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n Revisio

n Hipercapnia permisiva o no permisiva: mecanismos de accio xido de carbono y consecuencias de altos niveles de dio
Arturo Briva a,, Emilia Lecuona b y Jacob I. Sznajder b
a b

a, Hospital de Cl nicas, Montevideo, Uruguay Medicina Intensiva, Departamento de Fisiopatolog Department of Medicine, Pulmonary Division, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Estados Unidos

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

R E S U M E N

culo: Historia del art Recibido el 6 de enero de 2010 Aceptado el 11 de enero de 2010 Palabras clave: Lesion pulmonar aguda Hipercapnia o pulmonar Dan

n pulmonar aguda es una enfermedad con alta mortalidad, que afecta a gran cantidad de pacientes La lesio a en debate. Recientemente, se ha postulado que la hipercapnia podr a atenuar y cuyo tratamiento continu n pulmonar, lo que le otorgar a un papel espec co dentro de las la respuesta inamatoria durante la lesio n pulmonar durante la asistencia respiratoria meca nica. En el presente trabajo estrategias de proteccio n an en la lesio revisamos la evidencia actual sobre el papel que altos niveles de CO2 en sangre desempen s reciente pulmonar. Concluimos que, si bien existen reportes que demuestran benecios, evidencia ma o pulmonar. sugiere que la hipercapnia puede ser nociva, contribuyendo a agravar el dan a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2010 SEPAR. Publicado por Elsevier Espan

Permissive and Non-permissive Hypercapnia: Mechanisms of Action and Consequences of High Carbon Dioxide Levels
A B S T R A C T

Keywords: Acute lung injury Hypercapnia Lung injury

Acute lung injury is a disease with high incidence of mortality and its treatment is still controversial. Increasing the levels of CO2 beyond the physiological range has been proposed as a potential protective strategy for patients on mechanical ventilation, as it could moderate the inammatory response. In this article we review the published evidence on the role of CO2 during acute lung injury. We conclude that although there are reports suggesting benets from hypercapnia, more recent evidence suggests that hypercapnia could be deleterious, contributing to worsening of the lung injury a, S.L. All rights reserved. & 2010 SEPAR. Published by Elsevier Espan

n Introduccio os han pasado desde el origen del Mil quinientos millones de an universo y desde ese momento hasta hoy, este se expande y ltimos an a1. En sentido contrario, en los u os aumenta la enfr evidencia sobre la tendencia al ascenso de la temperatura en nuestro planeta y esto se correlaciona con el aumento en los ricos de CO2, en lo que conocemos como niveles atmosfe meno de )calentamiento global*2. feno n de gases Este ascenso, directamente relacionado con la emisio generados por la actividad industrial ya ha sido identicado n3 como generador de efectos nocivos, tanto sobre la vegetacio 4 anos , 2 de los componentes fundamentales como sobre los oce del ciclo del CO2 en la naturaleza.

Autor para correspondencia.

nicos: abriva@hc.edu.uy, arturo_briva@yahoo.com (A. Briva). Correos electro

feros, particularmente el hombre, conviven con la Los mam a consumiendo necesidad de generar compuestos de alta energ geno y produciendo, como contrapartida, anh drido carbo nico. ox lica celular n de CO2 es reejo de la actividad metabo La produccio n del o rgano estudiado5. y, por lo tanto, variable en funcio tico el Independientemente de estas diferencias, a nivel plasma CO2 es mantenido dentro de un estrecho rango (40 7 5 mmHg). s au n, su acumulacio n genera ra pidamente modicaciones del Ma cido-base, por lo que existen mu ltiples mecanismos equilibrio a tico en ese rango que mantienen los niveles de CO2 plasma gico. En l neas generales, el transporte de CO2 desde su siolo n mitocondrial hasta su eliminacio n en el espacio produccio n de dos mecanismos: difusio n alveolar pulmonar implica la accio n facilitada debido a la accio n de la anhidrasa simple y difusio nica que permite el transporte en paralelo de bicarbonato6. carbo cadas ha prevalecido el concepto de En este contexto, durante de que el CO2 constituye un elemento de desecho que debe ser n de los disturbios a cido-base que ocasiona eliminado en funcio mismo, no es un elemento perjudicial para el pero que, en s

a, S.L. Todos los derechos reservados. 0300-2896/$ - see front matter & 2010 SEPAR. Publicado por Elsevier Espan doi:10.1016/j.arbres.2010.01.009

mo citar este art culo: Briva A, et al. Hipercapnia permisiva o no permisiva: mecanismos de accio n y consecuencias de altos niveles Co xido de carbono. Arch Bronconeumol. 2010. doi:10.1016/j.arbres.2010.01.009 de dio

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sicamente asociado a organismo. De esta manera, ha sido cla as respiratorias en las que existe una disminucio n de la patolog n del gas alveolar (debilidad muscular, obstruccio n renovacio nica, ataque agudo de asma, por citar algunos). Sin pulmonar cro ltimos an drido carbo nico ha estado os el anh embargo, en los u gicos diferentes al equilibrio vinculado con diversos procesos biolo cidos y bases y, por lo tanto, ha surgido una importante entre a n novedosa al respecto. cantidad de informacio n pulmonar aguda es una entidad grave, que requiere La lesio n y monitoreo complejos. Sus mecanismos un sistema de atencio n y estrategias terape uticas esta n en constante de produccio n y recientemente, el CO2 ha sido propuesto como una revisio utica7. posible herramienta terape En el presente trabajo revisaremos cual es la evidencia n pulmonar ca sobre los efectos del CO2 durante la lesio cient aguda.

Hipercapnia permisiva reo de la sobredistensio n alveolar durante la El efecto delete n meca nica se publico en la de cada de los 608, aunque ventilacio como un problema cl nico en ese momento. Ma s no se reconocio n de ima genes tomogra cas pulmonares adelante, la utilizacio n elaborar el concepto de baby lung9 y demostrar cua permitio n de la lesio n pulmonar. irregular es la distribucio rmino )volutrauA mediados de los 80 es cuando surge el te el rol del volumen pulmonar ma ximo (y no ma*, el cual jerarquizo n pulmonar ma xima) como mejor equivalente de estre s la presio nico y, por lo tanto, generador de la lesio n parenquimatomeca sa10,11. No fue hasta nes de los 90 que se impuso la idea de n pulmonar )biotrauma* como mecanismo global de lesio n meca nica12 y, por lo tanto, la necesidad asociado a la ventilacio n ventilatorio como estrategia )protectora* de optimizar el patro del tejido pulmonar. Este concepto se ha visto posteriormente consolidado con los n a la mortalidad resultados aportados por el ARDSnet en relacio n del volumen corriente utilizado13. en funcio n de proteccio n meca nica del tejido pulmonar, la Con esta visio n con volumen corriente cercano a 6 ml/kg de peso ideal ventilacio en una reduccio n de la ventilacio n alveolar y la retencio n de resulto niveles variables de CO2 en plasma. El debate posterior a este ntrico se ha enfocado en desvelar los mecanismos ensayo multice n de la mortalidad ma s alla de la involucrados en la reduccio n del volumen corriente. Existen muchas a reas de reduccio sito del papel que juega la respuesta incertidumbre a propo nica pulmonar, la capacidad de inamatoria sobre la micromeca n celular y la preservacio n de la interaccio n reparacio epitelio-endotelio alveolar en este contexto. La hipercapnia y la s acidosis que ella determina han sido dos de los candidatos ma o como intensamente evaluados como responsables, tanto del dan n, y los resultados, hasta ahora, no son denitivos. de la proteccio

o oxidativo. Sin embargo, en un protectora y reductora del dan gicas, el CO2 forma parte de entorno no polar de membranas biolo n proteica y dan o los mecanismos que conducen a nitracio a explicar la aparente contradiccio n oxidativo15. Este rol dual podr entre publicaciones que atribuyen al CO2 tanto un papel o protector16 como lesivo17 en modelos experimentales de dan pulmonar. Los mediadores de la respuesta inamatoria, particularmente ltiples estudios, tanto sobre las citoquinas, han sido objeto de mu el origen18,19 como del tratamiento20 de los estados de inama n siste mica. cio Existe un acuerdo bastante generalizado en que inicialmente son las citoquinas liberadas por el epitelio alveolar las que n y reclutamiento de neutro los hacia el comandan la activacio espacio alveolar, alterando la permeabilidad endotelial, amplicando la respuesta inamatoria local e iniciando la etapa de nicamente aparente20. Si bien existe consideedema pulmonar cl rable evidencia sobre su efecto inmunosupresor (o al menos drido carbo nico tambie n ha sido inmunomodulador)21, el anh n de la reportado como parte de un mecanismo de activacio respuesta inmune22. Aunque mayoritariamente se acepta su papel inhibidor de la respuesta inmunitaria, esto no resuelve el dilema debido a que mantener un estado de inmuno debilidad no parece s razonable para una patolog a con un importante la estrategia ma componente infeccioso23. En el otro extremo, de conrmarse su rol pro inamatorio, las n pulmonar aguda consecuencias de la hipercapnia sobre la lesio an un mayor deterioro anato mico y funcional del tejido ser pulmonar.

n celular y CO2 Reparacio Existen innumerables publicaciones sobre los mecanismos de n27 y brosis tisular28 durante la o celular2426, reparacio dan n pulmonar. Sin embargo, el papel del CO2 en estos lesio mecanismos ha sido poco estudiado. En estudios in vitro se ha observado que niveles elevados de s au n, se ha especulado CO2 inhiben el crecimiento celular29. Ma n de ciertos aminoa cidos intracelulares con que la acumulacio a un mecanismo protector frente a la hipercapnia30. Esta ser n del crecimiento celular ha llevado a explorar, entre inhibicio menos, cual es el efecto del CO2 sobre la capacidad de otros feno n de la barrera epitelio-endotelial31. reparacio En este sentido, es creciente la evidencia experimental sobre la n de la capacidad de reparacio n endotelial32 y disminucio 33 n en presencia de altos niveles de epitelial frente a la agresio drido carbo nico. anh a de los autores consideran que la condicio n )sine La mayor n y reparacio n tisular es la qua non* para que ocurra remodelacio apoptosis20. Este mecanismo de muerte celular es inhibido durante la etapa exudativa del distress, permitiendo que la n por neutro los se prolongue en el tejido pulmonar24. inltracio mulo para la apoptosis de las Al mismo tiempo, existe un est lulas epiteliales alveolares34,35 congurando la imagen ce gica del distress descrita hace muchos an os caracterihistopatolo rdida de zada por persistente inltrado inamatorio junto a pe epitelio alveolar36. Por ejemplo, en un modelo experimental de n pulmonar por inhalacio n, la remocio n de CO2 acumulado lesio n de un patro n ventilatorio protector redujo las por la aplicacio gicas y disminuyo los niveles de marcadomodicaciones histolo res de apoptosis celular37. Esta evidencia, si bien es experimental ne en un solo modelo animal parte de la y limitada, reu n aportada previamente sobre el rol del anh drido informacio nico en los procesos de lesio n y reparacio n que se carbo s au n, abre desarrollan a lo largo del distress respiratorio. Ma

n y CO2 Inamacio n genera marcados cambios a nivel celular y La inamacio uticas determinan respuestas muchas veces las acciones terape contradictorias e inesperadas. s extensamente estudiados ha sido Uno de los mecanismos ma n de especies reactivas de ox geno debido a su la generacio n en la respuesta frente a la agresio n, reparacio n y participacio muerte celular14. drido carbo nico reacciona tanto con las especies El anh geno como con las especies derivadas de reactivas de ox geno. En un medio acuoso esta reaccio n se presenta como nitro

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una interesante interrogante sobre la utilidad de los sistemas de n extracorpo rea de CO2 asociados a una estrategia de remocio n pulmonar en pacientes con distress como direccio n a proteccio futuro.

autores, promotores de su uso, planteen que es necesario explorar s antes de iniciar ensayos cl nicos7. aun ma

nicos y CO2 Estudios cl Edema pulmonar y CO2 s caracter stiEl edema pulmonar es uno de los elementos ma n pulmonar aguda y el distress respiratorio38. En el cos de la lesio origen del mismo se destaca el aumento de la permeabilidad capilar, aunque existe creciente evidencia sobre el papel prepon n del epitelio alveolar. Mientras que la derante de la disfuncio n del endotelio capilar es responsable del escape disfuncio quido desde el espacio vascular, el epitelio disfuncional es de l n de la reabsorcio n de l quido responsable de la disminucio n del surfactante pulmonar. alveolar y la alteracio Existen datos experimentales que apoyan los efectos bene mica39. Sin ciosos del CO2 sobre la vasculatura pulmonar y siste n se ha observado una alteracio n de la relacio n embargo, tambie n-perfusio n40,41 que, sumado al deterioro de la ventilacio n endotelial32, ponen en duda que el CO2 capacidad de reparacio n determine un mejor intercambio gaseoso durante la lesio pulmonar. n del edema pulmonar es uno de los principales La reabsorcio mecanismos que permiten mantener el espacio alveolar )seco*. La s misma es la consecuencia del transporte activo de sodio a trave n de la Na,K-ATPasa. Ha de la barrera epitelial gracias a la accio n en la capacidad sido bien documentado como la disminucio n del uido alveolar determina la mortalidad de de reabsorcio pacientes con edema pulmonar42,43. Muchos de los elementos n y distress pulmonar deterioran presentes durante la lesio n del uido alveolar como por ejemplo hipoxia44,45, la reabsorcio s meca nico47. Asimismo, n endotelial46 y el estre activacio la hipercapnia, independientemente de la acidosis, deteriora la n del uido alveolar estimulando la endocitosis de reabsorcio la Na, K-ATPasa48,49. nico, la presencia de surfactante Desde el punto de vista meca n supercial, aumentar pulmonar es clave para disminuir la tensio la supercie de intercambio alveolar y reducir la tendencia al n. colapso del tejido pulmonar al nal de la espiracio ntesis, secrecio n y ensamblado en el espacio alveolar son Su s a y la procesos complejos, que requieren consumo de energ as de sen n intracelular. alizacio puesta en marcha de diferentes v sicos como cl nicos, la pe rdida de En diferentes estudios, tanto ba n pulmonar y al su capacidad tensoactiva se ha vinculado a la lesio n con agentes distress respiratorio. Sin embargo, su reposicio ticos no ha demostrado ser ecaz en la patolog a semisinte respiratoria de pacientes adultos. n a la hipercapnia, la presencia de niveles altos de En relacio n de CO2 en modelos experimentales disminuye la secrecio surfactante sin disminuir el metabolismo celular50. De esta n de su produccio n no manera se sugiere que la disminucio obedece a un mecanismo protector de la viabilidad celular por n del consumo energe tico, sino que agrega un nuevo disminucio s meca nico al tejido pulmonar. Au n mecanismo de estre s, cuando el tejido epitelial recurre a la conservacio n y ma n energe tica en respuesta a la hipoxia, se estimula compensacio ntesis de anh drasa carbo nica IX, que aumenta la hidratacio n la s n de bicarbonato, como del CO2 y estimula la produccio mecanismo regulador del pH intracelular51. Si bien la hipercapnia ha demostrado tener aspectos prometedores como inmunomodulador y con capacidad de atenuar n de lesio n o pulmonar, la combinacio algunos marcadores de dan nica, hipoxia y activacio n inamatoria como antesala de la meca utica ha llevado a que algunos hipercapnia como estrategia terape Al momento actual, no tenemos estudios en humanos en los n e el efecto de altos niveles de CO2 durante la lesio que se evalu camente disen ados a este pulmonar aguda con protocolos espec n. La evidencia actual proviene de modelos animales en los que nico, con resultados contrase intenta reproducir el escenario cl dictorios, como hemos mencionado anteriormente. De todas utica maneras, los promotores de su uso como herramienta terape se apoyan en evidencia indirecta aportada por el ARDSnet52. En lisis estad stico este estudio los autores realizan un detallado ana sobre factores asociados a mortalidad de los grupos originalmente n el volumen corriente utilizado. Finalmente distribuidos segu pnicos ventilados con voluconcluyen que los pacientes hiperca men corriente de 12 ml/kg presentaron menor mortalidad que n ventilatorio. aquellos con niveles normales de CO2 e igual patro sticamente correcto, en el grupo de pacientes Si bien esto es estad ventilados con 6 ml/kg no se observaron diferencias de mortalidad tico. De esta manera resulta dif cil n de su CO2 plasma en funcio o experimental no elaborado para este n, si separar, en este disen s los niveles altos de CO2 pudieran beneciar a pacientes con distre s alla de la proteccio n aportada por el volumen respiratorio ma corriente bajo. Por otro lado, la hipercapnia ha sido reportada como un factor n pulmonar cro nica53, perjudicial en pacientes con obstruccio n nacidos54. n pulmonar41 y recie lesio

Direcciones a futuro n del CO2 con minerales, vegetales y mam feros ha La interaccio inducido cambios profundos en la naturaleza55. De hecho, aceptando que estructuras tan diversas pueden ser modicadas en este proceso por el CO2, muchos investigadores han explorado n mecanismo )universal*que la posibilidad de que exista algu drido carbo nico. reconozca las variaciones en los niveles de anh n pero Esa estructura o )sensor* de CO2 no ha sido identicada au n son muy interesantes los datos aportados por la investigacio sica. Espec camente, se han utilizado modelos experimentales ba con Caenorhabditis elegans56 y Drosophila57 que han identicado modicaciones inmunitarias, de desarrollo y supervivencia en estas especies, lo que sugiere la existencia de mecanismos de alto gico inuenciados por el CO258. Desafortunadamenimpacto biolo a no han sido denidos los mecanismos que regulen te, todav estas modicaciones. ltimos an drido os se ha reconocido que el anh En los u nico es mucho ma s que un producto de desecho del carbo ltiples metabolismo celular. De hecho, se han identicado mu n con estructuras y v as intracelulares, efectos de su interaccio alguna de las cuales son francamente lesivas para el tejido pulmonar (g. 1). En este camino se han recorrido diferentes etapas: desde la utica y desde la proteccio n hasta hipercapnia permisiva a la terape esta la etapa de la hipercapnia no n mediada por CO2. Sera la lesio permisiva? drido carbo nico en el Sin lugar a dudas que el papel del anh n pulmonar aguda no esta todav a denido. escenario de la lesio n de su importancia a nivel de la biosfera Sin embargo, en funcio n intracelular, la alizacio y su capacidad de modular la sen n en esta a rea esta asegurada para el futuro. investigacio

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Edema pulmonar

Endocitosis Na,K ATPasa

CO2

CO2 Disminuye reparacin vascular

Aumento de riesgo de sobreinfeccin Disminuye respuesta inflamatoria

Dao tisular. Produccin de ERO2 CO2

Aumento dao epitelial y endotelial

n pulmonar en los que el CO2 ha sido vinculado. 1) Endocitosis de la Na,K-ATPasa con disminucio n de la Figura 1. Esquema de los principales mecanismos de lesio n de uido alveolar. 2) Disminucio n de la respuesta inamatoria con menor capacidad de reparacio n tisular y aumento del riesgo a sobre infecciones. 3) Aumento reabsorcio o tisular mediado por especies reactivas de O2. del dan

Conicto de intereses n conicto de intereses. Los autores declaran no tener nigu a Bibliograf
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mo citar este art culo: Briva A, et al. Hipercapnia permisiva o no permisiva: mecanismos de accio n y consecuencias de altos niveles Co xido de carbono. Arch Bronconeumol. 2010. doi:10.1016/j.arbres.2010.01.009 de dio