Sunteți pe pagina 1din 17

19.

TERAPIILE MOLECULARE INTITE n ultimile dou decade, cercetarea n domeniul biologiei celulare a condus la o cretere enorm a informaiilor cu privire la evenimentele moleculare care conduc la dezvoltarea cancerului. Interferarea unor ci specifice moleculare prin care celulele canceroase supravieuiesc ofer avantajul atractiv a unor terapii anticancer specifice fr toxicitatea chimioterapiei asupra esuturilor normale. Terapiile moleculare imtite ale cancerului sunt medicaii sau substane care blocheaz creterea i diseminarea canceruluii interfernd molecule specifice implicate n creterea i progresia cancerului. Deoarece aceste molecule sunt denumite i moleculeintite, terapiile anticancerioase de acest tip sunt denumite terapii moleculare intite (targeted therapies) deoarece vizeaz mecanisme celulare mai specifice i mai puin nocive pentru celula normal. Termenul de terapie molecular intit ( molcular targeted therapy) desemneaz o nou clas din ce n ce mai numeroas de ageni care intesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: cile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, proteinle, apoptoza i angiogeneza. Aceste terapii nu sunt n general curative i sunt asociate cu dezvoltarea rezistenei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenii chimioterapici convenionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1). Clasificarea intelor moleculare Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare, mprite n funcie de propritile genetice sau funcionale incluznd produsele: genelor activate, translocaii, factori de cretere i receptori, ci de semnal de transducie aberante, cile apoptozei, factori care controleaz angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN i mecanism epigenetice aberante. Clasficarea acestor medicaii este foarte dificil, iar dinamica o face susceptibil la mofificri frecvente.

Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru susinerea creterii tumorale i supravieuirii. Agenii care inhib potenial i selectiv aceste inte critice sunt susceptibile s prezinte un impact major clinic. Practic, medicaia molecular vizeaz evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celular factorii de cretere i tirozikinazele factorilor de cretere receptorilor factorilor de cretere; oncogene i i farnesyl-transferaza; proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK); COX-2 2) Apoptoza Mdm2 Bcl-2 3) Transcripia genelor Decetilarea histonelor ADN- metiltransferaza 4) Angiogeneza i metastazarea Factorii agiogenetici i receptorii acestora ( VEGF, vascular endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor). Proliferarea celulelor ndoteliale; Metaloproteinaze (2).

Categoriile de medicaii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) i inhibitorii multikinazici, 2. blocarea semnalelor de transducie cu anticorpi monoclonali,

3. inhibitorii angiogenezei 4. inhibitorii proteosomici, 5. inhibitorii histon-deacetilazei i agenii de demetilare- terapia epigenetic 6. ageni de difereniere 7. strategii de terapie genic i vaccinuri (3). inta ideal trebuie s prezinte proprieti precum:

Prezen frecvent pe celulele canceroase Expresie difereniat sau funcionare diferenial pe esuturile tumorale versus esuturile netumorale ale gazdei Specific pentru celulele canceroase Relaie cauzal cu viabilitatea celulelor tumorale, progresia tumoral sau ambele. Implicare in mai multe aspecte ale cilor carcinogenezei Msurabil pentru diagnosticul materialului tumoral

Medicaia molecular n cancer I. Semnalizarea celular - Medicaii care blocheaz semnalele induse via tirozin-kinaze 1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de cretere membranari) Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizrii celulare conducnd la: proliferare, migrare i difereniere. Familia de enzime care controleaz fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) i protein-tirozinkinazele. Receptorii factorilor de cretere epidermali (EGFR-cunoscui i ca HER-1 sau erb-B1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) const dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular, unul transmembranar i un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazic (TK). Liganzii cunoscui pentru EGFR includ factorul de cretere epidermal (EGF), factorul de transformare alfa (TGF-) i amfiregulina. Dup cuplarea cu ligantul, EGFR formeaz homodimeri sau heterodimeri cu ali membrii ai familiilor de receptori rezultnd activarea TK i activarea secundar a cilor de semnal intracelular. Activarea acestor semnale provoac n aval (downstream) evenimente precum: inhibarea apoptozei i promovarea creterii tumorale, proliferarea, invazia, metastazarea i angiogeneza. Alterarea sau creterea expresei a EGFR n tumorile solide (ex. tumori mamare, bronho-pulmonare, etc) este asociat cu un pronostic nefavorabil.
Receptorii factorilor de cretere epidermali (EGFR) sunt o familie de receptori tirozinkinazici care includ EGFR/Erb1, Her-2/ErbB2, HER -3/ErbB3 i HER-4/ErbB-4/ErbB4; aceti receptori sunt frecvent exprimai sau activai n tumorile solide. Cnd sunt activai de un ligant solubil extracelular receptorii EGFR iniiaz o cascad de semnale intracelulare care care controleaz funcii variate celulare precum promovarea diviziunii celulare i inhibarea apoptozei.

Blocarea activrii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniuluiligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab, lapatinib), fie utiliznd inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule mici, active oral care inactiveaz regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib).
Anticorpii (desemnai cu sufixul mab) acioneaz extracelular, prezint specificitate nalt, acioneaz prin blocarea interaciunii ligand-receptor att prin legarea de ligand ct i prin blocarea receptorului, necesit administrare intravenoas. Moleculele mici ( desemnate cu sufixul ib), interacioneaz direct cu domeniul kinazic intracelular, acionnd ca inhibitori competitivi ai legrii de ATP, sunt disponibili n forme orale:

Erlotinib (Tarceva) este o molecul mic, inhibitor tirozinkinazic ce blocheaz EGFR. Erlotinib a fost aprobat n tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras i numrul copiilor genice ale EGFR) i n tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, n linia a II-a i a III-a de tratament. Gena K-ras codific guanozintrifosfatul care funcioneaz ca activator a protein-kinazei mitogen-activatoare de semnal n aval pentru EGFR. Mutaiile K-ras n multiple tipuri tumorale (ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un pronostic nefavorabil. Studiile actuale au demonstrat c Erlotinib, este activ la pacienii cu amplificare sau activarea mutaional a EGFR i n cancerul de pancreas metastatic. Doza iniial este de 400mg/m n ziua 1 i apoi 250mg/m zi ulterior. Gefitinib (Iressa, ZD-1839) inhib selectiv activitatea tirozin-kinazic a EGFR i consecutiv blocheaz creterea celular (doza 250mg/zi). Este indicat n cancerul bronhopulmonar non-microcelular care exprim mutaii ale EGFR dup eecul chimioterapei cu sruri de platin i docetaxel i alte carcinoame care exprim EGFR. Reaciile adverse sunt: rash acneiform, eritem multiform, piele uscat, diaree, grea vrsturi, emez, anorexie, prurit. Diareea aprut n timpul tratamentului este doz-limitant i poate impune oprirea administrrii. Lapatinib (Tykerb , Tyverb) este un inhibitor reversibil de tirozin-kinaz att pe receptorul ErbB1

ct i pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar avansat refractar care supraexprim proteina Her-2. i este n eec dup terapia cu trastuzumab, ca agent unic sau n asociaie cu letrozol sau cu capecitabin. Doza: 1) 1500 mg p.o. zilnic n monoterapie, i 1250 mg p.o. zilnic n asocierea cu ali ageni (capecitabin). Efecte secundare frecvente: diareea, eritrodisestezia palmo-plantar (sindromul mn-picior) (3).

Canertinib este un inhibitor tiroyinkinayic a EGFR, erb-B2i erb-B3 teastat actual n tratamentul cancerelor bbronho-pulmonare non-microcelulare avansate ( 2,3,4).
Inhibitorii multitirozinkinazici

Blocarea oncogenei c-kit i bcr-abl Translocaia specific ntre cromozomii 9 i 22 ( cromozomul Philadelphia, Ph t(9:22) fuzioneaz genele BCR i ABL conducnd la o protein himeric ce este o tirozinkinaz activ ce dirijeaz proliferarea necontrolat a celulelor mature din leucemia mieloid cronic ( LMC).Inhibitorii eficace ai kinazelor BCR-ABL include urmtoarele molecule: Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec, STI-571) este un inhibitor competitiv a mai multe tirozinkinaze ntre care Abl, PDGFR- i PDGFR- i c-kit ( CD117 care este un receptor pentru factori de cretere granulocitar). Imatinib reprezint standardul n tratamentul leucemiei mieloide cronice, acionnd prin blocarea proteinei BCR-ABL codat de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph. Studiile pe termen lung au artat o supravieuire de aproximativ 90% la 5 ani la pacienii cu LMC care urmeaz tratament cu Imatinib. Aceast molecul este aprobat i n tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale (GIST); 85% dintre GIST prezint mutaii active ale c-Kit ( CD 117) n doza zilnic de 400-800mg. Efecte secundare acute sunt: febr, frison, congestie nazal, diaree, astenie; efectele cronice: anorexie, astenie, pierdere ponderal i depresie; neutropenie i trombocitopenie numai la doze mari, toxicitatea cardiac inclusiv

isuficiena cardiac congestiv i aritmia apare este rara i ntodeauna reversibil. Indicaii Imatinib n tumorile solide: a. Tratamentul pacienilor aduli cu tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne inoperabile i/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. b. Tratamentul adjuvant al pacienilor aduli cu risc mare de recidiv sau metastazare, n urma rezeciei tumorilor GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. Pacienilor cu risc mic sau foarte mic de recidiv nu trebuie s li se administreze tratament adjuvant. c. Tratamentul pacienilor aduli cu dermatofibrosarcom protuberans inoperabil i recidivant i/sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
Dasatinib prezint efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca i pentru alte tirozinkinaze. Aceast molecul este de 325 de ori mai potent ca imatinib mpotriva ABL i este activ mpotriva mutaiilor BCR-ABL imatinib rezistente.

Nilotinib (Tasigna ) este un derivat structural al imatinib modificat, inhibitor multi TK, inclusiv BCR-ABL. pentru a ameliora afinitatea de legare i afinitatea pentru BCR-ABL deaproximativ 30 de ori, cu menineraactivitii similare cu imatinib mpotriva PDGFR i cKit. Indicaia este semnalat dup eecul terapiei cu imatinib la pacienii cu leuceie mieloid cronic n faza cronic, accelerat sau blastic n eec dup terapia cu imatinib ( rezisten sau intoleran). Bosutinib este un inhibitor al BCR-ABL i SFK cu activitate inhibitorie minim asupra PDGFR i c-Kit. Studiile de faz II au sugerat c acesta este activ la pacienii cu LMC n faza cronic n eec dup terapia cu imatinib cu avantajul unei toxiciti ( mielosupresie i pleurezie) atribuite efectelor of targetmai reduse (3,4). Neratinib este un inhibitor dual al receptorilor tirozinkinazici erbB1, erbB2 ( HER2), erb B4 cu activitate potenial antineoplazic i administrare oral. Neratinib se leag ireversibil de receptorul HER-2, reducnd autofosforilarea n celule prin intirea reziduluui de cistein cu inhibarea semnalului de transducie n aval i cilor de reglare ale ciclului celular i blocarea celulei n faza de sintez ADN, G1-S. Neratinib inhib i kinaza receptorului factorului de cretere epidermal ( EGFR) i proliferarea n celulele EGFR dependente. Activitatea antitumoral este testat actual n cancerul mamar avansat sau metastatic trastuzumabrezistent tratat prealabil cu trastuzumab, antracicline i taxani i n alte tumori solide care prezint nivele de ErbB-2 apreciat imunohistochimic la intensitatea de colorare 2+ sau 3+. Canertinib este un inhibitor tirozinkinazic de EGFR, erb-B2, erb B3 testat actual n tratamentul cancerrelor bronho-pulmonare nonmicrocelulare ( 2,3,4). Crizotinib, este un inhibitor tirozinkinazic care blocheaz proteina numit ALK sau kinaza limfomului anaplazic. Blocarea ALK cu crizotinib poate opri creterea celule dar este activ numai n cancerele care exprim proteina. Circa 4-5% din pacienii cu cancere bronhopulmonare nonmicrocelulare; prezint supraexpresia proteinei ALK. Mutaia genei BRAF Vemurafenib intete mutaia V600E a genei BRAF la pacienii cu melanom malign metastatic care prezint acest tip de mutaie (40-60%) care nu apare n celulele normale. Pacieni cu melanom malign metastatic cu mutaia identificat la acest nivel prezint o

supravieuire general de 84% la cei trtai cu vemurafenib fa de 64% la cei tratai cu dacarbazin. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de cretere epidermal (proteina ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazic exprimat n nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar i alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de aciune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare c blocnd HER-2 pe suprafaa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de cretere HER-2 dependente. Receptorul HER 2/neu este exprimat n 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creterii tumorale i a potenialului metastatic. Curent, trastuzumab este aprobat pentru tratamentul pacientelor cu cancere mamare metastaice HER2 pozitive, fie ca monoterapie sau n asociaie cu chimioterapia i ca terapie adjuvant n stadiile precoce d cancer mamar HER2 pozitive dup chirurgie, chimioterapie sau radioterapie. Trastuzumab este eficace i n tratamentul adenocarcinoamelor gastrice sau de jonciune gastro-esofagianmetastazate asociaie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este n general redus. SE menioneaz cardiotoxicitatea. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociat cu hipotensiune i dispnee. Riscul de anafilaxie crete odat cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testri prealabile i.v. Panitumimab ( Vectibix), anticorp monoclonal ( IgG2) care se leg de domeniul extrcelular al receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa. Aceasta determin blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activeaz calea complementului determinnd citotoxocitatea celular mediat de anticorpi ( ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, refractar la pacienii cu oncogena K-ras non-mutant (wilde type). Este indicat n tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic care exprim EGFR care este n progresie dup tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, i irinotecan. Doza recomandat este de 6mg/Kgc la fiecare 14 zile.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% fa de control): astenie, durere abdominal diaree, constipaie, vomosmente, hipomagneziemie, efecte cutant ( eritem acneiform, dermatit, priit, descuamaie, exfoliere, rash, fisuri), pronikie. Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhib direct dimerizarea receptorului Her2/neu, un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) n tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab i lapatinib (5,6). Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/oarece) tip IgG1care are ca int domeniul extracelularal receptorului factorului de cretere epidermal prin tehnologia ADN-ului recombinant. Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienilor cu cancer colorectal metastatic care prezint gena K-ras de tip slbatic wild type) i care exprim EGFR, n asociere cu chimioterapie, n tratamentul pacienilor cu cancer cu celule scuamoase al capului i gtului : a) n asociere cu radioterapia pentru boala avansat local i b) n asociere cu chimioterapia pe baz de platin pentru boala recurent i/sau metastatic. Este activ i n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate, n asociere cu chimioterapia, n linia I-a de tratament. n toate indicaiile, Erbitux se administreaz o dat pe sptmn. Doza iniial utilizat este de 400 mg / m de suprafa corporal. Fiecare dintre dozele sptmnale ulterioare este de cte 250 mg cetuximab pe m.Toxicitatea include: posibil rash cutanat acneic sever care este n general reversibil dup

tratament i poate fi asociat cu un bun rspuns la terapie. De asemenea, poate determina reacii acute la momentul perfuzei (febr, frison, urticarie prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem i stop cardiac; din acest motiv pretratamentul cu antihistaminice (difenilhidramina) este standard; ale efecte secundare mai rare pot fi: fotosensibilizare, hipomagnezimie i foarte rar toxicitate tardiv pulmonar i cardiac (2,3,4). Inhibitorii Src Familia Src const dintr-un grup de kinaze de receptor nontirozinkinazici i include: Src, Lyn, Hck, Yes. Aceste kinaze sunt critic implicate i diverse procese celulare critice precum: supravieuirea celular, proliferarea, motilitatea, adeziunea i transformarea. Creterea sau activarea constitutiv a Src ca i supraexpresia asociat carcinogenezei sunt frecvent observate n tumorile epiteliale, n special carcinoamele de colon, sn, bronho-pulmonare i cele pancreatice. Activarea familei kinazelor Src determin progresia tumoral, invazia i metastazarea prin creterea migraiei i invaziei, promovnd creterea celular i supravieuirea prin reglarea expresei moleculelor proangiogenetice. Astfel, au fost dezvoltai inhibitorii selectivi ai Src n terapia cancerului. Dasatinib (AP23846), este un inhibitor potent a familei Src de inhibitori tirozinkinazici care reduce factoruil de cretere endotelial i expresia interleukin-8 n tumorile umane solide inhibnd procesul procesul angiogenetic. Inhibitorul dasatinib este utilizat aprobat n tratamentul leucemiei cronice mieloide i leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + i , posibil GIST ( a se vedea terapia antiangiogenetic). Modulatorii transmiterii (transducei) transducie semnalului: blocarea cilor semnalului de

Sunt caracterizate dou ci de transmitere a semnalului provenit de la factoriide cretee prin intermediul receptorilor transmembranari: calea Ras-Raf-MEK-MAPK calea P13K-Akt-TOR.
Calea Ras-Raf-MEK-MAPK - Inhibiia tirozin kinazelor Raf Calea raf/ mitogen extracelular kinaza ( MEK)/ kinaza extracelular de semnal ( ERK) este supraactivat n diferite cancere incluznd: tiroida, hepatocarcinomul, pancreatic, colorectal, ovarian, prostat, mamar, renal, bronho-pulmonar, LAM, melanom. Odat ce ligantul extracelular precum TGF-, EGF, VEGF i PDGF- se leag de receptorul respectiv, calea Raf/MEK/ ERK este activat. Aceast cale transmite semnale de la suprafaa celulei prin autofosforilare ctre nucleu. Calea Raf/MEK/ERK este implicat n reglarea proliferrii, diferenierii, supravieuirii i angiogenezei, metastazrii i aderrii. Isoforme diferse de Raf exist iar sorafenib a demonstrat efecte inhibitorii asupra kinazelor Raf. Calea P13K-Akt-mTOR joac un rol central n diferite funcii celulare precum: supravieuirea, proliferarea,creterea celular, motilitatea i neovascularizaia, progresia n ciclul celular. Inhibitorii m-TOR sunt cei mai studiai. Hiperactivarea aberant este frecvent selectat n cursul tumorigenezei i determin bazele pentru terapia molecular inhibitorie. Akt funcioneaz ca un nod cardinal spre care converg semnalele n aval implicnd receptorii tirozinkinazici bine cunoscui precum receptorii: HER-2, VEGF, c-Kit PDGF i IGF-1. Aceti receptri recruteaz P13-K i subsevent Akt la nivelul membranei. Akt activat promoveaz supravieuirea prin inhibarea transcripiei sau activarea proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bad i caspaza-9). Akt regleaz progresia n ciclul celular stimulnd sinteza protinelor i creterea celular via activarea cii m-TOR. Analogii rapamicinei ( temserolimus, everolimus) inhib serintoninkinaza care reprezint inta rapamicinei la mamifere (3,4,7).

Inhibitorii mTOR Mamalian target of rapamycin ( mTOR) este o proteinkinaz care reglez sinteza unor proteine variate necesare pentru progresia celulei n ciclul celular, proliferare, angiogenez i supravieuire. Inhibitorii mTOR care au fost evaluai pn n prezent n terapia cancerului includ: temserolimus (Torisel), everolimus (Afinitory) i ridaforlimus.
Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o serin kinaz polipeptidic, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, o protein reglatorie n cancere care recunoate semnalele de stres: depleia de nutrimeni i energie, stresul hipoxic i oxidativ i semnalele de proliferare i supravieuire. Semnalizarea via mTOR este efectuat prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza i factorul iniiator 4E din celulele eucariote ce permite iniierea procesului de translaie n sinteza proteinelor. M-TOR este un activator a factorului indus de hipoxie 1 (HIF-1) care acioneaz ca un cofactor de transcripie ce activeaz un numr de aa numite gene induse de hipoxie precum: VEGF, receptorul factorului de cretere derivat din plachete (PDGF), transportorii de glucoz, factoru deee transformare alfa ( TGF) i eritropoietin. Kinazele m-TOR controleaz cile angiogenezei via HIF. Activarea HIF apare de asemenea ca rezultat a mutaiilor la nivelul genei supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare ( prezente n 80% din cazurie de cancer renal. Cile de activare ale m-TOR i m-TOR nsui este implicat ntr-o varietate de neoplazii umane ceea ce l face atractiv ca int terapeutic. O alt int terapeutic este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR), o serin treoninkinaz care este activat de reglatorii Akt i regleaz sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv. Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formeaz un complex cu FKBT-12 ce inhib m-TOR. Temserolimus este un exemplu de inhibitor RTK nonreceptor. mTOR reprezint o int ideal pentru terapia cancerului deoarece acioneaz n aval de cile de semnal ce acioneaz ca reglator central a creterii celulare prin inducerea sintezei proeinelor eseniale pentru controlul proliferrii celulare, a metabolismului celular i angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluai n numeroase tipuri de cancer fie ca monoterapie fie n asociaie cu ali ageni anticanceroi.

Temserolimus ( Torisel) este indicat n tratamentul de prima linie a cancerelor renale cu celule clare i fr celule clare metastatice, la pacienii cu factori de risc nefavorabil. Este indicat n tratamentul cancerelor renale cu celule clare i non clare metastatice. Doza recomandat este de 25 mg i.v. sptmnal. Efecte secundare sunt: -hematologice: anemia i trombocitopenia sunt comune. -digestive: anorexie, greuri, vrsturi, diaree. -cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificri trofice ale unghiilor. -imunologice i reacii la locul injectrii. -alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului. Everolimus (Afinitory) este un inhibitor mTOR care se leag de receptorul intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interacioneaz cu mTOR inhibnd evenimentele de semnal n aval precum inhibarea proliferrii ntr-o varietate de tumori solide precum canceru renal metastatic rezistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici. Este apobat n tratamentul cancerului renal metastatic fie dup eecul terapiilor cu sunitinib i sorafenib, fie dup tratamentul cu anti-VEGF; de asemenea a fost studiat n tratamentul cancerelor de sn i bronho-pulmonar. Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual n tratamentul sarcoamelor de pri moi, cancerul mamar i variate alte hemopatii maligne. (8,9). Inhibitorii Ras/Raf/MAPK- inhibitorii farnesil-transferazei (FTI) Calea numit Raf/ MEK/ ERK a fost prima cascad MAP care a fost definit i cea mai cunoscut ca implicat ntr-o larg varietate de funcii celulare precum: proliferarea celular,

blocare ciclulu celular, diferenierea terminal i aoptoza. Activarea proteinelor la nivelul membranei celulare conduce la activarea prin fosforilare proteinelor RAF, MEK i ERK formnd un sistem de cascad determinnd modificri n transcripia, metabolismul i remanierea citoscheletului n interiorul celulei. Aceast cale este un important mediatr a prolifrrii celular i angiogenezei. Inhibitorii farnesiltransferazei ( FTI) au fost dezvoltai pntru a preveni legara covalent a grupului farnesil de familia de proteine RAS. Tipifarnib ( R115777) este un analog de imidazol chinolon cu administrare oral ce acioneaz ca un inhibitor selectiv potent a farnesiltansferaz. Molecula manifest aciune ihibitorie asupra mai multor tumori umane precum:cancerul mamar, bronho-pulmonar cu celule nonmicrocelular i microcelular, carcinomul pancreatic, leucemia mieloid cronic i sindromul mielodisplazic. Lonafarnib ( SCF 66336) este un inhibior al farnesil-transferazei, component nonpepetidodomimetic care acioneaz ca un agent activ mai ales n hemopatiile maligne. i cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare . Inhibitorii cii PARP
Poli (ADP-riboza) polimeraze ( PARP) sunt o familie de enzime de reparare a ADN, bine conservate filogenetic, cea mai bine reprezentat fiind PARP-1, o enzim nuclear asociat ADN care este activat de ruptura lanurilor de ADN. PARP-1 joac un rol-cheie n repararea leziunilor monocatenare ale ADN prin procesul de excizie a bazelor-perechi. Dovezi recente au demonstrat c liniile celulare cu defecte ale genelor BRCA-1 i BRCA-2 sunt sensibile exclusiv la inhibarea PARP comparativ cu celulele cu BRCA nativ ( wildetype) sau liniile celulare homeozigote. Aceasta este datorat faptului c leziunile monocatenare ale ADN se acumuleaz dup inhibarea PARP ceea ce determin etalarea furcilor de ADN i apariia de rupturi duble ADN (DSB) n cursul fazei S a ciclului celular.Aceste leziuni ar trebui normal reparate prin recombinare omolog dar care este dependent de funcionalitatea BRCA. Funcia genelor BRCA este pierdut ntr-o proprie semnificativ de cancere prin mecanisme epigenetice ca i prin mutaii ereditare, crescnd populaia de celule potenial sensibile la tratamentul cu inhibitorii PARP. AG014699 este un inhibitor triciclic a PARP-1 i PARP-2, i primul inhibitor PARP care a fost testat n studii de faz I i II la pacienii cu cancer mamar i ovarian cu mutaii cunoscute ale BRCA-1 sau BRCA-2. Un alt inhibitor AYD2281 (KU-0059436) a fost testat n studii de faz I i II n tratamenttul cancerelor mamare ( triplu negative, cu mutaii ale genelor BRCA) i n cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la chimioterapia cu sruri de platin (8,9).

II. Angiogeneza Prevenind i inhibnd dezvoltarea neovascularizaiei tumorale necesar pentru creterea i metastazarea tumoral, inhibitorii de angiogenez ofer o abordare promitoare pentru noile terapii anticanceroase. Inhibitorii angiogenezei Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n creterea i metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de cretere a celulei endoteliale (VEGFR) joac un rol central n proliferarea, migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, -2, -3 poate reprezenta o abordare eficient n ceea ce privete inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR- n pericite permite maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor constituite. n prezent, sunt disponibile medicaii ce blocheaz funcia VEGFR i PDGFR, iar efectele clinice au au artat c aceti receptori reprezint inte terapeutice importante. Inhibitorii VEGF i VEGFR

Bevacizumab (Avastin)- leag factorul de cretere endotelial vascular blocnd interaciunea cu receptorii de la suprafaa celulelor endoteliale. Este inhibat, astfel, proliferarea celulelor endoteliale i formarea de vase noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea. Se utilizeaz n tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sn i cancerele bronho-pulmonare. Dozele recomandate: 5 mg/kg i.v. o dat la fiecare dou sptmni doza n cancerele de colon metastatice i 10 mg/kg/corp n cancerele bronho-pulmonare. Efecte secundare: la 4% dintre pacieni apare perforaia gastric cu potenial fatal. ngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la dehiscene anastomotice. Administrarea se face la cel puin 28 de zile dupa o intrevenie chirurgical major. De asemenea, chirurgia ulterioar trebuie s in cont de rata de acumulare de 2,8 si timpul de njumtire de 20 de zile. n cancerele bronhopulmonare non-microcelulare poate aprea hemoptizia sever, in unele cazuri fatal, mai ales n cancerele scuamoase. Se recomand monitorizarea tensiunii arteriale la fiecare 2-3 sptmni datorit riscului de hipertensiune arterial. De asemenea, se recomand monitorizarea proteinuriei.
Indicaii: cancer mamar stadiu IV, in linia I de tratament cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, in linia I de tratament cancer colorectalmetastazat n linia I si a II-a de tratament cancer renal metastazat in linia I de tratament

Sunitinib (Sutent, Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa i beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R i Ret, determinnd blocarea proliferrii celulare i a angiogenezei. Se recomand n tratamentul de linia I-a la pacienii cu cancere renale metastatice i la pacienii cu tumori gastro-intestinale stromale (GIST) la pacienii cu progresie sau intoleran la imatinib. Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 sptmni urmat de o pauz de 2 sptmni adaptri ale dozei n funcie de tolerabilitate (12,5 mg/zi). Indicatii: n tratamentul carcinomul renal avansat i/sau metastatic, tumorile gastrointestinalale stromale (GIST) dupa eecul terapiei cu Imatinib datorit rezistenei sau intoleranei n tumori nerezecabile si/sau metastazate. Sorafenib (Nexavar)- inhib inte multiple tirozin-kinaze i serin/treonin kinaze din celulele i vasele tumorale incluznd: 1-3, Raf-1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, i factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 i PDGFR-), determinnd o descretere a proliferrii celulare i a angiogenezei. Sorafenib prelungete supravieuirea la pacienii cu carcinom renal i prelungete intervalul liber de boal la pacienii tratai n prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ n tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza utilizat: 400 mg p.o. zilnic far mncare sau cu o mas cu un coninut moderat de lipide. Crete riscul sngerrii; prelungete timpul de protrombin la pacienii care folosesc warfarin. Indicatii: carcinomul hepato-celular (CHC), local avansat/metastazat, clasa ChildPugh A si B, carcinomul renal avansat i /sau metastatic. Efectele secundare:- hematologice: limfopenia este comun; anemia, neutropenia i trombocitopenia sunt ocazionale. Numeroase evenimente hemoragice sunt comune dar rar amenin viaa pacientului.- digestive: diaree, grea, vrsturi, anorexie i constipaie. Pot aprea creteri al amilazei, lipazei i ale transaminazelor; pancreatita este rar; efecte cutaneo-mucoase: sindromul mn-picior i alopecia sunt comune (30%, respectiv 27%).Ocazional apare pruritul. - alte efecte: hipertensiune arterial, fatigabilitate, neuropatie senzitiv, hipofosfatemie. Pacienii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheai prin valorile tensionale.

Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) este un inhibitor tirozinkinazic selectiv oral al VEGF-1, -2 i -3, iar n concentraii mari inhib de asemenea alte tirozinkinaze precum PDGFR i KIT. Joac un rol n tratamentul cancerului de colon metstatic n asociaie cu chimioterapia de linia I-a ( ex. FOLFOX4). Prezint activitate i n tumorile gastro-intestinale stromale ( GIST) rezistente la imatinib. Vandetanib ( Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral TK care intete cile inhibitorii tirozinkinazici dependeni de VEGFR , EGFR i RET de care depinde proliferarea celular i supravieuirea. Determin rezultate n curajante n tratamentul canceror bronho-pulmonare non-microcelulare. Utilizat n cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular avansat n doze de100 la 300mg /zi amelioreaz progresia fr boal. Dasatinib (Spraycel) inhibitor tirozin-kinazic cu int multpl afectnd kinazele: BCRABL, familia SRC, c-KIT, EPHA2, i PDGFR-; se leag de domeniul att activ ct i inactiv al domeniului kinazei ABL. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule kinaze-semnal, incluznd familia de membrilor Src, PDGFR, KIT, i BCR ABL, aprobat n tratamentul leucemiei cronice mieloide i leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + i , posibil GIST. Este indicat n tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau n faza blastic rezistent sau cu inoleran la terapiile anterioare la terapiile anterioare inclusiv imatinib; se recomand de asemenea n lucemiile acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Toxicitate: Frecvent: mielosupresia, retenie lichidian/edeme, greuri, vrsturi, diaree, durere abdominal, cefalee, hemoragie, durere toracic, aritmia, astenie, pirexie, rash, prurit, mucosit, constipaie, mialgie, dispnee, tuse, infecie i neuropatie; ocazional: insuficiena cardiac congestiv, pericardit lichidian, edem pulmonar, ascit, neutropenie febril, tulburri electrolitice, creterea transaminazelor, rar: prelungirea intervalului QT, creterea bilirubinei. Pazopanib (Votrient) este un inhibitor tirozinkinazica al VEGFR, PDGFR, i c-kit antineoplazic. Pazopanib inhib selectv receptorul factoruluii de cretere vascular (VEGF-1,2 i -3), c-kit i receptorul factrului de cretere derivat din plachete (PDGF), ceea ce determin inhibarea angiogenezei n tumorile cu aceti receptori supraexprimai. Pazopanib este indicat n tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine i cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu sruri de platin. Efectele adverse cele mai frecvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii prului, greuri i hipertensiune. Pazopanib prezint o inciden redus a sindromului mn-picior ( 10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) i mucozit (5%). Tivozanib este un inhibitor a VEGF n curs de studiu n cancerele renle metastazate. Axitinib ( AG-013736) este un inhibitor disponibil oral potent a tirozinkinazei VEGF ca i a PDGFR i KIT. Axitinib inhib citokina VEGF i factorul derivat din plachete ( PDGF) exercitnd un efect antiangiogenetic. Axitinib a demonstrat activitate la pacienii cu cancere renale metastatice refractare la terapia cu citokine, precum i n cancere tiroidiene avansate, cancer pancreatic, bronho-pulmonar non-microcelular i cancer mamar. Cediranib (AZD2171) inhibitor oral de a trei receptori VEGF, cu efecte de normalizare a vascularizaiei n glioblastoamele recidivate; a demonstrat rezultate ncurajatoare i n cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell ) i n cancerele colo-rectale metastatice n asociaie cu chimioterapia (FOLFOX).(1).

Motesanib este o molecul mic care acioneaz ca inhibitor de VEGF-1, -2 i 3, PDGF i receptorul factorului de cretere a celulei stem. Este o molecul n curs de studiu ( faz II) n asociaie cu pacllitaxel i bevacizumab la pacientele cu cancer mamar metastatic. Tabel 1. Terapiile intite de uz curent n clinic
Medicament Trastuzumab (Herceptin) Imatinib (Glivec) Erlotinib (Tarceva) Anticorp/ molecul mic Anticorp Molecul mic Molecul mic inta proteic (tipul intei celulare) HER2 (ErbB2) Bcr-Abl (celule leucemice) c-Kit (epiteliul tumoral) EGFR (epiteliul tumoral) Indicaie Cancerul mamar metastatic HER2+ Leucemia cronic mieloid GIST Cancerul bronhopulmonar chemorezistent Cancerul colorectal chemorezistent Cancerul de colon metastatic Carcinomul renal avansat GIST rezistente la imatinib Carcinomul renal avansat

Cetuxiamab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin) Sorafenib (Nexavar)

Anticorp Anticorp Molecul mic

EGFR (epiteliul tumoral) VEGF (celule endoteliale) VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Raf (epiteliul tumoral) VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale)

Sunitinib (Sutent)

Molecul mic

Talidomida (Thalidomid)- agent cu proprieti angiogenetice i imunomodulatorii. (tablete de 50mg.), primul din seria de ageni numii imunomodulatori, este aprobat n tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic i glioamelor maligne; utilizat i n tratamentul caexei datorit proprietilor moderate anabolizante i de stimulare a apetitului. Toxicitate: riscul istoric de teratogenicitate reclam monitoriizarea strns a tratamentului, astenia, toxicitatea neurologic sunt cele mai importante; rash, mielosupresia i cefalea sunt puin frecvente. A doua generaie de ageni imunomodulatori includ lenalidomid aprobat n tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleia 5q- i a mielomului multiplu. Alte maligniti limfoide cu celule B ( leucemia mieloid cronic) i pomalidomid. Mecanismele de aciune antitumoral rmn vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumoral a lenalidomid s fie mediat prin activarea unor ci proapoptotice i inhibarea unor citokine cu rol cheie n supravieuire precum TNF-, IL-6, IL-8 i VEGF, citokine care favorizeaz spravieuirea, proliferarea i rezistena celulelor tumorale la tratament (7,8,9). III. Inhibitorii proteozomului Sistemele intracelulare de proteoliz recunosc i distrug proteinele care sunt ndosariate defectuos, lanurile proteice neansamblate i proteinele reglatorii cu via scurt. Calea proteozom-ubicvitinei este principalul mecanism prin care are loc catabolismul proteinelor din citozol i nucleu la mamifere. Joac un rol critic n degradare proteinelor implicate n controlul ciclului celular i a creterii tumorale. Dereglarea degradrii acestor

proteine poate determina un efect profund asupra creterii celulare i conduc celulele spre apoptoz. Calea ubicvitin-proteosom este responsabil pentru degradarea diverselor proteine celulare cu specificitate exclusiv ce apare ca un sistem reglator central a diverselor procese celulare cu rol n meninerea homeostaziei celulare. Marea majoritate a proteinelor intracelulare sunt degradate pe calea numit ubicvitin-proteozom. Cnd proteinele intracelulare sunt legate prin adiie de ubicvitin acestea sunt marcate pentru degradare n peptide mici de ctre complexul proteosomic intracelular.
Calea proteosom-ubiquitin implic intirea proteolizei de proteinele intracelulare ubiquitin etichetate. Pasul cheie n acest proces este etichetarea ( marcarea) proteinei-int pentru degradare cu o alt proptein de 76 de aminoacizi, a crei secven e aminoacizi iniial este nalt conservat de la viemi lamamifere ( monoubicvitare). Modificarea poliubicvitinei marcheaz proteinele pentru distrucie i direcioneaz complexul proteozomic 26S pentru degradare. Proteozomul 26S este un complex proteic reglator care degradeaz proteinele ubicvitinate. Rolul cii ubiquitin-proteosomice este acela de a regla concentraiile intracelulare a proteinelor specifce i meninerea homeostazei prin mecanisme ca: reglarea factorilor transcripionali, a semnalelor celulare i a apoptozei. Odat proteinele poliubicvitinate intite pentru degradare se leag prin legturi covalente de proteozomul 26S compus din dou complexe reglatorii 19S ataate de un cilindru proeolitic proteozomic 20S. Inhibiia protezomului conduce la activarea a mai multor puncte-cheie (checkpoints) ale ciclului celular, n particular activarea p53 ce induce blocarea ciclului celular n G0/G1 prin acumularea unui inhibitorilor CDK , p27, p21 i a ciclinelor A,B,D i E i a fatorilor de transcripie E2F i Rb.

Produse naturale precum lactacystin-1 (extras din Strepomyces lactacysnarius) sau epoxomicin sau -epoxyketon intesc specific proteozomul 20S. Dat fiind succesul inhibitorilor naturali proteozomici de a induce moartea celular, au fost intreprinse efortri de a se descopri inhibitori proteozomici sintetici. Primul din serie a fost acidul boronic bortezomid ( PS-341, Velcade) primul inhibitor protezomic aprobat pentu uz clinic. Bortezomib (Velcade ) este un inhibitor reversibil al 26S (un proteosom cu activitate asemntoare chimotripsinei ) care mediaz degradarea proteic i joac un rol esenial in reglarea sintezei proteice intracelulare deci n reglarea transduciei semnalelor intracelular i homeostazia celulei. Bortezomib inhib reversibil prin legare noncovalent activitatea proteosomului 26S, prevenind proteoliza i afectnd multiple cascade de semanl intracelulare care conduc n final la blocarea ( arestul) ciclului celular i apoptoz. Este un agent care inhib proteozomul i astfel crete nivelele de inhibitori ciclin-dependente ( CDK) p21 i determi blocarea cicluli celular n faza G2-M cu declanarea apoptozei subsecvente. Este indicat n tratamentul mielomul multiplu rezistent la terapiile citostatice anterioare la cel puin o linie de terapie primar, limfomul cu celule de manta la pacienii cu cel puin o terapie primar. Din clasa epoxomicin, carfilozomid ( PR 171,8) este actual n curs de studiu clinic. Studiile preclinice au indicat o activitate notabil cu CEP-18770, carfilzomib i NPI-0052, singure sau n asociaii ntr-o varietate de neoplazii precum: mielomul multiplu, limfoamele maligne non-hodkiniene, boala Hodgkin, macroglobulinemia Waldenstrom, leucemii, cancerele colorectale, pancreaticem prostat, bronho-pulmonare i mezotelioame (9). IV. Terapii epigenetice Terapiile epigenetice se refer la utilizarea unor medicaii cu activitate inhibitorie fie a metiltransferazei ADN (DNMT) sau a histon deacetilazei. Agenii de demetilare

Metilarea ADN de ctre metiltransferaza ADN poate supresa transcripia genelor supresoare. Inhibarea metiltransferazei n celulele maligne se poate restaura activitatea genelor supresoare native. Dou modaliti terapeutice pot fi utilizate pentru restaurarea inactivrii epigenetice: (1) inhibitorii metiltransferazelor ADN (care mediaz metilarea anormal a ADN i inhibiia histon-deacetilazelor (HDAC) care catalizeaz compui n asociere cu metilarea ADN determin represia transcriional. Sunt doi ageni inhibitori de DNMT: Azacitidina (Vidaza), 5-azacitidina, un analog citozinic care se incorporeaz n structura ADN i ARN inhibnd ireversibil metiltransferaza ADN. Deacitabina este activ n leucemiile mieloblastice acute (LAM) i sindroamele mielodsplazice att prin meanisme ciotoxice direct ct i prin hipometilare. Se administreaz intravenos n sindroamele mielodisplazicei leucemia acut mieloid; determin mielosupresie Alte moleule n curs de studiu sunt: 5-azacitidina, 5-fluoro, 2-deoxicitidina (n asociere cu citidin deaminaza), procainamida, hidralazina i, recent MG98 un oligodeoxinucleotid antisens care intete direct m ARN metiltransferazei ADN (ADNMT). Dezvoltarea cu succes a 5-AC n tratamentul sindromului mielodisplazic a stimulat cercetarea altor compui. Decitabina (Dacogen), 5-aza-2-deoxicitidina, inhibitor DNMT, asemntor structural cu 5azacitidina, care incorporarea n ADN a deoxiribozei, form a azacitidinei, inhib ireversibil metiltransferaza ADN. Se administreaz intravenos n sindroamele mielodisplazice i leucemia acut mieloid; determin mielosupresie (6,7). Inhibitorii histon-deacetilazei Inhibitorii deacetilrii histonelor determin re-exprimarea genelor inactvate prin procesul de acetilare. Histon acetilarea este un important organizator a expresiei genice i este determinat de ctre dou clase de enzime: histon acetiltransferaza ( HAT) i histondeacetilaza ( HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicat n dezvoltraea a mai multor maligniti precum: cancerul gastric, colo-ecta, hepatocelular , glioblastomul multiform, leucemia i sindromul mielodisplaziic. Au fost dezvolta noi compui care inhib HDAC cu activitate in vitro i n vivo:
Familia histon-deacetilazelor (DHAC) catalizeaz rezidiile de lizin de pe substratele proteice incluznd histonele i factorii de trnscripie. Acetilarea histonelor controleaz expresia unor gene relevante: gene supresore i genele implicate n difereniere, proliferare i controlul ciclului celular. Inhibiia sau supraexpresia histon-deacetilazei n celulele cancroase conduce la blocare ciclului celular i apoptoz. Recunoaterea importanei critice a histoneor n reglarea permisivitii cromatinei a condus la studiul unor compui care ar putea inhiba activitatea proteinelor DHAC, facilitnd acetilarea lizinelor asociat cu activarea transcripional a genelor. Prima generaie de inhibitori de HDAC au fost molecule mici de acizi grai precum: butirat, butirat de arginin, fenilbutiratul de sodiu i acidul valproic. A doua generaie de de inhibitori de HDAC include: acizii hidroxaminici, depsipeptidele i benzamidele. Inhibitorii HDAC includ vorinostat ( acid suberoylanilid hidroxamic), belinostat (PXD1010) i LBH589. Depsipeptid (RomidepsinFK228) este un dipesid cu activitate puternic de inhibiie HDAC. MS-275 este unul dintre noii inhibitori HDAC aparinnd grupului benzamidic care se leag de inelul cataltic de zinc; este testat n cancerele de prostat i gliom.

Vorinostat este o histon deacetilaz oral cu activitate mpotriva unui spectru larg de histondeacetilaze cu indicaie n tratamentul limfoamelor cutanate cu celule T refractare.
Varinostat a fost primul inhibitor HDAC cu activitate n limfooamele T cutanate. Toxcitatea: astenie, diaree, greuri i trombocitopenie. Tetrapeptidul ciclic, romidepsin a indus rspunsuri anecdotice n limfoamele T cutanate i n carcinoamele renale. Inhibitrii HS90 ( 17AAG) prezint unele rezultate n tratamentul melanomului malign i cancerele mamare.

Recent, inhibitorii HDAC au demonstrat actvitate de radiosensibizare n studiile preclinice cu adenocarcinoame gastrointetinale i tumorile gliale.

Inhibitorii proteinei de oc termic-HSP 90

Proteina de oc termic ( Heat Shock Protein 90- HSP90) este o chaperon molecular responsabil pentru meninerea structurii i funciei unei varieti de complexe proteice, inclusiv, ntre altele, Her-2 i AKT. Mai multe proteine- client pentru Hsp90 sunt: AKT, HER2/neu, Bcr-Abl, c-KIT, EGFR i PDGFR- care sunt oncoproteine i molecule-semnal importante. Ca transductori de semnal, acestea sunt ereditar instabile. Pierderea funciei HSP90 permite degradarea HER2 via calea ubicvitinei determin educerea expresiei HER2. HSP90 pstreaz protinele semnal instabile gata dezactivat pn ce sunt activate prin modificri conformaionale prin asociaie cu formarea de complex de transducere a semnalului. Astfel, exist o singur int molecular ca un integartor central a unor ci multiple importante n cancer. HER2 este printre cele mai sensibile proteine-cliente ale Hsp90 demonstrnd o degradare n decurs de 2h n experimentele celulare. Compui precum geladanamycin ( 17-alkilamino 17-demetoxigeldanamicin ( 17-AAG) i 17- ( 17-DMAG) au demonstrat un efect potent inhibitor a funciei Hsp90 pe liniile celulare i pe studiile animale. n studiile clinice iniiale cu inhibitori Hsp90 precum tanespimycin KOS-1022) i inhibitorul de generaia a doua, alvespimycin au demonstrat activitate antitumoral, siguran i tolerabilitate n asociaie cu trastuzumab la pacientele cu cancer mamar metastatic HERpozitive, refractare la tratamentul cu trastuzumab (3,4,6). V. Inductori de apoptoz Agenii care intesc Bcl-2 Proteinele Bcl-2 i BclxL sunt inhibitoare ale apoptozei pe cale mitocondrial, reducnd eficacitatea chimioterapiei citotoxice, radioterapia i anticorpii monoclonali. Acetia i exercit aciunea prin blocarea factorilor proapoptotici incluznd Bid i Bax ce previn eliberarea citocromului c i activarea caspazei. Supraexpresia Bcl-2 i Bcl-xL este observat n numeroase tumori, incluznd maligitile hematologice, nazofaringiene, colo-rectal, prostat i cancer de prostat. Oblimersen sodium ( G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leag de primii ase codoni ai ARN bcl-2, scznd concentraia intracelulare. Acest agent amelioreaz efectele chimioterapiei pe modelele de xenogrefe de cancer bronho-pulmonar i cancer mamar.Un studiu de faz III evalueaz docetaxel cu sau fr oblimersen ca terapie de linia a doua. Studiile prclinice au au demonstrat c oblimesen acioneaz sinergic att cu chimioterapia ct i cu agenii bioogici n limfoamele maligne nonhodgkin. Obatoclax mesylat ( Gx-15-070) blocant sintetic BH3 care blocheaz interaciunea dintre bcl2 i bax i dintre Mcl-1 i bak inhibnd creterea unui spectru larg de linii celulare i xenogrefe; este actual testat n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare microcelulare. Prezint toxcitate neurologic unic ( ataxie, disartrie). AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol extras iniial din seminele de bumbac utilizat n mediicina tradiional chinez la tratamentul endometriozei i a miomului uterin.Este un blocant de bcl-2 pe domeniul BH3 care este testat actual n linia a doua de tratament a cancerelor bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC). ABT-737 este un derivat sintetic care mimeaz BH3 cu afinitate crescut pentru bcl-2, bcl-xl i bcl-w (6,7). VI. Inhibitorii cicloxigenazei 2-inhibitorii COX-2 Antiimflamatoriile nesteroidiene (AINS) au fost studiate n urm cu mai mult de 25 de ani pe baza efectului de inhibiie a efectului promotor a prostaglandinelor n carcinogenez. Mai mult de40 destudii retrospetive au demonstrat efectul AINS ( n special aspirina) n reducerea cu 50% reducere a incidenei adenoamelor i cancerelor colo-rectale. Mecanismul prin care

intervin AINS sunt probail numeroase. Cicloxigenaza ( COX) coexist n dou isoforme COX-1 i COX -2, care transform acidul arahidonic ntr-o serie de acizi de prostanoizi bioactivi. COX-1 joac un rol paznic ntr-o varietatede esuturi iar COX-2 pot induc un rspuns la o varietate de stimului i este frecvent ntlnit suprastimulat ntr-o varietate de tumori. n carcinoame se semnalez un tournover crescut a fosfolipidelor membranare care sunt metabolizate la acid arahidonic la prostaglandina A2 ( PL2). COX-2, o enzim indus n inflamaii i n tumori, metabolizeaz acidul arahidonic la prostaglandna H2 ( PGH2). Supraexpresia COX-2 pare s fie funcional important funcional pentru progresia neoplazic. De exemplu, COX-2 este supraexprimat n circa 50% din adenoame. Inhibiia COX-2 pe lng scderea sintezei prostaglandinelor n aval, conduc i l reducre nivelului de VEGF cu efecte antiangiogenetice. Inhibitorii COX-2 (sulindac, celecoxb, rofecoxib) reduc riscul de apariie a carcinoamelor colo-rectale. Celexoxib, un inhibitor selectiv de COX-2 administrat timp de 6 luni la pacienii cu adenomatoz familial ( FAP) determin reducere semnificativ a numrului i mrimiii adenoamelor intestinale. VII. Medicaii anti- matricei extracelular Metaloproteinazele de matrice extracelular (MMP) sunt o familie de endopeptidaze zincdependente care mediaz degradarea matricii extracelulare exprimat de stroma celulelor tumorale. Acestea sunt sintetizate ca zimogeni inactivi ( pro-MMP) i activate de clivajul proteinazei. Activitatea MMP este reglat de endogen inhibitori precum: -macroglobulina, trombospodin-2, inhibitorii tisulari ai metaloproteinazele (TIMP) i molecule mici cu domenii TIMP-like. MMP degradeaz proteinele extracelulare i faciliteaz creterea, invazia, metastazarea i angiogeneza. MMP pot promova progresia creterea proliferrii celulare, migraia, invazia, metstazarea i angiogeneza. Au fost intreprinse mai multe strategii difeite de a inhiba activitatea MMP inclusiv strategii antisens ARN sau tehnologii ribozomice. Integrinele sunt un grup de receptori transmembranari care mediaz interaciunile intercelulare i celul matrice extracelular. Vitaxin, anticorpul murin umanizat (LM609Mab) a fost dezvoltat pentru a inhiba interaciunea MMP-2 cu integrina v3 i dei prezint dezavantajul instabilitii este studiat n triauri clinice. Cilengitide ( EMD 12191974) este un pentpeptid ciclic sintetic, molecul mic cu rol inhibitor a integrinelor v3 i v5 care a determinat rspuns tumoral stabil la pacienii cu tumori maligne. Marimastat, primul inhibitor enzimtic (MMPI) cu administrare oral a fost testat n studii de faz III n: glioblastoame, cancer mamar, ovarian i cancere bronho-pulmonare nonmirocelulare i microcelulare; nu au fost negistrate rezultate superioare fa de placebo sau chimioterapia standard. n cancerul gastric avansat, marimastat a demonstrat ameliorarea supravieuirii la 2 ani (5% versus 18%). Prinomastat, un MMPI selectiv pentru gelatinaz A, stromelisin-1 i colagenaza-3 a fost testat n cancerele bronho-pulmonare non microcelulare avansate, n asociaie cu chimioterapia; nu demonstrat ameliorarea rezultatelor. Ali MMPI n curs de testare n studii clinic sunt:Metastat (COL-3) Neovastat (AE941) i BMS-275291 (3). VIII. Agenii de difereniere Agenii de difereniere celular sunt reprezentai de retinoizii naturali i sintetici care pot inhiba creterea celular, induce diferenierea i declaneaz apoptoza n diferite tipuri de

celule. Exist dou subfamilii de receptori, receptorii acidului retinoic RAR) i receptorii X retinoizi ( RXR). Isotretinoin (Acidul 13-cis retinoic) este un derivat retinoid de vitamina A care se leg de un receptor nuclear specific i conduce la modificarea expresei genice. Aceasta conduce la la apoptoz sau difeenierea numeroase linii de celulele maligne sau premaligne. Prezint capacitatea de a reversa leucoplakia oral i chemoprevenia unor maligniti aerodigestive. Acidul retinoic (Alitretinoin) acioneaz asupra receptorilor nucleari de acid retinoic, afectnd expresia genelor care controleaz creterea i diferenierea celular. Este indicat n tratamentul sarcomului cutanat Kaposi aprut la pacienii cu SIDA Tretinoin (Acid all-trans retinoic, t-RNA, ATRA, Vesanoid, Retin-A) se leag receptorul RAR, formeaz complexe cu proteine citosolice i este transportat intranuclear unde se leag specific la nivelul receptorilor de acid retinoic, interfernd expresia unor gene care controleaz creterea i diferenierea celular. Este indicat n inducia remisiunii n leucemia acut promielocitar. Bexarotene (Targretin) este un membru al subclasei de retinoizi, nalt selectiv pe receptorul retinoid X (RXR), cu administrare oral care prezint activitate pleotropic, incluznd efecte propapoptotice i imunoactivatoare prin activarea RXR, i afecteaz mecanismele de proliferare i difereniere celular. Bexarotene, oral, n doz de 300mg/m/zi este indicat n: limfomul cutanat cu celule T ( mycosis funcoides/ sindronm Sezary) avansat sau refractar la prima linie de tratament (2,3,4) IX. Celulele stem- inte poteniale n ultimii ani, o nou ipotez a aprut prin care clonele neoplazice sunt meninute exclusiv printr-un procent redus de celule cu proprieti de celule stem. Celulele stem prezint capacitatea de autorenoire i recapitularea exact a tumorii originale. Acestea prezint o int major pentru leziunile genetice care conduc la dezvoltarea tumorilor solide. Existena celulelor stem este bine stabilit n leucemia uman. Exist dovezi asupra rolului acestora n tumorile solide, cu excepia cancerului mamar. Prezena celulelor tumorale iniiatoare a fost sugerat n studiile preclinice cu tumori cerebrale, cancere de colon, adeocarcinomul pancreatic i melanomul. Existena celulelor iniiatoare n tumorile solide determin o viziune nou asupra patogenezei tumorale umane i stabilete o int celular promitoare pentru viitoarele terapii. Legat de celulele stem, calea Hedgehog (Hh) este un sistem de transducie a semnalului care se regsete la majoritatea vertebratelor i este activ n majoritatea stadiilor embriogenezei, rolul su fiind crucial pentru dezvoltarea normal. Calea de semnal Hh rmne inactiv la adult dar reactivarea acesteia n esuturile adulte conduce la dezvoltarea unor tumori precum carcinoamele bazocelulare i meduloblatoame, carcinoamele pancreatice. La suprafaa celulei, dou proteine transmembranare sunt asociate cu reglarea cii Hh: Smoothened ( Smo) i Patched ( PTC). Inactivarea prin mutaii a cii Pathed sau activarea Smo conduc la activarea cii Hh. Calea Hedgehog (Hh) este o cale embrionic de semnalizare n cascad esenial care regleaz diferenierea celulelor stem/progenitoare, o cale critic a morfogenezei de organ, inclusiv dezvoltarea plmnilor. Smoothened (Smo) este o protein transmembranar care este necesar activrii n amonte a cii de semnal Hedgehog. Proteina Patched (PTC) este un receptor la suprafaa celulei, care inhib constitutiv activarea cii Hh prin inhibiia Smo. Oricare din cei trei liganzi Patched ( Sonic, Indian i Desert Hh) se leg i inactiveaz receptorul Pathched, supresnd Smo i promovnd activarea cii. Descoperirea alcaloidului vegetal cycloplamina ca antagonist potent al Smo a stimulat eforturile de a dezvolta inhibitorii nalt poteni i specifici a cii

Hh i a fcut din Smo o int farmacologic atractiv pentru descoperirea de molecule anticanceroase. Calea Hh a fost implicat ca un factor oncogenic n multiple tipuri de tumoricare se mpart n dou clase fundamental diferite. O categorie care include meduloblastomul i carcinoamele bazo-celulare care prezint mutaii care inactiveaz cii Patched, conducnd la inactivarea pe cale ligant-independent; aceste tumori sunt sensibile la tratamentul cu inhibiorii proteinei Smo. O a doua clas de tumori, care este reprezentat tipic de cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (SCLC) care conserv integritatea cii, dar demonstreaz stimularea pe calea ligant-dependent care poate fi blocat prin inhibitorii Smo, n modelele preclinice. De exemplu, un procent crecut de cancere pulmonare microceiulare demonstreaz activarea ligant-dependent a cii Hh, exprimnd nivele crescute de ligant Sonic Hh i creterea este inhibat de inhibitorii Smo. Dezvoltarea unor inhibitori sintetici ai Hh sunt n curs de testare clinic. De exemplu, molecula GDC-449, cu administrare oral este n curs de studiu n mai multe tipuri de tumori solide (1,7). Bibliografie
1. 2. 3. 4. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos D, Greil R (eds): European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007:121- 127. Ciuleanu TE. Terapia molecular intit i alte tratamente biologice. In Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166. Morgan RA. Gene therapy. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 2967- 2978. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 485- 500. Skeel RT, Khleif SN. Hanbook of cancer chemotherapy. Wolters Kluwer/Lipincott Williams / Wilkins 2011: 16-44. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy: moleculary targeted therapy. In Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 33 46. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ? Springer Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007: 54- 88. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York 2007: 75- 85. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theray. CRC Press, London 2007: 225238. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Humana Press 2008: 33 -55. Miron L, Sandovici I- Terapia genic n cancer. In Miron L ( ed) Oncologia general. Ed Egal, Bacu 2000: 310- 328. Mc Kinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009: 183-192. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99. Soria JC, Blayz JY, Spano JP, Pivot X. Added value of molecular targeted agents in oncology. Ann Oncol 2011; 22: 1703-1716.

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.