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M2 22/11/2012
H c
= Champ lectrique = Champ magntique = longueur donde = vitesse de la lumire (300,000 km/s)
&r'#en!e de ()*+ MH,- . /(-( !0 Pr 1a2ati n dans les at0 s1h3res varies- s #s vide # s #s 1ressi n$ R%le4i n 1ar les 1ar is 0talli'#es$ A5s r1ti n 1ar les 0 l!#les 1 laires$
Infra-rouge
Micro-ondes
Ondes radio
Radiation Laser
1 3x102
3x108
Frquence (MHz)
H+
(-) H
48
R%le!hissant
6es 0ta#4 r%l!hissent les 0i!r - ndes et ne !ha#%%ent 1as$
Trans1arent
Is lant
De n 05re#4 0atria#4 s nt trans1arents 7 l8ner2ie 0i!r - nde- ne !ha#%%ent 1as et s nt de 5 ns is lants$
Dile!tri'#e
$$ $ $ $ $
A5s r5ant
Ces 0atria#4 a5s r5ent l8ner2ie 0i!r - nde et !ha#%%ent$
& # r d 0 e s t i ' # e
Sans ! ntrainte 9 :
MO
r tati ns<s
&r tte0ents inter0 l!#laires . !ha#%%%e0ent interne '#i 1e#t =tre tr3s intense 9/+>C<s:
Mi!r ?ave heatin2 @ a very e%%e!tive and n n-1 ll#tin2 0eth d % a!tivati n$
Sealed-vessel 0i!r ?ave irradiati n Inverted te01erat#re 2radients in 0i!r ?ave vers#s il-5ath heatin2
Microwave irradiation
Oil bath
Mi!r ?ave irradiati n raises the te01erat#re % the ?h le v l#0e si0#ltane #sly 95#lA heatin2: ?hereas in the il-heated t#5e- the rea!ti n 0i4t#re in ! nta!t ?ith the vessel ?all is heated %irst$
C. Oliver Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250 6284.
A5s r5an!e de !ertains s lvants Ha#te @ DMSO- EtOH- MEOH- thylene 2ly! lnitr 5en,ene- a!ide % r0i'#e Medi#0 @ ea#- DM&- NMP- D#tan l- A!et nitrile!t nes- -di!hl r thane &ai5le @ Chl r % r0e- di!hl r 0thane- ttra!hl r#re de !ar5 ne- TH&- thers- a!tate d8 thyle- 1yridine Tr3s %ai5le @ hydr !ar5#res
E!!icacit Micro-onde
250 225 200
Temps = 60 sec Puissance = 300 W Solvants chauffs dans des tubes sclls
Temperature (C)
Ethanol
N-Methylpyrrolidinone
1 mL
3 mL
5 mL
Energie Potentielle
Chauffage de la raction , H
"oordonnes de la +action
E!!ets spci!iques non purement t&ermiques des micro-ondes
Ea 2 . cal
Energie Micro-onde applique
-Ea / RT Ae
%es *itesses de raction sont accl#res de 10 6 1000 !ois par le c&au!!age par micro-ondes
'(instantane 7 (*olume)
Pour Ea = 50 kcal/mole
* Intera!ti n M$O$ ave! la 0ati3re @ d2a2e0ent de !hale#r dans la 0asse !ha#%%a2e h 0 23ne sans s#r!ha#%%e !ha#%%a2e instantan * Ra1idit * &a!ilit d8#tilisati n * P#ri%i!ati n des 1r d#its %a!ilite 90 ins de s #s1r d#its: @ 5 ns rende0ents
& #rs 0i!r - ndes- #verts # %er0s ty1e 0 n 0 de 7 ndes % !alises C ntrFle 1r!is de la te01rat#re Ralisati n de %aG n 1er% r0ante de diverses ra!ti ns @ 7 ha#te te01rat#re en 1rsen!e # a5sen!e de s lvant s #s 1ressi n int2rati n dans des synth3ses 0#lti stades
Di0in#ti n d# te01s de sH #r 7 ha#te te01rat#re Rd#!ti n de la % r0ati n de s #s-1r d#its D2radati n des ra!ti%s '#asi ine4istante P#ret des 1r d#its a!!r#e Ra!ti ns ! nd#ites en 0ilie# h 0 23ne # htr 23ne,
DEUI ERANDES APPROCHES Synth3se en 1rsen!e de s lvants 91hase h 0 23ne # 1hase htr 23ne:
- %ai5le v l#0e de s lvant- 2rands r!i1ients - 0atriel de ty1e 0#lti0 de 9% #rs d 0esti'#es 0 di%is: - ra!te#rs #verts 0 n 0 des 9 ndes % !alises:
A#20entati n des %r'#en!es de ! llisi n Di0in#ti n d# te01s de ra!ti n A#20entati n des rende0ents
T red#!e s#1erheatin2 5served ?ith 1 lar s lvents #nder MM irradiati n T red#!e the a5s r1ti n % MM 5y 1 lar s lvents 9li0itati n % MM e%%e!ts: T in!rease the 1 tential % MM % r %#rther devel 10ent 9SCA6E-UP:
H 0 2ene #s<Heter 2ene #s MM synthesis C #1lin2 MM< Phase Trans%er Catalysis Use % S#11 rted Rea2ents < Use % S#11 rted Catalysts @
Minerals rea2ents 9in r2ani! 4ides: s#11 rted n Al#0ine r Sili!a derivatives- Al#0in -sili!atesM nt0 rill niteN
Use % I ni! 6i'#ids 9KS#1ers lventsL #nder MM: Use % ?ater as s lvent
RE&ERENCES
9a: Mi!r ?ave enhan!ed !he0istry- Oin2st n- H$ M$P Has?ell- S$ Q$- Eds$P A0eri!an Che0i!al S !iety@ Mashin2t n DC- /;;R$ 95: Mi!r ?ave synthesis @ !he0istry at the s1eed % li2ht- Hayes- D$ 6$- CEM P#5lishin2- Matthe?s 9USA:(++($ 9!: Mi!r ?ave-Assisted Or2ani! Synthesis P 6idstrS0- P$ P Tierney- Q$- P$- Eds$ P Dla!A?ell P#5lishin2@ O4% rd- (++*$ 9d: Mi!r ?ave-assisted r2ani! synthesis@ ne h#ndred rea!ti n 1r !ed#resP Tetrahedr n r2ani! !he0istry series- v l#0e (*P Elsevier- (++*$ 9e: Mi!r ?aves in r2ani! synthesis- (nd Editi nP 6 #1y- A$- Ed$P Mhiley-VCH Verla2 E05h T C $ OEaAMeinhein- (++U$ 9%: Mi!r ?ave-assisted synthesis % heter !y!lesP V l#0e edit rs@ EriA Van der Ey!Aen- C$ Oliver Oa11eP S1rin2er- (++U$ 92: Mi!r ?ave 0eth ds in r2ani! synthesisP V l#0e edit rs@ M$ 6arhed- O$ Ol %ss nP S1rin2er- (++U$ $
a) b) c) d) e)
Kappe, C. O.; Dallinger, D., Chem. Rev. 2007, 107, 2563-2591. Kappe, C. O.; Dallinger, D. Nature reviews-Drug discovery 2006, 5, 51-63. Lidstrm, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225-9283. Varma, R. S. Green Chem. 1999, 43-55. Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Texier-Boullet, F.; Jacquault, P.; Mathe, D. Synthesis 1998, 1213-1233. f) Caddick, S. Tetrahedron 1995, 51, 10403-10432.
6AREE EVENTAI6 DE REACTIONS - Pr te!ti n<D1r te!ti n<Hydr lyse - O4ydati n - C ndensati n - AlAylati n - & r0ati n de !y!le - & r0ati n de liais ns C-C - C-NNV
APP6ICATIONS EN CHIMIE OREANICUE APP6ICATIONS - Chi0ie r2ani'#e < htr !y!li'#e - Chi0ie r2an 0talli'#e - Synth3se 1e1tidi'#e - Ely! !hi0ie - Str Wdes - Synth#se en,y0ati'#e - Pr1arati n de ! 01 ss radi 0ar'#s
O O O F F N N N F O O
O O N N N
N+ O F
H 2N N+ O O
F F
N H
N H
O F HN N N
O O O
N H2
O F Cl N N
O O N H F N N N F O O O
F O F F
N H2
N H2
O F HN N N
O O N H2 F F F F F N H N
O F O N H F N
O O
N F
/$( e'$ % a0ine- a!et nitrile- /R* C- /+ 0ins All rea!ti ns a%% rded '#antitative ! nversi n- 5ased n 6CMS C nventi nal@ /++ C- /( Y () hrs- X* t U+Z yield
O Br ( )n O
n = 3, 6 O Br O H O Br O
O Br
Cl Cl O
PTBD =
N
N N
0,> eq, ++-?r: acetonitrile: acetonitrile: 0(?8: 14. o": 1010-10 mins +eactions a!!orded 4.4.-@0 A product: based on %"MB: purit- C 100A "on*entional conditionsa rt: rt: 2222-1D> & a (ett, %ett, /;;R: 1>'E2): 4114
Eain de te01s
A11li!ati ns
9 Ra!ti ns !atalyses 1ar les 0ta#4 9 Ra!ti ns s#r 1hase s lide 9 Ra!ti%s s#11 rts 9 Cy!lisati ns 9 Ra!ti ns 0#lti-! 01 sants 9 Rd#!ti ns 9 Ra!ti ns de s#5stit#ti n 9 Chi0ie htr !y!li'#e 9 Synth3se 0#lti-ta1es
"onclusions
%a s-nt&#se micro-onde est une a*ance dans la tec&nologie pour la dcou*erte et d*eloppement de nou*eaux composs, "ette tec&nique sest considrablement rpandue, %adoption plus courante !era que la tec&nologie'&ardFare et applications) *oluera rapidement pour rpondre aux besoins du marc&
+S N Cl S
Sel d Appel Micro-ondes
Alcalodes
THIAZOLOPYRIDOACRIDINES
N N N H N CH3 N N S N(CH3)2 Cl + -N S Squelette pyrido[2,3,4-mn]thiazolo[4,5-b]acridine
Alcalodes marins
CH3 N S N H
O Kuanoniamine A
COMPOSES ANTICANCEREUX
O
H3C
R2 R1 N
N R1 S
N N N S N(CH3)2 N N S
R2 N N R2 S
R1 S
THIAZOLO POLYHETEROCYCLES
R5 R3 R2
HET.
S S R5 N R1 R4 R2
HET.
R1 R4
CHLORURE DE 4,5-DICHLORO-1,2,3-DITHIAZOLIUM
X GEA S Cl S S N (GEA)2CH2 Cl
5
Cl S N X H2 X Cl
4
Cl
CN
S2Cl2
85 %
GEA
R NH2
R N S
X CN
CH2Cl2, T. Amb.
Cl
Sel d Appel
Cl
R-N[Si(CH3)3]2 R-N S S Cl Cl
+ - S S N Cl
+ - S
N S2 3 ArNH2
ArNHNH2 Ar-NH-N S S Cl N
Ar-N S S
Cl N
Appel, R.; Janssen, H.; Siray, M., Knolk, F. Chem. Ber. 1985, 118, 1632. Rees, C. W. J. Heterocyl. Chem. 1992, 29, 639.
SYNTHESE DE N-ARYLIMINODITHIAZOLES
CH2Cl2
Cl Ar-NH2 + Cl
+ - S
Cl N S
COOR'
Cl Ar N S N S
N-Aryliminodithiazole
Ar- :
R O
N N N H
N N H O
CN R N N O CN Ar O N R
CN O N
Quinazolines
Cl
4
Nu S Ar N CN Nu Ar N S CN S Nu
N3
2
OR N CN S
Benzothiazoles
Ar-N S S
Cl N
Nu
N
Htropyrimidines
CN
R' N N N S NC
Pyrazolothiazoles
OMe R N O R1 R2 N
Thiadiazole
CN NC
N N
C B A R A, B, C : N ou C
Rees, C. W. J. Heterocyl. Chem. 1992, 29, 639. Kim, K. Sulfurs Reports 1998, 21, 147. V. Thiry, T. Besson, Scientific study and research 2003, III, 7-16. ISSN 1582-540X.
Cl Ar N N S S
CN
N O
S S N N
X = O, S
SYNTHESE DE BENZOTHIAZOLES
Cl N R N S S R S S H
Benzothiazole R : groupement lectrodonneur
Cl N N
- HCl
R
N CN S
-S
Cl -
+ N
R
- S2
N R
N CN
Cl
SYNTHESE DE BENZOTHIAZOLES
Cl N R' R R = H, Br N S S
Procdures
N R' 30-70% S CN
Sans solvant - 200-250 C, 2 min - Tube scell, tolune, de quelques heures 3 jours - Graphite (1/3), 150 C (temps rduits d un facteur 3-4 sous MO)
- Scale limited to 0.2 g -Complicated mixtures of carbonaceous compounds and impurities. - Difficult to purify
Avec solvant - CuI, Pyridine, reflux - PyHBr3, pyridine, reflux (temps rduits d un facteur 4-5 sous MO) - Sulfolane, 150 C,(temps rduits d un facteur 4-6 s ous MO) - NMP, 150 C, 1 3 min sous MO !
Synthetic Commun. 1997, 27, 2275-2280. Tetrahedron 1999, 55, 5139-5148. Synthetic Commun. 2003, 33, 3789-3798.
- Average yield : 30-85% - Average time : from days to min. - Scale : 0.2g - 1g (neat) - Scale : 1- 5g (solution)
SYNTHESE DE THIAZOLOQUINOLEINES
RETROSYNTHESE SYNTHESE DIMIDAZOQUINOLEINE-THIONE
N O S N
Kuanoniamine A
N3 MeO
Ph MeO Ph
N
S N
MeO N S S N Cl N 200 C
S N NC
Ph MeO N S S N Cl N S N NC N MeO
Ph
NaH, MO
MeO N N CN S
N S
R5
Cl N N S
R2
N R1
R4
N(CH3)2 Dercitine N R2 N R1
R4
R3 S N
THIAZOLO CARBAZOLES
N H Ellipticine
R2 N R1
R1 = H, alkyl, (CH2)nCOOR, (CH2)nNRR', (CH2)nCONHR' R2 = NO2, OR, Br, COOR R3 = CN, COOR, CONHR, C(=NH)-NR, C(=NH)-OR, etc...
Sel d'Appel
EtO O O N H N EtO O O N H S
HBr.Br2
pyridine 52 %
CN
48 %
N S
CN
H2NCH2CH2NH2 EtOH
90 %
N
N N H S
RO
9
N HO
NH2
HO N H
N6 H R = H, CH3
N H
TRANSFORMATIONS EN C-2
N N R S R = OH, NH2 O R KOH, ROH HCl (NH2CH2)2 N R S OR NH NaOH, ROH N R S CN NH2 NH2 N R S NH-OH N R S NRR' NH R S N H NH NH2OH.HCl NHRR' N N S N H OR R S N N H
MO, P 150W, Temp. Consigne
THIAZOLOHETEROCYCLES
O O N H
R S N
n
S R
n
N R
n n
S n = 0, 1
N X = O, CO, CH2
X S
N R
R = CN, H, C=N(R)
BIS-THIAZOLOHETEROCYCLES
S R N X X = CH2, C=O N S R R N X N X = O, S, CH2, C=O, NHC=O S S R
S NC N X
S CN N
Br
Br X NH2
H2 N
H2 N
Hadjila Chabane, Thse de lUniversit dOrlans, 2001. Stphane Frre, Thse de lUniversit de La Rochelle, 2002/2003.
NH2
Cyclisation de Graebe-Ulmann
AcNH N N N
O
N AcNH N H N
+
AcNH N H
indolo[3,2-c]quinoline
7H-4,5-diazabenzo[de]antracene
17% 65%
7% 27%
R1 R4
N N
N N H
NHR
H3C
H3C
N N R N R S
N N N S
R3
R2
AcNH N H
N N
N H
N(CH3)2
Thia, l [*-)-%\'#ina, lin-;- nes 9I: and thia, l [)-*-h\'#ina, lin-U- nes 9II:
Br H 2N
O N N Bn
O N N Bn
O N H 2N Br N Bn
NC Cl e N S S N N O e N S S N Cl Br NC N N Bn f N S N Br O N Bn f N N N O N Bn g HN N S N S O Bn g HN N O O S N
II
Thiazoloquinazolinones
O2N COOH a, b NH2 O2N N O N N R e S N Cl N N S N N R f NC S N N O R O N R c H2N N O N R d
Br H2N
Ractions
Temps (heure)
Chauffage traditionnel
Temp. C Rdt % Temps (min.)
Micro-onde
Temp. C (Puis. W) Rdt % Temps (min.)
Micro-onde P
Temp. C (P bar) Rdt %
a) HCHO excs b) NaH, RX, DMF c) HCOONH4, PdC, d) Br2, AcOH e) Sel dAppel f) CuI, pyridine
5 5 1 2 2 0.5 15.5 h
150 80 80 25 25 115
80 54 84 73 75 94 19
83 98 97 73 75 95 41
10 5 15 4 120 1 2h35
95 90 97 97 75 95 57.3
N N N
Benzimidazo[1,2-c]quinazoline
N H
Indolo[3,2-c]quinoline
N H
Indolo[3,2-b]quinoline
Hinckdentine
3
O N N N R
4 5
1 12
N N
6 7 8 9
N N N Y
11 10
INDOLO[1,2-c]QUINAZOLINE
Y = N, O, S
Y N N N X R
Y N H + H2N
R N CN X
Cl NH2 R + + Cl - S S
Cl N
Y = C, N X = N, O, S R = alkyl, alcoxy
Tetrahedron 2003, 59, 773.
N CN S
a
O2N
N N S S
b
O2N
Cl CN
c
NH2 O2N Br
b
Cl N N O2N Br S S N CN O2N S
(a) Sel dAppel, CH2Cl2, 70%; (b) NMP, O (150 C, 90 W) 1-3 min, chlorure de cyano imidoyle 47%; (c) Br2, acide actique, temp. amb. 9h, 88%; (d) CuI, pyridine reflux, O (110 C, 90 W), 15 min., 7 5%.
N N N X R
R N S
Temps min
N
Rendement % 73
R N S
Temps min
N
Rendement % 68
10
30
MeO
MeO
N Me S
N F S
N O2 N S
60 150 >240
71
Me
N S
N
60 53 12*
56
F
S
N
18*
O2 N
N O
45
77
N O
70
69
NH2
N R O N
R
COOH
N N MeS
N H
H2 N
5a,14b,15-Triazabenzo[a]indeno[1,2-c]anthracen-5-one
REACTION DE NIEMENTOWSKI
O R1 R2 COOH R1 COOH N NH2 R1 R2 N NH
+
NH2
NH2CHO R2
R3 N R3 R1 R2 COOH Cl R4 X X : O, S R3 N R5 S R4 R4 O R1 R2 N N R3 R4
+
NH2
REACTION DE NIEMENTOWSKI
O R1 R2 COOH
R1 R2
COOH N NH2
R1 R2 N
NH
+
NH2
NH2CHO
Compos dpart 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h 1i 1j
a
R1 H Me Br NO2 Br OH
Temps (min) 20 15 20 20 40 15 15 40 15 20
OMe OMe
un chauffage conventionnel (bain dhuile) 150 C pendant 6h donne le produit attendu avec un rdt de 59%;
MW
R1 R2
R3 N
COOH N NH2
R1 R2 N
NH
+
NH2
NH2CHO
10 examples 82-97%
R4 O Cl R1 R2 R4 N R3 R4
R3 R1 R2 COOH
+
NH2
N X
R4
X : O, S
R3 N R5 S
graphite O 80%
NH2
COOH
N N
NH2
Cl
COOH
MeS
NH2 COOH
graphite O 45%
N N O
graphite O
N N Cl O
90%
14%
N N N H3C O N O N
Br N Br N
NC N
5 .4 M
N N S
PPh3Br2 CS2
N N H COOH R NH2 H N R N O
N H
GndoloH1:2-cIquinoline
H2N
H N
S
Indolo[3,2-c]quinoline
N H
N N O
R
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6671-6674.
S R' N O R O
H+
COOCH3
+ O
H 2N OH
H2N
O N O S R' O
R : COOCH3
Conditions opratoires Temps (Min.) Rendement (%) _________________________________________________________ Fusion H2SO4 70 % Graphite Graphite / Montmorillonite K10 2 / 1 120 60 120 66 39 < 10 44 64
RACTIF
CTO-ESTER
PRODUIT
COOCH3
H2 N OH
COOCH3
O COOCH3
H2 N O O
DD
DE
10
DD
COOCH3
N OH
COOCH3
O COOCH3
N O O
.E
D>
>
4.
COOCH3
N OH
COOCH3
O COOCH3
N O O
E.
.E
>
D1
Conditions opratoires Temps (Min.) Rendement (%) Micro-ondes ________________________________________________________ Fusion Graphite / Montmorillonite K10 2 / 1 H2SO4 70 % 30 66
CH3
EtOOC N H OH
10
H2N O O
DD
O COOEt
CH3
N
CH3 N
O COOEt
OH
1@0
O O
D2
12
.2
(NH 2) 2CO O
R-OH 2C R-O
H 3PO 3 T C
O O O-R
n
O
O R = H or H P OH
H N COOH NH2
SYNTHESE DE LA CUCURBITINE
O NC
KCN, NH4Cl, NH4OH
NH2
HBr 48 %,
HOOC
reflux, 2 h
NH2 N
.2HBr
N Bn
N Bn
80 %
95 %
Bn
HOOC
NH2 N
.2HBr
HOOC
Pd/C, H2 H2O
NH2
Gain de temps : x 16
N H
Dure 80h 5h
.2HBr
Bn
98 %
Mode de chauffage Traditionnel (bain dhuile) Micro-onde
Gain % : x 1.3
Rendement 57 % 75%
Un outil de paillasse pour la chimie de synthse Pont entre la Chimie mdicinale et le process