FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

SEMINARIO DE ONCOLOGIA

DOCENTE: Dr. Paul Galvn

INTEGRANTES: Delgado Villar, Renzo. Estrada Falla, Alonso. Glvez Mimbela, Ricardo. Gonzales Fras, Gustavo. Gonzales Zurita Flor de Mara.

GRUPO: 5:45 7:15

Chiclayo, Junio del 2013

CNCER DE PULMN
El cncer de pulmn tiene una tasa de sobrevida de cinco aos y su principal factor de riesgo es el consumo de tabaco. Para facilitar su estudio se clasifica como carcinoma de clulas pequeas o carcinoma de clulas no pequeas (por ejemplo, adenocarcinoma, carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas grandes). Los signos y sntomas pueden variar dependiendo de tipo de tumor y extensin de las metstasis. El tratamiento y el pronstico estn estrechamente relacionados con el tipo y el estadio del tumor identificado por ejemplo para el carcinoma de clulas no pequeas desde el grado I hasta el IIIA se prefiere la reseccin quirrgica, en cambio para un carcinoma de clulas no pequeas avanzado se trata con una multimodalidad el enfoque puede incluir la radioterapia, la quimioterapia, y los cuidados paliativos. Para el carcinoma de clulas pequeas el principal tratamiento es la quimioterapia combinada con radioterapia.

FACTORES DE RIESGO: El tabaquismo es el factor de riesgo predominante para cncer de pulmn tiene un riesgo relativo de 10 a 30 en comparacin con los no fumadores. Fumar est directamente relacionado con el cncer de pulmn en 90 por ciento de las mujeres y el 79 por ciento de hombres. La exposicin al humo es tambin un riesgo factor. Alrededor de 3000 adultos mueren cada ao por la exposicin al humo, con una relacin dosis-respuesta entre la duracin y la intensidad de exposicin. El factor de riesgo ocupacional ms comn para el cncer de pulmn es la exposicin al amianto (RR = 6), el RR para los fumadores que estn expuesto a los enfoques de amianto 60. Otros factores comunes ocupacionales y ambientales que causan cncer de pulmn incluyen la exposicin al radn, arsnico, cromo, nquel, vinilo cloruro, e irradiacin. Enfermedades pulmonares preexistentes no malignas, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, La fibrosis pulmonar idioptica y la tuberculosis tambin estn asociados con el aumento de cncer de pulmn. Otros factores de riesgo son la edad ya que el cncer de pulmn aumenta con la edad personas mayores de 40 aos tienen una mayor incidencia de cncer de pulmn. As mismo la raza afroamericana es ms susceptible a contraer esta enfermedad.

PATOLOGA: Para facilitar las decisiones en el tratamiento y pronstico, el cncer de pulmn se clasifica como carcinoma de clulas pequeas o carcinoma de clulas no pequeas. La microscopa utiliza para diferenciar cuatro principales clases histolgicas de cncer de pulmn. Las principales clases histolgicas son el adenocarcinoma, carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas pequeas, y carcinoma de clulas grandes. Los adenocarcinomas son histolgicamente heterogneos masas perifricas que hacen metstasis temprana y con frecuencia ocurre en

pacientes con enfermedad pulmonar subyacente. Los carcinomas de clulas escamosas por lo general tienen una ubicacin cntrica masas endobronquiales que podran presentarse con hemoptisis, neumona postobstructiva o colapso lobular. A diferencia de los adenocarcinomas, Los carcinomas de clulas escamosas en general hacen metstasis tarde en el curso de la enfermedad. Los carcinomas de clulas pequeas son clnicamente agresivos, por lo general tienen una ubicacin cntrica con amplia afectacin mediastnica, y se asocian con principios de metstasis extratorcicas, incluyendo el sndrome paraneoplsico. A pesar de su capacidad de respuesta a la quimioterapia, el carcinomas de clulas pequeas a menudo se encuentran avanzados en el momento del diagnstico, y los pacientes tienen un mal prognosis. Los carcinomas de clulas grandes son poco diferenciados. Estos tumores son grandes masas perifricas asociadas con metstasis temprana.

PRESENTACIN CLNICA Aproximadamente el 10 por ciento de los cnceres de pulmn en pacientes es asintomticos se detectan en las radiografas de trax, la mayora de los pacientes son sintomticos cuando se les diagnostica. Los pacientes pueden presentar los sntomas sistmicos inespecficos de la fatiga, anorexia y prdida de peso, o con signos directos y los sntomas causados por: Tumor primario signos y sntomas: molestias en el pecho, tos, disnea y hemoptisis. Propagacin intratorcica signos y sntomas: invasin de la pared torcica, sntomas esofgicos, parlisis del nervio larngeo recurrente, parlisis del nervio frnico, derrame pleural, obstruccin de la vena cava, sndrome de Horner, tumor de Pancoast. Propagacin extratorcica signos y sntomas: Dolor en los huesos, fracturas, confusin, cambios en la personalidad, niveles elevados de fosfatasa alcalina, Dficits neurolgicos focales, dolor de cabeza, Nuseas, vmitos, linfadenopatia palpable, Convulsiones, debilidad, prdida de peso.

Una minora de los pacientes se presenta con sndromes paraneoplsicos.

TUMOR PRIMARIO: Las molestia en el pecho, tos, disnea y hemoptisis son manifestaciones comunes de un tumor primario. La tos secundaria a una masa endobronquial o neumona obstructiva ocurre hasta en el 75 por ciento de los pacientes. La disnea se produce en hasta el 60 por ciento de los pacientes y puede ser causada por un tumor ocluyendo la va area. Intermitente, existe malestar en el pecho se produce aproximadamente en el 50 por ciento de los pacientes con el diagnosis. La hemoptisis se encuentra hasta en 35 por ciento de los pacientes con sntomas de un tumor primario. Aunque la bronquitis aguda es la causa ms frecuente de hemoptisis, se debe sospechar de cncer de pulmn en pacientes mayores de 40 aos que se presentan con hemoptisis.

PROPAGACIN INTRATORACICA El cuarenta por ciento de los pacientes diagnosticados con cncer de pulmn presenta inicialmente con signos y sntomas de la propagacin intratorcica. Propagacin intratorcica es causada por extensin directa de la propagacin del tumor o linftica. Ronquera por parlisis del nervio larngeo recurrente ocurre en el 2 al 18 por ciento de los pacientes. Parlisis del nervio frnico puede ocasionar disnea o un hemidiafragma izquierdo elevado en la radiografa de pecho. Un tumor en el vrtice pulmonar (tumor de Pancoast) pueden presentarse con un sndrome de Horner y se caracteriza por una plexopata braquial y dolor a lo largo de las races del nervio torcico. La invasin de la pared afectada a menudo se presenta con persistente, dolor pleural. Los derrames pleurales pueden presentar disnea, disminucin de los ruidos respiratorios y matidez a la percusin. La obstruccin esofgica puede causar disfagia. La obstruccin de la vena cava se caracteriza por hinchazn de la cara y gran cantidad y venas dilatadas en la parte superior del torso, hombros y brazos. Aunque la afectacin pericrdica se encuentra a menudo en la autopsia, los pacientes rara vez se presentan con derrame pericrdico sintomtico o taponamiento.

PROPAGACIN EXTRATORCICA Casi un tercio de los pacientes con cncer de pulmn se presentan con signos y sntomas de propagacin extratorcicos. Los sitios de metstasis comunes incluyen huesos, el hgado, las glndulas suprarrenales, los ganglios linfticos, el cerebro y la mdula espinal. Sntomas inespecficos de extensin extratorcica incluyen debilidad y prdida de peso. Metstasis sea a menudo se presenta con dolor, fractura o niveles elevados de fosfatasa alcalina y por lo general involucra a los huesos largos o vrtebras. Linfadenopata palpable, en particular en la fosa supraclavicular, sugiere metstasis. El diez por ciento de los pacientes presentan metstasis cerebral anunciada por dolor de cabeza, nuseas, vmitos, dficits neurolgicos focales, convulsiones, confusin, o cambios en la personalidad. Aunque la afectacin heptica es comn, la elevacin de las transaminasas es relativamente rara.

SNDROME PARANEOPLSICO Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con cncer de pulmn desarrollan sntomas sistmicos relacionados con sndromes paraneoplsicos. Esto es causado por la liberacin de sustancias bioactivas producidas por el tumor o en respuesta al tumor. Los sntomas pueden preceder al diagnstico, aparecer posteriormente en el curso de la enfermedad, o sugerir recurrencia. Sndromes endocrinos comunes incluyen hipercalcemia, sndrome de secrecin inadecuada de la hormona antidiurtica, y el sndrome de Cushing. Osteoartropata pulmonar hipertrfica son manifestaciones seas comunes. Sndromes neurolgicos no tan bien definidos incluyen el sndrome miastnico de Lambert-Eaton, neuropata perifrica, y la degeneracin cerebelosa cortical.

ORIGEN MOLECULAR DEL CNCER DE PULMN El cncer de pulmn es la principal causa de muerte por cncer en los Estados Unidos y en todo el mundo. Los dos tipos principales de cncer de pulmn son de no clulas pequeas (cerca del 85% de todos los cnceres de pulmn) y el cncer de pulmn de clulas pequeas (aproximadamente 15%). A pesar de los avances en la deteccin temprana y el tratamiento estndar, a menudo se diagnostica en una etapa avanzada y tiene un pobre pronstico. El tratamiento y la prevencin de cncer de pulmn son mayores que las necesidades no satisfechas probablemente puede ser mejorada por una mejor comprensin de los orgenes moleculares y la evolucin de la enfermedad. Cncer de pulmn no de clulas pequeas, se puede dividir en tres subtipos histolgicos principales: el carcinoma de clulas escamosas, adenocarcinoma, y cncer de pulmn de clulas grandes. Esta revisin se centrar en los ltimos avances en el estudio molecular de los orgenes y de la biologa de las clulas escamosas y adenocarcinoma, ya que constituyen la gran mayora de los diagnosticados cnceres de pulmn. Estos avances han sido facilitados por el desarrollo de tcnicas moleculares y biomarcadores para definir el riesgo de cncer, el pronstico, y terapia ptima dirigido a la prevencin y el tratamiento de cncer de pulmn personalizado. SUSCEPTIBILIDAD DEL HUESPED Los estudios epidemiolgicos muestran una asociacin entre los antecedentes familiares y un mayor riesgo de cncer de pulmn proporcion la primera evidencia de la susceptibilidad del husped. Susceptibilidad de cncer de pulmn y el riesgo tambin se incrementa en los sndromes de cnceres hereditarios causada por mutaciones raras de la lnea germinal en el gen p53, retinoblastoma y otros genes, as como una mutacin de lnea germinal en el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Recientemente, tres grandes estudios de asociacin genmica identificaron una asociacin entre el polimorfismo (SNP) la variacin de un solo nucletido en 15q24-15q25.1 y la susceptibilidad a cncer de pulmn. La regin de la variacin SNP fue recientemente relacionado con la carcinognesis pulmonar e incluye dos genes que codifican subunidades de la nicotnico alfa del receptor de acetilcolina, que est regulado por la nicotina exposure. Susceptibilidad de cncer de pulmn y el riesgo tambin aumenta con la disminucin de la capacidad de reparacin del ADN (especialmente cuando se acompaa de la exposicin al humo de tabaco). Aumento de la expresin de la sntesis de ADN y los genes de reparacin, incluyendo RRM1 (la subunidad reguladora de la ribonucletido reductasa) y ERCC1.

EVOLUCIN CLONAL Los cambios en ciertos genes (por ejemplo, proinflamatoria interleucina-8 [IL8] y algunos genes de reparacin del ADN) ocurrir en el tejido pulmonar no maligna de los fumadores y los pacientes con cncer de pulmn, un hallazgo consistente con el tejido difusa injury. Estos cambios probablemente preceder evolucin clonal epitelial, una elemento importante de los orgenes moleculares de pulmn y otros tipos de cncer. Los parches de clonacin clulas relacionadas, o parches de clones que contienen 40.000 a 360.000 clulas, se han mapeado en el pulmn. El tamao y el nmero de subclones en un parche clonal puede contribuir al riesgo de cncer. Los primeros eventos en el desarrollo de la no clulas pequeas, incluyen la prdida de heterozigosidad en regin cromosmica 3p21.3 (sitio de RASSF1A, un miembro del dominio de la familia Ras asociacin, y FUS1), 3p14.2 (FHIT, una trada de histidina frgil gen), 9p21 (p16), y 17p13 (p53) 0,32. Todos estos los genes son los genes supresores de tumores. De prdida de heterocigosidad patrones en el carcinoma de clulas escamosas el adenocarcinoma difieren (por ejemplo, el cromosoma 3p supresiones son mucho ms extensos en clulas escamosas carcinoma). Las mutaciones en la quinasa del EGFR dominio ocurren temprano en el desarrollo de adenocarcinoma que es generalmente no relacionado con el tabaquismo, y las mutaciones de KRAS ocurren temprano en el desarrollo de las relacionadas con el tabaco adenocarcinoma. Parches clonales con la metilacin de regiones promotoras de genes (cambios epigenticos), mutacin p53, mutacin de EGFR, la amplificacin de c-Myc, la prdida de heterocigosidad, y la inestabilidad de microsatlites puede ocurrir en el tejido normal circundante de pulmn no de clulas pequeas tumors y puede estar asociada con un mayor riesgo de recurrencia y la segunda primaria tumores. Estos hallazgos sugieren que en el futuro los anlisis moleculares de los mrgenes quirrgicos pueden ayudar a identificar a los pacientes con ms probabilidades de beneficiarse de la terapia adyuvante. EGFR FAMILIA EGFR regula importantes procesos tumorignicos, incluyendo la proliferacin, la apoptosis, la angiognesis, y la invasin, y, junto con sus ligandos, se sobreexpresa frecuentemente en el desarrollo y progresin del cncer de pulmn no de clulas pequeas. Los ensayos clnicos de la tirosina quinasa EGFR erlotinib inhibidor de la lnea para el tratamiento de segunda lnea o tercera de tales tumores y del anticuerpo monoclonal contra el EGFR, cetuximab (en combinacin con la quimioterapia), para el tratamiento de no tratado previamente, la enfermedad avanzada EGFR validado como una diana molecular para los la terapia. Mutaciones de EGFR que se descubrieron durante ensayos clnicos condujeron a extensos estudios de las funciones de estas mutaciones y la amplificacin del EGFR en la patognesis de la enfermedad y su pronstico y la sensibilidad al tratamiento. Varios grupos de investigadores identificaron de forma independiente las mutaciones somticas en el dominio quinasa de EGFR en el adenocarcinoma de pulmn en aproximadamente el 10% de las muestras de pacientes en los Estados Unidos y en el 30 a 50% de las muestras de pacientes de Asia. Las mutaciones se producen con mayor frecuencia en las mujeres y no fumadores y estn estrechamente asociados con la sensibilidad a la tirosina quinasa EGFR

inhibidores de gefitinib y erlotinib y as parecen explicar la mayor parte de las respuestas dramticas a estos agentes. Ms del 80% de estas mutaciones en el cncer de pulmn implica deleciones en marco dentro del exn 19 o el mutante L858R en el exn 21. Mutaciones del EGFR se asocian con un mejor pronstico en el cncer de pulmn no de clulas pequeas, aun cuando son tratados con quimioterapia citotxica. Amplificacin del EGFR se detecta en la displasia (especialmente de un alto grado), que se asocia con el riesgo de cncer de pulmn cuando se detectan en el esputo de los fumadores, y se asocia con un mal pronstico, pero tambin con la sensibilidad a los inhibidores de EGFR. Los vnculos epidemiolgicos destacan tres factores - si lapaciente es un fumador, asiticos y mujeres - que se asocian de forma independiente y en conjunto con una mejor respuesta a EGFR inhibidores de la tirosina quinasa. Sin embargo, erlotinib parece prolongar la supervivencia en prcticamente todos los subgrupos de pacientes con cncer de pulmn no de clulas pequeas. Existen grandes diferencias en los factores clnicos, patolgicos, relacionados con el sexo, y moleculares entre fumadores y no fumadores de toda la vida en el que se desarrolla el cncer de pulmn. La gran mayora de los pacientes que tienen una respuesta inicial al erlotinib y el gefitinib, finalmente tiene una recada. Estudios recientes han identificado mutaciones de EGFR T790M (en el exn 20) en los tumores antes del tratamiento de drogas y en los tumores de los pacientes que tuvieron una recada despus de la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR reversibles estndar. La cintica de unin de los receptores EGFR mutante parece ser alterado por la mutacin T790M (fig. 3). Inhibidores de EGFR irreversibles suprimen las clulas tumorales T790M-mutantes in vitro y tratamientos promisorios para tumores T790M-mutantes. La amplificacin del proto-oncogn Met (MET), otro importante mecanismo de resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR de tirosina quinasa, marca un mal pronstico. Otros mecanismos de resistencia propuestas incluyen la activacin de otros receptores de tirosina quinasas, tales como la insulina como factor de crecimiento 1 del receptor (que puede pasar por alto EGFR para activar las vas de sealizacin corriente abajo crticos, mutaciones de KRAS, y la transicin epitelial-mesenquimal. La transicin epitelio-mesenquimal es un programa de desarrollo de las clulas implica la prdida de la adhesin celular, reprimida la expresin de E-cadherina, y el aumento de la movilidad celular. Los datos preclnicos y clnicos sugieren que las mutaciones del EGFR son eventos tempranos en el desarrollo del cncer de pulmn no de clulas pequeas. Mutaciones del EGFR, incluidas las destinadas a los exones 18, 19, y 20 y L858R, pueden transformar fibroblastos y clulas epiteliales del pulmn. Por otra parte, en ratones transgnicos con expresin de pulmnespecfica del exn 19 delecin o la mutacin L858R, hiperplasia adenomatosa atpica, que se considera ser una lesin precursora del adenocarcinoma perifrica, fue seguido por lesiones semejantes a carcinoma bronquioalveolar a los 5 a 6 semanas de edad y adenocarcinomas invasivos en 8 a 10 semanas. Deinduction de la expresin de EGFR mutante condujo a la regresin de los tumores, lo que sugiere la necesidad de actividad de EGFR mutante persistente continuo para la supervivencia del tumor. Los tumores de pulmn tambin desarrollaron en ratones transgnicos con expresin de pulmn-especfica de la variante III de EGFR mutacin (delecin en marco de los exones 2-7 del dominio extracelular). Se han detectado mutaciones de la regin que codifica el dominio de tirosina quinasa de EGFR en muestras de hiperplasia adenomatosa atpica de pacientes de Asia sin antecedentes de fumador. Estas mutaciones tambin se producen en el epitelio normal dentro y adyacente a los tumores con mutaciones de EGFR de tirosina quinasa (un efecto localizado de campo, lo que posiblemente refleja la expansin de clulas madre) y antes de la amplificacin del EGFR, un cambio asociado con la progresin del tumory la metstasis.

HER2 mutaciones y de amplificacin se han identificado en pacientes con adenocarcinoma de pulmn. La frecuencia de estas mutaciones es menos de 5%, y la frecuencia de dicha amplificacin es de 5 a 10%. HER2 mutaciones en el dominio quinasa (inserciones en marco en el exn 20) y las mutaciones del EGFR dominio quinasa tienen asociaciones similares con el sexo femenino, el estado de no fumadores, y el fondo de Asia en los pacientes con adenocarcinoma. Amplificacin de HER2 est asociada con la sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa EGFR; mutaciones HER2 se asocian con la resistencia a tales inhibidores, sino tambin con la sensibilidad a la terapia HER2. HER3 mutaciones en el dominio quinasa no se han detectado en pacientes con cncer de pulmn no de clulas pequeas. Las mutaciones en el dominio quinasa HER4 se encontraron en 2 a 3% de los pacientes asiticos con esta enfermedad, con una posible asociacin con el sexo masculino y el tabaquismo. RAS-RAF-MEK La va de Ras-Raf-Mek est implicado en la sealizacin aguas abajo de EGFR y en otras vas que conducen al crecimiento de clulas de cncer y la progresin del tumor. Activacin de KRAS mutaciones se limitan a cncer no microctico de pulmn de clulas (predominantemente adenocarcinomas), prcticamente mutuamente excluyentes de las mutaciones en el EGFR y HER2 dominios quinasa, y se asocian con resistencia a los inhibidores de EGFR (inhibidores de la tirosina quinasa y cetuximab) y la quimioterapia. La mayora de las mutaciones del gen KRAS en adenocarcinoma de pulmn estn relacionados con el tabaquismo G T transversiones (sustituciones de una purina por una pirimidina) y afectan el exn 12 (en el 90% de los pacientes) o el exn. Un perfil mutacional de KRAS distinta que consiste en G A transicin mutaciones se detect recientemente en pacientes con adenocarcinoma que nunca haban fumado, y su significado funcional no est clara. Transversiones (fumadores) y transiciones (no fumadores) tambin se ha informado de mutaciones de p53 en el adenocarcinoma de pulmn. Mutaciones KRAS parecen ser un evento temprano (por ejemplo, detectable en las lesiones preinvasivas de la hiperplasia adenomatosa atpica y carcinoma broncoalveolar) que precede a adenocarcinoma de pulmn relacionado con el tabaquismo. Por lo general, marcan un mal pronstico. Otras pruebas que apoyan el papel de este gen en la patognesis del cncer de pulmn viene de ratones transgnicos que soportan una mutacin KRAS y en el que desarrollan multifocal hiperplasia adenomatosa atpica y el adenocarcinoma. La activacin de Met se produce temprano en la carcinognesis inducida por KRAS en este modelo. Mutaciones BRAF tambin se han detectado en el cncer de pulmn no de clulas pequeas, y puede ser un evento temprano en la tumorignesis de pulmn. PI3K-AKT-MTOR La va que consiste de PI3K, Akt, y de mamferos objetivo de rapamicina (mTOR), que est aguas abajo de EGFR, se activa temprano en la carcinognesis pulmonar. Akt tambin se sobreexpresa en la displasia bronquial. La inhibicin de Akt puede inducir la apoptosis de las clulas premalignas y malignas de pulmn humanos y prevenir la carcinognesis pulmonar en un modelo animal. Un inhibidor de mTOR puede bloquear la progresin maligna de las lesiones de hiperplasia adenomatosa atpica en el modelo KRas ratn. Dado que las unidades de mTOR la tumorignesis, en parte, a travs de los macrfagos, un componente prominente de la microambiente del tumor, el efecto antitumoral de mTORla inhibicin requiere el microambiente del tumor. Hay mutacin o amplificacin de PIK3CA, que codifica la subunidad cataltica de PI3K, en un subgrupo de tumores de pulmn no de clulas pequeas, especialmente carcinoma de clulas escamosas, en asociacin con el aumento de la actividad de PI3K y la expresin de Akt. LKB1

LKB1 (tambin llamado STK11) es frecuentemente mutado en tumores de pulmn no de clulas pequeas, y se cree que acta como un gen supresor de tumores a travs de interacciones con p53 y Cdc42, la modulacin de la actividad de la AMPK (una protena quinasa multifuncional) y otros mecanismos posibles que estn comenzando a estudiar. Se cree LKB1 a funcionar en la tumorignesis temprana, la diferenciacin subsiguiente, y el desarrollo de metstasis. Resultados en los ratones transgnicos KRas-mutante en el que LKB1 se inactiv sugieren que el gen desempea un papel en la diferenciacin y el comportamiento invasivo de dichos tumores. La presencia de LKB1 mutaciones por s solos (es decir, sin mutaciones KRAS) no se asoci con el desarrollo de cncer de pulmn en ratones. Los bajos niveles de protena LKB1 se asociaron con altos grados de displasia en las lesiones de hiperplasia adenomatosa atpica, lo que sugiere que LKB1 tiene un papel temprano en el desarrollo de lesiones premalignas en el pulmn. LKB1 mutaciones (incluyendo mutaciones puntuales y deleciones) se encontraron en el 34% de los adenocarcinomas y el 19% de los carcinomas de clulas escamosas de 144 muestras humanas de cncer de pulmn no de clulas pequeas. Sin embargo, las tasas mucho ms bajas de LKB1 mutacin (<5%) se encontraron en los adenocarcinomas de pacientes asiticos. LKB1 mutaciones se asocian con el tabaquismo y con mutaciones KRAS y son prcticamente exclusivas de mutaciones del EGFR. TITF1 La amplificacin de la tiroides factor de transcripcin 1 (TITF1, tambin llamado NKX2-1) en la regin 14q13.3 fue el evento focal ms comn en un anlisis de alta resolucin de los nmeros de copias de genes en adenocarcinoma de pulmn humano. Este estudio utiliz una matriz con la capacidad para determinar el genotipo de muchos SNPs. Como resultado, los investigadores tambin identificaron amplificacin en las regiones que contienen KRAS, Myc, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), y varios genes cellcycle en los especmenes tumorales. TITF1 codifica un factor de transcripcin especfico del linaje que es esencial para la formacin de clulas que recubren los alvolos pulmonares (neumocitos de tipo II). In vitro, la transfeccin de pulmn de clulas epiteliales humanas inmortalizadas normales con al menos dos de los tres genes TITF1, NKX2-8, y PAX-9 en la regin 14q13.3 caus un aumento del crecimiento de las clulas, lo que sugiere que estos tres genes pueden trabajar en cooperacin en la patognesis del cncer de pulmn en el que hay amplificacin en 14q13.3 (detectado por matriz de hibridacin genmica comparativa de alta resolucin). Datos recientes indican que el carcinoma de clulas escamosas tambin exhibe TITF1 amplificacin, tal como se detecta en la fluorescencia de hibridacin in situ, pero no TITF1 protena, en contraste con adenocarcinoma. ANGIOGNESIS Niveles de VEGF en clulas epiteliales bronquiales de los fumadores aumento en asociacin con la progresin de la displasia bronquial de bajo grado a alto grado. Bronquial hiperplasia, metaplasia, y carcinoma in situ estn asociados con un aumento de densidad de los microvasos, y un patrn distintivo conocido como displasia escamosa angiognico puede ocurrir. Los factores asociados con el aumento de la angiognesis tumoral se correlacionan con el desarrollo y el pronstico de cncer de pulmn. Los niveles circulantes de VEGF puede predecir el beneficio clnico de los inhibidores de VEGF en pacientes con esta enfermedad. Muchos factores angiognicos estn regulados al menos en parte a travs de las vas de la hipoxia-regulados, tales como el factor inducido por hipoxia (HIF) 1 y 2. Adems de la hipoxia, factores angiognicos VEGF y otros tambin estn regulados por EGFR a travs de mechanisms102 HIFdependent e independiente y por oncogenes tales como KRAS y p53. VEGF ha sido recientemente validado como diana teraputica sobre la base de los resultados de un ensayo de fase 3, que llev a la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprueba el anticuerpo

monoclonal VEGF bevacizumab en combinacin con quimioterapia estndar para los no tratados previamente, avanzado no smallcell pulmonares cancer. Las interacciones entre el VEGF y las vas de EGFR y una asociacin entre la resistencia adquirida a EGFR bloqueo y el aumento de la expresin de VEGF en estudios preclnicos models104 condujeron a la hiptesis de que la doble bloqueo de VEGF y EGFR podra ser ms eficaz que cualquiera de los enfoques solo. Aleatorizado de fase 2 de ensayos de inhibicin dual con bevacizumab ms erlotinib105 o VEGF receptor tirosina quinasa EGFR inhibidor vandetanib (en combinacin con quimioterapia) 106.107 tuvieron resultados prometedores. Las pruebas de la Fase 3 de ambos enfoques en los pacientes con enfermedad resistente al platino estn en curso. PERFIL MOLECULAR Avances Tcnicos Los perfiles moleculares, incluyen perfiles de genes y protenas para guiar el tratamiento que podra mejorar el resultado clnico en pacientes con cncer de pulmn no microctico. Avances en la identificacin de marcadores, mutaciones y firmas genmicas supera ampliamente a la modesta mejora en los tratamientos que se basan estos avances moleculares. Grandes obstculos para el desarrollo de marcadores eficaces incluyen heterogeneidad del tumor, la compleja interaccin entre el medio ambiente y anfitrin y complejidad, multiplicidad y redundancia de redes de sealizacin de clulas tumorales que implican efectos genticos, epigenticos y microambiental. Nuevas tcnicas de alto rendimiento para evaluar el ADN genmico, Mensajero ARN (mRNA), microARN, metilacin, y protena o redes de sealizacin de fosfoprotenas deben solucionar estos obstculos. El Atlas del genoma de cncer es un proyecto a gran escala diseado para proporcionar un amplio Perfil de tumores humanos segn sus mutaciones genticas, alteraciones en el nmero de copias del gen y cambios epigenticos. Carcinoma de clulas escamosas del pulmn ser uno de los primeros tumores perfilados por este atlas. Perfil Gentico Heterogeneidad molecular del tumor es una de las principales razones que pacientes con cncer de pulmn de clulas no microcticas con un estadio clnico similar y la histologa del tumor pueden tener resultados clnicos totalmente diferentes y las respuestas al tratamiento. Tcnicas de micro arreglos que perfilan las expresiones de decenas de miles de genes simultneamente pueden medir esta heterogeneidad del tumor a nivel mundial. Perfiles de expresin gnica que se asocian con los subtipos de cncer de pulmn no microctico y con reducida recidiva o global de supervivencia de los pacientes han sido identificados. La informacin clnica y molecular combinada proporciona mejores indicaciones de riesgo de cncer y el pronstico. En un anlisis reciente de 672 genes asociados a invasin de 125 muestras congeladas de tumores en estadios tempranos, Anlisis de micro arreglos y transcriptasa inversa-cadenareaccin (RT-PCR) identifican una firma molecular de cinco genes como un predictor independiente de supervivencia libre de recidiva y general. En dos cohortes de validacin, otro perfil de expresin genpetica predijo(metagene) con una precisin de 72% y el 79% (mayor que el estadio tumoral, dimetro tumoral, estado ganglionar o otras medidas clnicas) el resultado en pacientes con tumores en etapa IA. Ensayos controlados aleatorios deber validar estas firmas y establecer si los pacientes con tumores en etapa IA que fueron identificados como de alto riesgo se beneficiarn de la terapia adyuvante.

Para la mayora de los pacientes con cncer de pulmn de clulas no microctico avanzado o metastsico, es probable que el efecto potencial ms importante de marcadores moleculares es la prediccin de la respuesta a tratamientos especficos con el objetivo de "personalizar" tratamientos. Muchos marcadores predictivos potenciales emocionantes han sido desarrollados in vitro y necesitan validacin en muestras tumorales y ensayos clnicos. Por ejemplo, las seales de la expresin gnica han sido desarrolladas para cisplatino y pemetrexed en base de sensibilidad in vitro; el cisplatino in vitro predijo la probabilidad de respuesta. Recientemente desarrollaron in vitro perfiles para predecir la sensibilidad de los tumores a inhibidores del EGFR y otras terapias todava tienen que evaluarse clnicamente. MicroRNA recientemente ha emergido como un importante regulador de la expresin gnica. Los anlisis de alto rendimiento han demostrado que expresin de microRNA comnmente est desregulada en pulmn y otros tipos de cncer. Mediante RT-PCR en tiempo real, los investigadores recientemente identifican una firma cinco microARN que est asociada con el resultado del tratamiento. Prdida de microARN-128b, un regulador putativo de EGFR que se encuentra en el cromosoma 3p, se ha demostrado que se correlacionan con la respuesta a la inhibicin del EGFR en pacientes con cncer de pulmn. Los estudios sugieren que informacin sobre los cambios genticos y epigenticos tumorales tambin puede obtenerse de la sangre de pacientes con cncer de pulmn. ADN circulante puede detectarse en el plasma y el suero de estos pacientes, y los niveles de este ADN se asocian a un pronstico pobre. Alteraciones de ADN tumorales (como prdida de heterocigoto), metilacin del promotor y mutaciones de KRAS y EGFR tambin se han detectado en la sangre de pacientes con cncer de pulmn. Nuevas tcnicas para capturar las clulas tumorales circulantes permiten la deteccin de mutaciones de EGFR activa y el alelo de resistencia a los frmacos T790M. Estas tcnicas parecen ser ms sensibles que aquellas que capturan ADN circulante. Adems, una disminucin en el nmero de clulas tumorales circulantes se asoci con la respuesta del tumor en la radiografa. Estos estudios sugieren que el perfilado de la sangre puede proporcionar informacin til sobre cambios genticos en los tumores que en ltima instancia podran ayudar a detectar la terapia de gua y cncer de pulmn. Perfil Protico Perfiles de la genmica y la expresin del mRNA ofrece una imagen incompleta de la heterogeneidad del cncer de pulmn no microctico. Los niveles de mRNA no siempre se correlacionan con los niveles de protena y no proporcionan informacin sobre las interacciones protena-protena o modificaciones post-traduccionales como fosforilacin que puede ser crtica para la regulacin de la actividad de la protena. Adems, ms agentes teraputicos dirigidos estn diseados para inhibir la actividad de las protenas como tirosina quinasas. Por lo tanto, perfiles basados en la protena suele ser esencial en la comprensin de la complejidad de la protena redes de sealizacin y desarrollar firmas moleculares que predicen una respuesta a la terapia. Anlisis immunohistoqumico sigue siendo el mtodo ms ampliamente aplicado para evaluar las protenas individuales y puede ser til para estimar el pronstico y predecir la respuesta al tratamiento. Emergentes tcnicas protemicas de alto rendimiento, como la espectrometra de masas y micro arreglos de protenas, tienen el potencial para ver redes de transduccin de seal ms global de lo que es posible con el anlisis immunohistoqumica. Estas tcnicas son factibles en pequeas cantidades de tejido tumoral.

Firmas protemicas para el pronstico y la prediccin de la respuesta a la quimioterapia o inhibidores del EGFR se han desarrollado en lneas celulares y tumores. El perfil proteico en sangre es tambin objeto de estudio, permitiendo mediciones repetidas durante el tratamiento sin necesidad de tejido tumoral. Perfiles de espectrometra de masas de suero pueden distinguir a pacientes con cncer de pulmn de clulas no microcticas de controles normales y pacientes con mejores resultados de aquellos con peores resultados despus del tratamiento con inhibidores de EGFR tirosina quinasa. Nuevas tcnicas tambin permiten el anlisis mltiple de decenas de factores, citoquinas y angiognicos en pequeas cantidades de suero o plasma. Este enfoque est siendo utilizado en el desarrollo de marcadores predictivos en el cncer de pulmn no microctico. Aunque enfoques protemicos prometedoras basadas en sangre y tejido permanecen en investigacin y esperan posibles pruebas y validacin en ensayos aleatorios grandes antes de que se puedan aplicar clnicamente.

DIAGNOSTICO Diagnstico de tejido Hay una variedad de tcnicas para ayudar a los mdicos en la obtencin de un diagnstico de tejido exacto. Seleccin de la prueba ms adecuada por lo general requiere la consulta con un neumlogo, radilogo intervencionista o cirujano torcico. En los pacientes con carcinomas de clulas no pequeas de principios evidentes, que son candidatos para la ciruga, la toracotoma es la prueba recomendada para el diagnstico de tejido y puesta en escena. En los pacientes con clulas pequeas presunta o carcinomas de clulas no pequeas metastsico, el diagnstico debe hacerse utilizando el mtodo no invasivo ms conveniente y menos disponible (por ejemplo, la toracocentesis de un derrame pleural, biopsia por escisin de un ganglio, broncoscopia, puncin transtorcica accesible). Hay varias opciones disponibles cuando el tipo y el estadio del cncer es menos evidente, incluida la citologa de esputo, broncoscopia flexible y puncin transtorcica. Citologa de esputo es una prueba no invasiva que puede ser til en la identificacin de tumores localizados centralmente. La prueba detecta 71 por ciento de los tumores centrales, pero menos de 50 por ciento de los tumores perifricos, por lo tanto, ms pruebas debe seguir un resultado negativo. Broncoscopia flexible (empleando lavado bronquial, cepillado y biopsias) a menudo es la prueba de eleccin en pacientes con tumores de localizacin central, con una sensibilidad combinada del 88 por ciento de estos pacientes. A pesar de la adicin de fluoroscpica y de tomografa computarizada (CT) guiada por aspiracin con aguja transbronquial, la sensibilidad de la broncoscopia cae a 70 por ciento en pacientes con tumores perifricos y an ms bajas en los pacientes con un tumor de menos de 2 cm de dimetro. Neumotrax y hemorragia son complicaciones serias pero poco comunes de la PTB. Aspiracin con aguja transtorcica ha demostrado ser ms sensible que la broncoscopia en pacientes con tumores pulmonares perifricos y puede ser utilizado cuando la PTB es concluyente o en pacientes que no son candidatos a ciruga. Aspiracin con aguja transtorcica es guiado de forma rutinaria por fluoroscopia o TC, y la asistencia de un citopatlogo aumenta el rendimiento diagnstico. La complicacin ms comn de la puncin transtorcica es el

neumotrax (25 a 30 por ciento), pero el procedimiento rara vez se requiere la insercin del tubo torcico. Toracoscopia asistida por video es una modalidad ms reciente que puede ser utilizado para muestrear los tumores perifricos pequeos (menos de 2 cm de dimetro), los tumores pleurales, o efusiones pleurales para fines de diagnstico o de puesta en escena. Los mtodos para el diagnstico de tejido de cncer de pulmn Mtodo de Sensibilidad Especificidad Indicacin Comentarios diagnstico (%) (%) Citologa del Los tumores 99 tumor Central y no invasiva; ms esputo (por lo centrales: 71 hemoptisis pruebas menos tres Tumores necesario despus de especmenes) perifricos: resultar negativo <50 Toracentesis 80 > 90 Derrame pleural Biopsia por Linfadenopata escisin de un palpable nodo de acceso broncoscopia Los tumores 90 Tumor central o Fluoroscpica o TC; flexible centrales: perifrico y puncin transtraqueal con o sin 88 linfadenopata mejora la sensibilidad puncin Tumores mediastinal en transtraqueal perifricos: tumores perifricos 60 a 70 puncin transtraqueal perifrica del tumor en no quirrgico candidatos o cuando PTT aspiracin no es concluyente Video-asistida toracoscopia Tumores perifricos: 90 97 Tumor perifrico en los candidatos quirrgicos o cuando la puncin transtraqueal es concluyente Fluoroscpica o TC, la asistencia de un citopatlogo mejora la rentabilidad diagnstica

Pequeos tumores perifricos (<2 cm de dimetro), tumores pleurales, o efusiones pleurales Slo tumores resecables

Puede prevenir la necesidad de toracotoma

Toracotoma

claramente recomendados para el diagnstico y el tratamiento de primera carcinoma de clulas no pequeas

TC = tomografa computarizada.

ESTADIOS Despus de establecer un diagnstico del tejido, una puesta en escena completa de la elaboracin, incluida la evaluacin metastsica y puesta en escena de clasificacin, se debe realizar para determinar la presencia de metstasis y para identificar candidatos a reseccin quirrgica. La evaluacin inicial de metstasis puede ser realizada por el mdico de atencin primaria e incluye una historia detallada, examen fsico, recuento sanguneo completo, y los niveles de electrolitos, calcio, transaminasas hepticas, y la fosfatasa alcalina. Ms del 80 por ciento de los pacientes con una anomala en la evaluacin tienen enfermedad metastsica. Los pacientes que presentan anorexia, prdida de peso, fatiga y tienen un pronstico especialmente precario. Imgenes radiogrficas no invasiva con el pecho de la tomografa por emisin de positrones (PET) CT y se realiza de forma rutinaria en los pacientes con sospecha de cncer de pulmn metastsico. Trax y abdomen superior TC puede mostrar una adenopata y el hgado o afectacin suprarrenal hiliar y mediastinal. Aunque la precisin CT es de 88 por ciento (80 por ciento sensible, el 100 por ciento especfica) en el mediastino, puesta en escena se ve reforzada por PET.34 escneres integrados CT / PET parece tener mejores caractersticas de la prueba que el TC o PET sola. En los pacientes con sospecha de enfermedad mediastinal, el resto de la evaluacin de estadificacin mediastinal generalmente se lleva a cabo en consulta con los subespecialistas y puede incluir una broncoscopia con o sin aspiracin transbronquial con aguja guiada por ultrasonografa endobronquial con puncin transbronquial, puncin transtorcica, la videotoracoscopia o mediastinoscopia. La presentacin clnica obliga a utilizar medidas adicionales de estadificacin. TC abdominal, gammagrafa sea y resonancia magntica del cerebro, generalmente se recomiendan en pacientes con carcinoma de clulas pequeas, debido a la alta probabilidad de enfermedad metastsica. Despus de la evaluacin metastsico es completa, la clasificacin de la etapa puede ser determinada basndose en el tipo de tumor identificado y la presencia o ausencia de la enfermedad metastsica. El carcinoma de clulas no pequeas se clasifica utilizando el sistema de estadificacin TNM (tumor-ganglios-metstasis), mientras que el carcinoma de clulas pequeas se clasifica como enfermedad limitada limitado al hemitrax ipsilateral o como enfermedad extensa con metstasis ms all del hemitrax ipsilateral. Clasificaciones de estadificacin para el cncer de pulmn Etapa Descripcin El carcinoma de clulas no pequeas (sistema de estadificacin TNM) Local IA (T1N0M0) T1: 3 cm o menos de dimetro, rodeado por pulmn o pleura, no invade el bronquio principal IB (T2N0M0) T2: ms de 3 cm de dimetro, pueden invadir pleura, puede extenderse al bronquio principal, pero sigue siendo de 2 cm o ms distal a la carina; puede causar atelectasia segmentaria o neumonitis

IIA (T1N1M0)

N1: implicacin de ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales y ndulos intrapulmonares

localmente avanzado IIB (T2N1M0 y T3: invasin de la pared torcica, el diafragma, la pleura o el T3N0M0) pericardio; bronquio principal a menos de 2 cm distal a la carina; atelectasia del pulmn entero N2: implicacin de los ganglios mediastnicos ipsilaterales o subcarinal IIIA (T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0 y) N3: implicacin de ganglios linfticos contralaterales o cualquier IIIB (T1-4N3M0) supraclavicular avanzado IIIB (T4N1-3M0) T4: invasin del mediastino, corazn, grandes vasos, la trquea, el esfago, cuerpo vertebral, carina o; ndulos tumorales separados, derrame pleural maligno Metstasis distante

IV (T1-4N1-3M1) Carcinoma de clulas pequeas Limitada Enfermedad limita al hemitrax ipsilateral extensa Enfermedad con metstasis ms all del hemitrax ipsilateral

EVALUACIN FUNCIONAL El componente final de la evaluacin de diagnstico es una evaluacin funcional del paciente. Evaluacin de rendimiento y estado pulmonar debe ser completada antes de discutir las opciones de tratamiento. Las pruebas de funcin pulmonar, el volumen espiratorio especficamente forzado en un segundo (FEV1) y la difusin de monxido de carbono en los pulmones (DLCO) mediciones, es un predictor til de la morbilidad y la mortalidad en los pacientes sometidos a reseccin pulmonar. Los pacientes con un valor de FEV1 o DLCO inferior al 80 por ciento del valor de referencia requieren pruebas adicionales. Esto incluye el clculo de la reserva despus de la reseccin pulmonar (con ventilacin y perfusin exploraciones o por que representa el nmero de segmentos retirados); las pruebas de ejercicio cardiopulmonar (con un volumen mximo de la utilizacin de oxgeno [VO 2 mx] de medicin), y toma de muestras de gases en sangre arterial (con un oxgeno saturacin en sangre arterial [SaO2] Medicin). Los pacientes con un FEV1 o DLCO valor predicho postoperatorio menos del 40 por ciento y un valor VO2max menos de 10 ml por kg por minuto o un valor de SaO2 inferior al 90 por ciento se encuentran en alto riesgo de muerte o de complicaciones perioperatorias. TRATAMIENTO Y PRONOSTICO El tratamiento vara segn el tipo histolgico del cncer, la etapa de presentacin y evaluacin funcional del paciente. La ciruga es el tratamiento de eleccin para los pacientes con estadio I a travs de carcinoma de clulas no pequeas IIIA. Los datos recientes sugieren que la

quimioterapia preoperatoria mejora la supervivencia en pacientes con clulas no pequeas carcinoma.38 Para los pacientes sometidos a reseccin completa y no la quimioterapia preoperatoria, quimioterapia adyuvante es estndar. Ensayos clnicos controlados aleatorios deberan abordar la cuestin del tratamiento adyuvante preoperatoria contra posoperatoria. El tratamiento para el carcinoma de clulas no pequeas no resecable puede implicar la radioterapia y la quimioterapia. El papel de las terapias dirigidas, en concreto el antivascular factor de crecimiento endotelial agente de bevacizumab (Avastin), se ha examinado en los pacientes con estadio avanzado (IIIB y IV) El carcinoma escamoso. Bevacizumab combinado con quimioterapia aumenta la supervivencia en comparacin con la quimioterapia sola. La quimioterapia (en combinacin con radioterapia en la enfermedad en estadio limitado) es la base del tratamiento para el carcinoma de clulas pequeas. Paliativos y los cuidados paliativos son importantes modalidades de tratamiento final de su vida til. El mdico de atencin primaria puede ayudar a los pacientes a determinar qu opciones puede ser ms apropiado. Tratamiento del cncer de pulmn de acuerdo a la etapa Tratamiento primario La terapia adyuvante La supervivencia a cinco aos tasa (%) El carcinoma de clulas no pequeas I Quimioterapia 60 a 70 II Quimioterapia con o 40 a 50 sin radioterapia III A (resecable) Reseccin con o sin Quimioterapia con o 15 a 30 quimioterapia sin radioterapia preoperatoria III B (irresecable) o La quimioterapia con Nada 10 a 20 IIIB (afectacin radioterapia ganglionar concurrente o contralateral o subsiguiente supraclavicular) IIIB (efusin pleural) o La quimioterapia o la Nada 10 a 15 (de dos aos IV reseccin de supervivencia) metstasis cerebral primario y tumor primario T1 Carcinoma de clulas pequeas Enfermedad limitada Quimioterapia con Nada 15-25 radioterapia concurrente Enfermedad Quimioterapia Nada <5 extendida Etapa PREVENCIN Tal vez el papel ms importante del mdico de atencin primaria es la prevencin de cncer de pulmn mediante el fomento de dejar de fumar. Las terapias de deshabituacin ms eficaces

(con tasas de abandono que van del 16 al 21 por ciento) son de reemplazo de nicotina, bupropin (Wellbutrin), nortriptilina (Pamelor), y consejera telefnica estructurada. La combinacin de reemplazo de nicotina, el bupropin y el apoyo social o de comportamiento puede aumentar la tasa de abandono al 35 por ciento. Asesoramiento informal por los mdicos tambin se ha demostrado que aumenta ligeramente las tasas de abandono.