UNIVERSIDAD TCNICA DE AMBATO MEDICINA PRERRQUISITO DE ANATOMA PATOLGICA Nombre: Andrs Toscano Semestre: 4to A Fecha: 04 de diciembre de 2013

Tema: NUEVA CASCADA DE COAGULACIN Introduccin La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege al organismo de las prdidas sanguneas que se producen tras una lesin vascular. Clsicamente se ha dividido en hemostasia primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas a travs de los procesos de adhesin, reclutamiento, activacin y agregacin para formar el tapn hemosttico plaquetar inicial, y fase de coagulacin sangunea (hemostasia secundaria). La deficiencia o anomala del sistema hemosttico conlleva una tendencia hemorrgica (e.j. hemofilia), mientras que una activacin excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz del vaso (e.j. trombosis venosa). En la dcada de 1960, dos grupos propusieron un modelo de coagulacin que contemplaba una cascada enzimtica compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la activacin de un factor de coagulacin activa al siguiente, para favorecer la generacin del enzima activo trombina, que convierte una protena soluble del plasma, el fibringeno, en una protena insoluble, la fi brina, componente estructural del cogulo. Segn el modelo clsico, existiran dos vas de activacin, intrneca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen en una va comn a nivel del factor X activo (Xa). El complejo protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, a nivel de superficies fosfolipdicas favorecera la generacin de trombina y la formacin de fibrina. Este esquema sigue siendo til para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP) para la va extrnseca y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) para la intrnseca. Sin embargo, pronto se comprob que ambas vas no operan de forma independiente y que los dficit de factores de la va intrnseca que prolongan el TTPA no conllevan el mismo riesgo hemorrgico. Por ejemplo, las deficiencias de factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar con hemorragia leve, mientras que las deficiencias de factores VIII y IX (hemofilia A y B respectivamente) conllevan hemorragias graves. Otra observacin clave fue el hecho de que el complejo FT/VII no slo activa el factor X, sino tambin el factor IX, llegndose a la conclusin de que la va extrnseca sera la de mayor relevancia fisiopatolgica in vivo.

Sistema hemosttico: desde la visin clsica al modelo celular En estudios ms reciente se demostr la importancia del componente celular en el proceso de coagulacin. Es claro que la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas. Adems, el FT es una protena que est presente en la membrana de diversas clulas, como fibroblastos, y hoy sabemos que diferentes clulas expresan protenas procoagulantes y anticoagulantes, adems de receptores para diversos componentes de la hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso hemosttico. Segn la visin actual, la coagulacin se produce en tres etapas interrelacionadas: La fase de iniciacin, que tiene lugar a nivel de clulas productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generacin de los factores Xa, IXa y pequeas cantidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso. La fase de amplificacin se traslada a la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones enzimticas. Finalmente, en la fase de propagacin, las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generacin de grandes cantidades de trombina que favorecen la formacin de fibrina y su ulterior polimerizacin para constituir un cogulo estable. Fase 1 de iniciacin: Exposicin de Factor tisular tras la lesin vascular El FT es el principal iniciador de la coagulacin in vivo y un componente integral de la membrana celular. Se expresa en numerosos tipos celulares, y est presente en monocitos circulantes y en clulas endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios. Durante el proceso hemosttico que tiene lugar tras la lesin vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el subendotelio, lo que favorece la unin del FT con el Factor VII circulante y su posterior activacin. El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular con el factor Va para producir pequeas cantidades de trombina, que jugarn

un papel importante en la activacin de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A).

Fase de 2 de amplificacin: trombina generada en clulas donde se expone el FT El dao vascular favorece el contacto de las plaquetas y componentes plasmticos con tejidos extravasculares. Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeas cantidades de trombina generadas amplifican la seal procoagulante inicial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la siguiente fase (Figura 2B).

Fase 3 de propagacin: generacin de trombina sobre la superficie plaquetar y explosin de trombina Durante esta fase, el complejo tenasa (VIIIa, IXa, Ca++ y fospolpidos) cataliza la conversin de factor Xa, mientras que el complejo protrombinasa (Xa, Va, Ca++ y fosfolpidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetar, la conversin de protrombina en grandes cantidades de trombina (explosin de trombina), necesarias para la formacin de un cogulo estable de fibrina (Figura 2C). La protrombinasa es 300.000 veces ms activa que el factor Xa en catalizar la activacin de protrombina. La trombina generada activara, asimismo, al factor XIII o factor estabilizador de la

fibrina, y a un inhibidor fibrinoltico (TAFI) necesarios para la formacin de un cogulo de fibrina resistente a la lisis (Figura 2C).

Por consiguiente, segn el modelo celular actual de la hemostasia, la coagulacin fisiolgica depende de la exposicin de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de la lesin con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones de coagulacin a nivel de superficies celulares como las plaquetas, lo que favorece la formacin de trombina a nivel local y la generacin de un cogulo estable de fibrina. Este modelo contempla una va nica y la focalizacin del proceso en las superficies celulares (Figura 3).

Sistemas anticoagulantes naturales El sistema de la coagulacin debe estar exquisitamente regulado para mantener la hemostasia, evitando la generacin de excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por accin de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel del endotelio vascular, siendo los ms importantes el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistema de la protena C. El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase inicial de la coagulacin. Su principal lugar de produccin son las clulas endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y otros factores de la

coagulacin como FXa y FIXa. En el endotelio existen glicosaminoglicanos, con afinidad por la antitrombina, que favorecen la inhibicin de dichos enzimas y la generacin de trombina. Finalmente, el sistema de la protena C se activa a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor endotelial, trombomodulina. La protena C circulante se une a otro receptor especfico de naturaleza endotelial (EPCR). El complejo formado por estas protenas permite la rpida conversin de protena C en protena C activada que, en colaboracin con la protena S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, disminuyendo la generacin de trombina, adems de poseer otras propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias. Es interesante sealar que el dficit congnito o adquirido de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo de trombosis. Fibrinolisis La fibrinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los cogulos de fibrina durante el proceso de cicatrizacin, as como remover los cogulos intravasculares para impedir la trombosis. El efector final del sistema es la plasmina, que degrada la fibrina en productos de degradacin (PDF y dmero D) (Figura 4).

La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el plasmingeno, por accin de dos activadores del plasmingeno: activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La regulacin de los activadores tiene lugar por la accin de inhibidores (PAI), de los que el ms relevante es el PAI-1, mientras que la plasmina circulante es rpidamente inhibida por la 2antiplasmina, lo que evita una fibrinolisis sistmica. La fibrinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endotelio en respuesta a diversos estmulos (trombina, oclusin venosa, ejercicio fsico, etc). Una vez liberado se une a la fibrina donde activa el plasmingeno a plasmina que degrada la fibrina del cogulo. La trombina puede activar otro inhibidor fibrinoltico, el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la fibrina, lo que impide la unin del plasmingeno y ulterior degradacin del cogulo.

Interpretacin de las pruebas de laboratorio para el estudio de la coagulacin El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere la realizacin de una sencilla batera de pruebas analticas, cuyos resultados deben interpretarse siempre en el contexto clnico del paciente. Las pruebas de laboratorio para el anlisis de la coagulacin incluyen TP, TTPA, tiempo de trombina y fibringeno. En una fase ulterior se proceder a la dosificacin de los factores individuales de coagulacin. Teniendo en cuenta el modelo celular actual, si bien estas pruebas son de utilidad, se realizan en plasma, por lo que no contemplan la participacin de las plaquetas, y tampoco indican el riesgo hemorrgico de un paciente; dos sujetos con idntico TTPA pueden tener diferente riesgo hemorrgico. De igual forma, una alteracin moderada de los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo hemorrgico en caso de la realizacin de una prueba invasiva. En la Tabla 1 se muestran las alteraciones ms frecuentes de la coagulacin cuando se prolongan el TTPA, el TP o ambos.

Existen autoanalizadores que evalan la hemostasia de forma global (Hemochrom, Tromboelastograma, Sonocron, etc) que contemplan la participacin plaquetar y tienen la ventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente, pero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas celulares, por lo que tampoco ofrecen una informacin precisa de la hemostasia. Causas de hemorragia en un paciente previamente sano Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa que justifique el sangrado, de forma que no pueden ser identificados fcilmente a travs de la historia clnica, que sigue siendo la principal fuente de informacin para establecer el posible origen de la hemorragia, as como su intensidad y el carcter congnito o adquirido. En otros casos sta se desencadena por un procedimiento quirrgico, traumatismos o procesos mdicos asociados con una coagulopata adquirida. Son causa de coagulopata hemorrgica el consumo de factores de coagulacin y plaquetas, la fibrinolisis excesiva y situaciones como hipotermia o acidosis, en el contexto de una hemorragia masiva.

Consumo de factores El ejemplo ms clsico viene representado por la coagulacin intravascular diseminada (CID) en la que, en respuesta a muy diversos estmulos (traumatismos, infecciones, complicaciones obsttricas, cncer, etc), se produce una activacin masiva de la coagulacin con generacin de grandes cantidades de fibrina en la microcirculacin, se consumen plaquetas y factores de coagulacin, y ello conlleva un alargamiento de las pruebas de coagulacin, as como descenso de fibringeno y plaquetas y un aumento del Dmero D. Hiperfibrinolisis Puede ser el resultado de tratamiento trombolticos con activadores del plasmingeno (e.j. t-PA), que se administran en procesos trombticos agudos, como infarto agudo de miocardio o ictus isqumico, o secundaria a ciruga o patologa en rganos ricos en activadores del plasmingeno (e.j. tero, vejiga, pulmn, etc). Cursan, generalmente, con hemorragia profusa a nivel del rgano afectado. Hemorragia crtica La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o ciruga mayor y condiciona una profunda y compleja coagulopata, que incluye: a) coagulopata de consumo (CID) causada por una activacin sistmica de la coagulacin y fibrinolisis, b) coagulopata dilucional, causada por la reposicin inicial de fluidos que diluyen factores hemostticos, c) transfusin masiva de hemates sin reposicin de factores de la hemostasia ni de plaquetas que pueden causar dilucin, d) hipotermia que ralentiza los efectos hemostticos de los factores de la hemostasia y altera la funcin de las plaquetas y e) anomalas metablicas como la acidosis y la hipocalcemia. La triada coagulopata, hipotermia y acidosis se considera la triada letal en la hemorragia crtica. La hipotermia puede interferir con el mecanismo hemosttico enlenteciendo la actividad de los sistemas enzimticos. Tambin la adhesin y agregacin plaquetar pueden alterarse por la hipotermia. La acidosis reduce a ms de la mitad la actividad de la mayora de las proteasas del sistema y contribuye a la CID. Una de las estrategias teraputicas en pacientes con hemorragia incoercible, que no responde a las medidas quirrgicas o mdicas convencionales, es la administracin de factor VIIa recombinante, el cual, siguiendo el modelo celular expuesto actuara localmente a nivel del vaso lesionado, unindose al FT expuesto, generando grandes cantidades de trombina para estabilizar el cogulo. Conclusin El modelo clsico de coagulacin que contemplaba 2 vas independientes no permite explicar los procesos fisiopatolgicos que ocurren cuando se produce una lesin vascular. Dicho modelo ha sido sustituido por un modelo celular, ms acorde con los mecanismos que tienen lugar in vivo. Dicho modelo contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementos celulares que, de forma coordinada, favorecen la generacin de trombina a nivel de la superficie lesionada y la

formacin de suficientes cantidades de trombina para estabilizar el cogulo y detener la hemorragia. Bibliografa 1. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;359:938-949. 2. Furie B, Furie BC. Molecular basis of blood coagulation. En: Hematology. Basic principles and practice . 5th Edition. Hoffman Ret al (eds). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, USA 2009; pp1819-1836. 3. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biological amplifi er. Nature 1964;202:498-499. 4. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting. Science 1964; 145: 13101312. 5. Hoffman M. Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001;85:958965. 6. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Curr Hematol Rep 2005;4: 391396. 7. Furie B, Furie BC. Thrombus formation in vivo. J Clin Invest. 2005;115:3355-62