliorare simptomatic persistent. Dup atingerea
valorilor int de Hb se va proceda la titrarea dozelor de ntreinere cele mai sczute
(grad de recomandare D).
Nu exist factori predictivi pentru rspunsul la eritropoietin care s poat fi utilizai de
rutin n practica clinic; singurul cu oarecare importan verificat (mai ales n
hemopatiile maligne) este nivelul endogen de EPO, ale crui valori trebuie interpretate
relativ, n funcie de gradul anemiei prezente (grad de recomandare B).
833
Factorii eritropoietici nu au demonstrat rezultate convingtoare la pacienii cu transplant
autolog de celule stem i din acest motiv nu se recomand (grad de recomandare B).
Riscul de apariie a anticorpilor anti-eritropoietici i a aplaziei pure cu celule roii
(PRCA) nu trebuie s conduc la sistarea tratamentului cu eritropoietin la pacienii cu
cancer (grad de recomandare A).
Rezultatele studiilor actuale indic o uoar cretere a riscului evenimentelor
tromboembolice dup tratamentul cu eritropoietin. Totui, acest risc este n relaie cu
nivelul de Hb obinut (grad de recomandare B) [10].

Indicaiile de utilizare a eritropoietinelor la pacienii anemici cu tumori solide
Scopul tratamentului/preveniei anemiei la pacienii cu tumori solide este combaterea
simptomelor acesteia i evitarea suprancrcrii cu fier, a infeciilor transmisibile i
imunosupresiei datorate transfuziilor. Pacienii cu valori ale hemoglobinei < 12.0 g/dl,
indiferent de cauza anemiei, pot fi tratai cu epoetin sau darbepoetin-, dac este necesar
n asociere cu transfuzii de snge (I,A).
Efectele eritropoietinelor asupra calitii vieii
Epoetinele / sau darbepoetin- reduc necesarul de transfuzii (I,A). Creterea valorii
Hb > 11 g/dl prin utilizarea eritropoietinelor este asociat cu o cretere a calitii vieii
(II,B).
Rezultatele tratamentului cu eritropoietine
Anemia este un factor prognostic pentru supravieuirea general n majoritatea tipurilor
de cancer (I,A). Influena eritropoietinelor i a corectrii anemiei asupra supravieuirii
generale a pacienilor anemici cu cancer rmne neclar (I,A). Au fost ntreprinse
cercetri privind utilizarea eritropoietinelor n ameliorarea sensibilitii i oxigenrii
tumorale pentru radio- i/sau chimioterapie. Totui, tratamentul cu epoetine / are un
impact negativ la pacientele cu cancer mamar metastatic care urmeaz chimioterapie
(II,B) i la pacienii cu cancere ORL radiotratai cu intenie curativ (II,B). Datele
retrospective au demonstrat c i creterea numrului receptorilor de epoetin la pacienii
cu cancere ORL prezint un impact negativ. Tentativa de a crete valorile Hb > 12 g/dl
poate fi duntoare i trebuie restricionat numai la studiile clinice.
Predicia rspunsului
Epoetin- i darbepoetin- prezint o eficacitate similar n creterea Hb, reducerea
frecvenei transfuziilor i creterea parametrilor calitii vieii. Nu exist diferene
clinice relevante ntre aceste dou eritropoietine. Datele privind compararea efectelor
acestora cu epoetin- nu sunt disponibile actual.
Exist puine dovezi c nivelele endogene de eritropoietin sunt asociate cu rspunsul la
tratamentul cu eritropoietine (III,C).
Unicul parametru de predicie actual este creterea valorilor Hb dup 4 sptmni de
tratament; din acest motiv se recomand msurarea Hb dup acest interval (II,B). Dac
valoarea Hb nu a crescut cu cel puin 1g/dl, terapia trebuie oprit. n caz de rspuns,
cnd valorile Hb devin normale, terapia cu eritropoietine trebuie oprit (I,A). Dac
valorile Hb scad din nou, se va proceda la titrarea dozei de epoetin pentru a obine
valori normale de Hb (II,B).
834
Suplimentarea cu fier
La pacienii cu deficit de fier se va proceda la administrarea de fier parenteral, care
conduce la o cretere a valorilor Hb n comparaie cu substituia oral de fier sau
absena suplimentrii cu fier (II,B).

Sigurana i tolerabilitatea eritropoietinelor
Riscul evenimentelor tromboembolice (I,A) este crescut, n special la pacienii cu valori
normale de Hb (I,A). Se recomand oprirea tratamentului cu eritropoietine cnd valorile
Hb devin normale. La pacienii cu cancere de sn, ORL se recomand supravegherea
progresiei tumorale (II,B). Nu exist dovada cu privire la asocierea terapiei cu
eritropoietine i apariia aplaziei eritrocitare la pacienii cu cancer (II,B) [12].

n luna mai 2007, The New England Journal of Medicine public o alert emis de ctre
FDA cu privire la riscurile i posibilul efect detrimental asociat utilizrii agenilor
stimulatori ai eritropoiezei (epoetin alfa, epoetin beta i darbepoetin alfa) la pacienii cu
cancer, pe baza mai multor studii pe pacieni tratai chimioterapic i cu EPO pentru
carcinoame scuamoase de sfer ORL local avansate (n
1
=351, n
2
=522), cancere mamare
metastatice (n=939) i cancere bronho-pulmonare non-microcelulare (n=70). Dei nu a
elaborat un consens clar, FDA recomand limitarea indicaiilor agenilor eritropoietici i
a duratei utilizrii acestora la pacienii cu neoplasme de tipul celor sus-menionate [11].

Bibliografie
1. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. Clinical use of recombinant erythropoietin in cancer
therapy. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology.
7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005:2442-2460.
2. Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
3. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:1526-
1536.
4. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. American Society of Clinical Oncology. Update of
recommedations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice
guidelines. J Clin Oncol 2000;20(18):3558-3585.
5. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
6. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH et al. Use of ESP in patients with cancer: evidence-based clinical
practice guidelines of American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology.
J Clin Oncol 2002;20(19):4083-4107.
7. Lauraine EP, Tophan C. Once-weekly treatment of anemia in patients with cancer: a comparative review
of epoetins. Oncology 2003;68:122-129.
8. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G, et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in
cancer patients: results of a comprehensive meta-analyses. J Nat Cancer Instit 2005;97(7):489-498.
9. Strasser K, Ludwig WH. Anemia in cancer. In: Kosimidis PA, Schrijvers D, Andre F, eds. European
Society for Medical Oncology. Handbook of oncological emergencies. Londra: Taylor & Francis 2005:
113-123.
10. Bokemeyer C, Apro MS, Courdi A, et al. EORTC Guidelines for the use of eritropoietic proteins in
anemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;40:2201-2216.
11. Khuri RF. Weighing the hazards of eritropoiesis stimulation in patients with cancer. N Engl J Med
2007;336:24
12. Greil R, Thdtmann R, et al. Erythropoietins in cancer patients: ESMO Recommendations for use. Ann
Oncol 2007;18(suppl.2):ii86-ii88.
835
Trombocitopenia. Factori de cretere trombopoietici

Exist factori multipli n relaie cu neoplazia care pot altera funcia trombocitar, dar
trombocitopenia (definit ca scdere a valorilor trombocitelor < 100.000/mm
3
) aprut
la pacientul cu cancer este un efect secundar foarte frecvent i predictibil al terapiilor
antineoplazice chimioterapia citotoxic (CHT) i radioterapia (RT) ce reduc rezerva
medular sau se poate datora invaziei tumorale; funcia plachetar poate fi afectat
chiar dac trombocitele sunt n numr normal.
Hemoragiile i/sau alte complicaii legate de afectarea coagulrii sunt frecvent observate
la pacientul cu cancer, datorit activrii cilor de semnal biologic proinflamator i,
probabil, eliberrii de ctre celulele tumorale a unor factori de proliferare [1].
Exist un risc moderat de sngerare cnd nivelul trombocitelor scade < 50.000/mm
3
, i
un risc major asociat cu valori ale trombocitelor < 20.000/mm
3
. Riscul devine critic
cnd valorile trombocitelor scad < 10.000/mm
3
, datorit sngerrii fatale la nivel SNC
sau hemoragiei masive la nivelul tractului digestiv i respirator [2].
Trombocitopenia iatrogen sever, ce necesit transfuzii de mas trombocitar sau
determin sngerri majore, este o problem relativ puin frecvent cnd se
administreaz doze standard de CHT, dei riscul crete prin cumularea ciclurilor de
tratament.
Dei mai muli ageni trombopoietici sunt n curs de studiu clinic, unul singur, aprobat
numai n S.U.A., este n uz clinic: oprelvekin (Neumega
), un omolog genetic
recombinat de interleukin-11 (rhIL-11), citokin pleiotropic relativ nespecific care
demonstreaz o oarecare activitate trombopoietic prin stimularea proliferrii i
maturrii megakariocitelor.
Trombocitopenia imediat este raportat ca un efect secundar potenial sau real pentru
dozele standard de: carboplatin, dacarbazin, 5-fluorouracil, lomustin, mitomicin C,
prednimustin, thiotepa, temozolomid i trimetrexat.
Trombocitopenia tardiv a fost observat dup administrarea de doze cumulative de:
carmustin, fludarabin, lomustin, temozolomid, mitomicin C, streptozocin i thiotepa.
n prezena trombocitopeniei se recomand urmrirea apariiei simptomelor i semnelor
de sngerare; se vor supraveghea inclusiv pielea, mucoasele i gingiile. Manifestrile
clinice includ: peteii, echimoze, purpur (frecvent la nivelul membrelor inferioare),
sngerri ale mucoaselor i hipermenoree. Eventualele hemoragii (oculte sau manifeste)
n materiile fecale, urin i vom se vor evalua numai la pacienii cu risc foarte crescut
de sngerare [3].
INDICAII
n anumite situaii, trombocitopenia poate reprezenta o consecin periculoas sau chiar
letal a tratamentelor antineoplazice, care face necesar monitorizarea numrului de
trombocite i, cnd este necesar, prevenirea sau diminuarea consecinelor complicaiilor
hemoragice prin transfuzii de concentrat leuco-plachetar [4].
Indicaiile de administrare a IL-11 sunt:
tratamentul preventiv al trombocitopeniei severe;
reducerea necesarului de transfuzii plachetare dup CHT mielosupresiv, la pacienii
cu maligniti non-mieloide.
836
ADMINISTRARE
Oprelvekin se administreaz S.C., n doz de 50 g/kg x 1/zi (10-21 zile, sau pn la
atingerea unei valori a trombocitelor > 50.000/mm
3
), la pacienii fr afectare renal
sever; doza se va reduce la 25 g/kg x 1/zi n cazul n care clearance-ul de
creatinin este < 30 ml/min.
3. Demetri GD. Evidence-based use of hematopoietic growth factors for optimal supportive care of patients
with cancer. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer 2006:1526-
1536.
Terapia va fi iniiat n primele 24 de ore dup administrarea citostaticelor, i va fi
ntrerupt cu cel puin 2 zile naintea urmtorului ciclu de CHT.
TOXICITATE
Reaciile adverse cel mai frecvent asociate administrrii de oprelvekin sunt retenia
moderat de lichide (edeme periferice) i/sau dispneea.
La anumii pacieni cu pleurezie preexistent, cantitatea de lichid pleural poate crete
dup administrarea de IL-11; din acest motiv, pacienii cu istoric de revrsat pleural,
pericardic sau ascit vor fi monitorizai cu atenie n timpul terapiei.
Nivelele de electrolii trebuie urmrite activ la pacienii cu terapie diuretic cronic.
Se va acorda o atenie particular pacienilor cu aritmii cardiace, deoarece a fost
raportat apariia de palpitaii, tahicardie, aritmii supraventriculare (fibrilaie atrial sau
flutter) sub tratament cu IL-11.

Bibliografie
1. Arlen PM, Gulley JL. Hematopoietic growth factors. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
2. Holter JL, Ozer H. Hematopoietic growth factors. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2442-
2460.
4. Yowell S, Demetri GD, Crawford J. Hematopoietic growth factors. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 892-895.

837
Complicaii infecioase la pacientul cu cancer

Infeciile bacteriene i de alte cauze reprezint cea mai frecvent complicaie cu risc
vital la pacienii neoplazici cu boal avansat (principala cauz de deces la circa 70%
dintre pacienii cu leucemie acut i 50% dintre cei cu limfoame i tumori solide), n
ciuda succeselor obinute continuu n prevenia i tratamentul acestora [1].
Granulocitopenia, tulburrile imunitii celulare i umorale, splenectomia, prezena
cateterelor intravenoase/stenturilor, manevrele invazive, leziunile cutaneo-mucoase,
spitalizarea prelungit, imobilizarea la pat, malnutriia, tulburrile neurologice sau
invazia tumoral local reprezint principalii factori de risc pentru infecii.
Majoritatea infeciilor bacteriene i fungice la pacienii cu cancer sunt determinate de
microorganisme oportuniste, spitalizarea prelungit i administrarea de antibiotice
crescnd riscul selectrii unor germeni rezisteni la tratament [2].
ETIOLOGIE
m prezent, principalele microorganisme implicate n patogenia infecioas asociat
neoplaziilor sunt:
Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pnemoniae, Pseudomonas
aeruginosa (inciden mai redus actual, din cauze necunoscute), Enterobacter,
Acinetobacter, Serratia marcescens, Burkholderia, Stenotrophomonas maltophile.
Bacterii Gram pozitive: stafilococi coagulazo-negativi (pacieni cateterizai),
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Corynebacterium jeikeium,
enterococi rezisteni la vancomicin (mai rar).
Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, agenii mucormicozei,
Pseudallescheria boydii, Fusarium, Curvularia, Alternaria, Trichosporon spp. [3].
Pot fi implicate, mai ales n condiii de imunodepresie, i microorganisme parazite (ex.
Pneumocystis jirovecii) sau virusuri (ex. citomegalovirus, Herpes simplex virus, virus
respirator sinciial).
DIAGNOSTIC
838
Pacienii spitalizai vor fi examinai zilnic, insistndu-se asupra ochilor, a traiectului
auditiv i sinusurilor, cavitii bucale, pielii, cateterelor intravenoase demeure, axilei,
perineului, regiunii perianale i extremitilor.
Simptome generale (alterarea strii generale, astenie marcat, sindrom confuzional)
sau n relaie cu organul afectat
Febra, cel mai important indicator al infeciei la pacienii neoplazici, se ntlnete de
multe ori izolat, nefiind ncadrabil ntr-un sindrom clinic (diagnostic diferenial cu
febra de tip paraneoplazic); pacienii tarai/ vrstnici pot fi afebrili n prezena unei
infecii. Sunt sugestive pentru prezena unei infecii o singur valoare a temperaturii
corporale > 38.5
o
C, sau 2-3 valori de 38
o
C n 24 ore.
Examen obiectiv
Hipotensiune;
Stare de oc;
Tahicardie recent instalat i fr alte cauze evidente.
Complicaii infecioase n cancer
Explorri nespecifice:
Sindromul inflamator sugereaz prezena infeciei, dar markerii pot fi n limite
normale (sau chiar sczui), aceast reducere a sindromului inflamator la pacienii
neutropenici face posibil apariia de:
infecii cutanate fr celulit asociat;
pneumonii fr infiltrate pe radiografia pulmonar i cu expectoraie n cantitate mic
(chiar n cazul formrii de abcese pulmonare);
meningiti fr pleiocitoz n lichidul cefalorahidian;
infecii urinare fr piurie.
Hemoleucograma poate evidenia leucocitoz cu creterea numrului de neutrofile ce
prezint granulaii toxice la examenul microscopic (poate lipsi la pacienii cu
mielosupresie indus de cancer sau de tratamentul citostatic).
Prezena leucocitelor n sumarul de urin pune diagnosticul de contaminare; totui,
acestea pot fi absente n urin la pacienii neutropenici.
Testele funcionale hepatice pot fi utile n cazul unei infecii sistemice [4].
Obinerea de culturi in vitro
n cazul suspectrii unei infecii, se vor recolta repetat materiale biologice necesare
preparrii culturilor (n funcie de circumstane), care se vor trimite imediat la laborator
n vederea examenului microbiologic. Orice modificare survenit n starea clinic a
pacientului va determina recoltarea unei noi serii de culturi, chiar n condiiile n care
examenele precedente au reuit s izoleze i s identifice un germen patogen.
Sngele se va recolta la intervale de 24 ore, pn la obinerea diagnosticului etiologic
al infeciei. n cazul cateterelor I.V., se va recolta snge prin fiecare port. Se vor
introduce cte 5 ml de snge n fiecare recipient cu mediu de cultur (pentru germeni
aerobi i anaerobi); la pacienii tratai cu antibiotice se vor utiliza recipiente speciale
care conin rini ce cheleaz antibioticele din snge.
Urocultura se obine din jetul urinar mijlociu, dup aplicarea regulilor de igien
local, dimineaa la prima miciune sau prin puncie transuretral; urina recoltat se
trimite la laborator n cel mult o or de la recoltare!
Sputa expectorat spontan / aspiratul endobronic sunt acceptate doar dac prezint
<10 celule epiteliale scuamoase/cmp microscopic (obiectiv de putere mic 100x).
Stimularea expectoraiei (sputa indus) se face prin nebulizator ultrasonic, care
introduce n bronhii particule fine de ser fiziologic 3%. Principala reacie advers
ntlnit la administrarea serului fiziologic este bronhospasmul. Aceast tehnic
permite diagnosticul infeciilor cu P. jirovecii (cunoscut anterior ca P. carinii) n
centre specializate, eliminnd necesitatea bronhoscopiei.
Aspiraia transtraheal este rar folosit; n general, dac culturile din sput spontan
sau indus sunt negative, pacienii vor fi supui unei bronhoscopii sau unei biopsii
pulmonare diagnostice.
Lichidul de spltur nazal (n special pentru obinerea culturilor virale) se
recolteaz prin introducerea n narine, cu o sering, a unui lichid nebacteriostatic (ser
fiziologic), urmat imediat de aspiraia acestuia; necesit personal specializat.
Lichidul de spltur va fi transportat ct mai rapid, ntr-un container nchis, la
laboratorul de virusologie, care va fi avizat asupra etiologiei probabile a infeciei.
839
Efectuarea unei puncii rahidiene n scop diagnostic este impus de apariia unor
simptome neurologice sau modificarea statusului neurologic al unui pacient, mai ales
n condiiile n care infecia nu poate fi localizat n organism. n lichidul
cefalorahidian (LCR) se vor urmri rezultatul colorrii Gram, nsmnarea pe medii
de cultur, numrul i tipul celulelor prezente, nivelul de glucoz i proteine
(glicorahia i proteinorahia). La pacienii cu alterare a imunitii celulare se va titra
antigenul criptococic; nu se efectueaz de rutin coloraii i culturi de bacili acidofili.
Diareea care apare dup un interval de timp mai mare de 3 zile de la internarea
pacientului nu este de natur parazitar, excepie fcnd pacienii din zonele
endemice (S. stercoralis n sudul S.U.A.). Numai n aceste cazuri se vor efectua teste
coproparazitologice.
Din leziunile veziculare suspecte se va preleva lichid pentru culturi virale de virus
herpes simplex (HSV) sau virus varicelo-zosterian (VVZ), care va fi transportat la
laborator n maxim 30 minute, ntr-un container nchis, i va fi inoculat imediat pe
esutul de cultur, sau poate fi inut la 4-9
o
C timp de maxim 18 ore. Pentru HSV tip 1
i 2 se poate realiza i testarea direct prin fluorescen.
Materiile fecale trebuie recoltate la toi pacienii cu diaree, n vederea titrrii
toxinelor A i B pentru Clostridium difficile, dat fiind c majoritatea infeciilor sunt
produse de microorganisme productoare de toxin B. Efectuarea coproculturilor va
fi nsoit obligatoriu de colorarea materiilor fecale recoltate cu albastru de metilen
pentru examenul citologic; testele rapide de detecie antigenic nu sunt ntotdeauna la
ndemna clinicianului. Ali ageni etiologici ai diareei nosocomiale i/sau
septicemiei sunt Salmonella spp. i L. monocytogenes. Prezena leucocitelor n
materiile fecale sugereaz un sindrom inflamator intens la nivelul colonului, n
special n infeciile cu Shigella spp., Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp. i
C. difficile.
Pacienii supui transplantului medular pot prezenta culturi pozitive pentru
citomegalovirus (CMV) din snge i urin, n absena afectrii pulmonare, dar boala
poate fi diagnosticat doar prin evidenierea invaziei esutului pulmonar (prin
examene histologice i imunohistochimice), coroborat cu aspectul de pneumonie
interstiial pe radiografia pulmonar sau imaginea CT toracic.
Ori de cte ori este posibil, se va ncerca obinerea unui aspirat sau a unei biopsii din
situsurile suspecte, innd cont de complicaiile ce pot apare n cazul unor manevre
invazive (infecii, sngerare etc.) [1,2,3].
Explorarea imagistic
Radiografia toracic va fi efectuat de rutin la orice pacient la care se suspecteaz o
infecie. n funcie de circumstane se vor avea n vedere i alte localizri (ex.
sinusurile).
Indicaia de tomografie computerizat (CT) va fi individualizat n funcie de
aspectul clinic.
Pacienii cu suspiciune de afectare endocardic vor efectua o ecocardiografie.
Examenul ultrasonografic este utilizat i n diagnosticul ascitei sau a patologiei
biliare, hepatice, pancreatice etc.
Scintigrafia izotopic (examenul imagistic cu leucocite marcate cu Galiu sau Indiu)
prezint o sensibilitate prea sczut pentru a fi utilizat de rutin.
840
Manevre invazive:
Bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar este util n depistarea infeciilor cu P.
jirovecii, fungi, CMV, VRS. Proba prelevat va fi supus colorrii Gram, colorrii i
nsmnrii pe medii pentru bacili acidofili, coci i fungi. Calitatea satifctoare a
lichidului recoltat este certificat de prezena macrofagelor alveolare.
Biopsia cutanat se va practica pentru leziunile dermatologice suspecte; se vor face
culturi pe medii pentru coci, bacili acidofili i fungi. Probele de esut vor fi colorate
cu metionin-argint n vederea depistrii infeciilor fungice.
Toracotomia cu biopsie determin morbiditate redus dac testele de coagulare i
tabloul hematologic (numr de trombocite circulante) sunt n limite normale.
Prelevatul prin biopsie de mduv osoas se va colora pentru examen citologic i va
fi nsmnat pe medii speciale pentru bacili acidofili.
Biopsia hepatic percutan este o metod diagnostic util pentru infecii bacteriene
i fungice (ex. Candida spp.), la pacieni cu anomalii imagistice i biochimice.
Laparotomia exploratorie se impune pentru precizarea diagnosticului n prezena
unor hemoculturi pozitive i a aprrii abdominale persistente, chiar dup
administrarea de antibiotice [5].
Alte explorri utile
Testele serologice au valoare redus n diagnosticul infeciilor acute.
Teste imunologice bazate pe reacia antigen-anticorp sunt utilizate relativ frecvent.
Dei prezint o sensibilitate mai mic dect cultura pe medii, examenul direct prin
metoda cu fluorescen pentru anticorpii anti-Legionella spp. este o metod rapid i
fiabil; detecia serogrupului Legionella de tip 1 este posibil i n urin.
Testarea antigenic n ser i urin pentru H. capsulatum este util att pentru
diagnostic ct i n urmrirea rspunsului la tratament.
Testul enzimatic ELISA este utilizat pentru detecia antigenelor virusurilor gripale A
i B n lichidul de spltur nazal. Celelalte teste antigenice disponibile prezint o
sensibilitate destul de sczut pentru a avea valoare din punct de vedere clinic.
Testele genetice de hibridizare sunt folosite pentru depistarea genomului specific de
Legionella spp., H. capsulatum, micobacterii etc., dar sensibilitatea nu este mai mare
dect n cazul celorlalte teste menionate. Principalul avantaj este rapiditatea
depistrii germenilor dintr-o cultur, comparativ cu celelalte metode.
Reacia de polimerizare n lan (PCR) este utilizat n depistarea CMV la pacienii cu
transplant de mduv osoas, precum i n diagnosticul encefalitei determinate de
HSV, a crui concentraie n LCR este foarte sczut [6].

Febra la pacientul oncologic fr neutropenie
ETIOLOGIE
Febra la pacienii cu cancer prezint puine alte cauze dect cele infecioase:
evoluia malignitii;
anumite medicaii;
administrare de produse de snge;
boala de gref-contra-gazd.
841
Factorii predispozani sunt:
locali: ruperea barierelor biologice (chirurgie, mucozit), obstrucia (obstrucia
bronic i pneumonia obstructiv n neoplasmele bronho-pulmonare, colangita
ascendent n cazul limfoamelor subdiafragmatice, pielonefrita);
imobilizarea prelungit a pacienilor n pat, lipsa micrilor active, sondele Foley,
cateterele intravasculare, tuburile de drenaj sau stenturile cresc riscul infeciilor
bacteriene i fungice, direct proporional cu durata folosirii lor i mai ales n
condiiile granulocitopeniei induse de citostatice;
splenectomia crete susceptibilitatea la infecii cu S. pneumoniae i alte bacterii
capsulate (H. influenzae, N. meningitidis, Capnocytophaga canimorsus (transmis la
om prin muctura/zgrietura cinilor, poate determina septicemie fulminant);
deficitele imunitare umorale (mielom multiplu, leucemie mieloid cronic) cresc
susceptibilitatea la infecii cauzate de microorganisme ncapsulate: S. pneumoniae
(cel mai frecvent), H. influenzae, Neisseria meningitidis, E. Coli;
deficite de imunitate mediat celular (limfoame, leucemie limfatic cronic tratat cu
fludarabin) cresc susceptibilitatea la infecii oportuniste: L. pneumophila,
Mycobacterium, C. neoformans, P. jirovecii, CMV, VVZ i ali patogeni;
malnutriia crete riscul de infecie, n special prin prezena cateterelor pentru
alimentaie parenteral;
tulburri neurologice (pierderea reflexului de nghiire crete riscul de aspiraie
pulmonar, tulburrile de sensibilitate faciliteaz dezvoltarea escarelor) [6,7].
Antibioticele trebuie administrate empiric n cazul pacientului oncologic febril care nu
prezint neutropenie numai cnd infecia bacterian este considerat posibil n context
clinic.
n absena semnelor de infecie localizat, bacteriemia trebuie suspicionat particular la
pacienii cu catetere intravenoase. Numeroi specialiti recomand antibioticoterapia
empiric (ex. levofloxacin i ceftriaxon) pn cnd bacteriemia este exclus.
Infecia documentat clinic i sepsisul vor trebui tratate cu antibiotice n contextul
scenariului clinic.
Ori de cte ori se ncepe tratamentul cu antibiotice, se va elabora un plan al rezultatelor
finale pentru a evita toxicitatea inutil, suprainfeciile i dezvoltarea rezistenei.

Febra la pacientul oncologic cu neutropenie

Neutropenia reprezint cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea infeciei
bacteriene la pacienii cu cancer, acest risc fiind direct proporional cu rapiditatea
debutului clinic, gradul i durata neutropeniei.
Definiii
Febra: temperatur oral > 38,5
o
C cu durat de 1h sau minimum dou determinri
ale temperaturii orale > 38,0
o
C n decurs de 24h, msurate la 1h interval;
Neutropenia: o scdere a valorilor absolute ale neutrofilelor < 500/mm
3
, sau valori
ntre 500 i 1.000/mm
3
, cu un declin previzibil la 500/mm
3
n decurs de 48h.
842
ETIOLOGIE
Infecia poate fi documentat microbiologic (cel mai frecvent: bacteriemie) la 10-
20% dintre pacienii cu neutropenie febril; febra fr infecie documentat la
pacienii neutropenici se ntlnete n 50-70% din cazuri.
Germenii Gram pozitivi sunt izolai cu aproximativ aceeai frecven ca i cei Gram
negativi, ns bacteriemia cu Gram negativi poate fi asociat cu evoluie clinic mai
rapid, decompensare i deces, motiv pentru care spectrul larg al antibioterapiei
trebuie s acopere i Gram negativii, n special Pseudomonas spp.
Speciile de Candida i Aspergillus sunt cele mai frecvente cauze de infecie fungic
la pacienii cu neutropenie i devin cu att mai prevalente cu ct durata neutropeniei
se prelungete [8].
Pacienii cu risc sczut (low risk) sunt n general:
tineri;
cu stare general bun;
cu boal neoplazic controlat;
fr semne de pneumonie, sepsis sau afectarea SNC;
fr catetere centrale;
cu nivele reduse de protein C reactiv;
durat scurt a neutropeniei.
The Multinational Association for Supporting Care in Cancer (MASCC) a dezvoltat un
sistem de scor pentru a identifica pacienii oncologici cu neutropenie febril low-risk;
cei cu scor 21-26 pot fi candidai pentru o antibioterapie oral empiric [10].

TABEL 14-13. Scorul MASCC [10]

Caracteristici Scor
Evoluia bolii*:
- fr simptome, sau cu simptome minime 5
- simptome moderate 3
Fr hipotensiune 5
Fr boal obstructiv pulmonar 4
Tumor solid sau fr infecie fungic prealabil 4
Fr deshidratare 3
Status ambulator (nu necesit spitalizare) 3
Vrsta < 60 ani 2

* scorurile atribuite variabilei denumite evoluia bolii nu sunt cumulative.
Scor 21 = categoria de risc sczut (valoare predictiv pozitiv 91%, specificitate 68%, sensibilitate 71%)
Scorul maxim teoretic = 26
DIAGNOSTIC
Istoricul i examinarea fizic a sediilor poteniale de infecie (piele, cavitate oral,
regiune perineal, locul de emergen a cateterelor) trebuie efectuate cu atenie
special.
Examenele de rutin vor include: hemoleucograma complet, sumarul de urin,
hemo- i uroculturile, radiografia toracic.
Toate posibilele sedii de infecie accesibile (ex. sediul cateterelor, sputa etc.) vor fi
evaluate prin recoltri i coloraii pentru Gram negativi.
843
Neutropenia febril impune n general spitalizare, fapt care este economic consumator
de resurse, de unde o nevoie stringent a preveni aceste costuri. De aceea pacienii pot fi
grupai n funcie de riscul complicaiilor medicale datorate neutropeniei febrile [9].
Antibioterapia empiric trebuie instituit fr ntrziere la toi pacienii neutropenici
cu febr ideal, n decurs de 2 ore de la evaluarea clinic. Pacienii granulocitopenici
afebrili, dar care au semne i simptome sugestive de infecie, trebuie s primeasc de
asemenea antibioterapie empiric, n aceeai manier ca i cei febrili [8].
Alegerea regimului de antibiotice iniial (fie mono-, fie politerapie I.V.) se va baza pe
cunoaterea celor mai frecvente infecii patogene n centrul spitalicesc de tratament.
Deoarece riscul de infecie letal cu P. aeruginosa este crescut, toate regimurile de
tratament vor include cel puin un antibiotic cu activitate pe Pseudomonas.
Antibioticele adecvate se vor administra imediat ce a fost obinut rezultatul culturilor,
iar regimul terapeutic se va baza pe sensibilitatea germenilor [9,11].
Terapia antibiotic parenteral de prim linie
Monoterapia
Trialurile clinice randomizate nu au pus n eviden diferene semnificative ntre
rezultatele monoterapiei i cele ale asocierilor de antibiotice cu spectru larg la pacienii
cu neutropenie febril necomplicat.
Monoterapia este n general indicat la pacienii cu neutropenie moderat-sever
(100-1.000 PMN/mm
3
), instalat de mai puin de 10 zile, n absena complicaiilor.
Asocierea a dou antibiotice, fr glicopeptide (vancomicin)
Biterapia este preferat n tratamentul neutropeniei severe (< 100 PMN/mm
3
), instalat
de mai mult de 10 zile, n prezena complicaiilor (hipotensiune arterial, sindrom de
insuficien respiratorie acut - ARDS, septicemie, mucozit, reacie inflamatorie la
locul punciilor venoase, neutropenie febril recurent). Asocierile de antibiotice sunt
utilizate empiric imediat n prezena sepsisului sever / ocului septic sau n mediile cu
prevalen crescut a bacililor multidrog rezisteni.
Sunt utilizate cefalosporine de generaia III sau IV (prezena microorganismelor
mutante, cu activitate beta-lactamazic intens, a redus utilizarea ceftazidimei) sau
carbapeneme. Aceste antibiotice nu sunt active pe stafilococii coagulazo-negativi, S.
aureus meticilino-rezistent (MRSA), virusul sinciial respirator, unele grupe de S.
pneumoniae rezisteni la penicilin i S. viridans.
Nu se recomand utilizarea n monoterapie a quinolonelor, datorit neconcordanei
concluziilor studiilor clinice efectuate.
Monoterapia cu beta-lactami activi pe P. aeruginosa este eficace, la fel ca i
asocierile (beta-lactam plus aminoglicozid) [7].
Antibioticele recomandate de Infectious Diseases Society of America (IDSA) includ
(dozele pentru adult):
ceftazidim 2 g I.V. la fiecare 8 h (13)
cefepim 2 g I.V. la fiecare 8 h
imipenem-cilastatin 0.5-1.0 g I.V. la fiecare 6h
meropenem 1 g I.V. la fiecare 8h [4]
844
Biterapia standard empiric la pacientul neutropenic este asocierea betalactam
(carboxi- sau ureidopenicilin [ticarcilin/clavulanat sau piperacilin/tazobactam],
ceftazidim sau cefepim, imipenem sau meropenem) plus aminoglicozid
(gentamicin, tobramicin sau amikacin).
Ciprofloxacin poate fi utilizat n locul aminoglicozidului, fiind la fel de eficace, dac
prevalena bacteriilor rezistente la quinolone este redus.
Administrarea aminoglicozidului singur n infecia cu Gram negativi nu este
recomandat datorit ratelor crescute de eecuri [4].
Principalul avantaj al terapiei combinate este potenarea efectelor sinergice asupra
bacililor Gram negativi, cu proliferare minim a microorganismelor rezistente.
Dezavantajele const n nefro- i ototoxicitatea asociate aminoglicozidelor, care pot fi
ameliorate prin administrarea dozei ntr-o singur priz zilnic [7].
De exemplu, tratamentul se ncepe cu o doz de ncrcare de 2 mg/kg de tobramicin sau 7.5
mg/kg de amikacin. Atingerea unei concentraii plasmatice crescute (7-8 g/ml de tobramicin)
este foarte eficient n tratamentul infeciilor la pacienii neutropenici. Tratamentul de ntreinere
const n administrarea tobramicin 1.7-2.0 mg/kg la fiecare 8h, ajustnd intervalul dintre doze n
funcie de nivelul seric. Pentru a reduce riscul apariiei efectelor toxice este necesar adesea
creterea intervalului dintre doze, cu mrirea compensatorie a cantitii de antibiotic administrat
per doz. Administrarea alternativ, ntr-o singur priz zilnic, de tobramicin 5 mg/kg/zi i
amikacin 15 mg/kg/zi este la fel de eficient ca i acest mod de administrare tradiional, fr a
crete semnificativ gradul de toxicitate renal i otic, la pacienii cu funcie renal normal.
Tratamentul cu glicopeptide (vancomicin) n asociere cu alte antibiotice
Studiile randomizate nu au demonstrat un beneficiu prin administrarea de rutin de
vancomicin ca terapie empiric iniial la pacientul neutropenic febril. Asocierea
vancomicinei la regimul antibiotic, justificat doar de persistena febrei, nu amelioreaz
rezultatele i nu se recomand, fiind impus doar n urmtoarele circumstane:
semne clinice suspecte care sugereaz o infecie la pacienii cateterizai;
prezena n organism a unei colonii de pneumococi penicilino-rezisteni i
cefalosporino-rezisteni sau de S. Aureus;
hemoculturi pozitive pentru bacterii Gram pozitive i prezena semnelor de sepsis
sever sau oc septic (hipotensiune etc.);
mucite severe [7]
Principalul efect secundar al terapiei este trombocitopenia.
n cazul E. faecium rezistent la vancomicin se poate utiliza quinupristin-dalfopristin
(recent aprobat de FDA n S.U.A.) [3].

Durata terapiei
Centrele oncologice propun protocoalele de antibioticoterapie n funcie de experien i
caracteristica florei bacteriene nosocomiale. Pacienii cu neutropenie persistent vor fi
tratai timp de 14 zile, chiar dac febra se remite sub tratament. n cazul n care numrul
absolut de granulocite crete la o valoare mai mare de 500/mm
3
, nainte de mplinirea
celor 2 sptmni de tratament, tratamentul se va ntrerupe dac pacientul a prezentat o
perioad afebril de cel puin 72 ore consecutiv. Prelungirea tratamentului peste 2
sptmni poate duce la apariia efectelor secundare sau la dezvoltarea rezistenei la
antibioticele utilizate [14].

845
TABEL 14-14. Recomandri de tratament I.V. empiric pentru neutropenii febrile la
pacieni oncologici (dup Royal Marsden Hospital) [15]

Pacieni non-urologici Pacieni urologici
Tazocin 4,5 mg x 4/zi + gentamicin 5 mg/kg

Sau, la pacienii alergici la peniciline:
Ceftazidim 2 g x 3/zi + gentamicin 5 mg/kg

Dac pacientul mai este febril dup 24h:
Se asociaz vancomicina 1 g x 2/zi sau
teicoplanin 400 mg x 2/zi (primele 3 doze),
apoi 400 mg/zi

Dac pacientul mai este febril dup 96-120h:
Se oprete tazocin/ceftazidim + gentamicin
Se ncepe ciprofloxacin 400 mg x 2 /zi
Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi (sau
1 mg/kg/zi la pacienii onco-hematologici)

Tazocin 4.5 mg x 4/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi

Sau, la pacienii alergici la peniciline:
Ceftazidim 2 g x 3/zi + ciprofloxacin 200 mg
x 2/zi

Dac pacientul mai este febril dup 48h:
Se asociaz teicoplanin 400 mg x 2/zi
(primele 3 doze), apoi 400 mg/zi

Dac pacientul mai este febril dup 96-120h:
Se oprete tazocin/ceftazidim + ciprofloxacin
Se asociaz meropenem 1 g x 3/zi
Se asociaz amfotericin B 0.75 mg/kg/zi

Terapia antibiotic oral de prim linie
Terapia oral poate fi acceptabil ca terapie empiric iniial la anumii pacieni cu
neutropenie febril, cu risc sczut de a dezvolta infecii.
Sunt recomandate urmtoarele antibiotice:
Ciprofloxacin 750 mg per os (P.O.) la fiecare 12h + amoxicilin/clavulanat
(Augmentin
) 875/125mg P.O. la fiecare 12h.

Pacienii cu neutropenie minim sau cu durat < 7 zile:
se trateaz timp de minim 7 zile se continu pn ce valoarea neutrofilelor crete
peste 0.5 x 10
9
PMN/litru;
Pacienii cu neutropenie sever sau cu durat presupus > 7 zile:
se trateaz timp de minim 14 zile i se continu pn la valori ale neutropeniei > 0.5
x 10
9
PMN/litru;
se administreaz ciprofloxacin P.O. dac pacientul este apiretic pe o durat de minim
4 zile.
Majoritatea pacienilor pot urma tratamentul n regim ambulator. Dac starea general
se deterioreaz, apar noi simptome sau febra crescut persist, acetia vor fi instruii s
se prezinte la spital [16].
Terapia antibiotic de linia a doua
Modificarea terapiei este necesar frecvent (30-50%) n cursul tratamentului febrei i
neutropeniei.
Simptomele clinice specifice sau rezultatele culturilor microbiene pot dicta modificrile
terapiei.
Durata terapiei
se administreaz ciprofloxacin P.O. dac apirexia dureaz minim 3 zile.
846
Tratamentul antimicotic
Asocierea terapiei antifungice la tratamentul antibiotic al pacienilor neutropenici este
indicat n urmtoarele cazuri:
febr persistent dup o sptmn de tratament antibiotic;
reapariia febrei dup o sptmn, n condiii de neutropenie persistent;
senzaie de tensiune la nivelul sinusurilor, inflamarea feei;
prezena ulceraiilor nazale, leziuni cu cruste negricioase;
infiltrate pulmonare pe radiografia sau imaginea CT toracic;
pleurezie sau frectur pericardic.
Un agent antifungic va fi asociat empiric la regimul de tratament al pacientului
neutropenic care prezint febr persistent sau recurent dup 4-7 zile de tratament cu
antibiotice cu spectru larg. Candida i Aspergillus sunt cei mai frecveni ageni
implicai, i riscul de infecie fungic crete direct proporional cu durata neutropeniei.
La pacienii care rspund la terapia antifungic empiric se continu tratamentul pn ce
valorile neutropeniei ajung >0.5 x 10
9
/l [16].
Amfotericina B liposomal 3-7.5 mg/kg/zi I.V. efecte secundare nefrotoxice mai
reduse, cu eficacitate similar;
Opiunile terapeutice vor include urmtoarele:
Amfotericina B 0.6-1.5 mg/kg/zi I.V. cea mai utilizat substan; dozele difer n
funcie de etiologia infeciei fungice (Tabel 3);
Voriconazol 6 mg/kg I.V. x 2/zi (24h), apoi 4 mg/kg I.V. x 2/zi antimicotic de tip
azolic de ultim generaie, cu spectru larg de aciune asupra diverselor tipuri de
Candida, Aspergillus i ali fungi filamentoi, cu nefrotoxicitate redus i eficien
similar amfotericinei B;
Itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi (48h), apoi 200 mg/zi I.V. aceeai eficacitate ca i
amfotericina B n terapia de prim intenie;
Fluconazol 400 mg/zi I.V. sau P.O. mai puin n cazul infeciilor cu C. kruseii,
Aspergillus, Mucor, Candida non-albicans (rezistente)
Caspofungin (Equinocandin) 70 mg I.V. (doz de ncrcare), apoi 50 mg/zi I.V. n
tratamentul aspergilozei invazive, refractare la amfotericin B i itraconazol [12].

TABEL 14-15. Adaptarea dozelor de amfotericin B n funcie de agentul etiologic

Micoza Doza de amfotericin B
Candidoz/tratament de prim intenie 0.5-0.7 mg/kg/zi
Criptococoz sau histoplasmoz 0.6-0.8 mg/kg/zi
Candidoz rezistent / febr persistent 0.8-1.0 mg/kg/zi
Aspergiloz 1.0-1.5 mg/kg/zi

Dac pacienii nu au primit profilaxie anterioar cu antifungice i dac pacientul
prezint febr i neutropenie mai mult de 3 zile se poate recomanda fluconazol 400
mg/zi I.V. sau P.O., din ziua 4.
Dac pacientul a primit profilaxie antifungic sau prezint un risc crescut de infecie cu
Aspergillus va fi tratat cu voriconazol, caspofungin, amfotericin B liposomal (5
mg/kg/zi) sau amfotericin B (1 mg/kg/zi) [7].
847
Alte tratamente specifice
La pacienii cu pneumonie cauzat de P. jirovecii sau Legionella spp., confirmat
microbiologic, tratamentul va asocia trimetoprim-sulfametoxazol i eritromicin.
Pacienii cu gingivit necrozant, inflamaie perianal i dureri abdominale sugestive
(tiflit) vor primi tratament pentru germeni anaerobi (metronidazol/clindamicin).

Infeciile specifice la gazda imunocompromis

Dac pacientul prezint semnele clinice i simptomele specifice infeciei cu sau fr
neutropenie, terapia va fi ghidat n funcie de suspiciunea clinic a infeciei. Dup
administrarea empiric de antibiotice, pacienii vor fi monitorizai foarte strict, dup
care antibioterapia va fi modificat n funcie de rezultatele culturilor.
Pacienii neutropenici cu infecii cauzate de Gram negativi vor primi o asociere de dou
antibiotice cu efecte sinergice asupra germenului izolat. Monoterapia este suficient n
cazul infeciei cu Gram pozitivi; totui, n condiii de neutropenie prelungit, se va
asocia preventiv un antibiotic activ pe germenii Gram negativi.

BACTERIEMIA
Hemoculturile vor fi recoltate imediat naintea iniierii terapiei cu antibiotice
adecvate la pacientul neutropenic sau non-neutropenic, febril i instabil clinic.
Dac bacteria izolat este un patogen frecvent (S. aureus sau un bacil Gram negativ),
antibioterapia va fi iniiat chiar dac pacientul este afebril i stabil clinic. n caz
contrar, nainte de aceasta se recomand repetarea culturilor i observaie.
Cnd bacteriemia este documentat, culturile sangvine trebuie repetate pentru a
confirma eficacitatea antibioterapiei, iar sursa infeciei va fi urmrit.
Bacteriemia cu germeni Gram pozitivi
Speciile de stafilococ coagulazo-pozitiv sunt cea mai frecvent cauz de bacteriemii;
la pacienii neutropenici sau instabili se recomand iniierea terapiei cu vancomicin.
Bacteriemia cu S. aureus asociaz risc de complicaii sistemice. Cel mai frecvent se
trateaz cu oxacilin i nafcilin; vancomicina se va rezerva pentru pacienii alergici
la penicilin sau pentru infecii cu S. aureus meticilino-rezistent (MRSA). Cateterele
intravasculare i sondele transesofagiene trebuie suprimate (risc de endocardit).
Bacteriemia cu S. viridans poate determina infecii sistemice cu sepsis i sindrom de
detres respiratorie (ARDS) la pacientul cu neutropenie. Factorii de risc includ
mucozita sever (n special dup tratament cu citarabin i 5-FU), infeciile orale
active i profilaxia cu trimetroprim/sulfametoxazol (Biseptol) sau fluoroquinolone.
Se va recomanda vancomicin, pn la finalizarea rezultatelor din culturi.
Enterococii pot determina frecvent bacteriemie la pacienii debilitai, cu spitalizri pe
termen lung i care au primit antibiotice cu spectru larg. Bacteriemia cu enterococi
rezisteni la vancomicin are o frecven n cretere, trebuind tratat prompt cu
linezolid (600 mg x 2/zi) sau quinupristin-dafopristin (7.7 mg/kg x 3/zi) [18].
Infecia cu Clostridium septicum este asociat n cursul neutropeniei cu sepsis i
micronecroze metastatice. Tratamentul const n administrarea de penicilin n doze
mari sau carbapeneme.
848
L. monocytogenes poate determina bacteriemie cu sau fr encefalit la pacienii cu
imunodeficiene mediate celular; terapia de elecie este ampicilin plus gentamicin.
Ali bacili Gram-pozitivi (Corynebacterium, Propionibacterium, Lactobacillus
Bacillus) sunt contaminani frecveni ai culturilor sangvine, iar la pacienii
neutropenici pot determina infeciile de cateter.
Bacteriemia cu germeni Gram negativi
Bacteriemia cu germeni Gram negativi nu trebuie considerat niciodat contaminant
i terapia cu dou antibiotice trebuie iniiat imediat, pn la confirmarea suspiciunii
clinico-epidemiologice.
E. coli i Klebsiella sunt patogenii Gram negativi cei mai frecveni la pacienii
neutropenici. Prevalena infeciilor cu Klebsiella i E. coli productoare de beta-
lactamaze este n cretere; terapia de elecie n aceste cazuri sunt carbepenemele.
Utilizarea profilactic de ciprofloxacin sau Biseptol poate crete prevalena
microorganismelor enterice rezistente (Enterobacter, Citobacter i Serratia) [20].
P. aeruginosa este printre cei mai letali ageni ai bacteriemiei cu Gram negativi la
pacienii cu neutropenie; n faa suspiciunii clinice, tratamentul cu o asociere de
antibiotice, care s includ cel puin o substan activ, trebuie iniiat imediat [21].
Stenotrophomonas maltophilia determin tot mai frecvent infecii la pacienii tratai
cu antibiotice cu spectru larg sau cu catetere intravasculare; terapia de elecie este cu
Biseptol. La pacienii alergici pot fi eficace ticarcilina-clavulanat sau levofloxacin.
Bacteriemia cu Actinobacter baumani este frecvent asociat cu infeciile de catetere
intravasculare la pacienii cu cancer, infecia fiind frecvent asociat cu rezistena la
antibiotice (inclusiv imipenem-cilastatin). Asocierea de ampicilin-sulbactam sau
colistin poate fi eficace, dar consultul cu un infecionist este necesar [22].

FUNGEMIA
Speciile de Candida pot determina fungemie la pacienii cu cancer. Toi pacienii cu
candidemie trebuie evaluai oftalmologic (examen de fund de ochi). La majoritatea
pacienilor, cateterele intravasculare trebuie suprimate.
Prevalena candidemiilor cu specii de Candida non-albicans este n cretere. Speciile
non-albicans sunt susceptibile de rezisten la fluconazol i trebuie tratate cu
caspofungin, amfotericin B clasic sau liposomal.

INFECIILE LA PACIENII CATETERIZAI
Incidena infeciilor cateterelor intravenoase, incluznd liniile centrale netunelizate S.C.,
cateterele tunelizate siliconate (Hickman, Broviac, Groshong) sau implantabile (Port-
cath) este semnificativ crescut, i reprezint adesea o problem terapeutic dificil.
Majoritatea infeciilor cateterelor venoase centrale sunt cauzate de S. aureus sau ali
stafilococi coagulazo-pozitivi sau negativi. Pacientul neutropenic prezint i un risc
crescut de infecii cu bacili Gram negativi (inclusiv P. aeruginosa) i varieti de
Candida i ali fungi.
n majoritatea situaiilor de infecie a cateterelor intravasculare periferice i a
cateterelor centrale netunelizate se va suprima imediat cateterul sau branula (nu este
ntotdeauna posibil!) i se va institui prompt antibioterapia [4].
849
Infeciile cu S. epidermidis pot fi vindecate n proporie de 70-80% prin tratament
antibiotic administrat prin fiecare port al cateterului, timp de 3-4 sptmni. Procentul
de curabilitate scade la 30-50% n cazul pacienilor infectai cu S. aureus, germeni
Gram negativi sau fungi.
Cateterele intravasculare trebuie suprimate obligatoriu n urmtoarele situaii:
infecii de tunel;
culturi pozitive dup 48-72h de la instituirea antibioterapiei (n funcie de patogen);
culturi pozitive pentru S. aureus, specii de Bacillus, enterococi rezisteni la
vancomicin, specii de Mycobacterium, specii de Candida;
bacteriemia persistent dup 24h de antibioterapie sau determinat de specii de
Bacillus, C. jeikeium, germeni Gram negativi (Pseudomonas, Stenotrophomonas)
infecii asociate cu tromboflebit [7].
n situaia infeciilor cu Gram negativi, se poate utiliza ca tratament iniial vancomicina
(cu doze ajustate conform funciei renale). n caz de contraindicaii se va recurge la
oxacilin n doz mare. Rezultatele cele mai bune sunt obinute n cazul infeciilor cu
stafilococi coagulazo-negativi [22].

INFECIILE CUTANATE I DE ESUTURI MOI
Infeciile cutanate pot fi localizate sau sistemice, factorii lor favorizani incluznd:
neoplasmele care invadeaz pielea (ex. cancer mamar, mycosis fungoides) infecii
cu S. Aureus;
deficienele imune mediate celular infecii cu VVZ sau HSV;
pacienii neutropenici infecii cu bacterii atipice, sau (mai frecvent) S. aureus i S.
pyogenes. Manifestrile sistemice includ: formarea de leziuni buloase, placarde
echimotice sau noduli, ulcere necrotice negre sau ectima gangrenosa.
Manifestrile cutanate ale unor infecii sistemice sunt tipic datorate unor bacili Gram
negativi (P. aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, familia Enterobacteriaceae) sau fungi
(specii de Candida, Zygomycetes i Aspergillus) [2,4].
n toate cazurile se indic biopsierea prompt a leziunilor cutanate, cu efectuarea de
coloraii histologice i culturi pentru bacterii i fungi; n leziunile buloase se recolteaz
lichid pentru cultura VVZ sau HSV.
Tratament n situaii particulare
Pacienii cu cancer prezint un risc crescut de sindrom de oc toxico-septic asociat
infeciei cu streptococi toxici, i mai ales infeciilor severe ale prilor moi cauzate de
S. pyogenes. Tratamentul const n debridare chirurgical i tratament agresiv cu
penicilin G, clindamicin i imunoglobuline I.V.
Ectima gangrenosa (leziuni necrotice de culoare neagr) este adesea prezent la
pacienii neutropenici, ca manifestare tipic a infeciei cu P. Aeruginosa, dar i ali
germeni Gram negativi. Terapia cu antibiotice (cefazidim, cefepim, ciplofloxacin) se
instituie rapid; este necesar un consult chirurgical.
n caz de leziuni buloase, se suspicioneaz infeciile virale cu VHZ i VSH. Probele
recoltate de la baza leziunilor (scarificare) vor fi trimise pentru examen virusologic,
anticorpi n fluorescen direct i culturi celulare. Tratamentul infeciilor virale cu
VVZ va consta din aciclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi, iar pentru HSV se va administra
aciclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi.
850
La pacienii neutropenici se poate dezvolta celulita perianal. Terapia antibiotic va
acoperi germenii Gram negativi i anaerobi (ex. imipenem-cilastatin/ meropenem
monoterapie, sau cefatizidim plus metronidazol). Se vor efectua examene CT pentru
excluderea abceselor perirectale. n caz de constituire a abcesului se va practica
incizia i drenajul; dac starea general a pacientului nu o permite (ex. uremie),
gestul chirurgical se va amna pn la rezolvarea neutropeniei.

SINUZITELE
La gazda imunocompetent, sinuzitele acute sunt cauzate frevent de patogeni precum S.
pneumoniae, H. influenzae i Moraxella catarrhalis, ca i de S. aureus, i vor fi tratate
cu levofloxacin 500 mg/zi sau amoxicilin-clavulanat 875 mg x 2/zi.
La gazda imunocompromis, sinuzitele pot fi cauzate i de bacili aerobi Gram negativi,
inclusiv Pseudomonas. Pacienii cu neutropenie au un risc crescut de sinuzite fungice.
n cursul neutropeniei, sinuzitele vor fi tratate cu antibiotice cu spectru larg, inclusiv
anti-Pseudomonas. n caz de lips de rspuns la antibioterapie n decurs de 72h, se va
solicita un examen CT al sinusului i un examen ORL cu biopsii de confirmare.
Infecia fungic este sugerat de prezena eroziunilor osoase la examenul CT. Dac
se confirm, terapia este chirurgical (debridare) i cu doze maxime de antifungic:
amfotericina B 1-1.5 mg/kg/zi, sau amfotericin B liposomal 5-7.5mg/kg/zi;
voriconazol se va continua doar dac infecia nu este determinat de Zygomycetes (ex.
Mucor sau Rhizopus), care nu sunt sensibile la voriconazol [3,7].

INFECIILE PULMONARE
Infiltratele pulmonare la gazda imunocompromis pot avea cauze infecioase sau
neinfecioase, diagnosticul etiologic fiind important. Circa 25-30% din cazurile cu febr
i infiltrat pulmonar n cancer sunt datorate unor cazuri neinfecioase: pneumonit
radic/drog-indus, embolie pulmonar i hemoragii, reacii post-transfuzionale.
Simptomele acute care progreseaz rapid (1-2 zile) sugereaz o infecie cu o bacterie
patogen comun/ virus, sau un proces neinfecios (embolie/ hemoragie pulmonar).
Evoluia subacut n 5-14 zile sugereaz infecia cu Pneumocystis sau, ocazional,
Aspergillus sau Nocardia. Evoluia cronic (mai multe sptmni) este tipic pentru
infeciile micobacteriene/fungice, dar i pentru pneumonita radic sau drog-indus.
Infeciile la pacientul ambulator sunt mai frecvent cu S. pneumoniae i virus gripal.
Infeciile n spital sunt determinate mai frecvent de bacterii patogene nosocomiale: E.
coli, K. pneumoniae, Serratia marcescens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. i S.
aureus, eventual Aspergillus spp., L. pneumophila i P. jirovecii [4].
Asocierea carcinom bronho-pulmonar tuberculoz pulmonar este bine cunoscut.
Diagnosticul se poate stabili pe baza urmtoarelor criterii:
dispnee, tuse iritativ, febr i hipoxemie (P. jirovecii);
radiografie toracic infiltrate difuze bilateral sau infiltrate focale (Pneumocystis),
un infiltrat dens lobar, noduli multipli pulmonari cu sau fr cavitaie (Nocardia);
bronhoscopia (splturi bronice) se va practica imediat;
examenul CT.
851
Tratament
se vor administra asocieri de antibiotice care s acopere bacteriile mai frecvent
susceptibile (ex. fluoroquinolone plus ceftazidim);
dac infiltratul pulmonar survine la un pacient tratat cu antibiotice cu spectru larg, se
va suspiciona pneumonia fungic, iar tratamentul empiric cu voriconazol,
amfotericin B sau amfotericin B liposomal trebuie nceput imediat [7];
pacienii cu deficiene ale imunitii mediate celular prezint risc crescut de infecii
cu P. jirovecii, specii de Nocardia, Legionella, Mycobacteria, virusuri i fungi;
antibioterapia empiric va include noua generaie de fluoroquinolone (pentru
Legionella) i Biseptol (pentru Pneumocystis);
n pneumonia cu Nocardia se poate asocia ceftriaxon, sau n funcie de specia
infectant se poate utiliza imipenem-cilastatin [6];
n pneumonia cu Pneumocystis se va asocia prednison dac presiunea parial a
oxigenului (PO
2
) este < 70 mmHg.
Pneumonia fungic
Aspergillus spp.
Sunt cauza cea mai frevent de infecie fungic la pacientul cu cancer, neutropenia
reprezentnd cel mai important factor de risc.
Diagnosticul se stabilete prin:
febr persistent, durerea toracic, hemoptizia sau frectura pleural;
radiografie toracic infiltrat pulmonar persistent dup tratamentul cu antibiotice;
biopsie sau culturile din sput pozitive.
Tratament
O singur cultur pozitiv pentru Aspergillus impune iniierea ct mai rapid a terapiei.
Afectarea pulmonar este cea mai frecvent form clinic a bolii, dar n neutropeniile
severe pot apare tromboze majore ale vaselor mari sau diseminarea visceral a infeciei.
se administreaz amfotericin B (doz total 2 g);
n aspergilozele severe, itraconazol poate obine rate de rspuns de pn la 41%;
n formele refractare, respectiv la pacienii cu intoleran la amfotericin i
itraconazol, se poate administra caspofungin sau voriconazol.
Candida spp.
Candida poate fi izolat din sput, urin, materii fecale, lichid de drenaj, fr a avea o
semnificaie patologic.
La pacienii neutropenici, izolarea unei specii de Candida n materiale biologice
prelevate din mai mult de trei situsuri presupune existena unei candidoze diseminate,
cu o probabilitate crescut n caz de hemoculturi sau biopsii pozitive din leziuni
macronodulare cutanate. Candidemia sau alte semne de diseminare sunt o indicaie
pentru un examen clinic aprofundat (ex. examene endoscopice sptmnale).
Tratament
de elecie este folosit amfotericina B 0.5-0.7 mg/kg/zi (DT 500 mg n infeciile
confirmate), la care se poate asocia 5-fluorocitozin 25 mg/kg x 4/zi (efect sinergic);
mielosupresia indus de aceasta din urm impune monitorizarea hematologic atent
a pacienilor.
852
n cazul afectrii viscerale, tratamentul cu amfotericin va continua pn la DT 1-2g;
excizia chirurgical a organului afectat este o opiune valabil n lipsa rspunsului;
n infeciile cu C. albicans sensibile poate fi utilizat fluconazol 400-800 mg/zi,
dozele mari (800 mg/zi) fiind rezervate fungemiilor cu C. glabrata.
Ali fungi
Infeciile cu Zygomycetes (Rhizopus, Mucor, Cunninghamella), dei mai puin
frecvente, presupun tratament chirurgical de debridare i amfotericin B high-dose.
Speciile de Fusarium se trateaz cu voriconazol sau amfotericin B high-dose.
Infeciile cu Dematiaceous (Scedosporium, Alternaria, Bipolaris, Cladosporium,
Wangiella) pot cauza rareori pneumonie la pacientul neutropenic, i se vor trata cu
itraconazol sau voriconazol [12].
Pneumonia viral
Citomegalovirus (CMV)
Infecia respiratorie apare n general dup 50-100 zile de la efectuarea unui transplant de
mduv osoas. Rata de mortalitate la 6 luni depete 30%, n ciuda introducerii noilor
protocoale de tratament.
Tratament
asociere de gancyclovir 5 mg/kg I.V. la 12 ore i imunoglobuline 500 mg/kg I.V.
administrate n zile alternative, urmat de tratament de consolidare cu gancyclovir 5
mg/kg/zi, 5 zile pe sptmn, i imunoglobuline 500 mg/kg, sptmnal, pe toat
durata terapiei imunosupresive. Principalele efecte secundare sunt toxicitatea
medular indus de gancyclovir i apariia rezistenei la tratament;
foscarnet nu este utilizat datorit nefrotoxicitii ridicate (mai ales n condiiile n
care pacienii primesc ciclosporin A;
valgancyclovir este aprobat n S.U.A. pentru tratarea retinitei provocate de CMV la
pacienii cu SIDA.

Virus respirator sinciial (VRS)
Este o afeciune sever la pacienii care au primit transplant de mduv osoas, avnd o
rat de mortalitate de peste 50%.
Tratament
ribavirin sub form de aerosoli (prin masc sau cort), timp de 18 ore pe zi, 2-5 zile,
asociat cu imunoglobuline 500 mg/kg I.V., la 2 zile.
Virusuri gripale
Infecia survine cu frecven crescut la pacienii imunodeprimai, n special n
perioadele de risc crescut.
Tratament
amantadina i rimantadina pot ameliora simptomele bolii, dac tratamentul este
nceput n primele 48h de la apariia lor, n cazul gripei cu virus tip A (pneumonia cu
virus tip B este refractar);
amndou serotipurile (A i B) rspund la tratamentul cu oseltamivir.
853
Virus herpes simplex (HSV) i virus varicelo-zosterian (VVZ)
Determin infecii potenial severe, n special n condiii de imunosupresie. Iniierea
precoce a tratamentului previne diseminarea. La pacienii cu neoplasme, tratamentul
oral nu este folosit deoarece nivelele plasmatice n urma administrrii P.O. sunt de doar
25% din cele atinse prin terapia I.V.
Tratament
n infeciile cu HSV, la pacienii imunocompromii, cu funcie renal normal, se
administreaz acyclovir 6.25 mg/kg I.V. x 3/zi;
infeciile zosteriene necesit o doz mai ridicat, de 12.5 mg/kg I.V. x 3/zi;
terapia high-dose (800 mg x 5/zi) dau rezultate bune, dar i efecte digestive severe;
foscarnet este o alternativ recomandabil la tratamentul cu acyclovir.

INFECIILE DIGESTIVE I INTRAABDOMINALE
Esofagita poate fi cauzat de Candida sau HSV.
Colita ulcerativ este ocazional determinat de CMV, Aspergillus i Zygomicetes ce
afezeaz tractul gastrointestinal.
Cecita i ileocolita sunt procese inflamatorii care se dezvolt ca o consecin a
numeroi factori, ce includ injuria mucoasei, neutropenia i flora intestinal
rezistent; uzual pot fi evaluate prin examen CT abdominal i sunt diferite ca i
manifestare clinic (ex. colita indus de C. difficile se manifest cu diaree).
Abcesele intra-abdominale se dezvolt cnd neoplasmul devine obstructiv, necrotic
sau perforeaz n intestin sau tractul genital. Infeciile sunt mixte, cu germeni
provenii din flora colonic (bacili enterici Gram negativi, diferite specii de
streptococi (ex. Streptococcus bovis) i membri ai familiei de Bacteroides fragilis).
Sepsisul poate surveni n carcinoamele colonice, pancreatice sau orofaringiene.
Abcesele perirectale se dezvolt la pacienii neutropenici, mai ales la cei cu leucemie
acut; uzual acestea sunt determinate de specii de bacterii mixte aerobe i anaerobe.
Simptomul principal este durerea.
Infeciile hepatice se pot manifesta ca abcese hepatice multiple (consecin a
infeciilor bacteriene sau fungice sistemice); se pot face culturi dup biopsie.
Candidozele hepato-splenice sunt infecii severe, dificil de diagnosticat i tratat;
devin evidente cu ocazia apariiei neutropeniei. Virusurile VVZ, HSV, virusul
herpes uman 8 (HHV-8), CMV sau virusul Epstein-Barr (EBV) pot determina
apariia de leziuni pseudotumorale/ necrotice n ficatul pacienilor imunocompromii.
Mucozitele
Ulceraiile dureroase determinate de chimioterapie (5-FU) la nivelul mucoasei bucale i
linguale se pot suprainfecta cu HSV sau specii de Candida.
Dac infecia cu HSV este sever, se va trata cu acyclovir 5 mg/kg I.V. x 3/zi, timp
de 7 zile; dac infecia este mai uoar, poate fi utilizat vancyclovir 1000 mg P.O.
sau famcyclovir 500 mg P.O. x 2/zi.
Infecia cu Candida poate fi tratat local cu clotrimoxazol 10 mg dizolvat P.O x 5/zi,
sau sistemic cu fluconazol 200 mg P.O. sau I.V. o dat, urmat de 100 mg/zi.

854
Esofagita
Odinofagia, disfagia i durerea retrosternal poate fi rezultatul chimioterapiei, dar i al
unei infecii cu herpesvirusuri, CMV sau Candida.
Endoscopia cu biopsie se va practica cnd este posibil. n caz contrar, se recomand
terapia empiric cu fluconazol pentru Candida i aciclovir pentru VHS.

Diareea
C. difficile este cel mai frecvent patogen care determin diareea la pacienii cu cancer.
Alte bacterii (E. coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, tulpini de Campylobacter),
paraziii i virusurile sunt mai puin frecveni. Diagnosticul se bazeaz pe identificarea
prezenei antigenului C. difficile n materiile fecale, respectiv culturi.
Tratamentul se face cu metronidazol 500 mg P.O. x 4/zi, iar n cazurile refractare
vancomicin 125-250 mg P.O. x 4/zi; tratamentul se continu 10-14 zile.
Metronidazol se poate administra I.V. la pacienii care nu tolereaz terapia oral.

Enterocolita neutropenic (tiflita)
Tiflita se prezint tipic cu durere abdominal, induraie tumoral, diaree hemoragic i
febr la un pacient neutropenic. Diagnosticul se bazeaz frecvent pe caracteristicile
examenului CT: cecul cu aspect destins, dilatat i cu lichid cu edem difuz a peretelui
cecal, posibil cu aer n peretele intestinal (pneumatoz intestinal).
Flora bacterian este tipic mixt aerob i anerob, cu bacili Gram negativi (incluznd
Pseudomonas) i tulpini de Clostridium.
Tratamentul se va face cu antibiotice cu spectru larg, incluznd acoperirea pentru
Pseudomonas (ex. imipenem sau meropenem, sau o asociaie de ceftazidim,
metronidazol plus vancomicin).
Se vor monitoriza complicaiile posibile (perforaie sau necroz intestinal, formarea
de abcese), care necesit o intervenie chirurgical rapid.

Candidoza hepatospenic
Se prezint tipic ca neutropenie febril fr alte simptome sau semne de localizare.
Cnd neutropenia se rezolv iar pacientul continu s prezinte febr, dureri n
hipocondrul drept, hepatosplenomegalie i valori semnificativ crescute ale fosfatazei
alcaline, examenul ecografic, CT sau RMN abdominal pot pune n eviden imagini
hipoecogene i cu aspect n int (bulls eye) n splin i ficat.
Tratamentul const din administrarea de fluconazol 400-800 mg/zi.

INFECIILE DE TRACT URINAR
Infeciile urinare sunt frecvente la pacienii cu cancer, datorit uropatiei obstructive,
utilizrii sondelor urinare i spitalizrilor ndelungate i repetate. Aceste infecii sunt
frecvent cauzate de bacterii Gram negative sau specii de Candida.
Candiduria poate semnifica colonizare la pacienii cu cateter urinar, n special la cei
tratai cu antibiotice cu spectru larg; suprimarea sondei reprezint o msur eficace.
Candiduria persistent conduce ocazional la pielonefrit sau septicemie la pacienii
imunocompromii. De asemenea, n context, candiduria poate fi un semn de candidoz
diseminat.
855
Tratament
n prezena neutropeniei, bacteriuria trebuie tratat chiar i n absena simptomelor.
La pacientul fr neutropenie, tratamentul va fi rezervat episoadelor simptomatice.
Tratamentul de elecie este fluconazol 400 mg/zi, timp de 1-2 sptmni. n cazul
candidozelor non-albicans, se va introduce un alt azol sau amfotericina B.
Caspofungin are eliminare redus pe cale urinar i nu exist o experien privind
acest tratament n infeciile fungice urinare.

INFECIILE MDUVEI HEMATOGENE
Infeciile mduvei osoase sunt consecutive celor sistemice, n special cu M.
tuberculosis, fungi, Salmonella, Listeria sau virusuri ADN. Aplazia medular ce
mimeaz anemia aplastic (sindromul mielodisplazic) este asociat frevent cu infecia
cu parvovirus B19, micobacterii, Hystoplasma i Brucella.

INFECIILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Infeciile sistemului nervos central (SNC) se pot prezenta ca modificri mentale simple,
tulburri de memorie sau convulsii i com. Reacia meningial (meningismul) este
emblema clinic a bolii, dar poate fi absent. Examenul IRM este indicat cnd se
suspicioneaz edemul cerebral, abcesul sau encefalita demielenizant, i n particular
pentru definirea encefalitei virale sau toxoplasmozei cerebrale (arii focale).
Pacienii oncologici prezint o inciden crescut a infeciilor SNC cu patogeni atipici.
Acestea pot surveni fie ca rezultat al imunosupresiei prin malignitate, fie ca urmare a
infeciei SNC (germeni oportuniti) dup chirurgia cranio-facial.
pacienii neutropenici prezint rareori meningit cu germeni Gram negativi (n ciuda
bacteriemiei relativ frecvente cu aceti germeni). Bacteriile care determin uzual
meningita sunt S. pneumoniae i N. meningitidis. Ali ageni etiologici posibili sunt
membri ai familiei Enterobacteriaceae (ex. E. coli, Klebsiella), P. aeruginosa sau
Bacillus subtilis; au fost descrise meningite secundare aspergilozei sau zygomicozei;
la pacienii cu deficite de imunitate mediat celular, L. monocytogenes i C.
neoformans sunt cei mai susceptibili patogeni. Pot aprea meningoencefalite i
meningite determinate de VVZ, HSV, JC (virusul leucoencefalitei progresive
multifocale), CMV, HIV, Clavispora lusitaniae, T. gondii, Strongyloides stercoralis;
abcesele cerebrale sunt cel mai probabil determinate de bacterii aerobe sau anaerobe
(streptococi, stafilococi, Bacteroides), ca extensie a altor infecii (ex. sinuzit, infecii
odontogene). La pacientul imunocompromis, sunt datorate frecvent speciilor de
Candida, Aspergillus, Mucormycosis, N. asteroides sau Toxoplasma (T. gondii poate
produce meningit, encefalit necrozant sau abcese), fiind necesar biopsia
cerebral n momentul drenajului chirurgical;
pacienii cu tulburri mentale sau de contien, sau cu fotofobie, trebuie evaluai
prompt prin examen IRM i puncie lombar;
se va doza glico- i proteinorahia, se vor efectua culturi bacteriene uzuale i
antibiograma, coloraia Gram, citologia LCR. Valoarea leucocitelor n LCR este
>100/mm
3
la 90% dintre pacienii cu meningit bacterian i > 1000/mm
3
la 15-20%
dintre acetia, cu neutrofilie >80-90%; ocazional, n LCR pot predomina limfocitele,
mai ales n neutropenii (25% dintre cei cu meningit cauzat de L. monocytogenes).
856
Tratament
n cazul infeciei cu specii de Listeria, tratamentul de elecie este: ampicilina 2 g I.V.
x 6/zi n asociaie cu gentamicin n doz de ncrcare de 2 mg/kg I.V. urmat de 1.7
mg/kg I.V. x 3/zi. Administrarea unei doze unice de 5 mg/kg este de asemenea
posibil dar eficacitatea acestei abordri nu este suficient probat.
Pentru infecia cu Criptocccus, tratamentul se face cu amfotericin B 0.5-0.7
mg/kg/zi n asociaie cu flucitozin 37.5 mg/kg x 4/zi, 2 sptmni, sau amfotericin
B liposomal 3 mg/kg/zi. Dac starea general se amelioreaz (pacient afebril, culturi
negative pentru Criptococcus) se va schimba regimul cu fluconazol 400 mg/zi.
Encefalita la pacienii cu cancer este mai frecvent determinat de HSV (mai rar de
VVZ, CMV i HHV-6) i trebuie tratat cu acyclovir 10 mg/kg I.V. x 3/zi.
n abcesele cerebrale, pn cnd rezultatele biopsiei i culturilor devin disponibile, se
recomand terapie empiric (ceftazidim+vancomicin+metronidazol+voriconazol).

Profilaxia infeciilor

PREVENIA PRIMAR
Igiena minilor
Este foarte important pentru reducerea riscului infecios. Este obligatorie naintea
examinrii pacienilor, mai ales n condiii de neutropenie.
Izolarea pacienilor
Conceptul de mediu steril cuprinde o serie de condiii care trebuie respectate: camer cu
flux laminar de aer, sterilizarea tuturor obiectelor plasate n aceast camer, echipament
de protecie (masc, mnui) pentru persoanele ce intr n camer, decontaminarea pielii
i a sistemului digestiv, prepararea special a mncrii.
Principalul dezavantaj este costul ridicat al metodei, care este de asemenea destul de
dificil de suportat att pentru pacieni, ct i pentru familie i personalul medical. n
plus, realizarea unui mediu complet steril nu prezint avantaje semnificative,
comparativ cu alte metode de protecie [21].
Evitarea posibilitilor de infecie
Alimentele fructele i legumele proaspete, alimentele negtite sunt frecvent
contaminate cu bacterii Gram negative, n special P. aeruginosa, E. coli i K.
pneumoniae. Dieta gtit scade riscul de infecie pe durata neutropeniei.
Obiectele aparatele de aer condiionat, radiatoarele, capetele de du, florile pot fi
contaminate cu bacterii, dei nu sunt implicate major n provocarea infeciilor. Se va
avea n vedere igiena minilor dup manipularea unor obiecte.
Locul n care se gsete bolnavul incidena infeciilor cu Aspergillus este mai mare
n vecintatea antierelor sau n camerele n care s-au efectuat recent reparaii [22].
Supravegherea evoluiei prin culturi
Nu este indicat de rutin. n cazul localizrilor endemice pentru infecia cu
Aspergilllus, culturile pe medii pentru fungi vor fi efectuate periodic, n vederea
diagnosticului precoce al infeciei.

857
PREVENIA SECUNDAR
Antibiotice
Antibiotice neabsorbabile (cu aciune pe flora intestinal)
Vancomicina oral, gentamicina i nistatin au fost utilizate n ncercarea de a suprima
flora intestinal, reducnd riscul infeciilor cu punct de plecare digestiv. Din pcate,
aceast combinaie de antibiotice este greu suportat de pacieni. Rezistena se dezvolt
precoce, n special la gentamicin. Tratamentul combinat nu scade semnificativ
incidena infeciilor (fapt observat n cadrul studiilor clinice) i nu are efect asupra
bacteriilor provenite din alte regiuni ale organismului [23].
Fluoroquinolone
Quinolonele reduc flora intestinal (Gram pozitiv i negativ) i realizeaz nivele
bactericide plasmatice i tisulare ridicate. Efectele secundare sunt reduse, iar rezistena
la tratament se dezvolt lent (exist ns posibilitatea apariiei bacteriemiei cu
stafilococi rezisteni la meticilin). Utilizarea de rutin a fluoroquinolonelor nu este
recomandat la toi pacienii cu neutropenie, dar poate fi recomandat la cei cu risc
crescut (ex. durat mai mare a neutropeniei); administrarea este contraindicat la copii.
Antifungice
n profilaxia infeciilor cu Candida spp. la pacienii care au primit transplant de mduv
osoas cu celule stem alogenice, se recomand tratamentul profilactic cu fluconazol
(Diflucan
) 400 mg/zi P.O. sau I.V., din ziua efecturii transplantului i pn la

ncetarea terapiei imunosupresoare. Utilizarea fluconazol este grevat de lipsa eficienei
n infeciile cu C. kruseii, unele tipuri de C. glabrata i ali fungi.
Norfloxacin i ciprofloxacin au demonstrat un rol important n reducerea riscului de
infecie (dar nu i a mortalitii) la pacienii neutropenici, avnd o eficacitate cel puin
egal cu cea a trimetoprim-sulfametoxazol n profilaxia episoadelor febrile de etiologie
infecioas. Noile fluoroquinolone au un spectru ce include bacteriile Gram pozitive, dar
experiena clinic a utilizrii lor la pacienii neutropenici este destul de limitat. n
majoritatea centrelor oncologice americane, pacienii la care se anticipeaz apariia
neutropeniei ncep un tratament cu norfloxacin 400 mg x 2/zi, naintea administrrii
ciclurilor de chimioterapie.
Trimetoprim-sulfametoxazol (Biseptol)
Se recomand n profilaxia pacienilor cu risc de apariie a pneumoniei cu P. jirovecii.
Utilizarea sa n profilaxia infeciilor este limitat deoarece induce mielosupresie i
apariia rezistenei bacteriene la tratament [21].
Un alt regim alternativ este: itraconazol 200 mg I.V. x 2/zi, timp de 2 zile, urmat de 200
mg/zi I.V., timp de 12 zile, i ulterior 200 mg x 2/zi P.O.; profilaxia se va continua timp
de 100 zile post-transplant i pn la sistarea tratamentului cu imunosuopresoare.
Utilizarea fluconazol a condus la apariia infeciilor rezistente cu Candida tropicalis,
Candida parasilosis i Candida kruseii.
Profilaxia infeciilor fungice cauzate de Aspergillus nu ntrunete argumentele unor
recomandri specifice standard [2,3,7].
858
Antivirale
Infecia cu virusul herpes simplex (HSV)
Profilaxia contra HSV trebuie considerat la pacienii seropozitivi sau care prezint un
istoric de stomatit herpetic, sau dup chimioterapia nalt imunosupresiv, sau dup
transplantul de mduv osoas. Profilaxia se va iniia odat cu debutul chimioterapiei,
sau naintea transplantului medular, i va fi continuat 100 de zile dup transplant.
Medicaia de elecie este valacyclovir 500 mg/zi P.O. sau acyclovir 250 mg/m
2
(6.25
mg/kg) x 2/zi I.V. sau 400-800 mg x 2-3/zi P.O.
Infecia cu citomegalovirus (CMV)
Reducerea incidenei pneumoniei interstiiale cu CMV (dar nu i a mortalitii la 6 luni)
la pacienii cu transplant de mduv osoas se poate obine prin administrarea de
gancyclovir 5 mg/kg x 2/zi I.V., 5-7 zile nainte de transplant i ulterior o singur dat
pe zi, timp de cel puin 100 de zile dup efectuarea acestuia (pn ce 2 evaluri
consecutive n interval de 1 sptmn ale antigenemiei sunt negative). Infecia cu
CMV poate deveni manifest clinic la 10-15% din pacienii cu transplant la un interval
de 60 de zile de la terminarea profilaxiei cu gancyclovir. Administrarea profilactic de
gancyclovir la pacienii cu culturi pozitive pentru CMV din aspiratul bronho-alveolar la
35 de zile dup transplant, care nu au primit profilaxie cu gancyclovir, reduce att
incidena pneumoniei interstiiale cu CMV ct i rata mortalitii la 180 de zile, dar
utilizarea sa este limitat de mielotoxicitate [24].
Tratamentele alternative includ administrarea de:
foscarnet 90 mg/kg I.V. x 2/zi, timp de 7 zile, urmat de 90 mg/kg/zi;
valgancyclovir 800-900 mg x 2/zi I.V., timp de 7 zile, urmat de 900 mg/zi;
cidofovir 5 mg/kg I.V. sptmnal, timp de 2 sptmni, urmat de 5 mg/kg I.V. la
fiecare 2 sptmni [25].
Acyclovir poate fi utilizat ntr-o msur mai mic i n profilaxia infeciei cu CMV, dei
n acest caz eficacitatea sa este foarte redus [4,7,23].
Medicaia antiparazitar
Pneumocystis jirovecii (carinii)
Profilaxia contra speciilor de Pneumocystis este n general administrat pacienilor cu
limfoame, celor aflai n perioada de 6 luni post-transplant de celule stem i celor cu
istoric de pneumonie cu Pneumocystis [26].
Regimul de elecie este trimetoprim (160 mg)/ sulfametoxazol (800 mg) P.O., 2 tablete
x 2/zi, 3 zile/sptmn,
Tratamentul alternativ include administrarea de:
pentamidin 300 mg/zi aerosoli la fiecare 4 sptmni;
dapson 100 mg/zi (se evit la pacienii cu deficit de G-6-P-dehidrogenaz);
atovaquon 1500 mg/zi.
Strongyloides stercoralis
Pacienilor care locuiesc n teritorii endemice li se vor efectua coproculturi repetate. n
cazul apariiei infeciei, tratamentul se va iniia naintea administrrii de imuno-
supresoare.

859
IMUNIZAREA
Vaccinuri
Vaccinurile cu virus viu atenuat sunt contraindicate la pacienii imunocompromii i au
o eficacitate sczut mpotriva S. pneumoniae i H. influenzae. Se vor administra
naintea nceperii chimioterapiei.
Modificatori ai rspunsului biologic
Poliglobuline
Se administreaz I.V., n doze lunare de 0.1-0.2 g/kg, la pacienii cu leucemie
limfocitar cronic, mielom multiplu sau alte neoplazii. Poliglobulinele reduc ntr-o
oarecare msur incidena infeciilor bacteriene, dar tratamentul este costisitor i trebuie
aplicat pe intervale lungi de timp [27].

Administrarea profilactic de anticorpi monoclonali dirijai mpotriva determinanilor
antigenici ai bacteriilor Gram negative poate reduce incidena infeciilor, dar nu
influeneaz rata mortalitii n studiile clinice.
Imunoglobulina anti-virus varicelo-zosterian (Ig anti-VVZ)
Tratamentul cu Ig anti-VVZ (1 flacon/10 kg greutate corporal, maxim 5 flacoane),
administrat I.M. n primele 96 ore de la expunerea la virus) scade morbiditatea i
mortalitatea la pacienii imunocompromii, seronegativi, expui riscului de infecie cu
VVZ [26].

ALTE MSURI
Cateterele I.V. amplasate n venele periferice vor fi nlocuite la intervale de cel puin 72
ore. La pacienii neutropenici se vor evita termometrizarea rectal, administrarea de
supozitoare sau efectuarea de rutin a tueului rectal.

Bibliografie
1. DaPrada AG, Preti P. Complicazioni infettive. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1013-1064.
2. Segal BH, Walsh J, Gea-Bannacloche JC, et al. Infections in the cancer patients. In: DeVita VT Jr,
Rosenberg S, Hellman SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 2461-2514.
3. Safdar N, Crnich CJ, Maki DG. Infectious complications of cancer therapy. In: Chang AE, Ganz PA,
4. Lange WL. Infectious complications. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
5. Vasiliu L. Infeciile la pacientul oncologic: etiologie, tratament, prevenie. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:949-967.
6. Ito J. Infectious complications. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: Oncology News International 2004:983-1012.
7. Wynne SM, Gea-Bannacloche JC. Infectious complications in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:481-497.
8. Schouten HC. Neutropenia management. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x85-x89.
9. Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med 1999;341:893-900.
860
10. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB et al. The Multinational Association for Supporting Care in
Cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic cancer
patients. J Clin Oncol 2000;18:3038-3051.
11. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic
patients: lessons from EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24(suppl.1):S35-40.
12. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004;
39:S38-S43.
13. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group Ceftazidime combined with a short or
long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with
granulocytopenia. N Engl J Med 1987;317:1692-1698.
14. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin North Am
2001;15:457-482.
15. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines
for the use of antimicrobial agents in neutropenical patients with unexplained fever. J Infect Dis
1990;161:381-396.
16. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.
17. Klastersky J. Fever and neutropenia during intensive chemotherapy. Ann Oncol 1993;4:603-606.
18. Klastersky J, Aoun M. Opportunistic infections in patients with cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):
iv329-iv335.
19. MacArthur RD, Bone RC. Sepsis, SIRS and septic shock. In: Bone threads. Pulmonary and critical care
medicine (vol.3). 4th ed. St. Lake Mosby-Year Book, 1997:1-12.
20. Pizzo P. Considerations for the prevention of infectious complications in patients with cancer. Rev Infect
Dis 1989;11(suppl.7):S1551-811.
21. Mermel LA, Farr BM, Sherety RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related
infections. Clin Infect Dis 2001;32:1249-1272.
22. Pizzo P. Management of fever in patients with cancer and treatment of induced neutropenia. N Engl J
Med 1993;328:1323-1332.
23. Steward WP. Granulocyte- and granulocyte-macrophage colony-stimulating factors. Lancet 1993;
342:153-157.
24. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L. et al. Prevention of cytomegalovirus disease after allogenic bone
marrow transplant by ganciclovir prophylaxis. Ann Intern Med 1993;118:173-178.
25. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus
disease after allogenic bone marrow transplantation. N Engl J Med 1991;325:1601-1607.
26. Beckman SA, Lee ML, Gale RP. Clinical uses of intravenous imunoglobulins. Ann Intern Med 1990;
112:278-292.

861
Nutriia pacienilor cu cancer

Datorit bolii sau terapiei, pacienii cu cancer prezint frecvent tulburri nutriionale
(manifestate prin anorexie, scdere ponderal i a energiei), cu risc crescut de
malnutriie.
Caexia este o manifestare frecvent a neoplaziei, care:
trebuie suspectat la pacientul neoplazic cu scdere ponderal > 5 % din greutatea
premorbid pe o durat de 6 luni;
este cert cnd scderea ponderal este > 10% din greutatea premorbid pe o durat
de 6 luni, sau valoarea albuminei serice este < 3.5 g % [1].
Caexia este un sindrom complex manifest clinic prin scderea progresiv involuntar a
greutii corporale, scderea apetitului i modificri biochimice. Actual se utilizeaz
termenul de sindrom anorexie-caexie (SAC), ns caexia este, dei foarte frecvent, nu
ntotdeauna asociat anorexiei [2].
Efectele clinice ale caexiei sunt:
risc crescut de morbiditate/mortalitate;
scderea toleranei i un rspuns nesatifctor la tratament, comparativ cu pacienii
nutrii normal;
alterarea statusului imun;
creterea costurilor tratamentului;
deces prin complicaii nutriionale (20% dintre pacienii oncologici).
EPIDEMIOLOGIE
Circa 40% din pacienii oncologici dezvolt SAC n cursul tratamentului. Cancerele
sferei ORL (40%), esofagiene (78,9%) i pancreatice sunt cel mai frecvent asociate cu
SAC. Frecvena tulburrilor de nutriie este foarte variabil (20-80% dintre pacienii cu
cancer) i nu este neaprat corelat cu stadiul de evoluie a bolii, dei SAC este mai
frecvent asociat cu stadiile avansate de boal.
FIZIOPATOLOGIE
Mecanismele caexiei neoplazice sunt puin nelese n prezent. Caexia difer de
nfometarea propriu-zis (survine atunci cnd neoplazia genereaz un sindrom
inflamator generalizat), i suplimentarea alimentaiei nu este singura modalitate de a
redresa starea de nutriie a pacientului. Tratamentul nutriional este, din acest motiv, un
principiu de terapie tumoral.
Diagnosticul este sugerat de un istoric de pierdere ponderal substanial, asociat cu
semne clinice obiective de scdere a masei musculare i punerea n eviden a unor
nivele crescute ale proteinelor de faz acut (proteina C reactiv), sintetizate hepatic pe
seama scderii masei proteice (lean body mass, LBM), cu rol n procesul inflamator i
antiinflamator; pacienii prezint un metabolism bazal crescut [3].
SAC este rezultatul unui proces profund distructiv, caracterizat, n ciuda unui aport
energetic i nutriional adecvat, prin:
pierderea masei musculare scheletice;
deteriorarea metabolismului glucidic, lipidic i proteic [4].
862
Nutriia n cancer
Caexia primar
Se datoreaz modificrilor metabolice/ rspunsului inflamator al tumorii, determinate de
efectul direct al citokinelor, altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de
faz acut. Este dificil de tratat sau ameliorat fiind accentuat de procedurile
chirurgicale sau de radioterapie deoarece nu este rezultatul privrii nutritive, ci al:
creterii consumului energetic;
creterii sintezei de proteine de faz acut (prin consumul proteinelor musculare);
creterii proteolizei, lipolizei i turn-over-ului glucozei;
scderea proteinelor musculare, glicogenoliz i creterea corpilor cetonici;
induciei de ctre tumor a unor factori precum cel inductor al lipolizei (PIF) i cel de
mobilizare lipidic (FML);
disfunciei autonome care apare n cancere avansate, determinat de: gastroparez,
sindromul pseudo-obstructiv, diaree i constipaie [6].
Caexia secundar
Este adesea tratabil, deoarece se datoreaz tumorii nsi sau complicaiilor terapeutice.
Factorii agravani sunt: durerea, constipaia, deshidratarea, ocluzia intestinal, disfagia,
anomalii ale gustului (disgeuzie), xerostomia, vrsturile, delirul i infeciile.
ETIOLOGIE
Efectele locale ale terapiilor anticanceroase
SAC este frecvent la pacienii cu cancere ce determin obstrucie mecanic i anorexie,
dar i alterrile metabolice sau terapia asociat contribuie la instalarea caexiei. SAC de
cauz primar este mai puin evident n cancerul esofagian.
Tratamentele chirurgicale interfereaz anatomia normal, ceea ce conduce invariabil
la deteriorarea statusului nutriional.
Radioterapia induce odinofagie, disfagie, disgeuzie, scderea secreiei salivare cu
xerostomie, mucozit sever:
iradierea esofagului toracic disfagie, vrsturi, esofagit, fibroz, stenoz;
iradierea la nivelul abdomenului emez, dureri abdominale, anorexie.
Chimioterapia induce greuri, vrsturi, mucozit (ex. antimetaboliii), anorexie.
Toate aceste efecte locale acute i cronice interfereaz fizic cu consumul de nutrimente.
Disfagia este simptomul cel mai frecvent n cancerele esofagiene, dar survine relativ
tardiv (circa 3-6 luni), deoarece esofagul se destinde uor; n majoritatea cazurilor, este
necesar invazia a cel puin 4 cm din lungimea esofagului.
Ali pacieni prezint: reflux, odinofagie, tuse, reflux alimentar (fistul) asociat cu
teama de a mnca, ceea ce plaseaz pacientul n categoria de risc nutriional crescut la
momentul diagnosticului [7].
Anomaliile metabolice n caexia neoplazic
Carbohidraii
Toate tumorile prezint o afinitate crescut pentru carbohidrai, pe care i utilizeaz
ineficient n glicoliza anaerob i gluconeogenez; restul corpului consum cantiti
foarte reduse de carbohidrai. Fibrele vegetale care stimuleaz peristaltica trebuie
incluse n alimentaie n cantiti suficiente. Produii lor de catabolism (acizii grai cu
catene scurte) sunt foarte importani n nutriia intestinal.
863
Modificrile metabolismului glucidic la pacientul cu cancer pot fi urmtoarele:
stocarea de glicogen;
scderea nivelului sangvin de glucoz;
creterea produciei endogene de glucoz prin gluconeogenez hepatic;
scderea utilizrii musculare a glucozei;
creterea utilizrii tumorale a glucozei, cu creterea produciei de lactat;
rata crescut a recirculrii (turn-over-ului) glucozei (activarea ciclului Cori);
intolerana la glucoz;
rezistena periferic la insulin [8,9].

Lipidele
Deoarece celulele tumorale sunt deficitare n enzime necesare -oxidrii, utilizeaz n
exces lipidele, spre deosebire de restul organismului. n ceea ce privete sistemul imun,
este important raportul acizilor grai 6-3; o modificare a dietei n favoarea acizilor
grai 6 amelioreaz rspunsul imun.
Modificrile metabolismului lipidic sunt urmtoarele:
scderea activitii lipazei lipoproteice;
stocarea lipidelor;
creterea lipolizei;
creterea nivelului trigliceridelor serice;
creterea turn-over-ului glicerolului [9].

Proteinele
Proteoliza este crescut substanial la pacienii cu cancere, determinnd scderea masei
musculare i pierderea proteinelor funcionale. Aminoacidul glutamin, foarte important
n consolidarea rspunsului imun i n integritatea mucoasei intestinale, este sever
deficient. Acest aminoacid este utilizat foarte mult i de ctre tumor; exagerarea
consumului de glutamin poate accelera (teoretic) creterea tumoral.
Modificrile metabolismului proteic la pacientul cu cancer pot fi urmtoarele:
balan de nitrogen negativ;
creterea turn-over-ului proteic general;
scderea ratei de sintez i creterea catabolizrii proteinelor musculare scheletale
creterea ratei de sintez proteic hepatic [9].
Anomalii ale citokinelor
La majoritatea pacienilor cu cancer sunt activate numeroase procese proinflamatorii, cu
eliberarea de citokine tumorale precum: factorul de necroz tumoral (TNF, numit i
caexin), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interferonul gamma (IFN)
factorul inhibitor al leucemiei i altele.
Aceti factori determin perturbri importante ale tuturor metabolismelor: creterea
rezistenei la insulin, a lipolizei, a oxidrii lipidice (pierderea masei adipoase),
creterea circuitului proteic (turn-over) i creterea proteinelor de faz acut. Aceste
alterri metabolice profunde mpiedic refacerea masei proteice n ciuda aportului de
nutrimente cu reducerea speranei de via, ce nu poate fi tratat prin aportul exogen de
nutrimente [6,10].
864
Nutriia n cancer
EVALUARE
Tulburrile nutriionale la pacientul cu cancer se asociaz cu creterea morbiditii i
mortalitii, motiv pentru care investigaiile vor include evaluarea riscului nutriional.

EVALUAREA STRII DE NUTRIIE
Pentru intervenii nutriionale eficace, pacienii cu risc de malnutriie (mai corect
sindromul anorexie-caexie, SAC) trebuie identificai nainte de apariia deficitelor
ireversibile prin modificri de greutate, status funcional, status simptomatic, modificri
de gust i ingestie a alimentelor, modificri biochimice, markeri proteici viscerali [7]

TABEL 14-16. Evaluarea nutriional a pacientului cu cancer

1. Anamnez
- apetit (chestionar sau scal analog vizual/ numeric 0-10)
- mncruri preferate
- modificri de gust
- tulburri de deglutiie
- tulburri de digestie
- scdere ponderal n ultimele 2 luni
- aportul caloric zilnic calculat retrospectiv in ultima sptmn, pe baza de tabele
- istoricul bolii
- factori de prognostic (pot indica riscul apariiei malnutriiei)

2. Examinare clinic
- pierdere muscular (fose temporale scobite, omoplai proemineni, membre subiri)
- deficite nutriionale (koilonichia n anemia feripriv, keiloza in deficitul de acid folic, etc.)

3. Msurtori antropometrice
- nlime
- greutate
- grosimea pliului cutanat (msurat de regul la triceps, la jumtatea distanei umr-cot, la braul
non-dominant)
- azotul din urina pe 24h (evaluarea catabolismului muscular)

4. Teste de imunocompeten (hipersensibilitate ntrziat)
- numrul de limfocite din sngele periferic
- testare cutanat la antigene comune
Perturbarea reaciilor imune nu este specific deficitelor nutriionale i este frecvent observat i la pacienii cu
cancer avansat dar cu o stare de nutriie bun.

5. Biochimie
- albumina seric (marker al strii de nutriie n absena inflamaiei)
- proteina C reactiv (CRP): protein de faz acut i marker al inflamaiei
- transferina seric
- prealbumina
- indicele de creatinin (raportul dintre cantitatea de creatinin eliminat n urina pe 24h de ctre
pacient i cantitatea de creatinin eliminat de un adult normal de aceeai vrst, nlime i sex)

6. Alte analize:
- indici eritrocitari (pentru deficitul de fier)
- glicemie (rezistena la insulin)
- uree, creatinin (status renal)
- teste hepatice (funcie hepatic)

865
Principii de evaluare
Parametrii de risc nutriional const n:
modificarea greutii;
modificarea statusului funcional (starea general);
modificarea simptomatic (anamneza simptomelor nou-survenite);
modificarea constantelor biologice i ale markerilor proteici viscerali.
Mijloacele de identificare a carenelor alimentare sunt:
anamneza i examenul clinic;
evaluarea pierderii ponderale;
interogatoriul alimentar;
bilanul biologic nivele serice de albumin, prealbumin, transferin (pool proteic).
Evaluarea clinic
Evaluarea clinic reprezint cea mai simpl metod de apreciere a statusului nutriional.
Anamneza i examinarea fizic nu trebuie supraevaluate. Anamneza ofer repere-cheie
n aprecierea evalurii nutriionale (ex. gastrectomia parial poate conduce la sindrom
de dumping, diaree sau insuficien de folai, n timp ce pancreatita cronic poate fi
asociat cu steatoree i deficiene n vitaminele hidrosolubile).
Impactul tulburrilor nutriionale
Impactul clinic al tulburrilor nutriionale este semnificativ. Statusul nutriional este
corelat cu: rezecabilitatea chirurgical, rata de rspuns la tratament, creterea tolerrii
acestuia, capacitatea de a termina (completa) secvena terapeutic, perioada de
spitalizare mai scurt i supravieuirea mai lung.
Interveniile terapeutice nutriionale amelioreaz starea de bine a pacientului, scad
morbiditatea i mortalitatea postoperatorie, scad susceptibilitatea postoperatorie la
infecii, amelioreaz statusul imun. Impactul acestora asupra supravieuirii generale a
pacientului cu cancer rmne controversat. Susinerea nutriional aplicat precoce
conduce la ameliorarea statusului de nutriie, inhibarea neoglucogenezei i proteolizei
asociate caexiei, i ca urmare a scderii catabolismului.
Prevenia sau corecia depleiei nutritive la pacienii oncologici cu tulburri nutriionale
severe reduce remarcabil sau poate chiar elimina morbiditatea i mortalitatea asociat
malnutriiei [7].
ELEMENTE PRACTICE DE NUTRIIE
Energia necesar i distribuia nutrimentelor
Alimentaia pacienilor oncologici, calculat la greutatea standard, trebuie s fie
normocaloric (30-40 kcal/kg); aproximativ 30-45% dintre aceste calorii trebuie
asigurate prin carbohidrai (n special fibre vegetale), 18-20% prin aport de proteine,
(preferabil cu un procent crescut de glutamin) i 50% prin grsimi (cu proporie
crescut de acizi grai 3).
n perioada de iniiere a unei terapii oncologice agresive i emetogene (chimio- sau
radioterapie), alimentaia normal sau pe tubul de gastrostom este greu tolerat de
numeroi pacieni, datorit greurilor, vrsturilor sau lezrii directe a tractului gastro-
intestinal. Dac acest gen de tulburri se instaleaz, se va trece la nutriia parenteral,
revenindu-se la nutriia enteral de ndat ce este posibil (sond naso-gastric sau de
gastrostom la pacienii cu speran crescut de a-i relua alimentaia normal).
866
Nutriia n cancer
Componente ale nutriiei enterale (produse existente pe pia) pot fi ulterior introduse n
alimentaia oral ca hran lichid sau butur. n momentul n care pacientul se poate
alimenta normal, se recomand o componen nutritiv asemntoare cu aceea descris
mai sus, dar trebuie acordat atenie aversiunii pacientului fa de anumite alimente i
gusturilor acestuia, care sunt frecvent alterate post-terapeutic (modificarea funciei
receptorilor pentru dulce-amar). Frecvent, se prefer alimentaia n cantiti mici i
repetate, bogat n energie; proteinele animale (n ordinea: ou/lapte carne de
pasre/pete carne de porc/vit) se utilizeaz mai puin dect cele vegetale [8].

TABEL 14-17. Repere de nutriie la pacientul oncologic [10]

Necesiti estimative
Kilocalorii 20 kcal/kg (greutatea actual) la pacienii obezi
25-30 kcal/kg la pacienii sedentari
35 kcal/kg la pacienii hipermetabolici sau n cazurile cu SAC instalat.
Lichide 1 ml/kcal; 35 ml/kg greutate corporal; 1500 ml/m
2
de suprafa corporal

Indicele de mas corporal (body mass index, BMI): Greutatea (kg) / nlimea (m
2
)
BMI = 19-25, la persoanele sntoase
1500 ml/kg pentru primele 20 kg + 25 ml/kg pentru restul greutii corporale
Proteine 1.2 g/kg
! se msoar sptmnal concentraia de uree urinar/24h
0.8 g/kg/zi = consum de referin la pacientul cu insuficien renal nedializat

Un concept fundamental n tratamentul caexiei i anorexiei este acela c masa
muscular este cheia funcionrii activitii zilnice; n consecin, masa proteic (lean
body mass) trebuie meninut pentru a ameliora calitatea vieii. Creterea greutii
corporale este benefic ct vreme se obine prin creterea masei proteice.
Pierderea ponderal progresiv reprezint o parte component a biologiei bolii
canceroase. Terapia nutriional nu poate prelungi supravieuirea n cazul n care
creterea tumoral nu poate fi controlat. Totui, majoritatea pacienilor i familiile
acestora cred c statusul nutriional este esenial n ciuda evoluiei bolii neoplazice,
dar aceast concepie greit (conform creia creterea aportului nutritiv ajut la
combaterea tulburrilor nutriionale) trebuie combtut: creterea consumului caloric
singur nu determin creterea ponderal la pacientul cu caexie neoplazic;
meninerea greutii este un obiectiv mai important dect ctigul ponderal !
Interesul terapeuilor n meninerea statusului nutriional este adesea o component
paliativ, cu impact psihologic, mai ales atunci cnd tratamentul activ al cancerului
nu este aplicabil sau eficient
Administrarea de alimente n cadrul unor mese frecvente, reduse cantitativ dar dense
din punct de vedere energetic, uor de consumat, este cea mai bun opiune la
pacienii care prezint saietate precoce i reducerea apetitului.
Se va acorda prioritate alimentaiei orale; ct vreme absorbia enteral se menine,
aceasta trebuie utilizat. ngrijirea cavitii orale este prioritar.
Se vor selecta pacienii cu component caectizant care ar putea beneficia de nutriia
enteral (NE) i de nutriia parenteral (NP).
867
Obiective:
prevenirea i tratamentul subnutriiei;
ameliorarea subiectiv a calitii vieii;
susinerea administrrii terapiei oncologice active;
creterea efectelor antitumorale i reducerea efectelor adverse ale tratamentului.
Terapia farmacologic
Corticosteroizii
S-a dovedit c steroizii acioneaz pe perioade scurte de timp prin creterea apetitului, a
greutii corporale i a senzaiei de bine, dar sunt n acelai timp ageni catabolizani,
care induc topirea masei musculare, mai ales la pacientul neoplazic, astenic i inactiv.
Dexametazona se poate administra n doz de 4 mg, matinal dup mas, mai ales la
pacienii care necesit ageni antiinflamatori pentru controlul durerii. Efectele
secundare includ: miopatie proximal, retenie de fluide, modificri ale statusului
mental i imunosupresie.
Progestinele
Medroxiprogesteron acetat crete pofta de mncare, starea de bine i greutatea
corporal, i reduce senzaia de epuizare (oboseal), dar favorizeaz mai curnd
creterea esutului adipos dect cea a masei proteice.
Megestrol acetat n doz 400-800 mg/zi (10-20 ml suspensie oral de Megace
, ce
conine 40 mg/ml n ampule de 240 ml) are ca efecte secundare: tromboz venoas,
edem, hipertensiune i hiperglicemie.
Agenii prokinetici
Metoclopramid (Reglan
), 10 mg P.O. naintea meselor, poate reversa anorexia i

saietatea precoce, particular cnd acestea sunt determinate de dismotilitatea tubului
digestiv; este activ i la pacienii cu vrsturi cronice sau constipaie, precum i la
cei sub tratament cu opioizi.
Alte medicaii
Administrarea de delta-hidrocanabinoid se poate ncepe cu doze reduse, care se cresc
progresiv (2.5-7.5 mg dup micul-dejun i prnz); efectele secundare includ:
convulsii, retenie de fluide, somnolen i disociaie (particular la vrstnici).
Antidepresivele pot fi utile n anorexia datorat depresiei (a se vedea capitolul
Tulburri psihiatrice la pacientul cu cancer).
Ali ageni cu activitate semnificativ sunt thalidomid, oxandrolon i, posibil, ghrelin.
Uleiul de pete, hidralazin sulfat, ciproteron acetat, dronabinol, pentoxifilina i
ciproheptadina nu au demonstrat eficacitate n studiile clinice controlate [1,2,7].
Terapiile non-farmacologice
Consilierea pacientului este foarte important, chiar critic n reformularea
conceptului de moarte prin nfometare.
Exerciiile fizice menin masa proteic corporal, mai ales n asociere cu ageni
medicamentoi cum ar fi androgenii.
Creterea aportului nutritiv prin metode artificiale (sonde, stome, nutriie parenteral)
nu se asociaz, n general, cu creterea supravieuirii sau o mai bun calitate a vieii.
868
Nutriia n cancer
Mijloace de intervenie nutriional

SUPLIMENTAREA NUTRIIEI ORALE
Nici un tip de alimentaie nu poate s vindece cancerul sau nu poate opri creterea
tumoral. Acest fapt este valabil i pentru hiperalimentaie sau oricare tip de regim care
ar urmri s nfometeze tumora!
Alimentarea oral a pacientului cu cancer este un deziderat care trebuie meninut.
Reechilibrarea unui pacient care se poate alimenta oral presupune: educarea pacientului
(consilierea), stabilirea unei diete atent supravegheate, administrarea de suplimente
alimentare care ar putea contribui cu circa 30% la creterea ponderal.
Raia alimentar evaluat prin consumul total energetic poate fi calculat la pacientul
non-obez utiliznd greutatea corporal actual:
la pacientul ambulator: 30-35 kcal/kg/zi;
la pacientul imobilizat la pat: 20-25 kcal/kg/zi;
Raia alimentar zilnic se poate atinge n mai multe modaliti:
mbogirea alimentaiei cu produse concentrate:
lapte praf, maionez, smntn, zahr, miere, ou jambon mixat etc.
Schimbarea compoziiei alimentelor:
varietatea alimentelor consumate, prezentarea i gustul acestora;
alimente omogene, neiritante, de bun calitate nutriional i bacteriologic;
aport energetic suficient, fracionat pe tot parcursul zilei.
Utilizarea de produse standardizate de completare a necesarului energetic:
se pot utiliza imediat ce alimentaia oral devine mai redus;
cantiti adaptate n funcie de gust i posibiliti (uzual = 1-4 cutii sau pungi/zi).
Urmtoarele msuri pot fi utile la pacienii care refuz alimentaia:
Se vor administra mici cantiti de alimente de >6 ori/zi, cnd acestea sunt tolerate.
Se vor aranja alimentele ct mai plcut posibil (pe platouri mici, care s arate bine;
nu se vor utiliza platouri mari, cu cantiti mari de mncare la vedere!)
Se vor avea alimentele disponibile imediat ce pacientul are poft de mncare.
Se va pretinde ca pacientul s mnnce ridicat din pat, de preferin ntr-o inut
vestimentar aleas special pentru aceast ocazie.
Se va acorda atenie tratamentului stomatitei, xerostomiei, disgeuziei.
Vitaminele pot fi utilizate, dar nu n exces! Vitamina C este ineficace ca tratament
antitumoral, dar obinuit se poate administra dac nu substituie alte terapii probate ca
active sau dac dozele ingerate nu determin disurie, diaree sau saietate [7].
Tipuri de diet care nu au demonstrat un efect orexigen sau prezint riscuri:
anumite diete strict macrobiotice (ex. Gerson, Peau DArco, Mistletoe, Chaparall);
dietele hipervitaminozice / hipermineralizate (vitamina A > 5.000 UI/zi, vitamina B
6

> 200 mg/zi, vitamina C > 250 mg/zi, vitamina D > 1.600 UI/zi; Fe > 15 mg/zi
dac fierul nu este evident deficitar , Zn > 25 mg/zi sau crom > 200 g/zi) pot altera
excreia renal n cursul chimioterapiei;
orice antioxidant administrat n exces (ex. -caroten) poate crea o stare preoxidativ
sau determin malabsorbia altor antioxidani (vitamina E < 800 UI/zi nu s-a dovedit
duntoare la pacienii fr deficit de vitamina K, netratai cu anticoagulante) [9].

869
NUTRIIA ENTERAL
Nutriia enteral (NE) reprezint calea preferat de alimentare a pacienilor cu tract
gastro-intestinal funcional, dei studiile efectuate pn n prezent nu demonstreaz
avantaje consistente n ceea ce privete tratamentul caexiei la pacienii cu cancer.
Superioritatea nutriiei enterale asupra celei parenterale a fost relevat de numeroase
studii (If the gut works, use it!).
Principalele indicaii sunt cancerele ORL, de esofag, sau tumorile mediastinale,
pacieni care primesc iradiere sau citostatice, cu rspuns obiectiv la tratament, i la
care alimentaia oral se face cu dificultate.
De asemenea, NE poate fi instituit i n scop paliativ, la pacienii care nu primesc
tratament, dar care nu se pot alimenta (tumori de tract digestiv superior), dei
prezint un apetit normal i un status de performan bun.
Modalitile de administrare a NE sunt:
tubaj digestiv (naso-gastric, eso-gastric sau faringo-gastric, naso-duodenal, naso-
jejunal) se utilizeaz tuburi flexibile de silicon/poliuretan, cu cel mai mic diametru
care permite administrarea formulei enterale utilizate (8-12 Fr);
orificiu de stom (gastrostomie, jejunostomie) realizat chirurgical sau endoscopic
indicat n cazul NE pe termen lung.
Avantajele NE sunt:
menine masa de mucoas intestinal;
menine activitatea enzimatic la nivelul vilozitilor;
pstreaz funcia imun a mucoasei intestinale;
pstreaz funcia de barier a mucoasei intestinale;
menine echilibrul mediului bacterian intestinal;
amelioreaz rezultatele dup radioterapie i chimioterapie.
Pentru a fi eficace, nutriia enteral trebuie instaurat ct mai curnd posibil, naintea
nceperii tratamentului oncologic. Chirurgul poate aproba nceperea alimentrii n curs
de 4 ore prin plasarea sondelor de gastro-/jejunostomie.
Plasarea profilactic a sondelor gastro-intestinale:
poate reduce semnificativ nivelul de pierdere ponderal n cursul radioterapiei;
scade numrul de complicaii datorate deshidratrii, pierderii ponderale sau
mucozitei.
Practica curent a demonstrat c nutriia parenteral trebuie instituit numai cnd
nutriia enteral, mai fiziologic, nu poate fi meninut [8].
Indicaiile hiperalimentaiei enterale sunt:
Pacienii cu neoplasme curabile, dar care necesit un tratament agresiv care perturb
temporar tubul digestiv (ex. rezecie intestinal extins).
Pacientul vindecat de neoplasm, dar cu probleme nutriionale reziduale (ex. fistule
entero-cutanate).
Pacientul care necesit aspiraie prelungit postoperatorie pe sond naso-gastric mai
mult de 4-7 zile, sau condiii care necesit excluderea aportului oral.
Pacienii cu malabsorbie sever, vrsturi, obstrucie esofagian de cauze benigne,
disfagie sever care nu se controleaz prin diet.
Pacienii cu diaree sever sau stomatit cronic asociate chimioterapiei, care conduc
la pierdere ponderal [9].
870
Nutriia n cancer
Hiperalimentaia nu este util n urmtoarele condiii:
Deficit de nutriie minim;
Scdere ponderal determinat de progresia cancerului care nu este susceptibil de
rspuns la terapia activ sau;
Tumor agresiv care nu rspunde la terapii (ex. limfoame sau neoplasme bronho-
pulmonare microcelulare);
Hiperalimentaia parenteral nu este recomandat la pacienii care primesc
chimioterapie, deoarece rata complicaiilor (apreciat la 12%) este inacceptabil:
pneumotorax
tromboz
septicemie de cateter [10].
Contraindicaiile NE sunt urmtoarele:
tulburri de motilitate intestinal;
ocluzie mecanic;
hemoragie digestiv superioar;
fistule intestinale;
pancreatit acut;
sindrom de malabsorbie sever;
vrsturi severe sau diaree (administrarea NE poate agrava depleia lichidian).
Gastrostomia
Indicaii
pacieni care necesit NE pe termen lung;
pacieni cu cancere de sfer ORL sau de esofag inoperabile;
pacieni care nu se pot alimenta suficient.
Contraindicaii absolute
endoscopie imposibil.
Contraindicaii relative:
prezena ascitei;
coagulopatii;
infecii intraabdominale.
Opiuni
gastrostomie temporar, realizat intraoperator;
gastrostomie endoscopic percutan (prin insuflare gastric de aer, iluminare
endoscopic transabdominal i introducerea firului ghid prin peretele abdominal).
Jejunostomia
indicat dup interveniile chirurgicale pe abdomenul superior (stomac, pancreas),
dac se anticipeaz o administrare pe termen lung a NE. La aceti pacieni se va face
stomizare de prima intenie, evitndu-se iritaia sau eroziunea nazal produs de un
tub naso-gastric sau naso-duodenal meninut pe o perioad mare de timp;
deoarece majoritatea medicamentelor sunt absorbite n duoden, se evit introducerea
lor pe tubul de jejunostomie [11].

871
NUTRIIA PARENTERAL TOTAL
Nutriia parenteral total (NPT) poate fi benefic la pacienii cu cancer cnd rspunsul
la tratament este favorabil, dar se asociaz cu o morbiditate nutriional crescut, iar
tractul gastro-intestinal nu este disponibil pentru suportul nutriional.
Utilizarea NPT trebuie limitat doar la pacienii cu malnutriie sever sau la cei care,
postchirurgical, trebuie s evite ingestia oral pe o perioad mai mare de 10 zile. NPT
trebuie s precead sau s fie concomitent cu terapia antineoplazic.
NPT nu influeneaz boala i nu reverseaz complet sindromul caectic, dar poate
ameliora scderea ponderal i preveni pierderea tisular [12].
NPT poate contribui, n fazele preterminale ale bolii, la diminuarea tensiunilor familiale,
survenite datorit evidentei deshidratri i dezechilibrelor electrolitice.
Datele actuale indic c NPT amelioreaz calitatea vieii i statusul funcional numai la
anumii pacieni cu stri preterminale. Riscurile i beneficiile suportului nutritiv
parenteral trebuie individualizate i evaluate i n funcie de dorinele pacientului i ale
familiei.
n principiu, NPT este indicat n cazurile n care nu se poate administra NE (nu aduce
beneficii la pacienii la care NE este posibil):
la pacienii cu malnutriie sever care nu necesit sau nu pot efectua intervenia
chirurgical imediat, sau care rspund la CHT;
la pacienii cu stare de nutriie bun, dar cu complicaii gastro-intestinale
postoperatorii (ocluzie intestinal sau ileus, care poate persista timp de cteva
sptmni dup interveniile pentru cancer gastric sau pancreatic);
pacieni cu toxicitate gastro-intestinal marcat datorat tratamentului, care mpiedic
alimentarea (NPT trebuie nceput nainte sau concomitent cu CHT), fiind principalul
impediment n calea refacerii statusului nutriional i a restaurrii statusului de
performan;
pacieni cu tumori intratabile, dar la care se estimeaz c evoluia natural a bolii
permite o perioad de activitate (aproape) normal i meninerea unei bune caliti a
vieii (supravieuire> 6-12 luni);
pacieni cu cancere rapid progresive, ce nu rspund la tratament;
pacieni n faza terminal fr indicaie de tratament antitumoral [13].
Indicaii speciale ale NPT:
Fistulele entero-cutanate creterea ratei de nchidere a fistulei;
Insuficiena hepatic post-CHT ameliorarea encefalopatiei;
Insuficiena renal post-chirurgie/ CHT;
Enterita acut dup CHT sau RT (mucozita, enterocolita prelungit);
Sindromul de intestin scurt (deficit de nutrieni, demineralizare osoas, infecii de
cateter) alimentaie oral cu triptofan.
Contraindicaiile NPT:
pacieni cu stare de nutriie bun sau malnutriie uoar, aflai sub tratament
chirurgical, radio- sau chimioterapic;
pacieni cu boal progresiv, care nu rspund la tratament;
pacieni n faz terminal, fr indicaie de tratament oncologic activ.
872
Nutriia n cancer
Rezultate
NPT administrat postoperator nu reduce rata complicaiilor si mortalitatea. Brennan et
al. au demonstrat c NPT administrat imediat postoperator la pacienii cu cancer de
pancreas poate avea efecte toxice (abces abdominal, peritonita, ocluzie intestinal); se
prefer jejunostomia.
NPT administrat pre- i perioperator scade rata complicaiilor la pacienii cu
malnutriie sever i moderat. Fan et al. au artat c NPT administrat preoperator (7
zile) la pacienii supui hepatectomiei pentru carcinom hepatocelular scade rata
complicaiilor infecioase i a necesarului diuretic. Rezultatele nu pot fi extrapolate
totui pentru toate localizrile neoplazice.
NPT amelioreaz supravieuirea fr semne majore de boal i supravieuirea general
la pacienii ce vor supui transplantului de mduv osoas [14].
n general, pentru a direciona procesul decizional pot fi utilizate cteva principii care se
bazeaz pe dorina pacientului, familiei i participarea terapeuilor:
Cnd susinerea nutriional devine o opiune medical, primul element de decizie
este reprezentat de dorina expres a pacientului, actual sau formulat anterior.
Decizia de a utiliza susinerea nutriional trebuie s ia n calcul beneficiile, dar i
efectele neplcute pentru fiecare pacient n parte.
Terapia nutriional trebuie oprit imediat ce apare un sindrom consumptiv, sau
efectele secundare depesc beneficiile.
Dei nutriia poate preveni deshidratarea i malnutriia, nu exist date care s susin
eficacitatea sa n asigurarea confortului prin calmarea senzaiilor subiective de sete
sau foame [9].

n concluzie, iniierea i continuarea susinerii nutriionale la pacienii cu cancer
reprezint o modalitate de abord raional. Beneficiile poteniale vor fi apreciate n
funcie de creterea tumoral, i vor fi fixate obiective realiste de ngrijire care s
urmreasc n primul rnd calitatea vieii. Dei pacientul este arbitrul final, familia i
medicul terapeut trebuie s participe i s comunice n cursul procesului decizional
terapeutic.
Dei susinerea nutriional i-a demonstrat importana n susinerea pacienilor cu cauze
benigne de scdere ponderal, rmne neclar dac alimentaia pacienilor cu cancer
reduce morbiditatea i mortalitatea asociat terapiei. Mai multe studii sunt necesare
pentru a defini rolul nutriiei la pacientul cu cancer.

Bibliografie
1. Schmieder A. Nutrition in cancer patients. In: Preiss J, Dornoff W, Hagmann FG, eds. Oncology Pocket
Guide. Munchen: W Zuckschwerdt Publishers Ltd, 2000:270-271.
2. Talukdar R, Bruera E. Cachexia. In: Abeloff MD, Armitaje JO, eds. Clinical oncology, 3rd ed. New
York: Churchill Livingstone, 2005;749-758.
3. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Inst 1997;89:1763-1771.
4. Larrea J, Vega S, Martinez T, et al. The nutritional status and immunological situation of cancer patients.
Nutr Hosp. 1992;7:178-184.
5. Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, et al. Characterization of a cancer cachectic factor. Nature 1996;
379:739.
6. Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. The role of cytokines in cancer cachexia. Med Res Rev 1999;19:223.
7. Stanley SJ, Frankenfield D, Souba WW. Nutritional support. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:2649-2661.
873
8. MacDonald N, Easson AM, Mazurak V, et al. Understanding and managing cancer cachexia. JACS
2003;197:144.
13. Vasiliu L. Probleme de nutriie la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds. Terapia cancerului:
principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:1054-1065.
9. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
10. Dobbin M. Malnutrition in oncology patients. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:543-546.
11. Societatea Romn de Nutriie Enteral i Parenteral (ROSPEN). Recomandrile ROSPEN privind
practica nutriiei clinice la pacienii aduli. 1a ediie. AKE - Arbeitsgemeinschaft Klinische Ernahrung,
2005:27-59.
12. Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:125-129.
14. Miron L. Probleme de nutriie la pacientul cu cancer. In: Bdulescu Fl, ed. A cincea Conferin naional
de oncologie medical: Actualiti n diagnosticul i tratamentul neoplaziilor maligne. Craiova: Editura
Craiova Medical 2006:37-45.

874
Urgene oncologice obstructive
Urgene oncologice

Urgena oncologic este o condiie acut determinat de cancer sau de tratamentul su,
necesitnd intervenie rapid pentru a preveni decesul sau instalarea unor disfuncii
severe permanente.
Pacienii cu cancer care se prezint cu urgene acute trebuie abordai similar cu cei cu
alte boli non-oncologice. nainte de a stabili un plan terapeutic adecvat se vor preciza
stadializarea i rspunsul la tratamentul actual, prognosticul general, dorinele
pacientului i familiei.
Prima evaluare a pacientului trebuie s fie rapid i trebuie s includ simptomele
subiective principale, anamneza, funciile vitale i examenul fizic general, esenial
pentru majoritatea pacienilor cu cancer cu urgene acute.
n funcie de tabloul clinic, urgena poate fi datorat tumorii primare, adenopatiilor,
metastazelor, tratamentului sau poate fi datorat unei noi condiii noi sau agravrii uneia
preexistente, fr relaie cu cancerul.
Urgenele oncologice ar putea fi clasificate n:
urgene obstructive sau structurale, datorate tumorilor nlocuitoare de spaiu;
urgene datorate problemelor metabolice sau hormonale;
urgene secundare tratamentului oncologic.

Urgene oncologice structurale i obstructive
SINDROMUL DE COMPRESIUNE DE VEN CAV SUPERIOAR
Sindromul de compresiune de cav superioar (SCCS) apare odat ce tumora comprim
vena cav superioar (VCS) n traseul su prin mediastinul superior. VCS este un vas
mare cu perei subiri, localizat n dreapta liniei mediane, lng ganglionii limfatici i
anterior de bronhia primar dreapt, fiind responsabil de drenajul venos al capului,
gtului i braelor.
Obstrucia venoas poate fi datorat compresiei, invaziei, trombozei sau fibrozei venei
cave. Ca rezultat, apare o cretere a presiunii venoase centrale i apariia circulaiei
colaterale frecvent cu derivaie prin sistemul venei azygos. Dei SCCS este considerat o
urgen clasic, este rareori una care pune imediat viaa n pericol; urgena poate deveni
real prin inducerea unei creteri a presiunii intracraniene, cu edem cerebral.
Tumorile maligne primare (cancerele bronho-pulmonare, limfoamele i tumorile
mediastinale) i metastatice (sn, testicul etc.) sunt responsabile de > 80% din toate
cazurile de SCCS. Pn la 3-15% din cancerele bronho-pulmonare (n particular cele cu
histologie small-cell i epidermoid) vor evolua cu SCCS; limfoamele maligne, n
special cele non-Hodgkin, reprezint a doua cauz ca frecven, n timp ce alte tumori
primare mediastinale (timoame, tumori germinale) reprezint < 25% din toate SCCS.
Cauzele non-maligne ale SCCV sunt deosebit de rare i includ: gua plonjant,
sarcoidoza, tuberculoza, fibroza mediastinal post-iradiere sau idiopatic; o cauz cu
frecven n cretere la pacientul oncologic este utilizarea pe scar tot mai larg a
cateterelor venoase centrale [1].

875
Diagnostic
Se stabilete clinic, relativ uor; n stadiile iniiale, SCCS poate fi confundat cu
insuficiena cardiac (caracteristica de difereniere fiind absena pulsaiilor jugularelor i
absena tahicardiei i a galopului).
Simptomele sugestive pentru SCCS constau n edemul progresiv al gtului urmat de
edemul facial i al braului. Dispneea nu este o trstur clinic dac nu este asociat
cu compresiune traheal i stridor. Examenul obiectiv este sugestiv: edemul capului,
gtului i toracelui (edem n pelerin), turgescena jugularelor externe i venelor
superficiale, ectazii venoase superficiale pe faa anterioar a toracelui.
Radiografia toracic standard indic prezena tumorii sau a adenopatiilor paratraheale
drepte. Uneori, semnele radiografice sunt discrete, dar prezena opacifierii
paratraheale drepte este totdeauna prezent.
Alte proceduri care pot fi utilizate n diagnostic sunt: bronhoscopia, toracotomia
minim sau toracoscopia, venografia, examenul CT i IRM [2].
Tratament
SCCS este privit n general ca o urgen oncologic i reclam un tratament imediat.
Dac diagnosticul de certitudine nu poate fi stabilit imediat, tratamentul activ se poate
amna pn la efectuarea unei bronhoscopii sau mediastinoscopii (contraindicate n
situaia unui risc crescut de sngerare). Amnarea este chiar indicat la pacienii tineri
nefumtori, la care sunt suspectate i alte etiologii.
Iniial, pacienii cu SCCS pot fi tratai simptomatic cu:
oxigenoterapie pentru dispnee;
furosemid 20-40 mg I.V. pentru a reduce edemul;
dexametazon 16 mg/zi I.V./P.O.:
beneficiul dexametazonei nu este clar stabilit, iar n cazul limfoamelor are un efect
probabil limfocitic.
Odat diagnosticul stabilit, pacientul trebuie tratat cu intenie paliativ, prin:
radioterapie (mai ales dac afeciunea primar este un cancer bronho-pulmonar non-
microcelular);
chimioterapie (dac se presupune c tumora mediastinal este un limfom sau tumor
germinal).
Radioterapia
Radioterapia extern (RTE) este un tratament eficace i bine tolerat n majoritatea
SCCS, cu ameliorarea simptomelor n decurs de cteva sptmni n 70-90% din cazuri.
RTE este terapia standard n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM)
cu SCCS. Dozele rezonabile variaz ntre 20 Gy/5fracii (1 sptmn) i 40 Gy/20
fracii (4 sptmni); n general SCCS este iradiat de urgen cu 12 Gy/3 fracii, chiar
fr a avea un diagnostic histologic, pentru a obine rapid paliaia simptomelor.
Totui, cnd un pacient nou diagnosticat cu CBPNM se prezint cu SCCS, se ncepe
secvena terapeutic cu chimioterapia; RTE se va administra ns prompt dac nu exist
un rspuns obiectiv.
n cancerul bronho-pulmonar microcelular (CBPM), RTE se asociaz (de obicei
secvenial) cu chimioterapia.
876
Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) este indicat de elecie n SCCS determinat de tumori
chimiosensibile: CBPM, tumori germinale, limfoame maligne. De asemenea, trebuie s
reprezinte primum movens la pacienii tineri, nefumtori, cu SCCS de etiologie
neprecizat nc. Poate fi utilizat ca tratament unic sau n asociere cu RT.
Protocolul BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) este recomandat n faa suspiciunii
nalte de tumor germinal (mai ales la sexul masculin), iar protocolul CHOP
(ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) la pacienii cu limfom mediastinal.
Dup prima cur, la acetia este de ateptat un rspuns imediat i n acest caz se poate
continua cu 1-2 cicluri de CHT, pentru ca apoi s se introduc RTE.
Aceeai atitudine, de a ncepe secvena terapeutic cu CHT, se poate adopta la pacienii
suspeci de CBPM; n acest caz poate fi administrat protocolul EP (etoposid, cisplatin)
sau CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin).
Dup primele 3 cicluri de CHT se reevalueaz cazul. Dac s-a obinut un rspuns
obiectiv sau clinic, se va administra acelai protocol pentru alte 3 cicluri. n caz de boal
stabil sau de progresie, se va utiliza un alt protocol chimioterapic i/sau RTE.
Majoritatea pacienilor vor prezenta un rspuns semnificativ, cu dispariia tuturor
manifestrilor clinice de SCCS n decurs de 1 sau 2 sptmni.
n CBPNM se vor nregistra rspunsuri n 60% din cazuri dup CHT i/sau RTE, dar
19% dintre pacienii tratai pentru SCCS vor prezenta recidive.
O alt atitudine recomandat este administrarea n urgen de cisplatin 50 mg/m
2
,
urmat imediat de iniierea RTE [3].
Corticosteroizii
Se obinuiete s se administreze doze mari de corticosteroizi (dexametazona 16 mg/zi
sau hidrocortizon 100-500 mg/zi I.V. urmat de doze reduse la fiecare 6-8h), dar
deoarece mecanismul lor de aciune este neclar (reducerea inflamaiei i stridorului?),
nu se cunoate dac administrarea lor este neaprat necesar.
Diureticele
Administrarea diureticelor NU este obligatorie. Se prefer diureticele de ans
(furosemid) n funcie de funcia renal.

Pot exista pacieni ce nu prezint ameliorarea simptomatologiei dup tratament. Acesta
se poate datora urmtoarelor situaii: absena rspunsului tumoral, prezena unei stricturi
permanente sau instalarea trombozei de ven cav. n prezena acesteia din urm,
tratamentul trombolitic i alte procedee complexe trebuie rezervate numai pacienilor cu
un prognostic favorabil [4].

Bibliografie
1. Costovici CN, Bdulescu F. Superior vena cava syndrome. In: Kosimidis PA, eds. European Society of
Medical Oncology - Handbook of oncologic emergencies. Londra: Taylor and Francies, 2005:18-24.
2. Laskin J, Cmelak AJ, Roberts J, et al. Superior vena cava syndrome. In: Abeloff MD, ed. Clinical
3. Yahalom J. Superior vena cava syndrome Oncology emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:2273-2280.
4. Miron L. Urgenele oncologice Sindromul de cav superioar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005: 985- 988.
877
SINDROMUL DE COMPRESIUNE MEDULAR
Sindromul de compresiune medular (SCM) este o adevrat urgen oncologic, i
survine la 1-5% din pacienii cu cancere sistemice, atunci cnd tumora primar sau
metastazele determin un efect de mas sau compresiune spinal cu deficit neurologic.
Temporizarea terapiei poate conduce la instalarea unei paralizii ireversibile, pierderea
funciilor intestinale i ale vezicii urinare.
Compresiunea medular se datoreaz n special metastazelor extradurale (95%) care
invadeaz coloana vertebral. Localizarea cea mai frecvent este toracic (70%), urmat
de cea lombosacrat (20%) i cervical (10%); ntre 10-40% din cazuri sunt multifocale.
Implicarea primar a spaiilor epidurale este mai puin frecvent. Dei compresiunea
medular apare ntr-o varietate foarte larg de neoplazii, cele mai frecvent implicate
sunt cancerul de sn, prostat, plmn, metastazele cu punct de plecare neprecizat,
neoplasmul renal, limfomul, mielomul i melanomul [1].
Diagnostic
Primul pas n diagnosticul paraclinic al unei compresiuni medulare l constituie istoricul
i examenul neurologic.
Semne precoce: peste 90% din pacieni se prezint cu durere localizat la nivelul
coloanei sau al orificiilor radiculare. Durerea este de obicei secundar implicrii
osoase, precede cu sptmni-luni apariia simptomelor neurologice, i este
accentuat de micare, ntinderea n pat, tuse, strnut, ncordarea muchilor.
Semne intermediare: n lipsa tratamentului apare de regul astenia accentuat,
precedat sau nsoit de tulburri senzoriale.
Semne tardive: sunt reprezentate de tulburri de mers, retenie de urin, constipaie.
Dup apariia acestor simptome, compresiunea medular progreseaz de obicei rapid,
determinnd, n lipsa tratamentului, paralizie ireversibil n cteva ore-zile.
Examenul fizic poate evidenia localizarea durerii la nivelul vertebrei implicate sau al
teritoriului de distribuie a nervului implicat, senzaia de consisten sczut la palparea
sau percuia splinei de la nivelul metastazei, astenie muscular, spasticitate, reflexe
osteo-tendinoase anormale, tulburri senzoriale. Tulburrile senzoriale se produc n
teritoriul situat n aval de nivelul compresiunii medulare. Alte semne clinice sunt: glob
vezical palpabil, volum mare de urin rezidual postmicional, tonus rectal redus [2].
Investigaiile imagistice utile sunt:
Radiografia vertebral mai mult de 66% din pacienii cu compresiune medular
prezint anomalii osoase pe radiografiile convenionale, care const n eroziuni sau
dispariii ale pediculilor osoi, colapsul parial sau complet al corpilor vertebrali,
prezena de mase paraspinale de esut moale. O radiografie normal nu exclude
prezena metastazelor.
Examenul standard pentru diagnosticul i localizarea compresiunii medulare este
imagistica n rezonan magnetic (IRM). Diagnosticul diferenial cu abcesele
epidurale se face folosind un contrast special cu gadoliniu, captat de esuturile
inflamate care delimiteaz graniele anatomice. Un semnal anormal, fr prezena
spaiului corespunztor discului intervertebral, sugereaz posibilitatea unei infecii.
IRM este de asemenea eficient n evaluarea compresiunii medulare toracice.
Dac IRM nu este disponibil, diagnosticul i localizarea se poate face cu ajutorul
unui examen CT i a mielografiei [3].
878
Prognostic
Rezultatul tratamentului este corelat cu gradul de deficit neurologic constatat anterior
terapiei. Aproape toi pacienii fr deficite motorii tratai fie prin radioterapie singur,
fie prin laminectomie urmat de radioterapie postoperatorie, rmn ambulatori dup
tratament, n timp ce doar aproximativ 10% dintre cei cu membre inferioare paralizate
sunt capabili s se mai deplaseze dup tratament [4].
Tratament
Obiectivele tratamentului sunt recuperarea i meninerea funciilor neurologice normale,
controlul local al tumorii, stabilizarea coloanei vertebrale, controlul durerii i evitarea
complicaiilor.
Alegerea tratamentului depinde de starea pacientului n momentul diagnosticului, de
posibilitatea obinerii diagnosticului histologic, de evoluia clinic a bolii, tipul de
neoplazie, localizarea la nivelul coloanei vertebrale, stabilitatea coloanei i tratamentul
anterior.
Corticosteroizii
Administrarea de dexametazon I.V. (regimul clasic: doz de ncrcare 8-10 mg,
ulterior 4 mg x 4/zi) va fi iniiat imediat dac istoricul pacientului sau examenul
neurologic sugereaz prezena compresiunii medulare.
Dozele mari de dexametazon (doz de ncrcare 100 mg, apoi 16 mg x 4/zi) pot
produce o ameliorare rapid a durerii sau a funciilor neurologice, cu un oarecare
avantaj fa de dozele reduse n termenii controlului durerii, funciei vezicii urinare i ai
statusului ambulator al pacientului, dar cu riscul apariiei efectelor secundare comune
steroizilor.
Radioterapia
Radioterapia (RT) este n prezent tratamentul iniial standard pentru majoritatea
pacienilor cu compresiune medular. Rezultatele tratamentului depind att de
radiosensibilitatea tumorii, ct i de statusul pacientului nainte ca RT s fie nceput.
Cmpul de iradiere va cuprinde zona compresiunii epidurale (determinat prin IRM, CT
sau mielografie) plus nc dou corpuri vertebrale deasupra i dedesubt. De cte ori este
posibil, n cmp vor fi incluse toate anomaliile osoase observate pe radiografie,
inndu-se cont de tratamentele anterioare.
Doza optim i tipul de fracionare al schemei nu au fost nc determinate. Regimul de
iradiere ales va trebui s ia n considerare factori cum ar fi mrimea cmpului i
radiotolerana esuturilor normale. Cmpurile reduse primesc doze de 20-30 Gy n 1-2
sptmni; cmpurile mai mari necesit iradieri prelungite, de pn la 40 Gy n 4
sptmni, pentru reducerea efectelor secundare.
Suplimentarea RT este o opiune terapeutic cnd nu exist alte alternative eficace. Se
pot administra doze de 20 Gy n 2 sptmni. Pacientul trebuie avertizat asupra riscului
crescut de mielopatie postiradiere. Mai mult dect att, vor fi reiradiai numai acei
pacieni care au prezentat un rspuns durabil la RT iniial. Pacienii refractari, sau cei
care au recidivat n mai puin de 3 luni nu vor rspunde, cu cea mai mare probabilitate,
nici la terapiile ulterioare.
Consultul ortopedic sau neurologic trebuie efectuat precoce n suspiciunea diagnostic
de sindrom de compresiune spinal.
879
Chirurgia
Toi pacienii simptomatici cu SCM trebuie luai n considerare pentru o intervenie
neurochirurgical de decompresiune n primele 24h de la debutul simptomelor,
indiferent de stabilitatea spinal. Indicaiile acestei intervenii paliative sunt:
compresie spinal prin fragmente osoase;
etiologie necunoscut a SCM (biopsia tisular este necesar), cnd deteriorarea
neurologic este rapid;
tumor neresponsiv la RT.
Pacienii cu compresiune medular care necesit confirmare histologic, care reclam
stabilizare vertebral, care au efectuat RT anterioar la nivelul compresiunii, sau care
prezint progresia compresiunii medulare n ciuda tratamentului optim cu steroizi i RT,
beneficiaz de urmtoarele opiuni:
n tumorile situate anterior fa de canalul medular, cu afectarea unei singure
vertebre, fr prezena metastazelor viscerale: rezecia corpului vertebral afectat,
decompresie anterioar, plombaj cu metilmetacrilat sau stabilizare mecanic;
laminectomie simpl n tumorile localizate posterior de canalul medular (conduce
deseori la instabilitatea spinal).
Indicaia de intervenie chirurgical este formulat de regul la pacienii cu cancere
relativ radiorezistente i cu deficite neurologice severe (disfuncii intestinale sau ale
vezicii urinare). Din nefericire, majoritatea pacienilor n aceast situaie nu sunt
candidai pentru o intervenie chirurgical agresiv. La acetia este indicat RT, chiar
dac se tie c efectul su n recuperarea deficitelor neurologice este limitat [5].
Chirurgia de citoreducie iniial, urmat de RT i eventual CHT, determin rezultate
mai bune dect RT singur. Pacienii cu tratament asociat prezint un control mai bun al
durerii, menin controlul vezicii urinare, i necesit doze mai mici de corticosteroizi.
Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) poate fi un tratament de prim linie eficient n compresiunea
medular la pacieni selecionai, cu tumori metastatice chimiosensibile. CHT poate fi
asociat cu alte modaliti de tratament, cum ar fi RT, sau poate fi folosit ca o
alternativ n cazul contraindicaiilor altor metode de tratament. Alegerea citostaticelor
i a protocoalelor de chimioterapie depinde de tipul neoplaziei [6].
CHT intratecal joac un rol important n tratamentul meningitei carcinomatoase
secundare limfoamelor sau leucemiilor.
Complicaii
Datorit morbiditii asociate SCM, calitatea vieii pacienilor poate fi dramatic alterat,
n special cnd se instaleaz paraplegia. Prognosticul depinde de neoplazia de baz i de
complicaiile datorate imobilizrii i altor probleme medicale.

Bibliografie
1. Lopez GA. Spinal cord compression. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology -
Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:44-48.
2. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott
3. Miron L. Urgenele oncologice: Sindromul de compresiune medular. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:988-990.
4. Baehring JM. Spinal cord compression. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2287-2292.
880
5. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Spinal cord compression Oncologic emergencies and
paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed.
New York: CMP Oncology, 2004:966-970.
6. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J,
Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott
7. Cervantes A, Chirivella I. Oncological emergencies. Ann Oncol 2005;15(suppl.4):iv299-iv306.

BOALA TROMBOEMBOLIC
Tromboza asociat cancerului este recunoscut ca o cauz frecvent de mortalitate i
morbiditate la pacienii cu boal malign.
Boala tromboembolic (BTE), cunoscut i sub termenul de tromboembolism venos
(TEV) include un spectru larg de manifestri, de la cea mai frecvent tromboza
venoas acut (TVA) la cele mai severe tromboza venoas profund (TVP) i
embolia pulmonar (EP). Circa 20% din toate episoadele venoase tromboembolice
survin n relaie cu boala malign, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de
tromboembolism venos. Incidena TVP i EP la pacienii cu cancer este de 10-15%, iar
BTE reprezint a doua cauz de deces la aceti pacieni. Mai mult, posibilitatea unui
diagnostic de cancer este crescut n primii doi ani dup un prim episod de TEV [1].
Etiologie
Riscul crescut de tromboz este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu
efect procoagulant, responsabil pentru declanarea cascadei de coagulare extrinsec.
Riscul cel mai crescut de BTE este asociat cu tumorile cerebrale, ovariene, pancreatice,
prostatice, pulmonare i renale, fiind relativ sczut n neoplasmele de vezic urinar,
sn, cap i gt (sfer ORL). Factorii de risc asociai cu BTE pot fi clasificai ca [2]:
endogeni:
Activitatea procoagulant tumoral (esut tumoral, factori tisulari);
Rspunsul inflamator (factorul de necroz tumoral, TNF; interleukina 1, IL-1);
Anomalii de coagulare (trombocitoz, activare plachetar, creterea nivelului de
fibrinogen, activarea coagulrii).
extrinseci:
Agenii citotoxici, thalidomid, terapia hormonal (tamoxifen, medroxiprogesteron),
factorii de cretere hematopoietici (risc de TVP n 2-30%);
Radioterapia (risc de TVP 3-8%);
Staza venoas (compresia extrinsec, mobilitate redus, spitalizare ndelungat);
Traumatismul venos sau arterial (cateterele) (risc de TVP 10-50%, risc de EP 1-15%);
Interveniile chirurgicale prelungite.
Numeroi ageni citostatici determin frecvent flebit chimic i TVA: mecloretamin,
antracicline, nitrozuree, mitomicin C, 5-fluorouracil, dacarbazin, epipodofilotoxine.
L-asparaginaza inhib sinteza proteic, inclusiv a factorilor de coagulare, ceea ce poate
determina fie hemoragie, fie tromboz; pacienii cu tulburri ale hemostazei prezint un
risc crescut particular de tromboz dup tratamentul cu L-asparaginaz, deoarece
aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III). Tamoxifen este asociat cu
evenimente tromboembolice, acest efect fiind amplificat prin asocierea cu agenii
citostatici. Estrogenii cresc riscul de tromboembolism datorit scderii nivelului de
protein S i creterii factorilor de coagulare. SCCS este aproape ntotdeauna asociat cu
tromboza n sistemul venos toraco-cefalic i al membrelor superioare [3].
881
Diagnostic
Pacienii cu cancer sunt considerai iniial n grupa de risc mediu pentru BTE. Evaluarea
i tratamentul BTE depind de starea general a pacientului i de scopul general al
ngrijirii.
Pentru unii pacieni sunt adecvate confirmarea diagnosticului i tratamentul cu
anticoagulante (nu i dac pacientul este n stadiul terminal al bolii).
Tromboza venoas acut
Diagnosticul de tromboz venoas acut (TVA) numai pe baza edemului moale, a
membrului cald i cianozei nu este corect, deoarece TVA pot fi relativ asimptomatice
sau pot imita obstrucia limfatic sau compresiunea extrinsec a vaselor mari de ctre
tumor sau adenopatiile pelvine/axilare.
Dac starea general este bun i sperana de via este crescut, se recomand
investigaii precum venografia (standard de diagnostic, dar poate crete riscul de
tromboz) i testele de screening (ecografia n mod B util doar n detectarea TVA
proximale, pletismografia, reografia cu reflexie uoar). Dac testele de screening
sunt negative (dup repetarea la o sptmn), TVA este exclus; dac sunt pozitive,
se recomand o venografie pentru verificarea diagnosticului [5].
Riscul de EP dup TVA este redus, numai 20% din trombozele venoase progreseaz
spre tromboz proximal.
Tromboza venoas profund
Pe baza evalurii clinice (anamnez, examen fizic), pacienii ambulatori pot fi mprii
n urmtoarele grupe de risc pentru TVP [3]:
risc minim (scor < 0, probabilitate 5% de TVP);
risc mediu (scor 1-3, probabilitate 33% de TVP);
risc crescut (scor > 3, probabilitate 85% de TVP).

TABEL 14-18. Evaluarea clinic a trombozei venoase profunde

Caracteristic* Scor
Cancer activ / tratament oncologic 1
Paralizie, parez, sau imobilizare recent a extremitilor inferioare 1
Imobilizare la pat prelungit > 3 zile sau chirurgie major n ultimele 4 sptmni 1
Induraie localizat pe traseul de distribuie a sistemului venos profund 1
Edem al ntregului membru inferior 1
Edemul gambei la 10 cm sub tuberozitatea tibial (> 3 cm fa de piciorul asimptomatic) 1
Prezena venelor superficiale colaterale (non-varicoase) 1
Diagnostic alternativ susceptibil sau mai probabil dect cel de tromboz venoas profund 2

*la pacienii cu simptome la ambele membre inferioare, se va evalua membrul cel mai simptomatic [4]

Msurarea nivelului plasmatic al D-dimerilor are numai un rol orientativ la pacienii
cu cancer. n cazurile de negativitate se exclude un eveniment trombotic, ns nu se
pot formula concluzii doar pe baza acestor nivele.
Venografia de contrast este nc considerat ca test de referin pentru diagnosticul
TVP, dar numeroasele dezavantaje ale acestei tehnici i limiteaz indicaiile la
pacienii cu suspiciune ecografic crescut, dar cu examen echo-Doppler negativ.
882
Embolismul pulmonar
Individual, examinarea clinic i radiografia simpl, testele simple de laborator nu sunt
sensibile i nici specifice pentru diagnosticul de embolism pulmonar (EP). Totui,
combinarea acestor date permite o evaluare mai precis a probabilitii de EP [3]:
Istoric i factori de risc: istoric familial sau personal de tromboz venoas sau
pulmonar, insuficien venoas la membrele inferioare, varice, traumatisme recente
sau chirurgie (<1 lun), imobilizare recent, accident cerebral, bronhopneumopatie
cronic obstructiv, cancer, insuficien cardiac, ischemie cardiac, sarcin sau
perioad postpartum, utilizare de estrogeni (contraceptive, terapie de substituie),
tamoxifen, thalidomid.
Examen clinic: dispnee, durere toracic / n membrul inferior, tuse recent iritativ,
hemoptizie; semne vitale alterate (frecven respiratorie, tensiune arterial).
Radiografia toracic: pleurezie, atelectazie n band, ascensionarea diafragmului
(pareza nervului frenic).
Gaze sangvine: PaO
2
, PaCO
2
, diferena PaO
2
alveolo-arteriolare, pH.
ECG: aspect S Q , hemibloc drept, alte semne de insuficien ventricular dreapt.
n cazul suspiciunii de EP, se va cuta o eventual TVP asociat (examen eco-Doppler);
trebuie exclus fibrilaia atrial n asociere cu hipertiroidismul (ECG, ecocardiografie).
Scopul tratamentului BTE la pacientul cu cancer urmrete s reduc riscul de
tromboz fatal sau de sngerare i s creasc calitatea vieii.
n caz de tromboz la nivelul membrelor, se suprim cateterul periferic / central, se
prescriu antiinflamatorii non-steroidiene (AINS) i se indic poziionarea adecvat
cu/fr compresie controlat (ciorap elastic, Tubigrip
) pentru diminuarea semnelor

de hipertensiune venoas i reducerea incidenei sindromului post-trombotic [3].
I III
Diagnosticul poate fi precizat prin radiografie toracic, examen CT sau angiografie
pulmonar. Msurarea D-dimerilor plasmatici are numai un rol informativ, iar testele de
perfuzie/ventilaie (V/Q) trebuie analizate strict n contextul rezultatelor fals-pozitive
frecvent asociate cancerului.
EP este clasificat ca masiv n cazurile care se prezint cu hipotensiune sau oc,
insuficien respiratorie acut, insuficien cardiac dreapt acut sau obstrucie de ven
pulmonar (demonstrat angiografic sau scintigrafic la > 50% din cazuri), avnd un
prognostic nefavorabil [6].
Principii de tratament
Principiile terapiei trombozei asociate neoplaziei includ:
Se va iniia tratamentul neoplaziei primare.
Pacienii cu neoplasm sunt adesea rezisteni la terapia antitrombotic i prezint un
risc crescut de sngerare ceea ce face dificil administrarea terapiei anticoagulante.
Utilizarea terapiei anticoagulante este n general contraindicat la pacienii cu
metastaze la nivelul SNC.
Tumorile voluminoase, mai ales cele cu necroz central sau cu localizare
mediastinal/pleural reprezint o contraindicaie relativ la terapia anticoagulant.
Decizia de a trata BTE la pacientul cu cancer poate fi dificil: trebuie evaluate
riscurile terapiei fa de beneficiile preconizate; sperana de via a pacientului,
terapia concomitent i tipul de neoplazie pot influena decizia terapeutic.
883
Terapia anticoagulant
Heparinele sunt glicozaminoglicani cu aciune plasmatic i celular. Heparinele clasice
(nefracionate) i corespondenii cu greutate molecular (GM) redus ai acestora
poteneaz activitatea antitrombinei III (AT-III), inhibnd factorii X i II ai coagulrii, i
elibereaz un factor tisular inhibitor eficace n prevenirea EP fatal i a TVP.
Heparina clasic
Se administreaz pe cale intravenoas (I.V.), n bolus sau n perfuzie continu, sau
subcutanat (S.C.) (nu intramuscular!):
n general, pe calea I.V. se administreaz iniial 10.000 UI heparin sodic n bolus,
urmat de 5.000-10.000 UI la fiecare 4-6 ore; la copii se administreaz iniial 100
UI/kg, apoi 50-100 UI/kg la fiecare 4-6 ore. n perfuzie se administreaz iniial
5.000-10.000 UI heparin sodic, urmat de 1.000 UI/h cu debit constant.
Pentru prevenia TE postoperator se administreaz 5.000 UI heparin calcic S.C.
Tratamentul cu heparin nefracionat necesit monitorizarea unor constante, precum
timpul de coagulare (TC) Lee-White, ce trebuie meninut la valori de 2-3 x limita
superioar a normalului (LSN), sau timpul de recalcificare Howell, ale crui valori
trebuie s rmn de 2-2.5 x LSN; timpul parial de tromboplastin activat (aPTT) i
timpul de trombin (TT) trebuie meninute la valori de 2, i respectiv 2-3 x LSN.
n general, pentru tratamentul iniial al accidentului tromboembolic acut se prefer
heparina sodic I.V.(ajustarea dozelor se face mai uor). Se ncepe cu doze de 5.000 UI
(70 UI/kg) n bolus, apoi perfuzie continu cu 1.000-1.200 UI (15 UI/kg). Se va evalua
aPTT dup 1h de la administrarea n bolus a heparinei, pentru a verifica dac pacientul
este heparinizabil (nu este deficient n AT-III), apoi la 6h de la debutul terapiei i la
fiecare 6h dup orice schimbare a dozei de heparin. Unii pacieni oncologici sunt
refractari la heparin, ceea ce reflect nivelele reduse de AT-III, datorate consumului
sau sintezei reduse (ex. L-asparaginaza este asociat cu nivele reduse de AT-III).
Heparinele cu GM mic (HGMM)
Se administreaz S.C. n tratamentul tromboembolismului acut sau cronic.
HGMM sunt preferate ca terapie cronic, caz n care administrarea se face la 12h
(12.000 UI x 2/zi) iar monitorizarea aPTT se va face numai sptmnal. Dalteparina
(Fragmin
) este singura HGMM care se administreaz o dat pe zi, n doz de 5.000 UI

(200 UI/kg).
HGMM prezint o eficacitate i o siguran crescut fa de cea a heparinelor
nefracionate administrate I.V., fiind preferate att ca tratament ct i n prevenia BTE.
Heparina utilizat i schema de administrare trebuie aleas individualizat de ctre
medic. Monitorizarea nivelului factorului anti-X i aPTT se recomand numai n cazul
tratamentului cu HGMM la pacieni cu disfuncii hepatice.
La pacienii care au primit heparin nefracionat I.V., se va continua cu HGMM la 1/2
din doza pe ultimele 24h (ex. doza de 1.000 UI/h I.V. este echivalent cu 12.000 UI
S.C. x 2/zi). Dac terapia a fost iniiat cu HGMM pe cale S.C., doza iniial este de
7.500-10.000 UI x 2/zi; aPTT trebuie verificat la 6 ore dup a treia doz de heparin,
trebuind s se menin (similar cu heparina I.V.) de 1.5-2 x LSN.
Calea S.C. este mai puin recomandat cnd se trateaz evenimente acute deoarece
debutul efectului este mai lent (dup 2-3 ore) iar ajustarea dozelor este mai dificil [1].
884
Dup primul episod de TVA, terapia anticoagulant se administreaz, n general, pentru
2-3 luni sau ca terapie pe termen lung n caz de recidive. Totui, datorit strii de
hipercoagulabilitate asociat multor neoplazii, terapia pe termen lung se recomand
frecvent chiar dup primul episod de BTE [7].
Warfarina (anti-vitamina K)
Este adesea tratamentul cronic de elecie al evenimentelor tromboembolice asociate cu
boala malign. Totui, utilizarea sa este adesea complicat datorit efectelor secundare
ale CHT (emez, trombopenie), interaciunilor medicamentoase, riscului de sngerare i
recidiv, monitorizrii laborioase. Un risc important dup utilizarea warfarinei este
dezvoltarea purpurei fulminans la pacienii cu sindrom de coagulare diseminat (CID).
Monitorizarea timpului de protrombin (TP) Quick sau a International Normalized
Ratio (INR) nu este necesar n timpul administrrii de doze reduse de warfarin.
Tratamentul empiric cu warfarin (1 mg/zi) scade riscul de tromboz, fr a induce un
risc de hemoragie suplimentar.
Riscul de sngerare n terapia pe termen lung cu warfarin este crescut la pacienii cu
cancer avansat. Utilizarea HGMM n doz unic zilnic ofer o metod mai stabil i
mai sigur de anticoagulare; la pacienii cu risc crescut, sigurana crete prin
njumtirea dozei i administrarea sa n 2 prize zilnice.
Agenii antiagregani plachetari
Aspirina sau ali AINS i dipiridamol au nregistrat grade diferite de succes n prevenia
evenimentelor tromboembolice la pacienii cu neoplazii. Trebuie ns manifestat
precauie n administrarea acestor medicaii deoarece, frecvent, pacienii sunt
trombocitopenici dup CHT i riscul de sngerare este crescut. Paracetamol poate afecta
metabolizarea warfarinei, conducnd la o cretere a aPTT n urmtoarele 12-48 ore.
Terapia fibrinolitic
Este contraindicat relativ la pacienii cu boal neoplazic sistemic.
Terapia antitrombotic (tromboliza)
Sindromul de compresiune de cav superioar secundar trombilor vasculari ar putea fi
tratat prin terapie trombolitic, dar aceasta nu este necesar n majoritatea cazurilor.
Trombii prezeni > 7 zile sunt puin sensibili la tromboliz. Nu se administreaz terapia
trombolitic la pacienii cu hemoragii tumorale.
Dup terapia trombolitic este recomandat terapia anticoagulant cu heparin (mai ales
la pacienii purttori de catetere), care va fi iniiat dup atingerea unui nivel de
fibrinogen >1 g/l i unui aPTT < 2 n urma administrrii de streptokinaz/ urokinaz,
sau imediat dup perfuzia cu activator de plasminogen tisular recombinant (rtPA).
La pacienii cu trombi secundari ctre vena cav superioar datorai tumorii nu se
recomand tratamentul trombolitic, dar se pot utiliza anticoagulante, iniial heparin i
ulterior warfarin, pentru a preveni progresia acestora.

TABEL 14-19. Protocoale de tromboliz

Streptokinaz 250000 UI I.V. (bolus 20-30), apoi 100000 UI I.V. (perfuzie 24h)
Urokinaz 4400 UI/kg I.V. (bolus > 10), apoi 4400 UI/kg/h I.V. (perfuzie 12h)
rtPA 100 mg I.V. (perfuzie 2h)

885
Tratamentul trombozei venoase profunde
n prezena trombozei venoase profunde (TVP) i absena suspiciunii de embolism
pulmonar sau tromboz profund sever (phlegmatia alba dolens, phlegmatia caerulea
dolens), tratamentul va fi iniiat n ambulator. n toate celelalte cazuri, pacientul trebuie
spitalizat.
Tratamentul iniial al TVP const n administrarea I.V. de HGMM, urmat de terapia
oral cu antagoniti de vitamin K pentru a menine INR la valori de 2.0-3.0. Pacienii
tratai la domiciliu vor efectua administrri S.C. i vor fi supravegheai cu atenie.
HGMM determin reducerea numrului de recidive al tromboembolismului venos,
ncetinirea progresiei trombusului, reducerea sngerrilor majore, scderea mortalitii
n cursul primelor 3 luni.
Valorile trombocitelor trebuie supravegheate de dou ori pe sptmn n cursul
tratamentului cu heparin datorit riscului de trombocitopenie indus medicamentos.
Terapia cu cumarine va fi iniiat concomitent, n ziua 1. Dup 4-5 zile i cnd INR este
mai mare de 2.0 timp de 2 zile consecutiv, terapia cu heparin va fi ntrerupt.
Dei durata optim a tratamentului anticoagulant la pacienii cu cancer activ rmne
necunoscut, acesta trebuie continuat cel puin 6 luni, iar dup unele opinii, pe termen
nedefinit.
Pacienii cu cancer care primesc antagoniti de vitamina K (ex. warfarina) pentru
profilaxia secundar a BTE prezint, comparativ cu pacienii fr cancer, un risc de 3
ori mai crescut de recidiv, i de 2 ori mai mare de sngerri.
Tratamentul embolismului pulmonar
Heparina nefracionat sau HGMM pot fi utilizate ca terapie de prim linie n
embolismul pulmonar (EP); nu exist indicaii de utilizare a HGMM n tratamentul EP
masiv.
Heparina nefracionat va fi administrat iniial n bolus I.V. de 5.000 UI, apoi n
perfuzie (1.250 UI/h) cu dozare adaptat n funcie de aPTT. n cazurile de rezisten la
heparin sau de cretere spontan a aPTT se recomand adaptarea dozelor la nivelul
factorului anti-Xa (valori-int de 0.4-0.7 UI/ml). Valorile trombocitelor se vor verifica
de 2 ori pe sptmn n cursul tratamentului.
La pacienii cu catetere venoase centrale, profilaxia cu HGMM sau derivai cumarinici
nu este indicat, deoarece nu reduce riscul de tromboz. Totui, administrarea
profilactic poate fi eficient la pacienii cu trombofilie sau cu TVP.
Administrarea de cumarinice va fi iniiat n ziua 1, i va continua ca i n cazul TVP,
cu verificarea regulat a INR. Similar, durata optim a terapiei nu este cunoscut [8].

n concluzie, prin numeroasele interaciuni existente ntre cancer i sistemul hemostatic,
tromboembolismul venos reprezint o complicaie frecvent i serioas a neoplaziilor (a
doua de deces la pacientul cu cancer), datorat inclusiv terapiei antineoplazice, fiind
considerat totodat un factor de prognostic negativ independent.
Terapia anticoagulant va fi iniiat profilactic la pacientul oncologic cu factori de risc
prezeni.
Administrarea HGMM ca tratament al evenimentelor tromboembolice la pacienii cu
cancer prezint mai multe avantaje, inclusiv n inhibarea creterii tumorale, constituind
tratamentul preferenial al pacienilor cu TVP i EP [3].
886
Factorii de coagulare susin dezvoltarea cancerului, i este cert c pacienii cu terapie
anticoagulant eficace prezint beneficii substaniale de supravieuire. Durata optim a
tratamentului anticoagulant la pacienii cu cancer activ, precum i efectele
antineoplazice ale acestuia trebuie precizate ns de studii ulterioare. Dozele i durata
administrrii anticoagulantelor trebuie individualizate; riscul de recidiv a trombozei va
fi contrapus, la fiecare pacient, riscului de hemoragie.

Bibliografie
1. Dotsenko O, Kakkar AK. Thrombosis and cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x81-x84.
7. Sallah S, Wan JY, Nguwyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of
frecquency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87:575-579.
2. Pinedo H. Cancer and coagulation. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Tratament (ICACT)
Abstract book, Paris 2007:95-96.
3. Jacot W, Pujol JL. Thromboembolic events. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical
Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:8-17.
4. Kakkar AJ, Levine M, Pinedo HM et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from frontline
survey. Oncologist 2003;8:381-388.
5. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;
351(9109):1077- 1080.
6. Horton J. Venous thrombotic events in cancer: the bottom line. Cancer Control 2005;12(suppl.1):31-37.
8. Prandoni P, Picciolini A, Giorami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica
1999;84:437-445.

887
Urgene oncologice metabolice sau hormonale

Incidena tulburrilor biochimice n bolile maligne este de 10-20%. Cancerele care
prezint cel mai frecvent astfel de sindroame (20-40%) sunt cancerul de sn, cancerul
bronho-pulmonar epidermoid i cancerele genito-urinare. Sindroamele biochimice sunt
rare n cancerul de prostat, cell pulmonar microcelular, gastric i colo-rectal.
HIPERCALCEMIA
888
La pacienii fr evidene imagistice de afectare osoas, patogenia hipercalcemiei pare
s fie secundar mediatorilor umorali (ex. peptidul similar hormonului paratiroidian,
PTH-like), unor citokine cu activitate osteolitic potent desemnai sub numele de
factori activatori ai osteoclastelor (FAO) i/sau unor prostaglandine.
Dac pacientul prezint hipoalbuminemie, concentraia plasmatic a calciului total poate
da impresia fals de normalitate. Exist mai multe metode de corecie a cantitii de
calciu n funcie de nivelul hipoalbuminemiei, aparinnd diferitelor laboratoare. De
exemplu, formula utilizat de ctre Oxford Radcliffe Hospital Trust este:
Calciul corectat [mmoli/l] = calciul msurat + 0.22 x (42 albumina [g/l])
Hipercalcemia, definit drept creterea concentraiei serice a calciului ionizat peste
limitele normale, este cea mai frecvent perturbare metabolic la pacienii cu cancer,
putnd surveni n asociere cu metastazele osoase, dar i n absena oricrei afectri
directe; trebuie difereniat de creterea nivelelor de calciu seric prin hiperparatiroidism.
Neoplaziile cel mai frecvente asociate cu hipercalcemie sunt cancerul mamar (50%),
bronho-pulmonar, renal i hemopatiile maligne (15%), care determin afectare osoas
difuz, dei ntr-un numr redus de cazuri (10%) nu exist dovada acesteia [1].

DIAGNOSTIC
Severitatea simptomelor nu este corelat ntotdeauna cu gradul de hipercalcemie.
Uneori, creteri reduse pot determina apariia simptomelor i invers.
Principalele simptome n hipercalcemia uoar (pacient ambulator) sunt oboseala,
letargia, apatia, slbiciunea, anorexia, constipaia, rareori poliuria i polidipsia.
Hipercalcemia sever se caracterizeaz prin grea, vrsturi, ileus (determin de
obicei deshidratare i colaps cardio-vascular), delir, ameeal, com. Simptomele
severe se pot instala rapid, fr existena unui prodrom n antecedente.
Hipercalcemia foarte sever (Ca
2+
> 4 mmoli/l) este n general letal fr tratament,
datorit insuficienei renale acute i aritmiilor cardiace. Uneori sunt prezente semne
i simptome neurologice (sindromul de neuron motor superior, scotomul, ataxia,
modificrile de dispoziie, ce pot mima simptomele clinice ale metastazelor
cerebrale), disfagia pentru solide i lichide, sau precipitarea/exacerbarea durerii.
Hipercalcemia poate fi asociat cu prezena unui cancer ocult. Diagnosticul este stabilit
pe baza simptomelor clinice i confirmat prin analizele de snge, dar trebuie fcut
diagnosticul diferenial cu hipervitaminoza D sau cu sindromul lapte-alcaline.
Hipercalcemia malign coexist cu o stare de alcaloz metabolic hipocloremic
(concentraia plasmatic a Cl
< 98 mmoli [mEq]/l), n timp de hiperparatiroidismul

primar este nsoit de acidoz hipercloremic (Cl
> 103 mmoli [mEq]/l), ca urmare a

afectrii resorbiei renale a bicarbonatului [3].
Urgene oncologice metabolice
Tratament
Nu se va trata niciodat o complicaie potenial letal la un pacient muribund!
Indicaiile de tratament pentru corectarea calcemiei se stabilesc n urmtoarele situaii:
prezena unor simptome atribuite hipercalcemiei;
dorina pacientului de a i se administra o terapie I.V. i de a i se face teste de snge.
Rehidratarea
Rehidratarea i restaurarea volumului intravascular reprezint cel mai important pas
iniial n terapia hipercalcemiei.
Dup restaurarea adecvat a volumului intravascular, se poate recurge la diureza forat.
Astfel, perfuzia I.V. de soluie salin determin o scdere semnificativ a resorbiei
tubulare (competitive cu sodiul) a calciului. Datorit cantitilor mari de soluie salin
necesare pentru corecia hipercalcemiei, este recomandabil a se monitoriza continuu
presiunea venoas central.
Administrarea de soluie salin normal (NaCl 0.9%) 250-500 ml/h, asociat cu
administrarea de furosemid 20-80 mg I.V. la fiecare 2-4 ore, rezult ntr-o diurez
calcic semnificativ i o scdere moderat a calciului seric la majoritatea pacienilor,
ns necesit dotare pentru urgene medicale i nu sunt indicate n tratamentul paliativ.
Acest tip de terapie necesit monitorizarea strict a statusului cardio-pulmonar pentru a
prentmpina suprancrcarea lichidian; supravegherea electroliilor este necesar
pentru evitarea pierderilor de sodiu, potasiu, magneziu i ap.
Datorit unei absorbii intestinale slabe, bisfosfonaii se administreaz iniial pe cale I.V.
Tratamentul cu bisfosfonai este prezentat i n capitolul Metastazele osoase.
concentraia plasmatic de calciu corectat > 2.8 mmoli/l;
primul episod de hipercalcemie / reapariia dup o perioad mai lung;
n cazul n care se consider c tratamentul va determina efectele scontate, pe baza
rezultatelor obinute la tratamentul primei crize;
Supravieuirea medie la pacieni cu cancer avansat, dup corectarea hipercalcemiei, a
fost de 5 sptmni, cu variaii de la 3-4 zile pn la mai mult de 1 an.
Tratamentul are un efect important asupra delirului, strii de confuzie mental, setei,
poliuriei i constipaiei, i mai puin manifest pe starea general, oboseal, anorexie [2].
Rehidratarea trebuie efectuat cu ser fiziologic cu suplimentare de potasiu 3-6 l/24h,
timp de 48 ore, urmat de administrarea unei cantiti de 2-3 l/24 ore pn la
normalizare. Administrarea de ser fiziologic are un efect benefic n hipercalcemie, prin
mbuntirea ratei de filtrare glomerular i stimularea eliminrii urinare, sodiu-
mediate, a calciului. Soluia salin administrat singur va reduce concentraia
plasmatic de calciu cu 0.2-0.4 mmoli/l.
Diureza salin
n unele cazuri, perfuzia de soluie salin cu un ritm de 125-150 ml/h i asocierea de
furosemid 40-80 mg I.V. x 1-2/zi poate reduce calciul seric pn la instalarea efectului
altor terapii menite s inhibe resorbia osoas.
Bisfosfonaii
Bisfosfonaii reprezint un grup de medicamente care inhib activitatea osteoclastic (i
n consecin resorbia osoas), ns nu i resorbia de calciu la nivelul tubilor renali,
mediat prin intermediul proteinelor de tip PTH-like.
889
Principalele tipuri de bisfosfonai sunt:
Etidronat se administreaz iniial 7.5 mg/kg/zi I.V., timp de 3 zile, apoi zilnic P.O.;
tratamentul iniial P.O. este ineficient. Efectul se produce n < 2 zile, cu un maxim la
4-6 zile de tratament, i o durat de 10-12 zile. Restaureaz nivelul normal al
calcemiei n doar 15-40% din cazuri, mai ales prin inhibarea osteoclastelor.
Clodronat se administreaz I.V./P.O., n doza iniial de 1.500 mg/zi, sau 300-600
mg/zi, timp de 5 zile, i ulterior P.O. Efectul apare n mai puin de 2 zile, cu un
maxim dup 3-5 zile i o durat total de 10-15 zile. Acioneaz prin inhibarea
osteoclastelor i restabilete normocalcemia n 40-80% din cazuri.
Pamidronat se administreaz I.V., n doz iniial de 30-60 mg, repetat la fiecare
3-4 sptmni. Dac dup o sptmn de tratament rspunsul este foarte slab, se vor
administra 60-90 mg. Tratamentul P.O. iniial este eficient, dar efectele secundare
gastro-intestinale ar fi prea mari. Efectul se instaleaz n < 3 zile, cu maximul dup 5-
7 zile. Acioneaz att prin inhibarea osteoclastelor, ct i prin stimularea
osteoblastelor, i restabilete nivelul normocalcemic n 70-90% din cazuri (mult mai
eficient dect etidronat i clodronat), pe o durat de 18 zile>.
Doza administrat se stabilete n funcie de nivelul calciului plasmatic:
Ca
2+
< 3 mmoli/l 30 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, n > 30 minute;
Ca
2+
= 3-3.5 mmoli/l 60 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, n > 60 minute;
Ca
2+
> 3.5 mmoli/l 90 mg perfuzie I.V. cu 500 ml ser fiziologic, n > 90 minute.
Medicaie Doza
Acidul zoledronic este un bisfosfonat de generaia a III-a cu eficacitate crescut,
mai ales pe metastazele cu caracter osteoplastic din cancerele de prostat. Se
administreaz de 4 mg I.V. (perfuzie 15). Trebuie supravegheat funcia renal; nu
se recomand la pacieni cu insuficien renal sever (creatininemie > 400 mmol/l
sau > 4.5 mg/dl). Poate normaliza nivelul calciului seric n 87-88% din cazuri, iar
durata rspunsului de 32-43 de zile.
Acidul ibandronic la majoritatea pacienilor cu hipercalcemie sever (calcemie
corectat cu albumina > 3 mmoli/l sau > 12 mg/dl) este adecvat o doz unic de 4
mg, n timp ce la cei cu hipercalcemie redus/moderat, doza eficace este de 2 mg. n
majoritatea cazurilor, calcemia poate fi readus la valori normale n 7 zile.

TABEL 14-20. Medicaia cu bisfosfonai n hipercalcemia de cauz neoplazic

Pamidronat (Aredia
) 30-60 mg I.V. (perfuzie 2h)*

Ca
2+
12-13.5 mg/dl 60-90 mg I.V. la 4-24h*
Clodronat (Clastoban
, Bonefos
)1.6 g I.V. (perfuzie lent)

Etidronat (Etidronat
) 7.5 mg/kg/zi I.V., 3 zile* sau

20 mg/kg P.O., 30 zile
Zoledronat (Zometa
) 4 mg I.V. (perfuzie 15-30)*

Ibandronat (Bondronat
) 4 mg I.V. (perfuzie 1h)*

*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Pamidronat i acidul zoledronic sunt de obicei bine tolerate, fr efecte secundare
severe. Se poate consemna ocazional febr moderat (1C peste normal) i tranzitorie
(prin eliberarea de citokine din osteoclaste), durere, tumefacie, eritem, induraie la locul
injectrii (20% din cazui); se pot observa hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnezemia
(15% din cazuri). Se vor utiliza cu pruden la pacienii cu deficiene ale funciei renale.
890
Mitramicina (plicamicina)
Corecia rapid a hipercalcemiei se poate obine i prin administrarea unei doze reduse
de mitramicin (citostatic, inhibitor potenial al osteoclastelor), care scade concentraia
calciului plasmatic n 6-48 ore. Este eficient la mai mult de 80% din pacieni, cu o
durat a rspunsului de 3-7 zile, i se poate administra n asociere cu bisfosfonaii.
Se administreaz o doz iniial de 25 g/kg (aproximativ 1.5 mg), printr-o perfuzie I.V.
cu durat de 2 ore sau o injecie I.V. lent. Se repet administrarea la 48 ore, pn la o
doz total < 150 g/kg (< 10 mg), n prima sptmn. Dozele mai mari sau intervalele
mai scurte de administrare cresc riscul toxic hepatic i renal, posibilitatea apariiei unei
diateze hemoragice i trombocitopenia. n caz de insuficien renal, doza iniial se va
reduce la 15 g/kg (1 mg), iar doza total administrat n prima sptmn va fi <100
g/kg (< 7 mg). Mitramicina nu va fi utilizat la pacieni cu supresie medular sau cu
tendin la sngerri de cauz neexplicat.
Calcitonina
Calcitonina de somon are un efect de scdere rapid (2-4h) a calciului plasmatic, prin
inhibarea activitii osteoclastelor, dar i reabsorbia tubular renal a calciului, i se
administreaz de regul mpreun cu bisfosfonaii (efect mai rapid). Se administreaz
I.M., S.C. sau intrarectal, cu aceeai eficien de obicei 4 UI/kg x 2/zi; dac rspunsul
nu este satisfctor, dup 1-2 zile se va crete doza la 8 UI/kg x 2/zi, i eventual x 4/zi.
Efectul maxim se obine la o doz zilnic de 100 UI, i dureaz 2-3 zile. Dozele mai
crescute de calcitonin sunt mai puin eficiente, datorit supresiei exprimrii de
receptori la nivelul membranei osteoclastelor. Dei iniial majoritatea pacienilor
rspund la tratament, fenomenul de tahifilaxie se va dezvolta rapid. Recidiva poate fi
ntrziat cu 6-9 zile prin utilizarea concomitent a corticosteroizilor, dar pe termen mai
lung, combinaia nu este la fel de eficient ca asocierea mitramicinei cu bisfosfonai.
Fosfatul
Fosfatul inhib, de asemenea, activitatea osteoclastelor. Administrarea I.V. de fosfat
neutru 2-3 g/zi este eficient i are o aciune rapid (minute). Restabilete calcemia
normal la 1/3 dintre pacieni, durata de aciune fiind de 2-3 zile. Complexele insolubile
fosfat-calciu se depoziteaz n oase i n esuturile moi. Poate determina hipotensiune i
insuficien renal acut, n special n cazul hiperfosfatemiei i a disfunciilor renale
preexistente. Insuficiena renal cu concentraie de fosfat >5 mg/dl este o contraindicaie
de administrare. Efectele adverse (greaa i diareea) limiteaz doza administrat.
Corticosteroizii
Mecanismele implicate n scderea nivelului calciului seric de ctre corticosteroizi sunt
multiple, principalul fiind inhibarea resorbiei osoase. Doze mari de hidrocortizon (sau
echivalentele sale), de 250-500 mg I.V. la 8 ore, pot fi eficace n tratamentul
hipercalcemiei asociate cu limfoproliferrile maligne, precum limfoamele non-Hodgkin
i mielomul multiplu. Totui, efectul de scdere a calciului seric este lent. Terapia de
meninere trebuie efectuat cu prednison 10-30 mg/zi P.O. n afara situaiilor
menionate, corticosteroizii nu sunt recomandai n tratamentul hipercalcemiei de cauz
malign datorit rspunsului foarte slab, dar sunt utilizabili ca adjuvani ai calcitoninei
administrate S.C. Dac alte tratamente mai eficiente nu sunt disponibile, la pacienii cu
cancer mamar, renal, mielom malign, leucemie sau limfom se va administra prednisolon
60 mg/zi (doz unic) sau dexametazon 8 mg/zi; dozele mai mici nu sunt eficiente.
891
Octreotid
Acest analog de somatostatin este utilizat cu succes n tratamentul hipercalcemiei
asociate cu tumorile neuroendocrine, rezistent la alte tratamente.
Nitratul de galiu (Ganite
)
n doze de 100-200 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 5 zile), inhib direct osteoclastele i
crete calciul osos, fr a produce efecte citotoxice pe celulele osoase; restaureaz
normocalcemia la 75-85% dintre pacieni (n special cei non-oligurici, care nu rspund
la pamidronat), cu debutul aciunii la 24-48 ore.
Inhibitorii prostaglandinici
AINS inhib ciclooxigenaza i blocheaz sinteza de prostaglandine. Inhibitorii de
prostaglandine sunt eficace n rarele cazuri de metastaze de cancer renal i carcinom
epidermoid bronho-pulmonar, indometacin 50 mg x 3/zi fiind unul din cei mai poteni.
Acidul acetilsalicilic (aspirina) 1 g x 3/zi poate fi eficace n anumite cazuri.
Hemodializa
Trebuie preconizat n asociere cu alte tratamente hipocalcemiante la pacieni cu valori
ale calciului seric de 18-20 mg/dl i/sau care prezint simptome neurologice dar sunt
stabili hemodinamic [5].

Modalitatea practic de abordare a hipercalcemiei moderate/ severe [4]:
rehidratare cu ser fiziologic
administrarea de bisfosfonai (pamidronat sau acid zoledronic)
continuarea diurezei saline (ser fiziologic 0.9% + furosemid)

Bibliografie
1. Olsen M, Finley JP. Hypercalcemia. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
Williams & Wilkins, 2005:509- 511.
3. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
4. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hypercalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
evidence-based approach. Springer, New York 2006: 1315- 1317.
5. Rotery S, Van Belle S. Hypercalcemia. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology
Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies 2005:68-75.
SINDROMUL DE LIZ TUMORAL
Sindromul de liz tumoral (SLT) poate surveni n toate tumorile cu ritm rapid de
cretere, foarte sensibile la chimioterapie (CHT), care elibereaz subsecvent coninut
intracelular (ca urmare a citolizei).
SLT se exprim prin anomalii metabolice: hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie
i hiperfosfatemie. Manifestrile clinice grave ale SLT includ convulsiile, insuficiena
renal acut i aritmiile cardiace severe (tahicardia ventricular, fibrilaia ventricular),
care reprezint principala cauz de deces a acestor pacieni.
Este imperios necesar cunoaterea factorilor de risc privind iminena SLT n cursul
CHT, precum i msurile terapeutice ce trebuie ntreprinse prompt.
892
Factorii de risc pentru SLT includ:
neoplazii cu volum celular mare (leucemie acut, limfoame high-grade, tumori mari);
tumori cu rat de diviziune rapid, nalt chimiosensibile (carcinoamele bronho-pulmonare
microcelulare, tumorile germinale);
pacieni oncologici cu valori ale lactatdehidrogenazei (LDH) moderat crescute;
insuficiena renal preexistent [1].
Tratamentul tumorilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT trebuie asociat cu
administrarea de allopurinol 300 mg/zi P.O. cu cel puin 24h naintea iniierii CHT, i
600 mg/zi P.O. n zilele 1 sau 2.
Urina trebuie alcalinizat (pH>7), cu meninerea unei diureze normale, constante
(aproximativ 100-150 ml/h).
Alcalinizarea urinei se poate obine prin adugarea unei ampule cu soluie cristaloid
de bicarbonat de sodiu 44.6 mEq la fiecare litru de lichid perfuzat, sau prin
administrarea de acetazolamid 250 mg x 2/zi P.O.
Dac diureza nu este suficient, se va recurge la furosemid 20 mg I.V.
naintea fiecrui ciclu de CHT, la pacienii cu risc de SLT se vor monitoriza electroliii
serici, fosfaii, calcemia, acidul uric i nivelele de creatinin. Valorile crescute ale LDH,
acidului uric sau creatininei pot identifica un pacient cu risc crescut.
La pacienii cu risc crescut de SLT (limfoame, leucemii, mase tumorale voluminoase),
aceti parametri trebuie verificai la fiecare 6 ore n primele 24-48 ore dup CHT. n
cazul obinerii unor valori anormale, dozrile se repet la fiecare 6-12 ore pn la
completarea CHT i normalizarea valorilor.
HIPERFOSFATEMIA
Prin chelarea calciului seric, hiperfosfatemia este responsabil pentru dezvoltarea
insuficienei renale (datorate depunerii cristalelor de fosfat de calciu la nivelul
parenchimului renal), i de asemenea pentru apariia de calcificri la nivelul vaselor i al
valvulelor cardiace, al articulaiilor sau al pielii (determinnd prurit uremic).
n caz de hiperkaliemie sau hipocalcemie concomitent se va efectua o ECG, care va fi
repetat pn la dispariia eventualelor anomalii.
Hiperfosfatemia poate fi tratat cu hidroxid de aluminiu P.O.
HIPOCALCEMIA
Spre deosebire de alte manifestri ale SLT, hipocalcemia este o manifestare direct a
hiperfosfatemiei. Hipocalcemia este definit ca un nivel al calciului seric mai redus de
2.1 mmoli/l (8.5 mg/dl); totui, numai 10% dintre aceti pacieni prezint diminuarea
calciului ionizat. Hipoalbuminemia reprezint principala cauz a reducerii nivelului
seric al calciului la pacienii cu boal sever. Alcaloza prin hiperalcalinizare conduce la
creterea calciului legat de proteine i determin reducerea consecutiv a nivelului de
calciu ionizat care trebuie msurat. Dup transfuzii de snge repetate poate surveni o
hipocalcemie tranzitorie (datorat utilizrii citratului ca anticoagulant).
Hipocalcemia poate provoca uneori simptome semnificative clinic: spasme musculare,
crampe carpo-pedale i, n cazuri severe, tetanie, spasm laringian sau convulsii.
Intervalul QT se poate prelungi, ceea ce conduce la aritmii ventriculare. Rareori,
pacienii devin iritabili, deprimai sau psihotici ca o consecin a hipocalcemiei
prelungite [1].
893
Tratamentul hipocalcemiei, n absena hipomagneziemiei, presupune:
Administrarea I.V. a 100-200 mg calciu elemental (1-2 g calciu gluconic) n 10-20
minute. Deoarece aceasta nu corecteaz hipocalcemia dect n decurs de 2-3h, se va
administra i o perfuzie I.V. lent (0.5-1.5 mg/kg/h) de calciu gluconic 10% (90 mg
calciu elemental ntr-o fiol de 10 ml).
Se poate utiliza i clorur de calciu 10% (272 mg calciu elemental ntr-o fiol de 10
ml) administrat I.V. lent (5-10 ml n 10-20 minute) n 100 ml de glucoz 5% sau ser
fiziologic. Doza se repet dac simptomatologia persist. Valorile calcemiei trebuie
monitorizate la fiecare 4-6h i hipomagneziemia trebuie corectat la nevoie.
Corectarea nivelelor serice de fosfat va ameliora i nivelele de calciu seric, prin
diminuarea depozitelor de calciu fosfat insolubil din leziunile metastatice.
La pacienii cu hipocalcemie persistent, poate fi utilizat calcitriol.
Hemodializa este aproape totdeauna necesar n acest timp! [2]
HIPERKALIEMIA
Hiperkaliemia reprezint principala perturbare electrolitic potenial fatal n cursul
SLT, definit ca o cretere a nivelului plasmatic al potasiului (K
+
) peste 5.0 mmoli/l (5
mEq/l) datorit eliberrii de detritusuri celulare prin liz celular. Trebuie excluse
cauzele iatrogene (administrarea de K
+
), mai ales la pacienii cu insuficien renal.
Cea mai sever manifestare a hiperkaliemiei este aritmia ventricular. Toxicitatea
cardiac nu se coreleaz cu gradul hiperkaliemiei. Modificrile ECG includ: creterea
amplitudinii undei T, adesea cu aspect ascuit, alungirea intervalelor PR i QRS,
blocuri A-V i flutter; adesea, complexul QRS nglobeaz unda T, rezultnd o singur
und care frecvent se continu n fibrilaie ventricular sau asistolie.
n faa suspiciunii de kiperkaliemie se va confirma dac aceasta nu este anodin. Toi
pacienii cu hiperkaliemie necesit efectuarea examenului ECG; trebuie ntrerupte toate
medicaiile ce interfer cu metabolismul K
+
: -blocante, diuretice economisitoare de K
+
,
antiinflamatorii non-steroidiene (AINS), inhibitori ai enzimei de conversie [1].
La valori ale potasiului plasmatic de 6.5 mEq/l, dac pacientul este asimptomatic i
fr semne ECG de hiperkaliemie, se vor administra rin schimbtoare de ioni;
Tratamentul hiperkaliemiei depinde de nivelul potasiului seric:
La valori uor/moderat crescute, se oprete aportul de potasiu i se administreaz
rini schimbtoare de ioni;
Dac situaia este urgent (toxicitate cardiac, paralizie i/sau valori ale potasiului
>6.7-7.0 mEq/l) se va lua n considerare administrarea de:
calciu gluconic 10% 10-30 ml I.V. (bolus 2-5), repetat dup 5 minute, dac semnele ECG
persist; debutul aciunii la 0-5 minute, durata 1 or;
insulin 10-20 UI n 500 ml de glucoz 10% I.V. (perfuzie 1h), sau 10 UI ntr-o fiol de
glucoz 33% I.V. (bolus > 5); debutul aciunii la 15-60 minute, durata 4-6 ore;
bicarbonat de sodiu 7.5% 45 mEq (1 fiol) (bolus > 5), repetat dup 30 minute, dac este
necesar; debutul aciunii la 30-60 minute, durata mai multe ore;
antagonist 2-adrenergic (ex. albuterol 10-20 mg n 4 ml ser fiziologic, nebulizat timp de
10 minute) pentru a induce scderea nivelelor serice prin stimularea transportului de
potasiu n muchiul scheletic; debutul aciunii la 15-20 minute, durata 2-4 ore;
Dac semnele clinice nu dispar i/sau nivelul potasemiei nu ncepe s scad, se va
pregti pacientul pentru hemodializ [3].
894
Se poate recomanda urmtoarea schem de tratament:
la pacienii cu valori ale K
+
5.5 mEq/l se va crete hidratarea I.V. utiliznd soluii
saline n asociere cu o singur doz de furosemid 20 mg I.V. Alcalinizarea urinei nu
este probabil benefic per se.
la pacienii cu nivele ale K
+
de 5.5-6.0 mEq/l se va crete hidratarea I.V., i se vor
administra furosemid i rin polistiren sulfonat 30 g (cu sorbitol).
la pacienii cu nivele ale K
+
>6.0 mEq/l sau evidena aritmiei cardiace se pot
administra 10 ml de calciu gluconic 10% I.V. Dializa ar putea fi necesar [4].
5. Kraemer DM, Wilms K. Acute tumor lysis syndrome. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical
Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 76-82.
Hiponatremia este o anomalie cu potenial letal, cu cauze multiple (cel mai frecvent
hiperproteinemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, administrarea de manitol sau diuretice
de ans).
Hiponatremia hipotonic este datorat tipic fie aportului crescut de ap, fie pierderii
primare / secundare de sodiu (Na
+
).
Hiponatremia prin suprancrcare volemic este cauzat de acumularea de fluide n
compartimentul extracelular prin reducerea volumului circulant (insuficien cardiac,
ciroz hepatic, sindrom nefrotic, arsuri, vomismente, diaree, fistule, tuburi de dren) [1].
n cea de-a doua situaie, este important de reinut c hiponatremia este o manifestare a
unei varieti de boli, i trebuie difereniat de pseudohiponatremie (scderea
non-fiziologic a valorilor Na
+
plasmatic).
Pentru investigarea cauzei hiponatremiei se vor msura osmolaritatea plasmatic i
urinar, i concentraia urinar de Na
+
i de K
+
.
HIPERURICEMIA I INSUFICIENA RENAL
Insuficiena renal hiperuricemic poate fi prentmpinat prin:
identificarea pacienilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT;
administrarea de allopurinol 300 mg/zi, cu cteva zile nainte de nceperea CHT, cu
doze individualizate astfel nct s se menin valorile acidului uric < 7 mg/dl.;
insuficiena renal acut hiperuricemic este obinuit refractar la intervenii
conservative (hidratare, diuretice) i pacienii necesit hemodializ.

Alte urgene oncologice care pot surveni n relaie cu tratamentul includ reaciile
anafilactice, cistita hemoragic, toxicitatea hematologic i altele [5].

Bibliografie
1. Ambrosio KL. Tumor lysis syndrome. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
3. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hipocalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
4. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299.
HIPONATREMIA. SINDROMUL SECREIEI INADECVATE A ADH (SSIHA)

895
Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (SSIHA) trebuie ntotdeauna luat
n considerare cnd un pacient se prezint cu hiponatremie. SSIHA se datoreaz
eliberrii non-fiziologice a arginin-vasopresinei din celulele tumorale. Hiponatremia din
SSIHA se asociaz cu hiposmolaritate plasmatic, hiperosmolaritate urinar i excreie
urinar crescut de sodiu, fr depleie volemic plasmatic.
Se vor exclude alte cauze de hiponatremie precum insuficiena renal, hipotiroidismul
sau insuficiena corticosuprarenalian. Dei SSIHA poate fi determinat de medicamente
cum ar fi antidepresivele, IECA i agenii citostatici (ciclofosfamid, vincristin,
melfalan, cisplatin sau vinorelbin), de unele proceduri chirurgicale i unele tumori
benigne pulmonare, cea mai frecvent cauz o reprezint cancerul bronho-pulmonar
microcelular (small-cell, CBPM). Dei numai circa 10-15% dintre pacienii cu CBPM
se prezint cu SSIHA, la majoritatea se vor nregistra coloraii pozitive pentru argi-
nin-vasopresin. Hiponatremia confer un prognostic nefavorabil cnd se asociaz cu
cancerul bronho-pulmonar.
Dei majoritatea pacienilor cu SSIHA sunt asimptomatici, manifestrile clinice sunt n
relaie direct cu severitatea hiponatremiei. Modificrile precoce includ: anorexia,
depresia, iritabilitatea, letargia, crampe musculare, astenie muscular i modificri
comportamentale. Cnd valorile sodiului plasmatic scad < 120 mEq/l pot surveni
simptome neurologice: depresia reflexelor profunde osteo-tendinoase, paralizie
pseudobulbar, convulsii i com.
Tratament
Cnd SSIHA este determinat de o neoplazie, tratamentul optim este cel al tumorii
active. n cazul CBPM, chimioterapia trebuie iniiat ct mai curnd posibil pentru a
controla situaia metabolic. Dac nu este disponibil o terapie specific, sau tumora
dezvolt rezisten la CHT, se va lua n considerare restricia hidric i administrarea de
demeclociclin 600 mg/zi (efect inhibitor modest pe arginin-vasopresin la nivel renal).
La pacienii cu hipovolemie, restaurarea volumului circulant determin eliberarea de
arginin-vasopresin i crete excreia apei libere.
La pacienii cu hiponatremie sever (cu semne i simptome neurologice) se va institui
administrarea de soluie salin hiperton (pentru a evita riscul de mielinoliz pontin, se
va asigura creterea sodiului plasmatic cu un ritm de pn la 1-2 mmoli/l/h) [2].
Bibliografie
1. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hyponatremia. In: Chang AE, ed. Oncology: an
INSUFICIENA RENAL ACUT POST-CHIMIOTERAPIE
Insuficiena renal acut (IRA) la pacienii cu cancere poate fi datorat mai multor
cauze, cele mai frecvente fiind fenomenele obstructive cu hidronefroz (cancere
uro-genitale), chimioterapia, sindromul de liz tumoral sau unele antibiotice. IRA
post-terapie survine cel mai frecvent dup administrarea de cisplatin.
Frecvena IRA dup terapia cu cisplatin (doze > 50 mg/m
2
) este de 1-3% din cazuri
(pn la 75% din cazuri la pacienii deshidratai, cu diaree sau disfuncii renale
prealabile).
896
La doze de cisplatin de 50 mg/m
2
, hidratarea cu 2-3 litri de fluid i diureza forat (>
100 cm
3
/h) determin o scdere dramatic a nefrotoxicitii. La doze de peste 100
mg/m
2
, riscul crete foarte mult, motiv pentru care pacienii trebuie hidratai cu
minimum 6 ore naintea terapiei, se utilizeaz furosemid, iar diureza trebuie s fie de cel
puin 100 cm
3
/h naintea administrrii de cisplatin [1].
O alt metod de prevenie a toxicitii cisplatin const n administrarea circadian:
administrat la orele 6
oo
p.m., aceeai doz este mai puin toxic dect la 6
oo
a.m.
(cercetrile lui Hrushesky).
Citoprotectorul ethiol (WR2721) ar putea diminua toxicitatea cisplatin, permind
administrarea unor doze mai crescute.
Unii terapeui preconizeaz administrarea cisplatin n decurs de 6 ore, pentru a diminua
nivelul de cisplatin nelegat. Experiena clinic sugereaz c dozele crescute administrate
n perioade scurte de timp nu sunt asociate numai cu nivele crescute de creatinin, ci i
cu incidena crescut a anomaliilor tubulare (pierderi de magneziu, potasiu i
hipofosfatemie). Chiar i dup o singur doz de cisplatin apar modificri biochimice i
citologice, ca evidene ale leziunilor tubulare, al cror intervalul de refacere este de 2
pn la 3 sptmni. Gradul de refacere a leziunilor renale este variabil, i o serie de
pacieni prezint scderi discrete ale clearance-ului de creatinin la peste 10 ani de la
tratamentul cu cisplatin. Mai ales pacienii tratai pentru cancere testiculare (4 cicluri
BEP sau EP numai n prima linie) rmn cu valori crescute ale creatininei, alterri ale
sistemului renin-angiotensin (mediate posibil prin pierderea de Mg
2+
) i hipertensiune
arterial.
Dintre antibioticele utilizate n clinic, aminoglicozidele prezint de asemenea un
potenial nefrotoxic, funcia renal trebuind monitorizat cu atenie [2].

TABEL 14-21. Cauzele insuficienei renale acute la pacienii cu cancer [3]

Ageni chimioterapici citotoxici
Sindrom de liz tumoral (depunerea de calciu, fosfor i acid uric)
Substane de contrast utilizate n procedurile imagistice
Invazie bilateral a rinichilor (limfoame i leucemii)
Glomerulonefrite membranare sau nefrite cu complexe imune
Deshidratarea i necroza tubular acut secundar hipovolemiei induse de diaree, vrsturi sau
alte pierderi lichidiene
Hipotensiunea indus de ageni imunoterapici (TNF-, IL-2)
ocul septic
Sindromul de detres respiratorie al adultului (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
Hidronefroza acut bilateral

Bibliografie
1. Twycross R. Symptom management in advanced cancer. Oxford: Radcliffe Medical Press, 1997.
2. Vogelzang JN, Gerber GF,Vogelzang RL. Urologic emergencies. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer
RJ, eds. Oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995:372-375.
3. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur
R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 959-
982.

897
Revrsatele lichidiene maligne

Revrsatele maligne peritoneale, pleurale sau pericardice sunt manifestri clinice
majore, ce apar frecvent n evoluia cancerelor i necesit uneori un tratament intensiv.
Terapia antitumoral topic (instilare de chimioterapice sau citokine) poate determina
ameliorarea pe termen lung a simptomelor determinate de revrsatele lichidiene.
PLEUREZIA
Etiologie
Incidena este crescut n cancerul mamar, pulmonar, ovarian i n limfoamele maligne.
Cauzele principale ale apariiei pleureziei sunt:
pleurita carcinomatoas sau metastazele pleurale;
perturbarea fluxului limfatic (mai ales dup iradierea mediastinal).
Cauze secundare pot fi:
insuficiena cardiac;
deficitul proteic.
Diagnostic
Simptomele pleureziei sunt: dispneea, cianoza, tuse iritativ, durerea (junghi toracic).
Lichidul poate fi evideniat i cuantificat prin examene imagistice (radiografie toracic,
ecografie, eventual examen CT). Este necesar puncionarea pentru citologie.
Tratament
Puncia pleural
se determin ecografic nivelul de lichid;
se puncioneaz spaiul 5-6 intercostal, pe linia axilar posterioar, dup anestezie
local (ex. 5 ml xilin 1%) la nivelul marginii superioare a coastei;
se aspir cnd rezistena la naintarea acului scade; dac apare tusea cu caracter
iritativ, aspirarea se ntrerupe (se poate administra profilactic codein);
se poate monta un sistem de aspiraie (se aspir < 1500 ml/zi).
Pleurodeza
n special pentru pleurezia fr celule maligne, dup drenajul complet al lichidului;
se instileaz intrapleural un agent nespecific iritant (ex. doxiciclin 100 mg x 2, sau
talc steril n soluie NaCl);
poate fi foarte dureroas, necesitnd instilaii cu xilin.
Terapia antitumoral intracavitar
dac exist celule maligne n lichid, se instileaz intrapleural mitoxantron 30 mg n
50 ml NaCl 0.9%, care se las 24h dup aspirare; dac cantitatea de lichid restant
este >250 ml, se completeaz drenajul i se repet administrarea de mitoxantron;
ca alternativ, se poate utiliza bleomicin 60 mg (carcinoame scuamoase bronho-
pulmonare, limfoame maligne non-Hodgkin).
898
Radioterapia intracavitar
se instileaz intrapleural
90
Yitrium coloid.
Revrsatele lichidiene maligne
PERICARDITA
Etiologie
Prezena pericarditei este mult mai rar dect pleurezia, fiind ntlnit mai ales la
pacienii cu cancer bronho-pulmonar sau mamar (rar n melanom, leucemie i limfom).
Diagnostic
Pericardita exsudativ se manifest, n funcie de cantitatea de lichid, prin tahicardie,
dispnee, ortopnee, cianoz, congestie obstructiv, edem periferic, durere. Tamponada
pericardic se prezint cu puls paradoxal, scderea TA sistolice (> 10 mmHg n inspir),
aspect caracteristic ecografic i ECG.
Tratament
Decompresia cardiac prin pericardiocentez de urgen
conduce la ameliorarea imediat a simptomelor
se practic parasternal n spaiul 4-5 intercostal stng sau subxifoidian n direcia
apexului miocardic;
este plasat un cateter venos prin care este posibil drenajul permanent i terapia
intracavitar.
CHT intracavitar cu thiotepa, 5-fluorouracil, bleomicin, metotrexat, doxorubicin,
mitomicin C, mitoxantron sau cisplatin (n funcie de localizarea i histologia tumorii
primare), cu ajustarea dozei (15-25% din dozele utilizate n cavitatea pleural).
Radioterapia (RT) intracavitar cu
90
Ytrium coloid, posibil asociat cu RT extern.
Terapia etiologic
Fenestrare pe cale subxifoidian sau balon de dilatare transtoracic n timpul unei
intervenii chirurgicale toracice deschise sau laparoscopice.
Simfiza pericardic cu doxiciclin i quinacrin.
ASCITA
Etiologie
Este n multe cazuri semnul iniial al unui neoplasm ovarian, gastric, pancreatic, colo-
rectal, endometrial, sau al tumorilor maligne hepatice primare i secundare. Situaii
particulare sunt:
metastazele peritoneale (frecvente) n majoritatea cazurilor cu prezena celulelor
maligne n revrsatul ascitic;
tumor asociat cu disfuncie hepatic sau vascular (venoas sau limfatic) fr
prezena celulelor tumorale;
o situaie special este lichidul chilos, aprut prin invazia direct tumoral a marii
cisterne limfatice sau a canalului toracic.
Diagnostic
Creterea circumferinei abdominale (dezvoltarea ascitei poate fi difuz sau localizat
variabil) evolueaz cel mai frecvent cu reducerea motilitii intestinale (datorit
ascensiunii diafragmului) i durere. Diagnosticul se stabilete clinic, ecografic i
citologic (atenie: celulele tumorale sunt frecvent identificate n cheagurile de fibrin).
899
Tratament
Diureticele
administrarea de antagoniti de aldosteron este recomandat numai n obstrucia
efluxului hepatic;
la pacienii cu evidena citologic a malignitii, utilizarea diureticelor nu este
justificat, numai terapia etiologic putnd obine o paliaie pe termen lung.
Paracenteza evacuatorie
abordul se face prin puncia punctului McBurney, sub ghidaj ecografic;
evacuarea va fi ct mai complet, dei se poate pierde i o mare cantitate de proteine.
Aplicarea intraperitoneal a citostaticelor
dac se introduc citostatice cu legare nalt de proteine (mitoxantron, cisplatin, taxan)
(a se vedea capitolul Cancerul ovarian), cavitatea peritoneal ar trebui splat pe
calea de abord peritoneal existent, cu 2-4l NaCl 0.9% (prenclzit la 30C);
dac legarea de proteine a citostaticului respectiv este foarte sczut (5-fluorouracil,
citarabin), aceast procedur poate fi omis;

TABEL 14-22. Citostaticele utilizate intraperitoneal, n funcie de tumora primar

Agent citostatic Localizarea tumorii Doz (mg/m
2
) Interval (ore)
Mitoxantron
Cisplatin
Carboplatin
Paclitaxel
Citarabin
5-Fluorouracil
Bleomicin
Etoposid

Neoplasm ovarian sau mamar
Neoplasm ovarian sau gastric
Neoplasm ovarian sau gastric
Neoplasm ovarian
Neoplasm ovarian, mezoteliom
Neoplasm colo-rectal
Carcinom celular scuamos
Neoplasm ovarian

15-25
100-200
300-600
135-175
500-1000
1000-2000
30-90
350-700

4-24
2-12
6-12
24
2-4
4-6*
6-24
4

*Administrarea 5-FU se repet, pentru a asigura nivele ridicate intraperitoneale pe perioade lungi de timp (6x=36)

controlul distribuiei (verificarea este necesar, deoarece aderenele pot mpiedica
distribuia uniform a citostaticelor n cavitatea peritoneal):
instilarea a 100 ml substan de contrast radio-opac, diluat n 1-2l NaCl 0.9%, urmat
de control CT;
instilarea de 10 mCi albumin marcat cu
99m
Tc, urmat de control scintigrafic;
ecografie abdomino-pelvin, cu modificarea poziiei pacientului n timpul examinrii.
aplicarea se face n cavitatea peritoneal stng, pe linia de drenaj existent, n
majoritatea cazurilor citostaticul fiind diluat n 1-2l NaCl 0.9% (30-35C);
drenarea soluiei NaCl dup 2-24h (n majoritatea cazurilor cantitatea este mai mic
dect cea introdus, soluia fiind parial absorbit) i ndeprtarea liniei de drenaj;
Complicaii: hemoragie, leziuni ale vezicii urinare, peritonite bacteriene/chimice.

Bibliografie
1. Bdulescu Fl. Recomandri pentru tratamentul pleureziei, pericarditei i ascitei. In: Bdulescu Fl, ed.
Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:261-263.
2. Preis J. Intracavitary therapy. In: Preis J, Dornoff W, Hagmann FG, et al. Cancer therapy pocket guide.
Munchen: W Zuckschwerdt Publisher 2000:287-269.

900
Extravazarea citostaticelor

Extravazarea este definit ca revrsarea paravenoas sau infiltrarea n esutul subcutanat
a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de
extravazat, concentraia sa i timpul pn la diagnostic i tratament. Citostaticele
vezicante sunt capabile s determine necroz sau induraii subcutanate, iar cele iritante
determin inflamaie sau durere la locul extravazrii.
Etiologie
Extravazarea substanelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalat n 1-6% din
cazuri pentru chimioterapia administrat pe cale periferic.
Extravazarea poate aprea, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode
chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din ven; defecte tehnice).
Factorii de risc pentru extravazare includ:
901
tehnica de venopunctur i locul punciei venoase;
venele mici, fragile;
tehnica administrrii citostaticului;
prezena sindromului compresiune de cav superioar;
neuropatia periferic;
utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen;
alterarea statusului mental sau agitaia pacientului;
vomismentele.
tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat
n cursul extravazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a
esuturilor, motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase (I.V.) trebuie s se
desfoare cu pruden. Injectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat,
utilizarea vechilor tipuri de canule lsate demeure trebuie descurajat. Sigurana
maxim este oferit de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile;
pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza n paralel catetere flutura cu debit rapid.
Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie
evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.
Diagnostic
Debutul simptomelor poate aprea imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau
dup cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie
i necroz). Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului
perfuziei trebuie considerate ca simptome de extravazare pn la proba contrarie.
Tratament
Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate.
Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/
cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii.
La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei,
administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect.
n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!

Urmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s scad
riscul de extravazare:
se recurge la ace ct mai fine (ex.: 21G), flexule, ace de oel sau catetere de polietilen;
sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraului; nu se recomand
puncia venelor care au fost uor perforate anterior;
se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor;
dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac trebuie
utilizat acelai bra, atunci se va alege o zon proximal fa de locul primei puncii
i se va asigura c nu este aceeai ven;
se ncepe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa
permeabilitatea venoas;
se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular: durere, arsur,
prurit;
se va supraveghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia;
la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune n Y a liniei de
perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificnd continuu permeabilitatea
venei spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruat de cheaguri de snge. Se
vor supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraie; nu se va pensa tubul de
perfuzie I.V. (!) deoarece presiunea poate crete, mai ales n venele mici, i poate
favoriza extravazarea;
la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar (SCCS) se vor evita
perfuziile la braul drept (presiunea venoas crescut);
dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin 20 ml de ser fiziologic
(splare).

Dac se suspecteaz extravazarea se vor ntreprinde urgent urmtoarele msuri generale:
se ntrerupe imediat injecia/perfuzia agentului citostatic;
se las acul/cateterul pe loc i se imobilizeaz extremitatea;
se ncearc aspirarea paravazatului prin acul/canula lsat pe loc;
se alerteaz medicul;
n general, se aplic local rece (ghea, comprese reci) pentru majoritatea
citostaticelor, cu excepia alcaloizilor de Vinca i epipodofilotoxinelor, n cazul
crora se aplic cldur local i hialuronidaz;
se administreaz antidotul conform tabelului de mai jos;
la pacienii cu flictene sau paravazate mari se recomand aspirarea acestora cu un ac
hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii;
se ridic imediat membrul perfuzat, se menine astfel pn la 48 ore i se continu
administrarea antidotului;
se discut necesitatea altor intervenii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia
chirurgical a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialiti;
se monitorizeaz atent regiunea extravazat cel puin 2 sptmni de la incident i se
face apel la ghidul de msuri specifice fiecrui medicament; documentarea exact a
incidentului i fotografierea zonei lezate pot fi utile n monitorizarea la interval de
24h, 1 sptmn i 2 sptmni.
902
TABEL 14-23. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate

Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicin C
numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lsat
pe loc (atenie: numai cantiti mici!)
aplicare local de dimetiltiosulfat (DMSO) n piele n ntreaga arie paravazat la fiecare 3-4 ore,
de cel puin 3 ori pe zi
aplicare local intermitent (1h x 3/zi) de cuburi de ghea
injectare de dexrazoxon 1000 g/m la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline

Vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin
infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz (Hyalase
) 150-300 UI S.C., n 3.5-7 ml NaCl 0.9%

aplicarea local, blnd, de cldur uscat
nu se aplic corticosteroizi!

Etoposid, teniposid
o singur aplicare de cldur uscat local, blnd
posibil, infiltrare n esuturile nconjurtoare cu hialuronidaz 150-1500 UI S.C., n 3 ml NaCl 0.9%

Paclitaxel, docetaxel
aplicaii reci, cu buci de ghea
aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute)
nu se aplic hialuronidaz!

Irinotecan, topotecan:
aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile
imobilizarea membrului afectat

Bibliografie
1. Andre F, Schrijverss D. Extravasation of chemotherapy. In: Kosimidis PA, ed. European Society of
Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies,
2005: 37-43.
2. Berger A, Portenoy KR, Weissman DE. Palliative medicine. In: Berger A, ed. Principles and practice of
supportive care. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998.
3. Miron L. Urgenele oncologice complicaiile chimioterapiei. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:881-887.
4. Doyle D, Hanks WCG, MacDonald NM, eds. Oxford Textbook of palliative medicine. 2nd ed. Oxford:
Oxford Medical Publications, 1998:489-776.
5. Foley MK, Souba WW, Schover LR, et al. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Hellmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott-Raven, 1997:2807-2911.
6. Guyton AC. Textbook of medical physiology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1981.
7. Miron L. Tratamentele paliative n oncologie. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura
Egal, 2001:1404-1487.
8. Tunkel SR, Lachmann E, Boland PJ. Phisical rehabilitation. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2771-2811.
9. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel
903
Tulburrile psihologice i psihiatrice la pacienii cu cancer

Impactul psihologic negativ al cancerului n contiina public se datoreaz caracterului
de boal incurabil, care continu s reprezinte una din cauzele majore de deces n
ntreaga lume. Un al doilea element generator de anxietate este legat de terapia
antineoplazic, care adesea este agresiv, mutilant i debilitant, producnd numeroase
limitri ale calitii vieii.
Cauzele majore de stres pentru pacientul cu cancer sunt momentul diagnosticului,
debutul tratamentului i momentul recidivei sau al diagnosticului de boal metastatic.
Stresul se refer la orice eveniment n cursul cruia cerinele interne sau externe sunt
percepute ca solicitante sau depind resursele adaptative ale unui individ [1].
Severitatea bolii i agresivitatea terapiei specifice intr n rezonan cu personalitatea
subiectului, determinnd stri sufleteti, sentimente i modificri ale stilului de via.
Mai mult de 47% dintre pacienii cu cancer dezvolt tulburri psihiatrice, aproximativ
90% dintre acestea fiind reacii la diagnosticul i tratamentul cancerului. Tulburrile
emoionale, care sunt evideniate frecvent, pot fi de asemenea considerate rspunsuri la
agresiunea psihologic.
Psiho-oncologia este subspecialitatea clinic care se concentreaz asupra aspectelor
psihologice, comportamentale i sociale ale cancerului. Dimensiunile psiho-onco-
logiei includ tulburrile pe care pacientul le prezint n stadiile diferite de boal i
posibilele efecte ale rspunsurilor psihologice, comportamentale i sociale pe care
morbiditatea i mortalitatea le induc n boala canceroas [2].
TULBURRILE PSIHOLOGICE
Nu exist un comportament standard n confruntarea pacientului cu cancerul.
Reacia psihologic la momentul diagnosticului oncologic este descris ca un proces
stadial, cu urmtoarele faze (scara Kubler-Ross):
Refuzul (negarea) este faza n care pacientul neag orice eviden privind boala,
punnd n discuie validitatea prerii sau diagnosticului exprimat de specialiti. Dac
aceast faz persist, poate conduce la refuzul diagnosticului, tratamentului i la
orientarea pacientului ctre ali medici.
Revolta unii pacieni accept cu curaj i ncredere diagnosticul clinic. Aceast
atitudine se asociaz cu sperana n vindecare i cutarea de a afla noi informaii. Ali
pacieni menin faza de negare, pe fondul creia se instaleaz furia i revolta, boala
fiind perceput ca o pedeaps nemeritat.
Furia poate fi ndreptat asupra celor din jur (familie, personal medical).
Resemnarea cnd pacientul observ c prin furie i revolt nu-i poate redobndi
sntatea, intervine adaptarea la boal i dorina de a urma tratamentul.
Sindromul anxios depresiv un alt tip de reacie ntr-o situaie similar cu cea de mai
sus poate fi aceea caracterizat de o reacie anxios depresiv. Depresia se manifest
ca un dezinteres crescnd pentru via, strict determinat de prognostic; pacientul
refuz tratamentul i n general prezint o atitudine negativ [3].
904
Tulburri psihologice n cancer
TULBURRILE PSIHIATRICE
Sindroamele psihiatrice manifeste clinic survin frecvent (de obicei dup iniierea
terapiei) la pacienii cu cancer, datorit evoluiei bolii i a tratamentelor oncologice.
Cele mai frecvente tulburri sunt delirul, depresia i anxietatea; un pacient poate
prezenta unul sau mai multe dintre aceste sindroame, a cror apariie este adesea n
relaie cu stadiul bolii sau tratamentul administrat i sunt foarte variabile interindividual.
Muli pacieni se adapteaz bine la boal, dar cei care prezint tulburri neu-
ro-psihiatrice pot avea serioase afectri ale calitii vieii i complianei la tratament [4].
Simptomele psihiatrice sunt adesea manifestri clinice ale bolii sau tratamentului n
cancer. Mai multe neoplazii (sn, plmn, renal, tract gastro-intestinal, prostat) pot
metastaza la nivelul SNC. La pacienii ale cror simptome psihiatrice nu rspund la
terapia psiho-farmacologic, se va reconsidera posibilitatea existenei metastazelor
cerebrale indiferent de localizarea primar. n stadiile avansate pot surveni injurii
structurale/ metabolice, cu efecte asupra SNC ce pot precipita simptomele psihiatrice.
Pacienii mai ales cei cu alte comorbiditi sunt susceptibili de efecte secundare
ale tratamentului, manifestate ca simptome de comportament i cognitive dup
administrarea de: corticosteroizi, interleukin-2, interferon-alfa, narcotice, opioizi i
antiemetice antiserotoninergice. La acetia este mai prudent scderea dozelor sau
ntreruperea tratamentului curent, dect introducerea unui nou agent (ex. psihotrop)
care ar putea exacerba simptomele psihiatrice.
Pacientul cu cancer este frecvent politratat; ca urmare, se vor avea n vedere
interaciunile medicamentoase ale psihotropelor, care pot fi prevenite prin alegerea
de ageni alternativi sau prin ajustarea dozelor. Inhibitorii de monoaminoxidaz
(IMAO) (ex. meperidina), antidepresivele triciclice (AT) sau inhibitorii selectivi ai
recaptrii serotoninei (ISRS) (ex. fluoxetin) sunt cel mai frecvent utilizai.
Tratamentul inadecvat a durerii induce simptome de anxietate, iritabilitate sau
depresie, un bun control a durerii fiind deci esenial pentru a se obine un diagnostic
i tratament adecvat al tulburrilor psihiatrice. O atenie particular trebuie acordat
utilizrii concomitente a ISRS i AT, situaie frecvent n managementul durerii
neuropate. Unele ISRS (fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin) inhib metabolismul AT,
putnd determina modificri ECG (alungirea intervalului QT) [5].

DEPRESIA
Incidena reaciilor depresive la pacientul spitalizat este de 20-25%, asemntoare cu
aceea a depresiei care nsoete alte boli. Criteriile uzuale de diagnostic al depresiei la
persoanele aparent sntoase (anorexia, insomnia, pierderea ponderal) prezint mai
puin importan pentru depresia din cancer, oricare dintre aceste simptome putnd
surveni ca o consecin a bolii sau a tratamentului.
Depresia se poate manifesta ca un complex de probleme, de la reacii emoionale
frecvente n viaa cotidian (tristee temporar i descurajare) pn la un sindrom sever
depresiv, care semnific o tulburare psihiatric major. Gradele uoare de depresie i
disforie nu necesit intervenie terapeutic specific.
Pacienii prezint rspunsuri emoionale diferite la aflarea diagnosticului. Pentru unii
dintre acetia, perioada de reacie negativ este scurt i nu interfer cu abilitile lor de
integrare social i de participare la decizia terapeutic.
905
n aceast perioad este foarte important sprijinul acordat de familie i prieteni,
acceptarea propriilor sentimente i acordarea unui interval de timp pentru nelegerea
situaiei i luarea deciziilor. Aproximativ un sfert din pacienii cu cancer pot dezvolta o
depresie sever pe termen lung, momentul de risc maxim fiind apariia primei recidive a
bolii. n paralel cu boala, pot aciona o serie de circumstane agravante, cum ar fi
conflictele emoionale cu cei din familie, sentimentul de vin, pierderi anterioare
neacceptate, boli debilitante asociate, sprijinul insuficient din partea sistemului sau
familiei, istoricul familial de depresie [1].
Tratament
Sprijinul emoional
Unii pacieni reactualizeaz vechi conflicte emoionale rmase nerezolvate, n timp ce
alii au nevoie doar de o persoan fa de care s i exprime sentimentele. n nici un
caz, pacientul nu trebuie s-i piard sperana. Un anumit grad de refuz al situaiei este
normal i deci acceptabil. Doar atunci cnd acest refuz mpiedic pacientul s participe
la luarea deciziilor n ceea ce privete tratamentul, el devine o problem medical.
Psihoterapia poate fi realizat de ctre medicul de familie, oncolog, psihiatru, preot,
asistent medical, familie, prieteni, ns ajutorul unui psihoterapeut antrenat n terapia
interpersonal i psihodinamic poate fi extrem de util n unele situaii. Terapiile
cognitive permit nlturarea prerilor greite i a prejudecilor, ducnd la o cretere a
capacitii de a rspunde pozitiv stresului emoional.
Psihoterapia
Poate fi util n condiiile n care tipul personalitii preexistente a pacientului interfer
cu aplicarea tratamentului. Rspunsul emoional la traume anterioare sau existena
spitalizrilor n antecedente poate avea un mare impact asupra manifestrii clinice a
depresiei. Dac pacientul se simte deprimat sau iritat, dac acuz pierderea interesului
pentru contactele sociale sau din alte activiti, se va ncerca o anamnez asupra
urmtoarelor simptome: insomnie sau hipersomnie, scderea apetitului cu scdere
ponderal secundar, reducerea interesului pentru familie, sexualitate, munc sau
activiti efectuate n timpul liber, apariia sentimentului de vinovie, nivelul sczut de
energie, scderea capacitii de concentrare, apariia de gnduri cu privire la moarte sau
la suicid, episoade de plns frecvente, hipo-/hiperactivitatea psihomotorie. Diagnosticul
de depresie va fi urmat de analiza atent a trsturilor psihologice particulare ale
cazului: gnduri cu ncrctur negativ frecvente sau permanente, sentimentul lipsei de
speran sau de ajutor, izolarea de familie i prieteni, lipsa plcerii. Aceste simptome
sunt caracteristice unei tulburri depresive majore, ce necesit asocierea psihoterapiei cu
administrarea de medicamente antidepresive. n unele studii, terapia de grup la
pacientele cu cancer de sn a mbuntit calitatea vieii i a prelungit supravieuirea [6].
Tratamentul medicamentos
n trecut, pacienii cu cancer nu primeau ngrijiri corespunztoare, depresia fiind
considerat n mod greit o consecin a bolii sau un incident trector. S-a demonstrat c
administrarea de antidepresive amelioreaz calitatea vieii i permite grade mai mari de
adaptare psihosocial a pacientului oncologic. Selecia medicaiei urmrete att
eficacitatea, ct i tolerabilitatea terapiei (reducerea efectelor secundare: hiperactivitate,
sedare, hipotensiune ortostatic, efecte anticolinergice, cretere ponderal etc.).
906
Antidepresivele pot deveni toxice n cazul insuficienei hepatice sau renale, sau pot
provoca scderea pragului de producere a crizelor comiiale. Medicamentele
anticolinergice pot produce xerostomie, vedere nceoat, tahicardie, constipaie (ileus),
retenie urinar, sindrom confuzional acut. Antihistaminicele poteneaz sedarea, cresc
pofta de mncare i determin hipotensiune postural sau sindroame confuzionale acute
(delir). Unele medicamente prezint efecte alfa-blocante ce determin hipotensiune
arterial, ameeal, tahicardie reflex. Administrarea se va face cu pruden la btrni i
la persoanele care prezint boli asociate debilitante.
Tratamentul se va ncepe cu doze mici, cu cretere ulterioar treptat, administrate n
mai multe prize zilnice [1]:
Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS):
citalopram 40-60 mg/zi
fluoxetin (Prozac
) 20-40 mg/zi
paroxetin (Paxil
) 20-30 mg/zi
sertralin (Zoloft
) 25-50 mg/zi
Antidepresivele triciclice (AT):
amitriptilin (Elavil
, Endep
) 10-25 mg
nortriptilin (Pamelor
, Aventyl
) 75-100 mg/zi
doxepin (Sinequan
, Adapin
) 25 mg/zi
Alte categorii:
bupropion (Wellbutrin
) 100-300 mg/zi
mirtazapin (Remeron
) 30-45 mg/zi
venlafaxin (Effexor
) 150-225 mg/zi
Stimulante pentru creterea gradului de vigilen:
metilfenidat (Ritalin
) 2.5-5.0 mg/zi
metilfenidat retard (Concerta
) 8 mg/zi
pemolin (Cylert
) 18.75 mg/zi.
modafinil (Provigil
) 100-200 mg/zi
Stabilizatori ai statusului mintal / anticonvulsivante:
carbonat de litiu (Eskalith
, Lithobid
) 300 mg/zi
carbamazepin (Tegretol
) 100-200 mg x 2-3/zi
gabapentin (Neurontin
) 100-300 mg x 2-3/zi
lamotrigin (Lamictal
) 25-50 mg x 4/zi (mai sczut n cazul asocierii de valproat risc

crescut de apariie a rash-ului de tip Stevens-Johnson)
acid valproic (Depakine
, Depakote
) 15 mg/kg/zi
Benzodiazepine:
clonazepam (Klonopin
) 0.5 mg/zi
alprazolam (Xanax
) 0.5 mg/zi (nu se ntrerupe brusc)

desipramin 100-200 mg/zi
imipramin 100-200 mg/zi
Se va evita administrarea antidepresivelor triciclice la pacienii care prezint pe traseul
EKG un interval QT mai mare de 450 msec, la cei cu insuficien respiratorie sau la cei
cu crize comiiale (scade pragul de producere a crizelor).
Dac pacientul prezint n istoricul su personal sau familial antecedente maniacale sau
hipomaniacale se va solicita un consult psihiatric i se vor administra medicamente
stabilizatoare ale statusului mintal [7].
Principalele medicamente utilizate n tulburrile afective sunt:
907
Inhibitori de monoaminoxidaz (IMAO):
fenelzin (Nardil
), tranilcipromin (Parnate
) etc. pot fi utilizai n tratamentul depresiilor

majore sau n cazul atacurilor de panic, dar folosirea lor este limitat ca urmare a
necesitii unei diete lipsite de tiramin i a interferenelor majore cu alte medicamente;
utilizarea lor este restrns la cazurile n care alte terapii au euat [7,8]
Medicamentele rmn principala cauz a sindromului confuzional acut; substanele
care determin cel mai frecvent apariia delirului sunt: sedativele, narcoticele
analgezice, anxioliticele, anticolinergicele i corticosteroizii.
Tulburrile metabolice sunt frecvente la pacienii cu cancer i includ: diabetul
zaharat dificil controlat, hiper- sau hipotiroidismul, deficitul vitaminic (B
12
, folat,
tiamin), hiponatremia i hipercalcemia.

DELIRUL
Delirul este o perturbare a strii de contien i cogniie care se dezvolt ca o
consecin a disfunciei cerebrale globale. Tulburrile pot mbrca forma unui delir tipic
care se dezvolt ntr-o perioad scurt de timp (ore-zile), pn la perturbri profunde cu
afectri psihice, toxice sau metabolice ale funciilor cerebrale i metabolismului. Delirul
este frecvent la pacienii cu boal sever i prevalena sa este mai mare la pacienii cu
boal acut sau avansat [1].
Delirul este caracterizat prin fluctuaii ale contienei de sine, nivele sczute de atenie i
concentrare, tulburri ale ciclului somn-veghe, hipervigilen, modificarea rapid a
strilor mentale i a dispoziiei pacientului, incoeren verbal i comportament
iraional. Pacientul cu delir poate avea iluzii, halucinaii (vizuale, auditive, tactile i
uneori olfactive) sau, dimpotriv, poate prezenta o depresie marcat. Varietatea mare a
tulburrilor senzoriale indic gradul sindromului confuzional acut [9].
Administrarea medicamentelor psihotrope la un pacient agitat este contraindicat i
poate avea efecte secundare severe, n condiiile necunoaterii cauzelor ce declaneaz
tulburrile comportamentale:
Infeciile respiratorii, urinare, ale SNC etc. sunt cauze importante, n special la
pacienii imunodeprimai.
Sevrajul medicamentos (benzodiazepine, opioizi etc.) sau alcoolic poate induce
delirul.
Afeciunile medicale (tumori, tulburri ale ritmului cardiac, insuficien cardiac
congestiv, insuficien hepatic sau renal, traumatisme, accidente cerebrale etc.)
pot crea condiii de apariie a unei modificri acute a statusului mintal [9].
Tratament
Scopurile tratamentului delirului la pacientul cu cancer includ: asigurarea confortului
pacientului, minimalizarea stresului familial, rezoluia simptomelor legate de delir (cnd
este posibil) i optimizarea funciei cognitive.
Stabilirea diagnosticului de sindrom confuzional acut trebuie urmat de o anamnez
riguroas pentru a identifica data apariiei primelor simptome i n consecin cauza
producerii lor (modificri ale tratamentului medicamentos, examene clinice i
paraclinice modificate). naintea nceperii tratamentului, terapeutul trebuie s includ n
anamnez i episoadele depresive personale sau istoricul familial de depresie, condiiile
de stres concomitent i disponibilitatea suportului social.
908
Psihoterapia
Orientarea repetat a pacientului asupra datei curente, a locului n care se gsete i a
procedurilor medicale efectuate asupra sa este util n unele situaii. Datorit tulburrilor
de concentrare, atenie i memorie recent, pacienii nu rein instruciunile i explicaiile
primite.
O alt modalitate de lucru este folosirea unei agende sau a unor bilete aezate n camera
pacientului pe care se noteaz numele lui, data, locaia spitalului, etc. Stresul dat de
camera de spital poate fi ameliorat prin decorarea ncperii cu calendare, ceasuri de
perete, portrete ale membrilor familiei, lmpi de veghe (ce mpiedic apariia
halucinaiilor nocturne).
Tulburrile de percepie senzorial (vizual sau auditiv) pot fi ameliorate mcar parial
prin folosirea ochelarilor i a protezelor auditive [10].
Tratamentul medicamentos
Utilizat judicios, tratamentul cu neuroleptice antipsihotice poate ameliora simptomele
(halucinaiile, iluziile, agitaia psihotic intens), dar nu trateaz cauza principal [1,6].
Este recomandat folosirea celei mai mici doze care poate controla simptomatologia.
Principalele medicamente utilizate sunt:
Fenotiazinele:
clorpromazina (Thorazin
) 10-25 mg x 3-4/zi (P.O./I.M.)

thioridazina (Mellaril
) 10-25 mg x 3-4/zi P.O. (nu I.M.)

perfenazina (Trilafon
) 4 mg x 4-6/zi
trifluoperazina (Stelazine
) 2 mg x 4-6/zi [7,12]
Alte medicamente antipsihotice:
haloperidol (Haldol
) 0.25-2 mg x 4-6/zi (P.O./I.M.); exist i situaii n care se pot folosi

i doze mai ridicate (ex. la pacienii care tolereaz dozele crescute cu efecte secundare
minime i la care haloperidol acioneaz ca adjuvant n controlul durerii), iar la pacienii
ce prezint agitaie intens este indicat administrarea I.V. a unei jumti din doza P.O.
prescris (efecte extrapiramidale mult mai reduse)
risperidon (Risperdal
) 0.5-1.0 mg/zi P.O.

olanzapin (Zyprexa
, Zydis
) 5 mg/zi (P.O. tablete ce se dizolv n gur)

quetiapin (Seroquel
) 25-50 mg/zi
ziprasidon (Geodon
) 20 mg/zi [13]
Creterea dozei de medicamente antipsihotice poate duce la apariia spasmelor
musculare, a agitaiei, a simptomelor pseudo-parkinsoniene. Aceste efecte secundare pot
fi reduse prin administrarea concomitent de cantiti mici de:
trihexifenidil (Artane
) 1-2 mg x 2/zi
benztropin (Cogentin
) 1 mg x 2/zi
difenhidramin (Benadryl
, Dimedrol
) 25 mg x 2/zi

Pacientul aflat n delir, cu tulburri majore vizuale sau auditive este predispus la
halucinaii n cazul instalrii unei sedri prelungite, ca urmare a tratamentului urmat.
Dac la un anumit pacient, n urma observaiilor clinice, poate fi documentat o
perioad confuzional predictibil (de exemplu, n fiecare zi la apusul soarelui, un
moment n care activitatea din jurul su atinge un nivel sczut, determinnd o alterare a
contactului cu realitatea prin lipsa stimulrii), se va trece la administrarea tratamentului
n priz zilnic unic, la ora la care apare tulburarea mental.
909
Sumarea efectelor anticolinergice (n special prin asocierea de antiemetice sau
analgetice anticolinergice) poate duce la instalarea unei psihoze de tip atropin-like i la
simptome de tipul constipaiei, reteniei urinare, xerostomiei, tahicardiei, creterii
gradului de confuzie mental. Pentru a le evita, medicamentele anti-parkinsoniene vor fi
administrate doar dac exist o indicaie clar i nu profilactic.
Antiemeticele anti-serotoninergice ondansetron (Zofran
), granisetron (Kytril
),
dolasetron (Anzemet
) pot produce efecte extrapiramidale ce necesit medicaie

anti-parkinsonian i de aceea vor fi nlocuite cu antiemetice de alt tip. Metoclopramid
poate duce de asemenea la apariia de efecte secundare extrapiramidale. Droperidol are
i un efect antipsihotic [7].
Dac agitaia pacientului crete o dat cu creterea dozelor, se poate ajunge la o
supradozare a medicamentelor, cu creterea nivelelor plasmatice, n special n prezena
hipoalbuminemiei, insuficienei hepatice sau renale. Timpul de njumtire plasmatic
a medicamentelor antipsihotice este n jur de 24-48 ore.
Asocierea antipsihoticelor (n special Thorazin
) poate determina hipotensiune arterial

postural ce poate merge pn la instalarea unei stri de oc. Dac tensiunea arterial
este foarte sczut se poate administra bitartrat de norepinefrin (Levophed
) [15,16].
Benzodiazepinele pot fi administrate n doze sczute la pacienii care necesit sedare,
fr efecte secundare anticolinergice, sau la cei care prezint modificri EKG cu risc
pentru administrarea antipsihoticelor (blocuri, prelungirea intervalului QT). Astfel,
lorazepam poate fi administrat n doze de 0.5-2 mg la fiecare 8 ore. Antipsihoticele se
pot asocia cu benzodiazepinele: la pacienii agitai se administreaz P.O./I.V. 0.5-2 mg
haloperidol la ora 4pm, apoi lorazepam 1-2 mg P.O./I.V. la ora 8pm etc. [14].

ANXIETATEA
Dintr-un anumit punct de vedere, prezena anxietii la momentul diagnosticului de
cancer este universal. Ca simptom, anxietatea tinde s apar la momentele critice de
tranziie n diagnosticul i tratamentul cancerului precum: diagnosticul iniial, nceputul
i completarea terapiei sau depistarea bolii avansate sau recidivei.
Anxietatea este descris de pacient ca team, agitaie, hipevigilen, insomnie, dispnee,
tahicardie, team, amoreal, toropeal sau tensiune muscular, i variaz n funcie de
cauz, severitate i tratamentul aplicat [1].
Stabilirea unui diagnostic corect necesit o anamnez detaliat asupra debutului,
caracteristicilor i perioadei de stres. Se vor meniona simptomele n ordinea apariiei,
antecedentele personale i familiale, bolile asociate, medicamentele/drogurile utilizate.
Diagnosticul diferenial se face n funcie de durata simptomelor:
Tulburrile de adaptare, caracterizate prin prezena anxietii pe o durat mai mic
de 6 luni, sunt determinate de ncercarea pacientului de a-i diagnostica i adapta
reaciile la tratamentul aplicat. Tratamentul const n psihoterapie, terapii de relaxare,
asociate sau nu cu tratament medicamentos (benzodiazepine).
Anxietatea generalizat este diagnosticul cel mai probabil n cazul persistenei
simptomatologiei pe o durat mai mare de 6 luni, indiferent de circumstane.
Anxietatea generalizat se nsoete de semne de tensiune psihic, focalizare slab a
ateniei n timpul conversaiei sau a activitilor zilnice. Tratamentul const n
psihoterapie, terapii de relaxare, bio-feedback, asociind uneori administrarea de
benzodiazepine, buspiron, gabapentin [14].
910
Episoadele scurte i izolate de anxietate pot fi cauzate de:
Atacuri de panic:
Determin episoade de anxietate repetate, cu debut rapid, cu durata ntre 20 de minute i cteva
ore, acompaniate de tahicardie, palpitaii, respiraii scurte, sacadate, hiperventilaie, stare de oc,
transpiraii, ameeal, dorina de a fugi (aprute fr o cauz aparent fizic sau chimic).
Tratamentul se bazeaz n principal pe benzodiazepine (de preferat cele cu perioad lung de
njumtire [clonazepam] cele cu aciune scurt [alprazolam] pot duce la declanarea unor
atacuri de panic de tip breakthrough, prin apariia toleranei la medicament), dar un anumit grad
de eficien se poate obine i cu AT, IMAO i mirtazapin. Tratamentul cu antidepresive trebuie
nceput cu o doz foarte mic (12.5 mg sertralin, 5 mg paroxetin, 10 mg imipramin) care va fi
crescut lent la 1-2 zile pentru a evita creterea anxietii. n cazul tulburrilor neuro-vegetative
(anxietate prezent n activitile zilnice) se pot utiliza beta-blocante, cu eficien dovedit mai
sczut ns dect buspirona [18].
Cauze organice:
Hipoxia este sugerat de episoadele repetate de anxietate nsoite de alterarea funciilor
intelectuale, dezorientare spaio-temporal, atenie redus, scderea capacitii discriminative,
comportament fluctuant cu modificri rapide de dispoziie i tulburri de memorie.
Se recomand ntreruperea administrrii medicamentelor cu efect deprimant asupra SNC i
administrarea unor doze mici de antipsihotice (dac anxietatea se nsoete de delir), alternate cu
doze mici de benzodiazepine cu timp de njumtire redus. De reinut c antipsihoticele mai
vechi i metoclopramid pot induce o agitaie de tip extrapiramidal (akatisia) care poate mima
anxietatea; antipsihoticele recente prezint un risc sczut de inducie a acestor efecte secundare,
dar necesit totui o monitorizare oximetric sangvin.
Bolile ficatului i alte afeciuni (tumori cerebrale, feocromocitom, tumori carcinoide,
hipertiroidism, hiperparatiroidism, aritmii cardiace, sevraj etanolic sau medicamentos) pot
determina anxietate, care necesit reducerea sau stoparea medicaiei cu efecte deprimante asupra
SNC. La nevoie, se pot utiliza doze mici de benzodiazepine cu durat de aciune scurt
(metabolizate la nivel hepatic prin conjugare i nu prin oxidare), administrate ct mai rar
(lorazepam, oxazepam, temazepam). Gabapentin (eliminare renal) poate ameliora anxietatea,
tulburrile de somn i durerea, i poate de asemenea potena aciunea altor medicamente cu efect
stabilizant asupra sistemului nervos.
Medicamente:
Teofilina, corticosteroizii, antidepresivele, antipsihoticele, sevrajul dup benzodiazepine sau
narcotice analgezice pot determina anxietate.
Evenimente precipitante:
Pot genera tulburri de adaptare a pacientului la tratament (ex. stresul post-traumatic, dei mai rar
observat la pacienii cu cancer, se poate instala dup un eveniment deosebit). O anamnez
riguroas poate pune n eviden fobii ale pacienilor, cum ar fi frica fa de ace, bunkerele de
cobaltoterapie sau spaiul ngust din scanner-ele CT. Unii pacieni pot prezenta anxietate
anticipativ naintea efecturii procedurilor de diagnostic i tratament (CHT). n acest caz se pot
aplica tehnici de relaxare/desensibilizare, imagerie, medicamente anxiolitice i asisten
permanent. Creterea anxietii anticipative poate necesita creterea dozelor de medicaie,
administrate pe ct posibil dup un orar fix. n timp, pacientul poate s nceap s se simt stresat
de proceduri, tratamente sau situaii interpersonale [15,19].
Tratament
Tratamentul cu anxiolitice i sedative nocturne (Tabel 1) permite ameliorarea stresului
pacienilor i adaptarea lor prin gsirea unor soluii la problemele generate de prezena
cancerului [17].
911
TABEL 14-24. Principalii ageni anxiolitici i sedativele nocturne [1,7]

Agent Timp de njumtire (h) Debut Doza de atac (mg)
Benzodiazepine cu aciune scurt
Triazolam (Halcion
) 1.5-3.5 rapid 0.125*

Oxazepam (Serax
) 8-20 moderat 10 x 3/zi

Lorazepam (Ativan
) 10-20 rapid 0.5 x 3/zi

Temazepam (Restoril
) 12-24 rapid 15*

Alprazolam (Xanax
) 12-24 moderat 0.25 x 3/zi

Clordiazepoxid (Librium
) 12-48 moderat 10 x 2/zi

Clonazepam (Klonopin
) 20-30 rapid 0.5 x 2/zi

Benzodiazepine cu aciune lung
Diazepam (Valium
) 20-90 rapid 2-5 x 2/zi

Clorazepam (Tranxene
) 20-100 rapid 7.5 x 2/zi

Flurazepam (Dalmane
) 20-100 rapid 15*

Hipnotice non-benzodiazepinice
Zolpidem (Ambien
) 1.5-4.5 rapid 5*
Zaleplon (Sonata
) 1 rapid 5*
Beta blocante (controlul tulburrilor neurovegetative)
Propranolol (Inderal
) 10-20 x 3/zi
Atenolol (Tenormin
) 25-50/zi
Antihistaminice (utilizare mai sigur a medicaiei active la pacieni cu tulburri respiratorii / insomnie)
Difenhidramin (Benadryl
) 25 x 2-3/zi
Hidroxizin (Vistaril
) 50 x 3-4/zi

Antidepresive
Tratamentul pentru atacurile de panic ncepe cu doze mai sczute dect cele utilizate n depresii
(ex. doza iniial de imipramin este de 10 mg x 3/zi).

Antipsihotice (tratamentul anxietii asociate delirului)

* se administreaz la nevoie [1,7]

Doza iniial va fi redus la pacienii vrstnici sau la cei cu boli asociate debilitante, la
care medicamentele sedative cu durat de aciune prelungit pot determina tulburri de
atenie, ce se soldeaz cu o rat ridicat a traumatismelor de old prin cdere; se prefer
administrarea de oxazepam, lorazepam, temazepam, zolpidem, zaleplon.
Pacienii etanolici sau care consum cronic benzodiazepine necesit doze de cel puin
dou ori mai mari dect cele menionate.

INSOMNIA
ncercrile nereuite de a adormi pot fi asociate cu anxietatea, n timp ce trezirea n
cursul nopii este mai frecvent ntlnit n depresii. Tulburrile de somn pot fi
determinate de diferite cauze fizice. Ciclul somn-veghe este ntotdeauna perturbat la un
pacient cu delir, indiferent de cauz. Durerea din cancer trezete adesea pacientul n
somn. Unele medicamente trezesc bolnavul prin aciune direct (fluoxetin) sau n mod
indirect (diuretice). Mediul, temperatura, zgomotele din jur pot avea un rol important.
Corectarea perturbrilor ambientale amelioreaz sau rezolv definitiv problema, fr s
apeleze la tratament medicamentos, de care unii pacieni au totui nevoie [6].
912
Tratament
Benzodiazepinele sunt frecvent administrate la pacienii care necesit sedare n
timpul nopii. Cele cu durat de aciune scurt (lorazepam, temazepam) acioneaz
rapid i nu provoac confuzie n timpul zilei, nu prezint efect cumulativ i deci se
pot administra uor la pacienii cu insuficien hepatic. Principalul avantaj al
benzodiazepinelor cu aciune instalat rapid, dar de lung durat, este eliminarea
trezirii n timpul nopii sau la primele ore ale dimineii.
Hipnoticele non-benzodiazepinice au o aciune cu instalare rapid i de durat, fr
sindrom confuzional n timpul zilei. Sunt grevate totui de posibilitatea instalrii
toleranei individuale.
Antihistaminicele pot fi o alternativ la administrarea benzodiazepinelor la pacieni
cu tulburri respiratorii. Principalul lor dezavantaj este efectul anticolinergic, care
poate crete riscul de apariie a delirului.
Alte medicamente
Cloralhidrat 0.5-1.0 g (aciune hipnotic), poate fi utilizat ocazional la pacienii fr
afeciuni gastro-intestinale sau hepatice. Amobarbital sodic este folosit n tratamentul
tulburrilor de somn refractare, dar pe o durat scurt de timp datorit riscului de
depresie respiratorie i potenialului addictiv.
Gabapentin (eliminare renal, interaciuni neglijabile) este frecvent utilizat, iniial cu
doze mici, care pot ajunge la 300-1200 mg, seara nainte de culcare [7].

n anul 2003, National Breast Cancer Center i National Cancer Control Initiative din
Australia au publicat un ghid de practic clinic bazat pe evidene pentru ngrijirea
tulburrilor psihosociale la pacientele cu cancer mamar (care poate fi adaptat ns pentru
orice alt localizare neoplazic), al crui sumar este prezentat mai jos:
n cursul consultaiei iniiale a pacientului cu cancer se vor pune ntrebri de
deschidere, n scopul de a reduce anxietatea, de a ameliora rezistena (reculul), i de a
scurta durata consultaiei.
Furnizarea de informaii practice pacienilor despre procedurile pe care le vor urma
(informaia procedural), oferirea de brouri i/sau utilizarea de nregistrri video
contribuie la reducerea stresului emoional i amelioreaz acoperirea psiho-social i
psihologic.
Furnizarea de informaii pacientului despre ceea ce ar fi de dorit s resimt nainte, n
timpul i dup procedur (informarea senzorial) reduce anxietatea.
Suportul psihologic naintea interveniilor chirurgicale reduce stresul psihologic.
Psihoterapia de susinere, n asociaie cu antidepresivele (ISRS), este eficace n
managementul perturbrilor stresului post-chirurgical.
Interveniile psiho-educaionale, comportamentale i de criz, ca i asocierea ntre
aceste tehnici i interveniile non-comportamentale, ca i utilizarea antidepresivelor,
sunt eficace n tratamentul depresiei.
Depresia poate fi tratat prin asocierea psihoterapiei suportive, comportamentale i
cognitive cu farmacoterapia.
Nu exist evidene c un anumit medicament antidepresiv ar fi superior altuia n
tratamentul depresiei la pacienii cu cancer [21].
913
Bibliografie
1. Dinoff BL, Shuster JL. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005: 2683-2691.
2. Rowland H, Massie MJ. Psychosocial issues and interventions. In: Harris JR, ed. Diseases of the breast.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000:1009-1032.
3. Massie MJ, Chertkov L, Roth AJ. Psychological issues. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2001:3058-3066.
4. Alter CL. Common psychiatric syndromes in cancer patients. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer RJ,
eds. Manual of oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company 1995:430-437.
5. Rosenstein DL, Pao M, Cai J. Psyhopharmacologic management in oncology. In: Abraham J, Allegra CJ,
Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:521-528.
6. Jacobsen PB, Donovan KA, Swaine YN, et al. Management of anxiety and depression in adult cancer
patients toward an evidence-based approach. In Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
New York: Springer 2006:1552-1579
7. Vasiliu L. Probleme emoionale i psihiatrice la pacientul cu cancer. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:1054-1064.
8. Marmelstein H, Lesko L, Holland JC. Depression in the cancer patient. J Psychooncol 1992;1:199.
9. Kane FJ, Remmel R, Moody S. Recognizing and treating delirium in patients admitted to general
hospitals. South Med J 1993;86:985.
10. Lipowski Z. Delirium: acute confusional states. Oxford University Press, New York, 1990.
11. Valentine A. Depression, anxiety and delirium. In: Pazdur R, Coia JR, eds. Cancer management: a
12. Newport DJ, Nemerhoff CB. Assessment and treatment of depression in the cancer patient. J Psychosom
Res 1998;45:215-237.
13. Michaud L, Burnand B, Stiefel F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
14. McDaniel JS, Musselman DL, Porter MR, et al. Depression in patients with cancer: diagnosis, biology
and treatment. Arch Gen Psychiatry 1995;52:89.
15. Olin J, Massand P. Psychostimulants for depression in hospitalized cancer patients. Psychosomatics
1996;37:57.
16. McDaniel JS, Musselman DL, Nemeroff CB. Cancer and depression: theory and treatment. Psychiatr Ann
1997;27:360.
17. Stark DPH, House A. Anxiety in cancer patients. Br J Cancer 2000;83:1261-1267.
18. Breitbart W. Identifying patients at risk for and treatment of major psychiatric complications of cancer.
Support Care Cancer 1995;3:45.
19. Massie MJ, Gagnon P, Holland JC. Depression and suicide in patients with cancer. J Pain Symptom
Manage 1994;9:325.
20. Davidson JR, Waisberg JL, Brundage MD, et al. Nonpharmacologic group treatment of insomnia: a
preliminary study with cancer survivors. Psychooncology 2001;10:389-397.
21. National Breast Cancer Center and National Cancer Control Initiative. Clinical practice guidelines in
oncology. J Nat Compr Cancer Netw 2003;89:1162-1171.

914
Starea terminal
Starea terminal

La nceputul secolului XXI, circa jumtate din pacienii diagnosticai cu cancer vor
deceda datorit bolii n decurs de civa ani.
Datele statistice nu explic n totalitate aspectele reale ale bolii i consecinele pentru
individul care triete cu cancer, familia i prietenii si.
Cnd boala malign atinge stadiul terminal, scopul tratamentului nceteaz s mai fie
vindecarea sau prelungirea supravieuirii. n aceast perioad stresant i dificil,
terapeuii trebuie s-i continue eforturile pentru a trata suferina pacientului i a
combate simptomele principale.
Principalul obiectiv este tratamentul simptomatic, combaterea suferinei, ameliorarea
calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale. Aceasta presupune aciuni n 4
direcii: fizic, emoional, spiritual i social [1].
Starea terminal poate fi definit dup urmtoarele criterii:
pierdere ponderal > 8 kg n ultimele 3 luni;
valorile proteinelor totale < 35 g/l;
nivelul LDH > 700 UI/l.
n ultimele zile naintea morii, un numr mare de pacieni prezint una sau mai multe
din urmtoarele simptome: oboseal, durere, nelinite/ agitaie/ delir, incontinen sau
retenie urinar, greuri i vrsturi, dispnee, respiraie zgomotoas sau umed [2].

TABEL 14-25. Simptome frecvente n ultimele 48 de ore de via

Durere 51%
Dispnee 22%
Respiraie zgomotoas 56%
Grea i vrsturi 14%
Confuzie 9%
Agitaie 42%
Micri necontrolate 12%
Incontinen 32%
Retenie urinar 21%
Transpiraie 14%
Anorexie 80%

Apropierea decesului se asociaz cu astenie marcat, fatigabilitate extrem, somnolen
sau reducerea funciilor cognitive, scderea ingestiei de alimente i lichide, nghiirea
dificil a medicaiei (pierderea reflexului de deglutiie).
ngrijirile strii terminale sunt multilaterale, dar se concentreaz pe controlul medical al
simptomelor i semnelor fizice, elementele principale fiind:
necesitatea combaterii optime a durerii;
necesitatea combaterii altor simptome cauzatoare de disconfort i suferin;;
aplicarea ngrijirilor de ctre medici i personal sanitar antrenat care manifest o
atitudine pozitiv pentru ngrijirea paliativ;
respectul pentru dorinele pacientului;
relaia de ncredere i comunicare deschis ntre medicpacientfamilie, ce permite
depirea anxietii i pregtete familia i pacientul pentru deces [3].
915
MSURI PALIATIVE N STAREA TERMINAL
Durerea
Administrarea medicaiei
Tratarea simptomelor trebuie s rmn o prioritate n evoluia final a cancerelor.
Pe msur ce starea general a pacientului devine mai grav, cauzele simptomelor finale
devin tot mai complexe i limiteaz capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici
primari.
Adesea, etiopatogenia simptomelor este multifactorial sau neclar i/sau cauzele nu pot
fi corectate prin tratament.
Durerea continu s rmn simptomul dominant, cauzator de team i, de multe ori,
subtratat la pacienii cu cancer n stadii finale. Durerea prezint numeroase dimensiuni
i este adesea descris ca durere total.
Tratarea durerii n stadiile terminale presupune:
Evaluarea permanent a medicaiei i modificarea acesteia indiferent de doze, pn la
obinerea dispariiei ei necondiionate, prin utilizarea scalei OMS de tratament.
Morfina este cel mai puternic opioid de elecie, i trebuie administrat pn la
calmarea total a durerii.
Doza optim este considerat aceea care contribuie la calmarea complet a durerii, cu
cele mai reduse efecte secundare [4].
Alte simptome
Alte simptome din strile terminale vor fi tratate pe msur ce survin, innd cont n
permanen c principalul scop este promovarea confortului pacientului i nu
ameliorarea supravieuirii sau vindecarea.
Simptomele trebuie evaluate i tratate rapid.
Interveniile optime asupra tuturor simptomelor vor fi cele care prezint un impact
minim asupra calitii vieii. Oncologul practician va avea n vedere acest concept cu
ocazia fiecrei decizii i va evita acele msuri care nu sunt neaprat necesare, scad
confortul pacientului i pot contribui fie la creterea suferinei acestuia, fie la grbirea
evoluiei nefavorabile.
Se contraindic unele msuri ale medicinei tradiionale, analizele de laborator i
explorrile inutile, ca i monitorizarea permanent a semnelor vitale [5].
Att timp ct calea de administrare oral este posibil, aceasta se va utiliza !
Cnd nghiitul alimentelor nu mai este posibil, sau absorbia gastro-intestinal este
alterat, se va cuta o cale alternativ de administrare a medicaiei (transdermal,
sublingual, subcutanat sau rectal/vaginal).
Administrarea sedativelor i a altor medicaii eseniale se poate efectua intravenos
(I.V.) numai dac este absolut necesar, i dac aceast cale de acces este imediat
accesibil.
Scopul principal este utilizarea celor mai puin invazive mijloace posibil, pentru a
obine un beneficiu maxim.
Anorexia final nu va fi combtut prin tentative de alimentaie forat; nici o
medicaie disponibil actual nu este eficace n combaterea acesteia [6].
916
Starea terminal
Hidratarea i nutriia
Hidratarea i nutriia reprezint unul dintre cele mai controversate aspecte ale ngrijirii
n starea terminal a pacienilor cu cancer. Refuzul de a mnca i a bea este un stadiu
firesc al strii terminale. Dei pierderea apetitului este un proces progresiv, cu durat de
zile i sptmni, n momentul instalrii strii terminale refuzul alimentelor i lichidelor
este total. n acest moment terapeutul, la cererea familiei, tinde s instituie msuri de
hidratare I.V. sau s instaleze o sond de nutriie enteral, dei nutriia agresiv nu este
necesar: nu prelungete supravieuirea, nu amelioreaz starea de nutriie i pierderea
ponderal i nu face pacientul s se simt mai puternic; de asemenea, aceste mijloace au
ca efect creterea distanei emoionale ntre pacient i familie.
Foamea este rareori o surs de disconfort. Unele date din literatur sugereaz c
reducerea consumului de alimente provoac o stare de euforie asemntoare cu aceea a
unei persoane sntoase care se grbete. Hidratarea prin metode artificiale determin
disconfort i se va utiliza numai cnd pacientul se plnge de sete i nu este capabil s
bea. Deshidratarea n starea terminal scade secreiile pulmonare i crete dispneea,
scade debitul urinar (diminuarea incontinenei), i minimalizeaz riscul de emez [7].
Principii de suport nutritiv la pacientul terminal
Pacientul nu moare pentru c nu mnnc, ci nu mnnc pentru c moare [8]
Se evit tehnicile invazive, cum ar fi nutriia parenteral total lipsit de indicaie la
aceti pacieni i administrarea parenteral a medicaiei. Dac familia solicit
insistent suplimentare nutriional, se prefer perfuzia S.C. lent (hipodermocliza),
care prezint avantajul de a combate deshidratarea care apare la pacienii muribunzi.
Xerostomia, setea, oboseala preced frecvent scderea ingestiei de lichide cu zile sau
sptmni, putnd fi de asemenea implicate cauze iatrogene i locale.
n practic, pentru hipodermocliz se folosete glucoz 5% (2/3) i NaCl 0.9% (1/3), cu
o rat de infuzie de 20-120 ml/h. Perfuzia va fi precedat de administrarea de
hialuronidaz (150-750 UI/l) n zona de injectat, cu rol de factor de difuziune
(favorizeaz resorbia substanelor injectate S.C.)
Argumente:
deshidratarea ca simptom este responsabil de instalarea confuziei i a agitaiei la
pacienii cu boal n stadiu terminal;
deshidratarea cauzeaz o serie de simptome deranjante pentru pacient, cum ar fi senzaia
de sete, uscciunea gurii, greaa, slbiciunea, confuzia, crampele musculare;
reducerea volumului intravascular i a ratei de filtrare glomerular duce la instalarea
insuficienei renale, asociat uneori cu efecte adverse (ex. hiperconcentraia opioizilor);
perfuzia este uor de instalat, poate fi oprit sau reinstalat fr risc de apariie a
trombilor, iar acul poate rmne in situ mai multe zile;
spitalizarea poate fi redus sau evitat.
Contraargumente:
deshidratarea poate reduce incontinena urinar, secreiile gastro-intestinale, secreiile
respiratorii, presiunea intracranian i edemele inflamatorii (avnd deci un rol de
prevenire a unor simptome deranjante pentru pacientul terminal);
rehidratarea nu amelioreaz simptome cum ar fi setea; nu exist nici o corelaie ntre
simptomele asociate cu deshidratarea i markerii biochimici ai deshidratrii;
rehidratarea prezint o serie de efecte secundare: puncii repetate, edem pulmonar, durere
asociat cu inflamaia tumorii, posibile secreii respiratorii n exces, edeme nsoite de
leziuni ale pielii;
orice manevr invaziv sau perfuzie este o barier emoional pentru familie [9,10].
917
Se va promova pe ct posibil nutriia oral, ns pacientul nu va fi forat s mnnce
din teama fireasc c va deceda prin inaniie. Familiei i se va explica n detaliu
cauza anorexiei, insistndu-se asupra unor dezavantaje ale alimentrii forate, care
poate accentua senzaia de grea sau crete riscul de aspiraie.
Pentru controlul secreiei salivare i al altor secreii, ce pot deveni foarte deranjante
pentru pacient, se poate folosi scopolamina (Scobutil
30-60 mg I.V./S.C.), care are

avantajul de a fi i inotrop pozitiv, sau hioscina hidrobromid (400-800 mg), cu efect
sedativ asociat. Igiena cavitii bucale i umectarea periodic a mucoasei, cu seringa,
diminueaz senzaia de sete i senzaiile neplcute locale.
Se ntrerupe medicaia bolilor asociate: antihipertensive, antiaritmice, diuretice,
cardiotonice, hipoglicemiante, antibiotice, laxative, fier, vitamine, hormoni.
Se vor administra maximum 3 medicamente pe calea oral, din urmtoarele grupe:
analgezice: morfina S.C, fentanil transdermic
anticonvulsivante: midazolam S.C., diazepam intrarectal
anticolinergice (controlul secreiilor): hioscin S.C., glicopironium S.C., Scobutil S.C.
antiemetice: metoclopramid S.C., domperidon intra-rectal, haloperidol S.C.
tranchilizante: haloperidol S.C., levomepromazin S.C., fenobarbital S.C.
Modificarea statusului mental
n preajma morii pacientul pare c intr ntr-o alt dimensiune, manifestat prin
modificarea de scurt durat i tranzitorie a strii de contien, ce precede coma final.
Aceast stare se poate manifesta prin mhnire, suferin profund, agitaie fizic (pn
la punctul n care pacientul dorete s coboare din pat); dac agitaia se prelungete,
pacientul manifest dispnee i trebuie sedat n mod adecvat.
n acest moment, familia trebuie avertizat prin discuii cu tact, pentru a nelege c
aceast stare este un eveniment final, component a bolii probabil datorat hipoxiei
profunde ce necesit sedare, i nu un semn de suferin emoional sau un semn de
refuz al morii [11].
Importana comunicrii
O problem important n ngrijirea pacientului terminal este realizarea unei comunicri
consistente ntre membrii echipei de ngrijire, pacieni i familia acestora.
Cele 6 deziderate n comunicarea cu pacientul n stare terminal sunt urmtoarele [2]:
1. a vorbi cu pacienii n manier sincer i onest;
2. a fi capabil s vorbeti despre moarte;
3. a da vetile proaste ntr-o manier sensibil;
4. a asculta pacienii;
5. a ncuraja ntrebrile pacienilor;
6. a fi sensibil la momentul cnd pacientul este pregtit s vorbeasc despre moarte.
Asistena familial naintea morii
Familia necesit un contact strns i comunicaie cu medicul i personalul medical de
ngrijire atunci cnd sfritul pacientului este aproape. Terapeuii trebuie s ndrume
familia prin momentul dificil pe care membrii familiei l parcurg, cu empatie i
nelepciunea experienei. Fiecare experien de moarte este unic, individualizat n
funcie de ataamentul fa de persoana care moare i poate afecta comportamentul
personalului medical de ngrijire [12].
918
Starea terminal
Cea mai frecvent ntrebare care i se pune oncologului naintea morii este: Ct timp
mai are de trit pacientul? Cel mai bun rspuns este explicarea n termeni simpli a
semnificaiei fiecrui semn care apare: modificrile respiratorii, modificarea culorii
pielii, slbirea pulsului, starea de somnolen etc. Aceste explicaii pot ajuta i ghida
familia n decizia asupra timpului de petrecut mpreun cu pacientul i a dorinei de a-i
lua rmas-bun.
Cel mai important indice al fazei terminale este rata de deteriorare clinic [13].

n concluzie, pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi forat
s mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale). n funcie de decizia pacientului i a
familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluii izotone pe ven periferic sau
la hipodermocliz. Decizia va ine cont n primul rnd de confortul pacientului, n
condiiile n care ncercrile de suplimentare caloric a pacienilor cu cancer n faz
terminal nu au demonstrat un impact semnificativ asupra supravieuirii i a calitii
vieii. Se va insista predominant asupra ameliorrii simptomelor dominante (durere,
dispnee, somnolen, vrsturi, hipersecreii cu respiraie zgomotoas, insuficien
sfincterian), lsnd aportul alimentar n plan secundar. Explicarea situaiei i
implicarea, pe ct posibil, a pacientului i familiei n deciziile terapeutice amelioreaz
stresul psihologic resimit de acetia [14].

Bibliografie
1. Abraham JL. Specialized care of the terminally ill. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:
2702-2718
2. Putmam A. The care of the terminal patient. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach.
3. Abraham JL. Caring for patients at the end of life. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
4. Byock L. Dying well. New York: Riverhead Books 1997.
5. Carter J. End-of-life care. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. Phila-
delphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:549-555.
6. Foley K, Gelband H. Improving palliative care for cancer. Washington DC: National Academy Press,
2001.
7. Kaye P. Notes on symptom control in hospice and palliative care. Essex: Educational Institute, 1992.
8. Harrison LE. Nutritional support for cancer patients. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based
9. Kubler-Ross E. On death and dying. New York: MacMillan, 1969.
10. Miron L. Starea terminal la pacientul oncologic. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:1065-1067.
11. Seravallli E. Dying patient, the physician, and the fear of death. N Engl J Med 1988;319:1728-1732.
12. Michaud L, Burnand B, Stefelt F. Taking care of the terminally ill cancer patient: delirium as a symptom
of terminal disease. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv199-iv203.
13. Nuland SB. How we die. New York: Knopf, 1994.
14. Twycross RG, Lack SA. Therapeutics in terminal cancer. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone 1990
15. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New
York: Wiley-Liss Inc. 2002:791-803.
16. Chernez NI, Michaud L, Burnand B, et al. Taking care of the terminally ill cancer patient: management of
gastrointestinal symptoms in patients with advanced cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv205-iv213.
17. Maex E, DeValck C. Taking care of the terminally ill cancer patient: the communications compass: a
model for communication in oncology. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv215-iv219.

919
522
Starea terminal
CLUBUL DE CARTE
INSTITUTUL EUROPEAN

Stimate Cititor,
Institutul European Iai vine n sprijinul dumneavoastr ajutndu-v s economisii timp
i bani.
Titlurile dorite unele cutate ndelung prin librrii pot fi comandate acum direct de
la Editur!
Consultai oferta! Completai apoi talonul de comand (carte potal) din subsolul
paginii. Nu uitai s nscriei, cu atenie, titlul i numrul de exemplare solicitate.
Plata se va face ramburs (la primirea coletului potal), taxele potale fiind suportate de
editur.
i pentru c dumneavoastr apreciai crile noastre, meritai din plin s facei parte din
Clubul de carte Institutul European, beneficiind totodat de reduceri semnificative de
pre.

Astfel:

Suma
minim
Suma
maxim
Reducere
(%)
- 19,9 RON 5
20 RON 49,9 RON 10
50 RON 99,9 RON 15
100 RON 149,9 RON 20
150 RON 199,9 RON 25
200 RON - 30

523

524
rut (selectiv)
a Grigora
Curs de pneumoftiziologie, Antigona Trofor
Diagnosticul precoce n diabet i boli cardiovasculare, Celina Stafie
Ecografia n obstetric, Ivona L
Elemente estetice n senologie, Mih
H
Medicina intern, Rod
Obstetric fiziologic, Marie-Jeanne Aldea
Patologie ginecologic benign, tefan Buureanu
Patologie mamar benign, Mihai Pricop
Patologie medical, Bouvenot & Devulder (coord.)
Tumorile borderline de ovar, Demetra Socolov, I. Anghelache-Lupacu, R. Socolov

n curs de apariie

Tehnici de diagnostic i tratament chirurgical utilizate n patologia mamar, Mihai Pricop
Cardiologie pediatric, Constantin Iordache

n acelai domeniu au mai ap

Anestezie i terapie intensiv. Principii de baz, Ioan
Chirurgie ginecologic, Mihai Pricop
Curs de obstetric i ginecologie I. Obstetrica, Mihai Pricop
Curs de obstetric i ginecologie II. Ginecologia, Mihai Pricop

upacu
ai Pricop
ipertensiunea intracranian, tefan M. Iencean
ica Petrovanu

Starea terminal

LIBRRII n care putei gsi crile coleciei
ACADEMICA
ALBA-IULIA
Librria Mircea Eliade, str. Cloca, bloc
CH1
ARAD
Librria Corina, str. Mihai Eminescu nr.
2, tel. 0257/284749
BACU
Librria Glissando, Bd. Nicolae Blcescu
nr. 8, tel. 0234/186677

BRAOV
Librria t. O. Iosif, str. Mureenilor nr.14,
tel. 0268/477799
Librria George Cobuc, str. Republicii nr.
29, tel. 0268/477309

BUCURETI
Librria NOI, Bd. N. Blcescu nr. 18, tel.
021/3102528
Librria Mihai Eminescu, Bd. Regina
Elisabeta nr. 5, tel. 021/3158761
Librria Academiei, Calea Victoriei nr. 12
A, tel 021/3138588
Librria Luceafrul, Bd. Unirii nr. 10, tel.
021/3130075
CLUJ
Librria Orfeu, Piaa Unirii nr. 10, tel.
0264/195339
CONSTANA
Librria Sophia, str. Drago Vod nr. 13,
tel. 0241/616365
CRAIOVA
Librria colii, str. M. Viteazu, bl. 7-14,
tel. 0251/412588

DEVA
Librria Prescom Divers, str. Ana Iptescu
nr. 11, tel. 0254/213782

GALAI
Librria KORES, str. Nicolae Blcescu,
bl. A3, parter, tel. 0236/463116
IAI
Librria Casa Crii, Bd. tefan cel Mare nr.56,
tel. 0232/270610
Librria Junimea, Piaa Unirii nr. 4, tel.
0232/412712
Librria M. Eminescu, str. 14 Decembrie 1989,
nr. 1, tel. 0232/264528
Librria Cubul de sticl, Bd. Carol I nr. 3-5, tel.
0232/215683

ORADEA
Librria Mihai Eminescu, str. Meteugarilor
nr. 73, tel. 0253/131924
PITETI
Librria Casa Crii, Bd. Republicii, bl. G1,
parter, tel. 0248/214679
SATU-MARE
Librria Mihai Eminescu, str. ibleului nr. 1,
tel. 0261/717503
SIBIU
Librria Polsib, os. Alba Iulia nr. 40, tel.
0269/210058
SUCEAVA
Librria Casa Crii, str. N. Blcescu nr. 8, tel.
0230/530337
TG. JIU
Librria Mihai Eminescu, str. Tudor
Vladimirescu nr. 40, tel. 0253/214910

TG. MURE
Librria Luceafrul, str. Trandafirilor nr. 43, tel
0265/250581
Librria Romulus Guga, str. Trandafirilor nr.
23, tel. 0265/161739

TIMIOARA
Librria Mihai Eminescu, str. Mceilor nr. 1,
tel. 0256/194123
Librria Esotera, str. Lucian Blaga nr. 10, tel.
0256/431340
Librria Noi, str. Hector, nr. 2-4
tel. 0256/220949

525

Redactor: Nicoleta Mitroiu
Tehnoredactor: Mihai Marinca
Bun de tipar: 2008 Aprut: 2008 Format 1/16 (70100)

targi nr. 43
88.319462
ail.com
http: //www.euroins

INSTITUTUL EUROPEAN Iai, str. Lascr Ca
C.P. 161 cod 700107 Tel. Difuzare: 07
Fax: 0232/230197 euroedit@hotm
t.ro
526

Terapia Oncologica-Optiuni Bazate Pe Evidente-Medicina Interna Radioterapie Oncologie Medicala

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapia Oncologica-Optiuni Bazate Pe Evidente-Medicina Interna Radioterapie Oncologie Medicala

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Colecia

; tipifarnib R115777, Zarnestra

), ai histonacetilazei (FR901228, depsipeptid; MS-27-275);

; vatalanib), ai receptorilor factorilor de cretere

; SU5416), ai RAF1 (AG013736), ai

, DTIC) 250 mg/m

, TMZ) 150-200 mg/m

, o protein de fuziune ntre toxina difteric i IL-2) a fost

): Treatment. Health Professional Version, 2006.

) 4 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie

) 30-90 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie

) antifungic utilizat n doze de 800 mg/zi, pentru a scdea

) este un agent care inhib tirozin-hidroxilaza (enzim

) 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele trebuie titrate n

), 60-120 mg/lun I.M.

), care induce in vitro blocarea progresiei n ciclul celular i apoptoza

) 500 mg/m, un nou antimetabolit antifolic cu int multipl,

) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL

) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legarea

) este de asemenea o molecul mic ce inhib poriunea

) este un anticorp monoclonal himeric care se leag competitiv de

), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitate

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3

): Treatment. Health Professional Version

): Treatment. Health Professional Version

) 75 mg/m la fiecare 3 sptmni este recomandat la pacieni

) antifolat multitarget determin rezultate echivalente cu

) 150 mg/zi P.O. determin RR 12%, creterea supravieuirii (6,7

) 250 mg/zi P.O. determin RR 10-20% i ameliorarea simptomelor la

) a fost evaluat n CBPNM avansate n

): Treatment. Health Professional Version

40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1

): Treatment. Health Professional Version

) sunt ncurajatoare, indicnd c asocierea este eficace i poate fi candidat ca nou

), anticorp monoclonal mpotriva antigenului CD20 (exprimat pe

), i respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF

) n CE, ca o component a tratamentului preoperator.

) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluznd

) este actual testat n

) a demonstrat o activitate similar cu 5-FU/AF n bolus [26,27].

). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org

(substan de contrast radiologic) [2].

) au fost ateptate rezultate

) determin rate de rspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de

) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de

) 3.6 mg S.C. a 28 zile sau

) 3.75 mg I.M. la 28 zile sau

) 6,3 mg S.C. la 2 luni

) 3.75 mg I.M. la 28 zile

) 40 mg x 4/zi P.O. zilnic

)* 250 mg I.M. lunar

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1,8

) cu sau fr CHT (fr

se preconizeaz administrarea unui alt

)* 1600 mg/zi P.O. zilnic

)* 90 mg/zi I.V. (perfuzie 90) ziua 1

)* 4 mg/zi I.V. (perfuzie 15) ziua 1

)* 2.5 mg/zi P.O. zilnic

): Treatment. Health Professional Version, 2006.

1000 mg/m; 400 mg/m imediat, apoi la 4 i 8 h dup ifosfamid

): Treatment. Health Professional Version 2006.

) 0.4-1 g/sptmn I.M. x 6 lunar