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Bases

moleculares de las enfermedades gene ticas


Una enfermedad o trastorno gentico es una condicin patolgica causada por una alteracin del genoma. Esta puede ser hereditaria o no, si el gen alterado est presente en los gametos ser hereditaria, por el contrario si slo afecta a las clulas somticas, no ser heredada. Un objetivo fundamental de la gentica molecular es identificar una enfermedad hereditaria a nivel del gen afectado y definir, desde el punto de vista qumico, la mutacin exacta. Una vez identificada, habr que averiguar que repercusiones tiene sobre el funcionamiento de la clula y del individuo. El diagnstico de una mutacin se apoya en el estudio del DNA del sujeto, bien a nivel del cromosoma, bien sobre el propio gen.

ADN y ARN
Hoy sabemos que la molcula que contiene la informacin de las caractersticas biolgicas de los seres vivos es el ADN. La comprensin de la estructura tridimensional del ADN, deducida en 1953 por James Watson y Francis Crick, ha sido la base para la biologa molecular actual. Los cidos nucleicos son de dos tipos: ADN (cido deoxirribonucleico) ARN (cido ribonucleico)

Estn formados por nucletidos que adems pueden desempear numerosas funciones en el metabolismo (transmisores de energa (ATP), seales qumicas (AMPc), componentes extracelulares de coenzimas e intermediarios metablicos (FAD, NAD+). Los nucletidos contienen una base nitrogenada, pentosa y fosfato.

En relacin a su estructura, el ADN es una doble hlice en la que dos cadenas polinucletidos se enrollan alrededor de un eje comn, formando una doble hlice. La disposicin de las bases a lo largo de la cadena polinucleotdica define las caractersticas de la especie en general y del individuo en particular. Las bases estn hacia el interior, formando apareamientos A-T y C-G.

Genes
Un gen es un segmento de ADN que contiene la informacin necesaria para la sntesis de una protena o de un ARN. El material gentico de un organismo constituye su genoma. El material gentico de las clulas eucariotas est distribuido en cromosomas. Cada uno de ellos formado por una nica molcula de ADN. La mayor parte de los genes eucariticos tienen una estructura caracterstica, contienen secuencias no codificantes (intrones) y secuencias codificantes (exones). La funcin de los intrones no est clara en la mayora de los casos.

Cromosomas
El ADN est concentrado en el ncleo formando parte de la cromatina. La cromatina contiene ADN, protenas y ARN. Su organizacin vara a lo largo del ciclo celular. La fibra de cromatina aparece como una cadena lineal de nucleosomas densamente empaquetados que forman un filamento de 10 a 11 nm de dimetro, que recibe el nombre de estructura de collar de cuentas. La formacin de los nucleosomas (ADN empaquetado alrededor de un ncleo de histonas) convierte a la molcula de ADN en una hebra de cromatina de aproximadamente un tercio de su longitud original y constituye el primer nivel de empaquetamiento del ADN. Posteriormente los hilos de nucleosomas (6 a 7 nucleosomas por vuelta) se enrollan en carretes tubulares helicoidales llamados estructuras solenoides. El empaquetamiento de los nucleosomas en la fibra depende de la histona H1, que lleva a los nucleosomas a unirse formando una estructura regular repetitiva. El solenoide se acomoda en bucles. Estos bucles parecen estar anclados a un sistema de protenas fibrosas llamado lmina nuclear. En interfase la cromatina es ms difusa. En la mitosis se condensa en forma de cromosomas. Por lo tanto, los cromosomas mitticos son la forma ms condensada de la cromatina. En el momento de la mitosis, las clulas ya han replicado su ADN. En consecuencia lo se vuelven visibles durante la mitosis son estructuras duplicadas. Cada cromosoma en mitosis consiste en dos cromtidas hermanas, que estn adheridas al centrmero. El nmero, los tamaos y las formas de los cromosomas metafsicos constituyen el cariotipo, que es distinto para cada especie. En la mayora de las clulas todas las clulas tienen el mismo cariotipo.

ADN MITOCONDRIAL
Aunque la mayor parte del ADN de casi todos los eucariotas se encuentra en el ncleo, las mitocondrias tambin contienen ADN. Ese ADN codifica protenas para el funcionamiento del orgnulo, as como los ARN ribosmicos y de transferencia que se requieren para su traduccin. En una clula pueden existir mitocondrias con genomas diferentes. El espermatozoide no introduce mitocondrias en el ovocito. As, los genes expresados en el genoma mitocondrial se heredan de la madre. Algunas mutaciones en los genomas mitocondriales pueden producir enfermedades que tienen un patrn de herencia materno.

ARN
El dogma central de la biologa establece que el ADN es la molcula que contiene la informacin gentica de un organismo y se expresa a travs de una molcula de ARN que se traduce en protenas encargadas de realizar la funcin especfica en el gen. Expresin gnica es el proceso por el que la informacin contenida en una secuencia de ADN se traduce en un producto que tiene un efecto en la clula que lo expresa. En cada clula solo un grupo de genes esta activo para mantener su funcionalidad. Los tres tipos ms importantes de RNA son rRNA, tRNA y mRNA. El rRNA se asocia a protenas para formar el ribosoma. El tRNA lleva los aminocidos al ribosoma. El mRNA sirve de molde para la sntesis de la protena.

Los genes representan un 10% del genoma. El resto puede participar en la regulacin de la expresin gentica, o en aspectos de la estructura y funcin de los cromosomas. Las diferentes posibilidades de unin entre los exones permite la expresin, a partir de un gen, de varios tipos de protenas. El genoma humano es la secuencia de ADN presente en los 23 pares de cromosomas del ncleo de cada clula humana diploide y contiene toda la informacin gentica del individuo.

HERENCIA
La transferencia de padres a hijos de dicha informacin se denomina herencia gentica. Cada clula somtica humana tiene dos copias de la dotacin gentica, es decir 6.000 millones de pares de bases de DNA.

El genoma de una clula humana diploide esta constituido por 22 pares de cromosomas autosmicos y dos cromosomas sexuales (XX XY, segn sexo).

MUTACIONES
Las mutaciones son variaciones que aparecen en la secuencia gentica de los individuos y se heredan las presentes en clulas germinales. Cuando se produce un cambio en la secuencia del ADN causa una alteracin en una protena ya sea en su cantidad o en su actividad. Todos los organismos sufren un determinado nmero de mutaciones como resultado de las funciones celulares normales o de interacciones al azar con el entorno. Se les llama mutaciones espontneas. Las mutaciones son sucesos raros, y por supuesto aquellas que tienen efectos nocivos sufren una seleccin en contra durante la evolucin. La aparicin de mutaciones puede incrementarse mediante el tratamiento con ciertos compuestos. Se los llama mutgenos, y los cambios que causan se denominan mutaciones inducidas. La mayora de los mutgenos modifica una base determinada del ADN o se incorpora en el cido nucleico. Las mutaciones pueden afectar a un solo para de bases o a una secuencia ms larga. Por lo tanto, una mutacin puntual cambia solamente un par de bases (sustitucin) pueden ser producidas por la prdida o adicin de DNA (delecin, insercin, duplicacin, expansin) o de redistribuciones (inversin y translocacin).

TIPOS DE MUTACIONES GNICAS:


-Sustituciones de bases: cambio o sustitucin de una base por otra en el ADN. Transiciones: cambio de una purina (Pu) por otra purina, o bien cambio de una pirimidina (Pi) por otra pirimida. Transversiones: cambio de una purina (Pu) por una pirimidina (Pi) o cambio de una pirimidina (Pi) por una purina (Pu).

-Inserciones o adiciones y deleciones de nucletidos: se trata de ganancias de uno o ms nucletidos (inserciones o adiciones) y de prdidas de uno o ms nucletidos (deleciones). Tienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el nmero de nucletidos ganado o perdido no es mltiplos de tres. -Duplicaciones: consiste en la repeticin de un segmento de ADN del interior de un gen. -Inversiones: un segmento de ADN del interior de un gen se invierte, para ello es necesario que se produzcan dos giros de 180, uno para invertir la secuencia y otro para mantener la polaridad del ADN. -Transposiciones: un segmento de un gen cambia de posicin para estar en otro lugar distinto del mismo gen o en otro lugar del genoma.

TIPOS DE MUTACIONES CROMOSMICAS:


-Translocacin: reciproca, por transferencia de material gentico entre cromosomas robertsoniana, tras la fusin cerca del centrmero de 2 cromosomas acrocntricos, que produce un cariotipo de 45 cromosomas. -Inversin: Un fragmento de DNA se rompe en dos puntos y se invierte en el mismo cromosoma. Inversin pericntrica: la rotura se produce en los dos brazos Inversin paracntrica: rotura en 1 solo brazo. -Cromosomas en anillo: son el resultado de una delecin en cada uno de sus extremos, que se unen para formar el anillo. -Duplicacin: es la presencia de material gentico extra del mismo cromosoma. -Insercin: Rotura de un trozo de DNA y unin a otra zona del mismo o de otro cromosoma.

DIAGNSTICO MOLECULAR
Las tcnicas de gentica molecular permiten la identificacin de un gen a partir de clulas plasmticas, epiteliales, o de las de un espermatozoide. Adems, el anlisis prenatal puede utilizar muestras de las vellosidades corinicas, de amniocentosis o clulas fetales localizadas en la circulacin materna. Tambin se pueden diagnosticar las clulas procedentes de un embrin humano, antes de su implantacin. Cuando la enfermedad se asocia a una o a varias mutaciones conocidas, se identifica la presencia de estas en el gen mutante. Cuando no se conocen los genes que la producen, el diagnstico se establece por anlisis de ligamiento (mapear loci genticos observando individuos con parentesco). Se procura identificar las secuencias de ADN que se heredan con el fenotipo de la enfermedad, para utilizarlas en el marcaje del cromosoma que contiene el alelo defectuoso. Las alteraciones genticas son una de las causas habituales de enfermedad o de muerte entre los lactantes y los nios. Un 1% de los recin nacidos tiene una malformacin hereditaria y un 0,5% mas padece un error congnito del metabolismo o una anomala de los cromosomas sexuales que solo se detecta mediante pruebas especificas de laboratorio. Las nuevas tcnicas de biologa molecular y de tincin cromosmica han mejorado el diagnstico de este tipo de enfermedades. Si la mutacin se produce en un gen, se habla de herencia mendeliana.

Las enfermedades se clasifican en 4 grupos segn su patrn de herencia: 1. Dominante autosmica 2. Recesiva autosmica 3. Dominante ligada al sexo 4. Recesiva ligada al sexo.

Gen mutante recesivo es el que no afecta al individuo y gen dominante el que s lo hace. Cada tipo de herencia mendeliana posee caracteres que pueden servir para establecer un diagnstico adecuado.

EJEMPLO DE CASO CLNICO: DENTINOGNESIS IMPERFECTA


La Dentinognesis Imperfecta (D.I) es el defecto dental hereditario que se origina durante la etapa de histodiferenciacin en el desarrollo dental. Se involucran tanto los dientes primarios como los permanentes y puede ir acompaada de Osteognesis Imperfecta. Se observa que la forma del diente es normal pero tiene un aspecto opalescente o translcido, con variaciones de color desde el amarillo al azul grisceo. Es caracterstico el desgaste de los bordes incisales y las cspides, que conduce a importantes abrasiones dentales. El esmalte puede ser normal, pero con frecuencia tambin se afecta. Se ha descrito tres tipos de dentinognesis imperfecta aunque tienen sntomas similares: Tipo I: se produce en pacientes con osteognesis imperfecta (enfermedad hereditaria que afecta a la composicin del colgeno, lo que provoca que los huesos sean ms dbiles). Anormalidad de la dentina que aparece conjuntamente con la Osteognesis Imperfecta, y se considera una patologa hereditaria autosmica dominante, aunque parece que algunas formas de la enfermedad se heredan de una forma autosmica recesiva o que tiene un alto ndice de mutaciones ya que algunos de los progenitores de estos enfermos no presentan clnica o pueden afectarse de distintos grados. Tipo II: Slo presentan anomalas dentinales sin enfermedad sea alguna. Tambin llamada dentina opalescente hereditaria. Los aspectos clnicos, histolgicos y radiolgicos son iguales en ambos tipos; las diferencias estriban en que en stas hay menos variabilidad en la afeccin dentro de la misma familia, de modo que existen grados similares de coloracin, severidad y desgaste. Se afectan ambas denticiones con ms o menos igual intensidad. El esmalte es normal, pero tiene un apoyo insuficiente de dentina anmala, por lo que tiende a desprenderse. Las fracturas espontneas de la raz tambin son frecuentes. Tipo III: Slo ocurren efectos dentales similares a los del tipo II, pero con ciertas variaciones clnicas y radiogrficas. Afecta de forma diferente a las dos denticiones, ya que

los dientes temporales son translcidos, mbar mientras que los permanentes suelen conservar su color normal.

Genes que estn relacionados con la dentinognesis imperfecta:


Se han identificado mutaciones en el gen DSPP en personas con dentinogenesis imperfecta tipo II y III. La dentinogenesis imperfecta tipo I se produce como consecuencia de la osteogenesis imperfecta, y ser produce por mutaciones en diversos genes (COL1A1 o COL1A2).

El gen DSPP codifica para dos protenas esenciales para el desarrollo normal del diente. Estas protenas estn involucradas en la formacin de la dentina. La mutacin en este gen altera las protenas y como consecuencia se lleva a la produccin anmala de una dentina ms dbil.

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