AGO 09 | PNIE 19

Desordenes afectivos II
Revisadas en la entrega anterior las bases neurobiológicas de los desordenes
afectivos, realizaremos aquí una aproximación al estudio de sus alteraciones
sistémicas.

Dra. Andrea López Mato

Curso Psiconeuro-Inmuno-Endocrinología

Parte II

Dra. Andrea Marquez Lopez Mato

Recordemos que habíamos redefinido a las depresiones como enfermedades biológicas y

sistémicas, con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptabamos que sus bases
fisiopatológicas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la
recurrencia y de la cronicidad y especificamos que se caracterizan por trastornos de la
alimentación, del sueño, por dolores, por síntomas neurodistónicos, y por disfunciones en los
aparatos endócrino, digestivo, cardiovascular, inmunitario, gonadal, renal, hemodinámico,
respiratorio, somatosensorial, osteoarticular, además del SNC y SNA.

Dijimos que la depresión afecta al cuerpo en su totalidad, y que debe ser revista como una
enfermedad multisistémica. (más o menos biológica y más o menos sistémica, según el tipo de
desorden depresivo, como aclararé al final de esta entrega).

Para comprenderlo mejor las disfunciones las dividimos en:

• a) alteraciones neurofisiológicas,

• b) alteraciones neuroquímicas,

• c) alteraciones neuroendócrinas,

• d) alteraciones sistémicas.

Ya revisamos detalladamente las dos primeras en el apartado anterior, por lo cual nos
dedicaremos a ampliar las últimas.

Alteraciones psiconeuroendocrinas

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal

Las alteraciones de este eje adrenal, fundamentales en depresión, fueron descriptas en la

literatura de los últimos 30 años y las hemos detallado en la entrega sobre este eje en la primera
parte de este curso. Repasaremos solo las principales.

Recalquemos que un correcto equilibrio de esteroides es imprescindible para el crecimiento, la

diferenciación, la maduración y la sobrevida de neuronas y glia.

Es clásica la hipercortisolemia presente en la mayoría de los cuadros depresivos,

comprobándose la presencia de una hipersecreción crónica de CRH como aparente causa de la
misma. Recordemos que el CRH es un péptido hipotalámico y suprahipotalámico con diferentes
funciones entre las que se detallan: suprimir el apetito, disminuyendo la secreción de ácido
clorhídrico y el vaciamiento gástrico, aumentar el tránsito colónico y la eliminación fecal, suprimir
la reproducción y disminuir el apetito sexual, causar síntomas depresivos en animales, producir
aversión, regular en más o en menos la actividad locomotora, según la situación, aumentar la
agresión, disminuir el tiempo de sueño, actuar a nivel del SNA estimulando el sistema simpático
e inhibiendo el parasimpático , producir inmunodepresión per se.

El aumento de tamaño de la hipófisis anterior, la disminución del número de receptores de CRH

en corteza frontal de suicidas, el aumento del tamaño de las suprarrenales detectado por TAC
son consecuencia de la hiperfunción de la CRH. Ha sido bien documentado también su aumento
en el LCR de depresivos vírgenes de tratamiento y suicidas.

En resumen, la hipersecreción de CRH está suficientemente demostrada en los estados

depresivos. Mucha de la sintomatología clínica de la depresión puede ser explicada por una
exacerbación patológica de las funciones normales del CRH.

El efecto CRH es antagonizado por factores llamados corticostatinas, de los cuales los
principales son su proteína transportadora y el factor natriurético atrial, que anula las funciones
ansió génicas y depresógenas ante situaciones de stress. Sin embargo, esta función se conoce
desde hace poco tiempo. Se produce en el atrium derecho e izquierdo del corazón y en la coclea
, considerándoselo un diurético endógeno, un hipotensor y un inhibidor de la secreción de renina-
aldosterona .El FNA seria ansiolítico ya que su liberación secundaria al aumento de frecuencia
cardiaca en respuesta a situaciones ansiogénicas trataría de inhibir la hiper respuesta del eje. Es
decir que, en depresión, tenemos hipercortisolemia pero con CRH aumentada, lo cual solo se
explica por la desensibilización de receptores esteroideos suprahipotalamicos. Estos receptores,
denominados tipo I y tipo II, al activarse, son capaces de retroalimentar negativamente al eje
adrenal al inhibir la secreción de la CRH hipotalámica.

Esto coincide con la hipersecreción crónica de CRH. Como se sabe, este neuropéptido actúa
sobre receptores centrales (tipo 1) y periféricos (tipo 2). El primero se relaciona con síntomas
cognitivos y de ansiedad, siendo su principal ligando la CRH. El segundo es pro-inflamatorio,
siendo su principal ligando la urocortina, responsable de liberar mayor cantidad de ACTH que la
propia CRH. Ambos tipos de receptores tienen moderada capacidad para suprimir la secreción
de CRH, por poseer esta última escasa capacidad para regular sus propios receptores en
cerebro.

Repitamos lo expresado en el apartado sobre adrenal que estos receptores son activados de
distinto modo en fisiología y en patología.

Los receptores tipo I (antes llamado receptor a mineralocorticoides o McR) poseen alta afinidad
por la aldosterona y el cortisol, que en condiciones basales los ocupan en un 90%. Tienen acción
neuro-reguladora y bajo umbral de respuesta y de eficacia. Es el encargado de mantener el tono
basal de hormona adrenal y regular las modificaciones homeostáticas del cortisol ante las
situaciones fisiológicas de cambios circadianos. Estarían involucrados en respuestas de equilibrio
ante estados de ansiedad, euforia o somnolencia.

Los receptores tipo II (antes llamado receptor a glucocorticoides o GcR) poseen baja afinidad por
el cortisol (necesitan mayor concentración del mismo para ser activados) y alta afinidad por la
dexametasona. Tienen alto umbral de respuesta y alta eficacia. Su efecto puede ser neurotóxico.
Su activación también produce un shut off, pero sólo son activados por concentraciones máximas
de cortisol, que se dan en situaciones patológicas en excesos fisiológicos. Es decir, que serían
los responsables de una inhibición máxima del eje ante situaciones que excedan el balance
homeostático (distares o situaciones de alarma). Son activados también en estados de disforia,
de alerta y en el sueño REM.

Dependiendo de la concentración de estos esteroides obtendremos diferentes tipos de

respuestas Así:

• Niveles muy bajos (sin activación de receptores) no permiten afrontamiento, ni

regulaciones circadianas. Esto se observa clínicamente en la enfermedad de Addison,
en la depresión atípica y en síndrome de stress postraumático
• Niveles normales (activación de tipo I) permiten el ritmo diario y la respuesta de
afrontamiento. Esto es lo que se observa en la fluctuación homeostática fisiológica
• Niveles altos (activación de tipo II): producen respuesta de confrontamiento al stress.
Esto es lo que se observa en la respuesta adaptativa a situaciones stressoras
• Niveles muy altos (sobreactivación de tipo II) producen respuestas rígidas, no plásticas
y desadaptativas, perdiéndose la capacidad receptorial de anular el eje. Esto es lo que
se observa en el stress crónico y en la depresión endógena.

Dijimos que en concentraciones fisiológicas, los esteroides estimulan la cognición, actuando

sobre las arborizaciones dendritales de las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus
concentraciones (como sucede en la depresión, la enfermedad de Cushing o el stress crónico), o
ante el descenso de las mismas (como sucede en la enfermedad de Addison y en el trastorno por
stress post-traumático), actúan deteriorándola por la alteración y detención del crecimiento y del
trofismo neuronal.

En la depresión endógena, tema de nuestro apartado, está alterada la sensibilidad de estos

receptores (down-regulation secundaria a factores genéticos y/o a stress crónico), por lo cual a
pesar de la hipercortisolemia que acompaña a la misma, no se logra esta inhibición. Las
moléculas antidepresivas normalizan esta disfunción, regulando el ARNm para producción de
nuevos receptores normofuncionantes.

Los pacientes depresivos presentan no sólo hipercortisolemia sino también una alteración en el
ritmo circadiano de cortisol. Sabemos que el cortisol, se segrega en forma secundaria a picos de
secreción de CRH, con un pico máximo a la mañana temprano y un nadir hacia medianoche.
Esto explica el nivel diferente de alerta y de posibilidad de confrontar el stress en los diferentes
horarios. En la depresión el ritmo circadiano se pierde o, incluso se invierte con mayor secreción
en la tarde respecto al matinal. Esto explica el clásico polo matinal de exacerbación de
sintomatología depresiva, ya descripto por Kraepelin.

La hiperactivación adrenal tiene otros correlatos en la alteración funcional observada en los

desordenes afectivos. Excede este escrito su descripción, pero consignemos que muchos
trabajos muestran una hiperfunción del tono secretor de vasopresina (hormona liberadora de
ACTH que media conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos), disminución de
secreción de ocitocina (considerada la hormona responsable de las conductas de apego, de
adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo de la situaciones
aversivas) y disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (metabolito intermedio
en el catabolismo del cortisol, considerada la mayor sustancia antiglucocorticoidea indispensable
para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual). Remitimos a la
segunda parte de la entrega sobre el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso- adrenal para la
profundización de la fisiología y la patofisiología de estas sustancias.

Otro punto a considerar es la relación DHEA/cortisol, que es un indicador endocrino-

inmunológico de las citoquinas involucradas en el balance de las respuestas Th-1/Th-2, que
detallamos en la entrega sobre inmunología. En el stress crónico y en la depresión endógena, la
hipercortisolemia genera un predominio Th-2, algo similar a lo que sucede con la edad, debido a
la disminución fisiológica de DHEA.

Hemos escrito mucha bibliografía sobre el particular (consignada al final de la entrega) por lo cual
consideramos innecesario extendernos, pero recalquemos que la activación adrenal de la
depresión es parte de la ruptura de los mecanismos homeostáticos que permiten la resiliencia
celular.

El modo clásico de estudiar la disfunción del eje es la prueba de supresión con dexametasona o
DST. El escape o no supresión, puede hallarse en el 50% de la depresiones, siendo más
frecuente cuanto más joven, psicótico y agresivo sea el paciente, implicando un alto riesgo de
suicidio. Con mayor precisión diagnóstica el DST puede ser positivo en el 14% de pacientes
depresivos en general, en el 48% de depresivos mayores sin melancolía, en el 78% de
depresivos mayores con melancolía y en el 95% de depresivos psicóticos.

Otra prueba estudiada en la depresión es la curva de CRH/ACTH. Debido a la hipersecreción de

CRH con la consecuente down-regulation de receptores de CRH en adenohipófisis, y al feed-
back inhibitorio del cortisol, estos pacientes presentan una respuesta plana pero con respuesta
normal de cortisol. Esta prueba es efectiva para el diagnóstico diferencial con la enfermedad de
Cushing, en la cual (salvo raros casos de Cushing de origen hipotalámico) la prueba arroja
resultados normales.

El eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-tiroideo

La hiperactividad del eje adrenal puede llevar a la inhibición secundaria del eje tiroideo. Sin
embargo, no es la única causa de alteración tiroidea en depresión.

En los estados depresivos, los niveles de T4 suelen encontrarse dentro de límites normales pero
con niveles subnormales de T3, secundario a una disminución de la conversión periférica de T4 a
T3. La disminución de T3 es más frecuente en la depresión psicótica, a menudo con aumento de
T4, como mecanismo compensatorio en el marco de un hipertiroidismo relativo.

La disminución de la variación circadiana de TSH se asocia generalmente con depresión

primaria.

La prueba psiconeuroendócrina que estudia este eje es el test de TRH/TSH, que ha sido
detallado en la entrega correspondiente al eje tiroideo, en la primera parte de este curso.

Ante el exceso de glucocorticoides referido anteriormente como frecuente en los estados

depresivos, es esperable que la prueba de TRH/TSH muestre una respuesta plana. Esta
reacción se debe, al menos en parte, a la hipersecreción crónica de TRH. Existe correlación
entre la curva plana y la cronicidad, la ansiedad y la conducta suicida violenta. Durante muchos
años se describió que entre el 25 y el 30% de los pacientes depresivos unipolares presentaban la
mencionada alteración de la curva, comportándose como marcador de rasgo y expresando
claramente una vulnerabilidad hacia la depresión.

Pero ya consignamos que no es infrecuente la observación de curvas con hiperrespuesta tras la

estimulación. Con respecto a esta curva (opuesta a la descripta como plana o blunted) es
hiperrespondiente en presencia de hormonas y TSH basales normales.

Así pone de manifiesto la probable existencia de un hipotiroidismo subclínico, frecuentemente

asociado a la presencia de anticuerpos antitiroideos. Recordemos que la causa más común de
hipotiroidismo subclínico es la tiroiditis autoinmune. Hay alta prevalencia de hipotiroidismo clínico
en mujeres con enfermedad afectiva cicladora rápida. Se observa que aproximadamente el 15%
de los pacientes depresivos bipolares cicladores rápidos presentan la mencionada alteración de
la curva, comportándose como marcador de estado que aporta información sobre el diagnóstico,
pronóstico, evolución y tratamiento del cuadro de base. Orienta, además, acerca de una
conducta cautelosa en la terapéutica con litio y hacia el uso de hormonoterapia sustitutiva.

La no-normalización del test de TRH/TSH predice una recaída temprana e indica la necesidad de
 tratamiento de mantenimiento. Recordemos que si el valor del delta TSH (diferencia entre la TSH
basal y la TSH postestímulo TRH) es inferior a 1, existe un alto riesgo de conducta suicida.

La buena respuesta a antidepresivos o antirrecurrenciales correlacionan con disminución de la

T4 dentro del rango normal, produciéndose un cambio significativo en la relación T4-T3 después
de la recuperación clínica de la depresión.

La T3 acelera la respuesta a los antidepresivos, sobre todo en mujeres, pudiendo convertir en

respondedores a pacientes no respondedores. La T4 sería de elección en el tratamiento de
pacientes bipolares, careciendo de posibilidad de viraje o switch.. Se sugiere que altas dosis de
T4, suficientes para inducir un estado de hipertiroidismo químico, pueden disminuir la frecuencia
y la severidad de los ciclos, particularmente en los cicladores rápidos.

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