INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamen- tului. Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac: - pharmacon = medicament, leac, remediu etc. - logos = tiin, nvtur

1.1.2. Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria ch imic, sintetizndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la p unct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepide- miologia etc., ct i o nou disciplin de grani ntre tehnologia farma- ceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice (mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco -logiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.

1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:

1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri: a. Farmacocinetica Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism. c. Farmacotoxicologia Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop investigaional (pentru explorri funcionale). Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepia terapeutic n: - alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur; - i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur. n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de exemplu: - fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.; - dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului; - crenoterapia, terapia cu ape minerale; - igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat etc. n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie: - etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii; - simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii; - patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli; - i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen carenial.

Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarele grupe: medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor); medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.); medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism; medicamente utilizate n explorri funcionale. b. Farmacoepidemiologia Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase. c. Farmacografia Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiile consimmntului informat. c. Farmacogenetica Aceast ramur studiaz modul n care substana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman. d. Cronofarmacologia Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman. f. Gerontofarmacologia Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la administrarea medicamentelor. g. Farmacologia informaional Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respective. h. Farmacologie fundamental

Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.

1.2. Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic

1.2.1. Definiie
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic. Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie. Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de: aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente; - substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o

oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume: a. Faza farmaceutic Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic; i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic. i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare. b. Faza farmacocinetic (ADME) Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern); distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n alte compartimente hidrice); metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase); eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism. Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c. Faza farmacodinamic Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost sunt urmtoarele: a. Absorbia

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen - toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular. b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamento ase din compartimentul central n alte compartimente hidrice. c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume: - transferul prin membrane; - legarea de proteinele plasmatice; - metabolizarea medicamentelor.

3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei. Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv. Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de aproximativ 100 m2. Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.

Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume: a. Factori care depind de medicament, i anume: - structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.); - proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.); - coeficientul de partiie; - gradul de dispersie; - forma polimorf, alotopia; - concentraia; - forma farmaceutic; b. Factori care depind de organism: - calea de administrare; - suprafaa de absorbie; - factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.); - factori fiziopatologici (inflamaii etc.); - timpul de contact. 3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare. Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume: - ci naturale; - i ci artificiale. Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii; - starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.); - viteza de instalare a efectului; - i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A. Ci naturale A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)

Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m 2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia. Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea. A.2. Administrarea pe cale peroral Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii. Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n: - stomac; - intestinul subire; - i rect. Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: - factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.); - factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.); - factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); - asocieri medicamentoase; - form farmaceutic; - particulariti farmaceutice ale substanei; - momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.) etc;. n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri. a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5 - 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici); - substane cu grad de liposolubilitate mare etc. Anumii factori pot modifica absorbia, i anume: - prezena alimentelor n stomac; - administrarea de antiacide; - administrarea de alcalinizante etc. n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc. La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv. b. Absorbia din intestin Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: - pH=4,8-7 n duoden; - i 7,5-8 n jejun i ileon. Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu: - produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.); - factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2); - factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.); - circulaia sanguin local; - prezena alimentelor; - particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase; - prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc. n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.; - substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. - substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat; - ioni monovaleni; - ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni); La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc. La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer. -

A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc. Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza. Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii: -cnd substanele medicamentoase administrate sunt pute rnic corosive pentru mucoasa gastric; -n caz de suferine gastrice evidente; -pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide); -cnd calea peroral nu este utilizabil etc. Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc. Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase. A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respi rator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc. Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune. n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:

- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole; - particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare; - particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate. A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene; - hormoni estrogeni; - nitrii etc. Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii. Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc. Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse. B. Ci artificiale (administrarea parenteral) Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avantaje: - biodisponibilitate superioar; - sunt utilizabile n cazuri de urgene; - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.); Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume:

- administrarea necesit personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale; - preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe: - ci intravasculare; - i ci extravasculare. B.1. Cile intravasculare a. Calea intravenoas Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu -se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form. Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii: - alte compartimente hidrice; - sau este eliminat. b. Calea intraarterial Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio -nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc. B.2. Ci extravasculare a. Calea subcutanat Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice.

Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv. Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml. b. Calea intramuscular Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat. Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: - soluii apoase; - soluii uleioase; - emulsii; - suspensii etc. Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de unde este vehiculat n snge. c. Cile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc. c.2. Calea intraarticular Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarti cular se administreaz: soluii, suspensii etc. d. Calea intrarahidian Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.

3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul intravascular Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele. Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume: - forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm; - i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc. Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der Waals etc. S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii: - cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic; - cele dou forme de transport sunt n echilibru; - o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire; - numai forma liber determin efect farmacodinamic; - numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice; - pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane; - exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare. 3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti: a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel. b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:

- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent substana activ; - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor din punct de vedere farmacocinetic; - administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;

- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.). 3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, vascularizaie, coninut n lipide etc.). 3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: - spaiul intravascular; - spaiul interstiial; - spaiul intracelular. Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru dinamic. Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei substane medicamentoase 3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume: a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare.

Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-ve, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc. Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic. Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz, aminoacizi etc. b. Difuziunea prin bariera hematocefalic Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite restricii. Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate n snge etc d. Difuziunea prin membrana celular Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: - proteic n exterior; - lipidic n mijlocul membranei; - i proteic n interior. Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este posibil numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ. e. Difuziunea prin capilarele ficatului

Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ , contribuind astfel la o repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme etc. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane ntre celulele hepatice i snge.

f. Difuziunea prin capilarele glomerulare Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n urina primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m. 3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie: a. Distribuie uniform Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat). Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. b. Distribuie neuniform Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite organe, ca de exemplu: - iodul n tiroid; - Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.; c. Distribuia mixt Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele. 3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori: a. Factori dependeni de substana medicamentoas n aceast categorie intr urmtorii factori: - structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase; - liposolubilitatea; - gradul de disociere (pKa); - greutatea molecular; - starea de agregare a substanei; - doza administrat;

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti

Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hi drosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie , n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii. Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n organism Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de vedere: - este util din punct de vedere farmacoterapic; - prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.; - i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc. 3.3.3.3. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase, ca de exemplu: a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu: - neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu); - trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ; - sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid 5 aminosalicilic). Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc. Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.

b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care amintim urmtoarele: - procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol. c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.) Ficatul este principalul organ de metabolizare i e purare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus; - enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt. d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune , ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc. e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal. 3.3.3.4. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume: a. Reacii ale stadiului I n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial. b. Reacii ale stadiului II n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu difer ite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu cap acitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal. 3.3.3.5. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial Enzimele microzomiale se gsesc mai ale s n ficat, fiind localizate n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II (conjugri). Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul hepatocitului. Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor

medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte multe substane medicamentoase. Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii , care difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de: - o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 de aminoacizi n comun); - o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun); - o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime. Ca de exemplu: CYP2A6. Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea relaie: SM + ( NADPH + H+) + O2 SM OH + NADP+ + H2O

SM = substan medicamentoas; A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale A.1. Reacii de oxidare Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale stadiului I, i anume: a. Hidroxilarea alifatic n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general: RH R OH n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide , respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen- tm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O] CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3 CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH

Tolbutamida b. Hidroxilarea aromatic

Hidroxitolbutamida

Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general: Ar H Ar OH Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H N O N H O O CH2 CH3 O N H O H N O CH2 CH3

OH

Fenobarbital

para-hidroxi-fenobarbital

Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate avea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac. La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei: c. Dezaminarea oxidativ n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc conform urmtoarei reacii generale: R CH(NH2) CH3

R C
Amin primar oxidare i dezaminare
(-NH3) Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ

CH3

O ceton

n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul amfetaminei i anume: - amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton; - iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic

CH2 CH CH3 NH2

H2C C O

CH3

CH2 COOH

amfetamina

fenilacetona

acid fenilacetic

Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general: R O CH3 [R O CH2 OH] R OH + HCHO eter intermediar alcool (fenol) formaldehid Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu: - transformarea fenacetinei n paracetamol;

OC2H5

OH

deetilare
NH C CH3 O

fenacetina

paracetamol acetaminofen

NH C CH3 O

Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general: R NH CH3
amin secundar

[R NH CH2 OH]
intermediar

R NH2 +
amin primar

HCHO

formaldehid

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin. Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxicitate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin

metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd stimulare cerebral excesiv. Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de metabolii n urma unor oxidri repetate , ca de exemplu: prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc. f. N-oxidarea aminelor teriare Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup urmtoarea schem general:
R R N R
3 1 2

R R
1

N
3

amin tertiar

oxidare

R N-oxid

Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior, rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare. h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem general: oxidare R1 S R2 R1 - S R2 derivat tiolic O sulfoxid n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul corespunztor:
CH3 CH3
Cl CH3 CH3

CH2 CH2 CH2 N Cl N S

CH2 CH2 CH2 N N S O

Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei

n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen. Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului n pentobarbital. A.2. Reacii de reducere La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare se vor prezenta cteva reacii de acest tip: a. Reacia de azoreducere Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. b. Reacii de nitroreducere Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta schematic reacia de nitroreducere. R-NO2 nitroreducere R-NH2; c. Reacii de cetoreducere Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n deriv atul hidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

CH2 OH O H3C
2 3 1 11

CH2 OH
47

H3C
13

C O OH

HO H3C
2 3 1 11

H3C
13

C O OH

O cortizon

hidrocortizon

Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.

La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea derivailor 11-hidroxilai corespunztori. B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor microzomiale sunt glucuron-conjugrile: a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal. Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare prealabil. Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-glucuroniltransferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice: G 1 P + UTP UDP G + P P UDP-GDehidrogenaz UDP glucuronilUDP GA + Med OH transferaz UDP = uridin difosfat; UTP = Uridin trifosfat; G 1 P = glucoz 1-fosfat. Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substane medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol, cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate n stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n aceast deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. n continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic. Med O GA + UDP

UDP G +

2NAD+

UDP GA + 2NADH

COOH

COOH OH

COOH O

HO

H H HO H

H OH

HO

acid salicilic

glucuronidul acidului salicilic

Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24]; 3.3.3.6. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic nemicrozomial Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fiziologici. Acest tip de enzime se gsesc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi. A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale A.1. Reacii de oxidare a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va pre zenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH CH3-CH=O CH3-COOH

alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic b. Oxidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:

R-CH2-CH2-NH2 dezaminare oxidativ (MAO) (-NH3)

R-CH2-COOH

Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi transformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (COMT).

c. Oxidarea purinelor Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni , cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc. n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric. A.2. Reacii de hidroliz Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz: HOOC-C6H4-OOC-CH3 Acid acetilsalicilic HOOC-C6H4-OH Acid salicilic

hidroliz enzimatic

Figura nr. 3.10.

Hidroliza acidului acetilsalicilic

Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro -druguri) substane medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. Prin esterificare, se corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol. Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol etc Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge, ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc. b. Hidroliza amidelor Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. n continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida , care iniial este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit hepatotoxic (acetilhidrazida):

O C NH NH2

O C OH

C NH NH C CH2

N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

N acetil izoniazida

N acid izonicotinic

H3C C

NH NH2

O acetilhidrazida

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24] c. Reacii de decarboxilare Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu -se L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic. B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim urmtoarele: acetil-conjugarea, glucuronconjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc. a. Acetil-conjugarea amidelor Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaciilor stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid , pentru a se elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:
O
H2N SO2 NH R

sulfonamid

H3C

O S Co A

H3 C C NH

SO2 NH

derivat acetilat

+ Co A SH

Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor

Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care se desfoar aproximativ conco mitent cu dezaminarea oxidativ a monoaminooxidazei (MAO]. c. Sulfuron-conjugarea fenolilor Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane , cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic se desfoar sub influena fosfoadenozil-fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general: sulfo-conjugare Ar OH fenol PAPS

Ar O SO3 H sulfoconjugat

d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni , ca de exemplu acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
O H3C H OH CH3 H3C H C

O
OH

H3C H OH CH3 H

C N H

O C OH

O
H HO H

H3C H HO H H (acid glicodezoxicolic) R

acid glicocolic

H2C

R H acid biliar

NH2 OH glicina

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari; e. Glutation conjugarea Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare este n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuronconjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale

glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu paracetamol este acetilcisteina.

3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie-generaliti Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte: a. Calea de eliminare Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc. b. Mecanismele implicate n eliminare Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i de substana medicamentoas. c. Viteza eliminrii d. Efecte posibile la locul eliminrii e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit) 3.3.4.2. Excreia renal Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume: - starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut); - pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i invers); - tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se elimin mai rapid); - legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procen t ridicat de proteine se elimin mai lent). Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese: filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular. a. Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. b. Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular. -

Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea. Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic. c. Secreia tubular Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie: Ke = Cl / Vd Cl = clearance renal al substanei respective; Vd = volum aparent de distribuie. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance -ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat. 3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 3.3.4.4. Eliminarea biliar Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport: - pentru acizi organici; - pentru baze organice; - pentru steroizi. Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente , ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic.

3.3.4.5. Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic , fiind desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I -), bromul (Br-) etc. 3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purg ative antrachinonice etc. 3.3.4.7. Eliminarea pulmonar Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice. 3.3.4.8. Eliminarea prin piele Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri: - prin secreiile glandelor sudoripare; - i prin secreiile glandelor sebacee. Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie , ca de exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I-), brom (Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.