BRONCODILATADORES

Si nosotros examinramos la estructura del aparato respiratorio la podemos simplificar en 3 estructuras bsicas: la va area (1); bronquios, bronquiolos que son la va de conduccin del aire hasta los espacios areos (2) o alvolos donde ocurre el intercambio gaseoso, entre medio, el nmero tres que es donde est el intersticio (3) que es el espacio que queda entre los espacios areos, y tambin por ah va la vasculatura. (3) Si recordamos la anatoma del aparato respiratorio, vemos que la va de conduccin del aire ambiente hacia el espacio areo o a los alveolos, se produce a travs de los bronquios y bronquiolos. En el diagrama se esquematiza, los bronquios se van bifurcando hasta dicotomizarse en forma continua hasta 27 generaciones. Osea la trquea se divide en los dos grande bronquios los bronquios se van dividiendo hasta llegar a los espacios areos. Las enfermedades de las cuales vamos a hablar ahora son de las vas de conduccin o bronquios o bronquolos, para ello necesitamos conocer el concepto de cmo estn estructurados. Ac podemos examinar la trquea con la primera bifurcacin en los bronquios principales, las primeras siete generaciones corresponden a los bronquios que estn definidos por que son vas de conduccin que tienen cartlago en su pared. Aqu en la histologa podemos ver que hay epitelio que cubre a estos bronquios, es un epitelio cilndrico ciliado, tiene unos cilios que permite movilizar cuerpos extraos a la va area, en la submucosa existen glndulas secretoras de mucus, pero tambin hay msculo liso. Los broncodilatadores actan sobre el msculo liso cambiando el tono o de contraccin de este musculo y de este modo el lumen o dimetro. Despus de la 7 generacin, de la octava a la 20, lo caracterstico son los bronquolos, que son vas de conduccin de menos de 2 milmetros, son muy pequeos, y ya no tienen cartlago en su pared. Por lo cual el dimetro de la va area a nivel de bronquolos no tiene este tejido de sostn por lo cual el dimetro o lumen est determinado por el grosor de la pared, el cual si se altera por inflamacin por ejemplo, va a disminuir el lumen por las secreciones que migran hacia el lumen a este lugar que tambin esta influido por la inflamacin y finalmente por el tono de este msculo liso. Lo que quiero destacar ac es la importancia del msculo liso que est en la pared de la va area, sobre todo a nivel de bronquolo, donde el cambio del tono o contraccin de este msculo va a determinar el radio o el lumen, mientras menos es el lumen mayor dificultad va a tener el individuo para respirar,

Este tono del msculo liso de la pared bronquial es controlado en forma involuntaria por el sistema autnomo donde existe el sistema simptico y parasimptico. Los mediadores clsicos del sistema simptico son las catecolaminas que se producen en la mdula de la glndula suprarrenal. Y a nivel del msculo actan sobre receptores beta 2 adrenrgicos presentes en la membrana del msculo liso de la pared bronquial.

Por esto nos interesan que la noradrenalina y adrenalina que se producen normalmente en el organismo o productos artificiales que pueden administrarse al individuo, actuando sobre estos receptores, pueden relajar el msculo liso producir broncodilatacin. En cambio el sistema parasimptico que est bloqueado por el nervio vago (Decimo nervio craneal) tiene como neurotransmisor la acetilcolina, y esta acta sobre musculo liso en los receptores muscarnicos M3. Y su efecto es broncoconstrictor, aumenta el tono del msculo liso y tiende a reducir el lumen bronquial. Podemos ver por la fisiologa como hay medicamentos que nos pueden ayudar con la obstruccin bronquial, aquellos que estimulan los receptores beta adrenrgicos que seran agonistas beta adrenrgicos, aquellos que bloquean el estimulo colinrgico, osea frmacos anticolinrgicos. Asma Bronquial. Es una enfermedad inflamatoria crnica de la va area o bronquios, los asmticos tiene engrosamiento de la pared bronquial, aumento de la secrecin del moco, tienen algn grado de broncoespasmo o contraccin del msculo liso que rodea la pared. Ah podemos ver como algunos medicamentos pueden influir en esta enfermedad o condicin. Los pacientes asmticos corresponden a un 5-10% de la poblacin, y hay factores genticos y ambientales que determinan la inflamacin de la va area. Hay que recordar que es una enfermedad compleja, son muchos los estmulos de la inflamacin que van a determinar el resultado. Pero lo ms importante es evitar el resultado final, engrosamiento de la pared,

hipersecrecin de mucus y contraccin del msculo liso. Especficamente cuando hablemos de broncodilatadores vamos a hablar de aquellos que actan sobre esta contraccin del msculo liso, o que van a producir el efecto contrario, relajacin del msculo liso. Cuando un mdico se enfrenta a un paciente asmtico con problemas clnicos, usualmente hay cierto objetivo de tratamiento y lo ms importante son los 3 de arriba, alivio de los sntomas que es que no tenga dificultad respiratoria, apnea, o sea que no tenga obstruccin de la va fsica y tambin obviamente que no tenga exacerbaciones o crisis de asma.

Hay dos grupos de medicamentos que logran aliviar a los pacientes en este sentido. Farmacologa Hay medicamentos que relajan el msculo liso:

I.-BRONCODILATADORES a) Agonista beta 2 adrenrgico b) Anticolinrgicos

c) Metilxantinas ANTIINFLAMATORIOS (recordando que es una enfermedad inflamatoria) a) Corticoides ( usados principalmente) b) Antagonistas de los leucotrienos

A.- B ETA ADRENRGICOS

De los broncodilatadores dentro de los beta adrenrgicos tenemos algunos que actan de forma rpida (minutos) como salbutamol, fenoterol y terbutalina. Y otro que actan de forma ms lenta y prolongada como formoterol, salmeterol y indacaterol. Es por esto que tienen usos clnicos diferentes. De los anticolinrgicos los ms usados son el bromuro de ipatropio de accin relativamente corta y tiotropio que es de accin prolongada. Tambin de usos clnicos diferentes. En las metilxantinas, en nuestro medio hay aminofilina y teofilina. Agonistas beta 2 adrenrgicos. Como vimos en el msculo liso hay productos naturales como las catecolaminas o productos que yo puedo aplicar desde afuera que son producidos por los farmacuticos como salbutamol, terbutalina, etc, que yo puedo hacer que acten sobre un receptor especfico. Este receptor es un beta adrenrgico que est en la membrana de la pared celular del msculo liso que rodea del bronquio, y de esta forma estimulando el receptor beta 2 adrenrgico activa un segundo mensajero intracelular que es al adenil ciclasa que va a transformar el atp en 3,5 amp cclico, que acta como segundo mensajero intracelular y que va a producir efectos, el principal que es el que buscamos, es en el msculo liso produciendo relajacin de este. El segundo mensajero va a disminuir la concentracin de calcio intracelular y va a inhibir la contraccin del msculo liso. Tiene efectos secundarios como inhibir la degranulacin de los mastocitos, que es una clula proinflamatoria, tambin puede disminuir la secrecin de mucus, pero estos son objetivos secundarios.

Lo ms importante es la relajacin del msculo liso, pero existen tambin otras fuerzas como los productos qumicos y los frmacos que tienen mltiples efectos , hay unos que nos pueden ser tiles, pero otros pudieran ser contraproducentes. Los receptores adrenrgicos se dividen en alfa y beta. Los alfa adrenrgicos producen el efecto contrario que los beta dos adrenrgicos, por lo que producen contraccin del msculo liso. Los receptores alfa 1 adrenrgicos estn principalmente ubicados en la vasculatura, en el msculo liso que rodea las arteriolas y vasos sanguneos, por lo que produce vasocontriccin, un efecto hemodinmico nada que ver con respiratorio. Pero tambin hay un grado de receptores alfa adrenrgicos en el msculo liso bronquial produciendo broncocontriccin. No es un efecto muy importante, pero lo pueden producir. Tambin contraccin del msculo liso del urter y utero. Receptores beta adrenrgicos no son solo uno, hay uno predominantemente en el corazn que son los beta 1, y sus efectos no nos interesan estimularlos cuando tenemos una crisis de asma bornquial, pero producen aumento de la frecuencia cardiaca o taquicardia, aumento del volumen expulsivo del corazn y por ende aumento del gasto cardiaco, aumento del trabajo del corazn. Y los que nos interesa estimular es el receptor beta 2 adrenrgico que es aquel que produce relajacin del msculo liso de la pared bronquial ( broncodilatacin), pero tambin hay de estos receptores en la vasculatura por lo que puede producir vasodilatacin y relajacin en otros rganos como el tubo digestivo o el tero. La adrenalina y noradrenalina son parte del sistema autonmico normal del organismo, sistema simptico que se produce en la glndula adrenal, pero el problema de la adrenalina es que tiene efecto alfa, beta 1 y beta 2 por lo que es un potente broncodilatador por beta 2, pero tiene los efectos alfa adrenrgicos sobre el corazn produciendo taquicardia, aumento del gasto cardiaco, aumento del trabajo cardiaco y tambin puede tener un efecto vasoconstrictor aumentando la presin arterial por ejemplo. Por lo que si uno usa la adrenalina como broncodilatador, probablemente tendramos muchos efectos adversos.

La noradrenalina que es otro producto endgeno, tiene un fuerte efecto alfa 1 vasocontrictor y no tiene efecto beta 2, por lo que tampoco lo usaramos como broncodilatador porque no estimula el receptor principal que nos interesa. El isoproterenol es un producto sinttico que tiene efectos beta1 y beta2. Hace 30-40 aos atrs este era un importante broncodilatador, pero el problema era que al tener efecto beta 1 produca mucha taquicardia Es por esto que se han sintesizado molculas con actividad predominantemente beta 2 como el salbutamol, fenoterol y terbutalina. El problema es que tambin hay receptores beta 2 en el corazn, pero en menor proporcin que los beta1, por lo que estos frmacos tambin pueden producir un efecto en el corazn. Tambin estn en el msculo esqueltico por lo cual algunos de estos pacientes cuando usan estos frmacos tienen temblor o se pueden producir problemas metablicos como cada del potasio plasmtico. Esto no nos interesa buscarlo, pero son efectos del producto. Nos interesa el efecto broncodilatador, o sea el alivio de la obstruccin bronquial, pero minimizar los efectos adversos. Para eso tenemos que ver varias caractersticas farmacolgicas como la farmacocintica y farmacodinamia de estos productos para elegir cul es el mejor. Selectividad: qu receptores estimula. Dosis: si es adecuada, ms dosis ms efectos adversos y a lo mejor no mejor efecto farmacolgico Va de administracin: inhalatoria usada habitualmente, sistmica, endovenosa y oral. Velocidad de inicio: unos actan rpidamente y otro no tan rpido. Y finalmente cunto dura este efecto.

Ejemplo, arriba isoproterenol , isoprenalina , efecto broncodilatador del 40% similar a lo obtenido con salbutamol pero el segundo casi no modifica la frecuencia cardiaca para obtener efecto broncodilatador, y miren como se eleva el pulso, la frecuencia cardiaco cuando usamos

un frmaco que acta sobre los receptores beta 1 y beta 2. Entre estos dos frmacos debo elegir el con menor efecto sobre el corazn. Esto es la selectividad por un receptor.

Ac esta terbutalina un beta2 selectivo usado por va intravenosa y aqu por va inhalatoria donde el paciente lo inhala y llega directamente al msculo liso de la pared bronquial. El mismo efecto broncodilatador de alrededor de un 40% produce taquicardia cuando se usa por va endovenosa , casi no modifica el pulso por va inhalatoria, modifica la presin arterial, aparece temblor, o sea efectos adversos que no se buscan, al usarlo por va intravenosa en comparacin con la inhalatoria. Es importante la va de uso. Si el problema est en el msculo liso de la pared del bronquio, la va inhalatoria permite rpido inicio de la accin, menor dosis del frmaco para lograr el mismo efecto broncodilatador y por lo tanto minimizo la toxicidad. Pregunta alumna: Por qu producen taquicardia en el corazn? Por que dijimos que por desgracia haba receptores beta 2 en el corazn, que tiene efecto de aumento de la frecuencia cardaca, y tambin puede estimular los receptores beta1 del corazn. Los efectos de los frmacos no son puros, son predominantemente beta2. La va inhalatoria con espaciadores o de aerocmaras nos permiten actuar directamente en el lugar de la enfermedad, y en ese sentido disminuye la dosis del frmaco para producir el efecto farmacolgico que queremos y minimizar su toxicidad. Lo otro que hay que fijarse es la velocidad de inicio de la accin y la duracin. La adrenalina, efedrina e isoproterenol tiene accin breve ya que hay un climax en el suero o en la sangre y que rpidamente la degrada. No son productos especficos sobre beta 2, tiene

algn efecto sobre alfa y beta 1, por lo que no vamos a elegirlos principalmente por su efecto broncodilatador especfico, pero son broncodilatadores. El salbutamol, fenoterol y terbutalina tienen una duracin entre 4-6 horas, hasta 8 horas. Es una duracin intermedia. Por lo que se han sintetizado molculas para durar ms que ellos, para permitir espaciar las dosis, lo que es importante para los pacientes. No es lo mismo usar un medicamento 4-6 veces al da o 1 solo por adherencia y comodidad. De acuerdo a para qupe quiero el medicamento, va ser cual uso.

Esta es la estructura base de la adrenalina o epinefrina que se produce en la glndula suprarrenal con un anillo benceno y un amino terminal Las sustituciones en el grupo animo terminal han permitido tener productos sintticos que permiten prolongar la duracin del efecto porque aumenta la resistencia a la enzima monoaminooxidasa, la cual va en la sangre degradando la adrenalina. Los productos sintticos son ms resistentes a su degradacin por los cambios en la molcula. Adems hacen ms especfica su accin en los receptores beta 2 incluyendo a alfa o beta 1 .

Ac se ve la sustitucin del grupo amino y del grupo benceno que da como resultado el salbutamol y la terbutilina. Ellos son beta dos ms selectivos y su efecto dura 4 a 6 hras en general. El salmeterol y el fomoteril tienen una vida media ms larga. Son ms resistentes por otras sustituciones. Adems son beta dos selectivos y su accin puede durar 12 hras.

La lipofilicidad: o la posibilidad de interaccin con la membrana plasmtica ha facilidad lo que el salmoterol y el formotero produce porque el producto se introduce o interacta con la membrana plasmtica y esto permite que se use el mismo receptor del salbutamol pero por ms tiempo. Es la propiedad del producto que permite aumentar la accin del frmaco.

Finalmente vamos a hablar de la velocidad de inicio de la accin. Hay algunos productos sintpeticos como el salbutamol, fenoterol, terbutalina que actan muy rpido por va inalatoria y ustedes pueden tener el efecto en uno o 2 min y su efecto dura 4 a 5 hras. En cambio hay otros que actan rpido. Ah estn Formoterol e Indacaterol. El Salmeterol tiene efecto cada 12 hras. No actua rpaido, es de efecto lento. Ac hay un resumen y vemos cmo el salbutamol, fenoterol y terbutalina empiezan su accin al minuto por va inhalatoria rpidamente pero su efecto dura 4 hras.

Una cosa es la duracin y otra es la velocidad de inicio de la accin. Hay que preocuparse de ambos porque tienen indicaciones difirentes

En resumen, si yo tengo un paciente con una crisis bronquial y tengo que aliviarlo rido y usar un producto que acte rpido (salbutamol, fenoterol,, terbutamina, formoterol) por ejemplo en una crisis asmtica. En cambio si quiero controlar los sntomas en el da no me interesa que sea rpido, sino que sea prolongado.Y para ello son tiles el salmeterol, el formoterol y el indacaterol. Ac estamos tomando decisiones a partir de la farmacocintica de estos productos. B.- ANTICOLINRGICOS Son productos que bloquean la va de la acetilcolina, porque la acetilcolina estimula los receptores muscarnicos M3 que estn en la membrana del msculo liso que generan contriccin. Entonces los anticolinrgicos tienen que bloquear estos broncocontrictores naturales. En el pas hay dos productos principales, el ipratropio que es un broncidilatador de accin corta y el triotropio que se sintetiz despus que es de accin larga.

Una molcula que bloquea es la atropina, anticolinergico clsico. Pero la atropina tiene muchos mas afectos aparte de los receptores de musculo liso que pueden tener efectos cardiovasculares o de otros rganos que no lo hacen eficientes. Accin corta: bromuro de inatropio. Accin prolongada : Tiotropio. Ambos son tiles en el tratamiento de la obstruccin bronquial que esta mediada por el nervio vago o nervio que media la va parasimptica. Esta va esta activada principalmente en pacientes con obstruccin de vas crnicas o en enfisema pulmonar por tabaco. Su accin en pacientes con asma no esta tan clara.

Ac nuevamente la va del parasimptico, el nervio vago va a un ganglio y se una a una segunda neurona y el NT es acetilcolina . Tambin se pueden ver los receptores muscarnicos M3, M1 y M2. Estos ltimos tendran una funcin de bloquear la ACh, su secrecin, por lo que tendran un efecto contrario para evitar el exceso de ACh en el msculo.

Los anticolinrgicos bloquean todos (M1, M2, M3)y es por esto que pacientes podran tener broncoconstriccin paradjica ya que M2 estara bloqueando. -El Efecto final es la relajacin del msculo liso. -As se ve cun complejo es el sistema, incluso se puede ver que los anticolinrgicos bloquean los receptores M1 y M3 presentes en la glndula submucosa de la pared bronquial. El estmulo de la ACh aumentara la secrecin de mucus y los anticolinrgicos que bloquean esto producen relajacin de msculo liso e inhiben secrecin de mucus. En reumen:Llos antocolinrgicos al igual que los atiadrenrgicos si los utilizamos por va inhalatoria las dosis van a ser menores y minimizamos los efectos adversos. Por su pobre absorcin en el tracto digestivo y pulmn , los efectos adversos son poco frecuentes y bastante bien tolerados. Podra producir traquicardia porque bloquea ACh a nivel del corazn. No son sntomas frecuentes pero pueden ocurrir

pacientes con tto crnico. Pq se administra una vez al da

C.- METILXANTINAS : Los beta adrenrgicos, activando la adenilatociclasa o el receptor beta adrenrgico aumentaban la produccin de AMPc a partir del ATP. Las metilxantinas bloquean esta enzima que degrada el AMPc a AMP. Osea, la Fosfodiesterasa es una enzima que esta balanceada por la adenociclasa para determinar el nivel del segundo mensajero a nivel de la clula. Si yo inhibo a la fosfodiesterasa podra estimular los efectos del AMPc y tener una estimulacin de la va adrenrgica. Eso explica el efecto broncodilatador de las metilxantinas. El ppal efecto farmacolgico que tendra sera esta inhibicin no selectiva de la fosfodiesteraza, pero tambin tiene otros efectos. Se plantea que tiene efectos directos en la relajacin del msculo liso, inhibicin de los receptores de adenosina. La adenosina es producto endgeno que produce contraccin del msculo. cul es el problema de la metilxantina? No se puede usar por va inhalatoria. Nos obliga a usarlo por va sistmica, oral o en EV. Su va de eliminacin es el hgado. Sus efectos estn determinados por sus niveles sanguneos. Hay variables que hacen que su vida media se prolongue o se acorte (ver el cuadro). El otro problema al administrarlo de forma sitmica es que el rango bloncodilatador que buscamos esta entre 10-20 mg/lt en el plasma. El problema que al ir aumentando la dosis, es mayor el efecto broncodilatador pero empiezan a aparecer los efectos adversos. Pacientes se quejan de nauseas, vmitos, problemas digestivos. Lo graves es que si las dosis son muy altas, el paciente puede tener arritmias cardiacas, convulsiones y hasta morir. Son medicamentsoq ue su umbral de efecto teraputicos y efectos adversos, estn muy cercanos. Si lo van a utilizar, lo que se recomienda es controlar los niveles sanguneos y eso ya es ms complejo y con un mayor costo. Si uno compara los efectos teraputicos de la metilxantina comparado con los Betaadrenrgicos o con lo anticolinrgicos mencionados anteriormente, son menos potente. Entonces si un mdico tiene que tratar una obstruccin bronquial, l va a elegir un medicamento que tenga mayor poder broncodilatador y menos efectos adversos, con esto la metilxantina se transforma en la tercer lnea de tto.

Respuesta a pregunta: La teofilina tambin va a afectar a otras drogas porque afecta el citocromo P450.

II.-Antiinflamatorios Se usan antiinflatorios porque el asma es una condicin inflamatoria y los broncodilatores no tienen efecto antiinflamatorio muy significativo. En asma los ms caractersticos son los corticoides.
A.- C ORTICOIDES

En el asma hay inflamacin, engrosamiento de los bronquios, edema, infiltrado inflamatorio, aumento secrecin de mucus, aumento de contraccin del msculo liso de la pared. Los efectos antiinflamatorios son mltiples. Ac se ve cmo los coticoides inhiben una serie de clulas que producen sustancias antiinflamatorias cmo citoquinas que van a influir en el efector. Los corticoides inhiben a los eosinfilos, a los linf T, a los mastocitos, a las clulas dendrticas; disminuyendo el nmero o la accin de estas citoquinas inflamatorias. Tambin acta en las clulas estructurales de la pared bronquial a nivel de las clulas del epitelio bronquial que tambin producen citoquinas, disminuyendo la extravasacin vascular de nivel de los vasos sanguneos de la pared bronquial y tambin tiene un efecto broncodilatores porque ayuda con la expresin de receptores Beta 2 en la membranas del msculo liso por lo cual vemos cmo el efecto de los beta dos adrenrgico podra ser ms eficiente. Los corticoides tienen tambin un fuerte efecto antiinflamatorio en pacientes con asma. -Disminuyen la hiperreactividad bronquial. -Mejoran la funcin pulmonar. Y lo ms importante es que: -Reducen los sntomas: alivio de la disnea y limitacin del ejercicio. Osea son los medicamentos que permiten aliviar la

inflamacin de la enfermedad. Hay distintos productos y distintas dosis:

Se elige de a cuerdo a la vida media del producto, su vida media. Lo importante recordar es que da lo mismo el producto, su efecto es similar pero la dosis hay que graduadarla de acuerdo a la gravedad del paciente o de la enfermedad. No es inocuo que use dosis altas, porque tengo efectos adversos. Al usarse por va inhalatoria disminuyo lo efectos sistmicos, pero tengo efectos locales. Entra por cavidad bucal, de ah a la via area, por lo cual hay riesgo de depositarse el corticoide en la boca o en la orofaringe se desarrollen hongos: candidiasis. Los corticoides en la laringe pueden disminuir, en los msculos, la fuerza. Con eso se disminuye el tono de la voz y los pacientes alegan por eso. Son molestos, pero bien tolerados. Los efectos adversos son diminutos y los efectos sistmicos son raros y ms raros en inhaladores con cmara porque disminuyen el depsito en la boca o en la orofaringe, por lo cual el usar un espaciador permita disminuir los efectos adversos..

Qu han demostrado los coticoides en los asmticos? (ac lee textual) Los corticoides sistmicos se usan por va oral o endovenosa en crisis moderadas o severas. Ah nos interesa tener un efecto potente. Por periodos cortos.

En pacientes crnicos nos interesa usarlos por va inahlatoria porque los efectos adversos son enormes: