Diarrea post-antiobitico y colitis pseudomembranosa.

Entre un 5 y un 20 % de los pacientes tienen un cuadro diarreico tras haber tomado antibiticos. Ms del 20% y la practica totalidad de casos de colitis pseudomembranosa son producidas por Clostridium difficile. C.difficile es un BGP anaerobio de crecimiento lento en medios convencionales. C. difficile produce, mediante la accin de dos enterotoxinas (toxina A y toxina B), un cuadro clnico con un espectro que va desde portador asintomtico, diarrea autolimitada hasta una grave inflamacin con megacolon txico o perforacin del colon, pasando por la situacin ms comn de diarrea profusa, dolor abdominal y fiebre. En una proporcin (20-50 %) de estos paciente se encuentran en la endoscopia y/o la histologa unas seudomembranas caractersticas que dan nombre al cuadro de colitis (o enteritis) seudomembranosa. Estudios recientes parecen confirmar que un nmero limitado de casos puede deberse a cepas enterotoxignicas de Staphylococcus aureus . El factor de riesgo ms importante es el uso de antibiticos, y especialmente la clindamicina y las cefalosporinas de segunda y tercera generacin. Otros factores, como la edad avanzada, la desnutricin, o la presencia de determinadas cepas del germen, pueden contribuir a aumentar el riesgo.

Puede producir epidemias en hospitales y otras instituciones cerradas, particularmente residencias de ancianos o guarderas. Su reservorio lo constituyen portadores asintomticos y pacientes infectados. Sobrevive en el ambiente durante mucho tiempo gracias a la formacin de esporas. Puede ser cultivado a partir del suelo, toallas, sbanas, mobiliario, ropa y zapatos del personal sanitario. La colonizacin en adultos hospitalizados durante una semana o ms, es del 20%. 50% para ingresos de 4 o ms semanas. La mayora se encuentran asintomticos.

* PATOGENIA

3 hechos son necesarios para que se produzca infeccin por C. Difficile: - alteracin de la flora colnica habitual - colonizacin por C.difficile - liberacin de toxinas Alteracin de la microflora colnica . Prcticamente todos los agentes antimicrobianos se han implicado en el desarrollo de diarrea o colitis pseudomembranosa asociadas a C. difficile, especialmente aquellos de amplio espectro y con actividad frente a la flora entrica anaerobia. Los ms comunes son clindamicina, ampicilina, amoxicilina y cefalosporinas (tabla I). Aunque la clindamicina es un ejemplo paradigmtico por su capacidad

para provocar la enfermedad, en la actualidad las penicilinas de amplio espectro y las cefalosporinas son los agentes responsables ms frecuentemente implicados. Es ms frecuente que esta enfermedad se produzca tras la administracin de antibiticos por va oral y con una absorcin escasa y con aquellos con mayor excrecin hepatobiliar lo que les permite actuar durante ms tiempo sobre la flora colnica, aunque se ha descrito incluso tras una dosis nica administrada preoperatoriamente. Se han comunicado casos de CPM sin tratamiento antibitico previo, en pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia renal y en pacientes bajo tratamiento con quimioterapia antineoplsica. Colonizacin por C. difficile. Una vez que el microambiente entrico se ha hecho susceptible a la infeccin, la colonizacin se produce por la ingestin de esporas del microorganismo. Las esporas sobreviven en el medio cido del estmago y se convierten en formas vegetativas al llegar al colon. El mecanismo por el cual estos microorganismos resisten en condiciones normales la colonizacin por C. difficile no est aclarado. Liberacin de toxinas . Las formas vegetativas de C. difficile elaboran toxinas que son las que confieren virulencia a las diferentes cepas. La produccin es mxima durante la fase de crecimiento de las formas vegetativas. Existen, al menos, dos tipos de exotoxinas: toxina A o enterotoxina y toxina B o citotoxina . Ambas son letales cuando son administradas por va sistmica en el animal de experimentacin. La toxina A es responsable de la lesin mucosa, formacin de seudomembranas y secrecin de agua y electrlitos. La toxina B provoca efectos citopticos causando lesiones caractersticas en los filamentos de actina, aunque recientemente se ha descrito una potente accin enterotxica. El primer paso en el mecanismo lesional es la unin de ambas toxinas a receptores situados en el borde en cepillo del enterocito que posteriormente son internalizadas por un mecanismo de endocitosis. A continuacin se producen daos en el citosqueleto (despolimerizacin de los filamentos de actina) y en las uniones intercelulares, con el consiguiente aumento de la permeabilidad epitelial ocasionando prdida de agua y electrlitos y diarrea. De forma paralela, ambas toxinas producen un aumento de la permeabilidad vascular y hemorragia y desencadenan una respuesta inflamatoria aguda a travs de la activacin de macrfagos, mastocitos y linfocitos en la lmina propia y la estimulacin de la quimiotaxis de los neutrfilos con liberacin de mediadores proinflamatorios. Recientemente, se ha objetivado cmo la capacidad de respuesta por parte del husped frente a la toxina A (medicin del nivel srico de IgG) constituye el factor de proteccin fundamental frente a la infeccin. De este modo, cuando la concentracin srica de IgG disminuye por debajo de 3.000 unidades ELISA, el riesgo de enfermedad aumenta casi 50 * ANATOMA PATOLGICA La enterocolitis seudomembranosa es un diagnstico anatomopatolgico. Dependiendo del momento en el que se haga el anlisis, la enfermedad puede adoptar diferentes formas. En todas ellas, el denominador comn es la presencia de seudomembranas en la mucosa intestinal. Las seudomembranas consisten en placas sobreelevadas de color blanco amarillento cuyo tamao vara de pocos milmetros a uno o 2 cm, que ocasionalmente confluyen llegando a desprenderse dejando amplias reas denudadas. La mucosa adyacente parece normal o muestra hiperemia o edema. Microscpicamente, la seudomembrana tpicamente se origina en un punto de ulceracin superficial y se acompaa de un infiltrado inflamatorio agudo o crnico en la lmina propia. Posteriormente se produce la destruccin glandular y finalmente una necrosis estructural completa con extenso compromiso de la lmina propia a la cual se superpone una seudomembrana confluente. C. difficile se considera un germen no invasivo y por tanto no detectable en los hemocultivos y al constituir una enfermedad mediada por toxinas, no se observa invasin bacteriana de la mucosa intestinal ni tampoco sobrecrecimiento bacteriano en la seudomembrana. * CLNICA El espectro clnico de la infeccin por C. difficile es muy amplio y vara en orden creciente de gravedad desde el estado de portador asintomtico y la diarrea aguda autolimitada sin la formacin de seudomembranas hasta la colitis pseudomembranosa y su forma ms grave de colitis fulminante. Estado de portador asintomtico El 1% de los adultos sanos son portadores asintomticos de C. difficile, aunque cerca del 25% de ellos con el antecedente prximo de haber recibido tratamiento antibitico son colonizados por el bacilo. Asimismo, la mayora de los pacientes ingresados y colonizados por C. difficile permanecen asintomticos.

DAA sin formacin de seudomembranas La mayora de los pacientes infectados por cepas toxignicas de C. difficile presentan formas leves o moderadas de diarrea, que desaparece tras suprimir la administracin del antibitico. Es infrecuente la presencia de diarrea sanguinolenta. En la mayor parte de los casos, los sntomas aparecen durante la administracin del antibitico, aunque la diarrea puede aparecer semanas despus de finalizar el tratamiento. La mucosa colnica suele ser normal por lo que la endoscopia carece de utilidad en el diagnstico. Con menos frecuencia se observan cuadros diarreicos de mayor intensidad con fiebre, dolor y distensin abdominal y deposiciones sanguinolentas. En estos casos la mucosa puede presentar eritema y friabilidad. Colitis seudomembranosa Se caracteriza por la aparicin de diarrea acuosa y dolor abdominal continuo y de mayor intensidad. La aparicin de rectorragia es rara. Los sntomas sistmicos acompaantes incluyen astenia, nuseas, fiebre y los propios de un cuadro de deshidratacin secundario a la diarrea. El examen fsico revela un abdomen doloroso, distendido y timpnico, pero la presencia de peritonismo es poco frecuente. En el estudio endoscpico se objetivan seudomembranas en el recto y colon izquierdo aunque en el 10% de los casos estn circunscritas exclusivamente al hemicolon derecho. Colitis fulminante Es la forma clnica de mayor gravedad. El paciente presenta signos de toxemia con fiebre alta, confusin mental, taquicardia y dolor abdominal intenso. El abdomen est distendido, timpnico y con ausencia de ruidos intestinales. La dilatacin puede afectar no slo al colon sino tambin al intestino delgado o incluso asociarse un leo paraltico, dando lugar a la paradoja de existir un cuadro de colitis por C. difficile sin diarrea. La extensin transmural del proceso puede derivar en una perforacin intestinal y peritonitis. En general, la colonoscopia debe evitarse y tan slo una rectoscopia con mnima insuflacin de aire ser de utilidad en el diagnstico, con bajo riesgo para el paciente. Si con tratamiento especfico no se observa mejora en las siguientes 48 h debe plantearse la necesidad de ciruga. Diarrea Asociada a Antibiticos por causa desconocida En la mayor parte de los pacientes tratados con antibiticos que desarrollan diarrea los cultivos para C. difficile y la deteccin de toxinas en heces resultan negativos. Suelen ser casos de diarrea autolimitada que cede con la retirada del antibitico. Aparece ms frecuentemente tras la administracin de antibiticos por va oral que parenteral y suele ser dependiente de la dosis.

* DIAGNSTICO La diarrea postantibitica se diagnostica por criterios clnicos, siendo interesante recordar que puede aparecer hasta 2 meses despus del tratamiento. La endoscopia y pruebas de laboratorio complementarn el diagnstico. Claves clnicas La diarrea asociada a la infeccin por C. difficile debe sospecharse en cualquier paciente que desarrolla un cuadro diarreico durante un curso de terapia antibitica o tras finalizar el mismo. La presencia de sangre macroscpica con la deposicin no es un hallazgo caracterstico de la enfermedad, aunque las pruebas utilizadas para la deteccin de sangre oculta s pueden ser positivas. La existencia de leucocitos en heces no siempre es indicativa de colitis y por el contrario, su determinacin puede resultar negativa en pacientes en los que se ha demostrado la positividad de la toxina en heces. Endoscopia Permite la visualizacin directa de la mucosa colnica y la toma de biopsias para estudio microscpico. Debe hacerse sin limpieza colnica previa. En la CPM se observan seudomembranas que aparecen como placas firmemente adheridas, de color blanco-amarillento y de tamao variable. La mucosa adyacente puede aparecer normal o mostrar eritema superficial. En pacientes con enfermedad grave, las placas pueden coalescer y cubrir grandes reas de mucosa. La ausencia de seudomembranas no excluye el diagnstico de diarrea asociada a C. difficile, puesto que en los casos leves los nicos hallazgos relevantes son la presencia de eritema, friabilidad y lceras de pequeo tamao. Pruebas especficas de laboratorio El diagnstico de laboratorio de la infeccin por C. difficile depende de la demostracin en medios de cultivo especficos del microorganismo o de la identificacin de las exotoxinas en las heces.

Deteccin de la citotoxina B Constituye el mtodo de referencia. Se basa en la demostracin del efecto citoptico de la toxina sobre un cultivo celular de fibroblastos humanos u otras lneas celulares. Requiere un procesamiento adecuado de la muestra puesto que la toxina es termolbil a temperatura ambiente, y por ello se pueden producir resultados falsos negativos. Otras causas menos frecuentes de falsos negativos son una concentracin de la toxina en heces muy baja y que la cepa infectante tan slo produzca toxina A. Se dispone de los resultados en 36-48 h. Globalmente, la especificidad es del 95-99% y la sensibilidad del 70-100%. Tcnica de ELISA para la deteccin de toxina A, B o ambas Son tcnicamente fciles de realizar por lo que se utilizan como mtodo rpido de cribado (los resultados pueden estar disponibles en menos de un hora). Su sensibilidad es menor (85%) aunque presentan 31 especificidad del 100% . Un test negativo no descarta la enfermedad, por lo que en un contexto clnico compatible deben utilizarse otros mtodos confirmatorios.

Tcnica de aglutinacin por ltex No detecta enterotoxina, sino un antgeno de C. difficile presente tanto en las cepas toxignicas como no toxignicas, la glutamato deshidrogenasa. Esta prueba presenta una baja sensibilidad y especificidad y se han descrito hasta un 30% de falsos positivos con otras bacterias anaerobias por lo que no puede utilizarse 32 como ensayo nico . Cultivo de C. difficile Aunque es el mtodo ms sensible, no diferencia entre portadores asintomticos ni pacientes infectados, ni tampoco entre cepas toxignicas y no toxignicas. Requiere un tiempo de 24-48 h y debe utilizarse en los casos de diagnstico incierto, en la evaluacin de determinados casos de diarrea crnica y cuando el tratamiento emprico ha fallado. Otros tests Se han aplicado tcnicas moleculares como la reaccin en cadena de la polimerasa con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 100%. No se utilizan en la prctica clnica debido a su alto coste.

* TRATAMIENTO Slo debe tratarse a los pacientes sintomticos, puesto que en los portadores asintomticos la terapia antibitica habitualmente es ineficaz en la erradicacin del germen. El tratamiento general incluye la retirada del antibitico siempre que sea posible y medidas de soporte para el restablecimiento del equilibrio hidroelectroltico. El tratamiento especfico se basa en la administracin de metronidazol o vancomicina, pues presentan una eficacia similar. En algn caso aislado, se precisar el tratamiento quirrgico. El metronidazol constituye el frmaco de eleccin puesto que en estudios prospectivos se ha demostrado una tasa de efectividad, tolerancia y nmero de recadas similar a la vancomicina pero con un menor coste. Adems, la administracin indiscriminada de vancomicina favorece el desarrollo de enterococos resistentes a vancomicina. La dosis de metronidazol es de 250-500 mg/6 h por va oral durante 10-14 das. La vancomicina a una dosis de 125 mg/6 h o 500 mg/6 h por va oral durante 10 das dependiendo de la gravedad, deber reservarse para embarazadas y para pacientes que no toleran o no han respondido al metronidazol. La bacitracina a una dosis de 25.000 U/6 h por va oral es eficaz frente a C. difficile, aunque la tasa de recadas es superior al tratamiento con vancomicina y adems es ms cara que el metronidazol y, por tanto, no se considera un frmaco de primera eleccin. El cido fusdico y la teicoplanina tambin son eficaces frente a C. difficile, con tasas de curacin superiores al 90% y similares a las obtenidas con vancomicina y metronidazol. Un reciente metaanlisis comparando la eficacia de vancomicina, metronidazol, cido fusdico, teiclopanina y bacitracina no ha demostrado una superioridad teraputica para ninguno de ellos.

Aproximadamente entre el 10-25% de los pacientes tratados presentan una recada entre los das 2 y 10 tras la suspensin del tratamiento. El mecanismo de la recada es la recolonizacin con la cepa infectante original. Los pacientes que se recuperan tras un episodio de diarrea presentan una elevacin muy importante del valor srico de anticuerpos frente a la enterotoxina, mientras que aquellos con recidiva presentan unos valores circulantes muy bajos. La mayora de las recadas responden a un segundo curso de tratamiento de 10-14 das de duracin con metronidazol o vancomicina y a las mismas dosis, puesto que no se han comunicado cepas resistentes de C. difficile aisladas en heces de pacientes infectados. Si se observa una segunda recada, se debe administrar vancomicina durante perodos ms prolongados (6 semanas) y a dosis progresivamente decrecientes. No se debe utilizar metronidazol, porque con vancomicina se obtienen niveles teraputicos superiores en heces y adems el metronidazol puede originar neuropata sensorial. En los pacientes en los que no es posible la administracin de la medicacin por va oral pueden tratarse con metronidazol por va intravenosa. Este frmaco se excreta por la bilis y sus valores bactericidas aumentan por exudacin directa a travs de la mucosa inflamada. La vancomicina por va intravenosa no debe usarse ya que no alcanza niveles teraputicos en la luz colnica. Las resinas de intercambio inico como colestiramina (4 g/6 h v.o.), administradas adems del tratamiento antibitico, por su capacidad quelante de las toxinas se han utilizado con xito en las recidivas. El antibitico debe administrarse al menos 3 h despus de la resina ya que tambin lo puede quelar. Igualmente, la administracin oral de cepas de Saccharomyces boulardii junto con vancomicina o metronidazol en pacientes con diarrea recidivante se asocia a una disminucin significativa de la recurrencia, cuando se compara con placebo * INDICACIONES QUIRURGICAS En ocasiones la colitis seudomembranosa se complica con un megacolon txico, e incluso con perforacin. En ambos casos el tratamiento quirrgico (colectoma subtotal).

* CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES El metronidazol debe evitarse en el embarazo. En casos de insuficiencia heptica grave se aconseja reducir la dosis a la mitad. Si el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min se debe reducir tambin la dosis a la mitad. En caso de toxicidad se puede eliminar de forma eficaz por hemodilisis. La vancomicina oral, dada su escasa absorcin, tampoco plantea problemas colaterales, por lo que es de eleccin en el embarazo. * NORMAS DE PROFILAXIS, DIAGNOSTICO PRECOZ Y SEGUIMIENTO Profilaxis Mark Wilcox resumi la cuestin: emplear menos tiempo en prescribir antibiticos y ms en lavarse las manos sera un buen comienzo. Las medidas recomendadas para evitar la transmisin de C. difficile en el medio hospitalario consisten en la aplicacin de las normas de aislamiento entrico, que incluyen el lavado cuidadoso de manos con desinfectante (clorhexidina), la utilizacin de material desechable (guantes, batas, termmetros) y el lavado de las habitaciones con soluciones de hipoclorito u otros desinfectantes activos frente a las esporas del microorganismo. Por ltimo, y siempre que sea posible, es recomendable el aislamiento de los pacientes infectados. Diagnstico precoz La aparicin de un cuadro diarreico obliga a incluir en la historia clnica la posible toma previa de antibiticos hasta en los 2 meses previos. Si el cuadro no se resuelve espontneamente en pocos das, o el paciente est hospitalizado y/o tiene otros factores de riesgo (edad avanzada, institucionalizacin, enfermedad grave debilitante) debe indicarse una determinacin de toxina de C. difficile en heces. En caso de duda la colonoscopia con toma de muestras microbiolgicas e histolgicas es la prueba de referencia.

Seguimiento clnico Hasta un 20 % de los pacientes presenta recada en los meses siguientes, y los pacientes con una recada presentan riesgo de repetirla. La mayor parte de las veces la recada se produce entre 1 y 5 semanas tras la finalizacin del cuadro clnico. Existen varias opciones de tratamiento. En casos leves se puede retirar el antibitico y dejar que la propia flora intestinal restaure la situacin normal. En casos moderados se necesita repetir el ciclo de metronidazol o vancominicina durante 10 a 14 das. Si se producen nuevas recadas se han propuesto varias alternativas que han mostrado su eficacia en algunos estudios: 1. Dosis progresivamente ms bajas de vancomicina con pulsos de dosis alta cada 3 das. 2. Alternar vancomicina y colestiramina (sin mezclarlas, porque se inactivan). 3. Administracin simultnea de vancomicina o metronidazol y S. boulardii . * RESUMEN Ante una diarrea en un paciente que ha tomado antibiticos suelen ser suficientes las medidas de soporte general y el abandono del antibitico. Sin embargo, y especialmente en pacientes hospitalizados o internados en instituciones cerradas, la colitis por C. difficile puede ser responsable de un cuadro potencialmente muy grave. Si se sospecha clnicamente, se debe determinar la presencia de toxina en las heces, y si es positiva y el cuadro no mejora en 48 o 72 h con medidas de soporte, o bien es ya inicialmente grave, el paciente debe ser tratado con metronidazol (250 mg/6 h por va oral); o en circunstancias especiales con vancomicina (125 a 500 mg/6 h por va oral). En casos de difcil diagnstico diferencial la colonoscopia con toma de muestras ser la prueba de referencia. El cuadro presenta frecuentes recadas, por lo que los pacientes deben ser seguidos clnicamente tras el tratamiento agudo. Las medidas de control y vigilancia epidemiolgica son esenciales en la prevencin de este cuadro, que es responsable no slo de cuadros individuales, sino de epidemias cada vez ms frecuentes en numerosas instituciones. En opinin del autor, la medida ms importante sera el uso juicioso de antibiticos.