ACTUALIZACIN

Trastornos del metabolismo del hierro

I. Muoz Rojasa, F.L. Reinoso Preza, A. Lpez de la Guaa y F. Hernndez Navarroa,b
a

PUNTOS CLAVE Hepcidina. Hormona implicada en la regulacin del metabolismo del hierro, cuyo exceso se asocia a la anemia de trastornos crnicos y su defecto a trastornos por sobrecarga de hierro. Anemia ferropnica. Es la causa ms frecuente de anemia, incluso en las poblaciones ms desarrolladas. Su instauracin habitualmente es lenta, va precedida de una fase de ferropenia latente de hasta aos de evolucin, por lo que es bien tolerada, y a menudo es un hallazgo casual. El diagnstico suele ser fcil, con pruebas de laboratorio sencillas, siendo importante la bsqueda de la causa de la anemia. La etiologa ms frecuente son las hemorragias digestivas y del tracto genitourinario. El tratamiento en la mayora de casos es bien tolerado, existiendo buena respuesta al mismo. Hemocromatosis. Este trmino engloba un conjunto de trastornos de causa gentica que se caracterizan por la sobrecarga crnica de hierro, cuyo depsito en diferentes tejidos causa la alteracin de los mismos. La causa ms frecuente es la mutacin en el gen HFE (hemocromatosis tipo 1), existiendo otras menos habituales. La mayora de ellas producen una alteracin de la hepcidina. Existen otras causas de sobrecarga de hierro de causa no gentica denominadas hemocromatosis secundarias. Es importante el diagnstico precoz que permita la instauracin rpida del tratamiento, ya que de esta forma la esperanza de vida puede ser normal.

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid. bUniversidad Autnoma de Madrid. Tres Cantos. Madrid.

El metabolismo del hierro

El hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la mioglobina y otras enzimas que participan en el metabolismo energtico y reacciones redox1. El metabolismo del hierro corporal se lleva a cabo por un sistema muy eficiente que controla la absorcin, la movilizacin desde sus depsitos y la recuperacin del hierro previamente usado en funcin de las necesidades de la eritropoyesis en la mdula sea. De ah que sea fundamental la comunicacin entre las clulas que consumen el hierro y las que lo adquieren y almacenan2. En la cara apical de los enterocitos duodenales se produce la reduccin del hierro de la dieta por el citocromo-b, para posteriormente penetrar en la clula por el transportador de metales divalentes-1 (DMT-1). Una vez dentro de la clula, se deposita en forma de ferritina y es liberado al plasma mediante la ferroportina, transportada a su vez por la transferrina. Adems del aporte diettico, los macrfagos reutilizan el hierro procedente de los eritrocitos seniles. Por el contrario, no hay un mecanismo eficiente para eliminar el exceso de hierro, y ste slo puede ser controlado disminuyendo la absorcin1. La alteracin de la absorcin puede dar lugar a exceso de hierro produciendo su depsito en los tejidos (como en la hemocromatosis [HC]) o por el contrario una deficiente absorcin o distribucin del hierro insuficiente para los requerimientos de la eritropoyesis determina la aparicin de anemia, bien ferropnica o bien de causa inflamatoria. En el estudio de la homeostasis del hierro se han implicado en los ltimos aos diversos genes y protenas, entre los que la hepcidina parece ser el principal responsable del control de la absorcin intestinal de hierro y su utilizacin por parte de los macrfagos.
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Hepcidina como regulador del metabolismo del hierro

Mecanismo de accin
La hepcidina fue descrita por primera vez como LEAP-1 (liver-expressed antimicrobial peptide 1) en el ao 20003 y un ao ms tarde se asocia con el metabolismo del hierro ya como hepcidina4. Su nombre se debe al origen heptico de este pptido (hep-) y a su efecto bactericida in vitro (-cidin). Aunque su estructura es similar a la de muchos pptidos antimicrobianos, su actividad antibacteriana y antifngica solamente se ha demostrado en estudios in vitro y en concentraciones

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

mucho mayores que las encontradas en individuos sanos, por lo que esta funcin, si existe in vivo, parece tener una importancia biolgica mucho menor que la de hormona reguladora del metabolismo del hierro. Su papel central en la homeostasis del hierro ha permitido definir la sobrecarga de hierro por su ausencia y la anemia inflamatoria o de trastornos crnicos por su exceso4-6. La principal fuente de hepcidina es el hgado, aunque tambin se ha demostrado su sntesis en menor cantidad en neutrfilos y macrfagos activados, adipocitos y miocardiocitos. El hecho de que la sntesis de hepcidina sea inducida por el hierro ingerido hizo sospechar su papel en el metabolismo del mismo, confirmndose en estudios con ratones transgnicos (con sobreexpresin o supresin de hepcidina) que se trata de un regulador negativo del transporte de hierro en el intestino delgado y en la placenta y que induce la retencin de hierro en los macrfagos1. La hepcidina se une a la ferroportina, nica protena transmembrana conocida que exporta el hierro a la circulacin, y que est presente en macrfagos, enterocitos y hepatocitos. Se ha demostrado in vitro que la hepcidina provoca la internalizacin y la degradacin de la ferroportina, y de esta forma suprime la absorcin y liberacin del hierro7. Cuando los depsitos de hierro estn bajos, la produccin de hepcidina se suprime, la ferroportina est presente en la membrana de los enterocitos y as el hierro puede ser transportado desde su citoplasma hasta la circulacin. Adems del hierro, se han descrito diferentes factores que controlan la produccin de hepcidina. Entre ellos, las situaciones de infeccin e inflamacin inducen la sntesis de hepcidina, mediada por citocinas como la interleucina 6 (IL6) o la interleucina 1 (IL-1), reteniendo as el hierro en los depsitos, lo que podra ser un mecanismo de defensa ante estas agresiones1,2,7.

determinacin puede tener un papel importante en el despistaje, diagnstico, seguimiento e incluso en el tratamiento de trastornos como la HC. Sin embargo, an se requieren mejoras en el estudio de esta protena para poder trasladar muchos de los datos generados en el laboratorio hasta la clnica.

Anemia ferropnica
La anemia ferropnica es la consecuencia de la disminucin de la concentracin de hierro en el organismo. El desarrollo de la anemia es progresivo como consecuencia del descenso gradual de los depsitos. Es importante recordar que ferropenia no es sinnimo de anemia. Existe una fase inicial (ferropenia prelatente) en la que se produce la deplecin de hierro en los depsitos con sideremia normal. En una etapa ms avanzada se produce la disminucin de hierro srico y de depsito, con disminucin del ndice de saturacin de la transferrina (IST), sin llegar a producirse anemia (ferropenia latente). Si contina el estado de ferropenia aparece una eritropoyesis ferropnica y anemia por deficiencia de hierro. En situaciones excepcionales puede aparecer anemia ferropnica debido a la redistribucin del hierro corporal, sin deplecin de hierro, como es el caso de la hemosiderosis pulmonar idioptica9. La ferropenia es la alteracin carencial ms frecuente, principalmente en nios y mujeres en edad frtil. Diferentes estudios demuestran que el 30% de la poblacin mundial padece anemia y que en la mitad de los casos la causa es la ferropenia9.

Etiologa
Las prdidas diarias de hierro, aunque mnimas (aproximadamente 1-2 mg/da), son nicamente compensadas por la ingesta, por lo que el aumento, aunque pequeo, pero repetido de las prdidas de hierro o el aumento en su consumo favorecen la ferropenia. Un balance negativo entre la disminucin de la ingesta y el aumento de las necesidades o las prdidas puede tener una causa fisiolgica o patolgica (tabla 1). Las causas fisiolgicas obedecen a un mayor consumo (crecimiento en la infancia y adolescencia, lactancia, embarazo) o al aumento de las prdidas (menstruacin), mientras que la hemorragia gastrointestinal es la causa patolgica ms frecuente de ferropenia, sobre todo en hombres y mujeres posmenopusicas. Se deben principalmente a lceras, ingesta crnica de frmacos (antiinflamatorios no esteroideos [AINE], anticoagulantes orales) y otros trastornos como hernia de hiato, varices esofgicas, diverticulosis o lesiones malignas. La infeccin por Helicobacter pylori tambin puede producir ferropenia. Otras posibles causas de sangrado pueden tener su origen en el tracto respiratorio (hemosiderosis pulmonar, hemoptisis) o genitourinario (fibromiomas, neoplasias o alteraciones del tracto urinario). La malabsorcin es ms frecuente en personas jvenes, generalmente por enfermedad celaca, producindose una anemia de origen multifactorial por deficiencia asociada de cido flico y/o vitamina B12. Debe sospecharse en pacientes jvenes sin sangrado
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Papel de la hepcidina en la hemocromatosis

Se ha demostrado que mutaciones en algunos de los genes implicados en la HC como el gen HFE, gen TfR2 (receptor 2 de la transferrina) y gen HJV (HC juvenil) causan la deficiencia de hepcidina, lo que explicara la mala regulacin en estos trastornos. As, la ausencia de hepcidina parece ser la causa comn de la mayora de los tipos de HC, y el grado de deficiencia parece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, en los pacientes con la forma ms grave (HC juvenil) los niveles en orina de hepcidina son muy bajos o indetectables, mientras que en la HC tipo 4 o enfermedad de la ferroportina, la hepcidina puede estar aumentada, puesto que el defecto es a otro nivel, de forma que el depsito de hierro estimulara de forma normal la sntesis de hepcidina. La deficiencia de hepcidina conlleva el incremento en la absorcin intestinal de hierro y el aumento de su transporte hasta la circulacin por parte de los enterocitos y macrfagos, provocando hipersaturacin de la transferrina y aumento de hierro libre que causa lesin tisular al acumularse en diferentes tejidos, como hepatocitos, clulas beta de los islotes de Langerhans en el pncreas, en el miocardio, hipfisis y articulaciones7,8. Hasta el momento, la utilidad de la hepcidina ha sido escasa, debido a las limitaciones en los mtodos de medida2. Su

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1 TABLA 2 te el volumen corpuscular medio Pruebas diagnsticas en (VCM) y la hemoglobina corpusanemia ferropnica cular media (HCM) que estn disHemograma minuidos, y el ndice de amplitud Hemoglobina de distribucin eritrocitaria (amVolumen corpuscular medio y plitud de distribucin del tamao hemoglobina corpuscular media eritrocitario [ADE] o red cell disADE tribution width [RDW]) que geneEstudio morfolgico ralmente se encuentra elevado. El Estudio del hierro anlisis morfolgico de sangre peSideremia rifrica confirma la anisocitosis IST, CTST y R-Tf (cambio morfolgico reconocible Ferritina srica ms precoz), la microcitosis y la Zinc-protoporfirina hipocroma. De forma asociada es eritrocitaria frecuente la aparicin de tromboEstudio de hierro en la mdula sea (tincin de Perls) citosis reactiva y en ocasiones Exploraciones complementarias tambin neutrofilia, que desapaSangre oculta en heces recen tras el tratamiento. Gastroscopia El estudio del metabolismo Enema opaco y/o del hierro incluye la determinacolonoscopia cin de sideremia e IST que estaExamen del sedimento urinario rn disminuidos, el receptor soluble Examen radiolgico (trax, de la transferrina (R-Tf) y la capacivas digestivas altas) dad total de saturacin de la transfeCistoscopia y/o pielografa rrina (CTST) que se encontrarn Estudio ginecolgico elevados, y la ferritina srica, reBsqueda de parsitos en heces flejo del hierro de reserva, que Angiografa intestinal permite detectar la ferropenia en Estudio de malabsorcin estado latente pero que puede vaADE: amplitud de distribucin del riar en diferentes situaciones, ya tamao eritrocitario; CTST: capacidad de saturacin de que es un reactante de fase aguda. transferrina total; IST: ndice de saturacin de transferrina; R-Tf: El R-Tf parece ser incluso ms receptor soluble de transferrina. sensible que el estudio en mdula 12 sea , y tambin es til para diagnosticar la coexistencia de ferropenia en los casos de anemia de trastornos crnicos (ATC)13 (si no existe deficiencia de hierro el R-Tf estar normal o bajo). La determinacin de zinc-protoporfirina (ZPP) eritrocitaria es un ndice de disponibilidad del hierro por parte del eritroblasto, encontrndose aumentado en la ferropenia, ya que ante la ausencia de hierro la protopofirina IX se une al zinc, si bien ste, al igual que la ferritina, puede estar aumentado en otros procesos, especialmente en la intoxicacin por plomo. El estudio de mdula sea slo estara indicado en los casos excepcionales en los que las pruebas previamente citadas no fueran concluyentes en el diagnstico. En estos casos la tincin de Perls es til para valorar las reservas de hierro. Las pruebas necesarias para llegar al diagnstico etiolgico se enumeran en la tabla 2.

Causas de anemia por deficiencia de hierro

Ingesta de hierro disminuida Dieta insuficiente en hierro biodisponible Disminucin de la absorcin o transporte de hierro Sndromes de malabsorcin Reseccin gstrica Alteraciones en el transporte de hierro Aumento de las necesidades de hierro Embarazo y lactancia Infancia y adolescencia Prdidas por hemorragias Gastrointestinal: lcera pptica, varices, hernia hiatal, ingesta de AINE, divertculos, procesos malignos, helmintiasis Genitourinarias: prdida menstrual, fibromiomas uterinos, neoplasias malignas, hemoglobinuria, HPN Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, idioptica, infecciones, telangiectasias, etc. Otras: atrapamiento de sangre en el equipo de dilisis, hemolisis intravascular Flebotomas repetidas Extracciones frecuentes de sangre para pruebas de laboratorio (recin nacidos) Donacin de sangre Teraputica (policitemia vera) Sndrome de Lasthnie de Ferjol Otras Anemia facticia Mutacin del exn 7 del gen de la transferrina G277S
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna. Fuente: citas 10 y 11.

digestivo y con respuesta variable al tratamiento con hierro oral9.

Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas propias de la anemia pueden ir acompaadas de otros sntomas relacionados con la enfermedad de base causante de sta. Por lo general, la anemia es de instauracin lenta y progresiva, por lo que suele ser bien tolerada, sobre todo en pacientes jvenes, y muchas veces es un hallazgo casual. El perodo de ferropenia latente puede ser de aos de evolucin, pudiendo aparecer nicamente sntomas generales e inespecficos como astenia, prdida de memoria, irritabilidad, cefalea o disnea. Existen otros sntomas que generalmente slo aparecen ante un proceso muy prolongado: pagofagia (deseo compulsivo de comer hielo), trastornos trficos epiteliales (cada del cabello, coiloniquia, glositis atrfica, estomatitis angular), disfagia (sndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), esclerticas azules (por adelgazamiento de la coroides) e infecciones de repeticin, tpico de ferropenia intensa y prolongada9.

Diagnstico diferencial Diagnstico

El diagnstico de anemia ferropnica exige no slo la confirmacin de la deficiencia de hierro, sino tambin la bsqueda de su origen. El proceso diagnstico se inicia con la hematimetra y la valoracin de los ndices eritrocitarios, principalmen1320
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El diagnstico diferencial se establecer con los trastornos que puedan acompaarse de microcitosis, hipocroma o comportamiento clnico similar al de la anemia ferropnica (tabla 3). Aunque existen mltiples tipos de anemia, que en algn momento pueden simular una anemia por deficiencia de hierro, los ms frecuentes son:

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

TABLA 3

Diagnstico diferencial de la anemia ferropnica

Valores normales VCM (80-98 fl) HCM (26-33 pg) ADE o RDW (11,6-14,5%) Hierro srico Hombres 80-180 g/dl Mujeres 60-160 g/dl Transferrina (170-370 mg/dl) IST ( 16%) CTST (250-460 g/dl) Ferritina (18-300 ng/ml) Anemia ferropnica < 10% Anemia trastornos crnicos N N > 10% oN oN Anemia sideroblstica Talasemias No Doble poblacin No No oN No N No

Anemias congnitas por trastornos en la utilizacin del hierro (aceruloplasminemia, atransferrinemia, anemia sideroblstica congnita o deficiencia congnita de ferroportina) La sideremia suele estar normal o aumentada, pero se observa un aumento de los depsitos de hierro. Anemia por enfermedades hematolgicas La anemia aplsica presenta una morfologa eritrocitaria similar a la ferropnica, pero el recuento de reticulocitos es menor. En los sndromes mieloproliferativos, y en particular en la policitemia, los depsitos de hierro en mdula sea y el hierro srico suelen estar disminuidos, con hemates pequeos e hipocromos. Intoxicacin La intoxicacin por algunos txicos como plomo o isoniazida puede producir anemia microctica por bloqueo de la sntesis del grupo hemo. Otras anemias carenciales Diversas anemias por deficiencias nutricionales suelen ser microcticas, por lo que deben tenerse en cuenta en el diagnstico diferencial. Entre ellas, destacan: Deficiencia de vitamina A. Provoca anemia con VCM y HCM disminuidos y niveles de hierro sricos bajos, pero depsitos en hgado y mdula sea altos15. Escorbuto (deficiencia de vitamina C). La mayora tiene anemia, aunque sta no parece estar provocada directamente por la deficiencia de cido ascrbico, sino por el sangrado y la deficiencia de absorcin del hierro asociados a este trastorno. Adems el cido ascrbico contribuye a la formacin de cido tetrahidroflico, la forma activa del cido flico, de forma que en el escorbuto podra asociarse anemia megaloblstica. Anemia por inanicin y anemia por deficiencia proteica (kwashiorkor). Suelen ser anemias normocticas y normocrmicas. Alcoholismo. Se asocia frecuentemente con anemia por deficiencia nutricional, sangrado crnico, disfuncin heptica o toxicidad directa del alcohol. Aunque la anemia suele ser macroctica, puede asociarse deficiencia de hierro, presentando tambin microcitosis en el frotis de sangre perifrica. Deficiencia de cobre. Es una causa de anemia poco frecuente pero habitualmente infradiagnosticada. Puede presentarse junto con neutropenia y en raras ocasiones tambin trombopenia, as como con manifestaciones neurolgicas (neuropatas). El VCM es variable y en ocasiones se confunde con un sndrome mielodisplsico por la ausencia de precursores de la serie mieloide o presencia de sideroblastos en anillo en mdula sea. Suele darse en pacientes intervenidos de ciruga baritrica, reseccin gstrica, sndromes de malabsorcin o aporte deficiente en la dieta (por ejemplo en pacientes con nutricin parenteral)16, y aunque el mecanismo
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N No No No

ADE: amplitud de distribucin del tamao eritrocitario; CTST: capacidad total de saturacin de la transferrina; HCM: hemoglobina corpuscular media; IST: ndice de saturacin de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

TABLA 4

Causas de anemia inflamatoria o de trastornos crnicos

Enfermedades sistmicas Enfermedades autoinmunes Artritis reumatoide Lupus eritematoso Conectivopatas mixtas Esclerodermia Sndrome de Goodpasture Enfermedad de Behet Dermatomiositis Periarteritis nodosa Sndrome de Sjgren Hepatopatas y enteropatas Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Enfermedad de Whipple Hepatitis crnica activa Otras enfermedades Sarcoidosis Enfermedad de Takayasu Angetis necrotizante Infecciones Endocarditis Brucelosis Osteomielitis Tuberculosis Sepsis Sida Infecciones urinarias crnicas Neoplasias Linfomas, mieloma, carcinomas

Talasemia minor Es la causa de microcitosis no ferropnica ms frecuente en nuestro medio. En la talasemia la microcitosis predomina sobre la hipocroma, y suele presentarse sobrecarga de hierro en lugar de ferropenia. La reticulocitosis, la policromatofilia y el punteado basfilo son ms tpicos que en la ferropenia14. En los casos dudosos, se confirmar el diagnstico mediante la electroforesis de hemoglobinas. Es importante recordar que ante la sospecha de talasemia, si coexiste un estado de ferropenia habr que corregirlo antes, ya que la fraccin HbA2 suele estar disminuida en estos casos9. Anemia de trastornos crnicos o anemia inflamatoria La anemia suele ser normoctica y normocrmica, con sideremia baja, ferritina normal o aumentada y un IST normal o ligeramente disminuido. El estudio de la mdula sea es til, ya que el hierro teido estar normal o aumentado en este caso, al contrario que en la anemia ferropnica (tabla 4).

Anemia sideroblstica adquirida Los hallazgos sanguneos suelen simular a los que aparecen en la ferropenia, y los reticulocitos tambin estn bajos, pero el hierro srico suele estar normal o aumentado. La confirmacin del diagnstico exige la realizacin del aspirado de mdula sea, donde los depsitos de hierro y los sideroblastos estarn aumentados.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 5

Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemia ferropnica

Compuesto Compuestos ferrosos (va oral) Ferroglicina, sulfato Ferbisol Ferro Sanol Glutaferro Fumarato Glucoheptato Gluconato Foliferron Normovite Antianmico Ferrum Sandoz Losferron Lactato Sulfato

adversos hasta en un tercio de los pacientes, principalmente gastrointestinales). Se podrn tomar medidas como disminuir dosis o asociar un protector gstrico. Administracin de hierro por va parenteral El hierro parenteral est indicado slo en las siguientes situaciones: 1. Intolerancia real al hierro oral. 2. Necesidades de hierro que no pueden satisfacerse slo con ferroterapia oral, como en algunos pacientes con sangrado continuo profuso e incoercible. 3. En pacientes con malabsorcin verdadera de hierro. Los principales efectos secundarios son locales como el dolor en la zona de inyeccin y la tromboflebitis. Tambin existen efectos sistmicos como artralgias y fiebre (hasta en un tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como hipotensin, cefalea, nuseas y vmitos. La complicacin ms grave es la reaccin anafilctica, que se produce en menos del 1% de los casos.

Nombre comercial

Presentacin

Hierro elemental (mg/U)

Cpsulas gastrorr 567,66 mg Cpsulas gastrorr 567,66 mg Gotas 170 mg/ml grageas Cpsulas, grageas Comprimidos efervescentes 226,6 mg Comprimidos efervescentes 695 mg Vial bebible 300 mg Gotas 125,1 mg/ml Comprimidos lib contr 525 mg Grageas 256 mg

100 mg 100 mg 30 mg/ml 33 mg 33 mg 25 mg 80 mg 37,5 mg 25 mg/ml 106 mg 80 mg

Cromatonbic Ferro Fer In Sol Fero Gradumet Tardyferon

Compuestos frricos (va oral) Ferrimanitol ovoalbmina Ferroprotina Kylor Profer Ferrocolinato Succinilcasena Podertonic Ferplex Ferrocur Lactoferrina Ferrlecit Intrafer Venofer Feriv

Sobre 300 mg, ampolla bebible 100 mg Sobre 300 mg Sobre 300 mg Ampolla bebible 500 mg Vial bebible 800 mg Vial bebible 800 mg Vial bebible 800 mg Ampolla 62,5 mg/5 ml Ampolla intramuscular 100 mg/2 ml Ampolla 100 mg/5 ml Ampolla 100 mg/5 ml

40 mg 40 mg 40 mg 56 mg 40 mg 40 mg 40 mg 62,5 mg 100 mg 100 mg 100 mg

Prevencin
Consiste bsicamente en el aporte suplementario de hierro a las poblaciones de alto riesgo, y en la complementacin de los alimentos en los pases menos desarrollados. En pases desarrollados se recomiendan suplementos en las poblaciones de riesgo (nios y mujeres premenopusicas o embarazadas).

Hierro parenteral Hierro, gluconato Hierro frrico, polimaltosa Hierro frrico, sacarosa

Hemocromatosis
Introduccin y clasificacin

por el cual se producen citopenias no est claro, este metal parece ser necesario para la absorcin y utilizacin del hierro.

Tratamiento
El tratamiento de la anemia ferropnica se basar, por un lado, en eliminar la causa que la produce y, por otro, en restaurar los depsitos de hierro. Aunque se recomienda una dieta adecuada, sta no contiene suficiente hierro, por lo que sern necesarios aportes de hierro farmacolgico (tabla 5). Administracin de hierro por va oral Existen varios tipos de preparados, pero preferentemente se utilizarn sales ferrosas por su mejor absorcin intestinal. La dosis adecuada es de 100-200 mg de hierro elemental al da, que permite el aporte diario de 20-40 mg de hierro. La respuesta al tratamiento se manifiesta con el aumento de reticulocitos (aproximadamente al cuarto da) y el aumento de hemoglobina que alcanza valores normales a las 4-10 semanas de iniciar el tratamiento9. Deber asegurarse la restauracin completa de los depsitos continuando el tratamiento al menos durante otros tres meses. Es importante tener en cuenta la posibilidad de intolerancia al tratamiento, que es la causa ms frecuente de resistencia al mismo (existen efectos
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El trmino HC engloba a un conjunto de sndromes que se caracterizan por la sobrecarga crnica de hierro (tabla 6). Existen causas secundarias de HC, pero este trmino se emplea habitualmente para referirse a la HC de origen gentico. Las HC hereditarias afectan principalmente a individuos de raza caucsica, con ms frecuencia en los pases ms septentrionales. Entre los caucasianos, aproximadamente 5 de cada mil son homocigotos para el alelo mutante C282Y del gen HFE en el cromosoma 617, y ms del 10% son heterocigotos, aunque stos desarrollan la enfermedad con menos frecuencia. La segunda mutacin ms frecuente es la H63D. Esta mutacin posiblemente slo produzca sobrecarga de hierro asociada a otras alteraciones genticas o factores ambientales. As, las HC hereditarias se clasifican en base a la identificacin de varias mutaciones genticas18: 1. HC HFE. Es la forma clsica o tipo 1. Representa ms del 90% de los casos de HC. Su transmisin habitualmente es autosmica recesiva, y se debe a mutaciones en el gen HFE. La mayora de los pacientes son homocigotos para la mutacin C282Y o heterocigotos (C282Y/H63D); sin embargo, la prevalencia de la mutacin H63D en la poblacin general es mayor. Existen otras mutaciones relacionadas con el gen HFE que son mucho ms raras.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

TABLA 6

Clasificacin de los trastornos por sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditaria Hemocromatosis hereditaria (tipo 1 HFE) Hemocromatosis juvenil (tipo 2) Ligada al cromosoma 1q (subtipo 2A) (HJV hemojuvelina) Anomala en la hepcidina (HAMP) Deficiencia en el receptor 2 de la transferrina (tipo 3) Deficiencia de ferroportina (sobrecarga frrica africana tipo 4) Hemocromatosis secundaria Enfermedades hematolgicas Trastornos hereditarios: talasemias, deficiencia de piruvatoquinasa, anemia diseritropoytica, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, esferocitosis hereditaria, anemia sideroblstica (deficiencia de ALA-S) Trastornos adquiridos: anemias sideroblsticas y otras diseritropoyticas, y cualquier anemia que requiera transfusiones mltiples (sin prdida de sangre) Enfermedades hepticas: hepatitis crnica B y C, hepatopata alcohlica, esteatohepatitis no alcohlica, porfiria cutnea tarda, estado postanastomosis porto-cava Sobrecarga de la ingesta frrica Otros: hemocromatosis neonatal, aceruloplasminemia, terapia prolongada con cimetidina, insuficiencia renal crnica/trasplante renal, sobrecarga frrica africana

pacientes con mutaciones en el gen TFR2 y en la HC juvenil, por lo que parece probable que estos genes contribuyan a la regulacin normal de la sntesis de hepcidina1,2. En las fases ms precoces de la enfermedad (sobre todo en los tipos 1 y 3), el hierro se deposita en forma de hemosiderina, principalmente en hepatocitos de la zona periportal, y progresivamente el depsito tiene lugar en otras zonas del hgado y en el epitelio biliar. El hierro tambin puede depositarse en forma de ferritina o en el sistema reticuloendotelial (patrn menos frecuente)20.

Manifestaciones clnicas
La expresividad clnica es heterognea, debido a varios factores, tanto ambientales (alcoholismo crnico, sndrome metablico, hepatitis vrica, dieta) como genticos (tipo de mutacin implicada, afectacin o no de la hepcidina). Sntomas precoces Astenia o fatiga crnica, presente en el 40% de los pacientes. Puede resultar la manifestacin ms incapacitante, y no siempre mejora con el tratamiento9. Otros sntomas precoces incluyen la somnolencia, el dolor abdominal de tipo clico y de aparicin brusca, y las artralgias o artropatas, que aparecen en el 50% de los pacientes, afectando principalmente las articulaciones de la cadera, las rodillas y la primera metacarpofalngica. Su relacin con los depsitos de hierro no est clara. Sntomas tardos Tras un cmulo importante de hierro en los tejidos, aparecen sntomas tardos de afectacin orgnica. Uno de los ms importantes es la cirrosis heptica, precedida de fibrosis y con riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma. La afectacin heptica parece ser ms frecuente en pacientes homocigotos para la mutacin C282Y21. Otras alteraciones son la diabetes mellitus, la insuficiencia gonadal (el sntoma ms frecuente de la HC juvenil), miocardiopata, insuficiencia cardaca y arritmias (ms frecuente en la HC juvenil)8, hiperpigmentacin cutnea o mayor riesgo de infecciones.

2. HC juvenil o tipo 2. Causada por una mutacin en el gen HJV (tipo 2A) o en el gen de la hepcidina (HAMP) (tipo 2B). Suele presentarse antes de los 30 aos de edad y su curso es ms rpido y grave que en el tipo1. 3. HC tipo 3. Causada por mutaciones en el gen del receptor de la transferrina 2 (TFR2). Clnicamente es muy similar a la HC HFE. 4. Enfermedad de la ferroportina o tipo 4. Se debe a mutaciones en el gen de la ferroportina19. A su vez se divide en subtipo A, caracterizada por la baja saturacin de transferrina (IST) y depsitos de hierro en macrfagos, y subtipo B, similar a la HC HFE, con alta saturacin de la transferrina y depsitos de hierro en los hepatocitos. 5. Otras formas raras de sobrecarga frrica de causa gentica son debidas a mutaciones en el gen de la ceruloplasmina, el gen de la transferrina (atransferrinemia) o el gen del DMT-1.

Etiopatogenia
Durante la ltima dcada, se han identificado los defectos genticos especficos que causan este tipo de alteraciones, pero los mecanismos que provocan la sobrecarga frrica no estn del todo aclarados. Tradicionalmente la etiopatogenia de la enfermedad se ha relacionado con mutaciones en el gen HFE, lo que provocara la alteracin en la protena HFE (similar a la clase I del MHC), cuya funcin es formar complejos con el receptor de la transferrina en la membrana celular e internalizarse junto a ste, mecanismo por el cual se modula la captacin del hierro por la clula17. En los ltimos aos se ha demostrado que la causa principal en la mayora de formas de HC es la deficiencia de hepcidina. La HC tipo 4 podra deberse a la deficiencia o malfuncionamiento de la principal diana de la hepcidina, la ferroportina. Varios estudios indican que la hepcidina est inapropiadamente baja en la HC tipo 1, al contrario de lo que pasa en la sobrecarga frrica adquirida. La hepcidina tambin se encuentra baja en

Diagnstico
En el pasado, el diagnstico de la enfermedad se basaba en las manifestaciones clnicas, lo que implicaba una lesin orgnica irreversible, y por lo tanto un fracaso diagnstico. Por lo tanto, es importante la sospecha temprana de la enfermedad a partir de datos analticos precoces. El diagnstico requiere: 1. Considerar el diagnstico de la enfermedad en pacientes con sntomas como astenia, hiperpigmentacin o diabetes, a pesar de que existan causas mucho ms frecuentes18. 2. Observar el incremento en ferritina y en la saturacin de la transferrina. El diagnstico de sospecha se establece si la ferritina srica es superior a 400 ng/ml y el IST superior al 45% en 2 determinaciones separadas un mnimo de 3 meses. Es necesario excluir la causa inflamatoria, y si el IST se encuentra bajo una HC tipo 4. 3. Excluir causas adquiridas.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

4. Demostracin de la mutacin C282Y en forma homocigota o heterocigota (C282Y/H63D). 5. Confirmacin del cmulo de hierro mediante resonancia magntica (RM), tincin de Perls en la biopsia heptica (actualmente slo de inters pronstico) y flebotoma cuantitativa.

Diagnstico diferencial
Aunque la HC tipo 1 es la ms frecuente dentro de este grupo de sndromes, es necesario tener en cuenta al resto, as como causas de sobrecarga frrica no gentica. Un aumento de la saturacin de la transferrina puede darse no slo en la HC, sino tambin en una anemia crnica que precisa transfusiones o un fallo heptico grave. La ferritina tambin puede estar aumentada en un proceso inflamatorio, en el alcoholismo o en el sndrome metablico. Otros datos que pueden ayudar al diagnstico son la edad (la HC juvenil o la HC tipo 3 son ms frecuentes en jvenes) o la clnica (enfermedad endocrina o cardaca ms frecuente en HC juvenil)8,22. Ante una sobrecarga frrica con saturacin de transferrina normal o baja, habr que pensar en la enfermedad de la ferroportina (forma A), hiperferritinemia metablica o aceruloplasminemia hereditaria (muy raro). Es importante tambin considerar los trastornos que de forma secundaria pueden producir sobrecarga de hierro (HC no hereditarias). Entre ellos se encuentran las anemias crnicas (sobre todo la talasemia mayor y con menor frecuencia la anemia diseritropoytica congnita y la anemia hemoltica por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) aunque no hayan recibido transfusin, las hepatitis virales o alcohlicas, la HC nutricional africana, la siderosis de la derivacin esplenorrenal o portocava y la porfiria cutnea tarda. Es importante el papel de la sobrecarga frrica en pacientes oncohematolgicos como consecuencia de las transfusiones recibidas. La sobrecarga aumenta el dao endotelial y este hierro puede ser aprovechado por diferentes patgenos, incluyendo los hongos.

corporal: 7 ml/kg (mximo 550 ml por flebotoma). La eficacia se basa en el nivel de ferritina srica. Se debe monitorizar la hemoglobina, el IST y la ferritina mensualmente hasta conseguir una cifra en el lmite alto de la normalidad, y posteriormente cada dos flebotomas. 2. Fase de mantenimiento: flebotomas cada 1-4 meses, segn las necesidades del paciente, para mantener el nivel de ferritina inferior o igual a 50 ng/ml. Se debe monitorizar la ferritina cada dos flebotomas y la hemoglobina en los 8 das previos a cada una de ellas. En el caso de la enfermedad de la ferroportina subtipo A las flebotomas debern ser menos frecuentes por el riesgo de anemia. En muchos pases (entre ellos Espaa) no suele admitirse la sangre extrada para transfusin a pesar de que sera vlida, al considerarse una donacin no altruista, ya que beneficia la salud del donante9. Quelantes del hierro Slo estn indicados en los casos excepcionales de contraindicacin de las flebotomas18 (por ejemplo en la aceruloplasminemia, donde no estn indicadas las flebotomas por anemia frecuente). En el futuro los quelantes del hierro podran sustituir a la flebotoma de mantenimiento, pero hasta el momento su uso habitualmente se limita a otros trastornos con sobrecarga de hierro como sndrome mielodisplsico (SMD), talasemia mayor o pacientes politransfundidos por otro tipo de anemia. Los quelantes atrapan el hierro y lo eliminan por la orina o las heces. El objetivo no es eliminar todo el exceso de hierro, sino mantenerlo en niveles que no produzcan dao visceral. Los frmacos quelantes aprobados en Europa son deferoxamina, deferiprona y deferasirox. La deferoxamina requiere administracin parenteral y tiene una vida media corta; sin embargo, ofrece ventajas como su larga experiencia de uso y su efectividad para mantener depsitos de hierro normales y mejorar la funcin cardaca en pacientes con sobrecarga frrica severa. La deferiprona se administra por va oral y ha demostrado en varios estudios ser incluso ms til que la deferoxamina como quelante del hierro cardaco, pero no con el hierro heptico, y no produce balance negativo de hierro en todos los pacientes, por lo que recientemente se ha propuesto el uso combinado con deferoxamina23. Una de las principales desventajas de la deferiprona es el riesgo de neutropenia y con menor frecuencia de agranulocitosis, lo que obliga a realizar controles analticos semanales. La experiencia clnica con deferasirox an es limitada, y los datos a largo plazo an son escasos, pero hasta el momento parece demostrada su eficacia, destacando sus ventajas como la administracin oral, la buena tolerancia y la cobertura quelante durante 24 horas. Entre los efectos adversos ms frecuentes se encuentran el eritema cutneo, las molestias gastrointestinales y un aumento de creatinina (en el 36% de los casos), por lo que su empleo requiere un control estrecho de la funcin renal24 (tabla 7). Tratamiento adicional Tratamiento de diabetes mellitus, arritmias e insuficiencia cardaca, hemorragia digestiva alta por varices, reemplazamiento de andrgenos o estrgenos y progesterona.

Tratamiento
Con la instauracin temprana de medidas teraputicas se puede conseguir una esperanza de vida normal sin disminucin en la calidad de vida9. Con el tratamiento disminuyen la hiperpigmentacin y las transaminasas, y pueden desaparecer las artralgias; sin embargo, no desaparece el riesgo de hepatocarcinoma si la cirrosis se instaur antes del tratamiento y no se revierten las alteraciones endocrinas (aunque se puede ralentizar su evolucin trpida). Flebotomas Constituyen la principal medida teraputica para reducir la sobrecarga frrica. Est indicada en todos los pacientes con ferritina superior a 300 ng/ml (200 ng/ml en mujeres). Se realizar en dos fases18: 1. Fase de induccin: 1-2 flebotomas por semana, hasta ferritina < 50 ng/ml. El volumen debe ser adaptado al peso
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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

TABLA 7
4. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276:7811-9. Loreal O, Brissot P. Lhepcidine: petite molcule, grands desseins. Rev Med Intern. 2003;24:213-5. Del Castillo Rueda A, De Portugal lvarez J. Hepcidina, una nueva protena en la homeostasis del hierro. An Med Interna. 2003;20:605-6. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias. Haematologica. 2006;91:727-32. Wallace DF, Subramaniam VN. Non-HFE haemochromatosis. World J Gastroenterol. 2007;13:4690-8. Vives Corrons JL, Alts A. Anemia ferropnica y trastornos del metabolismo del hierro. En: Sans-Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa clnica. Barcelona: Elsevier Espaa, S.A; 2006. p. 127-62. Navas S, Lpez Parra AM, Sarri B, Prez-Granados AM, Arroyo Pardo E, Vaquero MP. Deficiencia de hierro y anemia ferropnica. Existe correlacin con la mutacin del gen G277S de la transferrina? Nutr Hosp. 2005;20 Supl 1:97. De Paz R, Canales M, Hernndez F. Anemia ferropnica. Med Clin. 2006;127:100-3. Chang J, Bird R, Clague A, Carter A. Clinical utility of serum soluble transferrin receptor levels and comparison with bone marrow iron stores as an index for iron-deficient erythropoiesis in a heterogeneous group of patients. Pathology. 2007;39:349-53. Das Gupta A, Abbi A. High serum transferrin receptor level in anemia of chronic disorders indicates coexistent iron deficiency. Am J Hematol. 2003;72:158-61. Fairbanks VF, Beutler E. Deficiencia de hierro. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editores. Williams Hematology. 6 ed. Madrid: Marbn Libros S.L; 2005. p. 447-70. Beutler E. Anemias debida a otras deficiencias nutricionales. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editores. Williams Hematology. 6 ed. Madrid: Marbn Libros S.L; 2005. p. 471-9. Halfdanarson TR, Kumar N, Li CY, Phyliky RL, Hogan WJ. Hematological manifestations of copper deficiency: a retrospective review. Eur J Haematol. 2008;80(6):523-31. Fairbanks VF, Brandhagen DJ. Trastornos del depsito del hierro. En: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U, editores. En: Williams Hematology. 6 ed. Madrid: Marbn Libros S.L; 2005. p. 489-502. Brissot P, de Bels F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;36-41. De Domenico I, Mc Vey Ward D, Nemeth E, Ganz T, Corradini E, Ferrara F, et al. Molecular and clinical correlates in iron overload associated with mutations in ferroportin. Haematologica. 2006;91:1092-5. Batts KP. Iron overload syndromes and the liver. Mod Pathol. 2007;20 Suppl 1:S31-9. Pietrangelo A, Camaschella C. Molecular genetics and control of iron metabolism in hemochromatosis. Haematologica. 1998;83:456-61. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfeldt JH, McLaren GD, et al; Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study Research Investigators. Hemochromatosis and ironoverload screening in a racially diverse population. N Engl J Med. 2005;352:1769-78. Cohen AR. New advances in iron chelation therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:42-7. Arrizabalaga B, del Caizo C, Remacha A, Sanz G, Villegas A. Gua clnica de quelacin del paciente con sndrome mielodisplsico. Haematolgica (edicin espaola). 2008;93 Supl 1:3-10.

Quelantes del hierro: caractersticas principales y monitorizacin

Caractersticas Deferoxamina Deferiprona Deferasirox Deferoxamina Audiometra y examen ocular anual Control anual del hierro en hgado Control anual del hierro en el corazn en mayores de 10 aos Niveles de ferritina srica quincenalmente Deferiprona Hemograma semanal Niveles de ferritina srica quincenalmente Niveles de ALT mensualmente los 3-6 primeros meses y despus cada 6 meses Control anual del hierro en hgado Control anual del hierro en el corazn en mayores de 10 aos Deferasirox Niveles de creatinina srica, ALT y ferritina srica mensualmente Control anual del hierro en hgado Control anual del hierro en corazn en mayores de 10 aos
ALT: alanina aminotransferasa; iv: intravenoso; sc: subcutneo.

Administracin sc o iv Oral Oral

Principal va de excrecin Orina/heces Orina Heces

Dosis (rango) 20-60 mg/kg/da 50-100 mg/kg/da 20-30 mg/kg/da

Pruebas necesarias en la monitorizacin

Prevencin
Teniendo en cuenta la gravedad de las complicaciones viscerales y metablicas de la enfermedad, as como la eficacia y sencillez del tratamiento, es importante la prevencin, al menos a dos niveles: individual (determinacin de IST y ferritina plasmtica en las situaciones en las que se sospeche la enfermedad) y escrutinio en familiares de primer grado18.

18. 19. 20. 21. 22.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa 1. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron metabo lism. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;29-35:507. 2. Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica. 2008;93:90-7. 3. Krause A, Neitz S, Mgert HJ, Schultz A, Forssmann WG, Schulz-Knap pe P, et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Letters. 2000;480:147-50.

23. 24.

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