Resumo: Medicamentos antiinflamatrios no esteroidais Anna Beatriz Zuza

A inflamao nada mais do que os sinais clnicos: calor, edema, rubor, dor e dependendo da gravidade pode levar a uma perda da funo. Mediadores qumicos do processo inflamatrio: Origem plasmtica: sistema das cininas, o sistema complemento, o sistema de coagulao e o sistema fibrinoltico. Origem tecidual: Aminas vasoativas, derivados dos cidos aracdonicos (Prostanides, leucotrienos e tromboxanos), enzimas lizossomais, os radicais livres, fator ativador de plaquetas (PAF), neuropeptdeos, xido ntrico e citocinas. Antiinflamatrios: Esterides x No esterides Os AINEs agem interagindo com enzimas, j os antiinflamatrios esterides agem semelhantes aos hormnios endgenos, estando relacionados com receptores intracelulares Ambos tem ao: Antiinflamatria, analgsica, antipirtica. AINEs: cidos orgnicos fracos usados para tratar sinais e sintomas de inflamao; O fato de os AINEs serem cidos fracos auxilia na sua absoro, visto que, se fossem cidos fortes, dependendo do pH do meio, apresentam alto grau de ionizao, interferindo na absoro, distribuio e atuao do farmaco. Absoro: Estmago e Intestino Quase todos so usados no tratamento de patologias reumticas Sinais do processo inflamatrio: DOR, CALOR, EDEMA, RUBOR. Processo inflamatrio: - Resposta uma agresso: Resposta mediada por prostanides; - Efeito benfico e natural em que as clulas de defesa do sistema imune atacam agentes invasores A droga Antiinflamatria no pode atuar em qualquer fase... Para realizar efeito benfico, o anti-inflamatrio no deve agir nas fases de ativao e de ao das clulas de defesa, assim como devem ser utilizados de maneira que reverta a progresso para a ultima fase de leso tecidual e fibrose. Fase em que o Anti-inflamatrio benfico: Fase 2 Fase 3

 Fase aguda - Resposta inicial e transitria - Vasodilatao local (aumento do fluxo sanguneo local e melhora o acesso das clulas inflamatrias para debelar a inflamao), aumento das fenestraes no vaso com maior expresso de molculas de adeso e aumento da permeabilidade do vaso em resposta liberao de prostaglandinas e de citocinas pelo foco inflamatrio. - Esses fenmenos geram: Rubor, edema e calor na regio inflamada; - As clulas endoteliais passam a sintetizar e liberar mais PG e prostaciclinas que aumentam a permeabilidade e a vasodilatao. Fase subaguda - Resposta imune em que ocorre infiltrao de leuccitos e macrfagos. Essas clulas por meio da quimiotaxia migram em direo ao foco inflamatrio. Fase proliferativa crnica - Ocorre degenerao tecidual (necrose) e fibrose por incapacidade do organismo de reverter o quadro inflamatrio - fase indesejada!!! A via de transduo da fosfolipase A2 envolvida nesse processo! A origem do acido araquidnico da dieta Se uma pessoa faz uma dieta muito rigorosa, elimina todo tipo de colesterol, come s folhas, h uma grande baixa da defesa, porque o nosso organismo necessita de colesterol para sintetizar mediadores, hormnios, sais biliares, vitaminas, entre outros. Dor: Os principais mediadores envolvidos nos processos dolorosos: bradicinina, prostaglandina E2, citocinas e neuropeptdios. Estmulos dolorosos podem ser mecnicos, trmicos ou qumicos. Classificao: temos frmacos analgsicos em nvel de SNC e de ao perifrica. Ao central: opiides, antidepressivos, antiepilpticos. Ex: Herpes Zoster Perifrica: AINES e anestsicos locais. Antipirticos: AINES (Paracetamol Controle da dor em nvel de hipotlamo)

AINEs mais conhecidos: Dipirona Diclofenaco cido mefenmico Nimesulida Paracetamol

Objetivo inicial da fosfolipase A2: - Gerar prostanides: Prostaglandinas Fase1 Vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular Tromboxanos e leucotrienos Fase2 Efeito quimiotxico para eosinfilos, neutrfilos e macrfagos. Todos os AINEs se ligam e inibem a enzima cicloxigenase presente nas clulas endoteliais Porque evitar alimentos carregados? - Eles so ricos em fosfolipdios que servem de substrato para fosfolipase A2.

 COX1: - Cicloxigenase do tipo constitutiva, ou seja, expressa independente da instalao ou no do processo inflamatrio. -Funo homeosttica (FISIOLGICA) - Contribui para a manuteno do tnus vascular PG Vasodilatao - Presente em clulas endoteliais, plaquetas, mucosa gstrica COX 2 e 3: - Necessitam do estimulo inflamatrio para serem sintetizadas - COX2: Produzem concentraes muito mais exacerbada de prostaglandinas, tromboxanos, est ai a diferena: tudo que produzido em condies inflamatrias produzido em excesso! - A COX3 age em locais especficos como corao e hipotlamo ( Relacionada com o mecanismo da febre) Na dengue no vo provocar hemorragia! OBSERVAO: Ambas produzem prostaglandinas, s que a COX-1 produz prostaglandinas em homeostasia; enquanto que, em nvel de inflamao a COX-2 produz em excesso, prostaglandina em excesso vai levar a dor sinais clnicos. (dor, rubor, entre outros). Ento a gente trata o excesso! Observao: 1- Um dos principais efeitos colaterais do AINEs o desenvolvimento de gastrites, graas inibio de COX1, diminuio da produo de prostaglandinas, que so responsveis por estimular as clulas principais do estmago a produzirem muco e bicarbonato que recobre e protege as paredes estomacais. 2- CONTRA-INDICADO o uso de AINEs VO para pacientes com gastrites ou lceras gstricas - devendo ser feita administrao parenteral. 3- importante administrar AINEs durante as refeies, o alimento por si s j responsvel por diminuir o Ph e causa um efeito protetor mucosa gstrica, o que diminui a ao corrosiva do cido mucosa.

4- AINEs + protetor gstrico (Omeprazol) benfico!!! 5- Efeito antipirtico dos AINEs: Inibe a COX3 diminuio da produo de PG que desencadeiam a febre agindo em nvel hipotalmico 6- No adequado inibir a COX 1 j que ela promove adequada homeostase do organismo! 7- ACONSELHVEL o uso de inibidores reversveis da COX 1 ou o uso de inibidores especficos da COX 2 ou 3. Os AINES seletivos da cox 2 so os melhores, com menos efeitos colaterais, no entanto bastante inacessveis devido o custo elevado.

As prostaglandinas: PGF2 alfa causa constrio e contrao uterina Prostaciclina vai promover a inibio da agregao planetria, citoproteo gstrica, sensibilizao da dor, entre outros; Prostaglandina 2 - Induz a formao de febre, citoproteo gstrica, vasodilatao e sensibilizao da dor. Tromboxano Vasoconstrico, agregao plaquetria. Leucotrienos Broncoespasmo e quimiotaxia para outras clulas

Efeito analgsico dos AINES:

Efeito antitrmico dos AINES:

Principais representantes: ASPIRINA: - um cido orgnico fraco que apresenta a capacidade de acetilar (inativar) IRREVERSIVELMENTE a CICLOXIGENASE e tambm inibe a agregao plaquetria. - Efeitos: antiinflamatrios, antipirticos, analgsicos, trombolticos; - A ASPIRINA rapidamente desacetilada por esterases no organismo = origina o CIDO SALICLICO = possui EFEITOS ANTIINFLAMATRIOS - Os salicilatos so rapidamente absorvidos na poro superior do intestino delgado, produzindo nveis plasmticos mximos entre 1-2 horas. - A aspirina absorvida na sua forma inalterada, sendo rapidamente hidrolisada em cido actico e salicilato, que se liga imediatamente a albumina sangunea por meio de uma ligao saturvel. - Apresenta efeitos gastrointestinais: inibio da produo principalmente de prostaglandina D2 - Diminui a incidncia de AIT e trombose de artria coronria - Todos os demais AINEs, inclusive o cido saliclico, so inibidores REVERSVEIS da cicloxigenase.

- No so seletivos em inativar as enzimas COX-1 ou COX-2 (confinada aos tecidos inflamados).

ANTIPIRTICO e ANALGSICO. MECANISMO DE AO: Os efeitos ANTIPIRTICO E ANTIINFLAMATRIO dos salicilatos se baseia no bloqueio da sntese de Prostaglandinas nos Centros Termorreguladores Hipotalmicos e em stios-alvo perifricos O efeito antipirtico da aspirina provavelmente mediado pela inibio da COX no SNC e inibio da IL1 que liberada pelos macrfagos durante episdios de inflamao. Diminuio de Prostaglandinas (PGE2) = impedem tambm a sensibilizao de receptores de dor tanto por estmulos mecnicos como qumicos. Diminuio dos estmulos dolorosos em stios subcorticais (tlamo e hipotlamo). EFEITOS: REDUZEM A INFLAMAO Inibe a Via da Cicloxigenase = Inibe a formao de Prostaglandinas REDUZEM A DOR ao diminuir a sntese de Prostaglandina E2 (PGE2) PGE2 = Sensibiliza as terminaes nervosas ao da bradicinina, histamina e outros mediadores qumicos liberados localmente pelo processo inflamatrio. Controle da dor de intensidade pequena a moderada com origem em estruturas mais tegumentares do que viscerais. REDUZEM A FEBRE (Efeito Antipirtico) ao diminuir a sntese de Prostaglandina E2 (PGE2) FEBRE ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador do hipotlamo anterior est elevado. Elevao causada pela sntese de PGE2 - A Sntese de PGE2 estimulada por um PIROGNIO = Citocina, a qual liberada por LEUCCITOS ativados por infeco, hipersensibilidade, neoplasia ou inflamao. - A ASPIRINA reajusta o termostato ao normal. No tem efeito sobre a temperatura corporal normal. EFEITOS RESPIRATRIOS: Aumenta a ventilao alveolar Doses elevadas = Hiperventilao e alcalose respiratria, a qual compensada pelos rins. Nveis txicos = Paralisia respiratria central

EFEITOS GASTROINTESTINAIS: Normalmente: a Prostaciclina (PGI2) inibe a SECREO cida do estomago e a PGE2 e a PGF2_ estimula a sntese de muco no estomago e intestino delgado. A ASPIRINA inibe a formao destes prostanides = acarreta aumento da produo de HCl e diminuio da sntese de muco. PODE CAUSAR: MAL-ESTAR GSTRICO, ULCERAO e/ou HEMORRAGIA. EFEITO SOBRE AS PLAQUETAS Tromboxana A2 (TXA2) = Aumento da agregao plaquetria PGI2 = Diminuio da agregao plaquetria Baixas doses de Aspirina (60 a 80 mg/dia) = Inibem irreversivelmente a produo de TXA2 nas plaquetas, sem afetar a produo de PGI2 nas clulas endoteliais dos vasos sanguneos. OBSERVA-SE = EFEITO ANTICOAGULANTE, COM PROLONGADO TEMPO DE SANGRAMENTO. O efeito antiplaquetrio persiste por 8-11 dias.

EFEITOS RENAIS A Aspirina impede a sntese de PGE2 e PGI2, os quais so responsveis pela manuteno do Fluxo Sanguneo Renal na presena de vasoconstritores circulantes. OBSERVA-SE: RETENO DE SDIO E GUA, PODENDO CAUSAR EDEMA E HIPERCALEMIA. USOS TERAPUTICOS: ANTIPIRESE E ANALGESIA APLICAES CARDIOVASCULARES CNCER DE CLON: Reduz a incidncia de cncer Coln-retal. APLICAES EXTERNAS: Remoo de calos e hiperqueratoses e erupo causada por fungos. FARMACOCINTICA ADMINISTRAO E DISTRIBUIO: Aps administrao oral, os salicilatos no ionizados so absorvidos passivamente pelo estomago e intestino delgado. Atravessam tanto a barreira hemato-enceflica como a placenta. Contra-indicaes da aspirina: Leso heptica grave, gastropatias, deficincia de vitamina K (pode causar maior hemorragia), hemofilia e hipersensibilidade. Observao: Pacientes que fazem uso de AAS com finalidade tromboltica, quando forem se submeter procedimentos cirrgicos, devem parar com o uso deste medicamento por pelo menos 7-10 dias.

A dipirona assim como o AAS, inibe a COX 1 constitutiva das plaquetas. Porm, ela mais indicada que o AAS pois ela inibe esta enzima de maneira revervel, apresentando, portanto, um menos efeito desagregante. A dose de AAS para efeitos antiinflamatrios deve ser maior do que a sua dosagem tromboltica. - 500 mg - 4 vezes ao dia: funo analgsica - 1000mg- 6 vezes ao dia: funo anti-inflamatria, antitrmica. - 100-200 mg dirias: funo tromboltica Infeco um processo invasivo de microrganismos que causam contaminao de um foco j inflamado. No se trata infeco com anti-inflamatrio, mas sim associa com antibiticos.

PARACETAMOL OU ACETAMINOFENO: - Um dos frmacos mais usados no tratamento da dor leve a moderada. Ao farmaclogica: Baseado na ao analgsica e antipirtica (Agindo seletivamente na COX3 no SNC), porm um fraco agente anti-inflamatrio. - Acetamonifeno: Elevada hepatotoxicidade. Observao: Em caso de suspeita da Dengue, a droga a ser usada ser o paracetamol. Efeitos adversos: A overdose acarreta a produo de metablitos txicos e necrose heptica, alm de nefropatias e pancreatites. Pode tambm causar anemia hemoltica, neutropenia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia. Nas reaes de hipersensibilidade pode provocar erupes cutneas, urticria, eritema pigmentar, angioedema e choque anafiltico. DICLOFENACO

- Inibidor da cicloxigenase relativamente no seletivo aprovado para uso crnico no

tratamento de artrite reumatide, osteoartrites e espondilite anquilosante. - EFEITOS ADVERSOS: So comuns os efeitos gastrointestinais - Existem preparaes que associam com protetores gstricos: Misoprostol, Omeprazol. PIROXICAM E TENOXICAM - Inibidores no seletivos da COX - Inibem a migrao dos leuccitos polimorfonucleares, diminui a produo de radicais de oxignio e inibe a funo leucocitria - Atividade analgsica,antipirtica e antiinflamatria - Usado essencialmente como antiinflamatrio - Apresenta problemas GI. CELECOXIB E ROFECOXIB - Potentes inibidores seletivos da COX-2 - So eficazes no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite. - Exercem pouco efeito sobre as plaquetas e a mucosa gstrica. Alm de no causar mais edema ou efeitos renais do que outros AINEs.

Derivados metilados dos Indis e Indazis - Inibe ciclo-oxigenase - Utilizado essencialmente como anti-inflamatrio - Usado para crise aguda de gota ( c rico no sgue) - No se usa como anti-trmico e analgsico - Apresenta problemas GI INDICAES PARA A PRESCRIO DE AINEs: Processos inflamatrios em geral Cefalia Dismenorria Clicas menstruais Febre LISTAGEM FARMACOLGICA DOS MEDICAMENTOS: Salicilatos acetilados: AAS Salicilatos no acetilados : Salicilato de sdio

O que acontece ao inibir a COX-1? No haver aquelas funes das prostaglandinas que j foram citadas (promover vasodilatao, funo de proteo da mucosa gstrica, atuao nos rins, promover a homeostasia do corpo). Ento inibir a COX-1 ruim para o organismo. Inibidores seletivos da COX 2: Celecoxib, meloxicam, rofecoxib, sulfonalida (Nimesulida) - O que acontece ao inibir a COX-2 (liberada atravs de um processo inflamatrio): inibe a inflamao, a dor e a febre. - Nos ltimos anos os inibidores da COX 2 seletivos tem risco de causar infarto, insuficincia cardaca e renal hipertenso arterial, isso ocorre porque ao inibir a COX 2 diminui a produo de prostaglandinas sem alterar a produo de tromboxanos, no caso da trombose ocorre um desequilbrio dos fatores trombticos e anti-trombticos superfcie endotelial e no caso do infarto e isquemia ocorre devido a perda do fator protetor da COX 2 Inibidores seletivos da COX3: Paracetamol (Derivados do paraminofenol) e a dipirona (Pirazolona) - Vo inibir no hipotlamo a captao de prostaglandina II. - Dipirona, tem efeito inferior aos salicilatos para dor no reumtica e proibido nos EUA e unio europeia pela probabilidade de causar agranulocitose, ento ele s utilizado quando os outros no so eficazes, ou quando for caso de dengue que o paciente alrgico a paracetamol. Inibidores no seletivos da COX: Diclofenaco (Derivados do cido actico), fenoprofeno, indometacina, cetorpofeno, cetorolaco, piroxicaM

EFEITOS COLATERAIS: - Cefalia -Dificuldade auditiva - Reduo da viso - Confuso mental - Sonolncia -Sudorese -Sede -Distrbios do equiilbrio cido bsico -Distrbios de eletrlitos -Hipersensibilidade: Em pacientes que tiveram a hipersensibilidade aspirina deve ocorrer a dessensibilizao apenas em casos especficos quando imprescindvel o uso do AAS e seus derivados. Esse processo de dessensibilizao consiste na exposio de quantidades crescentes de AAS, por via oral, com protocolos programados. O ideal seria em regime de internamento (para tratar caso haja alguma reao), com monitorizao contnua, sendo assistido por um alergologista auxiliado por um cardiologista. - Sndrome de Reyer: Salicilatos + Vrus da varicela ou influenza Leso das mitocndrias. Ocorre exclusivamente em crianas abaixo de 15 anos. Caracterizada por: Vmitos, leso progressiva do SNC epilepsia, convulses; leso heptica grave e hipoglicemia. Por isso so contra-indicados em crianas.

O alvo da terapia gstrica a formulao de novos AINEs chamados de nitroaines, so AINES, em que nas suas molculas temos componentes chamados de xido ntrico, que como a gente viu que um vasodilatador e protetor tambm.

As prostaglandinas so importantes moduladores fisiolgicos do tnus vascular e equilbrio hdrico nos rins (modulao da hemodinmica glomerular, reabsoro tubular de sdio e gua e regulao da secreo de renina). Ocorrendo a queda do volume sanguneo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal ativado, o que contribui para vasoconstrio sistmica com aumento na reabsoro de sdio e gua na tentativa de manter a PA em nveis satisfatrios. Por outro lado, a angiotensina provoca sntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, que so sintetizadas mediante COX-1(presente no endotlio, glomrulo e ductos coletores renais). Na presena de AINES, e consequente inibio de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso irreversveis danos renais.

Por que o uso contnuo de AAS pode levar a asma? Porque se voc inibe continuamente a COX, desloca esse equilbrio para produo de leucotrienos, que so broncoconstrictores!

Uma coisa que nos chama ateno quando o assunto for antiagregante que, quando ns usamos aspirina, a gente est bloqueando a produo de PGA2 e TXA2, e essas substncias apresentam comportamentos diferentes na agregao. Enquanto a PGA2 bloqueia a agregao, o TXA2 estimula esse processo. Na prtica quando ocorre o bloqueio dos dois, no final o efeito maior sobre a agregao, portanto a utilizao desse tipo de medicamento inibe a agregao. Alm disso, quando ocorre a inibio da COX na plaqueta, ela no produz mais TXA. Diferentemente da clula endotelial, pois quando se bloqueia a COX dela, ela ainda capaz de produzir outras COXs que desempenharam suas funes, logo disponibilizando mais prostaciclinas. RESUMINDO: no final eu tenho o desequilbrio entre TXA2 e PGA2, prevalecendo PGA2, ento tem o efeito antiagregante e vasodilatador com uso aspirina.

Casos clnicos: