Solutii medicamentoase

Catedra de Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie

Solutii medicamentoase
Solutiile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide care contin una sau mai multe substante active dizolvate intr-un solvent sau un amestec de solventi ; sunt destinate administrarii interne sau externe (FR X). Sisteme disperse omogene, in care substantele sunt dispersate molecular. Solutii reale sau adevarate.

Clasificare
natura solventului : - solutii apoase : solutii medicamentoase
de uz intern, ape aromatice,

siropuri, limonade - solutii alcoolice - solutii uleioase - solutii medicamentoase in amestecuri de solventi

natura substantei active modul de preparare :

- solutii obtinute prin dizolvare - solutii obtinute prin extractie (solutii extractive apoase, tincturi i extracte)

calea de administrare :solutii de uz intern, extern, parenterale

Forme orale lichide

Preparate multidoza Preparate unidoza Siropuri Potiuni Forme reconstituite Solutii buvabile Fiole cu solutii buvabile.

Monografii
Preparate lichide pentru uz (Preparationes liquidae peroraliae).

oral

Se inscrie pe eticheta preparatului denumirea conservantului antimicrobian utilizat in cazul solutiilor care se administreaza in picaturi => numarul de picaturi care corespunde unui mililitru sau miligram de preparat.

Preparate lichide pentru aplicaii cutanate (Preparationes liquidae ad usum dermicum): (inclusiv sampoanele i spumele dermice).

Monografii
Alte forme farmaceutice care se pot prezenta i sub forma de solutii: Ophtalmica, Auricularia, Parenteralia, Rectalia, Preparationes bucales. Extracta (Extracte): Solutiile obtinute prin extractia produselor vegetale cu apa, respectiv alcool Solutiones - monografie de generalitati referitoare la solutii (editiile mai vechi ale Farmacopeei).

Administrarea medicamentelor sub forma de solutii

Avantaje Dezavantaje Aspecte biofarmaceutice

Solubilitate
Molecule Solutie saturata Solubilitate Substanta medicamentoasa => solubilitate constanta intr-un solvent, la o anumita temperatura. solvent

Solubilitate
Mod de exprimare
1g SM dizolvata in cantitatea de apa necesara grame de SM / 1g de apa grame de SM/ 100 g solutie / 100 ml solutie g/g, g/v, v/v; concentratie molara, molala, normala; F.R. X.: volumul solvent (ml) pentru 1 g de substanta; termeni aproximativi:

Termodinamica solubilitatii
A solid A solutie
K = a solutie / a solid a = activitatea solidului = 1 Ks = a (solutie) = solubilitatea de saturatie a substantei.

G = H T.S
G = variatia entalpiei libere H = variatia caldurii de dizolvare S = variatia entropiei

G = - RT ln K H = Hsolut + Hsolvent - Hsolut-solvent

Interactiuni: solut-solut, solvent-solvent, solut-solvent.

Factori care influenteaza solubilitatea solidelor in lichide

Temperatura Ecuatia vant Hoff : d logKs / dT = H / 2,3 RT2 >0 proces endoterm <0 proces exoterm Structura moleculara a solutului Natura solventului Proprietatile cristalului; polimorfismul; solvatarea. Marimea particulelor solidului pH-ul mediului Influenta ionului comun Agenti de solubilizare, formarea de complecsi.

Solutii conditii de calitate

Asigurarea concentratiei dorite de substanta medicamentoasa Stabilitatea fizica a formei farmaceutice Stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase Puritatea microbiologica Puritatea chimica Puritatea mecanica.

Solutii preparare
Componente: Substanta medicamentoasa Vehicul (solvent) Substante auxiliare Recipiente Fluxul tehnologic Conditii de preparare, aparatura. Controlul calitatii; Conditii de conservare.

Prepararea solutiilor medicamentoase -operatii Cantarirea (conditii, reguli practice); Dizolvarea (metode de crestere a solubilitatii, factori care cresc viteza de dizolvare: temperatura, agitare, etc.); Completarea la masa; Filtrarea (materiale filtrante, aparatura, conditii); Conditionare/ambalare (materiale de ambalare, tipuri de recipiente); Controlul calitatii; Etichetarea.

Adjuvanti utilizati la prepararea solutiilor medicamentoase

1.Vehicule
Apa -utilizare larga -calitati: Apa distilata (Aqua destillata) -distilare: transformare in vapori, condensare -schimbatori de ioni -osmoza inversa -ultrafiltrare

Vehicule
Alcooli -capacitate de dizolvare =>dizolva produse hidrofobe putin sau insolubile in apa 1.Alcool etilic -incolor, sinteza -95% in volume -solvent puternic polar, bun solvent pentru substante organice polare, acizi, baze, uleiuri volatile, iod, etc. -bun antiseptic

Vehicule
Alcooli 2.Glicerol (Glycerolum, glicerina) -gust dulce, higroscopic, vascos, incolor, -miscibil cu apa -foarte bun solvent: dizolva alcooli, polioli, unii alcaloizi, zaharuri, etc. Se poate utiliza extern i intern ; -este incompatibil cu agentii oxidanti. -in amestec cu apa pt. prep de uz extern

Vehicule
Alcooli 3.Propilenglicolul (CH3-CHOH-CH2-OH) -incolor -p.a. foarte putin solubile in apa -hidrofil i higroscopic -are o capacitate dizolvanta superioara glicerolului; -constituie un bun solvent pentru cloramfenicol, mentol, anestezina, barbiturice, sulfamide, iod, etc. -se administreaza intern i extern ; -are o actiune bacteriostatica per se (potenteaza actiunea conservanta a esterilor acidului phidroxiaminobenzoic). -amestecuri neapoase sau apoase

Vehicule
Alcooli 4.Polietilenglicoli (Macrogolum) carbowax-uri HO-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH Lichizi, semisolizi, solizi Amestecuri apoase

Vehicule
Alcooli 4.Polietilenglicoli (Macrogolum)
-dizolva anestezina, camfor, sulfamide, barbiturice, antibiotice, etc. -GM< 600 sunt lichizi, peste 600 sunt semisolizi/solizi. -se utilizeaza cu predilectie extern; -sunt incompatibili cu saruri colidale de argint, fenoli, acid salicilic, ioduri, etc. -se conserva ferit de lumina; incompatibil cu bachelita sau polietilena (evitare recipiente).

Vehicule
Uleiuri -origine vegetala: mono-, di-, trigliceride Acizi grasi saturati: CH3-(CH2)n-COOH
Denumire
Acid lauric Acid miristic Acid palmitic Acid stearic Acid arahidic

Atomi de carbon
C12 C14 C16 C18 C20

Vehicule
Uleiuri -origine vegetala: mono-, di-, trigliceride Acizi grasi nesaturati: CH3-(CH2)n-COOH
Denumire
Acid oleic Acid linoleic Acid linolenic

Atomi de carbon Nr. duble legaturi

C18 C18 C18 1 2 3

2.Modificatori de pH
Sisteme tampon
-pH de solubilitate, stabilitate -0,1M -clorura de amoniu, TEA, acid boric, a. carbonic, a. fosforic, a. glutamic, a. tartric, a. citric, a.benzoic, a. lactic, a. gluconic + sarurile respective -capacitate de tamponare -netoxic -sa nu scada stabilitatea produsului -proprietati organoleptice acceptabile

3.Agenti antimicrobieni
Ghidul privind excipienii n dosarul pentru cererea de autorizare de punere pe pia a unui medicament (Doc. Ref EMEA/CHMP/QWP/3969 51/2006): "Conservanii antimicrobieni sunt, n mod normal, adugai pentru a preveni proliferarea microbilor care apar n condiiile utilizrii. Sunt substane care fac parte din grupe chimice care sunt, de obicei, periculose pentru celulele vii i, prin urmare, ar putea fi asociate cu anumite riscuri atunci cnd sunt utilizate la om."

Agenti antimicrobieni
-dezvoltarea microorganismelor factor de risc Criterii de selectie: -eficient pentru un spectru larg -stabilitate fizica, chimica si microbiologica pe durata pastrarii medicamentului -netoxic, neiritant, solubil -compatibil cu ingredientele solutiei -proprietati organoleptice acceptabile

Agenti antimicrobieni
-esterii metilic i propilic ai acidului phidroxibenzoic in raport de 10 : 1 sau 3 : 1, 0,1-0,2% Solutio conservans (FR IX) -eficienti intr-un domeniu de pH intre 1-11, activitatea scade la pH> 9.

Agenti antimicrobieni

4.Antioxidanti
agenti antioxidanti -intrerup reactiile de propagare prin unire cu peroxizii intermediari formati=> compusi mai stabili SM: neomicina, penicilina, alcaloizi, salicilati, steroizi

Antioxidanti
Cei mai folositi antioxidanti in solutiile apoase: -sulfit i bisulfit de sodiu: 0,05-0,15% metabisulfit de sodiu: 0,1% -acid ascorbic: 0,004% in asociere cu acid tartric, citric (la concentratii mai mari actioneaza ca si pro-oxidant)

Antioxidanti
Cei mai folositi antioxidanti in solutiile uleioase: -butilhidroxianisol: 0,01% -palmitat de ascorbil 0,02% -alfa-tocoferol: 0,02% -acid nordihidroguaiaretic: 0,03% acid citric 0,01% -galat de propil: 0,01% acid citric 0,01%

Antioxidanti
Agenti chelatanti i sechestranti: se folosesc la complexarea urmelor de metale ce actioneaza catalitic in procesele de oxidare. EDTA disodic in concentratie de 0,010,05% este cel mai des folosit ca sechestrant al celor mai obisnuiti ioni metalici.

5.Tensioactivi
sunt substante tensioactive amfifile organizarea in micele Valoarea HLB (Hydrophil-Lypophil Balance) exprima raportul dintre partea hidrofila i partea lipofila a moleculei tensioactivului.

Tensioactivi
HLB = 20 (1 - M0/M) unde : M0 = masa moleculara a portiunii hidrofobe M = masa moleculara a tensioactivului

Tensioactivi
HLB-ul unor tensioactivi folositi in practica farmaceutica
Denumirea emulgatorului Sorbitan trioleat (Span 85) Sorbitan tristearat (Span 65) Gliceril monostearat Sorbitan monooleat (Span 80) Sorbitan monostearat (Span 60) Sorbitan monopalmitat (Span 40) Guma arabica Sorbitan monolaurat Polietilenglicol 200 lauril eter (Brij 30) Gelatina Polietilenglicol 400 monostearat (Cremophor AP) Oleat de trietanolamina Polietilenglicol 400 monolaurat Tragacanta Polioxietilen sorbitan monostearat (Tween 60) Polioxietilen sorbitan monooleat (Tween 80) Polioxietilen sorbitan monolaurat (Tween 20) Polietilenglicol 1800 monostearat (Myrj 52) Oleat de sodiu Oleat de potasiu Valoarea HLB 1,8 2,1 3,8 4,3 4,7 6,7 8,0 8,6 9,5 9,8 11,6 12,0 13,1 13,2 14,9 15,0 16,7 16,9 18,0 20,0

Tensioactivi
Clasificarea agentilor tensioactivi in functie de valoarea HLB
Valoare HLB 1,5-3 3-6 7-9 8-18 13-15 15-18 Utilizare Antispumanti Emulgatori A/U Umectanti Emulgatori U/A Detergenti Solubilizanti

Alegerea agentului solubilizant: determinarea solubilitatii la echilibru, la o temperatura constanta, in functie de concentratii diferite ale solubilizantului. -utilizarea concomitenta de substante hidrotrope, cosolventi

Tensioactivi
Agenti solubilizanti folositi pentru substante medicamentoase

Agent solubilizant Polisorbati (Tweenuri)

Polioxietilen monoalchil eteri (Brij, Mirj) Monoesteri de glucoza Esteri si eteri de lanolina

Substante medicamentoase solubilizate micelar Benzocaina,barbital, cafeina, cloramfenicol, cloroform, acetat de cortizona, digoxina, mentol, metiltestosterona, fenobarbital, progesterona, uleiuri volatile, Vit. A, D, E, K uleiuri volatile, benzocaina, iod, Vit. A, D, E Uleiuri volatile, hexaclorofen, palmitat de Vit. A

Tween 80
Synonyms: Polyoxyethylenesorbitan monooleate; Sorbitan monooleate ethoxylate

6.Agenti de crestere a vascozitatii

Concentratiile uzuale ale unor compusi macromoleculari utilizati ca i agenti de CRESTERE A VASCOZITATII SOLUTIILOR

Natura compusului macromolecular GUMA ARABICA ALCOOL POLIVINILIC TRAGACANTA METICELULOZA ALGINAT DE SODIU PECTINA GELATINA

Concentratia (%) de compus macromolecular (pulbere) 2-5 2-5 0,5-1 0,5-1 1-2 1-2 0,5-1

Clasificarea agentilor de vascozitate Dup origine: Naturali (anionici acid hialuronic, alginic, pectin; cationici chitosan, polilizina; neutri dextran, agaroza) De sintez De semisintez

Clasificare
Dup metoda de obinere : Aditie Condensare Dup tipul monomerului: Homopolimeri Copolimeri.

Clasificare
Dup afinitatea pentru ap: Hidrofili: PVP, Carbopoli, HPMC, etc. Hidrofobi (crospovidona,croscarmeloza sodic) Dup stabilitatea n mediul biologic: Biodegradabili Nebiodegradabili

Clasificare
n funcie de structura chimic:
Derivai vinilici (polivinil pirolidona, acetat de polivinil alcool, alcool polivinilic, copolimer de polivinil pirolidona i acetat de polivinil alcool, acetoftalat de polivinil, policlorur de vinil, copolimer de etilen i acetat de vinil, copolimer de acetat de vinil i acid crotonic); Derivai acrilici i metacrilici (carbopoli, carboximetilen, caboxivinil polimer, polimeri ai acidului acrilic, acid poliacrilic); Derivai acril amidici: poli(N-izopropil acril amida); Derivai maleici (copolimeri de stiren i acid maleic)

Clasificare
n funcie de structura chimic:
Derivai polioxietilenici polietilenoxizi); (PEG, polioxipropilen-co-polioxietilen, Derivai ai siliciului (polidimetil siloxan); Peptide (albumine, gelatin., colagen); Polizaharide (hidroxietil celuloza, hidroxietilmetil celuloza, hidroxipropil celuloza, hidroxipropilmetil celuloza, carboximetil celuloza sodic, acetoftalat de celuloz); Polilactai; Policaprolacton

Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

Acidul Alginic Denumire BP: Acid Alginic Ph.Eur.: Acidum Alginicum Sinonime E400, Kelacid, Acid Polimanuronic, Protacid Agent dezagregant, stabilizant, liant in prepararea comprimatelor.

Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

Bentonita BP: Bentonita Ph.Eur.: Bentonitum Sinonime E558, Spun mineral, Argil Formula empiric: Al2O3 4SiO2 H2O Bentonita - un coloid natural, sub denumirea de silicat de aluminiu hidratat, ce are la baz montmorilonit. Aceasta mai poate conine: calciu, magneziu i fier. Substane nrudite cu bentonita: caolin, silicat de aluminiu i magneziu, trisilicat de magneziu, bentonita purificat, talc.
Form e T a b le te F o rm a fa rm a c e u tic d e u z o ral C a p su le S u s p e n s ie S u s p e n s ie G el F o rm a fa rm a c e u tic d e u z to p ic E m u ls ie u le i n ap A g e n t d e s ta b iliz a re A g en t d e su sp e n d a re A g e n t d e a d s o rb iie R ol

Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

Carbomer BP: Carbomer Ph.Eur.: Carbomera Sinonime: Polimer acid acrilic, Carboxi-polimetilen, Acid poliacrilic, Polimer Carboxivinil
Forme Forma farmaceutic de uz oral (carbomer 971P si 974P- doar Tablete Tablete cu eliberare modificat Crema Forma farmaceutic de uz topic Gel Unguente (pentru uz oftalmic i rectal) Emulsie ulei n ap Agent de emulsionare Agent de suspendare Agent de cre tere a vscozit ii Liant Agent de control al excipien ilor Rol

reziduri de acetat de etil) Suspensii

Compui macromoleculari utilizai n formularea medicamentelor exemple, caracterizare, aplicaii

Carboximetilceluloza de sodiu Denumire: BP:Carmeloz sodic, PhEur: Carmellose Sodium USP: Carboximetilceluloz de sodiu Sinonime Gum de celuloz, CMC de sodiu, E466, SCMC, Akucell

Incompatibiliti Carboximetilceluloza de sodiu este incompatibil cu soluii de acizi tari i cu sruri solubile de fier i alte metale precum: aluminiu, mercur i zinc. Carboximetilceluloza de sodiu formeaz compleci cu gelatina, pectina i colagenul i este capabil s precipite unele proteine ncrcate pozitiv.

Utilizarea carboximetilcelulozei de sodiu la prepararea medicamentelor

Forme Tablete Forma farmaceutic de uz oral Capsule Emulsii Cosmetice Produse Forma farmaceutic de uz topic chirurgicale Plasturi dermatologici Adsorbant Agent de cretere a vscozitii Liant Agent de dezintegrare Agent de stabilizare Agent de cretere a vscozitii Rol

Chitosan
PhEur: Chitosan Hydrochloridum - diacetilarea parial a chitinei - polizaharid format din doi copolimeri: glucozamina i N acetilglucozamina.

Chitosanul este incompatibil cu agenii oxidani tari.

Forme Tablete Forma farmaceutic de uz oral Tablete cu eliberare modificat Suspensii Capsule Forma farmaceutic de uz topic Crem Gel Agent de cretere a vscozitii Liant Agent de acoperire Agent de dezintegrare Mucoadeziv Rol

Gelatina
amestec de proteine purificate obinute fie prin hidroliza parial acid (tipul A) fie prin hidroliza parial alcalin (tipul B) a cologenului animal. gelatina poate fi un amestec format din ambele tipuri. Fracia proteic este format aproape n ntregime de aminoacizi legai ntre ei prin legturi amidice produs amfoteric, reacioneaza att cu acizii ct i cu bazele este o protein cu proprietile chimice caracteristice acestui compus (poate fi hidrolizat de majoritatea sistemelor proteolitice pentru a se obine aminoacizi). Gelatina va reaciona cu aldehidele i zaharuri aldehidice, polimeri anionici i cationici, electrolii, ioni metalici, conservani, plastifiani i tensioactivi. Este precipitat de alcoli, cloroform, eteri, sruri de mercuri i acid tanic. Cteva dintre aceste interaciuni sunt exploatate pentru a modifica favorabil proprietile fizice ale gelatinei (amestecat cu plastifiani precum glicerina pentru a produce capsule gelatinoase moi i supozitoare). Liant, agent de acoperire, agent de crestere a vascozitatii. pentru a forma polimeri liniari

Metilceluloza
Sinonime: Benecel, Culminal MC, E461, Metocel, Tyloz

Form e Form a farm aceutic de uz oral Tablete U leiuri m inerale de alune i m sline Siropuri Suspensii Form a farm aceutic de uz topic C rem e G eluri Preparate oftalm ice

R ol Liant, A gent dezagregant A gent de em ulsifiere A gent de ngro are, suspendare A gent de cre tere a vscozit ii A gent de cre tere a vscozit ii

Alcoolul Polivinilic
Sinonime Airvol, Alcotex, PVA, Polimer alcool vinilic (C2H4O)n 20,000 - 200,000 Polivinil alcoolul este un polimer sintetic solubil n ap. Valoarea lui n pentru compusul comercial disponibil este ntre 500 i 5,000. Incompatibiliti Alcoolul polivinilic => hidroxilice secundare, precum esterificarea. Este descompus n acizi tari i dizolvat n acizi sau baze slabe. Este incompatibil la concentraii mari cu sruri anorganice, n special cu sulfai i fosfai.

Povidona
(C6H9NO)n 2.500 3.000.000 compatibil n soluie cu sruri anorganice, rezine naturale i sintetice i alte chimicale. n soluie formeaza aducii moleculare cu sulfat tiazol, salicilat de sodiu, acid salicilic, fenobarbital, tanin i ali compui.

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale

Obiectiv: crearea unor caracteristici organoleptice acceptabile =>asigurarea cooperarii pacientului cu medicatia Edulcoranti=agenti de indulcire
Senzatia subiectiva pe care o transmit papilelor gustative Sisteme frecvent utilizate: -zaharoza sau sorbitolul cu /fara adaos de edulcoranti sintetici -Amestecuri de edulcoranti naturali cu /fara adaos de edulcoranti sintetici

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale Cel mai placut: combinarea zaharului natural cu sorbitol i eventuala potentare a gustului dulce cu edulcoranti sintetici. Edulcorantii sintetici: - zaharina sodica i calcica, - ciclamatul de sodiu i de calciu, - acidul ciclamic, - Aspartamul

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale - Aspartamul: inocuitate, o mare putere de indulcire i lipsa senzatiei de amareala care urmeaza gustului dulce in cazul zaharinei. =Dipeptida: acidul L-aspartic si L-fenilalanina - Utilizare la pH: 4-6 (in medicamente lichide care se consuma in maxim 7 zile)

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale - Puterea de indulcire a unor exprimata in echivalenti zaharoza
Edulcorant Sorbitol Sorbitol solutie 70% Sirop simplu Zaharoza Ciclamat Acid ciclamic Ciclamat : zaharina (10:1) Aspartam Zaharina

edulcoranti

Echivalent zaharoza 0,5 0,5 0,9 1 30 30 60 180 300

Asigurarea proprietatilor organoleptice ale solutiilor medicamentoase orale - Caracterul indulcitor al vehiculelor: 1.usor indulcitor: sub 50% echivalenti zaharoza => la lichide care nu au un gust neplacut 2.moderat indulcitor: 50-100% echivalenti zaharoza 3. Puternic indulcitor: peste 100% echivalenti zaharoza (la solutii cu gust dezagreabil).

Aromatizantii
=>imbunatatirea gustului Preferinta individuala Procedee de selectionare a unui corector=> Purdum-Wright, evaluarea statistica a rezultatelor =>atitudine generala

Aromatizantii
Selectionarea aromatizantilor pentru corectarea gustului unor solutii de uz intern

Aromatizantii
Probleme majore ale aromatizarii: -alegerea necorespunzatoare a aromatizantului -aromatizare excesiva -dificultatea compensarii gustului neplacut =>loturi mari de subiecti in evaluarea statistica a rezultatelor

Aromatizanti
Aromatizanti naturali: sirop de fructe, licviritie, uleiuri volatile Aromatizanti sintetici: -vanilina -aldehida benzoica -acetat de etil -formiat de etil -amil hidroxieugenol (cuisoare) -butirat de etil (ananas) !stabilitatea in solutie

Coloranti
Culoare si claritate Rol: -aspect placut: cresterea compliantei -avertizare -identificare Preparate de uz intern: culoare complementara aromatizantilor Preparate de uz extern: asociat cu destinatia aplicarii

Coloranti
Exemple de coloranti admisi la prepararea formelor farmaceutice