Cours semaine n17

Dficits immunitaires primitifs

Jean SIBILIA
Service de Rhumatologie Hpital de Hautepierre, Strasbourg

PREAMBULE

Pas de panique, ce cours est certainement lun des plus difficile pour les non initis mais lobjectif pdagogique est simple : vous faire dcouvrir les rouages du systme immunitaire. Ce cours est assez long, mais il faut vous en servir comme un document de rfrence que vous consulterez selon les besoins. Apprenez le plaisir de la dcouverte et de la connaissance de cette machinerie immunologique travers ces quelques exemples de maladies rares. Ne vous inquitez pas; les QCM vous rassureront par leur simplicit, la note ne sera pas prise en compte dans le contrle continu et le forum est ouvert vos questions ! ! ! Une des avances majeures en mdecine a t la dcouverte daffections lies des anomalies gnomiques. Ce domaine a t pendant longtemps lapanage des affections hmatologiques (comme lhmophilie) ou des maladies musculaires (comme les myopathies) mais ltude des affections immunologiques a permis des dcouvertes passionnantes : 1. Aujourdhui les progrs de la biologie ont permis de dcouvrir lorigine prcise de plus de 100 dficits touchant les lymphocytes T, les lymphocytes B, les granulocytes ou le systme du complment. 2. Certaines formes ont des particularits trs originales comme les fivres priodiques hrditaires appeles aussi maladies auto-inflammatoires (qui sont traites dans un cours spcifique) et le syndrome autoimmunit-lymphoprolifration (que nous dcrirons dans ce cours).

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Dficits immunitaires primitifs (DIP) Points forts Il existe prs de 150 DIP en 2011. ce sont des formes bien identifies sur le plan molculaire mais leur expression phnotypique peut tre variable selon les individus. Les DIP sont la consquence danomalies quantitatives et/ou qualitatives du systme immunitaire qui touche : - limmunit inne qui comprend les cellules phagocytaires, les cellules NK et le complment, - limmunit adaptative qui comprend les lymphocytes T et B. Les DIP sont des affections rares ou exceptionnelles qui sont dexcellents modles pour comprendre le fonctionnement du systme immunitaire humain.

On distingue : 1) Les DIP humoraux qui comprennent diffrentes formes, en particulier les agammaglobulinmies (dont la maladie de Bruton) et les hypogammaglobulinmies de type commun variable. Cette dernire forme est probablement la plus frquente avec les dficits isols en IgA. Parfois, elles peuvent se rvler lge adulte. 2) Les DIP cellulaires ou combins comprennent diffrentes formes, en particulier les dficits immunitaires combins svres, les dficits en molcules HLA de classe 1 ou de classe 2 et dautres formes plus rares . 3) Les DIP complexes sont caractriss par des manifestations systmiques et/ou des malformations. Il sagit du syndrome de Di-George, du syndrome de Wiskott-Aldrich, de lataxie-tlangiectasie et des syndromes hyper IgE. 4) Les DIP caractriss par une anomalie de la rgulation immunitaire, en particulier le syndrome autoimmunit-lymphoprolifration mais aussi dautres affections rares dorigine gnomique (comme le syndrome polyendocrinien auto-immun, lIPEX syndrome et le syndrome de Purtillo). 5) Les DIP des cellules phagocytaires comprennent des neutropnies congnitales, les anomalies du chimiotactisme des granulocytes (dficit en adhsine leucocytaire), les dfauts de phagocytose des germes intracellulaires (dfaut dexpression du rcepteur de type 1 de linterfron gamma ou dautre cytokine (Il12/IL-23). 6) Les DIP caractriss par une anomalie gnomique de limmunit inne (notamment de molcules importantes comme MyD88 des rcepteurs TLR ou de protines adaptatrices comme lIRAK-4) viennent dtre identifis chez des sujets sensibles certaines infections. 7) Les DIP en protines du complment comprennent les dficits en composs de la voie classique (C1, C2, C4), les dficits en C3, les dficits en C5, C6, C7, C8, C9 et les dficits en protines rgulatrices (inhibiteur du C1, DAF, ). Il existe de nombreuses autres formes dans ce groupe. 8) Les maladies auto-inflammatoires appeles aussi fivres priodiques hrditaires (fivre mditerranenne, TRAPS, hyperIgD, CINCA, Muckle Wells, ) sont aussi la consquence danomalies gnomiques spcifiques mais elles sont dcrites dans un autre cours. Chaque DIP se caractrise par des complications qui font leur spcificit, mais schmatiquement il existe dans la plupart des cas des infections rptes. Ces infections sont lies des germes particuliers chaque type de dficit. A titre dexemple, les dficits en IgG2 (observs dans la plupart des dficits humoraux) se compliquent dinfections germes encapsuls (pneumocoque, H. influenzae). Selon le type de DIP, dautres manifestations auto-immunes lymphoprolifratives noplasiques peuvent sobserver.
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En pratique, le clinicien qui sintresse limmunopathologie doit se fixer quatre objectifs : Quand faut-il voquer un DIP ? Comment faire le diagnostic, en particulier quel est le bilan de dpistage indispensable ? Quelles sont les complications craindre ? Quelles sont les modalits essentielles dans la prise en charge ?

Le bilan initial, en cas de suspicion de DIP, comprend diffrentes investigations (Tableau 1) : Interrogatoire et examen du carnet de sant Enqute familiale (arbre gnalogique) avec interrogatoire et bilan immunitaire familial Examen clinique minutieux : - signes infectieux (chronicit, rcurrence, svrit) - signes spcifiques, - dveloppement des organes lymphodes et autres signes (lymphoprolifrations, granulomatoses) Bilan radiographique (ou scanner) des sinus et du thorax Hmogramme * un bilan immunitaire humoral avec - recherche danticorps anti-iso-agglutinines A et B, - recherche danticorps vaccinaux (ttanos, polio, pneumocoque et autres) avant et aprs revaccination - dosage pondral des immunoglobulines, - dosage des fractions du complment (CH50, C3, C4) Un bilan immunitaire cellulaire avec - intradermo-raction la tuberculine et/ou la candidine - un phnotypage lymphocytaire sanguin - un phnotypage lymphocytaire (T,B, NK) Des examens orients peuvent senvisager aprs ce premier bilan srologies virales (VIH, VHC, HTLV1) une tude plus dtaille des sous classes dIgG des tests de lymphoprolifration (aux antignes et mitognes) et d'autres tudes in vitro un phnotypage lymphocytaire (sanguin et ou mdullaire) plus prcis une tude des polynuclaires (phagocytose)

Les dficits immunitaires primitifs (DIP) sont la consquence danomalies quantitatives et/ou qualitatives du systme immunitaire (Tableau 2). Les principaux DIP dcrits touchent : - soit limmunit inne en particulier les cellules phagocytaires, les cellules NK et le systme du complment - soit limmunit adaptative en particulier les lymphocytes T et B

Ces DIP qui sont pour la plupart des affections rares ou exceptionnelles sont des modles extraordinaires qui ont permis de mieux comprendre le dveloppement du systme immunitaire et des gnes qui le rgulent. La figure 1 rsume les principaux mcanismes de ces DIP.
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Il existe actuellement prs de 150 DIP bien dcrits sur le plan molculaire. En dehors du dficit slectif en IgA, tous les autres DIP ont une prvalence 1/10.000 naissances sauf dans certaines populations gntiquement spcifiques (sujets consanguins, population restreinte).

1. Quelles sont les principaux dficits immunitaires primitifs et comment les classer ? Le tableau 2 rsume les principaux dficits immunitaires primitifs. Quand cela est ncessaire, les mcanismes seront dcrits dans chaque paragraphe. Il nest pas possible de dtailler lensemble de ces DIP, mais il y a eu de nombreuses avances rcentes. Nous allons simplement reprendre les principaux lments des formes les plus frquentes comme cela sera rsum dans les tableaux 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9. Le tableau 10 rsume les diffrentes formes de dficits immunitaires secondaires. Dans la plupart des cas, il sagit dune hypogammaglobulinmie, mais parfois il existe un dficit plus profond. Avant dvoquer un dficit immunitaire primitif, il faut liminer toute forme secondaire.

2. Les dficits immunitaires primitifs humoraux (Tableaux 2 et 3) Ces dficits se caractrisent par une baisse globale (complte ou partielle) ou slective en immunoglobulines. La figure 1 illustre que ces diffrents dficits peuvent survenir diffrentes tapes de la diffrentiation des prcurseurs lymphocytaires B.

2.1. Les agammaglobulinmies Les agammaglobulinmies sont lies des dfauts de diffrentiation des lymphocytes B se traduisant par une absence complte dimmunoglobulines et de lymphocytes B circulants . Lagammaglobulinmie congnitale lie lX ou maladie de Bruton Ce dficit est la forme la plus caractristique des dficits en lymphocytes B. Ce dficit est provoqu par un dfaut de maturation au stade pr-B, consquence de la mutation dun gne dune tyrosine kinase appele btk implique dans la signalisation des immunoglobulines de membrane appeles BCR (B Cell Receptor). Ce dficit touche les jeunes garons ds les premiers mois de vie. Il sagit dinfections sino-pulmonaires, cutanes, digestives et ostoarticulaires surtout bactriennes (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, Giardia lamblia) mais galement Entrovirus. Ces infections virales peuvent se compliquer de mningo-encphalites Ce dficit se caractrise biologiquement par une hypogammaglobulinmie profonde (infrieure 1 g) avec un taux de lymphocytes B circulants effondr. Il existe une importante hypoplasie des organes lymphodes (amygdales, ganglions).

Lagammaglobulinmie autosomique rcessive Cette forme beaucoup plus rare reprsente 10 % des agammaglobulinmies. Le tableau clinico-biologique est comparable la maladie de Bruton mais les filles peuvent tre touches. A ce jour, 4 anomalies gntiques ont t identifies dfinies par des mutations des gnes de la chane des immunoglobulines, de la pseudochane

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lgre (Lambda 5 ou IGLL1), dune structure du complexe BCR appele Ig (CD 79 A) ou Ig ou des gnes BLNK (B-cell linked protein). Lagammaglobulinmie autosomique dominante Cette forme rare est aussi comparable la maladie de Bruton avec un dficit complet de LB circulant. Des mutations htrozygotes du gne LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing 8) sont observes, voquant un mcanisme autosomique dominant.

2.2. Dficit en immunoglobulines ( 2 isotypes) avec des LB normaux ou abaisss Ce groupe a longtemps t considr comme un syndrome appel lhypogammaglobulinmie expression variable ou dficit immunitaire de type commun variable (DICV). Ce groupe est htrogne mais rcemment, diffrentes avances ont t faites pour mieux comprendre cette forme . Certains de ces dficits ont des anomalies gnomiques de la rgulation de lexpression des gnes des immunoglobulines. Ltude des lymphocytes B mmoire (IgD + CD 27+) montre quil existe plusieurs formes de DICV, certains avec des LB mmoire normaux et dautres avec des LB mmoire diminus ou absents. Cette observation est corrle certains symptmes cliniques.

Dans certains DIP de type DICV, la diffrenciation, la maturation et les fonctions des cellules dendritiques (CD) sont perturbes. Cette anomalie, au carrefour de limmunit inne et adaptative pourrait permettre de comprendre mieux les DICV. Ltude des voies dactivation des CD via les Toll-like rcepteurs a montr des anomalies de TLR9 mais sans mutation ou polymorphisme particulier de ces rcepteurs. Rcemment, Il a t dmontr un dfaut de rponse du ligand de TLR9 (CpG-ODN). Une autre hypothse pour expliquer ces formes de DIP est une anomalie de la costimulatoin des LT et/ou LB. * Dficit en ICOS : ltude des nouvelles voies de costimulation en particulier de ICOS-ICOS Ligand (inducible costimulator) a permis didentifier 4 patients atteints de DICV (parmi 32 tudis) caractriss par une dltion homozygote du gne ICOS. Le nombre, la distribution, lactivation et la production de cytokines des lymphocytes T de ces patients sont normaux. En revanche, le nombre de lymphocytes B mmoire est rduit. Le phnotype de ces dficits humains en ICOS diffre de celui de la souris ICOS-/-. Mais le systme ICOS semble bien avoir un rle important dans la diffrenciation des lymphocytes B, la commutation isotypique et la gnration de cellules B mmoires. Le dficit immunogntique en ICOS est donc lun des premiers exemples de dficit identifi au cours des DICV qui sont une entit particulirement polymorphe et pourrait reprsenter 1% de ces DICV. * Dficit en BAFF rcepteur ou en TACI : trs rcemment, il a aussi t suggr que certains DICV pouvaient tre lis des anomalies gnomiques dune cytokine trs importante appele BAFF (ou Blys). Cette cytokine, produite par diffrentes cellules va induire la prolifration et la survie de LB en activant diffrents rcepteurs (BAFF R, TACI, BCMA). Rcemment, il a t dcrit des DICV et des dficits en IgA caractriss par des mutations le plus souvent htrozygotes du gne de TACI (TNFRSF13B). TACI est un rcepteur pour BAFF, mais aussi de APRIL qui est une autre cytokine qui rgule lhomostasie des

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LB. Cette forme autosomale dominante pourrait reprsenter prs de 10 20 % des DIC. Il a aussi t dcrit rcemment un DICV li des mutations de BAFF-R. * Dficit en CD20 : rcemment, il a t dcrit le premier patient atteint d'un dficit en CD20 li une mutation homozygote d'une splice junction du gne CD20 (appele aussi MS4A1). Les lymphocytes B de ce patient sont en nombre normal mais n'expriment pas de CD20. Il existe une hypogammaglobulinmie portant sur les IgG (sans anomalie des IgA et des IgM), associe une rduction de la rponse aux antignes polysaccharidiques. L'analyse dtaille de la rponse immunitaire montre qu'il existe une rduction du nombre de lymphocytes B mmoires circulants et moins de mutations somatiques des gnes des chanes lourdes des IgG. Cette observation unique et originale suggre donc le rle du CD20 dans la rponse lymphocytaire B T-indpendante. Ce dficit peut tre associ aux DICV. * Dficit en CD19 : dans 2 familles de DICV, il a t dcrit des mutations homozygotes de CD19. CD19 rgule la signalisation des LB, modulant ainsi leur dveloppement, leur activation et leur prolifration. L'effet de mutation htrozygote de CD19 (chez 30 sujets) montre des effets sur le comportement des LB nafs mais aucun effet sur la maturation des LB donc la production d'Ig est normale. Ces sujets n'ont pas de signe de dficit immunitaire. * Des anomalies d'autres rcepteurs (Ex : CD81) ou de rgulateurs des flux calciques (Ex : CD22) sont en cours d'tude. * Dficit en LCK : rcemment une forme de DICV caractrise par une anomalie (dltion exon 7) du gne LCK dont la protine est implique dans la signalisation du rcepteur des lymphocytes T (TCR) a t dcouverte. Ces patients avec une hypogammaglobulinmie ont des taux faibles dIL-2 et dIFN.

Certains DICV pourraient tre lis des anomalies de la rgulation, en particulier des LT reg mais peut tre aussi de LB reg. Les DICV sont les DIP les plus frquents aprs les dficits slectifs en IgA. Ces dficits se caractrisent aussi par des infections rcidivantes surtout bactriennes, des manifestations auto-immunes (cliniques et biologiques) et par une hyperplasie lymphode touchant la rate, les ganglions, le tube digestif et les poumons. Dans 10 30% des cas, il existe une granulomatose systmique dont le mcanisme est mal connu (Tableaux 11 et 12). Dans la plupart des cas il sagit de formes sporadiques mais la transmission peut tre autosomique rcessive ou dominante. Il existe probablement une parent avec le dficit slectif en IgA car ces dficits ont souvent un haplotype HLA particulier caractris par de frquentes dltions des gnes C4 et des allles rares du C2. Ces dficits semblent saggraver avec lage, ce qui explique quils peuvent tre rvls ou dcouverts lge adulte (mme aprs 50 ans). Au dbut, lhypogammaglobulinmie est souvent modre ne touchant que les IgG (en particulier les sous classes IgG2 et IgG4) puis les dficits touchent lensemble des IgG et souvent les IgA.. Contrairement la maladie de Bruton le taux de lymphocyte B circulant est souvent normal. En revanche, il ny a pas disohmaglutinines et la rponse aux antignes vaccinaux est souvent inexistante. Ce diagnostic nest retenu, surtout chez ladulte, quaprs exclusion de tout autre cause dhypogammaglobulinmie. Lvolution, en dehors des complications infectieuses et auto-immunes, peut tre marque aussi par des cancers et surtout des syndromes lymphoprolifratifs malins.

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2.3. Le syndrome hyperIgM autosomique rcessif L'hyperIgM autosomique rcessive regroupe 3 types de syndromes hyperIgM autosomiques rcessifs : Le dficit en CD40 : des formes sont lies des mutations du CD40 qui est une molcule constitutivement exprime par les lymphocytes B, les monocytes, les celulles dendritiques, les celulles endothliales et certaines celulles pithliales (38). Nanmoins, cette forme appartient plus aux dficits combins cellulaires et humoraux. Cette forme sera dcrite dans le paragraphe 3.4 . Le dficit en AID (ou AICDA) ou UNG : des formes sont lies des anomalies gnomiques du gne AID (activation-induced cytidine deaminase) ou trs rarement du gne UNG (uracil-DNA glycosylase) qui jouent un rle crucial dans la commutation isotopique et les mutations somatiques des gnes des Ig . Cependant, la moiti des dfauts de commutation aux hyperIgM ne sont pas d des mutations d'AID ou de UNG. Ainsi, il a t dcrit un dficit avec hyperIgM (HIGM4) li des anomalies des S junctions (avec microhomologies) associes une radiosensibilit, ce qui s'explique par un dfaut du systme de rparation de l'ADN. Le dficit en NEMO : la dernire forme autosomique rcessive du syndrome hyper-IgM est trs particulire associant une dysplasie ectodermique hypohidrotique et une hypogammaglobulinmie. Cette forme est lie des mutations hypomorphes du gne NEMO (IKK) qui rgule lactivit des voies de NF-KB. Le dficit hyperIgM se caractrise globalement par des infections bactriennes rptes, de frquentes manifestations auto-immunes (polyarthrite, nphropathie, thrombopnie) et des complications intestinales et hpatiques. Une des particularits est que dans les mutations en AID et UNG, il ny a pas dinfection opportuniste et plutt une hyperplasie des organes lymphodes avec des centres germinatifs gants. Les lments biologiques caractristiques sont une lvation polyclonale des IgM (10 30 g/l) une baisse des IgG et des IgA. Cependant , la plupart des syndromes dhyper-IgM restent non dfinis sur le plan molculaire. Il existe un syndrome hyperIgM li l'X dcrit dans le paragraphe 3 consacr aux dficits cellulaires. Ce dficit, qui se caractrise globalement par la mme expression phnotypique, est li des mutations du CD40 L (CD154). 2.4. Les dficits slectifs en isotype ou en chanes lgres Le dficit slectif en IgA Ce dficit est le plus frquent (1/300 1/700 chez les caucasodes et 1/5000 chez les Asiatiques). La (o les) anomalie(s) gnomique(s) ne sont pas connues, mme si certaines formes pouvaient tre lies des mutations htrozygotes du gne de TACI. Il existe des formes familiales autosomiques rcessives parfois dominantes. Comme nous lavons vu les particularits de son haplotype HLA le rapproche des dficits de type communs variables vers lesquels ils peuvent parfois voluer. Il est souvent asymptomatique (dans 75 % des cas) mais peut se compliquer dinfections surtout digestives ( Giardia Lamblia) et parfois de manifestations auto-immunes, allergiques et noplasiques (Tableaux 11 et 12). Llment caractristique est un dficit profond en IgA srique et scrtoire parfois associ une baisse des IgG2. Un dficit de limmunit cellulaire doit tre systmatiquement recherch.

Les dficits slectifs en sous-classes IgG Ces dficits sont souvent aussi asymptomatiques mais certains dficits en IgG1 se compliquent dinfections bactriennes (et plus rarement virale) et les dficits en IgG2 se manifestant surtout par des infections

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germes encapsuls (Pneumocoque, Haemophilus ou Pyocyanique). Il existe parfois des dficits combins en IgG1-IgG3 ou en IgG2-IgG4 mais la notion de dficit en Ig4 est controverse car prs de 25 % des sujets caucasodes adultes nont pas dIgG4 srique dtectable. Ces dficits en sous-classes doivent tre recherchs car ils ne sont pas dtectables (sauf le dficit en IgG1) sur le dosage total des IgG. Leurs mcanismes gnomiques prcis ne sont pas connus. Ce dficit slectif peut tre observ dans dautres conditions en particulier dans un DICV dbutant ou dans lataxie-tlangiectasie ou le syndrome de WiskottAldrich.

Les dficits slectifs de synthse danticorps anti-polysaccharidique ou anti-polypeptidique sans dficit quantitatif en immunoglobulines et/ou en LB Dans certains cas il existe des dficits spcifiques de la synthse danticorps dirigs contre les antignes polypeptidiques ou polysaccharidiques. Le mcanisme de ce dficit nest pas connu. Ce dficit peut tre asymptomatique ou parfois rvl par des affections en particulier germes encapsuls (pneumocoque, mningocoque, ) quand le dficit porte sur les anticorps antipolysaccharidiques. Des mutations de chanes lgres kappa (rgion constante), transmises de faon autosomique rcessive est exceptionnellement dcrite chez des sujets asymptomatiques qui ont des Ig uniquement caractrises par des chanes lgres lambda. Des dltions ou des mutations des chanes lourdes des Ig, transmises de faon autosomique rcessive sont dcrites mais chez des sujets qui peuvent tre asymptomatiques mme s'il peut exister une baisse de certaines sous-classes d'IgG, des IgA et mme des IgM. C'est une forme qui pourrait assez frquente. Une hypogammaglobulinmie (en IgG ou IgA) transitoire (sans dficit en LB) de lenfant est aussi dcrite mais souvent sans complication clinique. Le mode de transmission est variable. Le mcanisme gntique n'est pas connu.

2.5. Le syndrome de Good associe une hypogammaglobulinmie et un thymome Il sagit dun DIP de ladulte qui se prsente le plus souvent comme un DICV. Le dficit gntique et le mode de transmission ne sont pas connus. Toutefois il faut noter la frquence des infections opportunistes ou associes un dficit de limmunit cellulaire. Le pronostic et lesprance de vie sont moins bons que dans le DICV. Certaines anomalies biologiques peuvent orienter vers ce diagnostic qui sera confirm par limagerie thoracique. - Alymphocytose B quasi-constante - Dficit frquent en cellules NK - Hyperlymphocytose CD8+ - Neutropnie 3. Les dficits de limmunit cellulaire (Tableaux 3 et 4 et figure 1) 3.1. Les dficits immunitaires combins svres (DICS) Cest un groupe de dficits rares (1/50000 1/500000 naissances) dfinis par une absence complte de lymphocytes T associe un dficit humoral dimportance variable et parfois un dficit en cellule NK.

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Ce sont des dficits trs svres qui touchent de trs jeunes enfants qui dcdent rapidement, dinfections multiples bactriennes, virales (adnovirus, herpes virus, paramyxovirus), fongiques et parasitaires (Pneumocystis carinii). La bcgite est une complication frquente. Souvent il ny a pas de dveloppement des organes lymphodes secondaires (amygdales, ganglions). On distingue 4 diffrentes formes de dficit qui sont lies 10 anomalies molculaires connues Le DICS li un dficit en adnosine deaminase ou ADA (T- B- NK-) Cette forme reprsente 10 20 % des DICS. Elle sexplique par des mutations - dltion du gne de lADA qui est une enzyme cellulaire importante de la voie des purines. Ce dficit va provoquer une accumulation des mtabolites mthyls particulirement toxiques dans les prcurseurs de lymphocytes T, B et des cellules NK. Les dficits en ADA sont autosomiques rcessifs. La lymphopnie est plus profonde que pour les autres DICS, souvent infrieure 500/mm3 et intresse la fois les LT, les LB et les cellules NK. Cest un dficit profond qui se caractrise aussi par des complications squelettiques pseudorachitiques des costochondrales, des signes neurologiques (dystonie, ccit corticale, surdit) et des atteintes hpatiques et pulmonaires.

Le DICS par anomalie de la recombinaison V (D) J ou alymphocytose autosomique rcessive (T B NK +) Cette forme reprsente prs de 20 % des DICS . Il est li le plus souvent une mutation des gnes RAG1 et RAG2 (Recombination Activating Gene) entranant un dficit en enzymes rgulant le rarrangement des gnes des immunoglobulines et des rcepteurs lantignes des lymphocytes T (TCR). Une forme particulire est reprsente par le syndrome dOMENN qui est li des mutations hypomorphes des gnes RAG1-2 mais aussi des mutations hypomorphes des gnes Artemis, IL-7R, ADA, RMRP (RNA component activator of transcription), DNA ligase IV et gamma-c (sous-units des rcepteurs des interleukines). Ces mutations ont des consquences fonctionnelles mais ne sont pas inhibitrices. Ce syndrome a des particularits cliniques (rythrodermie, alopcie prcoce, diarrhes svres, hyperplasie lymphode avec une hpatosplnomgalie) et biologiques (hyperlymphocytose et hyperosinophilie) qui sont mal expliques. Lhyperlymphocytose est faite de lymphocytes T CD3, CD4 et CD8 surtout oligoclonaux. Souvent le nombre de lymphocytes B est rduit ce qui se traduit par un dficit humoral caractris par une absence dIgG, dIgM et dIgA contrastant avec une importante hyperIgE qui reste inexplique. Les dficits en Artemis ou en ligase IV, transmis de faon autosomique rcessive, peut prendre l'aspect d'un syndrome d'Omenn mais parfois associ une radiosensibilit car le gne Artemis et la DNA ligase IV interviennent dans la rparation de l'ADN. Le dficit en DNA PKCS (protine de rparation) transmis de faon autosomique rcessif donne un phnotype assez proche du syndrome d'Omenn. Ce gne est celui qui est absent chez les souris SCID. Le dficit en cernunnos qui est autosomique rcessif se caractrise par une baisse des LT et LB (avec une baisse des Ig) associe un retard de la croissance in utero, une microcphalie et une radiosensibilit. L'anomalie molculaire touche une molcule de la rparation de l'ADN appel cernunnos (provenant du nom d'une divinit "cornue" celtique).

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Les DICS par dfaut de diffrentiation lymphocytaire T et ventuellement NK (T- B+ NK + ou NK - ) Ce sont les formes les plus frquentes reprsentant 50 % de lensemble des DICS. On distingue essentiellement 2 formes : - les formes lies lX (T- B + NK -) qui reprsentent la grande majorit des DICS caractriss par des mutations du gne codant pour la sous unit yc des rcepteurs des interleukines 2, 4, 7, 9, 15 et 21. Cest le dfaut de linteraction entre lIl-7 et son rcepteur qui est responsable de labsence de lymphocytes T. Labsence de cellules NK est lie au dfaut dinteraction entre lIL-15 et son rcepteur. - les formes autosomiques rcessives sont lies des mutations du gne codant pour JaK 3 (Janus Kinase 3) qui est une tyrosine kinase couple la chane des rcepteurs aux interleukines 2, 4, 7, 9 et 15. Dans cette forme, il existe un dficit NK important et le taux d'Ig est abaiss mais sans anomalie quantitative des LB (qui sont mme parfois un peu levs dans le sang).

Les DICS se traduisant par une anomalie lymphocytaire T isole sont de 4 types et reprsentent prs de 10% des DICS : - une forme autosomique rcessive est lie des mutations de la chane du rcepteur de linterleukine 7. Dans cette forme, le taux d'Ig est abaiss mais les cellules NK sont normales; - une forme autosomique rcessive plus rare est lie un dficit en CD45 (glycoprotine importante implique dans la signalisation des LT). Dans cette forme, on observe une baisse des Ig sans anomalie des LB et un taux de LT/ normal; - une forme de dficit lymphocytaire T lie des mutations d'une des sous-units CD3, CD3 et CD3 a t observe. Dans ces formes autosomiques rcessives, le taux d'Ig est abaiss sans anomalie des LB et il n'y a pas de LT/ mais le taux de NK est normal; - rcemment, un dficit en coronin-1A caractris par des dfaut de migration extrathymique des LT a t observ. Ce dficit autosomique rcessif s'associe une baisse des Ig sans anomalie des LB. Quelques autres formes exceptionnelles de DICS existent comme la dysgnsie rticulaire caractrise par labsence de prcurseurs lymphodes, mylodes et mgacaryocytaires et la survenue dune surdit dont le mcanisme nest pas connu. Ce dficit immunitaire est trs rapidement ltal. Ce dficit autosomique rcessif semble li un dfaut des cellules souches mdullaires avec des formes caractrises par un dficit en mitochondrial adenylate kinase 2.

3.2. Les dficits cellulaires de type DICS lis un dfaut de prsentation de lantigne. On distingue deux types diffrents : Les dficits en HLA de classe 1 Le dfaut dexpression des molcules du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH) de classe I est responsable dun dficit en LT CD8+ exclusif sans que la lymphopnie T soit profonde. Il n'y a pas de baisse des Ig, ni d'anomalie des LB. Ce dficit autosomique rcessif est secondaire une mutation des gnes codant pour TAP 1 ou 2 (Transporter of Antigenic Peptides) ou de la tapasin (TABPB). Ces molcules TAP sont impliques dans le transfert des peptides antigniques du cytoplasme vers le rticulum o se fait lassemblage des molcules HLA de classe 1 avant leur expression la membrane. Ce dficit rare se traduit par des infections sino-pulmonaires bactriennes parfois associes une vascularite et dautres signes cutans cliniques.

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Le dficit en HLA de classe II (BARE lymphocyte Syndrome) Cest un dficit autosomique rcessif sexpliquant par des anomalies des gnes de rgulation des molcules HLA de classe II : mutations des gnes du CIITA (Class II Transactivator), mutation du gne RFX-5 (promoteur des molcules HLA de classe II), mutation de la protine p33 (protine complmentaire de RFX-5) et mutations des gnes RFX-AP ou RFXANK (rgulateur des molcules HLA de classe II). Ce dficit qui se caractrise par labsence de prsentation de peptides antigniques a pour consquence un dficit de limmunit cellulaire mais aussi un dficit de limmunit humorale. On observe donc habituellement une lymphopnie slectivement T CD4 mais aussi une hypogammaglobulinmie touchant les IgG et les IgA. Le phnotypage confirme labsence totale d'expression de molcules HLA de classe II la surface des monocytes et des LB ainsi qu la surface des LT activs. Ce dficit se traduit surtout par des diarrhes Candida, Enterovirus et Cryptosporidies. Cette atteinte digestive peut se compliquer de cholangite sclrosante. Les infections pulmonaires (notamment les pneumocystoses) sont assez frquentes. Il ny a pas danomalie de rponse au BCG.

3.3. Les dficits cellulaires lis un dfaut dactivation des lymphocytes T Lactivation lymphocytaire dbute par la reconnaissance de peptides antigniques par le rcepteur lantigne appel TCR (T Cell Receptor). Cette fixation induit une signalisation par lintermdiaire du complexe CD3 qui va se traduire par une cascade de phosphorylations lies des tyrosines kinases aboutissant la transcription de nombreux gnes lymphocytaires. Plusieurs dficits, le plus souvent asymptomatique ou paucisymptomatique, peuvent altrer cette activation : Le dfaut dexpression du CD3 qui est une forme trs rare de DIP lie des mutations des gnes codant pour une des chanes du CD3 (CD3 gamma) caractris par l'absence d'expression du TCR. Le dficit en ZAP 70 se caractrise par des mutations du gne d'une tyrosine kinase implique dans lactivation des lymphocytes. Ce dficit rare se traduit par une lymphopnie TCD8 et un dficit fonctionnel des TCD4 qui sont pourtant en nombres normaux. Il n'y a pas de baisse des Ig. Le dficit en chane alpha de CD8 se traduit par l'absence de LT CD8 sans anomalie des LT CD4, ni des LB. Le dficit autosomique rcessif en IL-2-R (ou CD25) ne se traduit par aucune lymphopnie mais un syndrome lymphoprolifratif (adnopathie, hpatosplnomgalie) et des signes d'auto-immunit ressemblant au syndrome IPEX. L'anomalie molculaire touche la chane IL-2 R, ce qui explique le dfaut de prolifration lymphocytaire. Les dficits en canaux calciques sont lis des mutations de Drai-1 et STIM-1 qui sont des structures des canaux calciques. Il n'y a pas de lymphopnie TC4 ou TCD8 mais une dysplasie anhydrotique ectodermique, une atteinte musculaire et des signes d'auto-immunit.

3.4. Les dficits cellulaires lis un dfaut de coopration T-B ou syndrome hyper-IgM Ce syndrome, qui se caractrise par une absence dIgG et dIgA alors que les IgM sont normales ou augmentes, regroupe plusieurs entits gntiques bien identifies, touchant des molcules intervenant dans la commutation isotypique (cest-dire le passage dune IgM vers une autre immunoglobuline) (38, 79). Ainsi, en labsence dinteraction entre la molcule CD40 exprime par les lymphocytes B et les monocytes avec le CD40 Ligand exprim par les lymphocytes T activs, il ny a pas de commutation isotypique cest--dire que le lymphocyte B ne sera capable que de produire des IgM mais pas dIgG, dIgA ou dIgE. Ces anomalies

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humorales sassocient un dficit de limmunit cellulaire sans anomalie quantitative ou fonctionnelle des lymphocytes T. Ce dficit se complique dinfections germes intracellulaires mais aussi daffections autoimmunes (neutropnie, thrombopnie, anmie hmolytique) et lymphoprolifratives. Il existe 6 formes de DIP avec hyperIgM bien dfinies par leurs mcanismes mais seules 2 formes (1re et 2me formes) se compliquent vritablement de manifestations systmiques diverses (notamment de neutropnie, thrombopnie et anmie hmolytique, datteintes intestinales et hpatiques) et dinfections opportunistes. C'est dans le dficit en CD40 ligand qu'il y a le plus de manifestations hmatologiques. * La 1re forme, lie lX, est caractrise par des mutations de CD40 Ligand (xq26). * La 2e forme est autosomique rcessif caractris par des mutations de CD40. * Les 4 autres formes (dficit en UNG, AID, NEMO et dfaut de rparation de l'ADN (S junction)), dcrites dans les dficits immunitaires B humoraux (paragraphe 2), ne donnent pas dinfection opportuniste mais se caractrisent par dimportantes adnopathies avec des centres germinatifs.

3.5. Le dficit de type DICS en purine nucloside phosphorylase (PNP) La purine nuclotide phosphorylase (PNP) intervient, comme lADA, dans la voie des purines. Le dficit en PNP se manifeste par une lymphopnie T progressive sans diminution des LB et des cellules NK. Il entrane une accumulation cellulaire de d-GTP. Contrairement au dficit en ADA, il ne saccompagne pas danomalie squelettique, mais se caractrise par des manifestations neurologiques (dystonie, ccit corticale) et de frquentes manifestations auto-immunes (syndrome lupique, anmie hmolytique, thrombopnie) lies l'accumulation de mtabolites toxiques (ex : dGTP).

3.6. Les dficits slectifs en lymphocytes T et NK: les lymphopnies CD4, CD7 et dficit spcifique en cellules NK Des lymphopnies slectives portant surtout sur les CD4 et plus rarement sur les CD7 ont t observes sans que lon connaisse les mcanismes exacts de ces anomalies. La lymphopnie CD4 idiopathique est une entit rare et sporadique. Il est difficile de savoir sil sagit dun syndrome particulier de lexpression dun dficit plus complexe. Cette lymphopnie CD4 idiopathique est dfinie par une baisse persistante des LT CD4+ infrieure 300/mm3 ou infrieure 20% du total des lymphocytes en labsence dinfection VIH-1 ou 2, HTLV-1 ou 2 de dficit immunitaire constitutionnel ou de traitement pouvant tre lorigine dune baisse des LT CD4+. Le Center for Disease Control (CDC) dAtlanta a rpertori en 1993 47 patients rpondant aux critres de lymphopnie CD4+ idiopathiques. Parmi ces derniers, 40% avaient au moins un facteur de risque dinfection par le VIH (rapports non protgs avec partenaires multiples, transfusion, toxicomanie), 40% prsentaient un tableau clinique permettant de dfinir un SIDA, 53% prsentaient dautres manifestations cliniques et/ou biologiques, tandis que dautres taient asymptomatiques. Les conjoints de 23 de ces malades taient strictement normaux. Ces malades se caractrisent par une lymphopnie T CD4+ et galement T CD8+, un nombre de LB et de cellules NK normal ou diminu. Le taux des LT CD4+ est stable dans le temps, contrastant avec la dpltion progressive des LT CD4+ observe au cours de linfection par le VIH et l absence dhypergammaglobulinmie. Avant de retenir le diagnostic de lymphopnie CD4+ idiopathique, il faut liminer les causes classiques de lymphopnie CD4+ : un antcdent de traitement immunosuppresseur, de radiothrapie, une sarcodose, un
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lymphome, une infection rtrovirale, un dficit immunitaire constitutionnel (comme un dficit en ADA et en rcepteurs dIFN-). Il faudra se mfier dune lymphopnie T CD4+ transitoire qui nest pas exceptionnelle et rpter trois mois de distance le phnotypage lymphocytaire de manire confirmer la persistance de la lymphopnie T CD4+. La pathognie de la lymphopnie CD4+ idiopathique reste inexplique ce jour. Le terme lymphopnie CD4+ nest pas exact car certains patients prsentant galement une lymphopnie T CD8+ et/ou un dficit en cellules NK. On peut mettre en vidence dans le sang priphrique des malades un dfaut en LT nafs, les tests de prolifration des LT sont quasi normaux. Lvolution de la lymphopnie CD4+ idiopathique est variable. Certains patients, rarement, dveloppent des infections opportunistes trs svres et des lymphoprolifrations. Dautres dvelopperont une ou plusieurs infections opportunistes et distance de ces infections seront asymptomatiques sous prophylaxie secondaire. Enfin, certains patients sont trs peu symptomatiques. Dans la plupart des cas, le taux des LT CD4+ reste constant, avec un recul de plus de 15 ans chez certains malades. Chez les patients les plus svrement atteints, lIL-2 recombinante pourrait constituer une perspective thrapeutique intressante.

Un dficit slectif en cellules NK a t dcrit rcemment.

4. Les dficits immunitaires complexes associs des syndromes mal formatifs et des manifestations systmiques (Tableau 5) 4.1. les formes associes des dfauts thymiques Le syndrome de Di-George Ce syndrome se caractrise par une embryopathie des troisime et quatrime arcs branchiaux responsables danomalies cliniques parathyrodiennes et cardio-vasculaires associes des anomalies de la face (micrognomatisme, hypertlorisme, oreille mal ourle et dimplantation basse) avec parfois une atrsie sophagienne. Il existe parfois une hypoplasie thymique. Dans les formes modres, il existe aussi des manifestations auto-immunes (cytopnies, entropathies). Ce syndrome se caractrise le plus souvent par des micro-dltions, touchant la rgion 22q11 ou plus rarement 10p qui se traduit par des anomalies du gne Tbx-1. La plupart des formes avec micro-dltions sont de transmission autosomique dominante Dans ce syndrome, il existe certainement des gnes rgulateurs (comme celui de VEGF (facteur dangiogense)) qui peuvent influencer les malformations cardiovasculaires. Au cours de cette affection, on constate une lymphopnie profonde (500 1000 lymphocytes/mm3) dans les formes compltes (ne reprsentant que 1% de ce syndrome) correspondant une quasi-absence de LT mimant un DICS T-B+ (par hypoplasie thymique) et une augmentation relative des LB lorigine dun dficit profond de limmunit cellulaire. Les formes incompltes sont plus frquentes caractrises par une lymphopnie T qui peut se corriger avec lge.

Le syndrome WHN (Winged-helix nude deficiency) Ce dficit autosomique rcessif est caractris par une atteinte de lpithlium thymique (hypoplasie). Le phnotype est caractris par une alopcie. Il se prsente souvent comme un DICS (cf. paragraphe 3) avec une
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lymphopnie T et une hypogammaglobulinmie sans lymphopnie B. Il est li une mutation du gne WHN appel aussi FOXN1 (Forkhead box N1). Ce dficit est celui de la souris NUDE.

4.2. Le syndrome de Wiskott-Aldrich Ce syndrome est dfini par une triade associant un eczma, un purpura thrombopnique (avec microplaquettes) et des infections rptes. Cette affection lie lX est la consquence de mutations dun gne codant pour la protine WASP (Wiskott-Aldrich Syndrom Protein) qui fait partie des GTPases responsables de polymrisation de lactine. Ce gne est surtout exprim dans les lignes lymphocytaires et mgacaryocytaires. Lanomalie de ces gnes se traduit par une dsorganisation du cytosquelette avec une anomalie dexpression de certaines sialoglycoprotines de surface comme la sialoglycophorine ou CD43 ce qui explique que cette anomalie entrane une recherche de mobilit des lymphocytes qui perdent aussi leur capacit produire de lIL-2 et des granules cytotoxiques. Ce dficit surtout cellulaire est marqu par une lymphopnie progressive souvent associe un dficit en IgM contrastant avec des taux dIgA et dIgE srique augments. Ce dficit en WASP rduit ladhsion, la migration et le homing des LB. Ce syndrome qui est assez htrogne se complique assez frquemment (9 40% des cas) par des manifestations auto-immunes (cytopnies, vascularites, nphropathies, arthrites, entropathie, myosite) et parfois par des affections malignes surtout lymphoprolifratives.

4.3. Les dficits immunitaires caractriss par un dfaut de rparation de lADN (Tableaux 4 et 5)

Lataxie-tlangiectasie et le syndrome de Nijmegen * Lataxie-tlangiectasie est dfinie par une ataxie crbelleuse progressive observe ds lge de la marche puis par lapparition plus tardive de fines tlangiectasies (lobe de loreille) et dune conjonctivite (avec des tlangiectasies conjonctivales). Ce syndrome autosomique rcessif est li une mutation dun gne ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) qui code pour une protine PI-3 kinase impliqu dans la transduction du signal cellulaire. Lanomalie de cette protine confre la cellule une sensibilit particulire en particulier aux radiations ionisantes ce qui explique probablement la susceptibilit accrue aux cancers chez ces patients. Une nouvelle forme gntique a t dcele lie des mutations du gne MRE-11. Ce syndrome appel Ataxie-Like est caractris par une ataxie modre mais une sensibilisation majeure aux radiations ionisantes. Limmunit cellulaire est partiellement altre avec une lymphopnie T progressive portant surtout sur les lymphocytes T CD4 associe une baisse des immunoglobulines (IgG, IgA, IgE) mais avec des IgM normales ou augmentes. Sur le plan cytogntique, le caryotype montre gnralement des translocations impliquant gnralement les rgions 7, p14, 7q35, 14q12 et 14q32. * Le syndrome de Nijmegen prsente les mmes caractristiques cytogntiques que lataxietlangiectasie mais diffre sur le plan clinique puisquil ny a ni ataxie ni tlangiectasie mais un retard psychomoteur important associ une microcphalie. La lymphopnie et lhypogammaglobulinmie sont gnralement plus svres. Ce syndrome est li des mutations dun gne appel NBS1 (Nibrin) impliqu dans la rparation de lADN.

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Les syndromes lis des anomalies gntiques du systme de l'ADN de la voie NHEJ (non homologous end-joining) Les "cassures" de l'ADN double brin sont une menace pour la cellule. Il faut donc des mcanismes de rparation efficaces dont ceux de la voie du non homologous end-joining (NHEJ) qui comprend au moins 7 facteurs importants : KU70, KU80, DNA, PKcs, Artemis, XRCCA, ADN ligase IV et le facteur cernunnos. Les cellules du systme immunitaire sont des "cibles" privilgies de ces "cassures de l'ADN" la fois lors des processus de recombinaison V(D)J et de commutation isotypique mais aussi, de faon plus alatoire, lors des processus d'activation cellulaire. Cela explique que des dficits gntiques en facteur de la NHEJ se traduisent par des dficits immunitaires associs des syndromes malformatifs et une sensibilit aux radiations. * Le syndrome Artemis qui est aussi responsable dun DICS se caractrise aussi par une sensibilit aux radiations ionisantes (voir paragraphe 3.1). * Le dficit en DNA Ligase IV est un dficit autosomique rcessif avec un DICS proche du syndrome de Nijmegen caractris par une microcphalie, une dystrophie faciale et une hypersensibilit aux radiations qui sassocie un DICS. Lanomalie est une mutation de la DNA Ligase IV. Des mutations hypomorphes peuvent rsulter en un phnotype moins prononc. * Le dficit en DNA PKS est un dficit autosomique rcessif s'exprimant souvent par un DICS avec souvent un phnotype de syndrome d'Omenn (voir paragraphe 3.1). * Le dficit en cernunnos est un dficit autosomique rcessif qui se caractrise par une baisse des LT et LB (avec une baisse des Ig) associe un retard de la croissance in utero, une microcphalie et une radiosensibilit. L'anomalie molculaire touche une molcule de la rparation de l'ADN appel cernunnos (provenant du nom d'une divinit "cornue" celtique). Le syndrome ICF (immunodeficiency centromeric instability facial anomaly syndrome) est un dficit autosomique rcessif se caractrisant aussi par un DICS avec des anomalies faciales. Il sagit dans la plupart des cas danomalie du gne de la DNA mthyltransfrase 3B (DNMT3B). Le syndrome de Bloom est aussi autosomique rcessif. Le phnotype est aussi caractris avec une petite taille, un facis doiseau, une atteinte mdullaire et une hypersensibilit aux radiations. Ce syndrome caractris par une instabilit chromosomique peut se compliquer de leucmie et de lymphome. Lanomalie gntique est une mutation de lhlicase. Le dficit en PMS2 est un dficit autosomique rcessif li des mutations de PMS2 qui se traduit par un dfaut de rparation des gnes des Ig lors de la CSR (class-switch recombination). Ce dficit se traduit par une baisse des IgG et IgA avec souvent des IgM leves. Les patients ont des infections rptes, des taches caf au lait et font des lymphomes et des tumeurs (clon, SNC). Le dficit autosomique rcessif en STAT5b se traduit par un dficit fonctionnel des LT/, des LT rgulateurs et des cellules NK sans lymphopnie ou baisse des Ig. Le tableau clinique associe un dysmorphisme (dwarfism) avec une rsistance l'hormone de croissance, un eczma, une atteinte pulmonaire interstitielle et des signes d'auto-immunit.

4.4. Les syndromes avec hyper-IgE Le syndrome de Job-Buckley Ce syndrome se caractrise par des abcs froids rcurrents, cutans et pulmonaires Staphylocoques et Candida. Ces abcs sont associs une dermatite folliculaire non atopique, une kratoconjonctivite, une

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dysmorphie faciale (en particulier avec des troubles dentaires) parfois associe une arriration mentale et des lsions pulmonaires (pneumatocle). Chez plus de la moiti des patients il existe une ostopathie fragilisante et un syndrome dhypermobilit articulaire souvent complique de cyphoscoliose. Ce syndrome autosomique dominant est li des anomalies gnomiques longtemps inconnues mais il a t identifi des mutations dominantes du gne du facteur de transcription STAT3 qui empchent la diffrenciation des lymphocytes en lymphocytes Th17 impliqus dans la dfense anti-fungique et anti-bactrienne (bactries extracellulaires). Lvnement biologique caractristique est une hyper-IgE polyclonale (souvent suprieure 5000 UI/ml) souvent associe une hyperosinophilie. Elle se corrige avec lge. Il ny a pas dautres anomalies des immunoglobulines. Le dficit en DOCK8 Il existe des syndromes hyperIgE atypiques, caractriss par des signes proches de la description initiale. Rcemment, il a t dcrit une nouvelle forme de dficit combin, caractris par une hyperIgE chez 11 patients issus de 8 familles. Ce syndrome associe des infections (otite, sinusite, pneumonie), des infections cutanes parfois staphylococciques et des infections virales (herps zoster, herps simplex, human papilloma virus). La plupart des patients ont une atopie svre et dveloppent des cancers cutans. Biologiquement, il existe une lvation des IgE, une hyperosinophilie et une rponse IgM et IgG souvent altre. L'expansion des LT CD8 in vitro est altre. Ce syndrome est li des mutations htrozygotes (perte de fonction) du gne DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8 protein) qui est exprim par les lymphocytes. La fonction de ce gne n'est pas connue mais il fait partie d'une famille de "guanine nucleotide exchange factors" qui interagissent avec les Rho GTPases, rgulant ainsi les rarrangements du cytosquelette ncessaire pour la migration, l'activation et d'autres fonctions cellulaires.

Le dficit en TYK2 (tyrosine kinase 2) Ce dficit autosomique rcessif se caractrise surtout par une susceptibilit des bactries intracellulaires (mycobactrie, salmonelle), des champignons et des virus. Il n'y a pas d'anomalie squelettique ou systmique. Les taux d'IgE levs sont sans anomalie des LT ou LB. Un syndrome hyperIgE autosomique rcessif de mcanisme inconnu existe. Il se traduit par des infections fungiques et virales et des hmorragies crbrales. Le syndrome de Comet-Netherton autosomique rcessif est li des mutations du gne SPINK5 qui se traduit par la perte de l'inhibition d'une srine protase (LEKT1) exprime dans les cellules pithliales. Ce syndrome se traduit donc par une ichtyose congnitale, des cheveux particuliers, une alopcie et des infections bactriennes. Il existe une hyperIgE et des IgA leves avec parfois un dficit de production d'anticorps spcifiques. Les LT sont normaux mais les LB sont abaisss.

4.5. Lasplnie congnitale ou syndrome dIvermark Le syndrome dIvermark se caractrise par un asplnisme avec une cardiopathie congnitale, mais il existe aussi des asplnies congnitales isoles qui sont rvles par des infections germes encapsuls le plus souvent dans lenfance.

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Cet asplnisme est souvent sporadique, mais il existe des formes autosomiques dominantes. Lanomalie gnomique nest pas connue chez lhomme, mais chez la souris des mutations des gnes HOX11 se traduisent par un asplnisme isol.

4.6. Les autres dficits immunitaires associs des anomalies systmiques

Les syndromes avec immuno-dysplasie osseuse * Le cartilage hair hypoplasia est un dficit autosomique rcessif li des mutations du gne RMRP (Rnase MRP RNA) impliqu dans les ARN mitochondriaux et le contrle du cycle cellulaire. Il n'y a pas de lymphopnie mais parfois une rduction de la prolifration lymphocytaire. L'expression peut tre celle du DICS avec parfois une prsentation phnotypique de type syndrome d'Omenn. Il existe des signes osseux avec une dysplasie mtaphysaire associ et diffrentes manifestations : hypoplasie mdullaire, alopcie, auto-immunit, lymphome et cancer. * Le syndrome de Schimke est un dficit autosomique rcessif li des mutations du gne SMARCAL1 impliqu dans le remodelage de la chromatine. Il se traduit par une lymphopnie T avec parfois un vrai DICS compliqu d'infections bactriennes, virale et fongiques. Les anomalies associes sont une dysplasie spondylopyphisaire avec une petite taille associe une hypoplasie mdullaire et une nphropathie.

La maladie veino-occlusive associe un dficit immunitaire Ce dficit immunitaire autosomique rcessif est li des mutations du gne SP110. Il existe une lymphopnie portant sur les LT et LB mmoires avec une baisse des IgG, A et M. L'lment dominant est une maladie veinoocclusive associe une hpatosplnomgalie, une thrombopnie et des infections (pneumocystose).

Le syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (ou XL dyskeratosis congenital) Ce dficit, li l'X, est li des mutations du gne de la dyskerin (DKC1) qui se traduit par un retard de croissance in utero et des troubles des ongles. Il existe une lymphopnie globale progressive avec un dficit en cellules NK qui se traduit par des infections rcurrentes, une pancytopnie et une atteinte digestive.

5. Les dficits de la rgulation immunitaire (Tableau 6) 5.1. Les dficits immunitaires caractriss par un dficit des voies cytotoxiques (granules cytotoxiques cellulaires) Ces dficits se caractrisent par des anomalies de la mort cellulaire induite par les granules cytotoxiques produites par les LT et les cellules NK. Ces syndromes ont la particularit de pouvoir se manifester par des syndromes dhmophagocytose. 5.1.1. Les dficits immunitaires avec albinisme La maladie de Chediak-Higashi La maladie de Chediak-Higashi est dfinie par un albinisme partiel oculo-cutan et une susceptibilit aux infections bactriennes. Cest une infection autosomique rcessive lie des anomalies du gne localis sur le

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chromosome 1 (1q42-44). Ce gne rcemment identifi est LYST-CHS1 qui rgule aussi la production et le trafic des granules cytotoxiques lysosomiales. Le syndrome de Griscelli Il se caractrise par un albinisme partiel avec un syndrome dhmophagocytose (fivre, hpatosplnomgalie, signes neurologiques) avec dans les formes les plus svres une encphalopathie. Ce syndrome rsulte de mutation du gne RAB27A qui est une small GTPase . Cette protine RAB27A est indispensable la voie des granules cytotoxiques contenant granzymes et perforine des LT cytotoxiques et des cellules NK. Elle participe aussi au transport des mlanosomes le long du squelette dactine (ce qui explique lalbinisme). Biologiquement, il ny a pas danomalie quantitative des LB (et Ig) et LT mais un dficit fonctionnel des LT cytotoxiques et des cellules NK.

Le syndrome de Hermansky-Pudlak est aussi responsable dun dficit immunitaire avec un albinisme partiel. Il est li des mutations du gne de la sous-unit 3A de lap63 adaptase qui est une protine qui contrle la scrtion lysosomiale des mlanocytes et des cellules de limmunit. Un syndrome apparent associant une neutropnie congnitale, un albinisme partiel, une petite taille et un dficit en LB et LT a t dcrit rcemment. Ce dficit est li des mutations du gne de lendosomal adaptator protein P14 (MAPBPIP) qui rgule la signalisation lysosomale de la voie des MAPK.

5.1.2. Les lymphohistiocytoses hmophagocytiques familiales Ces affections sont caractrises par un dficit en lymphocytotoxicit (CTL) et en cellules NK. La forme principale, autosomique rcessive, est lie des mutations de la perforine (PRF1) qui nest plus exprime ce qui explique que lactivit cytotoxique des LT (CTL) et des cellules NK soit altre. Il ny a pas danomalie quantitative des LT, LB et du taux dIg. Cette affection se caractrise ds lenfance par un syndrome dhmophagocytose qui peut parfois apparatre plus tard dans la vie. Le tableau biologique est celui dune expansion polyclonale de LT CD8 cytotoxiques qui vont activer les macrophages qui vont provoquer lhmophagocytose mdullaire. De grandes quantits de TNF, dIL-1, dIL-6 et dIFN sont libres. Les LB sont aussi activs anormalement. Une forme rare, autosomique rcessive, a t identifie. Elle est lie des mutations du gne UNC 13D qui code pour une protine ncessaire la fusion des vsicules primaires. Une autre forme autosomique rcessive est lie des mutations de la syntaxin 11 qui rgule le trafic et la fusion des vsicules. 5.1.3. Le syndrome de Purtilo ou de Duncan ou syndrome lymphoprolifratif li lX (XLD : X linked lymphoprolifered syndrome) Ce syndrome rare se caractrise par une raction anormale au virus dEpstein-Barr. Linfection dbute gnralement par une mononuclose fatale dans plus de la moiti des cas, caractrise par une atteinte hpatique et hmatologique. Les patients survivants dveloppent un dficit immunitaire global (T, B, NK) compliqu dun syndrome lymphoprolifratif malin dans 30 % des cas avec souvent un syndrome dhmophagocytose. Des mutations du gne SH2D1A sont responsables d'une forme lie l'X. Ce gne code pour une protine adaptatrice de la rgulation de la signalisation intracellulaire lie 6 molcules de la famille SLAM (signaling

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lymphocyte activator molecule) utilis par les lymphocytes et les cellules NK. Il a t dmontr que les NK de ces patients ont un dfaut de production et dexcrtion des granules cytotoxiques suggrant le rle de SAP dans ces mcanismes de cytotoxicit. Des mutations du gne XIAP donnent une forme lie l'X comparable la prcdente. Des mutations du gne ITK (interleukin 2 inducible T cell kinase) sont responsables d'une forme autosomique rcessive responsable d'un syndrome lymphoprolifratif li l'EBV.

5.2. Les syndromes auto-immunit-lymphoprolifration (autoimmune lymphoproliferative syndrome ou APLS) Les dfenses cellulaires utilisent diffrents mcanismes, en particulier lapoptose. Ce suicide programm cellulaire est un mcanisme de protection contre les phnomnes dauto-immunisation et de cancrogense. La dcouverte des mcanismes de rgulation de lapoptose a permis didentifier diffrentes affections immunogntiques originales. Le syndrome de Canale-Smith ou syndrome auto-immunit et lymphoprolifration (APLS) est laffection la plus connue. Il sagit dun dficit gntique trs rare caractris par des mutations des protines Fas ou Fasligand (aussi appel CD95 ou Apo-1). Le systme Fas-Fas ligand, au mme titre que la voie TNF-TNF rcepteur, est impliqu dans linduction de lapoptose. Ce syndrome se traduit souvent chez le jeune enfant par des cytopnies, des adnopathies et des auto-anticorps dirigs contre les globules rouges et les plaquettes associ une hypergammaglobulinmie (IgG-IgA). Il se complique aussi par lapparition dun syndrome lymphoprolifratif T double ngatif (CD3+, / +, CD4-, CD8-) fait de lymphocytes polyclonaux qui rpondent mal aux antignes et mitognes. Le diagnostic peut se faire par un phnotypage lymphocytaire priphrique et surtout par ltude fonctionnelle et gnomique de la voie dapoptose de Fas-Fas ligand. Loriginalit est que ce syndrome est comparable des modles de lupus murin (MRL-lpr et MRL-gld). Ces deux modles murins sont caractriss par les mmes anomalies gnomiques des voies de Fas-Fas ligand. Rcemment, Rcemment, 2 frres (gs de 11 et 12 ans) atteints d'un syndrome caractris par un syndrome lymphoprolifratif avec une splnomgalie ont t tudis. Chez ces 2 garons, l'apoptose Fas dpendante des lymphocytes sanguins priphriques tait dfectueuse mais les tudes gnomiques n'ont pas montr de mutation de Fas-Fas ligand ou de la caspase 10. En revanche, il a t identifi une mutation homozygote du gne de la caspase 8 chez les 2 patients. Cette mutation a t retrouve l'tat htrozygote chez le pre, la mre, la sur et d'autres membres de la famille qui taient tous asymptomatiques. L'tude dtaille de ces jumeaux a montr que le dficit en caspase 8 s'est traduit non seulement par des anomalies de la voie d'apoptose mais galement par la perturbation de l'activation des lymphocytes T, B et NK. Ce dficit gntique a donc la particularit de se compliquer d'un syndrome lymphoprolifratif mais aussi par un dficit immunitaire qui va se traduire par des infections, en particulier un herps labial rcurrent et des pneumonies. Biologiquement, ce dficit immunitaire se caractrise par une lymphopnie surtout CD4, un dfaut des prolifrations T la phytohmaglutinmie et un dfaut de rponse au pneumocoque sans dficit quantitatif en IgG, IgA et IgM. Ce travail dmontre que la caspase 8 exerce des actions immunomodulatrices indpendamment de son rle dans l'apoptose. Ainsi, chez lhomme, une classification plus prcise de ces syndromes a t propose : - type 0 : mutation homozygote de Fas caractrise dans des formes trs svres - type 1a : mutation htrozygote de Fas - type 1b : mutation htrozygote de Fas-ligand - type 2a : mutation de la caspase 10 sans anomalie de Fas-Fas ligand
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type 2b : mutation de la caspase 8 sans anomalie de Fas-Fas ligand type 3 : forme sporadique sans mutation germinale du systme Fas mais avec des mutations somatiques (lymphocytaires) de Fas. Une forme rcente, autosomique dominante, lie des mutations du gne Nras, a t dcrite. Elle se caractrise aussi par une lymphoprolifration T double ngative (CD4- CD8-) mais aussi par une lvation des LB CD5+. Il existe un dficit en GTP binding protein qui intervient dans diffrents domaines, notamment l'apoptose mitochondriale.

5.3. Les autres syndromes lis des anomalies gnomiques des voies dapoptose Dautres anomalies gnomiques des voies dapoptose, en particulier des rcepteurs du TNF (TNF R1), des gnes pro-apoptotiques (P53, Bax, Bcl-10) ou des gnes inhibiteurs de lapoptose (Bcl-2) peuvent se traduire par des affections systmiques comme le TRAPS (mutation des rcepteurs de type I du TNF) ou des affections malignes (tumeurs solides et lymphomes). Lensemble de ces affections immunogntiques est un exemple passionnant montrant limportance et la complexit des mcanismes de rgulation de la survie cellulaire. Une drgulation de ces mcanismes peut se traduire par des affections inflammatoires, auto-immunes, lymphoprolifratives ou noplasiques. La connaissance de ces maladies rares ouvre de nouvelles perspectives thrapeutiques.

5.4. Le syndrome polyendocrinien auto-immun avec une candidose cutano-muqueuse chronique Ce syndrome est appel APECED (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) ou autoimmune polyendocrine syndrome de type 1 (APS-1). Il se caractrise par une atteinte polyendocrinienne auto-immune familiale (insuffisance surrnale, ovarienne, parathyrodienne) et parfois dautres manifestations (vitiligo, alopcie, diabte, hpatite, anmie de Biermer, hypoplasie de l'mail) et parfois une candidose cutanomuqueuse chronique curieusement sans susceptibilit d'autres germes Rcemment, le mcanisme de ce DIP autosomique rcessif, qui est li des mutations du gne AIRE, a t identifi. AIRE est un facteur de transcription exprim par les cellules pithliales mdullaires thymiques qui a la capacit de rguler lexpression thymique de multiples antignes tissulaires ectopiques (insuline, thyroglobuline, antignes rtiniens, protine basique de la myline). Ce facteur rgule aussi la tolrance en tant exprim dans les organes lymphodes secondaires. Ltude de souris dficientes en AIRE (AIRE-/-) a montr quelles dveloppaient de multiples manifestations autoimmunes caractrises par un infiltrat lymphode dorganes comme la rtine, les follicules ovariens et les glandes salivaires. Ltude de ces souris a montr que la rpartition des populations lymphocytaires T et B priphriques ainsi que leurs capacits fonctionnelles ntaient pas fondamentalement altres. L'originalit de ce syndrome est d'tre caractrise par des auto-anticorps anti-IFN ( et ) qui peuvent servir de marqueurs diagnostiques mais qui ne prdispose pas aux infections virales, ni aux infections fongiques. Rcemment, il a t dmontr que cette prdisposition aux candidoses tait lie des auto-anticorps anti-IL17A, anti-IL-17F et anti-IL-22, ce qui est un mcanisme particulirement original chez l'homme.

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5.5. Le syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy and X linked inheritance) Ce syndrome est un DIP li l'X li des mutations du gne FOXP3. Ce gne code pour un facteur de transcription qui est particulirement exprim dans une sous population de lymphocytes T rgulateurs (CD4+, CD 25+). Le tableau clinique associe des signes dauto-immunit (entropathie, diabte, thyrodite et cytopnie) associs des auto-anticorps et des infections.

5.6 Le dficit en CD25 (IL-2 Ra) Ce dficit autosomique rcessif, dcrit dans les DICS, est li des mutations de la chane IL-2 Ra. Il se caractrise aussi par un syndrome lymphoprolifratif auto-immun (voir paragraphe 3.3).

6. Les dficits de limmunit inne lis des anomalies des cellules phagocytaires (Tableau 7) Ce paragraphe regroupe les dficits de la phagocytose que lon peut aussi considrer comme des dficits de limmunit inne. 6.1. Les neutropnies congnitales Ces neutropnies se caractrisent par des infections bactriennes (ORL, gingivales, pulmonaires et cutanes) rptes. La neutropnie sassocie parfois une thrombocytose et une hypergammaglobulinmie polyclonale. On distingue trois formes diffrentes : La neutropnie cyclique (cycle de 21 28 jours) est caractrise par une anomalie de la production mdullaire des polynuclaires neutrophiles qui varient de 0 des valeurs proches de la normale. Cette neutropnie hrditaire semble lie une anomalie gnomique situe sur le chromosome 1 (1q) correspondant des mutations htrozygotes du gne ELA2 qui code pour une lastase exprime par les granulocytes des PNN. Des formes autosomiques dominantes, lies des mutations htrozygotes du gne GFII dont le produit rgule ELA2, ont aussi t dcrits. La maladie de Kostman, qui se caractrise par une neutropnie congnitale non cyclique, est lie un dfaut de prolifration granulocytaire dont le mcanisme gnomique est lie des anomalies du gne CSF3R cest--dire le rcepteur du facteur de croissance G-CSF. Il existe des formes de maladie de KOSTMAN qui pourraient aussi tre lies des mutations htrozygotes du gne dELA2. Rcemment, une nouvelle forme de neutropnie congnitale svre autosomique rcessive, proche de la maladie de Kostmann, a t dcrite. Cette forme est lie une mutation homozygote du gne HAX1 qui code pour une protine mitochondriale qui intervient dans la signalisation cellulaire et le contrle du cytosquelette. Le dficit en MAPBPIP (endosomal adaptator protein P14) est responsable d'un dficit immunitaire avec un albinisme qui s'exprime aussi par une neutropnie congnitale et un dficit en LT et LB. Le dficit en G6PC3 (glucose 6 phosphatase catalytic subunit 3) s'exprime dans les neutrophiles et les fibroblastes. Ce dficit autosomique rcessif se traduit par une neutropnie lie un dficit de la diffrenciation. L'atteinte pithliale se traduit par des malformations cardiaques, urognitales et des tlangiectasies veineuses du tronc et des membres.

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6.2. Les anomalies du chimiotactisme et de ladhrence des granulocytes

Le dfaut en adhsines leucocytaires (Leucocyte Adhesion Defect ou LAD) Ce dficit est caractris ds les premiers jours de la vie par un retard de chute du cordon, une encphalite puis des infections bactriennes svres sans pus , un aspect fin et dysplasique des cicatrices cutanes, une priodontite et des lsions prinales. La seule anomalie biologique est une polynuclose (30 100000 PNN/mm3). On distingue 3 formes diffrentes : * Le type 1 (LAD1) autosomique rcessif li des mutations de la chane (CD18) commune trois intgrines : CD11a ou LFA1 (prsent sur les cellules T, B et NK), CD11b ou CR3 (rcepteur du fragment C3bi prsent sur les neutrophiles, les osinophiles, les macrophages et les cellules NK) et CD11c ou p150/95 ou CR4 (rcepteur du fragment C3bi prsent sur les neutrophiles, monocytes, macrophages et plaquettes). * Le type 2 (LAD2) autosomique rcessif plus rare li labsence du Ligand sialyl-Lewis X de la Eslectine sur les cellules endothliales. Cette anomalie se caractrise par un dfaut de fucosylation des carbohydrates ce qui entrane un dfaut de contact entre les PNN et les monocytes et les P et E slectines de lendothlium. Lanomalie gnomique prcise nest pas connue. * Le type 3 (LAD3) autosomique rcessif, trs rare, pourrait tre li une mutation du gne RAP1 (activateur des intgrines). cette anomalie se caractrise par des anomalies de ladhrence des PNN, monocytes, lymphocytes et cellules NK. D'autres anomalies du chimiotactisme ont t dcrites : * Le dficit en RAC2 dont le rle est de permettre lactine (cytosquelette des PNN) de migrer en rponse une infection. * Un dficit en -actine li des mutations du gne ACTB peut avoir les mmes consquences, associes un retard mental et une petite taille. * Le syndrome de Schwachmann-Diamond est li des mutations du gne SBDS (Schwaman-BodianDiamond syndrome) impliqu dans le processing de lARN. Ce syndrome autosomique rcessif se caractrise par une insuffisance pancratique exocrine, une neutropnie (parfois une hypoplasie mdullaire), des anomalies du squelette et des infections rptes. * Le syndrome de Papillon-Lefvre li des mutations du gne CTSC (cathepsin C activator of serine protease) est un dficit en granules spcifiques li des mutations du gne C/EBPE (facteur de transcription mylode). Il se caractrise par une priodontite et une hyperkratose palmo-plantaire. Il existe une forme de priodontite juvnile localise caractrise par une anomalie du chimiotactisme li des mutations du gne FPR1 (rcepteur des chemokines). * Un dficit du chimiotactisme peut tre li des mutations de gne CEBPE (myeloid transcription factor) autosomique rcessif.

6.3. Les anomalies de la bactricidie des granulocytes ou granulomatoses septiques chroniques responsables d'un dfaut de phagocytose Les granulomatoses septiques chroniques se dfinissent par des infections granulomateuses rptes (peau, poumons, foie, os) Staphylococcus aureus et epidermidis, Bacille gram ngatif et Aspergillus. Ces dficits sont lis des mutations des gnes du systme de la NADP oxydase dont il existe quatre formes molculaires diffrentes (Tableau 7). La consquence est un dfaut de production de mtabolisme
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oxydatif (ion superoxyde) ncessaire la phagocytose. Ces infections peuvent se compliquer de manifestations systmiques (lupus, arthrites). Dans la forme la plus frquente lie au chromosome X, les femmes conductrices peuvent tre symptomatiques caractrises par un lupus cutan, plus rarement systmique. La glycognose de type 1b est lie des mutations de la G6PT1 (glucose 6 phosphate transporteur). Cette affection autosomique rcessive peut se traduire par une neutropnie avec des troubles de la phagocytose.

6.4. Le WHIM syndrome (warts, hypogammaglonulinemia, recurrent bacterial infectious and myelokathesis) Rcemment, il a t dcrit un dficit congnital du trafic leucocytaire qui se traduit par une neutropnie, une hypogammaglobulinmie (avec un nombre rduit de LB circulants), de nombreuses verrues papillomavirus et des infections bactriennes rptes centrales. Ce syndrome est li des anomalies gnomique du CXCR4, rcepteur de chemokine, qui participe lhmatopose, langiogense, la cardiogense et la neurogense.

6.5. Le dfaut de phagocytose des germes intra-cellulaires Le dfaut dexpression des rcepteurs de type 1 et 2 de linterfron est li des mutations des gnes IFNGR1 et IFNGR2 du rcepteur de l'IFN transmise sur un mode autosomique rcessif ou dominant. Ce dficit, qui dbute le plus souvent dans lenfance, est caractris par des infections intracellulaires surtout mycobactries atypiques et plus rarement salmonelles, qui touchent la peau et les os. Cette forme est lie un dfaut dexpression membranaire de la chane du rcepteur 1 (IFNR1) ou du rcepteur de type 2 (IFNR2) de linterfron , ce qui entrane un dficit fonctionnel en IFN . Le dficit partiel en IFN R1 est dominant, li des microdltions du gne IFNGR1 Une des fonctions principales de linterfron est dinduire la synthse de radicaux libres et de NO (monoxyde dazote) ncessaire la phagocytose macrophagique. Ces dficits autosomiques expliquent certainement une partie des formes familiales de susceptibilit aux mycobactries et des ractions anormales au BCG (bacille de Calmette-Gurin) qui est contre-indiqu chez ces sujets. Le dfaut d'expression des rcepteurs de lIL-12/IL-23 (IL12R1) et le dfaut en sous unit de lIL-12/23 (IL12p40) sont lis des mutations autosomiques rcessives de la chane 1 du rcepteur de l'IL-12/23 ou de la sous-unit p40 (IL-12A) du complexe IL-12/23. Ces dficits sont galement responsables dinfections mycobactries et salmonelles en raison d'un dficit en IFN. Le dficit en STAT1 est plus complexe car il existe diffrentes formes. STAT1 est un facteur qui intervient dans la voie JAK-STAT1 de signature de l'IFN//. * La forme autosomique rcessive s'exprime dans les monocytes/macrophages et les lymphocytes sous la forme d'un dfaut de production d'IFN/, d'IFN et de la signalisation via l'IL-27 li un dficit complet l'IAT1 par mutations de ce gne. Ce dficit trs rare se traduit par des infections mycobactries, salmonelles et par des virus souvent lthales. * La forme autosomique dominante s'exprime non seulement dans les monocytes/macrophages, les lymphocytes mais aussi dans les neutrophiles et les cellules pithliales par un dficit incomplet en STAT-1 li une anomalie du splicing. Ce dficit se traduit par des infections mycobactries et salmonelles sans hyperIgE.

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6.6. La protinose alvolaire La forme gntique de la protinose alvolaire est lie des mutations du gne CSF2RA (colony stimulating factor 2 receptor alpha) qui altre la signalisation du GM-CSF dans les macrophages alvolaires.

7. Les autres dficits de limmunit inne (Tableaux 8 et 9) Cest probablement dans ce domaine que vont se dvelopper les progrs les plus importants. La dcennie venir pourrait dtre celle de limmunit inne, comme le suggre le prix Nobel de Mdecine 2011 attribu Jules Hoffman, scientifique strasbourgeois qui a co-dcouvert les rcepteurs TLR de l'immunit inne. Pour linstant, les anomalies gnomiques de limmunit inne se traduisent surtout par des infections rptes mais il est vraisemblable que la dcouverte danomalie gnomiques ou de modifications fonctionnelles lies des polymorphismes particuliers aura dautres implications notamment dans les maladies auto-immune. Quelques exemples mritent tre cits mais le paragraphe 7.1. est dabord consacr aux formes les plus classiques qui sont les anomalies du complment.

7.1. Les dficits en protines du complment (Tableau 9) Considrs il y a quelques annes encore comme rares, on peut dire aujourdhui que les dficits en composants plasmatiques et membranaires du systme du complment constituent les dficits protiques les plus frquents chez lhomme. Il sagit habituellement de dficits de synthse (complets ou partiels), plus rarement de dficits fonctionnels lis la synthse dune molcule anormale ou incomplte dpourvue dactivit biologique. Ils sont transmis selon le mode autosomique co-dominant sauf pour la properdine (transmission lie lX) et linhibiteur de C1 (transmission dominante). Ils sont souvent associs des maladies immuns complexes ou des infections. 7.1.1. Frquence des dficits en complment Parmi les dficits complets, le dficit en C2 est le plus frquent chez les Caucasodes (1 sujet sur 20 000). Au Japon, 4 10 individus sur 10 000 ont un dficit en C9. Parmi les dficits partiels, ceux en C2 et C4 sont de loin les plus frquents. La frquence des allles nuls C4A*Q0 ou C4B*Q0 (Q0 pour quantitativement nul) est particulirement leve : environ 30% des caucasodes nexpriment que trois gnes C4 sur quatre, 5 10% nont que deux gnes fonctionnels. La prsence simultane de deux allles nuls C4 sur le mme chromosome 6 est cependant exceptionnelle, do la raret des dficits complets en C4. Ces allles nuls sont inclus dans certains haplotypes HLA tendus (haplotypes HLA + haplotypes C2, Bf, C4A, et C4B). Lallle nul C4A*Q0 est constant dans lhaplotype tendu HLA-A1, Cw7, C2C, BfS, C4A*Q0, C4B*1, DR3 souvent associ aux maladies auto-immunes. Lallle nul C2*Q0 a une frquence denviron 0.6%. Le dficit en C2 de type I (dltion de 28 paires de bases dans le gne C2 responsable de 90% des allles nuls C2*QO) est transmis dans lhaplotype HLA-A25, B18, C2*QO, Bf*S, C4A*4, C4B*2, DR2). Les dficits en composants de la voie alterne (properdine, facteurs D et C 3), du complexe dattaque de la membrane (C5 C9) et les dficits en protines rgulatrices, quelles soient membranaires (MCP ou CD4C, protectine ou CD59) ou solubles (facteurs I, H et inhibiteur de C1) sont exceptionnels. Les dficits en composants de la voie des lectines (mannose) touchent la MBP et la MASP2. Rcemment, il a t dcrit un dficit de la voie de la ficolin 3 qui rgule l'activation du complment.

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7.1.2. Les consquences de ces dficits en protines du complment Leur expression clinique est variable allant du sujet asymptomatique aux pathologies les plus diverses o prdominent cependant nettement infections et/ou maladies immuns complexes. Les maladies auto-immunes (Tableau 12) Ces affections sont essentiellement observes dans les dficits en composants de la voie classique (C1Q, C2, C4) qui entranent des anomalies dans lopsonisation des auto-antignes, la solubilisation des complexes immuns et la clearance des cellules apoptotiques. La prvalence des associations morbides est moindre dans les dficits partiels que dans les dficits complets. Il sagit surtout de lupus caractriss par des lsions cutanes souvent discodes et photosensibles associes des anticorps anti-Ro/SS-A. Dans une population de lupiques prs de 12 % des sujets ont un dficit homozygote en C4A et avoir un tel dficit augmente 10 20 fois le risque de dvelopper un lupus systmique. Lassociation entre le lupus systmique et les dficits htrozygotes en C4A est controverse. Des dficits en C2 et en C4 ont galement t dcrits dans dautres maladies auto-immunes comme le syndrome de Gougerot Sjgren, la sclrodermie, la myasthnie, le diabte, la maladie de Basedow. Les manifestations auto-immunes sont plus rares dans les dficits en C3, en composants terminaux et en inhibiteur de C1. Des syndromes lupiques sont dcrits dans le dficit en MASP2.

Les infections * Les dficits en composants terminaux sont troitement associs des infections rptes Neisseria, essentiellement des mningites mningocoques, plus rarement des infections gnralises gonocoques. Toute infection Neisseria, en particulier mningocoque, rcidivante dont le premier pisode survient aprs lge de 10 ans doit faire rechercher un dficit en composant C5, C6, C7 ou C8. La gurison de ces infections est gnralement rapide et complte contrairement celle des dficits en properdine qui sont dvolution svre et fulminante. * Chez les sujets porteurs dun dficit en C3, facteur H ou facteur I, les troubles de la phagocytose et du chimiotactisme sont responsables d infections souvent rcidivantes, systmiques, pneumocoques, streptocoques ou hmophilus influenzae. * Le dficit en MBL, prsent chez 5 10% des Caucasodes, constituerait un facteur de susceptibilit aux infections. Dans une tude prospective portant sur plus de 9000 individus, il ny a pas diffrence significative entre le risque infectieux et la mortalit chez les sujets porteurs dun dficit en MBL compars aux sujets non dficitaires. Les associations dcrites entre certaines infections et un dficit en MBL mritent dtre reprcises. Le risque d'infection en cas de dficit en MBP est donc sujet caution. En revanche, en cas de dficit en MASP2, il y a un risque d'infection pyognes. * Dans les dficits en CR3, CR4 (rcepteurs dont la chane bta est commune avec CD18 et CD11a), la diminution de lexpression des adhsines entrane des troubles de la phagocytose responsables dinfections rptes avec un tableau identique au LAD (Leucocyte Adhesion Defect). * Dans le dficit en ficolin 3, il a t dcrit des infections svres pyogne des poumons.

Ldme angioneurotique hrditaire Il est li un dficit gntique en inhibiteur du C1 et se traduit par des dmes cutano-muqueux dclenchs par des traumatismes, mme minimes, des infections ou des facteurs psychiques. Ldme des muqueuses digestives se traduit par des douleurs abdominales, des nauses, des vomissements, des diarrhes (abdomen souvent chirurgical). La gravit de la maladie est lie latteinte de la sphre ORL mettant en jeu le pronostic

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vital. Cette atteinte entrane une dysphagie, une dysphonie et des risques dasphyxie mortelle. Cette affection doit tre bien connue car elle ncessite un traitement en cas ddme de la sphre ORL et une prophylaxie en cas dintervention chirurgicale sur la face et/ou le cou.

Le syndrome hmolytique et urmique (SHU) atypique * Certaines formes de SHU atypique (SHU survenant en dehors dun contexte infectieux) sont associes des mutations des gnes codant pour les facteurs H ou I ou la membrane cofacteur protein (MCP)/CD46). Ces mutations ont gnralement pour consquence un dficit, le plus souvent htrozygote, en l une de ces protines rgulatrices de la voie alterne. Dans les SHU atypiques associes une mutation du facteur H ou I, le pronostic aprs greffe rnale est mauvais la transplantation tant suivie de rcidive dans un bon nombre de cas. Dans ces formes, il est aussi dcrit des nphropathies glomrulaires atypiques. * L'hmolyse chronique par hypersensibilit au complment est lie des dficits en inhibiteurs comme le CD59 , le CD50 et PIGA dans l'hmoglobinmie paroxystique nocturne (HPN).

7.2. Les autres dficits primitifs de limmunit inne (Tableau 8) 7.2.1. Les dysplasies ectodermiques hypohidrotique avec dficit immunitaire Cette forme dj dcrite dans les DICS est en fait une affection lie des anomalies gnomiques de la voie NF-B (95). Les anomalies observes concernent les gnes NEMO/IKK (dficit li lX) et IKB (dficit autosomique dominant). En dehors de manifestations dysmorphiques (dentaires, faciales) de lanhydrose et de lhypotrichose, ces patients ont un dfaut de rponse anticorps aux antignes polysaccharides et dveloppent diffrentes infections mycobactries pyognes (S. pneumoniae, S. aureus, H influenzae) et des infections fungiques (Pneumocystis jiroveci). Il sagit dun dficit svre de lenfant. 7.2.2. Les dficits de la voie de linterleukine 1 et des Toll like receptors (TLR) Dficit en IRAK-4 : des complications infectieuses ont t identifies dans un dficit dcouvert rcemment li des mutations IRAK-4 (interleukine receptor associated kinase 4). Dans ce contexte, il faut signaler lobservation rcente dun enfant (3 ans) caractris par des infections pneumococciques rptes chez lequel il a t identifi un dficit fonctionnel de la voie Toll et celle de lIL1 (IL1-R1) sans anomalie dIRAK-4. Cette dcouverte suggre limportance dtudier les anomalies gntiques et le polymorphe du systme Toll dans les infections rptes pyognes. Dficit en MyD88 : ce dficit entrane un dfaut des voies de l'IL-1 et des TLR avec un excs d'infections bactriennes. Dficit en TLR3 et UNC 93B1 : ce dficit entrane une anomalie de production d'IFN de type 1 (/), ce qui peut faciliter des complications virales, en particulier des mningo-encphalites herps simple de type 1. 7.2.3. Le WHIM syndrome Ce syndrome autosomique dominant a dj t dcrit dans le paragraphe 6.2.

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7.2.4. Lpidermodysplasie verruciforme Ce syndrome autosomique rcessif touche les kratinocytes. Il sagit de mutations du gne EVER1 ou 2. Les consquences sont des infections HPV (B1) et des cancers cutans. 7.2.5. La candidose autosomique chronique par mutation de CARD19 Des formes particulires ont t dcrites rcemment, en particulier une forme de candidose chronique cutanomuqueuse, lie des mutations de CARD19 qui s'exprime dans les macrophages. Cette forme se caractrise par une baisse de LTh17.

8. Les affections auto-inflammatoires (Tableau 2) Ces affections sont lies des anomalies gnomiques qui vont induire des modifications des voies de linflammation (essentiellement de lIL-1 et du TNF). Ces affections, la frontire des DIP, sont dcrites dans un chapitre spcifique.

9. Quand faut-il voquer le diagnostic ? 9.1. Les principales manifestations cliniques (Tableau 13) Aprs avoir dcrit les principaux DIP on peut schmatiser la situation en dcrivant diffrentes manifestations clinico-biologiques qui permettent une orientation diagnostique. Des infections souvent particulires : - infections rptes pyognes et germes intra-cellulaires (Mycobactries, Candida, Pneumocystis carinii) survenant ds les premiers mois de la vie dans les dficits de limmunit cellulaire; - infections Pneumocoques, Haemophilus ou ventuellement germes intra-cellulaires (Mycoplasma) touchant surtout la sphre ORL (sinus et poumons), survenant aprs le 6e mois chez lenfant (aprs la priode de protection par les immunoglobulines maternelles) ou plus rarement chez ladulte dans les dficits immunitaires humoraux; - infections rptes atypiques sans pus ou granulomateuses de la peau, des poumons, de los, du priodontite Staphylocoque, Pyocyanique, Mycobactries, Candida et Aspergillus survenant souvent chez lenfant dans les dficits de la phagocytose; - infections bactriennes rcurrentes surtout Neisseria, survenant chez lenfant ou plus tardivement dans les dficits en complment (C3 et composs du complexe terminal).

Les manifestations auto-immunes (cytopnies, vascularites, lupus) sont dcrites surtout dans les DIP humoraux et les dficits en complment, plus rarement dans les dficits de la phagocytose, le syndrome de Wiskott-Aldrich, lataxie-tlangiectasie ou certains dficits immunitaires combins svres. Ces manifestations sont assez diverses ce qui souligne bien les relations qui existent entre les maladies autoimmunes et les DIP. Un des exemples les plus intressants est l'analyse des liens entre lupus et DIP (Tableau 12). Une hypoplasie des organes lymphodes de lenfant (ganglions, amygdales) dans les dficits humoraux et cellulaires ou du thymus dans les dficits profonds de limmunit cellulaire.

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Un syndrome lymphoprolifratif est observ au cours de nombreux dficits humoraux ou cellulaires mais il est rarement inaugural. Ces syndromes lymphoprolifratifs sont surtout de type non hodgkinien parfois lis une infection par le virus EBV comme dans le syndrome de Purtilo. Dans dautres DIP comme lataxietlangiectasie, les noplasies solides sont la consquence de dfauts de rparation des lsions chromosomiques. Globalement dans les DIP les syndrome lymphoprolifratifs et les cancers solides entranent une surmortalit de 10 200 fois suprieure celle de la population gnrale. Une granulomatose systmique est surtout vocatrice d'une DICV. Les manifestations articulaires sont lapanage des DIP humoraux en particulier des agammaglobulinmies et des dficits de type commun variable. Dans ces formes elles sont observes dans 5 40 % des cas. Il existe schmatiquement 2 types darthrites : * Les arthrites infectieuses subaigus ou chroniques sont surtout lies des mycoplasmes (Ureaplasma urealyticum) et plus rarement des infections Staphylocoques, Streptocoques, Haemophilus ou exceptionnellement Adenovirus ou Echovirus. Il sagit gnralement datteintes mono ou oligoarticulaires ou plus rarement dune polyarthrite touchant presque toujours les grandes articulations. Ces formes peuvent voluer vers la destruction dans prs de la moiti des cas. Ces arthrites infectieuses posent surtout des problmes thrapeutiques. Les antibiotiques (macrolides, quinolones et surtout cyclines) sont habituellement efficaces mais dans la moiti des cas ces arthrites rcidives aprs un premier traitement. Cette rsistance peut sexpliquer par diffrents facteurs : - certaines espces de Mycoplasmes peuvent persister dans les cellules pithliales du tractus gnital chappant ainsi au traitement, - les antibiotiques per os peuvent tre mal absorbs en raison des troubles digestifs frquents au cours des DIP. * En pratique lutilisation dantibiotiques (cyclines par voie intra-veineuse) et surtout le traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses (avec un taux srique rsiduel en IgG suprieur 8 g/l) semble rduire nettement ce risque infectieux articulaire. Des polyarthrites chroniques apparemment aseptiques ont galement t dcrites au cours des DIP surtout humoraux. Ces formes sont parfois rosives et nodulaires mais habituellement sans facteur rhumatode. Il semble justifi de traiter systmatiquement ces formes associes un DIP humoral par une antibiothrapie anti-mycoplasme, que lon ait pu ou non isoler ces germes. Les complications osseuses sont exceptionnellement infectieuses (ostomylites). Dans certains DIP il existe des complications osseuses plus spcifiques comme lostopathie fragilisante cortico-trabculaire du syndrome de Job (syndrome avec hyperIgE), les lsions pseudo-rachitiques des dficits en adnosine deaminase et le syndrome malformatif li lembryopathie des 3e et 4e arcs branchiaux du syndrome de DiGeorge. Divers autres signes cliniques (syndrome malformatif, retard mental, signes neurologiques) peuvent tre des signes d'orientation importants rsums dans le tableau 13.

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10. Comment faire le diagnostic en cas de suspicion de DIP ? Un bilan de dbrouillage permet souvent une bonne orientation diagnostique (Tableau 1). 10.1. Interrogatoire et examen du carnet de sant Chez lenfant cette tape est trs importante car elle permet dapprcier la nature et la frquence des pisodes infectieux, la gravit ventuelle de maladies infectieuses infantiles (varicelle) et de rechercher une rponse vaccinale anormale (raction neurologique aprs une vaccination de type polyomylique orale ou raction gnralise aprs un BCG). 10.2. Lenqute familiale Lenqute familiale (arbre gnalogique) est galement une tape fondamentale car dans les formes non sporadiques cest un lment important pour le diagnostic dun DIP. Lenqute peut tre complte par un bilan immunitaire simple chez les autres membres de la famille en particulier quand on suspecte un dficit humoral (dosage pondral des immunoglobulines). 10.3. Lexamen clinique Lexamen clinique a pour objectif de dtecter les signes cliniques dorientation comme ceux que nous avons dcrits dans le paragraphe prcdent. Chez lenfant llment clef est certainement ltude des organes lymphodes et du thymus. 10.4. Les examens complmentaires de premire intention Certains examens simples ont une bonne valeur diagnostique : Lhmogramme permet de dtecter un certain nombre dlments importants : - une lymphopnie dans les dficits immunitaires cellulaires - une thrombopnie (avec micro-plaquettes) dans le syndrome de Wiskott Aldrich - une hyperosinophilie dans le syndrome dOmenn Le fonctionnement du systme immunitaire humoral peut tre tudi par quelques tests simples : - Les iso-agglutinines A et B prsentes chez plus de 90 % des sujets normaux sont indtectables en cas danomalie profonde de limmunit humorale. - Les anticorps vaccinaux (ttanos, poliomylite, diphtrie, pneumocoque, Haemophilus, virus de lhpatite A ou B) permettent d'valuer le fonctionnement global du systme immunitaire. Le dfaut de rponse peut concerner des antignes T dpendants (polio, ttanos, diphtrie). Parfois le dfaut de rponse vaccinale semble concerner plus spcifiquement les antignes polysaccharidiques comme dans les dficits humoraux ou le syndrome de Wiskott-Aldrich. Ce dfaut de rponse peut alors studier en analysant la rponse vaccinale anti-pneumococcique et antiHaemophilus (rponse T indpendante). Il est possible d'tudier la rponse vaccinale immdiate 4- 8 semaines ou la rponse mmoire 24-48 semaines aprs la stimulation antignique. - Le dosage pondral des immunoglobulines permet de dtecter un dficit humoral quantitatif. Nanmoins ce dosage nest pas interprtable avant lge de 3 6 mois en raison de la circulation dimmunoglobulines maternelles. Par la suite il doit tre interprt en fonction de lge de lenfant. Le dosage des diffrents isotypes permet ainsi de dtecter les dficits slectifs mais aussi les formes caractrises par une hyperIgM (syndrome dhyperIgM, syndrome de Wiskott Aldrich) ou une hyperIgE (syndrome dOmenn, syndrome de Job-Buckley).

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Lexploration globale du systme immunitaire cellulaire peut tre effectue par une simple intradermoraction la tuberculine et la candidine. Un test positif permet dliminer un dficit profond de limmunit cellulaire. - Le dosage de lactivit du complment total et des fractions C3, C4 permet une exploration globale du systme du complment. Le prlvement doit tre achemin rapidement (dans les 4 heures) au laboratoire. Si lexamen doit tre diffr ou effectu distance, le srum ou le plasma doit tre conserv 30C ou 70C et achemin dans de la carboglace . Une radiographie thoracique est utile pour rechercher les complications infectieuses broncho-pulmonaires et valuer limage thymique. La radiographie peut tre avantageusement remplace par un scanner. Une radiographie des sinus va rechercher une sinusite chronique infectieuse. Une chographie abdominale permet de rechercher des adnopathies et dvaluer la rate et le foie. Des srologies virales sont utiles : HIV, HTLV-1

10.5. Les examens complmentaires de 2e intention Lvaluation de deuxime intention permet de prciser les caractristiques dun dficit apparemment primitif. 10.5.1. Dans les dficits humoraux Lexamen clef est le dosage pondral des diffrents isotypes dimmunoglobulines mais il peut tre complt par un dosage des sous-classes dIgG pour dpister un dficit. Ce dosage est parfois difficile interprter en raison danomalies des sous-classes (en particulier des IgG4) chez les sujets asymptomatiques. Le phnotypage lymphocytaire permet de savoir sil existe des lymphocytes B circulants, absents dans les agammaglobulinmies comme la malade de Bruton mais prsents de faon souvent normale dans dautres dficits humoraux comme dans le dficit de type commun variable. Ce phnotypage seffectue en cytomtrie de flux (immunofluorescence) avec des marqueurs spcifiques de lymphocytes B (CD19, CD20) en recherchant des marqueurs plus spcifiques comme ceux des LB mmoires switches (CD27+ IgD- IgM-). Dans tout dficit immunitaire humoral il faut rechercher des anomalies de limmunit cellulaire pouvant voquer un dficit immunitaire combin ou une autre forme (ataxie-tlangiectasie, Wiskott Aldrich). Ltude phnotypique et fonctionnelle des lymphocytes T est indispensable, surtout chez lenfant, pour liminer un dfaut de limmunit cellulaire lorigine du dfaut humoral. Ltude tissulaire (ganglions, moelle osseuse, thymus, tube digestif, peau) a un intrt dans les dficits humoraux car la plupart sassocient une hypoplasie lymphode des amygdales et des ganglions. Nanmoins, ces dficits peuvent aussi se compliquer dune hyperplasie lymphode (surtout digestive et pulmonaire) et plus rarement dauthentiques lymphomes. La dcouverte d'une granulomatose est un lment important voquant un DICV. 10.5.2. Dans les dficit de limmunit cellulaire

Lexamen clef est la numration formule sanguine qui permet assez souvent de dtecter une lymphopnie dimportance variable. Ces valeurs doivent tre interprtes en fonction de lge car il existe une hyperlymphocytose physiologique du jeune enfant parfois lie la circulation de lymphocytes maternels. Tous les dficits cellulaires ne sont pas marqus par une lymphopnie globale notamment les dficits lis un dfaut de prsentation de lantigne (dficit en HLA) et les dficits dactivation des lymphocytes T.

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Le phnotypage lymphocytaire est une tape fondamentale car elle permet de dtecter une lymphopnie plus slective (T CD4 ou T CD8) ou ventuellement en LT () double ngatifs (CD- CD8-). Elle permet aussi deffectuer une analyse quantitative des cellules NK (CD3-, CD56+, CD16+). Ce phnotypage peut tre fauss par la circulation de lymphocytes maternels parfois en quantit importante chez les enfants atteints de dficits combins svres qui nont pas de capacit de rejet. Dans ces cas, seul le phnotypage des antigne HLA des lymphocytes permet de diffrencier lorigine maternelle et ftale de ces cellules. A titre dexemple on observe une lymphopnie CD4 dans le dficit dexpression de molcules HLA de classe II, et une lymphopnie CD8 dans le dficit dexpression des molcules classe I et le dficit en ZAP 70. Limmunophnotypage des lymphocytes va permettre aussi didentifier directement une anomalie en particulier quand il existe un dfaut dexpression des protines membranaires comme dans le dficit en HLA de classe I, de classe II ou du rcepteur lantigne TCR-CD3. Dans ce cas lanalyse doit tre demande en fonction de lorientation clinique Les tests de lymphoprolifration permettent de complter lexploration fonctionnelle de limmunit cellulaire. Il sagit de tests de transformation lymphoblastique qui dmontrent lincapacit de prolifration lymphocytaire en prsence de mitognes et dantignes. Ces tests seffectuent en analysant lincorporation de thymidine radioactive et ventuellement la scrtion dinterleukines dans le milieu de culture (IL-2, Interfron ). * Les mitognes les plus utiliss en labsence dimmunisations pralables sont la phytohmagglutinine (PHA) , la COM A, le Pokweed et les anticorps monoclonaux anti-CD3. * Les antignes utiliss justifient une immunisation pralable soit vaccinale (anatoxine, ttanique, tuberculine, poliomylite) soit par des antcdents dinfection (herps virus, varicelle zona, candida). Les tests utilisant des antignes vaccinaux ne sont interprtables que dans lanne qui suit la vaccination, au-del un rappel vaccinal est ncessaire. * Il est uassi possible d'tudier directement la production d'IFN (en prsence d'un antigne spcifique) et d'tudier la commutation isotypique (en prsence d'Ac anti-CD40 (CD40 L)). Au total ces diffrents tests de lymphoprolifration permettront une valuation globale de limmunit cellulaire sans permettre de diagnostic tiologique prcis. Dans tout dficit immunitaire cellulaire une valuation de limmunit humorale par un dosage pondral des immunoglobulines et lanalyse des srologies vaccinale est ncessaire. Un caryotype est ncessaire chez lenfant pour liminer un dficit dorigine cytogntique et pour rechercher des lments en faveur dune ataxie-tlangiectasie et dun syndrome de DiGeorge. Dans les dficits lis une anomalie enzymatique (en ADA ou en PNP) le diagnostic peut tre fait par le dosage enzymatique. Dans toutes les situations o cela est possible, cest--dire quand lanomalie gnomique est connue, la recherche par des techniques spcialises peut tre ralise en particulier pour le diagnostic pr-natal et lidentification des porteurs.

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10.5.3 Les dficits de la phagocytose Dans les neutropnies congnitales lexamen clef est l'hmogramme qui par dfinition doit tre rpt rgulirement pour dtecter une neutropnie cyclique (cycle de 21 28 jours). Les fonctions des polynuclaires peuvent tre values de diffrentes faons : * Le chimiotactisme des polynuclaires est tudi in vitro en prsence de substances chimio-attractantes comme le FMLP (formylmethionyl-leucyl-phenyl alanine). * La capacit de production de radicaux libres (ions superoxides) peut tre rvle de 3 manires : par le test de rduction du nitro bleu ttrazolium (NBT), par la chemoluminescence et par la mesure directe des anions superoxides ou plus rcemment ltude du mtabolisme oxydatif peut aussi se faire par une cytomtrie de flux qui analyse la conversion dun compos non fluorescent (le diactate de dichlorofluoresceine) en composs fluorescents (dichlorofluorocine) au cours de loxydation. Ces diffrents tests permettent donc de distinguer des anomalies fonctionnelles polynuclaires qui touchent le chimiotactisme (LAD) ou leur capacit oxidative (granulomatose septique chronique). Le LAD est souvent associ une hyperleucocytose importante qui est un lment diagnostique clef. Ce diagnostic est confirm par la mise en vidence du dfaut dexpression des intgrines leucocytaires (CD11A, CD11B, CD11C, CD18). Cette anomalie peut sanalyser par un immunomarquage spcifique. Dans la granulomatose septique chronique, les immunomarquages utilisant des anticorps monoclonaux spcifiques ou des techniques de Western-Blott permettent didentifier le dficit en protines du complexe NADPH oxydase. Quand lanomalie gnomique est connue cette dtection est possible par des techniques de biologie molculaire spcialises. 10.5.4. Les dficits en complment Lidentification prcise dune anomalie ncessite la mise en uvre de diverses techniques : dosages immunochimiques, immunoenzymatiques, fonctionnels (hmolytiques ou autres), techniques lectrophortiques + immunofixation (tude du polymorphisme protique), cytomtrie en flux (exploration des protines rgulatrices membranaires), techniques de biologie molculaire. Ces explorations approfondies restent rserves des laboratoires spcialiss.

11. Traitements des dficits immunitaires primitifs La prise en charge thrapeutique des patients atteints de DIP repose sur plusieurs rgles : Approche multidisciplinaire du patient qui doit mettre en relation une quipe ayant une bonne expertise dans le domaine des DIP, un mdecin rfrent hospitalier, infectiologue, parfois un hmatologue, un dermatologue, un pneumologue, etc. Une ducation individuelle du patient, de son entourage et de son mdecin de famille afin de leur apporter des informations prcises sur la maladie pour en mieux connatre les symptmes et les risques en terme de complications infectieuses et de maladies auto-immunes et afin de les duquer en terme de compliance aux traitements et dans le choix notamment des antibiotiques ; La substitution du dficit immunitaire ou sa correction quand cela est possible ; La prvention et le traitement des complications infectieuses ; Le traitement des maladies associes en cas de syndrome malformatif notamment cardiaque, de maladies auto-immunes ou de prolifration granulomateuse.

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11.1. Traitement des dficits immunitaires humoraux 11.1.1. Immunoglobulines polyvalentes Le traitement substitutif par immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) est recommand dans les dficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinmie ou atteinte fonctionnelle de limmunit humorale. Les DIP qui justifient dun traitement par Ig IV sont principalement : - les agammaglobulinmies lies lX ; - les dficits immunitaire communs variables (DICV) ; - les dficits en sous-classes dIgG compliqus dinfections rcidivantes ; - les syndromes dhyper-IgM (lis lX ou non) ; - les dficits immunitaires combins svres (DICS) ; - le syndrome de Wiskott-Aldrich ; - le syndrome ataxie-tlangiectasie; - le WHIM syndrome.

En pratique, tous les DIP o existe une hypogammaglobulinmie significative avec des pisodes infectieux rcurrents justifient lutilisation dIg IV. Des amliorations cliniques ont t aussi observes avec les Ig IV dans les dficits en HLA de classe I. Les Ig IV ont remplac en 1980 les gammaglobulines intramusculaires. Les Ig IV sont prpares partir de pools de plasma provenant de 1 000 20 000 donneurs. Ces prparations contiennent quasi-exclusivement des IgG intactes dune demi-vie de 3 4 semaines avec une rpartition en sous-classe semblable celle observe dans le srum humain normal. Les Ig IV contiennent moins de 5 % dIgG agrges, de 0 7 % de fragment F(ab)2 dIgG et, selon les prparations, de 0,06 40 mg dIgA par gramme de protines. Les IgG qui composent les prparations Ig IV ont un large spectre de ractivit vis--vis dantignes extrieurs, notamment viraux et bactriens, vis--vis dautoantignes (auto-anticorps naturels) et danticorps (anticorps anti-idiotypes). Il a t largement dmontr que les Ig IV permettaient dans les DIP de diminuer lincidence et la svrit de linfection, amliorant ainsi la survie et la qualit de vie des patients. Au cours des DIP, dans une tude prospective multicentrique, randomise, ralise en cross over, comparant des doses variables dimmunoglobulines (0,8 g/kg versus 0,4 g/kg toutes les 4 semaines chez lenfant et 0,6 g/kg versus 0,3 g/kg toutes les 4 semaines chez ladulte), il a t dmontr que les doses les plus leves (qui permettent dobtenir un taux rsiduel dIgG 8 g/L), entranaient une diminution significative de la frquence des infections. En pratique, le traitement substitutif des DIP par Ig IV ncessite des doses allant de 400 600 mg/kg chez ladulte et 600 800 mg/kg chez lenfant, toutes les 3 4 semaines, aprs une priode dquilibration qui peut ncessiter des doses plus leves ou des administrations plus rapproches, particulirement si les pisodes infectieux sont frquents et svres. Lors de la toute premire perfusion Ig IV, le dbit ne doit pas tre suprieur 1 mL (20 gouttes)/kg/heure durant les 30 premires minutes. Le dbit peut ensuite tre progressivement augment si la tolrance clinique est bonne sans dpasser 4 mL/kg/heure. Les perfusions Ig IV vont tre rptes toutes les 2 4 semaines pour obtenir un taux rsiduel dIgG dau moins 8 g/L. Les effets indsirables, relativement frquents, notamment en dbut de traitement, sont rarement svres et sont habituellement contrls avec un traitement symptomatique et en ralentissant le rythme de la perfusion.

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Toutes les Ig IV peuvent tre lorigine de ractions de type frissons-hyperthermie, parfois accompagnes de cphales, de nauses, de vomissements, voire de manifestations allergiques, darthralgies, de lombalgies, de chute ou dlvation de la pression artrielle. Plus rarement peut survenir une raction anaphylactique en cas dagammaglobulinmie avec dficit complet en IgA ou chez les patients hypogammaglobulinmiques qui nont jamais reu dimmunoglobulines ou dont le dernier traitement par Ig IV remonte plus de 8 semaines. Les patients qui sont risque de raction anaphylactique sont surtout ceux ayant dvelopp des anticorps anti-IgA. De telles ractions peuvent aussi sobserver lors de ladministration dautres produits drivs du sang contenant des IgA (plasma, culots globulaires). En pratique, le bilan initial et la surveillance des dficits humoraux ayant un dficit complet en IgA justifient la recherche rgulire danticorps anti-IgA. En cas de positivit, il est alors prfrable dutiliser un produit totalement dpourvu en IgA. On a dcrit plus rarement des insuffisances rnales aigus, particulirement (mais non exclusivement) avec les Ig IV contenant du saccharose. Ces cas dinsuffisance rnale aigu concernent plus frquemment les patients ayant des fortes doses Ig IV (immunomodulation) et ayant des comorbidits type dinsuffisance rnale chronique ou de diabte. De rares cas de thrombose ont t rapports, essentiellement chez les sujets gs et chez les patients ayant des facteurs de risque dinfarctus crbral ou cardiaque, ayant une surcharge pondrale ou une hypovolmie svre. De fausses hyponatrmies secondaires une hyperprotidmie sont parfois observes pendant ou dans les jours qui suivent les perfusions Ig IV La vitesse de sdimentation peut aussi augmenter durablement du fait de la formation de rouleaux globulaires. La prsence danticorps dans les prparations Ig IV diriges contre diffrents agents pathognes viraux peut tre lorigine de la positivit transitoire de certaines srologies.

Il est aujourdhui possible aprs 6 mois de traitement par Ig IV en milieu hospitalier de proposer de poursuivre la substitution domicile sans que cela naltre lefficacit, la scurit et la tolrance du traitement avec un impact significatif en termes de qualit de vie. Rcemment ont t mises disposition en France plusieurs immunoglobulines utilisables par voie souscutane. Cette pratique depuis longtemps largement utilise dans les pays scandinaves permet de poursuivre la substitution domicile aprs une priode dducation en hpital de jour. Contrairement la voie IV, la voie sous-cutane doit permettre dassurer un niveau dIgG rsiduel constant. Une dose de charge dau moins 0,2 0,5 g/kg/semaine (fractionne en plusieurs doses journalires de 0,1 0,15 g/kg de poids corporel et rparties sur plusieurs jours de la semaine) est recommande. La dose dentretien est ensuite administre intervalles rguliers de faon atteindre une dose cumulative mensuelle de lordre de 0,4 0,8 g/kg. Ladministration se fait laide de mini-pompes automatiques, deux pompes peuvent tre utilises simultanment. Elles sont habituellement attaches la ceinture du patient, lui donnant ainsi une totale autonomie. Pour ladministration, il est recommand dutiliser un dbit initial de 10 mL/h/pompe. La vitesse dinjection initiale peut tre augmente de 1 mL/h/pompe chaque administration conscutive. Le dbit maximal recommand est de 20 mL/h/pompe. Le site dinjection doit tre chang tous les 5 15 mL. Lefficacit des immunoglobulines sous-cutanes (Ig SC) est comparable celle observe avec les Ig IV, et ce bien que le taux dIgG srique soit stable dans le temps, proche des conditions physiologiques puisquil est possible de maintenir des taux circulants de lordre de 6 8 g/L. Aprs une administration sous-cutane dimmunoglobulines humaines normales, les taux
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maximum atteints dans la circulation gnrale du receveur sont observs aprs un dlai moyen de 4 jours. En pratique, aprs les premires semaines de traitement, lorsque le taux rsiduel dIgG sriques se sera stabilis au-del de 6 g/L tout en rappelant que les taux rsiduels suprieurs 8 g/L diminuent significativement le risque dpisodes infectieux, il est possible de rpartir la dose mensuelle qui varie de 0,4 0,8 g/kg en 4 ou 2 administrations mensuelles. Les formes sous-cutanes ne doivent jamais tre administres par voie intraveineuse car elles peuvent tre lorigine dun tat de choc. Les effets indsirables systmiques mineurs ou modrs concernent seulement 17 % des patients, gnralement bien contrls par le traitement symptomatique. Comme pour les Ig IV, les Ig SC sont utilisables domicile aprs 6 mois de substitution lhpital avec un impact significatif suer la qualit de vie.

Comme tout produit driv du sang, les Ig IV et les Ig SC peuvent tre responsables de la transmission dagents infectieux. La scurit virale des immunoglobulines est assure plusieurs tapes de leur prparation par la slection des donneurs, le fractionnement du plasma et des mthodes dinactivation virale (pH acide, traitement par solvants-dtergents, pasteurisation). Aucun cas de transmission du VIH, du virus de lhpatite B na t rapport. Des cas de transmission du virus de lhpatite C ont t dcrits avant 1995 alors que des procds dinactivation virale ntaient pas systmatiquement exiges dans les prparations. Concernant le risque de transmission du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, sil a t dmontr chez le mouton ayant reu une transfusion de sang total dun mouton en phase dincubation de la maladie, ce risque est thoriquement plus faible si le sang a t dleucocyt. Un seul cas a t rapport chez lhomme 6 ans aprs une transfusion de sang provenant dun malade atteint du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, mais il nest pas exclu que ce cas ait t transmis par voie alimentaire vu le nombre de cas dj rapport en Angleterre depuis 1996. Si en France, des patients ont dj reu des immunoglobulines provenant dun donneur ayant dvelopp le variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, aucun cas transmis par les Ig IV ou les Ig SC na t rapport.

11.2. Traitement des dficits immunitaires cellulaires

Le traitement clef est une reconstitution immunologique par une greffe de moelle allognique. Ce traitement a t utilis avec succs dans de nombreux DIP (DICS, dficits en ADA et PNP, syndrome de WiskottAldrich, syndrome de DiGeorge, dficit en HLA de classe II, syndrome dhyper-IgM avec dfaut de CD40L). La survie globale est de 40 60 % 5 ans Lun des problmes majeurs est labsence de greffons HLA identiques dans plus de deux tiers des cas. Dans cette situation il est possible dutiliser des greffons mdullaires HLA semi-compatibles dplts en lymphocytes T provenant dun parent haplo-identique. Quoi quil en soit cette approche permet gnralement de corriger le dficit lymphocytaire T mais plus de la moiti des malades gardent un dficit lymphocytaire B justifiant un traitement substitutif par Ig IV, voire dune antibiothrapie prophylactique. De plus, certains patients allogreffs atteints DICS vont continuer avoir des pisodes infectieux, des troubles de la croissance, des manifestations auto-immunes et des problmes pulmonaires chroniques. Un registre europen incluant 37 centres dans 18 pays a collig 1 080 transplantations chez 919 patients atteints de dficit combin svre ou dautres dficits immunitaires primitifs. La survie 3 ans chez les enfants atteints de DICS est de 77% en cas de greffe HLA identique et de 54% en cas de greffe HLA non
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identique. Un des facteurs les plus importants permettant dexpliquer lamlioration de la survie est une meilleure prvention de la raction du greffon contre lhte dans les greffes HLA non identiques.

Dans le syndrome de DiGeorge, des greffes de thymus pr-natal et post-natal permettent de corriger, parfois de faon durable, la thymopose. 12 enfants atteints de syndrome de Digeorge complet ont t traits par la transplantation de cellules thymiques ftales allogniques. Parmi ces 12 enfants, 7 sont en vie 15 mois 8 ans aprs la transplantation. Les autres sont dcds suite des problmes congnitaux. Globalement, la greffe est bien tolre, mme si au cours des trois premiers mois, diffrentes manifestations ont t observes : adnopathies, lsions cutanes et pathologie inflammatoire pulmonaire. Le remplacement enzymatique a eu lune de ses premires applications dans le dficit en ADA (DICS). En effet, ladministration rgulire de PEG-ADA permet une reconstitution immunitaire de bonne qualit La thrapie gnique apparat comme le traitement davenir. Le gne de lADA peut tre transfect dans les lymphocytes par des vecteurs rtroviraux mais le problme majeur reste la stabilit des cellules transfectes. Lquipe dAlain FISCHER (Paris, Hpital Necker) mne depuis de nombreuses annes des essais thrapeutiques afin dvaluer lintrt de la thrapie gnique dans les dficits immunitaires combins svres (DICS). Cet essai avait t suspendu en 2002 la suite de lobservation chez un premier enfant dune lymphoprolifration T clonale qui sexplique par une modification du gnome du patient. Le vecteur rtroviral a insr le transgne dans lintron dun gne du chromosome 11 appel LMO-2, dont le produit est crucial pour la rgulation de lhmatopose. Cependant, LMO-2 est aussi un oncogne exprim de faon aberrante dans les leucmies lymphoblastiques aigus de lenfant. A la suite de la notification dun deuxime cas, il a t dcid de suspendre momentanment tous les essais de thrapie gnique bass sur lutilisation de vecteurs rtroviraux quelle que soit la maladie cible. Cette dcision prudente devrait tre transitoire. La thrapie gnique reste une alternative thrapeutique prometteuse pour les dficits immunitaires lis une simple mutation gntique comme en tmoignent les diffrents succs obtenus chez lanimal dans la granulomatose chronique, les LAD-1, le syndrome de Wiskott-Aldrich. Dans certaines situations spcifiques, comme le syndrome lymphoprolifratif li lX, des stratgies thrapeutiques particulires ont t values. Dans ce syndrome, des traitements anti-lymphocytaires B (rituximab) pourraient tre bnfiques en rduisant linfection par lEBV.

11.3. Traitement des anomalies de la phagocytose Les facteurs de croissance (G-CSF) peuvent tre utiliss dans les neutropnies congnitales. Linterfron a t utilis dans les granulomatoses septiques chroniques et les dficits en IFN R1 et STAT1 pour rduire la frquence des infections notamment mycobactriennes. Lallogreffe de moelle a t utilise dans les granulomatoses septiques chroniques svres. La thrapie gnique a t applique avec succs dans les granulomatoses septiques chroniques car il a t possible de transfecter le gne GP91-PHOX a des progniteurs hmatopotiques permettant de restaurer les capacits oxydatives cellulaires.

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11.4. Traitement des dficits en complment Le seul traitement spcifique est celui des dficits en inhibiteur du C1. Dans ce cas le traitement symptomatique lors dune crise dmateuse fait appel aux corticodes et aux anti-fibrinolytiques. Un traitement substitutif utilisant des prparations dinhibiteurs purifis est possible dans les centres spcialiss. Avant une intervention, surtout sur la sphre ORL il est possible dutiliser soit la perfusion dinhibiteurs juste avant lintervention soit une prparation utilisant le traitement combin par le danazol et lacide aminocaproque. Les andrognes (danazol) peuvent tre galement utiliss comme traitement prventif car ils permettent daugmenter de faon non spcifique la synthse protique en particulier celle de linhibiteur du C1. Rcemment, un anticorps monoclonal anti-C5 a t utilis avec succs dans lHPN.

11.5. Place de lantibioprophylaxie 11.5.1. Dans les dficits de limmunit humorale Aucune tude na formellement dmontr lintrt de lantibiothrapie prophylactique systmatique chez les patients ayant un dficit lymphocytaire B, tant chez lenfant que chez ladulte. Mme si ces modalits restent controverses, il est habituel de proposer une antibioprophylaxie des infections pneumocoques, aprs splnectomie. Il est assez habituel chez lenfant non splnectomis ayant un dficit svre de limmunit humorale de prescrire empiriquement une antibiothrapie prophylactique prolonge selon des modalits trs diverses sans que lefficacit ni linnocuit dune telle dmarche naient t dmontres. Dans la granulomatose septique chronique, un traitement continu par trimthoprime sulfamthoxazole en continu peut diminuer le risque dinfections non fongiques. Chez des patients atteints de DICV faisant des pneumopathies rcidivantes malgr la substitution par les immunoglobulines, particulirement ceux ayant des dilatations des bronches, une antibioprophylaxie est parfois propose mais nest pas dnue de risques dmergence de rsistance. Dans les cas dinfections dclares, en cas dtat septicmique svre, une antibiothrapie empirique est prescrite dirige principalement contre le pneumocoque et Haemophilus influenzae. Chez les patients ayant une infection digestive Campylobacter jejunii, son radication doit tre obtenue mme chez les patients totalement asymptomatiques en raison du risque de mningite ou de bactrimie. En cas datteinte osseuse lie Salmonella spp, une fluoroquinolone doit tre prescrite durant au moins 3 mois chez ladulte. En cas dinfection crbro-mninge, la couverture antibiotique doit cibler principalement le pneumocoque, H. influenzae et Neissera meningitidis. 11.5.2. Dans les dficits de limmunit cellulaire Les DIP cellulaires ncessitent certaines recommandations spcifiques. Un dfaut de production cytokinique explique une susceptibilit particulire aux infections mycobactries. Une prophylaxie antifongique est habituellement propose, notamment dans lAPECED (Auto-immun PolyEndocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy).

11.6 Traitement des maladies auto-immunes et des granulomatoses associes aux dficits immunitaires primitifs La corticothrapie, parfois les immunosuppresseurs, sont ncessaires en cas de maladies auto-immunes associes et peuvent majorer le risque infectieux. En consquence la mise en route dun traitement corticode et a fortiori dimmunosuppresseurs impose de vrifier que les taux rsiduels dIgG (dans les DIP humoraux ou
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combins avec hypogammaglobulinmie) sont plus de 6 g, idalement entre 8 et 10 g afin dapporter une protection maximale vis--vis des risques infectieux. Les granulomatoses qui compliquent environ 10 % des DICV sont souvent associes aux manifestations autoimmunes, parfois une hyperplasie folliculaire. La rate est concerne dans plus de 80 % des cas, viennent ensuite les localisations pulmonaires avec adnopathies hilaires, nodules, atteinte interstitielle, parfois fibrose pulmonaire. Le foie, la moelle osseuse, le rein, les mninges, les glandes parotides, parfois lil peuvent galement tre touchs. Il sagit dune granulomatose non caseuse de type sarcodosique avec parfois une lvation de lenzyme de conversion. Le traitement substitutif ne modifie pas lvolution de la granulomatose. Cela peut tre une indication un traitement corticode sous rserve de sassurer que les taux rsiduels dIgG sont au-del de 8 g/L. Avant de mettre en route une corticothrapie, il faudra avoir formellement limin une mycobactriose. Dans quelques observations de granulomatoses svres, un anti-TNF (tanercept) a permis une rponse thrapeutique significative.

Conclusion Les dficits immunitaires primitifs ou hrditaires sont des affections rares (1/5000 1/10000) regroupant plus de 100 entits diffrentes. * Les dficits de limmunit humorale reprsentent 70 % des DIP et sont domins par le dficit slectif en IgA et les dficits de type commun variable. * Les dficits de limmunit cellulaire, qui reprsentent 20 % des DIP sont probablement les formes les plus svres. * Les dficits affectant la phagocytose ne reprsentent que 10 % des DIP. Ltude des DIP est un domaine passionnant de limmunopathologie qui a bnfici de faon spectaculaire des progrs de limmunologie de la biologie molculaire et des nouvelles thrapeutiques dimmunomodulation. En pratique, il faut savoir voquer le diagnostic de ces affections rares et le cas chant tre attentif aux principales complications infectieuses, auto-immunes et lymphoprolifratives. Lors de la prise en charge de ces affections, le diagnostic pr-natal est une tape importante qui est possible par la recherche de lanomalie gnomique par la biopsie du trophoblaste.

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Pour en savoir plus

1) Agostoni A, Cicardi M : Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency : biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine, 1992 ; 71 : 206-15. 2) Artac H, Reisli I, Kara R, Pico-Knijnenburg I, Adin-inar S, Pekcan S et al. B-cell maturation and antibody responses in individuals carrying a mutated CD19 allele. Genes Immun 2010;11:523-30. 3) Bayry J, Hermine O, Webster DA, Levy Y, Kaveri SV. Common variable immunodeficiency : the immune system in chaos. TRENDS in Molecular Medicine 2005 ;11 :370-376. 4) Bohn G, Allroth A, Brandes G, Thiel J, Glocker E, Schffer AA et al. A novel human primary immunodeficiency syndrome caused by deficency of the endosomal adaptor protein p14. Nat Med 2007 ;13 :38-44. 5) Buckley RH. The multiple causes of human SCID. J Clin Invest 2004 ; 114 :1409-1411. 6) Casanova JL, Abel L. Genetic dissection of immunity to mycobacteria : the human model. Annu Rev Immunol 2002 ;20 :581-620. 7) Chapgier A, Kong XF, Boisson-Dupuis S, Jouanguy E, Averbuch D, Feinberg J et al. A partial form of recessive STAT1 deficiency in humans. J Clin Invest 2009;119:1502-14. 8) Chinen J, Puck JM. Successes and risks of gene therapy in primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2004 ;113 :595-603. 9) Cunningham-Rundles C, Ponda PP. Molecular defects in T- and B-cell primary immunodeficiency diseases. Nat Rev Immunol 2005;5:880-92. 10) Cunningham-Rundles C. Clinical and immunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 1989;9:22-33. 11) Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. Br J Haematol 2010;149:16780. 12) de Beaucoudrey L, Puel A, Filipe-Santos O, Cobat A, Ghandil P, Chrabieh M et al. Mutations in STAT3 and IL12RB1 impair the development of human IL-17-producing T cells. J Exp Med 2008;205:1543-50. 13) Durandy A, Revy P, Imai K, Fischer A. Hyper-immunoglobulin M syndromes caused by intrinsic Blymphocyte defects. Immunol Rev 2005;203:67-79. 14) Escobar D, Pons J, Clemente A, Iglesias J, Regueiro V, Bengoechea JA et al. Defective B cell response to TLR9 ligand (CpG-ODN), Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae extracts in common variable immunodeficiency patients. Cell Immunol. 2010;262:105-11. 15) Escobar D, Pons J, Clemente A, Iglesias J, Regueiro V, Bengoechea JA et al. Defective B cell response to TLR9 ligand (CpG-ODN), Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae extracts in common variable immunodeficiency patients. Cell Immunol 2010;262:105-11.
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Cours semaine n17

16) Feske S, Picard C, Fischer A. Immunodeficiency due to mutations in ORAI1 and STIM1. Clin Immunol 2010;135:169-82. 17) Fischer A. Human primary immunodeficiency diseases: a perspective. Nat Immunol 2004;5:23-30. 18) Fleisher TA. Back to basics: primary immune deficiencies: windows into the immune system. Pediatr Rev 2006;27:363-72. 19) Foerster C, Voelxen N, Rakhmanov M, Keller B, Gutenberger S, Goldacker S et al. B cell receptor-mediated calcium signaling is impaired in B lymphocytes of type Ia patients with common variable immunodeficiency. J Immunol 2010;184:7305-13. 20) Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev 2005;203:244-50. 21) Ho DD, Cao Y, Zhu T, Farthing C, Wang N, Gu G et al. Idiopathic CD4+ T-lymphocytopenia immunodeficiency without evidence of HIV infection. N Engl J Med 1993 ;328 :380-5. 22) Ku CL, Yang K, Bustamante J, Puel A, von Bernuth H, Santos OF et al. Inherited disorders of human Toll-like receptor signaling: immunological implications. Immunol Rev 2005;203:10-20. 23) Kuijpers TW, Bende RJ, Baars PA, Grummels A, Derks IA, Dolman KM et al. CD20 deficiency in humans results in impaired T cell-independent antibody responses. J Clin Invest. 2010;120:214-22. 24) Kuijpers TW, Bende RJ, Baars PA, Grummels A, Derks IA, Dolman KM et al. CD20 deficiency in humans results in impaired T cell-independent antibody responses. J Clin Invest 2010;120:214-22 25) Melo KM, Carvalho KI, Bruno FR, Ndhlovu LC, Ballan WM, Nixon DF et al. A decreased frequency of regulatory T cells in patients with common variable immunodeficiency. PLoS One 2009;4:e6269. 26) Milner JD, Brenchley JM, Laurence A, Freeman AF, Hill BJ, Elias KM et al. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature 2008;452:773-6. 27) Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S182-94. 28) Pron S, Pan-Hammarstrm Q, Imai K, Du L, Taubenheim N, Sanal O et al. A primary immunodeficiency characterized by defective immunoglobulin class switch recombination and impaired DNA repair. Exp Med 2007;204:1207-16. 29) Puel A, Dffinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C et al. Autoantibodies against IL17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Exp Med 2010;207:291-7. 30) Schwartzberg PL, Mueller KL, Qi H, Cannons JL. SLAM receptors and SAP influence lymphocyte interactions, development and function. Nat Rev Immunol 2009;9:39-46. 31) Sordet C, Cantagrel A, Schaeverbeke T, Sibilia J. Bone and joint disease associated with primary immune deficiencies. Joint Bone Spine 2005;72:503-14.

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Cours semaine n17

32) Suhir H, Etzioni A. The role of Toll-like receptor signaling in human immunodeficiencies. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:11-9. 33) Walter JE, Rucci F, Patrizi L, Recher M, Regenass S, Paganini T et al. Expansion of immunoglobulinsecreting cells and defects in B cell tolerance in Rag-dependent immunodeficiency. J Exp Med 2010;207:1541-54. 34) Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, Jones SM, Sullivan K, Burks AW et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine 2006;85:193-202. 35) Woellner C, Schffer AA, Puck JM, Renner ED, Knebel C, Holland SM et al. The hyper IgE syndrome and mutations in TYK2. Immunity 2007;26:535; author reply 536. 36) Zhang Q, Davis JC, Lamborn IT, Freeman AF, Jing H, Favreau AJ et al. Combined immunodeficiency associated with DOCK8 mutations. N Engl J Med 2009;361:2046-55.

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Cours semaine n17

Tableau 1 : Bilan d'un dficit immunitaire

Interrogatoire et examen du carnet de sant : Recherche antcdent infectieux, complication vaccinale (BCGite) et autres signes (verrues) Enqute familiale : interrogatoire et bilan immunitaire familial (arbre gnalogique) Examen clinique : signes infectieux (avec analyse de la svrit, rcurrence, chronicit et rsistance aux traitements) signes spcifiques (malformations, lsions cutanes, tumeurs...) dveloppement des organes lymphodes et anomalies (adnopathie, splnomgalie, granulomatose) Radiographie du thorax et des sinus (ou scanner) Bilan immunitaire initial : * Hmogramme - polynuclaires (neutrophiles, osinophiles) - lymphocytes - monocytes - plaquettes (nombre et taille) - corps de Howell-Joly * Phenotypage lymphocytaire sanguin : lymphocytes T, B et NK - lymphopnie CD4 ou CD8 - dficit en LT nafs - augmentation des LT activs - augmentation des LT double ngatifs - lymphopnie NKT ou NK (CD4- CD8-) - lymphopnie B avec ou non dficit en LB mmoire switcher (CD27+ IgD- IgM-) * Evaluation humorale : - anticorps anti-isoagglutinines A-B - anticorps vaccinaux T dpendant : diphtrie, ttanos, polio Rponse immdiate (S4 S6) T indpendant : pneumocoque, haemophilus Rponse retarde mmoire (S24 S48) - dosage pondral des immunoglobulines (IgG, A, M, D) (et ventuellement un dosage des sousclasses d'IgG et d'IgE) - dosage du CH50, C3, C4 et ventuellement d'autres fractions (C2, C1q) * Evaluation cellulaire : - intradermo-raction la tuberculine (10 UI) et candidine - ventuellement des tests de lymphoprolifration Prolifration par les mitognes (PHA, CONA, PWM) Prolifration par les antignes (candidine, tuberculine, toxo, CMV) Switch in vitro (CD40/CD40L) Production d'IFN * Evaluation des PNN - phagocytose - rduction du BNT - production d'O2 et de H2O2 * Srologies virales (VIH, VHC, HTLV1, HHV8) Explorations gntiques en fonction du contexte

Cours semaine n17 Tableau 2 1. Dficits immunitaires primitifs humoraux Agammaglobulinmie lie lX (maladie de Bruton par mutation de BtK) Agammaglobulinmie autosomique rcessive par mutation de 5 (CD1796), Ig (CD79), IgC, BLN K, LRR8 et Hypogammaglobulinmie expression variable (commun variable) et dficit en ICOS, en TACI, en BAFF rcepteur, en CD19, en CD20 et autres (CD81) Syndrome avec hyperIgM autosomique rcessif par mutation de CD40, AID, UNC et IKK- Dficit slectif en IgA Dficit en sous classe IgG Dficit slectif de production danticorps sans hypogammaglobulinmie : dficit en anticorps dirigs contre les antignes polypeptidiques ou polysaccharidiques (IgG 2 - IgM) Dficit en chane lgre Dltion ou dficit des chaines lourdes Hypogammaglobulinmie transitoire de lenfant 2. Dficits immunitaires primitifs cellulaires ou combins 2.1. Dficits immunitaires primitifs combins svres (DICS) Dficit en Adnosine deaminase (T-, B-, NK-) DICS par anomalie de la recombinaison V (D) J (T-, B-, NK+) et syndrome dOmenn par mutation de gne RAG 1 et 2 et diffrents gnes impliqus dans la rparation de l'ADN (DNA PKCS, Artemis, DNA ligase IV, cernunnos) DICS li des anomalies de diffrentiation des cellules T et parfois NK (T-, B+, NK + ou NK-) DICS li des anomalies des cellules T par mutation de la chane du rcepteur de l'IL-7, par mutation du CD43, par mutation de CD3 , , , par mutation de CD3 et par mutation de la coroninn 11 Dysgnsie rticulaire 2.2. Dficits immunitaires cellulaires par dfaut de prsentation de lantigne Dfaut dexpression des molcules de classe I Dfaut dexpression des molcules HLA classe II 2.3. Dficits immunitaires cellulaires par dfaut dactivation des lymphocytes T Dfaut partiel dexpression de CD3 Dficit en ZAP 70 Dficit en chane alpha du rcepteur de linterleukine 2 (CD25) Dficit en chane alpha du CD8 Dficit en canaux calciques (Orai-1, Stim-1) 2.4. Dficit combin par dfaut de coopration lymphocytaire TB Syndrome hyperIgM li lX et formes autosomique rcessive (mutation CD40) 2.5. DICS li un dficit en purine nucloside phosphorylase 2.6. Dficits lymphocytaires slectifs Lymphopnie CD4 Lymphopnie CD7 3. Dficits immunitaires associs un syndrome malformatif ou des manifestations systmiques

Les formes avec une atteinte thymique Syndrome de Di-George et syndrome WHN (wingel helix nude deficiency) Syndrome de Wiskott-Aldrich Les formes avec un dficit de rparation de lADN Ataxie-tlangiectasie et ataxie-like syndrome Syndrome de Nijmegen Dficit en DNA ligase IV Syndrome Artemis Dficit en DNA PKcs Dficit en cernunnos Syndrome de Bloom Syndrome ICF (immunodeficiency centromeric instability, facial anomaly syndrome) Dficit en PMS2

Cours semaine n17 Dficit en STAT5b Les syndromes hyper-IgE Syndrome de Job-Buckley par mutation de STAT3 (autosomique dominante HyperIgE par mutation de DOCK8 et TYK2 (autosomique rcessive) HyperIgE de mcanisme inconnu Syndrome de Comet-Netherton par mutation de SPINK5 Les immunodysplasies Le cartilage hair dysplasie par mutation de RMRP Le syndrome de Schincke par mutation de SMARCAL1 Dficit immunitaire avec maladie veino-occlusive par mutation de SP110 Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson par mutation de DKC1

4. Dficits de la rgulation immunitaire 4.1. Dficits immunitaires avec albinisme Maladie de Chediak-Higashi Syndrome de Griscelli Syndrome de Hermansky-Pudlak 4.2. Lymphohistiocytoses Dficit en perforine Dficit en UNC13D 13D Dficit en syntaxin 11 4.3. Syndrome de lymphoprolifration li lX ou syndrome de Purtilo-Duncan (susceptible lEBV) Dficit en SH2D1A Dficit en XIAP Dficit en ITK 4.4. Syndrome autoimmunit-lymphoprolifration ou APLS Types 0, Ia, Ib, IIa, IIb, III N-Ras dependant APLS 4.5. Syndrome polyendocrinien auto-immun avec candidose cutanomuqueuse ou APECED (autoimmun polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) ou APS-1 Mutation de AIRE (avec auto-anticorps anti-IL-17 et anti-IL-22) 4.6. Syndrome IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy, enteropathy and X-linked inheritance) Mutation de Fox P3 4.7. Dficit en CD25 (IL-2Ra) 5. Anomalies congnitales des cellules phagocytaires 5.1. Neutropnies congnitales Neutropnies cycliques et neutropnies congnitales svres : maladie de Kostman et affection apparentes 5.2. Anomalies qualitatives par dfaut du chimiotactisme Dfaut en Adsine leucocytaire (Leucocyte Adhesion Defect ou LAD) : types 1, 2, 3 Autre anomalie du chimiotactisme par dficit en RAC2, SBDS (Schwachman syndrome), CTSC (Papillon-Lefevre syndrome) etc 5.3. Anomalie quantitative des granulocytes avec dficit de la bactricidie Granulomatose septique chronique Autres anomalies fonctionnelles : dficit enzymatique (en myeloperoxydase) et GGPD, dficit en granules secondaires des polynuclaires 5.4. Dficits de la phagocytose macrophagique des germes intracellulaires mycobactries, salmonellas) Dficit des rcepteurs 1 et 2 de lIFN Dficit des rcepteurs de lIL-12 et de IL-23 Dficit en IL-12P40 Dficits en STAT-1 5.5. Syndrome de WHIM Dficit en CXCR4

Cours semaine n17 5.6. Protinose alvolaire Dficit en CSF2RA (GM-CSF) 6. Dficits de limmunit inne Dysplasie ectodermique hypohydrotique avec dficit immunitaire Dficit en IRAK-4 Dficit en MyD88 Dficit en TLR3 et UNC 93 B1 avec mningo-encphalite Dficit en CARD9 avec trypanosomiase Epidermodysplasie verruciforme 7. Dficit du systme du complment Dficit en composants de la voie classique (C1, C2, C4) Dficit en C3 Dficit en composs du complexe terminal (C5, C6, C7, C8, C9) Dficit en inhibiteurs de la C1 estrase Dficit en protines membranaires rgulatrices (DAF ou Decay Accelerating Factor ou CD 55, Protectine ou CD 59, C8 binding protin) Dficit en sous units de CR3 et CR4 (commune aux protines dadhsion) Dficit en Mannose Binding Protein Dficit en MBP associ srine protase 2 8. Les maladies et syndromes auto-inflammatoires Fivre familiale mditerranenne FMF) associe des mutations du gne MEFV TRAPS (TNF receptor-associated periodic syndrome) associ des mutations du gne TNFRSF11 Affections associes des anomalies du gne de la mvalonate kinase (avec hyperIgM) Affections associes des anomalies du gne CIAS1 Syndrome de Muckle-Wells Urticaire au froid CINCA (chronic infantil neurologic cutaneous and articular syndrome) ou NOMID (neonatal onset multisystem inflamatory disease) PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne syndrome) associ des mutations du gne PSTP1P1 (ou C2BP1) Affections lies des anomalies du gne N0D2/CARD15 Maladie de Crohn Syndrome de Blau Ostomylite chronique rcurrente multifocale avec dysrythropose congnitale (syndrome de Majeed) associ des anomalies du gne LPIN2 DIRA (deficiency of the IL-1 receptor antagoniste) associ des mutations du gne IL-1RN 9. Dficits immunitaires associes une affection congnitale de mcanismes divers Affections et trouble de la croissance et anomalies squelettiques Syndrome de Dubowitz Syndrome de Hutchinson-Gilford (Progeria) Nanisme de Mulibrey Affections mtaboliques hriditaires Mannosidose Dficit en multicarboxylase biotine dpendante Oroticurie hrditaire (type 1) Dficit en mthionine synthtase Dficit en transcobalamine 2 et acidmie mthylmalonique

Cours semaine n17 Tableau 3 : principaux dficits immunitaires primitifs humoraux

LB circulants Anomalie gnomique Transmission Signes associs

Dficit immunitaire Agammaglobulinmie (<5/1000 L)

Mutation du gne Btk (Xq21.3.-22)

IG sriques

*lie l'X

IgG A-M-D

XL

Infections surtout bactrienne Hypoplasie lymphode Pseudo dermatomyosite Arthropathie

*autosomique rcessif AR

Mutations du gne des chaines (14q32.3) Mutation du gne 5 de la pseudochaine lgre Mutation du gne de CD79a (Ig) et du gne Ig du BCR Mutation du gne BLNK Mutation du gne LRRC8

Lymphoprolifration

Syndrome hyper IgM, autosomique rcessif

IgM-D IgG-A AR

LB - LB -

Mutation du gne AID Mutation du gne UNG Mutation de NEMO (IKK)

Inconnue

Infection Nphropathie Stomatite, aphtes Lymphoprolifration Neutropnie, thrombopnie, AHAI Dysplasie ectodermique hypohidrotique Arthropathie Autoimmunit

DICV et dficits en isotype d'Ig ou N

IgG-A-M (variable)

- Anomalie de la commutation isotypique ? - Dfaut de coopration B-T ? Dfaut de rgulation ? - Anomalies dexpression des gnes dIg ? Mutation du gne ICOS Mutation du gne TACI Mutation du gne BAFF rcepteur Mutation de CD19 Mutation de CD20
Inconnue (6q21.3 ?) (Anomalie de la cooprationT-B?) Inconnue (6q21.3 ?) Inconnue Dltion chromosomique ou mutation des gnes des chanes

XL - AR AD sporadique

Infection Arthropathie Hyperplasie lymphode et lymphome Cancer Entropathie Autoimmunit AR sporadique Inconnue Inconnue AR AR Inconnue Idem DICV Allergie (Anti-iga) Infection (dficit en IgG2) Infection gnes encapsuls Parfois asymptomatique Souvent asymptomatique Souvent asymptomatique

Dficit slectif en IgA N N N N lourdes (14q32)

Dficit slectif en sous classe d'IgG

Dficit slectif anti antignes polysaccharidiques

IgA 1-2 (parfois IgG2) IgG2-4 IgG-2-3 -1 N ou IgM

Dficit en chanes lourdes

N ou

Dficit en chanes lgres K

Inconnue

Ig(K)

Mutation du gne K (2p11)

Hypogammaglobulinmie transitoire de lenfant

IgG et IgA

N avec LB exclusif N

AD : Autosomique dominant AID : activator-induced cytidine deaminase AR : Autosomique rcessif AHAI : Anmie hmolytique autoimmune Btk : Bruton Tyrosine Kinase DICV : Dficit immunitaire de type commun variable Ig : Immunoglobulines sriques

K : Kappa LB : Lymphocytes B LBK : Lymphocytes B du type Kappa UNG : uracil-DNA glycosylase XL : Transmission (X "linked") ou lie l'X

Cours semaine n17 Tableau 4 : principaux dficits immunitaires primitifs cellulaires ou combins
LB N ou

Dficits imunitaires combins N

Ig XL AR AR Infections GVH Hypoplasie lymphode Infections

LT

NK

Anomalies gnomiques

Transmission

Signes associs

DICS T- B+

* Li l'X (25% des DICS) N ou N (Ty- N ou )

* Autosomique recessif (25% des DICS)

N ou N ou

Mutation du gne de la chane y/c (Xq 13.1-13.3) des rcepteurs l'Il 2, 4, 7, 9, 15, 21 Mutation du gne JaK3 (19q13.1) Mutation du gne IL-7R, gne CD45, gne CD3 , , et gne coronin-1A AR AR AR AR AR

DICS T- B Progressive

* Alymphocytose autosomique rcessive (20% des DICS) TCD4, CD8 (surtout CD4) N

N Mutation "amorphe" du gne Artemis (recombinaison VDJ) et mutation des gnes de la DNA PKcs de la DNA ligase IV et du gne cernunnos

* Syndrome dOmenn (10% des DICS)

sauf IgE

Mutation "amorphe" des gnes RAG-1-RAG-2 (11p12-13) (recombinaison VDJ) Mutation hypomorphe des gnes RAG-1-RAG-2 (11p12-13) et des gnes Artemis, IL-7R, ADA, DNA ligase IV, RMRP et chane y/c

* Syndrome Artemis (10% des DICS) et autres anomalies des gnes de la rparation de l'ADN

* Dficit en ADA (10-20% des DICS)

Infections Hypoplasie lymphode Erythrodermie, alopcie, diarrhes, osinophilie Infections Hypoplasie lymphode Radiosensibilit Ostopathie mtaphysaire Signes neurologiques

* Dysgnsie rticulaire (1% des DICS)

Anomalie "amorphe" du gne ADA (20q13-ter) Anomalie des cellules souches mdullaires (dficit en mitochondrial adenylate kinase 2)

DICS par dfaut de prsentation antigne N

* Dficit en HLA classe I N CD4 N

CD 8 (modre)

N ou

AR AR

* Dficit en HLA classe II

N ou

Mutation du gne de TAP2 ou TAP1 (6q21.3) ou TABPB (tapasin) Mutation des gnes de - CII TA (16p13.1-2) - RFX-5 (1q21) ou de la protine p33 - RFX AP (13q) ou RFXANK Mutation du gne du CD40L (gp39) Xq26 Mutation du gne du CD40

Infections, signes cutans Infections, Vascularite, Diarrhe chronique, Cholangite sclrosante XL AR

DICS par dfaut de coopration T-B avec HyperIgM

* Forme li lX Dficit Fct N

IgM-D

Dficit Fct

* Forme AR

IgG-A

Dficit lymphocytaire quantitatif slectif de mcanisme inconnu N

Infections, arthropathies, nphropathie, autoimmunit, Lymphoprolifration, signes intestinaux et hpatiques

* Lymphopnie CD4 N N N N N N N ou progressive (+ NK) N ou N N N CD8 N Dficit Fct CD4 + N Dficit Fct N

N CD7 N Inconnue

CD4

Inconnue

Infections Infections AR Infections, AHAI

* Lymphopnie CD7

AR et sporadique inconnue

DICS par dfaut d'activation lymphocytaire T Mutation du gne de la chane de CD3 (11q23) Mutation du gne de la Kinase ZAP 70(2q12) Mutation du gne de la chane de CD8A Mutation du gne de structure des canaux calciques (Orai-1) (STIM-1) Mutation du gne du CD25 Anomalie du gne de la PNP (14q13.1) AR AR AR AR AR Infections

* Dfaut d'expression du TCR- CD3

* Dficit en ZAP 70 tyrosine Kinase

* Dficit en CD8

* Dficit en canaux calciques

* Dficit en IL-2-R (CD25)

DICS par dficit en PNP

N ou

ADA : adnosine deaminase AHAI : Anmie hmolytique autoimmune AR : Autosomique rcessive CIITA : "Class II transactivator" DICS : dficit immunitaire combin svre Fct : Fonctionnel GVH : Raction du greffon contre l'hote ("Graft versus host") IFN : Interfron

Ig : Immunoglobulines sriques IL : Interleukine JaK 3 : Janus Kinase 3 LB : nombre de Lymphocytes B LT : nombre de Lymphocytes T NK : nombre de "Natural Killer" PNP : "purine nucloside phosphorylase" RAG : "recombination activating gene"

RFXAP : "Regulator Factor X Promotor" RMRP : RNA component activation of transcription STIM-1 : stromal interaction molecule 1 TAP : "Transporter antigenic peptide" TCR - CD3 : Complexe du rcepteur l'antigne du Lymphocyte T XL : Transmission lie l'X ("X Linked")

Infections Dysplasie anhydrolique ectodermique Auto-immunit Myopathie Adnopathie, hpatosplnomgalie Auto-immunit IPEX-like Infections, signes neuro-logiques, autoimmunit

Cours semaine n17

LB N N progressive Mutation du gne WASP (Xp 11.22-11.3) (dans les cellules souches hmatopoetiques) XL N Mutation du gne WHN ou Fox N1 AR N ou Microdltion dans la rgion 22q11-ter Sporadique LT Anomalies gnomiques Transmission Signes associs

Tableau 5 : principaux dficits immunitaires primitifs cellulaires ou combins associs un syndrome malformatif ou des manifestations systmiques

Ig

Dficits avec anomalie thymique

* Syndrome de DiGeorge

N ou sauf IgE

* Dficit en WHN ou (FoxN1)

Hypoplasie thymique, hypoparathyrodie, malformation cardio-vasculaire et faciale. Dficit de type DICS , Hypoplasie thymique, alopcie Trombopnie (micro-plaquettes), eczma, autoimmunit, lymphoprolifration

Syndrome de Wilskott-Aldrich

Dficits avec anomalie de rparation de lADN N N N N N Mutation du gne de la DNA PKcs Mutation du gne Rec Q like helicase Mutation du gne DNMT3B Mutation du gne PMS2 Mutation du gne cernunnos Mutation du gne de la DNA ligan IV Mutation du gne Artmis N - CD4 Mutation hypomorphe du gne NBS1 (Nibrin) AR AR AR AR AR AR AR AR N - CD4 Mutation hypomorphe du gne MRE 11 AR surtout CD4 Mutation du gne A.T.M = PI-3 Kinase (11q22.3) AR

Variable IgM-G IgA-E

* Ataxie- tlangiectasie

* Ataxie like syndrome

IgM IgG2-4 IgA-E IgM

Ataxie-tlangiectasie, kratoconjonctivite, lymphoprolifration, noplasie, infections pulmonaires, radiosensibilit

* Syndrome de Nijmegen

IgM IgA-E-G

* Syndrome Artemis

* Dficit en DNA ligase IV

* Dficit en cernunnos

* Dficit en DNA PKcs

* Syndrome de Bloom

* Syndrome ICF

* Dficit en PMS2

IgG, A ou M

Pas dataxie (tlangiectasies), microcphalie, retard psychomoteur, tumeur solide, lymphome, radiosensibilit Dficit de type DICS, radiosensibilit Dficit de type DICS, radiosensibilite, anomalies faciales Dficit de type DICS, radiosensibilit, microcphalite, retard de sroissance in utero Dficit de type DICS, radiosensibilit Radiosensibilit et photosensibilit, leucmie, lymphome, anomalies faciales et petite taille Anomalies faciales, infections bactriennes, malabsoprtion, macroglossie Infections, taches caf au lait, lymphome, cancer colo-rectal ou du SNC

Syndromes avec hyperIgE N N avec LTh17 Mutation (dominant ngatif) de STAT3 AD

* Syndrome de Job-Buckley autosomique dominant

IgE Autres Ig

Mutation de DOCK8 N N Mutation de TIK2 N N Inconnu

AR AR Inconnu

* Syndrome hyperIgE autosomique rcessif

IgE N ou IgM

* Syndrome hyperIgE de mcanisme inconnu

IgE

Infection "froide" candida et staphylocoque (abcs cutan, pneumocle), dermatose, dysmorphie faciale et dentaires, ostopathie fragilisante, hyperlaxit, osinophilie Pas de signe squelettique, infections cutanes et pulmonaires virales et bactriennes, cancer, atopie svre Pas de signe squelettique, susceptibilit aux infections intracellulaires (salmonellose, mycobactries) Infection fungique et virale, hmorragie du CNS

Cours semaine n17

LB N Mutation de STAT5b AR Anomalies gnomiques Transmission

Ig

* Dficit en STAT5b

Syndromes avec immunodysplasie osseuse N N ou Mutation du gne RMRP AR

LT N avec dficit Fct des LT/, NK et LT reg

Signes associs Malformation (dwarfism), eczma, atteinte pulmonaire interstitielle, auto-immunit, insensibilit l'hormone de croissance

* Cartilage Hair hypoplasia

N ou

* Syndrome de Schimke N LT mmoires NK

LT : nombre de Lymphocytes T MRE11 : meiotic recombination 11 NBS1 : Nijmegen breakage syndrome 1 PMS2 : post meiotic segregation 2 TYK2 : tyrosyne kinase 2 WASP : "Wiskott-Aldrich syndrome protein" WHN : winged helix nude XL : Transmission lie l'X ("X Linked")

N LB mmoires Mutation du gne SP110 Mutation du gne de la dyskerin (DK) XL AR Mutation du gne SPINKS AR

Mutation du gne SMARCA L1

AR

* Syndrome de Comet-Netherton

IgE, IgA

Dficit immunitaire avec une maladie veinoocclusion

Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson (ou XL dyskeratosis congenital)

Nanisme achondroplasique, dysostose mtaphysaire, alopcie, hypoplasie mdullaire, autoimmunit, hypoplasie mdullaire, nphropathie Petite taille et dysplasie spondylo-piphysaire, infections bactriennes, virales, fungiques, hypoplasie mdullaire, nphropathie Ichtyose congnitale, atopie, infections bactriennes Maladie veino-occlusive, hpatosplnomgalie, thrombopnie, penumocystose Retard in utero, microcphalie, dystrophie des ongles, pancytopnie, infections

AD : autosomique dominant AR : Autosomique rcessive ATM : "Ataxia Telangiectasia mutated" DNMT3B : DNA methyltransfease 3B EBV : virus d'Epstein-Barr FOX N1 : Forkhead box N1 ICF : immunodeficiency, centrometric instability, facial anomaly syndrome Ig : Immunoglobulines sriques IL : Interleukine LB : nombre de Lymphocytes B

Cours semaine n17 Tableau 6: Dficit de la rgulation immunitaire

LB
Mutation du gne LYST (modification du

Ig

LT

NK

Anomalie gnomique

Transmission

Signes associs

Dficit immunitaire avec albinisme traffic lysosomial)

Mutation du gne RAB27A (modification des

Maladie de Chediak Higashi

Syndrome de Griscelli

N AR

N ( CTL)

Syndrome de Hermansky-Pudlak

Albinisme partiel Hmophagocytose Encphalopathie Neutropnie, trouble hmostase

Dficit en MAPBPIP

capacits de scrtions des granules cytotoxiques) Mutation du gne AP3B1 (sous-unit du complexe AP-3) Mutation du gne de l'endosomal adaptator protein P14 (MAPBPIP)

Lymphohistiocytose hmatophagocytique familiale

Mutation du gne de la perfomie (PRF1)

Dficit en perforine

Dficit en MUNC

N la fusion des vsicules primaires

Mutation de la syntaxin 11 (STX 11)

N (modification de la fusion et du trafic des vsicules)

N ( CTL) AR

Mutation du gne UNC13D (modification de

Dficit en syntaxin 11

Hmophagocytose Adnopathie Splnomgalie Signes cutans

Syndromes lymphoprolifratifs li lEBV N

Mutation du gne ITK

Syndromes Purtillo-Duncan (XLP)

Syndromes autosomiques

IgG-A-M N

N ou

Mutation du gne SAP/Sit2DIM (Xq26.27) Mutation du gne XIAP

XL AR

Mononuclose svre inaugurale Hpatite Anmie aplastique Lymphome li l'EBV

rcessifs Syndromes auto-immunit lymphoprolifration (ALPS) Type 0 CD4-/CD8 CD4-/CD8N CD4-/CD8N N CD4-/CD8 CD4-/CD8 CD4-/CD8 Mutation homozygote Fas (CD95) Mutation htrozygote Fas (CD95)

AR AR AR AR AR Sporadique AD
Syndrome polyendocrinien (parathyrode, Auto-immunit Cytopnie Lymphoprolifration double ngative (CD4-

Type Ia

Type Ib

Mutation htrozygote FasL (CD95L) Mutation caspase 10 (CASP10) Mutation caspase 8 ( CASP8) Mutation somatique Fas (lymphocyte) Mutation du gne NRAS (protine GTP) Mutation des gnes AIRE (facteur de

Type IIa

Type IIb

N ou

/CD8-)
Infections bactriennes et virales rcurentes

Type III

N ou

(type IIb)

N-Ras dependent ALPS

LB CD5

Syndrome polyendocrinien candidose cutano-muqueuse (APECED ou APS-1) N N N

transcription thymique)

AR

Syndrome IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy. enteropathy and X-linked inheritance) N N N (ou )

IgA, E-

N ( LT Foxp3)

Mutation du gne Foxp3 (facteur des LT

rgulateurs CD4+/CD25+) N

XL

Dficit en CD25 (IL-2 Ra)

AP3D1 : adaptator protein complex 3 beta 1 subunit APECED : autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy APLS : autoimmune lyphoproliferated syndrome AR : autosomique rcessif CTL : lymphocytes cytotoxiques (CD8)

Mutation du gne IL-2 Ra Foxp3 : forkhead box protein 3 IAP X : X linked inhibitor of apoptosis ITK : interleunkin 2 inducible T cell kinase LYST : lysosomal trafficking regulator NK : cellules natural killers

PRF1 : perforin 1 RAB27A : Ras-associated protein 27A SH2DIA : SH2 domain protein 1A XLP : X-linked lymphoproliferative syndrome

AR

surrnale) et candidose cutano-muqueuse chronique et autres (vitiligo, diabte, hpatites) Auto-Ac anti-IL-17 et anti-IL-22 Entropathie Diabte, thyrodite auto-immune Cytopnies auto-immunes (anmie, thrombose) Infections Lymphoprolifration et auto-immunit

Cours semaine n17 Tableau 7 : Les principales anomalies congnitales de la phagocytose

Cellules cibles

Dficit

Anomalie gnomique

Transmission

Signes associs

Granulomatoses septiques chroniques (GSC) Infections chroniques granulomateuses Les femmes vectrices de la forme lie l'X ont un lupus dans 10 25% des cas

lie l'X (60 % des GCS)

N+M

Gnes de la chane (91 KDa) du cytochrome b 558 (gp 91-phox ou CYBB)

XL

autosomiques rcessives (40 % des GSC)

Gnes de la chane (22 KDa) du cytochrome b 558 (gp 22-phox ou CYBA) Gnes de p 47 ( NCF1) et 67-phox (NCF2)

AR

Auto-immunit (lupus, AJI)

Dficit en adhsines leucocytaires ou "leukocyte adhesin defects" N + Eo L + NK M PL N+M L + NK N+M L + NK Gnes de la chane (CD18) de CD11a ou LFA1, CD11b ou CR3, CD11c ou p150/90 ou CR4 AR LAD2 Gne FUCTI (GDP-fucose transporter) Abcs froid chronique (cutans) "sans pus" Retard de chute du cordon Omphalite Cicatrices "dysplasiques" Priodontite Retard mental Hyperleucocytose Saignement (type 3) Neutropnie Hypoglycmie Acidose lactique Hyperlipidmie Hpatomgalie

LAD1

LAD3

Gne RAP1 (activateur des 2 intgrines)

Glycognose de type 1b

N+M

Mutation du gne G6PT1

AR

Dficit en rcepteur de type 1 et 2 l'IFN Dficit en rcepteur de lIL-12 et IL-23

M+L

Gne du rcepteur de l'IFN (IFNGR1, IFNGR3) Mutation de la chane 1 du rcepteur de l'IL-12 et l'IL-23 R 1 Mutation de la sous unit P40 (IL-12B) de IL-12/IL-23

AR AD

Infections myco-bactries et salmonelles par dficit en IFN Infections mycobacteries et salmonelles par dficit en IFN Infections mycobacteries et salmonelles par dficit en IFN Infections svres mycobacteries et salmonelles et virus par dficit en IFN, IFN/ et IL-27 Infections mycobactries et salmonelles Verrues HPV+ Neutropnie svre Hypogammaglobulinmie

L + NK

AR

Dficit en IL-12p40

AR

Dficit en STAT1

Mutation du gne STAT1 (homozygote) M+L L+M+N Cellules pithliales Mutation du gne STAT1 (htrozygote)

AR

AD

Syndrome WHIM

PN+L (?)

Mutation du gne CXCR4 (rcepteur de SDF-1)

AD

ACJ : arthrite chronique juvnile AR : transmission autosomique rcessive Eo : osinophiles IFN : Interferon gamma G6PT1 : glucose-6-phosphate transcriptase 1 L : lymphocytes

M : monocytes/macrophages MPO : myloperoxydase N : neutrophiles NK : cellules Natural Killer PL : plaquettes XL : transmission lie l'X ("X Linked")

Cours semaine n17 Tableau 8: Dficit immunitaire congnital de limmunit inne Anomalie gnomique

Dficit Mutation du gne NEMO (IKK) Mutation du gne IKBA

Cellules cibles XL AD AR

Transmission

Signes associs

Dysplasie ectodermique hypohidrotique (EDA-I) Mutation du gne des canaux calciques (STIM-1) Mtation du gne IRAK-4 (signalisation du rcepteur de lIL-1 et des TLR) AR

L+M

Dysplasie ectodermique Hypo ou anhidrose Dfaut de rponse aux Ag polysaccharidiques Infections mycobacteries et pyognes Auto-immunit Myopathie Infections bactriennes

Dficit en IRAK-4 PN + L ( ?)

L+M Mutation du gne CXCR4 (rcepteur de SDF-1) Mutation des gnes EVER1-2 (fonction inconnue) AR AR AD AR AR AD AD

Syndrome WHIM Kratinocyte PN L+M

Epidermodysplasie verruciforme

Verrues HPV + Neutropnie svre Hypogammaglobulinmie Infection HPV (B1) Cancers cutans Infections bactriennes (pyogne) Infections du SNC HSV1 (encphalite / mningite)

Dficit en MyD88

Encphalite Herpes simplex virus Mutation de CARD9 (rle dans la voie de la dectin 1) Mutation de APOL-1

Cellules du SNC

Mutation du gne de MyD88 (composant de la voie des TLR et des rcepteurs de l'IL-1) Mutation de TLR3 (TLR de la synthse des IFN //) Mutation de UNC 93B1 (molcule de la voie des IFN //)

Candidose chronique cutanomuqueuse

Candidose chronique Trypanosomiases rcidivantes STIM-1 : stromal interaction molecule 1 WHIM : warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis syndrome

Trypanosomiases rcidivantes

Macrophage ( Th17) NP

APOL-1 : apolipoprotine 1 IKBA : inhibition of NF-KB IRAK-4 : IL-1 receptor associated kinase-4 EVER 1-2 : epidermodysplasia verruciforme L : lymphocyte

M : monocytes/macrophages MASP2 : MBP associated serine protein MBP : mannose binding protease MyD88 : myeloid differenciation primary response gene 88 NEMO : NF-KB essential modulation

Cours semaine n17 Tableau 9 : Dficits en protine de la voie du complment et apparents

Anomalies fonctionnelles Transmission Signes cliniques

Type de dficit

Dficit en C1q C1r C15 AR C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 et C8 C9 C1 inhibiteur Facteur I Facteur H Facteur D Properdine MBP MASP2 ITGB2 MCP CD59 PIGA FCN3 AD AR AR XL AR AR AT AD AR XL AR AR
Infections Neisseria Angio-dme hrditaire Manifestations lupus ou lupus-like Infections

Anomalies gntiques C1q

Dficit en C1r

Dficit en C15

Dficit en C4

Absence d'activit hmolytique (MAC) Dfaut de dissolution et/ou de clearance des IC Dfaut de rponse humorale pour le dficit en C4

Dficit en C2 AR

Dficit en C3

Absence d'activit hmolytique (MAC) Dfaut de rponse humorale et d'activit anti-

Infections rcurrentes pyognes

bactrienne

Dficit en C5 AR

Dficit en C6

Dficit en C7

Absence d'activit hmolytique (MAC) Dfaut d'activit anti-bactrienne

Infections Neisseria Manifestations lupus ou lupus-like Vascularite (dficit en C7)

Dficit en C8

Dficit en C9

Dficit en C1 inhibiteur

Absence d'activit hmolytique (MAC) Dfaut d'activit anti-bactrienne Activation spontane avec consommation de C2 et C4 Production de bradykinines par le systme contact

Dficit en facteur I

Dficit en facteur H

Activation spontane avec consommation de C3

Syndrome hmolytique et urmique (SHU) Glomrulonphrite Infection pyogne (dficit en facteur I) Infection Neisseria Infection Neisseria Infections mais uniquement chez certains

Dficit en facteur D

Absence d'activit hmolytique (voie alterne)

Dficit en properdine

Absence d'activit hmolytique (voie alterne)

Dficit en MBP

Dfaut d'activit hmolytique (voie des lectine)

individus souvent asymptomatiques

Athromatose ? Infections pyognes Manifestations lupus ou lupus-like Infections rptes par dfaut de phagocytose

Dficit en MASP2

Dfaut d'activit hmolytique (voie des lectine)

Dficit en CR3 et CR4

Dfaut de phagocytose comme dans les LAD (leucocyte

adhesion defect)

Dfaut de contrle de la voie alterne ( C3b binding)

Dficit en membrane cofactor protein (CD46) Dficit en inhibiteur du complexe d'attaque de membrane (CD59) Hmoglobinurie paroxystique nocturne

Hmolyse lie une hypersensibilit au complment

Hmolyse lie une hypersensibilit au complment

Dficit en ficolin 3

Dfaut d'activation du complment par la voie de la

ficoline 3

Syndrome hmolytique et urique (SHU) Glomrulonphrite Anmie hmolytique Thrombose Anmie hmolytique Infection pyogne rcidivante (surtout pulmonaire)

MAC : membrane attack complex; MASP2 : MBP associated serine protease; MBP : mannose binding protein; PIGA : phosphatidylinositol glycase class A

Cours semaine n17 Tableau 10 : diffrentes formes d'hypogammaglobulinmies lies des tiologies prcises ou des anomalies gntiques

1. Mdicamenteuses : Corticodes Methotrexate Sulfasalazine Antipaludens de synthse Divers immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide) et sels d'or, pnicillamine Phnytones Captopril Carbamazepine Chloramphnicol 2. Infectieux : Rubole congnitale (avec hyperIgM) Infection congnitale CMV Toxoplasmose congnitale Infection chronique par le VIH Infection chronique par lEBV Infection Paramyxovirus Parasitoses chroniques 3. Malignes : Mylome Lymphome (avec atteinte mdullaire) Leucmie lymphode et autres lymphoprolifration chroniques Thymome Leucmies 4. Anomalies chromosomiques : Syndrome 18q Monosomie 22 Trisomie 8 Trisomie 21 5. Affections gntiques : dficits immunitaires primitifs Dficit immunitaire combin svre (DICS) li lX et autosomique rcessif Dficit immunitaire B de type commun variable Agammaglobulinmie lie lX (maladie de Bruton) et autosomique rcessive Syndromes hyperIgM li lX et autosomique rcessif Syndrome lymphoprolifratif li lEBV Ataxie tlangiectasie 6. Affections diverses : Dficit en transcobalamine II Hypercatabolisme des immunoglobulines et pertes excessives dimmunoglobulines (syndrome nphrotique, brlures tendues, entropathies exsudatives, lymphangiectasies) Malnutrition protino-calorique Asplnisme

Cours semaine n17 Tableau 11 : manifestations auto-immunes diverses associes au dficit slectif en IgG et au dficits de type commun variable

Lupus systmique Polyarthrite Syndrome sec Pseudo-dermatomyosite entrovirus Thyrodite auto-immune Anmie de Biermer Maladie d'Addison Diabte type 1 Hpatite chronique auto-immune (type 1) Cirrhose biliaire primitive Entropathie inflammatoire Anmie hmolytique auto-immune Purpura thrombopnique Vascularites

Cours semaine n17 Tableau 12 : Association lupus ou "lupus-like" et dficit immunitaire primitif

Association lupus/DIP confirme

Dficit en IgA Dficit en C1q Dficit en C4 Dficit en C1r/s Dficit en C2 Femme porteuse d'une mutation de granulomatose chronique lie l'X Granulomatose chronique lie l'X ou autosomique rcessive

Association lupus/DIP "anecdotique"

Dficit en C3 Dficit en C1 inhibiteur Dficit en complexe d'attaque du complment (MAC) Dficit de type CIVD Dficit en sous-classe d'IgG Syndrome auto-immun - lymphoprolifration (ALPS) Syndromes hyperIgE HyperIgM par mutation de AID et UNG Dficit en PNP Dficit en prolidase (le dficit en prolidasen'est pas class DIP mais ces patients font plus d'infections)

Pas d'association entre lupus et DIP

Syndrome de Wiskott-Aldrich APECEP IPEX Syndrome d'Omenn Agammaglobulinmie lie l'X HyperIgM par mutation de CD40 L Syndrome de DiGeorge Ataxie tlangiectasie Dficit en IL-12/IL-23 et IFN
IPEX : immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy X-linked MAC : membrane attack complex UNG : uracil-N-glycosylase

AID : activation induced cytidine deaminase ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndrome APECED : autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy CVID : commun variable immunodeficiency

Cours semaine n17

Tableau 13 : Principales manifestations cliniques associes aux dficits immunitaires primitifs (en dehors des infections)

Arthrites aigus ou chroniques (rosives ou non)

Manifestations osseuses

agammaglobulinmie DICV, dficit en IgA et dficit avec HyperIgM granulomatose septique chronique syndrome de Wilskott-Aldrich dficit en ADA "cartilage-hair hypoplasia" (DICS) et autres dficits avec anomalies osseuse (syndrome de Schimke) syndrome de Job - Buckley (hyperIgE) syndrome de DiGeorge DICV, dficit en IgA dficit en sous-classe d'IgG et syndrome hyperIgM dficit en PNP (DICS) syndrome auto-immunit lymphoprolifration (ALP) syndrome hyperIgE granulomatose septique chronique lie l'X dficit en composants de la VC du complment (C1q, C2, C4, C3) DICV, dficit en IgA et dficit avec hyper-IgM syndrome de Wilskott-Aldrich granulomatose septique chronique candidose cutano-muqueuse chronique dfaut d'expression de CD3-TCR dficit en composants de la VC du complment dficit en adhsine leucocytaire (LAD) syndrome de DiGeorge DICS (dficit en ADA et PNP) Granulomatose septique, dficit en LAD et candidose cutanomuqueuse chronique agammaglobulinmie ataxie-telangiectasie syndrome Job - Buckley syndrome de Wilskott-Aldrich DICS agammaglobulinmie DICS (forme typique) syndrome de DiGeorge DICS (forme typique) syndrome de DiGeorge hypoparathyrodie autoimmune par mutation de AIRE (APECED) DICV (giardiase, hyperplasie lymphode, entropathie inflammatoire) dficit en HLA de classe II syndrome de Wilskott-Aldrich agammaglobulinmie DICV, dficit en IgA et dficit avec hyperIgM syndrome de Wilskott-Aldrich et autres syndromes lis des mutations de gnes de la rparation de l'ADN ataxie tlangiectasie syndrome auto-immunit lymphoprolifration (ALPS) syndrome lymphoprolifratif li l'EBV
GVH : Raction du greffon contre l'hte ("Graft Versus Host") PNP : Purine Nucloside Phosphorylase XLP : X-linked lymphoproliferated syndrome

Affections lupiques ou "lupus like"

Autres manifestations auto-immunes

Signes neurologiques

Signes cutans : * abcs * pseudo-dermatomyosite entrovirus * tlangiectasie * pseudofolliculite * eczma * GVH

Aplasie des organes lymphodes Hypoplasie thymique Hypoparathyrodie Signes digestifs

Syndromes lymphoprolifratifs

ADA : Adnosine Dsaminase DICS : Dficit Immunitaire de type Combin Svre DICV : Dficit Immunitaire de type Commun Variable

Figure 1 : Diffrentes tapes de la diffrenciation lymphode : localisation et mcanisme de s principaux dficits immunitaires primitifs lymphocytaires

CD34 3 10 IgM IgM

CD19 IgG

CD19 11 12 13

CD19

L 1

CD19 L 9 CD34

Pro B
5 3B 7

Pr B

B immature

B immature

Synthse Ig

LT CD8
2

Thymocyte

LT

Activation LT
3D 3A 4 6 3C 3C

Prcurseur mdullaire

Pro T

LT CD4

Thymocyte

LT

LT

Prcurseur NK NK

Correspondent des DIP par dfaut de rgulation (activation des LT)

**

Correspond des DIP de mcanisme complexes qui ne figurent pas sur ce schma

9. Agammaglobulinmie autosomique rcessive par mutation du gne 5 de pseudochaine lgre (Lou CD179b) par mutation dIg (CD79) ou d'Ig par mutation de BLNK (B-cell linked protein) et de LRRC8 par mutation de la chane lourde 10. Agammaglobulinmie lie lX (maladie de Bruton) par mutation du gne BTK (tyrosine kinase) 11. Syndrome HyperIgM autosomique rcessif par mutation de CD40 par mutation de AID (activation-induced cytidine deaminase) ou en UNG (uracil-DNA glucosylase) par mutation de IKK-y (NEMO) 12. Hypogammaglobulinmie globale (de type commun variable) ou slective (dficit en sous classe) : groupe htrogne de mcanismes divers (anomalie des mutations somatiques, dfaut de rgulation de CD27 des LB mmoires, dficit en ICOS, en TACI, en BAFF rcepteur, en CD19, CD20, CD81) 13. Dficit en IgA, dficit en sous-classes d'IgG, dficit transitoire de l'enfant et dficit slectif sans anomalie quantitative en Ig : groupe htrogne de mcanisme mal connu.

1.DICS T (-) B (-) NK (-) par mutations gnes RAG 1et 2 et syndrome dOmenn dficit en adnosine daminase dficit en purine nucleotide phosphorylase anomalie de la recombinaison V (D) J: Artemis deficiency dficit en DNA-PKcs dficit en DNA ligase IV dficit en cernunnos dysgnsie rticulaire (anomalie de maturation cellules souches) 2. DICS T (-) B (+) NK (+) ou (-) li lX: mutation du gne Yc du rcepteur de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL21) (NK-) autosomique rcessif; mutation de: -JAK3 (NK-) -chaine du rcepteur IL-7 (IL 7R1)(NK+) -CD45 (NK+) -CD3 , , -Coronin-1A (NK+) -Winged Helix Nude (WHN) (analogie aux souris nude)

3. Dficit cellulaire de type DISC au T (+/-) et B (+/-) 3A. dficit par mutation de HLA classe 1: TAP 1, TAP 2 et tapasin (TA BPP) 3B. dficit par mutation de HLA classe 2:MHC2TA, RFX5, RFXANK, RFXAP, CIITA.. 3B. dficit par mutation du gne de ZAP 70 (tyrosine kinase) 3B. dficit par mutation du gne CD8 3C. dficit par mutation du gne du rcepteur lIL2 (IL-2Ra) 3C. dficit en canaux calciques (Orai-1 et STIM-1) 3C. dficit en STAT 5b 3D. Dficit par mutation de CD3 gamma 4. Syndrome hyperIgM li l X par mutation du gne CD40L 5. Dficit cytokinique de la rponse antimycobactrie par mutation des gnes IFNR1 et R2, IL12B et IL12R B1 et STAT-1 6. Dfaut de rgulation des LT* par anomalie du gne AIRE (Autoimmune regulator) responsable du syndrome APECED par anomalie du gne FoxP3 (facteur de transcription des LT) responsable du syndrome IPEX 7. Dfaut de rgulation de la survie des LT* par dficit de la voie Fas/FasL responsable du syndrome autoimmunit lymphoprolifration ou une autre forme de APLS par dficit en SAP (SLAM Associated protein) par mutation du gne SH2D1A, XIAP ou ITK, responsable du syndrome de Purtillo ou de syndromes lymphoprolifratifs li lX ou autosomique rcessive par mutation du gne de la perforine, de UNC13D ou de la syntaxin 11, responsable du lymphohistiocytose hmophagocytaire familiale 8. Autres dficits combins ou complexes**: Wiskott-aldrich par mutation du gne WASP Ataxie-tlangiectasie par mutation du gne ATM Diffrents syndromes lis des dfauts de rparation de l'ADN : syndrome de Nijmegen par mutation du gne NBS1, syndrome Artemis Syndrome de Digeorge Syndromes HyperIgE par mutation de STAT3, TyK2, DOCK8