Sunteți pe pagina 1din 0

Colecia

ACADEMICA

45






































Se
medicin
ria



Lucian Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Ingrith Miron
Confereniar universitar, Disciplina de Pediatrie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Onco-hematologie pediatric, Spitalul Clinic Sf. Maria Iai.

Ctlin Dnil
ef de lucrri, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic primar, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Mihai Marinca
Asistent universitar, Disciplina de Oncologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic rezident, Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Angela Dsclescu
Asistent universitar, Disciplina de Hematologie, U.M.F. Gr. T. Popa Iai,
Medic specialist, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon Iai.

Terapia oncologic. Opiuni bazate pe dovezi, Lucian Miron (editor)
2008, Institutul European Iai, pentru prezenta ediie n limba romn

www. euroinst.ro
INSTITUTUL EUROPEAN, editur academic recunoscut de Consiliul Naional al
Cercetrii tiinifice din nvmntul Superior
Iai, str. Lascr Catargi nr. 43, 700107, C.P. 161
euroedit@hotmail.com

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

1111
. Iai: Institutul European, 2008
Bibliogr.
ISBN 978-973-611-538-7









Reproducerea (parial sau total) a prezentei cri, fr acordul Editurii, constituie
infraciune i se pedepsete n conformitate cu Legea nr. 8/1996.
Printed in ROMANIA


LUCIAN MIRON
(editor)











TERAPIA ONCOLOGIC
opiuni bazate pe dovezi






















Institutul European
3
2008

















Familiilor, colegilor i pacienilor notri, pentru
umanitatea, compasiunea i curajul
cu care nfrunt fiecare zi.





































































Introducere

Motto:
There is no evidence that evidence-based care is more effective
than the best judgment of a skilled and experienced physician.
Barry Bennett Lowitz

Cancerul continu s reprezinte o problem global de sntate, ce determin
circa 12.5% din toate decesele pretutindeni n lume, procent mai mare dect cel cauzat,
de HIV/SIDA, tuberculoz i malarie la un loc. Ctre anul 2020 se estimeaz o inciden
de 15 milioane de cazuri noi de neoplazii n fiecare an, dintre care 70% n rile n curs
de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puin pregtite s fac fa problemei dezvoltrii
cancerului i unde ratele de supravieuire sunt adesea cu 50% mai reduse dect cele
nregistrate n rile dezvoltate.
Practica oncologiei continu s fie un domeniu n evoluie rapid, volumul de
cunotine crescnd n ritm accelerat comparativ cu oricare alt disciplin medical.
Modificrile n nelegerea fiziopatologiei, diagnosticului i tratamentului cancerelor,
asociate cu descoperirea de noi medicaii i terapii, i a indicaiilor acestora, relevante
pentru practica oncologic, au schimbat dramatic orizontul posibilitilor terapeutice,
constrngnd medicii la o permanent necesitate de informare. Progresul, totui, rmne
ntotdeauna mai redus dect l-ar dori pacienii i oncologii, dei studiile clinice i
translarea rezultatelor acestora n practica clinic ofer o speran realist privind
controlul cancerului n decadele urmtoare. Acceptarea general a necesitii studiilor
clinice randomizate i testrii continue de noi medicaii, noi strategii i noi concepte
reflect necesitatea de a diferenia clar ipotezele de fapte, experiena personal de
rezultatele experimentale, cazurile anecdotice de seriile de pacieni, i prerile de fapte.
Aceast separare reprezint fundamentul medicinei bazate pe evidene, iar oncologia este una
dintre specialitile medicale cu cea mai bogat tradiie n practicarea acesteia. De fapt,
adoptarea rapid a medicinii bazat pe dovezi atest orientarea tiinific a oncologiei.
Practicarea medicinei pe baz de evidene reprezint un principiu central care
ajut la stabilirea strategiilor terapeutice, fiind totodat extrem de util pentru protejarea
pacienilor de excesele medicinei anecdotice. Totui, oncologia bazat pe evidene nu
poate rezolva toate aspectele controversate ale managementului neoplaziilor, rezultat al
complexitii situaiilor clinice la care practica solicit rspuns.
Cunoaterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu nseamn
implicit i a face fa problemelor emoionale i de adaptare la boal a pacienilor.
Modelul bolii, care include diagnosticul clinic, cel histologic, precum i explicarea
mecanismului fiziopatologic, trebuie s se suprapun peste cel al suferinei, care se
refer la percepia afeciunii de ctre bolnav.
Oncologii pot fi adesea criticai pentru c, dorind foarte mult s salveze viaa
pacienilor, recurg la tratamente costisitoare. n plus, programul medicului a devenit
ncrcat, faptul avnd repercusiuni asupra relaiei doctor-pacient. De aici, necesitatea
unui acces rapid la informaiile cu caracter decizional, prin intermediul ghidurilor
terapeutice. Ca urmare a acestor concepte rezult dou prioriti: necesitatea unor
programe educative i necesitatea unor ghiduri practice, ambele ajutnd oncologul s
decid n practica clinic zilnic i s susin negocierile cu ordonatorii de credite,
managerii de spital i casele de asigurri.


Utilizarea ghidurilor practice n oncologie, n scopul orientrii deciziei
terapeutice, este foarte important pentru calitatea ngrijirii pacienilor i reducerea
erorilor medicale, promovnd de asemenea dezvoltarea oncologiei i alegerea unor
standarde actuale de practic medical n Uniunea European, la pacienii cu cancer.
Din aceste perspective, acest nou volum ofer o cale de abordare accesibil
ctre un domeniu vast de informaii literatura oncologic. Intenia noastr este ca
aceast lucrare s devin un instrument util n ameliorarea practicii oncologice zilnice, s
rspund provocrilor datelor foarte recente din literatur, punnd la dispoziia colegilor
informaii accesibile, care reflect progresele, complexitatea i limitele oncologiei ca
tiin dinamic, ce tinde s conserve tot mai puin din trecutul dogmatic.
Majoritatea capitolelor crii sunt mprite n seciunile: tumori solide,
hemopatii maligne, maligniti pediatrice, noiuni de practic oncologic. Se ncearc
cuprinderea localizrilor specifice neoplazice, terapiilor acestora, urgenelor oncologice
i tratamentului simptomatic. Capitolele se concentreaz asupra ultimelor nouti
privind abordul multidisciplinar ale cancerului. Acolo unde au fost disponibile, au fost
incluse recomandrile ghidurilor clinice de referin n oncologie (ESMO, ASCO,
NCCN); n caz contrar, s-a cutat cea mai bun opiune bazat pe rezultatele studiilor
publicate n literatur.
Lucrarea de fa ncearc s ilustreze ct mai bine posibil problemele clinice i
de management ale cancerelor, n toat complexitatea, incertitudinea i progresele care
caracterizeaz oncologia ca tiin medical modern. Pe de alt parte, ne exprimm
sperana ca acest volum s devin i o provocare pentru consultarea altor surse de
informare, mai complete.


Iai, decembrie 2007

Autorii






Cuprins

Seciunea I. Principii de tratament i strategie terapeutic (L.Miron)
Tratamente loco-regionale............................................................................................. 14
Tratamente sistemice ..................................................................................................... 18
Alegerea tratamentului oncologic.................................................................................. 25
Evaluarea eficacitii terapiei......................................................................................... 30

Seciunea II. Cancerele pielii (L. Miron)
Neoplaziile cutanate non-melanice................................................................................ 35
Melanomul malign......................................................................................................... 43
Carcinomul celulelor Merkel ......................................................................................... 60
Mycosis fungoides. Sindromul Szary .......................................................................... 62

Seciunea III. Cancerele glandelor endocrine (L. Miron)
Neoplaziile endocrine multiple...................................................................................... 65
Cancerul tiroidian .......................................................................................................... 67
Cancerul paratiroidian ................................................................................................... 74
Cancerul de corticosuprarenal...................................................................................... 77
Feocromocitomul........................................................................................................... 81
Cancerele pancreasului endocrin ................................................................................... 84
Tumorile carcinoide....................................................................................................... 89

Seciunea IV. Cancerele capului i gtului (L. Miron)
Aspecte generale............................................................................................................ 94
Cancerele cavitii orale .............................................................................................. 105
Cancerele orofaringelui ............................................................................................... 109
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical ........................................................... 112
Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feei............................................................... 114
Cancerul de nazofaringe .............................................................................................. 115
Cancerul de laringe...................................................................................................... 121
Cancerele glandelor salivare........................................................................................ 126
Alte tumori ale sferei ORL.......................................................................................... 128

Seciunea V. Cancerele toracice (L. Miron)
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular.............................................................. 132
Cancerul bronho-pulmonar microcelular..................................................................... 147
Mezoteliomul pleural................................................................................................... 156
Cancerul timusului....................................................................................................... 163



Seciunea VI. Cancerele digestive (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul esofagian ...................................................................................................... 169
Cancerul gastric ........................................................................................................... 182
Cancerele intestinului subire....................................................................................... 196
Tumorile gastro-intestinale stromale ........................................................................... 201
Cancerul colo-rectal..................................................................................................... 212
Cancerul anal ............................................................................................................... 232
Cancerul hepatic .......................................................................................................... 238
Cancerul veziculei biliare ............................................................................................ 250
Cancerul cilor biliare (colangiocarcinomul) .............................................................. 254
Cancerul pancreasului exocrin..................................................................................... 260

Seciunea VII. Cancerul mamar (L. Miron, M. Marinca)
Cancerul mamar la femei............................................................................................. 273
Cancerul mamar la brbai........................................................................................... 308

Seciunea VIII. Cancerele ginecologice (L. Miron)
Cancerul vulvar............................................................................................................ 313
Cancerul vaginal .......................................................................................................... 321
Cancerul de col uterin.................................................................................................. 326
Cancerul de corp uterin................................................................................................ 339
Cancerul de tromp uterin.......................................................................................... 351
Cancerul ovarian.......................................................................................................... 353
Boala trofoblastic gestaional................................................................................... 370

Seciunea IX. Cancerele uro-genitale (M. Marinca, L. Miron)
Cancerul renal.............................................................................................................. 380
Cancerul de vezic urinar........................................................................................... 393
Cancerele cilor urinare superioare ............................................................................. 404
Cancerul penisului ....................................................................................................... 409
Cancerul de prostat .................................................................................................... 414
Cancerul de testicul...................................................................................................... 431

Seciunea X. Cancerele musculo-scheletice (L. Miron)
Sarcoamele de pri moi .............................................................................................. 448
Osteosarcoamele.......................................................................................................... 462
Sarcomul Ewing .......................................................................................................... 471
Condrosarcomul........................................................................................................... 477


Seciunea XI. Alte cancere (L. Miron, I. Miron)
Tumorile sistemului nervos central.............................................................................. 478
Cancerele cu punct de plecare neprecizat .................................................................... 502
Metastazele osoase ...................................................................................................... 511
Metastazele viscerale................................................................................................... 522
Cancerele pacientului imunodeficient.......................................................................... 527

Seciunea XII. Hemopatii maligne (C. Dnil, A. Dsclescu)
Leucemiile acute.......................................................................................................... 539
Leucemia mieloid cronic.......................................................................................... 565
Leucemia limfatic cronic.......................................................................................... 581
Boala Hodgkin............................................................................................................. 599
Limfoamele maligne non-hodgkiniene........................................................................ 617
Sindroame mieloproliferative ...................................................................................... 651
Gammapatii monoclonale............................................................................................ 666
Sindroame mielodisplazice.......................................................................................... 712

Seciunea XIII. Cancerele pediatrice (I. Miron)
Leucemiile acute ale copilului ..................................................................................... 735
Boala Hodgkin a copilului ........................................................................................... 745
Limfoamele maligne non-Hodgkin ale copilului ......................................................... 751
Tumorile sistemului nervos central la copil................................................................. 759
Neuroblastomul ........................................................................................................... 769
Retinoblastomul........................................................................................................... 774
Nefroblastomul ............................................................................................................ 780
Hepatoblastomul i alte tumori hepatice...................................................................... 786
Rabdomiosarcomul i alte sarcoame de pri moi ....................................................... 791

Seciunea XIV. Terapia suportiv i simptomatic (M. Marinca, I. Miron, L. Miron,
C. Dnil)
Durerea n cancer......................................................................................................... 799
Emeza n cancer........................................................................................................... 811
Mielosupresia la pacientul cu cancer ........................................................................... 822
Complicaii infecioase la pacientul cu cancer............................................................. 838
Nutriia pacienilor cu cancer....................................................................................... 862
Urgene oncologice...................................................................................................... 875
Tulburrile psihologice i psihiatrice la pacienii cu cancer ........................................ 904
Starea terminal ........................................................................................................... 915







I. PRINCIPII DE TRATAMENT
I STRATEGIE TERAPEUTIC N CANCER

Lucian Miron

Cancerul este un termen generic, care reunete o varietate extrem de larg de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n general, cancerul este definit ca grup de boli caracterizate prin creterea anarhic,
necontrolat, monoclonal a unui anumit tip de celule, ce invadeaz i distrug esuturile
din jur i capt proprietatea de a coloniza alte organe i esuturi, la distan de tumora
primar [1].
Cancerul devine o boal poligenic, n care progresia tumoral este rezultatul unor
combinaii infinite i continue de alterri genetice i epigenetice n cadrul unui proces
de selecie darwinian, cu instalarea fenotipului malign. Aceste alterri genetice
afecteaz cele ase elemente caracteristice ale cancerului, definite de ctre Hanahan i
Weinberg [2]:
independena fa de semnalele inhibitorii ale creterii i diferenierii;
capacitatea de proliferare necontrolat;
sustragerea de sub controlul apoptozei;
capacitatea de invazie;
angiogeneza;
metastazarea.
Fiecare din aceste trsturi se dovedete o int eficient i necesar pentru diagnostic i
terapia cancerului.
Inhibiia multiplicrii celulare i interceptarea creterii tumorale poate fi realizat la
nivele diferite, cum ar fi [3]:
sinteza i funcia macromolecular;
organizarea citoplasmatic i semnalele de transducie;
activitatea membranar;
expresia receptorilor de suprafa i funcia acestora;
micromediul de cretere a celulelor maligne.
n funcie de extensia bolii, celor dou categorii majore (boala localizat/extins loco-
regional i boala metastatic) li se adreseaz tratamente:
loco-regionale
chirurgia;
radioterapia.
sistemice:
chimioterapia;
hormonoterapia;
agenii biologici;
terapia genic.
Aceste modaliti terapeutice trebuie integrate, n cadrul unui plan de tratament
multimodal, astfel nct s asigure ngrijirea optim a fiecrui pacient n parte, utiliznd
ntr-un mod ct mai eficient i raional resursele disponibile.
13
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente loco-regionale

Tratamentele loco-regionale sunt deosebit de eficiente n controlul local al evoluiei
bolii neoplazice, jucnd un rol cheie n prelungirea supravieuirii, sau chiar n eventuala
vindecare a acesteia.
CHIRURGIA
Chirurgia reprezint cel mai vechi tratament al cancerelor i, pn recent, singurul care
asigura vindecarea la unii pacieni cu cancer. Actual, aceast modalitate i menine
locul de cel mai important tratament loco-regional al cancerelor, continund s ofere
singura speran de vindecare pentru majoritatea pacienilor cu tumori solide maligne.
De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la pacienii cu boal
malign avansat. Chirurgia rmne tratamentul de elecie n cancerele pentru care nu
exist alternative mai eficace i mai sigure. Se apreciaz c la > 90% dintre pacienii cu
cancer se efectueaz diverse tipuri de proceduri chirurgicale n scop diagnostic,
terapeutic sau pentru paliaia bolii i ngrijirea complicaiilor acesteia [4].
Intervenia chirurgical este actual integrat n asociaii cu alte forme de tratament.
Terapia multimodal a condus la posibilitatea alegerii unor tratamente mai conservatorii
(mai puine intervenii radicale extinse) pentru unele neoplazii (ex. cancerul mamar).
Exist o tendin de a apela la intervenii agresive majore pentru unele cancere avansate,
sau de a practica intervenii conservatorii n stadiile iniiale. De exemplu, rezeciile
complexe de pancreas i ficat pot fi practicate actual cu risc mai redus datorit
progreselor tehnologiei i creterii tehnicitii actului chirurgical oncologic.
Chirurgia oncologic reprezint aplicarea principiilor chirurgicale derivate din
adaptarea procedurilor chirurgicale standard la situaiile particulare survenite n
tratamentul pacienilor cu cancer. Diversele intervenii chirurgicale joac un rol
important n tratamentul multimodal al cancerului: diagnostic, profilactic i terapeutic.
Scopul major al terapiei chirurgicale este de a rezeca n totalitate tumora, maximaliznd
pe ct posibil conservarea funciei (i formei) organului. Aceasta implic extirparea
tumorii (cu margini n esut sntos) i a ganglionilor limfatici regionali, oferind ansele
cele mai mari de vindecare i informaii histologice precise (pentru prognostic) [5].
Obiectivele chirurgiei
tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign rol profilactic;
stabilirea diagnosticului de certitudine i tipului histologic al tumorii rol diagnostic;
determinarea extensiei reale a bolii rol n stadializare;
tratamentul major al tumorilor maligne rol terapeutic:
curativ: intenia de radicalitate oncologic, n boala localizat / extins loco-regional;
citoreductiv: optimizarea rezultatelor chimio- i/sau radioterapiei, n formele avansate;
paliativ: combaterea unor simptome grave / potenial fatale, n boala avansat/metastatic;
tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
intenia de control (second look), evaluare sau screening terapeutic;
reconstrucia defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele n pu-
seu evolutiv, caz n care trebuie aplicate metode terapeutice capabile s diminueze faza
acut a bolii maligne pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare [6].
14
Tratamente loco-regionale
RADIOTERAPIA
Radioterapia (RT) este o specialitate clinic al crei scop este distrugerea total sau
parial a unei tumori maligne cu ajutorul radiaiilor. Principiul de baz al RT este acela
de a administra o doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int ct mai bine precizat,
pentru a proteja esuturile normale adiacente tumorii.
Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt acele radiaii
care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n
tratament) au fost radiaiile X. W. Rntgen (1845-1923) anuna n 1895 descoperirea
unui nou tip de radiaii ce permitea fotografierea invizibilului; la doar cteva luni
dup aceasta, E. Grubbe a propus folosirea radiaiilor Rntgen n tratamentul cancerului,
i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat. RT a fost, astfel, cea de-a doua metod
de tratament a tumorilor maligne, dup chirurgie.
Rezultatele RT n primele sale decade de dezvoltare au fost modeste i marcate de
numeroase efecte secundare severe, n special cutanate (dermatite, dispariia pilozitii).
Ameliorarea rezultatelor i diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin
descoperirea tubului Coolidge (1920) i mai ales dup apariia instalaiilor de RT de
mare energie aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare (1950). Potenialul deplin
al RT a fost atins ulterior, odat cu progresele rapide n tehnicile de iradiere, fracionare
i calculul dozei n volumele tumorale int. Astzi, RT se aplic n peste 50% din
totalitatea cancerelor ca parte component a tratamentului multimodal, contribuind la
vindecarea a 40-50% din pacienii cu cancer [7].
Noiuni de fizic a radiaiilor
Radiaiile X i fac parte din spectrul electromagnetic al radiaiilor, alturi de undele
radio, infraroii i ultraviolete. Radiaiile electro-magnetice pot fi imaginate ca mici
pachete de energie numite fotoni. n urma impactului unui fascicul de radiaie cu un
esut, energia fotonilor este cedat acestuia, producndu-se ejecia electronilor orbitali
din atomi, ceea ce determin formarea de ioni, de unde i termenul de radiaii ionizante.
Aceti ioni (cel mai frecvent radicali liberi de O
2
) sunt compui instabili, toxici, capabili
s produc distrucii la nivelul unor structuri vitale i moarte celular.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se apreciaz prin
calculul dozei absorbite (cantitatea de energie raportat la unitatea de mas). n prezent,
unitatea de msur utilizat pentru doza de radiaii este Gray-ul (1 Gy = 1 J/kg).
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre medicul
radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani sunt:
Tipul i grading-ul histologic: teoretic, cu ct tumora este mai nedifereniat, cu att
este mai radiosensibil (i cu att doza util va fi mai sczut), i invers;
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile
infiltrative sau ulcerate;
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid
necesar este mai crescut;
Organele critice: prezena unor organe extrem de sensibile la aciunea radiaiilor
(cristalin, mduva spinrii etc.) n apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate [8].

15
PRINCIPII DE TRATAMENT
Elemente de radiobiologie
Organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia absorbit conducnd la
producerea unor reacii n lan finalizate prin apariia unor radicali liberi i intermediari
multiplu-reactivi ai apei, care lezeaz numeroase componente celulare (proteine, lipide,
ARN, ADN). Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt cele mai importante i critice
leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i prompt reparate,
conduc la moartea celulei. Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare
importante precum apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-peroxidazelor.
Efectele clinice ale RT apar la finalul unui proces multistadial, complex, care poate fi
mprit (didactic) n 3 etape:
etapa fizic (10
16
sec) fenomene de ionizare;
etapa fizico-chimic (10
12
sec) cuprinde 2 mecanisme distincte de aciune:
direct rupturi simple sau duble ale lanurilor ADN,
indirect formarea radicalilor liberi de oxigen.
etapa biologic are 3 componente:
subetapa biochimic (10
610
sec) reacii de oxido-reducere,
subetapa celular (4-14 zile) modificri genetice i fenomene de moarte celular,
subetapa tisular i organic (4-30 zile) modificri vizibile clinic.
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor aflate n ciclul de
diviziune. Din acest motiv, RT este mai eficace mpotriva tumorilor cu cretere rapid,
de dimensiuni reduse i bine oxigenate, dar i mai activ asupra esuturilor normale cu
rat crescut de multiplicare (piele, mucoas digestiv, folicul pilos) [9].
Clasificarea metodelor radioterapeutice
Radioterapia extern:
radioterapie superficial energie mic (50-150 keV),
radioterapie convenional energie medie (150-500 keV),
radioterapie de mare energie:
telegammaterapie (cobalt-60 [
60
Co], cesiu-137 [
137
Cs]) radiaii (1.17-1.20 MeV),
accelerator liniar radiaii X (4-40 MeV) sau fascicule de electroni (6-20 MeV),
ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu [He] etc.).
Brahiterapia:
de contact endocavitar (cervix), endoluminal (bronhii), intraluminal (intravascular);
interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi.
Radioterapia metabolic:
injectare I.V. de radionuclizi legai de o molecul cu fixare preponderent n esutul-int.

Radioterapia extern (RTE)
Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs aflat la o
distan oarecare de acesta. Din punct de vedere clinic, RTE poate fi:
curativ urmrete vindecarea pacientului prin aplicarea unei doze de radiaie
corespunztoare. Se poate aplica singur sau concomitent cu chimioterapia;
adjuvant aplicat nainte sau dup o intervenie chirurgical radical n scopul de
a mbunti rezultatele acesteia;
paliativ nu urmrete vindecarea sau creterea supravieuirii, ci ameliorarea
calitii vieii, prin combaterea principalelor simptome ale evoluiei bolii.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de profunzimea la
care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joas
(50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt folosite, mpreun cu fasciculele de
16
Tratamente loco-regionale
electroni, n cazul tumorilor localizate superficial, deoarece cea mai mare parte a
energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este
acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrana radiaiei X este mai mare,
iar doza absorbit la nivelul pielii este mai mic [10].

Brahiterapia (curieterapia)
Const n utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive, fie introduse direct n
esutul int (curieterapia interstiial), fie plasate n contact cu tumora (curieterapia de
contact). n funcie de debitul dozei, se poate clasifica n brahiterapie high-dose rate
(HDR) i low-dose rate (LDR).
Sursele utilizate sunt materiale radioactive (izotopi) care emit n esutul din jur (prin
dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0.66-1.07 MeV. Brahiterapia se poate aplica
ca metod unic sau asociat cu RTE [11,12].

Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi administrai sistemic pentru iradierea tumorilor care prezint afinitate
de fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de
radiaii determin efectele clinice i terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de stroniu-
89 (
89
Sr) pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, administrarea
oral de iod-131 (
131
I) n cancerele tiroidiene difereniate i hipertiroidii, sau utilizarea
de fosfor-32 (
32
P) pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative [13].
17
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamente sistemice

Unele neoplazii (cum ar fi leucemiile i limfoamele) se prezint ca boli generalizate de
la debut, iar numeroase tumori solide prezint caracteristici biologice de agresivitate
nalt i metastazeaz nainte de a fi diagnosticate, neputnd fi controlate prin terapiile
locale. Pentru pacienii din categoria de risc crescut este necesar administrarea unei
terapii sistemice, nainte sau dup un eventual tratament local radical [14].
Mijloacele de tratament sistemic actuale includ citostaticele citotoxice, agenii
hormonali, modificatorii biologici ai rspunsului imun sau terapiile pe inte moleculare
ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din ntreg organismul.
CHIMIOTERAPIA
Termenul clasic utilizat pentru a defini tratamentul cancerelor cu ageni citostatici sau
citotoxici este chimioterapia (CHT).
Iniial, CHT a fost terapia de elecie a metastazelor. Scopul principal al tratamentelor cu
ageni chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase s se multiplice, s
invadeze, s metastazeze i n final s ucid gazda.
Medicaia citostatic clasic cuprinde acei compui care, administrai la animalele de
experien sau la om, posed capacitatea de a bloca proliferarea celular tumoral.
Descoperirea primelor citostatice a stat, cu rare excepii, sub semnul empirismului,
erorilor i lipsei studiilor dedicate. Odat cu creterea rapid a volumului informaiilor
despre biologia celular i factorii care controleaz creterea celular, s-a deschis ns
perspectiva descoperirii unor ci selective i specifice de control al proliferrii maligne.
Chimioterapia cancerului, ca i cea a bolilor infecioase, se bazeaz pe principiul
toxicitii selective, dup care un agent antitumoral este definit ca substan citotoxic
care distruge selectiv celulele tumorale, fr a le afecta pe cele normale. Majoritatea
citostaticelor i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i creterii tumorale, dar
i a esuturilor normale de aici efectele toxice asupra tuturor celulelor cu rat rapid de
diviziune (mduva osoas, celulele germinale, foliculul pilos, celulele mucoaselor) [15].
Chimioterapia reprezint una dintre modalitile majore de tratament sistemic al
cancerului,alcreiscopprincipalestedistrugereatuturorcelulelormaligne,fraafecta
excesivcelulelenormalesauaperturbaproceselecelularenormale[16].
Agenii chimioterapici citotoxici reprezint o medicaie intens agresiv, grevat de
numeroase efecte secundare. esuturile normale n diviziune sunt particular vulnerabile,
n timp ce alte forme de toxicitate survin fr relaie cu creterea celular i sunt
specifice agentului citostatic. Efectele secundare se pot submpri n acute, subacute i
cronice. Cunoaterea acestora este obligatorie, i tratarea lor trebuie precedat de o
evaluare metodic a fiecrui pacient. naintea nceperii tratamentului este necesar
evaluarea factorilor de risc, care s permit individualizarea unui program terapeutic
adaptat n funcie de stadiul bolii.
Administrarea medicaiei citotoxice de ctre un personal fr experien poate conduce
la compromiterea efectului benefic al chimioterapiei i refuzul pacientului de a mai
urma acest tratament, care poate reprezenta cea mai bun ans a sa!
nelegerea conceptelor de baz ale CHT este necesar pentru personalul medical care
manevreaz aceste medicamente [17].
18
Tratamente sistemice
Principiile chimioterapiei
Celulele aflate n diviziune parcurg mai multe faze, care se regsesc att n esuturile
normale ct i n cele maligne.
Agenii chimioterapici acioneaz n general asupra uneia dintre fazele ciclului celular
(G1, S, G0 i M). Efectele antineoplazice ale CHT se datoreaz n principal faptului c
tumorile maligne tind s se divid mai rapid dect esuturile normale, i prezint o
fracie mai mare de celule aflate n ciclul celular reproductiv dect acestea. ntr-adevr,
o tumor crete n fazele definite de modelul Gompertz:
faza lent: pierderi celulare crescute, necroz;
faza exponenial: cretere foarte rapid, accelerat;
faza de platou: cretere ncetinit.
n general, agenii chimioterapici sunt mult mai eficace n fazele proliferative ale
ciclului celular, i n special n timpul fazei de cretere exponenial [18].
Timpul de dedublare a unei tumori este timpul necesar unei tumori pentru a-i dubla
volumul. Cinetica tumoral variaz n funcie de histologie: tumori embrionare - 30 zile,
sarcoame - 40 zile, cancere epidermoide - 60 zile, adenocarcinoame - 80-90 zile.
Metastazele prezint un timp de dedublare de 2 ori mai crescut dect tumora primitiv.
Aciunea chimioterapicelor asupra tumorilor se desfoar conform legilor lui Skipper
care, dei aplicabile numai parial tumorilor solide maligne, au impus o serie de
principii practice valoroase:
agenii citotoxici acioneaz conform principiului cineticii de ordinul unu, adic o doz de
citostatic administrat va distruge un procent constant de celule tumorale i nu un anumit
numr absolut de celule; efectul distructiv nu va fi niciodat de 100%.
cu ct timpul de dedublare a unei tumori la nceputul tratamentului este mai scurt, cu att
rspunsul la CHT este mai bun;
timpul de dedublare a unei tumori crete odat cu creterea masei tumorale, deci eficacitatea
CHT va scdea direct proporional cu creterea volumului tumoral;
citostaticele fazo-dependente sunt mai active n tumorile cu ritm rapid de cretere;
rspunsul la tratament este direct proporional cu numrul de celule aflate n fazele
proliferative ale ciclului celular;
citostaticele manifest selectivitate pentru celulele tumorale, n msura n care tumora
posed o fracie mai mare de celule aflate n diviziune; cu alte cuvinte sensibilitatea
tumorilor maligne la citostatice i selectivitatea lor depinde de caracteristicile de cretere a
esutului tumoral;
eecul aciunii terapeutice a citostaticelor este datorat instalrii rezistenei biochimice;
exist o relaie invers proporional ntre numrul de celule tumorale i posibilitatea de
vindecare a tumorii maligne prin CHT;
selecia unui citostatic eficace implic identificarea de ageni cu efect puternic inhibitor
asupra creterii celulelor tumorale, dar cu efecte minime asupra celulelor normale [17].
Asocierea chimioterapicelor
Pe baza cunotinelor despre cinetica celular, au fost elaborate principiile moderne ale
asocierii chimioterapicelor. Polichimioterapia trebuie s ndeplineasc trei importante
obiective, ce nu pot fi obinute prin monochimioterapie:
efect tumoricid maxim (cu toxicitate minim pentru gazd) pentru fiecare citostatic
din asociere;
spectru de aciune care include i subpopulaiile chimiorezistente dintr-o tumor;
prevenirea sau ntrzierea apariiei unor noi clone celulare rezistente la citostatic.

19
PRINCIPII DE TRATAMENT
Alegerea unui protocol de polichimioterapie este condus de urmtoarele principii:
se aleg cei mai activi ageni n monochimioterapie, de preferin acele citostatice ce
induc remisiunea complet;
se aleg citostatice cu mecanisme diferite de aciune, pentru a obine efecte aditive sau
sinergice asupra tumorii;
se vor asocia, pe ct posibil, citostatice cu mecanisme diferite de rezisten, pentru a
minimaliza instalarea rezistenei ncruciate;
se aleg citostatice cu profiluri de toxicitate diferite, pentru a permite asocierea n
doze optime sau aproape optime ale fiecrui citostatic;
citostaticele trebuie administrate n doze i scheme optime, la intervalele optime de
timp (intervalele dintre cicluri vor fi ct mai scurte posibil, dar fr a determina
toxicitate asupra esuturilor sensibile) [16].
Aplicaiile clinice ale chimioterapiei
Dup 50 de ani de dezvoltare terapeutic, citostaticele i-au demonstrat utilitatea prin:
capacitatea de a vindeca singure un numr de cancere: leucemiile acute, limfoamele
maligne non-hodgkiniene, boala Hodgkin, unele cancere ale sferei ORL (la adult),
tumorile cu celule germinale etc.;
capacitatea de a contribui la vindecarea unor cancere, n asociaie cu radioterapia i
chirurgia, n stadii precoce de boal (cancere de sn, ovar, osteosarcoame);
capacitatea de a crete sperana de via a pacienilor cu tumori maligne n stadii
avansate (cancere de pulmon, sfer ORL).

n consecin, scopul administrrii CHT poate fi unul din urmtoarele:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau n asociaie cu
alte modaliti terapeutice;
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizat
pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitii vieii (prevenirea
unor noi probleme evolutive i simptome);
paliativ: atunci cnd nici vindecarea, nici controlul malignitii nu sunt posibile, CHT
poate fi utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor secundare i,
posibil, pentru creterea calitii vieii sau obinerea unui beneficiu clinic
(ameliorarea statusului de performan, dispariia/diminuarea durerilor i/sau altor
simptome, creterea ponderal).

Chimioterapia recunoate n prezent urmtoarele forme clinice:
Primar, de inducie pentru tratamentul bolii avansate sau pentru cancerele pentru
care nu exist un alt abord terapeutic eficace;
Neoadjuvant pentru boala localizat care ar putea fi abordat iniial prin forme de
terapie loco-regional (chirurgia, radioterapia, sau ambele), dar acestea nu vor fi
complet eficace;
Adjuvant asociat tratamentelor loco-regionale cu scop radical (curativ), pentru
combaterea apariiei micrometastazelor;
Instilarea direct n sediile sanctuar sau perfuzii directe de organ sau regiuni ale
organismului afectate direct de cancer.

20
Tratamente sistemice
Indicaii
vindecarea anumitor neoplazii (Tabel 1);
paliaia unor simptome la pacienii cu cancer diseminat, cnd beneficiile poteniale
depesc efectele nefavorabile ale tratamentului;
tratamentul pacientului asimptomatic n urmtoarele circumstane:
cancere agresive i tratabile (ex. leucemie acut, cancer bronho-pulmonar cu celule mici);
tratament dovedit a scdea rata de recidiv i a crete intervalul liber de boal sau
supravieuirea general (ex. cancere de colon stadiu III, cancere mamare stadiile I-II,
sarcoame osteogene);
pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie n locul uneia mutilante (ex. can-
cere de laringe, esofag, carcinoame anale, osteosarcoame) [18].
Contraindicaii absolute
neoplazii demonstrat curabile prin intervenie chirurgical cu intenie de radicalitate
sau radioterapie curativ;
gravide (CHT se prescrie numai dup ntreruperea sarcinii sau, n cazuri speciale,
dup primul trimestru de sarcin);
funcie hematologic alterat;
insuficien medular recent;
denutriie / caexie;
com;
boli neoplazice n stadiul terminal.
Contraindicaii relative
grade severe de insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de citostatic se
administreaz in funcie de valoarea constantelor biologice);
coagulopatii;
infecii severe;
tulburri psihice asociate;
chimiorezistena tumorii;
afeciuni care pot fi agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonar
poate fi agravat de administrarea bleomicinei);
copii de vrste <3 luni;
vrstnici >75 de ani;
persoane debilitate, indiferent de vrst;
pacieni necooperani;
depresie psihic;
status de performan depreciat (ECOG <2, IK <70%);
anemie (Hb <8g%);
leucopenie (GA <3000/mm
3
);
trombopenie (Tr <150.000/mm
3
);
hiponatremie sau alte tulburri hidro-electrolitice i metabolice severe.

Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor, nlocuirea unor citostatice cu altele sau
ntreruperea temporar/definitiv a tratamentului [19].


21
PRINCIPII DE TRATAMENT
TABEL 1-1. Eficacitatea global a chimioterapiei citotoxice n diverse cancere

I. Neoplazii cu posibilitate de vindecare numai prin CHT citotoxic
Leucemie limfoblastic acut
Leucemie mieloblastic acut
Leucemie mieloid cronic
Leucemie limfatic cronic
Boal Hodgkin
Choriocarcinom
Tumori germinale testiculare
Tumor Wilms
Rabdomiosarcom embrionar
Sarcom Ewing
Carcinom pulmonar microcelular (boal limitat)


II. Neoplazii n care tratamentul multidisciplinar intensiv incluznd CHT (+/- RT) este
susceptibil s amelioreze supravieuirea fr boal, i adesea i supravieuirea general
Tumor Wilms
Rabdomiosarcom embrionar
Sarcom Ewing
Osteosarcom
Meduloblastom
Neuroblastom
Boala Hodgkin
Carcinom de col uterin
Limfoame cu grad crescut de malignitate
Neoplazii testiculare
Carcinomul colo-rectal
Carcinom anal
Carcinomul esofagian
Carcinom bronho-pulmonar non-microcelular
Unele cancere ORL


III. Neoplazii n care CHT primar este n msur s scad numrul interveniilor
chirurgicale mutilante n faza local avansat
Carcinom mamar
Osteosarcom
Sarcom de pri moi
Carcinom esofagian

Carcinom laringian
Carcinom de vezic urinar
Carcinom anal

Cele 10 principii ale chimioterapiei
1. Existena unei echipe specializate
Tratamentul citostatic corect necesit prezena unei echipe multidisciplinare specializate, pacienii
urmnd a fi tratai numai dup investigarea complet i doar dac exist accesul total la serviciile
clinice i de laborator.

2. Existena unei responsabiliti definite
Chimioterapia citotoxic trebuie prescris, preparat i administrat de medici, personal mediu i
farmaciti specializai; toate aspectele tratamentului trebuie s fie subiectul unor proceduri i
standarde controlate de medicii seniori.

3. Existena unor protocoale scrise
Prescrierea terapiei (standard sau n contextul trialurilor clinice) trebuie bazat pe protocoalele
vizate de medicii seniori; copiile protocoalelor trebuie s fie accesibile ntregului corp medical,
prescrierea unor tratamente n afara lor trebuind autorizat de medici seniori cu mare experien.

4. Prescripii clare
Prescripiile trebuie s fie clare, detaliate i trebuie s specifice:
data nceperii tratamentului;
identitatea pacientului;
numele i dozele medicamentelor administrate;
schemele de administrare;
momentul, frecvena i/sau durata administrrii.


22
Tratamente sistemice
5. Existena unui personal de laborator specializat
Dozele de chimioterapie trebuie s fie preparate de un personal specializat, preferabil n farmacia
spitalului, i trebuie s specifice:
data preparrii i momentul expirrii;
identitatea pacientului;
numele medicamentului, numele i volumul diluiei;
doza i modul de administrare.

6. Existena unui personal antrenat n administrarea medicaiei
Medicii i personalul mediu trebuie s fie familiarizai cu agenii chimioterapici, dozele i
schemele de administrare.

7. Evaluarea pacienilor la debutul tratamentului
Valorile hematologice i biochimice trebuie verificate naintea nceperii CHT i, mpreun cu
evaluarea toleranei pacientului la terapia prescris, trebuie s reprezinte baza eventualelor
modificri ale tratamentului.

8. Informarea pacienilor asupra tratamentului
Pacienii trebuie s fie informai adecvat, n scris i verbal, pentru a aprecia n mod real beneficiile
i riscurile CHT.

9. Instruciuni clare pentru aparintori
Pacienii i rudele lor trebuie instruii asupra administrrii CHT orale i a altor medicamente
(antiemetice, acid folinic dup metotrexat etc.) dup externare, i trebuie atenionai asupra
apariiei efectelor secundare tardive/neateptate sau a infeciilor.

10. Comunicarea cu medicul de familie
Medicul de familie trebuie informat prompt n momentul nceperii CHT; obiectivele
tratamentului, detaliile relevante i efectele secundare posibile trebuie explicate, informaiile
trebuind actualizate permanent [17].
HORMONOTERAPIA
Hormonoterapia antineoplazic (HT) reprezint o modalitate de tratament al tumorilor
hormono-dependente, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii lor
la nivel celular. HT este eficace n blocarea cilor de cretere a tumorilor ce provin din
esuturi a cror proliferare este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), cum
ar fi cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene. n ultimii
30 de ani, au devenit disponibili un numr crescut de ageni hormonali, odat cu
nelegerea mecanismelor endocrinologiei moleculare.
Terapiile hormonale pot fi supresive (ablative, privative) intervenii chirurgicale, RT
sau medicamentoase sau aditive.
n boala metastatic, rspunsurile la HT sunt limitate n timp i se traduc ntr-o
diminuare a simptomelor (paliaie), fr a tinde s modifice sau s vindece boala.
De exemplu, n cancerul de prostat trebuie avut n vedere c:
HT nu prelungete supravieuirea,
HT ablativ (chirurgical/medical) se aplic numai n stadiile simptomatice,
efectele secundare ale HT nu sunt de neglijat [21].
23
PRINCIPII DE TRATAMENT
TERAPIILE BIOLOGICE
Una dintre caracteristicile fenotipului malign este capacitatea celulelor neoplazice de a
se multiplica n manier autonom. Componente variate ale cilor de semnal biologic de
proliferare i/sau supravieuire se activeaz sau sunt dereglate n cancerele umane.
Studiile actuale au demonstrat c o modificare molecular reprezint evenimentul-cheie
implicat n patogeneza specific fiecrui cancer, ceea ce ofer posibilitatea identificrii
unor noi intervenii terapeutice. Odat cu creterea volumului cunotinelor privind
carcinogeneza, s-a dezvoltat o pletor de inte terapeutice moleculare n cancerele
umane, care au fost utilizate n dezvoltarea noilor terapii antineoplazice biologice,
intite (targeted). Prima dintre acestea a fost probabil reprezentat de hormonoterapia
cancerului mamar n funcie de prezena receptorilor estrogenici (RE), i respectiv, a
celui prostatic, n funcie de prezena receptorilor androgenici.
Mai recent, peptidele receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR, HER2/neu)
au devenit inte terapeutice viabile n tumorile umane solide epiteliale (cancerele
bronho-pulmonare, de cap i gt, mamare, colo-rectale). Descifrarea mecanismelor
cascadei transduciei semnalelor biologice intracelulare i a interaciunilor proteice
complexe ce regleaz ciclul celular aberant n celulele maligne s-a tradus prin apariia
unei varieti de molecule mici sau anticorpi monoclonali cu aciune inhibitorie a
acestor ci; astfel, s-ar permite variailor mediatori s dezvolte i s restaureze controlul
ciclului celular n celulele maligne. Capacitatea de a declana terapeutic apoptoza n
celulele canceroase adaptate la o supravieuire prelungit reprezint de asemenea o cale
de abord promitoare n viitor. n sfrit, angiogeneza, ca fenomen complex major ce
reflect capacitatea celulelor maligne de a dobndi vascularizaie proprie (eveniment-
cheie n proliferarea celulelor tumorale) a stimulat apariia de noi terapii cu aciune, fie
asupra celulei endoteliale, fie a factorilor de cretere vasculari [20].
Principalele terapii, intite, disponibile actual se adreseaz celor 6 mari arii de impact:
inhibiia domeniului extracelular a factorului de cretere:
anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, Herceptin

; cetuximab, Erbitux

);
inhibiia cii de semnal intracelular:
inhibitori tirozinkinazici (imatinib, Glivec

; gefitinib, Iressa

; erlotinib, Tarceva

;
lapatinib);
blocarea cilor semnalului de transducie:
inhibitori ai cii de semnal ras, ai cii rapamycinei, ai farnesiltransferazei (lonafarnib
SCH66336, Sarasar

; tipifarnib R115777, Zarnestra

; temsirolimus CCI-779,
everolimus RAD-001 etc.);
reglarea ciclului celular:
inhibitori cdk (flavopiridol), modulatori ai ciclului celular cu efecte multiple pe punctul de
control G/S (UCN-01), activatori ai complexului E-cdk2 (E7070), inhibitori proteasomici
(bortezomib, Velcade

), ai histonacetilazei (FR901228, depsipeptid; MS-27-275);


inducerea apoptozei:
anticorpi TRAILRI, strategii antisens Bcl-2 (G3139), strategii de aciune asupra p53 (ONIX-
015, INGN 201, Nutilins);
antiangiogeneza:
inhibitori ai celulelor endoteliale (thalidomid, angiostatin, endostatin, TNP-740), ai VEGF
(bevacizumab, Avastin

; sunitinib, Sutent

; vatalanib), ai receptorilor factorilor de cretere


VEGFR1, PDGFR, c-Kit (sorafenib, Nexavar

; SU5416), ai RAF1 (AG013736), ai


tirozinkinazelor PDGFR, FGFR1, VEGFR2 (SU6668, CP-547,632, AZD2171) etc.
24
Alegerea tratamentului oncologic
Alegerea tratamentului oncologic

Decizia terapeutic constituie evenimentul cel mai important n toat terapia medical,
necesitnd competen, experien i informare permanent. Factorii de care depinde
alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (Tabel 2). ngrijirea optim a pacientului
cu cancer necesit o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului
ct i al stabilirii strategiilor terapeutice.

TABEL 1-2. Factorii care trebuie luai n considerare n alegerea terapiei antineoplazice

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul efectiv/preconizat la chimio- i/sau radioterapie

Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut

SCOPUL TRATAMENTULUI
nainte de a decide asupra tratamentului recomandat pacientului cu cancer, trebuie
precizat scopul acestuia. Dac acesta este vindecarea, strategia terapeutic este diferit
de cea aleas n scop paliativ (simptomatic):
cnd scopul este vindecarea, se va opta pentru un tratament multimodal agresiv, n
ciuda efectelor secundare pe termen lung i scurt, care trebuie acceptate de ctre
pacient;
dac scopul principal este paliaia, obiectivul principal este reprezentat de calitatea
vieii i cel secundar de prelungirea supravieuirii, iar toxicitatea va reprezenta
parametrul esenial n alegerea terapiei; dac vindecarea nu este posibil, scopul
rezonabil este cel de a permite pacientului s supravieuiasc ct mai mult cu o
calitate a vieii convenabil.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o calitate a vieii mai bun.
25
PRINCIPII DE TRATAMENT
Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag programul terapeutic, i pacientul s l
accepte. Se recomand ca pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la
faptul c se ine cont de dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele acestuia
sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i anxietii ce survin uneori
cnd pacientul nu cunoate posibilitile i efectele secundare ale terapiei.
Pentru a propune obiective corecte ale tratamentului bolii neoplazice, terapeutul trebuie:
s cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia propus;
s aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei modaliti
terapeutice posibil eficace n cancerul respectiv;
s fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a radioterapiei;
s fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de rspuns al
cancerului tratat;
s obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performan, comorbiditile asociate i chiar situaia socio-economic a pacientului;
s in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat i
responsabilizat de efectele secundare ale terapiei (26).
STABILIREA DIAGNOSTICULUI DE NEOPLAZIE
Medicul oncolog trebuie mai nti s precizeze i s verifice, cu ajutorul elementelor
disponibile, diagnosticul de neoplazie, diagnosticul de sediu primar i de extensie a
tumorii, naintea varietii histologice; mai mult, clinicianul trebuie s fie convins c
acesta este concordant cu datele clinice [21].
Ca regul general, trebuie s existe dovada histologic sau citologic a bolii maligne,
asociat tabloului clinic, imagistic i biologic de neoplazie.
Diagnosticul patologic, ca i cel clinic, reprezint de fapt o opinie cu diverse nivele de
certitudine. Prima parte a diagnosticului de cancer (i cea mai facil) este, de obicei,
stabilirea caracterului malign sau benign al esutului examinat. Deoarece majoritatea
anatomopatologilor nu afirm diagnosticul de cancer dac acesta nu este unul cu grad
nalt de certitudine, n general, diagnosticul de neoplazie este unul credibil. Clinicianul
trebuie ns s fie circumspect n faa formulrilor de tipul trsturi care sugereaz sau
nalt sugestiv, aspecte atipice, discarioz major, atipii severe etc. n asemenea
situaii, este recomandabil a se revedea examenul histopatologic, eventual de ctre un al
doilea anatomopatolog (solicitarea celei de-a doua opinii).
Absena diagnosticului de cancer nu semnific neaprat c acesta nu este prezent,
ci c nu a putut fi stabilit cu certitudine pe esutul disponibil i necesit repetarea
examenului, eventual cu integrarea datelor clinice. Unele cancere necesit material
biologic mai consistent pentru coloraii speciale, evaluri imunohistologice, citometrie
de flux, examinare n microscopia electronic sau studii mai sofisticate, ca evaluarea
rearanjrii genelor sau profilul genetic.
A doua parte a diagnosticului histologic este opinia asupra tipului de cancer i a
esutului de origine. Aceast precizare nu este ntotdeauna necesar sau posibil, dar
este de cele mai multe ori util n stabilirea terapiei adecvate i a prognosticului [22].
Neoplaziile n care diagnosticul generic face necesar precizarea varietii histologice,
indispensabil pentru stabilirea conduitei terapeutice, sunt reprezentate de: limfoame
(boala Hodgkin sau limfoamele maligne non-Hodgkin), neoplazii testiculare (tumori
seminomatoase pure sau non-seminomatoase), carcinoame bronho-pulmonare (micro-
sau non-microcelulare), sarcoame de pri moi (subtipuri histologice mai puin
26
Alegerea tratamentului oncologic
chimioresponsive), osteosarcoame, sarcom Ewing i neoplasme tiroidiene (carcinoame
foliculare, papilare, nedifereniate).
n afara tipurilor histologice, care prezint reputaii diferite n termenii
chimiosensibilitii, mai multe detalii predictive (pentru rspunsul la CHT) sunt
atribuite gradului de difereniere tumoral element preios n justificarea administrrii
CHT, de exemplu n adenocarcinoamele colo-rectale (gradul redus de difereniere se
coreleaz cu rate de rspuns crescute la 5-fluorouracil) sau n cazul sarcoamelor de pri
moi (gradul de difereniere este un element predictiv mai important dect subtipul
histologic). Un element util ar fi precizarea vitezei de cretere a tumorii, stabilit fie
anamnestic, fie prin compararea examenelor imagistice anterioare, tiut fiind c
citostaticele citotoxice sunt mai eficace n tumorile cu ritm rapid de cretere [23,24].
STADIALIZAREA
Precizarea stadiului bolii este instrumentul de decizie n privina tipului de terapie:
adjuvant, neoadjuvant, paliativ. Extensia tumoral contribuie la alegerea unei terapii
oncologice n general (ex. n cancerul mamar invazia ganglionilor axilari [N+/No], n
melanomul malign nivelele Clark, n carcinoamele gastro-intestinale gradul de
invazie a peretelui etc.).
Este cunoscut c n stadiile I i II intenia terapiei este n general curativ, n timp ce n
stadiile III i IV, scopul terapiei este, n principal, paliativ. Iniial, chimioterapia a fost
utilizat numai cu scop paliativ, atunci cnd chirurgia i radioterapia nu mai erau
considerate eficace. Odat cu progresul cunotinelor despre biologia tumoral i cu
demonstrarea conceptului conform cruia metastazarea, poate fi un eveniment precoce
n istoria natural a unei tumori maligne, chiar de mici dimensiuni, a devenit evident
conceptul de terapie adjuvant, care s-a dovedit eficace n stadiile curabile, contribuind
la creterea semnificativ a numrului de pacieni vindecai. n aceste situaii, medicul
trebuie s verifice pe baza dovezilor disponibile dac actul chirurgical a fost radical sau
nu, pentru a preciza rolul chimioterapiei (adjuvant sau primar). Cu alte cuvinte, se vor
cuta dovezi n sprijinul faptului c tumora a fost rezecat n limite de siguran
oncologic naintea prescrierii unui tratament activ. n caz de dubiu este bine s se
consulte un oncolog medical i/sau un radioterapeut nainte de a se recomanda cu
dezinvoltur un tratament oncologic. Stadiul bolii neoplazice reprezint i elementul
principal de discriminare (dar nu i singurul!) n algoritmurile terapeutice propuse de
ghidurile oncologice.
Prezena eventualelor complicaii cauzate de localizrile neoplazice n sedii strategice
poate contribui la alegerea unui tratament local de urgen (de exemplu, chirurgia sau
radioterapia paliativ) naintea instituirii unui tratament specific stadiului bolii. Este
cazul clasic al fracturilor pe os patologic (ex. n carcinomul mamar, bronho-pulmonar,
renal, mielomul multiplu), metastazelor cerebrale (ex. n carcinomul bronho-pulmonar
microcelular, melanomul malign) sau sindromului de compresiune de cav superioar
(ex. n carcinoame bronho-pulmonare, limfoame maligne). Controlul simptomelor i
semnelor determinate de complicaia respectiv este oportun cnd exist premisa
fundamental pentru a se putea continua cu o terapie activ, farmacologic sau nu, care
s poat avea un impact semnificativ asupra supravieuirii pacientului.
27
PRINCIPII DE TRATAMENT
STATUSUL DE PERFORMAN
Statusul de performan (performance status, PS) al pacientului se refer la nivelul de
activitate de care acesta este capabil. PS s-a dovedit un indicator prognostic i predictiv
independent de stadiul bolii i tipul histologic, care reflect condiiile de comorbiditate
ce influeneaz evoluia sub tratament.
Medicul oncolog este familiarizat cu 2 scale de apreciere a statusului de performan:
scala Karnofsky este ealonat n 10 nivele de activitate (100-0%), cu avantajul unei
aprecieri mai nuanate, dar cu dezavantajul de a fi mai dificil de memorat i de a face
discriminri mai puin utile clinic;
scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conine doar 5 nivele de
activitate (0-5), prezentnd avantajul facilitii superioare de utilizare, cu pstrarea
utilitii clinice a categoriile delimitate [24].
Criteriile de apreciere a scalelor menionate (prezena simptomatologiei, nivelul de
activitate fizic posibil, gradul de imobilizare la pat) discrimineaz pacienii n cei cu
status bun de performan i cei cu status depreciat, care rspund mai rar la tratament i
supravieuiesc mai puin. Statusul de performan este un criteriu foarte important de
decizie terapeutic; indiferent de stadiul bolii i tipul histologic, statusul de performan
depreciat este un obstacol major, care contraindic terapia oncologic activ. La
pacientul vrstnic, decizia de administrare a terapiei este dictat n primul rnd de
statusul de performan i nu de variabila vrst.
Statusul de performan este de asemenea un element de evaluare a rezultatelor terapiei,
fiind o parte component a noiunii de beneficiu clinic (a se vedea mai jos).
DECIZIA TERAPEUTIC BAZAT PE EVIDENE
Toi oncologii consider studiile clinice i terapiile experimentale ca o parte integral i
inseparabil a oncologiei. Acceptarea larg a necesitii studiilor clinice prospective i
testrii continue de noi terapii, noi strategii i concepte subliniaz importana clarificrii
i diferenierii ipotezelor de fapte, experienei personale de rezultatele experimentale i
opiniilor de rezultate. Aceast separaie reprezint baza medicinei bazate pe evidene,
iar oncologia este una din specialitile cu cele mai bogate tradiii n practicarea
acesteia. Ideea central a medicinei bazate pe evidene este ierarhizarea calitativ a
dovezilor relevante n elaborarea deciziei terapeutice [26].
n alegerea unui tratament, oncologul va face apel la cunotine bazate pe standardele de
terapie actuale i mai puin pe experiena personal. Standardele de tratament sunt
bazate pe studii clinice, modele practice concepute pentru a elimina posibilitatea unor
erori sistematice [27].
Principiul medicinei bazate pe dovezi este extrem de util pentru protejarea pacienilor de
excesele medicinei anecdotice. Primul stadiu al deciziei bazate pe evidene este
observarea atent a observaiilor disponibile. Dup conturarea unui scenariu bazat pe un
set de date clinice, se va proceda la identificarea punctelor slabe i completarea acestor
date fie cu informaii clinice adiionale, fie prin cutarea n literatur, sau ambele.
Etapele deciziei terapeutice sunt:
asocierea datelor clinice;
etiologia;
manifestrile clinice ale bolii;
testele diagnostice i diagnosticul diferenial;
prognosticul;
28
Alegerea tratamentului oncologic
terapia;
prevenia;
experiena pacientului;
ameliorarea practic.
Ulterior, se pot formula etapele de tratament, care vor conine patru componente:
descrierea intelor terapeutice de interes, tipurile de intervenie terapeutic, compararea
interveniilor i a rezultatelor acestora [28].
Cunoaterea celui mai indicat protocol pentru tratarea unui cancer nu nseamn, totui,
c facem fa tuturor problemelor terapeutice secundare acestuia, i nici celor
emoionale i de adaptare la boal ale pacienilor. Modelul bolii propriu-zise, care
presupune diagnostic clinic, histologic, explicarea mecanismului fiziopatologic etc.,
trebuie s se suprapun peste cel al suferinei, care se refer la percepia afeciunii de
ctre bolnav. Majoritatea protocoalelor actuale standardizeaz, pe ct posibil, diversele
aspecte diagnostice, terapeutice i de urmrire pentru a reduce heterogenitatea
caracteristicilor biologice ale unui pacient oncologic [29].
Oncologia bazat pe dovezi este definit ca utilizarea contient, explicit i judicioas
a celor mai bune dovezi despre tratamentul individual al pacienilor. Decizia se
bazeaz pe nivelele de eviden (Tabel 5). Pentru majoritatea neoplaziilor, numai
studiile mari randomizate trebuie considerate ca baz pentru modificarea practicilor
standard. Exist o tendin (n cretere) de utilizare a ghidurilor bazate pe dovezi care
pot asista oncologul n selectarea variatelor opiuni de tratament aplicabile n situaiile
ntlnite n practic elaborate de American Society of Clinical Oncology (ASCO),
European Society for Medical Oncology (ESMO) i alte organizaii [30,31].
Ghidurile bazate pe evidene i grade de recomandare nu trebuie confundate cu
consensurile terapeutice (recomandrile colectivelor de experi), care nu sunt bazate pe
dovezi i au o valoare mult mai redus.
Se prefer administrarea tratamentului standard i nu a celui care pare seductor n
lumina rezultatelor ultimului studiu din literatur [29].

TABEL 1-3. Nivelele de eviden i gradele de recomandare [30,31]

Nivel Sursa evidenelor
I Studii mari, de nalt calitate i cu mare putere statistic, randomizate, sau meta-analize ale
studiilor randomizate care prezint rezultate statistice concordante
II Studii cu putere redus, inadecvate, cu posibile erori sau care prezint rezultate statistic
neconcordante
III Studii nerandomizate, cu bra de control concomitent
IV Studii nerandomizate, cu un bra de control istoric (studii de faz II, cu un singur bra)
V Recomandri ale comisiilor de experi (consens), comunicri de cazuri, studii retrospective

Grad Recomandare
A Exist evidene de nivel I / date concordante din studii multiple de nivel II-IV
B Exist evidene de nivel II-IV i datele sunt, n general, concordante
C Exist evidene de tip II-IV dar datele sunt, n general, neconcordante
D Exist evidene reduse sau empirice, nesistematice


29
PRINCIPII DE TRATAMENT
Evaluarea eficacitii terapiei

Odat chimioterapia iniiat, se impune evaluarea periodic a eficacitii sale, n general
n termenii rspunsului tumoral. Intenia secundar este evaluarea noiunii de neoplazie
rezistent, utilizat n alegerea tratamentului de salvare (linia a doua). Pacientul
pretratat trebuie considerat diferit fa de cel naiv (netratat), la care terapia trebuie s
induc regresia tumoral maxim i, n anumite tipuri histologice, chiar vindecarea. Din
contra, la pacientul la care boala progreseaz, n alegerea celei de-a doua linii de
tratament trebuie s se in cont de faptul c procentele de regresie atinse sunt net
inferioare (n general, de ordinul a 20-30%) fa de cele obinute cu linia I. Pentru mai
multe neoplazii (ex. sarcoame de pri moi, osteosarcoame etc.), noiunea de
chimioterapie de linia a doua (sau de salvare) nu exist. Tratamentul bolii recidivate
impune i precizarea noiunii de recidiv chimiorezistent (n general, cnd nu se obine
nici un rspuns sau boala recidiveaz la un interval < 3 luni dup terminarea primei linii
de terapie) sau recidiv chimiosensibil (la un interval >3 luni). Acest interval de timp
pn la recidiv reprezint un element decizional asupra tipului de CHT, de exemplu n
cancerele ovariene i bronho-pulmonare small cell [16].
Alegerea unui protocol de CHT are n vedere un anumit rezultat, care trebuie msurat
imediat sau tardiv. Rezultatele imediate vor trebui apreciate dup primele 2-3 cicluri, iar
cele tardive la sfritul CHT i ulterior, cnd se va efectua un bilan n termenii
rspunsului la tratament (modificarea dimensiunilor tumorale, a markerilor tumorali sau
ai altor modificri obiective care reprezint beneficiul terapeutic), ai unor modificri
subiective (calitatea vieii) i ai supravieuirii pacienilor [17].

Rspunsul terapeutic
Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii terapiei, dar
numai n cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de exemplu, este posibil
evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu i ale celei adjuvante).
Pacienii pot nelege i accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de
probabilitate de vindecare.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS). n ultimii ani, rspunsurile au nceput s fie clasificate dup noul
sistem de evaluare a criteriilor n tumorile solide RECIST (Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors) promovat de Therasse et al. (JNCI 2000).
Specificrile pentru evaluarea rspunsului tumorilor solide pot fi rezumate astfel:
evaluarea tumorilor solide se bazeaz numai pe msurarea celui mai mare diametru
tumoral (msurare unidimensional!);
leziunile canceroase sunt considerate msurabile numai cnd diametrul cel mai mare
msurat prin tehnici convenionale este 2 cm, sau 1 cm cnd este msurat prin
examen CT spiral; pleurezia sau ascita nu constituie leziuni msurabile;
precizia determinrilor este dependent de alegerea metodei de investigaie (trebuie
s fie reproductibil la evaluri succesive), de utilizarea acesteia, precum i de
modalitatea de interpretare, astfel nct s se defineasc cel mai bun rspuns general;
ncrctura tumoral general este reprezentat de totalitatea leziunilor tumorale
alese ca inte terapeutice msurabile, n timp ce toate celelalte leziuni (msurabile sau
nu) sunt consemnate, dar nu incluse n evaluarea rspunsului [24].
30
Evaluarea eficacitii terapiei
Modificrile n suma celor mai mari diametre tumorale (D
max
) ale tuturor leziunilor
alese ca int vor defini statusul de rspuns (Tabel 4), care trebuie confirmat printr-o
nou evaluare dup un interval minim de 4 sptmni.

TABEL 1-4. Comparaia ntre criteriile OMS i RECIST ale rspunsului tumorile solide

RECIST OMS
Rspuns
obiectiv (D
max
)
Leziuni-int: D
max
msurabil, nr.
5 pentru un organ, 10 n total
Boal msurabil: D
max
msurabil, fr a
se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet
(RC)
Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
Rspuns parial
(RP)
Scderea cu 30% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int
Scderea cu 50% a sumei D
max
ale
tuturor leziunilor-int
Boal progresiv
(BP)
Creterea cu 20% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int, sau
Apariia de noi leziuni
Creterea cu 25% a D
max
a uneia/ mai
multor leziuni, sau
Apariia de noi leziuni
Boal staionar
(BS)
Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ

Alte modificri obiective pot aprea i pot fi uor apreciate (dar nu i msurate!) n
boala evaluabil; aceasta nu constituie o categorie a criteriilor RECIST.
De exemplu, modificrile neurologice secundare tumorilor cerebrale primare nu pot fi
msurate, dar pot fi evaluate prin teste neurologice. Un sistem arbitrar de clasificare a
severitii afectrii neurologice poate fi cel utilizat n clasificarea efectelor toxice ale
chimioterapiei (sistemul OMS sau al National Cancer Institute).

Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de documentat.
Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni, antigene, anticorpi) pot fi
un mijloc de a evalua rspunsul tumoral sau de a monitoriza apariia recidivei; exemple
(aproape) ideale sunt imunoglobulinele (mielomul multiplu) i gonadotrofina chorionic
uman (HCG) (choriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigen specific prostatic,
PSA; -fetoproteina, AFP; antigen carcino-embrionar, CEA; etc.) sunt n general mai
puin fideli i utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator care determin singur
progresia bolii dup linia I de tratament n cancerul ovarian avansat.

Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete 3 parametri obiectivi uor de evaluat: statusul de
performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o durat
de cel puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care este o modalitate
obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic [25].
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru de
orientare i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie nefavorabil,
sub forma percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare a calitii vieii s-au
dovedit a fi un factor independent de predicie a rspunsului tumoral i supravieuirii n
anumite cancere, i sunt componente importante ale rspunsului la terapie. Pentru unele
neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel mai fidel indicator al supravieuirii.
31
PRINCIPII DE TRATAMENT
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre clinician
sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile subiective i o
calitate acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai mare importan dect un
rspuns obiectiv dup un tratament oncologic activ. Mai mult, dac acest rspuns nu se
asociaz i cu o ameliorare subiectiv, pacientul nu va fi convins c tratamentul este
util. Totui, pacientul va trebui informat c dup o deteriorare pasager a strii de bine,
datorat agresivitii terapiei, poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung.
De exemplu, n cazul CHT adjuvante, majoritatea pacienilor vor accepta toxicitatea secundar ca
pre al unei posibile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totui de severitatea i
durata simptomelor, afectarea funcional i percepia bolii n faza acut. Cnd CHT este
administrat cu intenie paliativ, att pacienii, ct i terapeuii sunt mai puin dispui s tolereze
efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar dup CHT paliativ se pot obine
ameliorri obiective, adesea asociate cu ameliorri subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variaz, fiind necesar o evaluare continu
a oportunitii continurii programului terapeutic. n asemenea situaii, se va ine cont
de dorina pacientului i de condiiile economice, psihologice i sociale ale familiei i
pacientului, decizia fiind bazat i pe experiena medicului oncolog.
Decizia asupra momentului opririi tratamentului este de asemenea de importan vital.
Oncologul medical poate fi adesea criticat pentru c, dorind foarte mult s salveze
pacientul, nu a tiut s aprecieze corect momentul ntreruperii tratamentului citotoxic.
Calitatea vieii este adesea ameliorat la pacienii responsivi la CHT i alte tratamente
oncologice, dar se poate deteriora mai rapid cnd tumora nu rspunde la terapie i
pacientul prezint toxicitate secundar. n circa 50% din cazurile nevindecabile, decizia
de sistare a terapiei este la fel de important ca i selectarea tratamentului iniial.
Recunoaterea i evaluarea toxicitii secundare a terapiei
Oncologul trebuie s fie familiarizat cu toxicitatea secundar cea mai probabil ntr-un
anumit protocol, dar i cu efectele secundare mai puin frecvente. Predicia toxicitii
secundare poate fi un element de alegere a protocolului terapeutic, mai ales la pacienii
vrstnici sau care au antecedente de efecte secundare severe la tratament. n acelai
timp, terapeutul trebuie s fie pregtit s previn toxicitatea sever i s trateze
complicaiile care nu pot fi prevenite.

Supravieuirea
Scopul principal al tratamentului este acela de a permite pacientului s supravieuiasc
mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer. Ca parametru de evaluare
a eficacitii unui tratament, supravieuirea, dei cel mai important, este dificil de
evaluat. Din punct de vedere practic, este dificil s se atepte perioade lungi de timp
pentru aprecierea supravieuirii. Astfel, pentru CHT adjuvant, unde nu exist inte
terapeutice de apreciere a rspunsului la tratament, supravieuirea rmne cea mai bun
msur a eficacitii terapeutice, dar urmrirea acestui parametru necesit ani pn la
obinerea unor rezultate definitive. Din acest motiv, alte obiective pot fi msurarea
supravieuirii fr boal, sau a supravieuirii fr recidiv.
Pentru CHT neoadjuvant, rspunsul tumoral i rezecabilitatea sunt determinani pariali
ai eficacitii tratamentului, dei supravieuirea general rmne i n aceste cazuri
obiectivul principal ale terapiei antineoplazice [18].
32
Evaluarea eficacitii terapiei
n concluzie, alegerea tratamentului oncologic trebuie s in cont de factori multipli. n
prezena neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-/radiosensibil, chiar dac nu
ntotdeauna potenial curabil, tratamentul primar trebuie ales cu maxim atenie. n
cazurile pretratate, la pacienii vrstnici, cu comorbiditi asociate, cu speran de via
limitat, alegerea terapiei trebuie s fie particular justificat n tentativa de a oferi o
paliaie consistent, cu un bun control al simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte
colaterale debilitante.
Componentele unui plan terapeutic vor include urmtoarele ntrebri:
Trebuie tratat cancerul respectiv, i dac da, care este scopul tratamentului:
vindecarea, prelungirea supravieuirii sau paliaia simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei? [30]
Abordul raional al pacientului cu cancer este un abord pluridisciplinar. Beneficiile
poteniale vor fi apreciate n funcie de creterea tumoral i vor fi fixate obiective
realiste de ngrijire care s urmreasc n primul rnd calitatea vieii. Dei pacientul
reprezint arbitrul final, familia i medicul terapeut trebuie s participe i s comunice
n cursul procesului decizional terapeutic.
Chimioterapia i noile terapii moleculare alimenteaz o speran fervent pentru
pacieni i familiile lor dar, dei vindecarea este posibil pentru cteva neoplazii,
intenia tratamentului rmne paliativ n marea majoritate a cazurilor. A supraevalua
rolul chimioterapiei, a persista cu cure nenumrate reprezint de multe ori un alt
pericol. Administrarea chimioterapiei la cerere reflect cedarea oncologului medical
n faa presiunii pacientului i a anturajului, care caut speran n situaii disperate.
Cnd vindecarea sau diminuarea progresiei bolii nu poate fi obinut, un tratament
paliativ competent trebuie s devin scopul medicului oncolog.
Comparativ cu alte subspecialiti, poate mai tradiionaliste, oncologia este o ramur
tnr, vibrant i progresiv a medicinei, care conserv relativ puine legturi cu
trecutul dogmatic, ridicnd probleme complexe n faa medicilor implicai i a
pacienilor lor [32].

Bibliografie
Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannok IF, ed. The basic science
of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4.
Hahn WC, Winberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002;347:1593-1603.
Boyer MJ, Tannok IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannok IF, ed. The basic
science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:349-75.
Rosenberg SA. Principles of surgical oncology general issues. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:243-267.
Sabel MS, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:58-73.
Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management:
a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8.
Conell PP, Martel MK, Hellman S. Principles of radiation oncology. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:267-294.
Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:9-20.
33
PRINCIPII DE TRATAMENT
Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:41-57.
Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2005:44-49.
Bloomer VD, Hellman S. Normal tissue responses to radiation therapy. N Engl J Med 1975;293:80.
Nagy V, Ghilezan N. Metode de tratament. In: Ghilezan N, ed. Curs de oncologie Universitatea de medicin
i farmacie Iuliu Haieganu, Catedra de oncologie-radioterapie 1999:63-84.
LeBougeois JP, Cavadaura J, Eschwege F. Radiothrapie oncologique. Paris: Herman 1992.
Bonadonna G. Principi clinici de chimioterapia. In: Bonadonna G, ed. Medicina Oncologica. 7ma ed. Milano:
Masson, 2003:361-412
Perry MC, Clay M, Donebower RC. Chemotherapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, eds.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:483-537.
Takimoto Ch. Principles of chemotherapy. In: Pazdur R Coia LR, Wagman LD, eds. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:21-38.
Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului:
principii i practic. Iai: Kolos 2005:3-37.
Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
Bdulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazic. Bucureti: Editura Medical,
1999.
Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90.
Miron L. Citostaticele, modificatorii biologici i hormonoterapia uzual: clasificare, utilizare, toxicitate. In:
Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:38-74.
Skeel RT. Selection of treatment for the pacient with cancer. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:26-45.
Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer i alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, eds.
Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:75-88.
Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:177-183.
DeVoto E, Kramer BS. Evidence-based approach to oncology. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 3-14.
Fervers B, Philip T, Haugh M, et al. Clinical practice guidelines in Europe: time for European cooperation for
cancer guidelines. Lancet Oncol 2003;4:139-140
Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and long term medical complications of treatment.
In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:26-45.
Tannok IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer
2003;1(6):93-101.
Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer
2003;1(6):55-65.
American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer
treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006:VII-IX.
34
Neoplaziile cutanate non-melanice


II. CANCERELE PIELII

Lucian Miron

Pielea este cel mai mare organ al corpului uman. Embriologic, pielea deriv din
neuroectoderm i mezoderm, i este format din 3 straturi: epiderm, derm i hipoderm.
Cancerele pielii (CP) pot proveni din diverse tipuri celulare i structuri ale acestor
straturi. Expunerea pielii la factorii de mediu prezint o importan particular deoarece
o mare varietate de carcinogeni interfer direct cu componentele genetice ale
structurilor pielii, conducnd la un numr crescut de cancere cutanate.
CP se clasific n neoplazii cutanate non-melanice (NCNM) i melanoame (MMC) [1].


Neoplaziile cutanate non-melanice
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele pielii (CP) reprezint cele mai frecvente neoplazii umane (9-13%), frecvena
i prognosticul depinznd de forma histologic.
Incidena acestora se afl n cretere constant, dar decesele prin CP reprezint < 0,1%
din totalitatea deceselor prin cancer. NCNM reprezint 96% din CP (restul de 4% fiind
reprezentate de MMC), dar numai 25% din decesele prin CP [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia NCNM sunt:
expunere la radiaii solare, arsenic (boala Bowen);
iradiere terapeutic (pentru acnee sau hirsutism);
imunosupresie;
infecii: virusul papiloma uman (HPV):
tipurile 5 i 8 carcinoame spinocelulare (CSC) cutanate in situ i invazive;
tipurile 16 i 18 (transmitere sexual) CSC genitale i anale.
inflamaii cronice:
fistule, dermatit de staz, cicatrici cheloide/ postvaccinare, leziuni atrofice;
factori ereditari: xeroderma pigmentosum, sindromul nevilor bazali (CBC nevoid);
oncogene amplificate i mutate: H-ras, K-ras, M-ras, C-myc etc.; gene supresoare:
p53 (50-100%) [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul este clinic, implic examinarea pielii n totalitate, inclusiv a:
scalpului, urechilor, palmelor, plantelor, pielii interdigitale;
leziunilor solare, cicatricilor, zonelor de eritem cronic, telangiectaziilor;
Biopsia cutanat a leziunilor suspecte este obligatorie:
excizional (tumori mici);
incizional (tumori mari).
Biopsia superficial (scalpel) se poate utiliza n leziuni ulcero-nodulare, chistice.
35
CANCERELE PIELII
Caracteristici generale:
diagnostic precoce (clinic) posibil, examen histologic simplu;
aspect clinic: papul sau placard neregulat, nodul cutanat, polip sau papilom;
ulceraie i hemoragie posibil;
frecvent n ariile de expunere solar cronic;
evoluie lent, progresiv, cu simptomatologie absent sau modest;
metastazare: rar n formele bazocelulare (CBC), mai frecvent n cele spinocelulare (CSC)
[4].
Exist dou tipuri principale de NCNM:
carcinoamele bazo-celulare (CBC):
80% din totalul CP;
carcinoamele spino-celulare (CSC):
16% din totalul CP.
Carcinoamele bazo-celulare
tumora malign cea mai frecvent a pielii (75-84%);
la vrstele avansate, cu istoric de expunere solar, la radiaii, arsenic, ulcer cronic,
osteomielit; pot surveni i la tineri;
n faza iniial: mic papul translucid, aparent denivelat, cu telangiectazii fine, cu
cretere lent i progresiv;
n fazele avansate se pot distinge unele subtipuri clinice [5]:
forma nodular-ulcerat (45%):
uzual localizat n aria capului i gtului;
piele lucioas, de culoare roz, papul translucid cu margini perlate rotunjite,
telangiectazii: unele leziuni sunt pigmentate ca melanoamele;
invadeaz n suprafa i profunzime osul i cartilajul; ulceraie frecvent (ulcus
rodens);
varianta nodular: nodozitate deprimat central i cu margini rotunjite, sngernde;
forma infiltrativ (8-10%);
forma superficial (35%):
uneori multifocal, afecteaz frecvent trunchiul;
leziuni solzoase cu arii de culoare maronie/neagr, eventual cu noduli tumorali;
se extinde n suprafa i plan cicatricial tip pagetoid sau bowenoid;
forma morfeic sau sclerodermiform (9%):
obinuit afecteaz faa;
aspect cicatricial (pete glbui, infiltrative, cu margini ivorii, ru delimitate);
histologic: arii de fibroz dens morphea-like;
prezint rata de recidiv cea mai crescut dup tratament;
alte forme:
tipul keratozic (cap, gt), sesil (trunchi inferior), exofitic (uneori gigant), chistic (nodul
de culoare albastr-verzuie localizat pe fa).
Carcinoamele spino-celulare (epidermoid, scuamocelular)
mai frecvent la vrstnici;
leziuni precursoare:
keratoz solar,
keratoz arsenical,
radiodermit cronic,
leziuni papulare premaligne viral-induse (HPV).
sedii frecvent afectate: spatele, faa, gtul; leziuni unice / multiple;
36
Neoplaziile cutanate non-melanice
faza iniial: leziune papuloas / nodular de culoare roie-roz, ferm, neregulat, cu
margini ridicate, keratoz superficial, uneori ulcerat; aspect de nodul cutanat ferm,
indurat sau infiltrativ;
fazele avansate: placard sau nodul de diametru variabil, frecvent neregulat, cu crust
keratozic sau ulcerat, asociat cu adenopatii regionale;
boala Bowen este o form de CSC care const din placarde mici eczematoide
(histologic: carcinoame in situ) [6].
STADIALIZARE
Stadiul bolii la prezentare reprezint un element important de prognostic.
Clasificarea clinic TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a VI-a) a cancerelor cutanate nu a
suferit modificri fa de ediia a V-a (1997) [7].

TABEL 2-1. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a NCNM

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi determinat
Tis carcinom preinvaziv (carcinom in situ)
To fr existena tumorii primare
T1 tumor 2cm n diametrul maxim
T2 tumor > 2 cm dar < 5 cm n dimensiunile maxime
T3 tumor > 5 cm n dimensiunile maxime
T4 tumor ce invadeaz structurile profunde (cartilaj, schelet, muchi, os)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx interesarea ganglionilor regionali nu poate fi evideniat
No fr prezena invaziei ganglionare regionale
N1 metastaze n ganglionii limfatici regionali

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M
No - Examinarea histologic trebuie s includ minim 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiu I T1 No Mo
Stadiu II T4 No Mo
Stadiu III Orice T N1 Mo
Stadiu IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Carcinoamele cutanate sunt neoplaziile cu prognosticul cel mai bun, datorit evoluiei
lente i posibilitilor precoce de diagnostic.
n leziunile limitate, primul tratament poate obine vindecarea definitiv n 80-90% din
cazuri; tratarea recidivelor determin un nivel de vindecare de 92-96%.
Pentru formele avansate supravieuirea la 5 ani este de 55-60%, nu numai datorit
recidivelor locale, dar i prin metastaze regionale [8].

37
CANCERELE PIELII
PRINCIPII DE TRATAMENT
Scopul tratamentului este eliminarea complet a tumorii, cu consecine funcionale i
cosmetice ct mai reduse posibil.
Chirurgia reprezint principala modalitate terapeutic, att pentru CBC, ct i pentru
CSC in situ / invazive.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia chirurgical (sub anestezie local) ofer anse crescute de vindecare att
pentru CBC ct i pentru CSC (potenial metastatic mai mare!), asigurnd margini de
excizie adecvate i obinerea de prelevate ce pot fi analizate histologic complet.
Majoritatea NCNM pot fi excizate conservator cu limite de siguran mai nguste
dect melanoamele maligne; margini de excizie de 0,5-1 cm n esut sntos sunt
suficiente n majoritatea cazurilor pentru a reduce nivelul recidivei locale sub 5%.
Chirurgia plastic poate fi necesar pentru a acoperi defectul postoperator.
Trebuie examinai ganglionii de drenaj regional; limfadenectomia se va practica cnd
sunt identificate adenopatii.
Cnd exist dovada unei excizii largi (cu margini de rezecie probate ca histologic-
negative) se recomand supravegherea periodic riguroas, fr tratament adjuvant.
Excizia chirurgical a tumorii primare n CBC determin o rat de recidiv de 4,8%
la 5 ani (2,9% dac dimensiunea leziunii este < 5 mm).
Procedura Mohs este o tehnic chirurgical progresiv ce permite excizia treptat a
tumorii pn ce sunt obinute margini de rezecie negative [9]:
excizia cu margini foarte nguste a tumorii i procesarea prin examene extemporanee la
ghea succesive, cu control teoretic total (100%) asupra marginilor de rezecie;
tehnic cu durat mai redus dect chirurgia clasic, dar foarte laborioas;
standard actual n SUA pentru leziunile cu risc crescut i recidivele NCNM.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este un tratament eficace i relativ uor de suportat al NCNM, care
determin rate de vindecare >90% (apropiate de cele obinute prin intervenia
chirurgical).
Se recomand n leziunile cu risc sczut / mediu, localizate n sedii critice, n care
excizia chirurgical ar determina mutilri i desfigurare.
Se utilizeaz energii variabile, de la ortovoltaj pn la fascicule de electroni.
Modaliti terapeutice:
radioterapia de contact
4-10 edine; puin utilizat actual datorit limitelor tehnice (radiaii puin penetrante);
electrono-radioterapia extern
doze totale (DT) 20-30 Gy fracionate n 6-8 sptmni; penetran >2-5 mm (CBC infiltrative);
curieterapia interstiial cu Iridium-192
3-4 edine; n mod special adaptat la grosimea i sensibilitatea esutului iradiat.
Pentru leziunile mici, sunt suficiente DT de 40 Gy n 10 fracii. DT i dozele zilnice
se cresc cu 10-15% dac se utilizeaz electroni i se adaug boost pentru electronii cu
energii sczute.
RT profilactic a ariilor ganglionare regionale nu este necesar, datorit riscului
redus de diseminare local. RT postoperatorie este indicat dac sunt afectai mai
muli ganglioni sau dac exist extensie extracapsular / perineural.
38
Neoplaziile cutanate non-melanice
Rspunsul nefavorabil dup RT este foarte probabil n leziunile infiltrative ale osului
sau cartilajului.

TABEL 2-2. Radioterapia n NCNM

Doza i mrimea cmpului
Mrimea tumorii Margini Doze i fracionare
< 20 mm 5-10 mm 40-50 Gy, 250-300 cGy/fr
20 mm

15-20 mm

60-66 Gy, 200 cGy/fr

Contraindicaiile RT
genodermatozele care predispun la CP (sindromul de CBC nevoid, xeroderma
pigmentosum)
bolile de colagen (lupus eritematos diseminat, sclerodermia) [10].
Tratamentul loco-regional: Metode dermatologice
Sunt reprezentate n special de electrocoagulare i criochirurgie.
Electrodesicaia i chiuretajul lezional (EDC)
Iniial, se practic chiuretarea larg a leziunii, repetat cu chiurete mari i mici, pentru
citoreducia esutului moale, urmat de electrodesicaia de la baz spre periferie pentru a
distruge celulele reziduale. Se aplic 2 pn la 4 cicluri, n funcie de localizarea i
profunzimea leziunii. Rezultatul este vindecarea plgii n al doilea timp, cu cicatrice
atrofic hipopigmentat. n cazul n care chiuretajul trebuie extins spre esutul
subcutanat, sau aspectul este sclerotic, se recomand excizia larg a leziunii.
Dezavantajul EDC este absena mostrei chirurgicale care s permit examinarea
marginilor i obinerea datelor privind profunzimea histologic a invaziei. EDC este o
metod terapeutic puin documentat; unele studii mici atest rate de recidiv de 3,7%.
Rezultatele acestei tehnici sunt dependente de experiena operatorului. Procedura este
uor de practicat i n ambulatoriu, cu morbiditate minim, dar cu dezavantajele sus
menionate.
EDC este un tratament primar eficient n CBC cu risc sczut, carcinoamele in situ de
mici dimensiuni sau n CSC minim-invazive n localizri de risc redus (tumorile
superficiale [profunzime 3-4 mm]. ale trunchiului) sau n boala Bowen [11].
Criochirurgia
Utilizeaz aplicarea de nitrogen lichid cu dispozitive de spray ce permit atingerea de
temperaturi de nghe profund (195.5C), rezultnd distrucie i necroz tisular, cu
vindecare n al doilea timp. Se utilizeaz cicluri de cte 2 aplicaii. Cele mai frecvente
efecte secundare sunt edemul tranzitoriu, durerea i eritemul; pot surveni necroz i
condrit. Rezultatele cosmetice sunt similare cu cele obinute prin EDC.
Criochirurgia reprezint un tratament relativ eficace n CBC de risc sczut ca i n
unele CSC. Se poate recomanda la pacienii care refuz sau nu sunt candidai la
chirurgia clasic (tumori de mici dimensiuni ale pleoapelor, nasului, spatelui sau n
CBC de tip morfeic); este contraindicat n carcinoamele sclerozante [12].
39
CANCERELE PIELII
Tratamentul topic i intralezional
Ocazional, pacienii se prezint cu numeroase cancere cutanate, ce nu pot fi rezecate
complet (particular frecvente la cei imunosupresai).
Chimioterapia topic cu 5-fluorouracil (5-FU) (crem 1% sau 5% x 2/zi, 6-8
sptmni) poate determina rezultate mai ales n keratozele solare i CBC.
Este de dorit a se obine un efect inflamator, iar dac acesta nu survine, concentraia
medicamentului, frecvena aplicrii sau durata tratamentului trebuie crescute.
Dezavantajele terapiei sunt fotosensibilizarea, reacii alergice i risc de cancer cutanat.
Permite progresia n profunzime a leziunii, n timp ce la suprafa aceasta las impresia
unei regresii clinice.
Asocierea 5-FU cu 2,4-dinitroclorobenzen se recomand n anumite cazuri de boal
Bowen i de carcinom epidermoid in situ.
Datele actuale (studii puine, numr mic de pacieni) nu susin utilizarea 5-FU topic ca
tratament primar pentru CBC, CSC in situ sau CSC invazive !
Injectarea direct intralezional de interferon- (IFN-) 1,5 U x 3/sptmn a
determinat rezultate bune n CBC, dar determin o rat crescut de recidive precoce
(tratamentul chirurgical este de preferat). Tehnica poate fi util n formele recidivate
local dup chirurgie i/sau RT [13].
Evidenele actuale nu susin utilizarea IFN intralezional ca tratament primar n NCNM!
Terapia cu laser i fotodinamic
Laserul cu dioxid de carbon (CO
2
) este o metod distructiv, ca i electrodesicaia i
chiuretajul. Terapia fotodinamic implic administrarea unui drog (sistemic sau topic) i
activarea sa ulterioar prin lumin (diode laser i non-laser: lmpi cu halogen, xenon,
fluorescente etc.) pentru a produce radicali liberi de oxigen electronofili care distrug
selectiv celulele int.
Terapia cu laser i fotodinamic se asociaz cu un risc crescut dup orice expunere
solar, mai ales la persoanele care triesc n climate calde. n unele studii se noteaz
o rat crescut de eec comparativ cu chirurgia, criochirurgia i RT.
Datele actuale de eficacitate nu susin utilizarea terapiei fotodinamice n tratamentul
CBC sau CSC in situ i invazive, n absena unor studii suplimentare ! [14].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) adjuvant n CBC i CSC nu are un rol confirmat. Totui, unele
citostatice (cisplatin, 5-fluorouracil, metotrexat, bleomicin) prezint activitate
semnificativ; nu exist ns date din studii clinice mari [15].
Tratamentul bolii metastatice
Metastazele la distan pot apare la circa 2% din pacienii CSC i la 0,1% din pacienii
cu CBC. Nu exist terapii standard eficace n formele metastatice de NCNM, iar studiile
din literatur sunt puine.
Asocierea C-DDP cu 5-FU/doxorubicin este recomandat n tratamentul NCNM
metastatice, cnd chirurgia nu mai este curativ, cu rate de rspuns >70%. Au fost
raportate unele rezultate n urma asocierii de IFN- sau acid 13-cis-retinoic
(isotretinoin) [16].
40
Neoplaziile cutanate non-melanice
TABEL 2-3. Chimioterapia n NCNM metastatice

Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
5-Fluorouracil 350 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3-4 sptmni

Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni

Tratamentul bolii recidivate
n situaia tumorilor recidivate, tratamentul local poate determina vindecri n 80% din
cazuri. Metastazele ganglionare regionale survin la 5% din pacienii cu CSC i la mai
puin de 1% din pacienii cu CBC; sunt mai frecvente n cancerele celulelor Merkel, dar
sunt neobinuite n sarcoamele pielii.
Marea majoritate a NCNM sunt tratate cu succes prin chirurgie sau RT primar, cu
mai puin de 5% recidive locale.
Nu exist un rol esenial pentru disecia ganglionar regional profilactic [17].
URMRIRE
Pacienii cu NCNM necesit o urmrire periodic de lung durat de ctre oncolog.
Msurile de protecie solar (haine, creme-ecran) sunt eficace n prevenirea
keratozelor actinice.
Pacienii trebuie instruii s practice lunar autoexaminarea i s se prezinte la medic
n cazul suspiciunii de recidiv.
Examenul clinic periodic (la 3 luni n primii 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni) va
include examinarea ariilor ganglionare regionale.
Recidivele pot apare mai ales n primii 2 ani de la tratament, mai ales pe pielea
expus la soare. Circa 36% dintre pacieni prezint riscul de a dezvolta un al doilea
CBC n primii 5 ani de la diagnostic. CSC prezint un potenial clar de metastazare,
pacienii trebuind evaluai periodic, un interval de timp nedefinit.
Tratamentul n stadii precoce determin vindecarea cu morbiditate minim [18].

Bibliografie
1. Aasi SZ, Leffell DJ. Cancers of the skin. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1717-
1744.
2. Gloster HM Jr, Brodland DG. The epidemiology of skin cancer. Dermatol Surg 1996; 22:217.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
4. Gillard M, Wang TS, Johnson TM. Nonmelanoma cutaneous malignancies. n: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1093-1110.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
7. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
8. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 391-408.
9. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 2003:256-261.
41
CANCERELE PIELII
10. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed, CMP Medica Oncology
2007:523-554.
11. Terando A, Sobel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol 2003;4(3):187-199.
12. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
13. Wood GS, Bagberi M, Gbaria M, et al. Nonmelanoma skin cancers: basal cell and squamous carcinomas.
n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier
Churchill Livingstone, 2005:1589-1610.
14. Thissen MR, Neumann MHA, Schouten LJ. A systematic review of treatment modalities for primary
basal cell carcinomas. Arch Dermatol 1999;135:1177.
15. Pfeiffer P, Hansen O, Rose C. Systemic cytotoxic therapy of basal cell carcinoma. A review of the
literature. Eur J Cancer 1990;26:73.
16. Wolf DJ, Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987;123:340.
17. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL Jr. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously
treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989;15:424.
18. Knox JM. Treatment of skin cancer. J Am Acad Dermatol 1985;12:589.

42
Melanomul malign
Melanomul malign

Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai sever a pielii; apare prin
transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermic ce
sintetizeaz pigmentul melanin [1].
Frecvena MMC este n cretere, mai ales la rasa alb. Incidena crescut n ultimele
decade se datoreaz expunerii mai intense la radiaii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2].
n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MMC rmne
nefavorabil. Media de supravieuire variaz ntre 6-8 luni, cu o supravieuire la 5 ani
mai mic de 5%. MMC metastatic rmne incurabil [3].
EPIDEMIOLOGIE
Geografie: Incidena brut a MMC este relativ redus, dar n continu cretere.
n Uniunea European survin 10 cazuri/100.000 locuitori/an, iar n S.U.A. sunt
diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100.000 locuitori/an al 6-lea cancer ca
frecven). Australia prezint rata cea mai crescut a incidenei MMC pe glob (17
cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaii geografice mai reduse.
Sex: Incidena MMC este n cretere rapid la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt
cancer cu excepia celui pulmonar.
Brbaii tind s dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremitilor.
Vrst: MMC este rar la copilul mic i mai frecvent la aduli. Incidena ncepe s
creasc la pubertate, pn la 65-70 ani, ulterior scade; vrsta medie la diagnostic este
de 50 ani, cu 10-15 ani naintea altor cancere (sn, plmn, colon).
Ras: MMC este rar la persoanele de culoare, i mai frecvent la cei de ras alb.
Incidena crete cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100.000 locuitori/an n rile
mediteraneene, pn la 12-17 cazuri/100.000 locuitori/an n rile nordice) [4].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru MMC sunt urmtorii:
Expunerea solar (RUV-B) - intermitent, brutal, la vrste tinere, la persoanele cu
ten palid, cu pr blond / rou, cu ochi albatri.
Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiai familii
Melanoamele familiale tumori cu transmitere autosomal dominant, multiple, la vrste
tinere, asociate adesea cu nevii displazici.
Sindromul nevilor atipici sau al nevului displazic sindrom familial cu transmitere
autosomal dominant, cu expresie i penetran incomplet.
Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexisteni (displazici,
congenitali sau melanocitici dobndii). Nevii congenitali gigani prezint un risc
foarte crescut de transformare n MMC; excizia acestora se recomand ori de cte ori
este posibil.
Leziunile genetice frecvente n melanom sunt:
precoce: pierderea cromozomial 10q i pierderea cromozomial 9p
tardive: deleia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 i deleia 11q23
Au fost descrise mutaii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificri (N-ras, Ha-ras), ca i
mutaii ale genei supresoare p53 [5].
43
CANCERELE PIELII
EVOLUIE
Modificrile melanocitelor productoare de melanin, ce migreaz n piele, mucoase (i
coroida ocular) n timpul dezvoltrii embrionare, determin apariia MM.
Localizri rare - circa 5% din melanoame survin n sedii extradermale.
MMC localizat n talp sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagr.
MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazeaz de
predilecie la nivelul ficatului;
MMC localizat la nivelul vlului palatin sau gingiei;
MMC dezvoltate pe mucoasa anal/ vaginal; 5% din MM ntlnite la femei sunt vulvare i
5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].
Diseminarea pe cale limfatic la ganglionii satelii (satelioz) se ntlnete mai des n
MMC cu cretere vertical.
Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul,
plmnul, sistemul nervos central i glandele suprarenale. n circa 5% din cazuri,
pacienii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat.
Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozit,
ginecomastie, anomalii neurologice [2,6].
DIAGNOSTIC
Examen fizic
Examinarea ntregii suprafee corporale este un pas esenial n depistarea MMC; trebuie
inspectate i zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea oral, regiunea anal i
genital. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate
grupele ganglionare accesibile [4].
modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului;
apariia unei leziuni cutanate noi mai relevant cnd survine dup vrsta de 40 ani,
cnd apariia de nevi noi este rar.
Elementele eseniale ale diagnosticului de MMC sunt incluse n regula ABCDE [3]:
A - asimmetry - leziune asimetric;
B - border - margini neregulate;
C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate;
D - dimension - diametru > 6 mm;
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent > 1 cm.
Examene paraclinice
Biopsia leziunii primare n funcie de mrimea i localizarea acesteia, este singurul
examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.

Recomandri ESMO 2005/2007:
Biopsia excizional n totalitate i n profunzime a leziunii, cu limite de siguran n
tegumentul sntos i evaluat de ctre un anatomopatolog cu experien este
ntotdeauna preferabil; se evit biopsiile incizionale sau prin ciupire, criochirurgia i
electrodesicaia.
Raportul histologic va urma clasificarea OMS i va include maximul de profunzime n
milimetri (Breslow) i nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologic a marginilor de
rezecie, prezena ulceraiei, prezena i extensia regresiei [20].
44
Melanomul malign
MMC se clasific n 4 categorii clinico-histologice:
MMC superficial (70%)
Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, rou,
alb), cu margini neregulate, localizate n special pe faa posterioar a trunchiului.
MMC nodular (10-15%)
Leziunile, mai frecvente la brbai, sunt de culoare albastru nchis cu margine distinct i cu o
form relativ simetric; au o cretere rapid. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent,
punnd probleme de diagnostic diferenial.
MMC lentiginos (10%)
Survine fr predilecie de sex, fiind caracterizat de o leziune ntins (1-5 cm), plan, n
special pe tegumentele feei i gtului i pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile
precursoare sunt cunoscute sub denumirile lentigo malign sau pistrui Hutchinson.
MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici i asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor i subungveal. Melanoamele subungveale pot fi
foarte uor confundate cu hematoamele cu aceeai localizare; prezena de pigment melanic
subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].
Exist de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral,
genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7].
Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectai a fi invadai pot fi
diagnosticai prin puncie-aspiraie cu ac fin. Dac examenul citologic este pozitiv se
realizeaz disecia total cu evidarea ganglionar, ns un examen citologic negativ
nu exclude metastazarea n ganglionii regionali.
Biopsia ganglionului-santinel n 30% din cazuri pacienii cu MMC prezint
invadarea ganglionilor limfatici, chiar fr semne clinice. De aceea, tehnica detectrii
ganglionului santinel (prima staie limfatic) este extrem de eficace.
Lactatdehidrogenaza (LDH) i proteina S100 constituie ali factori importani.
Proteina S100 este eficace n diferenierea MMC amelanotic slab difereniat de alte
tumori cu origine histologic imprecis [1,2].
STADIALIZARE
Procedurile de stadializare includ:
examinarea fizic - atenie special la grupele ganglionare. metastazele n tranzit
(ntre leziunea primar i adenopatia regional), manifestrile clinice sistemice
(pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezena metastazelor;
excluderea bolii metastatice - radiografie toracic standard, ecografie abdominal;
teste de laborator - hemoleucogram, LDH, fosfataz alcalin.
Alte explorri se vor efectua numai n funcie de simptom (V,D).
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomand pentru stadializarea iniial a
MMC localizat (III,B) [20].
Evaluarea riscului de metastazare i a indicaiei de tratament se va face n funcie de
nivelul Clark i Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1),
prezena ulceraiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
45
CANCERELE PIELII
TABEL 2-4. Corelaia ntre nivelele Clark-Breslow i supravieuire n MMC

Nivel Clark Extensia tumorii Profunzime Breslow Supravieuire la 5 ani
Clark I tumora limitat la epiderm (in situ) 0.1 mm 100%
Clark II tumora invadeaz dermul papilar 0.1-1 mm 85%
Clark III tumora extins dincolo de dermul papilar,
dar nu invadeaz dermul reticular 1-2 mm 65%
Clark IV tumora invadeaz dermul reticular 2-4 mm 50%
Clark V tumora invadeaz grsimea subcutan > 4 mm 15%


Nivelele Clark sunt grupate n 5 stadii, n funcie de gradul invaziei n raport cu
straturile pielii. n ceea ce privete profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt
0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 i >4 mm.
Recent (ASCO 2000), n urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite:
T1 corespunde unei leziuni <1 mm
T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm
T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm
T4 corespunde unei leziuni >4 mm

TABEL 2-5. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]

T (tumora primar)
To melanom in situ
Tis hiperplazie atipic / displazie melanocitic sever; leziune neinvaziv (nivel Clark I)
T1 tumor 1 mm n profunzime
T1a fr ulceraie i nivel Clark II-III
T1b cu ulceraie sau nivel Clark IV-V
T2 tumor > 1 mm, dar 2 mm n profunzime
T2a fr ulceraie
T2b cu ulceraie
T3 tumor > 2 mm dar 4 mm n profunzime
T3a fr ulceraie
T3b cu ulceraie
T4 tumor > 4 mm n profunzime
T4a fr ulceraie
T4b cu ulceraie

N (adenopatiile regionale)
No fr adenopatii regionale metastatice
N1 metastaz n 1 ganglion
N1a micrometastaze
N1b macrometastaze
N2 metastaz n 2-3 ganglioni
N2a micrometastaze
N2b macrometastaze
N2c metastaze n tranzit sau metastaze satelite, fr metastaze n ganglionii regionali
N3 4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze n tranzit / satelite, cu
metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan)
Mo fr metastaze la distan
M1 cu metastaze la distan
M1a metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distan, cu valori normale ale LDH
M1b metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH
M1c metastaze n alte viscere, sau metastaze la distan asociate cu valori crescute ale LDH
46
Melanomul malign
Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b-2a No Mo
Stadiul IIA T2b-3a No Mo
Stadiul IIB T3b-4a No Mo
Stadiul IIC T4b No Mo
Stadiul III Orice T N1-3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factori prognostici n MMC sunt:
n stadiile I i II: indicele Breslow, ulceraia, localizarea i sexul masculin;
n stadiul III cu ganglioni pozitivi: numrul i localizarea ganglionilor;
n stadiul III cu metastaze n tranzit: numrul i localizarea acestora, invadarea
ganglionilor regionali;
n stadiul IV: natura metastazelor viscerale.
Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie n profunzime ca fiind
cel mai important factor prognostic n MMC.

MMC diagnosticate n stadii precoce prezint nivele de invazie reduse. Circa 85% din
MMC n stadiile I i II sunt curabile. 40-50% din MMC n stadiile III sunt nc n via
la 5 ani, iar mai puin de 5% din pacienii n stadiul IV supravieuiesc 5 ani [2].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Excizia leziunii primare
Se recomand ca n cazul oricrei leziuni suspecte de MMC rezecia tumorii primare s
se fac n limite oncologice de siguran:
tumor in situ: excizie la 0.5 cm distan;
profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distan;
profunzime 1-2 mm: excizie la 2 cm distan;
profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distan.
Marginile de rezecie trebuie controlate microscopic; dac se dovedete c sunt
infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicat reintervenia [10].
Marginile pot fi modificate n funcie de considerente anatomice particulare sau cosmetice.
n cazul leziunilor de lentigo malign cu margini ru definite situate n zona cap-gt, este
important confirmarea anatomo-patologic a rezeciei n esut sntos [1,2,13].
Limfadenectomia
Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic i fr metastaze la
distan (stadiul III) trebuie efectuat evidarea ganglionar limfatic regional.
Prognosticul recidivei i al supravieuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenat
de numrul ganglionilor invadai (Tabel 2).
47
CANCERELE PIELII
TABEL 2-6. Relaia ntre numrul de ganglioni invadai i supravieuire n MMC

Numr de ganglioni invadai Supravieuire la 5 ani
0 75% (85% pentru ganglionul-santinel negativ)
1-3 50%
4 25%

Disecia ganglionar complet
Standard, presupune excizia i analiza a 10 ganglioni inghinali, 15 ganglioni
axilari, 15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii
submandibulari) sau parotidectomia numai dac este clinic indicat.
n regiunea inghinal, se va lua n considerare disecia ganglionar selectiv dac
exist o adenopatie palpabil clinic sau dac cel puin 3 ganglioni superficiali sunt
pozitivi.
Disecia ganglionar inghinal profund este indicat dac examinarea CT este
pozitiv sau dac ganglionul Cloquet este pozitiv.
MMC cu invazie redus (< 1 mm) prezint o rat de invazie n ganglionii regionali
foarte mic (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficient,
ns ulterior este necesar supravegherea pacientului prin controale clinice (i
imagistice) regulate [12].


Leziune cutanat
pigmentar suspect
Biopsie excizional
(melanom)
Ganglioni nepalpabili Ganglioni palpabili
Excizie 2 cm +
limfadenectomie
Trial-uri clinice
Indice Breslow < 1 mm
Nivel Clark III
Indice Breslow 1 mm
Nivel Clark > III
Excizie 1 cm Biopsia ggl.-santinel +
excizie 2 cm
Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi
Leziune primar 4 mm Leziune primar > 4 mm
Observaie Limfadenectomie Trial-uri clinice





















FIGURA 2-1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I i II)
[dup Karakousis N, 2001].
48
Melanomul malign
Rezecia metastazelor
Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical.
Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieuire postoperatorie redus.
Metastazele pulmonare beneficiaz rar de tratament chirurgical, i aceasta doar n
cazul n care sunt unice [2].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Astzi, radioterapia (RT) nu mai joac un rol n terapia primar sau adjuvant a MMC.
Dei MMC este considerat o tumor radiorezistent, RT postoperatorie poate
determina un beneficiu clinic dup chirurgia primar i disecia limfatic n
circumstane precum:
melanoame ale capului i gtului,
adenopatii regionale multiple,
afectarea ganglionilor glandei parotide,
invazie ganglionar extracapsular,
recidiv local,
metastaze cerebrale.
RT este utilizat ca tratament paliativ n unele localizri specifice MM (metastazele
osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale
diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor i poate conduce la regresia
tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat
Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoas regional a
chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremitii afectate. Hipertermia i
hiperoxigenarea poteneaz efectele tumoricide.
Indicaii: tratament adjuvant dup limfadenectomie, tratament paliativ n MMC recidivat sau
MMC voluminos al extremitilor (cu sngerare, ulceraie sau edem).
Ageni chimioterapici utilizai n PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina,
factorul de necroz tumoral (TNF), interferon.
Avantaje poteniale: diminuarea toxicitii sistemice, creterea controlului local, scderea
ratei de metastaze n tranzit, rezoluia edemului, sngerrilor sau ulceraiei, diminuarea
durerii.
Dezavantaje: cost crescut, procedur chirurgical laborioas, ischemia membrului, miopatie,
neuropatie, supresie medular, evenimente embolice relativ frecvente.
Rezultate: ameliorarea supravieuirii fr boal, reducerea metastazelor regionale/ n tranzit,
dar nu i a celor sistemice, fr impact n ameliorarea supravieuirii generale.
PMI n regim de hipertermie cu melfalan TNF la pacieni cu metastaze n tranzit sau cu leziuni
satelite (stadiul IIIC) ale extremitilor a obinut RR mai mari i beneficii paliative.
Un studiu multicentric randomizat de faz II nu a nregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFN
la un regim cu melfalan i TNF.
Studii clinice ce evalueaz PMI cu melfalan n asociaie cu TNF sau ali ageni chimioterapici
sunt n curs.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Trebuie manifestat precauie n interpretarea rspunsurilor la terapiile sistemice de
orice fel n MMC, acesta fiind o neoplazie capricioas, uneori cu regresie spontan.
49
CANCERELE PIELII
Monochimioterapia
Dintre agenii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenii alkilani, nitrozureele
i alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativ n MMC.

Agenii alkilani
Dacarbazina (Daltrizen

, DTIC) 250 mg/m


2
I.V. zilele 1-5
850 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.
Rate de rspuns obiectiv (RR) 15-20% (n studiile mai vechi), respectiv 10% (n studiile recente multicentrice)
Durata median a rspunsului 4 luni
Supravieuire la 5 ani <2%
efecte secundare majore: grea i vrsturi; efecte hematologice modeste [1,2,4]

Temozolomid (Temodal

, TMZ) 150-200 mg/m


2
P.O. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.
nu a demonstrat o ameliorare semnificativ fa de DTIC, cu excepia unei creteri
marginale a supravieuirii fr progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].

Nitrozureele
Carmustin (BCNU) 150 mg/m
2
I.V. ziua 1
Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m P.O zilele 1-15
2
Se repet la fiecare 3-6 sptmni.
RR 15-20%

Fotemustin (Muphoran
,
FTMU)
RR 20-25% (rspunsuri complete 5-8%) [1]

Alcaloizii de Vinca
Activitate marginal n MMC metastatic (RR 15%)
se folosesc n polichimioterapie.

Srurile de platin
Cisplatin (C-DDP) 100 mg/m
2
I.V. ziua 1
RR 12-35% (testat la un numr redus de pacieni)

Carboplatin (CBDCA) 400 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 15%

Taxanii
Paclitaxel (Taxol

, Onxol

) 135-215 mg/m
2
I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Docetaxel (Taxotere

) 60-100 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 10-15% [1,2,3]
Polichimioterapia
Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de rspuns crescute (19%) i cu
durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, ns nici unul nu a demonstrat un
impact cert asupra supravieuirii. n acelai timp, toxicitatea (mielosupresia, greaa,
vrsturile i astenia) sunt semnificativ mai frecvente dup polichimioterapie.
Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukin-2 (IL-2) sau interferon
alfa (IFN-
2a
, IFN-
2b
) la DTIC amelioreaz ratele de rspuns i, posibil, supravieuirea.

50
Melanomul malign
TABEL 2-7. Protocoale de polichimioterapie n MMC [4]

DI(T)
DTIC 250 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-5 sau
850 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1 i
Temozolomid 150 mg/m
2
P.O. zilele 1-5 i/sau
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7
Se repet la fiecare 4 sptmni.

DCBT Dartmouth
DTIC 220 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1-3 i
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 650 mg/m
2
).
BCNU 150 mg/m
2
I.V. ziua 1 sau
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 150 mg/m
2
).
CCNU 60-100 mg/m
2
P.O. zilele 1-15 i
Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 100 mg/m
2
).
C-DDP 25 mg/m
2
I.V. zilele 1-3 i
Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 75 mg/m
2
)
Tamoxifen 20 mg/zi P.O. zilele 1-42
Se repet la fiecare 3 sptmni.

BOLD
Bleomicin 15 U I.V. zilele 1,4
Vincristin 1 mg/m
2
I.V. zilele 1,5
CCNU 80 mg/m
2
P.O. zilele 1,5
DTIC 200 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

CVD (MD Anderson)
C-DDP 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
Vinblastin 1.6 mg/m
2
I.V. zilele 1-4
DTIC 800 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.


Chimioterapia este adesea ineficace datorit rezistenei intrinseci/extrinseci a
celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea cilor apoptotice i
un nivel redus al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice
Monoterapia
Cteva molecule par mai active n tratamentul MMC metastatic:
Interferon alfa (IFN-2a, Roferon

; IFN-2b, Intron-A

)
Uzual: 3 MU/m
2
S.C. x 3/sptmn (aparent superioar administrrii intermitente)
dozele mari (20 MU/m
2
I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferrii celulelor tumorale
dozele reduse (<5 MU/m S.C.) - mai mult efect imunostimulator
RR = 8-22% (uneori cu durat de cteva luni sau chiar mai mult) [17,18].
Nu exist nici o diferen semnificativ n OS sau DFS ntre administrarea de IFN-2b
high-dose timp de 1 an sau 1 lun (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
51
CANCERELE PIELII
Interferon pegilat (pegIFN)
studii n curs (EORTC18991 rezultate interimare 2007: administrarea adjuvant pe termen
lung a pegIFN n MMC stadii III prezint un impact asupra supravieuirii fr recidiv, dar
nu i asupra supravieuirii generale sau a celei fr metastaze la distan).
Interleukina 2 (IL-2)
High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15) la fiecare 8 ore, n total 14 doze:
Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lung durat); sedii cutanate: RR 50%;
Efecte secundare: sindromul extravazrii capilare (hipotensiune, retenie lichidian,
hipoperfuzie hepatic i renal, edem pulmonar);
administrarea trebuie efectuat n sistem de spitalizare i cu titlu experimental.
18 MU/m I.V. (24h), zilele 1-5
necesit supraveghere atent
n absena unor studii de faz III care s demonstreze un avantaj de supravieuire
(pentru orice doz), IL-2 nu a fost aprobat n Europa ca tratament standard, iar n
prezent nu se cunoate care categorie de pacieni ar putea beneficia de acest tratament.
Sorafenib
inhibitor de factor de cretere endotelial (VEGF-2) i de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care
evoc actual atenie substanial n terapia MMC metastatic [19].
Oblimersen
nucleotid antisens care se leag de proteina Bcl-2 mARN, inhibnd-o, i astfel crete sau
reface apoptoza indus de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.
Asocierea agenilor biologici
Rolul asociaiilor de ageni biologici este n continuare n studiu.
IL-2 i IFN- au fost utilizate mpreun, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat
avantaje n termenii ratelor de rspuns sau duratei acestuia, fa de monoterapie.
Utilizarea IFN- dup terapia cu vaccinuri antitumorale determin rate de rspuns
mai crescute [18].
Asocierea IFN- cu thalidomida este subiectul unor studii actuale.
Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele
infiltrante tumoral n prezena IL-2 derivate din tumorile izolate din cultur nu a
ameliorat ratele de rspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile i
complexitatea administrrii.
Biochimioterapia
Rezultatele modeste observate obinute cu chimioterapia i terapiile biologice singure
justific tentativele de asociere a acestor modaliti terapeutice, sub numele de
biochimioterapie sau chimioimunoterapie.
Utilizarea IFN- n asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie n MMC
metastatic a condus la rate de rspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate
consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-).

Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj n termenii ratelor de rspuns,
timpului de supravieuire fr boal i supravieuirii generale; efectele secundare toxice
sunt ns mai frecvente i mai severe [12,13, 19].
52
Melanomul malign
TABEL 2-8. Protocoale de biochimioterapie studiate n MMC [4]

BOLD + IFN-
BOLD (vezi mai sus)
Interferon alfa 3 x 10 MU S.C. zilele 2-7

CVD + IL-2 + IFN-
CVD (vezi mai sus)
Interleukin 2 9 MU/m
2
/zi I.V. (perfuzie continu 96h) zilele 1-4
Interferon alfa 5 MU/m
2
S.C. zilele 1-5,7,9,11,13
Filgrastim (G-CSF) 5 g/kg S.C. zilele 7-16
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

Ciclofosfamid + IL-2, doz moderat
Ciclofosfamid 350 mg/m
2
I.V. ziua 1
Interleukina-2 22 MU/m
2
I.V. ziua 4-8,11-15
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 sptmni.


Studiu randomizat de faz III (771 pacieni cu MMC n stadiile III-IV) tratai cu DTIC
monoterapie vs. DTIC + oblimersen creterea supravieuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei
fr boal (3.1 vs. 1.6 luni) i ratelor de rspuns (13.5% vs. 7.5%) n al doilea grup, mai
semnificative la pacienii fr valori crescute ale LDH [20].
Studiile de proteomic i genomic n curs urmresc identificarea populaiei de pacieni cu
MMC n stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Excizie radical cu margini de rezecie minime, dar libere de invazie tumoral.
Stadiul I
Excizie radical cu margini de rezecie de 1 cm:
Nu au fost semnalate diferene ntre excizia la distan de 2 cm vs. 4-5 cm, n termenii
recidivelor locale, dezvoltrii metastazelor la distan i supravieuirii generale.
Din contra, reducerea marginilor de rezecie de la 4 cm la 2 cm a fost asociat cu o reducere
statistic semnificativ a necesitii de gref cutanat (46% vs. 11%, p<0.001) i a numrului
de zile de spitalizare.
Disecia selectiv a ganglionilor regionali poate obine un beneficiu clinic.
Biopsia ganglionului santinel i mapping-ul limfatic la pacienii cu tumori de
grosime intermediar i/sau ulcerate:
Identificarea pacienilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie
regional i/sau terapie adjuvant, cu rat redus a rezultatelor fals-negative (5.2%)
Siguran crescut (rata complicaiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].
Stadiul II
Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radical cu margini de rezecie 2 cm;
Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radical cu margini de rezecie largi (3 cm):
Poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri / gref cutanat).
Limfadenectomia regional profilactic (n absena adenopatiilor palpabile);
Fr beneficiu n termenii supravieuirii generale.
53
CANCERELE PIELII
Limfoscintigrafia i evaluarea ganglionului-santinel:
Evidenierea metastazelor oculte ganglionare i (posibil) identificarea pacienilor ce pot fi
exceptai de la limfadenectomia regional, sau ar putea beneficia de terapie adjuvant.
Stadiul III
Excizie radical cu margini de rezecie de 1-3 cm (n funcie de grosimea leziunii i
localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri/gref cutanat).
Limfadenectomie regional radical.
Terapia adjuvant n MMC stadiile II-III
Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienii cu MMC i ganglioni
pozitivi (ratele de supravieuire specific de boal la 5 ani variind de la 40% la 65%).
Chimioterapia adjuvant la pacienii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu i nu se
recomand n practica curent.
Utilizarea citostaticelor convenionale n terapia adjuvant nu a demonstrat o
ameliorare a supravieuirii.
Chimioterapia adjuvant high-dose asociat cu transplant autolog de mduv nu a
demonstrat o ameliorare a supravieuirii [1].
Terapia adjuvant cu interferon rmne o controvers perpetu. Au fost testate trei
tipuri de administrare a IFN n adjuvan [11]:
a) Doz redus (low-dose) (3 MU/m
2
x 3/sptmn) impact asupra intervalului liber
de boal (DFS) n stadiul III, cu o ameliorare mai consistent n stadiul II, dar fr
beneficiu de supravieuire general; nu se recomand a fi utilizat dect n studii clinice.
Rezultatele sugereaz c durata administrrii IFN este mai important dect doza.
n ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea n Europa a dozelor reduse de IFN n
adjuvan. FDA nu a permis ns utilizarea acestora n S.U.A..
b) Doz intermediar/crescut (5-10 MU/m
2
x 3/sptmn) activitate prezent, dar
nesemnificativ statistic (studii mari de faz III: EORTC18952)
c) Doz foarte mare (high-dose) (>10 MU/m
2
x 3/sptmn) rmne experimental
i nu este utilizat n practica curent, datorit rezultatelor controversate (un singur
studiu pozitiv).
Trialul ECOG1684: IFN-
2b
n MMC stadiile IIB i III, doz de inducie 20 MU/m I.V. x
5/7, 4 sptmni, apoi doz de meninere 10 MU/m S.C. x 3/7, 48 sptmni;
toxicitate semnificativ (hepatic, neurologic, astenie, sindrom pseudogripal);
rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieuirii fr boal (46% vs. 37% la 5 ani),
dar nu i a supravieuirii generale, comparativ cu braul de control.
5 studii randomizate i meta-analizele ce au comparat IFN- high-dose (HDI) cu pacieni n
observaie sau vaccinarea cu gangliosid BM
2
/hemocianin au demonstrat numai un beneficiu
modest al HDI n supravieuirea fr recidiv (3 din 5 studii) i supravieuirea general (1
din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienii cu MMC din grupa de risc crescut
(stadiile IIB-III) s-a diminuat n timp [10,16,17,18].
Dei terapia cu IFN high-dose continu s aib suporterii si, nici o modalitate
particular de administrare nu poate fi considerat ca standard. Numeroi terapeui
sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaii heterogene
de pacieni cu MMC), care nu se aplic bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca
stadiul IIIA n noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.
n MMC stadiul II, supravieuirea fr recidiv la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose i
observaie este de 44%, 40%, i respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare
54
Melanomul malign
a IFN nu aduce un beneficiu de supravieuire comparativ cu observaia fr tratament
(HR=1.0; p=0.995) (I,A).
Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobat de FDA n S.U.A. i de EMEA n
Europa pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu
este universal acceptat i nu se utilizeaz curent (mai ales n Europa), datorit:
absenei unui impact clar dovedit pe supravieuirea general;
toxicitii de grad III/IV (78% dintre pacieni);
costului foarte ridicat (95.304$ per an de via ctigat [quality-adjusted life years, QALY],
n stadiul IIIB, i 76.068$ per QALY n stadiul IIIC) [2,26].
Alegerea terapiei trebuie individualizat pentru fiecare pacient, lund n considerare
toxicitatea secundar previzibil, substanial, care limiteaz att acceptabilitatea
pacientului ct i a medicului. Trebuie ncurajat nrolarea pacienilor n studii clinice
cu terapie adjuvant [27].
Stadiul IV
Tratamentul standard pentru pacienii cu MMC metastatic rmne nedefinit.
Chirurgia
Metastaze la distan n ganglionii limfatici limfadenectomie regional paliativ
Metastaze izolate n plmn, tub digestiv, os sau creier - rezecie paliativ (cu
supravieuiri ocazionale pe termen lung).
Radioterapia
Rol paliativ n metastazele cerebrale, osoase i viscerale (eficacitate variabil).
Tratamentul sistemic
MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toi pacienii n
acest stadiu ar putea fi candidai pentru studii clinice.
Ratele de rspuns obiectiv la dacarbazin, carmustin i lomustin n MMC metastatic
sunt de aproximativ 10-20%. Rspunsurile sunt de scurt durat (3-6 luni), iar
remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Ali ageni cu activitate modest sunt:
alcaloizii de Vinca, srurile de platin i taxanii.
Asociaii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obine rate mai crescute de
rspuns (22-45%) fa de cele obinute prin monoterapie, dar fr impact demonstrat asupra
supravieuirii generale, i cu o toxicitate secundar semnificativ crescut.
Terapiile biologice nu au demonstrat, de asemenea, nici un beneficiu de
supravieuire. Totui, unele citokine pot determina rspunsuri obiective.
Sunt ateptate cu interes rezultatele studiilor cu noi molecule (sorafenib, oblimersen).
Asociaia sorafenib, paclitaxel, carboplatin nu amelioreaz supravieuirea fr progresie
(PFS) sau RR fa de CHT singur n linia II de tratament (Agarwala, studiu de faz III).
Asocierea sorafenib cu DTIC prezint o tendin de ameliorare a PFS i RR fa de
dacarbazina singur n linia I de tratament (McDermott, ASCO 2007).

Recomandare ESMO 2007: Circa 30 de studii randomizate de faz III conduse n ultimii
20 ani au investigat impactul polichimioterapiei, asocierii tamoxifen, IFN- low- i high-
dose, IL-2, factorilor de cretere granulocitari (G-CSF, GM-CSF), n toate combinaiile
agenilor sus-menionai. Dei exist actual o multitudine de dovezi c aceste asociaii
cresc toxicitatea, nu exist nici una asupra unui beneficiu semnificativ obinut n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii fr boal i ai supravieuirii generale [29].
55
CANCERELE PIELII

Metastazele la nivelul SNC
Survin la aproape 50% dintre pacienii cu MMC avansat (cea mai frecvent localizare),
fiind primul sediu de metastazare n 15-20% din cazuri. Supravieuirea median este de
2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%.
Radioterapia beneficii modeste;
Rezisten extrem la terapia sistemic, datorit imposibilitii traversrii BHE:
asocierea temozolomid (75 mg/m
2
/zi, 6 sptmni, la fiecare 10 sptmni) cu RT cerebral
total (whole brain) DT 30 Gy, 2 sptmni rezultate dezamgitoare;
monoterapia cu temozolomid rezultate ncurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40%;
substituirea dacarbazinei cu temozolomid n protocolul CVD+IL-2+IFN- studii n curs.
Boala recidivat
Decizia terapeutic depinde de mai muli factori, printre care terapia anterioar,
localizarea recidivei etc. Dac este posibil, pacienii trebuie introdui n studii clinice.
Rezecia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacieni selecionai
este cea mai eficient metod. Se asociaz uneori cu prelungirea supravieuirii.
Iradierea paliativ a metastazelor osoase / SNC amelioreaz simptomatologia.
Au fost raportate unele rezultate pozitive dup terapia cu ageni biologici.

MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR
Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar,
reprezentnd 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual.
Cele mai frecvente localizri sunt: capul i gtul, vulva i vaginul, anusul i rectul.
MMM sunt considerate mai agresive i de prognostic mai nefavorabil dect MMC i nu
sunt microstadializate, datele de prognostic neopernd n acelai mod.
Tratamentul MMM primare ct mai conservator posibil, cu excizia total obinnd
margini libere, dar evitnd rezeciile radicale.
Terapie sistemic postoperatorie (frecvent, MMM prezint metastaze la diagnostic).

MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR
Este o malignitate rar, care afecteaz tractul uveal (mai frecvent coroida).
Factorii de risc includ: expunerea la radiaiile UV, irisul de culoare deschis, bronzarea
dificil i istoricul personal i familial de melanom.
Diagnosticul este frecvent incidental, la individul asimptomatic (vizit de rutin la
oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburri vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia
nu trebuie ntreprins, diagnosticul putnd fi formulat adesea pe baza examenului clinic.
Opiunile terapeutice includ:
observaia fr tratament;
brahiterapia cu plcue radioactive aplicate ocular (ex.
106
Ru sau
125
I);
iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni);
rezecia local sau enucleerea.
Diseminarea este numai hematogen, cu afectare hepatic (90% dintre pacienii cu boal
metastatic).
Prognosticul este n general nefavorabil, cu decesul prin boal metastatic [30].
56
Melanomul malign
Recomandri ESMO 2005/2007:
Tratamentul bolii localizate
n stadiile I-III se recomand excizia larg cu margini de rezecie n piele sntoas la
0.5 cm distan pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2
mm i de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (II-III,A). Unele abateri pot fi necesare
pentru conservarea funciei (MMC localizate la degete sau ureche).
Limfadenectomia sau radioterapia selectiv a ganglionilor regionali n absena
adenopatiilor clinice nu se recomand (II,B).
Biopsia ganglionului santinel, cu evidarea selectiv complet a ganglionilor regionali
cnd acesta a fost gsit pozitiv, poate fi util, dar se recomand a fi efectuat numai de
echipele din centrele cu experien n aceast procedur.
Pn n prezent, nu exist o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia
adjuvant cu interferon n doze foarte mari determin o prelungire semnificativ a
intervalului liber de boal, dar nu i a supravieuirii generale. Acest rezultat trebuie
judecat innd cont de toxicitatea foarte crescut a acestui tip de tratament (III,A).
Chimio- i hormonoterapia adjuvant nu au fost nc demonstrate ca fiind benefice.
Terapia adjuvant cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale i imunoterapia
este controversat (III,B) i nu se recomand a se utiliza n afara unor studii clinice.
Radioterapia va fi luat n considerare n situaia leziunilor rezecate fr margini
adecvate, cnd reexicizia nu este fezabil (MMC de la nivelul capului i gtului).
Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare).
Rezecia chirurgical complet a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizat la
toi pacienii care tolereaz chirurgia (II-III,C).
Metastazele n tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremitilor pot fi tratate
prin procedura de perfuzie a membrului izolat, utiliznd melfalan sau factorul de
necroz tumoral (TNF) (II-III,C). Totui, aceast procedur necesit o intervenie
chirurgical major i va fi limitat numai la unele centre cu experien. n aceste
circumstane, poate fi recomandat radioterapia (V,D).
Se poate administra terapia adjuvant sistemic dup rezecia chirurgical complet
menionat. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual.
Tratamentul bolii metastatice
Nu exist nici un tratament sistemic care s dovedeasc ameliorarea semnificativ a
supravieuirii n boala metastatic. Chimioterapia paliativ (monoterapie cu
dacarbazin, vindesin, temozolomid) poate fi administrat la pacienii cu status bun de
performan (III,C), la restul pacienilor se va administra tratament de susinere.
Pn n prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-au dovedit
superioare monoterapiei cu dacarbazin n studiile de faz III.
Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvat la anumite cazuri selecionate cu
status bun de performan i simptome tumorale izolate.
Radioterapia poate fi luat n considerare, mai ales n cazul metastazelor cerebrale sau
osoase simptomatice, localizate [18].
57
CANCERELE PIELII
PROGNOSTIC
Supravieuirea median global n MMC este n jur de 55% la 5 ani, i de 45% la 10
ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidiv este profunzimea leziunii
cutanate: supravieuire la 10 ani de 80-90% n stadiul pT1, respectiv 20-30% n pT3.
La circa 40% din pacienii cu MMC stadiul I, recidiva survine n ganglionii regionali
n cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgical a tumorii primare. Atunci cnd sunt
prezente i metastaze ganglionare regionale (N+), supravieuirea la 5 ani este de
25%, fa de pacienii fr ganglioni invadai (65-70%). Prognosticul la 10 ani este
particular dependent de extensia ganglionar i de tipul metastazrii.
Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, i
numai 25% din aceti pacieni supravieuiesc 1 an; pacienii cu recidive cerebrale,
hepatice i osoase supravieuiesc n medie 2-6 luni (supravieuire la 1 an 8-12%), iar
supravieuirea median a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 sptmni.
Supravieuirea la 1 an este clar corelat cu numrul de sedii metastatice (36% pentru
un singur sediu, 13% pentru dou i practic nul la pacienii cu trei sedii interesate).
URMRIRE
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea periodic.
Nu exist suficiente date care s susin monitorizarea periodic prin teste de snge
sau examinri imagistice, inclusiv ecografie, examen CT, IRM sau PET.

Recomandri ESMO 2005/2007:
Pacienii cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerai de risc crescut pentru
MMC trebuie urmrii pe toat durata vieii. Pentru melanomul localizat cu grosime
Breslow < 1.5 mm, urmrirea va dura >5 ani, i 10 ani pentru celelalte tipuri.
Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale,
inspecia i palparea localizrii primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, i la 6-12 luni
ulterior.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile ultraviolete
artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin creme-ecran adecvate, s-i
autopalpeze grupele ganglionare periferice [14].

Melanomul malign i pstreaz renumele de cenureas a oncologiei, rmnnd n
prezent aproape singura neoplazie cu rezultate terapeutice nesatisfctoare n stadiile
avansate, care pune la grea ncercare oncologul medical, motiv pentru care continu s
reprezinte o preocupare important pentru cercetarea biologic i clinic. Deoarece nu
exist un tratament standard real, toi pacienii cu MMC metastatic ar trebui propui
pentru includerea n studiile clinice.

Bibliografie
1. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
2. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF,
eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092.
3. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC
Manual of oncology. 7th

ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340.
58
Melanomul malign
4. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:741-750.
5. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307.
6. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358.
7. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous
melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223.
8. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and
melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531.
9. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne.
Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130.
10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648.
11. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of
Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793.
12. Len P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients
with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468.
13. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and
mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119.
14. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer
Future, 2004;3:76-82.
15. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. n: 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43.
16. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261.
17. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:523-554.
18. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68.
19. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg
2000;105(5):1774-1799.
20. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat
Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.
21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458.
22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk
resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17.
23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:355-368.
24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745.
25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer
1997;79(12):2361-2370.
26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous
melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438-441.
27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol
1999;71(4):209-213.
28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma.
J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448.
29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf
melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science
2002:195-211.
30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73.
31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed.
Oxford: Oxford University Press 2006:460.

59
CANCERELE PIELII
Carcinomul celulelor Merkel

Carcinomul celulelor Merkel (CCM) este o tumor cutanat neuroendocrin foarte rar,
cu originea n stratul bazal al epidermului.
EPIDEMIOLOGIE
CCM este de circa 20 de ori mai frecvent la rasa caucazian (sexul masculin >
feminin), afectnd persoanele cu vrsta median ntre 65-70 ani.
Expunerea solar este un factor de risc.
DIAGNOSTIC
Clinic: tumoret albstrie / roiatic, moale, care crete rapid n dimensiuni n cteva
sptmni-luni. Cele mai frecvente sedii sunt faa, gtul (50%) i extremitile (40%).
Histopatologic: celule mici, albastre, cu citoplasma clar i nuclei hipercromatici [1].
EVOLUIE
n general, CCM prezint o tendin de evoluie agresiv, recidivant, oarecum similar
cu aceea a MMC sau carcinoamelor pulmonare microcelulare (CBPM).
Majoritatea pacienilor prezint recidive n decursul a 12 luni de la tratamentul iniial;
acestea pot fi locale sau pot afecta ganglionii regionali, cu metastaze viscerale tardive.
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: plmnul, ficatul i oasele [2].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Raritatea acestor tumori explic absena studiilor clinice. Managementul optim al
acestor tumori rmne controversat.
Totui, terapia standard pentru CCM include excizia chirurgical cu margini de
siguran 2 cm, dac este posibil, urmat de limfadenectomia regional.
Tehnica ganglionului-santinel pare a avea un rol n aceast situaie, un rezultat negativ
evitnd morbiditatea unei chirurgii extensive.
Dei sunt tumori chimio- i radiosensibile, rolul tratamentului adjuvant n boala
localizat este incert.
Datorit riscului de recidiv local, se poate recurge la radioterapie (RT) la nivelul
leziunii primare i a ganglionilor regionali [3].
Chimioterapia (CHT) adjuvant nu are un rol confirmat. n boala metastatic, dou
protocoale par a fi mai utilizate: CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin) sau EP
(cisplatin, etoposid), n dozele utilizate n cancerul bronho-pulmonar microcelular.
Ratele de rspuns pentru aceste regimuri sunt de circa 60% [4,5].
PROGNOSTIC
Rezultatele tratamentului sunt dependente de stadiul bolii la momentul prezentrii [6]:
boal localizat cu ganglioni negativi: supravieuire la 5 ani > 90%;
boal localizat cu ganglioni pozitivi: supravieuire la 5 ani de 50-60%;
boal metastatic: supravieuire median de 9 luni.
60
Carcinomul celulelor Merkel
Bibliografie
1. Spiller WF, et al. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodessication. J Am Acad
Dermatol 1984;11:808.
2. Wilder RB, et al. Basal cell carcinoma treated with radiation therapy. Cancer 1991;68:2134.
3. Boyer JD, et al. Local control of primary Merkel cell carcinoma: review of 45 cases treated with Mohs
micrographic surgery and adjuvant radiation. J Am Acad Dermatol 2002;47:885.
4. O'Connor WJ, Roenigk RK, Brodland DG. Merkel cell carcinoma: comparison of Mohs micrographic
surgery and wide excision in eighty-six patients. Dermatol Surg 1997;23:929.
5. Brissett AE, et al. Merkel cell carcinoma of the head and neck: a retrospective case series. Head & Neck
2002;24:982.
6. Payene A. Merkel cell carcinoma. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology.
2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2006:446.

61
CANCERELE PIELII
Mycosis fungoides. Sindromul Szary

Un spectru variat de limfoame B i T pot lua natere la nivelul tegumentelor. Mai mult,
un numr variabil de limfoame T pot implica tegumentele, n evoluia lor. Mycosis
fungoides/sindromul Szary, limfom T cutanat derivat din celulele T helper cu
imonofenotip CD4, este cel mai frecvent dintre acestea [1].
EPIDEMIOLOGIE
Mycosis fungoides (MF) este o form rar de limfom (500 de cazuri/an n S.U.A. i 2%
din toate cazurile noi de LMNH), predominant la brbai (vrsta median de 60 ani).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Mycosis fungoides/sindromul Szary sunt considerate 2 manifestri ale aceleiai boli.
Muli pacieni pot avea un interval simptomatic de pn la civa ani, pn la
stabilirea diagnosticului. Prima manifestare poate fi un rash cutanat eritematos,
cteodat pruriginos sau ca o arsur; uneori apar pete cutanate mici sau plci limitate.
Ulterior boala se extinde (plci generalizate, ulceraii i tumori cutanate), iar tardiv
apar diseminri extracutanate. Pot fi prezente eritrodermie i adenopatii.
Sindromul Szary este de fapt faza leucemic a MF (celule limfomatoase circulante
n secreiile periferice, eritrodermie generalizat i celule Szary n snge).
Evoluia bolii poate fi variabil, de la afectri cutanate minore (numai tegumentare), la
metastaze viscerale extinse n ficat, plmni, splin i tractul gastro-intestinal.
Prezentarea clasic a MF progreseaz pe parcursul a patru faze distincte [4]:
faza prediagnostic erupie eritematoas macular asimptomatic, n arii expuse la soare
(trunchi bronzat); durata pn la diagnostic de civa ani; nu poate fi confirmat bioptic;
faza de pete papule palpabile, eritematoase i eczematoide (aspect histologic sugestiv);
faza de plci leziuni eritematoase palpabile;
faza tumoral infiltratul dermic extins dincolo de dermul superior.
Investigaii paraclinice
Biopsia
n faza precoce (premicotic), nu indic aspecte specifice (cea mai precoce leziune
este stadiul de pat, care poate mima o serie de patologii limfohistiocitice benigne). n
stadii mai avansate (plac, tumor sau eritrodermie), apar leziuni mai sugestive:
acantoza i parakeratoza epidermului;
infiltrat limfocitic la nivelul dermului, care terge jonciunile dintre acesta i epiderm;
infiltrarea n band cu celule limfoide atipice a dermului papilar;
exocitoza (migrarea) celulelor limfoide atipice n epiderm, unde se pot agrega n infiltrate
celulare caracteristice (n cuiburi) la nivelul dermului (microabcese Pautrier).
Ganglionii afectai prezint aspecte asemntoare.
Sub aspect citologic, celulele neoplazice sunt extrem de heterogene ca dimensiuni:
mici (asemntoare limfocitelor normale), intermediare i mari. n stadiile precoce
predomin celulele mici, iar n restul, cele intermediare i mari.
n sindromul Szary, sunt prezente n snge celule atipice cu dimensiuni intermediare
sau mari, cu un nucleu lobulat, cerebriform i raport nucleo-citoplasmatic crescut [2].
62
Mycosis fungoides / Sindromul Szary
Imunofenotipic, celulele neoplazice sunt limfocite T mature CD2
+
, CD3
+
, CD5
+
; o
treime sunt CD7
+
, iar majoritatea cazurilor sunt CD4
+
, mult mai rar CD8
+
[3].
Din punct de vedere citogenetic, exist o rearanjare clonal a genelor TCR.
STADIALIZARE
Stadializarea se efectueaz dup sistemul TNM (B) i se bazeaz pe nivelul de invazie
cutanat i prezena petelor, plcilor sau tumorilor.

TABEL 2-9. Sistemul TNM de stadializare pentru mycosis fungoides* [4]

T (tumora primar)
T1 leziuni limitate sau plci pe < 10% din suprafaa total a pielii
T2 leziuni sub form de pete/plci pe > 10% din suprafaa total a pielii
T3 tumori vegetante
T4 eritroderma, cu afectarea generalizat a pielii

N (adenopatiile loco-regionale)
No fr ganglioni clinic palpabili
N1 adenopatii palpabile, dar histologic negative
N2 adenopatii nepalpabile, dar histologic pozitive
N3 adenopatii palpabile i histologic pozitive

M (metastazele la distan)
Mo absena afectrii viscerale
M1 cu afectare visceral

B (celulele din sngele periferic)
Bo absena afectrii sngelui periferic
B1 afectarea sngelui periferic

Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1-2 N1 Mo
Stadiul IIB T3 No-1 Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
Stadiul IVA Orice T N2-3 Mo
Stadiul IVB Orice T Orice N M1

*Simptomele B nu au o meniune special n acest sistem

n funcie de extensie, s-a stabilit o stadializare a bolii (TNMB) care reprezint i un
factor de prognostic:
stadiile I i IIA boala limitat la piele prezint o evoluie excelent (supravieuire
la 5 ani 80-90%, supravieuire median 11 ani). Circa 10% din pacienii cu MF n
stadiul IA pot progresa spre stadii mai avansate;
stadiile IIB i III prezint o supravieuire median de 3-4 ani (supravieuire la 5 ani
60-70%, i respectiv 40-50%);
stadiul IV (MF generalizat) prezint aspectul unei boli cronice care recidiveaz
(supravieuire la 5 ani 25-35%).
63
CANCERELE PIELII
PRINCIPII DE TRATAMENT
Pentru formele strict cutanate, tratamentul topic poate fi suficient, dar pacienii cu
afectare extracutanat necesit combinaii chimioterapice.
Boala cu leziuni strict cutanate
Opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
radioterapia cu electroni;
asocierea radiaiei ultraviolete cu o substan fotosensibilizant - psoralen (PUVA);
fotofereza extracorporal;
aplicaii topice de gel cu bexarotene sau de nitrogen mutar (mecloretamin).
Terapia local poate conduce la obinerea remisiunii complete i vindecare potenial.
Leziunile n plci sunt mai bine tratate prin RT cu electroni, deoarece PUVA i nitrogen
mutarul sunt mai puin capabile s penetreze leziunile profunde.
La pacienii cu recidiv dup un tip de terapie local se va aplica o alt modalitate
terapeutic topic, de obicei cu obinerea controlului local al bolii.
Boala cu leziuni viscerale
Terapia cu interferon alfa (IFN-) 3 MU/zi x 3/sptmn SC administrat continuu
sau gradual (cretere pn la o doz total de 18 MU) poate determina rate de rspuns
(RR) de pn la 60%.
Asocierea IFN- cu retinoizi (ex. bexaroten 150 mg/zi) a fost testat cu scop
imunostimulator.
Boala transformat n limfom B cu celule mari / boala refractar
Asocierea clasic CHOP (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin, prednison) pare mai
puin activ n acest tip de limfom non-Hodgkin.
Analogii de purin (fludarabina, pentostatin) pot determina RR de 20-70%.
Gemcitabina (1200 mg/m
2
/zi, zilele 1,8,15) sau doxorubicin liposomal (Caelyx

)
(20-40 mg/m
2
la fiecare 2-4 sptmni) determin RR de 80% la pacienii refractari.
Denileukin difitox (Ontak

, o protein de fuziune ntre toxina difteric i IL-2) a fost


aprobat n boala refractar, nregistrnd RR de 30-70% [2].
Un studiu randomizat care a comparat RT extern cu electroni i polichimioterapia
cu terapiile topice secveniale a demonstrat o ameliorare a ratelor de rspuns prin
terapia agresiv, dar nu i o cretere a supravieuirii generale, chiar i la pacienii
refractari [5].

Bibliografie
1. Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma: rewiew and current
concepts. J Clin Oncol 2000;18:2908-2925.
2. Milligan KS, Quan WDY Jr. Melanoma and other skin malignancies. In: Skeel RT, ed. Handbook of
cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:404-406.
3. Zelanetez AD, Horwitz S. The non-Hodgkins lymphomas. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1265-11266.
4. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824.
5. Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, et al. A randomised trial comparing combination electron-beam
radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J
Med 1989;32(26):1784-1790.

64
Neoplaziile endocrine multiple


III. CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE

Lucian Miron

Cancerele glandelor endocrine reprezint < 1% din totalitatea neoplaziilor umane.


Neoplaziile endocrine multiple

Neoplaziile endocrine multiple (multiple endocrine neoplasia, MEN) sunt sindroame
ereditare cu transmitere familial dominant, ce reunesc mai multe cancere ale glandelor
endocrine. Sunt recunoscute 2 categorii: MEN I i MEN II.
MEN I
= sindromul Wermer / sindromul genei supresoare menin (crs 11q13) [1]
Tumori pituitare (adenom ACTH-sintetizant/ nefuncional, prolactinom)
asociaz boala Cushing, acromegalie, tulburri de vedere, hipertiroidism, amenoree,
diagnosticul fiind biochimic, prin examene CT i IRM.
Tratament: rezecie trans-sfenoidal (cel mai frecvent) sau radioterapie (rar, tumori foarte
mari); bromocriptin.
Tumori insulare pancreatice (maligne/benigne: gastrinom, VIPom, insulinom etc.).
Tratament: chirurgical (gastrinom) sau medical.
Hiperplazie paratiroidian
Diagnostic: nivel seric crescut de calciu ionic i PTH.
Tratament (optim): excizia a 3.5-4 glande paratiroide autogref [2].
Tumori rare (carcinoid bronic/ timic/ gastro-intestinal, lipom, adenom tiroidian/
adrenocortical i, rareori, carcinom adrenocortical; sindrom carcinoid) [2].
Tratament: chirurgical (dac este posibil); chimioterapie; octreotid; simptomatic.
MEN II
= sindromul Sipple / sindromul oncogenei ret (crs 10q11) [3]
MEN IIA
Carcinom medular tiroidian (CMT)
survine la vrste de 5-25 ani, naintea feocromocitomului i paratiroidismului primar.
Feocromocitom (bilateral).
Tratament: adrenalectomie laparoscopic (de elecie).
Hiperplazie paratiroidian.
MEN IIB
Anomaliile endocrine asociaz frecvent status corporal marfanoid, sindrom Cushing
(sintez ectopic de ACTH de ctre un carcinom medular tiroidian sau un
feocromocitom), bolt palatin bombat, pes cavus, diverticuli i sugar-loaf skull [4].
Carcinom medular tiroidian.
Feocromocitom (bilateral).
Ganglioneurinoame mucoase (buze, limb, pleoape) i gastro-intestinale multiple.
65
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-334.
2. Norton JA. Multiple endocrine neoplasia. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1018-1025.
3. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 1611-1642.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:575-580.

66
Cancerul tiroidian
Cancerul tiroidian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele tiroidiene (CT) sunt neoplazii relativ rare, reprezentnd mai puin de 2% din
totalitatea cancerelor umane.
Cancerele tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin i majoritatea cazurilor survin
ntre 25-65 ani. Incidena acestei neoplazii a crescut n ultima decad [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru cancerele tiroidiene sunt:
Iradierea terapeutic n copilrie (timus, acnee, amigdalit, anomalii tiroidiene), cu
interval de laten de la 5 pn la 20 de ani de la iradiere.
Expunerea la radiaii consecutiv unui accident nuclear (mai ales la copii).
Istoricul personal de gu, istoricul familial de boal tiroidian.
Sexul feminin, rasa asiatic [6,7].
HISTOLOGIE
Cancerele tiroidiene sunt clasificate n 5 tipuri principale:
Carcinoame difereniate - includ formele papilare (75-80%) i foliculare (11%):
90% din CT (0.8% din totalitatea neoplaziilor umane);
derivate din celulele foliculare productoare de tiroglobulin.
Carcinoame cu celule Hurthle (3%):
variant a carcinoamelor foliculare, considerate de unii autori ca entitate separat.
Carcinoame medulare (5-10%):
derivate din celulele C parafoliculare - sintetizeaz calcitonina, CEA (imunoreactive).
Carcinoame anaplazice sau nedifereniate (2-5%);
Limfoame (5%);
Carcinosarcoame.
Tipul celular reprezint un determinat important n prognosticul cancerului tiroidian, dar
managementul clinic ia n considerare 2 categorii: bine i respectiv slab difereniat.
n funcie de tipul histologic, CT prezint evoluii clinice foarte diferite: tumorile
difereniate (papilare, foliculare) cresc lent i sunt adesea vindecabile, cele puin difereniate
(medulare, anaplazice) au evoluie agresiv i prognostic nefavorabil [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacieni asimptomatici pot fi diagnosticai cu CT la momentul tiroidectomiei efectuate
pentru o cauz benign [4].
Tumefacia asimptomatic a regiunii tiroidiene, cu cretere lent (forma difereniat),
sau rapid (forma nedifereniat); teste funcionale tiroidiene normale.
Adenopatii cervicale cu sau fr prezena unui nodul tiroidian palpabil.
Simptome de compresiune odat cu creterea nodulilor n dimensiuni [3]:
modificri ale vocii (comprimarea laringelui sau invazia nervului laringian recurent);
durere la nivelul gtului sau disfagie (n cazurile avansate).
67
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Nodul tiroidian/ la baza limbii (restana ductului tireoglos) la examinarea de rutin.
Majoritatea pacienilor (80%) prezint un nodul palpabil unic, nedureros, alii au o gland
mrit de volum, de consisten normal sau multinodular.
Tumor voluminoas ce infiltreaz pielea gtului i determin simptome respiratorii
(cancer anaplazic).
Tumor dur, frecvent cu invazie vascular (carcinom medular tiroidian [CMT]).
CMT se prezint sub dou forme: sporadice i familiale. n forma familial, tumora este
ntotdeauna bilateral, asociat cu tumori benigne sau maligne ale altor organe
endocrine, frecvent reunite n sindromul MEN 2A sau MEN 2B [4].
Investigaii paraclinice (examene complementare)
Radiografia toracic standard, ecografia hepatic i scintigrafia osoas (de rutin,
pentru evidenierea eventualelor metastaze).
Dozarea calcitoninei prezint o importan decisiv numai n CMT.
Examenul scintigrafic tiroidian (de elecie) cu
131
I sau
99
Tc (iradiere mai redus):
noduli calzi (inclusiv cei 20% pentru care riscul de CT este foarte sczut, sub 3%);
noduli reci (frecvena CT = 10%).
Ecografia tiroidian - valoare mediocr n diagnosticul de malignitate [5]:
sensibilitate mare (evidenierea formaiunilor nepalpabile, ghidarea punciei cu ac fin n
formaiunile de volum redus), dar specificitate redus (distincia dintre nodulii solizi [a
priori mai suspeci] i cei cu coninut lichidian).
Cel mai bun prognostic este determinat de diagnosticul prin screening nainte de apariia
masei tumorale tiroidiene palpabile [6].
STADIALIZARE
Clasificarea utilizat actual este aceea a sistemului TNM propus de UICC n 1997 i
modificat n 2002 (ediia a 6-a) [7].

TABEL 3-1. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor tiroidiene

T (tumora primar)
To fr semne de tumor primar
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
T1 tumor 2 cm sau mai puin n dimensiunile maxime, limitat la tiroid
T2 tumor de 2-4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid
T3 tumor > 4 cm n diametrul maxim limitat la tiroid sau tumor de orice dimensiune cu
extensie minim extratiroidian (ex. muchi sternocleidomastoidian / esut peritiroidian)
T4 tumor de orice dimensiune, extins dincolo de capsula tiroidian
T4a invazia esuturilor moi, laringelui, traheei, esofagului sau nervului recurent
T4b invazia fasciei prevertebrale sau nglobarea arterei carotide / vaselor sangvine mediastinale
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate T4:
T4a carcinom anaplazic intratiroidian - rezecabil chirurgical
T4b carcinom anaplazic extratiroidian - nerezecabil chirurgical

N (adenopatiile regionale) - compartimentul central, latero-cervical i mediastinal superior
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr ganglioni regionali
N1 ganglioni regionali prezeni
N1a metastaze ganglionare n nivelul IV (pretraheal, paratraheal i prelaringian/ ganglioni delfieni)
N1b metastaze unilaterale, bilaterale, controlaterale sau n mediastinul superior
68
Cancerul tiroidian
M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi determinate
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

Clasificarea patologic (pTNM)
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor cT, cN i cM.
pNo Examinarea histologic a unui grup selectiv de ganglioni cervicali va include 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Se recomand a fi efectuat separat pentru fiecare tip histologic:

Papilar sau folicular
- La vrste < 45 ani -
Stadiul I Orice T Orice N Mo
Stadiul II Orice T Orice N M1

- La vrste 45 ani -
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3 No Mo
T1-3 N1a Mo
Stadiul IVA T4a No-1a Mo
T1-4a N1b Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1

Medular
Similar CM papilar sau folicular la vrste 45 ani

Anaplazic
Toate carcinoamele anaplazice sunt considerate n stadiul IV
Stadiul IVA T4a Orice N Mo
Stadiul IVB T4b Orice N Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1

EVOLUIE
Cancerele tiroidiene grupeaz entiti foarte diverse, de la formele cu evoluie lent, cu
prognostic relativ favorabil, pn la forme rapid progresive, care angajeaz prognosticul
vital.
n formele difereniate, este posibil o supravieuire lung, chiar de cteva decenii !
Metastazele n ganglionii cervicali se ntlnesc n circa 45% din carcinoamele
papilare i n 60% din carcinoamele nedifereniate.
Cel mai frecvent sunt interesai ganglionii lanului jugular superior, mediu i inferior.
Calea hematogen este practic unica modalitate de diseminare a carcinoamelor
foliculare.
Metastazele pe cale hematogen apar frecvent n carcinoamele nedifereniate i n
stadiile tardive ale carcinoamelor papilare i medulare.
Localizarea la distan intereseaz frecvent plmnii i oasele. Mai rare sunt localizrile
hepatice, renale, cerebrale i cutanate [8].
69
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
PROGNOSTIC
Prognosticul tumorilor tiroidiene depinde de:
Tipul histologic
CT papilare prezint un prognostic bun. Supravieuirea pacienilor cu CT foliculare este mai
redus, de aproximativ 75% la 5 ani i de 60% la 10 ani.
Pentru CMT nu exist date de supravieuire la distan, datorit raritii acestor forme; se
consider totui c prognosticul este mai nefavorabil fa de formele foliculare, dar net superior
fa de CAT. Evoluia este lent, cu supravieuire relativ lung chiar i n formele avansate.
Prognosticul CAT este nefavorabil. Supravieuirea la 1 an este de circa 20% i la 5 ani de 10%.
Factorii care afecteaz negativ prognosticul formelor difereniate n termenii ratelor de recidiv i
ai supravieuirii sunt:
vrsta < 40 ani;
mrimea nodulului tiroidian > 5 cm vs. 2.5 cm, extensia dincolo de capsula tiroidian;
prezena simptomelor (disfonie, disfagie) sau a metastazelor la distan;
absena ncorporrii radionuclidului
131
I (noduli reci la scintigrafia tiroidian);
tiroidectomia subtotal vs. tiroidectomia total pentru tumorile de 1.5cm [9].
Stadiul neoplaziei
Dac neoplazia este limitat la tiroid, supravieuirea la 5 ani este de 85-95%, la 10 ani fiind
asemntoare cu aceea a persoanelor normale. Totui, n aceste cazuri sunt posibile recidive
tardive (chiar dup 12 ani), n special cnd tiroidectomia este subtotal. Prognosticul este mai
nefavorabil n stadii avansate invazive, dar nu este modificat de prezena metastazelor limfatice.
Vrsta pacientului
Prognosticul este n general mai bun la vrstele tinere. Pacienii tineri, chiar cu metastaze osoase
i pulmonare, pot supravieui decenii (30% supravieuire la 10 ani) [15].
STRATEGIE TERAPEUTIC

CARCINOAMELE PAPILARE I FOLICULARE TIROIDIENE
Stadiile I i II
Chirurgia este tratamentul de elecie, opiunile chirurgicale fiind tiroidectomia total
i lobectomia. Decizia este determinat de vrsta pacientului i de mrimea
nodulului. Prognosticul dup rezecia incomplet (ex. excizia nodulului tiroidian)
este mai puin favorabil dect dac tiroidectomia total ar fi efectuat de la debut.
Lobectomia
se poate aplica doar la anumii pacieni cu risc sczut (femei < 45 ani cu pT1 [<1 cm] No), avnd
incidena cea mai redus a complicaiilor, dar circa 5-10% dintre pacieni vor prezenta recidive.
Tiroidectomia total
indicat datorit bilateralitii frecvente i posibilei asocieri a formei anaplazice multicentrice;
asociat cu inciden nalt a hipoparatiroidismului, care poate fi prevenit doar prin pstrarea unui
relicvat de esut tiroidian controlateral (necesit monitorizare scintigrafic).
Administrarea de
131
I radioactiv postoperator (ablativ)
determin scderea ratelor de recidiv;
poate fi asociat cu tratamentul de substituie cu hormoni tiroidieni exogeni [10].
Stadiul III
Tiroidectomia total cu excizia ganglionilor cervicali afectai clinic.
Administrarea de
131
I postoperator (dac tumora fixeaz izotopul).
Radioterapia extern (dac tumora nu capteaz
131
I).
70
Cancerul tiroidian
Stadiul IV
Cele mai frecvente sedii metastatice sunt: ganglionii limfatici, plmnul i oasele.
Tratamentul adenopatiilor metastatice este adesea curativ. Tratamentul metastazelor
viscerale poate determina o paliaie semnificativ.
Administrarea de doze ablative de
131
I (dac metastazele capteaz izotopul).
Radioterapia extern (la pacienii cu leziuni localizate neresponsive la
131
I).
Supresia hormonilor tiroidieni prin administrarea de tiroxin (T4) (la anumii
pacieni cu leziuni ce nu capteaz
131
I).
Rezecia metastazelor izolate, mai ales a celor simptomatice (dac nu capteaz
131
I).
Terapii experimentale cu noi ageni terapeutici (la pacienii ce nu sunt responsivi la
131
I), dar numai n cadrul unor studii clinice. Numeroase trialuri de faz II (axitinib,
motesanib, vandetanib, sorafenib, gefitinib) au determinat rezultate promitoare n
cancerul tiroidian [10].
Chimioterapia (n formele difuze ce nu prezint indicaii pentru alte tratamente).
Citostaticul de elecie n monoterapie este doxorubicin (este inclus uzual i n protocoalele
de polichimioterapie); bleomicina a dovedit de asemenea o oarecare activitate [11].

TABEL 3-2. Protocoale de chimioterapie n carcinoamele tiroidiene

Doxorubicin 60-70 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 25-30%

Doxorubicin 60-75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 25-30%


Aa cum s-a menionat mai sus, tratamentul de elecie pentru carcinomul anaplazic
tiroidian este cel chirurgical. Chimioterapia este o alternativ recomandat, dar este n
continuare necesar optimizarea eficacitii sale [12].

CARCINOAMELE MEDULARE TIROIDIENE
Tiroidectomia total cu disecia ganglionilor regionali centrali de elecie:
potenial de vindecare att n formele primare, ct i n cele recidivate;
hipercalcitoninemia postoperatorie este un fenomen frecvent.
Radioterapia extern:
eficacitate redus asupra tumorii primare; utilizat mai ales n metastazele osoase;
n cazuri selectate, se poate indica postoperator, pentru boala macroscopic remanent, n
scopul maximalizrii controlului local;
ocazional, CMT capteaz meta-iodo-benzil-guanidin (MIBG), la care se poate lega
131
I.
Chimioterapia:
rol foarte limitat; au fost testate citostatice precum: cisplatin, ciclofosfamid, dacarbazin,
doxorubicin, 5-fluorouracil, streptozocin, vincristin i vindesin, cu eficacitate redus.
Alte opiuni terapeutice sunt experimentale, n cadrul unor studii clinice [7].

71
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
CARCINOAMELE ANAPLAZICE TIROIDIENE
Carcinoamele anaplazice (nedifereniate) tiroidiene (CAT) pot fi subclasificate n carcinoame cu
celule mici sau cu celule mari. Ambele se prezint clinic ca mase tumorale de consisten dur,
imprecis delimitate, care cresc rapid i invadeaz structurile nvecinate tiroidei, dar CAT cu celule
mici sunt mai agresive, apar la vrste avansate i trebuie difereniate (imunohistochimic) de
limfoame. Focarele microscopice de CAT identificate n carcinoamele tiroidiene bine difereniate
prezint un prognostic nefavorabil.
Opiunile terapeutice sunt limitate, iar supravieuirea la 5 ani este foarte redus. Decesul survine
de regul prin evoluie local necontrolat, n decurs de luni de la momentul diagnosticului.
Chirurgia
Rezecie local agresiv (dac este tehnic posibil).
Tiroidectomie total (pentru reducerea simptomelor locale determinate de masa tumoral)
dac evoluia bolii rmne local (eventualitate foarte rar).
Exist puine date care s susin rolul rezeciei la pacienii cu CAT de dimensiuni mari, dar se
pare c exist un rol benefic prin rezecia tumorilor mici (< 5 cm).
Traheotomia este adesea necesar.
Administrarea de
131
I CAT fixeaz foarte slab radioizotopul, ca atare aceast
modalitate nu are un rol n tratament.
Radioterapia extern eficacitate foarte redus:
RT postoperatorie se poate lua n considerare la unii pacieni cu tumori rezecate complet;
RT paliativ se utilizeaz mai frecvent, pentru controlul local al formelor inoperabile sau
metastatice simptomatice; >80% din pacieni vor avea un rspuns parial, cu durat scurt;
sindromul de compresiune de cav superioar reprezint o indicaie urgent de RT.
Chimioterapia nu se cunoate terapia sistemic care s reduc mortalitatea CAT.
Monochimioterapia (doxorubicin, posibil paclitaxel) poate determina rspunsuri pariale la
anumii pacieni (30%). Asocierea doxorubicin cu cisplatin pare s fie mai activ dect
monoterapia; totui, beneficiul este limitat iar durata rspunsului este redus [13].
Cancerele tiroidiene recidivate / metastatice
Aproximativ 10-30% din pacienii cu CT vor prezenta recidive tumorale locale i/sau
metastaze. Alegerea tratamentului n acest caz depinde de mai muli factori ntre care:
capacitatea de captare a
131
I;
tratamentul anterior;
sediul recidivei;
particulariti individuale.
Chirurgia i/sau administrarea ablativ de
131
I pot fi utilizate pentru controlul
recidivelor locale, metastazelor ganglionare sau chiar al celor la distan.
Circa 50% din pacienii tratai pentru recidiv obin interval liber de boal (mai ales
recidivele loco-regionale clinic inaparente, detectate prin scintigrafia cu
131
I).
Peste 25% din metastazele de CT bine difereniate nu capteaz
131
I. La aceti pacieni
se vor utiliza alte tehnici de evaluare a recidivei precum: scintigrafia cu
201
Ta, IRM i
imagistica cu acid dimercaptosuccinic pentavalent.
n aceste cazuri se recurge la radioterapia extern pentru controlul simptomelor
datorate recidivelor tumorale locale.
Chimioterapia poate obine rspunsuri pariale ocazionale i de scurt durat.
Este necesar continuarea studiului unor noi modaliti terapeutice, dar numai n
cadrul unor trialuri clinice controlate [14].
72
Cancerul tiroidian
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-369.
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. LiVolsi VA. Pathology of thyroid disease. In: Falk SA, ed. Thyroid disease: endocrinology, surgery,
nuclear medicine, and radiotherapy. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:127-175.
4. Doherty GM, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasias. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2001:1834-1840.
5. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
6. Colson YL, Carty SE. Medullary thyroid carcinoma. Am J Otolaryngol 1993;14(2):73-81.
7. American Joint Committee on Cancer. Thyroid. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:77-87.
8. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-
1519.
9. Erlichman CH, Loprinzi R. Hormonal therapy. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1997:395-404.
10. National Cancer Institute. Thyroid cancer (PDQ

): Treatment. Health Professional Version, 2006.


http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
11. Giuffrida D, Gharib H. Current diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol
1998;7:695-701.
12. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
13. Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in
families with multiple endocrine neoplasia type 2A. New Engl J Med 1994;331(13):828-835.
14. Fareau GG, Vassilopoulou-Selin R, Lustig R. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMPMedica
Oncology 2007:83-101.

73
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Cancerul paratiroidian

Hiperparatiroidismul primar (HPtP) este o circumstan clinic frecvent, cu inciden
de 27 cazuri/100000 locuitori. La majoritatea pacienilor cu HPtP, cauza o reprezint un
adenom sau alte tumori benigne ale paratiroidelor (85%), a doua cauz fiind hiperplazia
difuz (13%). Doar 1-3% din HPtP sunt cauzate de cancerul paratiroidian.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele paratiroidiene (CPt) sunt neoplasme rare, prezente ncepnd cu decada a patra
de via, cu frecven egal la ambele sexe, cu apariie sporadic, dar i ca boal
autosomal dominant (forme multifocale, ce survin la persoane mai tinere) [1,2].
Etiologia CPt este obscur. Nu se poate demonstra implicarea iradierii terapeutice sau
accidentale ca factor etiologic [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
CPt este dificil de difereniat de un adenom benign, putnd fi suspectat n prezena:
unei mase tumorale palpabile (cervical joas/ paratraheal);
noduli de consisten ferm, de culoare cenuie, majoritatea > 2 cm (dar dimensiunea
singur nu este suficient pentru diagnostic!), cu greutatea medie de 4 g;
afectrii renale:
poliurie, polidipsie, litiaz colic renal;
leziunilor osoase clinice i/sau radiologice:
osteoporoz, chiti corticali, deformri osoase, fracturi spontane pe os patologic;
afectrii digestive:
constipaie, greuri i vrsturi, dispepsie, ulcer peptic, pancreatit recurent, anorexie;
parezei unilaterale de coard vocal (disfonie), dispneei, stridorului i tusei iritative:
secundare invaziei nervului laringeu;
somnolenei, asteniei fizice i psihice, modificrilor mentale [4,5,6,7].
Investigaii paraclinice
hipercalcemie sever (> 14-16 mg/dl) hipercalciurie:
pacienii par s tolereze relativ bine nivelele crescute de calciu, pn la apariia nefropatiei i
bolii osoase (uneori concomitente);
nivele serice crescute de parathormon (PTH) x 2N:
stabilesc diagnosticul de HPtP !
examen CT:
evaluarea extensiei bolii la nivelul gtului i excluderea metastazelor pulmonare [8].
Examen histologic
La momentul explorrii chirurgicale pot lipsi semnele de malignitate local (aderena de
trahee, tiroid, nervul laringeu). Microscopic, dac nu exist semne de invazie
capsular/ vascular, diagnosticul poate rmne ambiguu.
Rareori sunt diagnosticate tumori maligne nefuncionale, care se prezint ca formaiuni
la nivelul gtului, cu evoluie similar cu a tumorilor funcionale.
74
Cancerul paratiroidian
STADIALIZARE
Datorit incidenei sczute a CPt, nu a fost formulat un sistem de stadializare. De
asemenea, nici mrimea tumorii i nici statusul ganglionilor limfatici nu par importante
ca markeri prognostici n aceast neoplazie.
Pacienii sunt considerai a prezenta dou stadii de boal [3,4]:
Cancerul paratiroidian localizat:
Afectarea glandelor paratiroide cu sau fr invazia esuturilor adiacente.
Cancerul paratiroidian metastatic:
Diseminarea dincolo de esuturile adiacente (n ganglionii limfatici, plmn, ficat, os, pleur,
pericard i pancreas) [6].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical i gsete o indicaie ferm n cancerele paratiroidiene local
invazive sau numai nodulare. n prezena oricrui nodul paratiroidian asociat cu
hiperparatiroidism se recomand explorarea chirurgical.
Extirparea chirurgical trebuie s fie optimal (maximum posibil) autogref.
Ruptura capsulei glandulare poate favoriza nsmnarea tumoral i expune pacientul la
riscul de recidiv local, chiar dac tumora este benign.
Rezecia n bloc a lobulului tiroidian ipsilateral este frecvent necesar.
Dezavantaje poteniale: perioada de hipocalcemie ntre autotransplant i nceperea
funcionrii autogrefei; instalarea unei hipercalcemii ce necesit excizia grefei.
Citoreducia tumoral repetat poate fi o metod de control local al tumorii, dar i al
hipercalcemiei.
Disecia extins a ganglionilor limfatici nu afecteaz prognosticul [1].
Timpul mediu de apariie a recidivelor postoperatorii este de 3 ani, dar se pot nregistra
i intervale libere de boal de 10 ani. Sediile cele mai frecvente ale recidivei sunt
regiunea cervical (glanda tiroid, nervul laringian, esofag, trahee) i plmnii [9].
Recidivele cervicale necesit reintervenii iterative prin abord lateral (anterior de
muchiul sternocleidomastoidian), pentru conservarea nervului laringeu.
Metastazele pulmonare (chiar difuze i bilaterale) pot beneficia de rezecii limitate
paliative, n scopul ameliorrii calitii vieii, i posibil al normalizrii calcemiei sau
creterii supravieuirii [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia adjuvant sau singur este n curs de evaluare clinic.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia are un rol limitat.
Agenii utilizai sunt dacarbazina, 5-fluorouracil i ciclofosfamid [16].
Tratamentul simptomatic
Tratamentul medical vizeaz cel mai grav i frecvent simptom n CPt: hipercalcemia, i
poate fi dificil dac tumora nu poate fi nlturat.
Poate fi necesar terapia cronic cu bisfosfonai asociat cu hidratare energic [14,15].
Managementul hipercalcemiei este discutat pe larg n capitolul Urgene oncologice.

75
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
TABEL 3-3. Bisfosfonaii n tratamentul hipercalcemiei din cancerele paratiroidiene

Zoledronat (Zometa

) 4 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie


Pamidronat (Aredia

) 30-90 mg I.V. zilele 1-7(1-30), n funcie de calcemie



PROGNOSTIC
Cel mai bun factor prognostic pentru supravieuire rmne prezena sau absena
metastazelor. Supravieuirea la 5 ani este de 80% la pacienii fr metastaze i de 30%
la cei cu metastaze la momentul diagnosticului, aceste date subliniind importana
diagnosticului precoce, n faza localizat a bolii [1].
Decesul se produce mai curnd prin complicaiile hipercalcemiei dect prin evoluia
tumorii maligne. Boala n faza metastatic poate avea o evoluie lent, dar i astfel, circa
50% din pacieni decedeaz n primul an [17,18,19].

Bibliografie
1. Doherty GM. Thyroid and parathyroid. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
2. Clayman GL, Gonzalez HE, El-Naggar A, et al. Parathyroid carcinoma: evaluation and interdisciplinary
management. Cancer 2004;100(5):900-905.
3. Douglas LF. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1763-1770.
4. Fraker DL. Parathyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1521-1527.
5. Fraker DL: Update on the management of parathyroid tumors. Curr Opin Oncol 2000;12(1):41-48.
6. Shane E. Clinical review 122: Parathyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(2):485-493.
7. Busaidy NL, et al. Parathyroid carcinoma: a 22-year experience. Head Neck 2004;26(8):716-726.
8. Anderson BJ, Samaan NA, Vassilopoulou-Sellin R, et al. Parathyroid carcinoma: features and difficulties
in diagnosis and management. Surgery 1983;94(6):906-915.
9. Sandelin K, Auer G, Bondeson L, et al. Prognostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases.
World J Surg 1992;16(4):724-731.
10. Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with parathyroid carcinoma: an update and
review. World J Surg 1991;15(6):738-744.
11. Levin KE, Galante M, Clark OH. Parathyroid carcinoma versus parathyroid adenoma in patients with
profound hypercalcemia. Surgery 1987;101(6):649-660.
12. Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, et al. Parathyroid carcinoma: clinical and pathologic features in
43 patients. Medicine 1992;71(4):197-205.
13. Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, et al. Parathyroid carcinoma: diagnosis and clinical history. Surgery
1993;114(5):882-892.
14. Collins MT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid
carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(4):1083-1088.
15. Strewler GJ. Medical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am
2000;29(3):523-539.
16. Cohn K, Silverman M, Corrado J, et al. Parathyroid carcinoma: the Lahey Clinic experience. Surgery
1985;98(6):1095-1100.
17. Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management. Surg Oncol 1999;8(3):155-165.
18. Sandelin K. Parathyroid carcinoma. Cancer Treat Res 1997;89:183-192.
19. Pasieka JL. What's new in general surgery: endocrine surgery. J Am Coll Surg 2004;199(3):437-445.
20. Chow E, Tsang RW, Brierley JD, et al. Parathyroid carcinoma - the Princess Margaret Hospital
experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41(3):569-572.
21. Fareau GG, et al. Thyroid and parathhyroid cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:97-99.

76
Cancerul de corticosuprarenal
Cancerul de corticosuprarenal

Cancerele de corticosuprarenal (CCS) sau carcinoamele adrenocorticale sunt neoplazii
rare cu originea n celulele adrenale corticale, cu difereniere histologic i funcional
complet sau parial; aproximativ 50-60% din aceste tumori sintetizeaz steroizi
funcionali (inclusiv cortizol, aldosteron), catecolamine, androgeni, estrogeni (sintez
absent n formele anaplazice).
EPIDEMIOLOGIE
CCR reprezint 0,05-0,2% din toate cancerele umane, ceea ce presupune o inciden de
0,6-1,7 cazuri/1.000.000 locuitori anual; sunt responsabile de circa 0,2% din decesele
prin cancere. Circa 2/3 din carcinoamele adrenocorticale apar la femei [1,2].
CCS sunt cancere cu agresivitate crescut, cu metastazare frecvent n plmn, ficat i
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului [3].
DIAGNOSTIC
Diagnosticul clinic i histologic este dificil.
Examen clinic
sindrom Cushing sau sindrom adrenogenital (aproximativ 50%);
sindroame de virilizare / feminizare;
pubertate precoce;
hiperaldosteronism primar (sindrom Conn) [4,5].
Investigaii paraclinice
teste de laborator adecvate
orice pacient la care este suspectat CCS va fi propus pentru examen CT sau IRM:
Tumorile > 5 cm prezint o probabilitate crescut de a fi maligne i trebuie excizate.
Tumorile metastatice sunt cu certitudine maligne [6].
Incidentalom
= orice tumor asimptomatic depistat n urma unui examen CT recomandat pentru alte motive
(0,6% din examenele CT abdominale);
majoritatea acestor tumori sunt adenoame (8,7% din autopsii), funcionale sau nu;
tratamentul este chirurgical.
STADIALIZARE
UICC nu a propus o stadializare TNM pentru CCS. Se utilizeaz sistemul propus de
AJCC n 2002 [1].

TABEL 3-4. Stadializarea TNM AJCC 2002 a CCS

T (tumora primar)
Tx tumora nu poate fi evideniat
T1 tumor < 5 cm, fr invazie local
T2 tumor > 5 cm, fr invazie local
T3 tumor de orice dimensiune local invaziv, fr afectarea organelor adiacente
T4 tumor de orice dimensiune, ce invadeaz organele adiacente
77
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
N (adenopatiile loco-regionale)
No fr invazia ganglionilor regionali
N1 cu ganglionii regionali invadai

M (metastazele la distan)
Mo fr invazia ganglionilor la distan
M1 cu metastaze la distan prezente

Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3 No Mo
T1-2 N1 Mo
Stadiul IV T3-4 N1 Mo
Orice T Orice N M1


Date retrospective (608 pacieni) au relevat urmtoarea distribuie pe stadii a CCS la
diagnostic: stadiul I 3%, stadiul II 29%, stadiul III 20%, stadiul IV 49% [7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul de elecie la momentul diagnosticului i trebuie luat de
asemenea n consideraie la momentul recidivei. Rezecii chirurgicale repetate ale
metastazelor au demonstrat ameliorarea supravieuirii [8].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
n curs de evaluare.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Mitotan (o,p-DDD) singurul tratament convenional acceptat n prezent.
Doza uzual iniial = 2-6 g x 1-2/zi (trebuie crescut pentru a obine un nivel terapeutic
seric de 15 mg/l, dar numai n absena toxicitii gastrointestinale, neuromusculare i
cutanate inacceptabile)
Nu se va utiliza dac nu se identific inta terapeutic (metastaze msurabile).
Pacienii ce nu rspund la mitotan nu au tendina s rspund nici la alte citostatice.
Studii retrospective: RR = 16-30%, cu durate medii de 10 luni, dar fr impact asupra
supravieuirii.
Poate ameliora excesul produciei de hormoni (80% dintre pacieni) [9,10].
Ali ageni chimioterapici (cisplatin, ciclofosfamid, etoposid, doxorubicin) utilizai
n asociaii cu sau fr mitotan.
RR 18-30%, dar avantajul asupra mitotan nu este clar [1].
Suramin derivat sulfonat cu aciune citotoxic n CCS metastatice/ inoperabile:
Sunt necesare studii suplimentare.
Ketoconazol (Nizoral

) antifungic utilizat n doze de 800 mg/zi, pentru a scdea


nivelele de cortizol.
Aminoglutetimid n doze de 1-2 g/zi, este utilizat n acelai scop, ca i metopirona
(mextirapon) 1-4 g/zi, singure sau n asociere cu mitotan.
78
Cancerul de corticosuprarenal
TABEL 3-5. Protocoale de chimioterapie n CCS

CAP
Ciclofosfamid 600 mg/m I.V. ziua 1
Adriamicin 60 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

FAP
Cisplatin 120 mg/m I.V. zilele 1-2
Adriamicin 60 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 4 sptmni.

MEP
Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-3
Mitotan 4 g/zi P.O. zilnic
Se repet la fiecare 4 sptmni.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I i II
Excizia chirurgical complet standard
Supravieuirea pe termen lung pentru tumorile nefuncionale este comparabil cu a celor
funcionale.
Excizia ganglionilor regionali normali clinic (sampling) nu se recomand.
Radioterapia adjuvant i chimioterapia adjuvant (mitotan) n curs de evaluare
(nu au fcut proba ameliorrii supravieuirii).
Stadiul III
Excizia chirurgical complet a tumorii cu sau fr disecia ganglionilor limfatici
regionali (n funcie de prezena sau nu a invaziei la examenul clinic) standard.
Alternative terapeutice n curs de investigaie:
RT (DT 45-50 Gy pe zona afectat) n tumorile nerezecabile;
CHT primar (mitotan 10-12 g/zi perioad ndelungat).
Stadiul IV
CHT paliativ:
mitotan (administrarea ndelungat limitat de toxicitatea digestiv i neurologic);
cisplatin i doxorubicin pot determina RR de pn la 30%;
cercetarea altor asociaii citostatice, dar numai n cadrul unor studii clinice [10].
RT paliativ (metastaze osoase).
Excizia chirurgical a recidivelor locale i a localizrilor metastatice, mai ales a
celor funcionale (hormono-secretante), cnd aceasta este tehnic posibil.
Pacienii cu recidiv, dei considerai incurabili, pot atinge supravieuiri de 5 ani.
Morbiditatea consecutiv rezeciei tumorilor recidivate poate fi substanial [12].
79
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
PROGNOSTIC
CCS sunt cancere cu agresivitate crescut, cu metastazare frecvent n plmn, ficat i
alte organe, ce se pot prezenta ca tumori voluminoase la momentul diagnosticului. n
general, prognosticul este nefavorabil pentru tumorile nerezecabile / metastatice [3].
Pentru toi pacienii, supravieuirea este de 10-35 % la 5 ani i < 10% la 10 ani [11].

Bibliografie
1. Norton JA. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1528-1539.
2. Cavagnini F, Seregni E, Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
4. Javadpour N, Woltering EA, Brennan MF. Adrenal neoplasms. Curr Probl Surg 1980;17(1):1-52.
5. Nader S, Hickey RC, Sellin RV, et al. Adrenal cortical carcinoma. A study of 77 cases. Cancer
1983;52(4):707-711.
6. Percarpio B, et al. Radiation therapy of adrenocortical carcinoma. Acta Radiol 1976;15(4):288-292.
7. Pommier RF, Brennan MF. An 11-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery
1992;112(6):963-971.
8. MacDonald JS, Haller D, Ross I. Endocrine System. n: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
9. Carlson HE. Endocrine neoplasms - adrenal carcinoma. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:346-348.
10. Haq MM, Legha SS, Samaan NA, et al. Cytotoxic chemotherapy in adrenal cortical carcinoma. Cancer
Treat Rep 1980;64(8-9):909-913.
11. Hesketh PJ, McCaffrey RP, Finkel HE, et al. Cisplatin-based treatment of adrenocortical carcinoma.
Cancer Treat Res 1987;71(2):222-224.
12. Bukowski RM, Wolfe M, Levine HS, et al. Phase II trial of mitotane and cisplatin in patients with adrenal
carcinoma: a SWOG Study. J Clin Oncol 1993; 11(1): 161-165.
13. Decker R.A., Elson P., Hogan T.F., et al. ECOG Study 1879: Mitotane and adriamycin in patients with
advanced adrenocortical carcinoma. Surgery 1991;110:1006-1013.
14. Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
15. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:379-389.

80
Feocromocitomul
Feocromocitomul

Feocromocitoamele (FEO) sunt tumori secretante de catecolamine cu originea n
celulele cromafile ale medularei glandelor suprarenale (90%) sau n ganglionii simpatici
extraadrenali (10%). Majoritatea tumorilor glandulare (60-90%) nu sunt maligne, spre
deosebire de tumorile extraadrenale.
EPIDEMIOLOGIE
Feocromocitoamele pot apare la ambele sexe i la toate grupele de vrst, dar incidena
maxim se nregistreaz n decadele 4 i 5 de via.
10% dintre feocromocitoame survin n cadrul unor sindroame ereditare cu transmitere
autosomal dominant sau nonereditare, cum ar fi MEN II (nemaligne), sindromul von
Hippel-Lindau (cu hemangioblastom cerebelos, angioame retiniene i policitemie) i
boala von Recklinghausen. Aceste tumori sunt responsabile pentru 0,1-1% dintre
cazurile de hipertensiune arterial.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Pacienii cu FEO pot prezenta o varietate de simptome, de la hipertensiunea arterial
(HTA) necomplicat, paroxistic, permanent i/sau refractar, pn la criza
hipertensiv cu risc vital, infarctul de miocard sau accidentul vascular cerebral. Tabloul
clinic clasic de HTA poate surveni n 30-50% din cazuri (episoade repetate de cefalee,
paloare, tahicardie, palpitaii i diaforez).
Investigaii paraclinice
Msurarea nivelului catecolaminelor urinare pe 24h (cel mai uzual test diagnostic) i
al metaboliilor acestora (acidul vanil mandelic AVM, metanefrina) (mult mai
sensibil dect dozarea catecolaminelor totale).
Msurarea nivelului catecolaminelor plasmatice (rezultate fals pozitive datorit
descrcrilor prin reaciile de stres fiziologic):
evaluarea catecolaminelor serice dup supresia cu clonidin util i mai convenabil;
testele dinamice foarte rar utilizate n practica clinic.
Hipermetabolism cu nivele normale de T4.
Examenele CT i IRM sunt procedurile actuale de elecie pentru tumori 1 cm.
Scintigrafia cu
131
I-metil-iodo-benzil-guanidin (
131
I-MIBG) i somatostatin
determin o imagine funcional, foarte util n depistarea leziunilor oculte
controlaterale/ extraadrenale; poate evidenia metastazele osoase, dar scintigrafia cu
99
Tc este mai sensibil.
Sensibilitatea general = 87% (78% n FEO sporadice, 91% n FEO maligne, 94% n FEO
familiale). Specificitatea = 100% (toate categoriile de FEO).
Diagnostic histologic
Diferenierea histologic ntre esutul benign i cel malign de feocromocitom este foarte
dificil i adesea imposibil; diagnosticul necesit prezena metastazelor ganglionare,
hepatice, osoase sau n alte sedii.
81
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
TABEL 3-6. Diagnosticul diferenial al feocromocitomului

HTA esenial / hiperadrenergic / paroxistic, eclampsie
Miocardit, aritmie (cel mai frecvent tahicardie paroxistic)
Tireotoxicoz
Glomerulonefrit
Pseudofeocromocitom (dup consum de morfin, cocain, amfetamine, LSD, fenotiazide etc.)
Sevraj (alcoolic sau de clonidin), atacuri de panic, hemicranie
Consum excesiv de cofein
Menopauz

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint singurul tratament definitiv pentru feocromocitom.
Pregtirea preoperatorie se va realiza prin:
blocarea -adrenergic:
iniial fenoxibenzamina (Terazosin

) 10 mg x 2-3/zi P.O.
determin creterea volumului plasmatic total la pacienii cu feocromocitom.
2 sptmni preoperator -blocante (doxasosin 1-4 mg x 3/zi, prazosin 2-5mg x 3/zi) sau
+-blocante (labetalol 60-160 mg/zi);
dac tahicardia depete 100/min -blocante (propranolol 20-80 mg/zi P.O.):
propranolol nu va fi introdus niciodat naintea -blocantelor (vasoconstricia provocat determin
agravarea hipertensiunii).
corectarea hipovolemiei:
plasma expanders (12h preoperator) i nlocuirea pierderilor (postoperator).
Intervenia chirurgical clasic cu abord posterior sau lateral necesit de obicei o
incizie larg pentru a expune glanda suprarenal. Se prefer ns abordul anterior
(reduce manipulrile de expunere ale glandei, ce ar determina riscuri crescute n FEO).
Adrenalectomia laparoscopic recent introdus, dar cu eficacitate nc confirmat.
Metastazele localizate n esutul moale, sau cele viscerale (n ficat sau plmn) pot fi
rezecate chirurgical cu succes cnd sunt unice sau localizate.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Tratamentul cu doze mari de
131
I-MIBG (concentrat activ n celulele de FEO) a
demonstrat unele rezultate n termenii reducerii dimensiunilor tumorale i scderii
nivelului de catecolamine (RR 40%), dar rspunsurile nu sunt de durat.
asocierea
131
I-MIBG cu CHT are efecte aditive asupra ncetinirii evoluiei tumorii.
Radioterapia extern (DT 40-50 Gy) poate crete controlul local n tumorile
inoperabile i poate fi utilizat pentru tratamentul metastazelor osoase [17].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena privind polichimioterapia n FEO este redus.
Protocoalele cu doxorubicin nu au determinat rezultate eficace. Asocierea CVD
(ciclofosfamid, vincristin, dacarbazin) determin rspunsuri pariale
semnificative, dar nu amelioreaz supravieuirea. Protocolul a fost oarecum
abandonat datorit toxicitii i variabilitii rspunsurilor.
82
Feocromocitomul
TABEL 3-7. Polichimioterapia n feocromocitom

CVD
Ciclofosfamid 750 mg/m I.V. ziua 1
Vincristin 1,4 mg/m I.V. ziua 1
Dacarbazin 600 mg/m I.V. zilele 1,2
Se repet la fiecare 3-4 sptmni
RR 80%, cu durate de 28 luni.


Tratamentul cu streptozocin (Zanoson

) i
131
I-MIBG determin succese limitate.
reducerea AVM n 73% din cazuri i regresia semnificativ a dimensiunii tumorale.
nivelele serice de cromogranin A monitorizarea rspunsului la tratament.
Tratamentul simptomatic
- i -blocantele sunt necesare pentru meninerea stabilitii hemodinamice i pentru
a preveni morbiditatea i mortalitatea la pacienii chimiotratai.
-metil-L-tirozina (Metyrosin

) este un agent care inhib tirozin-hidroxilaza (enzim


implicat n biosinteza catecolaminelor), permind utilizarea unor doze mai reduse
de -blocante; este eficace n prevenirea cardiomiopatiei induse de catecolamine.
n unele cazuri hipersecreia necontrolat de catecolamine scap blocajului
farmacologic, cu apariia de crize hipertensive fatale.
Criza hipertensiv va fi tratat cu nitroprusiat de sodiu (0.5-10 g/kg/min I.V.,
perfuzie continu) asociat cu furosemid I.V./P.O. (cu excepia pacienilor cu semne
de hipovolemie) sau cu -blocant / antiaritmic n caz de tahicardie / tahiaritmie.
PROGNOSTIC
Datele actuale indic rate de supravieuire la 5 ani de 36% la pacienii cu FEO.

Bibliografie
1. Bravo L. Evolving concepts in the pathology, diagnosis and treatment of pheocromocytoma. Endocr Rev
1994;15:356-368.
2. Bravo EL. Pheochromocytoma. Cardiol Rev 2002;10:44-55.
3. Cavanini F. Neoplasie delle ghiandole endocrine. n: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed.
Milano: Masson, 2003:1353-1354.
4. Carling T, Udelsman R. Thyroid tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1502-1520
5. Gifford RW, Manager WM. Pheocromocitoma. Endocr Hypertension 1994;23:387-404.
6. Khaleif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. n: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 4th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999:333-352.
7. MacDonald JS, Haller DH, McDougall JS, et al. Endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill-Livingstone, 2000:1360-1397.
8. Norton JA, Hop Lee P. Adrenal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1780-1783
9. Norton JA. Tumors of the endocrine system. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1005-1005.
10. Weigel RJ, MacDonald JS, Haller D, et al. Cancer of the endocrine system. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004: 1611-1642.
11. Abu-Lebdeh HS, Khlif SN. Thyroid and adrenal carcinomas. In: Skeel RT, ed. Handbook of
chemotherapy. 7 th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:385-388.

83
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Cancerele pancreasului endocrin

Tumorile pancreasului endocrin (ale celulelor insulare pancreatice: insulinom,
gastrinom, glucagonom, VIPom, somatostatinom, PPom, carcinoid) aparin grupei
tumorilor neuroendocrine, care acoper un spectru larg de neoplasme precum: cancerul
bronho-pulmonar cu celule mici, cancerul de col uterin, carcinomul medular tiroidian,
carcinoidele, tumora Merkel).
EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori foarte rare, cu o inciden mai redus de 10 cazuri/ 1.000.000/ an.
Insulinoamele sunt cele mai frecvente (1 caz/ 1.000.000/ an), iar gastrinoamele le
succed la distan mic. Celelalte tumori insulare sunt extrem de rare [1].
HISTOLOGIE
Tumorile endocrine pancreatice sunt clasificate primar n funcie de sindroamele clinice
asociate [2].
80% dintre aceste tumori sintetizeaz n exces unul sau mai multe peptide active, cel
mai frecvent: glucagon, insulin, serotonin sau hormon adrenocorticotrop, i rareori
peptid vasoactiv intestinal (VIP), somatostatin sau hormoni tropi de cretere; 20%
sunt nefuncionale.
Pot surveni ca tumori izolate, sau n cadrul sindroamelor endocrine cu transmitere
autosomal dominant MEN I (54% gastrinoame, 21% insulinoame, 3%
glucagonoame i 1% VIPoame; circa 1/4 dintre gastrinoame sunt asociate cu
sindromul MEN I) [3].
DIAGNOSTIC
Principalele simptome ale carcinoamelor insulare sunt n funcie de tipul histologic al
acestora [4].

TABEL 3-8. Tumori endocrine pancreatice

Celul insular Agent activ secretat Tumora i sindromul
Alfa Glucagon Glucagonom (diabet, dermatit)
Beta Insulin Insulinom (hipoglicemie)
Delta Somatostatin Somatostatinom (diabet)
D Gastrin Gastrinom (ulcer peptic)
A -> D Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) VIPom (sindrom WDHA: diaree apoas,
i/sau ali mediatori neidentificai hipokalemie, aclorhidrie)
Serotonin (5-HT) Carcinoid
ACTH Boal Cushing
MSH Hiperpigmentare

Celule interacinare Agent activ secretat Tumora i sindromul
F Polipeptid pancreatic (PP) Sindroame hormonale multiple
EC 5-HT Carcinoid

84
Cancerele pancreasului endocrin
Gastrinomul
Determin simptome de ulcer peptic i diaree sever n cadrul sindromului Zollinger-
Ellison (ulcere duodenale multiple rezistente la tratament).
60% din gastrinoame sunt maligne, 90% prezentnd metastaze hepatice la momentul
diagnosticului; alte sedii secundare includ abdomenul, ganglionii retroperitoneali,
peritoneul, osul i plmnul [5].
80-90% din gastrinoame sunt tumori mici, survenind la nivelul capului pancreasului.
Vrsta medie de apariie este > 60 ani.
Prezint valori ale gastrinei crescute la > 500 pg/ml (v.n. 150 pg/ml).
Dac este suspectat un gastrinom, iar nivelele serice de gastrin nu sunt crescute, se va
recurge la teste de stimulare: calciu gluconic 12 mg/kg timp de 3h determin atingerea unor
valori x 2-3N la pacienii cu gastrinom.
Alte cauze de hipergastrinemie: gastrita atrofic, vagotomia, staza antral dup
gastrojejunostomia tip Bilroth II, hiperplazia de celule G [1,2,6].
Teste secretorii gastrice:
BAO:MAO 0.6 (Basal Acid Output:Maximal Acid Output);
BAO 10 mmoli/h;
overnight AO 100 mmoli;
testul secretinei pozitiv (1-2 U/kg I.V. bolus);
creterea HCG.
Insulinomul
Determin hipoglicemie cu simptome SNC (greu de recunoscut!); pacienii sunt
adeseori supraponderali.
Sunt egal prezente la nivelul capului, istmului i cozii pancreasului.
Sunt tumori mai frecvent benigne (90%) dect maligne (10%); 10% sunt multifocale,
iar metastazarea este predominant hepatic [4].
Tumorile maligne sunt adesea mici, n timp ce insulinoamele benigne au > 2.5 cm.
Survin la vrste cuprinse ntre 40-60 ani.
Prezint valori ale insulinei crescute x 2-3N sau mai mult.
Glucagonomul
Manifestrile cele mai frecvente sunt: eritem necrolitic migrator, depresie, diabet,
atrofie muscular sever, hiperaminoacidurie, tromboz venoas profund (50%
dintre pacieni), ulceraii orale i scdere ponderal.
70% dintre tumori sunt maligne.
Prezint nivele serice de glucagon mult crescute [1,2,3].
VIPomul
Determin sindromul Verner-Morrison (WDHA), caracterizat prin: diaree apoas,
hipokalemie, aclorhidrie, acidoz metabolic.
Majoritatea VIPoamelor sunt maligne (60-80%).
Diareea refractar poate rspunde la trifluoperazin (stealazin) (38 mg/zi) sau
carbonat de litiu (600 mg/zi); preparatele de somatostatin retard (octreotid) pot
scdea nivelele de VIP i reduce diareea.
Supravieuirea median este de 2,5 ani [7].
85
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
Somatostatinomul
Determin diabet zaharat, diaree, steatoree, aclorhidrie gastric, pierdere ponderal i
litiaz biliar.
90% sunt tumori maligne.
Debuteaz la vrsta adult, cu diabet.
Prezint nivele crescute de STH.
PPomul
Polipeptidul pancreatic PP este o protein care are ca efect principal inhibarea
contractilitii veziculei biliare.
Majoritatea se prezint ca mase tumorale pancreatice nefuncionale, silenioase
biochimic.
Tumorile benigne trebuie excizate; cele maligne rspund la octreotid i streptozocin.
GRFomul
Determin acromegalie (fr prezena tumorii hipofizare sau fr mas tumoral
abdominal).
Sunt tumori mari cu originea fie n pancreas (1/3), fie n plmn.
Prezint nivele crescute de GRF.
Rezecia chirurgical se va practica ori de cte ori este posibil; octreotid este eficace
n scderea nivelelor de GRF [8].
STADIALIZARE
Nu exist un sistem de stadializare general acceptat pentru tumorile celulelor insulare
pancreatice, dar acestea se pot clasifica logic n:
Tumori localizate la un singur sediu;
Tumori localizate n multiple sedii;
Tumori metastazate n ganglionii regionali sau alte sedii la distan [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Ecografia intraoperatorie pancreatic este util pentru localizarea tumorilor.
Terapia de elecie n tumorile pancreatice localizate (benigne / maligne) este exereza
chirurgical, uneori prin rezecii extinse.
Chirurgia citoreductiv trebuie preconizat la toi pacienii cu tumori maligne
nerezecabile n totalitate, ori de cte ori este posibil.
Hepatectomia parial la pacienii cu metastaze limitate la un lob nu este
recomandat.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) se recomand la pacienii cu boal metastatic, att pentru
citoreducie tumoral ct i pentru combaterea simptomelor endocrinologice.
Prezena metastazelor hepatice nu justific per se administrarea CHT unii pacieni pot
supravieui muli ani (ex. 4 ani n gastrinoame) dac simptomele bolii sunt controlate.
86
Cancerele pancreasului endocrin
CHT este n general rezervat pacienilor cu boal progresiv hepatic documentat sau
fr controlul simptomelor dup tratamentul cu octreotid sau alte medicaii.
Streptozocin (nitrozuree non-mielosupresiv cu efecte diabetogene la animal) este cel
mai activ agent chimioterapic n monoterapie (RR = 40-50%).
Doxorubicin i 5-fluorouracil sunt de asemenea ageni activi.
Asocierea streptozocin cu doxorubicin determin rate superioare de rspuns (69%),
timp de progresie tumoral (20 luni) i supravieuire (2,2 ani) aproximativ similare
fa de combinaia streptozocin5-fluorouracil.

Streptozocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5
Doxorubicin 50 mg/m I.V. zilele 1,22
Se repet la fiecare 6 sptmni.


Afectarea renal (nivele de creatinin crescute >2 mg/dl) dup acest protocol poate
apre la 30% dintre pacieni; greurile i vrsturile survin la circa 60% dintre pacieni,
iar leucopenia la 75% dintre pacieni (10% prezint GA < 100/l); stomatita este rar, i
sunt posibile anomalii ale funciilor hepatice.

TABEL 3-9. Rezultatele chimioterapiei tumorilor endocrine pancreatice (studii faz II)

Protocol Rspunsuri obiective (%) Durat (luni)
Streptozocin + 5-FU 45-63 18-36
Streptozocin + doxorubicin 40-69 12-24
Cisplatin + etoposid 50 9
Dacarbazin 9 6
Paclitaxel 7 5


Embolizarea arterial hepatic este util la anumii pacieni atent selecionai, cu sau
fr chimioterapie ulterioar [9].
Tratamentul sistemic: Interferon alfa
Interferon alfa (IFN-) se recomand ca tratament de a doua linie:
n doze de 5 MU/m
2
x 3/sptmn poate induce scderea secreiei excesive
hormonale i diminuarea tumorilor, putnd controla simptomele i modificrile
biochimice la 45% din pacienii care nu prezint efect de mas tumoral.
Unele studii au comunicat RR de 50%.
Tratamentul simptomatic
Gastrinom supresia secreiei gastrice cu inhibitori trifosfatazici ai pompei de
protoni (omeprazol, lansoprazol etc.) n doze optime individualizate i reevaluate
periodic (doza de debut 40-60 mg/zi; dozele >80 mg/zi trebuie divizate n mai multe
prize zilnice).
Insulinom msuri dietetice, supresia insulinic cu diazoxid (inhibitor al eliberrii de
insulin) 1-3 mg/kg x 3/zi P.O., corticosteroizi n caz de eec la diazoxid [10].
Somatostatinom analogi de somatostatin (Octreotid acetat, Sandostatin

) 50 g
S.C. x 2/zi [11].
87
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
VIPom analogii de somatostatin sunt tratamentul de elecie pentru pacienii care
sunt n ateptarea chirurgiei:
ameliorarea simptomatic (>80% din cazuri) se asociaz ntotdeauna cu reducerea
concentraiilor plasmatice de VIP, indicnd o aciune direct a analogilor de somatostatin
asupra intestinului subire [13].
Glucagonom analogi de somatostatin:
ameliorare simptomatic n aproximativ 90% din cazuri, mai ales n rash ritematos migrator;
ameliorare biochimic n 60% din cazuri;
mai puin eficace n combaterea diabetului i pierderii ponderale [13,14].
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de elementele diagnosticului iniial; au fost comunicate
supravieuiri la 5 ani de 73% n cazul tumorilor operabile [12].

Bibliografie
1. Brower TS, Benson AB, Myeson RJ. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. n: Pazdur R,
ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 6th ed. NewYork: PRR-Melville,2002:249-276.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparato dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
4. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
5. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin-secreting carcinoma of the pancreas: clinical
course and the role of surgery. Surgery 1984;96(6):1027-1037.
6. Evans DB, Skibber JM, Lee JE, et al. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. Surgery
1993;114(6):1175-81.
7. Benson AB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
8. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2015-2034.
9. Jensen RT, Fraker DL. Zollinger-Ellison syndrome: advances in treatment of gastric hipersecretion and
the gastrinoma. JAMA 1994;271:1429-1435.
10. Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, et al. Management of unresectable malignant endocrine tumors of the
pancreas. Surg Gynecol Obstetr 1993;176(5):507-518.
11. Preiss J, Darnoff W, Hagmann V, et al. Cancers of endocrine pancreas. n: Preiss J, ed. Oncology Pocket
guide, Munchen: W. Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:162-163.
12. Moertel CG, Johnson CM, McKusick MA, et al. The management of patients with advanced carcinoid
tumors and islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994;120(4):302-309.
13. Shah T, Caplin M. Biotherapy for metastatic endocrine tumors. Best practice & research. Clin
Gastroenterol 2005;19(4):617-639.
14. Kvols LK, Woltering EA. Role of somatostatin analogs in clinical management of neuroendocrine solid
tumors. Anti-Cancer Drugs 2006,17:601-608.

88
Tumorile carcinoide
Tumorile carcinoide

Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul
APUD, cu profile hormonale diferite n funcie de sediul de origine.
n funcie de originea embriologic, TC pot fi clasificate dup diferitele diviziuni ale
intestinului din care au provenit [1,2]:
TC ale intestinului anterior localizri: bronhii (12%), stomac (8%) i timus
sintetizeaz hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonin);
TC ale intestinului mediu localizri: apendice (40%), intestin subire (27%)
sintetizeaz serotonin (5-hidroxitriptamin) determin sindromul carcinoid tipic;
TC ale intestinului posterior localizare: rect (13%)
nu sintetizeaz serotonin
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacieni, reprezint evenimentul-urgen al TC
i este tipic pentru localizrile ileale i apendiculare, dar rareori poate apare i n
carcinoidele rectului.
Se datoreaz sintezei de 5-hidroxitriptofan (i absenei enzimelor care l transform n serotonin
sau triptofan), i de ali hormoni peptidici i citokine. Datorit masei tumorale n general reduse i
clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar n TC avansate, cu metastaze
hepatice masive [3,4].
Manifestri cardiace: aritmii, cardiopatii (11-66%, datorate fibrozei endocardice).
Manifestri respiratorii: sindrom asthma-like (3-8%) sau wheezing (bronhospasm).
Modificri cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoii i consumul de alcool
(flush), hiperkeratoz i pigmentare.
Semne de disfuncie motorie intestinal: diaree, dureri abdominale.
Simptome de pelagr (rareori): diaree, dermatit i demen.
Investigaii paraclinice
Dozarea acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA, metabolit al serotoninei) n urin
(>30 mg/dl) sau a serotoninei serice.
Investigaii imagistice (examen CT, IRM, angiografie, scintigrafie cu substane de
receptor octreotid sau MIBG) [5].
Examen histologic
Tumorile sunt formate din lanuri monomorfe de celule mici, rotunde, cu nuclei
uniformi i citoplasm acidofil. Exist mai multe variante histologice (argentafin,
mucinos, mixt cu adenocarcinom), dar diferenierea ntre carcinoidul malign i cel
benign nu poate fi realizat doar pe baza histologiei.
Diagnosticul neechivoc de malignitate este determinat numai de prezena invaziei n
ganglionii limfatici sau a bolii metastatice la distan [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM corespunde originii tumorii primare.
89
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Este tratamentul de elecie al TC, care poate fi curativ la un numr mare de pacieni
cu carcinoide de apendice, rect, plmn, deoarece metastazele sunt rare.
La pacienii cu tumori carcinoide ale intestinului subire i colonului, metastazele
hepatice i osoase sunt frecvente, majoritatea cu simptome tardive. Evoluia clinic
este extrem de variabil la aceti pacieni (majoritatea tumorilor prezint o cretere
foarte lent), dar intervenia chirurgical va avea n unele cazuri doar rol paliativ.
Rezecia metastazelor hepatice este asociat cu o supravieuire la 5 ani de 80% [7].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
TC sunt responsive numai la doze foarte mari de radioterapie (RR = 40-50%).
Obine un efect paliativ i analgetic la pacienii cu osteoliz [8].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
TC sunt n general chimiorezistente.
Chimioterapia citotoxic trebuie utilizat predominant la pacienii cu tumori nerezecabile, cu
capacitate proliferativ crescut, sugerat de un index de proliferare crescut (Ki67 > 10-15%) i
de o cretere tumoral rapid. Pacienii cu TC de intestin subire cu sindrom carcinoid clasic, cu
index proliferativ redus (Ki67 < 2%), nu beneficiaz de tratament citotoxic. Datorit evoluiei
posibil lungi, indicaia de tratament citostatic va fi propus numai la pacienii cu progresie
obiectivat rapid a bolii cu afectare hepatic funcional, cu simptome clinice prezente, semne
prognostice nefavorabile i cu excreie urinar de 5-HIAA > 150 mg/zi [9].
Ageni chimioterapici precum doxorubicin, 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina C,
ciclofosfamida, metotrexat i streptozocin au demonstrat numai o activitate limitat;
nici noile citostatice (paclitaxel, gemcitabin) nu au o valoare substanial.
Ratele generale de rspuns n tumorile carcinoide de origine intestinal sunt de 41%, cu o
durat median a rspunsului de 7 luni la pacienii cu status bun de performan. Ratele de
rspuns pentru asocierea streptozocin cu ciclofosfamid sau 5-FU sunt de 25-35%, cu o
durat a rspunsului mai redus de 9 luni.
Ratele de rspuns obinute cu asocierea streptozocin cu 5-FU sau doxorubicin n tumorile
carcinoide pancreatice sunt de 40-70%. n TC clasice de intestin subire, aceeai asociaie
induce rspunsuri de durat scurt n < 10% din cazuri.
n tumorile anaplazice cu capacitate proliferativ crescut (Ki67 > 15%), asociaii cu
cisplatin i etoposid au determinat rate de rspuns de 67% i o tendin de ameliorare a
supravieuirii.
Tratamentul sistemic: Analogii de somatostatin
Analogii de somatostatin sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
n general obin ameliorarea simptomatic (diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu
50% a secreiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni. Doar un numr limitat de pacieni
au prezentat regresie tumoral parial dup tratament, i numai cteva cazuri remisiune complet.
Totui, muli pacieni prezint boal stabil, cu ameliorare simptomatic.
Octreotid (Sandostatin

) 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele trebuie titrate n


funcie de simptomele pacientului!) determin rspunsuri clinice simptomatice n
60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri [10].
90
Tumorile carcinoide
Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lent (Sandostatin LAR

), 20-30
mg/lun I.M. sau somatotubulin (Somatuline Autogel

), 60-120 mg/lun I.M.


prezint o eficacitate echivalent cu octreotid cu eliberare rapid.
Practic, se ncepe cu octreotid cu eliberare imediat 30-50 g x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea
toleranei la analogii de somatostatin), ulterior 4 sptmni (pentru atingerea unei concentraii
constante), dup care se continu fie cu octreotid cu eliberare lent 20 mg/lun, fie cu
somatubulin 90 mg/lun; dac simptomele reapar pn la urmtoarea doz, se reduce intervalul
de administrare la 2-3 sptmni.
Cnd un pacient dezvolt rezisten la analogii de somatostatin (poate surveni dup 9-12
sptmni de tratament), se vor crete dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lent, 150 mg
somatubulin); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapid. Interferon-alfa
(IFN-) poate reprezenta o alternativ pentru rectigarea sensibilitii receptorilor de tip 2 pentru
somatostatin (dup 2-3 luni de administrare).
n clinic, forma LAR este larg utilizat pentru controlul pe termen lung al simptomelor, iar
formele cu eliberare imediat (soluie apoas) sunt frecvent utilizate ca medicaie de salvare
pentru controlul simptomelor acute. La doze de octreotid LAR de 30 mg/lun, mai mult de 40% din
pacieni necesit octreotid S.C. de salvare, i mai mult de 40% din pacieni necesit creterea
dozelor. Msurarea frecvent a nivelelor de octreotid poate fi util pentru a ghida terapia la
pacienii cu simptome puin controlate sau la cei la care se nregistreaz creterea tumoral [19].
Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n studiile clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic; prezint un
timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe receptorii de
somatostatin de tip 1, 2 i 3 [11,12].
SMS201-995pa LAR este un analog de somatostatin care permite administrarea
lunar (20-30 mg/doz), ameliornd calitatea vieii i acceptabilitatea terapiei [18].
Tratamentul sistemic: Interferon-alfa
Interferon-alfa (IFN-) poate fi administrat la pacienii n eec dup octreotid, cu rate de
rspuns simptomatic i biochimic n 40-70%, rspunsuri biochimice n 40-60%,
reducere semnificativ a tumorii n 10-12% i boal stabil la 35% din pacieni.
Doza de IFN- recomandat este de 3-9 MU/zi S.C. la fiecare 2 zile sau, n formula
pegilat cu eliberare lent, de 100 g/zi S.C. sptmnal.
Doza trebuie titrat individual, utiliznd ca reper numrtoarea leucocitelor: dac GA
<3 x 10
9
/l, atunci doza de IFN- este optim.
Efectele secundare principale sesizate au fost sindromul flu-like (aproape 100% din cazuri),
astenia fizic moderat (~50%), i reaciile autoimune (~ 15%) [13].
Asocierea IFN- cu un analog de somatostatin
Studiile nerandomizate indicau un efect benefic al acestei asocieri; studii recente randomizate nu
susin aceste observaii precoce, dar rezultatele au fost grevate de numrul redus de pacieni.
Tolerana IFN- a fost ameliorat de utilizarea concomitent cu analogii de somatostatin, i date
experimentale indic o stimulare a expresiei receptorilor de somatostatin tip 2 de ctre IFN-.
Din aceste motive, asocierea rmne n curs de studiu [14].

Tratamentul tumorilor carcinoide poate exacerba sindromul carcinoid n cursul primei
zile de tratament. n aceast situaie pot fi utilizai antagonitii serotoninergici
(ciproheptadin, metisergid) i octreotid [15].
91
CANCERELE GLANDELOR ENDOCRINE
TABEL 3-10. Protocoale terapeutice n tumorile carcinoide maligne

Streptozotocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5 i
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1-5 sau
Doxorubicin 50 mg/m I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Octreotid 100-150 g x 2/zi S.C. zilnic sau
Octreotid depot 20 mg/zi I.M. zilele 1,8,15...
Se repet sptmnal, 4 sptmni

Interferon 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau
10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5
Se repet sptmnal.

Regim recomandat actual:
Octreotid 20-30 mg I.M. ziua 14 -28
Interferon- 3-6 MU/zi S.C. zilnic sau
10 MU/zi S.C. zilele 1,3,5

Alte metode terapeutice
Embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice
Utilizarea Ivalon sau Gelaspon pudr, cu sau fr CHT (ex. doxorubicin) poate fi o
opiune la pacienii cu tumori carcinoide sau cu carcinoame insulare pancreatice care
prezint predominent metastaze hepatice, sau care sunt intens simptomatici [18].
Poate determina o bun paliaie n cazul metastazelor hepatice, mai ales a celor
simptomatice izolate, unde se pot obine remisiuni pe termen lung.
Noi medicaii
O nou abordare terapeutic promitoare este bazat pe inhibarea receptorului EGF cu
gefitinib (Iressa

), care induce in vitro blocarea progresiei n ciclul celular i apoptoza


celulelor din tumorile maligne neuroendocrine.
PROGNOSTIC
Prognosticul poate fi estimat numai la acei pacieni care pot fi supravegheai atent,
deoarece evoluia bolii este foarte variabil.
Stadiul bolii la debut este considerat principalul factor prognostic i condiioneaz
supravieuirea.
Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent, rmnnd
localizate la nivelul intestinului subire; sperana de via este asemntoare cu cea a
populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor complet
rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din pacienii cu
tumori abdominale rezecabile i circa 30% din pacienii cu boal metastatic hepatic
sunt n via la 5 ani.
Odat cu apariia sindromului carcinoid (semnific de obicei prezena metastazelor),
supravieuirea median este de circa 3 ani, iar supravieuirea global la 5 ani de
aproximativ 25% [16].
92
Tumorile carcinoide
Bibliografie
1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:333-369.
2. Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1455-1489.
3. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg 1994;179(2):231-48.
4. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and
prognosis. N Engl J Med 1987;317(27):1699-1701.
5. Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid
tumors. Arch Surg 1983;118(5):537-42.
6. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340(11):858-868.
7. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg 1994;178(2):187-211.
8. Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and
mastocytosis. n: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1998:1711-1731.
9. Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum
1994;37(5):482-491.
10. Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol
1983;1(11):727-740.
11. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79(4):813-829.
12. Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with
gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg 1995;180(4):427-432.
13. Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label
subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol 1999;17(2): 600-606.
14. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS
201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-
neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med 1989;110(1):35-50.
15. Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on
tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999; 94(5):
1381-1387.
16. Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:1015-1018.
17. Benson Al B, III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy.
7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:369-270.
18. Benson III A.B, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins
WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. CMPMedica Oncology 2007: 306-
310.
19. Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide
blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31:392-400.

93
CANCERELE CAPULUI I GTULUI


IV. CANCERELE CAPULUI I GTULUI

Lucian Miron


Aspecte generale

Cancerele capului i gtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) i
reprezint o varietate larg de boli maligne cu originea n celulele mucoasei tractului
aero-digestiv superior [1].

TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtului
________________________________________________________________________________________
Buze Baza limbii Limb mobil
Gingii Planeu bucal Palat
Cavitate oral Parotid Glande salivare mari
Amigdale Orofaringe Rinofaringe
Sinus piriform Hipofaringe Inel Waldayer
Cavitate nazal Sinus nazal Glot
Supraglot Laringe Ureche mijlocie
________________________________________________________________________________________
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele ORL reprezint 10-15% din totalitatea neoplaziilor i determin 4-5% dintre
toate decesele prin cancer. Incidena brut n rile Uniunii Europene este de 34,6
cazuri/100.000 locuitori/an i mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.
Majoritatea pacienilor sunt mai vrstnici de 50 ani iar incidena crete cu vrsta;
raportul brbai femei este de 2,5:1 [2].
ETIOLOGIE
Fumatul crete riscul de cancer ORL de 5-25 de ori.
Consumul de alcooluri tari crete riscul cancerelor ORL de 2-6 ori.
mpreun, fumatul i alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori fa de populaia general.
Ali factori: imunosupresia, infecii virale (HPV, EBV cancere de nazofaringe),
expunerea solar prelungit (cancere de buze), ocupaionali (nichel cancere de
nazofaringe i etmoid, radiu cancere de antrum nazal, iperit cancere de sfenoid,
crom cancere de sinusuri i nazofaringe, rumegu cancere de etmoid), radiaiile
(cancere de tiroid i glande salivare), deficitul de vitamina A i marijuana [3].
Conceptul cancerizrii n cmp presupune expunerea prelungit a mucoasei orale i faringiene la
carcinogeni, ceea ce favorizeaz apariia i dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei.
Exist un risc de 2-6% pe an de apariie a unei a doua neoplazii de sfer ORL, sincron sau
metacron; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieuitorii cancerelor ORL.
EVOLUIE
Majoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia esuturilor adiacente i metastaze n
ganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distan sunt rare [3].
94
Aspecte generale
Circa 34% din cancerele orale i faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate i
10% se prezint ca boal metastatic [4].
Specificul drenajului limfatic (sistematic i previzibil) mparte regiunea anatomic a
capului i gtului n mai multe nivele. Cunoaterea regiunilor de drenaj este important
pentru localizarea tumorii primare, mai ales n prezena adenopatiilor cervicale cu
punct de plecare neprecizat, precum i n planificarea extensiei rezeciei gtului (Fig. 1).
Aceste nivele sunt urmtoarele [5]:
nivelul I ganglionii submentonieri i submandibulari;
nivelul II ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaia
carotidei, i posterior la marginea posterioar a muchiului sternocleidomastoidian;
nivelul III ganglionii jugulari mijlocii, aflai n regiunea delimitat superior de osul hioid,
i inferior de cartilajul cricoid;
nivelul IV ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitat superior de cartilajul cricoid
pn la marginea superioar a claviculei;
nivelul V ganglionii localizai n triunghiul posterior delimitat anterior de muchiul
sternocleidomastoidian, posterior de muchiul trapez i inferior de clavicul;
nivelul VI ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid pn la marginea
superioar a manubriului sternal inferior;
De notat c metastazele sunt rare la acest nivel n absena metastazelor n regiunile centrale.
nivelul VII ganglionii localizai inferior de marginea suprasternal n mediastinul superior.


Osul hioid
Cartilajul tiroidian

Membrana
crico-hioidian
Muchiul sterno-
cleidomastoidian
VII
dup AJCC Cancer Staging Manual, 2002
FIGURA 4-1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Anamneza include:
istoricul de cancer familial;
istoricul fumatului (numr de pachete/an, durat, status actual);
consumul de alcool (cantitate i tip de buturi);
evidenierea altor factori de risc [8].
95
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Simptomele variaz n funcie de localizarea tumoral:
cavitate bucal: glosodinie, senzaie de corp strin determinat de o tumefacie/ mic
ulceraie ce sngereaz n cursul traumatismelor minore;
orofaringe: odinofagie;
hipofaringe: disfagie progresiv (iniial intermitent, ulterior permanent);
nazofaringe: parez de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie;
laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7].
Examenul fizic va include:
inspecia atent a pielii scalpului, urechilor, nasului i buzelor; palparea regiunii
latero-cervicale, cavitii orale, cercetarea capacitii de deschidere a gurii (trismus),
palparea bimanual a limbii i evaluarea mobilitii acesteia, palparea planeului
bucal; examinarea atent a nervilor cranieni;
examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioar i posterioar, laringoscopie
direct sau indirect, etc.):
vizualizeaz cavitatea oral/ nazal, nazo-, oro- i hipofaringele, laringele, esofagul cervical
i traheea proximal;
esenial n stabilirea prezenei i extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.
Investigaii imagistice (de stadializare):
Radiografia pulmonar.
Ecografia de pri moi a capului i gtului (anumite cazuri).
Examenul CT recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice.
Examenul IRM poate completa examenul CT.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) utilizat tot mai frecvent pentru
depistarea tumorilor inaparente la CT / restanelor tumorale postoperatorii [2,9].
Examen histologic
Cnd sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fi
diagnosticat i biopsiat la aproximativ 80% dintre pacieni. n restul cazurilor, se
recomand biopsia ganglionar [2,6].
Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate i specificitate de aproape 99%),
deoarece biopsia chirurgical deschis poate fi detrimental pentru controlul local, crete
diseminarea la distan i scade supravieuirea.
90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite de
difereniere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se ntlnesc extrem de rar.
Carcinoamele mixte, adenoid-chistice i muco-epidermoide provin n general din
glandele salivare [5,6].
STADIALIZARE
n 2002, sistemul TNM a fost revizuit de ctre AJCC/UICC pentru a reflecta noile date
privind stadializarea, strategiile terapeutice i aprecierea rezultatelor n cancerele ORL.
Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comun pentru toate
localizrile, cu excepia cancerelor nazofaringelui
Stadiul IV este divizat n trei grupe: boala avansat dar rezecabil (IVA), boala local
avansat nerezecabil (IVB) i boala metastatic (IVC) [10,11].
96
Aspecte generale
Pacienii cu boal nerezecabil prezint un prognostic nefavorabil, cu supravieuire de
mai puin de 25% dup chimio-radioterapia definitiv. Exist diferite definiii ale bolii
nerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]:
Hipofaringe: extensie dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau fixare la
spina cervical.
Laringe: extensie direct la muchi nconjurtori/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotic.
Cavitate oral: extensie att de mare, nct reconstrucia funcional nu este posibil.
Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia total
recomandat.
Amigdal: extensie la regiunea pterigoidian (exprimat clinic prin prezena trismusului) sau
dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau direct n esuturile moi ale
gtului.
Adenopatii cervicale fixate la vasele gtului (carotid), mastoid, baza craniului sau coloana
vertebral cervical.

TABEL 4-2. Stadializarea general a cancerelor ORL (exc.: cancerul de nazofaringe).

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumor < 2 cm n diametrul maxim
T2 tumor > 2 cm, dar < 4 cm n diametrul maxim
T3 tumor > 4 cm n diametrul maxim
T4 tumora invadeaz structurile adiacente, definite n funcie de sediul anatomic

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx invazia n ganglionii regionali nu poate fi determinat
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni 3 cm
N2 metastaze n ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii
bilaterale sau controlaterale < 6 cm n dimensiunile maxime
N2a metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm
N2b metastaze multiple n ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm
N2c metastaze n ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cm
N3 metastaze n ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cm

M (metastazele la distan)
Mo absena metastazelor la distan
M1 cu prezena metastazelor la distan

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No-1 Mo
Stadiul IVA T1-3 N2 Mo
T4a No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo
T4b orice N Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1

97
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
PROGNOSTIC
Fr tratament, supravieuirea median este de circa 4 luni.
Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul
diagnosticului. Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I depete 80%, dar se reduce
la 40% n stadiile III-IV. Prezena adenopatiilor palpabile la nivelul gtului scade
supravieuirea cu 50%, la aceeai dimensiune a tumorii (T).
Gradul de difereniere (G) prezint o importan prognostic mai redus.
Un factor major de risc este existena unui cancer ORL n antecedente. Dup 3 ani,
dezvoltarea unui nou cancer (plmn, alt localizare ORL) devine principala cauz
de morbiditate i mortalitate [2,14].
Continuarea fumatului i consumului de alcool crete expunerea la carcinogeni i
scade tolerana la tratament.
Cu excepia carcinoamelor nazofaringiene i de glande salivare, majoritatea
recidivelor survin n primii 2-3 ani dup tratament [13].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalitilor terapeutice depinznd
de stadiul i sediul bolii, preferina pacienilor i rezultatul funcional [12].
n general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienii cu cancere ORL
n stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor.
Pentru mai mult de 60% dintre pacienii cu boal local avansat (stadiul III i IV cu Mo)
se recomand combinarea acestor dou opiuni.
Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu boal metastatic sau recidivat
[2,3,4,5,13].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint principala modalitate de tratament al cancerelor ORL.
Procedura presupune excizia tumorii primare i a extensiei loco-regionale (invazie
local, adenopatii).
La nivelul tumorii primare, exereza trebuie s fie complet, cu margini de siguran
oncologic de mai muli milimetri n toate direciile. Acest deziderat este relativ simplu
de ndeplinit n cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obinut la tumorile
extinse dect cu preul unor dilacerri importante, ce vor necesita intervenii reparatorii
(chirurgie plastic) n acelai timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmetic
acceptabil i meninerea funciei [3,4,5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) este la fel de eficace ca i chirurgia ca modalitate unic de tratament
n stadiile iniiale de cancere ORL (ex. T1-2).
Alegerea tratamentului n aceste stadii depinde de calitatea vieii, rezultatele cosmetice
i opiunile terapeutice disponibile n caz de recidiv.
n tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociat cu chirurgia. n general RT
postoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior i cretere
minim a supravieuirii) [11].

98
Aspecte generale
Radioterapia postoperatorie
Indicaii pacienii cu risc crescut de recidiv:
tumori T4, margini de rezecie nguste (< 5 mm) sau pozitive;
invazie perilimfatic sau perivascular.
adenopatii multiple sau voluminoase i/sau cu invazie extracapsular [14].
Tehnic: mare varietate de tipuri de fracionare DT medii de la 50 Gy/3 sptmni
pn la 70 Gy/7 sptmni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile):
Studiile randomizate privind RT hiperfracionat accelerat ca modalitate primar de
tratament n boala local-avansat au demonstrat creterea controlului local, dar fr sau doar
cu o cretere minim a supravieuirii.
Tipurile de RT (doz, fracionare, indicaiile de brahiterapie) variaz n funcie de
localizarea specific i de tipul de RT (definitiv sau adjuvant).
Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de
recidiv crescut, de la aproximativ 50% la 15%.
Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mare
precizie n administrarea tratamentului. Tehnicile conformaionale i Intensity
Modulated Radiation Therapy (IMRT) permit astzi o iradiere adaptat la volu-
mele-int, cu protecia mai bun a esuturilor din jur (dar cu ct etalarea este mai scurt,
cu att sunt mai intense reaciile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cu
cele obinute prin RT convenional [12,13,14].
Radioterapia preoperatorie
Indicaii: pacienii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilitii, precum cele
cu adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate
iniial nerezecabile;
Tehnic: DT 40-50Gy/4-5 sptmni;
Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare dect dup RT
postoperatorie [9,11].
Radioterapia definitiv
Se recomand n:
tumora primar i masele tumorale ganglionare nerezecabile DT 70 Gy (2 Gy/zi);
staiile ganglionare cu risc sczut de invazie DT 50 Gy (2 Gy/zi).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Cancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapia
citotoxic poate s obin vindecarea; n formele local avansate se poate obine doar
ameliorarea supravieuirii, n asociaie cu chirurgia sau radioterapia.
Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5-
fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin
(RR=15-30%), paclitaxel i gemcitabin [6].
Ratele de rspuns globale depesc rar 30-35%, iar supravieuirea la 1 an este < 30%.

Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaii de neoadjuvan, adjuvan (?),
paliaie i concomiten cu radioterapia [15].
99
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
TABEL 4-3. Protocoale de chimioterapie recomandate n cancerele sferei ORL [6]

Neoadjuvan (inducie) concomiten:
PF
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni.

GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

TPF
Docetaxel 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 100mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni.

Paliaia bolii recidivate:
PF
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3 sptmni.

PDC
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i
Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

DP
Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Cisplatin 75 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

DFC
Docetaxel 75 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 2600 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15
Carboplatin AUC 5 (300 mg/m) I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri).

PCF
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 2
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6
Se repet la fiecare 3 sptmni.

TIC/ TIP
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 i
Ifosfamid 1000 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-3 i
MESNA 400 mg/m I.V. nainte de ifosfamid
200 mg/m I.V. la 4h dup ifosfamid
Carboplatin AUC 6 I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sau
Cisplatin 60 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
100
Aspecte generale
Paliaia bolii metastatice:
PF (vezi mai sus)

PFL
Cisplatin 25 mg/m I.V. zilele 1-5
5-Fluorouracil 800 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6
Leucovorin 500 mg/m I.V. zilele 2-6
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Paliaia la pacienii cu status de performan depreciat:
Metotrexat monoterapie
Metotrexat 50 mg/m P.O. zilele 1,(8),15
n caz de mucozit sever se va administra:
Leucovorin 15 mg P.O. la 24h dup MTX (4 doze unice la fiecare 6h)


Chimioterapia de inducie (primar, neoadjuvant)
Tratamentul standard pentru pacienii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fost
chirurgia urmat de radioterapie. n ciuda rezeciei chirurgicale adecvate, cu margini
negative, i a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidena recidivelor locale),
ratele de supravieuire la 5 ani la pacienii cu cancere ORL local avansate rmneau n
jur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducie a fost preconizat n scopul ameliorrii
rezultatelor, reprezentnd cea mai important modificare n terapia carcinoamelor local
avansate ale sferei ORL n ultimii 30 de ani [17].
Dup dou decenii de experien se pot formula urmtoarele concluzii asupra utilizrii
CHT de inducie n cancerele ORL:
nu demonstreaz diferene semnificative statistic n ameliorarea supravieuirii
generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singur;
determin creterea RR de la 70% la 90% din cazuri (rspunsuri complete de la 20%
la 50%) la pacienii tratai cu regimuri pe baz de cisplatin; rspunsul patologic
complet poate fi documentat la 25-60% dintre pacienii cu rspuns clinic complet,
acetia fiind singurii care prezint i un avantaj de supravieuire;
poate determina creterea procentelor de conservare a organului, este un factor
predictiv de rspuns la radioterapia ulterioar i poate ameliora calitatea vieii;
frecvena metastazelor la distan (expresia eecului terapiei) este mai sczut [19].

Chimio-radioterapia concomitent
Chimio-radioterapia este considerat standardul de aur la pacienii cu forme local
avansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienii cu cancere laringiene.
Asocierea va fi rezervat pacienilor cu risc crescut (margini de rezecie histologic
pozitive sau foarte apropiate de tumor, 2 ganglioni invadai sau extensie tumoral
extracapsular) cu stare general bun, care sunt informai i accept toxicitatea
secundar posibil sever [2,3,9].
determin rate de rspuns (RR) de 65-70%, creterea intervalului liber de boal i un
beneficiu de supravieuire la 5 ani de 8% [18];
crete considerabil toxicitatea acut i tardiv, inclusiv rata deceselor asociate la 1%
dintre pacieni (studiul MACH-NC);
strategia actual: CHT de inducie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) RT concomitent
cu cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (n special docetaxel:
regimul TPF) determin un beneficiu confirmat de supravieuire [18,20].
101
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecie pentru asocierea concomitent cu
radioterapia la pacienii cu cancere ale sferei ORL, n unul din urmtoarele regimuri:
high-dose: Cisplatin 100 mg/m I.V., 3 cicluri la fiecare 3 sptmni;
sptmnal: Cisplatin 40 mg/m I.V. sptmnal;
n perfuzie continu: Cisplatin 40 mg/m + 5-FU 600 mg/m/zi I.V. perfuzie continu,
sptmnile 1-6 de RT, i ulterior alte 2 cicluri.
Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca bine tolerate [22].
Carboplatin prezint aceleai proprieti radiosensibilizante i obine RR similare cu
asocierea cisplatinRT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractiv este
administrarea de carboplatin 100 mg/m (AUC 1.5) I.V. sptmnal [15].
Gemcitabina asociat cu RT determin RR crescute, dar i o cretere apreciabil a
toxicitii secundare, n special mucozita i stenoza esofagian.
Taxanii singuri sau asociai cu ali ageni concomitent cu RT determin RR de 65%, dar
efectele secundare, n special mucozita, sunt problematice.

Chimioterapia adjuvant
Pacienii cu risc redus (margini de rezecie tumoral negative, stadii No-1, fr extensie
extracapsular) nu beneficiaz de chimioterapie adjuvant [21].
Chimioterapia adjuvant nu a demonstrat avantaje confirmate n termenii oncologiei
bazate pe dovezi [22].

Chimioterapia paliativ
n cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, n
general, pacienilor cu stare general bun, cu leziuni msurabile n progresie,
simptomatice, care solicit un tratament (fr a se neglija asocierea unei terapii
simptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).
Prognosticul pacienilor cu boala recidivat ce nu mai pot fi tratai chirurgical/
radioterapic i al celor cu boala metastatic la distan rmne nefavorabil n ciuda
tratamentului chimioterapic paliativ [23].
RR obinute sunt mediocre (15-30%), iar durata rspunsului este de 3-5 luni;
supravieuirea este puin modificat, cu preul unei toxiciti crescute.
Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil i bleomicin, i
mai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomeraz I i
ifosfamida (Tabel 2). Dei determin RR mai crescute dect monoterapia, asocierile
citostatice nu amelioreaz supravieuirea.
Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referin n
literatura anglo-saxon: n cazurile de recidiv local inaccesibil chirurgical, dup
terapia de inducie fr MTX, la pacieni vrstnici, cu neuropatii periferice (exclud
tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuz CHT pe baz de cisplatin sau
taxani, cu complian i posibiliti de urmrire mai reduse, cu stare general
depreciat sau cu evoluie metastatic (supravieuire 6 luni). Este un tratament bine
tolerat, ce poate fi administrat n regim ambulator, determinnd RR de 10-20%.
Pemetrexed (Alimta

) 500 mg/m, un nou antimetabolit antifolic cu int multipl,


utilizat n tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determin RR de 26%,
cu durat median de 3,8 luni, i o supravieuire median de 6,4 luni (rezultate
asemntoare cu cele ale agenilor utilizai actual) [23].
102
Aspecte generale
Capecitabina (Xeloda

) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL


recidivate; totui, un studiu de faz I, recent publicat, demonstreaz c terapia
paliativ cu asocierea capecitabincisplatin este fezabil i cu activitate moderat
(RR 41.2%, cu o durat median de 8 luni, timp median pn la progresie de 5,5 luni
i supravieuire median de 7,3 luni).
Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare
Mai muli ageni biologici au demonstrat rezultate promitoare n cancerele ORL, n
studii de faz II.

Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din
pacienii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].

Gefitinib (Iressa

) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legarea


competitiv la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive i
faciliteaz efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,
paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed i doxorubicin) n diverse tipuri de
neoplazii, rezultnd regresia complet a tumorilor xenogrefate.
ntr-un studiu de faz II, gefitinib 500 mg/zi n administrare continu a obinut RR de 10.6% i un
control local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash i diaree ca unice simptome secundare. O observaie
interesant a acestui studiu a fost aceea c toxicitatea cutanat este un factor predictiv al
rspunsului favorabil la tratament.

Erlotinib (Tarceva

) este de asemenea o molecul mic ce inhib poriunea


tirozinkinazic a EGFR, utilizat n formele avansate/ metastatice de cancere ORL n
doz de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanat (rash) i diareea sunt cele mai frecvente
toxiciti. Nu a fost observat o corelaie ntre expresia EGFR i rspunsul la
tratamentul cu erlotinib.

Cetuximab (Erbitux

) este un anticorp monoclonal himeric care se leag competitiv de


domeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF i factorului TGF-alfa).
Tratamentul standard presupune o doz de ncrcare de 400 mg/m
2
/sptmn I.V.,
urmat de o doz de meninere de 250 mg/m
2
/sptmn I.V [26].
Cetuximab monoterapie determin rate de rspuns de circa 13% i controlul simptomelor la 46%
din pacienii cu forme recidivate i/sau metastatice de boal care progreseaz dup CHT cu
derivai de platin. Rspunsurile sunt comparabile cu cele obinute prin asocierea cetuximab i
combinaii cu platin la aceti pacieni [64].
Cetuximab a fost testat n studii de faz III (123 pacieni), n asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-a
demonstrat o ameliorare a RR, dar nu au fost observate diferene n timpul de supravieuire fr
boal sau supravieuirea general fa de placebo.
n asociaie cu RT, cetuximab a demonstrat urmtoarele, comparativ cu RT singur: creterea
semnificativ a supravieuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces,
creterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% a
riscului de progresie [26].

Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR i anti-HER2/neu), a fost utilizat n
studii de faz I.

103
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Calea reglatoare a proteasomilor controleaz degradarea proteinelor, ciclul celular i
apoptoza.

Bortezomib (Velcade

), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitate


citotoxic i de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL.
Un studiu cu doze n cretere de bortezomib i RT concomitent la pacienii cu cancere ORL
recidivate (candidai la reiradiere de salvare) este n curs de desfurare, iar datele preliminare
indic o activitate antitumoral promitoare.

n concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intense
cercetri. n ciuda introducerii noilor ageni citostatici, nu s-au obinut avantaje de
supravieuire i indexul terapeutic rmne nefavorabil.
Exist argumente serioase privind terapiile moleculare n cancerele ORL; n special
EGFR pare a fi o int atractiv pentru tentativele terapeutice [27].
Tratamentul simptomatic i de susinere
Principalele probleme de ngrijire a pacienilor cu cancere ORL sunt:
durerea (n tumori compresive / invazive): antalgice;
mucozitele (n special n situaiile de utilizare concomitent a CHT i RT):
modificatori de pH, eventual antifungice;
nefro-/ototoxicitatea (pacieni tratai cu protocoale pe baz de cisplatin): neurotrofice;
xerostomia (dup RT capului i gtului): pilocarpin, preparate de saliv artificial;
tulburrile de nutriie (disfagia, pierderea ponderal i caexia): suport nutriional,
posibil gastrostom [2,11].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Planul de tratament
Trebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, n funcie de statusul de
performan al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut.
Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei.
Tumori rezecabile
Tratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare i
de extensia (stadiul) bolii.
n stadiile precoce (I-II), opiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (extern
sau brahiterapia), cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste date
sunt bazate numai pe studii retrospective.
Opiunile terapeutice standard n tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia cu
radioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin la
pacienii cu factori de risc crescut (extensie extracapsular i rezecie R1) (I,A).
Chimioterapia neoadjuvant urmat de radioterapie permite conservarea organului la
pacienii cu cancere laringiene i hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidai la
laringectomie total (I,A). Aceast modalitate de tratament nu prezint un impact asupra
supravieuirii fr boal sau a supravieuirii generale (I,A). ntr-un studiu randomizat,
chimio-radioterapia determin rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHT
de inducie a fost reconsiderat odat cu evaluarea asociaiilor de taxani-cisplatin.
104
Aspecte generale
Tumori nerezecabile
Este recomandat chimio-radioterapia, care este superioar radioterapiei singure n
termenii ratelor de rspuns, supravieuirii generale i a supravieuirii fr boal, dei cu
preul unei toxiciti crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rmn standard
pentru chimio-radioterapia concomitent.
Radioterapia administrat concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj de
supravieuire fa de radioterapia singur (studiu ce a inclus att pacieni cu tumori
rezecabile ct i cu tumori nerezecabile).
Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie nu a demonstrat un beneficiu
comparativ cu radioterapia singur (studiu randomizat). Totui, ntr-un alt studiu cu
urmrire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu de
supravieuire la pacienii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvant
utiliznd regimuri cu taxani-platin au demonstrat o ameliorare a supravieuirii.
Recidiva loco-regional i boala metastatic
Pentru majoritatea pacienilor, chimioterapia paliativ este opiunea standard.
Administrarea de metotrexat sptmnal poate fi considerat o opiune acceptabil (I,B).
Dei asociaiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determin rate
mai crescute de rspuns dect monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat un
beneficiu de supravieuire (II,B) [2,66].
URMRIRE
Modalitile de urmrire post-terapeutic optim a pacienilor cu cancere ORL nu sunt
clare. Scopul urmririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.
Pacienii cu cancere ale sferei ORL tratai cu intenie curativ trebuie urmrii prin
examene clinice la fiecare 1-3 luni, n primului an dup tratament, la 2-4 luni n anul 2,
la 3-6 luni n anii 3-5 i la fiecare 6-12 luni ulterior.
Rezultatele examinrii fizice vor orienta spre alte investigaii: radiografia toracic
(controversat!), ecografia abdominal, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoas,
examinrile endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. n cazul n care glanda
a fost inclus n cmpul de iradiere, se recomand evaluarea periodic a funciei
tiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 i 5 ani [2].
Prevalena crescut a abuzului de alcool i fumat la aceti pacieni creeaz premisele
dezvoltrii celei de a doua neoplazii i altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice).

105
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Cancerele cavitii orale
DIAGNOSTIC
Elementele eseniale pentru diagnostic sunt:
ulceraie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeei mucoaselor, adesea asociate cu
durere i sngerare minim;
adenopatii submandibulare i/sau latero-cervicale (frecven variabil n funcie de
localizare).
n fazele avansate se constat 4 aspecte principale [3]:
formele vegetante (15-20%)
formele ulcerate pure (20-25%)
formele infiltrante pure (10-15%)
forma mixt (40-60%)
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].

CANCERELE DE BUZ INFERIOAR
Cancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeei roului buzelor (vermillon) (95%
din cazuri) i mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide.
Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem pn la mase tumorale vegetante,
ulcerate, cu distrucie osoas sau muscular [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
n tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II i III), chirurgia i RT determin rezultate
echivalente, alegerea metodei de tratament depinznd de rezultatele cosmetice scontate
i de rezultatele funcionale. n caz de invazie a comisurii se prefer RT (mai
avantajoas dect chirurgia). Dac exist distrucie osoas sau pierdere substanial de
esut normal, se prefer chirurgia cu reconstrucie.
n stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenie chirurgical limitat,
radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs).
Leucoplazie sever, displazie i carcinom in situ: vermilectomie.
Tis i T1 (< 1 cm): radioterapie (RT extern, brahiterapie, aplicare de izotopi pe
suprafa, implant) sau chirurgie (rezecie minimal) ambele sunt eficace.
T1-4 (> 1 cm): radioterapie obine rezultate cosmetice i funcionale mai bune
dect chirurgia, dac nu exist distrucia tisular de vecintate.
n CB local avansate rezecabile (stadiile III i IV cu Mo), este indicat chirurgia
urmat de RT, sau RT definitiv cu sau fr CHT (la pacienii cu boal rezecabil n
orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv n funcie de preferina
pacientului, rezultatul cosmetic i toxicitatea tratamentului) [3,9].
CB de dimensiuni mari sau cu difereniere redus: radioterapie.
Adenopatii submandibulare, submentoniere i subdigastrice prezente: rezecie
chirurgical cu limfadenectomie.
106
Cancerele cavitii orale
Recidivele survin n funcie de dimensiunile tumorii i extensie, putnd fi locale (10%
din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dac stadiul iniial a fost No, 45% dac
existau adenopatii palpabile i voluminoase la momentul diagnosticului) [29].
Recidiva ganglionar poate fi controlat prin limfadenectomie extins (disecia larg
a gtului).

CANCERELE LIMBII
Cancerele limbii (CL) sunt reprezentate n 75% din cazuri de carcinoame ale poriunii
mobile a limbii (2/3 anterioare). Vrsta medie de debut este de 60 ani. Incidena este
mai crescut la brbai (raport M/F = 3:1) [32].
PRINCIPII DE TRATAMENT
n leziunile de mici dimensiuni ale poriunii mobile a limbii se recomand excizia larg
local ce se poate efectua trans-oral.
n leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), att chirurgia ct i RT determin rezultate
acceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singur (implante interstiiale) fie la asociaia
cu radioterapia extern. n tumorile T2 cu infiltrare minim se prefer RT pentru a
conserva funcia organului. Chirurgia este rezervat pacienilor cu recidiv dup RT.
Limfadenectomia cervical profund poate fi luat n considerare cnd a fost utilizat
anterior brahiterapia primar.
n tumorile profund infiltrative cele mai bune opiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaia
acestora. n stadiul IV, opiunea terapeutic este RT paliativ; la anumii pacieni se
poate discuta chirurgia (glosectomie total laringectomie) cu RT postoperatorie.
Ratele de rspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), i respectiv 25% (T3) [34].
n tumorile mici (< 1 cm), opiunile terapeutice cuprind: rezecia chirurgical cu
nchidere primar, brahiterapia interstiial, RT extern (rareori utilizat).
n tumorile T1 sau T2, decizia terapeutic poate implica: rezecia chirurgical (dac
mutilarea este minim), RT extern sau brahiterapia interstiial (n funcie de
opiunea pacientului, statusul funcional, factori psihosociali).
Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecii chirurgicale (preferabil cnd
mandibula este invadat de tumor, n carcinoamele verucoase, la pacieni
necooperani), urmat de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.

CANCERELE PLANEULUI BUCAL
Cancerele planeului bucal (CPB) reprezint aproximativ 15% din totalitatea cancerelor
cavitii orale. Circa 80% din pacienii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1),
dar incidena la sexul feminin este n cretere. 2/3 din pacieni sunt mari fumtori i
50% sunt alcoolici.
Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine difereniate, cu
aspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatic determin adenopatii
submandibulare, ganglionii lanului jugular fiind invadai numai n stadiile avansate.
Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei i extensia
dincolo de cavitatea oral [34].
Aproximativ 40% dintre pacienii cu cancere de planeu lingual pot fi vindecai. Circa
20% dintre acetia vor prezenta o a doua tumor primar (50% tot n sfera ORL) [35].
107
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
PRINCIPII DE TRATAMENT
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n tumorile T1-2 (<2 cm) superficiale
(afecteaz numai mucoasa); un obstacol major n calea unei excizii corecte l
constituie mandibula.
Din acest motiv, o alternativ n aceast situaie o reprezint RT extern (DT 60-70
Gy), cu rezultate comparabile cu intervenia chirurgical. n tumorile de mici
dimensiuni (<3 cm), fr aderen la osul maxilar, se indic brahiterapia interstiial,
posibil chiar i n cazul unei interesri linguale [14].
n cancerele avansate (T2 >3 cm, T3-T4) este recomandat asocierea dintre RT
extern (DT 30-40 Gy) sau brahiterapia interstiial i CHT.
Rezecia chirurgical complet ar necesita o intervenie compozit: rezecia
mandibulei, inclusiv o glosectomie parial, i disecia ganglionilor cervicali.
Pentru cancerele ce invadeaz mandibula prin alveolele dentare, se poate recomanda
mandibulectomie marginal (nlturarea marginii osului, cu prezervarea continuitii
mandibulei) [30].
Cnd tumora intereseaz esutul osos sau este aderent de planurile profunde,
brahiterapia este contraindicat (nu pot fi tratate corect dect tumori < 3 cm) i este
preferabil chirurgia extins. Prezena adenopatiilor cervicale este de natur s
grbeasc nceperea tratamentului chirurgical.
RT postoperatorie va include i ariile ganglionare submentoniere, submandibulare i
jugulo-carotidiene bilateral. Dac adenopatiile sunt fixe (> 5 cm), este de preferat RT
preoperatorie [36].

CANCERELE GINGIEI
Diagnosticul clinic de leziune malign a gingiei nu prezint dificulti, dar trebuie
confirmat prin biopsie. De multe ori, pacienii remarc apariia bolii cu ocazia unei
extracii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrri protetice dentare.
Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaie, asociat unei
otalgii reflexe i trismus n cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.
PRINCIPII DE TRATAMENT
n tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea.
Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenii chirurgicale succesive [4].
La pacienii cu T1, pot fi propuse intervenii chirurgicale conservatoare (rate de
control 60%) [31].
Dac tumora este extins sau invazia osoas este evident (clinic sau radiologic),
terapia recomandat este cea chirurgical, asociat cu RT postoperatorie [9,11].
Cnd sunt prezente metastazele ganglionare, este necesar disecia ganglionar
cervical radical sau conservatoare efectuat n bloc, cnd tumora primitiv este
localizat inferior, i separat, cnd este situat superior.
Limfadenectomia profilactic este indicat la pacienii n stadiile T2-T4 cu No, n
toate cazurile n care se procedeaz la intervenia chirurgical.

108
Cancerele orofaringelui
Cancerele orofaringelui
DIAGNOSTIC
Cancerele orofaringelui reprezint circa 1% din totalitatea tumorilor maligne i
aproximativ 15% din neoplaziile capului i gtului (ORL).
Localizrile tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdalian (fosa i pilierii
posteriori), palatul moale, pereii laterali faringieni ntre pliurile faringo-epiglotice i
nazofaringe.
Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt:
odinofagie cu otalgie reflex frecvent;
mobilitatea redus sau deviaia limbii;
prezena unei formaiuni vegetante, unei ulceraii sngernde cu marginile dure sau
unei infiltraii submucoase profund de consisten dur;
adenopatie laterocervical n lanul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul poate include chirurgia primar i radioterapia (RT) postoperatorie n
tumorile mai mici, sau RT primar asociat cu chimioterapia (CHT) n stadiile III-IV;
chirurgia poate fi rezervat pentru metastazele ganglionare sau ca terapie de salvare n
boala persistent.
Controlul local este de 95% n tumorile T1, 85% n tumorile T2, 50-75% n tumorile T3,
i 20% n cele T4 [34].
Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversnd
mandibula; exerezele pe cile anatomice nu permit dect rareori un gest oncologic
radical. Intervenia de baz este bucofaringectomia transmandibular, aceasta putnd
fi lrgit ctre limb sau ctre vlul palatin, i necesitnd uneori plastie cu lambouri
miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).
n cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervical homolateral trebuie realizat
sistematic, chiar i n absena adenopatiilor palpabile.
Radioterapia extern exclusiv este metoda terapeutic de elecie n carcinoamele
orofaringiene T1 i T2, mai ales cnd sunt infiltrative.
Volumele-int de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, pn la DT
minime de 50 Gy. Tumora primar va primi o doz suplimentar pn la 65-75 Gy, n
funcie de talia i aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limb, cu infiltraie
premandibular profund, prezint contraindicaii pentru RT exclusiv [30].
Dup chirurgia de exerez, trebuie administrat sistematic iradiere extern posterioar,
att pe patul tumoral, ct i pe ariile ganglionare [36].
Chimio-radioterapia este un standard acceptabil n cancerul orofaringian local
avansat, atunci cnd se dorete prezervarea organului. Studiile randomizate au
demonstrat ameliorarea semnificativ att a controlului loco-regional, ct i a
supravieuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singur.
Toxicitatea tratamentului asociat presupune ns ca pacienii s prezinte un status bun
de performan i resurse psiho-sociale adecvate [35].

109
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I i II
Opiunile terapeutice curente sunt:
Chirurgia, modalitate terapeutic preferabil cnd deficitul funcional este minim
(cazul cancerelor de pilier amigdalian).
Radioterapia, ce poate fi preferat cnd se prevede existena unui deficit funcional
major (cazul tumorilor bazei limbii).
Stadiul III
Tratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Sunt
n curs de evaluare clinic:
Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie);
Chimioterapia n asociaie cu radioterapia;
Radioterapia cu modaliti de hiperfracionare i/sau brahiterapia;
Utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni
dezvoltarea tumorilor secundare ale cilor aero-digestive.
Stadiul IV
Tratamentul este complex i reclam un abord pluridisciplinar. Standardul terapeutic
este radioterapia i/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dac este fezabil).

CANCERELE BAZEI LIMBII
Cancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate n poriunea
orofaringelui delimitat anterior de V-ul papilar lingual i posterior de epiglot.
Majoritatea pacienilor se prezint cu durere i disfagie; alte semne frecvente sunt:
adenopatiile cervicale, pierdere ponderal, otalgie i trismus.
Examinarea bimanual concomitent cu palparea digital reprezint momentul esenial al
examenului fizic. Aproximativ 70% din pacienii cu leziuni T1 de baz a limbii prezint
adenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice crete direct
proporional cu stadiul T, atingnd 85% pentru leziunile T4 [37].
Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat al bolii la diagnostic.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecie chirurgical (carcinoame
spinocelulare bine difereniate, tumori primare de mici dimensiuni, dup radioterapie,
dac aceasta nu obine remisiune complet sau n caz de recidiv) sau prin
radioterapie (determin deficit funcional mai redus), fie extern (DT 60-70 Gy) fie
brahiterapie (n cazurile cu extensie limitat sau n tumorile vegetante ce nu
intereseaz planurile profunde).
Intervenia chirurgical conservatoare poate gsi indicaii ca alternativ la
brahiterapia interstiial, mai ales cnd neoplazia este localizat pe linia median.
Exereza radical este mai uor de executat dac tumora intereseaz poriunea lateral a
limbii fr a depi linia median; intervenia se execut prin faringotomie lateral (mai
bine dup rezecia hemimandibulei). n acelai timp operator este recomandat
limfadenectomia de principiu (chiar n absena adenopatiilor clinic aparente).
110
Cancerele orofaringelui
n boala avansat poate fi necesar rezecia total a bazei limbii cu laringectomie
total/ supraglotic. Rezecia laringian limitat determin fenomenul de aspiraie
recurent, dificil de suportat de ctre pacieni; laringectomia total poate constitui
ulterior unica soluie pentru a izola cile aeriene de secreiile orale.
RT extern singur / n asociaie cu brahiterapia poate fi soluia optim n aceste
cazuri, mai ales dac tumora este aproape de linia median, i poate fi curativ.
RT extern a orofaringelui comport inevitabil iradierea unei mari pri a cavitii orale i a
faringelui, determinnd mucozit i edem. Din acest motiv, este necesar o planificare atent a
iradierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrat nu trebuie s fie < 60 Gy pe ntreg
cmpul, indiferent de schemele de fracionare, iar pn la 70 Gy RT se administreaz pe un volum
limitat numai la tumor.
RT extern poate fi utilizat i ca tratament paliativ, n formele avansate (T4) [38].
Controlul local se obine n 85-90% din tumorile T1, 75% n T2 i 65% n T3 [34].

CANCERELE LOJEI AMIGDALIENE
Cancerele amigdalei i pilierului amigdalian (loja amigdalian) sunt cele mai frecvente
tumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind s invadeze
precoce capsula, loja amigdalian, pilierii (n special cel anterior). La momentul
prezentrii, 55% din pacienii cu tumori de loja amigdalian prezint adenopatii N2-3 i
frecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecvent
tendin de metastazare dintre cancerele ORL.
Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderal.
Diagnosticul diferenial va lua n considerare: limfoame, tuberculoz, micoze, lues,
angin Plaut-Vincent. n aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singur) este recomandat pentru tumorile T1-2.
Regiunea gtului trebuie inclus n planul de tratament.
Stadiile avansate necesit asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy).
Controlul local poate fi obinut n 95% din cazuri n tumorile T1, 85% n cele T2, 50%
n cele T3 i n 20% din cazurile T4 [34].

CANCERELE PALATULUI MOALE
Tumorile maligne ale palatului moale sunt mai puin frecvente dect cele ale amigdalei
sau ale bazei limbii, dar tind s fie difuze i multifocale. Circa 30-50% dintre pacieni se
prezint cu adenopatii palpabile bilaterale. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecvent
afectai. Afectarea ganglionar n tumorile T1 variaz ntre 0 i 15%.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele palatului moale sunt tratate de elecie cu RT definitiv, deoarece
tumorile sunt adesea difuze i prezint risc de afectare bilateral.
Leziunile circumscrise, de mici dimensiuni, pot fi ocazional tratate chirurgical.
n tumorile T1-2 se obin vindecri n 90%, i respectiv 77% din cazuri. Ratele de
supravieuire la 5 ani ating 86% n stadiul II, 59% n stadiul III i 39% n stadiul IV [34].

111
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale hipofaringelui (situate ntre un plan superior care trece prin osul
hioid, i un altul inferior prin marginea cartilajului tiroid) reprezint circa 0.6% din
totalul tumorilor maligne i 7-10% din cele ORL. Mai mult de 95% sunt carcinoame
epidermoide.
Elementele principale care sugereaz diagnosticul de cancer al hipofaringelui sunt:
disfagia (iniial ocazional), odinofagia, disfonia, otalgia reflex (frecvent);
adenopatia cervical (frecvent: 25% la debut, 50% n total).
Cancerele hipofaringelui au o evoluie n general grav, datorit diagnosticului frecvent
tardiv i a frecvenei metastazelor ganglionare i viscerale [36].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul const n asocierea dintre chirurgia radical (faringectomie parial sau
total, sau faringolaringectomie total) i RT extern adjuvant, sau ntr-o iradiere
definitiv, eventual concomitent cu CHT.
Rezecia chirurgical presupune de regul i evidarea ganglionar jugulo-carotidian
de aceeai parte cu tumora.
n stadii iniiale (T1,No-1), tratamentul poate fi conservator rezecie parial a sinusului piriform
afectat i a unei pri a structurii supraglotice a laringelui i reconstrucie imediat cu partea
restant a faringelui (sau RT extern definitiv). n tumorile peretelui posterior, cu extensie
limitat, se poate preconiza, dar n cazuri rare, chirurgia limitat cu repararea plastic a faringelui
n mai muli timpi. Neoplaziile extinse necesit un tratament chirurgical mutilant
(laringofaringectomie total sau parial), asociat cu o morbiditate crescut.
Rezultatele modeste la distan au sugerat asocierea postoperatorie a RT cu doze
crescute (60-65 Gy n 6-7 sptmni) [3,4,8].
Radioterapia definitiv cu energie nalt (DT 60-65 Gy) trebuie utilizat n leziunile
T2. Suplimentarea de doz (boost) se poate administra pe cmpuri mai reduse (focar
tumoral) pn la DT 70-75Gy. Tumorile exofitice de mici dimensiuni ale peretelui
faringian posterior (T1T2) pot fi de asemenea obiectul RT exclusive.
Este n curs de evaluare chimio-radioterapia concomitent, aplicat carcinoamelor
esofagului toracic cu rezultate ncurajatoare.
Se recomand administrarea a 2 cicluri de CHT cu 5-FU i cisplatin n sptmnile 1 i 4, dup
efectuarea RT pn la DT 50 Gy. Aceast modalitate ar permite conservarea funciei organului, cu
rezultate egale cu intervenia chirurgical n termenii ratelor de supravieuire.
O alt strategie terapeutic aflat actual n studiu este chimioterapia de inducie
(neoadjuvant); pacienii care obin rspuns complet dup 2-3 cicluri ar urma s
beneficieze de RT definitiv, restul necesitnd tratament chirurgical [57].
n formele avansate, tratamentul este pur paliativ (terapie de suport) [24].
Ratele de control local sunt de 65-80% n stadiul T1-2 i de 50% n stadiul T3-4 [56].
Tumorile de mici dimensiuni, fr adenopatii metastatice, prezint o supravieuire la 5 ani de
70%; n formele avansate, aceasta nu depete 25%. Un prognostic mai modest este nregistrat n
tumorile esofagului cervical (supravieuire la 5 ani 10-15%), fiind ns net favorabil n cazurile de
fr metastaze ganglionare (No) sau la distan [14].
112
Cancerele hipofaringelui i esofagului cervical
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Laringofaringectomia cu disecia ganglionilor cervicali (limfadenectomia cervical)
rmne considerat terapia standard.
Larigofaringectomia parial sau rezecia unilateral pot avea succes n conservarea
vocii doar n localizrile tumorale din sinusurile piriforme (peretele lateral superior).
RT postoperatorie cu doze mari este recomandat de majoritatea terapeuilor.
Stadiul II
Laringofaringectomia cu limfadenectomie cervical, asociat cu RT postoperatorie,
este obligatorie n tumorile T2. Unele tumori T2 de mici dimensiuni pot fi tratate (cu
rezultate similare) numai prin iradiere.
Exist opinii n favoarea administrrii preoperatorii a RT (doze mari pe sediul
tumorii primare i pe ambele arii ganglionare cervicale, incluznd ganglionii
cervicali laterali i retrofaringieni), n scopul creterii controlului local al bolii.
CHT preoperatorie este studiat n trialurile clinice cu scopul de a crete controlul
tumorii, supravieuirea i, n plus, ansele de conservare a funcionalitii. Au fost
utilizate mai multe citostatice, dar nici unul nu a demonstrat pn n prezent o
ameliorare semnificativ a rezultatelor.
Stadiul III
Asocierea chirurgiei cu RT (adesea preoperatorie) este opiunea terapeutic standard.
La pacienii cu forme local avansate de boal rmne n curs de evaluare asocierea
CHT cu RT. Nu este cunoscut pn n prezent cea mai bun modalitate de asociere
CHT-RT, i nici un protocol de CHT nu poate fi recomandat ca optim.
Stadiul IV
Forme rezecabile
Asocierea chirurgiei cu RT postoperatorie a devenit standard.
CHT neoadjuvant poate crete ansele de conservare a funciei laringelui.
Forme nerezecabile (invazia larigelui, cartilajului tiroid, esuturilor moi ale gtului)
Opiunile terapeutice standard actuale sunt:
RT definitiv;
CHT-RT concomitent (dei nu amelioreaz supravieuirea general, crete ratele de
conservare a organului) cea mai bun modalitate de asociere nu este cunoscut.
RT hiperfracionat cu sau fr CHT n curs de studiu.
Boala recidivat
Opiunile terapeutice actuale sunt:
rezecia chirurgical (n cazul eecului dup RT), dac este tehnic posibil;
RT (eecului dup chirurgie), dac nu a fost utilizat deja n doze totale curative;
chirurgia de salvare, dac este tehnic posibil;
CHT pentru recidivele la distan [34].

113
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feei
DIAGNOSTIC
Epidemiologia, istoria natural, simptomele frecvente de debut, riscul de metastazare
ganglionar i prognosticul cancerelor foselor nazale sau al sinusurilor feei sunt
asemntoare cu celelalte cancere ale sferei ORL.
Majoritatea sunt carcinoame epidermoide i cel mai frecvent prezint o cretere lent,
cu o inciden crescut a metastazrii la distan.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer al foselor nazale sau al sinusurilor
feei sunt urmtoarele:
rinoree, obstrucie nazal;
epistaxis major sau n cantitate mic, recurent;
tumor vegetant sau ulcerat vizibil rinoscopic;
deformarea i tumefierea faciesului sau a zonei alveolare superioare;
opacifierea cavitii sinusale, cu sau fr distrucia peretelui osos (la examenul
radiologic).
Majoritatea tumorilor sinusale se prezint ca boal avansat i ratele de vindecare sunt
reduse (sub 50%). Afectarea ganglionar este rar (20%) [7].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele cavitii nazale i ale sinusurilor paranazale sunt foarte frecvent
diagnosticate n stadii foarte avansate, datorit evoluiei localizrii relativ silenioase a
tumorii, ca atare terapia fiind rareori curativ.
Tratamentul urmeaz aceleai reguli generale ca i cel din cancerele cavitii orale.
Cnd este fezabil, rezecia chirurgical reprezint opiunea terapeutic de elecie.
n tumorile parasinusale i ale foselor nazale de mici dimensiuni, intervenia
chirurgical radical urmat de radioterapie postoperatorie (mai ales cnd
marginile de rezecie sunt reduse) reprezint tratamentul de elecie.
Pentru tumorile sinusurilor etmoid i sfenoid se prefer radioterapia (RT) extern
singur (definitiv).
n cazul tumorilor local avansate, RT preoperatorie va fi sau nu urmat de ablaia
chirurgical, n funcie de rspunsul tumoral i accesibilitatea tehnic.
Pentru tumorile avansate nerezecabile, RT extern definitiv este tratamentul
standard recomandat actual.
CHT neoadjuvant poate fi recomandat naintea altor modaliti terapeutice
susceptibile s modifice vascularizaia tumoral, dar nu este considerat un standard,
cu excepia prezenei bolii metastatice, unde rolul su este paliativ [34].

114
Cancerul de nazofaringe
Cancerul de nazofaringe

Carcinomul nazofaringian (CNF) difer de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena CNF rmne crescut n unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia de
Sud-Est i Africa de Nord [3].
ETIOLOGIE
CNF survin ntr-un context diferit (consumul de alcool i tabagismul nu sunt factori de
risc obligatorii) i se asociaz frecvent cu o infecie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiind
al doilea cancer uman cu etiologie viral presupus dup cel hepatic. Rolul infeciei cu
EBV n CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putnd juca de
asemenea un rol [14].
DIAGNOSTIC
Prezentarea clinic a acestei neoplazii este foarte divers; cel mai frecvent, tumora se
dezvolt iniial n pereii nazofaringelui fr a determina nici un simptom (explicnd
diagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervical cu
cretere rapid.
Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include:
semne de obstrucie nazal i dificultate n respiraie, hipoacuzie;
adenopatii cervicale superioare (nivel II i V, frecvent bilaterale) i posterioare (75%);
semne neurologice i/sau radiologice de invazie a bazei craniului, parez de nervi
cranieni (frecvent perechile II-VI i IX-XII), cefalee cronic;
otit medie recurent, tinitus, durere i epistaxis;
nivele crescute de IgA anti-capsida viral EBV, ce reprezint un marker tumoral i
un factor prognostic! [42].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 [28].

TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNF

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To absena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumor limitat la nazofaringe
T2 tumor extins la esuturile moi
T2a tumor extins la orofaringe i/sau cavitatea nazal, fr extensie parafaringeal*
T2b tumor cu extensie parafaringeal*
T3 tumor cu invazie a structurilor osoase i/sau sinusurilor paranazale
T4 tumor cu extensie intracranial i/sau implicarea nervilor cranieni, invazia fosei
infratemporale, hipofaringelui, orbitei sau spaiului masticator
(*extensie parafaringeal = infiltraie tumoral postero-lateral, depind fascia faringo-bazilar)
115
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
N (adenopatiile loco-regionale)
Distribuia i impactul prognostic al metastazelor ganglionare regionale ale CNF (n special tipul nedifereniat) sunt
diferite fa de alte cancere ale sferei ORL i justific utilizarea unei alte clasificri N.
Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
No absena adenopatiilor regionale
N1 adenopatie(i) unilateral(e)* 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**
N2 adenopatii bilaterale 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**
N3 adenopatie(i)* > 6 cm i/sau extensie n fosa supraclavicular**
N3a adenopatie(i) > 6 cm
N3b orice adenopatie inclus (total sau parial) n fosa supraclavicular
(* ganglionii de pe linia median sunt considerai ipsilaterali)
(**fosa supraclavicular [relevant pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiular descris iniial n
clasificarea stadial Ho, definit prin 3 puncte: a) marginea superioar a extremitii sternale a claviculei, b)
marginea superioar a extremitii externe a claviculei, i c) punctul de unire al gtului cu umrul. Trebuie notat c
aceast regiune include aadar poriunile caudale ale nivelelor IV i V)

M (metastazele la distan)
Mo absena metastazelor la distan
M1 prezena metastazelor la distan

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2a No Mo
Stadiul IIB T2b No Mo
T1-2 N1 Mo
Stadiul III T1-2 N2 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IVA T4 No-2 Mo
Stadiul IVB Orice T N3 Mo
Stadiul IVC Orice T Orice N M1

HISTOLOGIE
Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) mparte CNF n trei tipuri:
tip I (carcinom scuamos keratinizat) - potenialul cel mai crescut de diseminare
loco-regional (80-90% ganglioni regionali clinic pozitivi) i potenial redus de
metastazare la distan; mai frecvent n Europa;
tip II (carcinom scuamos nekeratinizat) - potenial crescut de metastazare la distan;
tip III (carcinom nedifereniat undifferetiaded uarcinoma of nasopharyngeal type,
UCNT) - potenial mare de diseminare limfatic (60% ganglioni clinic pozitivi) [40].
PROGNOSTIC
Stadiul TNM este factorul prognostic central (dar stadializarea este controversat,
deoarece simultan cu sistemul AJCC/UICC este utilizat i clasificarea Ho).
Pacienii cu ganglioni regionali invadai (N+) prezint un risc crescut de metastaze la
distan (os, plmn, ficat) risc de metastazare la 10 ani de 33% n stadiul N1 i
respectiv de 70% n stadiul N2-3 i scderea supravieuirii.
Prezena invaziei bazei craniului i a nervilor cranieni se coreleaz cu riscul crescut
de recidiv local dup chimioterapie.
Nivelul pozitiv al ADN EBV i tipul histologic OMS I se coreleaz pozitiv cu
rspunsul la RT i supravieuirea [41].
116
Cancerul de nazofaringe
PRINCIPII DE TRATAMENT
CNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% n stadiile T1, 80%
n T2, 70% n T3 i 50% n T4; supravieuire median fr recidiv la 5 ani de 30-75%),
i prezint o trstur unic ntre carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile!
De obicei, rezecia tumorii primare nu este recomandat, deoarece nu se pot obine
margini de rezecie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat
pentru adenopatiile care nu regreseaz dup RT sau reapar dup un RC clinic.
Radioterapia cu energii nalte singur este tratamentul de elecie n stadiile I-II (T1-
2,No,Mo), determinnd o supravieuire la 10 ani de 98%.
n studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmat de 2-3
cure de CHT cu cisplatin i 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieuirii generale
fa de RT singur (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul
standard n stadiile III i IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43].
Tehnic, tratamentul necesit o acuratee particular, deoarece trebuie administrate doze
crescute (60-70 Gy) n volume ample, cu o configuraie inegal, ntr-o regiune cu structur
variat: oase, pri moi, structuri vasculare i nervoase.
Dozele totale i limitele cmpurilor de iradiere sunt stabilite individual n funcie de
mrimea, sediul tumorii primare i adenopatiilor.
Etalarea prelungit a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se
prefer administrarea unor doze mai mari, n intervale relativ scurte de timp.
Sechelele post-radioterapie, potenial severe (radiodermit, mucozit, ulceraii locale,
ocazional necroz, retinopatie, fibroza esuturilor moi i modificri ale urechii medii), pot fi
evitate prin planning-ul 3-D modern.

TABEL 4-5. Protocol RTOG de chimio-radioterapie concomitent n CNF
_______________________________________________________________________________
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,22,43 concomitent cu

RT tip shrinking field, 70 Gy n 35-39 fraciuni, 1.8-2.0 Gy/zi, 5 zile/sptmn urmat de

Cisplatin 80 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 71,99,127 i
5-Fluorouracil 100 mg/m I.V. (perfuzie 34h) zilele 71-74,99-102,127-130
_______________________________________________________________________________

Indicaiile chimioterapiei n CNF sunt urmtoarele:
cazuri cu metastaze generalizate;
cazuri cu recidiv loco-regional n care RT nu mai este posibil;
forme local avansate ale tipurilor histologice OMS II i III (n cadrul unor asocieri
terapeutice) [42].
Citostaticele eficace n CNF sunt: doxorubicin, ciclofosfamid, ifosfamid, bleomicin
i cisplatin; mai recent, la acestea s-au adugat paclitaxel i gemcitabina.
Capecitabina este n curs de testare n studii clinice.
n carcinoamele nedifereniate, rezultate bune sunt obinute cu asociaiile de:
vincristin, doxorubicin i ciclofosfamid (VAC) sau cisplatin i 5-fluorouracil (PF),
iar, mai recent, bleomicin, epirubicin i cisplatin (BEC).
Terapiile multitarget pe factorul de cretere endotelial (VEGF) i inhibitorii kinazici
au demonstrat unele rezultate n trialurile clinice de faz I. Terapia cu cetuximab este
actual n curs de studiu [26].
117
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiile I i II
RT conformaional cu doze crescute a tumorii primare (i profilactic pe ariile
ganglionare) reprezint tratamentul de elecie. Limfadenectomia naintea iradierii
primare (50% din recidive sunt ganglionare la pacienii fr iradiere cervical
profilactic) este posibil, dar fr beneficiu probat.
Dozele preconizate n carcinoamele spinocelulare bine/moderat difereniate cu tendin
crescut la recidiv local sunt de minim 65 Gy n 7-8 sptmni (n nici un caz mai
puin de 55 Gy n 6-7 sptmni).
Pentru carcinoamele slab/ nedifereniate mai puin controlabile loco-regional este
indicat o suplimentare a DT cu 5-10 Gy (poate fi administrat i cu ajutorul
brahiterapiei interstiiale), n cazul persistenei locale a bolii.
n boala avansat (cu interesarea spaiilor parafaringiene i a bazei craniului, T3-T4), se
iradiaz ntreg volumul-int menionat, crescnd dozele la limita toleranei, deoarece
rezultatele obinute pot fi surprinztor de bune n termenii ameliorrii simptomelor
locale (60% rspunsuri complete) i ai maximalizrii duratei remisiunii obinute (30% la
3 ani).
Rezultate interesante au fost obinute recent n cazurile local avansate tratate prin
bifracionarea zilnic a dozei (2 fracii de 1.6 Gy la interval de 4 ore); la 5 ani controlul
local se menine la 77% din cazuri.
Stadiile III i IV
Radio-chimioterapia concomitent reprezint standardul actual, conferind un
beneficiu de supravieuire general la 5 ani de 6%, i de supravieuire fr eveniment
la 5 ani de 10% fa de RT singur, dar i o cretere semnificativ a toxicitii acute
i tardive. Dei ratele de supravieuire cu acest standard sunt n unele cazuri aproape
duble (67% supravieuire la 5 ani), circa 50% din pacieni nu pot completa protocolul
terapeutic datorit toxicitii secundare severe!
RT convenional cu doze crescute pe tumora primar i adenopatiile clinic prezente
se poate administra la pacienii cu status de performan depreciat, care nu tolereaz
sau refuz tratamentul asociat [43].
Limfadenectomia cervical (eventual bilateral) este recomandat numai dac
adenopatiile persist dup radioterapie sau n caz de recidive, i numai dac tumora
primar este controlat.
Utilizarea CHT postoperatorii rmne n curs de studiu.
CHT de inducie (neoadjuvant) cu protocoalele clasice nu a demonstrat o
ameliorare a supravieuirii generale, n ciuda reducerii semnificative a recidivelor
locale i la distan (4 studii de faz III), i nu se recomand actual!
Noile citostatice (taxani, gemcitabin) au demonstrat o eficacitate crescut ca tratament
de inducie n cancerele ORL, n asociaie cu cisplatin i 5-FU. Sunt ns necesare studii
de faz III pentru a demonstra definitiv eficacitatea acestora.
Circa 60% dintre pacienii n stadiile III i IVA-B dezvolt metastaze, n ciuda unui
rspuns iniial bun la tratament. Ca i cei diagnosticai per primam n stadiul IVC (M1),
aceti pacieni pot beneficia de chimioterapie primar (RR 30-50%).

118
Cancerul de nazofaringe
Boala recidivat
Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT extern cu doze
limitate pe cmpuri reduse i/sau brahiterapie interstiial sau intracavitar) ca
suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dac dozele administrate
anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung.
Rezecia recidivei poate avea unele rezultate la pacieni selectai.
n cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordat chirurgical, se
pot ncerca radioterapia i/sau chimioterapia paliativ.

TABEL 4-6. Chimioterapia paliativ pentru boala recidivat sau metastatic [43]

Docetaxel 100 mg/m
2
I.V. (perfuzie > 1h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (RR 27-42%)

Metotrexat 60 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptmnal.

Gemcitabin 1250 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (eventual n asociaie cu RT).

Ifosfamid 2000-3000 mg/m I.V. zilele 1-4
Uromitexan (MESNA

) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3


Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Vinorelbin 30 mg/m I.V. ziua 1
Se repet sptamnal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a rspunsului 12,7 luni)

Topotecan 1.5 mg/m I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni.

Capecitabin 2500 mg/m P.O. zilele 1-15
Se repet la fiecare 3 sptmni.


Recomandri ESMO 2007:
Tratamentul bolii localizate
Radioterapia (RT) reprezint principala opiune, fiind o component esenial a
tratamentului cu intenie curativ n carcinoamele de nazofaringe (CNF) nediseminate.
Stadiile IA i IIA se recomand a fi tratate prin RT singur, iar stadiile III i IV prin
chimio-radioterapie (CHT-RT) concomitent urmat de chimioterapie (CHT) adjuvant
(I,A). CHT-RT concomitent poate fi luat n considerare n stadiul IIB de boal (III,B).
RT se efectueaz pe cmpuri mari, care includ tumora primar, regiunile adiacente
considerate de risc pentru diseminare microscopic i ambele pri ale gtului. RT
selectiv este recomandat n stadiul No de boal. Prin consens, se va administra o doz
total de 70 Gy pentru eradicarea tumorilor voluminoase i doze de 50-60 Gy pe
regiunile cu risc potenial. Pentru minimalizarea riscului de toxicitate tardiv (n special
la nivelul structurilor neurologice adiacente), nu se recomand hiperfracionarea (>2 Gy/
fracie) i hiperfracionarea (1.6 Gy/fracie) (III,A).
119
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Agentul chimioterapic utilizat concomitent cu RT este cisplatin (I,A).
Nu a fost nregistrat un avantaj de supravieuire pentru CHT adjuvant singur, n timp
ce asocierea concomitent a RT cu CHT adjuvant cu cisplatin i 5-fluorouracil s-a
demonstrat a fi benefic (I,A).
Tratamentul bolii recidivate sau metastatice
Recidivele locale de dimensiuni reduse sunt potenial curabile; principala problem o
reprezint alegerea terapiei adecvate: nasofaringectomia, brahiterapia, radiochirurgia,
RT stereotaxic, RT cu intensitate modulat sau o asociaie ntre chirurgie i RT, cu sau
fr CHT concomitent. Deciziile terapeutice vor fi adaptate fiecrui pacient, lund n
considerare: volumul, localizarea i extensia tumorii recidivate (III,B).
Recidiva regional este tratat prin disecia radical a regiunii cervicale (dac este
rezecabil), asociat sau nu cu brahiterapie postoperatorie (pe catetere plasate
intraoperator) (III,B).
n CNF metastatice, CHT se va lua n considerare la pacienii cu status adecvat de
performan. Cisplatin i 5-fluorouracil sunt agenii citostatici utilizai curent n prima
linie de tratament. Alte citostatice active includ: paclitaxel, gemcitabina i capecitabina,
care pot fi utilizate att n monoterapie ct i n asociaii (IV,C)
URMRIRE
Recomandare ESMO 2007:
Urmrirea pacienilor cu CNF include: examinarea periodic a nazofaringelui i
regiunii gtului, investigarea funciei nervilor cranieni i, evaluarea simptomelor
sistemice pentru identficarea metastazelor la distan [66].

120
Cancerul de laringe
Cancerul de laringe
DIAGNOSTIC
Elementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt:
disfagia progresiv cu odinofagie (localizri supraglotice), dispneea (forme avansate);
prezena rar a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut;
evoluia progresiv silenioas i lent pn la afonie i obstrucie respiratorie;
predominana net la sexul masculin (20:1), fumtori i consumatori de alcool [44].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1). Att stadializarea TNM, ct i decizia terapeutic n
cancerul laringian in cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotic
i subglotic [28].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Decizia terapeutic n cancerele laringelui este dificil deoarece trebuie avut n vedere
echilibrul ntre riscul vital i conservarea funciei; tendina de a oferi pacienilor un
tratament conservator poate asocia un risc crescut de recidiv, ce poate fi ns diminuat
prin controale periodice (suficient motivate n cazurile ce nu au beneficiat de terapii
radicale). Recidiva local poate fi bine controlat prin mijloacele terapeutice existente,
dac diagnosticul este stabilit precoce.
Intervenia chirurgical parial (conservatorie), funcional, asociat cu RT
postoperatorie, determin rezultate asemntoare cu chirurgia radical mutilant.
Eficacitatea RT este proporional cu integritatea organului (vascularizaie optim) i
dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puin curabile prin
RT, aceasta fiind contraindicat n cazurile de invazie a cartilajului. Deficienele de
vascularizaie expun la risc major de condrit i necroz dup RT postoperatorie.
Alterrile tisulare mpiedic controlul corect clinico-endoscopic.
n carcinoamele laringiene n stadiul T3No, dup 3 cicluri de chimioterapie primar
cu C-DDP i 5-FU, se poate opera o mprire a pacienilor n dou categorii: cei ce
vor beneficia de o intervenie conservatoare (responsivi la CHT i RT) i cei ce
trebuie propui pentru intervenie radical (neresponsivi) [50].

CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE
Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parial.
Tehnica cea mai indicat este laringectomia orizontal supraglotic (rezecia 1/3
superioare a cartilajului tiroid i a coninutului su corzile vocale false, epiglota,
pliurile aritenocricoglotice trecnd razant de comisura anterioar i prin fundul
ventriculului); aceasta conserv vorbirea i deglutiia, ns nu este bine tolerat la
pacienii cu disfuncii respiratorii (risc de aspiraie).
Pacienii cu tumori T1-T2 la distan de planul glotic pot fi tratai prin RT extern
exclusiv (DT 65-70 Gy). RT determin un control local la 80% din pacieni, evitnd
pe ct posibil corzile vocale, dar cu condiia de a nu scdea DT [46].
121
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Tumorile supraglotice cu extensie la glot, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate
prin laringectomie total urmat de RT postoperatorie [47].
Laringectomia total const n extirparea complet a laringelui, valeculelor, cartilajelor
cricoidiene, urmat de reconstrucia cii digestive (separat de cea respiratorie) prin
tubulizarea faringelui i anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funciile laringelui
sunt abolite. Laringectomia total este indicat n tumorile avansate (T2-T3) i n cadrul
interveniilor de salvare pentru cancerele restante dup RT.
n tumorile avansate (T3) exofitice, RT extern singur constituie alternativa de
elecie; chirurgia poate fi pstrat ca intervenie de salvare. La pacienii inoperabili,
RT obine controlul local n 35% cazuri [36].
n toate situaiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabil.
Circa 1/3 din tumorile fr adenopatii clinic evidente prezint metastaze ganglionare
microscopice. n tumorile limitate (T1-2) se recomand disecia bilateral selectiv
(sampling) pentru stadializare.
Prezena adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaie de chirurgie, indiferent de
mrimea tumorii iniiale.
n tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determin
creterea ratelor de control local i a posibilitii de tratament chirurgical conservator.
Controlul local poate fi obinut n 95-100% din cazuri n tumorile T1, n 80-85% din
cazuri n T2, n 65-75% din cazuri n T3 i n < 50% din cazuri n T4. Ratele de
vindecare pentru cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% din
pacienii cu cancere T3 pot fi vindecai, n timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor deceda
prin evoluia neoplaziei. Prezena metastazelor ganglionare scade nivelele de
supravieuire la 5 ani la 40-60% [47,48].

CANCERELE LARINGIENE GLOTICE
Glota reprezint sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60%
dintre acestea sunt diagnosticate n stadiul T1 i 20% n T2. Pstrarea mobilitii corzii
vocale presupune prezena invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocale
adevrate sunt srace n vascularizaie limfatic, fapt ce va determina o raritate a
prezenei adenopatiilor latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depinde
de extensia tumorii.
n carcinoamele in situ, opiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping,
cordectomie, hemilaringectomie vertical), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe
un cmp limitat exclusiv la regiunea glotic, fr iradiere ganglionar profilactic).
Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie i RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a doua
intervenie chirurgical. Recidivele multiple ridic suspiciunea unei componente infiltrative
tumorale i necesit o abordare terapeutic mai agresiv.
Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parial, fie prin RT definitiv
(DT 65-70 Gy). n carcinoamele glotice localizate, RT cu intenie curativ este
preferat n locul chirurgiei (mai puine sechele), iar n stadiul T2No este metoda
terapeutic de elecie [38].
Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotic a fost laringectomia, dar n
ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniial RT preoperatorie, urmate
de laringectomie de salvare n prezena bolii reziduale [44].
122
Cancerul de laringe
Cancerele glotice care fixeaz corzile vocale (T3-4) trebuie s fac obiectul unei
chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmat de iradierea postoperatorie
sau, n scopul unei bune conservri a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie.
Chimioterapia de inducie urmat de RT definitiv este o alt alternativ terapeutic,
care determin prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacieni cu cancer
laringian avansat, dar nu amelioreaz supravieuirea [49].
Chimio-radioterapia determin rate crescute de succes n conservarea laringelui i
supravieuire mai crescut dect CHT de inducie i este recomandat ca tratament de
elecie n cancerele local extensive [50].
Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesit tratament chirurgical sau RT.
Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% n tumorile T1, 80% n T2,
50% n T3, 40% n T4. Prezena adenopatiilor regionale reduce drastic supravieuirea.

CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICE
Cancerele subglotice sunt rare, reprezentnd circa < 10% din toate cancerele laringiene.
Aceste cancere tind s fie puin difereniate i cu expresie clinic tardiv (silenioase),
peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate n stadiul T3-T4.
Etajul subglotic este racordat amplu la circulaia limfatic i incidena metastazelor
ganglionare latero-cervicale este de 20-30%.
Tratamentul va include laringectomie total, cu disecia ganglionilor regionali.
Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandat n boala avansat.
Vindecarea n stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacieni. Majoritatea
recidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)
sunt de 40%. Controlul local se obine n mai puin de 25% din cazuri.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice:
Radioterapia extern singur.
Laringectomie supraglotic; laringectomia total poate fi rezervat pacienilor ce nu
vor tolera complicaiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.
Iradierea extern ar trebui preferat datorit rezultatelor mai bune, a pstrrii vocii i
posibilitii interveniilor chirurgicale de salvare la pacienii a cror boal a recidivat
local [40].
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice:
Radioterapia extern singur.
Cordectomie (pacieni foarte bine selecionai cu leziuni T1 superficiale i limitate).
Laringectomia parial/ total sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n
anumite circumstane, poate fi indicat vaporizarea cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice:
Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat n cazul eecului radioterapiei
sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
123
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Stadiile II i III
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice:
Radioterapia extern singur (leziuni de mici dimensiuni).
Laringectomie supraglotic / total (n funcie de localizarea leziunii, starea clinic a
pacientului i experiena echipei); va fi precedat de selecia atent a pacienilor,
pentru a asigura o funcie respiratorie i de deglutiie adecvat postoperator.
La fel ca i n stadiul I, iradierea ar trebui preferat.
Radioterapie postoperatorie (margini de rezecie pozitive sau prea nguste).
n curs de evaluare clinic:
Radioterapia hiperfracionat pentru a ameliora ratele de control tumoral i a diminua
toxicitatea tardiv asupra esutului normal.
Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) pentru prevenirea dezvoltrii altor tumori
primare ale tractului aerodigestiv superior.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice:
Radioterapia extern singur.
Laringectomie total/ parial sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice).
n anumite circumstane, poate fi indicat microchirurgia cu laser.
Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice:
Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat cazurilor n eec dup
radioterapie, sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.
Stadiul IV
Laringectomia total cu RT postoperatorie este opiunea terapeutic standard [34].
Boala recidivat
Pacienii pot fi candidai la terapii de salvare dup RT singur (laringectomie) sau
chirurgie (radioterapie extern).
Reiradierea pentru salvarea laringelui dup radioterapie a determinat supravieuiri pe
termen lung la anumii pacieni; aceast conduit poate fi utilizat n recidivele de
dimensiuni mici dup RT, n special la pacienii care refuz sau nu sunt candidai
pentru laringectomie.
Rezultatele terapiei de salvare dup asocierea chirurgiei i RT sunt nefavorabile.
Chimioterapia paliativ este recomandat la pacienii ce nu rspund la asocierea
chirurgie i RT numai n cadrul unor studii clinice (39).

Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare viznd conservarea
complet a vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenial), RT hiperfracionat etc.

n 2006, ASCO a elaborat un Ghid de practic clinic pentru conservarea laringelui,
care recomand urmtoarele:
Toi pacienii cu cancer laringian T1-T2 trebuie tratai iniial cu intenia de conservare
a organului. Tumorile T1-T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie
(cu rezultate similare de supravieuire). Alegerea tratamentului se va face n funcie de
factori depinznd de pacient i disponibilitatea mijloacelor de susinere.
124
Cancerul de laringe
Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoarece
aceasta conduce la rezultate funcionale nefavorabile. Excizia chirurgical cu margini
foarte reduse de siguran i RT postoperatorie nu este o tehnic acceptabil actual.
La pacieni selecionai cu stadiul III de boal, T2N+, se prefer chimio-radioterapia
concomitent (de elecie: cisplatin) cnd laringectomia total ar reprezenta singura
opiune chirurgical sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfctoare.
La majoritatea pacienilor cu T3 sau T4 fr invazie tumoral prin cartilagiu n
esuturile moi, abordul cu intenia de a conserva laringele presupune utilizarea chimio-
radioterapiei concomitente postoperator.
Nu exist date suficiente care s susin utilizarea chimioterapiei de inducie
(neoadjuvant) naintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitent
cu o RT cu fracionare modificat.
RT singur la pacienii la care chimio-radioterapia nu este posibil rmne o opiune cu
supravieuire similar dar cu ans mai sczut de conservare a laringelui [51].

125
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Cancerele glandelor salivare
DIAGNOSTIC
Tumorile maligne ale glandelor salivare alctuiesc un grup separat de cancere (diferite
epidemiologic de carcinoamele tradiionale ale cilor aero-digestive superioare), care
reprezint circa 3% din toate cancerele sferei ORL [58].
Glandele salivare sunt de dou tipuri: majore (parotide, submandibulare, sublinguale) i
minore (diseminate la nivelul mucoasei tractului aero-digestiv superior) [14].
Elementele eseniale pentru diagnostic includ :
nodul tumoral subcutanat/ submucos, dur, adesea asimptomatic, uneori dureros;
evoluie lent sau creterea rapid a unui nodul prezent de mai muli ani [7].
Caracteristica general a acestor tumori este creterea lent (cu excepia carcinomului
nedifereniat). Sunt relativ frecvente evoluii ale unor tumori benigne care dup ani (i
chiar decenii) dobndesc aspecte de malignitate.
Absena simptomelor dureroase, a ulceraiilor i a altor perturbri particulare face ca
pacientul s se prezinte tardiv la medic, uneori chiar i n prezena semnelor evidente de
malignitate.
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor glandelor salivare sunt benigne, tipul histologic cel mai frecvent
fiind adenomul pleiomorf (cretere foarte lent, paucisimptomatic, frecvent la nivelul
glandelor parotide).
Aproximativ 20-25% dintre tumorile glandelor parotide, 35-40% dintre cele
submandibulare, 50% dintre cele palatine i 95-100% dintre cele sublinguale sunt
maligne.
Varietile histologice ale carcinoamele glandelor salivare sunt urmtoarele, n ordinea
frecvenelor relative:
carcinom mucoepidermoid (35%);
carcinom adenoid chistic (cilindrom) (25%);
adenocarcinom (25%);
carcinom pleiomorf (12%);
carcinom nedifereniat (10%);
carcinomul epidermoid (5-10%);
carcinomul acinos i papilifer (4%);
tumori diverse i rare limfoame non-hodgkiniene (1-5%) [60,61].
Carcinoamele glandelor salivare sunt mprite histologic n tumori:
cu grad sczut de malignitate (low-grade): majoritatea carcinoamelor muco-
epidermoide, carcinoamele cu celule acinice;
cu grad crescut de malignitate (high-grade): restul carcinoamelor mucoepidermoide,
carcinoamele adenoid chistice, cele epidermoide, pleiomorfice, nedifereniate i
tumorile mixte [61,62].
STADIALIZARE
Clasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM, propus de
AJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].
126
Cancerele glandelor salivare
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul tumorilor glandelor salivare este n principal cel chirurgical; chimio- i
radioterapia nu prezint dect un rol paliativ sau adjuvant n anumite cazuri.
Majoritatea neoplasmelor parotidiene (75%) sunt puin agresive, cu evoluie clinic
previzibil, fiind tratate cu succes prin parotidectomie superficial sau parial. Pacienii
cu leziuni n stadiul T1-2 prezint o probabilitate foarte mare de supravieuire la 5 ani
(70-95%), spre deosebire de cei cu stadii T3-4 (20-30%) [64].
Neoplaziile cu grad redus de malignitate T1-T2 (carcinoamele cu celule acinice i
cele mucoepidermoide low-grade) sunt tratate numai prin parotidectomie (cu
protejarea nervului trigemen) cu margini de siguran oncologic. Nu se recomand
terapie adjuvant datorit istoriei naturale a acestor tumori.
Toate tumorile high-grade i cele low-grade de dimensiuni mari vor fi tratate prin
parotidectomie total i excizia ganglionilor limfatici clinic palpabili.
n tumorile high-grade, chirurgul va practica obligatoriu disecia ganglionilor
postero-laterali ai gtului (nivelele II-V), chiar dac nu sunt clinic apareni, datorit
incidenei foarte crescute a micrometastazelor n aceste grupe.
Radioterapia i/sau chimioterapia postoperatorie pot ameliora supravieuirea la aceti
pacieni.

Pentru localizrile la nivelul glandelor salivare minore, posibilitile de rezecie depind
de localizare.
Principiul general este acela de a practica excizia chirurgical cu extensie maxim
posibil, n ciuda posibilului aspect fals de tumor bine localizat, prezent n special
n carcinoamele adenoid chistice.
Prezena metastazelor ganglionare impune limfadenectomia n bloc cu tumora
primar. Tratamentul profilactic al ganglionilor limfatici regionali nu este
recomandat n carcinoamele adenoid chistice i cele pleiomorfe, dar poate fi util n
carcinoamele mucoepidermoide i adenocarcinoame [63].
Rolul radioterapiei este minim n cancerele glandelor salivare.
Rolul chimioterapiei este limitat la boala recidivat, nerezecabil sau metastazele la
distan. Nu exist o chimioterapie standard pentru glandele salivare.
Regimurile utilizate mai frecvent (cisplatin, carboplatin, antracicline, taxani,
ciclofosfamid i 5-fluorouracil) determin unele rspunsuri la 14-30% dintre pacienii
cu adenocarcinoame sau carcinoame mucoepidermoide, dar impactul asupra
supravieuirii este necunoscut.
Pacienii cu boal recidivat/ progresiv, cu status bun de performan, trebuie
recomandai pentru participarea la studii clinice [34].

127
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
Alte tumori ale sferei ORL

SARCOAME DE PRI MOI
Sarcoamele de pri moi ale sferei ORL sunt tumori relativ rare, heterogene, ce pot
surveni n orice localizare. Dintre acestea, 80% sunt diagnosticate la adult i 20% la
copil. Foarte rar, sarcoamele ORL pot surveni dup iradierea n antecedente a capului
i/sau gtului, avnd un prognostic mai nefavorabil dect sarcoamele primare.
Debutul clinic se produce sub form de mase tumorale submucoase sau subcutanate
nedureroase. La nivelul hipofaringelui i nazofaringelui, simptomele de debut pot fi:
paralizii de nervi cranieni, disfagie, obstrucie de ci respiratorii.
Gradul de difereniere tumoral (G) reprezint cel mai important factor prognostic.
Sarcoamele de grad crescut de malignitate (high-grade) precum: histiocitomul fibros
malign, angiosarcomul, sarcomul angiogenic, osteosarcomul, neurofibrosarcomul tind
s fie local agresive, disemineaz de-a lungul structurilor neuro-vasculare,
aponevrozelor i osului, i prezint un risc crescut de metastazare (mai ales n plmn,
os, SNC i ficat). Boala metastatic survine fr invazia ganglionar. Ratele de
supravieuire general n sarcoamele ORL se apropie de 60%.
Tratamentul depinde de stadiu, vrsta pacientului, tipul tumoral, sediul neoplaziei.
Rezecia n bloc a tumorii, cu margini largi n esutul sntos, reprezint dezideratul
principal (adesea imposibil datorit proximitii structurilor vitale).
RT postoperatorie i/sau brahiterapia adjuvant pot ameliora controlul local, chiar i
n sarcoamele agresive. Indicaiile majore sunt sarcoamele high-grade sau cu margini
pozitive, tumorile mai mari de 5 cm i boala recidivat.
Sarcoamele de pri moi i osteosarcoamele ar putea beneficia de chimio-radioterapia
adjuvant sau neoadjuvant [3,9,14].

MELANOAME
Melanoamele mucoaselor reprezint mai puin de 1,5% dintre toate melanoamele; circa
50% dintre acestea survin la nivelul capului i gtului (sfera ORL). Sediul cel mai
frecvent afectat este palatul moale.
Vrsta de debut este 60-70 ani. Circa 1/3 din aceste tumori sunt amelanotice.
Melanoamele mucoase ORL pot fi multiple, pot prezenta leziuni satelite sau invazie
angio-limfatic i pot metastaza, manifestnd un comportament mai agresiv dect restul
melanoamelor; adenopatiile latero-cervicale pot fi observate la 50% din pacieni.
Rezecia chirurgical rmne baza tratamentului pentru melanoamele ORL localizate
sau avansate loco-regional.
Limfadenectomia profilactic nu este recomandat!
RT poate fi utilizat n adjuvan (margini de rezecie pozitive) sau ca metod
paliativ (recidiv local sau nerezecabilitate). RT adjuvant nu a demonstrat un rol
n ameliorarea supravieuirii.
Nu se recomand iradierea profilactic ganglionar!
Chimioterapia i imunoterapia paliativ sau adjuvant au fost studiate, dar efectul
acestor terapii asupra supravieuirii nu a fost definit. Supravieuirea general la 5 ani
este n medie de 17% (0-48%) [14].

128
Alte cancere ale sferei ORL
CANCERE CU PUNCT DE PLECARE NEPRECIZAT
Carcinoamele cu punct de plecare neprecizat reprezint 9% din cancerele ORL.
O adenopatie ganglionar latero-cervical superioar (jugular) cu histologie de
carcinom (cu excepia ganglionilor supraclaviculari) indic o localizare posibil a
tumorii primare la nivelul sferei ORL. O adenopatie supraclavicular semnific de
obicei diseminarea de la un cancer infraclavicular (toracic sau abdominal).
Metastazele cu punct de plecare neprecizat considerate de origine ORL sunt tratate
prin disecie chirurgical i radioterapie.
Regimurile de chimioterapie cu cisplatin determin rezultate superioare.
Abordul terapeutic al metastazelor ganglionare latero-cervicale este prezentat pe larg n
capitolul dedicat metastazelor cu punct de plecare neprecizat.
Prognosticul este aproximativ echivalent cu cel al tumorilor primare cu acelai status N.
Supravieuirea la 5 ani variaz de la 30% la 50% la pacienii tratai definitiv [3,4].

Bibliografie
1. Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
2. Pivot X, Kataja VV, Jelic S. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i62-i64.
3. Mendenhall WM, Riggs CE, Cassisi JN. Treatment of head and neck cancers. n: DeVita VT Jr, Hellman
S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:662-732.
4. Schantz SP, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, nasopharynx,
oral cavity, and oropharynx. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and
practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:797-861.
5. Andrew JR, Glisson BS, Horowitz EM, et al. Head and neck tumors. n: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology, 2004:39-86.
6. Miron L. Cancerele capului i gtului. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Egal,
2001:89-178.
7. Molinari R, Demicheli A, Banti A. Neoplasie del distretto cervico-faciale. n: Bonadonna G. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:799-855.
8. Daly-Schweitzer N. Cancers des noises aerodigestives superieurs. n: Daly-Schweitzer N, ed.
Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:215-247.
9. Cohen EEW, Stenson KM, Milano M, et al. Head and neck cancer. n: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006: 444-528.
10. American Joint Committee on Cancer. Head and neck cancers. n: AJCC cancer staging manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:27-98.
11. Wang CC. Radiation therapy for head and neck neoplasms. 3rd ed. New York: Wiley-Liss, 1997:346-354.
12. Adelstein DJ, Tan EH, Lavertu P. An Intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and
two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and
neck cancer. J Clin Oncol 2003,21:92-98.
13. OSullivan B, Irish G, Siu L, et al. Head and neck cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York, Wiley-Liss, 1999:341-358.
14. Conley BA, Forastiere AA, Gius D, et al. Head and neck. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:3-31.
15. Al-Sarraf M. Treatment of locally advanced head and neck cancer: historical and critical review. Cancer
Control 2002;9(5):387-399.
16. Browman GP, Hodson DI, Makenzie RJ, et al. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy
regimen for squamous cell head and neck cancer; a systemic review of the published literature with
subgroup analysis. Head Neck 2001;23:579-589.
17. Vermorken JB. Chemotherapy in head and neck cancer: state of the art. Cancer Future 2004;3:12-18.
18. Bourtthis J, Guigay J, Ternan S, et al. Chemo-radiotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol
2006;17(suppl.10):x39-x41.
19. Hitt R. Induction chemotherapy in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x42-x44.
20. Licitra L, Vermorken JB. Is there still a role for neoadjuvant chemotherapy in head and neck cancer? Ann
Oncol 2004;15:7-11.
129
CANCERELE CAPULUI I GTULUI
21. Licitra L, Locati LD, Bossi P. Head and neck cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv 267-iv 273.
22. Manam R, Al-Sarraf M. Head and neck cancer. n: Giaccone G, Schilsky R, Sondel P, eds. Cancer
chemotherapy and biological response modifiers. Annual 20. Amsterdam: Elsevier Science;2002:1-16.
23. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and
neck squamous carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 2000;355:949-955.
24. DeConti RC. Carcinomas of the head and neck. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:197-230.
25. Quan H, Hershock D, Sewell D, Weber S. Cancer of the head and neck. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1497-1583.
26. Licitra L, Locati L, Bossi P. Biological agents in head and neck cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x45-x48.
27. Cohen EW. Targeted therapies in squamous cell carcinoma of the head and neck. n: American Society of
Clinical Oncology 28th Annual Meeting Educational Book, New Orleans, 2004:319-324.
28. American Joint Committee on Cancer. Lip and oral cavity. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:23-32.
29. Harrison LB, Sessions RB, Hong WK, eds. Head and neck cancer: a multidisciplinary approach.
Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999:122-146.
30. Yorozu A, Sykes AJ, Slevin NJ. Carcinoma of the hard palate treated with radiotherapy: a retrospective
review of 31 cases. Oral Oncol 2001; 37(6):493-7.
31. National Cancer Institute. Oral cavity cancer - NCI (PDQ

): Treatment. Health Professional Version


2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
32. Million RR, Cassisi NJ. General principles for treatment of cancers in the head and neck: selection of
treatment for the primary site and for the neck. n: Million RR, Cassisi NJ, eds. Management of head and
neck cancer: a multidisciplinary approach. 1st ed. Philadelphia: JB Lippincott Company, 1984:43.
33. Munro AJ. Chemotherapy for head and neck cancer. n: Souhami RL, Tannock I, Hohenberger P, eds.
Oxford textbook of oncology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2002:1345
34. Parker RG, Rice DH, Casciato DA. Head and neck cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:143-168.
35. Thawley SE, Panje WR, Batsakis JG, et al. Comprehensive management of head and neck tumors. 2nd
ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999.
36. Weber AL, Romo L, Hashmi S. Malignant tumors of the oral cavity and oropharynx: clinical, pathologic,
and radiologic evaluation. Neuroimaging Clin N Am 2003;13(3):443-464.
37. American Joint Committee on Cancer. Pharynx (including base of tongue, soft palate and uvula). n:
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:31-46.
38. Laramore GE. Radiation therapy of head and neck cancer. Berlin: Springer-Verlag, 1989.
39. National Cancer Institute. Hypopharynx cancer - NCI (PDQ

): Treatment. Health Professional Version


2006. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
40. Fandi A, Bachouchi M, Azil N et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiated
carcinoma of nasopharyngeal type. J Clin Oncol 2000;18:1324-1330.
41. Spano JP, Busson P, Atlan D, et al. Nasopharyngeal carcinomas: an update. Eur J Cancer 2003;39:2121-
2135.
42. Guigai J, Teman S, Bourhis J, et al. Nasopharyngeal carcinoma and therapeutic management: the place of
chemotherapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x304-x307.
43. Cobzeanu MD. Cancerul de laringe. Iai: Editura Ars Longa, 1999.
44. American Joint Committee on Cancer. Larynx. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:47-57.
45. Institutul Oncologic I.Chiricu Cluj Napoca. Cancerele ORL. n: Colecia enciclopedic oncologic.
Cluj Napoca, 1979;4:13-318.
46. Spaulding CA, Krochak RJ, Hahn SS, et al. Radiotherapeutic management of cancer of the supraglottis.
Cancer 1986;57(7):1292-1298.
47. MacKenzie RG, Franssen E, Balogh JM, et al. Comparing treatment outcomes of radiotherapy and
surgery in locally advanced carcinoma of the larynx: a comparison limited to patients eligible for surgery.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(1):65-71.
48. Kiess MS, Lewin JS, Laccourrye O, Myers JN. Preservation of the larynx: what are the current standards
of care? n: American Society of Clinical Oncology 29th Annual Meeting Educational Book. New
Orleans, 2004:331-338.
49. Mendenhall WM, Parsons JT, Mancuso AA, et al. Head and neck: management of the neck. n: Perez CA,
Brady L, eds. Principles and practice of radiation oncology. 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott
Company, 2004:790.
130
Alte cancere ale sferei ORL
50. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
51. Pfister DG, Laurie SA, Weinstein GS, et al. ASCO Clinical Practice Guideline for the use of larynx
preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006;24:3693-3704.
52. Urba S, Wolf G, Eisbruch A, et al. Single cycle chemotherapy selects patients with advanced laryngeal
cancer for combined chemoradiation: a new treatment paradigm. J Clin Oncol 2006;26:593-598.
53. Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, et al. Combined postoperative radiotherapy and weekly
cisplatin infusion for locally advanced head and neck carcinoma: final report of a randomized trial. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004.
54. Hinerman RW, Amdur RJ, Mendenhall WM, et al. Hypopharyngeal carcinoma. Curr Treat Options
Oncol 2002;3(1):41-49.
55. Godballe C, Jrgensen K, Hansen O, et al. Hypopharyngeal cancer: results of treatment based on
radiation therapy and salvage surgery. Laryngoscope 2002;112(5):834-838.
56. Johansen LV, Grau C, Overgaard J. Hypopharyngeal squamous cell carcinoma: treatment results in 138
consecutively admitted patients. Acta Oncol 2000;39(4):529-536.
57. Brandwein MS, Ferlito A, Bradley PJ, et al. Diagnosis and classification of salivary neoplasms:
pathologic challenges and relevance to clinical outcomes. Acta Otolaryngol 2002;122(7):758-764.
58. Seifert G, Sobin LH. Histological typing of salivary gland tumors. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag 1991.
59. Guzzo M, Andreola S, Sirizzotti G, et al. Mucoepidermoid carcinoma of the salivary glands: clinico-
pathologic review of 108 patients treated at the National Cancer Institute of Milan. Ann Surg Oncol 2002;
9(7):688-695.
60. Speight PM, Barrett AW. Salivary gland tumors. Oral Dis 2002;8(5):229-240.
61. Seifert G, Donath K. Hybrid tumors of salivary glands. Definition and classification of five rare cases.
Eur J Cancer B Oral Oncol 1996;32B(4):251-259.
62. Guzzo M, Di Palma S, Grandi C, et al. Salivary duct carcinoma: clinical characteristics and treatment
strategies. Head Neck 1997;19(2):126-133.
63. Auclair PL, Ellis GL, Gnepp DR, et al. Salivary gland neoplasms: general considerations. n: Ellis GL,
Auclair PL, Gnepp DR, eds. Surgical pathology of the salivary glands. Philadelphia: WB Saunders,
1991:135-164.
64. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, Koralewski P, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter pase II study to
evaluate efficacy an toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic
squamous cell carcinoma of head and neck whofailed to respond to platimum-based therapy. J Clin Oncol
2007;25(16):2171-2177.
65. Pinto HA. Carcinoma of the head and neck. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.7th ed.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:213-235.
66. Pivot X, Villanueva C. Squamous cell carcinoma of the head and neck: ESMO Minimum clinical
recommendation for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii65-ii66.
67. Chaan ATC, Hui EP, Leunig SF. Nasofaryngeal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl 2):ii67-ii68.

131
CANCERELE TORACICE


V. CANCERELE TORACICE

Lucian Miron


Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezint cea mai important neoplazie uman n
termenii incidenei i mortalitii. Incidena CBP n Uniunea European este de
52,5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48,7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri
noi i 347.000 decese n 2000). La sexul masculin incidena este de 82,5/100.000
brbai/an, i mortalitatea de 77,0/100.000 brbai/an, iar la sexul feminin de
23,9/100.000 femei/an, i respectiv 22,3 cazuri/100.000 femei/an [1].
Aproximativ 90% din mortalitatea produs de CBP la brbai i 80% la femei, este
atribuit fumatului. n Europa, ratele de mortalitate sunt n cretere accentuat la sexul
feminin, datorit numrului din ce n ce mai mare de femei fumtoare. Supravieuirea la
5 ani a crescut modest n ultimii 25 ani, rmnnd de aproximativ 14% [2,3].
n Romnia, n aceeai perioad, CBP nregistreaz o mortalitate de 59,29/100.000
locuitori/an la brbai i respectiv 12,4/100.000 locuitori/an la femei. n cadrul
mortalitii specifice prin cancer, CBP ocup locul I la brbai i locul III la femei.
CBP prezint dou tipuri majore clinice, histologice i terapeutice: cancerele bron-
ho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell, CBPNM) i cancerele bronho-pulmo-
nare microcelulare (small cell, cu celule mici, n bob de ovz, CBPCM) [4].
HISTOLOGIE
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular (CBPNM, 80-85% dintre carcinoamele
pulmonare) reprezint un ansamblu heterogen format din cel puin 3 tipuri histologice
distincte, incluznd carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul i carcinomul
cu celule mari (nedifereniat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate mpreun
deoarece prezint aspecte biologice, clinice i terapeutice similare.

TABEL 5-1. Clasificarea OMS a cancerelor non-microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)
epidermoid
cu celule fusiforme
II. Adenocarcinom (15%)
acinar
papilar
mucinos
bronhiolo-alveolar
III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)
cu celule mari
cu celule mici
cu celule clare
IV. Adenoscuamos

132
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
DIAGNOSTIC
Examen clinic
O minoritate de pacieni se prezint cu leziune pulmonar asimptomatic.
Semnele clinice i simptomele CBP pot fi mprite n 4 categorii, n funcie de origine:
creterea tumoral local: tuse, sput, hemoptizie, dispnee, stridor, wheezing,
pneumonit cu febr i tuse productiv etc.;
extensia regional: disfonie, obstrucie traheal, disfagie, dispnee, parez de nerv
frenic, pleurezie, pericardit, sindrom de compresiune de ven cav superioar etc.;
diseminarea metastatic: dureri osoase/ fracturi patologice, hepatomegalie, icter,
deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.;
sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie, ginecomastie,
dermatomiozit, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton-Lambert etc [6,7].
Investigaii de stadializare i apreciere a factorilor de risc:
radiografie toracic;
examen CT toracic i abdominal superior;
examen neurologic i examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
doar n cazuri simptomatice;
scintigrama osoas
n prezena durerilor osoase i/sau creterii fosfatazei alcaline/ calciului seric;
bronhoscopie (evaluare endoscopic a extensiei tumorale, prelevare de aspirat pentru
citologie, biopsie endobronic);
examen anatomo-patologic al aspiratului bronic i/sau al fragmentului bioptic;
mediastinoscopie cu biopsie ganglionar:
pacieni operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm n diametrul cel mai mic (examen CT);
biopsia endobronic este negativ sau nu s-a putut efectua;
biopsie pleural/ citologie din lichidul pleural
n cazul pleureziilor asociate unor opaciti pulmonare;
biopsie (ghidat CT) pentru a exclude boala metastatic la pacieni operabili cu
leziuni izolate evideniate imagistic la nivel suprarenalian sau hepatic;
statusul funcional respirator
pentru pacienii cu indicaie chirurgical;
determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabil (sunt nespecifici i
nu au valoare diagnostic i n urmrire) [8].
STADIALIZARE
Pacienii cu CBPNM trebuie stadializai conform sistemului TNM (ediia a 6-a) adoptat
de AJCC/UICC n 2002 [8].

TABEL 5-2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho-pulmonare

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat; sau
tumor dovedit prin prezena celulelor maligne n sput sau lavaj bronic, dar care nu
poate fi vizualizat prin imagistic sau bronhoscopie
To fr evidena tumorii primare
133
CANCERELE TORACICE
Tis carcinom in situ
T1 tumor 3 cm, nconjurat de parenchim pulmonar sau pleur visceral i fr invazie
(demonstrat bronhoscopic), proximal de bronhia lobar (ex. nu n bronhia principal)*
T2 tumor cu oricare dintre urmtoarele caracteristici:
- are > 3 cm n cea mai mare dimensiune
- invadeaz bronhia principal, la 2 cm de carin
- invadeaz pleura visceral
- este asociat cu atelectazie/ pneumonit obstructiv, care se extinde pn n regiunea
hilar, dar nu cuprinde ntregul plmn
T3 tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: peretele toracic
(inclusiv tumora de sulcus superior), diafragmul, pleura mediastinal, pericardul parietal;
sau tumor n bronhia principal la < 2 cm de carin, dar fr invazia acesteia;
sau atelectazie/ pneumonit obstructiv a ntregului plmn
T4 tumor de orice dimensiuni care invadeaz direct oricare din urmtoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separai n acelai lob pulmonar;
sau tumora cu pleurezie malign**
* O tumor superficial de orice dimensiuni cu componenta invaziv limitat la peretele bronic, care se poate
extinde proximal pn la bronhia principal, este de asemenea clasificat ca T1.
** Majoritatea pleureziilor maligne asociate cu CBP sunt datorate tumorii. Totui, multiple examinri citopatologice
ale lichidului pleural sunt uneori negative pentru neoplazie; n aceste cazuri, lichidul nu este hemoragic i nu este
exsudat. Cnd aceste elemente paraclinice i raionamentul clinic contribuie la concluzia c pleurezia nu este
datorat tumorii, aceasta trebuie exclus ca element de stadializare i pacientul trebuie ncadrat ca T1, T2 sau T3.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
No fr metastaze n ganglionii limfatici regionali
N1 metastaze n ganglionii peribronici ipsilaterali i/sau hilari ipsilaterali i ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie direct a tumorii primare
N2 metastaze n ganglionii mediastinali ipsilaterali i/sau subcarinali
N3 metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

M (metastazele la distan)
Mx Metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo Metastaze la distan absente
M1 Metastaze la distan prezente
Not: M1 include nodulii tumorali separai ntr-un alt lob (ipsilateral sau controlateral).

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo Examinarea histologic dup limfadenectomie va include 6 ganglioni hilari i mediastinali

Gruparea pe stadii
Cancer ocult Tx No Mo
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T1 N1 Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T3 N1 Mo
T1-3 N2 Mo
Stadiul IIIB Orice T N3 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

134
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
n 2007, The International Association for Study of Lung Cancer (IASLC) a lansat
proiectul de revizuire a stadializrii TNM, pe baza datelor valide ale studiului a mai
mult de 100.000 pacieni [40]. Autorii propun trei recomandri importante care s fie
luate n consideraie pentru noua stadializare TNM, ediia a VI-a:
- reclasificarea diseminrii pleurale (pleurezie malign / noduli pleurali) din T4 n M1a;
- subclasificarea M1 prin adugarea i a nodulilor n plmnul controlateral ca M1a;
- subclasificarea M1 n metastaze la nivel pleural (M1a) i n afara plmnului (M1b).
PROGNOSTIC
Factorii de prognostic favorabil n stadiile iniiale (I, II i III rezecabile:)
mrimea tumorii;
prezena sau absena metastazelor n ganglionii regionali;
vrsta > 60 ani;
sexul masculin;
posibilitatea practicrii unei rezecii radicale (pneumectomie, lobectomie,
segmentectomie).
Factorii de prognostic nefavorabil n stadiile avansate (III nerezecabile i IV):
statusul de performan depreciat;
pierderea ponderal > 10% n 6 luni naintea diagnosticului;
prezena simptomelor sistemice;
valorile crescute ale LDH seric i sczute ale hemoglobinei;
sexul masculin;
histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, fa de carcinoamele
epidermoide sau bronhiolo-alveolare [2,3].
Factorii corelai cu un prognostic nefavorabil n general:
prezena simptomelor pulmonare;
dimensiunile tumorii > 3 cm;
histologia non-epidermoid;
metastazele multiple ganglionare;
invazia vascular;
numrul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
n majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obinut numai printr-o rezecie
chirurgical complet, dar aceasta este posibil numai n 15-20% din cazuri.
Stadiile localizate (I, II i IIIA) sunt considerate ca operabile i trebuie tratate cu
chirurgie n prim intenie. Procedura chirurgical standard este lobectomia sau
bilobectomia (rezultate echivalente cu pneumectomia; rezecia segmentar prezint
un risc substanial de recidiv local).
135
CANCERELE TORACICE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) toracic, considerat ca tratament standard pentru CBP local
avansate inoperabile determin un impact limitat asupra supravieuirii, i obine
remisiuni pe termen lung n numai 10% din cazuri [2].
RT postoperatorie amelioreaz supravieuirea la pacienii n stadiile II i III de
CBPNM supui chirurgiei radicale, cu N2 rezecate, dar prezint efect detrimental la
pacienii cu boal No i N1 rezecat. RT poate fi benefic la pacienii cu N2 i
detrimental la pacienii cu status N1 i cnd se asociaz cu chimioterapia.
Rezultatele obinute de RT singur n formele local avansate sunt nesatisfctoare:
supravieuire medie 9-13 luni, supravieuire la 2 ani 15-20% i la 5 ani 3-5% [7].
Asocierea concomitent a chimioterapiei (CHT) la RT crete supravieuirea n
formele local avansate de CBP [11,12].
Dou studii randomizate au demonstrat c chirurgia nu amelioreaz supravieuirea n
comparaie cu chimio-radioterapia (CHT-RT) secvenial sau concomitent definitiv la
pacienii cu CBPNM n stadiul III.
O meta-analiz concluzioneaz c administrarea concomitent a CHT-RT amelioreaz
supravieuirea, dar cu preul unei toxiciti importante (esofagita acut); n ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT-RT concomitent nu este o strategie mai costisitoare.
La pacienii n stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de toxicitate la CHT-RT
concomitent, se va utiliza secvenial CHT urmat de RT accelerat (poate obine
rezultate favorabile).
RT de tip involved field reprezint standardul actual la pacienii cu CBPNM n stadiul
III (inciden sczut a pneumonitei, ameliorarea supravieuirii). Dei dozele mai
mari de RT sunt fezabile la pacienii n stadiul III selectai, nu exist dovezi pentru a
susine utilizarea de rutin a dozelor mai mari de 64-66 Gy n CHT-RT concomitent.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia a devenit n ultima decad un tratament-cheie al CBPNM avansate.
Chimioterapia primar
Chimioterapia (CHT) bazat pe cisplatin poate conduce la prelungirea supravieuirii,
controlul simptomelor i o calitate a vieii superioar comparativ cu tratamentul
simptomatic (best supportive care) la pacienii cu boal avansat; dei ameliorarea
supravieuirii este semnificativ statistic, acest avantaj este mic i este limitat numai la
pacienii cu stare general bun (IK >70%, ECOG PS 0-2).
Cisplatin prezint un discret avantaj fa de carboplatin n termenii supravieuirii i
ratelor de rspuns, fr o cretere a incidenei efectelor toxice severe [15,35].
Asocierile citostatice cu cisplatin determin rezultate mai bune dect monoterapia n
termenii ratelor de rspuns (RR), timpului pn la progresie (TTP) i supravieuirii
generale [13]:
risc de deces redus cu 26% n stadiile IIIB i IV;
supravieuire median crescut cu 6-9 luni n stadiul IV (supravieuire la 1 an 20-30%).
Datele disponibile actual indic faptul c sunt necesare maximum 3-6 cicluri de CHT
pentru a obine supravieuirea optimal, cu o toxicitate minim.
Chimioterapia de meninere este nc n curs de studiu.
Noile asocieri citostatice (cu gemcitabin, taxani i vinorelbin) sunt mai bine
tolerate, determin RR i supravieuire cel puin similare sau mai bune n CBPNM
avansate dect monoterapia/ asociaiile de cisplatin cu citostatice de generaia I.
136
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
Dubletele de sruri de platin cu citostatice de generaia III sunt regimurile de
referin actuale, cel puin la pacienii cu status bun de performan selectai, att n
stadiile avansate ct i n cele precoce [14,22].
ntr-un studiu pe 1.725 pacieni (Scagliotti G, 2007), asociaia pemetrexed i cisplatin
n linia I de tratament a pacienilor cu CBPNM local avansat/metastatic a demonstrat
supravieuire general, rate de supravieuire fr progresie i de rspuns similare cu
asociaia gemcitabin i cisplatin (GC), ns cu tolerabilitate mai bun i administrare
mai convenabil [38] .

TABEL 5-3. Citostatice active n CBPNM [9]

Citostatic Categoria
Vinorelbin Gemcitabin
Docetaxel Paclitaxel
Pemetrexed
Generaia III
Cisplatin Carboplatin
Etoposid Ifosfamid
Vinblastin Vindesin
Mitomicin C

Generaiile I i II (clasice)

Nici una dintre asocierile cu derivai de platin i noii ageni nu pare semnificativ
superioar celorlalte n studiile mari randomizate.
Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin (ex. docetaxel-gemcitabin [DG],
paclitaxel-gemcitabin [GP], paclitaxel-carboplatin [PC]) au confirmat rezultate
echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleran mai bun, reprezentnd o alternativ
viabil la pacienii care prezint contraindicaii pentru administrarea de cisplatin [16].
Un singur studiu mare de faz III (TAX 326), din cele 4 ntreprinse pn n prezent, a
demonstrat un beneficiu n termenii supravieuirii, ratei de rspuns i calitii vieii pentru
regimul docetaxel-cisplatin fa de vinorelbin-cisplatin n linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
Monoterapia cu docetaxel reprezint o opiune adecvat la pacienii vrstnici, fragili sau la
cei cu status de performan nefavorabil [36].
Asocierile de trei citostatice (triplete) nu confer un beneficiu de supravieuire fa de
dubletele cu derivai de platin i sunt mai toxice.
Costul ridicat al noilor combinaii impune o evaluare critic a utilizrii acestora.

Terapia standard actual a CBPNM avansate trebuie s fie o asociere de 2 citostatice, iar
selecia acestora trebuie s fie bazat pe toxicitate, cost, disponibilitate i experien.

Pacienii vrstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu i cei cu status de
performan nefavorabil (ECOG PS >1). Acetia pot fi candidai pentru monoterapie
cu citostatice de generaia III sau posibil cu noii ageni intii (ex. erlotinib),
inhibitorii de tirozinkinaz EGFR fiind la fel de activi ca i CHT la pacienii cu
vrste >70 de ani.
Supravieuirea reprezint un parametru de msur mai adecvat a eficacitii
tratamentului dect rspunsurile obiective.
137
CANCERELE TORACICE
Factorii prognostici corelai favorabil cu rspunsul la CHT i supravieuirea sunt:
ECOG PS 0-1, volumul tumoral redus, sexul feminin, vrsta > 70 ani, terapia cu
cisplatin. Vrsta nu este un factor prognostic pentru supravieuire! [17,18,19].
Chimioterapia adjuvant
Tratamentul primar al stadiilor II i stadiul IIIA (cN0-1) este rezecia chirurgical.
Totui, chiar dup o rezecie complet, ratele de vindecare sunt dezamgitoare, fcnd
necesar CHT i RT adjuvant.
Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) n formele rezecabile de CBPNM, n
termenii supravieuirii generale i supravieuirii fr boal, sunt clar dovedite, i sunt
independente de ali factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supravieuire
general de la 5% la 15% la 5 ani, i CHT adjuvant este recomandat actual la pacienii
cu ECOG PS bun cu CBPNM n stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu i n stadiul I).
Asocierea cisplatin (DT 400 mg/m) i vinorelbin pare cea mai activ n adjuvan.
Chimioterapia de ntreinere (meninere) nu confer un avantaj de supravieuire.


TABEL 5-4. Protocoale de chimioterapie recomandate n CBPNM [8]

Linia I de tratament

PG / CG
Cisplatin 100 mg/m I.V. ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8,(15)
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 30-54%, supravieuire median 8-14 luni

VLB + C-DDP
Cisplatin 80-120 mg/m I.V. ziua 1
Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 10) zilele 1,(8),(15)
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR i supravieuire crescute (35-51% vs. 14%, 9,3 luni vs. 7,2 luni) fa de vinorelbina singur

PV
Cisplatin 120 mg/m I.V. ziua 1
Vinblastin 6 mg/m I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 20-25%, supravieuire median 6,5 luni

PC
Paclitaxel 225 mg/m I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5-7 I.V. (perfuzie 30) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 27-63%, supravieuire median 9-13 luni

PP
Paclitaxel 135 mg/m I.V. (perfuzie 24h) ziua 1
Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 27-52%, supravieuire median 9,6-10 luni
138
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
EP
Cisplatin 60-100 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 120 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 20-30%, supravieuire median 6,5 luni

CE
Carboplatin 300 -375 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-130 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
RR 10-30%

PCis
Pemetrexed* 500 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni, 6 cicluri.

DOC + C-DDP
Docetaxel 75 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 35-51%, supravieuire median 8-13 luni

Pacieni cu indice de performan sczut
Vinorelbin monoterapie
Vinorelbin 30 mg/m I.V. (perfuzie 10) zilele 1,8
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (supravieuire median 28 luni vs. 21
sptmni, amelioreaz calitatea vieii)

Gemcitabin monoterapie
Gemcitabin 1000-1250 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,(15)
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.
Superioar fa de best suportive care n CBPNM stadiul IIIB i stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor n
70% i a statusului de performan n 44% din cazuri, reducerea numrului de zile de spitalizare, scderea
necesitii de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).

Linia a II-a de tratament
Docetaxel monoterapie
Docetaxel 75 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).
RR 15%, supravieuire median 7,5 vs. 4,6 luni, supravieuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)

Pemetrexed monoterapie
Pemetrexed* 500 mg/m
2
P.O. ziua 1
Se repet sptmnal.
Supravieuire median 8,3 luni

*Necesit suplimentare de acid folic 350-1.000 g/zi P.O. zilnic i vitamina B
12
1000 g/zi I.M. la fiecare 9
sptmni, precednd cu 1-2 sptmni debutul terapiei i continund pn la 3 sptmni dup terminarea ei.

Chimioterapia de linia a II-a
Dac boala progreseaz dup sau n cursul tratamentului de linia I, se poate oferi o a
doua linie de CHT, dar numai dac statusul de performan al pacientului rmne bun
(ECOG PS 0-2); aceasta amelioreaz boala simptomatic i crete supravieuirea la
anumii pacieni [21].

139
CANCERELE TORACICE
Puine citostatice pot fi considerate eficiente n linia a II-a [21].
Docetaxel (Taxotere

) 75 mg/m la fiecare 3 sptmni este recomandat la pacieni


cu CBPNM recidivat/progresiv (rezisten la cisplatin), cu status de performan
adecvat (ECOG PS <2).
Doza de 33,3-40 mg/m/sptmn (timp de 6 sptmni cu 2 sptmni pauz, sau timp de
3 sptmni cu 1 sptmn pauz) se poate utiliza la pacienii cu risc crescut de toxicitate
hematologic sau cu neutropenie febril dup schema la 3 sptmni.
Administrarea sptmnal de docetaxel (sau vinorelbin) n linia a II-a de tratament pentru
CBPNM este bine tolerat [7,22].
Pemetrexed (Alimta

) antifolat multitarget determin rezultate echivalente cu


docetaxel n linia a II-a de tratament a CBPNM, i cu un profil toxic mai favorabil
(toxicitate de grad III/IV mai redus: neutropenie cu durat > 5 zile, neutropenie
febril, infecii, anemie, trombocitopenie, astenie, greuri, vrsturi, diaree, tulburri
neurosenzoriale) [7,37].
Gemcitabina a demonstrat de asemenea rezultate pozitive n CBPNM tratate
prealabil (RR 6-20%, supravieuire median 3.9-7.8 luni).
Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de cretere epidermal (EGFR)
au prezentat rezultate destul de ncurajatoare, n special la femei, nefumtori, asiatici
i n adenocarcinoame.
Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 i 2 au demonstrat c asocierea terapiei
anti-EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carbo-
platin sau gemcitabin-cisplatin) nu amelioreaz supravieuirea dect la nefumtori.
Erlotinib (Tarceva

) 150 mg/zi P.O. determin RR 12%, creterea supravieuirii (6,7


luni vs. 4,7 luni) i a calitii vieii; este bine tolerat i uor de administrat (studiul
BR21) i reprezint o alternativ mai puin toxic i eficient, eventual n asociere cu
docetaxel sau pemetrexed.

TABEL 5-5. Criterii de eligibilitate pentru includerea n tratament cu erlotinib

Criterii de includere:
- documentare histopatologic a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
- nefumtori
- status de performa ECOG 0-2
- tratament prealabil de linia I sau a II-a (cel puin 1 linie cu derivai de platin)
- documentarea prin examen CT a rspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)

Criterii de excludere:
- metastaze cerebrale simptomatice
- pacieni cu progresie n timpul CHT
Nu se administreaz concomitent cu CHT sau ca tratament de ntreinere dup CHT!
- progresia bolii
- toxicitate inacceptabil

Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. n caz de progresie tumoral, tratamentul va fi ntrerupt.


Gefitinib (Iressa

) 250 mg/zi P.O. determin RR 10-20% i ameliorarea simptomelor la


43% din pacienii cu CBPNM tratai cu multiple linii de CHT, dar nu i un beneficiu de
supravieuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat i diaree [24].
140
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
Recentul studiu randomizat de faz III INTEREST (1.466 de pacieni), care a comparat gefitinib
cu docetaxel la pacienii cu CBPNM local avansat/metastatic pretratai cu derivai de platin, a
demonstrat non-inferioritatea gefitinib n supravieuirea general, i n acelai timp o toxicitate
mai redus i o calitate a vieii mai bun (scderea numrului de transfuzii de snge/trombocite).
De asemenea, n acest studiu s-a constatat c numrul de cpii genice (testul FISH) nu este
predictiv pentru rspunsul la gefitinib sau docetaxel (39).
Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II-a la pacieni simptomatici
selecionai care nu sunt candidai la CHT, sau pentru care erlotinib nu este disponibil.
ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK n curs de studiu, care determin rezultate
superioare fa de gefitinib.
Agenii antivasculari (endostatin, angiostatin, combrestatin-A4-fosfat, ZD6126) au ca
int potenial celulele endoteliale. De asemenea, ageni care vizeaz cile multiple
de control al creterii tumorale, oferind un potenial beneficiu n asociere cu CHT
(YD6474 [vandetinib], sunitinib i sorafenib) sunt n curs de studiu n CBPNM [22].
Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin

) a fost evaluat n CBPNM avansate n


asociere cu CHT (studiu ECOG n curs); rezultatele preliminarii indic rspunsuri
obiective i supravieuire median mai crescute n braul tratat cu bevacizumab vs. cel
tratat numai cu CHT [31].
Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 sptmni este recomandat actual ca tratament
de linia I la pacienii cu adenocarcinoame bronho-pulmonare avansate, cu ECOG 0-1,
care nu prezint invazie vascular, antecedente de hemoptizie, histologie de carcinom
epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburri de coagulare.
Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel-carboplatin sau gemcitabin-
cisplatin) amelioreaz supravieuirea fa de CHT singur i tinde s devin un nou
standard terapeutic n CBPNM de tip epidermoid.

Scopul tratamentului n stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calitii
vieii i paliaia simptomelor; n acest scop se vor recomanda i alte mijloace de
tratament paliativ potenial benefice, cum ar fi radioterapia i chirurgia [29].
Tratamentul simptomatic
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie s in seama de pstrarea calitii vieii
la nivelul maxim posibil.
Pacienii cu status de performan depreciat (IK < 70%), cu pierdere ponderal i
comorbiditi asociate la momentul diagnosticului prezint un prognostic nefavorabil,
cu o speran de via de 5 pn la 7 luni, ce nu poate fi prelungit prin chimioterapie
sau radioterapie; n aceste situaii se recomand tratamentul simptomatic i/sau
antalgic (best supportive care, BSC).
Combaterea simptomelor este important n toate stadiile bolii; acestea includ
simptomele secundare terapiilor oncologice (greaa, vrsturile, astenia etc.) i cele n
relaie cu boala: durerea, dispneea (afectarea parenchimului, pleurezie), ataxia
(afectare cerebral, neuropatia periferic) i confuzia mental (efecte metabolice).
Tratamentul antiemetic este esenial la pacienii care primesc CHT i trebuie
administrat n funcie de potenialul emetogen al citostaticelor utilizate; se bazeaz n
principal pe medicaia antiserotoninergic (ondansetron, granisetron).
Anxietatea este o problem frecvent la pacienii cu cancer, fiind amplificat n cazul
CBP de senzaia de lips de aer; se vor administra anxiolitice i/sau sedative.
141
CANCERELE TORACICE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Evoluia pacienilor cu forme avansate de CBPNM netratate este predictibil, cu o
supravieuire median de 4 luni i o rat de supravieuire la 1 an de 10-15% [25].

TABEL 5-6. Recomandrile NCCN de tratament n CBPNM
































STADIUL IIIA
Boala nerezecabil
RT CHT
RT singur (cazuri selecionate)
Boala rezecabil
Chirurgie RT/ CHT
Chirurgie singur (cazuri selecionate)
Trialuri clinice
iTratament multimodal

STADIUL IIIB
Boala nerezecabil
CHT + RT
RT (pacieni cu IK redus)
CHT (pacieni cu pleurezie malign)
Boala rezecabil
CHT + RT rezecie chirurgical extins
Trialuri clinice
iDiferite tipuri de fracionare a RT
iRadiosensibilizatori
iAnticorpi monoclonali
iTratament multimodal
STADIUL IV
RT paliativ
CHT pe baz de sruri de platin
Chirurgie CHT RT (tumori rezecabile, MTS cerebral unic)
Terapie laser endobronic brahiterapie (leziuni obstructive)
Trialuri clinice
iNoi regimuri de CHT
STADIUL I
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT adjuvant dup chirurgie
iChemoprevenie n adjuvan
iTerapie fotodinamic endoscopic
STADIUL II
Chirurgie ( RT adjuvant)
RT cu intenie curativ (pacieni inoperabili)
Trialuri clinice
iCHT neoadjuvant nainte de chirurgie
iCHT adjuvant alte terapii dup chirurgie
iRT adjuvant dup chirurgie
Stadiile I i II
Chirurgia rmne tratamentul standard n stadiile iniiale ale CBPNM.
CHT adjuvant trebuie luat n considerare (II,A).
RT postoperatorie (adjuvant) nu se recomand (I,A) [25].
Iradierea curativ ca singur modalitate de tratament poate induce o supravieuire la
5 ani de pn la 40% la pacieni selectionai n stadiul I de boal, i trebuie luat n
considerare pentru pacienii inoperabili pe criterii medicale, aflai n stadiul I-II.

142
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
Stadiul III
Stadiul IIIA rezecabil
CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
Intervenia chirurgical iniial, urmat de tratament adjuvant (CHT/RT) este o
opiune recomandabil.
CHT adjuvant a crescut semnificativ supravieuirea fa de chirurgia singur.
RT postoperatorie (pentru pacienii pN2) previne apariia recidivei locale, dar fr
impact evident asupra supravieuirii [26].
Stadiul IIIA nerezecabil i stadiul IIIB fr pleurezie
CHT pe baz de derivai de platin i RT toracic (DT 60-65 Gy) reprezint
standardul actual (I,A).
CHT neoadjuvant urmat de iradiere a crescut supravieuirea fa de RT singur.
CHT concomitent cu RT este mai eficient dect tratamentul secvenial, dar cu
preul unei toxiciti mai mari, de aceea se va administra pacienilor selectionai.
CHT sau CHT-RT (DT 30-40 Gy) preoperatorie, urmat de intervenie chirurgical
pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la pacieni selecionai.
Stadiul IIIB cu pleurezie
CHT similar cu cea recomandat n stadiile IV.
Pleurodez chimic, n cazuri selecionate.
Stadiul IV
Tratamentul de linia I
Monoterapia cu vinorelbin, gemcitabin, taxani este recomandat pentru pacienii
vrstnici i/sau cu status de performan ECOG 2 [24].
Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienilor cu status de performan
ECOG > 2.
RT cu intenie paliativ poate fi recomandat pentru anumite localizri metastatice
(III,C).

Recomandare ESMO 2005/2007:
Combinaiile srurilor de platin (cisplatin/carboplatin) cu citostatice de generaia a
III-a (vinorelbin, gemcitabin sau taxan) prelungesc supravieuirea, amelioreaz
calitatea vieii i controleaz simptomele bolii la pacienii cu status de performan
ECOG 0-1 (I,A), fiind superioare protocoalelor clasice [1,27,28].
Tratamentul de linia a II-a
Gefitinib vs. placebo ca tratament de ntreinere dup chimio-radioterapie (SWOG
0023) determin un efect detrimental asupra supravieurii (23 vs. 35 luni).

Recomandare ESMO 2005/2007: Tratamentul sistemic de linia a II-a (docetaxel,
pemetrexed, erlotinib) amelioreaz simptomele bolii i prelungesc supravieuirea la
categorii selecionate de pacieni. Ratele de rspuns la erlotinib sunt mai crescute la
nefumtori, femei, adenocarcinoame i pacienii din Asia [1,41].

143
CANCERELE TORACICE
The American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publicat n 1997 un ghid de
recomandri terapeutice bazat pe dovezi privind formele nerezecabile de CBPNM
(stadiile III i IV), ghid actualizat n 2004 [24]:

Stadiul III nerezecabil
CHT n asociaie cu RT definitiv este recomandat la pacieni selectai (status de
performan 0-1, posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie s fie o asociere de 2 citostatice, bazat pe sruri de platin.
Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la pacienii cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Pemetrexed, erlotinib sunt
recomandate dup eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel.
n absena datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru pacienii candidai la CHT-
RT, stabilete durata CHT (asociaii pe baz de platin) la 2 pn la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine s fie nceput imediat dup stabilirea diagnosticului de CBPNM
nerezecabil. Amnarea CHT pn la deteriorarea statusului de performan sau apariia
pierderii ponderale poate anula beneficiile de supravieuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandat la pacieni selectai; prelungete supravieuirea i este mai
adecvat la pacienii cu status bun de performan (0, 1, i posibil 2 ECOG/Zubrod).
Chimioterapia administrat n stadiul IV trebuie s fie o asociere de 2 citostatice bazat
pe sruri de platin. Asocierile fr cisplatin pot fi utilizate ca alternativ n prima linie
de tratament.
La pacienii vrstnici, sau la cei cu status de performan 2 ECOG/Zubrod, datele
actuale susin administrarea monoterapiei.
CHT de linia a I trebuie limitat la 4 cicluri la pacienii neresponsivi la tratament; nu pot
fi administrate mai mult de 6 cicluri de CHT.
Dac se opteaz pentru CHT, aceasta trebuie iniiat att timp ct pacientul prezint nc
un status bun de performan.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II-a. Gefitinib este recomandat dup
eecul att al CHT bazate pe sruri de platin ct i dup docetaxel. [23].
URMRIRE
Urmrirea post-terapeutic optim a pacienilor cu CBP utiliznd mijloace imagistice
este controversat.

Recomandri ESMO 2005/2007:
Evaluarea rspunsurilor este recomandat dup 2-3 cicluri de CHT, prin repetarea
investigaiilor imagistice iniiale.
La pacienii tratai cu intenie curativ se vor efectua anamneza i examenul fizic la
fiecare 3 luni n primii 2 ani i, ulterior, la fiecare 6 luni. Evalurile imagistice nu sunt
indicate de rutin [1,41].
144
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
Bibliografie
1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow up of non-small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28-i29.
2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:753-769.
3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Kolos, 2005:182-217.
4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398-1477.
5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin:
Springer-Verlag, 1999.
6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica.
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857-889.
7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho-pumonare. Principii i practic. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haieganu, 2003.
8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non-small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:925-982.
9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:167-181.
10. Horvat T, Dediu M, rlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000.
11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management. Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
12. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte de practic clinic i tratament. Iai:
EditDan, 2002.
13. National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer (PDQ

): Treatment. Health Professional Version


2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
14. Pass HI. Lung cancer: principle & practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology. 7th ed. New York,
Wiley-Liss Inc., 1999:385-404.
16. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului -
ghid practic. Iai: Editura ETP Tehnopres, 2003:86-94.
17. Horgan AM, Breathnach OS. Non-small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
19. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer NY, 2006:545-621.
20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non-
small-cell lung cancer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71-iv80.
21. Giaconne G. Twenty-five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81-iv83.
22. Consensus on medical treatment of non-small-cell lung cancer update 2004. Lung Cancer 2005;50:129-
137.
23. Pfister D, Johnson D, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology: Treatment of
unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-353.
24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83-9.
25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3-9.
26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101-x107.
27. Felip E, Vilar E. The expanding role of systemic treatment in non small cell lung cancer neo-adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108-x112.
28. Stahel RA. Non-small cell lung cancer: second-line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
145
CANCERELE TORACICE
29. Bdulescu F. Recomandri pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar non microcelular. In:
Bdulescu F. Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-cancer Treatment, Paris 2004:19-22.
31. Sun S, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103-144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernstine K. Non-small-cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251-271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4-S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7-S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first line
treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847-857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac
Oncol 2007;2(6):S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second-line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non-small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042-1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Biesma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonave
patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS-03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iressa) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non-small-cell lung cancer pre-treated with platinum-based chemotherapy: a randomized,
open-label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS-02: S305.
40. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686-693.
41. Besse B. Non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30-ii31.

146
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
147

Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se
distinge net din punct de vedere clinic, biologic i terapeutic fa de celelalte subtipuri
histologice de CBP [1].
EPIDEMIOLOGIE
CBPCM reprezint aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidena bolii
fiind n scdere cu 2-5% din anii 80 (de la 17.4% n 1986 la 13,8% n 1998).
HISTOPATOLOGIE
The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus n 1988 o
nou clasificare patologic a CBPCM, considernd 3 categorii diferite; aceast
clasificare patologic a fost recunoscut i de ctre OMS:
forma pur cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) peste 90% din cazuri;
forma intermediar (cu celule mici i variante de celule mari) 4-6% din cazuri;
forma combinat (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau
adenocarcinom) 1-3% din cazuri.
Subtipurile histologice de CBPCM nu prezint diferene clinice sau prognostice
importante.
Tumorile carcinoide atipice i CBPCM cu difereniere neuroendocrin prezint
caracteristici genetice i o evoluie clinic distincte de celelalte forme de CBPCM [3].
DIAGNOSTIC
Majoritatea pacienilor cu CBPCM prezint o leziune pulmonar identificabil, dei n
aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate n sedii extrapulmonare (cap i gt,
esofag, colon, col uterin i altele).
Semnele i simptomele frecvente n CBPCM sunt datorate:
tumorii primare i extensiei locale:
tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie;
pneumonit obstructiv;
adenopatie hilar;
sindromul de compresiune de ven cav superioar (SCVCS) 10% dintre pacieni;
compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul
(disfagie).
metastazelor la distan:
cefalee, tulburri de echilibru, perturbri vizuale;
icter, creteri ale enzimelor hepatice;
invazie medular cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie;
pierdere ponderal, anorexie.
sindroamelor paraneoplazice:
hiponatremie (sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA);
sindromul Cushing, datorat secreiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH);
ataxie cerebeloas, neuropatie subacut senzorial, alte sindroame neurologice;
sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].
CANCERELE TORACICE
Aproximativ 2/3 dintre pacieni prezint metastaze la distan la diagnostic. Sediile cele
mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) i mduva osoas; un
numr semnificativ de metastaze se poate observa n organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie s includ [2,10]:
anamnez detaliat i examinarea fizic complet;
radiografie toracic, examen CT toraco-abdominal (mai ales dac se va propune RT);
bronhoscopia (pentru confirmare histologic, i/sau dac examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonar);
hemoleucogram, evaluarea funciei hepatice i renale, dozarea LDH, Na
+
plasmatic.

Recomandare ESMO 2007:
Investigaiile stadiale complete sunt recomandate numai dac pacientul este candidat la
chimio-radioterapie sau recrutat ntr-un studiu clinic. n caz contrar, stadializarea va
consta numai n diferenierea boal limitat / boala extensiv.
La pacienii simptomatici sau cu anomalii identificate la examenul fizic care sugereaz
prezena metastazelor, sunt recomandate i alte explorri: sccintigrafia osoas, examenul
CT sau IRM cerebral i biopsia osoas. Odat ce unul din aceste teste este pozitiv
(detecteaz metastaze), nu este necesar efectuarea unor explorri adiionale (V,D) [32].
STADIALIZARE
Dei CBPCM prezint o tendin de metastazare rapid, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toi pacienii n momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca
boal localizat (40%) i extins (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform cruia CBPCM prezint urmtoarele forme anatomo-clinice [8]:
boala limitat (BL) extensie tumoral limitat numai la un hemitorace ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari i supraclaviculari homolaterali),
putnd fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic tolerabil:
la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienii cu CBPCM au BL;
supravieuirea median este de 16-24 luni, pacienii prezentnd un prognostic mai bun.
boala extins (BE) extensie tumoral n afara regiunii supraclaviculare, incluznd
ganglionii la distan i oricare alt metastaz: creier, os, mduv osoas etc.:
supravieuirea median este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieuirea
fr boal pe termen lung este rar.
O alt clasificare mai puin utilizat este clasificarea Marburg:
boal foarte limitat (stadiul I TNM) tumor fr afectarea unui hemitorace ntreg,
cu sau fr adenopatii homolaterale;
boal limitat (stadiul I-III TNM) afectarea unui hemitorace ntreg, cu sau fr:
adenopatii metastatice hilare homolaterale/ subclaviculare homolaterale/ mediastinale
homo-/controlaterale, pleurezie (cu sau fr citologie malign);
boal extins tip I (stadiul III-IV TNM) afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea
inimii, esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie i/sau pericardit malign,
parez de nerv recurent (disfonie) i/sau frenic (relaxare diafragmatic obiectivat
radiologic), SCVCS, adenopatie supraclavicular homo-/controlateral;
boal extins tip II (stadiul IV TNM) toi pacienii cu metastaze hematogene [9].
148
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
PROGNOSTIC
CBPCM prezint o evoluie clinic rapid, cu apariia brusc a simptomelor i
metastazelor, i deces rapid.
Cei mai importani factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieuire
prelungit sunt: stadiul limitat de boal, sexul feminin, statusul bun de performan, o
funcie bun cardio-pulmonar, hepatic i renal.
Metastazele hepatice i afectarea SNC la momentul diagnosticului confer un
prognostic nefavorabil. n general, pacienii care tolereaz dificil tratamentul agresiv
prezint o morbiditate crescut i rareori ating 2 ani de supravieuire fr boal; totui,
pacienii cu un status de performan sczut pot prezenta un beneficiu dup tratamentul
paliativ i o prelungire a supravieuirii dup tratament [11].
Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaionale (3.270 pacieni) identific
drept principale variabile cu impact prognostic n CBPCM netratai anterior stadiul
iniial al bolii (limitat vs. extins), statusul de performan i valorile LDH seric.
Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescut [12].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
O perioad ndelungat de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiie de
excludere de la intervenia chirurgical. n ultimii ani, numrul indicaiilor
chirurgicale a crescut progresiv, de la abordul formelor periferice pn la acela al
formelor local avansate cu restan tumoral dup chimioterapie.
Alegerea tipului de intervenie chirurgical se face dup criterii similare cu cele
aplicate n formele non-microcelulare.
n rare circumstane (mai puin de 10% dintre pacienii cu CBPCM), chirurgia
primar poate juca un rol n tratamentul pacienilor cu boal foarte limitat (stadii I-II
confirmate prin mediastinoscopie); n aceste situaii, la intervenia chirurgical se va
asocia CHT [14].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
CBPCM este radiosensibil; RT determin regresia tumorii primare i a adenopatiilor
n 90% din cazuri.
Iradierea i gsete indicaii la marea majoritate a pacienilor, att ca radioterapie
toracic (RTT) n formele localizate de boal (DT 50-60 Gy), ct i ca iradiere
profilactic a encefalului (IPC) [13].
n prezent, asocierea concomitent precoce a RTT n cursul chimioterapiei (CHT)
(dup 1-2 cicluri) reprezint standardul pentru majoritatea pacienilor cu CBPCM cu
boal limitat la un hemitorace [18].
n boala limitat, meta-analize recente (2.100 pacieni) au indicat c RTT cu CHT
concomitent crete cu 25% controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%,
amelioreaz supravieuirea la 3 ani cu 5,4% (14,3% vs. 8,9%) i pe cea la 5 ani cu 20% fa
de CHT singur, dar nu aduce nici un beneficiu la pacieni > 65 ani [15,23].
Rezultatele diminueaz dac RTT concomitent se amn cu > 9 sptmni.
Totui, amnarea RTT dup al II-lea ciclu de CHT este justificat la pacienii cu tumori mari
i/sau funcie pulmonar afectat, cnd un rspuns la primele dou cicluri de CHT ar
permite administrarea RTT pe un cmp mai redus [16,17,18].
149
CANCERELE TORACICE
Iradierea profilactic cranian (IPC) este indicat la pacienii cu remisiune complet
(RC) dup tratament n boala limitat de CBPCM (reduce riscul de apariie a
metastazelor cerebrale i amelioreaz supravieuirea):
Doza optim i timpul de administrare a IPC rmn incerte; mai frecvent, doza total nu
depete 30 Gy (fracii 2.5 Gy).
Efectul IPC la pacienii cu BE i la cei fr RC la chimioterapie este nc neclar [19].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorit indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la
CHT. Numeroase citostatice s-au dovedit active n CBPCM (Tabel 5 i 6).
Chimioterapia (CHT) reprezint principala modalitate terapeutic n toate stadiile de
CBPCM dar, dei adesea tumora este teoretic vindecabil prin CHT (rspuns favorabil
n 80% din cazuri), recidiva este foarte frecvent (mai puin de 10% din cazuri
supravieuiesc dup 2 ani) [2].
Un numr redus de pacieni rmn n remisiune complet la 3 ani de la debutul
tratamentului i pot fi considerai vindecai. n studiile recente, rata de vindecare este
apreciat la 3% pentru toate stadiile.

TABEL 5-7. Ageni chimioterapici activi n CBPCM

Citostatic Rate de rspuns (%) Citostatic Rate de rspuns (%)
Ifosfamid 50 Metotrexat 35
Teniposid 50 Doxorubicin 30
Etoposid 40 Hexametilmelamin 30
Carboplatin 40 Vindesin 30
Ciclofosfamid 40 Cisplatin 15
Vincristin 35 Lomustin 15
_______________________________________________________________________________

Mai multe asocieri chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fr a exista,
pn recent, diferene semnificative ntre un protocol i altul. Protocolul cel mai
frecvent utilizat este etoposid-cisplatin (EP), datorit eficienei i profilului su toxic
favorabil. Asociaia carboplatin-etoposid prezint o activitate probabil echivalent,
dar este cu certitudine mai bine tolerat (indice terapeutic mai bun).
Noi citostatice s-au impus recent n tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina,
vinorelbina i derivaii de camptotecin (irinotecan i topotecan) [16].
Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supravieuire
dect ntr-un singur studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lun, dar cu toxicitate secundar
important) [24].
Intensitatea iniial a dozei de CHT este important.
Durata optim a CHT este de 4-6 cicluri (sau nc 2 cicluri din momentul obinerii
celui mai bun rspuns tumoral). O durat mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici
un beneficiu!
n boala limitat, tratamentul de ntreinere dup terminarea chimioterapiei nu a
ameliorat supravieuirea fr progresie (vandetanib vs. placebo, n studiul de faz II
randomizat NCICCTG BR20).
150
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
TABEL 5-8. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate n CBPCM [17]

EP
Etoposid 100-120 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 75- 80 mg/m I.V. ziua 1 sau
Etoposid 100 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Cisplatin 25 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3 sptmni (4-6 cicluri).

CE
Carboplatin AUC 5-6 I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m/zi I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 60-80% (RC 10-15%), supravieuire median 10-12 luni

IP
Irinotecan 60 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.

CAV
Ciclofosfamid 1000 mg/m I.V. ziua 1
Doxorubicin 45 mg/m I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m (D
max
2 mg/ciclu) I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

CAV alternativ cu EP
Se repet cte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 sptmni.

ACE (AIE)
Ciclofosfamid 750 mg/m I.V. ziua 1 sau
Ifosfamid 2000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1-5
Doxorubicin 40-50 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m I.V. ziua 1-3
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).
RR 70-80% (RC 40%), supravieuire median 14 luni (BL) i respectiv 9 luni (BE).

CAVE
Ciclofosfamid 1000 mg/m I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Vincristin 1.5 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 60 mg/m I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

ICE
Ifosfamid 5.000 mg/m I.V. ziua 1
MESNA

40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1


Carboplatin 300- 400 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m I.V. zilele 1 -3
Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

VIP
Etoposid 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Ifosfamid 1200 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Cisplatin 20 mg/m I.V. (perfuzie 1h) zilele 1-4
Se repet la fiecare 3 sptmni.
151
CANCERELE TORACICE
Topotecan monoterapie
Topotecan 100 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1-3
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Etoposid oral (terapie paliativ sau de salvare)
Etoposid 50 mg x 2/zi P.O. zilele:1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni (3-6 cicluri, n funcie de rspuns).
RR 85% (RC 10%) la pacienii netratai; RR 47% (RC 12%) la pacienii prealabil tratai

STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala limitat
Se prefer asocierile cu cisplatin fa de cele cu carboplatin, deoarece nu exist
certitudinea eficacitii similare a celor dou sruri de platin n CBPCM-BL. Se vor
administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri n caz de rspuns). Impactul intensificrii dozei
(terapia high-dose) este incert, dei unele studii relev supravieuiri medii mai lungi.
RTT crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat tuturor pacienilor
cu boal limitat [22].
Asocierea chimio-radioterapiei se poate face n urmtoarele moduri:
concomitent (concurent) 3 din 4 studii: ameliorarea supravieuirii;
secvenial 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieuirii;
alternant (tehnica sandwich: CHTCHTRTCHTRTCHTCHTCHT)
supravieuire la 3 ani 20-30%.
Actual, rezultatele cele mai bune se obin prin asocierea concomitent precoce de CHT
(protocol EP) i RT n regim hiperfracionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Regimurile standard de chimioterapie sunt bazate fie pe etoposid-platin, fie pe
ciclofosfamid-doxorubicin i se administreaz timp de 4-6 cicluri (I,A).
Chimioterapia de meninere nu determin o ameliorare substanial a supravieuirii.
Regimul etoposid-cisplatin este unanim considerat ca standard (state-of-the-art) n boala
limitat, n special deoarece poate fi asociat cu iradierea concomitent, cu toxicitate
acceptabil (II,A).
RT toracic crete controlul local i supravieuirea i trebuie administrat la toi pacieni
cu boal limitat. Mai multe studii sugereaz c RT toracic trebuie iniiat precoce
(dup primele 1-2 cicluri ) n cursul chimioterapiei. (II-III,A).
Iradierea cranian profilactic (ICP) este indicat la pacienii cu boal limitat care
nregistreaz remisiune complet, deoarece reduce riscul de metastaze cerebrale i
amelioreaz supravieuirea (II,B). [20,32].
Rezultate scontate n boala limitat:
rate de rspuns (RR): 85-95%;
rspuns complet (RC): 50-60%;
supravieuire median (SM): 14-20 luni;
supravieuire la 2 ani: 15-40%;
supravieuire fr semne de boal (DFS): 12 luni [21].
152
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
Boala extins
Tratamentul CBPCM-BE se bazeaz aproape exclusiv pe CHT.
Opiunile terapeutice standard (rezultate aproximativ similare) sunt urmtoarele [24]:
EP/EC (etoposid-cisplatin/carboplatin);
CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin);
ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid);
ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid);
IP (cisplatin-irinotecan);
carboplatin-irinotecan RR mai bune (34% vs. 24%) i prelungire semnificativ a
supravieuirii fa de regimul EP [Hermes et al., ASCO 2007].
Alte regimuri determin rezultate similare, dar au fost mai puin studiate sau mai
puin utilizate [25]:
CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin);
CEV (ciclofosfamid, etoposid, vincristin);
etoposid monoterapie;
PET (cisplatin, etoposid, paclitaxel).
Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile s
fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale, osoase) [26].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Chimioterapia cu aceleai regimuri ca n boala limitat (BL), 4-6 cicluri, amelioreaz
supravieuirea la pacienii cu boal extensiv i reprezint cea mai eficace cale de
ameliorare a simptomelor clinice (II,A).
n Europa, asociaiile cu doxorubicin (CAV) au fost pn de curnd standard n boala
extins, dar regimul etoposid-cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la aceti
pacieni (II,A) [20].
Boala recidivat
Pacienii cu CBPCM tratai prealabil care recidiveaz prezint un prognostic particular
nefavorabil, cu supravieuiri de aproximativ 3 luni.

Recomandare ESMO 2005: Pacienii cu recidiv dup prima linie de tratament trebuie
avui n vedere pentru chimioterapia de linia a II-a (III,B) [20].

Recidiva local la pacienii fr iradiere toracic prealabil este cel mai bine tratat
prin RTT paliativ.
Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienii cu CBPCM
recidivat.
Monoterapia cu noii ageni chimioterapici n linia a II-a poate obine rspunsuri n >
30% din cazuri.
Practic, n faa recidivei de CBPCM se vor diferenia pacienii [26,27]:
refractari (fr rspuns sau cu recidiv la un interval < 3 luni de la CHT de linia I);
non-refractari (cu recidiv la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I).
La pacieni refractari, opiunile terapeutice sunt:
tratament simptomatic (best supportive care, BSC);
noi ageni, n curs de studiu sau aprobai n practica curent.
153
CANCERELE TORACICE
La pacienii non-refractari pot fi aplicate urmtoarele variante de tratament al bolii
recidivate [28,29]:
reinducie cu terapia de linia I (pacienii cu rspuns iniial la CHT bazat pe cisplatin);
etoposid P.O.;
protocolul CAV;
topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual nregistrat pretutindeni n CBPCM recidivat):
Topotecan a demonstrat ameliorarea supravieuirii vs. best supportive care, chiar i la
subgrupele de prognostic nefavorabil, cu status de performan slab i n boala
refractar. Prezint o activitate echivalent cu protocolul CAV (supravieuire median
25 sptmni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie,
astenie etc.); ambele sunt ns asociate cu toxicitate hematologic substanial.
gemcitabina I.V.:
Gemcitabina a demonstrat, att n CBPCM chimiosensibil, ct i n formele rezistente, o
activitate similar cu topotecan (boal sensibil, RR 16.7%; boal rezistent, RR 5.6%,
supravieuire median 5.6 luni), i un profil toxic mai favorabil.
noi ageni.
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005/2007:
Evaluarea rspunsului post-terapeutic este recomandat cel puin la finalul
tratamentului, prin repetarea explorrilor imagistice radiografice iniiale.
Nu exist nici o eviden c urmrirea pacienilor asimptomatici cu cancere bronho-
pulmonare small cell este necesar.
La pacienii care supravieuiesc pe termen lung monitorizarea pe durat mai lung este
justificat de riscul de apariie a celei de-a doua localizri.
O examinare specific este indicat numai cnd situaia clinic o impune [20,32].

Strategiile terapeutice din CBPCM tind s convearg cu cele din CBPNM:
asocierea chimio-radioterapie reprezint standardul n formele localizate;
n boala avansat, metastatic, asocierile de dou citostatice sunt relativ similare;
exist o asemnare remarcabil n termenii supravieuirii [30].

Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) i pstreaz caracteristica de
neoplazie de extrem interes clinic, datorit numeroaselor probleme biologice i
terapeutice pe care le suscit.
Tratamentul CBPCM tinde s se apropie de cel al formelor non-microcelulare:
n boala limitat, CHT iniial (3-4 cicluri) i RT concomitent;
n boala extins, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conine cisplatin:
CHT este rar curativ, cu excepia pacienilor cu stadii limitate de boal, ce sunt
candidai la asocierea CHT cu RT toracic; numai o minoritate dintre pacieni pot
beneficia de CHT de salvare.
Dei supravieuirea este ameliorat semnificativ prin administrarea chimioterapiei,
majoritatea pacienilor decedeaz n decurs de 1 an de la momentul diagnosticului.
Datorit acestui fapt, n CBPCM, chimioterapia este n primul rnd un tratament cu scop
paliativ.
154
Cancerul bronho-pulmonar microcelular
Bibliografie
1. Ardizzono A, Grossi F. Update on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101-104.
2. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:595-603.
3. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer.
Changing concepts and terminology. Cancer 1988;62(5):973-7.
4. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649-1744.
5. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:911-918.
6. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:105-122.
7. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. Lung Cancer 1997;17(suppl.1):S19-S21.
8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111(6):1710-17.
9. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th
ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:216-230.
10. Horvat T, Dediu M, Trlea A. Cancerul bronho-pulmonar. Bucureti: Editura Universul, 2000:377-386.
11. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer
(SCLC): the role of sex as a predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986-992.
12. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the
subcommittee for the management of lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on
Cancer Research. Br J Cancer 1990;61(4):597-604.
13. Murren JR, et al. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer -
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:810-846.
14. Miron L, Mihescu T. Cancerul bronho-pulmonar: aspecte clinice i de tratament. Iai: EditDan 2002.
15. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT,
eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996:825-838.
16. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho-pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:182-217.
17. Miron L. Cancerul bronho-pulmonar microcelular. n: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic, Iai:
Editura Egal, 2001:695-679.
18. Johnson BE. Treatment of limited-stage small cell lung cancer: recent progress and future directions.
Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1-S21.
19. Ball DL, Mathews JP. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB,
Johnson DH, eds. Lung cancer: principles and practice. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996:761-74.
20. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of small cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30-i31.
21. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:53-58.
22. Miron L. Cancerele bronho-pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid
practic. Iai: Editura ETP Tehnopress, 2003:86-94.
23. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer
1994;10(suppl.2):25-30.
24. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art. Curr Opin
Oncol 2004;16:136-140.
25. National Cancer Institute Small Cell Lung Cancer (PDQ

): Treatment. Health Professional Version


2006, available at www.cancer.gov/pdq/treatment
26. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update. Semin Oncol 2003;30:72-78.
27. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly patient. Semin Oncol 1997;24(4):484-491.
28. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109-s119
29. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440-454.
30. Spiro SG. Small cell lung cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234-259.
31. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8):764-772.
32. Felip E, et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii32-ii33.

155
CANCERELE TORACICE
Mezoteliomul pleural

Mezotelioamele, tumori primitive ale seroaselor care deriv din celulele mezoteliale de
nveli, se prezint adesea cu sediu pleural (60-70%, cea mai frecvent tumor a
pleurei), uneori peritoneal (30-35%) i mult mai rar pericardic sau la nivelul vaginalei
testiculului.
Mezotelioamele sunt mprite n 3 mari categorii [2]:
forma difuz, cu malignitate nalt i evoluie rapid (75% din cazuri);
forma localizat, solitar, cu agresivitate nalt (10% din cazuri);
forma benign, cu evoluie lent, potenial rezecabil (15% din cazuri).
EPIDEMIOLOGIE
Mezoteliomul pleural (MP) este un neoplasm agresiv care, dei rar n populaia
general, reprezint cea mai frecvent neoplazie pleural. Incidena n populaia
general este de 15 cazuri la 1 milion de brbai i de 2 cazuri la 1 milion de femei. n
Marea Britanie i Germania incidena este de 1,25 cazuri/100.000 locuitori/an i
respectiv de 1,1 cazuri/100.000 locuitori/an [2].
Vrsta medie de apariie a mezotelioamelor pleurale este 58-60 de ani.
Raportul M/F este de 3-4:1; predominana masculin se explic prin expunerea
profesional (65-94% dintre pacieni), n timp ce la femei expunerea este n special
datorat mediului domestic (6-35%) [3].
ETIOLOGIE
Expunerea ocupaional la azbest este un factor etiologic bine stabilit (70-80% din
cazuri la brbai, i mult mai rar la femei).
Virusul simian 40 (SV40) i predispoziia genetic au fost implicate n etiologia unor
MP [4].
HISTOLOGIE
Se disting dou forme macroscopice de MP:
forma solitar;
forma difuz, cu afectarea ntregii pleure viscerale i parietale.
Metastazele pe cale limfatic sau sanguin sunt descoperite la necropsii n 50-70% din
cazuri. n cazul expunerilor la azbest se observ adesea plci pleurale [1,2,3].
Diagnosticul histopatologic al MP este dificil. Se pot distinge urmtoarele forme
histologice:
epitelial sau tubulo-papilar (45-50%), cu aspecte uneori asemntoare unui
adenocarcinom metastatic;
sarcomatoas sau fibrosarcomatoas (20-25%), ce necesit diagnostic diferenial cu
hiperplazia mezotelial benign aspectul fiind de sarcom, mixofibroadenosarcom
sau fibrosarcom;
nedifereniat (10%), cu aspecte dificil de difereniat de un carcinom bronhiolo-
alveolar sau o metastaz carcinomatoas;
mixt (20%), cu aspecte ale tipului tubulo-papilar i franc sarcomatoase [6].
156
Mezoteliomul pleural
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul de MP includ:
dureri toracice (dorsale) rebele;
dispnee progresiv;
revrsat pleural de aspect hemoragic;
febr, disfagie, pierdere ponderal, caexie, astenie;
osteoartropatie hipertrofic pneumic [7].
Interesarea peretelui toracic n totalitate (cuiras) conduce la o diminuare a extensiei
peretelui toracic pn la imobilitate complet. Sindromul mediastinal (invazie difuz i
compresiunea structurilor mediastinale) apare n special n formele avansate, ca i
interesarea abdominal sau difuziunea pericardic sau la plmnul controlateral.
Investigaii paraclinice
Diagnosticul este de obicei sugerat (tumor pleural unilateral, pleurezie, eventual
context anamnestic) de investigaiile imagistice (radiografie/ examen CT toracic).
Randamentul slab al examenului citologic al lichidului pleural (pozitivitate < 3%) i
biopsiei transparietale (< 33%) fac necesare pleuroscopia (80%) sau toracotomia
exploratorie, diagnosticul histologic fiind susinut i de analizele imunohistochimice.
Sunt recomandate unele examene biochimice din lichidul pleural: nivele ale LDH >
600 UI/l i ale acidului hialuronic > 120 g/ml pot fi sugestive [7].
STADIALIZARE
Stadializarea TNM AJCC/UICC 1997 propune o clasificare a mezotelioamelor (aplicat
ns numai tumorilor pleurale), care a fost completat n 2002.

TABEL 5-9. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a mezoteliomului pleural [8]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
T1 tumor limitat la peretele homolateral i/sau pleura visceral
T1a tumora afecteaz pleura parietal homolateral (mediastinal, diafragmatic); fr afectarea
pleurei viscerale
T1b focare de invazie tumoral a pleurei viscerale
T2 tumora invadeaz una din urmtoarele structuri: pleura visceral (invazie confluent,
incluznd scizura), muchiul diafragmatic, parenchimul pulmonar homolateral
T3 tumora invadeaz una dintre urmtoarele: fascia endotoracic, grsimea mediastinal,
esutul moale parietal (invazie focal solitar), pericard (invazie non-transmural)
T4 tumora se extinde direct la urmtoarele structuri: pleura controlateral, plmnul
controlateral, peritoneul, organele intra-abdominale, esuturile cervicale.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr metastaze n ganglionii regionali (intratoracici, scalenici i supraclaviculari)
N1 metastaze ganglionare mediastinale i/sau hilare homolaterale, inclusiv extensia direct
N2 metastaze n ganglionii subcarinali i/sau mediastinali homolaterali sau mamari interni
N3 metastaze n ganglionii mediastinali controlaterali, mamari interni sau hilari i/sau
supraclaviculari homolaterali sau controlaterali, sau scalenici.

157
CANCERELE TORACICE
M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo absena metastazelor la distan
M1 prezena metastazelor la distan

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor clinice T, N i M.

Gruparea pe stadii
Stadiul IA T1a No Mo
Stadiul IB T1b No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1-2 Mo
T3 No-2 Mo
Stadiul IV T4 Orice N Mo
Orice T N3 Mo
Orice T Orice N M1
PROGNOSTIC
Mezotelioamele pleurale se prezint ca neoplazii cu evoluie n general rapid i fatal.
Evoluia MP este n strns relaie cu tipul histologic.
Prognosticul pacienilor cu MP avansat este nefavorabil, cu o supravieuire general
median < 7,6 luni (cel mai frecvent 12-15 luni de la debutul simptomatologiei, 8-10
luni de la momentul diagnosticului) i o supravieuire la 5 ani < 1% [2].
Tratamentul multimodal, iniiat ct mai precoce posibil, poate obine rezultate
superioare (10% supravieuire la 5 ani).
MP de tip epitelial (mai ales variantele bine difereniate) este asociat cu o
supravieuire de peste 2 ani de la diagnostic.
n cadrul acestui subtip, pleurezia poate regresa temporar, uneori complet, deoarece
foiele pleurale tind progresiv s se colabeze pn la simfizare datorit proliferrii
neoplazice.
Formele histologice mixte sau sarcomatoase prezint o evoluie rapid fatal.
MP metastazeaz rareori dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal avansat.
Difuziunea bolii poate avea loc n sens median (interesare mediastinal, cu
mpingerea traheei, coborrea diafragmului, afectare hepatic) sau periferic (invazia
peretelui costal, noduli subcutanai, metastaze n ganglionii bronici sau hilari [1/3
din cazuri], axilari i supraclaviculari).
Sunt considerai factori prognostici favorabili:
vrsta tnr;
statusul bun de performan;
durata simptomelor > 6 luni;
forma localizat a bolii.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Teoretic, excizia chirurgical reprezint unica posibilitate terapeutic pentru tratamentul
mezotelioamelor localizate. n realitate, 1/3 din pacienii cu forme localizate recidiveaz
dup intervenia chirurgical. Din acest motiv, strategia terapeutic const din asocierea
chirurgiei cu radio- i chimioterapia.
158
Mezoteliomul pleural
n forma difuz, opiunile terapeutice sunt reduse i n prezent nu exist o strategie
terapeutic bine precizat. Diversele modaliti terapeutice utilizate (chirurgia,
radioterapia, izoterapia endocavitar, chimioterapia) nu par s modifice evoluia
natural a bolii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul agresiv al MP presupune frecvent un abord pluridisciplinar.
Se utilizeaz o varietate de proceduri chirurgicale, iar indicaia acestora depinde de
extensia bolii, performana i statusul funcional al pacientului i experiena echipei
medicale [2].
Pleurectomia radical, fr rezecia diafragmului, nu poate fi considerat radical n
sens oncologic (nu excizeaz complet toate organele invadate de tumor) [3,9].
Pneumectomia extrapleural cu excizia n bloc a diafragmului i pericardului ofer
posibilitatea extirprii complete a tumorii; este n general asociat cu chimioterapia
i/sau radioterapia, necesitnd o echip pluridisciplinar [2].
Pleuro-pneumectomia este rezervat doar pacienilor cu MP n stadiul I, cu tumori
ncapsulate i subtipul histologic epitelial pur. n cazurile cu radicalitate operatorie
adevrat, rezultatele pleuro-pneumectomiei sunt satisfctoare: supravieuire de
25% la 2 ani i de 5 % la 5 ani [3].
Extensia bolii dincolo de spaiul pleural parietal (stadiul II sau mai mare) exclude
radicalitatea interveniei chirurgicale i determin alegerea unei intervenii paliative
(pleurectomie parietal, decorticare pleural, pleurodez, drenaj pleural, reexpansiune
pulmonar).
Absena unui spaiu pleural pentru chirurgie semnific stadiul III sau IV, n care
pacientul va fi propus pentru radioterapie (RT) [6,7,9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) convenional are un rol limitat, deoarece este imposibil s se
ating doze mari de iradiere pe parenchimul pulmonar subjacent. RT extern este
considerat n prezent un mijloc terapeutic paliativ, capabil s controleze durerea i
pleurezia. Dozele totale de RT extern preconizate oscileaz ntre 20-40 Gy n 4
sptmni. Tehnicile moderne de RT pot fi administrate cu intenie curativ dup
pneumectomia extrapleural. RT profilactic a demonstrat c poate reduce incidena
metastazelor locale.
Radioterapia intracavitar utilizeaz
198
Au datorit calitii sale de a emite particule
cu penetraie maxim de 2-3 mm i a afinitii sale pentru esutul pleural. Dozele
utilizate oscileaz n general ntre 50-100 mCi, repetate la intervale de 3-6 luni [2].
Terapia asociat (brahiterapie intraoperatorie cu
125
I sau
192
Ir), urmat la 4-6
sptmni dup intervenia chirurgical de RT extern (DT 45 Gy, 4 sptmni)
poate obine durate de supravieuire mediane de circa 20 sptmni, o supravieuire
la 2 ani de 65% i la 1 an de 40%.
Asociaiile chimio-radioterapie, cum ar fi doxorubicin (15 mg/m) cu RT n doze
reduse (DT 17-26 Gy) nu determin rezultate superioare fa de administrarea de
doxorubicin singur (rate de supravieuire de 29% la 1 an i de 12 % la 2 ani).
159
CANCERELE TORACICE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datele actuale asupra chimioterapiei (CHT) sunt controversate, datorit absenei
studiilor prospective randomizate asupra eficacitii diferitelor protocoale. De
asemenea, nu au fost efectuate studii randomizate care s compare CHT cu terapia
simptomatic (best supportive care) n MP.
Pentru majoritatea pacienilor cu mezoteliom pleural malign, CHT sistemic rmne
unica opiune de tratament activ. Din nefericire, numai puine citostatice pot induce un
beneficiu n termenii rspunsului, i aceasta la un numr redus de pacieni [10].
Doxorubicin a fost considerat o lung perioad ca fiind citostaticul de referin (rate
de rspuns de 20%). Alte citostatice considerate active sunt epirubicin, srurile de
platin, mitomicina C, ifosfamid, ciclofosfamid, vinorelbina, paclitaxel, gemcitabina,
taxanii, derivaii de camptotecin, antimetaboliii (metotrexat, etatrexat, raltitrexed,
pemetrexed); acestea prezint ns o activitate modest n monoterapie i nici unul nu
poate fi recomandat ca standard terapeutic [2,3,10,13].
Asocierile citostatice (ex. gemcitabin cu cisplatin, pemetrexed cu cisplatin)
amelioreaz simptomatologia, calitatea vieii i (n unele cazuri) supravieuirea, n
comparaie cu monoterapia, la pacienii cu status bun de performan.
Rezultatele unui studiu randomizat care a comparat cisplatin singur vs. cisplatin cu pemetrexed
(Alimta

) sunt ncurajatoare, indicnd c asocierea este eficace i poate fi candidat ca nou


standard de tratament al MP, mai eficace dect alte asocieri uzuale (cisplatin-gemcitabin) [11].
Terapiile biologice, cu inhibitori de receptori ai factorilor de cretere vascular
endotelial (anti-VEGF bevacizumab) sau derivat plachetar (anti-PDGF) au
demonstrat de asemenea o oarecare activitate n asociere cu CHT.
Datorit rezultatelor puin favorabile ale terapiilor actuale n MP, aceti pacieni vor
fi ncurajai s participe n studiile clinice cu noi medicaii [14].

TABEL 5-10. Chimioterapia sistemic utilizat actual n MP

Cisplatin-Pemetrexed
Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1
Pemetrexed 500 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Not
Profilaxia efectelor secundare necesit suplimentare vitaminic (vitamin B
12
1000 g I.M la fiecare 9 sptmni i
acid folic 350-1000 g zilnic, pn la 3 sptmni dup terminarea terapiei) i premedicaie cu corticosteroizi
(dexametazon 4 mg x 2/zi, zilele -1, 1 i 2)

Cisplatin-Raltitrexed
Cisplatin 80 mg/m
2
I.V. ziua 1
Raltitrexed 3 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (dac pemetrexed nu este disponibil).

GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15
Cisplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.


CHT intracavitar ((intrapleural sau intraperitoneal)), mai ales pe baz de cisplatin,
a determinat rezultate interesante (RR 63%, fr a ameliora supravieuirea).
160
Mezoteliomul pleural
Terapia paliativ
Calitatea vieii pacienilor cu MP este afectat de: durere, dispnee, tuse iritativ i
pierdere ponderal.
La pacieni cu boal avansat (stadiile III i IV) al cror status de performan este
compromis, unica posibilitate terapeutic este paliativ, avnd ca obiective controlul
durerii datorate invaziei peretelui toracic sau al dispneei determinate de revrsatele
pleurale recidivante.
Chimioterapia poate uneori oferi paliaia simptomelor i creterea calitii vieii.
Radioterapia (DT 20-40 Gy, 4 sptmni) se poate utiliza n scop antalgic.
Durerea va fi tratat cu medicaie antalgic, la care poate fi asociat cordotomia sau
alte metode antalgice intervenionale.
n pleureziile recidivante se poate preconiza toracoscopia cu talcaj, care ns trebuie
rezervat pacienilor la care parenchimul pulmonar nu este compromis de tumor i
permite o expansiune pulmonar suficient.
Evacuarea pleureziei cu introducere intrapleural de citostatice sau citokine este de
asemenea capabil s reduc extensia tumoral pe suprafaa pulmonar a pleurei i s
contribuie la reexpansionarea parenchimului pulmonar.
Se poate realiza spontan o situaie de echilibru (pulmon fix n poziie intermediar
ntre expansiune i colaps) care oprete producia de lichid II [2,3].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I (localizat)
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecia chirurgical n bloc (incluznd structurile contigue) cu margini largi de
rezecie; rezecia chirurgical a formelor polipoide sesile asigur un potenial maxim
de vindecare;
Pneumectomia extrapleural;
RT paliativ;
CHT intracavitar dup rezecie sau terapia multimodal (n curs de evaluare).
Stadiile II-IV
Opiunile terapeutice n boala extins includ:
Tratament simptomatic (inclusiv drenajul pleural/peritoneal);
Rezecia chirurgical paliativ (pleurectomia sau decorticarea, numai la pacieni
selectai), cu sau fr RT postoperatorie;
RT paliativ;
CHT paliativ:
asocierea pemetrexed cu cisplatin este considerat un standard la pacienii cu MP
simptomatic cu status bun de performan (ECOG PS 0-1); asocierea raltitrexed cu cisplatin
poate fi o alternativ [14].
monoterapia cu cisplatin poate fi o opiune pentru pacienii cu status de performan la
limit, dar cu funcie renal conservat.
Chimioterapia intracavitar (intrapleural sau intraperitoneal) determin reducerea
tranzitorie a dimensiunilor maselor tumorale la unii pacieni [2].
161
CANCERELE TORACICE
Boala recidivat
Tratamentul recidivelor mezoteliale impune utilizarea unor ageni sau proceduri
neutilizate n prima linie. Nu exist tratamente standard care s amelioreze
supravieuirea sau controlul simptomelor.
URMRIRE
Urmrirea pacienilor cu MMP const n evaluare clinic, cu atenie particular la
simptomele toracice ce indic necesitatea efecturii examenului CT toracic [15].

Bibliografie
1. Pass HI, Vogelzang N, Hahn S, et al. Therapy for malignant pleural mesothelioma. In: Chang AE, ed.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:622-644.
2. Aisner J, Belani ChB, Aisner SC. Tumors of the pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology. 3rd ed. New York, Elsevier Churchill Livingstone 2004:1745-1786.
3. Aisner J, Antman KH, Belani CP. Pleura and mediastinum. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,
eds. Clinical oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:1153-1188.
4. Pass HI, Vogelzang NJ, Hahn SM, et al. Management of mesothelioma. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: 7th ed. Lippincott Williams
& Wilkins, 2005: 1687-1716.
5. Martini N, McCormack PM, Bains MS, et al. Pleural mesothelioma. Ann Thor Surg 1987;43(1):113-120
6. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonnadonna G, ed. Oncologia
medica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:927-937.
7. Vogelzang NJ. Malignant mesothelioma: diagnostic and management strategies for 1992. Semin Oncol
1992;19(4):64-71.
8. Robin LH, Wittekind Ch. Pleural mesothelioma. In: Robin LH, Wittekind Ch. AJCC/UICC Classification
of malignant tumors. 6th ed. New York Wiley Liss 2005:104-111
9. Miron L. Mezotelioamele pleurale. In: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai:
Editura ERP Tehnopress 2003:95-100.
10. Ong ST, Vogelzang NJ. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review. J Clin Oncol
1996;14(3):1007-1017.
11. Vogelzang N, Ruthhoven JJ, Symanovski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with
cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-2644.
12. Vorobiof DA. Progress in the medical management of malignant mesothelioma. In: Proceeding Book of
The 15
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris: ICACT 2004:112-122.
13. Weissmann LB, Antman KH. Incidence, presentation and promising new treatments for malignant
mesothelioma. Oncology 1989;3(1):67-72.
14. Ellis P, Davies AM, Evans WK, et al. Use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural
mesothelioma; a systematic review and practice guideline. J Thor Oncol 2006;1(6):591-601.
15. Manengold C, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and
follow-up of malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i32-i34.

162
Cancerul timusului
Cancerul timusului

Termenul de timom desemna clasic ansamblul tumorilor timusului, actual fiind
rezervat numai tumorilor timice epiteliale. Caracterul ncapsulat sau invaziv se traduce
prin termenii de timom benign, respectiv malign.
EPIDEMIOLOGIE
Timoamele sunt cele mai frecvente tumori ale mediastinului anterior; survin tipic la
aduli (>30-40 ani), n mod egal la femei i brbai, i sunt foarte rare la copil [1].
Este recunoscut relaia dintre timoame i miastenia gravis, care apare la 30-50% dintre
pacienii cu timom; pe de alt parte, doar 15% dintre pacienii care sufer de miastenia
gravis vor fi diagnosticai cu o tumor timic.
HISTOLOGIE
Timoamele sunt tumori cu cretere lent, de joas malignitate, limfo-epiteliale, cu celule
mari, anaplazice, epidermoide. Clasificarea histologic cea mai frecvent utilizat este:
timoame cu predominan limfocitar;
timoame cu predominan epitelial;
timoame cu compoziie mixt limfo-epitelial (75%).
n ciuda aspectelor histologice, se accept c originea celulelor neoplazice este n
celulele timice epiteliale i nu n limfocit [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Timoamele maligne prezint o evoluie clinic foarte variabil, putnd rmne
asimptomatice perioade lungi de timp, caz n care sunt descoperite cu ocazia unui
control radiologic toracic ocazional (30-40% din cazuri).
n absena simptomelor de miastenia gravis, suspiciunea diagnostic poate fi
determinat de prezena simptomelor de compresiune mediastinal (stridor,
bronhospasm, compresiune bronic, disfonie, durere retrosternal).
Investigaii paraclinice
radiografie toracic, examen CT sau IRM, ecografie transesofagian;
scintigrafia osoas;
LDH, AFP, HCG, CEA (pentru excluderea unei tumori germinale extragonadice);
imunoglobulinele, imunoelectroforeza, anticorpii anti-muchi striat;
mediastinoscopia cu histologie (adesea tumora nu poate fi identificat);
toracotomia sau puncia CT ghidat;
testul cu mestinon (dac este posibil).
Particulariti
perturbri imunologice paraneoplazice (70%): miastenia gravis (50%), hipo--
globulinemia (5-10%) i alte boli autoimune;
perturbri endocrine (15%);
cancere metacrone (10%) [3].
163
CANCERELE TORACICE
STADIALIZARE
Nu exist un sistem standard de stadializare TNM a timoamelor, stadializarea fiind n
principiu chirurgical.
n Europa este mai rspndit clasificarea chirurgical utilizat de Grupul de Studiu al
Tumorilor Timice (GETT), derivat din clasificarea Wilkins-Masaoka (1981), care se
bazeaz pe relaia strns ntre tumor, integritatea capsulei sale i gestul chirurgical.

TABEL 5-11. Clasificarea stadial clinic (Masaoka) a timoamelor maligne [4]

Stadiul Extensia bolii
I tumor macroscopic complet ncapsulat i fr invazie microscopic a capsulei
II tumor cu invazie macroscopic a esutului adipos sau a pleurei mediastinale, sau cu
invazie microscopic a capsulei nconjurtoare sau pleur
III tumor cu invazie macroscopic n organele vecine (pericard, plmn, marile vase)
IVA diseminare pleural sau pericardic
IVB metastaze limfatice sau hematogene

EVOLUIE
Timoamele maligne metastazeaz foarte rar n ganglionii regionali sau la distan; sunt
descrise localizri secundare latero-cervicale, pulmonare, hepatice, renale si cerebrale.
Extensia tumoral poate fi complicat de sindrom mediastinal (compresiune traheal,
esofagian, obstrucia venei cave superioare) [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Raritatea tumorilor timice nu permite n momentul actual definirea integrrii optime a
celor trei modaliti terapeutice majore: chirurgia, radioterapia i chimioterapia. Decizia
terapeutic se va lua n funcie de extensia bolii [10].

Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Majoritatea timoamelor sunt diagnosticate i stadializate n faza n care se poate
recomanda intervenia chirurgical, care reprezint de altfel tratamentul de elecie la
pacienii diagnosticai cu timom (indiferent de prezena sau absena miasteniei gravis),
sau care prezint o tumor mediastinal suspect n acest sens.
Rezecia chirurgical complet reprezint baza terapiei timoamelor maligne, i cel mai
important factor predictiv al supravieuirii pe termen lung.
Timectomia radical (rezecia complet) poate fi practicat la toi pacienii n stadiile
I, II i la circa 27-44% dintre cei n stadiul III de boal.
Tumorile n stadiul IVA pot fi rareori rezecate complet, dar la aceti pacieni se poate
practica o chirurgie de citoreducie (debulking) i radioterapie (RT) postoperatorie,
cu sau fr chimioterapie (CHT).
Cnd rezecia chirurgical este incomplet, trebuie ntotdeauna urmat de iradierea
postoperatorie (DT 40 Gy, cu boost de 10 Gy pe patul tumoral), din cauza riscului de
recidiv local [1,2].

164
Cancerul timusului
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Timoamele sunt tumori radiosensibile, radioterapia (RT) fiind utilizat pentru a trata
toate stadiile de boal, ca i recidiva tumoral.
Dozele de RT utilizate variaz de la 30 Gy la 60 Gy, n fracii de 1,8-2,0 Gy, n 3 pn
la 6 sptmni. S-a demonstrat c dozele mai mari de 60 Gy nu amelioreaz controlul
local al bolii [1,2].
n stadiul localizat (I), RT adjuvant nu amelioreaz rezultatele excelente obinute
prin chirurgie singur (80% supravieuire la 10 ani).
n stadiile invazive (II i III), RT adjuvant scade ratele de recidiv local dup
rezecia chirurgical complet (de la 28% la 5%). Totui, n timoamele n stadiul II,
RT adjuvant nu se recomand ca tratament de rutin.
n stadiile extensive (III i IVA), RT postoperatorie dup o rezecie chirurgical
incomplet amelioreaz controlul local (de la 50% la 70% n stadiul III) i
supravieuirea la 5 ani (de la 20% la 50% n timoamele n stadiul IVA).

Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena acumulat n ultimii 15 ani demonstreaz chimiosensibilitatea timomului.
Circa 30% din pacienii cu timoame invazive dezvolt metastaze la distan dup
chirurgie i RT, fiind candidai la chimioterapia citotoxic (CHT), ca i cazurile
inoperabile i pacienii cu rezecie incomplet sau cu o recidiv ce nu poate fi tratat cu
RT subsecvent [6].
Sunt considerate active, n ordine, cisplatin, ifosfamid, antraciclinele, ciclofosfamid
i CCNU. Rspunsuri pariale tranzitorii au fost obinute i sub tratamentul cu
corticosteroizi, care sunt capabili de a determina regresia timomului (ex. prednison se
asociaz protocoalelor de CHT n doze de 40-60 mg/zi P.O.) [1].
Rmne nc incert dac asocierile de citostatice sunt mai eficace dect
monochimioterapia.
Experiena cea mai mare este ntrunit de protocolul PAC (cisplatin, adriamicin,
ciclofosfamid); utiliznd acest regim n asociere cu radioterapia (DT 45 Gy n 15
fracii) ntr-o serie de 30 de pacieni n stadiul IV sau cu recidiv dup chirurgie i
RT, s-au obinut rate de rspuns obiectiv (RR) de 70%, inclusiv 3 rspunsuri
complete (RC), cu durata medie de meninere a rspunsului (TTP) de 12 luni i o
supravieuire la 5 ani de 32%.
Asocierile PEV (cisplatin, epirubicin, etoposid) sau ADOC (cisplatin, doxorubicin,
vincristin, ciclofosfamid) determin de asemenea rate de rspuns crescute (RR 92%,
din care RC 16/37) [10].
Asocierea ciclofosfamid, vincristin, CCNU i prednison are o activitate particular
(RR > 50%, cu durat de 35 sptmni).
Asocierea EP (etoposid i cisplatin) a determinat rspunsuri la 56% dintre pacienii
tratai (9/16), cu TTP mediu de 3.4 ani i o supravieuire median de 4.3 ani [2].
La pacienii fr risc de cardiomiopatie, asocierile de trei citostatice (cisplatin,
epirubicin, etoposid) par s determine cele mai bune rezultate n termenii rspunsului
complet i supravieuirii.
165
CANCERELE TORACICE
TABEL 5-12. Asocierile de chimioterapie uzuale n timomul malign [10]

PAC
Cisplatin 50 mg/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
Ciclofosfamid 500 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

PEV
Cisplatin 75 mg/m I.V. ziua 1
Epirubicin 100 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3 sptmni.

ADOC
Doxorubicin 40 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1
Vincristin 0,6 mg/m I.V. ziua 3
Ciclofosfamid 700 mg/m I.V. ziua 4
Se repet la fiecare 4 sptmni.

PE
Cisplatin 60 mg/m I.V. ziua 1
Etoposid 120 mg/m I.V. zilele 1-3
Se repet la fiecare 3 sptmni.


Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia preoperatorie, urmat de rezecie chirurgical i de RT postoperatorie
reprezint un abord multimodal aplicabil n tumorile de mari dimensiuni, ns potenial
rezecabile, putnd fi preconizat i la pacienii inoperabili, sau ca terapie de salvare.
Rolul chimioterapiei neoadjuvante n timomul malign rmne ns neclar n prezent.
Noi concepte terapeutice
Chimioterapia high-dose
Timoamele invazive au fost tratate recent cu succes cu chimioterapie high-dose urmat
de transplant de celule stem periferice (peripheral blood stem cells, PBSC), aparent bine
tolerat i eficace n timoamele avansate nerezecabile.
n literatur se citeaz un singur caz tratat cu protocolul high-dose ICE (ifosfamid,
carboplatin, etoposid), urmat de PBSC n asociere cu regimul ADOC.
Chimioterapia high-dose rmne n curs de studiu.
Terapiile biologice
Rituximab (MabThera

), anticorp monoclonal mpotriva antigenului CD20 (exprimat pe


anumite subseturi de timocite), a crui administrare n limfoamele maligne determin
depleia pe termen lung a celulelor B, fr a crete semnificativ riscul infeciilor, este de
interes i n tratamentul timoamelor.
Interleukina-2 (IL-2) nu a determinat efecte notabile la 14 pacieni cu timoame spre
deosebire de un singur caz raportat.

166
Cancerul timusului
Terapia antiangiogenic
Administrarea de 5,6-dimetil-xantenon (DMXAA) i acid flavonic (FAA) n asociaie
cu agentul imunomodulator B7.1 (costimulator al proliferrii celulelor T pe calea CD28)
a fost utilizat pentru distrugerea vascularizaiei tumorale pe modele animale cu timom
(tumori EL-4 pe linia murin C57BL/6).
Terapia genic
Strategii de terapie genic sunt n curs de studiu n timoame [8].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Timoamele non-invazive
Timoamele sunt neoplazii cu cretere lent, care determin rar metastaze extratoracice,
dar tind s invadeze structurile mediastinale i organele adiacente.
Chirurgia este tratamentul standard al timoamelor ncapsulate (60% din cazuri),
intervenia radical fiind crucial pentru prognostic.
Rezecia radical este obinuit curativ pentru timoamele non-invazive, ns prezint un
risc crescut de recidiv local (pleural, pericardic, diafragmatic).
Calea de abord chirurgical recomandat este sternotomia median; calea de abord
cervical trebuie evitat din cauza riscului crescut de recidive.
Toracotomia poate fi necesar pentru abordul tumorilor recidivate.
RT, eventual n asociere cu CHT, se recomand la pacienii cu tumori non-invazive
incomplet rezecate sau n cazurile inoperabile.
Administrarea postoperatorie a RT nu amelioreaz rezultatele pentru tumorile n
stadiile I i II rezecate complet [9].
Dozele de RT postoperatorie sunt cuprinse ntre 35-45 Gy (fracii de 1,8-2,0 Gy/zi, n
3-6 sptmni). Dozele mai mari nu amelioreaz rezultatele, dar cresc riscul apariiei
complicaiilor, n special cnd se utilizeaz cmpuri de iradiere extinse (mai frecvent n
stadiul III) [1].
Timoamele invazive
Circa 40% dintre timoame sunt invazive la debut i necesit un tratament combinat.
Chirurgia const n rezecia n bloc a tumorii, cnd aceasta este posibil.
La pacienii cu miastenia gravis, mortalitatea operatorie poate fi minimalizat (de la 20
la 6%) prin monitorizarea funciei respiratorii.
Dup rezecia chirurgical se recomand RT postoperatorie, indiferent dac exereza a
fost sau nu complet, n special n stadiile III i IVA [8].
Studiile clinice retrospective au indicat o cretere a controlului local i a supravieuirii
prin adugarea RT postoperatorii.
n stadiile inoperabile (III i IV) cu obstrucia venei cave, cu afectare pleural i
implanturi pericardice, RT definitiv (DT 45-60 Gy, 5-6 sptmni) poate obine un
control local n 60-90% din cazuri.
Din cauza riscului crescut de efecte adverse tardive, DT >60 Gy nu sunt recomandate.
167
CANCERELE TORACICE
PROGNOSTIC
Prognosticul timoamelor maligne dup tratamentul chirurgical este nefavorabil: tumora
tinde s recidiveze local i s metastazeze prin contiguitate sau la distan.
Recidivele sunt semnalate la 6% din pacienii cu timoame ncapsulate i la 36% dintre
cei cu tumori invazive.
Supravieuirea global la 5 ani este de circa 60% (cu controlul miasteniei gravis la 50%
dintre pacieni). n timoamele localizate, dup rezecie complet i radioterapie,
supravieuirea la 5 i 10 ani este de 85%, i respectiv 80%; n tumorile invazive aceste
procente scad la 35-50%.
Factorii de prognostic nefavorabil sunt:
depirea capsulei;
prezena miasteniei gravis (50% din cazurile ce recidiveaz dup chirurgie) [1,2,3]
Prezena miasteniei gravis i a altor sindroame paraneoplazice nu influeneaz per se
supravieuirea. La unii pacieni cu timoame poate surveni un al doilea cancer (10%),
fapt care trebuie luat n consideraie n urmrire.

Bibliografie
1. Krupnik AS, Shrager JB. Mediastinum. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer 2006:650-655.
2. Cameron BR, Loehrer PJ, Thomas ChR Jr. Neoplasms of the mediastinum - Thymic neoplasms. In:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 848-852.
3. Robustelli della Cuna G. Neoplasie della pleura e delmediastino. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:297-943.
4. Masaoka A, Monden Y, Nkahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their
clinical stages. Cancer (Phila) 1981;48:2485-2492..
5. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM. Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive
thymoma following radiation therapy. J Clin Oncol 1994;12(7):1484-1490.
6. Ariaratnam LS, Kalnicki S, Mincer F, et al. The management of malignant thymoma with radiation
therapy. Int J Rad Oncol Biol Phys 1979;5(1):77-80.
7. Miron L. Cancerul timusului. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: ETP
Tehnopres, 2003:33-36.
8. Giaconne G. Treatment of thymoma and thymic carcinoma. Ann Oncol 2000;11(suppl.3): 245-247.
9. Mangi AA, Wright CD, Allan JS, et al. Adjuvant radiation therapy for stage II thymoma. Ann Thorac
Surg 2002;74:1033-1037.
10. Miron L. Cancerul timusului. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic.
Iai: Kolos 2005:245-258.

168
Cancerul esofagian


VI. CANCERELE DIGESTIVE

Lucian Miron, Mihai Marinca

Cancerele tubului digestiv reprezint circa 20% dintre toate cancerele viscerale i
determin 25% dintre decesele prin cancer, fiind n cretere constant ca frecven de
mai multe decenii, n special n rile cu nivel socio-economic crescut. Totui, n cadrul
acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezint istorii naturale diferite: scderea
incidenei cancerelor gastrice i de colon, de exemplu.
Dei exist modificri preneoplazice caracteristice, precum i factori de risc bine
cunoscui, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rmne puin performant, marea
majoritate a acestora fiind descoperite tardiv.
Tratamentul chirurgical rmne mijlocul terapeutic principal n oncologia digestiv.
Totui, innd cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte
tratamente asociate, n special cele radio-chimioterapice.
Chimioterapia singur nu este curativ la pacienii cu boal clinic metastatic. Recent,
noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) i noile molecule intite i-au demonstrat
eficacitatea, lrgind sfera de aciune terapeutic n cancerele digestive considerate iniial
chimiorezistente.


Cancerul esofagian
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul esofagian (CE) reprezint circa 1% dintre toate cancerele i 6% dintre toate
cancerele gastrointestinale; mortalitatea nalt rivalizeaz cu cea prin cancer pancreatic
i este de circa 4 ori mai crescut fa de a cancerelor rectale. Incidena brut (6,6/
100.000 locuitori/an) i mortalitatea (6,1/100.000 locuitori/an) sunt n cretere n
Uniunea European; vrsta medie de apariie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1].
n ntreaga lume sunt consemnate n prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar exist o
marcat variaie geografic; regiunile cu inciden crescut includ China (Linxian), Iran,
Frana i Africa de Sud [2].
Factori de risc
Fumatul pe termen lung i consumul de alcool sunt factorii cei mai importani de risc
pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastro-
esofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene.
Factori predispozani
sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoz palmo-plantar, achalazia cardiei)
(30% din cazuri);
sindrom Plummer-Vincent (anemie feripriv, disfagie, fald esofagian) (10%);
esofag scurt (5%);
esofagit peptic (1%);
boal celiac, achalazie, infecii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sfer
ORL etc. [3].
169
CANCERELE DIGESTIVE
HISTOLOGIE
Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioar a esofagului (toracic inferior, 43%),
urmat de 1/3 medie (toracic superior, 37%) i cea superioar (cervical, 20%).
Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) i se localizeaz n 1/3
superioar; adenocarcinoamele (5%) se localizeaz aproape exclusiv n 1/3 inferioar.
n numeroase ri vestice, incidena adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal i
jonciune gastroesofagian tipic la nivelul esofagului Barett) este n cretere rapid,
incidena carcinoamelor scuamocelulare fiind n scdere.
Clasificarea Siewert submparte tumorile jonciunii gastroesofagiene n 3 tipuri: tip I (tumori ale
esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) i tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].
Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare
fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele i mioblastoamele.
Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar de obicei
sunt benigne.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
semne precoce: disfagie progresiv, pierdere ponderal rapid, senzaie de presiune
retrosternal, durere iradiat interscapular n timpul deglutiiei;
semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatic, regurgitaie, tuse;
examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caexie sau hepatomegalie.
Investigaii paraclinice
esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie;
tranzit esofagian baritat: stenoz neregulat, lacun sau imagine de adiie;
radiografie toracic;
ecografie abdominal;
examen CT toraco-abdominal:
extensie peri-esofagian aortic, traheo-bronic i/sau n ganglionii paraesofagieni i
mediastinali;
metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) i suprarenaliene;
scintigrafie osoas i/sau examen CT cerebral doar n cazul apariiei de simptome
osoase, respectiv neurologice;
examen prin IRM rezultate similare cu examenul CT;
fibroscopie traheo-bronic: extensie bronic de vecintate (necesar n tumorile cu
dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagian);
endoscopie cu ultrasunete (EUS) poate completa informaiile obinute prin
examenul CT:
profunzimea invaziei;
metastazele n ganglionii periesofagieni (50%);
depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6];
tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - util atunci cnd examenul CT este negativ
pentru boala metastatic, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (20-25%
dintre pacieni) [7];
mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate.
170
Cancerul esofagian
STADIALIZARE
n Europa este utilizat clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, n timp ce n
S.U.A. este utilizat cea elaborat de AJCC; aceste dou stadializri sunt foarte
apropiate.
Ediia a 6-a a stadializrii TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificri clasificrilor
precedente [8].
Din punct de vedere practic, este important mprirea esofagului n segment cervical
(18 cm de la arcada dentar), toracic superior (21 cm) i toracic inferior (32 cm).

TABEL 6-1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagiene

T (tumora primar)
To fr semne de tumor esofagian primitiv
Tis carcinom in situ
T1 tumor ce invadeaz lamina proprie sau submucoasa
T2 tumor ce invadeaz musculatura proprie
T3 tumor ce invadeaz adventicea
T4 tumor ce invadeaz structurile adiacente

N (adenopatiile loco-regionale)
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan)
Mo fr prezena metastazelor la distan
M1 cu prezena metastazelor la distan
Pentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze n ganglioni celiaci
- M1b alte metastaze la distan
Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplic
- M1b alte metastaze la distan/ n ganglionii non-regionali

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinal va include 6 ganglioni
profunzi.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA T2-3 No Mo
Stadiul IIB T1-2 N1 Mo
Stadiul III T3 N1 Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1
Stadiul IVA Orice T Orice N M1a
Stadiul IVB Orice T Orice N M1b


Diagnostic diferenial
tumori esofagiene benigne;
stenoza esofagian post caustic;
achalazia cardiei;
cancerul gastric al fornixului [9].
171
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
CE se extinde pe cale limfatic, prin contiguitate sau pe cale hematogen.
Diseminarea limfatic poate fi submucoas sau intramural, pe o distan de 5-10 cm de
tumora primar i la ganglionii regionali. Cnd tumora se localizeaz n poriunea medie
a esofagului sunt interesai (2/3 cazuri) i ganglionii subdiafragmatici. Dac tumora
primar se localizeaz n poriunea terminal a esofagului, ganglionii pericardiali i
coronarieni sunt afectai n peste 80% cazuri.
n fazele avansate de evoluie, complicaiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule
de perete posterior al traheei/ bronhiei stngi, mediastinite, hemoragii grave (prin
interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este mijlocul cel mai important n tratamentul CE cu extensie local sau
loco-regional i reprezint cea mai bun ans pentru vindecare, paliaia disfagiei
i/sau controlul local.
Chirurgia cu scop curativ
Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecii radicale largi (Ro, margini de
rezecie > 5 cm n esut sntos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regional
(esofagectomie transtoracic/ transhiatal/ toracic total, laringo-esofagectomie [CE
cervical], esofagectomie radical n bloc, rezecie endoesofagian endotoracic).
Exist o relaie demonstrat ntre volumul rezeciei tumorale i rezultatele obinute,
rezecia incomplet prezentnd doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.
Intervenia de elecie n CE const n excizia "n bloc" a tractusului esofagian, cu 10 cm de esut
sntos n amonte i aval de neoplazie. Concomitent se extirp ntreg esutul mediastinal posterior
care nconjoar esofagul. n funcie de experiena chirurgical, se va practica limfadenectomia
lrgit prin extensia de la plexul celiac (inferior) pn la vasele pulmonare (superior). n general,
pacienii cu CE cervicale nu sunt considerai candidai pentru rezecia local [3,4].
Vrsta singur nu mai reprezint o contraindicaie a chirurgiei.
Controverse:
tipul de intervenie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele;
extensia rezeciei (axial, radial, limfatic);
metodele de reconstrucie;
validitatea conceptului de esofagectomie de salvare [1].
Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieuirea pe termen lung nu depete
25% dac sunt invadai ganglionii regionali. La pacienii la care rezecia complet este
posibil (25-30%), supravieuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieuirea general la 5
ani la pacienii cu CE operai variaz ntre 5 i 20% [10].
Chirurgia paliativ
Laserterapia endoscopic pentru combaterea obstruciei i/sau hemoragiei
(mortalitate <1%) necesit dilataie mecanic prealabil, n edine repetate.
Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirin crete energia
laser absorbit de tumor, dar se asociaz cu riscul de fotosensibilizare generalizat
(dureaz 4-6 sptmni).
172
Cancerul esofagian
Dilatarea esofagian poate fi eficace n combaterea disfagiei la peste 90% din
pacieni. Efectul su este ns temporar (durat medie 4 sptmni).
Protezarea endoesofagian este necesar la circa 15% dintre pacienii cu CE
obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uor de inserat
sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rat de succes tehnic de 85-95%.
Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durat a rspunsului de 5-6 luni. Rata de
complicaii precoce i tardive este de 10-20%.
Avantaje: crete capacitatea de nghiire a salivei, permite alimentaia oral, reduce
riscul de aspiraie prin fistul esotraheal.
Dezavantaje: perforaie, dislocare, necroz, simptome de reflux, sngerare, senzaie de
corp strin, pre de cost foarte crescut.
Contraindicaii: localizare tumoral la mai puin de 2 cm de sfincter, speran de via <
6 sptmni, pacient necooperant.
Dieta const n eliminarea alimentelor care blocheaz esofagul sau ader la locul de
fixare a protezei.
Stent-urile pot fi utilizate cu succes nainte sau dup chimio-radioterapie, pentru
combaterea edemului indus de tratament, care agraveaz iniial disfagia [1,3,4].
Sondele de gastrostom sunt necesare pentru nutriia enteral numai cu indicaii
precise (a se vedea capitolul Nutriia la pacientul oncologic) [11,12].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia extern
Carcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.
Radioterapia definitiv
Radioterapia extern (RTE) poate fi utilizat n tumorile inoperabile cu extensie
inferioar, cu intenie curativ la 5-10% din cazurile fr metastaze sau fistule
traheo-bronice (DT 50-60 Gy, fracionare convenional).
RTE cu intenie curativ este recomandat i n cazurile cu tumori limitate dar cu
contraindicaii medicale, sau cu o localizare anatomic care face dificil abordul
chirurgical.
Persistena sau recidiva tumorii primare dup RTE se ntlnesc n 56-85% din cazuri.
Pacienii care rspund la RTE pot fi propui pentru rezecia chirurgical.
Supravieuirea pacienilor tratai cu RTE singur nu s-a modificat substanial n ultimele
dou decade: ratele de supravieuire la 1, 2 i 5 ani sunt de 33%, 8% i respectiv, 7%, iar
supravieuirea median este de circa 12 luni.
Radioterapia singur este considerat paliativ, i se recomand la pacienii incapabili s
tolereze chimio-radioterapia concomitent [1].
Radioterapia preoperatorie
Studiile randomizate nu au demonstrat c RTE preoperatorie singur ar aduce un
beneficiu la pacienii cu CE; aceasta nu determin o cretere semnificativ a procentelor
de rezecabilitate i nici a supravieuirii globale.
Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomand n afara studiilor clinice i
nu-i gsete indicaii n practica curent actual [13].
173
CANCERELE DIGESTIVE
Radioterapia postoperatorie
RTE ca singur modalitate terapeutic postoperatorie nu a confirmat beneficii n CE.
Este indicat, dac rezecia chirurgical este incomplet, sau marginile de rezecie
sunt pozitive; scade semnificativ riscul de recidiv (de la 35% la 10%) la pacienii cu
ganglioni negativi dup rezecia curativ, fr efect aparent pe supravieuire [10,14].
Brahiterapia
Brahiterapia de paliaie poate fi utilizat numai n anumite cazuri bine selecionate ca
tratament simptomatic i poate fi preconizat n completarea RTE sau ca alternativ
terapeutic la pacienii prealabil tratai cu RTE.
Paliaia este obinut n 50-90% din cazuri.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Carcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu exist nici
o diferen n rezultatele pe termen lung ntre acestea i adenocarcinoame.
Chimioterapia paliativ
Chimioterapia (CHT) reprezint frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va
fi asociat cu chirurgia, RT sau protezarea esofagian n scopul combaterii disfagiei.
Agenii chimioterapici utilizai n monoterapie determin rate de rspuns (RR) de 15-25%
(rspunsuri pariale, de scurt durat 2-5 luni), fr impact asupra supravieuirii.
Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani crete RR (pn la 45-80%), durata
rspunsului (7 luni), dar i toxicitatea secundar, fr a ameliora ns supravieuirea; rezultatele
rmn nesatisfctoare [12].
Asocierea cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual
concomitent cu RTE), att n boala localizat ct i pentru paliaia bolii metastatice.
n prezent, datele care s clarifice rolul CHT n formele metastatice de CE lipsesc.
Terapia simptomatic, intensiv, rmne o alternativ de preferat la vrstnici sau la
pacienii cu stare general alterat [21].

TABEL 6-2. Protocoale de CHT utilizate n cancerul esofagian

PF
Cisplatin 75-100 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi I.V. (perfuzie continu) zilele1-4(5)
Se repet la fiecare 4 sptmni.

PFC
Cisplatin 75-100 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi I.V. (perfuzie continu) zilele1-4(5)
Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.
RR 37.7%

IP
Irinotecan 65 mg/m) I.V. ziua 1
Cisplatin 30 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22
Se repet la fiecare 6 sptmni.
RR 57%


174
Cancerul esofagian
Chimioterapia adjuvant
Esofagectomia este asociat cu morbiditate perioperatorie considerabil, comparativ cu
cancerul mamar, de exemplu, care limiteaz uneori opiunile terapeutice ulterioare.
Chimioterapia adjuvant a fost evaluat n dou studii care au inclus numai pacieni cu
carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferene n termenii supravieuirii.
Chimioterapia postoperatorie nu este recomandat ca practic de rutin (I,A) [20].
Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie)
Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o cretere a rezecabilitii, fr
creterea mortalitii i morbiditii operatorii; rata recidivelor la distan a fost
considerabil redus cu CHT neoadjuvant, dar recidiva local a rmas nemodificat.
Se poate utiliza asocierea cisplatin/5-FU, 2-3 cicluri nainte de intervenia chirurgical
(i 2 cicluri postoperator, dac pacientul prezint rspuns histologic sau boal
staionar). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea n CHT preoperatorie [19].
Ratele de rspuns la polichimioterapia neoadjuvant pot depi 40-50%, dintre care
peste 25% dintre pacieni pot obine rspuns histologic complet; totui, supravieuirea
nu este ameliorat n CE epidermoide comparativ cu chirurgia singur (studiu pe 440 de
pacieni). n ciuda beneficiilor teoretice poteniale, sunt necesare alte studii care s
demonstreze avantajul CHT preoperatorii n supravieuirea pacienilor cu CE rezecabil.
n adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard n Marea
Britanie i unele ri de Europa, n timp ce n S.U.A. acesta este chirurgia singur sau
chimio-radioterapia definitiv (fr chirurgie).
n cancerele epidermoide esofagiene n stadii potenial rezecabile (I-III), CHT
neoadjuvant singur nu este un tratament standard.
Terapiile asociate: Chimio-radioterapia
Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fr comorbiditi, cu
status bun de performan, stadiu avansat i dorin de a fi tratat n manier agresiv,
chimio- i/sau radioterapia preoperatorie poate fi propus dup o discuie cu pacientul.
Pacienii vrstnici, sau medical compromii, care sunt incapabili s tolereze efectele
secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi tratai chirurgical [10].
Chimio-radioterapia concomitent este considerat actual standard de tratament
pentru pacienii cu CE nerezecabil, sau o alternativ la chirurgie n CE rezecabil.
Chimio-radioterapia preoperatorie
Rezultatele nesatisfctoare dup chirurgia imediat, datorate n mare parte tehnicilor
chirurgicale neadecvate, au concentrat atenia asupra tratamentelor asociate (chimio-
radioterapia) preoperator, mai ales n stadiile II-III de CE. Aceast modalitate rmne
controversat, datorit att dificultii de a dispune preoperator de o stadializare corect,
ct i rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate.
Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fr chirurgie sunt comparabile cu cele
obinute prin chirurgia singur [12].
Cnd se preconizeaz un tratament preoperator, este necesar o stadializare mai
agresiv, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent
este necesar montarea unei sonde de gastrostom pentru nutriie.
Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obinerea de rspunsuri complete (RC)
la mai mult de 25% dintre pacieni, ca i o cretere a supravieuirii [15].
175
CANCERELE DIGESTIVE
Asocierea concomitent a chimio-radioterapiei determin efecte secundare importante
cu impact profund asupra strii de nutriie a pacientului.
CHT-RT concomitent este o cauz major a sindromului anorexie-caexie la pacienii
cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriionale este un principiu de
tratament n CE avansat [16,17,18].
Chimio-radioterapia adjuvant
Chimio-radioterapia adjuvant rmne n curs de studiu [10,20].
CHT-RT adjuvant a fost testat ntr-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116,
556 pacieni) ce demonstreaz ameliorarea supravieuirii fr boal i a supravieuirii la
3 ani numai la pacienii cu limfadenectomie extensiv (D2) i CHT-RT. Totui, se
remarc toxicitatea hematologic sever (grad 3/4 la 54% dintre pacieni) i toxicitatea
digestiv (grad 3/4 la 33% dintre pacieni).

Recomandri NCCN 2006: Pacienii cu adenocarcinoamele jonciunii eso-gastrice tratai
chirurgical trebuie s primeasc CHT-RT postoperatorie dac stadiul iniial este IB sau
mai mare, mai ales dac tumora invadeaz ganglionii limfatici regionali. [22].
Chimio-radioterapia definitiv
Chimio-radioterapia definitiv trebuie utilizat la pacienii cu contraindicaii medicale
sau la cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom
epidermoid), n cazul lipsei de experien a chirurgului toracic n practicarea
esofagectomiei sau al preferinei pacientului/ medicului ctre un tratament
nechirurgical.
Rezultatele mai multor studii au evideniat o cretere a procentelor de rspuns cu o
supravieuire mai lung dup asocierea CHT cu cisplatin i 5-FU la RT (studiul RTOG
85-01: rate de supravieuire la 5 ani de 27% vs. 0% dup RT singur, supravieuire
median 14.1 vs. 9.3 luni) [12].

TABEL 6-3. Chimio-radioterapia concomitent n CE

5-Fluorouracil 1000 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-4,29-32,50-53,71-74
Cisplatin 75mg/m I.V. zilele 1,29,50,71

Radioterapie 2.0 Gy/zi 5 zile/sptmn sptmnile 1-5 (DT 50 Gy)


Pacienii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezint un rspuns
local crescut i scderea frecvenei recidivelor, ns cu preul unei toxiciti secundare
crescute (esofagit, neuropatii, leucopenii).
Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe n 44% din cazuri i cu risc
vital n 20% din cazuri, fa de 25%, i respectiv 3%, la pacienii tratai cu RT singur.
Esofagita este universal i face necesar susinerea nutriional, prin plasarea unei
sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenteral este dificil datorit
administrrilor cvasicontinue de CHT n protocoalele de mai sus).
Din aceste motive, administrarea concomitent a CHT-RT poate fi propus numai
pacienilor cu vrste tinere, cu status de performan bun, cu stare de nutriie acceptabil
i care i asum o toxicitate secundar ntotdeauna sever [21].
176
Cancerul esofagian
Noile terapii
Trei noi clase de terapii biologice sunt n curs de studiu n cancerele esofagiene i
gastrice: anticorpii monoclonali i inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului
factorului de cretere epidermal (EGFR, prezent n 70% dintre CE epidermoide) i ai
factorului vascular endotelial de cretere (VEGF, prezent n 50% dintre CE) i reglatorii
ciclului celular.
Studiile actuale evalueaz rolul TKI de EGFR cu administrare oral (gefitinib,
Iressa

; erlotinib, Tarceva

), i respectiv cel al anticorpilor monoclonali anti-VEGF


(bevacizumab, Avastin

) n CE, ca o component a tratamentului preoperator.


Kinazele ciclin-dependente (cdk) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi intii
direct prin molecule mici (mai active cnd se asociaz cu CHT sau/i RT). Dintre
inhibitorii de cdk, flavopiridol este cel mai avansat n studiile clinice; un studiu actual
de faz II testeaz asocierea docetaxel sptmnal cu flavopiridol vs. docetaxel
singur la pacienii cu cancere eso-gastrice avansate.
Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care
regleaz ciclul celular i este supraexprimat n cancerele digestive. Comparativ cu
celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprim nivele de
survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizeaz rebamipide (inhibitor al
expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitiv i toleran bun la aceti
pacieni.
Studiile epidemiologice au sugerat c utilizarea medicaiei AINS ar putea reduce
incidena CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzim indus de
citokine, factori de cretere i oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor
n esuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care s investigheze
eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienii cu esofag Barett.
Terapia de susinere
Prevalena tulburrilor nutriionale, valoarea lor predictiv privind incidena i
severitatea complicaiilor n timpul tratamentului este bine stabilit la pacienii cu CE.
Terapia de susinere (paliativ) ocup un loc important n tratamentul CE, cele mai
frecvente simptome care necesit paliaie fiind disfagia i durerea, cu mpiedicarea
aportului alimentar. Incidena tulburrilor nutriionale este de 78,9%, acestea fiind
datorate obstruciei mecanice, anorexiei dar i alterrilor metabolice (sindromul de
anorexie-caexie). Terapia oncologic activ contribuie la deteriorarea statusului
nutriional (radioterapia poate induce esofagit, ulterior fibroz i strictur;
chimioterapia induce greuri, vrsturi, anorexie; interveniile chirurgicale interfereaz
cu anatomia normal, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriional).
Un numr redus de studii au abordat tratamentul nutriional la pacientul cu cancer
esofagian. Dei acestea raporteaz ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balan
azotat, albumin seric), nu au demonstrat ameliorarea supravieuirii sau scderea
mortalitii asociate suplimentrii nutriionale.
Evaluarea nutriional reprezint primul pas n identificarea i tratamentul tulburrilor
nutriionale, i include: anamneza nutriional, examinarea fizic, curba ponderal, i
parametrii biofizici. n majoritatea cazurilor, nutriia enteral este preferat datorit
conservrii integritii intestinale, scderii riscului de complicaii post-terapeutice i a
preului de cost.

177
CANCERELE DIGESTIVE
Restabilirea aportului alimentar se poate obine prin:
Intervenii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie).
Radioterapie extern (DT 40-45 Gy), fie singur, fie n asociere cu chimioterapia,
(ofer paliaia disfagiei la 80% dintre pacieni, iar 50% o menin pn la deces).
Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) dac pacienii necesit
paliaie rapid.
Brahiterapie endocavitar dac radioterapia extern nu este posibil.
Nutriie parenteral utilitate neclar la pacienii tratai chimio-radioterapic (nu se
recomand ca tratament de rutin).
Decizia de a aplica nutriia enteral sau parenteral la pacienii cu boal avansat,
incurabil necesit reconsiderarea atent a scopului i indicaiei interveniei nutriionale.
Terapia de susinere nutriional nu trebuie administrat la pacienii la care nu este
posibil un tratament antitumoral (cel puin paliativ) eficace; acetia vor fi mai bine
tratai cu analgezice i ngrijiri paliative ambulatorii.
Terapia nutriional precoce i abordul pluridisciplinar pot conduce la ameliorarea
toleranei la tratament a pacienilor cu CE tratai chimio-radioterapic [23].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Chirurgia radical reprezint tratamentul standard (supravieuirea la 3 ani este de
75% n cazul unei rezecii complete, dar nu depete 25% dac sunt invadai
ganglionii regionali).
Pacienii care din motive medicale nu pot suferi intervenia chirurgical vor fi supui
chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A).
Stadiul IIA
n cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutin.
Chirurgia singur nu este alegerea optim, dac rezecia complet a tumorii nu este
posibil (30% dintre tumorile T3, i 50% dintre tumorile T4). n aceste situaii, se
recomand RT postoperatorie pentru a crete controlul local. Supravieuirea pe
termen lung rareori depete 15% chiar n cazul rezeciei complete.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Stadiul IIB
Se poate propune rezecia chirurgical iniial, dar rezultatele sunt nesatisfctoare
la pacienii cu afectare ganglionar.
Se poate interveni chirurgical dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei
modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III.
Chimioterapia primar concomitent cu radioterapia s-a dovedit benefic (studiul
RTOG 85-01 sau studiul European)
Stadiul III
Rezecii chirurgicale paliative pot fi luate n considerare pentru toate leziunile T3.

178
Cancerul esofagian
Recomandri ESMO 2005:
Pacienii cu boal local-avansat ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, i n
special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creterea ratelor de rezecie complet
tumoral, creterea controlului local i ameliorarea supravieuirii (I,B). Totui, chimio-
radioterapia preoperatorie poate crete mortalitatea postoperatorie. Pacienii cu rspuns
tumoral iniial la chimio-radioterapie ar putea s nu beneficieze de chirurgie, motiv
pentru care ar trebui tratai numai prin chimio-radioterapie definitiv (II,B).
Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea
mai bun opiune terapeutic (II,B). n prezent, nu este clar dac RT crete supravieuirea
comparativ cu chimioterapia singur, i care pacieni nu ar beneficia de chirurgie [20].
Stadiul IV
La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienii cu CE vor prezenta metastaze i
sunt candidai la terapia paliativ. Pacienii cu boala metastatic prezint o supravieuire
medie de 6 luni.
Opiunile terapeutice standard sunt:
Montarea unui stent esofagian
Laserterapia endoluminal (distrucie tumoral prin electrocoagulare).
Radioterapia cu sau fr intubare intraluminal i dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracie,
zilele 1-5, sptmnile 1-3).
Brahiterapia intraluminal.
Chimioterapia rspunsuri pariale la pacienii diagnosticai cu adenocarcinoame
esofagiene distale metastatice:
Pn n prezent, nu sunt disponibile date care s clarifice rolul chimioterapiei n formele
metastatice de cancer esofagian.
Se administreaz regimuri de CHT similare cu cele utilizate n carcinoamele gastrice, sau n
carcinoamele epidermoide de sfer ORL, dar cu rspunsuri obiective mai modeste. CHT nu
a fost asociat cu o prelungire a supravieuirii.
Terapia simptomatic (alternativ recomandabil la vrstnici sau la pacienii cu stare
general alterat).

Recomandri ESMO 2005:
Tratamentul n stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrat numai la
anumii pacieni (III,B).
Protezarea (stent) esofagian poate fi cost-eficient pentru restaurarea nutriiei orale
(III,B). Disfagia este rapid combtut dup montarea stent-ului, dar o ameliorare pe
termen lung a disfagiei se poate obine cu RT paliativ n doz unic de 12 Gy sau prin
brahiterapie intracavitar (II,B) [20].
Boala recidivat
Recidivele esofagiene prezint probleme dificile de paliaie.
Opiunile terapeutice n aceste situaii se bazeaz pe tratamentele de susinere i cele
simptomatice.
Excepional, pot fi utilizate RT sau CHT.
179
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt:
prezena invaziei ganglionare (n special celiac M1a, depistat prin EUS)
prezena metastazelor la distan [4]
Cancerul esofagian rmne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieuirea medie
nu depete 12 luni, iar la 5 ani mai sunt n via mai puin de 10% dintre pacieni.
Atunci cnd tumora este diagnosticat n stadiile iniiale i cnd posibilitatea de rezecie
complet este crescut, supravieuirea la 5 ani crete la 20-25% (experiena rilor
orientale, Japonia i China).
CE poate fi vindecat atunci cnd este diagnosticat n stadiul I; invazia ganglionilor
regionali reduce procentele de supravieuire de la 30 la 10%.
Cele mai bune rezultate dup chirurgie se concretizeaz n supravieuiri la 5 ani ntre
10-20%; radioterapia poate determina supravieuiri la 5 ani de 20% [1].
URMRIRE
Nu exist un standard de supraveghere la pacienii cu CE avansat loco-regional. Se
practic examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea,
electroliii, testele hepatice la fiecare 4 luni n primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani
i apoi anual.
Radiografia toracic, examenul CT abdominal/ toracic i endoscopia digestiv
superioar se vor solicita cnd aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau
metastazare.

Recomandare ESMO 2005:
Nu exist dovezi c urmrirea regulat dup tratamentul iniial influeneaz
rezultatele. Vizitele de urmrire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de
nutriie i psiho-sociale ale pacientului [20].

Bibliografie
1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins 2005:61-71
2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195.
3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. n: Williams C, ed. Evidence-based oncology. Londra:
BMJ Books 2003:223-242.
4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:861-908.
5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:105-113.
6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical
oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1517-1545.
7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818.
8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:91-98.
9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954.
10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:664- 679.
180
Cancerul esofagian
11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of
gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34.
12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:
long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology
Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.
13. Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early
stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276.
14. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase
III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation
therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174.
15. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with
surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167.
16. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by
esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163.
17. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin
Surg Oncol 1990;6(5):268-273.
18. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263.
19. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv87-iv91.
20. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and
follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28.
21. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86.
22. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983-
iv96.
23. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer.
Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15.
24. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271.
25. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.

181
CANCERELE DIGESTIVE
Cancerul gastric
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul gastric (CG) reprezint a doua cauz de deces prin cancer n lume (12,1% din
totalitatea deceselor prin cancer) i a doua sau a treia neoplazie ca frecven. Prevalena
i mortalitatea CG (particular a localizrilor distale) a sczut semnificativ n toate
regiunile geografice, i la toate vrstele, cu 2% pn la 7% pe an.
Incidena CG n Uniunea European este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu
rate de 1,5 ori mai crescute la sexul masculin i cu vrful de inciden n decada a
aptea; mortalitatea este de 14,7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an. n Japonia, Europa de Est
i America de Sud (n special Chile i Costa Rica), incidena CG este epidemic. n
Japonia, incidena CG este maxim (100 cazuri/100.000 locuitori/an) i reprezint prima
cauz de deces prin cancer. La nivel modial, CG reprezint aproximativ 930.000 de
cazuri noi i determin mai mult de 700.000 de decese [1,2].
ETIOLOGIE
Principalii factori asociai cu risc crescut de CG sunt:
nutriionali:
consumul sczut de grsimi i proteine;
consumul de carne sau pete srat;
consumul crescut de nitrai;
dieta srac n vitaminele A i C.
de mediu:
preparare insuficient a mncrii;
lipsa refrigerrii;
diet hidric srac;
profesie: industria cauciucului, mine de crbuni;
fumatul.
! alcoolul nu a demonstrat o relaie cauzal cu apariia CG
sociali:
condiie socio-economic precar.
iatrogeni:
intervenii chirurgicale anterioare pe stomac, n special pentru ulcer gastric.
! tipul interveniei nu influeneaz riscul relativ.
infecioi:
Helicobacter pylori este detectat n 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, n 32%
din leziunile de tip difuz i n limfomul gastric.
genetici:
anomalii ale genei p53, observate n > 60% din CG;
alterarea genei APC n >50% dintre adenocarcinoamele bine difereniate;
amplificarea oncogenei c-met n CG avansat [2].
leziuni premaligne:
gastrita cronic atrofic sau hipertrofic (boala Mntrier);
anemia pernicioas;
indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic);
metaplazia intestinal (80% din piesele de rezecie n Japonia).
182
Cancerul gastric
HISTOLOGIE
Recomandare ESMO 2005: Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia
gastroscopic / chirurgical, iar histologia se va formula n acord cu clasificarea OMS.

Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip
intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide,
carcinoame (scuamocelulare, nedifereniate, cu celule n inel cu pecete); tumorile
gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint 2-3% din toate tumorile gastrice, i sunt
cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5].
Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distal n 40% din cazuri, proximal n
35% din cazuri i la nivelul corpului gastric n 25% din cazuri.
Clasificarea histologic (Lauren):
tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici n submucoas);
tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate n arii de gastrit
atrofic sau metaplazie intestinal);
tipuri mixte.
Clasificarea anatomic macroscopic:
tipul cu diseminare superficial, focal (polipoid, aspect fungic sau ulcerativ);
tipul infiltrativ (linita plastic).
Clasificarea Societii Japoneze de Endoscopie (JES):
tip I (polipoid sau pseudotumoral);
tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat);
tip III (cancer asociat cu ulcer adevrat).
DIAGNOSTIC
Examen clinic
astenie;
dureri minime (jen, disconfort) epigastrice i/sau abdominale;
disfagie (CG cardial);
pierdere ponderal, anorexie/saietate precoce (linita plastic);
eructaii,vrsturi (CG antral);
hematemez (10-15%), melen/hemoragii oculte n materiile fecale;
mas tumoral palpabil n epigastru;
adenopatie metastatic supraclavicular stng (semnul Virchow-Troisier) sau axilar
stng (semnul Irish);
noduli subcutanai periombilicali (semnul Sister Mary Joseph);
hepatomegalie, icter, ascit (stadiu foarte avansat, incurabil);
sindroame paraneoplazice:
achantosis nigricans (55%);
polimiozita, dermatomiozita;
eritem circinat, pemfigoid;
demena, ataxia cerebeloas;
tromboza venoas idiopatic;
sindrom Cushing ectopic sau sindrom carcinoid (rar);
semnul Lesser-Trlat.
183
CANCERELE DIGESTIVE
Investigaii paraclinice:
anemie hipocrom hiposideremic;
anemie Biermer;
markerii tumorali:
antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut n 40-50% din cazuri (util n urmrirea
pacienilor, nu ns i n screening);
alfa-fetoproteina (AFP) i CA19.9 sunt crescute la 30% dintre pacienii cu CG.
radiografia abdominal cu substan de contrast (BaSO
4
) nu faciliteaz biopsia (n
75% din cazuri), dar prezint avantajul non-invazivitii; permite diagnosticul pozitiv
al unor leziuni de 5-10 mm:
pierderea mobilitii peretelui gastric;
defecte de umplere (imagini lacunare);
alterri ale mucoasei cu imagine de ulceraie i/sau zon extins de rigiditate a peretelui
gastric (linita plastic).
tomografia computerizat (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea:
extensiei tumorii primare;
implicrii ganglionilor limfatici regionali;
metastazelor la distan.
ecografia endoscopic (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare
complementar examenului CT, excelent pentru evaluarea:
extensiei n profunzime;
statusului ganglionilor regionali, perigastrici.
scintigrafia osoas se efectueaz n scopul detectrii metastazelor osoase, la pacieni:
simptomatici, cu dureri osoase sugestive;
asimptomatici, dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline.
gastrofibroscopia:
prezena tumorii de diferite aspecte (vegetant, ulcerat, linita plastic);
tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramural la nivelul nervilor vagi pot fi
detectate prin alterri funcionale (peristaltism anormal, scderea distensibilitii pereilor
gastrici, tulburarea funciei pilorice) [6,7,8].
Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic
(examen baritat) sau endoscopic !
laparoscopia (asociat sau nu cu ecografia laparoscopic):
detecteaz metastazele oculte hepatice sau peritoneale;
permite o stadializare cu o acuratee mai mare (este complementar evalurii CT);
laparotomia exploratorie determin extensia bolii cu mult mai mare exactitate dect
examinarea CT.
STADIALIZARE
Actualul sistem de stadializare TNM utilizat n CG nu ia n considerare:
localizarea tumoral la nivelul stomacului;
tipul histologic;
tipul creterii tumorale (linita plastic);
rezecabilitatea bolii [9].
184
Cancerul gastric
TABEL 6-4. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CG

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evideniat
To fr evidenierea tumorii primare
Tis carcinom in situ (tumor intraepitelial, fr invazia laminei propria)
T1 tumora invadeaz lamina propria sau submucoasa
T2 tumora invadeaz stratul muscular sau subseros*
* penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui,
respectiv al micului epiploon, fr perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoper aceste structuri, se
clasific drept T2; dac peritoneul visceral, ce acoper ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci
tumora este clasificat drept T3.
T2a tumora invadeaz muscularis propria
T2b tumora invadeaz subseroasa
T3 tumora invadeaz seroasa visceral peritoneal
T4 tumora invadeaz structurile adiacente (splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul,
pancreasul, peretele abdominal, glanda suprarenal, rinichiul, ansele intestinului subire,
retroperitoneul)**
** extensia intramural la nivelul duodenului sau esofagului este clasificat dup cel mai profund nivel de invazie,
pe oricare localizare, inclusiv stomacul.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evideniai
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze n 1-6 ganglioni limfatici regionali
N2 metastaze n 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3 metastaze n mai mult de 15 ganglioni regionali
** ganglionii regionali sunt cei situai de-a lungul marii i micii curburi, arterei gastrice stngi, hepatice comune,
splenice, celiace, i ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intra-abdominale (retropancreatice, mezenterice,
paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distan.

M (metastazele la distan)
Mx nu se evideniaz metastaze la distan
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo Examinarea histologic va include obinuit 15 sau mai muli ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T1 N1 Mo
T2a/b No Mo
Stadiul II T1 N2 Mo
T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA T2a/b N2 Mo
T3 N1 Mo
T4 No Mo
Stadiul IIIB T3 N2 Mo
Stadiul IV T4 N1-3 Mo
T1-3 N3 Mo
Orice T Orice N M1

185
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Supravieuirea la 5 ani n CG local avansate este redus la 5-15%, n ciuda eforturilor
constante de ameliorare diagnostic i terapeutic. Circa 20% dintre pacieni se prezint
cu boal rezecabil. Riscul de recidiv loco-regional sau la distan este mai mare de
80%, chiar dup gastrectomia curativ [3].
Cel mai important element cu importan prognostic rmne diagnosticul precoce al
bolii. Este n continuare intens discutat importana limfadenectomiei regionale i a
extensiei acesteia.
Factorii asociai cu prognostic nefavorabil sunt:
vrsta avansat;
localizarea proximal;
pierderea ponderal >10%;
aspectul de linnitus plastica;
grad histologic sczut (G3-4);
invadarea a >4 ganglioni limfatici;
tumori aneuploide (flowcitometrie).
Analiza multifactorial a studiilor publicate relev ca factori prognostici semnificativi:
infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei);
prezena metastazelor ganglionare [10].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical este unica soluie cu intenie curativ. Problema rmne aceea
de a stabili care sunt pacienii candidai la rezecie. n rile europene, circa 18% din
pacienii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supui unei intervenii paliative i
numai 37% sunt susceptibili de intervenie curativ.
Rezecia chirurgical rmne tratamentul definitiv n stadiile precoce de CG (T1-2), cu
supravieuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totui, formele de CG care, dei localizate, sunt
asociate cu extensie tumoral dincolo de submucoas, prezint supravieuiri la 5 ani de
doar 20-30% din cazuri [12].
Tratamentul chirurgical cu intenie curativ
Obiectivele tratamentului chirurgical n CG potenial curabile sunt: confirmarea
rezecabilitii, rezecia extins, stadializarea patologic ct mai corect, refacerea
continuitii tubului digestiv i a funciei gastro-intestinale.
Aprecierea posibilitilor de rezecie
Laparoscopia s-a dovedit o excelent modalitate pentru evaluarea extensiei i a
rezecabilitii bolii (naintea efecturii laparotomiei), fiind complementar explorrilor
imagistice prin acurateea diagnosticului nsmnrilor peritoneale sau al metastazelor
hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; n cazul tumorilor nerezecabile,
laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare i costurile de diagnostic.
n plus, ecografia laparoscopic reuete s identifice leziunile cu risc crescut de
recidiv (T3-4), care necesit tratament chimioterapic neoadjuvant.
186
Cancerul gastric
Extensia rezeciei (aprecierea gradului de rezecie)
Rezecia gastric depinde de localizarea i de extensia tumorii primare. Gastrectomia
subtotal este preferat celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru
supravieuire i este grevat de o morbiditate ridicat.
Singurele excepii n care poate fi aplicat gastrectomia total sunt: (a) cancerul treimii
superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o inciden crescut a penetrrii
seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare); (b) infiltrarea tumoral
difuz sau tumora de corp gastric cu extensie pn la 6 cm spre cardia sau pilor.
Intervenia va include n aceste cazuri rezecia esofagului inferior (se asociaz frecvent
cu infiltrarea vaselor limfatice submucoase esofagiene), a duodenului proximal i
omentectomia. n tumorile cu localizare median sau distal este suficient o margine
de siguran de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].
Extensia limfadenectomiei
Trebuie excizai cel puin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabil.
Limitele rezeciei ganglionare n timpul gastrectomiei sunt nc un subiect de
controvers. De regul, limfadenectomia include lanurile limfatice situate de-a lungul
arterelor celiace, gastric stng, splenic i hepatic (nivel D2), ceea ce permite o
stadializare pTNM mai corect dect n cazul rezeciei ganglionare D1 (numai
adenopatiile paracardiale i perigastrice).
Limfadenectomia extins (D2 sau mai mult) a fost corelat cu o stadializare mai
precis, o mbuntire a controlului loco-regional i o cretere a supravieuirii (cu
excepia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminri ganglionare distale sau linit
plastic). n cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematic poate anula
diseminarea ganglionar. Datele studiilor retrospective au artat c disecia D2 este
sigur i nu prezint o morbiditate excesiv de crescut (dei dou trialuri europene
mai recente indic o rat crescut a morbiditii i mortalitii).
Totui, innd cont de valoarea sa terapeutic, disecia D2 poate fi aplicat pe cazuri
selectate de pacieni i nu de rutin [12].
Rezecia organelor adiacente
Rezecia organelor adiacente este indicat n cazul diverselor complicaii ale CG,
cum ar fi ocluziile, perforaiile n cavitatea peritoneal sau penetrarea n organele
vecine. Splenectomia nu este indicat de rutin datorit ratei crescute a complicaiilor
ulterioare, cu excepia extensiei tumorale directe [14].
Tratamentul chirurgical paliativ
Deoarece supravieuirea pacienilor cu CG avansat este oricum redus, beneficiul
oricrei operaii efectuate, privit ca ameliorare simptomatic, trebuie s depeasc
morbiditatea i mortalitatea perioperatorie.
Indicaiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia i ocluzia.
Tehnica operatorie const n rezecia gastric paliativ sau by-pass-ul intestinal.
La anumii pacieni selecionai, rezecia tumorii primare realizeaz o ameliorare
simptomatic mai evident, chiar n prezena bolii reziduale macroscopice, cu o
morbiditate i o mortalitate acceptabile. Indicaiile de gastrectomie paliativ nu sunt
nc stabilite, depinznd de maniera de tratament a centrului spitalicesc n care este
internat bolnavul.
187
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia adjuvant
Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT).
Radioterapia poate scdea rata recidivelor locale dar nu amelioreaz supravieuirea ca
modalitate unic postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizat la pacienii care
nu sunt candidai pentru chimioterapie.
Pacienii cu tumori T3-T4 prezint un risc crescut de recidiv local dup tratamentul
chirurgical radical (ablaia tumorii macroscopice), chiar i cei fr adenopatii prezente
(No) avnd o supravieuire la 5 ani de doar 50%. Se pare c radioterapia extern
acioneaz asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, i sterilizeaz
marginile de rezecie [2,12].
Se poate administra o doz moderat de RT (40 Gy), eventual asociat cu
chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) i leucovorin.
Radioterapia paliativ
La pacienii cu recidiv local / metastaze, se utilizeaz uneori doze moderate de RT
extern, mai degrab n scopul paliaiei simptomelor dect al ameliorrii supravieuirii.
Recidiva gastric local/loco-regional sau adenopatiile metastatice survin n 40-65%
dintre pacieni dup o rezecie gastric cu intenie curativ. RT singur nu a
demonstrat un efect de cretere a supravieuirii, dar RT (DT 40 Gy, n 4 sptmni)
n asociaie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., n primele 3 zile de RT) poate ameliora
supravieuirea la pacienii cu boal localizat dar nerezecabil.
Aceast modalitate este limitat de posibilitile tehnice, riscurile inerente ale
iradierii abdominale, delimitarea optim necunoscut a cmpurilor de iradiere i
diminuarea statusului de performan al acestor pacieni.
La pacienii cu recidiv local focal se poate ncerca administrarea postoperatorie a
unor doze crescute de RT, n ncercarea de a prelungi supravieuirea, dei n literatura
actual nu exist date care s susin aceast indicaie [16].
n boala avansat, RT poate fi utilizat pentru paliaia hemoragiei gastrice, durerilor
i vomismentelor datorate obstruciei, metastazelor osoase sau cerebrale.
Dozele administrate pentru paliaia durerii sunt mai mici dect n terapia adjuvant
(DT
max
40 Gy).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani n tratamentul CG. Dei ratele de
rspuns s-au ameliorat continuu, supravieuirea pacienilor cu boal avansat continu
s fie redus.
Monochimioterapia
Principalul chimioterapic studiat n monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a
demonstrat o rat de rspuns (RR) obiectiv de 21%. Ali ageni chimioterapici
investigai au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR
19%), ftorafur (RR 27%). Noii ageni de tipul taxanilor au demonstrat rspunsuri
obiective de 5% (paclitaxel) pn la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT,
capecitabin), camptotecin, oxaliplatin sunt n studiu. Capecitabina s-a demonstrat a nu
fi inferioar fa de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioar cisplatin.
188
Cancerul gastric
Polichimioterapia
Asocierile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au fcut
numeroase ncercri de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Pn
acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al
supravieuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU.
Asocierea PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" n CG, n
principal datorit efectelor secundare relativ reduse.
Asocierea FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizat n anii 1980;
RR obinute sunt de maxim 42%, cu o supravieuire median de 12,5 luni; este
asociat cu efecte secundare semnificativ mai mari dect monoterapia cu 5-FU, fr
beneficii suplimentare pentru supravieuire i durata rspunsului.
Asocierea FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplic principiul
modulrii biochimice al 5-FU, determin RR de 40% (12% RC) i supravieuire
median de 7-12 luni. Nu prezint avantaje fa de monoterapia cu 5-FU.
Asocierea ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determin RR de 50-70% i supravieuiri
mediane de 10-17 luni; a devenit un standard n Canada i unele ri din Europa
(recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18].
Asocierea EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determin RR de 50% n boala
metastatic i de 70% n boala localizat, cu supravieuiri mediane de 10-17 luni; este
mai puin benefic la pacienii cu carcinomatoz peritoneal i alte M1; determin
toxicitate important, cu decese n 10% din cazuri.
Asocierea ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determin RR de 48% (12%
RC), supravieuire median de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomand la
pacienii vrstnici, cu funcie renal alterat.
Asocierea MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU i leucovorin) determin RR de 82%
(33% RC) i supravieuire median de 16 luni; acest regim amelioreaz rezultatele n
boala metastatic dar cu preul unei toxiciti severe la 25% din pacieni ce necesit
spitalizare; procentajul de RC este obinut i prin asocierea RT.
Asocierea FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determin RR de 34% i supravieuire
median de 30 sptmni, dar cu o toxicitate secundar semnificativ.
Asocierea PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determin RR de 43%,
cu preul unor efecte secundare importante.
Mai multe studii mari randomizate sunt n curs, comparnd de exemplu docetaxel i
cisplatin cu PF, sau irinotecan i cisplatin cu PF. Capecitabina i oxaliplatin ofer
alternative la 5-FU i cisplatin i sunt ncorporate n regimurile actuale de referin n
studiile clinice: ECF, ECX, EOF i EOX [23].

Foarte recent, o meta-analiz a studiilor randomizate de faz II i III care au evaluat
eficacitatea i tolerabilitatea chimioterapiei la pacienii cu cancer gastric (utiliznd
bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase i Cancerlitt)
pn n februarie 2005 ajunge la urmtoarea concluzie: Cele mai bune rezultate de
supravieuire sunt obinute prin utilizarea unei asocieri de trei citostatice coninnd
5-fluorouracil, o antraciclin i cisplatin. 5-FU administrat n bolus determin o rat mai
crescut de decese datorate toxicitii, spre deosebire de administrarea continu n
regimul cu epirubicin, cisplatin i 5-FU (ECF) [24].
189
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-5. Protocoale de chimioterapie n cancerul gastric

FAMTX
Metotrexat 1500 mg/m
2
I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 1500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30), la 1h dup MTX ziua 1
Calciu folinat 15 mg/m
2
x 4/zi P.O. zilele 2-3
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V.(perfuzie 30) ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.

PLF
Cisplatin 50 mg/m
2
I.V. (perfuzie 15) zilele 1,15
Calciu folinat 500 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) nainte de 5-FU zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 2600 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22
Se repet la fiecare 4 sptmni.

EFP (standard ESMO)
Epirubicin 50 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1
5-Fluorouracil 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).

EAP
Etoposid 120 mg/m
2
I.V. zilele 4-6 sau
100 mg/m
2
I.V. (la pacienii cu vrste > 60 ani)
Adriamicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,7
Cisplatin 40 mg/m
2
I.V. zilele 2,8
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Protocoale experimentale, de linia a II-a
CI
Cisplatin 80 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) ziua 1
Irinotecan 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie scurt) zilele 1,15
Se repet la fiecare 3 sptmni.

DCF
Cisplatin 75 mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Docetaxel 75mg/m
2
I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
5-Fluorouracil 750 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-5
Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).

Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia preoperatorie (nsoit sau nu de administrarea intraperitoneal de
citostatice) este n prezent studiat ntr-un numr de centre din SUA, aplicarea sa n
clinic necesitnd ns trialuri de faz III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent,
amelioreaz procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, pn la 72-77%, n
diverse studii, fr o cretere semnificativ a morbiditii i mortalitii perioperatorii.
Studiul NCRI MAGIC (503 pacieni) este primul ce identific un avantaj de
supravieuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza
rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat n Anglia i unele ri din
Europa, ar trebui considerat o opiune terapeutic preoperatorie la pacienii cu cancere
gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scderea volumului tumoral,
substadializarea, creterea susceptibilitii de rezecie curativ, a supravieuirii generale
i a intervalului liber de progresie a bolii [20].
190
Cancerul gastric
Chimioterapia adjuvant
Chimioterapia adjuvant singur nu a fost acceptat ca standard terapeutic, deoarece nu
i-a demonstrat eficacitatea n studiile mari randomizate de faz III, dei meta-analizele
sugereaz tendine spre obinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset
demonstreaz c acest beneficiu se aplic numai n studiile ntreprinse n Asia i Europa
de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale i a terapiilor biologice intite n
adjuvana CG rmn a fi definite [26].
Chimio-radioterapia
Pacienii cu CG n stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezint un risc foarte crescut de
recidiv dup chirurgia potenial curativ (rezecia tuturor tumorilor macroscopice).
Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienii high-risk conduce la
beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obinere a unei paliaii pe
termen lung i poate converti cancerele nerezecabile n rezecabile.
Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n CG avansate este considerat un
standard n SUA, dar nu este acceptat pretutindeni n Europa datorit toxicitii
iradierii abdominale i a tipului de chirurgie recomandat.
Publicaii recente tind s acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei
postoperatorii numai n cazurile cu risc crescut de recidiv, unde aceasta poate ameliora
att supravieuirea general ct i supravieuirea fr recidiv.
Un studiu de referin (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de
supravieuire general (50% vs. 41%) i supravieuire fr boal (48% vs. 31%) pentru
chimio-radioterapia adjuvant comparativ cu chirurgia singur [21].

TABEL 6-6. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerul gastric

Asociere secvenial:
5-Fluorouracil 425 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-5
Se administreaz 1 ciclu naintea RT i 2 cicluri dup RT.

Asociere concomitent:
5-Fluorouracil 400 mg/m
2
I.V. zilele 1-4 i 33-35
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. zilele 1-4 i 33-35

Radioterapie 180 cGy, 5 zile/sptmn, 5 sptmni (DT 45 Gy)

Chimioterapia paliativ
Chimioterapia paliativ poate determina paliaia satisfctoare a simptomelor n CG
avansat (beneficiu clinic) i, uneori, remisiuni durabile.
n ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obinut totui o ameliorare a
supravieuirii, fa de tratamentul simptomatic (supravieuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani
de 10%, n timp ce aproape toi pacienii care primesc numai tratament simptomatic
decedeaz n cursul primului an de la diagnostic).
Asocierea DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic
(ameliorarea statusului Karnofsky, greutii corporale i supravieuirii fr durere), i
chiar prelungirea supravieuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin/5-FU) la pacienii
cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat V325) [28].
191
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia intraperitoneal
Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazeaz pe apariia, obinuit n cancerul
gastric, a recidivelor peritoneale i hepatice, prnd capabil s trateze micrometastazele
cu aceast localizare. De asemenea, trebuie avut n vedere faptul c laparotomia crete
riscul de extensie abdominal i implantare la nivelul cavitii peritoneale.
Tratamentul se poate efectua cu mitomicin C, 5-FU i analogii si, cisplatin.
Citostaticele se introduc n timpul laparoscopiei exploratorii dup rezecia tumorii
primare i se las n cavitatea peritoneal 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate
a dozei fr toxicitate sistemic. Diverse studii arat rezultate contradictorii, n ceea
ce privete ratele de rspuns i durata supravieuirii.
O modalitate deosebit o constituie perfuzia peritoneal hipertermic continu, care
se dovedete eficient numai n tratamentul bolii peritoneale de volum mic.
Principalele indicaii sunt prezena carcinomatozei peritoneale dup rezecia tumorii
primare, sau riscul crescut de recidiv cu aceeai localizare.
Procentele de supravieuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienii netratai,
dar fr diferene semnificative.
Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau prelungi ileusul
postoperator.
STRATEGIE TERAPEUTIC
n funcie de prezentarea bolii, se disting trei modaliti de abord terapeutic:
boala localizat chirurgia este opiunea principal, cu posibilitatea discutabil de a
utiliza radioterapia i/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante;
boala local avansat nerezecabil radio- i/sau chimioterapia pot ameliora
supravieuirea numai la un numr redus de cazuri;
boala diseminat terapia este de obicei exclusiv paliativ i simptomatic [2].
Stadiul 0
Supravieuirea la 5 ani la pacienii tratai cu gastrectomie i limfadenectomie,
raportat n Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent n stadiul 0), este mai mare
de 90%, fapt confirmat i de studiile americane [2,13,18].
Stadiul I
rezecie gastric subtotal (sau total n cazuri selecionate) i limfadenectomie
regional;
chimio-radioterapie postoperatorie recomandat la pacienii cu ganglioni pozitivi
(T1, N1) i cu invazia muscular (T2, No);
chimioterapie neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
Stadiul II
intervenie chirurgical parial sau extins (n funcie de localizarea tumorii
primare, aa cum a fost descris anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, i
unele studii semnaleaz o morbiditate secundar crescut;
chimioterapia adjuvant recomandat;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
192
Cancerul gastric
Recomandri ESMO 2007:
Judecat prin prisma analizelor combinate, chimioterapia (CHT) pre- i postoperatorie
cu regimul ECF crete rata de rezecie R0, supravieuirea fr progresie i
supravieuirea general la pacienii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice
(studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, CHT perioperatorie cu regimuri tip
ECF poate fi considerat o alternativ la CHT-RT postoperatorie, la pacienii cu
adenocarcinoame gastrice i ale jonciunii esogastrice rezecabile.
CCHT adjuvant confer un beneficiu minim de supravieuire (III,C), dei acesta nu a
fost demonstrat n studiile individuale. Deoarece toxicitatea CHT postoperatorii este
considerabil, selecia atent a pacienilor pentru acest tratament este obligatorie [27].
Stadiul III
chirurgia radical rezecia curativ este rezervat pacienilor fr extensie
ganglionar regional la momentul explorrii chirurgicale;
chimioterapia adjuvant recomandat;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18].
Toi pacienii cu tumori rezecabile vor fi operai, 15% din acetia putnd fi vindecai
chirurgical, n special dac extensia limfatic este minim (< 7 ganglioni regionali).
Supravieuirea general n condiiile aplicrii tratamentelor actuale uni- i multimodale
este ns sczut.
Terapia cazurilor cu rezecie incomplet/inoperabili rmne paliativ.
Toi pacienii din stadiul III de boal vor fi considerai candidai poteniali pentru
trialuri clinice.
Stadiul IV
chirurgia radical trebuie practicat ori de cte ori este posibil, urmat de CHT-RT;
chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic.
Toi pacienii nou diagnosticai cu boal metastatic vor fi considerai candidai
poteniali pentru participarea la studii clinice.

Recomandri ESMO 2005:
Pacienii cu CG stadiul IV pot fi luai n considerare pentru chimioterapie paliativ.
Sunt utilizate n general asocieri cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fr antracicline
(ECF, ECF), iar la pacienii vrstnici cu perturbri ale funcie renale se poate administra
asocierea PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil.
Asocierea ECF: epirubicin 50 mg/m
2
, cisplatin 60 mg/m
2
i 5-fluorouracil 200 mg/m
2
/zi
perfuzie continu 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A).
Pot fi luate n considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan,
docetaxel i fluoropirimidine orale (capecitabin, UFT) [24].
Boala recidivat
chimioterapia paliativ (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie);
terapia laser endoscopic / electrocauterizarea (posibil utile n leziunile obstructive);
radioterapia paliativ (combaterea hemoragiei, durerii i obstruciei) [22,24].
Pacienii selecionai vor intra n trialuri clinice de faz I i II cu noi ageni citostatici.
193
CANCERELE DIGESTIVE
REZULTATE
Rezultatele terapeutice actuale n cancerul gastric rmn nesatisfctoare.
Supravieuirea la 5 ani n absena invaziei seroasei gastrice variaz ntre 33-67%, dar
scade la valori de 15-20% n prezena acesteia. Prezena metastazelor ganglionare
reduce supravieuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+).
n ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienilor cu CG
avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieuire median de numai 7-10 luni n
majoritatea studiilor clinice. Dei beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai
mari la anumii pacieni, principiile tratamentului paliativ trebuie avute n vedere la
majoritatea acestora. n faa acestor cazuri trebuie mereu reamintit definiia OMS a
ngrijirii paliative: totalitatea interveniilor care asigur calitatea vieii pacientului i
familiei sale n faa problemelor asociate bolii ce amenin viaa.
Este posibil o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT i RT externe
neoadjuvante, a CHT postoperatorii n formele rezecabile i a noilor citostatice.
URMRIRE
Dei nu exist actual standarde de supraveghere a pacienilor cu CG dup tratamentul
chirurgical, efectuarea anamnezei i examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an,
apoi la 6 luni timp de 2 ani i ulterior anual, pare rezonabil. Vor fi solicitate examene
paraclinice i imagistice numai cnd sunt sugerate de prezena unor simptome clinice.
Deficitul de vitamin B
12
se poate dezvolta la majoritatea pacienilor cu gastrectomie
total i la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotal, la un interval de 4-10 ani.
Suplimentarea de vitamin B
12
se face cu doze de 1000 g intramuscular lunar [18].
Urmrirea pacienilor dup rezecia gastric complet presupune inclusiv evaluarea
probelor hepatice, determinarea CEA i radiografia toracic.

Recomandri ESMO 2005:
Nu exist nici o dovad c urmrirea intensiv, regulat dup terapia iniial
amelioreaz rezultatele. n majoritatea cazurilor se recomand efectuarea vizitelor n
funcie de simptome (grad de recomandare D). n caz de apariie a simptomelor de
recidiv se va recomanda un examen fizic i teste sangvine. Investigaiile radiologice
trebuie luate n considerare la pacienii candidai pentru chimioterapie paliativ [25].

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195.
2. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:909-944.
3. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric i duodenal. n: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica
medical. Iai: Editura Polirom, 2000:251-260.
4. Fine G, Chan K. Alimentary tract. n: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV
Mosby, 1985:1055-1095.
5. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992;
69(7):1645-1650.
6. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology.
3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862.
7. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell aparato dirigente. n: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:954-969.
194
Cancerul gastric
8. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a
multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271.
9. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002:99-106.
10. Miron L. Cancerul gastric. n: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura
Tehnopress, 2003:125-130.
11. Miron L. Cancerul gastric. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic.
Iai: Editura Kalos, 2005:182-217.
12. Saif MW. Gastric cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical
oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90.
13. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology -
an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703.
14. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996;
23(3):352-9.
15. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year
survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann
Surg 1999;230(2):170-8.
16. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery
alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345(10):725-
730.
17. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer:
Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S.
18. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293.
19. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. n: Proceeding Book of the 15th
International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23.
20. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without
preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;
359(9319):1727-1733.
21. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. n: NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology, June 2006. www.nccn.org
22. Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x115-x121.
23. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review
and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909.
24. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24.
25. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289.
26. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed.
Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53.
27. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii17-ii18.
28. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and
cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-
esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.

195
CANCERELE DIGESTIVE
196
Cancerele intestinului subire
EPIDEMIOLOGIE
Tumorile intestinului subire reprezint 1-2% din toate neoplaziile gastro-intestinale.
Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt:
sindromul Peutz-Jeghers (transformare malign 2-3%);
sindromul Gardner;
boala Crohn;
neurofibromatoza [1].
HISTOLOGIE
Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentat de tumorile benigne (35%),
restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide
(11%) i sarcoame (7%).
Tumorile maligne se distribuie la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) i ileal (48%).
Adenocarcinoamele reprezint majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subire,
mai ales duodenale (35%) supraampular/periampular/subampular i jejunale (39%).
Tumorile carcinoide ale intestinului subire sunt privite ca o entitate separat (prezentat
n capitolul Tumori endocrine) [2].
DIAGNOSTIC
Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt:
mas abdominal palpabil;
semne de ocluzie intestinal;
durere abdominal persistent;
hemoragii oculte n materiile fecale / hemoragie digestiv de origine neclar [3].
Diagnosticul paraclinic este dificil, n absena semnelor radiologice de ocluzie
intestinal, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale.
STADIALIZARE
Stadializarea carcinoamelor de intestin subire se face conform sistemului TNM UICC
1997, care a rmas nemodificat n ediia a 6-a TNM AJCC/UICC 2002 [4].

TABEL 6-7. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subire

T (tumora primar)
Tx tumora primitiv nu este definit
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora invadeaz lamina proprie sau submucoasa
T2 tumora invadeaz musculara proprie
T3 tumora depete musculara proprie, sau invadeaz submucoasa, sau trece n esutul
perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie 2 cm)
T4 tumora perforeaz peritoneul visceral, invadeaz direct alte organe sau esuturi
(inclusiv ansele intestinului subire), mezenterul, retroperitoneul (>2 cm), peretele
abdominal (pe cale seroas) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului
Cancerele intestinului subire
N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu sunt definii
No absena metastazelor n ganglionii regionali
N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali

M (metastazele la distan)
Mo absena metastazelor la distan
M1 prezena metastazelor la distan

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic dup limfadenectomia regional trebuie s cuprind 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-4 No Mo
Stadiul III orice T N1 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

PROGNOSTIC
Majoritatea cancerelor de intestin subire sunt diagnosticate n faze avansate de boal,
datorit simptomatologiei nespecifice. n general, prognosticul nu este favorabil: dup
extirparea chirurgical complet, supravieuirea global la 5 ani este de 25%.
Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieuire n
adenocarcinoamele intestinului subire; ali factori prognostici adveri sunt vrsta
(mai mare de 75 ani) i localizarea duodenal. Supravieuirea general la 5 ani este
de 20% (65%, 48%, 35% i 4% pentru stadiile I, II, III, i respectiv IV) [5].
n limfoamele intestinului subire, tratamentul multimodal asigur o supravieuire
global la 5 ani de 50%.
n general, leiomiosarcomul prezint un prognostic mai favorabil dect
adenocarcinomul, dup chirurgia cu intenie curativ supravieuirea la 5 ani fiind de
50-75%. n cazul rezeciilor paliative, supravieuirea la 5 ani este de 25%.
Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent. Acestea
rmn localizate la nivelul intestinului subire, sperana de via fiind asemntoare
cu cea a populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor
complet rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din
pacienii cu tumori nerezecabile i circa 30% din pacienii cu diseminri hepatice
sunt n via la 5 ani. Odat cu apariia sindromului carcinoid, durata medie de
supravieuire este de circa 3 ani [7].
EVOLUIE
Adenocarcinoamele intestinului subire metastazeaz n ganglionii regionali i ulterior
n ficat, plmn i os. Sarcoamele disemineaz hematogen la nivel pulmonar, hepatic i,
mai rar, n ganglionii limfatici regionali.
Complicaiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaia, perforaia intestinal i
hemoragia. Sindromul carcinoid comport apariia unor episoade paroxistice de: astm
bronic, fenomene vasomotorii i tulburri acute de tranzit [6].
197
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Prima opiune terapeutic este rezecia chirurgical, cnd aceasta este posibil.
Chimioterapia (CHT) se administreaz fr rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu
este utilizat n general.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint tratamentul de elecie i presupune rezecia segmentar cu margini
largi a intestinului (> 10 cm proximal i distal), cu ablaia ganglionilor regionali i a
mezenterului adiacent.
n neoplaziile duodenale, se practic duodeno-cefalopancreatectomia.
n localizarea ampular se practic o intervenie care s conserve pilorul, pentru a
menine activitatea funcional a stomacului.
Rolul chirurgiei de citoreducie tumoral (debulking) n formele local avansate de
cancere intestinale rmne controversat.
n prezena metastazelor hepatice, dup rezecia tumorii primare se poate recurge la
metastazectomie, lund n consideraie posibilitatea ameliorrii simptomelor (scop
paliativ) i eventual prelungirea supravieuirii.
Ca i n alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezint modalitatea principal de
tratament i ratele de vindecare sunt proporionale cu posibilitatea de rezecie complet.
Supravieuirea general la 5 ani n tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele
de supravieuire la 5 ani la pacienii cu leiomiosarcom (cea mai frecvent form de
sarcom primar a intestinului subire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia (RT) are indicaii clare (limitate) doar n limfoamele intestinului subire.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Experiena utilizrii chimioterapiei n adenocarcinoamele intestinului subire este
redus, motiv pentru care se prefer aplicarea principiilor valabile n tratamentul
cancerelor de colon. n general, rezultatele sunt ns dezamgitoare.
Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) i mitomicina C, ce au demonstrat
un nivel cert, dei modest, de activitate.
Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare
substanial a rezultatelor.
Chimioterapia adjuvant nu se poate recomanda n adenocarcinoamele intestinului
subire pe baza datelor obiective actuale.
Chimioterapia adjuvant este indicat n cazul limfoamelor intestinale cu urmtorii
factori de risc nefavorabili prezeni:
histologia de limfom de nalt agresivitate (cu celule mari);
mas abdominal de mari dimensiuni (diametru > 7 cm);
stadiul avansat n clasificarea Ann Arbor.
Se utilizeaz asociaiile chimioterapice utilizate n limfoamele maligne cu debut
ganglionar (a se vedea capitolul Limfoame maligne non-hodgkiniene), cu supra-
vieuiri la 5 ani ntre 40-50%.
Nici n cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu ntrunete suficiente
argumente de eficacitate spre a fi recomandat de rutin.
198
Cancerele intestinului subire
Chimioterapia se recomand n cazul tumorilor carcinoide n faz avansat,
nerezecabile, n prezena a cel puin 4 elemente:
afectare hepatic funcional prin progresia bolii;
tumora cu cretere rapid;
prezena de semne prognostice nefavorabile;
excreiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi.
Asociaia citostatic cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, antraciclin.
Eficacitatea terapiei cu IFN- recombinat este redus (RR < 20%), dar este n msur s
controleze satisfctor (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree i flush cutanat) i s
reduc chiar i secreia urinar de 5-HIAA [8].
STRATEGIA TERAPEUTIC
Opiunile standard de tratament n neoplaziile intestinului subire variaz n funcie de
stadiu i de histologia tumorii.
Adenocarcinoame
Tumori de mici dimensiuni (rezecabile)
Opiunea standard este rezecia chirurgical radical.
Tumori nerezecabile / metastatice
Se opteaz pentru:
by-pass chirurgical al leziunii obstructive;
radioterapie (RT) paliativ;
tehnicile de radio-chimioterapie concomitent (CHT cu rol de radiosensibilizare) n
curs de evaluare;
testarea de noi citostatice (ex. derivaii de camptotecin) n studii de faz I i II n
boala metastatic.
Leiomiosarcoame
Opiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile n adenocarcinoame.
n faa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea n vedere i posibilitatea
diagnosticului de tumor gastro-intestinal stromal (TGIS), motiv pentru care trebuie
solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-Kit.
Limfoame
Tumori localizate la peretele intestinal (IE)
Opiunile terapeutice standard sunt:
rezecia chirurgical singur cu prelevarea a minimum 12 ganglioni i examen
histologic extemporaneu;
dac ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opional;
n cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+), CHT este tratamentul de elecie.
Tumori avansate nerezecabile
Se recomand:
polichimioterapie;
RT ar putea reduce riscul recidivelor n patul tumoral.
199
CANCERELE DIGESTIVE
Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS)
Tumori rezecabile
Tratamentul standard este chirurgia radical:
rezecie intestinal segmentar, cu excizia n bloc a oricrei structuri aderente, dar
fr excizia extensiv a mezenterului (deoarece nu se cunoate riscul de metastazare
ganglionar)
Tumori nerezecabile / metastatice
Se pot avea n vedere urmtoarele opiuni terapeutice:
by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile;
rezecie paliativ;
RT paliativ;
CHT paliativ;
imatinib mesilat n TGIS metastatice (a se vedea capitolul Tumori gastro-
intestinale stromale).
Boala recidivat
n boala recidivat local se poate recomanda:
chirurgia;
RT paliativ;
CHT paliativ:
n adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subire recidivate nu exist o chimioterapie
considerat eficace.
n limfoamele recidivate, chimioterapia rmne tratamentul principal.
includerea n studii clinice care s evalueze noi modaliti terapeutice precum
chimio-radioterapia [6].

Bibliografie
1. Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-48.
2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992;
49(1):29-34.
3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell apparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913.
4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002:107-112.
5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience
with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96.
6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000;
66(1):46-51.
7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1204-
1216.
8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes
DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745.
9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines
in oncology, January 2007. www.nccn.org
10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.

200
Tumorile gastro-intestinale stromale
201
Tumorile gastro-intestinale stromale

Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori
mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentnd circa 5%
din toate sarcoamele de pri moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. nainte
de apariia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului
digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorit similitudinii
histologice cu muchiul neted) i, ocazional, ca tumori neurogene [1].
Iniial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat n 1983 de ctre Mazur i
Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau
trsturi imunohistochimice de celule Schwann i nici caracteristici ultrastructurale
specifice muchiului neted [2].
EPIDEMIOLOGIE
Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscut. Incidena este de aproximativ 11-15
cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalen de 10-20 cazuri la un milion de locuitori.
La momentul prezentrii, majoritatea pacienilor cu TGIS sunt n decada a cincea sau a
asea de via, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienii cu vrste mai mici de
40 ani (vrsta medie 66-69 ani).
Nu este demonstrat nici o relaie de: ras, etnie, ocupaie sau distribuie geografic, dar
exist o discret predominen masculin [3].
HISTOLOGIE
TGIS sunt tumori cu celularitate moderat sau bogat, morfologic heterogene, de la
aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid i variate forme mixte:
forma fusiform (70-80%):
celule alungite cu nucleu aplatizat i citoplasm bazofil sau eozinofil;
pot simula tumori de muchi neted sau tumori de teac neural;
pot prezenta vascularizaie bogat, hemoragii, hialinizare sau degenerescen mixoid.
forma epitelioid (20-30%):
celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta
mitoze dar tipic prezint o evoluie mai benign spre deosebire de varianta cu celule
fusiforme [4].
Majoritatea TGIS se dezvolt din tunica extern muscular i din acest motiv sunt
predominant exofitice (se dezvolt de-a lungul peretelui intestinal, protuznd n
cavitatea abdominal). n tumorile mici, mucoasa suprajacent este frecvent intact, dar
ulcerarea poate apare n cele mari, agresive.
Agresivitatea TGIS a fost subestimat. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau
clasificate cu risc crescut la momentul diagnosticului [8].
Invazia organelor de vecintate poate fi semnalat n 1/3 din cazuri. Metastazele sunt
frecvente i pot fi observate n 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat
(65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele n ganglionii limfatici, pulmonare i
osoase sunt considerate rare [10].
Majoritatea pacienilor dezvolt recidive dup rezecia chirurgical complet. Sediile
cele mai frecvente de recidiv sunt ficatul i peritoneul [5].
CANCERELE DIGESTIVE
Biologie molecular
TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea n celulele
interstiiale Cajal (CIC), care acioneaz ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol
de pace-maker). CIC exprim n mod normal c-Kit (CD117) receptor tirozinkinazic
tip III pentru factorul de cretere al celulei stem (SCF).
Aproximativ 95% din TGIS prezint coloraie pozitiv pentru c-Kit (CD117), care
reprezint cea mai bine definit caracteristic imunoreactiv a TGIS i le difereniaz
de tumorile cu origine real n muchiul neted (ex. leiomioame i leiomiosarcoame)
i de cele derivate din creasta neural (ex. schwanoame i neurofibroame) [6].
c-Kit este o glicoprotein membranar care servete ca receptor pentru SCF i prezint activitate
tirozinkinazic, corelat cu expresia receptorului de cretere a plachetelor (PDGF), factorul de
stimulare a macrofagelor i ligandul FLT3. Funcia c-Kit este critic pentru funcionarea CIC i a
precursorului celulelor hematopoietice, mastocitelor i celulelor germinale. SCF este responsabil
pentru promovarea creterii tumorale i prevenirea morii celulare n multe din aceste neoplasme.
Imunocoloraia poate fi pozitiv i pentru ali markeri: Bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specific
muscular (50%), actina muchiului neted (35%), proteina neural S-100 (10%) i desmina (5%).
Totui, i alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele i
unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincia dintre TGIS i acestea
poate fi efectuat pe criterii histologice [7].
TGIS sunt caracterizate i prin mutaii la nivelul genei c-Kit, localizat pe braul lung
al cromozomului 4 (4q11-q12), care codific un receptor tirozinkinazic implicat n
transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT
prezint un rol n dezvoltarea hematopoiezei normale, ca i n migrarea celulelor
stem, fiind exprimat pe mastocitele umane, celulele mieloide, melanocite, celulele
epiteliale mamare i CIC normale.
DIAGNOSTIC
Examen clinic
TGIS pot surveni n orice parte a tubului digestiv, cel mai frecvent n stomac (> 70%) i
intestinul subire (20-30%), dar pot apare i la nivelul rectului (5%), esofagului (2%) i
n localizri variate (5%) precum: vezica biliar, pancreas, mezenter, epiplon i
retroperitoneu. Manifestrile clinice sunt foarte variabile, depinznd de localizare i de
dimensiunea tumorii.
Frecvent, TGIS de dimensiuni reduse (obinuit asimptomatice, datorit originii
submucoase i tendinei de cretere exofitice) sunt diagnosticate ocazional, n cursul
unei explorri imagistice, endoscopice sau al unei intervenii chirurgicale.
Dimensiunile tumorilor sunt n general situate ntre 2 i 30 cm la momentul
diagnosticului. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragia digestiv acut
(ulceraii mucoase sau ruptur tumoral [25%]), anemia (hemoragii oculte), senzaia
de disconfort, plenitudine sau durerea abdominal; o mas abdominal palpabil se
poate ntlni la unii pacieni. Localizarea submucoas poate determina obstrucie sau
perforaie, n special n localizrile esofagiene sau de intestin subire. Tumorile
esofagiene se pot prezenta cu disfagie, iar cele care survin n duoden se pot asocia cu
compresiunea capului pancreatic cu febr i icterul. TGIS rectale se pot asocia cu
simptom de efect de mas precum: disuria, flux urinar ntrerupt datorat invaziei
vezicii urinare [10].
202
Tumorile gastro-intestinale stromale
Investigaii imagistice
Pentru evaluarea TGIS sunt disponibile mai multe metode imagistice ce includ:
ecografia abdominal, examenul computer tomografic (CT), imagistica n rezonan
magnetic (IRM) i tomografia cu emisie de pozitroni (PET).
Examenul CT este de elecie n evaluarea TGIS, fiind accesibil i cu acuratee
crescut (particular pentru metastazele hepatice). Poate furniza informaii utile pentru
diferenierea TGIS de limfoame i tumorile epiteliale gastrointestinale, i pentru
diagnosticul ocluziei intestinale (30% din TGIS). Ocazional, pot fi detectate prin CT
tumorile intestinale mici; poate, de asemenea, ghida biopsia transparietal. Odat cu
introducerea noilor terapii moleculare, examenul CT are un rol important n
evaluarea rspunsului la tratament i a recidivelor n TGIS [8,11].
Diagnostic diferenial
Deoarece TGIS prezint un spectru morfologic relativ mare, diagnosticul diferenial
include un numr de tumori mezenchimale, neurale i neuroendocrine ce pot aprea n
abdomen: leiomioame, leiomiosarcoame, schwanoame, tumori solitare fibroase, tumori
mioblastice inflamatorii, fibromatoz, sarcom sinovial, tumori neuroendocrine
pancreatice (carcinoide i insulare), tumori de glomus gastric, mezoteliom malign,
angiosarcom carcinom sarcomatoid.
Fibromatoza i leiomiosarcomul sunt entitile clinico-patologice cel mai frecvent
confundate cu TGIS.
Succesul recent n tratamentul TGIS cu imatinib mesilat (Glivec

) a deschis o nou
prioritate n a efectua acest diagnostic cu acuratee [9].
PROGNOSTIC
Majoritatea TGIS prezint un potenial malign incert. Aprecierea riscului de recidiv
este important, deoarece se va pune problema unui tratament adjuvant.
Progresia acestor tumori urmeaz o evoluie caracteristic, care include recidiva la
nivelul rezeciei, diseminarea intra-abdominal sau seroas i dezvoltarea metastazelor
hepatice. Se menioneaz c i n TGIS cu risc sczut, recidivele se pot ntlni chiar i
dup 20 ani. Din acest motiv, majoritatea experilor nu consider TGIS ca entiti cu
adevrat benigne [11,12].
Vrsta, indexul mitotic i mrimea tumorii primare (< 5 cm vs. > 5 cm) sunt factori
prognostici independeni.
Supravieuirea la 5 ani este de 20% n tumorile cu diametru > 10 cm i de aproximativ 60%
n cele cu diametru < 5 cm. Tumorile de dimensiuni mici (< 1cm) descoperite incidental
sunt aproape invariabil benigne [10].
Tumorile cu activitate mitotic crescut (> 50 de mitoze pe cmpul microscopic de nalt
rezoluie) sunt considerate agresive, cu potenial crescut de malignitate.
Pacienii cu ruptura tumorii n cavitatea abdominal nainte sau n timpul chirurgiei
prezint un risc foarte crescut de recidiv [12].
Aneuploidia este un factor prognostic negativ pentru TGIS, dar analiza prin
citometria de flux nu este utilizat n practica diagnostic curent.
O alt trstur prognostic este localizarea tumoral.
Mai multe studii au demonstrat c tumorile cu localizare primar gastric prezint un
prognostic mai bun dect cele localizate la nivelul intestinului subire sau rectului.
203
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-8. Evaluarea riscului de recidiv n TGIS rezecabile [12]

Categoria de risc Mrime T Indice mitotic
Risc foarte redus < 2 cm < 5/50 CRI
Risc sczut 2-5 cm < 5/50 CRI
Risc intermediar < 5 cm 6-10/50 CRI
5-10 cm < 10/50 CRI
Risc crescut > 5 cm > 5/50 CRI
> 10 cm orice rat mitotic
orice dimensiune > 10/50 CRI
CRI - per cmp microscopic de rezoluie nalt

TABEL 6-9. Factorii prognostici pentru TGIS localizate [12,23]

Prognostic Favorabil Intermediar Nefavorabil
Tipul histologic fusiform epiteloid mixt
Mitoze CRI <3 3-15 >15
Tipul mutaiei Kit missens exon 11 deleii, inserii exon 11 mutaii exon 9 sau 13
Mrimea tumorii <5 cm 5-10 cm >10 cm
Sex feminin masculin
CRI - per cmp microscopic de rezoluie nalt
PRINCIPII DE TRATAMENT
n general, tratamentul optim pentru TGIS este chirurgia; formele nerezecabile i
metastatice prezint un prognostic nefavorabil, cu o supravieuire median de 12 luni i
un rspuns slab la chimioterapia uzual a sarcoamele de pri moi [13].
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint principala terapie la pacienii cu TGIS primare, localizate, al
crei scop principal este rezecia tumoral total.
Pentru TGIS rezecabile, confirmarea histologic preoperatorie nu este necesar (risc
crescut de ruptur, hemoragie sau diseminare).
Din aceleai motive, tumora trebuie nlturat chirurgical n bloc (margini de rezecie n
esut sntos). Limfadenectomia extins nu este necesar de rutin, deoarece
metastazele ganglionare sunt rare.
Rezultatele sunt relativ bune pentru pacienii cu tumori cu risc sczut sau
intermediar, dar recidiva este aproape inevitabil (80-90% din cazuri), chiar dup
rezecia complet, n cazul tumorilor de risc crescut; supravieuirea la 5 ani n aceste
cazuri este de 54%.
Datorit evoluiei imprevizibile postoperatorii este necesar urmrirea prin metode
imagistice pentru depistarea precoce a recidivei, ceea ce asigur un beneficiu de
supravieuire.
Dei majoritatea recidivelor survin n primii 2 ani de la rezecie, n tumorile cu index
mitotic sczut metastazarea poate surveni i dup 10 ani. Recidiva este mai frecvent la
nivel local i peritoneal, i este frecvent asociat cu metastaze hepatice (i uneori
peritoneale, spre deosebire de majoritatea sarcoamelor de pri moi, care metastazeaz
la nivel pulmonar).
Pacienii cu recidive prezint prognostic nefavorabil. Tratamentul recidivei prin
chirurgie, embolizare arterial sau iradiere este ineficace [14].
204
Tumorile gastro-intestinale stromale
Tratamentul loco-regional: (Chemo)embolizarea arterial hepatic
Embolizarea arterial hepatic sau chemoembolizarea (CHEAT) reprezint o form
atractiv de paliaie la pacienii cu TGIS metastazate hepatic.
Ocluzia arterial este eficace, deoarece tumora este hipervascularizat. Nu este clar dac
rezultatele CHEAT sunt datorate ameliorrii concentraiei locale a citostaticului sau
ntreruperii vascularizaiei tumorale [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Eficacitatea radioterapiei (RT) n TGIS nu a fost probat.
Dei RT este esenial n terapia local a sarcoamelor de pri moi ale extremitilor, n
TGIS rolul acesteia este minim datorit potenialului toxic pentru esuturile
nconjurtoare i necesitii iradierii pe cmpuri mari.
RT poate fi utilizat ocazional pentru paliaia simptomelor TGIS, cum ar fi hemoragia la
nivelul recidivei tumorale peritoneale.
La pacienii cu boal recidivat local sau diseminat, rezultatele terapiei chirurgicale
secundare i ale RT determin rezultate uniform nefavorabile [3,6].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) convenional prezint o utilitate minim n tratamentul TGIS
primare sau recidivate [1,2,7].
Este dificil a se evalua rspunsul TGIS la CHT convenional. Analiza studiilor istorice
publicate a demonstrat rate de rspuns reduse (0-15%) la o varietate de ageni citostatici
clasici activi n sarcoamele de pri moi (ex. doxorubicin, ifosfamid).
Tradiional, standardul de ngrijire dup rezecia complet a tumorii primare este
observaia simpl, fr tratament adjuvant: aceasta reflect n fapt ineficacitatea CHT
convenionale. Cu aceast strategie, n TGIS localizate, supravieuirea la 1 i 3 ani a fost
de 90% i, respectiv de 58% [14].
Chimioterapia intraperitoneal
O strategie terapeutic incluznd citoreducia peritoneal i CHT intraperitoneal cu
cisplatin i doxorubicin a fost preconizat de unii clinicieni.
Deoarece metastazele peritoneale ale TGIS sunt superficiale, CHT intraperitoneal
cu mitoxantron dup citoreducia chirurgical este sigur i fezabil. Toxicitatea a
fost redus i timpul de supravieuire a crescut de la 8 la 21 luni. Astzi, CHT
intraperitoneal este rezervat pacienilor cu tumori rezistente la imatinib [11].
Tratamentul sistemic: Noile terapii moleculare
Dezvoltarea inhibitorilor de tirozinkinaz a schimbat tratamentul TGIS nerezecabile.
Imatinib mesilat (STI571, Glivec

) un inhibitor al diferite tirozinkinaze, incluznd


BCR/ABL, c-Kit i receptorului factorului de cretere plachetar (PDGF-R). Inhibiia
BCR/ABL explic activitatea spectaculoas a imatinib n leucemia mieloid cronic
(LMC), n timp ce inhibiia c-Kit explic activitatea n TGIS [15].
Experiena privind utilizarea imatinib este foarte recent. Imatinib a fost aprobat n mai
2001 pentru tratamentul LMC rezistente la terapia cu interferon, i n februarie 2002
pentru TGIS metastatice [16].
n prezent, imatinib mesilat este considerat tratamentul standard pentru formele
avansate, inoperabile i metastatice de TGIS.
205
CANCERELE DIGESTIVE
Doza optim de imatinib nu este standardizat dar, uzual, doza de atac variaz ntre 400
i 1000 mg/zi. Este bine cunoscut c doza optim variaz de la pacient la pacient i pn
ce vor fi disponibile alte date se ncepe cu doza de 400 mg/zi P.O.; la pacienii n
progresie, doza se poate crete la 600-800 mg. Nu este clar dac dozele mai mari ofer o
eficacitate superioar.
Durata optim a tratamentului nu a fost nc stabilit, dar se recomand continuarea
administrrii pn la progresia bolii.
Ratele de rspuns (RR) variaz ntre 51-75% i rata general de control al tumorii este >
90%. Aproximativ 65-70% din pacieni obin un rspuns parial i ali 15-20% aspect de
boal stabil. Durata median a rspunsului este de 12-15 sptmni. Unele TGIS
reacioneaz lent i obinerea unui rspuns parial poate dura i 1 an. Numai 5% din
pacienii cu TGIS obin un rspuns complet [13].
Sunt n curs noi studii privind rolul imatinib mesilat ca tratament adjuvant sau
neoadjuvant. Tratamentul adjuvant cu imatinib este eficace n boala minim rezidual,
dar nu i n boala local avansat [16,17].
n TGIS metastatic, rezecia chirurgical complet urmat de tratament cu imatinib nu
aduce beneficii suplimentare fa de tratamentul cu imatinib de prim linie singur
(studiul BFR14, ASCO 2006).
Efectele adverse principale ale imatinib (tratabile la majoritatea pacienilor) sunt:
astenie moderat;
dureri abdominale;
rash;
diaree;
edem periorbitar;
crampe musculare intermitente;
hemoragiile gastro-intestinale intermitente (comunicate la civa pacieni) sunt
asociate cu sinteza masiv de factor de necroz tumoral (TNF) indus de acest
agent [18].
Fenomenul de instalare a rezistenei la imatinib reprezint principalul obstacol al
tratamentului. Rezistena primar este definit ca progresia (n general multifocal) n
primele 6 luni de terapie cu imatinib; aceste tumori prezint mutaii n exonul 9 al Kit,
sau c-Kit wild type, sau mutaii la nivelul PDGFR. Rezistena secundar este definit
ca progresia care survine dup 6 luni de tratament cu imatinib i cunoate dou tipuri:
parial i multifocal.
Aproximativ 12-14% dintre pacieni manifest rezisten primar la imatinib, peste 40%
dezvolt rezisten secundar n decurs de circa 2 ani, iar o proporie redus de pacieni
nu tolereaz terapia iniial cu imatinib [19,20].
Studii preliminare sugereaz urmtoarele 4 mecanisme de rezisten la imatinib, dup
modelul LMC:
achiziia unor mutaii punctiforme la nivelul genei c-Kit sau PDGF;
amplificarea genomic a c-Kit;
supraexpresia kinazei;
activarea unei ci alternative (necunoscut nc) cu pierderea supraexpresiei c-Kit i
rezisten funcional n tumorile iniial sensibile la imatinib [21].
La pacienii cu TGIS multifocale n progresie dup imatinib sunt testate noi terapii
pentru a combate mecanismele rezistenei moleculare.
206
Tumorile gastro-intestinale stromale
Inhibitorul kinazic cu int multipl sunitinib (SU11248, Sutent

) este actual testat n


studii de faz III, fiind activ ntr-o varietate de TGIS cu mutaii dobndite, rezistente
la imatinib.
Un studiu de faz II privind utilizarea sunitinib la pacienii cu TGIS rezistente la
imatinib a determinat remisiune parial la 8% din pacieni i aspecte de boal staionar
pe o perioad > 6 luni la 37% din pacieni.
Sunitinib este asociat cu eficacitate semnificativ i tolerabilitate acceptabil la pacienii
cu TGIS rezisteni sau intolerani la imatinib. Totui, nu pare s aib o aciune
inhibitorie eficace la pacienii cu TGIS recidivate, cu mutaii genice ale c-Kit la nivelul
exonului 11 [22].
Alte medicaii n studiu vizeaz mecanismele de semnal biologic intracelular, precum
calea rapamycinei, prin administrarea combinaiei RAD001 + imatinib (la pacienii
cu TGIS cu progresie documentat dup imatinib n monoterapie), i PKC 412.
Alte asociaii sunt n curs de evaluare.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
excizia chirurgical complet a tumorii, cu margini de rezecie libere (civa
centimetri):
se evit ruptura tumoral;
tratamentul adjuvant i/sau neoadjuvant cu imatinib este considerat experimental i
nu se administreaz de rutin:
ar putea fi luat n considerare la unii pacieni, pentru a obine conservarea organului;
se recomand n cazul rupturii tumorale.
radioterapia (RT) sau chimioterapia convenional (CHT) nu prezint o valoare
dovedit n adjuvan [13].
Boala recidivat/ metastatic
Terapia de prim linie
imatinib 400-600 mg/zi P.O. (doza de iniiere standard); doza de 800 mg/zi P.O.
determin un avantaj n timpul de progresie a bolii (PFS), n special la pacienii cu
mutaii n exonul 9 al c-Kit, dar fr un avantaj de supravieuire;
rezecia chirurgical a tumorilor reziduale la pacienii responsivi poate fi luat n
considerare n cazuri selectate, dar beneficiul terapeutic nu este probat n studii
clinice randomizate;
excizia metastazelor infectate sau obstructive este necesar.

Progresia TGIS n cursul terapiei cu imatinib
creterea dozelor de imatinib la 800 mg/zi, dac acest lucru este fezabil;
chirurgie sau radioterapie paliativ pentru metastazele solitare cu cretere rapid, n
cazuri selectate;
sunitinib (mai ales n TGIS cu mutaia c-Kit n exonul 9);
includerea n studii clinice [3,13,23].



207
CANCERELE DIGESTIVE
208
FIGURA 6-1. Algoritm de tratament n TGIS

Recomandri ESMO 2007:
Tratamentul de elecie n TGIS localizate este chirurgia (II,A). Pentru TGIS localizate,
tratamentul adjuvant este experimental.
n TGIS metastatice sau recidivate, imatinib este standardul de tratament (II,A), n timp
ce rolul chirurgiei nu este cunoscut.
n TGIS localizate, rezecia limitat tip wedge a stomacului i/sau cea segmental a
intestinului este considerat adecvat deoarece acestea tind s se prezinte ca tumori
exofitice, fr afectarea ganglionilor regionali (III,B).
Adesea, pentru esofag, duoden i rect, rezeciile tip wedge nu sunt fezabile, astfel nct
se efectueaz de elecie rezecii largi.
n cazul TGIS omentale sau mezenterice, sunt recomandate rezecii complete n bloc.
De asemenea, tumorile aderente de organe se vor rezeca n bloc, pentru a evita ruptura
capsulei sau diseminarea abdominal.
Dei rezecia cu margini pozitive a tumorii (rezecie intratumoral) nu este clar
detrimental pentru supravieuire, re-excizia trebuie luat n considerare n cazul
tumorilor excizate intralezional fr infiltrarea suprafeei seroase (IV,C).





























1
Criterii de diagnostic:
Localizare gastro-intestinal, mezenteric
Histologie convenional tipic pentru TGIS
CD117 pozitiv (TGIS CD117 negativ trebuie tratat ca TGIS CD117 pozitiv
Blackstein, ASCO 2005, #9010)
2
inoperabil sau nu se poate efectua intervenie chirurgical conservativ
3
ASCO 2005: Rutkowski (#9037), Gronchi (#9038)
4
ESMO Consensus Guidelines, Blaz et al., Ann Oncol 2005
5
Radio Frequency Ablation, Laser Induced Thermo Therapy





P. Reichardt Optimizing therapy for GIST patients,
EJ C Supplements Vol. 4, Suppl. 1 (2006) 19-26
EVALUARE
Diagnostic de tumor intra-abdominal
Diagnostic diferenial TGIS
Stadializare
Biopsie, dac este necesar, pentru stabilirea strategiei terapeutice
Diagnostic histopatologic TGIS
1
Metastatic
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Progresie Boal stabil
Rspuns terapeutic
Se continu terapia cu
imatinib 800 mg/zi
Inoperabil
2
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Secundar operabil:
Rezecie
3
Primar operabil:
rezecie
Progresie Boal stabil
Rspuns terapeutic
Se continu terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecie incomplet
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
Rezecie complet
Terapie adjuvant cu
imatinib n cadrul
studiilor clinice
Se continu terapia cu
Imatinib 400 mg/zi
sau 600 mg/zi
EVALUARE
Escaladarea dozei la
800 mg/zi
Progresie Boal stabil
Rspuns terapeutic
Progresie
local
Progresie
sistemic
800 mg/zi
4
+
Tratament local
(chirurgical, RFA, LITT
5
)
Studii clinice
Imatinib+RAD001
Imatinib+PKC412
Imatinib+AMN107
Sunutinib
Tumorile gastro-intestinale stromale
Tratamentul adjuvant cu imatinib se va administra numai n cadrul studiilor clinice
randomizate. Tratamentul preoperator cu imatinib n scop de citoreducie se va
administra numai pentru tumorile inoperabile sau cnd se preconizeaz o intervenie
chirurgical conservatorie.
Pentru tumorile inoperabile i/sau metastatice, tratamentul cu imatinib trebuie nceput
imediat, chiar dac tumora nu este evaluabil (IV,C). Nu este dovedit c rezecia
complet a tumorii dup un rspuns la imatinib ar fi util la aceti pacieni.
Imatinib 400 mg/zi este recomandat ca tratament de linia I n stadiile avansate, ct
vreme rezultatele a 2 studii randomizate ce compar dozele de 400 i 800 mg nu au fost
comunicate nc (I,A). De remarcat c cel mai mare studiu disponibil a comunicat o
tendin de cretere a supravieuirii fr progresie dup doze de imatinib de 800 mg
numai la pacienii cu mutaii n exonul 9 a genei c-Kit.
ntreruperea tratamentului cu imatinib este asociat cu un risc crescut de recidiv, chiar
la pacienii cu remisiune complet.
Dei majoritatea pacienilor (dar nu toi) rspund la tratamentul de reinducie cu
imatinib, administrarea medicamentului nu trebuie sistat dect n cadrul unor studii
clinice [23].
EVALUAREA RSPUNSULUI LA TRATAMENT

Recomandri ESMO 2007:
Examenul CT este considerat de elecie n evaluarea rspunsului (I,B). Criteriile
standard pentru evaluarea rspunsului prin examenul CT (RECIST / OMS) nu prezint
suficient acuratee pentru identificarea responsivilor. Pe lng pacienii cu rspuns
parial (RP), tratamentul cu imatinib este de asemenea benefic la pacienii cu boal
staionar (BS variaiile de mrime cuprinse ntre -30% i +20%) dup criteriile
convenionale RECIST, i chiar la pacienii care prezint o cretere iniial >20% a
volumului tumoral n primele 6 luni de tratament, asociindu-se cu o ameliorare clinic
semnificativ sau un rspuns tumoral la examenul tomografic cu emisie de pozitroni 18-
fluorodeoxiglucoz (PET-
18
FDG).
De fapt, rspunsul TGIS la tratament a fost redefinit prin intermediul examenului PET,
reducerea dimensiunilor tumorii cu >10% sau scderea densitii tumorale cu >15%
fiind identificate ca net superioare sistemului RECIST n termenii valorii prognostice.
PET-
18
FDG este foarte sensibil n depistarea rspunsului tumoral precoce, dar costul
crescut i limiteaz disponibilitatea.
Cnd TGIS rspunde la tratamentul cu imatinib, masa tumoral devine rapid
hipoatenuat la examenul CT cu substan de contrast, n timp ce reducerea
dimensiunilor tumorii poate s survin dup cteva luni sau deloc. Aceast reducere a
densitii tumorale la examenul CT (msurat n uniti Hounsfield) reflect pierderea
vascularizaiei tumorale i este asociat n general cu reducerea activitii metabolice la
examenul PET-
18
FDG scderea captrii glucozei (II,A). Ameliorarea simptomatic,
reducerea densitii tumorale la examenul CT i rspunsul PET sunt factori predictivi ai
controlului tumoral dup tratamentul cu imatinib [19,22,23].
209
CANCERELE DIGESTIVE
URMRIRE
Nu exist recomandri specifice pentru urmrirea pacienilor cu TGIS.
Recidivele survin mai frecvent la nivelul peritoneului sau ficatului. Nu se tie dac
tratamentul precoce cu imatinib al pacienilor cu TGIS avansate amelioreaz rezultatele.

Recomandri ESMO 2007:
La pacienii din grupele cu risc crescut sau intermediar, urmrirea prin examen CT la
fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la fiecare 6 luni pn la 5 ani este considerat
rezonabil, dei ratele de recidiv la pacienii cu TGIS high risk sunt crescute, iar
recidivele tardive sunt rare (V,D).
La pacienii cu TGIS din categoriile low risk sau very low risk se recomand urmrirea
prin examen CT la fiecare 6 luni timp de 5 ani (V,D).
n prezent nu sunt date care s indice c aceste intervale sunt optime, sau c urmrirea
regulat prin examen CT ar fi benefic [23].

ntr-o perioad mai scurt de zece ani, TGIS au prsit anonimatul pentru a deveni un
model de succes a terapiilor moleculare intite. Studiile actuale tind din ce mai mult s
acrediteze ideea c aceste tumori nu reprezint o singur entitate uniform, ci mai
curnd o familie de neoplazii strns nrudite. Sunt ateptate progresele n definirea
cilor de semnal biologic care s conduc la continuarea succesele terapeutice n
tratamentul TGIS.
Odat cu ameliorarea tehnologiilor i descifrarea de noi mecanisme moleculare n
cancer, translaia spre noi terapii a tumorilor solide va continua dup modelul TGIS.

Bibliografie
1. Clary BM, De Matteo RP, Lewis JJ et al. Gastrointestinal stromal tumours and leyomiosarcoma of the
abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Oncol 2001;8:290-299.
2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995;
19:507-519.
3. Joensu H. Introduction: the TGIS story in brief. n: EIS Sarcoma and TGIS ESMO International
Symposium - Gastrointestinal stromal tumors: a comprehensive update. Novartis Oncology 2006:18-22.
4. DeMateo RP, Lewis JJ, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns
and prognostic factors for survival. Ann Surg 2002;23:51-58.
5. Crian D, Olinici CD. Tumorile stromale gastro-intestinale principii de diagnostic i tratament. Rad &
Oncol Med 2003,4:213-217.
6. Demetri GD. Gastro-intestinal stromal tumors. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 1050-
1060.
7. Miettinem M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochimical spectrum of TGISs at different sites
and their differential diagnosis with a refference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-1142.
8. Corless CL, Flether JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2005;
22:3813-3825.
9. Labianca R, Taino R, Messina C. An overview on management of gastro-intestinal stromal tumours
(TGIS). n: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT).
Paris 2004: 65-69.
10. Saif WM. Other gastrointestinal tumors. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of
clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:145- 151.
11. Kamel RI, Elliot FK, Fishman EK. Imaging of gastrointestinal stromal tumor. n Chang AE, ed.
Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer Science, 2006:413- 424.
12. Fletcher CD, Berman JJ, Cortess C et al. Diagnosis off gastrointestinal stromal tumors: A consensus
approach. Hum Pathol 2002;152:459-465.
13. Joensuu H. Gastrointestinal stromal tumor (TGIS). Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x280-x286.
210
Tumorile gastro-intestinale stromale
14. Miron L, Miron I. Gastrointestinal stromal tumors from a poorly defined pathologic oddity to a
milestone in solid oncology. Maedica 2006;1(1):66-71.
15. Eisenberg BL. Imatinib messylate: a molecular targeted therapy for gastro-intestinal stromal tumors.
Oncology 2003;1:1615-1619.
16. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal
stromal tumors. Science 1998; 279:577-580.
17. Heinrich MC, Corless LC, Demetri DG, et al. Kinase mutation and imatinib response in patients with
metastatic gastro-intestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2003;21:4342-4349.
18. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Ricala M, et al. Effect of tyrozin kinase inbibitor STI571 in a pacient
with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. New Engl J Med 2001;344:1052-1056.
19. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347-472.
20. Heinrich MC, Cortess CL, Blanke ChD, et al. Molecular correlates of imatinib resistence in
gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 2006;24(29):4764-4775.
21. Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT
oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054.
22. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus Meeting for the management of gastrointestinal stromal
tumors - Report of the TGIS Consensus Conference 2004. Ann Oncol 2005;16(4):566-778.
23. Blay J-Y, Le Cesne A. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical recommandations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii27-ii29.
24. Reichardt P. Optimising therapy for GIST patients. EJC Suppl 2006;4(suppl.1):19-26.
25. Blanke CD. Gastrointestinal stromal tumors: three perspectives on current diagnosis and therapy. EJC
Suppl 2006;4(suppl.1):1-6.

211
CANCERELE DIGESTIVE
212
Cancerul colo-rectal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerele colo-rectale (CCR) reprezint 15% din toate cancerele umane (locul doi n
lume, al treilea n Romnia la ambele sexe), cu rate crescute de morbiditate
(aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) i mortalitate (circa 400.000 pe an).
Incidena CCR n Europa este de 58/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
30/100.000 locuitori/an. n Romnia, frecvena CCR este n cretere rapid (dublarea
incidenei i mortalitii n ultimii 20 de ani!), atingnd n 2000 o inciden de
17,74/100.000 locuitori/an, care situeaz Romnia printre rile cu frecven medie a
acestui neoplasm. CCR au devenit a doua cauz de deces prin cancer (dup cele
bronho-pulmonar, dar devansnd cancerul gastric), cu un numr de 4.150 decese n
2002 (19,05/100.000 locuitori) [1].
Circa 50% din pacienii cu CCR mor datorit acestei neoplazii; boala este operabil
n 80% din cazuri, dar 35% dintre acetia se prezint cu recidive la distan [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc ai CCR sunt multipli [3]:
Vrsta: riscul crete cu vrsta: mai mult de 90% din CCR survin la pacienii cu vrste
de peste 50 ani, dar 3% dintre acestea survin la pacienii mai tineri de 40 ani.
Sexul: incidena cancerului de colon este mai crescut la femei, iar cancerele rectale
sunt mai frecvente la brbai.
Etnia: mai frecvente la afro-americani; mortalitatea crete la brbaii de ras neagr.
Istoric de CCR sau adenoame colonice: adenom tubular (risc sczut), tubulo-vilos
(risc intermediar), vilos (risc crescut).
Polipii colo-rectali: polipii adenomatoi prezint potenial de malignizare. Polipii de
mici dimensiuni (<1 cm) nu se asociaz cu creterea incidenei CCR, cei > 1 cm
determinnd ns incidene crescute de 4-7 ori pentru polipoza multipl; riscul de
malignizare a unui polip > 1 cm este de 2,5% la 5 ani, 8% la 10 ani i 24% la 20 ani.
Fumatul: crete riscul de adenoame/ CCR de 2,5 ori.
Obezitatea.
Dieta: dietele vegetale cu coninut bogat n fibre i srac n grsimi pot reduce riscul
de CCR. Consumul crescut de grsimi, glucide rafinate se asociaz cu un risc crescut.
Deficitul de calciu: consumul zilnic a 1.25-2 g de Ca
2+
a fost asociat cu o reducere a
riscului de adenoame recurente (studii randomizate).
Deficitul de micronutrimente: carena n folai, vitamina E i D crete riscul de CCR.
Bolile inflamatorii intestinale: 1% dintre pacienii cu CCR au un istoric de colit
ulcerativ (CU), riscul de CCR crescnd de 7-11 odat ori cu vrsta: 3% la 15 ani de
la debutul CU, 5% la 20 ani i 9% la 25 ani. Boala Crohn crete riscul de CCR de
1.5-2 ori.
Factorul genetic: 15% din toate CCR survin la pacienii cu istoric de cancere colice
la rude de gradul I.
Sindroamele polipozice familiale (polipoza adenomatoas familial (FAP), sindromul
Gardner, Turcot, Peutz-Jeghers, sindromul adenoamelor plate [flat-adenoma syndrome,
FAS], polipoza juvenil), sunt asociate cu un risc foarte crescut de CCR.
Cancerul colo-rectal
Sindromul Lynch II este un sindrom ereditar autosomal dominant (penetran familial 90%)
caracterizat prin multiple carcinoame colice, pancreatice, gastrice i extradigestive (sn,
ovar, uter). Sindromul Lynch I cuprinde cancerele colice ereditare non-polipozice (HNPCC),
sincrone i metacrone, ce survin la vrste <50 ani la cel puin 3 membri din aceeai familie,
minim 2 generaii succesive.
Ali factori: istoricul personal sau familial de alte cancere (sn, endometru, ovar);
expunerea la azbest i infeciile virale cu papiloma virusuri pot determina CCR.
HISTOLOGIE
Tipurile histologice de cancer de colon includ:
Adenocarcinoamele (majoritatea CCR);
Carcinoamele mucinoase (coloide);
Carcinoamele cu celule n inel cu pecete;
Tumorile schiroase;
Tumorile cu difereniere neuroendocrin prognostic tipic mai nefavorabil dect
variantele de adenocarcinom pur [4].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Elementele sugestive pentru diagnosticul CCR sunt:
colonul drept: durere abdominal, melen, mas abdominal palpabil;
colonul stng: tulburri de tranzit, dureri, modificri ale calibrului materiilor fecale;
rect: rectoragii, tenesme, dureri abdominale, masa rectal palpabil.
stadii avansate: pierdere ponderal, hepatomegalie, icter, anemie.
Examenul fizic va include obligatoriu: tueul rectal, aprecierea strii generale, a
prezenei adenopatiilor periferice i a hepatomegaliei [5].
Investigaii paraclinice
Evaluarea general: bilan hematologic, biochimic; radiografie toracic.
Rectoscopia i colonoscopia: vizualizarea tumorii, biopsia i examenul histologic,
precum i cutarea unei a doua leziuni (polip).
Clisma baritat: lacune neregulate, ulceraii, stenoze; examenul n dublu contrast
este important pentru diagnosticul leziunilor mici i al polipilor.
Examenul computer tomografic (CT) abdomino-pelvin: prezena metastazelor
hepatice sau peritoneale i evaluarea nivelului de penetraie a peretelui colic.
Ecografia endoscopic (EUS): evaluarea preoperatorie a tumorilor mari, n special
rectale (combinaia dintre tueul rectal i ecografia endorectal poate preciza
indicaia de operabilitate i defini grupul de pacieni ce beneficiaz de chimio-
radioterapie preoperatorie) [6]
Markerii tumorali: rol diagnostic redus, dar valoroi n monitorizarea recidivei.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este cel mai utilizat pentru urmrirea evoluiei CCR i
detecia precoce a recidivei locale i a metastazelor hepatice, dar este prea puin sensibil i
specific pentru a fi utilizat n depistarea precoce. Creterea CEA seric este corelat cu
diferenierea histologic, stadiul i gradul de afectare visceral. Ali markeri (CA19.9 i
TAG-72) sunt utilizai n monitorizarea recidivelor, n completarea dozrii CEA [7]

213
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-10. Bilanul preterapeutic n CCR [8]

Standard:
- Anamneza; antecedentele familiale i personale
- Examen clinic general
- tueu rectal (la femei: examen ginecologic prin examen cu valve i tueu vaginal)
- colon: colonoscopie (confirmare prin biopsie, verificarea tumorilor sincrone)
- rect: rectoscopie (confirmare prin biopsie), completat cu colonoscopie (tumori sincrone)
- Ecografie abdomino-pelvin
- Examen CT abdomino-pelvin
- rect: ecografie endorectal / CT / IRM pelvin (aprecierea necesitii RT preoperatorii)
- Radiografie toracic
- Markeri tumorali: antigen carcinoembrionar (CEA)
- Hemoleucograma complet, testele de coagulare
- Probe hepatice i renale

Opional:
- Clisma baritat cu dublu contrast (n caz de dificulti la colonoscopie)
- IRM abdomino-pelvin (n caz de alergie la substana de contrast)
- Dozarea CA19.9 (dac CEA este negativ)


STADIALIZARE
Se recomand utilizarea cu prioritate a ediiei a 6-a (2002) a sistemului de stadializare
TNM AJCC/UICC [9].

TABEL 6-11. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor de colon

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi definit
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora ce invadeaz submucoasa
T2 tumora ce invadeaz muscularis propria
T3 tumora ce invadeaz peretele muscular pn la subseroas
T4 tumor ce invadeaz direct alte organe sau structuri de vecintate i/sau perforeaz
peritoneul visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx starea ganglionilor regionali nu poate fi definit
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze n 1-3 ganglioni pericolici sau perirectali
N2 metastaze n > 4 ganglioni limfatici pericolici sau perirectali
N3 metastaz n oricare dintre ganglionii situai n lungul arterelor ileo-colice, colic dreapt,
colic medie, colic stng, mezenteric inferioar i rectal superioar

M (metastazele la distan)
Mx prezena metastazelor la distan nu poate fi dovedit
Mo fr prezena metastazelor la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a adenopatiilor regionale va trebui s includ minim 12 ganglioni.
214
Cancerul colo-rectal
Gruparea pe stadii Supravieuire la 5 ani (%)
Categoria TNM Dukes* Astler-Coller modificat
Stadiul 0 Tis No Mo 100
Stadiul I T1 No Mo A A 93.2
T2 No Mo A B1
Stadiul IIA T3 No Mo B B2 84.7
Stadiul IIB T4 No Mo B B3 72.2
Stadiul IIIA T1-2 N1 Mo C C1 83.4-59.8
Stadiul IIIB T3-4 N1 Mo C C2/C3 64.1-42.0
Stadiul IIIC Orice T N2 Mo C C1/C2/C3 44.3-27.3
Stadiul IV Orice T Orice N M1 D 8.1

* stadiul Dukes B este compus din 2 subgrupe prognostice: mai bun (T3NoMo) i mai puin favorabil (T4NoMo)
PRINCIPII DE TRATAMENT

CANCERUL DE COLON
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezint modalitatea terapeutic principal n cancerul de colon.
Radicalitatea interveniei chirurgicale presupune exereza larg a segmentului
intestinal afectat tumoral i a segmentului de drenaj limfatic; obinerea de margini
libere proximal, distal i lateral are importan capital.
Rezecabilitatea cancerelor de colon depete 90%, numai 2-7% din cazuri fiind inoperabile.
Mortalitatea perioperatorie variaz ntre 3-10%, depind 15% doar n rezecia abdomino-pelvin.
Tipul de intervenie operatorie este condiionat de localizare, dimensiunea, extensia
tumorii i starea general a pacientului, putnd consta n colectomie (dreapt/
transvers/ intermediar/ stng) sau rezecie sigmoidian.
Numrul ganglionilor limfatici rezecai i examenul histologic al acestora este foarte
important pentru o stadializare precis.
Intervenia chirurgical paliativ (pentru simptome precum obstrucia acut sau
sngerrile persistente) include colostomia sau chiar rezecia bolii metastatice.
Metastazectomia hepatic este asociat cu o mortalitate < 5% i o morbiditate perioperatorie de
30%, putnd determina o supravieuire la 5 ani de 26-38%. Rezultatele pot fi ameliorate prin
asocierea terapiilor sistemice i loco-regionale. Contraindicaii: boala extrahepatic, dimensiunile
leziunii (>10 cm), prezena metastazelor multiple sau valori ale CEA > 200 mg/ml [10].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Nu sunt disponibile date din studii randomizate care s susin utilizarea radioterapiei
(RT) n tratamentul cancerelor de colon.
RT postoperatorie (DT 45 Gy, 1.8 Gy/zi) este testat la pacieni cu risc de recidiv:
n stadiul B
3
cu extensie la ntreg peretele colic, cu aderen sau invazie a structurilor
vecine i ganglioni negativi;
n stadiul C
3
ca n stadiul B
3
, dar cu ganglionii regionali pozitivi;
n cazul tumorilor suprainfectate sau fistulizate;
n cazul bolii reziduale dup excizia incomplet [1].
n aceste subgrupuri de pacieni, RT poate ameliora controlul local i supravieuirea fr
semne de boal. Asocierea chimioterapiei (5-fluorouracil cu acid folinic) reprezint o
tentativ de ameliorare a rezultatelor terapeutice.
215
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia adjuvant
Tratamentul cancerelor de colon a parcurs substaniale progrese n ultimii 10-15 ani. n
baza studiilor actuale se pot deduce urmtoarele concluzii cu privire la chimioterapia
(CHT) adjuvant:
CHT adjuvant timp de 6 luni n stadiul III (Dukes C) reduce rata de recidiv (63%
vs. 58%) i amelioreaz riscul de deces cu 25-30%, i supravieuirea absolut cu 10-
15%. Oricare dintre regimurile utilizate ofer rezultate echivalente.
Valoarea CHT adjuvante n stadiul II (Dukes B) nu este nc cert; aceast opiune
poate fi rezonabil oferit pacienilor tineri, informai, cu caracteristici de risc crescut:
bine stabilite debut prin ocluzie intestinal;
perforaia peretelui intestinal;
aderen tumoral.
mai puin certe tumori puin difereniate;
invazie venoas/ limfatic/ perineural;
valori crescute preoperator ale AFP [10].
Protocolul recomandat n aceste cazuri ar fi 5-FU/AF (bine tolerat, efecte secundare
minime), dar beneficiul terapeutic este redus (ameliorare a supravieuirii de 3-4%).
Asocierea 5-FU cu levamisol este actual de importan istoric (obine reducerea cu
41% a ratelor de recidiv i cu 33% a mortalitii generale) [11,12].
Administrarea 5-FU cu acid folinic (leucovorin, AF) timp de 6 luni este echivalent
cu administrarea timp de 12 luni.
Asocierea 5-FU cu doze reduse de AF (20 mg/m) este echivalent cu administrarea
de doze mari (200-500 mg/m
2
) de AF.
Nu exist diferene ntre regimurile acceptate actual n adjuvan: administrarea 5-FU
n zilele 1-5, 6 cicluri la fiecare 4-5 sptmni, cu AF low-dose, fa de administrarea
5-FU sptmnal x 6, 4 cicluri la fiecare 8 sptmni, cu AF high-dose. Profilul de
toxicitate al acestor regimuri difer (mielosupresia i mucozita oral sunt mai
frecvente cu protocolul Mayo Clinic, n timp ce diareea este mai sever n
administrarea sptmnal) (Tabel 10).
Noile citostatice, active n cancerele de colon avansate (oxaliplatin, irinotecan,
tegafur [UFT], capecitabin), sunt susceptibile s prezinte o valoare ca tratament
adjuvant, dar acest fapt nu este probat nc n studiile clinice [13].
Oxaliplatin aduce un beneficiu n termenii riscului absolut de 4%, cu preul unei toxiciti
neurologice reversibile.
Irinotecan amelioreaz intervalul de supravieuire fr boal (DFS) n stadiul III de cancere
de colon.
Fluoropirimidinele orale prezint activitate similar cu terapia intravenoas. n adjuvan,
capecitabina nu determin rezultate inferioare fa de 5-FU/AF low-dose, devenind o
alternativ la pacienii care nu vor tolera 5-FU, AF i oxaliplatin.
Asociaerea irinotecan, 5-fluorouracil, leucovorin (IFL), administrat n adjuvan la
pacienii cu cancere de colon n stadiul III, nu amelioreaz supravieuirea general (OS) i
nici supravieuirea fr boal (DFS), dar crete toxicitatea (inclusiv letal) comparativ cu
tratamentul adjuvant cu 5-FU/AF (CALGB 89803 studiu randomizat de faz III, 1264
pacieni a demonstrat c progresele nregistrate n cancerul metastatic nu se regsesc
obligatoriu i n terapia adjuvant).

216
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-12. Protocoale de CHT adjuvant n cancerul de colon

Mayo Clinic (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989)
Acid folinic 20 mg/m
2
I.V. (bolus, 10 nainte de 5-FU) zilele 1-5
5-Fluorouracil 425 mg/m
2
/zi I.V. (bolus) zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni (6 cicluri).

Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993)
Acid folinic 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (bolus 1h, dup AF) zilele 1,8,15,22,29,36
Se repet la fiecare 8 sptmni (4 cicluri).

FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005)
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. zilele 1,15,29
Se repet la fiecare 8 sptmni (3 cicluri).

Xel (Twelves C et al, N Engl J Med 2005)
Capecitabina 1250 mg/m
2
x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni (8 cicluri).

FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004)
Oxaliplatin 85 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Acid folinic 200 mg/m
2
I.V. (simultan cu oxaliplatin) ziua 1
5-Fluorouracil 400 mg/m
2
I.V. (bolus 2-4) zilele 1-2 apoi
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni (12 cicluri).

Chimioterapia loco-regional adjuvant
Administrarea intra-tumoral de 5-FU nu a fcut proba unei eficaciti particulare.
5-FU poate fi administrat intra-portal:
Taylor et al. (1985) au comunicat reducerea semnificativ a numrului metastazelor hepatice
i creterea supravieuirii dup perfuzia portal continu cu 5-FU (1 g/zi, 7 zile) (244
pacieni). Alte 3 studii (>1.500 pacieni) nu au obinut rezultate semnificative [16].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Tratamentul adjuvant este recomandat pentru stadiile T2-4,N1-2,Mo (stadiul III, Dukes
modificat C1-3) (I,A).
Chimioterapia adjuvant poate fi luat n consideraie la anumite cazuri selectate cu
ganglioni negativi (stadiul II), n special la pacienii cu risc crescut de recidiv. Printre
factorii cunoscui de risc n stadiul II CCR sunt: T4, adenocarcinom slab
difereniat/nedifereniat, invazie vascular sau limfatic, obstrucie sau perforaie
tumoral la momentul diagnosticului iniial i > 12 ganglioni invadai (II,A).
Opiunile terapeutice n adjuvan includ perfuzii cu asociaeri pe baz de 5-fluorouracil
(5-FU), cu sau fr oxaliplatin. 5-FU/LV plus oxaliplatin amelioreaz semnificativ
supravieuirea la 3 ani comparativ cu 5-FU/LV (II,A).
Capecitabina este cel puin la fel de eficace ca administrarea n bolus a 5-FU/leucovorin
(LV) (II,A) [17].
217
CANCERELE DIGESTIVE
TratamentuladjuvantoptimnCCRrmneafidefinit.Fiecarenoumedicamentaadus
unbeneficiuminim,asociatnscucosturiitoxicitatecrescute!
Viitorul va pune cu precdere accentul pe stratificarea pacienilor n funcie de factorii
de risc moleculari, deoarece este evident c exist fenotipuri mai agresive corelate cu
riscul crescut de metastazare. Pn atunci, n practica clinic sunt utilizai ca factori de
decizie terapeutic: statusul ganglionar, prezena ocluziei, perforaia tumoral i
invazia limfo-vascular. Ali factori precum: timidilat sintetaza, expresia K-ras, deleia
18q, regiunile coninute n gena supresoare DCC, supraexpresia markerului X,
polisomia i mutaiile receptorului EGF sunt n curs de investigaie ca elemente de
decizie n alegerea celei mai bune terapii adjuvante n cancerele de colon [18].
Chimioterapia paliativ
Recomandri ESMO 2005:
Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare pentru metastazele unice hepatice
sau pulmonare. Pentru metastazele hepatice se poate avea n vedere CHT loco-regional.
Prima linie de chimioterapie paliativ trebuie administrat precoce i const n 5-FU n
diferite protocoale i scheme de administrare; regimurile cu 5-FU/LV perfuzabile sunt
n general mai puin toxice dect cele n bolus. Fluoropirimidina oral capecitabina este
o alternativ pentru 5-FU perfuzabil (I,B).
Se vor avea n vedere asocierile cu irinotecan sau oxaliplatin, care determin rezultate
superioare (II,A).
Administrarea noilor ageni moleculari intii (ex. anticorpii monoclonali mpotriva
VEGF i EGFR) n asociere cu chimioterapia ar putea fi luat n considerare la anumii
pacieni foarte atent selectai.
Chimioterapia de linia a doua (oxaliplatin sau irinotecan) trebuie luat n considerare la
pacieni selectai cu status bun de performan meninut (I,A) [28].

Chimioterapia este indicat n funcie de natura tumorii, statusul de performan, vrsta
i preferinele pacientului.
n formele metastatice ntrzierea administrrii CHT pn la apariia simptomelor face
prognosticul i mai nefavorabil !
Monoterapia cu 5-FU determin rate de rspuns (RR) de 20-25% i o supravieuire
median de 8-12 luni n CCR avansate; modularea 5-FU cu AF n asocierile Mayo
Clinic, Machover, de Gramont, Ardalan (Tabel 11) determin rezultate asemntoare
n termenii rspunsului i supravieuirii. Profilul toxic al acestor protocoale difer,
mielosupresia fiind mai frecvent n cazul administrrilor zilnice n bolus, iar diareea
i mucozita fiind de obicei apanajul perfuziilor continue. Rspunsul trebuie evaluat
dup un interval scurt de timp (cel mult 8-14 sptmni).
Asocierea 5-FU cu noii ageni citostatici (irinotecan, oxaliplatin, UFT, raltitrexed)
conduce la rate de rspuns crescute, fr dovada cert a ameliorrii supravieuirii;
toxicitatea secundar este considerabil i poate compromite scopul paliativ al
tratamentului.
Asocierea 5-FU, AF, irinotecan determin RR de 35-45%, supravieuire fr progresie de 7
luni i a probat o ameliorare a supravieuirii generale (numai n studiile de faz II), cu preul
unei toxiciti severe (diaree grad IV i neutropenie).
218
Cancerul colo-rectal
TABEL 6-13. Protocoale de chimioterapie recomandate actual n CCR metastatic

De Gramont
Acid folinic 200 mg/m I.V. (perfuzie 2 ore) zilele 1,2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2
5-FU 600 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.
RR crescute (32.6 vs. 14.4%), DFS mai lung (27.6 luni vs. 14,4 luni), dar OS nemodificat comparativ cu 5-FU.

Roswell Park (vezi Tabel 10)
Se administreaz pn ce boala progreseaz sau toxicitatea devine intolerabil.

Mayo Clinic (vezi Tabel 10)
Se administreaz la fel ca i n adjuvan, sau cu doze de 5-FU de 370 mg/m/sptmn I.V., timp
de 30 sptmni.

5-FU monoterapie (perfuzie continu)
5-FU 750 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-7,22-29,34-41... sau
5-FU 2600 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22,29... sau
5-FU 50-300 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilnic*
*Se administreaz continuu pn la apariia semnelor de toxicitate (mucozit, eritrodisestezie, diaree), sau timp de
4 sptmni urmat de o sptmn pauz.

Irinotecan monoterapie
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22
Se repet la fiecare 6 sptmni.

IFL (Saltz)
Irinotecan 125 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 20 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 400-500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.
RR crescute (49% vs. 31%), supravieuire median mai lung (7.0 vs. 4.3 luni), OS mai lung (17,4 vs. 14,1 luni)
comparativ cu 5-FU/AF.

FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m I.V. (perfuzie 90) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie continu 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

FOLFOX4
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 120) ziua 1
Leucovorin* 200 mg/m I.V. (perfuzie 120) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-2 apoi
600 mg/m I.V. (perfuzie continu 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.
*Leucovorin poate fi administrat concomitent cu oxaliplatin, dar datorit incompatibilitii acestuia din urm cu
serul fiziologic, ambele se vor combina n ser glucozat 5%.

FOLFOX6
Oxaliplatin 100 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 400 mg/m I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
5-FU 400 mg/m I.V. (bolus) ziua 1 apoi
2400-3000 mg/m I.V. (perfuzie 46h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

219
CANCERELE DIGESTIVE
Capecitabin monoterapie
Capecitabin 2000-2500 mg/m P.O. (2 prize/zi) zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.
Se prefer dozele mai reduse, datorit toxicitii secundare (eritrodisestezia i mucozita) prezente, dei limitate.

CAPOX (XELOX)
Oxaliplatin 130 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 2000 mg/m
2
P.O. (2 prize/zi) zilele 1-15
Se repet la fiecare 3 sptmni.

UFT + AF
UFT* 100 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Acid folinic 30 mg/m P.O. (3 prize/zi) zilele 1-28
Se repet la fiecare 5 sptmni.
*Doza de UFT se refer la componentul tegafur (D
max
600 mg/zi).

IROX
Oxaliplatin 85 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,2
Irinotecan 80 (200mg)/m I.V. (perfuzie 30) ziua 1(8,15)
Se repet la fiecare 4 sptmni (cu G-CSF).

AIO
Irinotecan 80-100 mg/m I.V. (perfuzie 90) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Leucovorin 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
5-FU 2300 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22(,29,36)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

Douillard
Irinotecan 180 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 1
Leucovorin 200 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-2
5-FU 400 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1-2
600 mg/m
2
I.V. (perfuzie 22h) zilele 1-2
Se repet la fiecare 2 sptmni.

5-FU/LV + bevacizumab
Acid folinic 500mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15,22,29,36
Bevacizumab 5 mg/kg I.V. (perfuzie 90) zilele 1,15,29
Se repet sptmnal pn n sptmna 6, ulterior (din ziua 43) la fiecare 2 sptmni.


Tratamentul sistemic: Noile terapii
n ultimii ani, noi molecule inteligente s-au adugat la arsenalul terapeutic utilizat n
cancerele de colon; o parte dintre acestea i-au demonstrat deja utilitatea n tratamentul
CCR metastatic.
Edrecolomab este un anticorp monoclonal IgG
2
mpotriva antigenului glicopeptidic
17-1A (sau molecula de adeziune epitelial EpCAM).
Iniial, un studiu de mici dimensiuni n CCR n stadiul III a demonstrat o reducere a
frecvenei recidivelor la pacienii tratai cu edrecolomab dup chirurgia singur [16].
Un studiu randomizat pe 2.761 pacieni cu stadii III de cancere de colon nu a demonstrat
ameliorarea rezultatelor la pacienii tratai cu 5-FU/AF + edrecolomab comparativ cu
5-FU/AF: supravieuirea la 3 ani a fost de 74,7% vs. 76,1% (p=0.53), iar intervalul liber de
boal (DFS) de 53% vs. 65,5% (p <0.0001) [14].
220
Cancerul colo-rectal
Cetuximab este un anticorp himeric care vizeaz receptorul factorului epidermal de
cretere (EGFR), activ n CCR metastatice refractare la chimioterapia cu irinotecan.
n prima linie de tratament, studiile de faz II, nerandomizate au demonstrat rezultate
promitoare cnd cetuximab a fost asociat cu protocoalele FOLFOX sau FOLFIRI n
tumorile ce exprim EGFR.
Mai multe studii mari sunt planificate n SUA i Europa pentru evaluarea rezultatelor
FOLFOX cetuximab n adjuvan (ameliorarea DFS la 3 ani la pacienii cu CCR stadii II-
III operai radical) [14,15].
Cetuximab + irinotecan amelioreaz supravieuirea fa de cetuximab singur n cazurile de
CCR metastatic rezistente la irinotecan. Cetuximab + FOLFIRI amelioreaz TTP i RR vs.
FOLFIRI n linia I de tratament (studiul CRYSTAL).
Bevacizumab este un anticorp monoclonal umanizat care intete receptorul factorului
vascular endotelial de cretere (VEGF), esenial pentru angiogenez.
Studiile randomizate au demonstrat creterea eficacitii cnd bevacizumab este asociat cu
FOLFIRI i 5-FU/AF n prima linie de tratament a CCR metastatice i cu FOLFOX n linia a
doua. Dou studii mari asupra tratamentului adjuvant al stadiilor II-III de CCR coninnd
bevacizumab sunt n curs de desfurare (NSABP C-08 i AVANT).
Bevacizumab asociat chimioterapiei amelioreaz supravieuirea att n linia I (cu IFL sau 5-
FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), ct i n linia a II-a de tratament n
CCR metastatice (cu FOLFOX [3200]).

Circa 60% din pacienii cu CCR se prezint cu boal avansat (n principal metastaze
hepatice), care netratat determin o supravieuire median de 5-6 luni [21].
Cei cinci ageni care s-au adugat ntr-o succesiune rapid la panoplia terapeutic a
CCR (oxaliplatin, irinotecan, capecitabin, bevacizumab, cetuximab) au dublat
supravieuirea median n CCR metastatic (de la 10 la 20 luni), fa de rezultatele
obinute cu asocierea 5-FU/AF. Alegerea tratamentului se bazeaz pe eficacitate,
profilul toxic i preferina pacientului [23].
Prima linie de tratament optim n CCR metastatic se bazeaz actual pe dubla
asociaie de fluoropirimidin cu oxaliplatin sau irinotecan, care trebuie asociate cu
bevacizumab. Este bine cunoscut c, dup eecul unui regim de tip irinotecan+5-FU
n prima linie, se va continua n linia a II-a cu asocierea 5-FU+oxaliplatin, deoarece
oxaliplatin nu este foarte eficace ca monoterapie [24].
Fluoropirimidinele orale (capecitabin UFT) au demonstrat o eficacitate similar cu
regimul clasic 5-FU/AF, uurin de administrare i ameliorarea calitii vieii
Terapia cu bevacizumab poate fi responsabil pentru expunerea crescut a pacienilor
la complicaii postoperatorii, motiv pentru care aceasta trebuie efectuat la interval
de 4-6 sptmni nainte sau dup chirurgie.

TABEL 6-14. Protocol de prescriere a tratamentului cu bevacizumab

Criterii de includere
- pacieni cu CCR metastazat, ca linia I de tratament
- n asociere cu scheme de chimioterapie: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX
- n uniti sanitare a cror dotare permite administrarea, i unde boala poate fi corect urmrit
(criterii RECIST)
- pacieni cu speran de via >6 luni, funcie renal i hepatic adecvat, rezerv medular
corespunztoare, metastaze inoperabile
221
CANCERELE DIGESTIVE
Criterii de excludere
- cardiopatie ischemic, HTA necontrolat, terapie zilnic cu aspirin (>300mg/zi) sau anticoagulant
- intervenie chirurgical major la < 1 lun de la nceputul tratamentului
- ulcer gastric/duodenal activ
- tumora colonic neoperat
- pacienii necompliani
- metastaze cerebrale

Dozare
- bevacizumab 5 mg/kg la 2 sptmni, n asociere cu FOLFOX4/FOLFIRI
- bevacizumab 7.5 mg/kg la 3 sptmni, n asociere cu oxaliplatin 130 mg/m
2
, ziua 1, i
capecitabin 1000 mg/m
2
x 2/zi, zilele 1-14, repetat la fiecare 3 sptmni.

Monitorizarea pacienilor sub tratament
- evaluarea neoplaziei dup criteriile RECIST la 2 luni (maxim la 3 luni)
- analize hematologice i biochimice n limite adecvate contiuarea terapiei

Criterii de ntrerupere a tratamentului
- progresia bolii
- toxiciti inacceptabile (beneficiul terapeutic nu justific scderea prea marcat a calitii vieii)

Chimioterapia intra-arterial hepatic
Reprezint o modalitate de tratament local al pacienilor cu metastaze hepatice de
cancere de colon, ce nu pot fi abordate chirurgical.
Citostaticele cu metabolizare hepatic rapid (ex. 5-FU, FUDR) permit o cretere a
timpului de expunere a metastazelor la CHT, cu reducerea toxicitii sistemice, atunci
cnd sunt injectate n artera hepatic.
Tehnica actual presupune instalarea chirurgical a unui cateter n artera gastro-duo-
denal i eventual ligatura arterei pilorice i colecistectomia pentru evitarea
colecistitei i ulcerelor chimice; cateterul se racordeaz la o pomp implantabil sau
la o camer sub-cutanat perfuzabil printr-o pomp extern.
Chimioterapia intra-arterial hepatic este grevat de toxicitate important: hepatit
chimic, scleroz biliar, tromboz de cateter, hemoragie digestiv.
Chimioterapia intra-arterial hepatic rmne n studiu, datorit aciunii sale modeste
asupra supravieuirii, toxicitii i costului su ridicat, precum i a incapacitii de a
mpiedica dezvoltarea altor metastaze hepatice.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Excizia local sau polipectomia simpl cu margini libere sau rezecia segmentar de
colon (pentru leziunile mari ce nu sunt abordabile prin excizia local).
Stadiul I
Rezecie larg chirurgical i anastomoz colo-colic.
Stadiul II
Rezecie chirurgical larg i anastomoz.
CHT adjuvant, RT sau imunoterapia se pot administra numai n cadrul unor trialuri.
222
Cancerul colo-rectal
Dei unele subgrupe de pacieni cu stadiul II de boal (obstrucie complet, perforaie)
prezint un risc crescut de metastazare postoperator, nu exist argumente conform
crora chimioterapia s-ar asocia cu o ameliorare evident a supravieuirii [26].
Stadiul III
Stadiul III de cancer de colon presupune invazia ganglionar regional; numrul ganglionilor
implicai afecteaz prognosticul: pacienii cu 1-3 ganglioni invadai prezint o supravieuire mai
lung fa de cei cu 4 ganglioni cu metastaze.
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecia chirurgical larg i anastomoza.
Chimioterapia postoperatorie cu 5-FU/AF timp de 6 luni (pentru pacienii ce nu sunt
candidai pentru studii clinice).
Chimioterapice sau terapii biologice noi (n cadrul unor studii clinice) [26].
Stadiul IV
Metastazectomia hepatic (1-3 leziuni) poate determina supravieuiri de 20-30%.
Ablaia criochirurgical a fost asociat cu controlul pe termen lung.
Chimioterapia intra-arterial hepatic cu 5-FU, fluoxuridin sau antraciclin poate
determina rspunsuri obiective la nivelul metastazelor hepatice, dar fr creterea
supravieuirii n comparaie cu chimioterapia sistemic.
Alte terapii propuse n metastazele hepatice includ: embolizarea intrahepatic i
radioterapia interstiial.
Toxicitatea local hepatic este crescut, incluznd anomalii ale funciilor hepatice i
scleroz biliar fatal.
Chimioterapia paliativ cu 5-FU n perfuzie continu este considerat standard:
RR pot crete dup modularea cu AF, dar fr un efect clar asupra supravieuirii.
IFN- asociat cu 5-FU adaug un plus de toxicitate, fr nici un beneficiu clinic.
Irinotecan (camptotecin, CPT-11) determin RR de 10-20% la pacienii n progresie
dup 5-FU, fiind considerat standard pentru acest grup de pacieni.
UFT (Tomudex

) a demonstrat o activitate similar cu 5-FU/AF n bolus [26,27].



Recomandri ESMO 2007:
Prima linie de terapie va fi administrat precoce i va consta n 5-fluorouracil n variate
asociaii i scheme. Regimurile cu 5-FU n perfuzie lung sunt mai puin toxice de ct
regimurile cu bolus. Fluoropirimidinele orale (capecitabina) sunt o alternativ la
administrarea n bolus de 5-FU/LV (I, B).
Asocierea 5-FU/LV/oxaliplatin sau 5-FU/LV/irinotecan determin supravieuri mai
lungi dect 5-FU/LV (II, A).
Anticorpii monoclonali anti-factor de cretere endotelial trebuie luai n considerare la
anumii pacieni selecionai atent. Bevacizumab crete supravieuirea general i
supravieuirea fr progresie n pima linie de tratament n asociere cu regimurile pe baz
de irinotecan. Cetuximab n asociere cu irinotecan este activ la pacienii cu CCR
metastatic, refractari la irinotecan.
Chimioterapia de linia II trebuie avut n vedere la pacienii care i menin un bun
status de performan (I,A)[29].
223
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-15. Planuri de tratament utilizate n cancerul de colon metastatic [3]

Linia I
FOLFOX4, FOLFOX6 sau CAPOX
FOLFIRI
5-FU/AF, IFL, FOLFIRI sau FOLFOX n asociaie cu bevacizumab

Alte regimuri
Capecitabina (Xeloda

) monoterapie
Irinotecan monoterapie (350 mg/m
2
) sau IFL
XELOX (oxaliplatin i capecitabin)
XELIRI (Irinotecan i capecitabina)
5-FU monoterapie, perfuzie continu

Linia a II-a
Orice regim care nu a fost utilizat n prima linie de tratament (ex. FOLFOX urmat de FOLFIRI)
Cetuximab monoterapie sau n asociere cu irinotecan


Tratamentul actual al CCR avansate reprezint o expunere continuu la toi agenii
activi, incluznd 5-fluorouracil, irinotecan, oxaliplatin i bevacizumab; aceasta va
conduce la avantajul maxim de supravieuire, estimat actual la o medie >2 ani.
Complexitatea alegerilor terapeutice i supravieuirile pe termen lung actuale oblig la
individualizare terapiei; aceasta presupune utilizarea tuturor agenilor activi n cursul
tratamentului, innd cont de un echilibru corect ntre eficacitatea i toxicitatea
regimurilor alese la fiecare etap de tratament a CCR avansate. Strategiile terapeutice
actuale vor lua n considerare terapii tip stop & go, intervale de meninere a terapiei,
intervalele fr terapie ca i reutilizarea agenilor chimioterapeutici prealabil folosii,
astfel nct conceptul liniilor convenionale de tratament dispare, evolund spre un
sistem de tratament continuu [27].
Boala recidivat
Tratamentul depinde de sediul recidivei. Opiunile terapeutice includ [26]:
Rezecia chirurgical a recidivei locale;
Rezecia chirurgical a metastazelor izolate hepatice, pulmonare, ovariene;
Radioterapia paliativ;
Chimioterapia paliativ (fluoropirimidine cu modulare biochimic, perfuzii continue,
fluoropirimidine orale, citostatice noi);
Terapii biologice (numai n cadrul unor studii clinice).

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:195-201.
2. Miron L. Cancerele colo-rectale. n Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i
practic. Iai: Editura Kolos 2005:269-288.
3. Kim GP, Takimoto Ch, Allegra CJ. Colorectal cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005: 107-122.
4. Niederhuber JE, Cole CE, Grochou L. Colon cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New
York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1977-1942
5. Libutti SK, Saltz LB, Rustgi AK, et al. Cancer of the colon. n: DeVita VT JR, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2005:1061-1109.
224
Cancerul colo-rectal
6. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell aparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
7. Skibber JM, Minsky BD, Hohh PM. Cancer of the colon and of the rectum. n: DeVita VT Jr. Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1216-1319.
8. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. n: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinarry approach. 8th ed. New York: CMP
Oncology, 2004:323-357.
9. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
10. Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5-FU plus levamisole in colonic or rectal cancer:
Improven survival in stage II and III. Br J Cancer 2001;85:1437-1443.
11. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 704-732.
12. Sobrero A, Gugliemi A. Current controversis in the adjuvant therapy of colon cancer. Ann Oncol 2004;
15(suppl.4):iv39-iv41.
13. Cassidy J. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Perry CM, ed. Educational book of the American
Society of Clinical Oncology 41st annual meeting, 2005:260-263.
14. Tabernero J, Salazar R, Casado E. Targeted therapy in advanced colon cancer: the role of new therapies.
Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv55-iv62.
15. Miron L. Chimioterapia cancerelor colo-rectale. n: Stanciu C, ed. Cancerul colo-rectal: epidemiologie,
clinic, prevenie. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2003:262-294.
16. Miron L. Tratamentul sistemic al cancerelor colo-rectale. Standarde actuale i perspective. Rev Med Chir
2003;107(4):752-775.
17. van Custem EJD, Oliveira J, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recomandation for diagnosis, adjuvant
treatment and follow-up of colon cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i16-i17.
18. Labianca R, Garassimo MC. Adjuvant chemotherapy for colon cancer. n: Proceedings Book of 17th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:51-54.
19. Benson Al. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231-293.
20. de Gramont A. Management of different lines of treatment in metastatic colorectal cancer. n:
Proceedings Book of the 17
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2006:147-152.
21. de Gramont A. Overview on the management of advanced colorectal cancer. n: Proceedings Book of the
15
th
International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris 2004:35-38.
22. Mass RD, Fyfe G, Hambleton J et al. Bevacizumab in combination with 5-FU/leucovorin improves
survival in patients with metastatic colorectal cancer: a combined analysis. J Clin Oncol 2004;22:274.
23. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as
first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18(16):2938-2947
24. Miron L, Marinca M, Clement D. Tratamentul sistemic al cancerului colo-rectal metastatic: opiuni i
standarde actuale. Rev Ed Med Cont Gastroenterol 2006;1(5):53-61.
25. National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
26. Ellenhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal, and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica
Oncology 2007:339-365.
27. Grothey A. The continuum of care in colo-rectal cancer: eliminanting the concept of distinct lines of
treatment. In Govindan R, ed. American Society of Clinical Oncology Education Book 43rd Annual
Meeting 2007:224-228.
28. Hermann R. Colon cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, adjuvant treatment and
follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii21-ii22.
29. Van Cutsem EJD. Advanced colo-rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii25-ii26.
225
CANCERELE DIGESTIVE
CANCERUL RECTAL
Recidiva local i/sau metastazele la distan survin la 50% din pacienii cu cancer
rectal. Factorii de risc semnificativi sunt prezena adenopatiilor metastatice i invazia
profund n peretele intestinal.
n absena adenopatiilor, rata de recidiv este de 5-19% n stadiul I i de 15-30% n
stadiul II; n stadiul III, incidena recidivelor pelvine crete la peste 50%.
Recidivele locale (n absena bolii metastatice) sunt mult mai frecvente n cancerul
rectal spre deosebire de cancerele de colon. Procedura de excizie total a mezorectului
scade semnificativ riscul, totui recidivele locale rmn frecvente la pacienii n stadiile
II i III. Din acest motiv, pe lng tehnicile chirurgicale agresive (exenteraii pelvine
anterioare, posterioare, rezecii sacrate), n cancerele rectale avansate sunt necesare alte
modaliti terapeutice asociate, cum ar fi chimio-radioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este tratamentul primar, care poate determina vindecarea a 45% din pacienii
cu cancer rectal [1].
Cancerul rectal poate fi tratat curativ doar dac este diagnosticat n stadiul localizat,
prognosticul fiind n relaie cu profunzimea invaziei tumorale n peretele rectului i cu
prezena sau absena afectrii ganglionare.
Procedurile de stadializare preoperatorii includ examinarea digital rectal, examenul
computer tomografic sau rezonana magnetic nuclear, evaluarea endoscopic
ecografic (EUS), biopsia.
EUS este o metod sensibil de evaluare a stadiului tumoral (95%), a extensiei ganglionare
(74%) i a bolii regionale peritoneale [2].
Examenele CT, IRM i tomografia cu emisie de pozitroni (PET) pot fi utilizate i n detecia
bolii metastatice (cel mai frecvent localizat hepatic).
Stadializarea clinico-patologic este cel mai bun indicator prognostic.
Opiunile chirurgicale pentru tumorile rectale includ urmtoarele:
Rezecie anterioar rectal pentru rectul mijlociu i superior (6-15 cm de la
marginea anal);
Rezecie i anastomoz colo-anal cu/fr mpingere, excizie transanal, abord
transsfincterian i parasacrat sau rezecie abdomino-perineal pentru rectul inferior
(0-5 cm de la marginea anal):
Excizia mezorectal total (EMT);
mezorectul este definit ca esutul vascular, limfatic i neural aderent circumferenial la rect
de la promontoriul sacrat la muchii ridictori anali;
date ale unor studii europene sugereaz c ratele de recidiv local ar putea fi sczute prin
disecia n bloc a ntregului mezorect la momentul extirprii tumorale [5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvant) extern
Determin ameliorarea controlului local i a supravieuirii fr recidiv, fiind
administrat n urmtoarele scopuri:
creterea procentelor de rezecabilitate prin reducerea volumului tumoral (down staging);
diminuarea posibilitii de diseminare intraoperatorie a bolii neoplazice;
sterilizarea micrometastazelor i/sau a adenopatiilor regionale.
226
Cancerul colo-rectal
Se utilizeaz doze totale (DT) de:
25-35 Gy n 1-2 sptmni (fracii zilnice de 2, 3 i 5 Gy);
45 Gy n 4-5 sptmni (fracii zilnice de 1,8-2 Gy);
Riscul (singular) este cel al unui tratament excesiv al stadiilor precoce (stadiul I).
EUS poate defini mai bine invazia neoplazic local (acuratee diagnostic: 87-95%),
diminund riscul de substadializare (5%) i suprastadializare (5-18%).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvant) endocavitar
Pentru a se obine rezultate favorabile, tumora trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii:
s fie foarte accesibil (la distan de cel mult 12 cm de orificiul anal);
s aib dimensiuni reduse ( 3-5 cm n diametru);
s fie puin infiltrativ, moderat sau bine difereniat [5].
Iradierea se poate face pe volumul-int de ordinul I (ganglionii pelvini, cicatricea
perineal), de ordinul II (pelvis), eventual de ordinul III (ganglionii para-aortici) prin:
dou cmpuri opuse izocentrice antero-posterioare cu supravoltaj;
patru cmpuri izocentrice (tehnica "box");
trei cmpuri izocentrice (unul dorsal i dou laterale, cu filtru pan);
cmp direct.
Radioterapia postoperatorie (adjuvant)
Radioterapia postoperatorie determin scderea ratei recidivelor locale, dar nu prezint
un rol cert asupra supravieuirii.
Se pot administra DT de:
45-50 Gy n 5-6 sptmni (fracii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-int de ordinul II (restane
tumorale) + 10-15 Gy n 1-2 sptmni pe volumele-int de ordinul I (boost)
45-50 Gy n 5-6 sptmni (fracii zilnice de 1.8 Gy) pe volumul-int de ordinul III
Radioterapia "sandwich"
Presupune administrarea RT:
preoperator: 25 Gy n 2 sptmni (fracii zilnice de 2.5 Gy)
postoperator: 25 Gy n 2 sptmni (fracii zilnice de 2.5 Gy)
Chimio-radioterapia postoperatorie
Pacienii n stadiile II-III de cancer rectal prezint un risc crescut de recidiv local i
sistemic, terapia adjuvant trebuind n aceste cazuri s combat ambele probleme.
Asocierea 5-fluorouracil (5-FU) cu RT (DT 40-44 Gy pe volum de ordinul II,
eventual "split course") este eficace i trebuie considerat ca standard actual [7].
Adugarea de derivai de nitrozuree, levamisol sau leucovorin la acest regim nu
amelioreaz rezultatele [1].

TABEL 6-16. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n cancerul rectal

5-FU 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-5 (sptmnile 1,5,17,21)
Radioterapie DT 45 Gy + boost 5.4 Gy (1,8 Gy/zi) sptmnile 9-13
5-FU 500 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-3 (sptmnile 8,12)
sau
5-FU 225 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilnic (pe toat durata RT)

Capecitabin 850-1250 mg/m
2
P.O. zilele 1-14,22-35 (concomitent cu RT)

227
CANCERELE DIGESTIVE
Chimioterapia paliativ
Paliaia poate fi atins cu 5-FU monoterapie la 10-20% dintre pacienii cu cancere
rectale metastatice.
Mai multe studii sugereaz c asocierea AF la 5-FU crete paliaia simptomelor i
ratele de rspuns tumoral, dar nu amelioreaz ntotdeauna i supravieuirea n
cancerul rectal.
Asocierea irinotecan sau oxaliplatin cu 5-FU/AF poate fi eficace n tratamentul
tumorilor refractare la 5-FU [2].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Opiunile terapeutice sunt:
Excizie local sau polipectomie simpl;
Rezecie rectal complet pe cale transanal / transcoccigian (n leziunile mari, ce
nu sunt abordabile prin excizia local);
Iradiere endocavitar;
Radioterapie extern local.
Stadiul I
Opiunile terapeutice recomandate n stadiul I sunt:
Rezecie anterioar chirurgical cu anastomoz termino-terminal (cnd se poate
practica o rezecie adecvat, cu suficient rect restant distal pentru a permite o
anastomoz convenional sau endo-anal);
Excizie chirurgical larg cu rezecie abdomino-perineal (n leziunile prea distale
pentru a fi abordate prin rezecie anterioar);
Rezecie chirurgical transanal radioterapie extern perioperatorie 5-FU;
Radioterapie endocavitar radioterapie extern (n tumorile < 3 cm, mobile,
neulcerate, bine difereniate, fr adenopatii palpabile) [6].
Stadiul II
n aceste stadii pot fi invadate vaginul, uterul, parametrele, ovarele, vezica urinar sau
prostata; din acest motiv, opiunile terapeutice sunt urmtoarele:
Rezecie tumoral anterioar joas larg (cu reanastomoz, cnd aceasta este
posibil), urmat de chimioterapie i apoi de radioterapie postoperatorie.
Rezecie chirurgical larg pe cale abdomino-perineal, cu chimioterapie adjuvant i
ulterior radioterapie postoperatorie.
Exenteraie pelvin total / parial, cu chimioterapie adjuvant i apoi radioterapie
postoperatorie (cnd se documenteaz invazia celorlalte organe pelvine).
Radioterapie preoperatorie chimioterapie, urmat de chirurgie (n tentativa de a
conserva funcia sfincterian) [7].
Radioterapia intraoperatorie (IORT) cu electroni pe sediile cu boal rezidual
microscopic sau macroscopic.
IORT poate fi asociat cu RTE i CHT numai la anumii pacieni selecionai, cu intenia de
a ameliora controlul local [8].
228
Cancerul colo-rectal
Stadiul III
Opiunile terapeutice includ:
Excizie chirurgical larg i rezecie anterioar joas cu reanastomoz colo-rectal
sau colo-anal, urmat sau nu de chimioterapie i radioterapie postoperatorie;
Rezecie chirurgical larg, pe cale abdomino-perineal, urmat de chimioterapie
adjuvant i radioterapie postoperatorie;
Exenteraie pelvin total / parial, urmat de CHT i ulterior de RT adjuvant;
Radioterapie preoperatorie CHT, urmat de chirurgie (n tentativa de a conserva
funcia sfincterian), dup care se poate administra CHT adjuvant [7]:
Radioterapia preoperatorie este superioar celei postoperatorii, asocierea cu chimioterapia
determinnd o ameliorare suplimentar a controlului local;
Radioterapie postoperatorie pe sediile tumorale reziduale dup chirurgia de exerez;
IORT pe sediile cu boal rezidual microscopic sau macroscopic;
Chimio-radioterapie paliativ.
Stadiul IV
Opiunile terapeutice sunt:
Rezecie chirurgical cu anastomoz sau by-pass al leziunilor ocluzive sau rezecie
simpl pentru paliaia simptomelor (rectoragie);
Rezecia chirurgical a metastazelor izolate (pulmonare, hepatice, ovariene);
Chimio-radioterapia pentru paliaia local;
Chimioterapia singur pentru metastazele la distan, dup rezecia bolii locale;
Includerea pacientului n studii clinice de evaluare a noilor citostatice i a terapiilor
biologice antitumorale (9).
Boala recidivat
Opiunile terapeutice n formele recidivante de cancere de rect sunt:
Rezecia recidivelor locale cu intenie paliativ sau curativ n anumite cazuri
selecionate (mai ales dac intervenia iniial nu a fost adecvat);
Rezecia metastazelor hepatice sau pulmonare izolate la subgrupuri selectate de
pacieni (au fost raportate rate de vindecare la 5 ani reduse);
Radioterapia paliativ;
Chimioterapia paliativ;
Chimio-radioterapia paliativ [9].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Boala localizat
Strategia general presupune urmrirea anumitor obiective (diminuarea riscului de
boal rezidual pelvin preferabil <5% cu preul unei morbiditi acute i cronice
reduse; conservarea funciei sfincterului anal), care ns nu pot fi atinse la majoritatea
pacienilor (<10% dintre pacienii care se prezint cu tumori fixate la peretele pelvin).
Tratamentul va ine cont de riscul terapeutic:
- n stadiile T1-2 i unele T3N0 se recomand chirurgia singur, fie ca procedur local
(microdisecie endoscopic transanal) la anumite cazuri selectate T1N0 (I,A), fie ca
disecie radical agresiv cu excizia total a mezorectului (ETM) (II,A).
229
CANCERELE DIGESTIVE
- n stadiile local avansate (majoritatea T3, unele T4N+) se recomand radioterapia (RT)
preoperatorie (DT 25 Gy/5 fracii) urmat de ETM, ca fiind o opiune mai simpl i
asociat cu mai puine efecte secundare. Mai eficace, dar mai agresiv, este RT n DT
46-50 Gy (1.8-2 Gy/fracie), cu sau fr 5-fluorouracil (5-FU) n bolus, perfuzie
continu sau oral (III,A). Cnd este posibil, tratamentul preoperator este de preferat,
fiind mai eficace i mai puin toxic dect cel postoperator (I,A).
- n formele local avansate nerezecabile (cel mai frecvent T4, unele T3) se prefer
chimio-radioterapia (CHT-RT) (DT 50.4 Gy, 1.8 Gy/fracie, concomitent cu 5-FU)
(I,A), urmat eventual de chirurgia radical dup 6-8 sptmni.
CHT-RT postoperatorie nu se mai recomand actual, dar se poate utiliza la pacienii cu
margini circumfereniale de rezecie pozitive, cu perforaie n aria tumoral sau n alte
situaii cu risc crescut de recidiv local (I,A).
n stadiile III i II cu risc crescut se poate administra CHT adjuvant, dei nu exist
dovezi suficiente ca n cazul cancerelor de colon n stadii similare (II,A).
Boala recidivat
Dac RT nu a fost administrat anterior, pacienii cu recidiv vor putea fi tratai prin
CHT-RT preoperatorie (II,A). La pacienii iradiai n prealabil se va tenta RT
suplimentar, fie extern fie intraoperatorie (IV,D).
Chirurgia radical poate fi preconizat la un interval de 6-8 sptmni dup RT (II,A).
Boala diseminat
La pacienii cu boal diseminat iniial (metastaze sincrone) se poate administra mai
nti tratamentul loco-regional i apoi cel sistemic, sau invers, conduita optim
rmnnd necunoscut (IV,D). Se vor lua n considerare: preferinele pacientului,
extensia tumorii primare i a metastazelor.
n cazuri selectate, tratamentul va include chirurgia metastazelor hepatice/pulmonare
(III,A) sau RT, ca proceduri paliative (II,A).
Chimioterapia de linia I trebuie luat n considerare, i va consta n variate asociaii pe
baz de 5-FU/AF, cu oxaliplatin sau irinotecan, i cu sau fr bevacizumab (I,A).
Chimioterapia de linia II va fi preconizat numai la anumii pacieni selectai, care i
menin statusul de performan bun (I,A) [10,11].
URMRIRE
Recomandri ESMO 2005/2007:
Urmrirea are scopul de a identifica pacienii care necesit terapie de salvare sau
paliativ i pentru a preveni cancerele colo-rectale secundare. Nu exist dovezi c
urmrirea periodic dup un tratament eficient amelioreaz rezultatele la pacienii cu
cancer rectal.
Recomandrile provizorii pentru urmrirea pacienilor cu cancer rectal sunt:
- Anamneza i rectosigmoidoscopia (cu endosonografia este disponibil) la fiecare 6 luni
timp de 2 ani (V,D);
- Istoric i colonoscopie cu rezecia polipilor la fiecare 5 ani;
- Examenul clinic, de laborator i explorrile radiologice nu prezint un beneficiu probat
i trebuie limitate la pacienii cu simptome de suspiciune [10,11].
230
Cancerul colo-rectal
Bibliografie
1. Libutti SK, Tepper JE, Saltz LB, et al. Cancer of the rectum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1110-1125.
2. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
3. UICC/AJCC Cancerele de colon i rect. In: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor
maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:72-77.
4. Ellernhorn JDI, Cullinane CA, Coia LR, et al. Colorectal and anal cancers. In: Pazdur R, Coia LR,
Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology,
2004:323-357.
5. Enker WE, Thaler HT, Cranor ML, et al. Total mesorectal excision in the operative treatment of
carcinoma of the rectum. J Am Coll Surg 1995;181(4):335-346.
6. Zaheer S, Pemberton JH, Farouk R, et al. Surgical treatment of adenocarcinoma of the rectum. Ann Surg
1998; 227(6):800-811.
7. Valentini V, Coco C, Cellini N, et al. Preoperative chemoradiation for extraperitoneal T3 rectal cancer:
acute toxicity, tumor response, and sphincter preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;
40(5):1067-1075.
8. Gunderson LL, Nelson H, Martenson JA, et al. Locally advanced primary colorectal cancer:
intraoperative electron and external beam irradiation +/- 5-FU. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;
37(3):601-614.
9. National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer. In: Clinical practice guidelines in oncology.
2007, www.nccn.org
10. Tveit KM, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up
of rectal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i20-i21.
11. Glimelius B. Rectal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii23-ii24.
12. Wsalty LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan, fluorouracil plus leucovorin is not superior to
fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for stage III colon cancer: results of CALGB
89803. J Clin Oncol 2007;25:3456-3461.

231
CANCERELE DIGESTIVE
232
Cancerul anal
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul anal (CA) reprezint 1-2% dintre cancerele intestinale i circa 4% din
totalitatea neoplaziilor tractului digestiv inferior. Peste 80% din CA survin la vrste de
50-60 ani, mai frecvent la femei (raport M/F 2:1).
Anatomic, CA sunt localizate la nivelul canalului anal (de la inelul anal la mijlocul
distanei dintre linia pectinat i marginea anal, mai frecvent la femei) i al marginilor
anale (incluznd pielea perianal, mai frecvent la brbai incidena la adultul tnr de
sex masculin este n cretere, n relaie cu infecia cu HPV i HIV) [1].
ETIOLOGIE
Etiologia este necunoscut, dar sunt considerai factori favorizani:
infecia cu HPV 16 i 18 (ar putea fi un factor etiologic) sau HIV;
ragadele / fisurile anale / hemoroizii;
istoric de boli cu transmitere sexual / condiloame i limfogranuloame veneriene;
istoric de relaii sexuale anale, mai mult de 10 parteneri sexuali n antecedente;
antecedente de cancer de col uterin, vulvar sau vaginal;
SIDA / imunosupresia dup transplantele de organe solide;
utilizarea corticosteroizilor pe termen lung;
fumatul de igarete (crete riscul de CA x 8) [2].
HISTOLOGIE
Majoritatea tumorilor sunt carcinoame epidermoide (sau adenocarcinoame):
carcinom spinocelular cel mai frecvent
carcinom cloacogenic (bazaloid)
carcinom tranziional
carcinom mucoepidermoid
carcinom nedifereniat
adenocarcinom
Tumorile anale de alte histologii includ:
limfoame
carcinoame microcelulare (small cell)
melanoame [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Simptomele sugestive pentru diagnostic sunt:
rectoragia (50%) prurit (15%);
durere (arsur) anal (40%), senzaia de corp strin intrarectal (25%), tenesme;
prezena la palpare a unei tumorete dure sau a unei ulceraii anale cu margini
infiltrate (tueu rectal);
prezena adenopatiilor inghinale [4].
Cancerul anal
Investigaii paraclinice
examinarea endoscopic (anoscopia, rectoscopia) cu descrierea leziunii i aprecierea
invaziei n organele adiacente (vezic, uretr, vagin);
biopsia incizional (eventual sub ghidaj anoscopic);
biopsia ganglionar diferenierea adenopatiei inghinale inflamatorii de o metastaz;
examenul computer tomografic (CT) pentru evaluarea adenopatiilor pelvine;
radiografie toracic standard i ecografie hepatic (dei metastazele la distan sunt
rare la momentul diagnosticului);
cistoscopie i examen ginecologic aprecierea infiltraiei n organele urogenitale [5].
STADIALIZARE
Mrimea tumorii primare este cel mai important factor prognostic pentru supravieuire
la pacienii cu carcinom anal. Stadializarea carcinoamelor anale se face conform
sistemului TNM statuat de UICC i AJCC n 1997. Noua clasificare TNM 2002 (ediia a
6-a) nu aduce modificri [6].

TABEL 6-17. Clasificarea TNM UICC/AJCC 2002 a tumorilor anale

T (tumora primar)
To fr semne de tumor primar
Tis carcinom in situ
T1 tumora 2 cm n dimensiunea maxim
T2 tumora de 2-5 cm n dimensiunea maxim
T3 tumora > 5 cm n dimensiunea maxim
T4 tumora de orice dimensiune ce infiltreaz vaginul, uretra, vezica urinar (interesarea
exclusiv a muchiului sau a sfincterului)

N (ganglionii regionali)
No fr prezena metastazelor n ganglionii regionali
N1 metastaze prezente n ganglionii perirectali (i)
N2 metastaze n ganglionii iliaci interni i/sau inghinali unilaterali
N3 metastaze n ganglionii perirectali i inghinali i/sau iliaci interni i/sau inghinali bilaterali

M (metastaze la distan)
Mo absena metastazelor
M1 prezena metastazelor

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile T, N, M corespund categoriilor T, N, M clinice.
pNo - Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie regional include 12 ganglioni.
Examenul histologic al unui prelevat de limfadenectomie inghinal include 6 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2-3 No Mo
Stadiul IIIA T4 No Mo
T1-3 N1 Mo
Stadiul IIIB T4 N1 Mo
orice T N2-3 Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

233
CANCERELE DIGESTIVE
EVOLUIE
Cancerul anal tinde s disemineze prin contiguitate, pe cale limfatic i mai rar pe cale
hematogen.
Invazia local (20-30%) include pielea i esutul subcutanat al perineului, esutul
adipos al spaiilor ischio-rectale, vaginul, uterul (femei), uretra, prostata i veziculele
seminale (brbai).
Diseminarea limfatic se face preponderent (47%) pe calea ascendent (ganglionii
rectali, recto-sigmoidieni, sigmoido-colici i aortici) sau pe calea lateral (23%)
(ganglionii obturatori, hipogastrici i sacrai laterali). Calea limfatic superficial
conduce la prezena adenopatiilor inghinale.
Pe cale hematogen (3-12%), prin intermediul plexului hemoroidal, embolii tumorali
ajung n ficat naintea ptrunderii n sistemul port.
Complicaiile cele mai frecvente sunt: hemoragia, hematuria, metroragia, complicaiile
infecioase locale (abcese, proctit).
Efectele secundare majore ale tratamentului survin n corelaie cu radioterapia extern
sau interstiial: scleroza anal (ce poate face necesar practicarea colostomiei) i
necroza postradic cu formarea de fistule [7].
PROGNOSTIC
Prognosticul carcinoamelor epidermoide ale canalului anal este relativ bun.
n formele asimptomatice de tumori anale maligne supuse chirurgiei locale,
supravieuirea fr semne de boal poate atinge 100% cazuri. Supravieuirea la 5 ani
oscileaz ntre 50-80%.
Factorii prognostici majori sunt:
sediul tumorii (canal anal vs. piele perineal);
mrimea tumorii (tumorile < 2 cm prezint un prognostic mai bun);
gradul de difereniere tumoral (tumorile bine difereniate sunt de prognostic mai
favorabil fa de tumorile mai puin difereniate);
invazia ganglionar: absena afectrii ganglionare sau excizia local [8].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Carcinoamele anale sunt neoplazii frecvent curabile.
n stadiile iniiale, tratamentul chirurgical i/sau radioterapia (RT) prezint o finalitate
curativ. n formele local avansate, abordul terapeutic actual cuprinde o asociere de
chimio-radioterapie, indicaia chirurgical fiind mult redus.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical, considerat standard pn la apariia chimio- i radioterapiei,
const din intervenii radicale:
Amputaia abdomino-perineal (procedeul Miles), cu intenie curativ, are indicaii
limitate la cazurile recidivate sau la cele local avansate nevindecate prin tratamentul
asociat chimio-radioterapic.
Excizia local obine un bun control local, cu vindecare pentru tumorile mici,
superficiale.
Dup chirurgia singur, chiar radical, recidivele locale sunt frecvente [9].
234
Cancerul anal
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia extern (RTE)
RTE primar cu energii nalte are ca scop vindecarea, cu evitarea colostomiei i cu
conservarea funciei sexuale masculine. Efectele toxice imediate i tardive sunt minime,
dezavantajul major al RTE fiind posibilitatea apariiei stricturilor sfincteriene.
RTE poate fi singura metod de tratament n tumorile T1-2No, n doze totale de 60-
70 Gy (1.8 Gy x 5/sptmn). Se poate lua n considerare administrarea split-course,
cu o pauz de 2 sptmni.
Brahiterapia intracavitar
Dup RTE (DT 45-50 Gy pe tumora primar i ariile ganglionare) se poate aduga o
doz suplimentar (boost) de 15-20 Gy prin implante intracavitare de Iridium-192
(
192
Ir) (supravieuire fr boal la 5 ani de 67%).
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor cu cancer anal, tratai numai cu RT (DT 45-70 Gy)
este de 32-92%, cu rate de control local de 60-90%. Aceste rezultate sunt comparabile
cu cele obinute prin chirurgia radical, n funcie de mrimea tumorii [10].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Dei exist citostatice active (cisplatin, doxorubicin, mitomicin C, 5-fluorouracil),
chimioterapia singur nu i gsete indicaie n cancerele anale n stadiile localizate.
La pacienii cu boal metastatic, asocierea cisplatin, mitomicin C i 5-FU poate
determina rspunsuri obiective la 50% cazuri, dar acestea sunt de scurt durat.

Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia
Atitudinea actual n cancerele anale const n chimio-radioterapie iniial, urmat
eventual dup 4-6 sptmni de intervenia chirurgical (excizie local sau amputaie
abdomino-perineal), numai n cazul tumorilor persistente de dimensiuni mari (> 5 cm)
sau a recidivelor. Prin aceast modalitate terapeutic se poate evita de cele mai multe ori
o intervenie chirurgical mutilant [11].
Studiul RTOG-9811 a indicat c utilizarea mitomicinei C cu 5-FU i RT crete controlul
local (rata de reducere a recidivei 46%) i amelioreaz supravieuirea fr boal la 5 ani
(65%) la pacienii N+, fa de RT i 5-FU singur [12].
La pacienii cu status de performan depreciat sau cu risc crescut de toxicitate
secundar se poate administra 5-fluorouracil + radioterapie (fr mitomicin C) [13].

TABEL 6-18. Protocoale de CHT-RT concomitent n cancerul anal

Protocolul RTOG
5-Fluorouracil 1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 2-4,28-32
Mitomicin C 5-15 mg/m
2
I.V. (bolus) ziua 2
RTE radical DT 45 Gy (1.8 Gy/zi x 5/spt.), boost perineal 15 Gy zilele 1-28

5-Fluorouracil 1000 mg/m
2
I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-4
Cisplatin 25 mg/m
2
I.V. (perfuzie 30) zilele 1-4
RTE radical DT 45-50.4 Gy (1.8 Gy/zi x 5/spt.) zilele 1-49

235
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0
Rezecia chirurgical este modalitatea terapeutic acceptat pentru leziunile maligne
ce nu afecteaz sfincterul (indicaia depinde i de localizarea tumorii n canalul anal).
Stadiul I
Pentru tumorile mici ale pielii perianale sau ale marginilor anale (ce nu afecteaz
sfincterul) se prefer excizia larg local.
n cancerul canalului anal sau pentru tumorile mari, opiunile terapeutice includ
excizia larg local a tumorilor de dimensiuni reduse, a pielii perianale sau a
marginilor anale, sau CHT (5-FU mitomicin) concomitent cu RT definitiv
brahiterapie cu
192
Ir pentru tumorile nerezecabile.
Rezecia radical este rezervat pacienilor cu rspunsuri incomplete sau recidiv.
Asocierea CHT-RT de salvare poate amna colostomia permanent [14].
Stadiul II
Opiunile terapeutice sunt similare celor din stadiul II de boal.
Stadiul III
Stadiul IIIA se prezint clinic ca un stadiu II n majoritatea cazurilor, fiind stadializat
corect doar intraoperator sau dup examinarea ecografic endorectal/endoanal.
Tratament similar cu cel din stadiile I-II (se prefer asocierea CHT-RT).
Rezecie abdomino-perineal cu ablaia ganglionilor femurali, abductori i iliaci,
urmat de RT postoperatorie.
Stadiul IIIB este vindecabil, dei prezena adenopatiilor inghinale metastatice
reprezint un semn de prognostic negativ. Din acest motiv, pacienii n stadiul IIIB sunt
candidai la studii clinice ce testeaz noi modaliti de abord terapeutic.
RT asociat cu CHT (ca n stadiul II), cu rezecia chirurgical (local/ abdomino-
perineal) a tumorii reziduale, sau limfadenectomia inghinal superficial/ profund
n cazul tumorilor recidivate sau reziduale [14]
Stadiul IV
Opiunile terapeutice n aceste stadii includ:
Chirurgie paliativ
Chimioterapie paliativ
Radioterapie paliativ
Chimio-radioterapie paliativ
Nu exist o schem de CHT standard pentru boala metastatic, paliaia simptomelor
constituind scopul principal al tratamentului. Un protocol eficient poate fi:

Mitomicin C 10 mg/m
2
I.V. ziua 1
Doxorubicin 30 mg/m
2
I.V. ziua 1
Cisplatin 60 mg/m
2
I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni x 2, apoi la fiecare 5 sptmni (mitomicin C la 10 sptmni)


Pacienii n stadiul IV trebuie avui n vedere pentru includere n trialurile clinice [14].
236
Cancerul anal
Boala recidivat
Recidivele locale dup radioterapie, chimioterapie sau chirurgie pot fi controlate
eficient, utiliznd tratamentele alternative (ex. rezecia chirurgical dup RT i invers).
Rspunsul complet la tratamentul combinat (CHT-RT) este de ateptat la 80-90% dintre
pacienii cu cancer de canal anal. Este important evaluarea rspunsului la tratament
prin examinarea atent a canalului anal, innd cont c aceste cancere pot continua s
regreseze >3 luni dup terminarea tratamentului. Din acest motiv, biopsia recomandat
dup completarea tratamentului nu se va practica mai devreme de 3 luni dac nu apar
progresia bolii sau alte semne de recidiv precoce. Dac aceast biopsie este pozitiv, se
va practica rezecia abdomino-pelvin care permite obinerea unui control pe termen
lung i a unei supravieuiri crescute la 40-60% dintre pacieni [5].
URMRIRE
Pacienii cu cancer anal trebuie monitorizai la fiecare 3 luni n primii 3 ani, la fiecare 6
luni n urmtorii 2 ani i ulterior anual.
Monitorizarea presupune: anamneza simptomelor, examinarea fizic, hemoleucograma
complet, testele hepatice, radiografia pulmonar, ecografia abdominal i un examen
computer tomografic la fiecare 6-12 luni n primii 3 ani [2].

Bibliografie
1. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195
2. Cummings BJ, Ajani JA, Swallow CJ. Cancer of the anal region. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2005:1125-1138.
3. Skibber JM, Eng C. Colon, rectal, and anal cancer management. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds.
Oncology - an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:704-732.
4. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Neoplasie dellaparecchio dirigente. In: Bonadonna G, ed.
Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1013-1016.
5. Ellernhorn JDI, Culliane CA, Coia LR, et al. Colon, rectal and anal cancers. In: Pazdur R, ed. Cancer
management: a multidisciplinarry approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:339-65.
6. American Joint Committee on Cancer. Anal canal. n: Robin S, Wittekind F. AJCC Cancer Staging
Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:125-130.
7. Malik U, Mobiuddin M. Cancer of the anal canal. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1967-1981.
8. Minsky BD, Hoffman JP, Kelsen DP. Cancer of the anal region, n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg
SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2001:1319-1342.
9. Saif MW, Hamilton MJ. Anal cancer. n: Abraham J, Allegra JC, eds. Bethesda Handbook of clinical
oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:113-125.
10. Cummings BJ. Anal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(5):1309-15.
11. Zucali R, Doci R, Bombelli L. Combined chemotherapy-radiotherapy of anal cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1990;19(5):1221-3.
12. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, et al. Randomised trial of postoperative adjuvant chemotherapy
with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project Protocol R-02. JNCI 2000;92:388-396.
13. Benson AlB III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2003:250-251
14. National Comprehensive Cancer Network. Anal cancer. n: Clinical Practice Guidelines in Oncology
(PDQ

). Health Professionals Version 2007. www.nccn.org



237
CANCERELE DIGESTIVE
238
Cancerul hepatic
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincea neoplazie uman (667.000 cazuri
noi n 2005 n lumea ntreag). Indicele de mortalitate prin CHC atinge 94%.
Europa inciden de la 14/100.000/an (Italia) pn la 1,7/100.000/an (Olanda) la
brbai, i de la 4/100.000/an (Spania) pn la 0,3/100.000/an (Irlanda) la femei;
mortalitate de la 1,9/100.000/an (SUA, Anglia) pn la 1,5-20/100.000/an (Austria,
Africa de Sud), respectiv 115/1.000.000 locuitori/an (China, Thailanda)
Romnia inciden 7,54/100.000/an la brbai, respectiv 3,79/100.000/an la femei;
mortalitate 6,73/100.000/an la brbai i 3,91/100.000/an la femei [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia CHC sunt:
Ciroza hepatic:
infecia cronic cu VHB/ VHC
consumul cronic de alcool
aflatoxina B1 (Aspergillus flavus)
Incidena cumulativ la 5 ani a CHC la pacientul cirotic este de 15-20%. Brbatul
cirotic cu valori mari ale AFP prezint un risc foarte crescut de a dezvolta un CHC.
Fumatul
Diabetul zaharat (insulina)
Tratamentele hormonale: contraceptivele orale, steroizii androgenici
Thorotrast

(substan de contrast radiologic) [2].


HISTOLOGIE
Tumorile maligne primare hepatice sunt n general adenocarcinoame, cu dou tipuri
majore: carcinomul hepatocelular (90%) i colangiocarcinomul (carcinomul cilor
biliare intrahepatice) [3].
Carcinomul hepatocelular varianta fibrolamelar (1% din CHC) nu se asociaz cu
ciroza hepatic, este frecvent la vrste mai tinere, prezint o evoluie clinic lent i
poate fi de obicei rezecat chirurgical.
O variant frecvent confundat cu metastazele de carcinoame renale i suprarenale este
carcinomul primitiv cu celule clare.
Mult mai rar, se ntlnesc sarcoame hepatice (hemangioendoteliom, sarcom cu celule
Kupfer). Hepatoblastomul apare rar la adult, fiind mult mai frecvent la copii i
adolesceni [5].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Diagnosticul de CHC este stabilit fie n stadiile avansate, fie ntmpltor n cursul unui
examen ecografic. Multicentricitatea i metastazele intrahepatice sunt tipice, n timp ce
localizrile secundare extrahepatice sunt foarte rare; metastazele osoase sunt mai
frecvente n colangiocarcinom.

Cancerul hepatic
Cele mai frecvente semne clinice (nespecifice) n CHC sunt:
durerea (91%);
pierderea ponderal (35%);
vomismentele (8%);
hepatomegalia (89%);
creterea de volum a abdomenului (43%);
icterul (7-41%);
manifestri paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febr,
sindrom carcinoid, eritrocitoz, porfirie cutanat tardiv, hipertiroidism, osteoporoz,
ginecomastie, atrofie testicular, pubertate precoce) [1,3].
Investigaii paraclinice
nivele crescute de alfa-fetoprotein (AFP) (70% - prognostic nefavorabil);
creterea transaminazelor, a fosfatazei alcaline i a -glutamil-transpeptidazei (GT),
hiperbilirubinemie.
aspecte tumorale caracteristice de scintigrafie hepatic, ecografie abdominal,
computer tomografie (CT) i imagistic n rezonan magnetic (IRM) [6].
STADIALIZARE
Sistemul de stadializare TNM a fost criticat deoarece nu evalueaz boala hepatic de
baz, care este evident un factor major prognostic la pacienii cu cancer hepatic, n afara
stadiului tumoral.

TABEL 6-19. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor hepatice
i ale cilor biliare intrahepatice [7]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi diagnosticat
To fr evidena tumorii primare
T1 toate tumorile solitare fr invazie vascular, indiferent de dimensiune
T2 toate tumorile solitare cu invazie vascular, indiferent de stadiu i de dimensiune, sau
tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm.
T3 tumori unice/ multiple cu evidena invaziei vasculare majore i cu dimensiuni > 5 cm
T4 tumor sau tumori cu invazie direct la organele adiacente, altele dect vezica biliar, sau
cu perforaia peritoneului visceral

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr adenopatii n ganglionii regionali
N1 adenopatii regionale metastatice prezente

M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi apreciate
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s includ >
30 ganglioni.
239
CANCERELE DIGESTIVE
Gruparea pe stadii
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T1-2 N1 Mo
T3 No Mo
T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
AFP este un marker biologic util att n diagnosticul ct i n prognosticul CHC. Circa
50-70% dintre pacienii cu CHC prezint valori crescute ale AFP la momentul
diagnosticului, acetia avnd o supravieuire median mai redus [8].
Alte variabile cu valoare prognostic sunt:
statusul de performan;
funcia hepatic (rezerv hepatic adecvat: bilirubin <2.0 mg/dl, albumin seric
>3.5 g/dl, absena ascitei i a disfunciilor neurologice, status nutriional excelent);
prezena i severitatea cirozei n relaie cu clasificarea Child-Pugh (Tabel 19) [4,9].
Prognosticul pacienilor netratai rmne nefavorabil: supravieuirea median este de
3-6 luni i depinde de gradul afectrii hepatice.

TABEL 6-20. Clasificarea stadial conform Conferinei de consens de la Barcelona
(BCLC 2003)

Stadiul A (iniial)
Pacieni cu o singur tumor, sau trei tumori <3 cm, ce pot fi supui unei terapii radicale.
Substadiul A1: o singur tumor, fr hipertensiune portal (HTP), bilirubin normal.
Substadiul A2: o singur tumor, cu HTP, bilirubin normal.
Substadiul A3: o singur tumor, cu HTP, bilirubin crescut.
Substadiul A4: trei tumori, indiferent de funciile hepatice.

Stadiul B (intermediar)
Pacieni asimptomatici cu tumori multinodulare, fr invazie vascular sau extensie extrahepatic

Stadiul C (avansat)
Pacieni simptomatici, sau invazie tumoral vascular sau extrahepatic manifest.

Stadiul D (terminal)
Pacieni cu simptome severe (deteriorarea statusului de performan), sau alterarea avansat a
funciilor hepatice.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul CHC (cu intenie curativ sau paliativ) depinde n principal de extensia
local a tumorii i de boala hepatic preexistent.
Tratamentul curativ: Chirurgia
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu hepatocarcinom
localizat, asimptomatici, cu funcie hepatic conservat sau cu ciroz uoar [1,2].
240
Cancerul hepatic
TABEL 6-21. Scorul Child-Pugh

Parametru 1 punct 2 puncte 3 puncte
Bilirubina (mg/dl)
- pentru ciroza biliar primitiv
1-1.9
1-3.9
2-2.9
4-9.9
> 3.0
> 10
Timpul de protrombin (sec) 1-3 4-5 > 6
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.4 < 2.8
Ascit Absent Uoar/ Moderat Moderat/ Sever
Encefalopatie Absent Grad 1-2 Grad 3-4

Clas A
Clas B
Clas C

5-6 puncte
7-9 puncte
10-15 puncte

Ciroz bine compensat
Ciroz pe cale de decompensare
Ciroz decompensat

Hepatectomia parial/ extins
Segmentectomia/lobectomia hepatic rmne cea mai eficient metod terapeutic,
dar numai 13-35% dintre pacienii cu CHC sunt candidai la chirurgie.
Cele mai bune rezultate (supravieuire la 5 ani de 30-40%) se obin n stadiile I i II de
boal, la care pot fi obinute margini de rezecie chirurgical de cel puin 2 cm n
parenchimul hepatic normal. Supravieuirea este mai sczut (12-37%) la pacienii cu
tumori mari, cu invazie vascular i ciroz avansat. Mortalitatea perioperatorie este
< 5% (mai crescut n prezena cirozei).
Recidiva este frecvent observat n esutul restant. Extinderea hepatectomiei este
posibil la 10-29% dintre pacieni.
Tumorile mari pot fi nlturate prin hemihepatectomie extins; riscul este reprezentat
de metastazele mici n esutul hepatic. Reinterveniile pot fi de asemenea utile.
Prognosticul este sumbru: supravieuirea la 5 ani este de numai 25% chiar dup operaia
cu intenie curativ (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare i osoase).
Transplantul hepatic ortotopic
Este considerat actual cel mai eficace tratament al CHC (se adreseaz concomitent
tumorii primare, leziunilor hepatice secundare i cirozei). Este indicat la pacienii cu
ciroz sever sau cu rezecie extensiv dar cu rezerv minim hepatic; se efectueaz
efectiv la doar 5-15% dintre pacieni (contraindicaii numeroase, absena donorilor).
Criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de criteriile Milano: tumor unic
< 5 cm sau 2-3 tumori, fiecare cu diametru maxim < 3 cm i absena invaziei vasculare.
Pacienii cu colangiocarcinom intrahepatic nu sunt candidai la transplant.
Supravieuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 pn la 75% (mortalitatea datorat
complicaiilor transplantului atinge 12-14%), dar rezultatele pot fi datorate seleciei mai
atente a pacienilor. Recidivele survin n mai puin de 15% din cazuri [10].
Tratamentul curativ: Distrucia local (tehnicile ablative)
Distrucia local reprezint cea mai recent introdus metod curativ; utilizeaz metode
simple (spitalizare scurt), bine tolerate i care pot fi administrate percutan:
chimice (alcool, acid acetic)
fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecven, coagularea cu microunde,
radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiial).
Distrucia local nu este fezabil n cazurile cu ascit, hipocoagulare, localizare
subcapsular cu risc crescut de hemoragie i diseminare tumoral [11].

241
CANCERELE DIGESTIVE
Nu se nregistreaz diferene de supravieuire ntre metodele de ablaie percutan [13].
Injectarea percutan de etanol 95% (IPE) (Sugira, 1983) determin o asociere de efecte
distructive prin deshidratare celular i necroz de coagulare. Totui, aceasta nu reuete
s distrug celulele maligne de la periferia tumorii i nici nu poate fi folosit n
tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei
metode sunt: simplitatea procedural, preul sczut i efectele adverse minime. Ratele
de rspuns sunt variabile, de la 90-100% (CHC < 2 cm, tumor unic, Child Pugh A) la
70% (CHC 3-5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) i respectiv 50% (CHC > 5 cm,
insuficien hepatic avansat). La pacienii selectai, cu rspunsuri complete,
supravieuirea la 5 ani este de 40-70%.
Ablaia termic prin radiofrecven (ARF) reprezint o alternativ de tratament percutan
la pacienii cu CHC nerezecabile dezvoltate pe ciroz cu scor Child-Pugh A sau B. Este
contraindicat n CHC localizate hilar, n organe extrahepatice, diafragm sau vase.
Determin o necroz mai mare i mai omogen, alte avantaje poteniale fa de injecia
cu etanol incluznd numrul mai mic de edine de tratament i un mai bun control
local; supravieuirea la 2 ani pare mai avantajoas pentru radiofrecven n unele studii
(96% vs. 62%) [12].
Patru studii recente, ce au comparat ARF cu IPE n CHC mici, au indicat un beneficiu
semnificativ n favoarea RF n termenii controlului local (rate de recidiv local la 2 ani
de 2-18% vs. 11-45%). Totui, aceste date nu sunt suficiente pentru a susine un
beneficiu de supravieuire dup RF [31].
Crioterapia a fost utilizat n tumorile > 3cm, dar necesit efectuarea unei laparotomii.
Radioterapia prezint un rol limitat n tratament, datorit intoleranei la iradiere a
esuturilor hepatice normale [4].
Tratamentul adjuvant i neoadjuvant: Chimioterapia
Rezultatele preveniei secundare dup (sau nainte) de interveniile terapeutice cu succes
necesit a fi ameliorate i confirmate n studii mai mari, pentru a obine un impact
asupra supravieuirii pe termen lung a pacienilor cu CHC.
Chemoembolizarea transarterial hepatic (CHEAT) poate influena pozitiv o eventual
procedur chirurgical ulterioar (scade riscul de hemoragie) i ratele de supravieuire.
CHEAT a fost testat la pacienii cu CHC aflai n ateptarea unui transplant hepatic,
unii dintre acetia prezentnd un beneficiu de supravieuire, dar care nu a fost confirmat
n alte studii. Polichimioterapia intra-arterial hepatic ar permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60%, cu supravieuire median de 19-20 luni [16].
CHT adjuvant sistemic a fost studiat n cteva trialuri, o meta-analiz din 2001 (de
mici dimensiuni !) relevnd un efect detrimental al acestei modaliti terapeutice.
n concluzie, la pacienii cu hepatocarcinom nu este recomandat actual chimioterapia
adjuvant/neoadjuvant cu administrare sistemic sau intraarterial hepatic [16].
Tratamentul paliativ: Chimioterapia
Chimioterapia sistemic a determinat rezultate dezamgitoare n CHC inoperabil,
posibil i datorit rezistenei multidrog native genic (MDR) a acestei neoplazii.
Chimioterapia este uzual utilizat pentru paliaia bolii nerezecabile, iar n cazul
tumorilor diseminate reprezint principala opiune de tratament la pacienii cu status
bun de performan.
242
Cancerul hepatic
Doxorubicin (adriamicin) a fost considerat mult timp citostatic de referin, dei a
demonstrat o foarte sczut eficacitate: rate de rspuns (RR) de 0-29% i nici un
beneficiu de supravieuire (media 4 luni), nregistrnd n schimb o tolerabilitate
redus i decese toxice la 25% din pacieni.
Alte citostatice clasice precum 5-FU (RR 17%), cisplatin (RR 17%) i etoposid
(RR 18%) sunt chiar mai puin active.
Citostaticele de generaia III nu au demonstrat activitate superioar (irinotecan - RR
14%, capecitabin - 13%, paclitaxel - RR 0-6%, doxorubicin liposomal - RR 0%).
Nolatrexed (Thymaq

800 mg/m
2
/zi, cicluri la 3 sptmni), un nou antimetabolit
care inhib direct i specific timidilat-sintetaza, se afl n studii de faz III, cu
rezultate preliminare promitoare.
Polichimioterapia asociaz citostatice precum: cisplatin, adriamicin, 5-FU i interferon
(PIAF) sau etoposid, cisplatin i 5-FU (ECF), care determin rate de rspuns cuprinse
ntre 15 i 35%, fr un beneficiu cert asupra supravieuirii. Nu exist n prezent un
regim de chimioterapie de referin [17,18,19].
Mai recent, regimul GEMOX (gemcitabin, oxaliplatin) a fost evaluat cu rezultate
promitoare ntr-un studiu pilot i un altul de faz II. Ratele de rspuns observate au
variat de la 17% la 40% iar controlul bolii a fost obinut n 67%, i respectiv 77% din
cazuri; supravieuirea fr boal (DFS) a fost de 6-8 luni, iar supravieuirea general
(OS) de 9-13 luni [26].
Chimioterapia sistemic nu este recomandat de rutin n cazul hepatocarcinoamelor
nerezecabile/ metastatice (20).
Tratamentul paliativ: (Chemo)embolizarea transarterial hepatic
Datorit particularitilor de vascularizaie, tumorile hepatice (primitive i secundare)
sunt candidate la proceduri de embolizare CHT regional (pe calea arterei hepatice).
Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativ la ligatura arterial
intraoperatorie. Substana de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam,
Spherex, colagen) se va administra, eventual n mod repetat, prin cateterizarea sub
ghidaj fluoroscopic a arterei femurale pn la artera hepatic i selectiv ramurile ce irig
tumora), ct mai aproape de periferia teritoriului irigat, [22].
Chemo-embolizarea transarterial hepatic (CHEAT) este un tratament activ pentru
pacienii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezint nc o
funcie hepatic bun (Child-Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performan
ECOG/OMS 0-2), fr hipertensiune portal sau tromboz portal, fr insuficien
renal sau metastaze extrahepatice.
Se utilizeaz un amestec de lipiodol (colorant utilizat n limfangiografie) i citostatic,
efectul chimic fiind combinat cu embolizarea arterial. Citostaticele utilizate
antracicline (doxorubicin 40-60 mg/m I.A. zilele 1-2, epirubicin), fluoropirimidine
(5-FU, FUDR), mitomicin C, cisplatin, ifosfamid se administreaz n bolus;
lipiodolizarea crete ischemia tumoral, realiznd o microembolizare periferic.
CHEAT este indicat la circa 10% din pacieni, iar supravieuirea la 3 ani a
pacienilor bine selecionai poate atinge chiar 50%; permite obinerea unor rate de
rspuns de 41-60% (superioare CHT sistemice), cu supravieuire median de 19-20
luni. Prezena unui nodul hepatic bine vascularizat, retenia crescut de lipiodol n
interiorul tumorii dup CHEAT sunt factori de prognostic favorabil [21,24].
243
CANCERELE DIGESTIVE
Totui, studiile randomizate mai mari i meta-analizele nu au confirmat c CHEAT ar
ameliora supravieuirea fa de terapia simptomatic (best supportive care, BSC) [18].
De asemenea, studiile comparative nu au reuit s evidenieze care dintre metode este
superioar. Mai mult, comparaia chemoembolizare vs. embolizare nu a identificat nici o
diferen n rata de rspuns sau supravieuire [25].
Complicaiile embolizrii transarteriale sunt redutabile: febr (95% din cazuri),
durere abdominal (60%), anorexie (60%), toxicitate hepatobiliar (abces hepatic,
insuficien hepatic), ulceraii ale stomacului i duodenului. Decompensarea
hepatic survine n 20% din cazuri (mortalitate 3%, n special la cei cu
hiperbilirubinemie, timp de protrombin crescut i ciroz avansat), procedura fiind
riscant la pacienii cu boal avansat. Mai mult de 20% din pacieni remarc
creterea ascitei sau o cretere tranzitorie a transaminazelor. Alte complicaii relativ
frecvente sunt spasmul arterei cistice i colecistita [23,26].
Tratamentul paliativ: Imunoterapia
Interferonii (IFN) au demonstrat o oarecare eficacitate n prevenia CHC la pacienii
infectai cu virusurile hepatitei B sau C, chiar n stadiul de ciroz. Interferonul-alfa
(IFN-) reduce leziunile hepatice i progresia spre ciroz n 10-30% dintre pacienii cu
hepatit cronic B.
Totui, IFN- prezint eficacitate minim n tratamentul CHC, cu o cretere marginal
a supravieuirii generale (14,5 vs. 7,5 sptmni) comparativ cu terapia de susinere
(BSC), la pacienii fr indicaie de chirurgie, transplant, embolizare sau ablaie local.
n asociere cu CHT (protocolul PIAF), IFN- pare s creasc rspunsul tumoral, dar nu
amelioreaz supravieuirea [24].
Tratamentul paliativ: Hormonoterapia
Factorii care ar sugera dependena androgenic a CHC, conducnd la evaluarea
hormonoterapiei, sunt:
predominena masculin;
posibilitatea inducerii prin terapia androgenic;
expresia fiziologic a receptorilor androgeni n ficatul normal (valori mari n CHC);
prezena receptorilor pentru hormoni gonadotrofinici n unele linii celulare de CHC.
Antiestrogenii nu au demonstrat eficacitate nici singuri, nici n asociere cu agonitii
hipofizari (LH-RH) cum ar fi flutamida i triptorelina. Tamoxifen a determinat rezultate
ncurajatoare, cu rate de supravieuire > 1an, dar pe loturi de pacieni foarte bine
selecionai; datele nu au fost reproductibile [18].
Analogii de somatostatin inhib proliferarea celular prin stimularea subtipurilor de
receptori (SRS) care sunt exprimai diferit n CHC. Nu au confirmat nici un avantaj de
supravieuire n ciuda obinerii unor aspecte de boal staionar [28].
Tratamentul paliativ: Radioterapia
Radioterapia extern (RT) are rol limitat n CHC, datorit toleranei slabe a iradierii
de ctre ficat. Totui, doze sigure i eficace pot fi administrate pentru paliaia durerii.
Administrarea pe artera hepatic de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (
131
I),
asociai cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boal (un
singur studiu) [1,2].
244
Cancerul hepatic
Terapii viitoare
Inhibitorii de receptori ai factorului de cretere epidermal (EGFR)
Hepatocitele (att normale, ct i maligne) prezint capacitate de regenerare prin
intermediul a numeroi factori de cretere, inclusiv factorul de cretere epidermal (EGF)
i factorul de transformare alfa (TGF-).
Prin utilizarea inhibitorilor de transducie, n special ai EGFR, incluznd gefitinib
(Iressa

), erlotinib (Tarceva

) i cetuximab (Erbitux

) au fost ateptate rezultate


promitoare n tumorile ce supraexprim EGFR.
Administrarea de cetuximab monoterapie a demonstrat un bun profil de siguran, dar
cu rspuns slab tumoral i efect minim asupra supravieuirii. Noi combinaii cu
chimioterapia sau cu alte terapii biologice (ex. asociaia GEMOX plus cetuximab)
sunt n curs de studiu [24].
Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinaz prezint activitate n celulele de
hepatocarcinom uman (HepG2), ceea ce sugereaz un rol n tratamentul acestei boli.
Agenii antiangiogenetici
CHC sunt tumori bogat vascularizate asociate cu nivele crescute de factor de cretere
endotelial (VEGF) i fibroblastic (bFGF).
Thalidomida determin, singur sau n asociere cu chimioterapia (doxorubicin
liposomal pegilat, gemcitabin), o rat de rspuns de 5% n CHC. Deoarece
toxicitatea thalidomidei este minim, cu excepia neuropatiei periferice, aceasta pare
o opiune atractiv n formele avansate de CHC.
Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF i al kinazei raf, a demonstrat o activitate
clinic semnificativ: sorafenib 400 mg x 2/zi determin creterea OS cu 44% fa de
placebo la pacienii cu CHC avansat (studiul SHARP, 602 pacieni, ASCO 2007),
creterea supravieuirii generale (10,7 luni vs. 7,9 luni), un timp crescut pn la
progresia radiologic (5,5 vs. 2,8 luni) i status de boal staionar mai frecvent (71%
vs. 67%), cu o toxicitate tratabil cel mai frecvent reacii cutanate tip hand-foot
syndrome (31%), diaree (43%), astenie (30%), rash (17%) i vrsturi (16%).
Sorafenib apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determin un
beneficiu de supravieuire la pacienii cu CHC avansate. Asocierea sorafenib plus
doxorubicin determin de asemenea rezultate ncurajatoare [31].
Bevacizumab, inhibitor de VEGF administrat n doz de 10 mg/kg, determin rate de
rspuns parial de 12,5% i boal staionar n 54% din cazuri. Asocierea
bevacizumab cu erlotinib determin rezultate ncurajatoare, cu un bun profil toxic.
Inhibitorii de farnesil-transferaz, de metaloproteinaz, agenii antisens i noi
molecule cu efect antiangiogenetic NP70, AM1470, PTK787 (vatalanib), SU5416
(semaxinib) sunt de asemenea studiai n tratamentul CHC, rezultatele fiind
ateptate cu interes.
Inhibitorii de 2-ciclooxigenaz (COX2) sunt n curs de studiu n CHC.
Pravastatin (inhibitor de HMG-CoA reductaz) prezint activitate citostatic pe
celulele canceroase, demonstrnd (n asociere cu embolizarea transarterial) un
beneficiu de supravieuire (19 luni vs. 9 luni) ntr-un studiu japonez recent [24].
245
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul simptomatic
Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat n considerare la mai mult de 50% din
pacienii cu cancere hepatice. n absena posibilitii de vindecare, scopul tratamentului
este ameliorarea calitii vieii i eventual prelungirea supravieuirii.
Tratamente precum: octreotid, radioterapia intern cu
131
I, radioterapia cu protoni,
antiandrogenii, IFN-, tamoxifen au fost studiate numai n trialuri mici, necomparative,
unele fiind asociate cu rate de rspuns crescute, fr o ameliorare a supravieuirii.
n Fig. 2 este prezentat un arbore decizional n funcie de stadializarea TNM, prezena/
absena cirozei hepatice i scorul Child-Pugh.
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Rezecia hepatic i injectarea percutan de etanol sunt posibiliti terapeutice cu
rezultate comparabile asupra supravieuirii pe termen lung. Date recente sugereaz c
hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele aprute n contextul
cirozei, pot prezenta supravieuiri la 5 ani de peste 70%.
Transplantul hepatic este o metod curativ.
Stadiul II
Tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
Modalitile terapeutice sunt mai puin bine precizate, deoarece prognosticul este
nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezeciei (40-60% vs. 20-40%).
Rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale
hepatice (CHEAT). Supravieuirea pe termen lung se situeaz ntre 40-65%.
Stadiul III
Terapia primar const n CHEAT, cu sau fr embolizare. La pacieni selecionai,
opiunile terapeutice standard pot include:
Ablaia cu radiofrecven, criochirurgia, injectarea percutan de etanol;
Transplantul hepatic - potenial curativ la anumii pacieni selecionai cu boal
localizat, nerezecabil, particular la pacienii cu hepatom fibrolamelar;
Chimioterapia regional (administrare intraarterial hepatic pe calea unui porth
subcutan cu pomp implantabil); poate fi asociat cu radioterapia extern;
Chimioterapia sistemic - au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat
un beneficiu de supravieuire concludent.
Chirurgia asociat cu chimioterapia intrahepatic i radioterapia cu hipertermie/
radiosensibilizatori - studii clinice, mai ales n tumorile mari, multifocale [23].
Stadiul IV
Nu exist standarde de tratament.
Tratament simptomatic;
Chimioterapia - beneficiu minim,
Studii clinice cu noi ageni biologici.

246
Cancerul hepatic

CHC carcinom hepato-celular, CH ciroz hepatic

FIGURA 6-2. Algoritm decizional n CHC [28]

CARCINOMUL HEPATOCELULAR FIBROLAMELAR
Carcinomul hepatocelular fibrolamelar este o variant mai indolent ca evoluie, ns
majoritatea pacienilor se prezint la medic ntr-un stadiu avansat.
Spre deosebire de hepatocarcinom, carcinomul fibrolamelar pare a avea o predominan
discret la sexul feminin. Nu se asociaz cu fibroza, hepatita B sau C, sau nivele
crescute de AFP. Dei gama-carboxiprotrombina este specific crescut, uneori exist i
nivele serice crescute de neurotensin. Diferenierea neuroendocrin a tumorii permite
identificarea imunohistochimic a neuron-specific enolazei (NSE), VIP i serotoninei.
Examenul CT evideniaz frecvent calcificri intratumorale patognomonice, similare
ntructva cu cele din hiperplazia focal nodular.
Supravieuirea pe termen lung este posibil dup rezecie sau transplant hepatic.
Chimioterapia de orice tip, sau tratamentul cu izotopi radioactivi nu ofer nici un
avantaj semnificativ din punct de vedere al supravieuirii [27].

SARCOAMELE FICATULUI
Angiosarcomul este o tumor hepatic rar. Vrsta pacienilor variaz ntre 24-93 ani,
cu un vrf de inciden n decadele 6-7 de via; 85% din pacieni sunt de sex masculin.
Simptomul iniial cel mai frecvent este durerea abdominal. Alte sarcoame de esuturi
moi cu implicare hepatic (fibrosarcom, leiomiosarcom) sunt foarte rare. Diagnosticul
diferenial se face cu metastazele de tumori gastro-intestinale sau genitale.
Rezecia chirurgical este principala opiune terapeutic pentru sarcoamele primare.
Tumorile nerezecabile au n general un prognostic nefavorabil.
Ficatul poate fi uneori situsul primar pentru un rabdomiosarcom, mai frecvent la copii
dect la aduli. Este tratat similar cu rabdomiosarcomul cu alte localizri, prin excizie
chirurgical (atunci cnd este posibil) i chimioterapie.
Sarcoamele nedifereniate ale ficatului sunt foarte rare i apar de obicei la copii ntre
6-15 ani, sunt de obicei nerezecabile i rspund slab la radio- i chimioterapie [28].

247
CANCERELE DIGESTIVE
HEPATOBLASTOMUL
Hepatoblastomul afecteaz 1/100.000 de copii (n special naintea vrstei de 3 ani, cu o
inciden de 2 ori mai mare la sexul masculin) i este cea mai frecvent tumor hepatic
malign primar la acetia. Principalul simptom este prezena masei tumorale
abdominale. AFP seric este crescut la 75-96% din pacieni. Examenul CT pune n
eviden o mas tumoral hepatic, solitar n 80% din cazuri, sau calcificri
diseminate, n mai mult de 50% din cazuri. Angiografia este utilizat pentru localizare
(tumori hipervascularizate, cu margini imprecis definite) i aprecierea rezecabilitii.
Supravieuirea pe termen lung variaz ntre 15 i 37%. Principalii factori de prognostic
nefavorabil sunt aneuploidia i gradul mic de difereniere.
Rezecia complet este posibil la 50-65% din copii cu hepatoblastoame i este
asociat cu rate de vindecare de 30-70%.
Chimioterapia preoperatorie a fost folosit cu oarecare succes pentru reconvertirea
tumorilor nerezecabile.
Unele studii crediteaz chimioterapia adjuvant cu obinerea unor perioade libere de
semne de boal de 8 pn la 42 luni.
Radioterapia a fost utilizat n tratamentul hepatoblastoamelor nerezecabile, dar rolul
su este controversat.
Transplantul ortotopic de ficat pare a avea un rol la copiii cu hepatoblastoame
nerezecabile, dac reconversia nu poate fi obinut prin chimioterapie (a se vedea
capitolul Cancere pediatrice) [1,2].

Bibliografie
1. Barlett DL, Carr BI, Marsh JW. Cancer of the liver. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:986-1008.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
3. Leonard GD, Jarnagin WR, Allegra CJ. Primary cancers of the liver. n Abraham J, Allegra CJ, Gulley J,
eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005:99-105.
4. Engstrom PF, Sigurdson ER, Evans AA, Pingpank JF. Primary neoplasms of the liver. n: Holland JF,
Frei BC, eds. Cancer medicine. 6th ed. Hamilton: Decker, 2003:1543-1553.
5. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. n: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:1162-1187.
6. Weber S, OReilly MO, Abou-Alfa GK. Liver and bile duct cancer. n: Abeloff MD, ed. Clinical
oncology, 3th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone 2004:1981-2015.
7. American Joint Committee on Cancer. Liver (including intrahepatic bile ducts). n: Robin S, Wittekind F.
AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002,131-138.
8. Izumi R, Shimizu K, Kiriyama M, et al. Alpha-fetoprotein production by hepatocellular carcinoma is
prognostic of poor patient survival. J Surg Oncol 1992;49(3):151-5.
9. Yamashita Y, Takahashi M, Koga Y, et al. Prognostic factors in the treatment of hepatocellular carcinoma
with transcatheter arterial embolization and arterial infusion. Cancer 1991;67(2):385-391.
10. Hegate U, Grem J. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, ed. Bethesda Handbook of
clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:87-93.
11. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg
2001;233(5):652-259.
12. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S, et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-
frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999;210(3):655-661.
13. Dannielle B, DeSio I, Izzo F et al. Hepatic resection and percutaneous ethanol injection as treatment of
small hepatocellular carcinoma: a Cancer of the Liver Italian Program (CLP 08) retrospective case-
control study. J Clin Gastroenterol 2003:36:63-67.
248
Cancerul hepatic
14. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S, et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of
hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992;69(4):925-629.
15. Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire. A comparison of lipiodol
chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
1995;332(19):1256-1261.
16. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998;14(2):171-4.
17. Ciuleanu TE. Aportul chimioterapiei n tratamentul tumorilor hepatice primitive. Rad & Oncol Med
2003;9(4):250-257.
18. Epstein B, Ettinger D, Leichner PK, et al. Multimodality cisplatin treatment in nonresectable alpha-
fetoprotein-positive hepatoma. Cancer 1991;67(4):896-900.
19. Sitzmann JV, Abrams R: Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and
multimodality treatment. Ann Surg 1993;217(2):149-154.
20. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann
Surg 1994;219(3):236-47.
21. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular
carcinoma. Ann Surg 1991;214(3): 221-8.
22. Venook AP: Treatment of hepatocellular carcinoma: too many options? J Clin Oncol 1994;12(6):1323-
34.
23. Bruix JB, Lovet MJ. Is there an optimal loco-regional therapy for hepato-celular carcinoma? American
Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002:316-320.
24. Johnson PJ. Is there a role for sistemic therapy in hepatocellular carcinoma and if so, can we assess
responses? American Society of Clinical Oncology 26th Meeting Educational Book, 2002: 310-315.
25. Ruff P. Therapeutic options in hepatocellular carcinoma. Am J Cancer 2004;3(2):119-131.
26. Taieb J, Barbare JC, Rougier P. Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): whats next ?
Ann Oncol 2006;17(10):x308-x314.
27. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the
era of liver transplantation. Ann Intern Med 1998;129(8):643-53.
28. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach, New York: Springer, 2006:745-763.
29. Wagman LD, Robertson JM, ONeill B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319- 337.
30. Chaudhary RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder, and bile ducts. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy, 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott, Williams &
Wilkins, 2007:294-297.
31. Lopez PM, Patel P, Uva P, et al. Current management of liver cancer. Eur J Cancer 2007;5(5):444-446.

249
CANCERELE DIGESTIVE
250
Cancerul veziculei biliare
EPIDEMIOLOGIE
Carcinomul primar al veziculei biliare (CVB) este cea mai frecvent malignitate a
tractului biliar i cea de-a cincea neoplazie ca prevalen a tubului digestiv.
Se nregistreaz o predominen la sexul feminin, CVB fiind de 2-6 ori mai frecvent
dect la brbai. Vrsta median la momentul diagnosticului este de 65 ani. Din punct de
vedere al distribuiei geografice, CVB este mai frecvent n America de Sud (Peru,
Ecuador) [1].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CVB sunt:
Litiaza biliar vezicular:
65-90% dintre pacienii cu pacienii cu CVB prezint calculi biliari, dar numai 1-3% dintre
pacienii cu colelitiaz dezvolt CVB; riscul crete direct proporional cu dimensiunea
calculilor.
Infeciile (Salmonella typhy, Escherichia coli, Helicobacter pylori).
Polipii vezicali sau vezicula de porelan:
polipii peste 1 cm n diametru prezint riscul cel mai crescut de malignizare;
vezicula de porelan este o entitate patologic datorat depunerii excesive de calciu n
peretele veziculei biliare, care poate fi asociat cu CVB (< 20% dintre pacieni).
Diverse:
anomaliile pancreatico-biliare de jonciune care determin refluxul biliar i staza biliar pot
cauza CVB. Obezitatea, estrogenii i chimicalele din industria de colorani sunt asociate, de
asemenea cu aceast neoplazie.
HISTOLOGIE
Adenocarcinomul de vezicul biliar reprezint mai mult de 85% din cazuri; este
submprit n: papilar, tubular, mucinos sau cu celule n inel cu pecete. Alte tipuri
histologice includ: carcinomul anaplazic, scuamos, cu celule mici i carcinosarcomul.
Unele subtipuri (ex. carcinomul papilar) prezint un prognostic mai bun [2].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
La momentul diagnosticului, CVB este obinuit avansat, dar fr metastaze la distan.
Simptomele precoce se pot ntlni numai n ampulomul vaterian datorit prezenei
icterului obstructiv.
Elementele sugestive pentru diagnostic sunt:
durere la nivelul hipocondrului drept (82%);
pierdere ponderal (72%);
anorexie, greuri i vrsturi (68%);
mas tumoral palpabil n hipocondrul drept (65%);
distensie abdominal (30%);
icter obstructiv (44%);
prurit (20%).
Cancerul veziculei biliare
Investigaii paraclinice
ecografia abdominal;
examenul computer tomografic (CT);
colangiografia transhepatic (n prezena icterului);
colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP);
puncia-citologie cu ac fin;
CA19.9 cel mai bun marker pentru CVB (valori mai mari de 20 UI/ml prezint o
sensibilitate i specificitate de 79%);
CEA 93% specific pentru CVB.
STADIALIZARE
TABEL 6-22. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CVB [3]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora invadeaz mucoasa sau musculara veziculei biliare
T1a tumora invadeaz mucoasa
T1b tumora invadeaz musculara
T2 tumora invadeaz esutul conjunctiv perimuscular, fr extensie dincolo de seroas sau
n ficat
T3 tumora perforeaz seroasa (peritoneul visceral) i/sau invadeaz direct ficatul sau una
dintre urmtoarele structuri: stomac, duoden, colon, pancreas, epiploon, ci biliare
extrahepatice
T4 tumora invadeaz vena port principal sau artera hepatic sau invadeaz multiple
organe sau structuri extrahepatice

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No ganglioni regionali fr metastaze
N1 metastaze n ganglionii regionali (ai canalului cistic, pericoledocieni i/sau hilari, ai
ligamentului hepato-duodenal), peripancreatici (exclusiv pericefalici), periduodenali,
periportali, celiaci i/sau mezenterici superiori

M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examenul histologic dup limfadenectoma regional trebuie s cuprind 3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1 N1 Mo
T2-3 No Mo
Stadiul III T4 Orice N Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

251
CANCERELE DIGESTIVE
PROGNOSTIC
Factorii prognostici recunoscui sunt: stadiul bolii (cel mai important), tipul histologic
(prognostic mai favorabil n subtipul papilar), gradul de difereniere tumoral, invazia
vascular [4].
Cnd CVB este descoperit incidental, n absena simptomelor clinice i tumora este
localizat la nivelul mucoasei vezicale, supravieuirea la 5 ani este > 80% din cazuri.
Peste 70% din pacienii cu CVB/ colangiocarcinom prezint extensie local, implicare
ganglionar sau diseminare la distan la momentul diagnosticului. La pacienii cu
tumori T2-4 supravieuirea la 5 ani pentru grupa cu No se apreciaz a fi de 42,5%, iar
pentru grupa cu N+ de 31 6,2%. Supravieuirea median a pacienilor care se prezint
cu boal avansat este de 2-6 luni, cu rate de supravieuire la 1 an de 5%, iar
probabilitatea de a fi n via la 2 ani este foarte sczut. Nici unul dintre pacienii care
primesc terapie paliativ nu supravieuiete la 5 ani; durata medie de via pentru cei n
stadiul IV, cu metastaze hepatice i peritoneale la diagnostic, este de 1-3 luni.
PRINCIPII DE TRATAMENT
n ciuda ameliorrii metodelor diagnostice, CVB rmne o boal fatal n majoritatea
cazurilor. Colecistectomia este singurul tratament eficace, rezecia curativ trebuind
adaptat la extensia tumorii.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Numai 10-30% din pacieni pot fi considerai candidai poteniali la chirurgia
curativ, care poate fi o colecistectomie simpl (rate de supravieuire > 85% n
stadiul I) sau o rezecie radical extins. Limfadenectomia este obligatorie.
Procedura radical presupune rezecia n eav de puc a patului veziculei biliare i a
segmentelor hepatice V i VI, excizia supraduodenal a coledocului, rezecia n bloc a
ganglionilor limfatici (unii chirurgi preconizeaz pancreato-duodenectomia) [5].
Unele studii au comunicat supravieuiri prelungite dup chirurgia radical chiar n
stadiul IV [1,5].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Unele studii (nerandomizate) au raportat ameliorri ale ratelor de supravieuire dup
radioterapia intraoperatorie sau adjuvant [1].
Radioterapia postoperatorie (DT 45-60 Gy n 5-6 sptmni) este utilizat la pacienii
care dup intervenie chirurgical macroscopic radical prezint un risc crescut de
recidiv. Asocierea RT cu 5-FU ofer avantajul potenial al creterii controlului local.
Experiena japonez indic obinerea de rezultate prin radioterapia intraoperatorie cu
electroni (24-40 Gy n doz unic) [6].
La pacienii cu tumori nerezecabile, radioterapia (RT) singur este o procedur
paliativ rareori de succes.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorit raritii acestor tumori, studiile clinice au inclus att tumorile veziculei biliare,
ct i pe cele ale cilor biliare. Este deci dificil a decela diferene n rspunsul la CHT
ntre carcinoamele de vezicul biliar i colangiocarcinoame (vezi capitolul Cancerul
cilor biliare).
252
Cancerul veziculei biliare
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Include urmtoarele stadii: Tis, T1, T2 cazuri selectate, rareori T3; No; Mo.
Intervenia chirurgical este curativ, fr a fi necesar alt terapie.
Boala avansat / metastatic
Include: orice T, N1, Mo; orice T, orice N, M1; majoritatea T3, toate T4, No, Mo).
Aceti pacieni nu sunt curabili. Tratamentul de combatere a obstruciei biliare poate
obine un beneficiu clinic. Un numr redus de pacieni pot prezenta tumori cu cretere
foarte lent i pot supravieui mai muli ani.
Opiunile terapeutice standard sunt:
Rezecia hepatic n jurul patului veziculei biliare sau hepatectomia extins i
limfadenectomia care s includ ganglionii N1 i N2 se pot asocia cu creterea
intervalului pn la recidiv i ameliorarea supravieuirii. La pacienii cu icter
(stadiile III-IV) se va ncerca preoperator drenajul biliar percutan transhepatic pentru
eliminarea obstacolului biliar.
Radioterapia extern (RTE) cu sau fr chimioterapie (ca tratament definitiv sau
postoperator) poate obine rate de rspuns pe termen scurt [7].
Tratamentul paliativ:
Chirurgie paliativ (colecisto-duodenoanastomoz) n caz de obstrucie biliar simptomatic
(icter, prurit, disfuncie hepatic, colangit);
Drenaj biliar transhepatic cu cateter ghidat radiologic sau plasare endoscopic de stent;
RTE poate ridica obstrucia biliar la unii pacieni, suplinind procedurile de by-pass;
Chimioterapia nu este eficace dect ocazional, la unii pacieni simptomatici [7].
EVOLUIE I COMPLICAII
Ameliorarea calitii vieii pacienilor se poate obine prin tratamentul simptomatic al
icterului, durerii, pruritului, senzaiei de grea i al vrsturilor.
Controlul durerii splanhnicectomie cu etanol, percutan/intraoperatorie.
Prurit i icter plasarea endoscopic/ percutan de stenturi.
Obstrucia duodenal tardiv gastrojejunostomie [2].

Bibliografie
1. Leonard GD, OReilly EM. Primary cancers of the liver. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins 2005:91-94
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - tumors of the gall bladder. n:
DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1022-1030.
3. American Joint Committee on Cancer. Gallbladder. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York:
Springer, 2002, 139-144.
4. Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991;46 (4):215-21.
5. Shoup M, Fong Y: Surgical indications and extent of resection in gallbladder cancer. Surg Oncol Clin N
Am 2002;11(4):985-994.
6. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz P,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
7. National Comprehensive Cancer Network. Gallbladder Cancer. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology. Health Proffessional Version, 2007. Available at www.nccn.org
253
CANCERELE DIGESTIVE
254
Cancerul cilor biliare (colangiocarcinomul)

Termenul de colangiocarcinom a fost iniial utilizat pentru a desemna tumori ale
ductului biliar intrahepatic dar, mai recent, nglobeaz ntregul spectru al tumorilor cu
origine n ductele intrahepatice, perihilare i distale.
Colangiocarcinoamele pot fi clasificate ca: extrahepatice proximale (perihilar, tumora
Klatskin, 50-60%), extrahepatice distale (20-25%), intrahepatice (tumora periferic,
20-25%) i multifocale (5%) [1].
EPIDEMIOLOGIE
Colangiocarcinoamele sunt tumori maligne rare, cu oarecare predominen masculin
(survin cu frecven egal la sexul feminin i masculin dup vrsta de 70 ani) [2].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru apariia colangiocarcinoamelor sunt:
condiiile inflamatorii (colecistita primar sclerozant, colita ulcerativ);
anomaliile de coledoc (boala Caroli - dilataia chistic a ductelor intrahepatice);
infeciile cu parazii (Opistorchis viverrini, O. felineus i Clonorchis sinensis);
hepatita / ciroza hepatic cu VHC;
fumatul;
azbestoza;
radonul;
nitrozaminele.
HISTOLOGIE
Subtipurile histologice de colangiocarcinom sunt urmtoarele: adenocarcinom NOS,
de tip intestinal, mucinos, cu celule clare; carcinom cu celule n inel cu pecete,
scuamos, cu celule mici (oat-cell), anaplazic, papilar neinvaziv/invaziv; tumori
mezenchimale maligne (rabdomiosarcom embrionar, leiomiosarcom, histiocitom
fibros malign) [3].
DIAGNOSTIC
Examen clinic
Colangiocarcinomul intrahepatic se prezint ca mas tumoral asimptomatic sau cu
simptome vagi: durere, pierdere ponderal, transpiraii nocturne i stare de ru.
Colangiocarcinomul extrahepatic se prezint uzual cu simptome i semne de
colestaz (icter, fecale decolorate, urin hipercrom, prurit) sau colangit (febr,
durere, icter) [4].
Investigaii paraclinice
funcia hepatic;
ecografie abdominal;
examen CT abdominal.
Cancerul cilor biliare
STADIALIZARE
Mai mult de 50% din pacieni prezint afectare ganglionar la momentul prezentrii i
10-20% din pacieni prezint carcinomatoz peritoneal.
Stadializarea se bazeaz pe clasificarea TNM. Alte clasificri, precum cea aparinnd lui
Bismuth i colab. definesc extensia afectrii ductale n:
Tip I tumor deasupra confluenei dintre ductele hepatice drept i stng.
Tip II tumora afectnd confluena dar fr invazia ductului hepatic drept/ stng.
Tip III tumora ocluzioneaz hepaticul comun i un duct hepatic, drept sau stng.
Tip IV tumora este multicentric sau invadeaz ductele hepatice drept i stng.

TABEL 6-23. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a tumorilor de duct
biliar [5]

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumora limitat la ductul biliar
T2 tumora invadeaz dincolo de peretele ductului biliar
T3 tumora invadeaz ficatul, vezica biliar, pancreasul i/sau ramul unilateral al venei porte
(drepte sau stngi) sau artera hepatic (dreapt sau stng)
T4 tumora invadeaz una dintre urmtoarele structuri: vena port principal sau ramurile
sale bilaterale, artera hepatic comun sau structurile adiacente precum: colon, stomac, duoden
sau perete abdominal.

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr metastaze n ganglionii regionali
N1 metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
Stadiul depinde de definirea limitelor tumorii prin mijloace imagistice, prin explorarea chirurgical i
prin examenul histopatologic.
pNo - Examenul histologic al materialului obinut prin limfadenectomie regional trebuie s cuprind
3 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiu 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1-3 N1 Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

255
CANCERELE DIGESTIVE
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia este singura opiune curativ posibil la 30-60% dintre pacieni. Scopurile
interveniei sunt nlturarea tumorii i restaurarea drenajului biliar [1].
n cazuri izolate, cu localizare nalt pe bifurcaia canalului hepatic (tumora
Klatskin), se recomand extinderea interveniei dincolo de hemihepatectomie
(chirurgia extensiv, cu transplant hepatic, prin procedura Whipple).
n tumorile foarte avansate se recomand chirurgia paliativ (combaterea obstruciei:
anastomoze (hepato-/gastrojejunostomia) sau implantare endoscopic de stent [6].
Explorarea intraoperatorie este util pentru:
stabilirea diagnosticului,
nlturarea veziculei biliare (profilaxia colecistitei),
injectarea plexului celiac cu alcool (splanhnicectomia) pentru controlul durerii,
prevenirea sau tratamentul obstruciei polului inferior gastric.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
n boala nerezecabil, utilizarea CHT-RT obine uneori supravieuiri pe termen lung.
RT adjuvant nu este recomandat, deoarece datele disponibile despre acest subiect
sunt limitate i conflictuale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chimioterapia (CHT) determin beneficii paliative la pacienii cu cancer de ci biliare,
dei nu exist dovezi c poate ameliora supravieuirea, iar RR nu depesc 10-20%.
Nu se recomand chimioterapia adjuvant.
n scop paliativ, la pacienii cu o stare general bun i fr afectare bio-metabolic
sever poate fi luat n consideraie monochimioterapia (gemcitabin, 5-FU,
epirubicin sau mitomicin C). Dozele trebuie reduse la pacienii cu icter.
Asociaiile cu gemcitabin i cisplatin sau 5-FU au demonstrat RR de 20-60% i o
supravieuire median >20 luni. Nu exist studii comparative cu monoterapia [9].
Capecitabina (Xeloda

) determin rate de rspuns la 4 din 8 cazuri de carcinom de


vezic biliar, i la numai 1 din 18 cazuri de colangiocarcinoame.

TABEL 6-24. Chimioterapia n cancerele de tract biliar avansate [9]

Monoterapia
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. perfuzie 30 zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni.

5-Fluorouracil 500-600 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-5 sau
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. zilele 1,8,15,22,29,36
Se repet la fiecare 4, sau respectiv 8 sptmni.

Epirubicin 20 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Docetaxel 100 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
256
Cancerul cilor biliare
Polichimioterapia
GLF
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15
Acid folinic 20 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. (bolus) zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (doar la pacienii cu status de performan bun).

GEMOX
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repet la fiecare 3 sptmni (doar la pacienii cu status de performan bun).

FS
5-Fluorouracil 400 mg/m I.V. zilele 1-5
Streptozocin 500 mg/m I.V. zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.

GemCap
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
Se repet la fiecare 3 sptmni.

XELOX
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Oxaliplatin 130 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.

FLM
5-Fluorouracil 400 mg/m I.V. zilele 1-4
Acid folinic 200 mg/m I.V. zilele 1-4
Mitomicin C 8 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 4 sptmni.

CEF
Cisplatin 60 mg/m I.V. ziua 1
Epirubicin 50 mg/m I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 200 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1-21
Se repet la fiecare 6 sptmni.


n absena studiilor clinice, pacienii cu cancere biliare pot fi tratai cu gemcitabin
i/sau 5-FU leucovorin (sau capecitabin). Pot fi asociai i ali ageni citostatici
(doxorubicin, cisplatin), dar nu exist evidene c CHT ar determina beneficii
substaniale n ameliorarea supravieuirii sau a calitii vieii [10].
Tratamentul paliativ
Pacienii cu boal nerezecabil sau metastatic pot beneficia de chirurgie paliativ,
radioterapie, chimioterapie sau o asociaie a acestora. O alt opiune este blocarea sau
terapia fotodinamic.
Drenajul biliar poate fi obinut prin coledoco-jejunostomie, by-pass al canalului
hepatic drept sau stng sau montarea endoscopic/ percutan de stent-uri.
Stent-urile metalice au diametru mai mare i un risc de ocluzie / migraie mai redus, fiind
utilizate preferenial la pacienii cu speran de via >6 luni i/sau cu boal nerezecabil.
257
CANCERELE DIGESTIVE
STRATEGIE TERAPEUTIC
Boala localizat
Opiunile terapeutice standard includ:
Chirurgia posibilitatea de rezecie chirurgical optimal variaz n funcie de
localizare, extensia afectrii parenchimului hepatic i statusul ganglionilor limfatici
regionali.
Interveniile chirurgicale cu viz curativ pentru cancerele ductelor biliare sunt extensive
(procedura Whipple) i asociate cu o mortalitate operatorie crescut (5-10%) i curabilitate
sczut.
Rezecia chirurgical complet este posibil doar la o minoritate de pacieni cu cancere ale
cilor biliare proximale, spre deosebire de tumorile cu origine n ductul biliar distal, pentru
care supravieuirea la 5 ani atinge 25% [10,12].
La pacienii cu icter obstructiv sunt necesare proceduri paliative (uneori de urgen,
mai ales cnd icterul este sever i este prezent azotemia): plasarea endoscopic de
stent-uri sau drenaj biliar percutan [10,12].
Radioterapia extern poate fi utilizat n asociaie cu rezecia chirurgical [2].

Boala nerezecabil / metastatic
Majoritatea cancerelor ductelor biliare extrahepatice nu pot fi complet rezecate
chirurgical. Frecvent, tumorile proximale invadeaz direct structurile parenchimului
hepatic adiacent, artera hepatic sau vena port (hipertensiune portal). Diseminarea la
distan, pe cale hematogen sau transperitoneal, este rar.
Aceti pacieni nu pot fi vindecai; primeaz tratamentul paliativ pentru combaterea
durerii, icterului i pruritului.
Paliaia poate fi obinut prin anastomoza ductului biliar cu intestinul sau prin
montarea de stent-uri n ductul biliar (intraoperatorie, endoscopic sau prin tehnici
percutane).
Radioterapia paliativ dup practicarea unui by-pass biliar/ stentare poate fi benefic
pentru unii pacieni. n centrele cu dotare corespunztoare, dac a fost montat un
cateter percutan, acesta poate fi utilizat drept conduct pentru plasarea unei surse
pentru brahiterapie [11].

Bibliografie
1. Leonard GD, OReilly EM, Allegra CJ. Billiary tract cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:
94-97.
2. Barlett DL, Ramanathan RK, Deutsch M. Cancer of the billiary tree - colangiocarcinomas. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1009-1021.
3. Henson DE, Albores-Saavedra J, Corle D. Carcinoma of the extrahepatic bile ducts. Histologic types,
stage of disease, grade, and survival rates. Cancer 1992;70(6):1498-1501.
4. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical
oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-232.
5. American Joint Committee on Cancer. Extrahepatic bile ducts. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:145-150.
6. Stain SC, Baer HU, Dennison AR, et al. Current management of hilar cholangiocarcinoma. Surg Gynecol
Obstet 1992;175(6):579-588.
7. de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. Biliary tract cancers. N Engl J Med 1999:341(18):1368-1378.
8. Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, et al. Clinicopathologic studies on perineural invasion of bile duct
carcinoma. Ann Surg 1992;215(4):344-349.
258
Cancerul cilor biliare
9. Chaudhari RT. Carcinomas of the pancreas, liver, gallbladder and bile ducts. In: Skeel RT, ed. Handbook
of cancer chemotherapy. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:285-297
10. Wagman LD, Robertson JM, ONeil B. Liver, gallbladder, and billiary tract cancers. In: Pazdur R, Coia
LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP
Medica Oncology 2007:319-337.
11. Fong Y, Kemeny N, Lawrence TS. Cancer of the liver and biliary tree. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams
& Wilkins, 2001:1187-1199.
12. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the liver and bile ducts. n: Chang AE, Ganz PF,
eds. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
13. National Comprehensive Cancer Network. Cholangiocarcinoma. n: Clinical Practice Guidelines in
Oncology: Treatment. Health Proffessional Version 2007. Available at www.nccn.org

259
CANCERELE DIGESTIVE
260
Cancerul pancreasului exocrin
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul pancreasului exocrin (CPE) este o problem major a oncologiei, reprezentnd
2% din toate cancerele, cu o inciden i mortalitate (egale) n Europa de circa 11
cazuri/100.000 locuitori/an i respectiv 50.000 decese/an (5% dintre toate decesele
cauzate de cancer, locul 5 ca mortalitate). n 2007 se apreciaz o inciden de 37.170 de
cazuri i 33.370 de decese prin CPE. Incidena CPE crete cu vrsta dup 50 ani i
atinge maximul n decada a aptea de via [1].
ETIOLOGIE
Cauzele adenocarcinoamelor pancreatice rmn necunoscute.
Factorii de risc sunt:
Fumatul de igarete: risc de CPE x 1.5, ce diminu odat cu sistarea fumatului.
Alimentaia:
risc crescut asociat cu consumul de grsimi sau carne;
fructele i legumele proaspete prezint un efect protectiv.
Colecistokinina (hormonul care stimuleaz creterea celulelor pancreasului exocrin
via EGF i IGF).
Diabetul zaharat: poate fi o manifestare precoce a CPE sau un factor predispozant.
Pancreatita cronic: risc x 15.
Substane toxice:
factori chimici ocupaionali (2-naftilamina, benzidina, derivaii de benzen) - risc x 5;
expunerea prelungit la DDT - risc x 2-7.
Statusul socio-economic: risc discret mai mare n populaii cu nivel de trai sczut.
Consumul de cafea: nu este asociat cu un risc demonstrat de CPE.
Tromboza venoas profund idiopatic: corelat statistic cu dezvoltarea de
carcinoame mucinoase (inclusiv CPE).
Dermatomiozita i polimiozita: sindroame paraneoplazice asociate cu CPE i alte
cancere.
Tonsilectomia (amigdalectomia): factor aparent protectiv mpotriva dezvoltrii CPE
i altor cancere.
Cancerul pancreatic familial: aproximativ 3-5% din pacienii cu CPE prezint o
predispoziie genetic [1,2].
HISTOLOGIE
Tipul histologic cel mai frecvent este adenocarcinomul (90%) cu origine ductal, n
general slab difereniat; rar se ntlnesc carcinoame epidermoide, n care diseminarea
metastatic pulmonar este tipic.
Extrem de rar sunt ntlnite chistadenocarcinomul mucinos (tumor cu cretere lent
dezvoltat preferenial la nivelul corpului i cozii pancreasului, mai frecvent la sexul
feminin), carcinoamele papilare sau cele cu celule n inel cu pecete.
Cancerul pancreasului exocrin
DIAGNOSTIC
Examen clinic
n fazele precoce nu exist simptome clinice.
Elementele sugestive pentru diagnosticul de CPE avansat sunt:
durere abdominal cu localizare mezogastric (80%);
mas abdominal palpabil (35%), ascit (25%) sau adenopatie supraclavicular
stng (5%);
anorexie (65%), saietate precoce (60%), scdere ponderal accentuat (60%),
caexie (44%) - CPE este cancerul cel mai frecvent asociat cu tulburri de nutriie!
icter obstructiv progresiv, coexistnd cu dilatarea cilor biliare extrahepatice (50%)
i hepatomegalie, prurit (15%);
xerostomie, grea, vrsturi (30%), constipaie (40%), diaree, disfagie;
astenie, depresie, tulburri de somn (55%);
pancreatit acut (poate reprezenta primul simptom al CPE).
Metastazele sunt prezente n 65% din cazuri, la nivelul unui organ major: ficat (45%),
plmni (30%) i oase (3%). Majoritatea metastazelor n pancreas provin din cancerele
renale [2].
Investigaii paraclinice
valori ale albuminei serice < 3.5 g/dl (35%);
intoleran la glucoz i grade diferite de insuficien pancreatic;
markerii tumorali: nu sunt suficient de sensibili sau specifici pentru screening-ul sau
diagnosticul CPE:
CA19,9 este utilizat pe scar larg pentru diagnosticul i urmrirea pacienilor cu CPE
(nivele crescute n 70-90% din cazuri, dar nu este specific).
CEA prezint o valoare minim n CPE.
ecografia abdominal poate identifica direct carcinoame pancreatice de 1-1,5 cm,
sau indirect (dilatarea canalului hepatic comun) formaiuni tumorale localizate la
nivelul capului pancreatic, cu o sensibilitate de aproximativ 70%;
ecografia endoscopic prezint o acuratee diagnostic superioar (80% pentru
tumora primar i 50-70% pentru adenopatiile metastatice), realiznd i o mai bun
evaluare a gradului de invazie a venei porte;
examenul CT convenional/spiral poate detecta carcinoame pancreatice cu
dimensiuni de 1-2 cm, cu o sensibilitate de 95%. Circa 20% din tumorile pancreatice
considerate rezecabile nu sunt detectabile prin examen CT;
examenul IRM nu a demonstrat avantaje fa de examenul CT n diagnosticul i
stadializarea CPE;
colangiopancreatografia endoscopic retrograd (ERCP) poate evidenia obstrucia
malign a cii biliare la pacieni icterici cu dilataie a canalului hepatic comun, dar
fr evidena unei tumori pancreatice. Cu ocazia explorrii se poate recolta o biopsie,
sau se poate plasa un stent pentru protecia mpotriva colangitei;
angiografia nu aduce detalii suplimentare fa de tomografia computerizat cu
substan de contrast. Este folosit n special naintea reinterveniilor chirurgicale,
pentru identificarea variaiilor anatomice ale arterei hepatice sau n aprecierea
posibilitilor de disecie a venei porte;
laparoscopia este util pentru stadializare i formularea planului de tratament,
aproximativ 25% dintre tumorile aparent rezecabile fiind extinse intraabdominal.
261
CANCERELE DIGESTIVE
Valoarea diagnostic a laparoscopiei este limitat, fiind cu att mai mare cu ct este
aplicat mai precoce. Rata laparoscopiilor fals negative este <10%;
puncia aspirativ percutan cu ac fin este sigur i practicabil (eventual sub ghidaj
ecografic sau CT), cu sensibilitate de 55-95%. Se recomand pentru confirmarea
citologic la toi pacienii inoperabili, permind diferenierea adenocarcinoamelor
celulelor insulare de limfoame i leziunile chistice ale pancreasului [5].
STADIALIZARE
Stadializrile TNM AJCC i UICC sunt greu de aplicat i nu se coreleaz cu tratamentul
sau prognosticul CPE. Adenopatiile regionale nu pot fi determinate fr laparotomie
exploratorie, iar pTNM doar n cazul pacienilor care au suferit o pancreato-duo-
denectomie. La toi ceilali este posibil numai stadializarea clinic, bazat pe
investigaiile imagistice [6].

TABEL 6-25. Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CPE

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr evidena tumorii primare
T1 tumor limitat la pancreas
T1a tumor < 2 cm
T1b tumor > 2 cm
T2 tumor cu extensie direct la duoden, canalul hepatic sau esutul peripancreatic
T3 tumor cu extensie extrapancreatic, dar fr invazia axului celiac sau a arterei
mezenterice superioare
T4 tumor ce invadeaz axul arterei mezenterice superioare (tumor primar nerezecabil)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluai
No fr adenopatii regionale
N1 adenopatii regionale prezente

M (metastazele la distan)
Mx metastazele la distan nu pot fi evaluate
Mo fr metastaze la distan
M1 metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
pNo - Examinarea histologic a piesei de limfadenectomie trebuie s includ 10 ganglioni.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1 No Mo
Stadiul IB T2 No Mo
Stadiul IIA T3 No Mo
Stadiul IIB T1-3 N1 Mo
Stadiul III T4 orice N Mo
Stadiul IV orice T orice N M1

262
Cancerul pancreasului exocrin
PROGNOSTIC
Factorii prognostici semnificativi n CPE sunt:
volumul tumoral;
gradul de difereniere;
marginile piesei de rezecie;
coninutul ADN tumoral [7].
Mai puin de 20% din pacienii cu adenocarcinoame ale pancreasului supravieuiesc
dup primul an i numai 3% sunt n via dup 5 ani.
n boala rezecabil supravieuirea median este de 6-10 luni, iar supravieuirea la 5
ani de 3-25%, putnd atinge 35-55% la pacienii cu tumori < 2 cm i fr metastaze
ganglionare regionale.
n boala nerezecabil sau metastatic, supravieuirea median este de 2-6 luni.
Statusul de performan i prezena a patru simptome (dispneea, anorexia, pierderea
ponderal i xerostomia) par s influeneze prognosticul. Supravieuirea la pacienii
cu ganglioni negativi este de 25-30% la 36 luni, iar la cei cu ganglioni pozitivi de
numai 6-8 luni.
Supravieuiri pe termen lung pot fi nregistrate la 20% din pacienii care sufer o
rezecie chirurgical potenial curativ [1].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia radical
Rezecia chirurgical reprezint tratamentul de elecie la pacienii cu tumori suspecte.
Numai 5-20% dintre pacienii cu CPE prezint tumori rezecabile la momentul
diagnosticului. Procentul de rezecabilitate cu intenie curativ crete la 33%, n cazul
interveniilor mai agresive sau a evalurii preoperatorii atente a rezecabilitii [8].
Procedurile cu viz curativ sunt:
rezecia duodeno-pancreatic;
pancreatectomia cu conservarea pilorului;
procedura Whipple extins;
pancreatectomia regional.
Duodeno-pancreatectomia (Whipple, 1935) se realizeaz n doi timpi operatori
(posibil i ntr-un singur timp):
Timp I - ntreruperea circuitelor fiziologice ale bilei i alimentelor (plastie biliar i gastro-
jejunostomie);
Timp II (la 3 sptmni distan) - rezecia duodenului i a capului pancreasului, cu
implantarea bontului pancreatic n jejun prin pancreatico-jejunostomie.
Intervenia se realizeaz cu intenie curativ. Riscul de deces nu trebuie s depeasc
probabilitatea vindecrii (mortalitatea perioperatorie a sczut de la 30% la 2%).
Intervenia chirurgical aduce un beneficiu de supravieuire doar pacienilor cu boal
localizat, potenial rezecabil, sau cu marginile piesei de rezecie negative la examenul
microscopic.
Tratamentul multimodal se asociaz la pacienii cu status de performan bun, n scopul
creterii intervalului liber de boal.
Pancreato-duodenectomia extins este operaia efectuat pentru adenocarcinomul
localizat la nivelul capului pancreasului [8, 9, 10].
263
CANCERELE DIGESTIVE
Tratamentul loco-regional: Chirurgia paliativ
Se adreseaz pacienilor icterici, cu boal nerezecabil sau metastatic, cu ocluzie
gastric i/sau dureri intense, la care supravieuirea medie este de 4-10 luni n funcie de
extensie.
Obstrucia cii biliare
Intervenia se poate realiza diferit n funcie de indicele de performan al bolnavului:
By-pass biliar
Se efectueaz la pacienii la care intraoperator se descoper o tumor nerezecabil, cu
un indice de performan foarte bun. Mortalitatea i morbiditatea perioperatorie sunt
mari, dar are avantajul unei durate mai mari a decompresiunii biliare obinute.

Dilataie cu stent
Se efectueaz la pacienii cu indice de performan sczut, n boala local avansat sau
chiar n prezena metastazelor microscopice care permit o supravieuire mai lung.
Morbiditatea i mortalitatea sunt mici, spitalizarea este de durat foarte scurt, dar o
complicaie frecvent este recidiva ocluziei. Rezultatul depinde de calitatea pereilor
canalului biliar (absena fibrozei). n cazul eecului plasrii stent-ului se poate proceda
la o colecisto-jejunostomie laparoscopic.
Obstrucia duodenal
Invazia duodenal apare la 25% din pacieni. Unii autori susin practicarea profilactic a
by-pass-ului la toi pacienii.
Controlul durerii
Poate fi obinut intervenional prin chimioablaia plexului celiac sau prin injectarea
intraoperatorie sau percutan de etanol 95% [11].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia poate prelungi sau/i ameliora calitatea vieii la unii pacieni cu
adenocarcinom de pancreas nerezecabil. Supravieuirea medie obinut este de 6-10
luni. Principalele modaliti de administrare a dozelor de radiaii sunt:
Radioterapia preoperatorie
Radioterapia preoperatorie (DT 45-50 Gy), n asociere cu chimioterapia (CHT),
trebuie luat n considerare n cazul cancerelor pancreatice avansate potenial
operabile, n care mbuntete procentul de rezecabilitate al leziunilor (60% din
leziuni, dup un interval de 1-1.5 luni dup terminarea radio-chimioterapiei).
Radioterapia postoperatorie
Radioterapia postoperatorie poate elimina boala rezidual microscopic din patul
tumoral sau de la nivelul adenopatiilor regionale. Utilizarea sa a fost limitat de
morbiditate, ce se suprapune celei perioperatorii. Depirea DT de 45-50 Gy prezint
risc crescut de enterit sever, obstrucie intestinal sau sngerare gastro-intestinal.
Controlul metastazelor la distan presupune asocierea CHT (RT cu administrare de
5-FU, dup rezecia radical, a determinat o cretere semnificativ a supravieuirii
medii, pn la 7-10 luni) [1].
264
Cancerul pancreasului exocrin
Tipurile de RT utilizate n CPE sunt:
Radioterapia extern
Doza total de radiaii este de 50 Gy n 28 fracii, timp de 5,5 sptmni, pe patru
cmpuri (anterior, posterior i dou laterale).
Fracionarea rapid (30 Gy n 2 sptmni) scade durata, efectele secundare i costul
tratamentului.
Hiperfracionarea (1,2 Gy administrai de 2 ori pe zi) nu aduce nici un beneficiu fa
de fracionarea convenional a RT.
Asocierea hipertermiei produs cu microunde sau ultrasunete cu RT, brahiterapia cu
125
I sau iradierea ntregului pancreas
mbuntesc controlul local, dar nu ofer nici un beneficiu de supravieuire
comparativ cu RT convenional asociat cu CHT cu 5-FU) [12].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Adenocarcinomul pancreatic este una dintre tumorile solide cele mai dificil de tratat,
puini ageni demonstrnd o eficien mai mare de 10%.
Chimioterapia (CHT) este aplicat, de obicei:
n tumorile pancreatice local avansate nerezecabile;
la pacienii cu status de performan bun, n asociere cu RT;
n CPE metastatice (tratament de paliaie) [13].
Tumorile rezecabile
Chimio-radioterapia preoperatorie
Mai multe studii clinice au evaluat rolul chimio-radioterapiei (CHT-RT) preoperatorii
(5-fluorouracil/gemcitabin + RT n DT 45-50 Gy), urmat la 1-1,5 luni de intervenia
chirurgical (rezecie complet n 60-80% din cazuri); la pacienii cu status bun de
performan i fr comorbiditi, aceast abordare determin o supravieuire median
de 16-36 luni.
Chimio-radioterapia postoperatorie
Un studiu randomizat ntreprins de Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a
demonstrat c tratamentul postoperator cu 5-fluorouracil (5-FU) i RT conduce la
rezultate mai bune dect RT singur (supravieuire median de 20 luni vs. 11 luni, cu
ameliorarea pe termen lung a ratelor de vindecare).
Nu exist nici un tratament standard adjuvant n CPE care s confirme rezultatele
studiului GITSG.
Studiul RTOG-97-04 a demonstrat avantajele RT moderne n asociaie cu CHT cu
gemcitabin.
Toxicitatea asocierii CHT-RT adjuvante poate compromite avantajele de supravieuire
evideniate pn n prezent numai de un singur studiu din trei.
CHT este o modalitate acceptabil ca tratament adjuvant, ns RT rmne nc
controversat.
Nu sunt disponibile studii randomizate care s evalueze terapia preoperatorie vs. cea
postoperatorie.
265
CANCERELE DIGESTIVE
TABEL 6-26. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerele pancreatice local avansate

Regimul GITSG
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1-3
RT concomitent DT 40 Gy split-course (20 Gy 2 sptmni pauz 20 Gy)

Alte regimuri
5-Fluorouracil 150-300 mg/m I.V. (perfuzie continu) zilele 1-5
RT concomitent DT 40-50 Gy, fracionare standard, 6 sptmni.

5-Fluorouracil 225 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1 i
RT concomitent, 6 sptmni apoi
5-Fluorouracil 500 mg/m
2
I.V. (bolus) ziua 1 sau
Gemcitabin 1000 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).

Leucovorin 20 mg/m I.V. (1h nainte de 5-FU) zilele 1-4,29-31 i
5-Fluorouracil 425 mg/m I.V. (bolus) zilele 1-4,29-31 sau
Gemcitabin 1000 mg/m
2
I.V. zilele 1,8,15
RT concomitent, 6 sptmni

Leucovorin 500 mg/m I.V. (1h nainte de 5-FU) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 500 mg/m I.V. (perfuzie 2h)
RT concomitent, 6 sptmni

Chimioterapia adjuvant
La pacienii cu stare general (PS) bun, o meta-analiz (Heinemann) a relevat un
beneficiu de supravieuire pentru asociaiile de gemcitabin cu sruri de platin sau
capecitabin vs. gemcitabina singur.
Capecitabina poate fi utilizat numai n asociere, dar nu exist date derivate din studii
de faz III care s i confirme rolul n adjuvan [13].
Dac este preconizat RT, aceasta se recomand a fi efectuat la 1-2 luni dup
completarea CHT [8].

TABEL 6-27. Protocoale de chimioterapie adjuvant n cancerele pancreatice [6]

Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8 15
Se repet la fiecare 4 sptmni.

Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
5-FU 225 mg/m
2
I.V. (bolus) zilele 1,8,15 sau
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni (4-6 cicluri).

Tumorile local avansate, dar potenial curabile
Aceste leziuni reprezint 10-15% din cazurile de CPE.
Chimioterapia singur nu este eficace la pacienii cu boal rezidual microscopic la
nivelul marginilor de rezecie. Datele studiilor de faz III demonsteaz c terapia tripl
(chirurgie, RT, CHT) este cea mai bun modalitate pentru a obine margini de rezecie
libere i supravieuiri pe termen lung. CHT (capecitabin, bevacizumab) cu RT
concomitent preoperatorie este n curs de studiu n aceste forme de CPE [8].
266
Cancerul pancreasului exocrin
Tumorile local avansate nerezecabile i boala metastatic
Supravieuirea pacienilor, n special a celor n stadiul metastatic, nu depete 6 luni, n
multe cazuri chimioterapia avnd aceeai eficien ca i tratamentul simptomatic.
Cel mai folosit citostatic clasic n CPE este 5-fluorouracil (RR 5-28%).
Gemcitabina a demonstrat o supravieuire median de 6 luni (supravieuire la 1 an de
20%) i RR de 24%, cu o durat medie a rspunsului de 18 sptmni. Gemcitabina a
fost larg acceptat ca tratament standard pe baza unui singur studiu, care indic
ameliorarea modest dar semnificativ statistic a supravieuirii generale i un beneficiu
clinic comparativ cu 5-fluorouracil bolus i leucovorin.
Docetaxel (n doz de 100 mg/m) determin RR de 20%; activitatea paclitaxel apare
mult mai redus.
Protocolul FAM (5-FU, adriamicin, mitomicin C) studiat n CPE metastatic a
prezentat RR de 13% (RP) la pacienii netratai anterior, cu o supravieuire medie de
12 luni, rezultate comparabile cu monoterapia cu 5-FU.
Regimurile pe baz de cisplatin i 5-FU au prezentat RR maxime de 26,5%.
Asocierea docetaxel cu gemcitabin i/sau capecitabin se recomand la pacienii cu
metastaze hepatice, status bun funcional (RP la 50% dintre pacieni).
Asocierea gemcitabin-cisplatin determin supravieuiri mediane i supravieuiri fr
progresie mai favorabile fa de monoterapie, dei diferena nu atinge semnificaia
statistic. Asocierea gemcitabin-oxaliplatin (GemOx) obine rezultate promitoare
(RR 30%, beneficiu clinic la 40% din pacieni, supravieuire median 36%) [14,15].
Asocierea gemcitabin-capecitabin (GemCap) amelioreaz (dar nu semnificativ
statistic) supravieuirea general (OS) i supravieuirea la 1 an, comparativ cu
gemcitabina monoterapie (7,4 vs. 6,0 luni, respectiv 26% vs. 19%), dar amelioreaz
semnificativ OS la pacienii cu status bun de performan i avnd un profil toxic
bun, putnd fi considerat o alternativ la monoterapia CPE avansat/metastatic [23].
Gemcitabina-cetuximab (doz iniial 400 mg/m
2
, apoi 250 mg/m
2
) determin
supravieuiri la 1 an de 33% i o supravieuire median de 6,7 luni (SWOG, SO
2
05).
Gemcitabina-bevacizumab (10 mg/kg la 2 sptmni) a demonstrat ntr-un studiu RR
de 19% (RP), supravieuire median de 8,7 luni i o supravieuire la 1 an de 29%.
Gemcitabina cu erlotinib 100 mg/zi (sau axitinib) amelioreaz supravieuirea
general (6,24 vs. 5,91 luni), supravieuirea la 1 an (23% vs. 17%) i supravieuirea
pn la progresia bolii (3,75 vs. 3,5 luni) fa de gemcitabina singur (studiu de faz
III), i reprezint standardul actual de tratament n CPE metastatice/recidivate [23].

TABEL 6-28. Protocoale de chimioterapie n CPE nerezecabil/metastazat

EG (Moore J et al. J Clin Oncol 2005)
Erlotinib 100 mg/zi P.O. zilele 1-21
Gemcitabina 1000 mg/m I.V. (perfuzie > 30) zilele 1,8,15
Se repet la fiecare 4 sptmni.

GEM monoterapie
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,15,22,29.36,43
Se repet n sptmna 9
n ciclul 2: 1000 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,8,15
Se repet n ziua 29.
267
CANCERELE DIGESTIVE
GC
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. ziua 1
Cisplatin 50 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 2 sptmni.

GemOx
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
Oxaliplatin 130 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repet la fiecare 3 sptmni.

GemCap
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. zilele 1,8
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.

CapOx
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Oxaliplatin 130 mg/m
2
I.V. (perfuzie 2h) ziua 8
Se repet la fiecare 3 sptmni.

GT
Gemcitabin 750-1000 mg/m I.V. ziua 1
Docetaxel 90 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 46%

TX
Docetaxel 30 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. x 2/zi zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.

GTX
Gemcitabin 750-1000 mg/m I.V. ziua 1
Docetaxel 90 mg/m I.V. ziua 1
Capecitabin 750 mg/m x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repet la fiecare 3 sptmni.
RR 50% (pacieni cu metastaze hepatice)

GEM + 5-FU + AF
Gemcitabin 1000 mg/m I.V. (perfuzie30) zilele 1,8,15,22
Acid folinic 200 mg/m I.V. (perfuzie 2h) zilele 1,8,15,22
5-Fluorouracil 750 mg/m I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15,22
Se repet la fiecare 6 sptmni.

C-DDP + AF + 5-FU
Acid folinic 500 mg/m I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,15,22,29,36
5-Fluorouracil 2400 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) zilele 1,8,15,22,29,36
Cisplatin 50 mg/m I.V. (perfuzie 15) zilele 1,15,29
Se repet n ziua 57.

FAM
5-Fluorouracil 600 mg/m I.V. zilele 1,8,29,36
Doxorubicin 30 mg/m I.V. zilele 1,29
Mitomicin C 10 mg/m I.V. ziua 1
Se repet la fiecare 8 sptmni.

268
Cancerul pancreasului exocrin
Chimioterapia regional
Este utilizat n special n paliaia metastazelor hepatice, prin urmtoarele modaliti:
CHT sistemic (5-FU sau gemcitabin, sptmnal);
perfuzie intra-arterial hepatic selectiv plus RT extern pe patul pancreatic i ficat;
asocierea CHT sistemice cu cea intra-arterial;
perfuzia selectiv cu chemofiltrare extracorporeal.
Rezultatele sunt ncurajatoare n ceea ce privete prevenirea sau ntrzierea apariiei de
noi metastaze hepatice. Rata de apariie a diseminrilor hepatice la 3 ani este de 8%, cu
o supravieuire medie de 50 sptmni [16].

O meta-analiz recent a rezultatelor chimioterapiei n CPE avansat/metastatic (113
studii randomizate, 9.970 de pacieni) ajunge la urmtoatele concluzii:
CHT paliativ determin un avantaj de supravieuire fa de best supporting care;
asociaiile cu gemcitabin amelioreaz supravieuirea fa de monoterapie; studiul
acetora reprezint o arie de interes, n particular al celor cu capecitabina sau cu
derivaii de platin;
asociaiile cu 5-FU nu amelioreaz supravieuirea; nu sunt disponibile suficiente
dovezi pentru a susine un avantaj al acestora fa de ali ageni chimioterapici [24].
STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul I
Opiunile de tratament standard sunt:
Rezecia tumoral pancreatic radical, asociat sau nu cu RT adjuvant i/sau CHT
cu 5-FU, (administrat pre-, intra- i postoperator);
Rezecia duodeno-pancreatic (duodeno-pancreatectomia prin procedura Whipple,
cu sau fr rezecia venei mezenterice superioare);
Pancreatectomia distal (n cazul tumorilor de corp i coad);
Pancreatectomia total (cnd este necesar pentru obinerea de margini adecvate);
Includere n studii clinic [17].
Stadiul II
Deoarece exist dovezi ale obinerii unui plus de supravieuire prin tratamentul
combinat chimio- i radioterapic, cei mai muli pacieni cu CPE trebuie introdui n
studiile clinice care exploreaz aceast asociaie.
RT singur poate fi util n paliaia simptomelor (ex. controlul durerii), dar nu
mbuntete supravieuirea.
Opiuni standard de tratament sunt urmtoarele:
Pancreatectomie, atunci cnd este posibil, cu sau fr RT-CHT adjuvant;
CHT-RT:
5-FU (500 mg/m
2
/zi, I.V. bolus, zilele 1-3
RT (DT 20 Gy)
5-FU (500 mg/m
2
/sptmn, 2 ani).
Chirurgia cu scop paliativ (by-pass biliar, plasarea percutan sau endoscopic a unui
stent biliar) n condiiile apariiei unei obstrucii [17].

269
CANCERELE DIGESTIVE
Stadiul III
Un numr redus de pacieni n stadiul III CPE sunt rezecabili, majoritatea operaiilor
efectuate fiind paliative. Avnd n vedere avantajul n supravieuire obinut cu ajutorul
CHT-RT, se recomand introducerea pacienilor n studii clinice cu asocierea acestor
modaliti terapeutice.
Opiunile standard de tratament sunt:
Pancreatectomie cnd este posibil, cu sau fr RT i CHT adjuvant;
RT cu sau fr CHT;
Intervenii chirurgicale paliative n cazul complicaiilor obstructive biliare;
Chimioterapie cu gemcitabin;
Includerea n studii clinice privind radio-chimioterapia neoadjuvant, radioterapia cu
radiosensibilizatori, trialuri de chimioterapie, radioterapia intraoperatorie i/sau
brahiterapia cu izotopi radioactivi.
La pacieni cu status de performan sczut se recomand tratamentul paliativ i
suportiv. Scopul tratamentului este prelungirea supravieuirii [17].
Stadiul IV
Ratele reduse de rspuns i lipsa oricrui beneficiu de supravieuire cu chimioterapia
actual recomand introducerea pacienilor nou diagnosticai n trialuri clinice.
Citostaticele cu rate mai crescute de rspuns (ex. gemcitabina) pot fi folosite n paliaia
simptomatic, ca i interveniile neurochirurgicale sau infiltraiile cu alcool 50%.
Opiuni de tratament standard sunt:
Chimioterapia cu gemcitabin;
Tratament antalgic (ex. blocaj celiac sau intrapleural) i simptomatic;
Intervenii chirurgicale paliative (n cazul obstruciei de tip biliar);
Includerea n trialuri clinice n care se evalueaz administrarea modulat a 5-FU sau
noi ageni anticanceroi chimici sau biologici [17].

Recomandri ESMO 2005/2007:
Tratamentul tumorilor rezecabile
Rezecia chirurgical complet este singura modalitate de tratament potenial curativ
disponibil. Totui, supravieuirea la 5 ani este de numai 10-20%. Supravieuirea pe
termen lung la pacienii cu N+ este rar.
Chimioterapia pre- sau postoperatorie, cu sau fr radioterapie, rmne controversat.
Tratamentul bolii local-avansate sau metastatice
Tratamentul optim simptomatic are un rol principal n managementul bolii metastatice.
Acesta include protezarea cilor biliare, intervenii de by-pass pentru icterul obstructiv
sau obstrucia gastric.
Rolul chimioterapiei este limitat. Gemcitabina a fost asociat cu un beneficiu minim de
supravieuire comparativ cu 5-FU n bolus (II,B).
Evaluarea rspunsului
Evaluarea obiectiv a ratelor de rspuns prin metode radiografice nu este necesar
pentru managementul adecvat al pacientului cu CPE. Evaluarea rspunsului trebuie
ghidat n funcie de simptom [18].
270
Cancerul pancreasului exocrin
Tratamentul paliativ
Durerea
Durerea asociat CPE nerezecabile poate fi paliat cu opioide, radioterapie (cu sau fr
chimioterapie) sau prin splanhnicectomie cu alcool 50% la momentul explorrii
chirurgicale. Se pot lua n considerare blocajul nervilor celiaci i alte proceduri
neurochirurgicale locale pentru combaterea durerii [19].
Obstrucia biliar i intestinal
Reprezint de asemenea o problem frecvent, care poate fi combtut prin plasarea
unui stent sau prin by-pass chirurgical.
Tulburrile de nutriie
CPE asociaz frecvent tulburri de nutriie datorit complicaiilor mecanice locale
tumorale cum ar fi obstrucia biliar (malabsorbia grsimilor, deficit de vitamin K
asociate cu greuri i vrsturi).
Nu exist dovezi c suportul nutriional perioperator la pacienii cu CPE ar determina un
rol benefic.
Rezecia pancreatic este susceptibil s determine o cretere catabolic semnificativ, a crei
morbiditate i mortalitate subsecvent ar putea fi ameliorat prin nutriie parenteral total (NPT).
Un studiu a randomizat 117 pacieni cu CPE fie pentru NPT fie pentru hidratare intravenoas. Nu
au fost constatate diferene n durata spitalizrii, mortalitatea postoperatorie sau supravieuirea
median. A fost constatat o tendin de cretere a frecvenei abceselor intra-abdominale dup
NPT, ca i a incidenei peritonitei i a obstruciei intestinale. Aceste date sugereaz c nutriia
parenteral perioperatorie poate fi detrimental; exist prea puine date care s examineze
eficacitatea nutriiei enterale la pacienii cu cancer esofagian [20].
URMRIRE
Recomandare ESMO 2005: Datorit eficacitii limitate a tratamentelor disponibile n
CPE, dup rezecia chirurgical complet urmrirea pacienilor se va limita la anamnez
i examinarea fizic [18].

Bibliografie
1. Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of the pancreas. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2005: 945-985.
2. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers - Pancreatic cancer. n: Casciato DA, ed. Manual
of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:213-219.
3. Sanchez JA, Newman KD, Eichelberger MR, et al. The papillary-cystic neoplasm of the pancreas. An
increasingly recognized clinicopathologic entity. Arch Surg 1990;125(11):1502-1505.
4. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an
increasingly recognized clinicopathologic entity. Ann Surg 2001;234(3):313-321.
5. Kim GP, Gulley JL, Takimoto CH. Pancreatic cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins, 2005: 123-130.
6. American Joint Committee on Cancer. Exocrine pancreas. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New
York: Springer, 2002: 157-164.
7. Drebin JA. Carcinoma of the pancreas. n: Abeloff MD, ed. Clinical Oncology, 3rd ed. Philadelphia:
Elsevier Churchill Livingstone 2004:2015-2034.
8. Benson Al-B III, Myerson RJ, Hoffman J. Pancreatic, neuroendocrine GI and adrenal cancers. In: Pazdur
R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York:
CMP Medica Oncology 2007:287-301.
9. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dellaparrechio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina
Oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:907-913.
271
CANCERELE DIGESTIVE
10. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the
pancreas. 201 patients. Ann Surg 1995;221(6):721-731.
11. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal
adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg 1996;223(3):273-9
12. Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, et al. Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma:
postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. A prospective, single-institution experience.
Ann Surg 1997; 225(5):621-633.
13. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following
curative resection. Arch Surg 1985;120(8):899-903.
14. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer
chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:231- 293.
15. Heineman V, Wilke H, Mergenthaler HG. et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced
metastaic pancreatic cancer. Ann Oncol 2001;11:569-577.
16. Heinemann V, Quietzsch D, Geisler F, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin
compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2006;25:3946-3952.
17. Kendrick LM, Grambihler A, Gores GJ, et al. Cancer of the pancreas. n: Chang AE, ed. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:745-763.
18. National Comprehensive Cancer Network. Pancreatic cancer. n: Clinical practice guidelines in oncology.
www.nccn.org
19. Hermann R, Jost LM, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recomandations for diagnosis, treatment and
follow-up of pancreatic cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i24-i26.
20. Polati E, Finco G, Gottin L, et al. Prospective randomized double-blind trial of neurolytic coeliac plexus
block in patients with pancreatic cancer. Br J Surg 1998;85(2):199-201
21. Harrison LE. Nutritional support for cancer patient. n: Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based
approach. New York: Springer, 2006:1488-1505.
22. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25(15):1960-1967.
23. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al. Gemcitabine plus capecitabine compared with gemcitabine
alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicentric, phase III trial of the Swiss Group for
Clinical Cancer Research and the Central European Coperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007;
25(15):2212-2224.
24. Sultana A, Smith CT, Cunningham D, et al. Meta-analyses of chemotherapy for locally advanced and
metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2007;25(18):2607-2615.
25. Hermann R. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii19-ii20.

272
Cancerul mamar
273


VII. CANCERUL MAMAR

Lucian Miron, Mihai Marinca

Cancerul mamar la femei

Cancerul mamar (CM) este neoplazia cea mai frecvent la sexul feminin, ocupnd locul
I ntre cauzele de deces prin cancer la femei (circa 32% din toate cancerele feminine,
18% din decesele prin neoplazii), cu peste 1.000.000 cazuri noi/an pretutindeni n lume
i circa 373.000 de decese/an. Majoritatea deceselor n CM sunt datorate recidivelor sau
bolii metastatice; 25-50% dintre paciente, n funcie de stadiul iniial i biologia
tumoral, vor dezvolta metastaze dup tratamentul iniial [1].
EPIDEMIOLOGIE
n Uniunea European, incidena brut a CM este de 109,9 cazuri/100.000 femei/an, iar
mortalitatea de 38,4 decese/100.000 femei/an, cu variaii geografice importante. n
ultima decad, mortalitatea prin CM este n scdere n majoritatea rilor vestice, ca o
consecin a educaiei, programelor de screening funcionale i terapiei mai eficace [1].
n Romnia, s-au nregistrat aproximativ 6.660 cazuri noi i 3.000 decese n 2001, cifre
care corespund unei incidene de 58/100.000/an i unei mortaliti de 26/100.000/an n
populaia feminin. Tendina este de continu cretere, dar fr modificarea mortalitii,
care se menine constant n ultimii 20 de ani (60-70%) [2].
ETIOLOGIE
Factorii protectivi mpotriva CM sunt:
vrsta tnr la momentul primei nateri;
activitatea fizic;
menopauza artificial nainte de 35 de ani;
lactaia prelungit;
avorturile spontane sau induse nu au efect protector;
consumul crescut de ulei de pete i fibre vegetale;
consumul de fitoestrogeni (din plante) i de produse din soia (boabe de soia) [4].
Factori genetici
Cancerele mamare ereditare reprezint 8% dintre toate CM. Riscul major (20-40%)
este asociat cu mutaii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1 (17q21) i
BRCA2 (13q12-13):
prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM;
responsabile pentru 90% din CM ereditare;
confer i un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.
Exist ns i alte gene ale cror mutaii sunt implicate n etiopatogenia CM [4]:
p53 determin CM n cadrul sindromului Li-Fraumeni (inciden familial crescut
de sarcoame, limfoame, leucemii i tumori cerebrale).
PTEN (10q22-23) GST asociat cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase
multiple i tumori maligne ale pielii i cavitii bucale).
CHEK-2 GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului celular.
CANCERUL MAMAR
Indicaiile pentru testarea BRCA1 i BRCA2 includ:
istoric familial de CM la vrste precoce
cancer ovarian i mamar la aceeai pacient
CM bilateral
descendeni evrei ashkenazi [5]

TABEL 7-1. Factorii determinani pentru riscul de CM [3]

Factor Variabil Risc relativ (%)
Istoricul familial de CM: Rude de gradul I cu CM 1.8
- la premenopauz 3.0
- la postmenopauz 1.5
- bilateral la premenopauz 9.0
- bilateral la postmenopauz 4.0-5.4
Istoricul menstrual (vrsta n ani): Menarha naintea vrstei de 11 ani 1.7-3.4
Menarha dup vrsta de 17 ani 0.3
Menopauza naintea vrstei de 45 ani 0.5- 0.7
Menopauza la vrstele de 45-54 ani 1.0
Menopauza dup vrsta de 55 ani 1.5
- cu >40 ani-menstruali 2.5-5.0
Ovarectomie naintea vrstei de 35 ani 0.4
Cicluri menstruale anovulatorii 2.4-4.0
Istoricul sarcinilor: Prima sarcin la termen
- naintea vrstei de 20 ani 0.4
- la vrste ntre 20-34 ani 1.0
- dup vrsta de 35 ani 1.5-4.0
Nulipare 1.3-4.0
Ali factori: Istoric personal de CM
Mutaii ale genelor BRCA1 i BRCA2
Vrsta avansat
Mastopatii cu risc: hiperplazia ductal/lobular atipic
- fr antecedente de CM 8
- cu istoric familiar pozitiv 20
Fumatul
Biopsii mamare prealabile
Terapii estrogenice n postmenopauz
Expunere n copilrie la radiaii ionizante
Consumul de alcool

HISTOLOGIE
Examenul histopatologic furnizeaz: diagnosticul de certitudine, studiul i descrierea
morfologic a tumorii, elementele prognostice, predictive i informaiile biologice
necesare evalurii genezei, progresiei i riscului de recidiv a carcinoamelor mamare.
Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau natere din unitatea structural
reprezentat de ductele glandulare (mari, mijlocii i mici) [6].
75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) i 10% sunt carcinoame
lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trsturi biologice similare.
celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezint un prognostic
mai bun dar sunt tratate n funcie de stadiu i nu de tipul histologic.
Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizaiei Mondiale a Sntii
(OMS), a crei variant simplificat este prezentat n Tabelul 2 [7]:
274
Cancerul mamar
TABEL 7-2. Tipuri histologice de cancer mamar

Leziuni de risc crescut
Hiperplazie ductal atipic (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)

Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial

Forme rare
Cancerul inflamator mastita carcinomatoas (invazia tumoral n limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule n inel cu pecete
Tumora carcinoid
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale snului - tumora phyllodes malign, limfoame, sarcoame

DIAGNOSTIC
Examen clinic
istoricul complet (antecedente familiale/ personale);
mas mamar palpabil, dur, nedureroas, posibil fixat la peretele toracic;
secreii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune local);
retracia (aspect de coaj de portocal), edemul, ulceraia tegumentelor;
adenopatie axilar/ supraclavicular de consisten dur;
edem al braului de aceeai parte cu tumora [4].
Investigaii paraclinice
Screening-ul: mamografia bilateral (sensibilitate 80-90%) ecografia mamar.
Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat n considerare pentru
biopsie, chiar dac mamografia este negativ:
Metode standard de diagnostic cito-/histologic (naintea oricrei intervenii chirurgicale):
puncia aspirativ cu ac fin (citologie)
biopsia cu ac cu dispozitiv de tiere (TruCut)
biopsia incizional i excizional
puncia-biopsie ghidat ecografic sau prin IRM (n leziuni mamare nepalpabile)
biopsia stereotaxic sub control mamografic
Evaluarea histopatologic:
histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de difereniere histologic (G)
aprecierea invaziei tumorii n marginile de excizie, a invaziei vasculare
status special: receptorii estrogenici (RE) i progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de faz S sau Ki-67) i angiogenez [1,3,4,5].
Investigaiile de laborator:
hemoleucograma complet, testele hepatice i fosfataza alcalin
utilizarea markerilor tumorali n scop diagnostic nu este recomandat
275
CANCERUL MAMAR
Explorrile imagistice (doar n funcie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
examen computer tomografic (CT) al toracelui i abdomenului
examen CT i n rezonan magnetic (IRM) cerebral
scintigrafie osoas
radiografie toracic
STADIALIZARE
Sunt de remarcat urmtoarele modificri:
ncepnd de la stadializarea TNM a AJCC/UICC din 1987, categoria N3 desemneaz
invazia ganglionilor mamari interni homolaterali;
adenopatiile supraclaviculare, considerate ca M1 n ediiile a 4-a (1987) i a 5-a
(1997), revin n categoria N3 n ediia a 6-a (2002) a stadializrii TNM pentru
cancerul mmar [8].

TABEL 7-3. Clasificarea stadial TNM-AJCC/UICC 2002 a cancerului mamar

T (tumora primar)
Tx tumora primar nu poate fi evaluat
To fr tumora primar
Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fr
evidena tumorii primare
T1 tumor de maxim 2 cm n diametru maxim
T1a tumor 0.5 cm n diametru maxim
T1b tumor ntre 0.5-1 cm n diametru maxim
T1c tumor > 1 cm n diametru maxim
T2 tumor de peste 2 cm dar nu peste 5 cm n diametru maxim
T3 tumor > 5 cm
T4 tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic sau la piele
T4a extensie la peretele toracic
T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de coaj de portocal), noduli de permeaie
T4c prezena concomitent de T4a i T4b
T4d carcinom inflamator (mastit carcinomatoas)

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi definii (ex. excizai n prealabil)
No metastaze n ganglionii regionali absente
N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
N2 metastaze n ganglionii axilari homolaterali fici, metastaze clinic aparente* n ganglionii
mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor axilare clinic aparente
N2a metastaze n ganglionii axilari homolaterali fixai unii de alii (bloc) sau de alte structuri
N2b metastaze clinic aparente n ganglionii mamari interni homolaterali, n absena adenopatiilor
axilare clinic aparente
N3 metastaze n ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fr afectarea ganglionar
axilar; sau n ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente*, n prezena
adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze n ganglionii supraclaviculari cu sau
fr afectarea ganglionilor mamari interni
N3a metastaze n ganglionii subclaviculari
N3b metastaze n ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
N3c metastaze n ganglionii supraclaviculari
(*clinic aparent = detectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

M (metastazele la distan)
Mo metastaze la distan absente
M1 metastaze la distan prezente
276
Cancerul mamar
pTNM Clasificarea patologic
Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice.
Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecie, confirmat microscopic; cnd marginile de
rezecie sunt infiltrate macroscopic se clasific ca pTx.
No Examinarea histologic trebuie s includ 6 ganglioni axilari (preferabil 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puin al ganglionilor din staia I.

pNx ganglionii regionali nu pot fi definii, nu au fost prelevai / examinai
pNo fr metastaze n ganglionii regionali
pN1 micrometastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali i/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinel dar clinic inaparente**
pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
pN1a metastaze n 1-3 ganglioni axilari
pN1b micrometastaze n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului santinel dar
clinic inaparente**
pN1c micrometastaze n 1-3 ganglioni axilari i n ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente (cnd sunt > 3 ganglioni pozitivi se clasific ca pN3b)
pN2 metastaze n 4-9 ganglioni axilari sau metastaze n ganglionii mamari interni clinic
aparente* n absena metastazelor n ganglionii axilari
pN2a metastaze n 4-9 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
pN2b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente n absena celor n ganglionii axilari
pN3 metastaze n 10 ganglioni axilari sau n ganglionii subclaviculari sau clinic aparente n
ganglionii mamari interni
pN3a metastaze n 10 ganglioni axilari (cel puin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau metastaze n
ganglionii subclaviculari
pN3b metastaze n ganglionii mamari interni clinic aparente* n prezena a 1 ganglion axilar pozitiv,
sau micrometastaze n > 3 ganglioni axilari i mamari interni detectate prin biopsierea
ganglionului-santinel dar clinic inaparente
pN3c metastaze n ganglionii supraclaviculari homolaterali
(**clinic inaparent = nedetectat prin examene clinice / imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului-santinel)

Gruparea pe stadii
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul IIA To-1 N1 Mo
T2 No Mo
Stadiul IIB T2 N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA To-2 N2 Mo
T3 N1-2 Mo
Stadiul IIIB T4 No-2 Mo
Stadiul IIIC Orice T N3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

Clasificarea R (prezena sau absena tumorii reziduale dup tratament)
Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi evaluat
R0 fr tumor rezidual
R1 tumor rezidual microscopic
R2 tumor rezidual macroscopic


Dei stadializarea clinic precede chirurgia, poate fi utilizat ca termen prognostic;
planificarea terapeutic trebuie ns s atepte rezultatele evalurii histopatologice
postoperatorii (stadializarea definitiv). La peste 30% din pacientele cu CM, dar fr
adenopatii palpabile, evaluarea histologic a ganglionilor axilari relev prezena de
micrometastaze.
277
CANCERUL MAMAR
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscut n CM sunt urmtorii:
Numrul ganglionilor axilari pozitivi
cel mai puternic indicator prognostic
disecia ganglionar axilar trebuie s preleve 10 ganglioni pentru o evaluare adecvat
3 grupe prognostice: fr ganglioni invadai (No), 1-3 ganglioni invadai, 4 ganglioni invadai
Mrimea tumorii
T < 1 cm prezint un prognostic favorabil la pacientele cu No
Gradul nuclear i diferenierea tisular
tumorile cu histologie slab difereniat i grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) i gradul nuclear Fisher
Statusul receptorilor estrogenici (RE) i progesteronici (RP)
tumorile cu RE+ prezint un prognostic mai bun
Tipul histologic
prognosticul CDI i CLI este similar
carcinoamele mucinoase (coloide), medulare i tubulare prezint un prognostic favorabil
dac dimensiunea maxim a tumorii este < 3 cm
carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
4 categorii de prognostic:
- excelent (>80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,
mucinos i carcinoamele tubulo-lobulare,
- bun (60-80% supravieuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt i
carcinoamele lobulare alveolare,
- mediu (50-60% supravieuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv
papilar, medular i carcinomul medular atipic,
- nefavorabil (50% supravieuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal
mixt i lobular, lobular mixt i carcinomul lobular solid [9].
Expresia HER2/neu
supraexpresia este evident asociat cu un prognostic nefavorabil (supravieuire median de 3
ani, fa de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu) [4,10].
Expresia profilului genetic
oncotipul DX (nou profil genetic identificat n studiul NSABP prin expresia a 21 de gene)
poate prevedea recidiva tumoral n stadiul I-II, No, RE+; poate fi un factor prognostic [4]
CATEGORII TERAPEUTICE
Cancerul mamar este vindecabil n proporii importante n stadiile iniiale i poate fi
ameliorat frecvent i pe lung durat n stadiile avansate. Conduita terapeutic este
condiionat de stadiul bolii, vrsta bolnavei, statusul menopauzal, prezena receptorilor
hormonali i nivelul de expresie al HER2/neu.
n funcie de prima secven terapeutic, chirurgical sau non-chirurgical, se disting
mai multe categorii terapeutice.
Cancerul mamar operabil
Leziunile din stadiile 0, I, IIA, IIB i o parte din IIIA (T3,N1) i IIIC (T1-3,N3a-b);
Obiectivul terapeutic este vindecarea;
Secvena terapeutic iniial este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare n
funcie de informaia histopatologic.
278
Cancerul mamar
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) i IIIC (To-3,N3c);
Obiectivul terapeutic este vindecarea.
Etapa iniial const ntr-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
n cazul unui rspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe
ori mastectomie radical modificat, MRM), urmat de radioterapie (RT).
Dac rspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
Un rspuns bun va permite, n continuare, MRM
Dac rspunsul este nefavorabil, se continu RT pn la DT 70 Gy.
Cancerul mamar metastazat/ recidivat
Leziunile din stadiul IV (M+) i recidivele loco-regionale i/sau la distan.
Obiectivul terapeutic la aceste paciente este de obicei paliaia (asigurarea unei
caliti a vieii acceptabile):
Exist o minoritate de bolnave, mai ales ntre cele cu recidiv loco-regional, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
Secvena terapeutic iniial poate fi sistemic (CHT, HT) sau loco-regional (RT
precedat sau nu de o excizie chirurgical) [10].

NOUA CLASIFICARE MOLECULAR
Foarte recent, utilizarea tehnologiei ADN microarrays i a semnturii genetice a
permis o nou clasificare a CM n funcie de statusul receptorilor estrogenici (RE),
progesteronici (PR) i al HER2/neu, i distribuirea pacientelor n cel puin 4 subtipuri cu
implicaii clinice majore:
RE+, RP+, HER2/neu (tipul luminal A): mai frecvent la femeile n postmenopauz
(67% dintre toate CM) tumori bine difereniate (G1), cu mutaii p53 n 20% cazuri,
indice de proliferare sczut, care sunt cel mai eficient tratate prin hormonoterapie
singur; sunt considerate tumori de prognostic favorabil.
RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B): include tumori care nu evolueaz mai bine
sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromataz, i pot beneficia i de chimioterapie, pe
lng hormonoterapie.
RE, RP, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv) (a nu se identifica cu tumorile
HER2/neu pozitive, deoarece include mai ales pacientele cu receptori estrogeni
negativi!): circa 15% din tumorile mamare, fr asociaie cu vrsta, rasa sau factorii
de risc hormonali cunoscui, cu risc crescut de recidiv, chimiosensibile la
antracicline i taxani n neoadjuvan (46% vs. 7%), la care se nregistreaz o
eficacitate crescut a chimioterapiei n asociere cu trastuzumab i bevacizumab n
formele metastatice.
RE, RP, HER2/neu (tipul bazal, status triplu negativ): mai frecvent la femeile
n premenopauz, de ras afro-american (20% din toate CM) tumori cu grad de
difereniere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaii BRCA1 reduse,
mutaii p53 foarte frecvente, chimiosensibile la alkilani, rezistente la taxani,
trastuzumab i endocrinoterapie; sunt considerate actual de prognostic foarte
nefavorabil i sunt propuse pentru tratament iniial cu chimioterapie high-dose sau cu
ageni experimentali [68].
279
CANCERUL MAMAR
STRATEGIE TERAPEUTIC
Recomandare ESMO 2005:
Planul tratamentului multidisciplinar trebuie s integreze terapiile loco-regionale i
sistemice, precum i secvena acestora (III,B) [1].

CANCERUL MAMAR OPERABIL
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Leziunile benigne cu risc crescut
Hiperplazia ductal atipic (HDA)
Riscul de CM crete de 4-5 ori la pacientele cu HDA.
Exist o varietate de criterii diagnostice n diagnosticul HDA.
Atitudinea curent n prezena HDA const n supravegherea periodic strict
(examinare clinic i mamografic).
Studiul NSABP-P1 reducere a riscului cu 86% la pacientele tratate cu tamoxifen [11].
Carcinoamele microinvazive (Tis, No, Mo)
Carcinomul lobular in situ (CLIS)
CLIS nu este considerat cancer, ci un marker pentru riscul crescut de dezvoltare a
CM invaziv (21% la 15 ani, 1% pe an).
Descoperirea CLIS este microscopic, incidental, fr expresie mamografic; de obicei
este multicentric i bilateral.
Urmrire periodic riguroas: examen clinic la fiecare 4 luni, mamografie anual.
Tamoxifen ar putea fi utilizat n prevenia CM (studiul NSABP-P1 reducerea cu 56% a
riscului de CM invaziv), dar rmne totui sub evaluare [12].
Mastectomia bilateral profilactic nu este recomandat actual (rat crescut de recidive prin
cancere invazive).
Carcinomul ductal in situ (CDIS)
Tip histologic: comedo/non-comedo (micropapilar, papilar, solid, cribriform).
Prin utilizarea extensiv a mamografiei, numrul diagnosticelor de CDIS
(microcalcificri i anomalii de esut moale) a crescut n ultimii ani.
Tratamentul standard const n lumpectomie (tumorectomie) sau sectorectomie n
limite de siguran oncologic, fr disecie axilar, urmat de radioterapie (RT) n
DT = 50 Gy + tamoxifen adjuvant (I,B) [1].
utilizarea adecvat a chirurgiei conservatoare nu se poate realiza dect prin reperarea
preoperatorie a leziunii cu fire metalice tip harpon;
toate calcificrile maligne trebuie extirpate nainte de nceperea RT;
tamoxifen reduce riscul de recidiv in situ i invaziv, ipsi- sau controlateral.
Alte opiuni terapeutice sunt:
chirurgia conservatorie fr RT, numai la anumite paciente cu index prognostic (indice van
Nuys) mic tumor unicentric, < 5 mm, G1 [11].
Scoru van Nuys ia n considerare 4 factori: mrimea tumorii, marginile de rezecie, clasificarea
patologic i vrsta.
mastectomia total simpl (MS) cu sau fr tamoxifen adjuvant, n cazul unor leziuni
multicentrice sau ntinse pe 2 cadrane sau cu margini negative ale piesei de sectorectomie
[10].
Opional, MS poate fi urmat de o intervenie de reconstrucie mamar.
280
Cancerul mamar
Aspecte legate de opiunile pacientelor, innd cont de:
supravieuirea pe termen lung
posibilitatea i consecinele recurenei locale
factori psihologici (teama de cancer, atitudinea fa de iradiere)
aspectul cosmetic
adaptarea sexual
aspectul funcional [13].
Carcinoamele invazive
Tratamentul chirurgical este prima secven terapeutic, cu dou opiuni (intervenia
conservatoare i mastectomia, ambele n asociaie cu disecia ganglionar axilar) de
valoare egal n ce privete supravieuirea, controlul local fiind ns inferior cu circa
8-10% n cazul tratamentului conservator.

Chirurgia conservatoare
Excizie lo