Elaborado por Suellen Yamano

INFLAMAO AGUDA E CRNICA 1. CARACTERSTICAS GERAIS DA INFLAMAO

A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas. A principal caracterstica do processo inflamatrio a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatria est intimamente ligada ao processo de reparo. A inflamao destri, dilui ou isola o agente nocivo e desencadeia uma srie de eventos que tentam curar e reconstituir o tecido danificado. O reparo comea nas fases iniciais da inflamao, mas geralmente s finalizado depois que a influncia nociva foi neutralizada. Durante a reparao, o tecido danificado substitudo por meios da regenerao de clulas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, mais comum, por ambos os processos. A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa, cujo objetivo final a eliminao da causa inicial da leso celular (ex. microorganismos, toxinas) e das conseqncias de tal leso (clulas e tecido necrtico). A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular. Muitos tecidos e clulas esto envolvidos nessas reaes, incluindo o fluido e as protenas do plasma, as clulas circulantes, os vasos sanguneos e os componentes celulares e extracelulares do tecido conjuntivos. A inflamao pode ser aguda ou crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente e tem durao curta; suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos, predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem durao maior e est associada presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos (angiognese), fibrose e necrose. As reaes vasculares e celulares da inflamao so mediadas por fatores qumicos que amplificam a resposta inflamatria e influenciam sua evoluo.

alteraes no calibre vascular, que levam ao aumento do fluxo sanguneo; 2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenas plasmticas e leuccitos deixem a circulao; e 3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco de leso e sua ativao para eliminar o agente nocivo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas sanguneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou cavidades corporais chamado de exsudao. Um exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas, fragmentos celulares e gravidade especfica > 1.020. Isto implica uma alterao significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguneos na rea danificada. Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (maior parte albumina) e gravidade especfica < 1.012. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguneo que resulta do desequilbrio osmtico ou hidrosttico atravs da parede vascular sem que haja um aumento da permeabilidade vascular. O edema significa o excesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas. O pus, ou exsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos, fragmentos de clulas mortas e, em muitos casos, microorganismos.

3.1. Estmulos para a inflamao aguda.

Infeces (bacterianas, virais, parasitrias) e toxinas microbianas. Trauma (contuso ou penetrante). Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, p. ex., queimaduras
ou congelamento; radiao; substncias qumicas ambientais).

Necrose tissular (de qualquer origem). Corpos estranhos (farpas, terra, suturas). Reaes imunolgicas (reaes de hipersensibilidade).

3.2. Alteraes vasculares.

Normalmente, as protenas e as clulas circulantes esto presas no interior dos vasos e se movem na direo do fluxo sanguneo. Na inflamao, os vasos sanguneos sofrem vrias alteraes que visam a facilitar o movimento de protenas plasmticas e clulas sanguneas da circulao para o local da leso ou da infeco.

3.2.1. Alteraes no fluxo e calibre vasculares.

Comeam logo aps a leso, se desenvolvem em grau varivel dependendo de sua gravidade e ocorrem na seguinte ordem: Vasodilatao. Resulta na abertura de novos leitos capilares na regio e leva a um aumento do fluxo sanguneo, que a causa do rubor e do calor. induzida especialmente pela ao da histamina e do xido ntrico, no msculo liso vascular. Em seguida, ocorre aumento na permeabilidade da microcirculao, com extravasamento de fluido rico em protenas para o tecido extravascular.

2. HISTRICO
Celso (I d.C.) 4 sinais cardinais da inflamao: rubor, tumor, calor e dor. Virchow 5 sinal: perda de funo (functio laesa). Elie Metchnikoff (1980) fagocitose. Sir Thomas mediadores qumicos.

3. INFLAMAO AGUDA
uma resposta encarregada de levar hospedeiro (leuccitos e da leso. Possui trs rpida a um agente nocivo mediadores da defesa do protenas plasmticas) ao local componentes principais: 1)

Elaborado por Suellen Yamano

A perda de lquido resulta em uma concentrao de hemcias nos vasos, aumento da viscosidade sangunea e fluxo sanguneo lento (estase), que facilita a adeso de leuccitos, especialmente os neutrfilos, ao endotlio vascular. Eles aderem ao endotlio e a seguir migram atravs da parede vascular para o interstcio.

3.2.2. Aumento da permeabilidade (extravasamento vascular).

vascular

O aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em protena (exsudato) para o tecido extravascular, uma caracterstica fundamental da inflamao aguda. A perda de protena do plasma reduz a presso osmtica intravascular e aumenta a presso osmtica no fluido intersticial. Associado ao aumento da presso hidrosttica, que ocorre devido a um maior fluxo sanguneo atravs dos vasos dilatados, esse fenmeno acarreta uma extravasamento acentuado de fluido e seu conseqente acmulo no lquido intersticial, causando edema. Como ocorre o vazamento atravs do endotlio na inflamao? Mecanismos propostos:

Formao de fedas no endotlio venular. o mais comum. desencadeada pela histamina, bradicinina, leucotrienos, neuropeptdeo, substncia P e outras classes de mediadores qumicos que podem causar contrao das clulas endoteliais e a separao das junes intercelulares. Elas ocorrem rapidamente aps a exposio ao mediador, so geralmente reversvel e de curta durao (15 a 30min); por isso conhecido como resposta imediata transitria. Afeta vnulas, sem afetar os capilares e arterolas, o que pode ser devido ao fato de o endotlio venular possuir maior densidade de receptores para os mediadores. Leso endotelial direta, resultando em necrose e separao das clulas endoteliais. Visto em leses necrotizantes. Ocorre devido ao dano direto ao endotlio pelo estmulo nocivo (ex, queimaduras, infeces bacterianas...). O extravasamento comea logo aps a leso e mantido em um nvel elevado por vrias horas at que os vasos danificados sofram trombose ou sejam restaurados. Essa reao conhecida como resposta imediata sustentada. Todos os nveis da microcirculao so afetados (vnulas, capilares e arterolas). A separao das clulas endoteliais est associada adeso plaquetria e trombose. Extravasamento retardado prolongado. Tipo de aumento da permeabilidade que se inicia 2 a 12h aps a leso inicial, dura por vrias horas ou dias, e envolve tanto as vnulas quanto os capilares. Causado por leso trmica, raio-x e UV
(queimaduras de sol).

Leso endotelial mediada por leuccitos. Restrita a regies vasculares, como as vnulas e os capilares pulmonares e glomerulares, onde os leuccitos ficam aderidos ao endotlio por um perodo prolongado e podem ser ativados e liberar espcies txicas de O2 e enzimas proteolticas, que causam leso tecidual e descolamento do endotlio. Transcitose aumentada atravs do citoplasma das clulas endoteliais. Ocorre nas vnulas por organelas vesiculovasculares prximas s junes celulares (VEGF, histamina e outros mediadores). Extravasamento de vasos sanguneos recm criados. Os novos brotos vasculares ficam vazando at que clulas endoteliais amaduream e formem junes intercelulares. Fatores que aumentam a permeabilidae (histamina, VEGf...).

3.3. Eventos celulares: extravasamento leuccitos e fagocitose.

de

O extravasamento, migrao dos leuccitos do lmen vascular para o tecido intersticial, tem as seguintes etapas: No lmen: marginao (acmulo de leuccitos prximo superfcie vascular devido estase); rolamento (leuccitos vo rolando aos saltos e aderindo transitoriamente ao endotlio) e adeso (aderem firmemente ao endotlio). O endotlio pode ficar virtualmente coberto de leuccitos pavimentao. Transmigrao (diapedese): migrao atravs do endotlio. Quimiotaxia (leuccitos migram em direo ao local da leso seguindo um gradiente qumico).

Elaborado por Suellen Yamano

3.3.1. Adeso leucocitria e transmigrao.

So reguladas principalmente pela ligao de molculas de adeso complementares nos leuccitos e no endotlio (selectinas, superfamlia das imunoglobulinas, integrinas e glicoprotenas semelhantes mucina) e pelos mediadores qumicos (quimiocinas e citocinas que expresso ou avidez das molculas de adeso).
Obs.: na maioria das inflamaes agudas, os neutrfilos predominam no infiltrado inflamatrio durante as primeiras 6 a 24h, sendo substitudos pelos moncitos depois de 24 a 48h. Isto ocorre por que os neutrfilos so mais numerosos no sangue, respondem mais rpido s quimiocinas, se ligam mais firmemente s molculas de adeso, e tm sobrevida curta nos tecidos.

Modulao das molculas de adeso leucocitria (mediada por citocinas). Os leuccitos expressam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: Receptores Toll-like (TLRs): estimulam os leuccitos a produzirem substncias microbicidas e citocinas. Receptores ligados protena G: permitem que os neutrfilos detectem e respondam s prot. bacterianas. Tambm estimulam mudanas no citoesqueleto (motilidade celular). Receptores para citocinas. Receptores para opsoninas: promovem a fagocitose de microorganismos opsonizados.

3.3.2. Quimiotaxia.
Locomoo de leuccitos ao longo de um gradiente qumico em direo ao local da leso. Substncias exgenas e endgenas podem agir como agentes quimiotticos. Exgenos: produtos bacterianos. Endgenos: componentes do sist. complemento, produtos da via da lipoxigenase (leucotrieno B4) e citocinas. Os agentes quimiotticos se unem a receptores ligados protena G, que resulta na ativao de molculas efetoras (fosfolipase C, PI3K), as quais ativam GTPases que induzem a polimerizao da actina (locomoo celular).

3.3.4. Fagocitose.
Envolve trs etapas: a) Reconhecimento e ligao da partcula a ser ingerida pelo leuccito. b) Sua captura, com subseqente formao do vacolo

3.3.3. Ativao leucocitria.

Respostas induzidas na ativao dos leuccitos: Produo de metablitos do cido araquidnico a partir de fosfolipdios, resultante da ativao da fosfolipase A2 pelo clcio intracelular e outros sinais. Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo. Secreo de citocinas, o que amplifica e regula as reaes inflamatrias.

fagocitrio. c) Morte e degradao do material ingerido.

Elaborado por Suellen Yamano

3.3.5. Liberao de substncias produzidas pelos leuccitos e leso tecidual induzida pelos leuccitos.
Leuccitos liberam produtos tanto dentro dos fagolisossomos quanto no espao extracelular. Enzimas lisossomais presentes nos grnulos, os ROIs e os produtos do metabolismo do cido aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos) so capazes de causar leso no endotlio e nos tecidos, podendo amplificar os efeitos da leso inicial. Se o infiltrado leucocitrio for persistente e descontrolado, pode tornar-se o agressor, e a leso tissular dependente de leuccitos a base de muitas doenas crnicas (asma, artrite, aterosclerose...). Aps a fagocitose os neutrfilos morrem por apoptose e so ingeridos pelos macrfagos.

Desempenham sua atividade ligando-se a receptores especficos nas clulas-alvo. Alguns possuem atividade enzimtica direta ou causam dano oxidativo. Um mediador pode estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. A maioria possui meia-vida curta e tem potencial para causar danos. Os mediadores qumicos da inflamao so:
1) Aminas vasoativas (histamina e serotonina); 2) Protenas plasmticas (sist. do complemento, das cininas e da coagulao); 3) Metablitos do c. aracdnico (prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas); 4) Fator de ativao de plaquetas (PAF); 5) Citocinas e quimiocinas; 6) xido ntrico (NO); 7) Componentes lisossomais dos leuccitos; 8) Radicais livres derivados do oxignio (ROIs); 9) Neuropeptdeos; 10) Outros mediadores.

3.3.6. Defeitos na funo leucocitria.

Deficincias na funo leucocitria, genticas e adquiridas, causam aumento na vulnerabilidade s infeces. Defeitos na adeso leucocitria (ex. LAD1). Defeitos na funo do fagolisossomo. Defeitos na atividade microbicida (doenas granulomatosas crnicas). Supresso da medula ssea. leuccitos. (ex. quimio).

4.1. Aminas vasoativas. 4.1.1. Histamina.

Est distribuda por todos os tecidos. Os mastcitos so sua principal fonte (encontrada tambm em basfilos e plaquetas). liberada em resposta a: 1) Leso fsica (trauma, frio, calor); 2) reaes imunolgicas (ligao de anticorpos aos mastcitos); 3) anafilatoxinas (fragmentos do complemento/C3a e C5a); 4) protenas leucocitrias; 5) Neuropeptdeos (substncia P) e 6) citocinas (IL-1, IL18). Causa vasodilatao das arterolas e aumento da permeabilidade das vnulas (se liga a receptores H1).

3.4. Trmino da resposta inflamatria aguda.

A inflamao diminui porque mediadores tm meia-vida curta, so degradados aps serem liberados e so produzidos em surtos rpidos, somente enquanto o estmulo persistir. Mecanismos ativos que atuam para terminar a inflamao: mudana nos derivados do cido aracdnico, de leucotrienos para as lipoxinas antiinflamatrias; liberao de uma citocina antiinflamatria (TGF-) e impulsos neurais que inibem a produo de TNF nos macrfagos.

4.1.2. Serotonina (5-hidroxitriptamina).

Aes semelhantes s da histamina. Presente nas plaquetas e clulas enterocromafim. Liberao estimulada quando ocorre agregao plaquetria.

4. MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO

Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas. Mediadores derivados do plasma (cininas, prot. do complemento) esto presentes no plasma na forma de precursores que devem ser ativados. Os derivados de clulas esto armazenados em grnulos intracelulares que precisam ser secretados (histamina) ou so sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estmulo. Fontes celulares: plaquetas, neutrfilos, moncitos, macrfagos, mastcitos. Podem ser induzidas pelo endotlio, msculo liso e fibroblastos. A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos ou por protenas do hospedeiro.

4.2. Protenas plasmticas. 4.2.1. Sistema complemento.

Seus componentes participam de vrios fenmenos da inflamao aguda: Fenmenos vasculares: C3a, C5a, C4a (anafilatoxinas) estimulam a liberao de histamina, causando vasodilatao; Adeso, quimiotaxia e ativao de leuccitos (C5a); Fagocitose (C3b e iC3b agem como opsoninas);

4.2.2. Sistema de cininas.

Gera peptdeos vasoativos e cininognios. Resulta na liberao de bradicinina, que aumenta permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao dos vos sanguneos e dor quando injetada na pele.

4.2.3. Sistema da coagulao.

Tem duas vias que culminam na ativao da trombina e formao de fibrina.

Elaborado por Suellen Yamano

Via intrnseca: intrnseca: Fator X XII (F. . de Hageman) Fator XIIa protrombina ativao da trombina cliva o fibrinognio em fibrina. A trombina a principal ligao entre inf inflamao lamao e sistema de coagulao coagulao. Ela se liga aos receptores em plaquetas, clulas endoteliais e musc musculares ulares lisas, estimulando estimula a produo de quimiocinas, molculas molculas de adeso endotelial, PAF e NO (induzem inflamao) inflamao). Fator XIIa sistema fibrinoltico plasminognio em plasmina plasm solubiliza o cogulo de fibrina (induzem permeabilidade) permeabilidade). Concluses sobre as proteases plasmticas ativadas pelos sistemas de cininas, do complemento e da coagulao: Bradicinina, C3a e C5a como mediadores d do aumento da permeabilidade vascular. C5a como mediador da quimiotaxia; e trombina, que atua nas clulas endoteliais induzindo inflamao. C3a e C5a podem ser gerados por reaes imunolgicas envolvendo anticorpos e complemento (via clssica); ativao do complemento pela vi via alternativa ou da lecitina; plasmina, calicrena. Fator de Hageman ativado (fator XIIa) inicia 4 sistemas envolvidos na resposta inflamatria: 1) sistema das cininas, que produz cininas vasoativas; 2)sistema de coagulao, que induz formao de trombina, fibrinopeptdeos e fator or X, que apresentam atividade inflamatrias; inflamatrias; 3) sistema fibrinoltico, que produz plasmina e degrada fibrina; e 4) sistema complemento, que produz anafilatoxinas anafilatoxinas.

4.3. Metablitos do cido aracdnico: prostaglandinas, leucotrienos e lipotoxinas.

So mediadores lipdicos conhecidos como autacides ou hormnios locais de curto alcance alcance, que so formados rapidamente e so degradados espontaneamente ou por enzimas. O cido araquidnico um cido graxo poliinsaturado de 20 carbonos - derivado da alimenta alimentao ou por por converso do cido linolico - que liberado dos fosfolipdios de membrana pela ao das fosfolipases. Os metablitos do cido aracdnico (eicosanides) so sintetizados pelas enzimas: ciclooxigenases ciclooxigenase (formao das prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase lipoxigenases

(formao dos leucotrienos e lipoxinas). Esto presentes pr nos exsudatos e sua sntese sntese aumentada na inflamao (medeiam a inflamao) inflamao). Obs.: agentes que suprimem a atividade da ciclooxigenase (aspirina, pirina, antiinflamtrios -esterides esterides e inibidores da COX-2 COX ) reduzem a inflamao. A via da ciclooxigenase oxigenase gera prostaglandinas. prostaglandinas. As mais importantes na inflamao so: so: a) PGE2, PGD2, PGF2, que causam vasodilatao, vasodilatao, dor, febre e edema; b) prostaciclina (PGI (PGI2) causa vasodilatao e inibe a agregao plaquetria; e c) Tromboxano romboxano (TxA2/ presente nas plaquetas). plaquetas O TxA2(ativo) causa vasoconstrio e agregao plaquetria, instvel e rapidamente convertido a TxB2 (inativo) pela tromboxano sintetase sintetase. COX COX-1 produo oduo de prostaglandinas que atuam na inflamao e atua na homeostasia (balano hidroeletroltico nos rins...). produzida em resposta a estmulos inflamatrios e tambm tambm constitutivamente nos tecidos normais. COX COX-2 produo de prostaglandinas que atuam na inflamao. A via da lipoxigenase. A 5-lipoxigenase lipoxigenase (5-LO) (5 predomi predominante nante nos neutrfilos. neutrfilos. S Seu eu principal produto produto, o 5-HETE, HETE, quimiottico para neutrfilos, convertido em leucotrieno. O LTB4 um agente quimiottic ottico e ativador das respostas dos neutrfilos (agregao, adeso, gerao de ROIs e liberao de enzimas lisossomais). . LTC4, LTD4, LTE4 causam vasoconstrio, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular. As lipoxinas so o produtos do cido araquidnico, formadas a partir da converso de intermedirios durante a interao entre plaquetas e leuccitos. As lipotoxinas A4 e B4 (LXA4 e LXB4) so geradas pela ao da enzima lipoxigenase-12 lipoxigenase das plaquetas. plaquetas Causam vasodilatao, i inibem nibem a quimiot quimiotaxia axia dos neutrfilos neutrfil e sua adeso ao endotlio, mas estimulam a adeso dos moncitos. Resolvins inibem as citocinas e com isso o recrutamento e ativao de leuccitos. Terapia antiinflamatria: Os inibidores da ciclooxigenase incluem a aspirina a e anti antiinflamatrios inflamatrios -esterides esterides (AINES), , como a indometacina. Inibidores da COX COX-2 2 produzem menos toxicidade do que os inibidores da COX COX-1. Inibidores da lipoxigenase. Inibem os leucotrienos ou bloqueiam seus receptores. Bloqueadores de amplo espectro, incluindo glicocortici glicocorticides diminuem a expresso de genes que codificam as COX-2, COX 2, fosfolipase A2, citocinas inflamatrias (IL (IL-1 1 e TNF) e a iNOS iNOS. Os glicocorticides estimulam genes da lipocortina lipocortina-1 (protena antiinflamatria que inibe a liberao de c. aracdnico dos fosfolipdios de membrana).

Elaborado por Suellen Yamano

4.4. Fator de ativao das plaquetas (PAF).

Derivado dos fosfolipdios e produzido por plaquetas, leuccitos e clulas endoteliais. Estimula as plaquetas, causa vasoconstrio e broncoconstrio e, em pequena quantidade gera vasodilatao e permeabilidade vascular. Tambm causa adeso leucocitria ao endotlio, quimiotaxia, desgranulao, surto oxidativo e outros mediadores.

relaxamento do msculo liso, agregao e adeso plaquetrias. sintetizado a partir da L-arginina, oxignio molecular, NADPH e co-fatores na presena da enzima NOS (xido Ntrico Sintetase/ Endotelial (eNOS); Neuronal (nNOS); Induzido por citocinas (iNOS)). O NO e seus derivados so microbicidas.

4.7. Componentes lisossomais dos leuccitos.

Os grnulos de lisossomas, quando liberados, contribuem com a reao inflamatria. Neutrfilos tem grnulos especficos (lisozima, colagenase, lactoferrina, histaminase, e fosfatase alcalina) e grnulos azurfilos (mieloperoxidase, hidrolases cidas e vrias proteases). Os grnulos especficos so secretados no espao extracelular mais rapidamente e estimulados por concentraes menores de agonistas, enquanto os azurfilos, potencialmente mais destrutivos, liberam seu contedo dentro do fagossomo e requerem altas concentraes de agonistas para liberarem seu contedo no meio extracelular. Devido aos efeitos destrutivos das enzimas lisossomais, o infiltrado leucocitrio inicial, se no for controlado, pode aumentar mais ainda a permeabilidade vascular e o dano tecidual. Essas proteases destrutivas so controladas por um sistema de antiproteases (1antitripsina e 2-macroglobulina) no soro e no lquido tecidual.

4.5. Citocinas e quimiocinas.

Citocinas so protenas secretadas por linfcitos e macrfagos ativados, clulas do endotlio, epitlio e conjuntivo, que modulam as funes de outros tipos celulares.

4.5.1. Fator de necrose tumoral e interleucina-1.

TNF e IL-1 so produzidas principalmente por macrfagos ativados e sua secreo estimulada por produtos microbianos, complexos imunes, leso fsica, outras citocinas. Aes: efeitos no endotlio (induzem a sntese de molculas de adeso e mediadores qumicos); reaes sistmicas da fase aguda associadas a infeces ou traumas (febre, apetite, sono, libera neutrfilos na circulao, libera corticotrofinas e corticosterides, efeitos hemodinmicos do choque-TNF).

4.8. Radicais livres derivados do oxignio (ROIs).

Podem ser liberados pelos leuccitos aps exposio a microorganismos, quimiocinas e complexos imunes. Esto implicados nas seguintes reaes: Leso clula endotelial com conseqente aumento da permeabilidade vascular. Inativao de antiproteases, causando aumento da destruio da matriz extracelular. Leso a outros tipos de clulas (parenquimatosas eritrcitos).

4.5.2. Quimiocinas.
Famlia de protenas que agem primariamente como quimiotticos. Quatro tipos: 1) quimiocinas C-X-C (IL-8) secretadas por macrfagos, clulas endoteliais e outras, causando ativao e quimiotaxias dos neutrfilos; 2) quimiocinas CC ou -quimiocinas, que incluem a protena de quimioatrao do moncito-1 (MCP-1), eotaxina, protena inflamatria de macrfagos-1 (MIP-1) e RANTES; 3) quimiocinas C ou -quimiocinas so especficas para os linfcitos (linfotactina); 4) quimiocinas CX3C (fractalcina) As quimiocinas estimulam o recrutamento de leuccitos aos locais de inflamao e controlam a migrao normal de clulas atravs dos tecidos.

4.9. Neuropeptdeos.
So produzidos no SNC e perifrico. Ex. neurocinina A e substncia P (transmisso de sinais dolorosos,
regulao da presso sangunea, estimula secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular).

4.10.

Outros mediadores.

Resposta hipxia pode induzir reao inflamatria, mediada pelo fator-1 que ativa genes envolvidos na inflamao. Resposta a clulas necrticas induzem inflamao, talvez por formao de cristais de cido rico (produto da degradao do DNA) nos tecidos extracelulares.

4.6. xido ntrico.

Produzido pelas clulas endotliais, macrfagos e neurnios. Causa vasodilatao. Possui meia-vida curta e atua localmente, causando vasodilatao devido ao

Elaborado por Suellen Yamano

cicatrizao cicatrizao. Ex.: pneumonia evolui para abscesso pulmonar crnico. crnico.

4.11. Resumo dos mediadores inflamao aguda.

qumicos

da

Papel dos mediadores na inflamao

Vasodilatao Prostaglandinas xido ntrico Histamina Aminas vasoativas C3a e C5a (atravs da liberao de aminas aminas) Bradicinina Leucotrienos C4, D4, E4 PAF Substncia P C5a Leucotrieno B4 Quimiocinas IL-1, TNF Produtos bacterianos IL-1, TNF Prostaglandinas Prostaglandinas Bradicinina Enzimas lisossomais de neutrfilos e macrfagos Metablitos do oxignio xido ntrico

Aumento da permeabilidade vascular

Quimiotaxia, Quimiotaxia, recrutamento e ativao leucocitria

Febre Dor

Dano tecidual

5. RESULTADOS DA INFLAMAO AGUDA

Muitas variveis podem modificar a inflamao, como a natureza e intensidade da leso, leso, o local e tecido afetado, e a responsividade do hospedeiro. A inflamao pode resultar em: Resoluo completa: resoluo o trmino da inflamao e restaurao da normalidade no local lesionado cessado o estmulo nocivo nocivo. Ocorre normalmente quando a leso limitada limitada, de curta durao ou quando h pouca destruio tecidual. Eventos na resoluo da inflamao: 1) neutralizao ou degradao dos mediadores qumicos, com subseqente retorno da permeabilidade vascular normal; 2) trmino da infiltrao leucocit leucocitria ria e morte de neutrfilos; 3) remoo de lquidos e protenas do edema (drenagem ou fagocitose), fagocitose de leuccitos, agentes estranhos estranhos e fragmentos necrticos; e 4) eliminao dos macrfagos. Obs.: A formao de abscesso ocorre principalmente quando h infeco por bactria piognica piognica. Cicatrizao pela s substituio ubstituio do tecido conjuntivo (fibrose): ocorre re aps destruio tecidual considervel considervel, quando a destruio envolve tecidos que no se regeneram ou quando h abundante exsuda exsudato de fibrina. O tecido destrudo reabsorvido e substitudo por fibrose. Progresso da resposta tecidual a inflamao crnica: ocorre quando no h resoluo resoluo da resposta inflamatria aguda devido persistncia do agente nocivo ou alguma interferncia no processo normal de

6. PADRES MORFOLGICOS DA INFLAMAO AGUDA 6.1. Inflamao serosa.

Extravasamento exagerado de fluido lquido derivado do plasma ou da secreo das clulas mesoteliais que recobrem as cavidades peritoneal, pleural ou pericrdica. Ex.: bolha de queimadura.

6.2. Inflamao fibrinosa.

Ocorre quando h formao de exsudato fibrinoso fibrinoso, devido a um grande extravasamento vascular ou quando h no interstcio e estmulo stmulo que inicie a coagulao.

6.3. Inflamao supurativa ou purulenta purulenta.

Caracterizada pela produo de muito exsudato purulento (pus), geralmente causadas por bactrias piognicas. Ex.: apendicite aguda.

Elaborado por Suellen Yamano

Obs.: Abscessos so colees localizadas de tecido inflamatrio purulento.

8.2. Caractersticas morfolgicas.

Infiltrado de clulas mononucleares: macrfagos, linfcitos e plasmcitos. Destruio tecidual induzida pela persistncia do agente nocivo ou por clulas inflamatrias. Tentativas de cicatrizao cicatrizao pela substituio do tecido danificado por tecido conjuntivo, efetuado atravs da fibrose e angiognese.

6.4. lceras.
Defeito local, ou escavao, da superfcie de um rgo ou tecido, produzido pela descamao do tecido inflamatrio necrtico. Ocorre somente quando a inflamao na superfcie ou prximo a ela. Ex.: lcera pptica.

7. RESUMO DA INFLAMAO AGUDA

Seqncia de eventos eventos: : quando o hospedeiro encontra um agente nocivo, as clulas fagocitrias do tecido tentam elimin elimin-lo. . Ento, essas e outras clulas reagem ao estmulo liberando mediadores da inflamao inflamao. Alguns desses mediadores agem nas clulas endoteliais vizinhas e promovem o efluxo de plasma, recrutando leuccitos para o local em que o agente nocivo est. Os leuccitos recrutados so ativados pelo agente nocivo e por mediadores mediadores produzidos localmente e tentam remover o agente nocivo por fagocitose. Conforme ele eliminado e mecanismos antiinflamatrios so ativados, o processo diminui e o hospedeiro volta ao estado normal. Os fenmenos vasculares da inflamao aguda so caracterizados caracterizados por aumento do fluxo sanguneo para a rea lesionada, resultando principalmente da dilatao arteriolar e abertura de leitos capilares induzidas por mediadores, como a histamina. Esse aumento provoca acmulo de fluido extravascular rico em prote protenas, que forma um exsudato. O eritema (rubor) e o edema (tumor) so causados pelo aumento do fluxo sanguneo e edema. Os leuccitos (princ. neutrfilos no incio) aderem ao endotlio atravs de molculas de adeso, atravessam o endotlio e migram para o lo local cal da leso sob a influncia de agentes quimiotticos. Quando ativados, podem liberar metablitos txicos e proteases no meio extracelular, causando dano tecidual tecidual, , durante o qual um dos sintomas locais a dor (prostaglandinas...) (prostaglandinas...).

8.3. Infiltrao de clulas mononucleares.

O macrfago a clula predominante na n inflamao flamao crnica crnica. Os moncitos se diferenciam em macrfagos, que sobrevi vivem vem nos tecidos por vrios meses. TGF-, TGF citocinas, molculas de adeso so os agente que estimulam a transformao de moncitos em macrfagos.

8. INFLAMAO CRNICA
Inflamao amao prolongada (semanas ou meses) na qual a inflamao ativa, a destruio tecidual e a tentativa de reparao ocorre ocorrem simultaneamente. Podem ser continuao da inflamao aguda ou comear de reaes pouco intensas e assintomticas. Causa de dano tecidu tecidual em doenas crnicas como artrite reumatide, aterosclerose, tuberculose.

Mecanismos para o acmulo de macrfagos na inflamao crnica: Recrutamento dos moncitos da circulao, resultante da expresso de molculas de adeso e fatores quimiotticos. Proliferao local dos macrfagos. Imobilizao dos macrfagos no local de inflamao. Os produtos dos macrfagos ativados eliminam agentes nocivos e iniciam o processo de reparao, alm de serem responsveis por boa parte da leso tecidual na inflamao crnica.

8.1. Causas da inflamao crnica.

Infeces persistentes: tuberculose, tuberculose, sfilis, alguns fungos. Esses agentes possuem baixa toxicidade desencadeiam hipersensibilid hipersensibilidade tardia. Exposio prolongada a agentes potencialmente txicos endgenos ou exgenos. Ex.: slica (silicose). Auto-imunidade Auto imunidade: reaes imunes atacam o os tecidos sadios do prprio indivduo. . Ex.: artrite reumatide e lpus eritematoso (doenas doenas inflamatrias crnicas crnicas).

Elaborado por Suellen Yamano

corpos estranhos (talco, fibras) so muito grandes e no podem ser fagocitados por um nico macrfago, no provocando resposta inflamatria. As clulas epiteliodes e as clulas gigantes se formam e aderem superfcie do corpo estranho, envolvendo-o (o material fica no centro). 2) Os granulomas imunes so causados por partculas insolveis capazes de induzir uma resposta imunolgica celular. Os macrfagos conseguem fagocitar o material e apresentar para o linfcito T, ativando-o. (ocorre na tuberculose).

8.6. Vasos linfticos e linfonodos na inflamao.

Filtram e policiam o fluido extravascular. Na inflamao, o fluxo linftico aumenta e ajuda a drenar o lquido extravasado. Leuccitos e fragmentos celulares tambm entram nos vasos linfticos. Nas leses mais graves, a drenagem linftica pode transportar o agente nocivo (qumico ou biolgico). Os vasos linfticos podem ser infectados e inflamar (linfangite) e os linfonodos tambm (linfadenite). Nas infeces graves, os linfonodos no conseguem conter a infeco e os microorganismos caem na corrente sangunea (bacteremia). As clulas fagocitrias do fgado, do bao e da medula ssea constituem a segunda linha de defesa, mas nas infeces macias as bactrias alcanam vrios tecidos do organismo (endocardite, meningite, abscessos renais e artrite sptica).

8.4. Outras clulas na inflamao crnica.

Linfcitos: possuem relao recproca com os macrfagos. Os linfcitos produzem citocinas que ativam os macrfagos e os macrfagos apresentam antgenos e expressam molculas e citocinas que estimulam os linfcitos.

9. EFEITOS SISTMICOS DA INFLAMAO

Tambm chamados de resposta da fase aguda ou sndrome da resposta inflamatria sistmica (SRIS). So reaes s citocinas. Alteraes clnicas e patolgicas: Febre. o processo mais comum associado infeco. Produzida em resposta a pirognios (exgenos-LPS e endgenos-IL-1, TNF), que estimulam prostaglandinas nas clulas do hipotlamo, as quais, por sua vez, estimulam a produo de neurotransmissores que aumentam o nvel da temperatura central. Protenas da fase aguda. Ex.: PCR, fibrinognio. A sntese dessas molculas pelos hepatcitos estimulada pelas citocinas, principalmente IL-6, IL-1 e TNF. Podem agir como opsoninas, ajudam a eliminar ncleos de clulas necrticas. Leucocitose. Principalmente em infeces bacterianas. Ocorre devido liberao acelerada de clula da reserva ps-mittica da medula ssea (causada por citocinas IL-1 e TNF) sendo, consequentemente, associada neutrofilia. Pode haver linfocitose (infeces virticas) e eosinofilia (parasitoses). Outras manifestaes incluem: FC e PA; sudorese; tremores; calafrios; anorexia; sonolncia e fraqueza. Na septisemia, a grande quantidade de bactria e LPS no sangue estimulam a produo elevada de citocinas, especialmente TNF e IL-1, causando coagulao

Eosinfilos: abundantes nas reaes imunes mediadas por IgE e infeces parasitrias (helmintos). So recrutados pela eotaxina. Mastcitos: amplamente distribudos no tecido conjuntivo. Participam da inflamao aguda e crnica. Expressam receptores que se ligam a IgE. Nessa interao os mastcitos desgranulam e liberam mediadores como histamina e produtos do cido araquidnico.

8.5. Inflamao granulomatosa.

Padro distinto de reao inflamatria crnica caracterizada pelo acmulo focal de macrfagos ativados com aparncia epiteliide (clula epitelial). Encontrada em doenas auto-imunes e infecciosas crnicas. Exemplos: tuberculose, sarcoidose, hansenase, sfilis. O granuloma um foco de inflamao crnica, consistindo de macrfagos rodeados por leuccitos mononucleares e, ocasionalmente, plasmcitos. Os granulomas mais velhos desenvolvem cpsula de fibroblastos e tecido conjuntivo. Frequentemente, as clulas epiteliides se fundem para forma clulas gigantes multinucleadas. Existem dois tipos de granulomas: 1) granuloma de corpos estranhos, que se formam quando

Elaborado por Suellen Yamano

intravascular disseminada, hipoglicemia e insuficincia cardaca (trade do choque sptico). Outros rgos podem ser afetados.

10.CONSEQUNCIAS DA INFLAMAO DEFEITUOSA OU EXAGERADA

Inflamao defeituosa. Causa aumento na suscetibilidade a infeco e demora na cura de leses, pois a inflamao essencial para a retirada de tecido danificado e fragmentos celulares e inicia a reparao. Excesso de inflamao. causa da leso tecidual em vrias doenas (auto-imunes, alergia, aterosclerose, doenas infecciosas crnicas).