Sunteți pe pagina 1din 20

FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI CUPRINS 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Definiia inflamaiei Fiziopatologia mediatorilor inflamaiei Fiziopatologia modificrilor vasculare Fiziopatologia modificrilor celulare Fiziopatologia rspunsului inflamator sistemic Fiziopatologia evoluiei inflamaiei acute

1. DEFINIIA INFLAMAIEI Inflamaia este o reacie complex fa de leziunile celulare de la nivel biochimic, ce apar n esuturi vascularizate. n principiu, inflamaia este o reacie de aprare, pentru c tinde s nlture agentul etiologic i s favorizeze vindecarea. Din punct de vedere fiziopatologic ns, inflamaia are 2 versani: deficitul amorsrii unui rspuns inflamator determin boli severe i risc de deces, iar un rspuns inflamator excesiv duce la distrucie tisular, durere i pierderea funciei. Datorit determinismului genetic bine orchestrat al mecanismului inflamaiei, aceasta este nespecific, progresnd la fel, indiferent de natura agentului etiologic. Inflamaiile pot evolua acut sau cronic. Mecanismul inflamaiei cuprinde dou componente locale: modificrile vasculare i modificrile celulare. Ambele depind de mediatorii inflamatori. Aceeai mediatori difuzeaz i sistemic, genernd rspunsul inflamator sistemic. 2. FIZIOPATOLOGIA MEDIATORILOR INFLAMAIEI Mediatorii inflamaiei sunt substane chimice, care dup eliberare induc i regleaz reacia inflamatorie. La nceput are loc eliberarea unor cantiti mici de mediatori (primul val), iar apoi are loc o amplificare a secreiei de mediatori (al doilea val). Corelat cu aceste etape, are loc fenomenul de amplificare a modificrilor din inflamaie. Pe lng efectele proinflamatorii, unii mediatori pot induce i durere, ceea ce duce la contientizarea procesului inflamator. Mediatorii inflamatori pot fi de origine exogen sau endogen. Cei endogeni sunt de origine plasmatic sau tisular (tabel.....). Tabel....: Principalele grupe de mediatori ai inflamaiei Grup mediatori endogeni Mediator 1. Mediatori preformai Histamina depozitai n granule secretorii Serotonina Compui lizozomali 2. Proteine plasmatice activate Kinine Factorii coagulrii i fibrinolizei Sistemul complementului 3. Mediatori nou sintetizai din Prostaglandine metabolii ai AA molecule preexistente Tromboxani - metabolii ai AA Leucotriene - metabolii ai AA PAF (platelet activating factor)

4. Molecule sintetizate de novo

Citokine Specii reactive ale oxigenului (SRO) Nitric oxid sintaza indus (iNOS)

Dup activare i eliberare, majoritatea mediatorilor inflamatori au via scurt. Deficitul i excesul de mediatori inflamatori determin evoluii patologice ale reaciilor inflamatorii. Histamina i serotonina sunt amine vasoactive, ce determin vasodilaia arteriolelor i creterea permeabilitii venulelor postcapilare, n stadiile timpurii ale inflamaiei acute. Deficitul lor sau blocarea receptorilor lor anuleaz sau reduc reacia inflamatorie. Excesul acestor mediatori (ex. alergii) determin imediat reacii inflamatorii exagerate, ce provoac modificri funcionale la nivelul respectiv (ex. criza de astm bronic alergic). Compuii lizozomali sunt: proteinele cationice (atrag macrofage, stimulez eliberarea histaminei) proteazele acide (la pH acid degradeaz proteinele din fagolizozomi) proteaze neutre (la pH neutru degradeaz nespecific proteinele extracelulare): colagenaze, elastaze. Enzimele lizozomale sunt controlate de antiproteaze (ex. alfa1-antitripsina). Deficitul de antiproteaze determin prelungirea efectului proteazelor i duce la distrugeri tisulare (ex. distrugerea cartilajului articular n artroze). Factorii coagulrii i fibrinolizei sunt implicai n reacia inflamatorie prin civa compui cu proprieti proinflamatoare: Factorul X activat crete permeabilitatea vascular i extravazarea leucocitelor Trombina crete adeziunea leucocitar i stimuleaz proliferarea fibroblatilor. Fibrinopeptidele rezultate din liza fibrinei cresc permeabilitatea vascular i au proprieti chemotactice pentru leucocite. Menirea primar a acestor funcii este de a implica reacia inflamatorie n procesul de vindecare dup evenimente hemoragice sau trombotice. De aceea deficitele i excesele de factori de coagulare activi sau produi de fibrinoliz pot influena nefavorabil evoluia inflamaiei (ex. tromboza venoas se asociaz cu flebit). Sistemul kininelor plasmatice activat genereaz compui vasoactivi (vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare). Acetia au i alte proprieti ce pot influena reacia inflamatorie (kalicreina este chemotactic pentru neutrofile). Din aceste motive, n special excesul de kinine poate determina o inflamaie cu efecte patologice prin edemul excesiv consecutiv. Sistemul complementului const din 20 de proteine inactive, corelate funcional. Cnd este activat pe calea clasic sau alternativ, rezult compui cu efecte proinflamatorii: C3b i C3bi acioneaz ca opsonine pe agenii patogeni

C3a, C4a, C5a sunt anafilatoxine ce stimuleaz rspunsul vascular din inflamaie C5a are proprieti chemotactice i crete adeziunea leucocitar Complexul litic (C6C7C8)lezeaz membranele agenilor patogeni. Cascada complementului este controlat de civa inhibitori (ex. reglatorii convertazelor pentru C3 i C5 , inhibitorul C1), care asigur controlul efectelor complementului activat ntr-un mod specific speciei.

Deficitele factorilor din sistemul complementului i excesul de activare a acestora induc diferite inflamaii patologice: Deficitul de C1q se asociaz cu infecii i hipogammaglobulinemie Deficitul de C2 i C4 determin tulburri ca n LED, datorit scderii ratei de eliminare a complexelor imune prin mecanism dependent de complement Deficitul de C3 determin infecii severe (Neisseria meningitis, S. Pneumoniae), pentru c induce un deficit de opsonizare i scade formarea de C5a, compus cu proprieti chemotactice Deficitul de C5 se asociaz cu susceptibilitate crescut la infecii bacteriene prin deficit de chemotaxie Deficit de C6, C7, C8 duce la deficit de liz mediat de complement i crete susceptibilitatea la infecii meningococice i gonococice. Deficitul de reglatori ai convertazelor C3 i C5 determin hemoglobinuria paroxistic nocturn, deoarece are loc liza hematiilor prin mecanism dependent de complement i rezult anemie hemolitic cronic Deficitul de inhibitor al C1 determin edemul angioneurotic ereditar, pentru c excesul de activare a C1s duce la exces de kinin, iar aceasta produce o cretere excesiv a permeabilitii vasculare i edem la nivelul tegumentelor, mucoasei digestive i a tractului respirator. Cnd celulele sunt activate de diveri stimuli, fosfolipidele din membrana celular sunt remodelate rapid i genereaz mediatori lipidici activi, ce servesc la transmiterea semnalelor intracelular i extracelular. Astfel sunt derivaii acidului arahidonic: prostaglandine (PG), leucotriene (LT), tromboxani (TX). Acidul arahidonic poate proveni i din surse alimentare, din acizi grai eseniali (acid linoleic).

n toate bolile inflamatorii s-a identificat un exces de PG (ex. artrita reumatoid, pneumonii) i de aceea cele mai importante grupuri de medicamente antiinflamatoare sunt cele ale inhibitorilor fosfolipazei A2 (antiinflamatoarele steriodiene) i cel al inhibitorilor de COX (antiiflamatoarele non-sterioidiene). Un alt mediator derivat din fosfolipidele de membran este PAF (platelet activating factor). Acesta crete adeziune leucocitar, are proprieti chemotactice, stimuleaz degranularea i lanul respirator celular, este vasoconstrictor i bronhoconstrictor, crete agregarea plachetar. Excesul de PAF determin exagerarea leziunilor inflamatorii i de aceea a devenit o int terapeutic. Citokinele sunt un grup mare de proteine cu greutate molecular mic, sintetizate i secretate cnd celulele sunt activate. Ele sunt multifuncionale (regleaz pozitiv sau negativ) i acioneaz pleiotrop (pe mai multe tipuri de celule). Citokinele i exercit efectul prin legare de receptori specifici de pe celulele int. Raportat la inflamaie, sunt dou categorii de citokine: proinflamatorii, care stimuleaz rspunsul inflamamator i antiinflamatorii, care reduc rspunsul inflamator. S-a constatat c excesul de citokine este implicat n unele condiii patologice (ex. excesul de IL-1 contribuie la determinarea leziunilor din n boala lui Alzheimer, ateroscleroz; apare exces de TNF-alfa n perioadele de exacerbare din reumatismele inflamatorii, scleroza multipl). Din acest motiv tratamentele de blocare sau reducere a citokinelor proinflamatorii reprezint o alternativ util. Sintaza inductibil a oxidului nitric (iNOS sau NOS2) este o enzim ce poate fi indus n fagocite n condiii de activare celular. Ea determin formarea unor cantiti mari de oxid nitric (NO), cu funcie citotoxic. Excesul de NO prin supraproducie de NOS2 scade recrutarea leucocitelor n focarul inflamator i produce leziuni tisulare locale (ex. excesul de NO provoac leziuni pancreatice i duce la diabet zaharat tip1). Sinteza excesiv de NO poate apare i n alte tipuri celulare n condiii de activare intens. Astfel, n celule endoteliale stimulii inflamatori pot induce exprimarea iNOS i expresia excesiv a formei constituionale de NOS (cNOS), ceea ce duce la secreia excesiv de NO cu efect vasodilatator i toxic (ex. Hipertensiunea portal, ateroscleroz). Deficitul de NO din fagocite scade citotoxicitatea NO-dependent i determin infecii microbiene severe. Speciile reactive ale oxigenului (SRO) (ex. anionul superoxid, peroxidul de hidrogen, radicalul hidroxil) pot fi eliberate extracelular din leucocite, dup stimulare prin factori chemotactici, complexe imune sau ali stimuli inflamatori. Cnd exist o eliberare extracelular corespunzatoare, aceasta este util pentru c stimuleaz expresia chemokinelor, citokinelor i a moleculelor de adeziune leucocitare, amplific cascada inflamatoare. Excesul de SRO determina stresul oxidativ, care are efecte lezionale i favorizeaz progresia spre inflamaii cronice: Lezeaz celulele endoteliale i cresc permeabilitatea vascular Inactiveaz antiproteazele (ex. proteinele de faz acut) i crete astfel distrugerea matricei extracelulare Lezeaz i alte tipuri de celule.

Astfel, prin mecanisme complexe SRO contribuie la patogenia multor afeciuni cronice (ex. diabet zaharat, boli cardiovasculare). 3. FIZIOPATOLOGIA MODIFICRILOR VASCULARE Modificrile vasculare inflamatorii const din modificri de calibru, flux sanguin i permeabilitate vascular. Acestea ncep imediat dup secreia primilor mediatori, ntr-o anumit ordine: Prima dat se produce o scurt vasoconstricie arteriolar i a sfincterelor precapilare Apoi mediatorii inflamatori stimuleaz vasodilataia arteriolar i a sfincterelor precapilare i n consecin crete fluxul sanguin local Creterea permeabilitii vasculare determin extravascular formarea edemului interstiial local, favorizeaz migrarea celulelor inflamatorii cu formarea infiltratului celular, iar intravascular rezult creterea vscozitii sanguine i scderea fluxului sanguin. Hiperemia indus de inflamaie daca se prelungete, cum se ntmpl n inflamaiile cronice determin leziuni prin hiperoxie local.

n principiu, edemul inflamator este util: Favorizeaz distrugerea agenilor patogeni prin migrarea complementului i a anticorpilor Dilueaz agenii patogeni Prin polimerizare fibrina izoleaz i localizeaz procesul inflamator. Edemul excesiv este ns nociv: Determin obstrucii (ex. edemul laringelui ) Determin compresiuni (ex. sindrom de hipertensiune intracranian n edemul cerebral) Determin disfuncii de organ (ex. n pneumonie scade difuziunea oxigenului). 4. FIZIOPATOLOGIA MODIFICRILOR CELULARE

Modificrile celulare const n activarea leucocitelor de ctre mediatorii inflamatori, migrarea lor i constituirea infiltratului leucocitar n focarul inflamator, distrugerea agentului etiologic i a esutului lezat. Tulburrile rspunsului celular pot fi determinate de deficite cantitative sau calitative ale fagocitelor. Deficite cantitative: Neutropenia este o scdere a numrului de PMN. Poate fi determinat de: Scderea producerii de neutrofile o Defecte ereditare de dezvoltare a mduvei hematogene (ex. disgenezia reticulat) o Administrarea de substane cu efect depresiv medular o Leucemii o Antoanticorpi ce inhib granulocitopoeza Creterea distrugerii de neutrofile

Reacii autoimune dup administrarea unor medicamente (ex. oxacilina, chinina) induce formarea de anticorpi ce opsonizeaz neutrofilele o n hipersplenism exist o distrugere exagerat a celulelor din sngele periferic Asplenie congenital sau dobndit (chirurgical, boli maligne). o

Deficite calitative Deficitele de adeziune leucocitar determin infecii bacteriene recurente i tulburri de vindecare a plgilor, deoarece scad extravazarea leucocitelor. Deficitul de lactoferin Deficitul de molecule de adeziune Anticorpi anti-molecule de adeziune Deficite de fagocitoz Sindromul Job este caracterizat prin deficit de chemotaxie a neutrofilelor i lipsa rspunsului inflamator, nivel foarte crescut de IgE i eozinofilie. Rezultatul sunt infecii recurente, abcese stafilococice, eczem cronic i otit medie. Sindromul leucocitelor lenee este determinat de neutropenie i deficit de rspuns chemotactic al neutrofilelor, ceea ce duce la infecii microbiene severe. Deficitul de tufstin este determinat de un defect ereditar. Cum etapa de ingestie a substratului depinde de aceast molecul, rezult infecii severe cu C. Albicans, S. Aureus, S. Pneumoniae. Boala granulomatoas cronic este determinat de deficitul ereditar de citocrom b, ceea ce duce la imposibilitatea de a genera SRO. De aceea scade distrugerea patogenilor prin mecanism citotoxic oxigen-dependent i favorizeaz infecii recurente. Deficitul de G6PD este un defect X-lincat, ce progreseaz la fel ca boala granulomatoas cronic. n plus defectul afecteaz i hematiile, determinnd anemie hemolitic. Deficitul de mieloperoxidaz face ca n prezena unei sinteze normale de superoxid i peroxid de hidrogen citotoxicitatea neutrofilelor s fie redus i s creasc susceptibilitatea la infecii cu C. Albicans i S. Aureus. Sindromul Chediak-Higashi se caracterizeaz prin existena unor lizozomi gigani, care pot fuziona cu fagozomii dar nu i pot elibera coninutul. Aceasta face ca distrugerea patogenilor s fie redus. Clinic apar infecii piogene recurente severe i albinism. Leziunile tisulare mediate de fagocite sunt determinate de eliberarea extracelular a compuilor citotoxici fagocitari prin mai multe mecanisme: Regurgitare = nainte de completa ingestie, vacuola fagocitar rmne deschis spre exterior i se elimin extracelular enzimele lizozomale Fagocitoz frustrat = cnd fagocitele sunt expuse la un substrat ce nu permite ingestia (ex. complexe imune), enzimele lizozomale sunt eliberate n mediul extracelular Fagocitoza de suprafa = ingestia nu se poate face pentru c inta este fixat pe o suprafa plan rezistent i enzimele lizozomale sunt eliberate n mediul extracelular Eliberare de compui citotoxici din cauza lezrii fagocitelor de ctre substane membranolitice (ex. cristale de urai).

Pe lng implicarea n hemostaz, trombocitele au i funcii de modulare a inflamaiei i a rspunsului imun (ex. Regleaz expresia moleculelor de adeziune i a receptorilor imuni, secret mediatori inflamatori i citokine). n condiii patologice sa constatat c activarea excesiv a trombocitelor contribuie la exacerbarea rspunsului inflamator (ex. Ateroscleroz). 5. FIZIOPATOLOGIA RSPUNSULUI INFLAMATOR SISTEMIC Citokinele inflamatorii difuzeaz la nivelul ntregului organism, activeaz eliberarea tisular sistemic de mediatori i modific nespecific funcia tuturor esuturilor, determinnd rspunsul inflamator sistemic (SIRS = sistemic inflammatory response sindrome), sau rspunsul de faz acut. Aceste modificri au drept scop sprijinirea modificrilor locale inflamatorii pentru restaurarea homeostaziei organismului. Dei este un proces sistemic, modificrile variaz de la un organ la altul, ceea a impus introducerea noiunii de compartimentalizare a SIRS:

Rspunsul SNC de faz acut determin modificri comportamentale (anorexie, somnolen, astenie, oboseal) i febra Rspunsul medular de faz acut duce la apariia leucocitozei cu neutrofilie i trombocitoz Rspunsul hepatic de faz acut determin sinteza proteinelor de faz acut. Rspunsul endocrin de faz acut determin creterea catabolismului lipidic i proteic, gluconeogez. Proteinele de faz acut au funcii importante pentru evoluia inflamaiei: Inhib proteazele extracelulare, factorii coagulrii, fibrinoliza Moduleaz funcia celulelor imune Neutralizeaz i favorizeaz ndeprtarea compuilor nocivi din circulaie.

Proteinele de faz acut (PFA) sunt pozitive i negative: PFA pozitive CRP, fibrinogen, ceruloplasmina, haptoglobina, etc. PFA negative albumina, transferina, CBG (cortisol-binding globulin), RBP (retinol binding protein); odat cu acestea se produc scderi ale Ca, Fe i Zn.
Major positive and negative acute phase reactants Positive reactants TNF-, IL-1, IL-6, cortisol SAA, CRP, Hp, AGP, etc. Fibrinogen, Ceruloplasmin Cu Negative reactants TTR, RBP Albumin, Transferrin Fe, Zn, Ca
TNF: Tumour necrosis factor; IL: Interleukin; SAA: Serum amyloid A; CRP: C-reactive protein; Hp: Haptoglobin; AGP: 1-acid glycoprotein; Cu: Copper; Ca: Calcium; TTR: Transthyretin; RBP: Retinol binding protein; Fe: Iron; Zn: Zinc

Rezoluia rspunsului de faz acut este asigurat de: Viaa scurt a citokinelor Efectul inhibitor al insulinei i a altor hormoni (glucagon, epinefrin) Citokine cu funcie inhibitoare (ex. IL-4, IL-10) Anticorpi inhibitori sau ali inhibitori ai citokinelor. Exist o strns corelaie ntre proteinele de faz acut i severitatea/evoluia unor boli: n artrita reumatoid creterea persistent a proteinelor de faz acut este asociat cu deteriorarea funcional n infarctul miocardic creterea persistent a proteinelor de faz acut este asociat cu necroz tisular La pacienii cu depresii, manii, schizofrenie s-a identificat o cretere a proteinelor de faz acut pozitive i o scdere a celor negative. La pacienii cu malnutriie i inflamaii cronice se nregistreaz predominant o modificare a PFA negative, cu modificri minime sau absente ale PFA pozitive. 6. FIZIOPATOLOGIA EVOLUIEI INFLAMAIEI ACUTE Inflamaia acut poate evolua spre: Vindecare Formarea de abcese Fibroz Cronicizare. Vindecarea presupune neutralizarea agentului etiologic, dispariia mediatorilor inflamatori, reluarea condiiilor normale de perfuzie local, oprirea migrrii leucocitare. n acest proces rolurile principale revin fagocitelor i limfaticelor. Formarea de abcese apare n infecii cu ageni piogeni. Fibroza apare dup distrugeri excesive de esut, n esuturi ce nu pot regenera i cnd exudeaz mult fibrin. Cronicizarea este determinat de : Infecii persistente cu ageni patogeni cu toxicitate redus, dar care induc o hipersensibilitate ntrziat (ex. Treponema pallidum) Expunerea prelungit la ageni inflamatori (ex. particulele de Si determin silicoza) Reacii autoimune (ex. artrita reumatoid, LED). n inflamaiile cronice exist o continu recrutare tisular de macrofage, care sunt activate i elibereaz produi cu efect citotoxic, ceea ce duce la distrugeri tisulare i fibroz. Evoluia inflamaiilor acute depinde i de ali factori locali sau sistemici: Factori locali ce pot ntrzia rspunsul inflamator: o Corpi strini o Infecii o Mobilitate excesiv n zona procesului inflamator o Perfuzie redus o Staz venoas. Factori sistemici ce scad eficiena inflamaiilor acute: o Nutriia

o o o

!!! Au fost identificate cteva sindroame inflamatorii particulare.

Deficitele proteice scad aprarea imun i reaciile inflamatorii, reduc vindecarea plgilor Deficitul de vitamin C inhib secreia de colagen din fibroblati Deficitul de vitamin A scade proliferarea i diferenierea epiteliilor Deficitul de zinc, cofactor important al multor enzime Hormonii steroizi inhib vindecarea Deficitul imun al vrstnicilor influeneaz evoluia inflamaiei Diabetul zaharat se asociaz cu deficit imun, tulburri de perfuzie tisular i neuropatie, care mpreun determin o evoluie nefavorabil a inflamaiilor.

Sindromul de autoinflamaie grupeaz boli caracterizate prin inflamaii recurente febrile, ce apar n absena infeciilor sau a neoplaziilor. Substratul este reprezentat de mutaii la nivelul genelor implicate n rspunsul inflamator i n activarea reelei de citokine (ex. febra familial mediteranean, urticaria familial la frig, sindromul CINCA). Sindromul cronic neurologic, cutanat i articular infantil (CINCA) sau boala inflamatorie multisistemic neonal (NOMID) este o inflamaie cronic ce se caracterizeaz prin urticarie maculopapular, manifestri articulare, afectarea SNC. Cauza inflamaiei cronice este o mutaie a genei CUAS1 pentru proteine pyrin-like exprimat pe PMN i condrocite. Sindromul de activare macrofagic (MAS) este o complicaie sever din bolile cronice reumatice la copil. Principalul mecanism n acest proces este activarea excesiv a macrofagelor foarte bine difereniate. Fiziopatologia sindromului MAS trebuie inteleas ca o cretere brusc a rspunsului inflamator al organismului cauzat de hipersecreia de citokine proinflamatorii de tipul TNF -, interferon , interleukina 6 (IL 6), interleukina 10 (IL 10) i M-CSF (macrofage-colony-stimulating-factor). MAS are ca manifestare clinic principal febra cu valori foarte mari, hepato -splenomegalia, limfadenopatia, citopenie sever (mono, bi sau tricitopenie), insuficiena acuta hepatic, coagulare diseminat intravascular i uneori simptomatologie neurologic (com, paralizie de nervi cranieni sau convulsii).

FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR DE TERMOREGLARE Cuprins 1. Mecanismul termoreglrii 2. Febra 2.1. Definiia i etiologia reaciei febrile 2.2. Fiziopatologia reaciei febrile 3. Hipertermia 3.1 Definiie i factori de risc 3.2. Forme de hipertermie 3.3. Consecinele hipertermiilor 4. Hipotermia 4.1 Definiie, factori de risc i etiologie

4.2. Fiziopatologia hipotermiei 4.3. Consecinele hipotermiilor 1. MECANISMUL TERMOREGLRII Termoreglarea reprezint ansamblul mecanismelor ce asigur meninerea unei temperaturi centrale normale. Valoarea temperaturii centrale normale la adult este de 36,80,4 0C. Ea prezint o scdere n jurul orei 6 i o cretere la orele 16-18. Maximele normale sunt: 37,20C la 6 A.M.; 37,70C la 4 P.M. Exist variaii fiziologice: La femeile adulte, nainte de ovulaie temperatura matinal crete i rmne aa pn la menstruaie. n timpul sarcinii, temperatura femeilor sufer modificri fiziologice datorit profilului hormonal de sarcin. Modificrile sezoniere ale temperaturii corporale sunt expresia modificrilor metabolice ce apar drept consecin a modificrilor sezoniere ale secreiei glandelor endocrine. Postprandial, datorit intensificrii metabolismului crete temperatura corporal. Temperatura corporal este fin reglat, deoarece ea influeneaz funcia celular. Acest reglaj asigur echilibrul ntre mecanismele de termoliz i termogenez (activitatea metabolic din ficat i muchi). Termoliza este favorizat de vasodilataia periferic i este realizat prin mecanisme fizice (radiaie, conducie, convecie i evaporare) la nivelul tegumentelor i prin aerul respirat. Termogeneza este asigurat de creterea tonusul muscular, stimularea apariiei frisonului termic i metabolismul bazal. Vasoconstricia contribuie la conservarea cldurii corporale. Aceste mecanisme sunt sintetizate matematic intr-o formul de calcul al temperaturii corporale: Temperatura corporal = M k ( TC TP) - CE M = producia metabolic de cldur (termogeneza) k = indexul transferului de TC = temperatura central a organismului TP = temperatura periferic a organismului CE = pierderea de cldur prin evaporare Pe lng aceste mecanisme implicate n termoreglare i activate n mod reflex, mai apar modificri comportamentale (ex. felul cum se mbrac, adpostirea n spaii potrivite), care contribuie la adaptarea la schimbrile de temperatur. Centrul termoreglrii, termostatul hipotalamic, este reprezentat de nucleii specifici din hipotalamusul anterior (preoptic) i hipotalamusul posterior. n ambele zone ajung dou tipuri de stimuli termici: influxul nervos de la neuronii periferici asociai receptorilor pentru cald/rece i temperatura sngelui ce irig aceste zone. n condiii de mediu neutru termic, termogeneza depete necesarul pentru meninerea temperaturii corporale la 370C i echilibrul este asigurat de termoliz. Rspunsurile iniiale fa de modificarea temperaturii corporale centrale, sunt determinate de sistemul nervos vegetativ, iar cele ntrziate de sistemul endocrin. n cazul expunerii la temperaturi sczute sistemul nervos vegetativ reacioneaz prin eliberarea de norepinefrin i crete termogeneza. n acelai timp se conserv cldura prin stimularea vasoconstriciei. Dac expunerea se prelungete crete eliberarea de

TRH, TSH i hormoni tiroidieni, ceea ce crete semnificativ metabolismul bazal. Astfel, n funcie de nevoi, se regleaz pierderea (vasodilataie, sudoraie), conservarea cldurii (vasoconstricie) sau producerea de cldur. Creterea temperaturii corporale poate fi determinat de ridicarea nivelului funcional al centrului hipotalamic al termoreglrii n febr sau de reducerea termolizei i/sau de creterea termogenezei n hipertermie. Scderea temperaturii corporale pn la hipotermie pot fi induse de mecanisme opuse, respectiv reducerea nivelului funcional al centrului hipotalamic al termoreglrii, creterea termolizei i/sau de reducerea termogenezei. 2. FEBRA 2.1 DEFINIIA I ETIOLOGIA REACIEI FEBRILE Reacia febril este o reacie de aprare, nespecific i general: este o reacie de aprare pentru c stimuleaz aprarea imun a organismului este nespecific pentru c mecanismul febrei este acelai independent de natura etiologiei este general pentru afecteaz funcia ntregului organism. n febr se stabilete un nou nivel funcional al centrului termoreglrii, la o valoare superioar temperaturii corporale normale, cu meninerea echilibrului termogenez-termoliz raportat la acest nou nivel. Sunt depite valorile temperaturii centrale normale, dar se pstreaz variaia circadian a temperaturii corporale. Factorii etiologici ai reaciei febrile se numesc factori piretogeni. Ei pot fi de origine exogen sau endogen.
Grup de factori piretogeni ageni patogeni produi biologici proteine strine produi de distrucie tisular complexe imune cu complement afeciuni centrale hipotalamice tulburri psihice deshidratri masive iatrogen metabolii ai hormonilor steroizi acizii biliari Exemple de factori piretogeni bacterii, parazii, virusuri exotoxine, endotoxine proteine animale, vegetale infarct, intervenii chirurgicale, traumatisme tumori, accidente vasculare cerebrale, inflamaii

soluii hipertone i.v., hormoni tiroidieni

2.1. FIZIOPATOLOGIA REACIEI FEBRILE Sub aciunea factorilor piretogeni sunt activate celulele organismului gazd, n special macrofagele tisulare i monocitele circulante, local sau sistemic. Ca urmare, n acestea este stimulat sinteza i secreia de citokine. Dintre ele unele au i funcia de factori piretogeni endogeni: IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, TNF i IFN. De la nivelul la care au fost eliberate, citokinele piretogene trec n circulaie i efectul lor dureaz aproximativ 30 min. Au fost propuse 4 mecanisme majore prin care moleculele proinflamatoare determine cerebral apariia febrei:

1) Transportul transendotelial saturabil citokinele circulante traverseaz bariera hematoencefalic prin cu ajutorul unor transportori sau prin difuzie prin laminae basale 2) Intrarea citokinelor prin organum vasculosum lamina terminalis (OVLT) citokinele patrund prin pereii capilarelor din OVLT 3) Transducia semnalelor prin nervi senzoriali, n primul rnd vagul: mediatori de tipul IL-1 i PGE2 provenind din ficat, se leag de receptorii vagali hepatici i pe aceast cale declaneaz rspunsul febril la concentraii foarte mici 4) Sinteza prostaglandinelor n celulele ce formeaz bariera hematoencefalic: lipopolizaharidele, IL-1beta sau TNF-alfa induc rapid expresia enzimelor ce produc PGE2 n endoteliul vascular i celulele perivasculare din tot creierul, iar apoi PGE2 interacioneaz liber cu neuronii termoefectori, declannd febra. Conform acestor mecanisme, exist 2 ipoteze ale induciei reaciei febrile: Ipoteza umoral Ipoteza neuronal

Ipoteza umorala citokinele piretogene (IL-1, IL-6 si TNF-alfa) ajung la centri termorglarii din hipotalamus datorita permeabilitatii fiziologice a BHE in aceasta regiune sau prin transport activ mediat de celulale din vecinatate. Conform acestei ipoteze reactia febrila este mediata indirect de catre citokine prin stimularea de catre acestea a productiei de PGE2 de catre celulele endoteliale din zona sau de catre celulele gliale ; PGE2 actioneaza apoi asupra neuronilor hipotalamici. Ipoteza neuronala C5a stimuleaza productia de PGE2 in ficat ; stimularea hipotalamusului se produce prin intemediul nervului vag (activat de PGE2) Prin aceste mecanisme se ridic nivelul funcional al termostatului hipotalamic, i sunt stimulate mecanismele de conservare a temperaturii (vasoconstricie prin mecanism simpatic) i de termogenez, pentru a aduce temperatura corporal periferic la valoarea noului nivel funcional al centrului termoreglrii, declannd reacia febril. Cile termoefectoare sunt modulate de diferite neuropeptide (leptina neuropeptidulY, orexina) i hormoni peptidici (CRF, Angiotensina II, colecistokinina). Au fost identificate i alte substane endogene cu efect antipiretic: antagoniti ai citokinelor sau inhibitori ai citokinelor: antagoniti ai receptorilor pentru IL-1 (IL1Ra); proteine ce leag TNF (fragment de receptor pentru TNF); IL-4, IL-10. Nu se tie ns care este ponderea acestor factori endogeni n reglarea reaciei febrile. Citokinele piretogene acioneaz concomitent i la alte nivele: stimuleaz fagocitoza, anticorpogeneza, sinteza proteinelor de faz acut, sechestreaz Fe2+, stimuleaz mduva hematogen. Dup dispariia piretogenilor endogeni sau blocarea formrii derivailor acidului arahidonic (ex. cu aspirin), nivelul funcional al centrului termoreglrii revine la normal i are loc stimularea mecanismelor de termoliz, pentru a readuce temperatura corporal la valoarea normal.

Din punct de vedere evolutiv, pentru reacia febril au fost separate 4 stadii, fiecare avnd un potenial patogenetic specific. 1. Perioada de laten a febrei, este intervalul de la debutul aciunii agentului etiologic pn la comutarea funcional a centrului termoreglrii la un nivel superior i nceperea creterii temperaturii corporale. Durata depinde de agresivitatea agentului etiologic ca surs de mediatori inflamatori i de reactivitatea gazdei. 2. Perioada de cretere a febrei, ncepe cnd sunt activate mecanismele de conservare a temperaturii (vasoconstricie) i termogenez (frison, creterea catabolismului) sub aciunea noului nivel funcional al centrului termoreglrii, pn cnd temperatura central ajunge la acest nou nivel. Evenimentele sunt asemntoare celor din adaptarea la frig i de aceea se numete i stadiul rece.
termoliza vasoconstricie
c e n t r a l i z a r e a s t i m u l a r e

sudoraia

diurezei sindrom dispeptic frison

termogeneza metabolismul bazal

La nou nscut creterea termogenezei se face fr frison deoarece se face pe seama lipolizei grsimii maro. n unele cazuri, creterea febrei se datoreaz doar scderii termolizei i nu implic i creterea termogenezei. n aceste situaii nici adulii nu frisoneaz. Vasoconstricia periferic din perioada de cretere a febrei poate declana verigi patogenetice secundare prin activarea sistemului renin-angiotensinaldosteron i scderea perfuziei renale, cardiace, respiratorii. 3. Perioada de stare a febrei reprezint intervalul n care temperatura se menine relativ constant n jurul noului nivel funcional hipotalamic, prin stabilirea unui nou echilibru termoliz-termogenez. Fa de acest nivel funcional superior, organismul dispune de posibilitatea de a se adapta la modificri termice, dar limitele de adaptare la cald se reduc corespunztor cu gradul de cretere a noului nivel termic. n funcie de aspectul curbei febrile n perioada de stare au fost identificate mai multe tipuri de febr: febr continu - variaiile circadiene <10C , dar cu valori peste 370C , indic o eliberare susinut de factori piretogeni

SUSTAINED FEVER Febr (ex. febra tifoid (typhoid infection)


c o n t i n u u

37 0 C

<1 0 C

febr intermitent - variaiile circadiene >10C , cu valori minime sub 370C , indic o cretere a factrorilor piretogeni vesperal i o reducere matinal pn la la nivel normal

febr remitent - variaii circadiene >10C cu minimele peste 370C, determinate de creterea vesperal a factorilor piretogeni i scdere matinal, fr a atinge nivelul normal

febr recurent alterneaz perioade febrile cu perioade afebrile, deoarece exist o eliberare periodic de factori piretogeni

n perioada de stare pot apare mecanisme patogenetice secundare, n funcie de intensitatea sau durata febrei. Temperaturi ridicate >410C denatureaz proteinele. Cele mai sensibile esuturi din acest punct de vedere sunt SNC i miocardul. La unii copii mici febra de peste 410C determin apariia unor crize convulsive. Febra de peste 41,50C se numete hiperpirexie, la peste 420C se instaleaz stare de incontien i se produc leziuni cerebrale permanente, iar la peste 430C supravieuirea este rar. n timpul reaciei febrile crete catabolismul proteinelor, n special n musculatura striat i matricea osoas. Aciunea proteolitic a piretogenilor endogeni este mediat tot de creterea produciei de prostaglandine. Fiecare cretere cu 10C, crete proteoliza cu 15%. De aceea, febra cu temperaturi ridicate se poate nsoi de: scderea masei musculare striate proteoliza matricei proteice osoase i creterea eliberrii de Ca++ din os, ceea ce poate favoriza apariia litiazei renale secundare. Prin suprasolicitarea funciilor vitale, durata prelungit a reaciei febrile poate determina i decompensarea unor disfuncii preexistente. 4. Perioada de scdere a febrei ncepe n momentul n care a ncetat producerea de piretogeni endogeni, care s menin noul nivel funcional hipotalamic i se termin cnd se ajunge la starea funcional normal. Atunci cnd agentul etiologic a fost ndeprtat, se ntrerupe eliberarea de citokine piretogene care stimuleaz centrul termoreglarii. Astfel, se produce revenirea la normal a centrului termoreglrii. Fa de nivelul funcional normal, temperatura corporal este crescut i se activeaz mecanisme de cretere a termolizei: vasodilataie i creterea secreiei sudorale (tegumente calde, roii, umede). Asemnarea cu fenomenele de adaptare la cald, a fcut ca acest stadiu s se numeasc i stadiul cald. Scderea febrei se poate face lent (lizis) sau brusc (crizis). n aceast perioad mecanismele patogenetice secundare se datoreaz scderii volumului sanguin circulant fie prin sudoraie excesiv i brusc, fie prin vasodilataie periferic. 3. HIPERTERMIA 3.1 DEFINIIE I FACTORI DE RISC Atunci cnd mecanismul de termoreglare nu mai face fa la expunerile la cald i temperatura corporal crete necontrolat, apare hipertermia. Mecanismul de producere a hipertermiei este creterea temperaturii corporale peste nivelul normal datorit depirii posibilitilor de termoliz, n timp ce nivelul funcional al centrului termoreglrii nu este modificat. Ea poate avea cauze externe (mediu cu temperaturi crescute) sau interne. Principalii factori ce predispun la hipertermie sunt:
Grup de factori predispozani 1.FACTORI INDIVIDUALI Exemple Lipsa aclimatizrii Lipsa antrenamentului fizic Suprapondere Vrst naintat Sugari Inflamaii

2. BOLI

3. MEDICAMENTE

4. FACTORI DE MEDIU

Boli cardiovasculare Diabet zaharat Criza tirotoxic Hipertermia malign Fibroza cistic Traumatisme ale coloanei vertebrale Anticolinergice Antihistaminice Amfetamine Litiu Diuretice Betablocante Etanolul Temperaturi ridicate Umiditate crescut Reducerea curenilor de aer Lipsa umbrei Poluarea aerului

3.3.2. FORME DE HIPERTERMIE Hipertermia malign este determinat de o anomalie genetic a transportului sarcoplasmic de la nivelul muchilor scheletici. Acest defect este evideniat dup administrarea unor anestezice inhalatorii (halotan, enfluran, isofluran) i miorelaxante depolarizante(clorur de suxametoniu), care determin eliberarea masiv i brusc a Ca2+ din reticulul sarcoplasmic. Consecina este apariia contraciilor musculare i creterea metabolismului muscular, cu hipertermie i consum crescut de ATP. Cnd muchii nu mai au din ce s produc ATP, se instaleaz rigiditatea muscular. n paralel, creterea producerii de acid lactic i acumularea de bioxid de carbon determin acidoz, cu vasodilataie i hipotensiune arterial. Depleia rezervelor de ATP determin i leziuni ale membranelor celulare din muchii striai, cu eliberare de potasiu, calciu, cretinkinaz i mioglobin n spaiul extracelular. Din acest motiv manifestrile sistemice asociate hipertermiei maligne (ex. aritmii, coagulare intravascular diseminat, insuficien renal) au mecanism complex. Hipertermia malign neurogen este determinat de inhibarea receptorilor dopaminergici centrali hipotalamici dup administrare de medicamente (ex. Antipsihotice, antidepresive, antiemetice). Rezultatul este rigiditate muscular, tulburri vegetative i hipertermie. Hipertermia prin afectiuni ale SNC AVC (mai ales hemoragice) care determina perturbarea functiei centrului termoreglarii Hipertermia asociata cu insuficienta cardiaca edemele periferice impiedica pierderea adecvata a caldurii pe cale cutanata) Hipertermia asociata cu afectiuni dermatologice leziunile cutanate extinse si severe pot determina pierderea adecvata a caldurii pe cale cutanata. Hipertermia endocrin est determinat de creterea producerii de cldur (ex tirotoxicoz, feocromocitom). Hipertermia terapeutic poate fi: - hipertermie terapeutic generalizat (pn la 42.4 C) prin: circulaie extracorporeal

expunerea la temperatur ambiental ridicat (cureni de aer cald, radiaii, microunde, saun, hidroterapie). hipertermie terapeutic regional sau localizat, folosit n terapia tumorilor maligne, a infeciilor cilor respiratorii superioare, a sinuzitelor, infeciilor tractului urinar, n diminuarea sau reducerea infeciei plgilor cu accelerarea vindecrii. Principalel beneficii ale hipertermiei terapeutice sunt: reducerea numrului de microorganisme, la un nivel la care aprarea imun a organismului devine mai eficient; - stimularea aprrii imune, prin creterea produciei de anticorpi, interferon; - efect detoxifiant, prin inducerea eliberrii toxinelor stocate n esuturi (n special din esutul adipos); 3.3. CONSECINELE HIPERTERMIILOR n hipertermii, vasodilataia cutanat i deshidratarea secundar sudoraiei intense, deteremin scderea presiunii arteriale i a debitului cardiac. Reducerea consecutiv a perfuziei diferitelor organe (ex. intestin, stomac, pancreas) favorizeaz ischemia, stresul oxidativ i endotoxinemia. Ischemia, ocul caloric i rspunsul inflamator asociat determin disfuncii celulare, coagulare intravascular diseminat i sindrom de disfuncie multipl de organ. Reducerea perfuziei cerebrale, combinat cu tulburrile metabolismului local i coagulopatia, poate duce la suferina sistemului nervos central. n plus, temperatuta nalt (>41 C) poate produce direct distrucii tisulare. 4. HIPOTERMIILE 4.1. DEFINIIE, FACTORI DE RISC I ETIOLOGIE Scderea temperaturii corporale determin activarea mecanismelor de conservare a cldurii i a termogenezei. Cnd acestea nu pot compensa deficitul termic i temperatura central coboar sub 350C datorit scderii nivelului funcional al termostatului hipotalamic, apare hipotermia. Hipotermia poate fi primar, accidental, rezultat prin expunere la frig, sau secundar altei tulburri sistemice. Cel mai frecvent hipotermia are o etiologie multifactorial. Exist o serie de factori de risc pentru hipotermie: Vrstele extreme Etilism (inhibarea mecanismelor nervoase de reglare a temperaturii corporale) Malnutriie (scade sursa de energie pentru termogeneza, scade izolarea termica naturala) Nivel socio-economic sczut Afeciuni psihice i tratamente psihotrope (inhibarea centrilor termoreglarii) Hipotiroidism (scade metabolismul bazal).

La copii exist mai muli factori care contribuie la susceptibilitatea crescut la hipotermie: - imaturitatea funcional a centrului termoreglrii - existena unei suprafee corporale mai mari, raportat la indexul de mas corporal (comparativ cu a adultului) - termoliza mai intens i mai rapid dect a adultului - termogeneza mai redus i mai lent dect a adultului. La vrstnicii de peste 60 ani, hipotermia se instaleaz mai rapid, comparativ cu persoanele adulte. Vrstnicii au o abilitate mai redus de a-i menine temperatura corporal n condiiile expunerii la temperaturi ambientale sczute. Exist mai multe mecanisme care contribuie la acest fenomen: - densitatea termoreceptorilor cutanai este mai sczut, ceea ce duce la scderea capacitii de a percepe adecvat modificrile temperaturii ambientale ; - exist o scdere a sintezei mediatorilor care controleaz vasomotricitatea, precum i o scdere a rspunsului vascular la acetia ; - mecanismele de integrare neuro-endocrin care contribuie la actul termoreglrii sunt mai lente ; - termogeneza mai lent i mai diminuat dect la adult (datorit ratei metabolismului bazal redus prin fenomenele de senescen) ; - flux sanguin cerebral inadecvat (cu afectarea funcionalitii centrului termoreglrii) datorit procesului aterosclerotic de la nivelul arterelor cerebrale. Hipotermia poate fi indus de dou grupe de cauze: 1. Pierderi crescute de cldur o Mediu cu temperaturi foarte sczute (ex. imersie n ap la 5-100C) o Creterea circulaiei tegumentare i scderea conservrii cldurii (ex. arsuri, psoriazis) o Iatrogen (ex. pacieni neacoperii). 2. Scderea termogenezei o Malnutriie o Stare septic o Hipotiroidism o Insuficien hepatic o Uremie o Cetoacidoz diabetic o Leziuni hipotalamice o Leziuni ale coloanei vertebrale la nivelul T1 sau mai sus (blocheaz frisonul termic) o Alcoolul (inhib frisonul, determin vasodilataie periferic, scade gluconeogeneza hepatic) o Medicamente ce inhib frisonul (ex. barbiturice, benzodiazepine) o Hipotermia episodic spontan (agenezia corpus callosum cu hiperhidroz i lipsa frisonului). Un tip particular de hipotermie este hipotermia terapeutic. Aceasta este indus medicamentos sau prin rcire de suprafa sau intern (ex. administrare de lichide reci, rcire endovascular cu cateter). Coborrea temperaturii centrale sub 28 o C este util n chirurgia cardiac i stopul cardiac, ocul hemoragic i leziuni

cerebrale severe, deoarece reduce consecinele ischemiei prin mai multe mecanisme celulare: Reducerea necesarului metabolic i creterea rezervei energetice intracelulare Stabilizarea membranei, redistribuirea electroliilor, normalizarea coninutului de ap i a pHului intracellular Atenuarea stresului oxidativ Restabilirea mecanismului normal de semnalizare intracelular i inhibare a apoptozei Restabilirea sintezei proteice i a exprimrii genice Inhibarea efectelor negative ale inflamaiei. 4.2. FIZIOPATOLOGIA HIPOTERMIEI Fiziopatologia hipotermiei este incomplete cunoscut. Hipotermia acut evolueaz n trei stadii de severitate, cu mecanisme fiziopatologice diferite: 1. Hipotermia uoar (35-32,20C) sau stadiul de excitare, n care mai funcioneaz o parte din mecanismele de adaptare la frig, dar apar disfuncii ale celor mai sensibile organe i esuturi la deficitul de oxigen i acidoz metabolic: Frisonul i stimularea metabolismului sunt maxime (crete secreia hormonilor steroizi, tiroidieni i de catecolamine), se utilizeaz resursele de glucoz Vasoconstricia induce tahicardie, ceea ce crete presiunea arterial; datorit vasoconstriciei periferice apare diureza de frig. La nivelul SNC apar efecte inhibitorii: amnezie, apatie, disartrie i tulburri de comportament. Hipoxia i acidoza produse de tulburrile circulatorii i metabolismul crescut determin tahipnee i creterea consumului de oxigen; pe cile respiratorii apare bronhoreea i bronhospasme. 2. Hipotermia medie (32,2-280C) sau stadiul de epuizare: Mecanismele de adaptare sunt depite, se epuizeaz resursele de glucoz i apar tuburri tisulare induse de deficitul energetic i hipoxie tisular: Hipoventilaie i reducerea consumul de oxigen Scderea frecvenei cardiace i a debitului cardiac, aritmii atrio-ventriculare, anomalii ECG Reducerea metabolismului cerebral scade gradul de contien, apar halucinaii, anomalii EEG, hiporeflexie, rigiditate Tulburarea transportului tubular de ap i sodiu i scderea reabsorbiei la nivel renal Hipoperistaltism pe tractul digestiv i reducerea metabolismului hepatic. 3. Hipotermia sever (<280C) sau stadiul de paralizie, este etapa in care suferina celular este avansat, tulburrile funcionale sunt severe i se pot asocia leziuni tisulare i insufiene de organ: Se dezvolt coma hipotermic, cu abolirea reflexelor pupilare, lipsa motricitii, areflexie periferic Edem pulmonar, apnee Aritmii ventriculare, hipotensiune , pn la asistolie Oligurie Risc de pancreatit acut i scderea rspunsului la insulin (hiperglicemie). 4.3. CONSECINELE HIPOTERMIILOR

Hipotermia afecteaz toate organele i sistemele. Principalele efecte secundare ce pot induce comlicaii sunt frisonul, dezechilibrele acido-bazic i hidroelectrolitic, coagulopatia, tulburrile de ritm i starea septic. Frisonul prelungit poate duce la epuizarea rezervelor de glicogen, cu apariia hipoglicemiei. n acelai timp crete formarea de acid lactic, cu acidoz metabolic. Aceasta favorizeaz hipokalemia prin migrarea intracelular a K+. Pe de alt parte, leziunile celulare (ex. rabdomioliza) predispun la hiperkaliemie prin eliberare de K+ din celulele lezate. Hipotermia poate induce scderea sau inhibiia hormonului antidiuretic, scderea activitii de reabsorbie tubular renal, determinnd creterea diurezei i deshidratare. Deshidratarea extrem determin disfuncii neuronale severe. Hematocritul crete n condiii de hipotermie, att prin deshidratare, ct i prin splenocontracie, ceea ce determin creterea vscozitii sanguine. Fenomenul poate determina tromboze vasculare. Pe de alt parte, temperatura sczut mpiedec activarea factorilor coagulrii. Din aceste motive n hipotermie crete riscul pentru coagulare intravascular diseminat. Temperaturile sczute reduc i funcia sistemului excitoconductor i crete riscul activrii focarelor miocardice ectopice, cu apariia tulburrilor de ritm. A doua categorie de consecine patologice este cea determinat de terapia hipotermiilor: dac se face brusc i intensiv, deoarece poate provoca o eliberare masiv de tromboplastin tisular. Chiar dac terapia este corespunztoare, o hipotermie sever poate determina leziuni severe ce se complic cu sechele permanente (ex, insuficien cardiac, renal, hepatic, tulburri neurologice, anomalii de eritropoez).