Sunteți pe pagina 1din 6

5. IMUNOGLOBULINELE Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate n recunoaterea moleculelor non-self.

Se gsesc sub dou forme, circulant i de membran: Forma circulant este reprezentat de moleculele de anticorpi, care se gsesc n snge, lic idul intersti!ial i secre!ii. "nticorpii sunt sintetizai de plasmocite, celule care pro#in din $% acti#ate n urma contactului cu antigenul. Forma membranar este reprezentat de monomeri de imunoglobuline, fi&a!i pe suprafa!a $%. "ceste molecule intr n alctuirea receptorilor pentru antigen ai limfocitelor % '%-cell receptors %()*. "u rol de de acti#are a $%. Imunoglobulinele solubile sunt proteine care migreaz pe electroforez n principal n frac!iunea gamaglobulinelor. Imunoglobulinele nu migreaz e&clusi# n frac!iunea +. ,&ist clase importante de imunoglobuline care se regsesc n frac!iunile - i . ale electroforezei. (ele mai multe antigene cu care organismul #ine n contact au o structur comple&. /n general, pentru un anumit antigen, sistemul imun #a genera mai multe tipuri de anticorpi, care #or recunoate diferi!i epitopi. Fiecare anticorp recunoate specific un anumit epitop, de care se leag cu o por!iune care are structur complementar cu a epitopului. "ceast por!iune se numete paratop, situs de legare sau situs combinati#. Structura anticorpilor Similar altor molecule proteice, imunoglobulinele au o organizare spa!ial comple&, caracterizat prin structur primar, secundar, ter!iar i cuaternar. 0oate imunoglobulinele au o structur asemntoare, reprezentat de o unitate tetracatenar. 1lanul de organizare al domeniilor imunoglobulinelor se regsete n multe alte proteine, de e&emplu la unii receptori de suprafa!. 1roteinele care con!in cel pu!in un domeniu imunoglobulinic constituie superfamilia imunoglobulinelor. 0oate tipurile de anticorpi au structur comun, fiind alctui!i din 2 lan!uri peptidice: dou lan!uri identice uoare '$* i dou lan!uri identice grele '3*. $an!urile uoare au o greutate molecular de apro&imati# 45 666 de daltoni iar lan!urile grele de apro&imati# 56 666 de daltoni. Fiecare lan! uor este legat de un lan! greu printr-o punte disulfidic i prin diferite alte legturi nonco#alente."stfel se formeaz un eterodimer 3 - $. 3eterodimerii sunt lega!i ntre ei de asemenea prin pun!i disulfidice i legturi nonco#alente. 7umrul de legturi disulfidice i aezarea acestora difer n func!ie de familia de imunoglobuline. Structura imunoglobulinelor este strns legat de func!iile pe care acestea trebuie s le ndeplineasc. 1e de o parte, anticorpii se leag n mod specific de antigene, iar pe de alt parte pot forma legturi cu o #arietate de molecule efectoare i celule. 1apaina este o enzim care scindeaz molecula de imunoglobulin n trei fragmente: 8

dou fragmente identice care au capacitatea de a lega antigene. "cestea au fost denumite Fab antigen binding. "ceste fragmente sunt alctuite dintr-un lan! uor $ i captul 7 - terminal al unui lan! greu 3, legate prin pun!i disulfurice. Fragmentele Fab con!in regiunea #ariabil 9. ,&isten!a a dou situsuri de legare permite anticorpului s lege dou molecule de antigen. un fragment Fc - fragment cristalizabil, care nu prezint capacitatea de legare a antigenelor. "cest fragment este alctuit din resturile lan!urilor 3. Fragmentul Fc este diferit n func!ie de familia de imunoglobuline. ,&ist dou tipuri de lan!uri uoare $: : i ;. 7u e&ist diferen!e func!ionale ntre anticorpii care au lan!uri : fa! de cei cu lan!uri ;, iar moti#ul pentru care e&ist aceast #aria!ie nu este cunoscut. "ceste dou tipuri de lan!uri intr n alctuirea tuturor claselor ma<ore de imunoglobuline. $a oameni, raportul cantitati# ntre lan!urile ; i : este de 4 la 8. /n sc imb, diferen!ele structurale e&istente ntre lan!urile grele 3 sunt definitorii pentru ncadrarea imunoglobulinelor n anumite clase i influen!eaz semnificati# func!ia acestora. ,&ist 5 izotipuri ma<ore de lan!uri grele 3: +, =, -, >, ?. 1e baza deosebirilor e&istente n structura lan!urilor grele 3 au fost descrise 5 clase de imunoglobuline: Ig@, IgA, Ig", IgB, Ig,. Situsul combinativ 1rimii 866 de aminoacizi ale capetelor 7 - terminale ale lan!urilor 3 i $ prezint o #ariabilitate marcat ntre anticorpi cu specificitate diferit. "ceste segmente sunt denumite regiunile 9: 9$ pentru lan!urile uoare i 93 pentru lan!urile grele. Specificitatea diferit a anticorpilor este datorat acestei regiuni #ariabile. "socierea dintre 93 i 9$ creaz o zon iper#ariabil, care este locul de legare a antigenelor. "ceasta fost denumit situs combinati# sau situs de legare a antigenului. /n interiorul regiunii #ariabile, e&ist anumite pozi!ii care sunt relati# constante de la molecul molecul i zone care foarte rar sunt ocupate de acelai aminoacid. "ceste pozi!ii numite iper#ariabile constituie locul de legare cu antigenul i au fost denumite regiuni determinante ale complementarit!ii '(B) - (omplementarC Betermining )egions*. Sistemul imun este capabil s produc anticorpi mpotri#a unei repertoriu #ast de antigene prin generarea de imunoglobuline care prezint (B) specifice pentru fiecare antigen. Situsul combinati# pentru antigen este o ca#itate mic format prin plicaturarea domeniilor 93 i 9$. "ntigenul intr n aceast ca#itate i anga<eaz legturi cu domeniile 9 prin complementaritate, pe principiul c eie-broasc. Sec#en!ele de aminoacizi care nu stabilesc legturi cu antigenul formeaz regiunea suport D F) 'frameEorF region*. CDR /n lungimea fiecrui lan! polipeptidic a domeniilor 93 i 9$ sunt cte trei mici segmente formate din 5-86 aminoacizi, care formeaz (B). (B) sunt aezate la distan!e mari una fa! de alta pe parcursul sec#en!ei primare de aminoacizi a domeniilor 93 i 9$, dar ele sunt aduse una lng alta prin plicaturare. Structura spa!ial a situsului combinati# este foarte important. Bac se separ lan!urile 3 i $, fiecare dintre domeniile 93 i 9$ pierde capacitatea de recunoatere a antigenului. Structura spa!ial a (B) este men!inut de regiunea F) a situsului combinati#.

(B) realizeaz contactele cu epitopii. "ceste contacte sunt punctiforme. (B) sunt aezate n #rful unor plicaturi care intr n interiorul situsului combinati#. Sec#en!ele de aminoacizi din (B) sunt complementare cu structura epitopilor. 0otalitatea celor ase segmente (B) formeaz paratopul sau situsul de legare pentru antigen. ,l recunoate epitopul. FR )egiunea suport sau sc elet, denumit F) 'frameEorF region* cuprinde restul sec#en!elor de aminoacizi din domeniile 93 i 9$ care nu se leag cu antigenul, dar care formeaz pere!ii situsului combinati#. F) nu particip la contactul cu antigenul, dar aeaz optim n spa!iu (B) prin plicaturarea buclelor 93 i 9$. 1licaturarea 93 i 9$ contribuie la specificitatea situsului combinati#. /n organism se sintetizeaz o #arietate e&trem de mare de molecule de imunoglobuline, estimat la circa 86G #ariante posibile. 9ariabilitatea structural se realizeaz printr-un proces de recombinare a genelor care codific lan!urile de imunoglobuline, n special regiunile #ariabile. /n cursul diferen!ierii limfocitelor % ac!ioneaz o enzim specific numit recombinaza, care reunete ac!iunile de endonucleaz i ligaz. )ecombinaza elimin unele fragmente din genele 9 ;, 9: i 93 i aduce n pro&imitate dou fragmente de gen, care se asociaz aleator. Bup pierderea de material genetic sunt alturate dou segmente de gen care erau ini!ial situate la distan!. /n final se alipesc segmentul genic 9 de segmentul ( i rezult o gen func!ional pentru un tip de imunoglobulin. Fiecare $% care #a genera o clon are cte o gen func!ional care codific lan!uri 3 i $ diferite de ale altor clone. 1rin asocierea ntmpltoare a unui lan! uor cu un lan! greu apare o di#ersitate foarte mare de combina!ii posibile a domeniilor 9, deci a situsurilor combinati#e pentru antigen. (u e&cep!ia regiunilor #ariabile, structura imunoglobulinelor este relati# constant pentru moleculele din aceast clas. Funciile anticorpilor "nticorpii au un rol esen!ial n ndeprtarea antigenelor solubile i n distrugerea antigenelor corpusculate. 7u toate clasele de anticorpi prezint aceleai propriet!i func!ionale. /n cele mai multe cazuri, simpla legare a anticorpilor de antigene nu determin distrugerea bacteriilor sau ndeprtarea antigenelor moleculare. $egarea anticorpului de antigen se realizeaz prin intermediul fragmentului Fab, n timp ce fragmentul Fc este responsabil de func!iile biologice. "cest fragment are capacitatea de a acti#a molecule efectoare ale sistemului imun i de a fi recunoscut de ctre celule imunocompetente. Func!iile principale ale anticorpilor sunt: opsonizarea - fa#orizeaz fagocitoza antigenelor de ctre macrofage i polimorfonucleare neutrofile. "ceste celule prezint pe suprafa!a receptori pentru fragmentul Fc, numi!i Fc). "ceti receptori permit legarea comple&elor antigen H anticorp pe suprafa!a macrofagelor i neutrofilelor. $egarea mai multor comple&e imune pe suprafa!a fagocitelor determin ini!ierea unui semnal de transduc!ie intracelular care are drept rezultat fagocitoza acestora. Fagocitoza este un proces comple&, prin care agentul patogen este internalizat i de#ine !inta unor mecanisme de distrugere care determin liza patogenului.

acti#area complementului - este o proprietate pe care o posed moleculele de IgA i cele mai multe subclase de Ig@. citoto&icitatea mediat celular dependent de anticorpi '"B((* - permite distrugerea celulelor proprii ale organismului care au fost infectate #iral sau cu bacterii intracelulare. (elulele infectate #iral produc proteine #irale care ser#esc replicrii #irusului. Jnele dintre aceste molecule sunt e&puse pe suprafa!a celulei respecti#e. Aoleculele #irale sunt recunoscute ca nonself, se #a declana un rspuns imun umoral, cu producerea de anticorpi care se fi&eaz pe aceste molecule de suprafa!. (elulele natural Filler '7K*, care au un rol important n rspunsul imun celular, prezint receptori pentru fragmentul Fc. "stfel, anticorpii direc!ioneaz celulele natural Filler ctre celulele infectate #iral, cu liza acestora din urm.

(olaborarea ntre anticorpi i complement duce la ndeprtarea sau distrugerea antigenelor prin intermediul a trei mecanisme principale: L anticorpii se fi&eaz pe membrana bacteriilor i determin acti#area complementului. Sistemul complement este un sistem enzimatic care se acti#eaz n cascad i care determin liza osmotic a antigenelor corpusculate prin perforarea membranei. L acti#area local a sistemului complement de ctre anticorpi determin apari!ia unor cantit!i crescute de molecule de (Ib. "cestea au la rndul lor capacitatea de opsoniza antigene i promo#eaz fagocitoza. L eritrocitele prezint receptori pentru (Ib. Aolecule de (Ib au capacitatea de a se ataa de comple&ele imune. (omple&ele imune care nu pot fi fagocitate local sunt transportate de ctre eritrocite la ficat sau splin, unde macrofagele locale fagociteaz comple&ele imune fr distruge eritrocitele care au a#ut rol de transport. CL SELE M !O"E #E IMUNOGLOBULINE /n tabelul I sunt prezentate caracteristicile claselor de imunoglobuline. $abelul I. Caracterele claselor %e imuno&lobuline (lasa @reutatea molecular Ig@ 856 666 Ba (oncentra!ia seric N-8G mgHml M din Ig serice N6M Func!iile ma<ore "prarea anti#iral, antibacterian i contra to&inelor bacteriene n snge i intersti!iu "prarea mucoaselor "c aglutinan!i i lizan!i contra bacteriilor Func!ie de %() "prarea antiparazitar )ol n anafila&ie "cti#area complementului OO

Ig"

I46 666 Ba 8,2-2 mgHml 'forma dimeric* IgA P66 666 Ba 6,5-4 mgHml IgB Ig, 8N5 666 Ba 466 666 Ba

8IM 5- 86M

OOO -

sub 6,62 mgHml sub 8M 8Q-256 ngHml 6,664M

Imuno&lobulinele G Imunoglobulinele @ 'Ig@* reprezint apro&imati# N6M din totalul imunoglobulinelor plasmatice 'N-8G gHl*. Sunt distribuite egal n sectorul intra#ascular i intersti!ial. Aoleculele de Ig@ sunt formate din dou lan!uri grele + i dou lan!uri uoare ; sau :. ,&ist 2 subclase de Ig@, pe baza diferen!elor e&istente la ni#elul lan!urilor +: Ig@8, Ig@4, Ig@I i Ig@2. Aoleculele de Ig@ au greutatea molecular de circa 856 FBa. "u n general o durat de #ia! lung, de circa I-2 sptmni. ,&cep!ie fac moleculele din subclasa Ig@I, care triesc mai pu!in de o sptmn '5-Q zile*. 0oate subtipurile de Ig@ sunt caracteristice pentru rspunsul imun umoral secundar, care apare la al 4,I,.. n contact cu antigenul. Sinteza lor este indus de I$-2, produs de $034. 1rincipalele caracteristici func!ionale ale subclaselor de Ig@ sunt: L Ig@I acti#eaz cel mai eficient complementul. L Ig@2 nu are capacitatea de a acti#a complementul, L toate subclasele, cu e&cep!ia Ig@4, au capacitatea de a trece prin placent i au un rol important n prote<area ftului, L Ig@8 i Ig@I au rol important n opsonizare, pentru c prezint afinitate crescut pentru receptorii Fc de pe suprafa!a celulelor fagocitare. Ig@4 are o afinitate foarte sczut pentru Fc). Imuno&lobulinele M Imunoglobulinele A 'IgA* reprezint ntre 5 i 86M din totalul imunoglobulinelor serice. Forma monomeric de IgA se afl pe suprafa!a limfocitelor % i intr n structura %(). 1lasmocitele secret IgA circulant ca pentameri. Aonomerii sunt aran<a!i astfel nct fragmentele Fc se afl n centru iar cele 86 situsuri de legare al antigenului se afl la periferia moleculei. Fiecare pentamer este format prin legarea monomerilor prin legturi disulfurice, legturi care se constituie ntre anumite zone ale lan!urilor grele, situate nspre captul ( - terminal. /n plus, molecula de IgA con!ine un lan! suplimentar polipeptidic numit lan!ul R '<oining*, care este necesar pentru polimerizarea monomerilor. (ele mai importante caracteristici func!ionale sunt: L IgA sunt mai eficiente dect Ig@ n acti#area complementului. L IgA sunt mai eficiente dect Ig@ n neutralizarea to&inelor i particulelor #irale. L IgA are capacitatea de aglutinare a ematiilor i a particulelor #irale. L IgA prezint 86 situsuri de legare pentru antigen. S molecul de IgA poate lega n mod teoretic 86 molecule de antigen, cu condi!ia ca acestea s fie de dimensiuni reduse. Be obicei o molecul de IgA are capacitatea s lege 5 molecule de antigen. L IgA este clasa de imunoglobulin care este produs n rspunsul imun primar. L IgA nu trec prin placent. L din cauza moleculei mari, IgA se gsete n concentra!ii reduse n lic idul intersti!ial, pentru c difuzeaz cu greutate. /n sc imb, prezen!a lan!ului R permite moleculei de IgA s tra#erseze structurile epiteliale prin transport acti#. IgA se gsete n secre!ii i pe suprafa!a mucoaselor, unde are un rol accesor important pe lng Ig".

Imuno&lobulinele

'I& (

Ig" este clasa de imunoglobuline predominant n secre!ii: lapte matern, sali#, lacrimi, mucusul tracturilor digesti#, bronic i genitourinar. /n ser, Ig" reprezint 86-85M din totalul Ig. /n snge, Ig" circul n principal sub forma de monomeri. /n secre!iile mucoase, Ig" e&ista aproape e&clusi# sub form de dimeri 'Ig"s*. Aoleculele de Ig"s con!in un lan! polipeptidic R i o component secretorie, de asemenea de natur peptidic. $an!ul polipeptidic R este identic cu cel care se gsete n pentamerii de imunoglobulin A. (omponenta secretorie este sintetizat de celulele epiteliale. Aecanismele de protec!ie ale Ig"s la ni#elul mucoasei: mpiedica colonizarea bacterian, care se realizeaz prin mai multe mecanisme: o Ig"s sunt molecule idrofile cu sarcin electric negati#. Fi&area anticorpilor pe suprafa!a bacteriilor determin acoperirea acestora cu un n#eli idrofilic care mpiedic ataarea la suprafa!a mucoasei. o Ig"s au capacitatea de a aglutina bacteriile. o bacteriile acoperite de Ig"s sunt oprite de stratul de mucus, datorit interac!iunilor componentei secretorii a Ig"s cu moleculele de mucin. neutralizarea particulelor #irale. neutralizarea enzimelor i to&inelor. ac!iune sinergic cu factori ai sistemului de aprare nnscut: lactoferina, pero&idaz, lizozim. Ig"s au un rol important n men!inerea rela!iei simbiotice cu bacteriile comensale din ca#itatea oral. ,&ist un repertoriu larg de Ig"s care con!ine anticorpi pentru antigenele e&primate de bacteriile comensale i care mpiedic trecerea acestora prin mucoas. (omponenta secretorie are urmtoarele roluri: stabilizeaz imunoglobulinele mpotri#a cli#a<ului proteolitic. interac!ioneaz cu moleculele de mucin i determin men!inerea Ig"s n stratul de mucus. efect antibacterian i antito&ic direct redus. Imuno&lobulinele E 'I&E( Ig, este o clas de imunoglobuline cu efecte biologice importante, cu toate c se gsete n cantit!i reduse n plasm - 6, I micrograme H ml. $an!ul greu epsilon este format din cinci domenii, unul #ariabil i patru constante. Aolecula de Ig, nu are o zon balama i din aceast cauz este foarte rigid. "u rol n aprarea antiparazitar i inter#in n reac!ia de ipersensibilitate de tip 8, care este responsabil pentru o #arietate de afec!iuni alergice, de la rinit alergic, urticarie, astm bronic, pn la oc anafilactic. Ig, sunt anticorpi citofili, adic dup ce sunt sintetiza!i nu rmn n lic idul e&tracelular, ci se ataeaz prin receptori specifici pe suprafa!a mastocitelor i bazofilelor. Aastocitele i bazofilele posed un bogat ec ipament enzimatic i de mediatori ai inflama!iei, care se afl n granula!iile citoplasmatice. $egarea antigenului de imunoglobulinele , care se afl pe suprafa!a acestor celule declaneaz degranularea i eliberarea mediatorilor inflama!iei n !esuturi, cu apari!ia manifestrilor alergice.