Fenotiazina este o substanta cristalina, colorata in galben verzui pana la verde cenusiu, cu miros slab caracteristic, fara gust.

Se topeste la 180-185 grade. Este practice insolubila in apa, solubila in alcool, eter, cloroform, acetona. Se intrebuinteaza in special in medicina veterinara ca antihelmintic si insecticid. Se mai poate folosi si ca antiseptic urinar. In schimb este o substanta de la care deriva o serie de medicamente importante, cu actiune neuropsihica (derivatii fenotiazinici) Derivatii fenotiazinici (neurolepticele) Neurolepticele constituie o clasa farmacoterapeutica a carei caracteristica majora consta in geneza efectelor antipsihotice. Utilizarea lor clinica a permis obtinerea unor succese remarcabile in terapia afectiunilor psihice. Neurolepticele au utilizari si in alte domenii ale terapiei, respective in medicina interna, neurologie, anesteziologie. Din punct de vedere structural neurolepticele se pot clasa in : Fenotiazine Tioxanteni Sutirofenone Indoli Dibenioxazepine Prima fenotiazina neuroleptica a fost clorpromazina, sintetizata in Franta in 1950 si folosita in terapia psihiatrica din 1952. Cu acest medicament a inceput era terapiei moderne antipsihotice. In functie de natura catenei atasate nucleului fenotiazinic ele se pot clasifica in: 1. compusi cu catena aminoalchilica: -promazina (Romtiazin) -clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) -triflupromazina (Vesprim) -levomepromazina (Nozinan) 2. compusi cu catena laterala piperidinica: -tioridazina (Melleril) -periciazina (Neuleptil) - mesoridazina (Serentil) -piperacetazina (Quide) 3. compusi cu catena laterala piperazinica - trifluoperazina (Stelazine) - tioproperazina (Mjeptil) - acetofenazina (Tindal) - perfenazina (Trilafon) - proclorperazina (Emetiral) - flufenazina (Prolixin) - carfenazina (Proketazine) Se stie ca fenotiazinele neuroleptice blocheaza o serie de receptori farmacologici, si in primul rand pe cei dopaminergici ( dar si adrenergici , serotoninergici, colinergici etc.) Toxicocinetica dupa absorbtie fenotiazinele difuzeaza repede in toate tesuturile. Biotransformarea are loc rapid si intens la nivelul sisitemului triciclic cu formarea sulfoxizilor si a metabolitilor fenolici. Unii metaboliti sunt activi biologici si altii inactivi. Se elimina rapid pe cale renala. Eliminarea este diferentiata in functie de derivat. Trec bariera placentara. Simptomatologia intoxicatie acuta se manifesta prin tulburarinervoase (somnolenta ataxie tremuraturi, contractii musculare, mai rar convulsii urmate de coma) abolirea reflexelor si hipotermie, mioza, tulburari respiratorii, cardiocirculatorii.

Tratament se efectueaza spalaturi stomacale sau se provoaca voma. Se administreaza purgative (ulei de ricin) Epurarea renala se face prin diureza fortata. De asemenea se combat convulsiile si starea de agitatie, precum si insuficienta respiratory si circulatory acuta. Identificare Se face pe corp delict, voma, spalatura stomacala prin extractie cloroformica alcalina 1. O solutie alcoolica de fenotiazina la tratare cu 10 picaturi apa de brom si agitare se coloreaza intens in rosu. 2. La tratare cu o picatura de clorura ferica, solutia alcoolica de fenotiazina se coloreaza intens in verde. 3. Reziduul de la extractia alcalina se trateaza cu o picatura de acid azotic fumans, apare o coloratie rosie. Amestecul se dilueaza cu 50 ml apa apare o tulbureala. La 1 ml din aceasta solutie se adauga 1 ml solutie sulfat feros, 1 ml acid clorhidric diluat si 0.10 grame pulbere de zinc, incalzind amestecul la fierbere. Apare o coloratie violeta. Toxicitate Actiunea ei antihelmintica nu este insa suficient de puternica pentru a justifica utilizarea ei, avand in vedere riscurile de intoxicatie la care expune. Actiunea ei toxica se bazeaza pe trecerea de la fenotiazina la fenotiazona care este de 10 ori mai toxica. Are o actiune toxica asupra globulelor rosii provocand o anemie hemolitica. Cauzeaza o fotosensibilizare a pielii. S-a stabilit ca susceptibilitatea animalelor la intoxicatie descreste in ordinea: cal, porc, rumegatoare mari, rumegatoare mici, pasari. Cal: adultul se intoxica cu doze de peste 50grame, iar calul tanar cu doze de peste 30 grame Porcul: susceptibil la intoxicatie, frecvent tineretul porcin si cei cu antecedente de enterita sunt foarte sensibili. Rumegatoarele mari: sunt mai expuse la intoxicatie daca sunt intens parazitate, anemice. Rumegatoarele mici: sunt cele mai rezistente la intoxicatie, in special caprele, la care doze mari de fenotiazina nu au avut efecte nedorite nici asupra mamelor tratate nici asupra iezilor. Anatomopatologic In intoxicatii cu fenotiazina, se vor gasi leziuni renale si hepatice. Aceste intoxicatii sunt accidentale sau de origine medicamentoasa (intoleranta la medicament) Simptomatologie Administrarea fenotiazinei este urmata deseori de greturi varsaturi, epigastralgii, colici abdominale, diaree. S-au mai semnalat anemii grave hemolitice cu corpusculi Heinz in hematii, hepatite toxice evoluand cu icter, nefroze cu 1-2 grame albumine in urina, tahicardie, leziuni pancreatice, dermite ale portiunilor de piele expuse la lumina, delir, coma. Cal: abatere, slabire, anorexie, hemoglobinurie, anemie, icter hemolitic, oligurie, constipatie, colica, hipotermie, tahicardie. Porc: inapetenta, cecitate, depresie, ataxie, mersul in manej, astazie, convulsii in decubit lateral. Daca e expus la soare in timpul tratamentului, apar semnele dermatozei de fotosensibilizare la 10-15 ore de la administrare. Opacifierea corneei se observa frecvent la indivizii fotosensibilizati. Rumegatoare mari: fotosensibilizarea este principalul efect toxic care apare dupa 36 ore de la

administrarea dozei terapeutice, viteii pot prezenta leziuni de cheratita sau chiar ulcer cornean si isi pierd vederea in procent mare. Rumegatoare mici: au fost descrise simptome de fotosensibilizare la mieii tratati individual oral dupa 12-36 ore.Simptomele sunt doar localizate la extremitatea cefalica si constau in prurit, congestie, edem al urechilor si botului. Dupa cateva zile zonele afectate se crustizeaza. Au fost semnalate leziuni oculare (opacifierea corneei) dar in procentaj mult mai mic ca la vitei. Tratament si prevenire Prevenirea intoxicatiilor se face prin administrarea unei ratii bogate in principii nutritive, cu cateva zile inaintea tratamentului. Taratele sau alte furaje laxative administrate in timpul tratamentului previn constipatia si colica. Tratamentul curativ reclama hemotransfuzia si administrarea purgativelor saline sau uleioase. La rumegatoare mari prevenirea intoxicatiilor se face prin evitarea expunerilor la soare dupa tratament, mai ales in zilele insorite de vara si iarna.
1. Ghid de date toxicologice Gh. Danila, M. Cotrau, M. Nechifor Editura Medicala 1984 2. Intoxicatiile acute D. Banciu, M. Oarda Editura Medicala 1964 3. Farmacoterapie, Farmacotoxicologie, Farmacovigilenta in medicina veterinara M. Crivineanu, C. Statescu, V. Crivineanu Editura Fundatiei Romania de Maine 4. Toxicologie si toxicoze E. Suteanu, A. Gherdan, S. Ghergariu, O. Popescu Editura Didactica si Pedagogica 1977 5. Toxicologie si toxicoze E. Suteanu, A. Gherdan, S. Ghergariu, A. Trif Editura Didactica si Pedagogica 1995 6. Toxicologie Sanitar Veterinara V. Crivineanu, M. Crivineanu, Mitica Rapeanu Editura Coral Sanivet 1996

INTOXICAIA CU ROMERGAN - FENOTIAZINELE Sinonime: Allergen, Atosil, Fenergan etc. Alti derivati fenotiazinici: Delazin, Levomepromazin (Nozinan), Emetiral, Majeptil, Neleptil, Meleril. Proprietati fizice: sarurile (clorhidrati, maleati) sunt substante cristaline, albe, solubile n apa si alcool. Identificare: prin reactii colorimetrice din corpul delict si din urina. Fiziopatologie: actioneaza ca antihistaminice, hipnotice, anticolinergice.

Simptomatologie: intoxicatia cu clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) se caracterizeaza prin somnolenta, obnubilare, dezorientare temporospatiala, agitatie, tre-muraturi, coma superficiala sau profunda, sindrom parkinsonian cu contracturi predominante de maseteri, miscari necoordonate ale minilor si ale globilor oculari, insuficienta respiratorie acuta, insuficienta circulatorie acuta, pupile miotice, hipotermice sau hiper-termie (n a 9-a zi); dozele mari terapeutice pot da agranulocitoza si/sau icter colostatic, intoxicatia cu Romergan prezinta trei stadii: a) sindromul de excitatie, ce apare n mai putin de o ora de la ingestie, cu convulsii, midriaza, ochi injectati, respiratie stertoroasa, cianoza buzelor; b) starea comatoasa (se poate instala si direct) este fara convulsii; pot aparea secuse musculare izolate, tahicardie, hipotermie; reflexele osteotendinoase sunt normale sau exagerate; c) tulburarile psihice: agitatie psiho-motorie, delir, confuzie mintala, halucinatii vizuale si auditive, midriaza, miscari corfologice. Tratament: nu exista antidot specific. - Spalatura gastrica, provocare de varsaturi, administrare de purgativ (ulei de ricin 30 ml). INTOXICAIILE ACUTE 627 - Combaterea colapsului prin perfuzii cu Norartrinal. - Combaterea convulsiilor cu barbiturice cu durata scurta de actiune (Baytinal, Evipan etc.), administrate cu multa prudenta i.v. - Perfuzii cu glucoza 5 - 10% pentru cresterea eliminarii urinare a toxicului. - Tratarea icterului si agranulocitozei.

Fenotiazinele (Clordelazin, Clorpromazin, Diparcol, Emetiral, Fenergan, Largactyl, Levomepromazin, Majeptil, Melleril, Neuleptil, Nozinan, Plegomazin, Romergan, Stemetil, Tioridazin, Torecan, Veractil). Drogurile din aceasta grupa sunt folosite pe scara larga ca sedati, antipsihotice si antiemetice. Ele au efecte anticolinergice, antidopaminice si alfa-blocante. Mecanismele de actiune ale fenotiazinelor, cele mai importante si mai bine cunoscute, constau in inhibarea proceselor de fosforilare oxidativa, inhibarea proceselor cerebrale de eliberare a acetilcolinei si scaderea utilizarii ADP-ului.

Actiunea fenotiazinelor asupra nevraxului se manifesta la nilul bulbului rahidian (efect antiemetizant), a formatiunii reticulare (inhibarea activarii acesteia prin blocarea cailor aferente), a hipo-talamusului (mioza, hipotermie). Fenotiazinele sunt mai putin toxice decat barbi-turicele si medicamentele antidepresi. Dintre fenotiazine, Clorpromazina si Tioridazina sunt drogurile cu toxicitatea cea mai mare. Ingestia combinata de fenotiazine si barbiturice confera acestora din urma o toxicitate mai mare prin fenomenul de potentare. Manifestari clinice. Intoxicatia acuta cu fenotiazine produce simptomatologie comuna pentru toate preparatele din aceasta grupa. a) Tulburarile neurologice stau pe primul al loului clinic: distonie musculara extrapiramidala de tip parkinsonian, stare hiperkinetica (apare mai ales in intoxicatia cu fenotiazine care au actiune sedativa redusa). Manifestarile extrapiramidale de distonie musculara acuta apar frecnt in intoxicatia cu Emetiral, Majeptil, Torecan (fenotiazine piperazinice) si constau in crize oculogire, ticuri si grimase ale musculaturii fetei sau hipertonie cu rigiditate a acestei musculaturi (facies inexpresiv ca in boala Parkinson), torticolis, care poate fi unilateral sau poate interesa si pozitia membrelor superioare, trismus, protruzia limbii, opistotonus,spasme ale musculaturii abdominale si bazinului (tortipelvia). in intoxicatiile gra se instaleaza coma, in care, spre deosebire de coma barbiturica, intoxicatul este agitat, prezinta spasme musculare si convulsii clonice. Premergator comei, bolnavii sunt agitati, prezinta delir, stare confuzionala si tulburariextrapiramidale. Bolnavii intoxicati cu fenotiazine au mioza. b) Tulburarile circulatorii si respiratorii. Hipo-termia marcata si socul apar numai in intoxicatii sere, ca expresie a efectelor alfa-blocante ale fenotiazinelor. Fenotiazinele provoaca paralizia musculaturii bronsice insotita de tulburari de ntilatie, care apar in intoxicatiile sere in special cu Clorpromazina, Fenergan, Romergan. Intoxicatia cu Clorpromazina este insotita mai frecnt de hipotensiune arteriala, care poate merge pana la colaps, hipotermie, suprimarea reflexelor osteotendinoase, mioza, hipotonie musculara generalizata, dificultate la deglutitie, tulburari respiratorii prin bronhoplegie de cauza centrala si periferica si cianoza. Intoxicatia cu Romergan are o evolutie particulara: in mai putin de o ora de la ingestie bolnavul prezinta somnolenta, stare confuzionala, delir, halucinatii, miscari carfologice, midriaza, facies congestionat, vultuos, conjuncti injectate, buze cianotice, respiratie stertoroasa, polipnee. Bolnavul poate intra in coma cu secuse musculare si convulsii, hipotermie de cauza centrala, tahicardie, oligurie. Simptomele pot dispare in 24-48 ore fara sechele. c) Alte manifestari includ: granulocitopenie, hipoglicemie, acetonemie, degenerare retiniana pigmentara (Tioridazida). Tratament. Daca bolnavul nu este in coma, ci prezinta numai somnolenta, se face imediat spalatura gastrica, chiar daca fenotiazinele au fost ingerate cu mai mult de 6 ore in urma, deoarece ele intarzie motilitatea si evacuarea gastrica. La bolnavii in coma spalatura gastrica se face dupa intubare traheaia cu sonda prevazuta cu balon obturator si dupa oprirea convulsiilor. Evacuarea gastrica poate fi urmata de administrarea de carbune activat si catarctice intestinale. Se trateaza insuficienta respiratorie (intubatie traheala, aspirarea secretiilor, ntilatie asistata, oxigen), insuficienta circulatorie si hipotensiuneaprin administrare intranoasa de lichide, hipotermia. Tulburarile extrapiramidale pot fi tratate cu difenil-hidramina (Benadryl) 1-2 mg/kg/doza administrata intranos timp de 1-2 zile. Bolnavul trebuie monitorizat electrocardiografie pentru depistarea si tratarea entualelor tulburari de ritm cardiac. Diureza fortata nu este indicata, deoarece fenotiazinele circula in sange legate de proteinele plasmatice. Hemodializa este ineficienta (fenotiazinele nu trarseaza membrana de celofan). Alcaloizii din Rauwolfia (Hiposerpil, Raunervil, Reserpil, Serpasil) Intoxicatia cu aceste substante se manifesta prin depresie nervoasa centrala (somnolenta, apatie, rtij), halucinatii, uneori coma superficiala, vasodilatatie periferica (congestia conjunctilor si fetei, edem al mucoasei nazale, uneori eritem generalizat). De regula tensiunea arteriala nu se prabuseste. Bolnavii prezinta mioza, mai rar tulburari motorii de tip extrapiramidal (tremor, catatonie), tulburari gastrointestinale (salivatie, varsaturi, diaree). Tratamentul consta in provocarea varsaturii si spalatura gastrica. in cazurile sere se aplica tratamentul comei, insuficientei cardiovasculare si hipotermiei.

NEUROLEPTICE
Antipsihotice Sunt medicamente heterociclice, cu nucleu fenotiazinic. Etiologia intoxicatiei: pot da intoxicatii acute prin supradozare in mod accidental( mai ales la copii), si ingerare intentionata in scop de suicid, mai ales in asociere cu barbiturice, alcool. Toxicocinetica: se administreaza oral, se absoarbe si se distribuie in toate tesuturile. Biotransformarile sunt intense si rapide, eliminarea este lenta, prezenta in urina poate fi depistata dupa o saptamana sau chiar o luna. Actiunea se manifesta: la nivelul SNC prin sedare si relaxare musculara, actiune anxiolitica, deprimarea

reflexelor vaso-motorii. La nivelul sistemului extrapiramidal- actiune anticolinergica, alfa adrenergice,

simptome atropinice( uscaciunea gurii, constipatie, imagini incetosate), La nivelul aparatului cardiovascular - hipotensiune ortostatica, tahicardie reflexa

Simptomatologia intoxicatiei: in intoxicatia acuta are loc deprimarea SNC cu reducerea activitatii, indiferenta afectiva, hipotermie datorita vasodilatatiei periferice la nivelul aparatului cardiovascular se produce tahicardie cu Hta

in intoxicatia cronica se poate instala la scurt timp icterul, la 4 - 8 saptamani de tratament pot aparea leucopenie sau agranulocitoza, ulceratii ale gingiilor, limbii sau a faringelui. Dozele crescute si prelungite cu clorpromazin produc pigmentarea pielii, corneei,

alterarea cristalinului, eruptii cutanate Tratament: in intoxicatia acuta: spalaturi gastrice, mentinerea respiratiei, in intoxicatia cronica; se intrerupe administrarea la aparitia icterului, febrei,

pigmentarii, tulburari de vedere.