Insuficienta hepatica

Insuficienta hepatica
Definitie sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)

Mecanismele apoptozei hepatocitare

Fas/CD95
-

receptor proapoptotic codat de gena TNF !F" (tumor necrosis factor receptor superfamil# member ") dupa atasarea ligandului, cp$ TNF- se internalizeaza si fi$eaza F%&& F%&& permite legarea caspazei ' si activarea acesteia ( declansarea cascadei caspazelor cu degradarea %&N, porarea membranelor celulare si moartea celulei

Mecanismele apoptozei hepatocitare

)%* ( +inaza lui )anus/ just another +inase , domenii -in oglinda. ( tirozin+inazic si inhibitor al domeniului tirozin+inazic /egarea )%* de cito+inici membranari determina activarea de factori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite, in functie de domeniul activ al )%*0 1rotectori ( cresc sinteza de 23F 4 (mecanism similar cu !T5-ul) %poptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasa bcl cresc 6it 6 citoplasmatic se leaga de 217 al 8, determinand eliberare de 6a creste eliberarea

a)

b)

Mecanismele apoptozei hepatocitare

1roteinele bcl-,
-

codate la nivelul cz 49 si 4' (translocatii/mutatii la acest nivel incriminate in patologii neoplazice) 1roteine proapoptotice ( :a$, :a+, :id, :im, :ad induc cresterea 6a si 6it 6 in citosol (poreaza membrana e$terna mitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor 1roteine antiapoptotice ( :cl-,, :cl-$/, ;cl-4, 68&-<, :fl-4, %4 ( stabilizeaza membrana

6ascada caspazelor

6aspazele - grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic, care au ca rol distrugerea unor proteine esentiale celulare, duc=nd la moarte celular programat (apoptoz)

6aspazele ini>iatoare (', <) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici si activeaza caspazele efectorii (7, ", ?), care produc apoptoza celulara

ecintele inflamatiei hepatice0

ansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, )%*, 6it6)

ivarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibrob

damage associated mollecular pattern activeaza T/ 9 ( receptori toll li+

rea sintezei de matrice fibroasa a spatiilor &isse urmata de0 - reducerea schimburilor capilar sinusoid - comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiun sinusoidala

mularea diferentierii celulare (2/") prin activarea )%* si

azei (cu aparitia de noduli de regenerare)

egenerarea hepatica

Clasificarea IH
2@2nsuficienta hepatic acut (25%) 22@ 2nsuficienta hepatic cronic (256)

2@ 2nsuficienta hepatic acut Cauzele IHA

Cauzele IHA 4@ formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar - 5%A cu virusuri hepatitice %, : (B&), 6 etc@ - 5%A cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, 8pstein-:arr) ,@ hepatite acute to$ice - paracetamol - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur) - antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin) - anticonvulsivante (fenobarbital) - citostatice (leu+eran, metotre$at) - tetraclorura de carbon - into$icatia cu ciuperci (Amanita phalloides) 7@ necroze hepatice induse de hipo$ie - stri de soc

22@ 2nsuficienta hepatic cronic

256 apare Cn evolutia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau Cn cursul evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau secundare@ Ciroza hepatic (CH) - principala cauz de insuficient hepatocelular cronic@ - distrugerea Cn diferite grade a masei hepatocitare, - aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare
-

Etiologie
- consumul cronic de alcoolD - cauzele infectioase0 virusurile hepatitice, sifilisul congenital, parazitiD - medicamente si to$iceD - hepatita cronic autoimun activD - ciroza biliar - ciroza biliar primitivD - ciroza biliar secundar0 stenoza canaliculelor biliare, scleroza colangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibroza chisticD - ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritia proteincaloric)D - congestia hepatic cronic0 sindromul :udd-6hiari, insuficienta cardiac dreapt, pericardita constrictivD - boli metabolice determinate genetic0 hemocromatoza, boala Eilson, deficitul de

Tulburri fiziopatologice n IH
1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficient hepatocelular), care poate apare, at=t Cn formele acute, c=t si Cn cele conice ale insuficientei hepaticeD !. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal), care apare Cn insuficienta hepatic cronicD ". alte tul#ur ri fiziopatologice.

6onsecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt0 2@ tulburrile metabolice si nutritionaleD 22@ tulburrile endocrineD 222@ sindromul hemoragicD 2A@ deficitul functiei de deto$ifiereD A@ sindromul de colestaz@

2@ Tulburrile metabolice si nutritionale

Tulburrile metabolismului proteic

reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc@), manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (Cn special hipoalbuminemie)@ hiperamino acidemie ( catabolism proteic secundar crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor Cn procesul de sintez proteic hepatica@ reducerea aportului proteic datorit inapetentei pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase Cn teritoriul port)@

1. Meta#olismul aminoacizilor si amoniacului

Gn sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, Cn special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati Cn ficat@ Gn ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici

@ Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reactii0 - reactia de transaminareD - reactia de dezaminare o$idativ@

Reactia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze (%!T, %/T)@ important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali@

%minotransferazele se gsesc Cn concentratii mari Cn ficat, dar si Cn alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plm=n, creier etc@)@ Transaminaza glutamic-o$alacetic (T3H), sau aspartat-aminotransferaza (%!T), este prezent Cn citosolul hepatocitelor si Cn mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (T31), sau alanin-aminotransferaza (%/T), este prezent doar Cn citosol@

piruvat I glutamat

$%&

alanina I a@ F ceto glutaric

o$alo-acetat I glutamat

$'&

aspartat I F ceto glutarat

Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor Cn cetoacizi si resturi amino (cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid o"idazelor (glicin-o$idaz, glutamic-dehidrogenaz)@ cetoacizii prtund Cn ciclul *rebs unde pot fi o$idati complet la 6H, si 5,H, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati Cn gluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide@ in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare o$idativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei# caracteristic Cn special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin

6auze de hiperaminoacidemie in 25%0 - deficitul de captare a aminoacizilor, datorat - scderii masei de hepatocite functionaleD - scderii fi$rii insulinei la nivel hepatocitarD deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii eficientei echipamentului enzimatic, - hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoaciziD - mobilizarea e"cesiv a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni de stres@

Gn insuficienta hepatocelular cronic concentratia plasmatic a aminoacizilor este redusa -

scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic) scade aportul alimentar scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile avansate cu 5T1) scade eliberarea aminoacizilor din depozite

5iperaminoacidemia poate apare izolat prin0 - cresterea aportului e$ogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor esofagieneD - nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic@ /a pacientii cu ciroz hepatic, aparitia

$roductia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului, produs to$ic al metabolismului azotat@ Gn boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si scderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anunt instalarea insuficientei hepatice@

%ceste semne pot fi mascate de e$istenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent Cnt=lnit la pacienti cu insuficient hepatic@

Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi: - productia intestinal crescut de amoniac - apro$imativ ,JK din ureea plasmatic difuzeaz Cn intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat Cn amoniacD - dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule e$foliate sau s=nge prezent Cn tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene)D - productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienti cu constipatieD afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea nivelului plasmatic al ureei,

- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia% a) %lcaloza0 scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale) nu poate fi e$cretat ca ion de amoniu si trece Cn vena renal, cu cresterea amoniemieiD 6u c=t p5-ul sanguin este mai alcalin, cu at=t un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil s fie to$ic pentru sistemul nervos@ ;odificri minore ale p5-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu amoniac% p5 alcalin ( predomina componenta N57D p5 acid ( predomina componenta N59 %lcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al N57 si cresterea la nivel tisular (N57 difuzeaza transmembranar) ;odificrile p5-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul N59 - N570 mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinal crescut a

b) 1entru echilibrarea hipopotasemiei, * iese din celula la schimb cu 5, determinand aparitia alcalozei metaboliceD
-

hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice amoniacul ocoleste mecanismul de deto$ifiere hepatic

6resterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (apro$imativ 4LK dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului)@

Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de e"port@ &intre proteinele de e$port, albumina este cea mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de apro$imativ 4, g/zi, ceea ce reprezint ,JK din sinteza proteic hepatic total si JLK din totalul proteinelor de e$port@ Timpul de n&umttire al albuminei serice este de 4?-,L de zile@ 1roportia hepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz Cntre 4LK si "LK, Cn functie de necesitti@ 5ipoalbuminemia apare la o distructie a masei hepatocitare care depseste "LK@ 'n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv, permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori c=nd masa hepatocitar scade sub 9LK din valoarea normal)@

!. 'inteza si degradarea proteinelor

6antitatea total de albumin din organism este repartizat astfel0 - 9LK intravascular (albumina plasmatic)D - "LK e$travascular, Cn compozitia lichidului interstitial

1e msur ce scade productia hepatocitar de albumin, scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi compensat partial prin intensificarea drena&ului limfatic@

Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si asciteiD - scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie)D - scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator( - scderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubin indirect, medicamente etc@), cu aparitia unor modificri Cn metabolizarea acestor substante@

) *cderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina ( rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc@)@ +ecanismele de producere a hipoalbuminemiei Cn 2560 - scderea sintezei, prin - reducerea important a masei hepatocitareD - aparitia modificrilor functionale Cn hepatocitele restanteD - malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool ( 4 g alcool ,< *) ( glucide ( 4?+j, proteine

) *cderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si fibrinolizei sunt proteine sintetizate Cn ficat@ Factorii 22, A22, 2M si M sunt dependenti de vitamina *@ /a nivel hepatic vitamina vitaminei * este transformat din forma naftochinonic (inactiv) Cn epo"idul de vitamin , (forma activ), sub actiunea carbo"ilaz epo"idazei de la nivelul microsomilor hepatocitari@ olul vitaminei * la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carbo$ilarea enzimatic a factorilor 22, A22, 2M, M@ %cesti factori de coagulare, care necesit calciu si vitamina , pentru a deveni activi biologic, prezint o asemnare structural@

Aitamina * activeaz o carbo$ilaz hepatic (carbo"ilaza vitamina , dependent) care realizeaz insertia unei grupri carbo"il suplimentare Cn pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic@ esturile de acid glutamic sunt Cnlocuite de resturi gamma carbo"iglutamice@ %cestea leag ioni de calciu care, la r=ndul lor, fi$eaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le confer activitate proteazic@

/a pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit de vitamina *, e$plicat prin0 - malnutritieD - administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de vitamina *)D

2n coagulopatiile prin deficit de vitamina * asociate cu functie hepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina * nu amelioreaza timpii de coagulare@ Factorii de coagulare dependenti de vitamina * au un T4/, mai mic dec=t cel al albuminei@ &e aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare@ Gn ciroza hepatic Cnsotit de hipertensiune portal si hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie@ /ezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitamina *! !cderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (F2) apare, de obicei, Cn cazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui proces proliferativ@

) *cderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de faz acut at=t ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit activ), c=t si Cn situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, Cnfarctul miocardic acut etc@)@ !timulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt reprezentati de cito-ine (interleu+inele 4 si ")@ Gn afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator( scderea sintezei de transferin poate

* Tulburrile metabolismului glucidic 2nsuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, e$plicat prin0

- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena portD - scderea ptrunderii glucozei Cn hepatocitD - scderea capacittii de metabolizare a glucozei@

) *cderea aportului hepatic de glucoz prin vena port

scad dimensiunile patului capilar hepatic, Cn conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii ficatului Cn boli hepatice cronice D aparitia de sunturi porto cave permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port direct Cn circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului@

) *cderea ptrunderii glucozei n hepatocit scade activitatea gluco-inazei hepatocitare datorita0 - reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, Cn conditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena portD

) *cderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza! %ceste modificri Cn metabolismul glucidic e$plic faptul c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie)# cu e$ceptia stadiilor avansate (terminale) ale 25 Cn care se constat hipoglicemie@ 5iperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este e$plicat prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fi$rii insulinei

8fectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (e$trahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale glicemiei Cn perioadele interprandiale@ 8fectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezistent@ &ac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficientei

/a aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficientei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice0 - scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei (doNnregulation pe ins)D - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si Cn conditiile Cn care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor Cn sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor Cn productia de glucozD - distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe l=ng scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz Cn plasmD - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin e$ces de glucagonD - scderea capacittii hepatocitelor de a depozita e$cesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza)( - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la

!caderea tolerantei la glucoza

&istructii hepatocitare

5ipoinsulinism

educerea glicogenogenezei

(I)*+,%IC*MI*
!timularea glicogenolizei

(iperinsulinism

Tratamente cortizonice si diuretice 6resterea gluconeogenezei

!caderea e$presiei ins

Gn stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia# care poate fi e$plicat prin0 - scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reducerii severe a mecanismelor de dezaminare o$idativ a aminoacizilorD - scderea rezervelor hepatice de glicogen, Cn conditiile hipercorticismuluiD - hiperinsulinismul secundar datorat e$istentei sunturilor porto-cave si scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitarD - scderea aportului alimentar la pacienti Cn faze terminale ale insuficientei hepatice, cu great si anore$ie@ 5ipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma@

!caderea aportului alimentar !caderea gluconeogenezei (iperaminoacidemie

(I)-,%IC*MI*

(iperinsulinism

!caderea glicogenului hepatic !caderea captarii si metabolizarii insulinei

Tulburrile metabolismului lipidic

4@ -

%cizii grasi (%3) si trigliceridele (T3) %3 hepatici0 provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar pot fi transformati Cn T3, esterificati cu colesterol, introdusi Cn structura fosfolipidelor sau o$idati la 6H, sau corpi cetonici@ cresterea nivelului plasmatic al A. se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al e$cesului de glucagon@ T3 sintetizate Cn ficat (T3 endogene) sunt transportate plasmatic sub form de lipoproteine (/0D0)@

Ficatul regleaza nivelul plasmatic al comple"elor lipoproteice at=t prin sinteza, c=t si catabolism@ &atorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine Cn general@ !caderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii membranare hepatocitare@ !inteza A/&/ in fazele initiale ale 25 se intensific datorit hiperinsulinismului@ A/&/ transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie!

6resterea sintezei hepatice de T3, in fazele initiale ale 25 poate fi e$plicat prin0 - aport hepatic crescut de A. secundar lipolizei perifericeD - intensificarea sintezei hepatice de %3D - scderea O-o$idrii mitocondriale a acizilor grasiD - cresterea nivelului de F-glicerofosfat, implicat Cn esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (Cn conditiile e$cesului de etanol)@ Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat Cn aparitia steatozei hepatice (la consum de peste "Lg/zi), desi mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute ( vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare,

,@ 6olesterolul

!inteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, Cn care un rol important Cl are enzima de limitare a ratei de sintez, 7-hidro$i-7-metilglutaril coenzima %-reductaza (H+. CoA reductaza)@ 1lasma si ficatul contin si enzima implicat Cn esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz (0CAT)@ 6olesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente Cn special Cn structura 1 lipoproteinelor (0D0)!

/eziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea colesterolului plasmatic total, at=t a fractiunii libere, c=t si a colesterolului esterificat, datorit0 - scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de

*cderea sintezei hepatice de HD0 determina reducerea procesului de maturare a A/&/, cu scderea cantittii de /&/ care provine din metabolizarea A/&/@ *cderea nivelului plasmatic al 0D0, va determina cresterea productiei e"trahepatice de colesterol , care alturi de scderea nivelului plasmatic al 5&/, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz! !cderea nivelului plasmatic al colesterolului poate e$plica aparitia unor modificri importante Cn structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule Cn form de -pinten. - acantocite), la pacienti cu boal hepatic

Gn afectiuni hepatice Cnsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva) e$ist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor0 - cresterea colesterolului liber si a /&/D - scderea 5&/D - aparitia lipoproteinei M (contine colesterol liber ,,K si fosfolipide ""K)@ 0ipoproteina 2 apare si Cn alte situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul de 0CAT@ %cest deficit poate fi congenital sau dob3ndit (Cn insuficienta hepatic)@ 2n fazele avansate ale 25 lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin0 - lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit - reducerea absorbtiei intestinale ( secundar stazei portale si reducerii e$cretiei de lichid biliar (

) Tulburrile echilibrului acido bazic

Alcaloza metabolic apare Cn conte$tul hiperaldosteronismului secundar din 256, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu (hipopotasemie)@ 5ipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activarea sistemelor tampon celulare (* iese din celule, la schimb cu 5)@ Alcaloza respiratorie din 256 este caracterizat prin scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie@ educerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale, determin

Acidoz mi"t (respiratorie si metabolic) ( in formele severe de 25 prin0 - hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activittii centrului respirator prin into$icatia amoniacal a sistemului nervos centralD - acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului Cn gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipo$ia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice)D - instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a 5, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic)D - cresterea productiei de corpi cetonici datorit e$cesului de %3/ rezultati din intensificarea lipolizei periferice@ &in O-o$idarea %3/ rezult cantitti mari de acetil-6o%, care, Cn conditii de hipo$ie hepatic, nu poate fi folosit Cn ciclul *rebsD Cn aceste conditii, predomin calea cetogenezei@ 8fecte nefavorabile0 - scade tonusul vascularD - deprim contractilitatea miocardicD - favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor

) Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic Hiperhidratare normoton - retentia renal de

ap si sodiu Cn proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundar si e"cesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficient hepatocelular)@

5iperhidratarea e$tracelular normoton favorizeaz aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice Cn capilare@ !caderea sintezei proteice in 25 avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei &atorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul sanguin circulator eficace (/*C4)

!cderea A!68 determin refle$ (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin@ !ecretia de renin este stimulat si de scderea flu$ului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergic si prin reducerea A!68)@ 2ntensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei@

6antitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar@ Pneori, poate aprea hiponatremia prin0 - regim hiposodatD - tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascitD - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide

5iperaldosteronism secundar etentie renala de Na si 5,H 1resiune hidrostatica crescuta

2nsuficienta hepatica

5ipoperfuzie

educerea A!68

8deme I %scita

1resiune coloidosmotica redusa 5ipoproteinemie

Gn functie de stadiul evolutiv al 25, potasemia poate fi sczut, normal sau crescut
Hipopotasemia apare in0 - alcaloza metabolice severeD - hiperaldosteronismul secundarD - administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareiceD - scderea absorbtiei intestinale a *, datorit stazei Cn teritoriul portalD - cresterea utilizrii celulare a * Cn conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelular a glucozei creste fi$area *)@ 5ipopotasemia implic urmtoarele riscuri0 - cresterea e$cretiei renale de 5 duce la cresterea sintezei de N57 la nivelul nefrocitelor terminaleD cu riscul retrodifuziunii N57 si aparitia encefalopatiei hepaticeD - modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale ( nefropatia

Hiperpotasemia aprut Cn stadii avansate ale 25 poate fi e$plicat prin0 - iesirea , din celule, la schimb cu ionii de 5, Cn conditii de acidoz metabolicD - hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic) determin eliberarea * din compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui e$tracelular, pe baza gradientului de concentratieD - scderea eliminrilor renale de * datorit insuficientei renale functionale ce complic 25 (sindromul hepato-renal)@

) Deficitul vitaminic
Gn 25 apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile &eficitul vitaminelor liposolubile (%, &, 8, *) - se datoreaz scderii absorbtiei intestinale a lipidelor, secundar stazei portale si reducerii e$cretiei biliare@ &eficitul vitaminelor hidrosolubile (:4, :,, :", :4,) se datoreaz0 - scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale)D reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (:,, :", :4,, acid folic) si deficit de activare (:", &, *)@ &eficitul vitaminic determin manifestri frecvent Cnt=lnite la pacienti cu 250 - uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina %D - manifestri hemoragice prin deficit de vitamina *D

22@ Tulburrile endocrine

/a nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel Cnc=t, insuficienta hepatocitar cronic se caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale@

6! *cderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi e$plicat prin0 - scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitarD - activarea sistemului renin angiotensin aldosteron datorit

hipertensiunea portal determin scderea Cntoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului cardiac@ edemele, ascita determin scderea A!68@ debitul cardiac redus si A!68 redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale@ centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scderea flu$ului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal@ 5iperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice si ascit), cresterea eliminrii renale de * si hipopotasemie, precum si secretie tubular

7! *cderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizrii hepatice si tratamentele prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora@ 5ipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice e$cesului de glucocorticoizi0 stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice@ !cderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determin Cn timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei@ !timularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele tardive

8! *cderea inactivrii hormonilor se"uali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor@ Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat Cn estradiol la nivelul tesuturilor periferice (Cn special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei@ &eficitul de catabolizare hepatic a hormonilor se$uali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele se$e@ Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (e$plicat prin colestaza aprut Cn insuficienta hepatic)@ Testosteronul este metabolizat la 4?-H5-steroizi, e$cretati prin urin sub form de produsi sulfatati conjugati@ 8strogenii (estradiolul) sunt

/a pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor si a testosteronului determina0 - aparitia de stelute vasculareD - pierderea pilozittii a$ilare si pubieneD - eritemul palmo plantarD - scderea libidouluiD hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie refle$, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a s=ngelui (sindrom circulator hiper-inetic e$plicat si prin e$istenta sunturilor porto-cave)D /a femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbati pot apare ginecomastie, impotent, atrofia testicular@ /a pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate e$plica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substante Cn estradiol si estron@ Gn consumul cronic de alcool, efectul de -feminizare. poate fi

9! 4"cesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic Cndelungat (aprut refle$ ca urmare a tendintei de scdere a A!68) a celulelor : pancreatice determin aparitia unui e$ces plasmatic de glucagon@ Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice)@ 5iperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice e$plic stimularea celulelor O-pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei@ &atorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc@), apare o rezistent

222@ !indromul hemoragic

+ecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei ) *cderea capacittii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina *-dependenti (22, A22, 2M, M) si vitamino *-independenti (2, A, M22)@ ) Deficitul de vitamina , ) Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si hipersplenismului, Cn conditiile hipertensiunii portale@ ) Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderii capacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (F4-antitripsina,

8$cesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (2, 22, A, A222), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare@

) Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (62&) - hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale Cntinse secundar agresiunii endoto"inelor bacteriene intestinale Cn e$ces (datorit sunturilor porto-cave si scderii functiei antito$ice a ficatului)@

5iperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina 222, proteina 6, proteina !)@ %paritia leziunilor endoteliale Cntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (e$plicat si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare 5T1)@ !cderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului e$agerat de factori (coagulopatie de consum), Cn conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia s=ngerrilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz)@ Gn 62&, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului@

) ;uperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii Cn vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic@

2A@ &eficitul functiei de deto$ifiere

Functia antito$ic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celule *upffer@

/a pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot ap are tulburri Cn functia de deto$ifiere, e$plicate prin0 - reducerea numrului de hepatocite functionaleD - scderea capacittii de deto$ifiere a hepatocitelor restanteD - aparitia sunturilor portocave functionaleD - hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate Cn mod normal de albumine) s fie prezente Cn concentratii crescute, sub form nelegat, Cn plasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice a acestoraD - hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante@

!ediul majorittii proceselor de deto$ifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, Cn special prin reactii de o"idare si glucuronocon&ugare@ Gn insuficienta hepatic sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii de medicamente, compusi to$ici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni@ sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endoto"ine si bacterii gram negative absorbite la nivelul intestinului, astfel Cnc=t, acestea ajung Cn circulatia general si determin endoto$inemie sau bacteriemie@

!lterarea metabolizrii medicamentelor "n insuficienta hepatic Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de0 - flu$ul sanguin hepaticD - capacitatea de legare de proteineD - capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv@ olul ficatului Cn metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de0 - sistemele enzimatice implicate Cn transformrile biochimice ale acestor produsiD - efectul de -prim trecere. (prin vena port) a flu$ului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal@

/a nivelul ficatului, e$ist dou tipuri de reactii@ ) ;eactiile fazei I modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de deto$ifiere hepatic, prin procese de o"idare, reducere, hidro$ilare, sulfo$idare, dezaminare, dezalchilare sau metilare@ %ceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare0 - o$idazele cu functie mi$t, citocromii :J si 1 9JL (microzomal)D - glutation !-aciltransferazele (citoplasmatice)@

8nzimele responsabile pentru reactiile fazei 2, Cn special cele care implic functionarea sistemului 6itocromului 1 9JL, pot fi0 Q induse de0 etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimidaD Q inhibate de0 cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol@ %dministrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele@ eactiile biochimice ale fazei 2 au ca rezultat0 - inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsiD - activarea unor produsi - cortizonul este activat la cortizol (mai activ dec=t cortizonul)D - prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dec=t prednisonul) - imipramina (agent depresiv) este transformat Cn dismetilimipramin (agent antidepresiv)D - transformarea unui compus neto$ic Cntr-unul to$ic

) ;eactiile fazei a II a

pot urma reactiilor fazei 2 sau pot fi independente@ implic transformarea substantelor lipofile Cn derivati hidrosolubili, prin glucuronocon&ugare (catalizat de P&1 (uridin-difosfat)(glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se e$cret prin bil sau urin@ substantele conjugate sunt mai solubile Cn ap dec=t compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic@

/a pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelor microzomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi0 - anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital)D - antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc@)D - tranchilizanteD - substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol)D - antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc@)@

!cderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele to$ice@ 1ot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - e$emplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiacee si alte sedative@ (Cn bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de administrarea de benzodiazepine) 8ste dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor# opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central@

;ecanismele prin care diferite substante e$ercit un efect hepatoto"ic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru deto$ifierea normal a medicamentelor@ Pn e$emplu este mecanismul hepatoto$icittii acetaminofenului@ Acetaminofenul este metabolizat si deto$ifiat hepatic de sistemul enzimatic de o$idaze cu functie mi$t@ Pnul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora@

Gn conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat Cn prezenta glutationului redus@ Gn prezenta unor cantitti e$cesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar e$cesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar@ Gn caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea

.. 'indromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, Cncep=nd de la nivelul hepatocitului si p=n la nivelul duodenului, cu Cncetinirea sau opirea flu$ului biliar si cresterea Cn circulatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc@)@ ;anifestare clinic principala - icterul@ mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii@

6auze de producere a colestazei Cn insuficien ta hepatic sunt0 - insuficienta hepatocelularD obstructia cilor biliare intrahepatice( defectele de captare a bilirubinei necon&ugate( defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte( defecte de con&ugare a bilirubinei indirecte (deficit de =D$>glucuroniltransferaze)( hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism# cu cresterea bilirubinei indirecte

aptarea, conjugarea si e$cretia bilirubine

ularea de :d intracitoplasmatic duce la sinteza ; 17 care transporta activ :d din apilarul sinusoid

6aptare hepatica redusa a :i 6onjugare redusa a :i

6reste bilirubina indirecta

'indrom icteric
8$cretie redusa a :d !unturi bilio-sinusoidale

6reste bilirubina directa

teric hepatic ( cresteri variabile ale :i si :d in fun metabolizarii bilirubinei afectata preponderent

Circuitul #iliru#inei directe in I(

:d sangvina crescuta 6reste eliminarea renala a :d

/d

1rina hipercroma

cretie scazuta in intestin

'caun hipocrom
'terco#ilina scazuta

1ro#ilinogen scazut

Consecintele colestazei2
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoreeD - deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (%, &, 8, *)D - infectii biliare - favorizate de staza biliarD - modificri de culoare ale urinei si materiilor fecaleD - pruritD - sindromul icteric ( la o valoare a bilirubinei totale serice de peste ,,J-7 mg/dl@ !indromul icteric din insuficien ta hepatic se datoreaz Cn principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) Cn s=nge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale Cntre canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, Cn conte$tul procesului de remaniere fibroas hepatic@

!. Decompensarea vasculara

secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare 5T1 e$plic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (5&!), modificri cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic@

8$ist o relatie str=ns Cntre decompensarea parenchimatoas si decompensarea vascular% - decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular si ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepaticD - decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensarea parenchimatoas, la r=ndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascularD

5T1 - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 7L cm solutie salin (presiunea normal Cn vena port este 4L-4J cm solutie salinD rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului presional porto cav peste 4L mm5g (Cn conditii normale, acest gradient este 4L mm 5g la nivelul venei porte si de ' mm 5g la nivelul sinusoidelor hepatice)@

3radientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin Cn sistemul port si de rezistenta vascular Cn sistemul port@ 5T1 poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin Cn sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor Cn acest teritoriu venos@ 5T1 apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii s=ngelui portal@ H

Q Hbstructia la nivel venos presinusoidala0 - e$trahepatica (tromboza venei porte)D - intrahepatica@ Q Hbstructia postsinusoidal0 - e$trahepatica, de e$emplu la nivelul venelor suprahepatice, venei cave inferioare@ - intrahepatica (boal venoocluziv Cn care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice)@ Q Hbstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice@ - rezistenta sinusoidal la curgerea s=ngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri Cn acelasi timp@

) Clasificarea HT$ n functie de sediul bloca&ului a. (&) prin #loca3 prehepatic4 Cn care A1 este crescut Cn sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic), poate avea drept cauze afectiuni care tulbur flu$ul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecintate0 - obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal)D - compresiuni la nivelul trunchiului spleno portal prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumoriD tromboza venei porte sau a venei splenice Cn procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale@

#. (&) prin #loca3 intrahepatic 5T1 prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal@ 6! HT$ presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, Cn functie de etiologia 5T1 presinusoidale@ 6auzele obstructiilor sunt0 - schistosomiaza( - anevrismele arteriovenoase hepaticeD - granulomatoza hepatic (sarcoidoz)D - boala ?ilsonD - steatoza hepaticD - amiloidoza hepaticD - scleroza hepatoportal (5T1 idiopatic) etc@

7! HT$ sinusoidal - creste rezistenta la curgerea s=ngelui portal Cn sectorul sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic - frecvent Cn ciroza hepatic@ 6iroza hepatic ('LK dintre cazurile de 5T1 sinusoidal) modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice0 - comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidaleD - modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascularD - formarea de sunturi Cntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de s=nge la nivelul hepatocitelor@

;odificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a flu$ului sanguin si Cn sectoarele presinusoidal si postsinusoidal@

8! HT$ postsinusoidal poate fi produs prin0

-

fibroza congenital hepatic (5T1 este consecinta scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, Cn conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale)D endoflebita hepatic (apare Cn conditii patologice diverse0 tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice)D boala Hodg-in si sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice)@

c. (&) prin #loca3 posthepatic 5suprahepatic6

-

sindromul @udd Chiari obliterarea total sau partial a venelor suprahepatice0 boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stri septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stri postiradiere, stri postchirurgicale, administrare de contraceptive orale@ venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si pericardita const esterea presiunii Cn vena cav inferioar si teritoriul port , fara varice eso resterea

zia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintate@

Consecinte fiziopatologice ale HT$ %gravarea decompensrii parenchimatoase pree$istente

Necroza hepatocitar - eliberare de cito+ine si factori de crestere (F3F, T3F) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului@ capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directe Cntre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto sistemice), cu reducerea aportului hepatic de s=nge portal@ %par, de asemenea, si anastomoze arterio portale care determin cresterea suplimentar a presiunii Cn sistemul port@ 6resterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o e$travazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea o$igenului, cu aparitia fenomenelor de hipo$ie hepatic@

!cderea flu$ului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice@ !cderea aportului de s=nge portal la nivelul ficatului, duce la scderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea functiei de deto$ifiere@ 5ipovolemia relativ Cn conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a s=ngelui circulant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a functiei hepatocitare@

&eschiderea sunturilor portosistemice - prin ramuri ale sistemului port - venele gastrice, venele esofagiene, vena az#gos minor, vena cav superioarD - vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioarD - prin canale embrionare portosistemice neobliterate - vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial, -capul de meduz.)D - anastomoze splenorenaleD - anastomoze portopulmonare@ &eschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje@ Avanta&0 sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care s=ngele portal ocoleste barajul vascular@ Dezavanta&e0 - cresterea riscului de hemoragie digestiv superioarD - aparitia modificrilor cardiohemodinamiceD - favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice@

$scita

acumulare e$cesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale@ 8venimentul care declanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat@

8$ist trei teorii care Cncearc s e$plice patogenia ascitei@ a. &eoria 7umplerii deficitare8 - sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit 5T1, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (A!68)@ #. &eoria 7prea9plinului8 - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, Cn absenta hipovolemiei@ c. &eoria vasodilatatiei arteriale periferice 9 hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut 5T1 determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, c u scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberrii de %&5 cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu@

+ecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare Cn evolutia 5T1 ca rezultat al cresterii barajului venos Cntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare@

6=nd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea

5ipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale0 - redistribuirea flu$ului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii ju$tamedulari care au ans 5enle lung si capacitate mare de reabsorbtie a apeiD - stimularea aparatului ju$taglomerular si activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de ap@ 6resterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de 0 - reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului Cn conditiile afectrii hepatocitareD - scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial Cn conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii renale la actiunea acestuiaD - cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron si scderea

%lti factori care contribuie la retentia hidrosalin0 - cresterea nivelului plasmatic al h@ antidiureticD - hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic)@ etentia hidrosalin poate duce la normalizarea A!68@ &ac edemele masive interstitiale se opun e$travazrii unor noi cantitti de lichid Cn interstitii, A!68 poate creste peste normal@ etentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a A!68 si Cntretinerea activittii crescute a sistemului

;educerea mobilizrii lichidelor e"travazate la nivel peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice Cn sistemul limfatic hepatic prin0 - remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice)D - cresterea presiunii hidrostatice Cn sistemul port@

6resterea presiunii Cn sistemul limfatic hepatic favorizeaz e$travazarea limfei prin capsula hepatic@ %cumularea limfei Cntraperitoneal determin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si favorizeaz retentia acestuia /imfa hepatic poate trece Cn cavitatea peritoneal si Cn absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu

". alte tul#ur ri fiziopatologice &ul#ur ri cardiovasculare

) +odificri ale circulatiei periferice% - hipervolemia( - scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice Cn conditiile sintezei de falsi neurotransmittori (octopamina, F-metildopa)D - modificarea distributiei volumului sanguin total Cntre sectorul arterial si sectorul venos, efect al 5T1 (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scderea A!68) - sindromul circulator hiper-inetic se caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii Cntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a s3ngelui (efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni)@

) +odificri ale activittii cardiace

%ctivitatea ventriculului st=ng Cn limite normale ( presarcina crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut@

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace Cn 5T1 sunt0 - disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile miocardiceD - hipo+aliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar)D - deficitul de vitamine din grupul : ( cofactori in glicoliza o$idativa@ Gn aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic (sindrom 5egglin), caracterizat prin0 - cresterea duratei sistolei electriceD - scderea duratei sistolei mecaniceD - scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar Cn conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic)@

$ctivitatea ventriculului drept poate fi afectat prin2 - cresterea presarcinii Cn conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosalineD - cresterea postsarcinii datorit 5T pulmonare aprut tardiv ca urmare cresterii flu$ului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de e$cesul de serotonin (inactivare hepatic redus)@

&ul#ur ri renale 5sindromul hepato9renal6 *indromul hepato renal crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie@ 2 este initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni 2 organic@ ) *indromul hepato renal de tip I apare la pacienti cu ciroz hepatic si 5T1, la care /*C4 este foarte sczut, Cn mai multe etape0 - remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea s=ngelui Cn teritoriul splanhnicD - trecerea lichidian Cn cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a A!68 (hipovolemie arterial)D - scderea A!68 duce la scderea flu$ului sanguin renal0 - aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea flu$ului sanguin renal dinspre cortical spre medularD - vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotatiD - mentinerea Cn timp a 2 functionale duce la instalarea 2

) *indromul hepato renal de tip II apare la pacienti cu decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta vascular periferic sczut@

&ecompensarea parenchimatoas poate fi Cnsotit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor@ Pn e$emplu este deficitul de fenil alanin hidro"ilaz (enzim implicat Cn transformarea fenilalaninei Cn tirozin) cu transformarea fenilalaninei Cn tiramin (precursor al falsilor neurotransmittori simpatici)@ Falsii neurotransmittori simpatici Cnlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care e$plic scderea sever a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat)@ %cest fenomen de Afurt sanguinB determin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea A!68, a flu$ului sanguin renal si instalarea 2 functionale care poate deveni (Cn conditiile persistentei ischemiei renale) 2 organic

&ul#ur ri respiratorii disfunctie respiratorie de tip restrictiv# cu scderea capacittii vitale si a compliantei pulmonare, e$plicat prin0 - distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilor diafragmatice Cn timpul respiratieiD

- reducerea compliantei pulmonare datorit 5T pulmonare si a cresterii rigidittii pulmonare Cn conditiile stazei pulmonareD - revrsate pleurale ce pot aprea Cn faze avansate ale 5T1 ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali - 5T venoas Cn mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonareD - cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si

&isfunctia ventilatorie de tip restrictiv e$plic prezenta dispneei (Cn special la efort) la pacienti cu 5T1 si ascit@ &isfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea presiunii partiale a o$igenului Cn s=ngele arterial (insuficient pulmonar)@ Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresterii presiunii din circulatia pulmonar - parte din s=ngele neo$igenat provenit din A& ocoleste alveolele pulmonare@

&ul#ur ri digestive Cavitatea bucal0 - modificri trofice determinate de deficitul de vitamina % (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii)D - paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemicD - aspectul de -limb zmeurie. datorit vasodilatatiei arteriolare indus de hiperestrogenism@ 4sofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum si varice esofagiene@ *tomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, Cn conditiile stazei sanguine care determin scderea productiei de mucus@ Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit 5T1 care duce la staz sanguin si edem al mucoaseiD deficitul de sruri biliare e$plic tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale@

&ul#ur ri hematologice Anemia apare prin0 - sindrom hemolitic Cn conditiile splenomegaliei si hipersplenismuluiD - scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina :4,, acid folic, proteine), Cn conditiile scderii absorbtiei intestinaleD - pierderi sanguine Cn conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice)@ 0eucopenia si trombocitopenia datorit hipersplenismului sau reducerii productiei (efect to$ic ( alcool, metaboliti)@

Encefalopatia hepatic #E$%

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) si semne neurologice (asteri"is sau -flapping tremor., modificri ale refle$elor osteotendinoase, semnul :abins+# I, modificri electroencefalografice)

Factori patogeni implicati Cn aparitia 850 - insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si deto$ifiere hepatic)D - sunturile intrahepatice si e$trahepatice Cntre circulatia portal si cea sistemic (substantele to$ice absorbite la nivel intestinal nu sunt deto$ifiate Cn ficat si produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central)@

85 poate fi 0 - 85 acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut Cn insuficienta hepatic acut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular)D - 85 cronic si progresiv (portosistemic), aprut Cn ciroza hepatic (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice)@ %u fost formulate mai multe teorii care Cncearc s e$plice patogenia 850 - teoria into$icatiei amoniacaleD - teoria to$icittii amino-acizilorD - teoria -falsilor. neurotransmittori sinapticiD - teoria into$icatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte@

&eoria into0icatiei amoniacale

cresterea N57 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsirii capacittii mecanismelor de deto$ifiere hepatic in conditii normale, ficatul transform N57, produs to$ic, Cn uree

*urse de <H8% - N57 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor)D - N57 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, Cn caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (apro$imativ ,Lg proteine la 4LL ml s=nge)@ - N57 produs Cn celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea 85@ - N57 este produs Cn stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori!

Deto"ifierea <H8 se realizeaz Cn conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice@ a@ /a nivel celular N57 se cupleaz cu componente ale ciclului *rebs si ptrunde intramitocondrial0 - N57 I acid F-cetoglutaric R glutamina care este eliberat Cn circulatieD sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat Cn glutamat si N57 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (N596l)D - N57 I o$alacetat R aspartat care este eliberat Cn circulatieD la nivelul ficatului, aspartatul se transform Cn uree Cn ciclul ureogenetic@

b@ N57 intestinal este preluat de s=ngele venos si transportat prin vena port la ficat@ N57 I 6H, I %T1 R carbamilfosfatD carbamilfosfat I ornitin R citrulinD citrulin I aspartat R argininD arginina, Cn prezenta arginazei hepatice, se transform Cn ornitin, cu formare de uree@ 1roductia zilnic de uree este de ,L-7L g, care se elimin 'LK

Ciclul de sinteza a ureei

/a pacienti cu 25% hiperamoniemia este constant prezent, iar Cn 256 ea este inconstant@ IHA Gn conditiile unui aport normal de N57, productia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree (sub 4L mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei@ IHC Gn 256, hiperamoniemia este inconstant@ !inteza de uree poate fi mentinut Cn limite normale sau este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse@

5iperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac0 - prezenta Cn intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poate forma N57D - aparitia sindromului hepato-renalD - alcaloza metabolic severD - 5T1 cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism este important si Cn conditiile Cn care productia intestinal de N57 este normal)@

4fectele patogene ale <H8

N57 este o substant liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul !N6 unde e$ercit efecte to$ice metabolice de tip deprimant@ 1rincipalul mecanism de deto$ifiere a N57 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul : cetoglutaric, cu formare de acid glutamic@ %cidul glutamic consum Cn e$ces AT$ pentru a fi$a Cn continuare N57, cu formare de glutamin@ 1rin acest mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic si %T1@

Ciclul acizilor tricar#o0ilici

!cderea acidului F-cetoglutaric (component al ciclului *rebs) duce la deprimarea activittii ciclului ,rebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte0 - scade productia intramitocondrial de %T1, cu stimularea glicolizei anaerobe Cn celula nervoasD - acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat Cn acid lactic, cu scderea p5-ului intracelularD acidoza favorizeaz intrarea N57 Cn celula nervoasD

!cderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol Cn neurotransmisie) determin tulburri functionale la nivel cerebral@ %fectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid : aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei@ N57 intervine Cn patogenia 85 si prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei neuronale@

&eoria to0icit tii amino9acizilor

%minoacizii Cn e$ces traverseaz bariera hematoencefalic (:58) Gn conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin :58 aminoacizi ramificati (%% )0 leucin, izoleucin, metionin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (%%%)0 triptofan si fenilalanin@ Gn 256, predomin transportul prin :58 de metionin si triptofan@ Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea %% la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor plasmatice@

aportul %% / %%% scade sub 4 Cn insuficienta hepatic (valoarea normal a raportului este apro$imativ 7)@ ;etionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul !N6, e$ercit=nd efecte to$ice0 ) Triptofanul e$ercit un efect e$citant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat Cn indoli si scatoli cu efecte neuroto$ice - inhib procesul respirator mitocondrial)@ 2ndolii pot fi transformati Cn indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen@ ) +etionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale Cn mod direct (blocheaza %T1-ul ( !-adenozil metionina) si indirect (intestinal se transform Cn mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

1rezenta Cn aerul e$pirat a mercaptanilor, formati Cn intestin din aac care contin sulf (metionina) si ajunsi Cn circulatia general prin anastomozele porto-sistemice, e$plic halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor

&eoria 7falsilor8 neurotransmit tori sinaptici

Gn transmiterea influ$ului nervos intervin mediatori chimici0 noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol e"citator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul S-aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta 1 etc@ Cn 25 apare o depletie de neurotransmittori care sunt Cnlocuiti de substante cu actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice@

8fectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (3%:%, serotonina) este amplificat de prezenta -falsilor. neurotransmittori (octopamina)@ -Falsii. neurotransmittori se formeaz0 - la nivel intestinalD - la nivel cerebral@

) 0a nivel intestinal

25 - deficit de fenilalaninhidro$ilaz si o scdere a dezaminrii o$idative a fenilalaninei@ Gn aceste conditii, din decarbo"ilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformat Cn octopamin care Cnlocuieste dopamina (depletie de dopamin)@

) 0a nivel cerebral :58 devine permeabil pentru %%% (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz Cn neuronii !N6@ 6resterea fenilalaninei inhib tirozinhidro$ilaza si formarea dio$ifenilalaninei (&H1%), precursorul noradrenalinei@Tirozina, sub actiunea unei decarbo$ilaze trece Cn tiramin si apoi octopamin@ &epletia de dopamin si noradrenalin la nivelul !N6 altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice@ Q %fectarea cilor dopaminergice - interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilor e$trapiramidale (apar manifestri de tip par+insonian)D - afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale ale a$ei hipotalamus-hipofizD

Q %fectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, ! %%, corte$ cerebral si cerebel@ - modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare la agresiuni diverse, - tulburri neurologiceD - diminuarea strii de constient@ 3%:% este sintetizat prin decarbo$ilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarbo$ilazei@ Gn 85, e$ist dou surse de 3%:%0 - sursa endogen (sinteza 3%:% pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul F-cetoglutaric si N57D Cn continuare, din acidul glutamic si N57, Cn prezenta %T1, se formeaz glutamina si apoi 3%:%)D - sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarbo$ilazelor bacterieneD datorit sunturilor porto-sistemice, 3%:% trece direct Cn circulatia general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic)@

reprezint un comple" format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor0 - receptorii 3%:%% (au ca ligand specific 3%:%)D - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene si e$ogeneD benzodiazepinele endogene se formeaz Cn colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente)D sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si manganD - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele)@

3%:%

8fectul inhibitor al acestor substante se e$ercit prin deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de inhibitie@

&eoria into0icatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

25 - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formeaz Cn colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - to$ici neuronal prin produsii de metabolism intermediar@ 85 apare ca efect al Cnsumrii efectelor to$ice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, e$cesului de 3%:%, benzodiazepinelor endogene si sintezei de -falsi. neurotransmittori sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii :58 pentru anumite substante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic@