Bases de datos de la variacin genmica y fenotipos: los recursos existentes y las necesidades futuras Secuenciacin masiva en paralelo ( MPS

) se ha convertido en una herramienta importante para las variantes significativas identifyingmedically en la investigacin y la clnica. Variacin exacta y bases de datos genotipo -fenotipo son fundamentales en nuestra capacidad tomake sentido de la gran cantidad de thatMPSgenerates informacin . El propsito de esta revisin es resumir el estado del arte de las bases de datos de variacin y el genotipo - fenotipo , la forma en que se pueden utilizar , y oportunidades para mejorar estos recursos. Nuestra hiptesis de trabajo es que el objetivo de la investigador del genoma clnica es identificar variantes muy penetrantes que podran explicar la enfermedad existente o predecir el riesgo de enfermedad en pacientes individuales o de investigacin participantes. Hemos detallado cmo las bases de datos actuales contribuyen a este objetivo proporcionando datos de frecuencia , revisiones de la literatura y las predicciones de la causalidad de las variantes individuales. Para anotacin variante , bases de datos varan en gran medida en su facilidad de uso , el uso de la nomenclatura estndar de mutacin , la amplitud de la variante catalogacin y el grado de la opinin de expertos . En ltima instancia , necesitamos una base de datos de referencia dinmica e integral de variantes de importancia mdica que se cruzan fcilmente con referencia a exoma y datos de la secuencia del genoma y permite una acumulacin de la opinin de expertos . GeneReviews, desarrollado y mantenido en la Universidad de Washington, es una coleccin de estudios revisados descripciones de enfermedades hereditarias escritos por expertos con amplia y la edicin reflexivo. Contiene informacin fenotpica y informacin sobre las variantes seleccionadas, y su fuerza est en la clnica resmenes que ofrece. ClinVar fue lanzado en 2012 como un acceso libre archivo pblico de los informes de la relacin de las variaciones genmicas a fenotipos. Una poblacin inicial de ClinVar era a travs de la extraccin de las variantes de OMIM, GeneReviews, algunos LSDBs y laboratorios de ensayo. Al igual individuo LSDBs, la expectativa es que la informacin que se presentar la variante a ClinVar por los investigadores y los laboratorios clnicos. ClinVar servir como repositorio central para las predicciones de la causalidad con cinco categoras generales que van desde benignos a patgenos y categoras adicionales que cubren la farmacogenmica y complejos rasgos. En ltima instancia, necesitamos una base de datos general de referencia de variantes de importancia mdica que se cruzan fcilmente referenciados a datos de la secuencia del genoma. Mientras que los enlaces se pueden proporcionar a fuentes adicionales de informacin, la necesidad de consultar mltiples fuentes para cada variante deben reducirse al mnimo. La creacin de una base de datos de referencia global requiere la presentacin o la extraccin de todos los datos disponibles para cada variante y un capacidad de aportar nuevos datos y las anotaciones en el tiempo. Tal una base de datos se debe realizar bsquedas utilizando la nomenclatura normalizada para permitir la anotacin computarizado. Coordenadas genmicas son probablemente la ms til en este sentido, ya que pueden ser definidos para la conjunto de datos entero sin la necesidad de definir ms referencia ADNc secuencias. Daniel Enrique Rayn Martinez

Un paso adelante: la terapia de gen de la fibrosis qustica Los vectores adenovirales fueron los primeros vectores virales para ser evaluados por Terapia de gen de CF. Varios genes virales se han eliminado durante el aos que culmina en la generacin de virus 'intestino'-menos que son completamente desprovisto de genoma viral. Adenoviral vectores no se integran en el genoma del husped, pero siguen siendo episomal. Debido a un tropismo natural para el rgano diana, adenoviral vectores fueron una primera opcin obvia para la terapia de gen de CF y el primer ensayo de terapia gnica nunca CF se llev a cabo con una adenoviral vector de un par de aos despus de la clonacin de la fibrosis qustica gen regulador de conductancia transmembrana en 1989. Zabner et al. administrada Ad-CFTR en el epitelio nasal de CF 3 pacientes. El epitelio nasal fue elegido inicialmente como una rgano diana, debido a que la composicin de clulas es similar a la vas respiratorias inferiores y variables de eficacia fueron ms fciles de evaluar. Debido al bajo nmero de pacientes tratados por Zabneret al. (n = 3), las conclusiones acerca de la eficacia eran difciles de dibujar, pero el estudio abre la puerta para que el adicional de nueve Ad Los ensayos de terapia gentica de la FQ que se llevaron a cabo en la nariz y los pulmones de los pacientes con FQ entre 1993 y 2001. Adems de la publicacin de anuncios AAV, varios virus ARN citoplsmico han sido validados para la transferencia de genes va area. La parainfluenza murino virus tipo 1 [o SeV], el sincitial respiratorio humano virus y el virus de la parainfluenza humana se han mostrado de manera eficiente para transfectar las CEA a travs de la membrana apical el uso de cido silico y el colesterol, que son abundantemente expresado en la superficie apical de las CEA. Estos virus tienen un cadena negativa de ARN del genoma y, en contraste con otra fuente viral vectores, se replican en el citoplasma. Slo SeV ha sido evaluado en modelos animales in vivo, y es posiblemente el vector ms eficiente para transducir las clulas epiteliales de las vas respiratorias, pero la administracin repetida no era factible y la vector no, por lo tanto, no progresa en los ensayos clnicos. Alarge nmero de molculas transportadoras se han desarrollado, que pueden clasificarse en cualquiera de los lpidos catinicos o polmeros catinicos. Ambos clases de molculas se unen al ADN plsmido cargado negativamente a travs de interaccin de carga y, o bien encapsular o condensar theDNAto generar lipoplexes y polyplexes. El mecanismo de la transferencia de genes no virales no se comprende bien, pero se cree que lipoplejos y poliplejos se unen a la membrana celular, son endocitosis y, posteriormente, escapar de endosomas mediante la induccin ruptura de la membrana endosomal. Los vectores no virales son generalmente menos eficiente que GTA virales. Un observador crtico puede cuestionar si el campo se ha beneficiado Del gran nmero de Fase no viral 1 prueba de principio estudios y pueden sugerir una estrategia ms coordinada y unida-up. En un intento de unirse en marcha la terapia gentica de la FQ en toda Gran Bretaa, que formado el Consorcio CF Gene Therapy Reino Unido, y actualmente llevan a cabo el nico gen ensayo clnico activo CF terapia. Daniel Enrique Rayn Martinez