El genoma, la diferenciación celular y sus implicaciones

en el estudio de las enfermedades

Dra. Ma. Teresa Tusié

8 de Septiembre, 2004
El ADN: la molécula de la vida

célula
cromosomas
gen

ADN
El lenguaje bioquímico: la estructura del DNA
Secuencia
de
ADN
Célula procariota Célula eucariota
bacterias plantas y animales
 TAMAÑOS COMPARATIVOS DE DISTINTOS GENOMAS

. Humano 3000 x 106 pb

. Ratón 3000 x 106 pb
. Drosophila 165 x 106 pb
. C.elegans 100 x 106 pb
. Levadura 14 x 106 pb
. E.Coli 4.67 x 106 pb
 SIMILITUDES ENTRE GENOMAS

. 99.8% idéntico entre hermanos

. 98% idéntico con chimpancé

. 90% idéntico con ratón

 SNPs
AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACA
CACACAGACAGACACACACACACACAACAATTAACAGTCTTCAGGCAAAACGTCGAATCAGCTATTTACTGCCAAAGGGAAATATCATTTATTTTTTACATTATTAAGAAAAAAAGATTTATTTATTTAAGACAG
T
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A
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GGGGGAAGTCCATGCCTCCCTGGCCTGAAGAAGAGACTCTTTGCATATGACTCACATGATGCATACCTGGTGGGAGGAAAAGAGTTGGGAACTTCAGATGGACCTAGTACCCACTGAGATTTCCACGCCGAAGGA
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TGGATACGCACCCCCCAACTCCCAATACTGGCTCTGTCTGAGTAAGAAACAGAATCCTCTGGAACTTGAGGAAGTGAACATTTCGGTGACTTCCGCATCAGGAAGGCTAGAGTTACCCAGAGCATCAGGCCGCCA
CAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG

1100

AGTCAACATGCCTGCCCCAAACAAATATGCAAAAGGTTCACTAAAGCAGTAGAAATAATATGCATTGTCAGTGATGTTCCATGAAACAAAGCTGCAGGCTGTTTAAGAAAAAATAACACACATATAAACATCACA
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A
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A
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CAAGTGCCTGCTTTTAGGAGACCGAAGTCCGCAGAACCTGCCTGTGTCCCAGCTTGGAGGCCTGGTCCTGGAACTGAGCCGGGGCCCTCACTGGCCTCCTCCAGGGATGATCAACAGGGCAG

1100

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T
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T
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1100
 genoma

células
cromosomas

genes Los genes son

responsables de
transmitir la
información
genética
necesaria
para producir
ADN una proteína

proteínas

Las proteínas
son los componentes
básicos de las células,
tejidos y órganos
La información genética se encuentra codificada en la molécula del ADN
 Como se lee la información del genoma

ADN GEN
Estructura de cromatina

↓ Regulación transcripcional

ARN MENSAJERO
Procesamiento del mensajero

Estabilidad del mensajero

↓
↓↓↓ iRNA

PROTEINA (S) Glicosilación

Metilación
 Diferenciación celular

ADN GEN Desarrollo Después del

embrionario nacimiento

ARN MENSAJERO

↓
↓↓↓
↓
↓
Diferenciación

PROTEINA (S)
Reparación
 Diferenciación celular

• Proceso de especialización celular que determina

características estructurales y funcionales distintas
Ovulo fertilizado → organismo multicelular
• Irreversible o parcialmente reversible
Diferenciación celular
 MEDICINA GENÓMICA: PERSPECTIVAS

a) Identificación de la variabilidad genética individual para generar herramientas

diagnósticas más específicas en distintas enfermedades comunes

b) Identificación de la variabilidad genética individual para la aplicación de medidas

terapéuticas mas efectivas. Dosis adecuadas, (mayor efectividad/menor toxicidad)

c) La identificación de los genes y rutas metabólicas implicadas en la génesis de las

distintas enfermedades comunes. Identificación de nuevas proteínas y blancos
terapéuticos
 Diabetes Mellitus

. 150 millones de pacientes en el mundo,

300 para el año 2025
. Primera causa de morbi-mortalidad y de atención médica en
México
. Prevalencia en la población 10.9%
. Cerca del 20% de los pacientes desarrollan la enfermedad
antes de los 40 años (diabetes de aparición temprana)
 Diabetes tipo 2

· Primera causa de incapacidad prematura

(insuficiencia renal crónica, amputación de miembros
inferiores) y definitiva (cegura)

· Costos directos e indirectos 100 y 300 mdd anuales

 Diabetes tipo 2

• Conjunto de padecimientos caracterizados por la

elevación de glucosa en sangre (≥ 110 mg/dl) y la
predisposición al desarrollo de complicaciones agudas
y/o crónicas
• Es resultado de alteraciones en la producción de
insulina por el páncreas y en la acción de esta
hormona en distintos órganos y tejidos
 Diabetes mellitus

• La diabetes al igual que otras enfermedades comunes como la

enfermedad cardivascular o la hipertensión tiene un fondo
hereditario incuestionable
• Estudios con gemelos, agregación familiar
• En presencia de factores genéticos de riesgo distintos
factores ambientales como la dieta alta en grasas, la
obesidad o la inactividad física aceleran el desarrollo de la
enfermedad
Diabetes tipo 2: muchas enfermedades con causas distintas

Individuos no afectados Individuos afectados

Individuos sanos Individuos afectados
1, 5 1, 2, 6

1 1 1 1

2 2
3 3 3

4 4
5 5 5
6 6 6

30-50 distintos genes participan

Desarrollo de la diabetes mellitus

Alteración en la célula β pancreática

Defecto en la producción de insulina

Elevación de la glucosa en suero

Desarrollo de complicaciones
(enfermedad cardivascular, ceguera, insuficiencia renal)
 Genes relacionados a diabetes en individuos jóvenes

- HNF-4α Desarrollo y diferenciación

- Glucocinasa de células pancreáticas
- HNF-1α
Producción de insulina
- IPF-1
- HNF-1β Regulan síntesis de otros genes
- Beta2/Neuro D1 en páncreas e hígado
 ¿Que hemos aprendido del estudio genético de la
diabetes?

• La diabetes no es una sola enfermedad sino muchas enfermedades

distintas
• La alteración de distintos genes (factor hereditario) es indispensable
para que la diabetes se desarrolle
• El número y combinación de genes alterados es variable entre distintos
individuos y poblaciones
• La diabetes es una enfermedad degenerativa, incurable que inicia
desde el momento del desarrollo embrionario y sus manifestaciones son
evidentes mucho después de la que enfermedad se inicio
 ¿Qué podemos hacer para controlar la enfermedad?

• Prevención
a) Pruebas que definan la susceptibilidad genética Pruebas que definan susceptibilidad
genética lo (perfiles genómicos poblacionales, individuales). A largo plazo

• Tratamiento
a) Adecuar el empleo de los medicamentos existentes (farmacogenómica)
b) Diseño de nuevos fármacos
c) Nuevas formas de tratamiento (transplantes de células β
pancreáticas)
 Terapeútica actual

• Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la diabetes controlan la

elevación de la glucosa sanguínea pero no curan la enfermedad (tratamiento crónico)

• Unicamente el 30% de los pacientes con tratamiento logra control adecuado de la

hiperglicemia

• Aún pacientes bien controlados desarrollan complicaciones incapacitantes o mortales

(enfermedad renal terminal, ceguera, amputación de miembros por neuropatía)

• Son necesarias nuevas alternativas de tratamiento. En los próximos años el Sistema

de Salud será insuficiente para tratar y diagnosticar el número de enfermos
 Tipos de células troncales

Celulas troncales Células troncales somáticas

pluripotenciales multipotenciales

↓ ↓ ↓
• No dan lugar a todos los
EC EG ES tipos celulares
• Pierden su capacidad al
• Se dividen crecerse en cultivo
• Dan lugar a cualquier tipo celular • No crecen indefinidamente
• Se han transplantado en modelos
animales
• Se pueden manipular geneticamente
para hacerlas histocompatibles
 Opciones terapéuticas

• Transplante de células β pancreáticas (no pueden ser

propagadas in vitro)
• Generar células productoras de insulina através de
manipulación genética (terapia génica)
• Células troncales progenitoras de células β pancreáticas
Células troncales en páncreas ??? (neogénesis-modelo de
daño pancreático)
Células troncales derivadas del ducto pancreático
cultivadas y transplantadas a ratones
Células troncales en hígado progenitoras de células
pancreáticas
Células troncales circulantes
 Aspectos por investigar para su posible aplicación

• Estrategias de diferenciación de células troncales a

células β pancráticas funcionales (regulables por
glucosa, capaces de producir insulina en cantidades
adecuadas, capaces de producir otras proteínas
pancreáticas)
• Propagación celular
• Mejor estrategia de transplante (células
diferenciadas, células troncales)
• Efecto regenerativo
• Posible transformación de células troncales
• Posible rechazo autoinmune
 Conclusiones

• Medicina Genómica: búsqueda de variaciones de secuencia en el DNA

para el mejor manejo terapéutico y a largo plazo, la prevención de
enfermedades comunes

• Medicina Regenerativa: búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento

a partir de la obtención de células troncales como fuente de nuevas
células y tejidos