Setembro 2013

ISSN: 1646-3994 ORGO OFICIAL DA:
REVISTA PORTUGUESA DE
Volume 8 Nmero 3 - Setembro 2013
DIABETES
PARQUE GUELL - BARCELONA (ESPANHA)
/ Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient Clinic Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos / Diabetes nos Idosos: Um Relatrio de Consenso da Associao / Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria / Revista Internacional: Ecos do 49th EASD Annual Meeting
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NDICE / SUMMARY
P . 102 EDITORIAL / EDITORIAL ARTIGOS ORIGINAIS / ORIGINAL ARTICLES P . 104 Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin C in > a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient Clinic
Disfuno Renal Avaliada pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte Belga e Pacientes com Diabetes Tipo 2 Seguidos em Ambulatrio
M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. Preumont
DIABETES
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P . 108
> Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos

Glycated Hemoglobin and Associated Risk Factors in Older Adults
R. A. Martins, J. G. Jones, S. P . Cumming, M. J. Coelho e Silva, A. M. Teixeira, M. T. Verssimo
RECOMENDAES / GUIDELINES P . 116 > Diabetes nos Idosos: Um Relatrio de Consenso da Associao Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria
Diabetes in Older Adults: A Consensus Report from the American Diabetes Association and the American Geriatrics Society
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EDITORIAL
E D I TO R I A L
Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 102
sta edio da Revista tem como tema principal e quase em exclusivo, uma populao cada vez mais prevalente na nossa sociedade e cuja abordagem clnica merece ser feita de modo diferenciado. Trata-se da po pulao de idade mais avanada com diabetes ou hiperglicemia intermdia. A necessidade de uma abordagem especfica para este crescente nmero de pessoas deriva de todo um conjunto de situaes fisiolgicas e biomdicas associadas ao envelhecimento do corpo mas tambm aos aspectos humanos e psico-sociais particulares dos idosos. Em particular no idoso diabtico, a abordagem clnica e teraputica apresenta riscos acrescidos de iatrogenia que devem ser cuidadosamente equi librados com os benefcios de uma preveno das complicaes, por vezes catastrficas, de uma hiperglicemia no controlada. Entre os extremos de uma abordagem demasiado intensiva e uma atitude de desvalorizao da hiperglicemia necessrio encontrar o tal equilbrio que corresponder boa prtica mdica. Por isso, a SPD nas suas Recomendaes teraputicas para o tratamento da hiperglicemia na diabetes tipo 2, nomeadamente na sua verso resumida, incluiu um quadro de recomendaes especificamente destinadas aos idosos. Neste nmero divulgamos um extenso relatrio de Consenso da American Diabetes Association (ADA) conjuntamente com a American Geria tric Society que merece leitura atenta por parte de todos aqueles que se preocupam com esta temtica. Saudamos, ainda a publicao de um artigo original portugus publicado online Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos numa colaborao entre a Faculdade de Cincias do Desporto e Educao Fsica da Universidade de Coimbra, o Departamento de Bioqumica da Universidade de Coimbra, a Faculdade de Medicina de Coimbra/Hospitais da Universidade de Coimbra e a Escola de Sade da Universidade de Bath, Bath, Reino Unido. Finalmente, assinalamos a estreia na RPD de um artigo original de um dos distintos membros do nosso Conselho Cientfico internacional, o Prof. M. Buysschaert e colaboradores, abordando a Disfuno Renal Avaliada pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte Belga em Pacientes com Diabetes Tipo 2 Seguidos em Ambulatrio - M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. Preumont - Service dEndocrinologie et Nutrition, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium. Rui Duarte
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ARTIGO ORIGINAL
ORIGINAL ARTICLE
Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (3): 104-107
Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin-C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients Followed in an Outpatient Clinic
Disfuno Renal Avaliada pela MDRD e a Cistatina-C numa Coorte Belga e Pacientes com Diabetes Tipo 2 Seguidos em Ambulatrio
M. Buysschaert, B. Buysschaert, V. Preumont
Service dEndocrinologie et Nutrition, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium
Abstract Chronic kidney disease is a frequent complication in type 2 diabetes. We evaluated prospectively the prevalence of stages 3-5 disease on the basis of GFR as well as abnormal cystatin-C levels in a cohort of 200 patients followed in an outpatient clinic. 22% of our subjects had low GFR levels and 31% abnormal cystatin-C values. These figures confirm that a screening of renal (dys)function in a diabetic population is mandatory. Resumo A doena renal crnica uma complicao frequente da diabetes tipo 2. Avalimos prospectivamente a prevalncia de doena renal crnica nos estdios 3-5 com base na taxa de filtrao glomerular, bem como nos nveis anormais de cistatina-C, numa coorte de 200 pacientes seguidos no ambulatrio. Desses pacientes, 22% tinham nveis de taxa de filtrao glomerular baixos e 31% valores anormais de cistatina-C. Estas percentagens confirmam que na populao diabtica o rastreio da (dis)funo renal obrigatrio.
> INTRODUCTION Chronic kidney disease (CKD) is a common complication in patients with type 2 diabetes [1]. It is usually defined as microalbuminuria (stages 1-2) or as a creatinine-based estimated glomerular filtration rate (GFR) of less than 60 ml/min/1,73m2 (stages 3-5) [2]. Another currently avai la ble and validated tool to detect CKD is an increased serum cystatin-C [3-6]. CKD is associated with an increased risk of adverse outcomes including death, cardiovascular events and/or the development of end-stage renal disease [1,7]. Moreover, hyperglycemia is usually difficult to manage and to normalize in renal impairment, at least in stages 3-5,
CORRESPONDNCIA Prof. Martin Buysschaert Service dEndocrinologie et Nutrition Cliniques Universitaires St Luc Avenue Hippocrate 5474 1200 Brussels - Belgium Tel: 32 2 7645475 E-mail: martin.buysschaert@uclouvain.be
due to the relatively limited therapeutic options. For those reasons, clinicians are particularly sensitized to the development or progression of CKD in their diabetic subjects. The purpose of this study is to evaluate the prevalence of stages 3-5 CKD on the basis of GFR, as well as renal impairment assessed by abnormal cystatin-C levels in a cohort of type 2 diabetic individuals regularly followed in the outpatient clinic of a university center in Belgium. > PATIENTS AND METHODS 200 consecutive caucasian patients (116 males; 84 females) with type 2 diabetes were included in this pros pective survey. The study visit was performed between January 2012 and July 2012 at the outpatient clinic of the University Hospital St-Luc (Brussels). Patients hospitali zed for treatment of diabetes and/or evaluation of chronic complications were excluded from the study as were subjects with type 1 diabetes or secondary diabetes, or subjects with a non-diabetic renal disease. As indicated in Table 1, age and duration of diabetes for
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Renal Dysfunction as Assessed by MDRD and Cystatin-C in a Belgian Cohort of Type 2 Diabetic Patients
Table I - Clinical characteristics. Total cohort (n=200) Age (years) Duration of diabetes (years) BMI (kg/m2) Blood pressure (mmHg) Systolic Diastolic HbA1c (%) 133 17 78 10 7,9 1,4 133 15 78 10 7,8 1,3 133 19 78 10 8,1 1,5 63 12 12 9 30,9 5,5 Males (n=116) 61 12 10 8 30,6 5,2 Females (n=84) 65 13 14 10 31,4 5,9
nal Disease (MDRD) equation [9]. Cystatin-C determination was obtained (in 83 patients) by a particle-enhan ced nephelometric method on BNII (Siemens, Germany). Reference values in patients less than 60 years old are 0,54 0,94 mg/l in males and 0,48 0,82 mg/l in females. Normal values were 0,63 1,03 mg/l in subjects aged 60 years [3]. Microalbuminuria was determined by a nephelometric method (Siemens, Germany). Data are presented as means 1 SD. The significance of differences between means was assessed by Students ttest. Correlation between variables used the Pearson correlation test. Results were considered significant at p < 0,05. > RESULTS
Table II - Biological results. Total cohort (n=200) Creatinine (mg/dl) GFR (MDRD) (ml/min/1,73m2) Cystatin-C (mg/l) Microalbuminuria (nbr of patients) Macroproteinuria (nbr of patients) 0,9 0,3 79 24 0,89 0,28 73 Males (n=116) 1,0 0,3 82 22 0,90 0,31 42 Females (n=84) 0,8 0,2 76 28 0,90 0,25 31 NS NS NS
13
NS
the total cohort were 63 12 and 12 9 years, respectively (mean +/- 1 SD). Female patients were older than males (p = 0,002) and tended to have longer duration of diabetes. Body mass index (BMI) was 30,9 5,5 kg/m2. Systolic and diastolic blood pressure levels, as indicated in Table 1, were comparable in males and females. Retinopathy, as assessed by fluoangiography, was present in 45 individuals. 54% of patients were treated with insulin injections administrated alone or in combination with oral antihyperglycemic agents. Overall, metformin was administrated to 73% of patients, sulfonylureas to 31% and DPP4-inhibitors to 6%. GLP-1 analogues were administrated in 17 % of individuals. Antihypertensive the rapy, mainly ACE-inhibitors or sartans, was administra ted to 79% of the patients at the time of the study visit. Measurement of glycated haemoglobin (HbA1c) using high-pressure liquid chromatography (HPLC) was standardized according of the national glycohemoglobin standardization program [8]. Plasma creatinine levels we re measured conventionally on Olympus AU 2700 ana lyser from Beckman Coulter (USA). GFR was measured using the Modification of Diet in Re-
For the total group, mean HbA1c was 7,9 1,4% (63 11 mmol/mol) (Table 2). 64 patients (41 M; 23 F) had an HbA1c level 7% (53 mmol/mol) and 94 a value 7,5% (58 mmol/mol). Mean plasma creatinine was 0,9 mg/dl (Table 2). Estimated GFR for the total cohort was 79 24 ml/min/1,73m2 (M vs F: NS). We observed that GFR was lower than 60 ml/ min/1,73m2 in 44 patients (17 M; 27 F) (22%). Only one subject had a GFR value lower than 30 ml/min/1,73m2. Mean serum cystatin-C level was 0,89 0,28 mg/l (M vs F: NS). Elevated cystatin-C levels were observed in 26 pa tients (15 M; 11 F) (31%). A significant correlation was observed between GFR (as expressed by MDRD) and cystatin-C (r=0,629; p < 0,001) (Figure 1). Microalbuminuria was found in 73 subjects (42 M; 31 F) (NS) and macroproteinuria in 13 individuals (6 M; 7 F) (NS). > DISCUSSION To our knowledge, the present study is the first to report the prevalence of renal impairment in a belgian outpatient type 2 diabetic population. We observed a global prevalence of 22% of CKD 3-5, with all but one subject characterized by a GFR between 30 and 60 ml/min/ 1,73m2 (stage 3). The prevalence of CKD 4-5 could however be underestimated since we selected only nonhospitalized diabetic subjects at the time of their visit at the outpatient clinic. This prevalence in Belgium is close to previous reports in Europe and USA. A substantial number of data indicate indeed CKD 3-5 prevalence between 20 and 23% [10-13]. We observed a correlation between GFR and serum cystatin-C. Cystatin-C is a protein with constant production rate that undergoes glomerular filtration [3-6]. Using cys105
180 160 MDRD (ml/min/1.73m2) 140 120 100 80 60 40 20 0 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 Cytastin-C (mg/L)
define the final place of serum cystatin-C as a routine biomarker of renal impairment. This work was presented in part in the SFD (Socit Francophone du Diabte) meeting in Montpellier (Diabetes and Metab. 2013;39:A2075). <
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Figura 1 - Correlation between MDRD and cystatin-C levels.
tatin-C dosage, the prevalence of renal impairment in our patients increased up to 31%. This could be due to the fact that cystatin-C is a serum biomarker, which provides GFR estimates less affected by age, race of muscle than creatinine [3,5]. Other authors confirm that cystatin-C discriminates better among populations of type 1 and 2 diabetic subjects with regards to their estimated GFR when compared with conventional creatinine measurement [4]. In this line, Inber et al reported however that a combined creatinine cystatin-C equation performed even better than equation based on either of those markers alone [6]. Cystatin-C is also a stronger predictor of the risk of cardiovascular morbidity and mortality, in particular in elderly persons than creatinine [1,4]. Therefore, the use of serum cystatin-C as a diagnostic test for CKD in general is of interest [15]. Bias in our study however could be that cystatin-C was measured only in 40% of the total patients cohort. In parallel, the prevalence of microalbuminuria, another predictor of progression to end-stage renal disease or death [16] in our patients was close to that reported by Parving et al [11]. Macroproteinuria was lower, probably due to the clinical profile of the study population. Finally, our data also show that glycemic control in our pa tients remains globally unsatisfactory, since more than 50% of our subjects had an HbA1c higher than 7,5% (58 mmol/mol). A more individualised glycemic op timization approach, as indicated in the recent ADA EASD recommendations should improve overall control [17]. In conclusion, we observed in this belgian population a CKD prevalence between 22% and 31% according to the used biomarker. Future studies are needed in order to 106
MAND investigators. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int. 2006; 69: 2057-2063. 12. Thomas MC, Weekes AJ, Broadley OJ, Cooper ME, Mathew TH. The burden of chronic kidney disease in Australian patien ts with type 2 diabetes (the NEFRON study). Med J Aust. 2006; 185: 140-144. 13. Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Clinical Therapeutics. 2009; 31: 2608-17. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R et al. Cystatin C and the risk of 14. death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl Med. 2005; 352: 2049-2060.
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ARTIGO ORIGINAL
ORIGINAL ARTICLE
Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos*

Glycated Hemoglobin and Associated Risk Factors in Older Adults
R. A. Martins1, J. G. Jones2, S. P. Cumming3, M. J. Coelho e Silva1, A. M. Teixeira1, M. T. Verssimo4
1- Faculdade de Cincias do Desporto e Educao Fsica, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal 2- Departamento de Bioqumica, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal 3- Escola de Sade, Universidade de Bath, Bath, Reino Unido 4- Faculdade de Medicina, Hospitais da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
Resumo Contexto: O objectivo deste estudo investigar as relaes entre a HbA1c e outros factores de risco, tais como obesidade, aptido fsica, perfil lipdico e estado inflamatrio, nos idosos. A evidncia epidemiolgica sugere que a HbA1c est associada a risco cardiovascular e de doena cardaca isqumica. Considera-se que o excesso de peso e a obesidade desempenham um papel central no desenvolvimento dessas patologias. A idade est associada a vrios factores de risco, tais como aumento da gordura corporal e da gordura abdominal, deteriorao do perfil lipdico, diabetes, aumento da actividade inflamatria e diminuio da aptido fsica. Mtodos: Estavam disponveis dados de 118 participantes, com idades compreendidas entre 65 e 95 anos, incluindo 72 mulheres e 46 homens. Foram avaliadas variveis antropomtricas, a aptido fsica, a presso arterial e a frequncia cardaca. Aps 12 horas de jejum foram colhidas amostras de sangue, para determinao de: HbA1c, PCR-as, TG, CT, HDL-C, LDL-C e glicemia. Foram realizadas correlaes parciais e bivariadas para explorar as associaes entre variveis de interesse. As diferenas entre os grupos foram exploradas realizando uma anlise factorial de variabilidade. Resultados: Os nveis de HbA1c variaram entre 4.6% e 9.4% com 93% dos casos abaixo dos 6.5%. As mulheres tinham valores mais elevados de HbA1c, glicemia, CT, IMC e flexibilidade corporal inferior e superior do que os homens. Os homens tinham peso corporal, permetro abdominal, distncia andada em 6 minutos e picoVO2 superiores ao das mulheres. A idade, a PAS, a PAD, a FC em repouso, a FCmx, o C-HDL, o C-LDL, os TG, o rcio TG/C-HDL, PCR-as Log10, a fora corporal inferior e superior, a agilidade e o equilbrio dinmico eram semelhantes nos homens e nas mu lheres. A HbA1c tinha associaes positivas com a glicemia, o C-HDL, o rcio TG/C-HDL, o peso corporal, o PAbd e o IMC, mas no com a aptido funcional, o CT, o C-LDL, o PCR-as Log10, a PAD e a PAS. Os participante obesos evidenciaram uma HbA1c mais elevada do que os no obesos apenas quando foram aplicados os critrios de obesidade da IDF (e no os do USDHHS). Concluses: As mulheres idosas tinham uma HbA1c mais elevado do que os homens, mesmo aps controlo relativo ao IMC. A HbA1c associa-se da mesma forma ao peso corporal, IMC ou PAbd. Nos idosos obesos, so recomendados critrios de base populacional para classificar a obesidade e identificar nveis mais elevados de HbA1c. A HbA1c est associada dislipidemia aterognica, em particular com os TG e o rcio TG/C-HDL, mas no com o CT, o C-HDL ou o C-LDL. A HbA1c no est associada PCR-as, aptido funcional e resistncia aerbica. Abstract Background: The aim of this study is to investigate the relationships between HbA1c and other risk factors like obesity, functional fitness, lipid profile, and inflammatory status in older adults. Epidemiological evidence suggests that HbA1c is associated with cardiovascular and ischemic heart disease risk. Excess of body weight and obesity are considered to play a central role in the development of these conditions. Age is associa ted with several risk factors as increased body fat and abdominal fat, deterioration of the lipid profile, diabetes, raising in inflammatory activity, or decreased functional fitness. Methods: Data were available from 118 participants aged 65-95 years, including 72 women and 46 men. Anthropometric variables were taken, as was functional fitness, blood pressure and heart rate. Blood samples were collected after 12 h fasting, and HbA1c, hs-CRP, TG, TC, HDL-C, LDL-C, and glycaemia were calculated. Bivariate and partial correlations were performed to explore associations amongst the variables of interest. Differences between groups were explored by performing factorial analysis of variance. Results: HbA1c levels ranged from 4.6%-9.4% with 93% of the cases below 6.5%. Women had higher HbA1c, glycaemia, TC, BMI, and lower and upper flexibility than men. Men had higher BW, WC, 6-min walking distance, and VO2peak than women. Age, SBP, DBP, HRrest, HRpeak, HDL-C,
CORRESPONDNCIA Dr. Raul A. Martins E-mail: raulmartins@fcdef.uc.pt *Artigo originalmente publicado em lngua inglesa (traduo portuguesa de Carlos Pina e Brito mdico) em regime aberto (Open Acess), permitindo utilizao irrestrita, distribuio e reproduo em qualquer meio, com referncia da publicao original. Referncia da publicao original: Martins RA, Jones JG, Cumming SP , Coelho e Silva MJ, Teixeira AM, Verssimo MT. Glycated hemoglobin and associated risk factors in older adults. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:13 http://www.cardiab.com/content/11/1/13.
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Hemoglobina Glicada e Factores de Risco Associados nos Idosos
LDL-C, TG, TG/HDL-C ratio, Log10 hs-CRP, upper and lower strength, and agility and dynamic balance were similar in men and women. HbA1c had positive associations with glycaemia, HDL-C, TG/HDL-C, BW, WC, BMI, but not with functional fitness, TC, LDL-C, Log10 hs-CRP, PAD, or PAS. Obese participants had higher HbA1c than non-obese only when IDF and not USDHHS criteria were applied. Conclusions: Older women had higher HbA1c than men, even after controlling for BMI. HbA1c associates equally with BW, BMI or WC. Populationbased criteria are recommended to classify obesity and to identify higher levels of HbA1c in obese older adults. HbA1c associates with atherogenic dyslipidemia particularly with TG and TG/HDL-C ratio, but not with TC, HDL-C, or LDL-C. HbA1c is not associated with hs-CRP, and with functional fitness and aerobic endurance.
> CONTEXTO A glicemia em jejum (GJ) e a prova de tolerncia glucose oral (PTGO) so considerados testes apropriados para diagnosticar a pr-diabetes e/ou diabetes; a PTGO considerada tambm um teste adequado para avaliar o risco de diabetes em doentes com glicemia em jejum alterada (GJA) [1]. Em alternativa a esses testes, um Comit Internacional de Especialistas, incluindo represen tantes da American Diabetes Association (ADA), da International Diabetes Federation (IDF) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD), recomendou recentemente a avaliao da hemoglobina glicosilada (HbA1c), com um ponto de corte 6.5%, para diagnosticar diabetes [2] (a HbA1c de jovens magros e saudveis , aproximadamente, de 5.0%) [3]. Esta estratgia foi apro vada e adoptada pela ADA em 2010 [4]. A evidncia epidemiolgica sugere que a HbA1c elevada se associa a risco cardiovascular e de doena cardaca isqumica [5]. Considera-se que, quer a obesidade, quer o sedentarismo, desempenham importantes papis na preveno e tratamento da diabetes; a ADA [6] recomenda que as pessoas com HbA1c = 5.7-6.4% devero per der peso de forma moderada (7% da massa corporal ini cial), bem como aumentar a sua actividade fsica para pelo menos 150 min/semana de actividade moderada. O envelhecimento outro factor que contribui para a variabilidade da HbA1c e do risco de diabetes. Mesmo nos adultos no diabticos com glicemia em jejum normal, a HbA1c aumenta constantemente com a idade, de forma que, a partir dos 70 anos, atinge os 5.5% [4], quase alcanando o critrio da ADA para pr-diabetes. Todavia, deve ter-se em conta que o envelhecimento tambm se associa a um certo nmero de factores de risco comuns ao estilo de vida sedentrio/obesidade que se pensa estarem associados a nveis elevados de HbA1c, incluindo gordura corporal e abdominal aumentadas [7,8], um perfil lipdico mais aterognico [9,10], diabetes [11], marcadores inflamatrios elevados [12], aptido cardiorrespiratria diminuda [13] e actividade fsica reduzida [14,15]. Es pera-se que qualquer um destes, ou todos estes factores de risco, se associem a nveis elevados de HbA1c. Contudo, existe pouca informao sobre em que medida, nos idosos, factores como a obesidade ou o sedentaris-
mo modificam os nveis de HbA1c para alm do efeito do envelhecimento per se. Esse conhecimento essencial para determinar se; 1) reduzir a HbA1c, atravs da dieta e do exerccio fsico, constitui um objectivo realista nos idosos obesos e inactivos e se 2) se isso for, de facto, possvel quais devero ser os nveis-alvo de HbA1c a atin gir. Para definir obesidade, o United States Department of Health and Human Services (USDHHS) estabeleceu co mo pontos de corte para o permetro abdominal > 88 cm na mulher e > 102 cm no homem, em combinao com um ndice de massa corporal (IMC) 30 kg/m2 [16]. De forma semelhante, a International Diabetes Federation (IDF) [17] recomendou pontos de corte especficos, de base populacional, para o permetro abdominal, sugerindo 80 cm nas mulheres europeias e 94 cm nos homens europeus. Reconhecendo esses critrios de definio de obesidade, o objectivo deste estudo investigar, em idosos dos dois sexos, as relaes entre HbA1c e outros factores de risco, tais como obesidade, aptido funcional, perfil lipdico e estado inflamatrio. Um segundo objectivo desta investigao comparar os nveis de HbA1c em idosos obesos e no obesos, utilizando diferentes pontos de corte para definir obesidade. > MTODOS Participantes Estavam disponveis dados de 118 participantes, com idades entre os 65 e os 95 anos, incluindo 72 mulheres (mdia de idades = 77.5 8.4 anos) e 46 homens (mdia de idades = 75.5 6.8). Os participantes tinham de dar o seu consentimento informado, aps ser informados sobre potenciais riscos e/ ou desconfortos associados participao no estudo. Todos os participantes eram da mesma instituio (Santa Casa da Misericrdia) e tinham uma dieta semelhante, em termos de ingesto calrica e nutrientes, controlada por um nutricionista. Os participantes que estavam a tomar medicamentos, incluindo aspirina e estatinas, mantiveram a posologia destes inalterada durante o estudo. O estudo foi feito em conformidade com as leis portuguesas e foi aprovado por um comit de tica da Universidade de Coimbra. A prevalncia de obesidade e os 109
nveis de HbA1c foram comparados, relativamente a trs categorias de pontos de corte: i) permetro abdominal > 88 cm nas mulheres e > 102 cm nos homens [16]; ii) IMC 30 kg/m2 [16]; iii) permetro abdominal 80 cm nas mulheres e 94 cm nos homens [17]. Critrios de Excluso Todas as patologias fsicas ou psicolgicas que pode riam alterar a capacidade para desempenhar os testes requeridos, bem como as medicaes que se sabe in fluenciarem o desempenho funcional ou a interpretao dos resultados, foram consideradas critrios de excluso. Os participantes com tolerncia diminuda glucose e/ou diabetes foram tambm excludos do estudo. Antropometria As mdicos antropomtricas foram efectuadas numa diviso separada, para assegurar a privacidade dos participantes. O peso corporal (PC) foi determinado com uma balana porttil (Seca, model 770, Alemanha) com uma preciso de 0.1 kg. O permetro abdominal (PAbd) foi medido na parte mais estreita do torso, acima do umbigo e abaixo do apndice xifide, utilizando uma fita mtrica retrctil de fibra de vidro (Hoechstmass-Rollfix, Alemanha) com uma preciso de 0.1 cm. A estatura foi determinada com um estadimetro porttil (Seca Bodymeter, modelo 208, Alemanha) com uma preciso de 0.1 cm. Aptido Funcional A aptido funcional foi avaliada com a bateria de testes Senior Fitness, descrita num artigo anterior [18], e cons tituda pelos seguintes testes: i) chair stand test, para avaliar a fora da parte inferior do corpo; ii) arm curl test, para avaliar a fora da parte superior do corpo; iii) chair sit-and-reach test, para avaliar a flexibilidade da parte inferior do corpo; iv) back scratch test, para avaliar a flexibilidade da parte superior do corpo; v) 8ft up-and-go test, para avaliar a agilidade e o equilbrio dinmico; vi) teste de marcha de 6 minutos, para avaliar a resistncia aerbica. O Peak oxygen uptake (pico de consumo de oxignio) (picoVO2) foi estimado com a equao desenvolvida por Cahalin e colegas [19]. Presso Arterial e Frequncia Cardaca Para avaliar a presso arterial sistlica (PAS), a presso arterial diastlica (PAD) e a frequncia cardaca, todas 110
em repouso, foi utilizado o mtodo auscultatrio, um esfigmomanmetro (Esfigmomanmetro Aneride-HICO HM 1001, Alemanha) e um estetoscpio (Nurse Type Professional Stethoscope-HICO HM-3005, Alemanha). Os participantes encontravam-se sentados, de forma consistente com os procedimentos recomendados pelo American College of Sports Medicine (ACSM) para a avaliao da PA e da frequncia cardaca em repouso [20]. O pico da frequncia cardaca (FCmx) foi avaliado por telemetria com monitores Polar (Polar S810i, Finlndia). Colheitas de Sangue As avaliaes foram efectuadas da forma anteriormente descrita [21]. Amostras de sangue venoso foram recolhidas e colocadas em tubos de ensaio contendo EDTA, de manh, entre as 8.00 horas e as 9.30 horas, aps 12 horas de jejum e um mnimo de 48 horas aps a ltima interveno de exerccio fsico. Os participantes encontravam-se sentados e tinham descansado durante 5 minutos. As avaliaes do perfil lipdico foram feitas com testes de depurao enzimtica directos, conduzidos nos Randox La boratories. O colesterol total (CT) foi determinado com um Triderbased (CHOD-PAP) colorimetric endpoint assay (CH 3810, Randox Laboratories Ltd, UK). O colesterol das HDL (C-HDL) foi determinado com um direct two-point kinetic assay kit (CH 2652, Randox Laboratories Ltd, UK). O colesterol das LDL (C-LDL) foi determinado com um direct two-point kinetic assay kit (CH 9702, Randox Laboratories Ltd,UK). Os triglicridos (TG) foram determinados com um Trinder-based (GPOPAP) colorimetric end point assay (TR 3823, Randox La boratories Ltd, UK). A protena C reactiva de alta sensibilidade (PCR-as) foi avaliada por imunoturbidimetria com um kit PCR de alta sensibilidade (Randox Laboratories Ltd, UK). A HbA1c foi determinada por imunoensaio (HA 3830, Randox Laboratories Ltd, UK). Todos os mtodos foram controlados e validados, utilizando controlos externos do INSA e do RIQAS. Anlise Estatstica As variveis foram testadas, relativamente normalida de e homogeneidade. As variveis com distribuio significativamente diferente da normal foram transformadas em logaritmos, o que sucedeu no caso da PCR-as (PCR-as Log10). Os dados so apresentados como valores mdios e desvio padro e a significncia estatstica foi definida como p 0.05. As comparaes entre mu
lheres e homens foram efectuadas com uma MANOVA multifactorial, ajustada para a idade e IMC, sobre HbA1c, glicemia, PCR-as e perfil lipdico. As comparaes entre participantes obesos e no obesos, dentro das trs ca tegorias de pontos de corte para obesidade utilizadas (critrio IDF, relativamente ao PAbd; critrio USDHHS, relativamente ao PAbd; critrio USDHHS, relativamente ao IMC) foram conduzidas com uma ANCOVA factorial, controlada para a idade e o sexo. Procedimentos seme lhantes foram adoptados para comparar os participan tes relativamente aos diferentes nveis de aptido fsica. As associaes entre a HbA1c e outros factores de risco de doena cardiovascular foram calculadas com uma correlao bivariada e com uma correlao parcial, ajus tadas para a idade e sexo. A anlise dos dados foi feita com o SPSS v19.0 (SPSS inc, Chicago, IL, EUA). > RESULTADOS As caractersticas dos participantes, na linha de base, resumem-se no Quadro I. Os homens tinham valores de PC, PAbd, teste de marcha de 6 minutos e picoVO2 mais elevados do que as mulheres. Em contraste, as mulheres tinham valores de IMC, flexibilidade corporal inferior e superior, CT, glicemia e HbA1c mais elevados do que os homens. A idade, a PAS, a PAD, a FC em repouso, a FCmx, o C-HDL, o C-LDL, os TG, o rcio TG/C-HDL, a PCRas Log10, a fora corporal inferior e superior e os valores de agilidade e equilbrio dinmico eram semelhantes em ambos os sexos. Os nveis de HbA1c variaram entre 4.6% e 9.4%, com uma distribuio enviesada e uma mdia de 5.6%, encontrando-se 93% dos casos abaixo de 6.5%. Tendo em conta a ampla faixa etria dos participantes (65-95 anos), foram efectuadas correlaes parciais de controlo do efeito, relativamente ao sexo e idade. A HbA1c tinha associaes positivas com a glicemia (r = 0.80; p = 0.00), os TG (r = 0.26; p = 0.02), o C-HDL (r = -0.31; p = 0.01), o rcio TG/C-HDL (r = 0.29; p = 0.01), o PC (r = 0.34; p = 0.00), o PAbd (r = 0.33; p = 0.00) e o IMC (r = 0.31; p = 0.01). A HbA1c no se correlacionou significativamente com qualquer componente da aptido f sica: fora superior (r = 0.09; p = 0.45), fora inferior (r = 0.08; p = 0.51), flexibilidade superior (r = -0.13; p = 0.86), flexibilidade infelbrio dinmico (r rior (r = -0.02; p = 0.89), agilidade e equi = 0.07; p = 0.54), picoVO2 (r = 0.05; p = 0.68). A HbA1c tambm no se associou significativamente com os TC (r = 0.07; p = 0.52), o C-LDL (r = 0.12; p = 0.28), a PCR-as Log10 (r = 0.10; p = 0.39), a PAS (r = 0.40; p = 0.73) e a PAD (r = 0.04; p = 0.70). Finalmente, a HbA1c no se correlacionou significativamente com a idade (r = -0.08; p = 0.46).
Quadro I - Caractersticas dos participantes. Mulheres (n = 72) Idade (anos) Peso corporal (kg) IMC (kg/m )
2
Homens (n = 46) 75 (7) 76.7 (9.0) 28.5 (3.4) 97.0 (6.2) 149 (23) 77 (10) 66 (11) 119 (22) 5.3 (0.3) 91 (12) 209 (45) 49 (10) 93 (42) 113 (50) 2.50 (1.40) 0.21 (0.19) 406 (106) 16.2 (3.3) 15 (4) 13 (4) -29.3 (14.2) -17.9 (13.7) 8.49 (4.53)
Valor de p 0.36 0.00** 0.05* 0.00** 0.94 0.67 0.07 0.41 0.00** 0.01** 0.01** 0.21 0.06 0.21 0.44 0.14 0.01** 0.01** 0.38 0.66 0.00** 0.00** 0.85
77 (8) 69.6 (11.2) 30.2 (4.0) 91.0 (9.2) 149 (17) 78 (11) 70 (10) 115 (21) 5.7 (0.9) 101 (25) 216 (37) 53 (9) 94 (32) 126 (77) 2.57 (2.10) 0.17 (0.11) 354 (97) 14.6 (2.9) 15 (4) 12 (4) -20.4 (10.8) -5.5 (12.6) 8.64 (3.43)
Permetro abdominal (cm) PAS (mmHg) PAD (mmHg) FC em repouso FC mxima HbA1c (%) Glicemia (mg/dL) CT (mg/dL) C-HDL(mg/dL) C-LDL (mg/dL) TG (mg/dL) TG/C-HDL PCR-as Log10 Dist. andada em 6-min (m) PicoVO2 (mL/kg/min) Fora superior (reps/30s) Fora inferior (reps/30s) Flexibilidade superior (cm) Flexibilidade inferior (cm) Agilidade e equilbrio(s) dinmico(s)
Dados expressos em mdias (desvio-padro). FC = frequncia cardaca; CT = colesterol total; TG = triglicridos. Diferenas entre homens e mulheres: ** p 0.01; * p 0.05
Utilizando os pontos de corte da IDF [17], baseados no PAbd da populao europeia, a prevalncia de obesidade foi de 78% (85% nas mulheres e 65% nos homens). Utilizando os pontos de corte do USDHHS [16], para o PA e o IMC, a prevalncia de obesidade diminuiu para 48% (60% nas mulheres e 30% nos homens) e 38% (47% nas mulheres e 24% nos homens), respectivamente (Figura 1). A HbA1c foi comparada, nos participantes obesos e no obesos, utilizando trs categorias de pontos de corte (Figura 2). Observaram-se diferenas entre os participan tes obesos e no obesos, a nvel da HbA1c, e aps ajuste para a idade e sexo, com os critrios de PAbd da IDF (5.7 0.8% vs 5.2 0.4%) (F = 3.90, p = 0.05), mas no com os critrios de PAbd do USDHHS (5.7 0.9% vs 5.4 0.5%) 111
100
Mulheres Homens Total
Prevalncia de Obesidade (%)
80
85 78
100
60 85
65
60 48 47
Prevalncia de Obesidade (%)
80
40
Mulheres Homens Total
78 65 30 48
38 60 24 47 38 USDHHS (IMC) 24
60
20
40
0 IDF (PAbd) USDHHS 30(PAbd) Pontos de Corte
20
0 Figura 1 - Prevalncia de obesidade com os critrios da IDF [17] para obesidade cenUSDHHS IDF USDHHS tral (permetro abdominal 80 cm, nas mulheres, e 94 cm nos homens) e com os (IMC) (PAbd) 7,0 (PAbd)[16] critrios do USDHHS (permetro abdominal > 88 cm, nas mulheres, e > 102 cm nos 2 homens e IMC 30 kg/m ). Obesos Pontos de Corte 6,0
No-obesos
A aptido cardiorrespiratria , com fre quncia, definida em termos de picoVO2. A maioria dos participantes (65%) apresentaram valores de picoVO2 abai xo da mdia (68% das mulheres e 60% dos homens), enquanto que uma pequena proporo (35%) se encontrava dentro da faixa normal (32% das mu lheres e 40% dos homens). Nenhum dos participantes tinha pontuaes acima da mdia, relativamente ao seu grupo et rio [22]. A Figura 3 ilustra os nveis de HbA1c de acordo com o picoVO2. A HbA1c tinha valores semelhantes nos ido sos com picoVO2 abaixo da mdia (5.5% 0.7%) e dentro da faixa normal (5.6% 0.8%) (F = 0.99; p = 0.32). Dada a observada pe quena a moderada relao inversa en tre picoVO2 e IMC (r = -0.18; p = 0.06), os nveis de pico VO2 foram novamente comparados, efectuado con trolo para o IMC. Todavia, uma vez mais a HbA1c foi semelhante nos grupos abai xo da mdia e dentro da faixa nor mal (F = 0.59; p = 0.45). > DISCUSSO
Hemoglobina Glicada (%)
7,0
5,0
Os resultados da presente investigao demonstraram que, entre os idosos par6,0 ticipantes, no se observaram diferenas 5,8 5,7 5,7 5,4 5,4 por sexo, relativamente idade, PAS, PAD, 5,2 4,0 FC em repouso, FCmx, C-HDL, C-LDL, 5,0 TG, rcio TG/C-HDL, PCR-as Log10 e fora. Tipicamente, os homens apresentam 5,8 valores mais elevados de distncia an5,7 5,7 3,0 5,4 5,4 5,2 dada em 6 minutos, picoVO2, PC e PAbd USDHHS IDF USDHHS 4,0 (IMC) (PAbd) (PAbd) do que as mulheres, mas com IMC menor que o destas. Em contraste, as mu lheres apresentam valores mais ele vados de 3,0 HbA1c, glicemia, CT e flexibilidade do USDHHS IDF USDHHS que os homens. Dado que a rela o en(IMC) (PAbd) (PAbd) tre HbA1c e idade no foi sig nificativa, os resultados do presente estudo tambm 7 Figura 2 - Hemoglobina glicada por categorias de obesidade utilizando os critrios sugerem que a HbA1c no afectada da IDF [17], relativos ao permetro abdominal, e os critrios do USDHHS [16], relativos ao Mulheres to surpermetro abdominal e ao IMC. p 0.05. Homens pela idade. So resultados mui preendentes, dado que alguns autores Total 6 encontraram valores de HbA1c nos ido sos do sexo feminino e do sexo masculino [23,24], para (F = 1.82, p7= 0.18), ou de IMC do USDHHS (5.8 1.0% vs almMulheres de um aumento significativo com a idade [4,23,25], 5.4 0.5%) (F = 2.21, p = 0.14). Os critrios de obesidade da 5 Homens enquanto que outros referiram nveis mais baixos de IDF e do USDHHS no interagiram com o sexo e a idade.
Hemoglobina Glicada (%) Glicada (%) 6 5,7 4 5,2 5,5 5,8 5,4 5,6
Total
Obesos No-obesos
112
IDF (PAbd)
USDHHS (PAbd)
USDHHS (IMC)
controlo da HbA1c, independentemente do tratamento da dislipidemia, neces srio para reduzir o risco cardiovascular, Mulheres Homens em particular nos pacientes diabticos Total com HbA1c elevada [29]. Em conformi6 dade, descrevemos associaes significativas da HbA1c com os TG, e o rcio TG/ C-HDL, mas no com o CT, o C-HDL e o 5 C-LDL, o que parece confirmar a impor tncia de rastrear a dislipidemia aterog5,8 5,7 5,6 nica. A presena da HbA1c num modelo 5,5 5,4 5,2 4 de ava liao da diabetes poder ajudar a identificar par ticipantes em risco elevado, sendo a previsibilidade me lhorada [30] pela in cluso do perfil lipdico . 3 Em consequncia, poder esperar-se Acima Abaixo Normal que avaliar a relao entre HbA1c e perfil Resistncia Aerbica (picoVO2) lipdico ajude a identificar as pessoas em risco cardiovascular. Dito isto, os nossos Figura 3 - Hemoglobina glicada em funo da resistncia aerbica [22]. p 0.05. resultados parecem confirmar a impor tncia apenas dos TC e do rcio TG/C[26] HDL e no de outros parmetros lipdicos. HbA1c associados ao sexo feminino . De forma consis[25] Os participantes obesos tinham nveis de HbA1c mais tente com a observao de Kim e colegas , as mu elevados do que os no obesos, apenas quando se usalheres do presente estudo continuaram a apresentar um vam os pontos de corte da IDF [17] relatIvos ao PAbd na valor mdio de HbA1c superior ao dos homens, mesmo populao europeia. Todavia, quando se usam os critquando controlado para o IMC e a idade (F = 4.87, p = rios propostos pelo USDHHS [16] (que se baseiam no PAbd 0.03). No entanto, importante notar que os estudos ou no IMC), no se verifica diferena significativa a nvel referidos se centraram em pessoas com diabetes, com dos valores de HbA1c entre participantes obesos e no HbA1c 6.5%, populao que muito diferente dos obesos. Esta observao apoia a necessidade de utilizar participantes no nosso estudo. pontos de corte populacionais especficos. Claramente, Um exame da anlise de correlao revelou que a relaos participantes compreendidos entre os pontos de o moderada e positiva entre PAbd e HbA1c era equi corte do USDHHS [16] e da IDF [17] influenciam as diferenvalente, em dimenso e magnitude, correlao obseras dos nveis de HbA1c entre pessoas obesas e no obevada entre HbA1c e preditores tradicionais de risco sas, o que poderia levar a concluses erradas. No que HbA1c (isto , PAbd e IMC). Esta observao sugere que diz respeito aos critrios de IMC, para analisar as difea distribuio regional de massa gorda poder constirenas da HbA1c, talvez o valor de 30 kg/m2 no seja o mais tuir um preditor igualmente vlido de risco HbA1c nos preciso, tendo em conta a elevada variabilidade que, de idosos, nem mais nem, menos relevante do que o PAbd um modo geral, apangio dos idosos. Pode especular-se ou o IMC. Outros estudos relataram achados semelhan que usar um ponto de corte mais baixo de IMC produzi ria tes em adultos com idade 60 anos, em que a diabetes diferenas da HbA1c entre obesos e no obesos. est comummente associada a valores mais elevados de A idade tem sido associada a uma deteriorao da apINC ou PAbd [15]. tido cardiorrespiratria [13]. Tem sido tambm relatado A dislipidemia aterognica, que se caracteriza-se por TG que, com a idade, o tempo dispendido em actividades elevados e C-HDL baixo e tem sido associada a resistnsedentrias aumenta [31,32] e constitui um preditor de cia insulina [27], mesmo com C-LDL baixo, poder proobe sidade, aterosclerose e doena cardiovascular [33,34]. porcionar informao clinicamente relevante relacionaAlguns estudos descobriram que o enfraquecimento do da com o risco cardiovascular. Existe literatura que as socia sistema cardiovascular associado ao envelhecimento valores patolgicos de HbA1c dslipidemia aterognica, po de ser contrariado aumentando os nveis de activiespecificamente ao rcio TG/C-HDL [28]. Outros estudos dade fsica e aptido funcional [21,35,36]. Cerca de dois terencontraram associaes com a doena cardiovascular os (65%) dos participantes neste estudo tinham uma em doentes com hipercolesterolemia, sugerindo que o
7
113
aptido cardiorrespiratria abaixo da mdia, enquanto que os restantes 35% a tinham dentro da faixa normal, de acordo com os pontos de corte de Rikli e Jones [22]. A HbA1c no se relacionou com qualquer componente da aptido funcional, incluindo flexibilidade, fora, agilidade e equilbrio dinmico e picoVO2, mesmo aps controlo para a idade e sexo. Gao e colegas [5], estudando uma populao com uma HbA1c mdia de 5.8% e 91% dos valores abaixo de 7%, concordaram parcialmente, concluindo que a HbA1c no se encontrava associada ao risco de prejudicar o desenvolvimento de actividades instrumentais da vida diria (AIVD) e/ou actividades da vida diria (AVD) na populao total do estudo; no entanto, essa associao existia quando se analisava s a populao do sexo feminino. Foi mostrado que, nos indivduos com idade 60 anos, um controlo pobre da glicemia (HbA1c 8%) explica aproximadamente 10% da incapacidade (isto , da dificuldade em desempenhar uma tarefa fsica), percentagem que aumenta para 85% quando se incluem as comorbilidades, sobretudo doena cardiovascular e obesidade [15]. No en tanto, no presente estudo, a ausncia de uma associao entre HbA1c e aptido funcional, em particular aptido cardiorrespiratria, poderia ser explicada, pelo menos em parte, pelos nveis de HbA1c claramente inferiores aos referidos acima. Adicionalmente, permanece a necessidade de compre ender melhor o efeito do sexo na relao entre aptido funcional e HbA1c nos idosos. Inflamao crnica de baixo grau tem sido associada diabetes, desempenhando a PCR-as um papel central, aumentando a resposta da fase aguda [37]. Alguns autores documentaram a relao entre PCR-as e diabetes tipo 2, com ou sem obesidade [38,39]. Mais recentemente, foram tambm observados nveis aumentados de PCRas em pessoas com HbA1c aumentada [40]. Contrariamen te s expectativas, no presente estudo os nveis de HbA1c no se associaram PCR-as. Contudo, mais uma vez, seria importante notar que os participantes tinham valores basais mais baixos de PCR-as e de HbA1c, o que poderia explicar essa discrepncia. Este estudo tem duas limitaes principais. um estudo transversal e, para alm disso, tem uma populao pe quena que inclui 60% de mulheres. Apesar dessas limitaes, pensamos que os dados so representativos da prevalncia dos dados reportados numa coorte de idosos. > CONCLUSES O presente estudo sugere que as mulheres tinham uma HbA1c mais elevada do que os homens, mesmo aps 114
controlo relativo ao IMC. A HbA1c est igualmente associada ao PC, IMC e Pabd. A HbA1c associa-se tambm dislipidemia aterognica, em particular aos TG e ao rcio TG/C-HDL, mas no ao CT, C-HDL ou C-LDL A HbA1c no est associada PCRas ou aptido funcional. Os participantes obesos ti nham uma HbA1c mais elevada do que os no obesos apenas quando se utilizavam os critrios da IDF, mas no os do USDHHS, sublinhando a importncia de utilizar pontes de corte especficos para a populao em estudo. <
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RECOMENDAES
G U I D E L I N E S
Diabetes nos Idosos: Um Relatrio de Consenso da Associao Americana de Diabetes e da Sociedade Americana de Geriatria*
Diabetes in Older Adults: A Consensus Report from the American Diabetes Association and the American Geriatrics Society
> DIABETES NOS IDOSOS: UM RELATRIO DE CONSENSO DA ASSOCIAO AMERICANA DE DIABETES E DA SOCIEDADE AMERICANA DE GERIATRIA Kirkman S, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, et al. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report. (JAGS. 2012. DOI: 10.1111/jgs.12035) (Artigo disponvel na internet em regime aberto) Mais de 25% da populao norte-americana com idade 65 anos tem diabetes mellitus (daqui em dian te refe rida como diabetes) [1] e o envelhecimento da populao um motor significativo da epidemia de diabetes. Embora a carga de diabetes seja, com fre quncia, descrita em termos do seu impacto nos adultos em idade activa, nos idosos associa-se a uma mortalidade maior, a um estado funcional reduzido e a um risco de instituciona lizao aumentado [2]. Os idosos com diabetes encontram-se em risco substancial de com plicaes micro e macrovasculares, quer agudas quer crnicas. Apesar de serem o grupo etrio com a mais elevada prevalncia de diabetes, os idosos e/ou as pessoas com mltiplas comorbilidades tm, com frequncia, sido excludas dos estudos clnicos aleatorizados e controlados de tratamentos e dos valores-alvo de tratamento relativos diabetes e s patologias a ela associadas. A heterogeneidade do estado de sade dos idosos (mesmo dentro de uma faixa etria) e a escassez de evidncias obtidas em estudos clnicos, coloca desafios ela borao de estratgias padronizadas de interveno que se adaptem a todos os idosos. Para dar resposta a estas questes, a American Diabetes Association (ADA) convocou, em Fevereiro de 2012, uma Conferncia de Consenso (Consensus Development Conference on Dia betes and Older Adults). Foram definidos como idosos, os adultos com idade 65 anos. Aps uma srie de apresentaes cientficas, efectuadas por especialistas na rea, o grupo de redaco, desenvolveu, de forma independente, este Relatrio de Consenso para dar resposta s seguintes questes: ual a epidemiologia e a patognese da diabetes 1Q no idoso? 2 Qual a evidncia relativa preveno e tratamento da diabetes, e das comorbilidades associadas, no ido so? 3 Que recomendaes relativas ao tratamento da diabetes no idoso existem actualmente? 4 Que questes devem ser tidas em considerao na individualizao das recomendaes de tratamento no idoso? 5 Quais so as recomendaes consensuais para o tratamento dos idosos com diabetes ou em risco de ter diabetes? 6 Como que as lacunas a nvel de evidncia podem ser preenchidas? > QUAL A EPIDEMIOLOGIA E A PATOGNESE DA DIABETES NO IDOSO? De acordo com os dados mais recentes, a prevalncia de diabetes nos norte-americanos com idade 65 anos varia entre 22 e 33%, consoante os critrios de diagnstico utilizados. A hiperglicemia ps-prandial constitui uma caracterstica proeminente da diabetes tipo 2 nos idosos [3,4[, contribuindo para as diferenas observadas a nvel da prevalncia (dependentes do teste de
* Reviso cientfica da traduo: Rui Duarte (Mdico Internista/Diabetologista da Associao Protectora dos Diabticos de Portugal APDP). Traduo: Carlos Pina e Brito (mdico).
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Diabetes nos Idosos: Um Relatrio de Consenso
diag nstico utilizado) [5]. Utilizar a hemoglobina A1C (A1C) ou a glicemia de jejum como testes diagnsticos, como actualmente o caso nos rastreios nacionais norte-americanos, deixa por diagnosticar um tero dos idosos [1]. Na populao norte-americana, a epidemia de diabetes tipo 2 est claramente ligada s taxas crescentes de excesso de peso e obesidade mas, as projeces do Center for Disease Control and Prevention (CDC) sugerem que, mesmo que a taxa de incidncia de diabetes estabilize, a prevalncia de diabetes duplicar nos prximos 20 anos em parte devido ao envelhecimento da populao [6]. Outras projeces sugerem que o nmero de casos de diabetes diagnosticados nos indivduos com ida de 65 anos aumentar 4,5 vezes (3 vezes na populao total) entre 2005 e 2050 [7]. At cerca dos 65 anos, a incidncia de diabetes aumenta com a idade; aps essa idade a incidncia e a prevalncia parecem ambas estabilizar (www.cdc.gov/diabetes/ statistics). Em resultado, os idosos com diabetes podero ter doena incidente (diagnosticada aos 65 anos ou aps essa idade) ou diabetes de longa data (iniciada na meia idade ou mais cedo). As caractersticas demogrficas e clnicas desses dois grupos diferem de vrias maneiras, aumentando a complexidade de elaborar recomendaes generalizadas de tratamento para os idosos com diabetes. O incio da diabetes numa idade mais avanada mais comum nos caucasianos no hispni cos e, comparativamente diabetes com incio na meia idade, caracteriza-se por uma A1C mdia mais baixa e uma probabilidade menor de utilizao de insulina. Embora uma histria de retinopatia seja significativamente mais frequente nos idosos com diabetes iniciada na meia idade (comparativamente aos idosos com diabetes iniciada numa idade mais avanada), nos idosos no existe uma diferena associada idade de incio da diabetes a nvel da prevalncia de doena cardiovascular (DCV) ou de neuropatia perifrica [8]. Os idosos com diabetes tm as taxas mais elevadas de amputaes major das extremidades inferiores [9], enfarte do miocrdio (EM), diminuio da viso e doena renal terminal, comparativamente a todos os outros grupos etrios. Relativamente maioria das complicaes da diabetes, os idosos com idade 75 anos tm taxas superiores s dos com idade entre 65 e 74 anos. As mortes devidas a crises de hipoglicemia so tambm significativamente mais frequentes nos idosos (embora a sua taxa tenha diminudo de forma marcada nas duas ltimas dcadas). Os idosos com idade 75 anos tm tambm uma taxa de recorrncia ao Servio de Urgncia, devido a hipoglicemia, que dupla da taxa da po pulao geral de pessoas com diabetes [10].
Embora exista um nmero crescente de pessoas com dia betes tipo 1 que atingem o escalo etrio de idosos [11], esta discusso da fisiopatologia diz respeito diabetes tipo 2 esmagadoramente, o tipo de diabetes com maior incidncia e prevalncia no idoso. Os idosos esto em risco elevado de desenvolver diabetes tipo 2, devido aos efeitos combinados do aumento da resistncia insulina e do enfraquecimento da funo dos ilhus pancreticos associados ao envelhecimento. A resistncia insulina, relacionada com o envelhecimento, parece estar primariamente associada adiposidade, sarcopenia e inactividade fsica [12], o que poder explicar parcialmente o sucesso desproporcionado da interveno intensiva a nvel do estilo de vida nos idosos includos no Diabetes Prevention Program (DPP) [13]. Todavia, fo ram anteriormente descritos declnios, associados ao enve lhecimento, da funo dos ilhus pancreticos [4,14] e da capacidade proliferativa desses mesmos ilhus [15,16]. > QUAL EVIDNCIA RELATIVA PREVENO E TRATAMENTO DA DIABETES, E DAS COMORBILIDADES ASSOCIADAS, NO IDOSO? Rastreio da Diabetes e da Pr-Diabetes Os idosos encontram-se em risco elevado de diabetes e de pr-diabetes; os dados dos rastreios nacionais norte-americanos sugerem que metade dos idosos tm pr-diabetes [1]. A ADA recomenda que os adultos com excesso de peso e factores de risco (e todos os adultos com idade 45 anos) sejam rastreados, num contexto clnico, cada um a 3 anos; nesse rastreio dever usar-se a glicemia de jejum, a A1C ou um teste de tolerncia glucose oral. Essa recomendao baseada na evidncia indirecta substancial dos benefcios da teraputica precoce da diabetes tipo 2, no facto de que a diabetes tipo 2, de forma tpica, j se encontra presente muitos anos antes do diagnstico clnico e na evidncia de que no grupo das pessoas com novos diagnsticos de diabetes os sinais de complicaes da doena so j prevalentes [17]. Os benefcios da identificao da pr-diabetes e da diabetes tipo 2 assintomtica nos idosos dependem de as intervenes de preveno primria ou secundria serem presumivelmente eficazes e do perodo de tempo de antecipao do benefcio das mesmas versus espe rana de vida do paciente. A maioria concordaria que a um indivduo de 66 anos funcional e, de uma forma geral, saudvel, deveria ser oferecido um rastreio da diabetes porque as intervenes para prevenir a diabetes tipo 2 ou as suas complicaes seriam presumivelmente 117
benficas, dada a presuno de dcadas de vida remanescentes. A maioria concordaria, tambm, que detectar pr-diabetes ou diabetes de novo num indivduo de 95 anos com demncia avanada no se traduziria, presumivelmente, em benefcio. Preveno ou Retardamento da Diabetes Tipo 2 Numerosos estudos clnicos mostraram que, nos indivduos em risco elevado (e em particular naqueles com tolerncia diminuda glucose), a ecloso da diabetes tipo 2 pode ser prevenida ou retardada por intervenes sobre o estilo de vida e por vrias classes de medicamentos. Esses estudos incluram, principalmente, indivduos de meia-idade. No DPP, o maior estudo desse tipo efectuado at data, aproximadamente 20% dos participantes tinham uma idade 60 anos quando da incluso; esses indivduos pareceram beneficiar mais com a interveno sobre o estilo de vida do que os indivduos mais novos, mas no pareceram beneficiar com a metformina [13,18]. O seguimento da coorte do DPP, du rante um perodo de 10 anos aps a aleatorizao, mostrou maior impacto em curso da interveno sobre o estilo de vida nos participantes mais velhos (49% de reduo do risco de diabetes nos indivduos com idade 60 anos, na aleatorizao, vs. 34% para a coorte total) [19] e benefcios adicionais da interveno sobre o estilo de vida, que podero ter impacto nos idosos, tais como reduo da incontinncia urinria [20], melhoria de vrios domnios da qualidade de vida e melhoria dos factores de risco cardiovascular [22]. Embora esses re sultados sugiram que, nos adultos mais velhos relativamente sau dveis, a preveno da diabetes atravs da interveno sobre o estilo de vida deve ser prosseguida, o DPP no incluiu nmeros significativos de indivduos com idade > 70 anos ou com dfices funcionais ou cognitivos. Tm sido desenvolvidas e avaliadas estratgias preventivas que podem ser implementadas de forma eficaz no contexto clnico e da comunidade [23] mas, at agora, nesses estudos translacionais, no tem havido grande enfoque nos idosos. Intervenes para Tratar a Diabetes A nossa actual compreenso dos efeitos da reduo da glicemia, a nvel das complicaes micro e macrovasculares e da mortalidade, baseia-se num nmero limitado de estudos clnicos aleatorizados. Embora esses estudos nos tenham providenciado dados e discernimentos de grande valor, no foram desenhados para avaliar os efeitos sobre a sade do controlo da glicemia em pacientes com 118
idade 75 anos ou em idosos com mau estado de sade. No existem, essencialmente, dados de estudos clnicos sobre controlo da glicemia aplicveis, de forma directa, a amplos segmentos da populao diabtica idosa. O UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), que providenciou evidncia de grande valor sobre os benefcios do controlo da glicemia a nvel das complicaes microvasculares, incluiu pacientes de meia-idade com diabetes tipo 2 diagnosticada de novo, excluindo os pacientes com idade 65 anos na altura da incluso [24,25]. Os be nefcios, a nvel microvascular, persistiram no perodo de seguimento ps-estudo e registaram-se redues estatisticamente significativas da mortalidade e da incidncia de EM, referidas como efeito legado do controlo precoce da glicemia [26]. Aps a publicao dos resultados principais do UKPDS, foram desenhados trs grandes estudos clnicos aleatorizados - o estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), o estudo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Dia micron MR Controlled Evaluation) e o estudo VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) para examinar, especificamente, o papel do controlo da glicemia na preveno de eventos de DCV em indivduos de meia-idade, ou mais velhos, com diabetes tipo 2. Esses estudos incluram pacientes com um risco CV significativamente superior aos do UKPDS; ambos incluram uma proporo substancial de participantes que j tinham tido, anteriormente, um evento CV prvio, com uma mdia de idades (quando da incluso) na sexta dcada de vida e com diabetes estabelecida (8 a 11 anos de durao). Cada um desses estudos tinha como objectivo, para o brao de controlo intensivo da glicemia, reduzir a glicemia para valores quase normais (A1C < 6.0% ou < 6.5%). A seco de controlo da glicemia do estudo ACCORD foi terminada, aproximadamente, ao fim de 3 anos de vido a um excesso de mortalidade no brao de controlo intensivo da glicemia [27]. O endpoint primrio combinado (EM + AVC + mortalidade CV) no foi significativamente reduzido. Anlises pr-especificadas de sub grupos sugeriram que o risco de mortalidade CV desproporcionado, no brao de controlo intensivo da glicemia, dizia respeito aos participantes com < 65 anos e no aos com 65 anos. Todavia, a hipoglicemia e outros efeitos adversos do tratamento foram mais comuns nos participantes mais idosos [28]. O estudo ADVANCE no mostrou um excesso de mortes atribuveis ao controlo intensivo da glicemia, durante um perodo de seguimento mdio de 5 anos. Embora no se registassem benefcios CV significativos, registou-se uma reduo significativa da incidncia de ne-
fropatia. Nas anlises de subgrupos pr-especificadas, a relativa idade (< 65 anos ou 65 anos) no mostrou diferena relativamente ao endpoint primrio [29]. Durante os 5 anos de seguimento, o estudo VADT no detectou um efeito estatisticamente significativo do con trolo intensivo da glicemia sobre os eventos CV major ou a mortalidade CV; mostrou, sim, uma reduo significativa do incio e progresso da albuminria [30]. O estudo no inclua uma anlise de subgrupos especfica para a idade; anlises post hoc sugerem que a mortalidade no brao do controlo intensivo da glicemia, vs. brao de controlo padro da glicemia, se relacionou com a durao da diabetes data da incluso. No brao do controlo intensivo da glicemia, os indivduos com diabetes h menos de 15 anos tiveram um benefcio a nvel de mortalidade, enquanto os com diabetes h 20 ou mais anos tiveram uma mortalidade mais elevada (vs. brao de controlo padro da glicemia) [31]. Esses trs estudos clnicos vieram acrescentar incerteza quanto aos benefcios e riscos de um tratamento mais intensivo da hiperglicemia nos idosos. Uma declarao de posio da ADA supe que a combinao dos resultados do estudo de seguimento do UKPDS e das anli ses de subgrupos dos 3 estudos clnicos posteriores sugere a hiptese de que os pacientes com diabetes tipo 2 h menos tempo e sem aterosclerose estabelecida podero colher benefcios cardiovasculares do controle intensivo da glicemia, (enquanto) riscos poten plantar ciais do controle intensivo da glicemia podero su os seus benefcios noutros pacientes, como aqueles com diabetes de muito longa durao, histria conhecida de hipoglicemia grave, aterosclerose avanada e idade ada/fragilidade [32]. avan Recentemente, um estudo clnico japons reportou resultados de uma interveno multifactorial, vs. tratamento padro, em cerca de 1.000 pacientes com idade 65 anos (idade mdia de 72 anos). Aps 6 anos de tratamento, no se registaram diferenas a nvel da mortalidade ou dos eventos CV, mas o efeito da interveno sobre a glicemia foi mnimo e o nmero de eventos foi muito baixo [33]. Dado que os estudos clnicos aleatorizados no inclu ram muitos pacientes mais velhos, tpicos no contexto da Medicina Geral e Familiar, instrutivo observar a re lao entre controlo da glicemia e complicaes em populaes gerais de pacientes diabticos mais velhos. Um estudo da UK General Practice Database mostrou que, relativamente aos diabticos tipo 2 com idade 50 anos (idade mdia de 64 anos) cujo tratamento foi intensificado aps monoterapia oral, com a adio de outros agentes orais ou insulina, existe uma associao
tipo curva em U entre A1C e mortalidade, correspondendo o menor rcio de risco de morte a uma A1C de cerca de 7,5%. Valores mdios de A1C baixos e altos associavam-se a um aumento da mortalidade total e dos eventos CV [34]. Um estudo retrospectivo de coorte, que incluiu 71.092 indivduos com diabetes tipo 2 e idade 60 anos, avaliou a relao entre a A1C na linha de base e os resultados subsequentes (eventos agudos no fatais, metablicos, microvasculares e cardiovascu la res, e mortalidade). Tal como no estudo anterior, a mor ta li dade tinha uma relao tipo curva em U com a A1C. Com parativamente ao risco associado a uma A1C < 6,0%, o risco de morte era mais baixo para uma A1C entre 6,0% e 9,0% e mais alto para uma A1C 11,0%. O risco de ocorrncia de qualquer endpoint (complicao ou morte) tornava-se significativamente elevado a partir de uma A1C 8,0%. Este padro era, de um modo geral, consistente, nos vrios grupos etrios (60-69, 70-79 e 80 anos) [35]. A diabetes associa-se a um aumento do risco de mlti plas patologias mdicas co-existentes nos idosos, da DCV ao cancro, com impacto potencial nas decises te raputicas, nomeadamente na ponderao de um controlo rigoroso da glicemia ter ou no algum benefcio clnico lquido [36,37]. Um estudo observacional longitudinal, com 5 anos de durao, de pacientes italianos com diabetes tipo 2 categorizou-os em subgrupos de comorbilidade alta (idade mdia 64,3 anos; desvio padro - DP 9.5) ou comorbilidade baixa a moderada (idade mdia 61.7 anos; DP 10.5), utilizando uma quantificao validada da comorbilidade relatada pelo paciente. Ter uma A1C 6,5 ou < 7%, na linha de base, associou-se a uma incidncia, a 5 anos, mais baixa de eventos CV no subgrupo da comorbilidade baixa a moderada, mas no no da comorbilidade alta, sugerindo que os pacientes com nveis elevados de comorbilidade no colhero benefcios do controlo intensivo da glicemia. Teraputica Hipolipemiante No existem grandes estudos clnicos de intervenes hipolipemiantes especificamente dirigidas aos idosos com diabetes. Foram extrapolados benefcios a partir de estudos clnicos de idosos que incluram, no exclusivamente, idosos com diabetes, e a partir de estudos de pessoas com diabetes, no incluindo exclusivamente idosos. Um estudo efectuado em idosos (com 70 a 82 anos de idade) mostrou uma reduo de 15% dos eventos coronrios com a pravastatina [39,40]. Uma metaanlise de 18.686 pessoas com diabetes, includas em 14 estudos de preveno primria com estatinas, mostrou 119
uma reduo semelhante de 20% dos eventos vasculares adversos major nos indivduos com idade < 65 anos (comparativamente aos indivduos com idade 65 anos [43]. Os estudos de preveno secundria da DCV com as estatinas demonstraram tambm redues relativas comparveis dos eventos CV recorrentes e da mortalidade, por grupo etrio [42]. Dado que os pacientes idosos tm um risco CV mais ele vado, a reduo absoluta de risco com as estatinas deveria ser maior nestes. Na preveno CV com as estatinas, os benefcios, em especial os da preveno se cun dria, emergem rapidamente (em 1 a 2 anos), sugerindo que estas podero estar indicadas em quase todos os idosos com diabetes (com excepo daqueles com uma espe rana de vida muito limitada). Em qualquer grupo etrio, a evidncia de reduo dos endpoints CV major com outros frmacos, que no as estatinas, limitada. A seco do estudo ACCORD refe rente aos lpidos no mostrou benefcio, quando se adicionou fenofibrato teraputica com estatinas [43], e anlises post hoc sugeriram que estes resultados ne gativos se aplicavam quer aos pacientes com idade < 65 anos, quer aos com idade 65 anos (M. Miller, comunicao pessoal). Anlises de subgrupos do estudo FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), que sugeriram algum benefcio do fenofibrato em pessoas com diabetes tipo 2, sugeriram ausncia de benefcio naquelas com idade 65 anos [44]. Controlo da Presso Arterial Mltiplos estudos investigaram o papel do tratamento da hipertenso arterial (HTA) na reduo do risco de eventos CV [17]. Foi inferido benefcio para os idosos com diabetes a partir dos estudos clnicos de hipertensos idosos, no diabticos e diabticos, e dos estudos clnicos com indivduos de meia-idade e idosos com diabetes [42]. Existe evidncia consistente de que, nos idosos com diabetes, reduzir a presso arterial sistlica (PAS) de valores muito elevados (p. ex. PAS 170 mm Hg) para valores-alvo moderados (p. ex. PAS 150 mm Hg) reduz o risco CV. Estudos selecionados mostraram benefcio com valores-alvo progressivamente mais baixos, PAS < 140 mm Hg e PA diastlica (PAD) <80 mm Hg [45]. A seco do estudo ACCORD referente PA no mostrou benefcio a nvel do endpoint primrio (eventos CV adversos major) de valores-alvo de PAS < 120 mm Hg, comparativamente a < 140 mm Hg, mas mostrou uma reduo significativa do endpoint secundrio - aciden te vascular cerebral (AVC) [46]. Anlises de subgrupos dos pacientes < 65 anos, vs. 65 anos, sugeriram que o 120
benefcio a nvel do AVC poder ter sido limitado coorte mais idosa (M. Miller, comunicao pessoal). Anlises observacionais de outras coortes de estudos clnicos sugerem que no h benefcio quando se reduz a PAS para valores-alvo < 140 mm Hg e que uma PAD baixa poder ser um factor de risco de mortalidade nos idosos. Uma anlise post hoc do estudo INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study), em que a mdia de idades era de aproximadamente 65 anos, mostrou que atingir uma PAS < 130 mm Hg no se associou a uma melhoria dos resultados CV (comparativamente a atingir uma PAS < 140 mm Hg) [47]. Esse resultado validou o controlo da PAS para < 140 mm Hg, dado que havia maior probabilidade de morte e eventos CV nos pacientes com uma PAS > 140 mm Hg. Uma anlise post hoc do estudo VADT (no qual o valor-alvo da PA era < 130/80 mm Hg, mostrou, de forma semelhante, que os pacientes cuja PAS era 140 mm Hg tinham uma mortalidade aumentada, enquanto que os com uma PAS < 105 mm Hg, entre 105 e 129 mm Hg ou entre 130 e 139 mm Hg, tinham taxas de mortalidade mais baixas e semelhantes. Relativamente PAD, valores atingidos de < 70 mm Hg associaram-se a uma mortalidade mais elevada, enquanto que valores atingidos ente 70 e 79 mm Hg ou > 80 mm Hg se associaram a taxas de mortalidade igualmente mais baixas e semelhantes [48]. Aspirina Em populaes sem diabetes, o maior benefcio absoluto da teraputica com aspirina (75 a 162 mg/dia) nos indivduos com um risco a 10 anos de doena coronria (DC) de 10% ou superior [49]. O risco CV aumentado colocado pela diabetes e pelo envelhecimento e os conhecidos benefcios da aspirina na preveno secundria su gerem que, na ausncia de contra-indicaes, essa te raputica dever ser virtualmente oferecida a todos os idosos com diabetes e DCV clinicamente manifesta. Todavia, os benefcios da aspirina na preveno primria dos eventos de DCV no foram rigorosamente elucidados nos idosos com diabetes e devem ser sopesados contra o risco de eventos adversos, tais como a hemorragia. Um estudo clnico aleatorizado de indivduos ja poneses com diabetes, mas sem histria de DCV, de monstrou um benefcio no significativo da aspirina a nvel do endpoint primrio composto, mas uma anlise de subgrupos dos indivduos com idade 65 anos de monstrou um risco significativamente mais baixo de ocor rncia do endpoint primrio nos pacientes tratados com aspirina [50]. Nos idosos e nos indivduos de meia-idade, a incidncia de hemorragia gastrintestinal associada ao uso de aspi-
rina no foi directamente comparada mas, em estudos separados as taxas foram mais elevadas nos idosos (1 a 10/1000/ano) [51] do que nos indivduos de meia-idade (3/10.000/ano) [49]. Mais recentemente, foi sugerido, por uma anlise observacional, um maior risco de hemorragia gastrintestinal ou intracerebral nos idosos a tomar aspirina mas, a diabetes per se no se associou a um aumento da taxa de hemorragia com a aspirina [52]. luz do provvel maior risco de hemorragia associado ida de, o benefcio da teraputica com aspirina nos idosos com diabetes ser provavelmente mais forte naqueles com maior risco CV e menor risco de hemorragia. Infortunadamente, os factores de risco CV e de risco de he morragia tendem a ser sobreponveis. Quando se inicia teraputica com aspirina, pode ser justificado utilizar inibidores da bomba de protes para proteco contra a hemorragia gastrintestinal [53]. necessria mais evidncia para confirmar um papel claro da aspirina na preveno primria dos eventos CV nos idosos com diabetes. Rastreio das Complicaes da Diabetes Crnica O rastreio das complicaes da diabetes crnica e as intervenes recomendadas pela ADA, tm uma forte base de evidncia e so vlidas em termos de custoeficcia [54]. Porm, como sucede relativamente a muitas intervenes na rea da diabetes, a evidncia subjacente foi obtida, de um modo geral, em estudos efectuados em adultos jovens. Quando se consideram as complicaes crnicas necessrio colocar novamente as ques tes da diabetes incidente, versus diabetes prevalente, e da heterogeneidade da doena. Alguns adultos mais idosos tm diabetes de longa data com complicaes micro e macrovasculares associadas. Ou tros tm, na apresentao inicial, diabetes recentemente diagnosticada com evidncia de complicaes (em testes de rastreio), enquanto que outros ainda tm diabetes recentemente diagnosticada, sem evidncia de com plicaes. No caso dos adultos idosos, relativamente saudveis e com esperana de vida longa, razovel seguir as recomendaes relativas ao rastreio. Nos pacientes muito idosos e/ou com comorbilidades mltiplas e esperana de vida curta, prudente ponderar a extenso temporal do benefcio esperado, com a identificao de sinais precoces de complicaes, e a interveno para prevenir o agravamento para doena terminal. Relativamente a este ltimo grupo, dever ser dada particular ateno ao rastreio de factores de risco de complicaes que possam prejudicar ainda mais o estado funcional ou a qualidade de vida a relativamente curto prazo, tais como lceras do p/amputaes e dfices visuais. As
consideraes, a incluir no processo de deciso clnica, devero tambm incluir os resultados de testes anterio res. Por exemplo, existe evidncia, incluindo na populao idosa, de que se o exame inicial do fundo do olho for normal poder ser repetido com segurana de 2 em 2 ou 3 em 3 anos em vez de anualmente [55]. > QUE RECOMENDAES EXISTEM ACTUALMENTE PARA O TRATAMENTO DA DIABETES NOS IDOSOS? Vrias organizaes desenvolveram recomendaes especficas para os idosos ou que incluem estes. A ADA inclui uma seco especfica relativa aos idosos nos seus Standards of Medical Care in Diabetes, que so publicados anualmente [17]. Essa seco discute a heterogeneidade das pessoas com idade 65 anos e a falta de evidncia de alto nvel nesse escalo etrio. As recomendaes globais da ADA, todas baseadas na opinio de peritos, incluem o seguinte: Os idosos funcionais, sem dfice cognitivo, e com esperana de vida significativa, devero ser tratados de acordo com os objectivos definidos para os adultos jovens; Nos idosos que no preencham os critrios acima, os objectivos glicmicos podero ser menos rigorosos e individualizados mas, em todos estes pacientes, deve ro ser evitadas hiperglicemias sintomticas ou levando a risco de complicaes agudas; Nos idosos, o rastreio de complicaes da diabetes dever ser individualizado mas dever tambm ter-se particular ateno s complicaes que possam levar a um prejuzo funcional. Os objectivos de controlo glicmico da ADA no men cionam especificamente a idade. Para muitos adultos a recomendao de A1C < 7%, mas so recomendados critrios menos rigorosos para os pacientes com espe rana de vida limitada, complicaes avanadas da diabetes ou comorbilidades extensas [17]. Em colaborao com a ADA e outras organizaes m dicas, o painel da California HealthCare Foundation/ Ame rican Geriatrics Society publicou, em 2003, recomendaes para melhorar os cuidados dos idosos com diabetes. Uma proporo significativa dessas recomen daes diz respeito s sndromes geritricas. As recomendaes especficas para a diabetes incluem um n vel-alvo de A1C 7.0% nos adultos relativamente sau dveis, enquanto que nos pacientes frgeis ou com uma esperana de vida inferior a 5 anos, consideram apro priado um nvel-alvo de A1C menos rigoroso, p. ex. 8%. Essas recomendaes sugerem tambm que a janela temporal de benefcio foi estimada em pelo menos 8 121
anos, no caso do controlo glicmico, e em 2 a 3 anos, no caso do controlo da presso arterial e dos lpidos [2]. As recomendaes para a diabetes do US Department of Veterans Affairs e do US Department of Defense (VA/ DOD) foram actualizadas em 2010. Tal como no caso das outras recomendaes, as do VA/DOD no distinguem grupos etrios. Sublinham a frequncia de comorbilidades nas pessoas com diabetes e estratificam os objectivos glicmicos com base nas comorbilidades e na espe rana de vida. Por exemplo, relativamente aos objectivos glicmicos, essa recomendaes incluem trs categorias: Nos pacientes sem complicaes microvasculares ou com complicaes microvasculares ligeiras, livres de co morbilidades major e com uma esperana de vida de pelo menos 10 a 15 anos, o nvel-alvo de A1C dever ser < 7% (se puder ser atingido sem risco); Nos pacientes com diabetes de longa durao (> 10 anos) ou com comorbilidades, que requeiram um regime teraputico de associao, incluindo insulina, o nvel-alvo de A1C dever ser < 8%; improvvel que os pacientes com complicaes microvasculares avanadas e/ou comorbilidades major e/ou esperana de vida inferior a 5 anos beneficiem com um controlo agressivo da glicemia, pelo que, nes tes pacientes, o nvel-alvo de A1C dever ser de 8 a 9%. Podero ser estabelecidos nveis-alvo mais baixos (< 8%), numa base individual [56]. Recentemente, o European Diabetes Association Working Party for Older People publicou recomendaes para o tratamento das pessoas com diabetes com idade 70 anos. Essas recomendaes so extensas e preconi zam que a deciso de oferecer tratamento dever ba sear-se no provvel rcio de benefcio-risco individual da interveno, mas tero tambm de ser considerados factores como a vulnerabilidade hipoglicemia, a capacidade de autocontrolo da glicemia, a presena ou au sncia de outras patologias, o estado cognitivo e a esperana de vida [57]. Preconizam tambm que se efectuem avaliaes anuais do estado funcional (global/fsico, cog nitivo, afectivo) utilizando instrumentos validados, que se evite o uso de glibenclamida devido ao elevado risco de provocar hiperglicemia no idoso e que se calcule o risco CV em todos os pacientes com idade < 85 anos. Os objectivos glicmicos (A1C) baseiam-se na ida de e nas comorbilidades. Sugere-se uma A1C de 7 a 7.5% nos pacientes idosos com diabetes tipo 2 e sem comorbilidades major e de 7.6 a 8.5% nos pacientes frgeis (pacientes dependentes, doena multisistmica, pacientes residentes em lares, incluindo os com demncia) nos quais o risco de hipoglicemia poder ser alto e a probabilidade de benefcio relativamente baixa. 122
Uma extensa reviso das recomendaes da EASD encontra-se fora do alcance deste relatrio, mas estas abran gem temas semelhantes, que sugerem que se utilize uma abordagem individualizada, com enfoque na heterogeneidade clnica e funcional e nas comorbilidades, e se pondere a janela temporal de benefcio da interveno esperada versus esperana de vida. > QUE QUESTES DEVEM SER CONSIDERADAS NAS RECOMENDAES DE TRATAMENTO INDIVIDUA LIZADO DOS IDOSOS COM DIABETES? Comorbilidades e Sndromes Geritricos Nos idosos, a diabetes est associada a um risco aumentado de mltiplas patologias mdicas coexistentes. Para alm das doenas macro e micro vascular clssicas, um grupo de patologias, denominadas de sndromes geri tricos e descritas abaixo, ocorre tambm com elevada frequncia nos adultos idosos com diabetes e poder afectar a sua capacidade de autocuidados e os seus resultados de sade, incluindo a qualidade de vida [58]. Disfuno Cognitiva A demncia de Alzheimer e a demncia multienfartes tm uma probabilidade duas vezes superior de ocorre rem nas pessoas com diabetes, comparativamente aos indivduos no diabticos do mesmo grupo etrio (controlos) [59]. A apresentao da disfuno cognitiva pode variar desde subtis alteraes de disfuno executiva at demncia patente e perda de memria. No estudo ACCORD, em que os pacientes includos tinham de ser considerados capazes de aderir a um protocolo complexo, 20% dos pacientes do sub-estudo da cognio ti nham disfuno cognitiva no diagnosticada na linha de base (J. Williamson, comunicao pessoal) [60]. Nesse estudo, nem o controlo intensivo da glicemia, nem o controlo da PAS para < 120 mm Hg mostrou impedir o declnio da funo cerebral [61]. Estudos transversais mostraram uma associao entre hiperglicemia e disfuno cognitiva [62]. A hipoglicemia est ligada disfuno cognitiva de forma bidirecional: a disfuno cognitiva aumenta o risco subsequente de hipoglicemia [60] e uma histria de hipoglicemia grave est ligada incidncia de demncia [63]. Nos idosos, as elevadas taxas de dfices cognitivos no identificados sugerem que importante rastrear perio dicamente a disfuno cognitiva. Ferramentas simples de avaliao podem ser acedidas em www.hospitalme dicine.org/geriresource/toolbox/howto.htm. A disfun-
o cognitiva torna difcil aos pacientes desempenharem tarefas complexas de autocuidados, tais como mo nito rizar as glicemias, alterar as doses de insulina ou manter de forma apropriada o horrio e contedo da dieta. Nos idosos com disfuno cognitiva, os regimes devem ser simplificados, os prestadores de cuidados devem ser envolvidos no tratamento e a ocorrncia de hipoglicemias deve ser cuidadosamente avaliada. Dfice Funcional O envelhecimento e a diabetes so ambos factores de risco de dfice funcional. Aps controlo relativo idade, as pessoas com diabetes so fisicamente menos activas e tm maior dfice funcional do que as pessoas sem diabetes [64,65]. Na diabetes, a etiologia do dfice funcional poder incluir a interaco entre patologias mdicas coexistentes, a neuropatia perifrica, as dificuldades de audio e viso e problemas da marcha e do equilbrio. A neuropatia perifrica, que est presente em 50 a 70% dos idosos com diabetes, aumenta o risco de instabilidade postural, problemas de equilbrio e atrofia muscular [66-68] limitando a actividade fsica e aumentando o risco de quedas. Outras patologias mdicas que acompanham com frequncia a diabetes, tais como doena cardaca isqumica, obesidade, doena articular dege nerativa, acidente vascular cerebral, depresso e dfice visual tm tambm um impacto negativo sobre a actividade fsica e a funcionalidade [69]. Quedas e Fracturas O envelhecimento normal, a diabetes e as patologias acima descritas que causam dfice funcional, associamse a um risco mais elevado de quedas e fracturas [70,71]. Aps ajustamento relativo idade, ndice de massa corporal (IMC) e densidade mineral ssea, as mulheres com diabetes tm um risco mais elevado de fracturas da anca e do mero proximal, do que as mulheres no diabticas [71]. Nos idosos, importante avaliar periodicamente o risco de quedas e fazer uma avaliao da funcionalidade [72]. Evitar as hiperglicemias graves e as hipoglicemias pode diminuir o risco de quedas. Nos pacientes em risco ele vado de quedas ou que sofreram recentemente uma queda dever ser encorajada fisioterapia. Polifarmcia As pessoas idosas com diabetes encontram-se em risco ele vado de polifarmcia o que, por sua vez, aumenta o risco de efeitos secundrios e de interaces medicamen-
tosas. Um desafio no tratamento da diabetes tipo 2 o facto de a polifarmcia poder ser intencional e necessria para controlar as comorbilidades relacionadas e reduzir o risco de complicaes da diabetes [73,74]. Num estudo, a polifarmcia (definida como a utilizao de 6 ou mais medicamentos de prescrio mdica obri ga tria) associou-se a um risco aumentado de quedas nos idosos [75]. Os custos de mltiplas medicaes podem ser substanciais. Em cada consulta deve ser feita a reconci liao de medicao, a avaliao contnua das indicaes de cada medicao e a avaliao da aderncia e das barreiras medicao. Depresso A diabetes est associada a uma elevada prevalncia de depresso [76]. Se no for tratada, a depresso pode causar dificuldades a nvel dos autocuidados e da implementao de estilos de vida saudveis [77] e, em pessoas com diabetes, associa-se a um risco mais elevado de mortalidade e demncia [78,79]. Nos idosos, caso no seja rastreada, a depresso poder permanecer no diagnosticada. Para rastrear periodicamente a depresso, nos idosos com diabetes, podem ser usadas ferramentas clnicas, como a Geriatric Depression Scale. Dfices da Viso e da Audio Na educao do idoso, e no apoio aos seus autocuidados, devem ser tidos em conta os dfices sensoriais. Cerca de um em cada cinco idosos norte-americanos com diabetes relatam dfices da viso [81]. Nas pessoas com diabetes, os dfices da audio (envolvendo quer altas, quer mdias a baixas frequncias sonoras) tm uma prevalncia quase dupla, comparativamente s pes soas sem diabetes, mesmo quando se faz o ajustamento relativo idade [82], e podero estar ligados a doen a vascular e neuropatia [83]. Outras Patologias Mdicas de Ocorrncia Frequente Nos idosos, a dor persistente devida a neuropatia ou outras causas, ou o seu tratamento inadequado, esto associadas a resultados adversos, incluindo dfice fun cional, quedas, reabilitao lenta, depresso e an sieda de, socializao diminuda, perturbaes do so no e do apetite e maior utilizao dos cuidados de sade e dos custos destes [2]. Em cada consulta do paciente idoso a dor deve ser avaliada e devem ser implementadas estratgias para a minorar. Nos idosos com diabetes, em especial no sexo feminino, a incon123
tinncia urinria comum. Adicionalmente s avaliaes e tratamentos padro pa ra incontinncia, os cl nicos devero recordar que a hi perglicemia no con trolada pode aumentar a quantidade da urina e a frequncia da mico. Questes Nutricionais nicas A nutrio uma parte integral dos cuidados da diabetes em todas as idades mas, nos idosos com diabetes, exis tem consideraes adicionais. Embora as necessidades energticas diminuam com a idade, as necessidades de ma cronutrientes so semelhantes durante toda a vida adulta. Assegurar as necessidades de micronutrientes com um aporte calrico baixo constitui um desafio. Em consequncia, os idosos com diabetes esto em risco e le vado de deficincias. Os idosos podero estar em risco de subnutrio devido a anorexia, altera es do gosto e do cheiro, dificuldade em engolir, problemas di cionadoras orais/dentrios e alteraes funcionais con de dificuldades na preparao e consumo dos alimentos. Nos idosos com diabetes, padres de alimentao excessivamente restritivos, quer auto-impostos quer impostos pelo seu cuidador, podero contribuir para um risco adicional. O Mini-Nutritional Assessment foi especificamente concebido para os idosos, simples de utilizar e poder ajudar a determinar se necessrio encaminhamento para um die tista para teraputica mdica nutricional (TMN) (http://www.mna-elderly.com/). A TMN provou ser benfica nos idosos com diabetes [84]. As recomendaes devero ter em conta a cultura, as preferncias, os objectivos pessoais e as capacidades do paciente. Quando as necessidades nutricionais no esto a ser atendidas com a dieta habitual, as intervenes adicionais podero incluir refeies mais fre quen tes e mais pequenas, fortificar os alimentos habi tuais, mudar a textura dos alimentos ou adicionar suplementos alimentares lquidos (quer normais quer especficos para as pessoas com diabetes) entre as refeies. No caso dos idosos nutricionalmente vulne rveis, identificar recursos comunitrios, como os centros para idosos, poder ajudar a manter um estado de vida independente. O excesso de peso e a obesidade so predominantes nos idosos. Em alguns idosos, o IMC poder no ser um preditor fivel do grau de adiposidade devido s alte raes da composio corporal decorrentes do enve lhecimento [85]. Poder ocorrer sarcopenia, quer nos idosos com excesso de peso, quer nos idosos com peso a menos. A obesidade exacerba o declnio da funcionalidade fsica devido ida de e aumenta o risco de fragilidade [86]. Embora a perda de peso no intencional constitua uma preocupao nu126
tricional conhecida, nos idosos com excesso de peso ou obe sidade a perda de peso intencional pode potencialmente agravar a sarcopenia, a densidade mineral ssea e os dfices nutricionais [87,88]. As estratgias para promover a perda de peso que combinam actividade fsica e TMN podero proporcionar, nos idosos, um desempenho fsico e funo fsica melhorados e uma reduo do risco cardio-metablico [86,87]. Necessidades Especficas de Educao para o Auto-controlo da Diabetes Como relativamente a todas as pessoas com diabetes, nos idosos com diabetes a educao para o auto-controlo da diabetes (EACD) dever ser individualizada de acordo com a situao mdica, cultural e social nica do paciente. Para alm disso, nos idosos a EACD poder ter de levar em considerao possveis alteraes sensoriais (viso, audio), cognitivas e funcionais (estado fsico). Os parceiros a nvel dos cuidados famlia, amigos ou outros prestadores de cuidados devero ser envolvidos na EACD para aumentar a probabilidade de comportamentos de auto-controlo bem sucedidos [89]. Na comunicao com pacientes com dfices cognitivos, os educadores devero dirigir-se ao paciente pelo nome deste (mesmo quando a maioria dos cuidados sejam efectuados por um prestador de cuidados), falar utilizando termos simples, usar sinais (sugestes) que ajudem a memria (analogias verbais, demonstraes e modelos) e utilizar estratgias, tais como as visitas sequenciais, para construir a informao. Outras tcticas incluem resumir com frequncia os pontos importantes, focalizar uma percia de cada vez, ensinar as tarefas a partir do simples para o complexo e providenciar folhetos fceis de ler. Mesmo na ausncia de dfices cognitivos, os educadores devero considerar que muitos pa cientes po dero ter um baixo grau de literacia ao nvel da sade e das capacidades aritmticas ou podero estar sobrecarregados pela presena de mltiplas morbilidades. Actividade e Aptido Fsicas A massa muscular e a fora muscular declinam com a idade e, nos idosos, esses declnios podem ser exacerbados pelas complicaes e comorbilidades da diabetes e pelos perodos de hospitalizao. As pessoas com diabetes de longa durao e aquelas com A1C mais elevada tm menor fora muscular por unidade de massa muscular do que as pessoas da mesma idade sem diabetes e com o mesmo IMC e do que as pessoas com diabetes de menor durao o com melhor controlo glicmico [90].
Embora a idade e a diabetes se conjuguem para reduzir a aptido fsica e a fora, nos idosos, com e sem diabetes, as intervenes a nvel da actividade fsica melho ram o estado funcional [91]. No estudo Look AHED (Action For Health in Diabetes), os participantes com idades compreendidas entre os 65 e os 76 anos tiveram ganhos mais baixos a nvel da aptido fsica do que os adultos no idosos mas, mesmo assim, melhoraram os seus parmetros de aptido fsica em 15% (em mdia) [92]. Nos idosos, mesmo a actividade fsica de baixa intensidade est associada a uma sade fsica auto-estimada mais elevada e um bem estar psicossocial [93]. Os idosos com diabetes que em tudo o resto sejam saudveis e funcionais devero ser encorajados a fazer exerccio tendo como objectivo os alvos recomendados para todos os adultos com diabetes [17]. Mesmo os pacientes com pior estado de sade beneficiam com mo desto aumento da actividade fsica. As tcticas para facilitar a actividade fsica nos idosos incluem o en ca mi nhamento para grupos de exerccio supervisionados e recursos comunitrios tais como os centros para seniores. Aspectos da Farmacoterapia Especficos para a Idade Os pacientes idosos encontram-se em risco aumentado de efeitos secundrios, da maioria dos medicamentos que lhes so prescritos, devido a alteraes, relacionadas com a idade, da farmacocintica (em particular, eliminao renal reduzida) e da farmacodinmica (sensibilidade aumentada a certas medicaes). Essas alte raes podem traduzir-se num risco aumentado de hipoglicemia e na necessidade potencial de reduzir as doses de certas medicaes e de dar particular ateno funo renal, para minimizar os efeitos secundrios [94,95]. O risco de proble mas relacionados com a medicao agravado pela utilizao de regimes complexos, pelo ele vado custo das te raputicas e pela polifarmacia (ou carga da medicao). Esses factores devero ser considerados e sopesados, em conjunto, versus benefcios esperados de uma teraputica, antes desta ser incorporada no plano teraputico. Na seleco de medicamentos deve ser dada particular ateno escolha de medicamentos com um forte rcio de benefcio-risco, porque esta essencial para promover a eficcia, a continuao da teraputica e a segurana. Utilizao de Medicao Hipoglicemiante nos Idosos Nos idosos, faltam estudos comparativos da eficcia dos medicamentos para tratar a diabetes. A diabetes tipo 2
com incio mais tardio caracteriza-se por defeitos proeminentes da funo das clulas beta pancreticas, su gerindo dar ateno teraputica a estas clulas e suficincia da li bertao de insulina, bem como o foco tra dicional na sobreproduo heptica de glucose e na resistncia insulina. Compreender as vantagens e desvantagens de cada classe de frmacos hipoglicemiantes ajuda os clnicos a individualizar a teraputica nas pessoas com diabetes tipo 2 [96]. Relativamente a cada uma dessas classes so descritas questes particularmente relevantes para os idosos. A metformina , com frequncia, considerada a tera putica de primeira linha da diabetes tipo 2. O seu baixo risco de hipoglicemia poder ser benfico nos idosos, mas a intolerncia gastro-intestinal e a perda de peso a ela associados podero ser prejudiciais nos pacientes fr geis. Apesar das preocupaes iniciais, a evidncia relativa a um aumento do risco de acidose lctica com a met formina mnima. Se a taxa de filtrao glomerular estimada (TFGe) for de 30-60 ml/min a dose da metformina dever ser reduzida; se for <30 mL/min a metformina no dever ser prescrita [94,97]. O baixo custo da metformina poder constituir um benefcio nos pacientes polimedicados ou que estejam sob a alada do buraco de dnute da Medicare Part D. As sulfonilureias so tambm uma classe de frmacos de baixo custo mas associam-se a um risco de hipoglicemia que pode ser problemtico para os idosos. A glibenclamida a sulfonilureia com maio risco de causar hipoglicemia e no dever ser prescrita aos idosos [98]. As gli nidas so administradas antes das refeies e a sua curta semi-vida poder ser til na hiperglicemia ps-prandial. Conferem um menor risco de hipoglicemia do que as sulfonilureias, especialmente em pacientes que se alimen tam de forma irregular, nas a sua frequncia de administrao e seu ele vado custo podero constituir barreiras sua utilizao. Os inibidores da alfa-glucosidase tm como alvo especfico a hiperglicemia ps-prandial e associam-se a um ris co de hipoglicemia baixo, o que os torna teoricamen te atraentes para uso nos idosos. Todavia, a intolerncia gastro-intestinal poder constituir um factor limitante, a toma frequente poder aumentar a complexidade do regime teraputico e esta classe de medicamentos pode ser dispendiosa. As tiazolidinedionas tm riscos associados de ganho de peso, edema, insuficincia cardaca, fracturas sseas e possivelmente cancro da bexiga, que podero argumentar contra a sua utilizao nos idosos. A utilizao de rosiglitazona , na actualidade, altamen te res trita. Esta classe tem sido, tradicionalmente, dis pendio sa, embora a passagem da pioglitazona a genrico pos sa vir a reduzir o seu custo. 127
Os inibidores da dipeptidil peptidase - 4 (iDPP-4) so teis na hiperglicemia ps-prandial, conferem um pe que no risco de hipoglicemia e so bem tolerados, su gerindo potenciais benefcios nos pacientes idosos. No entanto, o seu elevado custo poder ser limitador. Os agonistas do pptido 1 glucagon like (agonistas GLP-1) tm tambm como alvo a hiperglicemia ps-prandial e conferem um risco de hipoglicemia baixo, mas o facto de se associarem a nuseas e perda de peso poder ser problemtico nos idosos frgeis. O facto de serem injectveis pode tornar mais complexo o regime teraputico e o seu custo muito elevado pode ser problemtico. Alguns dos frmacos desta classe requerem reduo da dose, na presena de disfuno renal. A insulinoterapia pode ser utilizada para atingir os objectivos glicmicos em pacientes idosos com diabetes tipo 2 seleccionados, com eficcia e risco hipoglicmico semelhantes aos que se verificam em pacientes mais novos. Contudo, dada a heterogeneidade da populao idosa, o risco de hipoglicemia deve ser cuidadosamente considerado antes de se utilizar um regime de insulina para conseguir alcanar um nvel-alvo agressivo de controlo glicmico. Com um regime de bomba infusora de insulina ou injeces mltiplas dirias de insulina foi obtida e mantida durante 12 meses uma A1C mdia de 7% em idosos com diabetes (mdia de idades = 66 anos), mas sem outras patologias e funcionais, com taxas bai xas de hipoglicemia [99]. Numa srie de estudos clnicos, a adio ao regime de insulina de longa durao de aco teve eficcia semelhante, no cumprimento dos objectivos de A1C em idosos com diabetes tipo 2 (mdia de idades = 69 anos), com taxas de hipoglicemia no inferiores s de diabticos mais novos (mdia de idades = 53 anos) [100]. No entanto, existem poucos dados sobre esses regimes nas pessoas com diabetes tipo 2 > 75 anos, ou nos idosos com mltiplas comorbilidades e/ou estado funcional limitado, que foram excludos desses estudos. Problemas de viso ou de destreza podero constituir barreiras insulinoterapia em alguns idosos. As canetas injectoras de insulina melhoram a facilidade de utilizao mas so mais dispendiosas do que a utilizao de seringas e agulhas. O risco de hipoglicemia, em especial nocturna, , de alguma forma, mais baixo com os anlogos da insulina, comparativamente insulina humana, mas os primeiros so mais dispendiosos. Para alguns pacientes o ganho de peso induzido pela insulina constitui uma preocupao e a necessidade de maior monitorizao da glicemia poder aumentar a carga do tra tamento. Outras teraputicas aprovadas, relativamente s quais existem poucas evidncias nos idosos, incluem o colesevelam, a bromocriptina e o pramlintide. Uma classe 128
emergente de frmacos hipoglicemiantes, a dos inibi dores do contransportador-2 de sdio-glucose, poder requerer estudo adicional nos idosos para avaliar se nes ta populao as infeces genitais e a incontinncia uri nria a ela associadas so problemticas. Vulnerabilidade Hipoglicemia Nos indivduos no diabticos, a idade parece afectar as respostas contra-reguladoras hipoglicemia. Durante estudos de clamp hipoglicmico, os sintomas iniciamse com nveis de glicemia mais elevados e tm maior intensidade nos homens mais jovens (idade = 22-26 anos), enquanto que os parmetros de coordenao psicomotora se deterioram mais cedo e em maior grau nos idosos (idade = 60-70 anos), apagando a habitual diferena de 10-20 mg/dl a nvel da glicemia entre percepo subjectiva da hipoglicemia e incio da disfuno cognitiva [101]. Os estudos em idosos com diabetes so limitados. Um estudo pequeno comparou as respostas ao clamp hipoglicmico em diabticos tipo 2 idosos (mdia de idades = 70 anos) e diabticos tipo 2 de meiaidade (mdia de idades = 51 anos). As respostas hormonais contra-reguladoras hipoglicemia no diferiram entre os 2 grupos etrios estudados mas, no final do perodo hipoglicmico, os diabticos tipo 2 de meiaidade evidenciaram um aumento significativo da sintomatologia do sistema nervoso autnomo e neuroglicopnica, o que no se verificou nos diabticos idosos. Metade das pessoas do grupo da meia-idade, mas apenas 1 dos 13 idosos participantes, relataram correctamente que a sua glicemia se encontrava baixa durante a hipoglicemia [102]. Nas populaes idosas, a prevalncia de qualquer grau de hipoglicemia (glicemia < 70 mg/dL) ou de hipoglicemia grave (requerendo ajuda de terceiros) no conhecida. No estudo ACCORD, em ambos os braos de interveno sobre a glicemia, os participantes idosos tiveram taxas de hipoglicemia grave (hipoglicemia requerendo ajuda de terceiros) aproximadamente 50% mais ele va das do que os participantes com idade <65 anos (M. Mil ler. Comunicao pessoal). Numa anlise da populao inscrita no Medicaid, tratada com insulina ou sulfonilureias, a incidncia de hipoglicemias graves (definidas como levando a recorrer ao Servio de Urgncia, a hospitalizao ou morte) foi aproximadamente de 2 por 100 pessoas-ano [103] mas, claro que os estudos baseados em bases de dados administrativas deixam de fora as hipoglicemias menos catastrficas. Os factores de risco de hipoglicemia (uso de insulina ou de secretagogos de insulina, durao da diabetes, hipoglice-
mia anterior, refeies errticas, exerccio e insuficincia renal) [104] das pessoas com diabetes, em geral, aplicam-se, presumivelmente, tambm aos idosos com diabetes. No estudo do Medicaid, j referido acima, os factores de risco independentes de hipoglicemia incluram alta hospitalar nos ltimos 30 dias, idade avanada, raa negra e uso de 5 ou mais medicaes concomitantes [103]. A avaliao dos factores de risco de hipoglicemia constitui uma parte importante dos cuidados clnicos dos idosos com diabetes. A educao dos pacientes e dos prestadores de cuidados sobre a preveno, deteco e tratamento da hipoglicemia fundamental. Risco de Subtratamento da Hiperglicemia Embora tenha sido dada ateno ao risco de sobretratamento da hiperglicemia nos idosos (hipoglicemia, carga do tratamento, possvel aumento da mortalidade) o no tratamento ou subtratamento da hiperglicemia tambm tem riscos, mesmos nos pacientes cuja espe rana de vida muto curta para ser impactada pelo desenvolvimento de complicaes crnicas. Nveis de glicemia consistentemente acima do limiar renal de cosria (aproximadamente 180-200 mg/dL) aumengli tam o risco de desidratao, as anomalias electrolticas, a inconti nncia urinria, as tonturas e as quedas. Nos idosos, o sndrome hiperglicmico hiperosmolar uma complicao particularmente grave da hiperglicemia no tratada ou subtratada. Apesar de ser apropriado afrouxar os n veis-alvo de glicemia nos idosos com histria de hipoglicemia, carga elevada de comorbilidades e esperana de vida limitada, na maioria dos pacientes esto in dicados objectivos que minimizem a hipoglicemia gra ve. Esperana de Vida Um conceito central das recomendaes relativas aos cuidados geritricos na diabetes o de que os prestadores destes devem basear as suas decises relativas aos objectivos do tratamento e intervenes na esperana de vida [2,17,57]. Por exemplo, considera-se improvvel que os pacientes cuja esperana de vida limitada (isto , < 5 anos, < 10 anos) beneficiem com um controlo intensivo da glicemia enquanto que os com uma esperana de vida maior podero ser candidatos apropriados para essa interveno. Uma observao que apoia este conceito a de que, no UKPDS, as curvas de eventos cumulativos relativas aos braos de controlo intensivo da glicemia e de controlo convencional da glicemia se se pa raram aps 9 anos de tratamento.
As tabelas de estimativa da esperana mdia de vida nos adultos, por grupos etrios, sexo e raa, da National Vital Statistics [105], podero no se aplicar aos idosos com diabetes, que tm uma esperana de vida mais curta do que o idoso mdio no diabtico. Modelos de previso da mortalidade que tenham em conta variveis como as comorbilidades e o estado funcional podem servir de base para efectuar estimativas mais refinadas da espe rana de vida [106-108]. Existem modelos de previso da mor talidade especficos para a diabetes, mas no fo ram [109,110] concebidos para informar as decises tera pu ticas . Uma limitao dos modelos de previso da mortalidade existentes a de que podem ajudar a estratificar os pacientes pela probabilidade de morte, mas essas probabilidades tm ainda de ser transformadas numa espe rana de vida individual para cada idoso com diabetes. Os modelos de simulao podem ajudar a transformar a previso da mortalidade numa esperana de vida utilizvel. Um desses modelos estimou os benefcios de reduzir a A1C de 8.0 para 7.0% em diabticos idosos hipotticos com diversas idades e vrios graus de co mor bilidade e estado funcional [111]. Uma combinao de ml tiplas comorbilidades e dfices funcionais mostrou ser um melhor factor de previso de esperana de vida limitada, e consequentes benefcios diminudos do controlo intensivo da glicemia, do que a idade (isoladamente). Esse modelo sugere que a esperana de vida < 5 anos nos idosos diabticos com 60-64 anos e 7 pontos-ndice adicionais (pontos devidos s comorbilidades e dfices funcionais), nos idosos diabticos com 65-69 anos de idade e 6 pontos-ndice adicionais, nos idosos diabticos com 70-74 anos e 5 pontos-ndice adicionais e nos idosos diabticos com 75-79 anos e 4 pontos-ndice adicionais. Um exemplo de comorbilidades o diag nstico de neoplasia, que confere 2 pontos, enquanto que um exemplo de dfice funcional a incapacidade de tomar banho sozinho, que confere 2 pontos. Partilha das Decises luz da escassez de dados relativos aos cuidados da diabetes nos idosos, as decises de tratamento so com frequncia tomadas com considervel incerteza. A partilha das decises tem sido defendida como uma abordagem para melhorar a qualidade das assim denominadas decises mdicas sensveis s preferncias [112,113]. As componentes chave de uma abordagem com parti lha de decises so: 1) estabelecer uma parceria entre o paciente e o prestador; 2) a troca de informao; 3) a deliberao sobre as escolhas; 4) decidir e actuar de acordo com as decises [114]. 129
Quando questionados sobre os seus objectivos em termos dos cuidados de sade que lhe so prestados, os idosos com diabetes centram-se sobretudo no seu estado funcional e independncia. Uma componente cha ve para melhorar a comunicao no contexto clnico poder ser averiguar da congruncia entre os objectivos do paciente e os objectivos biomdicos, em que o clnico tende a centrar-se. As discusses para esclarecer e incorporar as preferncias do paciente, relativas te raputica e aos seus objectivos, podem ser difceis quando o paciente no compreende a importncia dos fatores de risco ou o valor da reduo do risco. Deste modo, os prestadores de cuidados devero primeiro educar o paciente e os seus cuidadores sobre o que conhecido acerca dos factores de risco no desenvolvi mento de complicaes e discutir ento os possveis malefcios e benefcios da interveno para reduzir es ses factores de risco. Igualmente importante discutir os medicamentos que sero necessrios para atingir os objectivos teraputicos, porque os pacientes podem ter fortes preferncias relativamente ao regime teraputico, Num estudo das preferncias dos pacientes, relativamente s complicaes da diabetes e aos tratamentos, as complicaes terminais constituem a maior carga percebida sobre a qualidade de vida; todavia, os tratamentos abrangentes da diabetes eram percebidos como tendo efeitos significativamente negativos sobre a qualidade de vida, semelhantes aos das complicaes intermdias [116]. Re lativamente a cada estado de sade, as preferncias dos pacientes variavam largamente e essa variao no se relacionava com o estado de sade [117], implicando que no se pode assumir que se conhecem as preferncias do paciente individual com base no seu estado de sade. Muitos idosos dependem de membros da famlia ou de amigos para os ajudarem nas suas decises relativas ao tratamento ou para implementao diria do mesmo. No caso do idoso com dfices cognitivos, um membro da famlia ou amigo poder de facto estar a servir de decisor substituto. Estudos anteriores de pacientes idosos sem dfices cognitivos mostraram que os decisores substitutos relatam, com frequncia, preferncias de tratamento do paciente que tm pouca correlao com as opinies deste [118] o que sublinha a importncia de descobrir as preferncias do paciente, sempre que seja possvel. Disparidades tnicas e Raciais Os idosos afro-americanos e hispnicos tm uma incidncia e prevalncia mais elevadas de diabetes tipo 2 do que os idosos caucasianos no-hispnicos, e nos que 130
tm diabetes, os primeiros tm pior controlo da glicemia e taxas mais elevadas de complicaes e comorbilidades do que os segundos [119]. O Institut of Medicine descobriu que, embora as variveis relativas ao acesso aos cuidados de sade e demografia possam explicar algumas disparidades raciais e tnicas, existem lacunas residuais, que so persistentes, atribuveis a diferenas a nvel da qualidade dos cuidados recebidos [120]. Claramente, existe uma necessidade de mais investigao sobre as disparidades na diabetes, em particular pa ra compreender o impacto total dos programas de me lho ramento da qualidade e das intervenes cul tural men te adaptadas sobre os idosos vulnerveis com diabetes. Contextos Fora do Domiclio Instituies para Cuidados de Longo Prazo As instituies de cuidados a longo prazo (ICLP) incluem os lares de idosos, quer de cuidados residenciais quer de cuidados de reabilitao, que providenciam cuidados de enfermagem durante as 24 horas e as casas de famlia de adultos em que o nvel de cuidados no to agudo. A diabetes comum nas ICLP, tendo uma prevalncia de 25% (22% nos residentes caucasianos e 36% nos no caucasianos) [121]. Comparativamente aos residentes no diabticos, os residentes diabticos das ICLP tm mais quedas [122], taxas mais elevadas de DCV e depresso, mais dfices funcionais e mais declnio cognitivo e dependncia [123]. Os residentes nas ICLP podero ter um consumo de refeies irregular e imprevisvel, subnutrio, anorexia e comprometimento da deglutio. As dietas teraputicas podero, inadvertidamente, resultar numa diminui o da ingesto alimentar e contribuir para uma perda no intencional de peso e subnutrio. Servir refeies que tenham em conta a cultura, as preferncias, objectivos pessoais e capacidades dos paciente poder aumen tar a qualidade de vida, satisfao com as refeies e estado nutricional [124]. Os idosos vulnerveis, em parti cular os que tm disfuno cognitiva, podero ter uma alterao da sensao de sede que contribui para o risco de depleo de volume e de crises de hiperglicemia. As situaes precipitantes incluem doena, contextos institucionais (ICLP ou hospitais), averso a beber gua, dis fagia requerendo espessamento dos lquidos e algumas medicaes [125]. No contexto institucional, a ingesto de fluidos dever ser encorajada e monitorizada. Uma questo major nas ICLP a frequente rotao do pessoal que resulta em no familiaridade deste com os
residentes vulnerveis [126]. Verifica-se, com frequncia, vigilncia inadequada do controlo glicmico relacionada com reviso pouco frequente das tendncias glicmicas, dirios dos registos da glicemia complexos e difceis de ler e falta de algoritmos especficos de tratamento da diabetes, incluindo parmetros glicmicos para notificao do prestador de cuidados [127]. Tem sido documentada confiana excessiva na sliding-scale insulin (SSI) (insulina rpida segundo glicemias do momento). Um estudo mostrou que 83% dos residentes que iniciaram o tratamento com SSI se encontravam ainda a ser tratados da mesma forma 6 meses mais tarde [128]. As estratgias de controlo glicmico baseadas na evidncia, a utilizao de insulina e o tratamento da hipoglicemia tm potencial para melhorar os cuidados dos residentes com diabetes, aliviando alguma da carga cau sada pela rota-
o frequente do pessoal e levando mesmo a maior sa tisfao deste ltimo. Hospitais Os idosos requerem com mais frequncia hospitalizaes do que os adultos mais jovens e os idosos com diabetes encontram-se em risco muito elevado de requerer hospitalizaes. H uma escassez de estudos sobre os idosos com diabetes, em particular sobre os idosos mais frgeis e hospitalizados. Muitas recomendaes que se aplicam aos adultos hospitalizados com hiperglicemia podem, provavelmente, ser extrapoladas para os idosos [129-130]. As recomendaes correntes preconizam nveis-alvo de glicemia ps-prandial de 180 a 140 mg/dL, com valores casuais mximos de 180 mg/dL, na maioria
Quadro I - Enquadramento para considerar os objectivos de tratamento relativos glicemia, presso arterial e dislipidemia nos idosos com diabetes. Nvel-alvo de A1C razovel
Caractersticas dos Pacientes/ Estado de Sade
Racional
(pode ser estabelecido um nvel-alvo individual mais baixo se este for atingvel sem hipoglicemia recorrente ou grave ou uma carga decorrente do tratamento indevida)
Glicemia em Jejum ou Prprandial (mg/dL)
Glicemia ao Deitar (mg/dL)
Presso Arterial (mmHg)
Lpidos
Saudvel (poucas patologias crnicas co-existentes, estado cognitivo e funcional intacto)
Esperana de vida remanescente maior
<7.5%
90-130
90-150
<140/80
Estatina, a menos que esteja contraindicada ou no seja tolerada
Complexo/Intermdio (mltiplas patologias crnicas co-existentesa ou dois ou mais dfices das AVD ou dfice cognitivo ligeiro a moderado)
Esperana de vida remanescente intermdia, carga do tratamento elevada, vulnerabilidade hipoglicemia, risco de quedas
<8.0%
90-150
100-180
<140/80
Estatina, a menos que esteja contraindicada ou no seja tolerada
Muito complexo/Sade fraca (cuidados a longo prazo ou patologia crnica em estdio terminalb ou dfice cognitivo moderado a grave ou duas ou mais dependncias a nvel das AVD)
Esperana de vida remanescente limitada que torna o benefcio incerto
<8.5%c
100-180
110-200
<150/90
Considerar a probabilidade de benefcio com as estatinas (mais em preveno secundria do que em preveno primria
Este quadro representa um enquadramento consensual para considerar os objectivos de tratamento relativos glicemia, presso arterial e dislipidemia nos idosos com diabetes. As categorias de caracte rsticas dos pacientes correspondem a conceitos gerais. Nem todos os pacientes se incluro claramente numa categoria particular. Ter em considerao as preferncias do paciente e do cuidador constitui um aspecto importante da individualizao do tratamento. Para alm disso, o estado de sade e as preferncias do paciente podero alterar-se ao longo do tempo. Legenda: AVD = actividades da vida diria. a As patologias crnicas co-existentes so patologias suficientemente graves para requerer medicaes e/ou alteraes do estilo de vida e podero incluir artrite, cancro, insuficincia cardaca congestiva, depresso, enfizema, quedas, hipertenso arterial, incontinncia, doena renal crnica estdio III ou mais avanada, enfarte do miocrdio e acidente vascular cerebral. Por mltiplas queremos dizer pelo menos trs, mas muitos pacientes podem ter cinco ou mais [132]. b A presena de uma nica doena crnica em fase terminal, tal como insuficincia cardaca estdios III-IV, doena pulmonar dependente de oxignio, doena renal crnica requerendo dilise ou cancro metastizado incontrolvel poder causar sintomatologia significativa ou dfice do estado funcional e reduzir significativamente esperana de vida. c Uma A1C de 8.5% equivale a uma glicemia mdia estimada de aproximadamente 200 mg/dL. Nveis-alvo glicmicos menos restritos do que este podero expor os pacientes a risco agudo de glicosria, desidratao, sndrome hiperglicmico hiperosmolar e atraso da cicatrizao de feridas.
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Quadro II - Recomendaes de consenso adicionais relativas aos cuidados a prestar aos idosos com diabetes. Rastreio e preveno da diabetes Rastrear a diabetes nos idosos de acordo com as recomendaes da ADA, se for provvel que o paciente venha a beneficiar com o diagnstico e tratamento subsequente da doena. Implementar intervenes a nvel do estilo de vida nos idosos com pr-diabetes que sejam capazes de participar e que seja provvel beneficiarem da preveno da diabetes tipo 2. Tratamento da diabetes Encorajar a actividade fsica, mesmo que no seja para nveis ptimos, e implementar a TMN utilizando tcnicas de ensino simples e recursos comunitrios, tendo em considerao a segurana e preferncias do paciente. Nos idosos com diabetes a EACD dever ter em considerao os dfices sensoriais, os dfices cognitivos, os diferentes estilos de aprendizagem e estratgias de educao e dever tambm incluir os prestadores de cuidados. Com o intuito de desenvolver e actualizar um plano de tratamento individualizado, rastreie periodicamente os idosos relativamente a disfuno cognitiva, estado funcional e risco de quedas utilizando ferramentas simples, como as que se encontram em http://www.hospitalmedicine.org/ geriresource/toolbox/determine.htm. Farmacoterapia Escolher cuidadosamente as teraputicas hipoglicemiantes, considerando a polifarmcia. Evitar a glibenclamida nos idosos com diabetes. A metformina pode ser utilizada com segurana e a teraputica inicial preferencial em muitos idosos com diabetes tipo 2, mas deve ser usada em dose reduzida naqueles com doena renal crnica no estdio III e no deve ser utilizada no estdio IV ou pior, A funo renal deve ser avaliada usando a taxa de filtrao glomerular estimada (TFGe) e no apenas a creatinina srica. Avaliar a hipoglicemia com regularidade, interrogando o paciente e o cuidador sobre sinais desta e revendo os dirios dos valores da glicemia. Nos pacientes com diabetes tipo 2, o risco de hipoglicemia est mais ligado s estratgias teraputicas do que ao nvel baixo de A1C atingido (isto , um paciente com uma A1C baixa sob monoterapia com metformina poder ter um risco de hipoglicemia consideravelmente mais baixo do que um paciente com uma A1C mais alta sob insulinoterapia. Se ocorrer hipoglicemia recorrente ou grave, considere fortemente alterar a teraputica e/ou os nveis-alvo de A1C. Avalie a carga do tratamento para o paciente idoso com diabetes e os seus cuidadores; considere as preferncias do paciente e dos cuidadores e tente reduzir a complexidade do tratamento. Tratamento dos idosos com diabetes fora do contexto do domiclio Nos idosos com diabetes hospitalizados, os objectivos do tratamento so, de um modo geral, semelhantes aos dos da populao geral com diabetes. Quer a nvel hospitalar, quer a nvel das ICLP ou Cuidados Continuados, a utilizao apenas de sliding-scale insulin (SSI) (insulina rpida segundo glicemias do momento) para o controlo da glicemia desencorajada. As transies dos idosos diabticos (p. ex. do domiclio ou da ICLP para o hospital e deste para o domiclio ou a ICLP) so perodos de elevado risco. A reformulao cautelosa da medicao e a informao escrita relativa s doses e tomas ajudam a minimizar o risco de hiper e hipoglicemia. A transio precoce dos cuidados da diabetes para um prestador de cuidados ambulatrio importante para modificar a farmacoterapia de acordo com as alteraes do estado clnico.
dos pacientes hospitalizados em estado no crtico, desde que esses valores possam ser atingidos com segurana isto , com baixo risco de hipoglicemia. Nveis-alvo de glicemia menos rigorosos podem ser apropriados nos pacientes com mltiplas comorbilidades e esperana de vida reduzida critrios que podero ser aplicveis a muitos idosos hospitalizados. Contudo, de uma forma geral, os nveis de glicemia devem ser mantidos em valores abaixo dos 200 mg/dL para minimizar a hiperglicemia sintomtica com anomalias associadas de fluidos e electrlitos, complicaes renais e risco de infeco [129, 130]. Os estudos dos objectivos de controlo glicmico nos pacientes em estado crtico incluram de facto idosos e, em consequncia, razovel seguir as recomendaes da ADA relativas ao controlo glicmico e insulinoterapia [17], nos idosos internados em unidades de cuidados intensivos. Outras recomendaes da ADA para to dos os adultos, tais como evitar o uso de regimes apenas de SSI e de regimes hipoglicemiantes que no incluam insulina, so tambm razoveis nos idosos hospitalizados. As transies do hospital para o domiclio ou para instituies de cuidados continuados a curto ou longo prazo 132
so ocasies de risco para o paciente diabtico e, provavelmente, mais ainda para os idosos com diabetes. Os idosos em tratamento com insulina podero necessitar de um aumento ou reduo das doses, medida que recuperam da fase aguda e a sua dieta melhora. O de lrio (declnio agudo da funo cognitiva) uma complicao comum nos idosos, durante e aps a hospita lizao, e poder requerer maior superviso para evitar erros de dosagem. A reformulao da medicao, a edu cao do paciente e dos prestadores de cuidados e a comunicao estreita entre as equipas de cuidados hospitalares e ambulatrios so criticamente importantes para assegurar a segurana do paciente e reduzir as taxas de readmisso. > QUAIS SO AS RECOMENDAES DE CONSENSO PARA OS CLNICOS QUE TRATAM IDOSOS COM DIABETES OU EM RISCO DE DIABETES? Embora vrias organizaes tenham desenvolvido recomendaes que dizem respeito aos idosos e/ou s pessoas com comorbilidades significativas, a falta de evi-
Quadro III - Recomendaes de consenso adicionais relativas investigao da diabetes nos idosos. Que mecanismos celulares e moleculares especficos definem as interaces entre envelhecimento e factores de estilo de vida subjacentes s elevadas taxas de diabetes na populao adulta? Como podem esses mecanismos ser utilizados para desenvolver estratgias de interveno eficazes? Como que o envelhecimento afecta as trajectrias de desenvolvimento das complicaes macro e microvasculares ao longo do tempo? Quais so as melhores intervenes para prevenir a diabetes tipo 2 nos idosos? Como podem estratgias de interveno sobre o estilo de vida, baseadas na evidncia, ser largamente implementadas na comunidade de forma a maximizar a participao dos idosos? Devem ser conduzidos mais estudos sobre os mecanismos da ligao entre diabetes e dfice cognitivo. Muitos estudos clnicos da diabetes que incluam idosos devero incluir uma avaliao da cognio, como co-varivel ou resultado. Ser que o tratamento da hiperglicemia, em geral ou utilizando estratgias particulares, reduz o risco de dfice cognitivo associado diabetes? Ser esse dfice cognitivo atrasado ou evitado pelas estratgias de preveno da diabetes? Qual o nvel ptimo de controlo da presso arterial nos idosos com diabetes? Quais so as melhores estratgias de tratamento? Ser que intervenes especficas sobre a diabetes evitam ou atrasam o declnio do estado funcional nos idosos? Como poder o risco de quedas ser reduzido, nos idosos com diabetes? Poderemos tornar mais fcil para os clnicos a antecipao do quadro temporal dos benefcios esperados das intervenes, tais como ferramentas de apoio deciso relativas esperana de vida includas nos registos electrnicos de sade? Que impacto ter a utilizao formal de informao prognstica sobre os cuidados da diabetes e os resultados dos pacientes? Que aspectos da comunicao paciente-prestador de cuidados so mais eficazes na deciso partilhada entre pacientes idosos e prestadores de cuidados? Quais so as preocupaes ticas e relativas s preferncias do paciente, no contexto da diminuio da intensidade da teraputica nos idosos que se considera ser improvvel beneficiarem com a teraputica agressiva da diabetes e das suas comorbilidades? Devero ser efectuados estudos comparativos da eficcia das teraputicas da diabete nos idosos. Ser a eficcia comparativa diferente nos idosos e nos adultos no idosos? Quais so as questes de literacia/aptido aritmtica nesta populao e como podem ser melhor resolvidas? Qual a verdadeira incidncia de hipoglicemia nos idosos? Como pode ser reconhecida e reduzida? Quais so os mecanismos da associao bidireccional entre hipoglicemia grave e dfice cognitivo? Ser a relao entre hipoglicemia e eventos cardiovasculares uma relao directa de causa-efeito ou uma relao mais complexa? Qual o impacto das sndromes geritricas sobre o tratamento da diabetes e sobre o risco de efeitos adversos da teraputica e resultados pobres? Quais so as diferenas raciais e tnicas significativas entre os idosos com diabetes e quais as melhores abordagens para as enfrentar? Que estratgias so eficazes para aumentar a actividade fsica nos idosos com diabetes? Quais so os efeitos do exerccio fsico sobre os resultados clnicos e psicossociais? Nos idosos com diabetes e excesso de peso, existe evidncia de que a perda de peso intencional benfica? Quais so as melhores estratgias para a EACD nos idosos? Quais so os papis da tecnologia, da educao em grupo vs. educao individual, e do apoio por parte de recursos comunitrios? Quais so os factores de stress particulares dos prestadores de cuidados aos idosos com diabetes e como podem ser enfrentados? Quais so os mecanismos do impacto da diabetes e de teraputicas especficas sobre a sade do osso? Qual o quadro temporal esperado dos benefcios das intervenes sobre a diabetes, incluindo rastreio das complicaes e cuidados? Para esclarecer este ponto, sero necessrios estudos longitudinais e registos, de preferncia a estudos aleatorizados e controlados. Qual a frequncia apropriada e a relao de custo-benefcio da auto-medio da glicemia nos idosos com diabetes heterogneos? So muito necessrios estudos das populaes idosas dos hospitais e ICLPs (ou Cuidados Continuados). Quais so os objectivos de tratamento apropriados e as estratgias para essas populaes? Como podem as transies de cuidados (isto , entre o hospital e a ICLP) ser optimizadas para maximizar a segurana dos pacientes? Ser que alteraes do sistema, tais como organizaes prestadoras de cuidados responsabilizveis, melhoraro os resultados nos idosos vulnerveis?
Legenda: EACD = educao para auto-controlo da diabetes; ICLP = instituies de cuidados a longo prazo.
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dncia torna, de alguma forma, difcil providenciar uma orientao concreta para os clnicos. Aps reviso da evidncia disponvel e considerao das questes que podero influenciar as decises teraputicas nos idosos com diabetes, os autores desenvolveram recomendaes relativas a um certo nmero de reas. O Quadro I providencia um enquadramento para considerar os objectivos de tratamento relativos glicemia, presso arterial e dislipidemia. Esse enquadramento baseia-se no trabalho de Blaum et al. [131], no qual o estado de sade, definido pela presena e nmero de comorbilidades ou dfices do estado funcional, conduz identificao de trs classes principais de idosos com diabetes: 1) aqueles que so relativamente saudveis; 2) aqueles com his t rias clnicas complexas, em que os auto-cuidados pode ro ser difceis; 3) aqueles com uma comorbilidade muito significativa e dfice funcional. As trs classes cor res pondem a nveis crescentes de risco de morte [131]. A observao de que existem trs classes principais de idosos diabticos apoiada por outas investigaes [132]. O enquadramento uma tentativa para balancear o pe rodo de tempo do benefcio das intervenes esperado com a esperana de vida antecipada. O Quadro II providencia recomendaes de consenso adicionais, para l do tratamento da glicemia, da presso arterial e da dislipidemia. > COMO PODEM AS LACUNAS DE EVIDNCIA SER MELHOR PREENCHIDAS? A excluso de idosos, em especial de idosos frgeis, da maioria dos estudos clnicos tradicionais, aleatorizados e controlados, das intervenes na diabetes deixou-nos com grandes lacunas a nvel de como abordar a diabetes no grupo etrio com taxas de prevalncia mais ele vadas. A investigao futura dever ter em conta e carac terizar a complexidade e heterogeneidade dos idosos com diabetes. Para desenvolver os nossos conhecimentos sobre essa populao, os estudos futuros tero de incluir pacientes com mltiplas comorbilidades, pacientes dependentes e pacientes com sndromes geri tricos. Para alm do alargamento dos critrios de incluso nos estudos aleatorizados e controlados, iremos precisar cada vez mais de evidncia sofisticada, observacional ou de eficcia comparativa, obtida no contexto populacional do mundo real. No Quadro III listam-se questes e tpicos de investigao sugeridos. <
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NORMAS DE PUBLICAO / INSTRUCTIONS TO AUTHORS

A Revista Portuguesa de Diabetes publica artigos originais, artigos de reviso e casos clnicos sobre todos os temas da Diabetologia. Os artigos originais submetidos para publicao devem ser preparados de acordo com os Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals Updated 2007 elaborados pelo International Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org). Os artigos aceites para publicao passaro a ser propriedade da Sociedade Portuguesa de Diabetologia no podendo ser reproduzidos, no seu todo ou em parte, sem autorizao do Corpo Editorial da Revista. A aceitao dos originais enviados para publicao ser feita aps apreciao por membros do Conselho Cientfico cujos pareceres sero sempre comunicados aos autores; estes disporo de um perodo de seis semanas para efectuar as eventuais modificaes propostas. Os artigos originais recebidos que no estejam de acordo com as normas definidas sero devolvidos aos autores sem serem apreciados pelo Conselho Cientfico. > NORMAS GERAIS Os artigos originais, em Portugus ou Ingls, devem ser enviados, acompanhados da declarao de originalidade e da cedncia dos direitos de propriedade,em suporte electrnico (disquete ou CD) e acompanhados de 3 cpias impressas para: Revista Portuguesa de Diabetes (morada). Devem ser preparados, segundo a seguinte ordem, iniciando-se cada item numa pgina separada: 1. Pgina do ttulo 2. Resumo 3. Introduo 4. Material e Mtodos 5. Resultados 6. Discusso 7. Bibliografia 8. Legendas 9. Figuras 10. Quadros. Todas as pginas devem ser numeradas no canto superior direito. A numerao das referncias bibliogrficas, tabelas e quadros deve ser feita pela ordem de aparecimento no texto. > 1. PGINA DO TTULO Deve conter: 1. Ttulo Deve ser conciso, no conter abreviaturas e no ultrapassar os 120 caracteres. Poder englobar um subttulo com um mximo de 45 caracteres. 2. Autores A identificao dos autores deve ser feita com a(s) ini cial(is) do(s) primeiro(s) nome(s) e com o apelido. Dever ser feita a identificao completa do servio, departamento ou instituio onde o trabalho foi realizado. 3. Patrocnios Devero ser referidas todas as entidades que patrocinaram o trabalho. 4. Correspondncia Referir o nome, endereo, telefone, fax e e-mail do autor a quem deve ser enviada a correspondncia. > 2. RESUMO Os resumos so redigidos em Portugus e Ingls, no devendo ultrapassar as 200 palavras no caso dos artigos originais e as 120 se se tratar de um caso clnico. Devem ser organizados segundo os seguintes itens: Introduo, Objectivos, Material e Mtodos, Resultados e Concluses. No devem conter abreviaes, referncias ou notas em rodap. > 3. TEXTO No deve ultrapassar as 12 pginas nos artigos originais e as 6 pginas nos casos clnicos. Deve incluir referncia a aprovao da Comisso de tica da Instituio e aos mtodos estatsticos utilizados. Todos os frmacos devem ser referidos pelo seu nome genrico, sendo eventuais referncias a nomes comerciais, acompanhadas do nome, cidade e pas do fabricante, feitas em rodap. As abreviaturas, que so desaconselhadas, devem ser especificadas na sua primeira utilizao. Os parmetros utilizados devem ser expressos em Unidades Internacionais, com indicao dos valores normais. A identificao das figuras dever ser feita em numerao rabe, e a dos quadros em numerao romana. > 4. BIBLIOGRAFIA Deve ser referenciada em numerao rabe, por ordem de aparecimento no texto. Nos artigos originais ou de reviso no h limite pr-estabelecido de referncias. Nos casos clnicos no devem ultrapassar as 15. As referncias de comunicaes pessoais e de dados no publicados sero feitas directamente no texto, no sendo numeradas. Devero ser feitas utilizando as abreviaturas do Index Medicus. Revistas: relao de todos os autores se no ultrapassar os seis ou dos seis primeiros seguido de et al, ttulo do artigo e identificao da revista (nome, ano, volume e pginas). Exemplo: Fagot-Campagna A, Pettitt DJ, Engelgau MM, Burrows NR, Geiss LS,Valdez R, et al. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: an epidemiologic review and a public health perspective. J Pediatr. 2000; 136: 664-72. Livros: nome do(s) autor(es) ou editor(es) (seguido de, editor no caso dos editores), ttulo, n da edio, cidade e nome da editora, ano de publicao. Exemplo: Ganz M, editor. Prevention of Type 2 Diabetes. First edition. Chichester: John Wiley & Sons Ltd; 2005. Artigos ou captulos em livro: Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do artigo (ou captulo); ttulo ou nmero do artigo ou captulo, nomes e iniciais dos editores, ttulo do livro, cidade e nome da casa editora, nmero de edio, ano de publicao, primeira e ltima pginas do artigo. Exemplo: Zimmet P, Cameron A, Shaw J. The Diabetics Epidemic: Genes and Environment Clashing. In: Ganz M, editor. Prevention of Type 2 Diabetes. First edition. Chichester: John Wiley & Sons Ltd; 2005. p. 3-13. > 5. LEGENDAS Devem ser dactilografadas a dois espaos em folhas separadas e numeradas em sequncia. As legendas devem ser numeradas em algarismos rabes pela sequncia da citao no texto, e fornecerem a informao suficiente para permitir a interpretao da figura sem necessidade de consulta do texto. > 6. FIGURAS Todas as figuras e fotografias devem ser enviadas em triplicado. A sua identificao ser feita atravs do nmero e do ttulo da figura e das iniciais do primeiro autor escritos num autocolante colocado no verso, que dever ainda conter sinalizao clara da sua parte superior. As letras e smbolos que apaream nas figuras no podero ser manuscritas (utilizar de preferncia smbolos/letras decalcadas), devendo ser le gveis aps eventual diminuio das dimenses da figura. O nmero mximo de figuras e quadros ser de 8 para os artigos originais e de 5 para os casos clnicos. As fotografias a cores devem ser enviadas impressas em papel; em alternativa, podero ser enviadas em suporte electrnico, desde que digitalizadas em alta definio. > 7. QUADROS Devem ser enviados em folhas separadas, dactilografados a 2 espaos, identificados com o nmero de aparecimento no texto (algarismos romanos) e com um ttulo informativo na parte superior. Na parte inferior sero colocadas todas as notas informativas (abreviaturas, significado estatstico, etc). > 8. REVISO As provas tipogrficas sero revistas pelos autores. Ser claramente especificado o prazo para devoluo das provas revistas. O no cumprimento do prazo implica a aceitao pelos autores da reviso das provas efectuada pelos servios da Revista.
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REVISTA INTERNACIONAL
I N T E R N AT I O N A L R E V I E W
Ecos do 49th EASD Annual Meeting

Realizou-se, entre 23 e 27 de Setembro de 2013, na Feira Internacional de Barcelona, o 49th EASD Annual Meeting, maior congresso cientfico a nvel mundial dedicado diabetes, que reune profissionais de sade e investigadores biomdicos. Nesta Revista Internacional, dedicada ao 49th EASD Annual Meeting, publicamos os abstracts dos trabalhos cientficos apresentados por portugueses, ou em que participaram portugueses, por ordem de numerao no respectivo livro de abstracts. (p<0,001). More often had a history of stroke (p=0,005), angina (p<0,001), myocardial infarction (p<0,001) and peripheral arterial disease (PAD) (p<0,001). During hospitalization, there were no significant difference between the two groups concerning the complications and the mortality rates. The in-hospital mortality rate of the DM P was 0,6%. There were no independent predictors of mortality. During the FU, DM P presented more RE-MI (20,9% vs 8,7%, p<0,001) and more RHD (29,8% vs 20,9%, p=0,004). DM P had similar CVM (9,2% vs 7,1%, p=0,253) but a higher OM (22,9% vs 16,2%, p= 0,011). In the DM P, the independent predictors of CVM were the female gender (p=0,011), previous myocardial infarction (p=0,010) and not performing percutaneous coronary intervention (PCI) (p=0,027). The independent predictors of OM were a history of PAD (p=0,042) and the left ventricle ejection fraction <30% (p<0,001). Conclusion: 1. DM P had more cardiovascular risk factors for coronary disease. 2. During hospitalization, despite the higher risk associated to DM P, there were no differences regarding complications and mortality rates between the two groups. 3. There were no independent in-hospital mortality predictors, probably due a low mortality rate of the DM P. 4. After discharge, DM P had a higher risk of RE-MI and RHD, with a higher OM, at the expense on non-CVM. 5. In the DM P, the independent CVM predictors were female gender, previous myocardial infarction and not performing PCI. The independent predictors of OM were a history of PAD and left ventricle disfunction. 85 Diabetes induces neuronal loss in the rostroventromedial medulla of streptozotocin-diabetic rats: the preventive effects of antioxidant treatment C. Morgado1,2, A. Miranda1,3, D. Raposo1, J. Silva1,3, P. Pereira-Terra1,2, I. Tavares1,2 1 Department of Experimental Biology, Faculty of Medicine of Oporto, Porto, Portugal, 2IBMC, Porto, Portugal, 3ECS, University of Minho, Braga, Portugal Background and Aims: Diabetic neuropathy (DN) is one of the most frequent complications of diabetes, presenting repercussions at the somatossensory nervous system. Diabetes is associated with structural and functional changes at brain areas involved in ascending transmission of nociceptive input, as the spinal cord and thalamus. This is likely to concur to the exacerbated pain in patients with diabetic neuropathy. The effects of diabetes on brain areas involved in descending pain modulation are almost unknown. We previously reported a significant increase in oxidative stress damage in the rostroventromedial medulla (RVM), a key brainstem area involved in serotoninergic descen ding pain modulation, in the streptozotocin (STZ)-diabetic rat. Such damage may impair serotonin-mediated pain inhibition and explain the low analgesic efficacy of serotonin-selective reuptake inhibtitors (SSRIs) in diabetic neuropathic pain. In the present study we evaluated the effects of a treatment with epigalocathechin gallate (EGCG), a potent antioxidant present in green tea, in oxidative stress damage, neuronal density and number of serotoninergic neurons at the RVM of STZ- diabetic rats. Materials and Methods: Diabetes was induced in male Wistar rats by
59 Diabetes mellitus in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome - worse prognosis? P. Sousa, N. Marques, J. Chin, J. Silva, J. Amado, W. Santos, A. Lopes, E. Pi na, J. Mimoso, S. Pereira, V. Brando, I. Jesus Hospital of Faro, Portugal Background and Aims: The aim of this study was to determine if diabetes mellitus (DM) patients (P) admitted in a Cardiology Department (CD) with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (NSTACS) have higher rates of complications and mortality, during hospitalization and after discharge, compared with nondiabetics P. We also sought to determine the predictors of mortality in DM P with NSTACS. Materials and Methods: We conducted a retrospective, descriptive and correlational study, based on a prospective registry, involving P admitted with NSTACS between January 2006 to October 2010. We evaluated baseline characteristics, admission data, in-hospital events - ventricular fibrillation, complete atrioventricular block, re-infarction (RE-MI), major bleeding, stroke, mortality and follow-up (FU) events - RE-MI, stroke, readmission for heart disease (RHD) and mortality (cardiovascular - CVM and overall - OM)). Midterm monitoring was conducted by a cardiologist (41 16 months, FU rate 93%). We also performed an univariate and multivariate analysis, in DM P, of inhospital mortality and mortality (CVM and OM) during FU. Statistical analysis was performed using SPSS 13.0. Results: Of the 1086 P admitted with NSTACS, 357 (33%) had DM, of which 50 P (14%) were under insulin therapy. The DM P were mostly women (p=0,016), hypertensive (p<0,001), had dyslipidemia (p<0,001), and were non-smokers
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intraperitoneal injection of STZ (60 mg/kg). Control animals (CTR group) received the vehicle solution. During the 10 weeks post-injection, a group of STZ rats received EGCG (2g/l) in drinking water while the other experimental groups received only water (untreated-STZ and CTR). Mechanical hyperalgesia and tactile allodynia were evaluated using the paw pressure test and the plantar aesthesiometer, respectively, before treatment onset and after its completion. Oxidative stress damage was quantified by densitometry in RVM sections immunoreacted against 8-OHdG, a marker of acid nucleic oxidative damage, and neuronal density was determined by counting the number of cells immunoreactive to Neu-N (a marker of neurons). Serotoni nergic neurons were identified by immunodetection of tryptophan hydroxylase (TpH-IR; enzyme involved in serotonin synthesis). Results: All STZ rats developed hyperglycemia, which was not affected by EGCG treatment. EGCG ameliorated the mechanical hyperalgesia and tactile allodynia detected in untreated-STZ rats. The untreatedSTZ rats presented increased oxidative stress damage and decreased neuronal density at the RVM which was accompanied by a reduction in the number of serotoninergic neuron. EGCG treatment prevented those changes. Conclusion: Diabetes induces increased oxidative stress and loss of neurons in the RVM. The decrease neuronal density detected in the RVM of STZ rats may, in part, be due to the reduced numbers of serotoninergic neurons. EGCG elicited neuroprotective effects during diabetes by preventing the oxidative stress and loss of RVM neurons, namely of serotoninergic neurons involved in descending modulation of nociceptive transmission, which may explain the analgesic effect here reported. EGCG could be a promising agent in preventing diabetes-induced neurodegeneration and pain. 229 Effects of a small protein and lipid preload on oral glucose to lerance in subjects with normal and impaired glucose tolerance D. Trico1,2, A. Tulipani2, S. Baldi2, S. Trifiro2, S. Frascerra2, M.P. Macedo3, A. Mari4, E. Ferrannini2, A. Natali2 1 Scuola Superiore SantAnna, Pisa, Italy, 2Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Universit di Pisa, Pisa, Italy, 3Universidade NOVA de Lisboa, Lisboa, Portugal, 4CNR, Padova, Italy Background and Aims: In normal subjects, a protein preload has been shown to reduce the AUC of plasma glucose following glucose ingestion by reducing hepatic insulin extraction. In type 2 diabetic patients, a preload of either proteins or lipids has been shown to improve the plasma glucose response to carbohydrate ingestion by slowing gastric emptying and stimulating GLP-1 release. In those studies, the preload was either oil or a protein formula, neither glucose fluxes nor insulin sensitivity or -cell function were evaluated and the degree of glucose intolerance was not taken into account. Our aim was to eva luate the effects on glucose fluxes, insulin secretion and peripheral insulin sensitivity of a small mixed protein/lipid preload in subjects with normal (NGT) and impaired (IGT) glucose tolerance. Materials and Methods: Twenty-five volunteers (12 NGT and 13 IGT) were enrolled (13 males, age 383 years, BMI 25.71.0 kg/m2). On two separate days, after an overnight fast, subjects were randomised to a preload of either 500 ml of water (control) or Parmesan cheese (50 g) plus a boiled egg with 300 ml of water; 30 min later, they underwent a standard 75 g OGTT. Timed arterialised blood samples were collected to measure plasma glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, GIP, glucagon, NEFA and pancreatic polypeptide (PP). Two stable glucose
tracers were administered ([6,6-2H2] glucose i.v. and [U-13C]glucose per os) to measure ingested glucose appearance (RaO) and endogenous glucose production (RaE). Three major components of -cell function, namely -cell glucose sensitivity (GS), rate sensitivity (RS) and potentiation (POT) were evaluated by modeling insulin secretion (estimated from C-peptide deconvolution) and plasma glucose va lues according to Mari and Ferrannini. Insulin sensitivity was estimated u sing the OGIS method and AUC of glucose clearance. Results: In healthy subjects, the mixed protein/lipid preload decreased plasma glucose peak levels at 60 min into the OGTT (6.30.2 vs 7.70.3 mmol/L, p<0.001). In the IGT group, it decreased 2-h plasma glucose levels from 8.90.3 to 7.80.4 mmol/L (p<0.01) as well as the whole glucose profile (AUC, p<0.00001). In both groups, this improvement in glucose tolerance, which was proportional to the degree of its derangement (AUC vs AUC change, r=0.60, p<0.002), was associated with an enhancement of RS (p<0.02), a reduction in oral glucose appearance (RaO, p<0.01 only in IGT), a leftward shift of GS (p<0.002), a small increment in insulin sensitivity as estimated by both OGIS (p<0.05) and by tracer-determined glucose clearance (p<0.04). Endogenous glucose production similarly declined during the two OGTTs in both groups (p<0.006). In neither group were the glucagon, NEFA, PP and GLP-1 responses affected by the preload, while GIP secretion was increased (p<0.001) in both. Conclusion: A small mixed protein/lipid preload significantly improves glucose tolerance, especially in subjects with IGT. This effect results from the combination of a reduction in glucose absorption and a minor improvement in both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity. Simple dietetic recommendations have the potential to produce a significant reduction of postprandial hyperglycaemia in pre-diabetic patients. 283 Seasonal variation in haemoglobin A1c in adult Portuguese patients M.T.R. Pereira, D. Lira, C. Bacelar, A.C. Carvalho Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Hospital de Santo Antnio - Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal Background and Aims: Glycated Hemoglobin (HbA1c) reflects ave rage glycemic control of the last 120 days and is used as a predictor of complications of diabetes mellitus. It was suggested that HbA1c seasonal fluctuations can be directly related to different biological, geographical and cultural parameters. The aim of this study was to evaluate of the HbA1c seasonal variation, starting from assays performed in a large cohort of patients over a period of 5 years (2008 to 2012). Materials and Methods: It was performed a retrospective analysis of all HbA1c assays performed to patients evaluated at a tertiary care university hospital during the period between 1st January 2008 and 31st December 2012. Both patients younger than 18 and HbA1c extreme values (<3% and/or >18%) were excluded. Results: We obtained 62,384 HbA1c measurements during the period defined for the study. It was observed a cyclic seasonal fluctuation consistently repeated over the 5 years. Higher mean HbA1c levels were found in winter months (January-February), while lower mean HbA1c levels were found in the warm summer months (August-September), with an increasing level tendency from October (p <0,0001, KruskalWallis test). There was a significant HbA1c maximal amplitude value of 0.33% (p <0,0001) between February-September, with mean HbA1c values fluctuations between 6.80% and 7.13%.
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Conclusion: Seasonal HbA1c patterns were previously described in other studies and the explanation seems to be multifactorial (seasonal and festivities-related high calorie food intake, secondary insulin resistance, thermal effect on the metabolic axis, among others). The clinical importance of our findings is related to their practical implications, particularly regarding the need to improve the interpretation of HbA1c values. Restriction of HbA1c assay to specific times of the year may reduce the seasonal variation of physiological responses. 303 Associations of genetic variants in thioredoxin (TXN) and mitochondrial thioredoxin reductase (TXNRD2) genes with kidney disease in type 1 diabetes T.A. Patente1, M.B. Monteiro1, M. Queiroz1, M. Nery1, M.J. Azevedo2, L.H. Canani2, E.J. Pavin3, M.C. Parisi3, U.F. Machado4, M. Passarelli5, D. Giannella-Neto6, M.L.C. Crrea-Giannella1 1 Endocrinology, Medical School of University of So Paulo, So Paulo, Brazil, 2Endocrinology, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil, 3Endocrinology, Medical School from State University of Campinas, Campinas, Brazil, 4Physiology and Biophysics, Biomedical Sciences Institute of University of So Paulo, So Paulo, Brazil, 5Medical School of University of So Paulo, So Paulo, Brazil, 6UNINOVE, So Paulo, Brazil Background and Aims: Deregulated cellular redox balance is a key factor in the development of diabetic nephropathy and impairment of the thioredoxin (Trx) system has already been demonstrated. This thiolreducing system comprises Trx (encoded by TXN), thioredoxin reductases (the mitochondrial isoform is encoded by TXRD2) and a natural Trx inhibitor (encoded by TXNIP). In the present study we analyzed associations of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in TXN, TXNRD2 and TXNIP with kidney disease in type 1 diabetes patients. Materials and Methods: IThree SNPs, rs2301242 (promoter region of TXN), rs3788319 (promoter region of TXNRD2) and rs7211 (3UTR of TXNIP) were genotyped in 448 patients with type 1 diabetes (44.6% with diabetic nephropathy) by real time PCR. Results: The minor allele A of rs2301242 in TXN was associated with established/advanced nephropathy in the overall population (OR 2.30, CI95% 1.11 - 4.81, p=0.0260). The minor allele A of rs3788319 in TXNRD2 gene was associated with a low estimated glomerular filtration rate (eGFR) in men (p=0.0413) and the genotype AA was associa ted with established/advanced nephropathy in the overall population (OR 1.50, CI95% 1.04 - 2.16, p=0.0284). No associations were found for rs7211 in TXNIP. Conclusion: The SNPs rs2301242 in TXN and rs3788319 in TXNRD2 modulate the risk for renal disease in the studied population of type 1 diabetes patients and require validation in independent cohorts. 427 Fatty liver disease accompanies loss of glycaemic control on the 5 years follow-up of a previously non-diabetic population R.T. Ribeiro1,2, M.P. Macedo1,3, L. Gardete-Correia1,2, R. Duarte1,2, J.M. Boavida1, I. Correia1,2, Z. Peerally1, F.O. Martins3, J.F. Raposo1,3 1 ERC - Education and Research Center, APDP - Diabetes Portugal, Lisboa, Portugal, 2SPD - Portuguese Society of Diabetologia, Lisboa, Portugal, 3CEDOC - Faculty of Medical Sciences, Lisboa, Portugal Background and Aims: Diabetes and fatty liver disease are ri-
sing epidemics. PREVADIAB, the first Portuguese nationwide study on the prevalence of diabetes, showed that 11,7% of the population had diabetes; and nearly 25% presented at least one kind of defect of glycemic profile encompassed by IFG, IGT, or both (prediabetes). Five years after the initial study, we aimed to evaluate the evolution of glycemic control and the prevalence and impact of fatty liver on a follow-up study. Materials and Methods: People evaluated on the first PREVADIAB as nondiabetics (either designated normal or prediabetes based on both fasting glycemia and 2h post-load challenge) were called for reassessment. Thus, subjects aged 23-83 years, from 33 Health Centers, were recruited 5 years after the original call. An OGTT was performed to evaluate glycemic control, and biochemical parameters were quantified. Fatty liver status, and peripheral and hepatic insulin sensitivity were estimated through surrogate indexes already validated on human studies (FLI, ISI, and HIR). Results: The present cohort consisted of 519 people, representative of the overall distribution observed on the first study. The prevalence of diabetes, after only 5 years follow-up, was 9,6%. Additionally, IFG was 4,0%, IGT was 13,1%, and IFG+IGT was 3,3%, to a cumulative indication of prediabetes of 20,4%. In relation to the deterioration of glycemic control, 60% of individuals initially assessed as IFG+IGT have progressed to diabetes, while it happened in around 20% of IGT and IFG. Of normal individuals only 5% progressed to diabetes (T2D). Mean Fatty Liver Index (FLI) was found to be increasingly higher throughout disglycemic worsening, in comparison with normal glycemic control (FLI: 44.51.3 for normal subjects versus 56.43.1 for IGT, p<0.01; 62.54.5 for IFG, p<0.05; 64.35.6 for IFG+IGT, p<0.05; 70.23.4 for T2D, p<0.001). In terms of prevalence, fatty liver condition was identified on 66.0% of individuals with diabetes, and in almost half of people with prediabetes (47.0% of IFG+IGT, 47.6% of IFG, and 44.1% of IGT). Surprisingly, fatty liver was nonetheless identified on 28.9% of people with normal glycemic control. Hepatic insulin resistance was shown to correlate directly with FLI progression (r=0.631). Also, it showed a correlation with fasting hyperglycemia (r=0,330), and, even stronger, with 2h post-OGTT hyperglycemia (r=0.543), p<0.0001 for all. This seems consistent with the decrease in peripheral insulin sensitivity observed in all disglycemic groups in relation to normal individuals (from 271.66.1 for normal to 200.420.1 for IFG, p<0.05; 143.03.0 for IGT, p<0.001; 121.57.2 for IFG+IGT, p<0.001; and 122.55.3 for T2D, p<0.001). Conclusion: The liver has a central role in energy homeostasis, and should be expected to influence not only hepatic glucose fluxes but also whole-body glucose homeostasis. Here, we have shown that fatty liver is a prevalent condition in a previously non-diabetic population, and that it is strongly related to a worsening in glycemic control, both fasting and postprandial. This leads us to believe that one third of the normoglycemic population may be particularly prone to develop disglycemia due to a present condition of fatty liver. 603 Can carotid sinus nerve resection be a therapeutic approach for the treatment of insulin resistance? M.J. Ribeiro, J.F. Sacramento, M.P. Guarino, S.V. Conde Farmacologia, CEDOC, Faculdade Cincias Mdicas, Universidade No va de Lisboa, Lisboa, Portugal Background and Aims: The carotid bodies (CBs) are peripheral chemoreceptors which respond to its classical stimulus, hypoxia, increa-
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sing the action potential frequency in their sensorial nerve, the carotid sinus nerve (CSN), leading to an increase in minute ventilation and sympathetic outflow. Recently, our lab demonstrated that CB is involved in aetiology of insulin resistance (IR) and that CSN resection prevents the development of IR in rats fed with hypercaloric diets through sympathoadrenal overactivation. Herein, we tested if blocka de of CB activity through CSN resection reverses IR induce by high sucrose (Hsu) diet. Materials and Methods: Four groups of Wistar rats, age 9-12 weeks were used. The control group was fed a sham diet ((7.4% fat+75% carbohydrate (4% sugar) + 17% protein) and the HSu group was fed 35% sucrose in drinking water. CSN bilateral resection in HSu rats was performed after 28 days of hypercaloric diet under ketamine (30mg/ kg)/xylazine (4mg/kg) anaesthesia and brupenorphine (10g/kg) anal gesia. These animals were maintained under the hypercaloric diet after CSN denervation. Rats submitted to CSN bilateral resection were compared with animals submitted to the same surgical procedure but in which CSN was left intact (sham). Fasting glycemia and insulin sensitivity were evaluated in conscious rats prior to CSN denervation and once a week after CSN resection, through an insulin tolerance test (ITT). After 3 weeks, rats were anaesthetized with pentobarbital and blood pressure, body weight, visceral and total fat were determined. Also, blood was collected by heart puncture to quantify insulinemia, free fatty acids and triglycerides. Results: Sham procedure did not modify any of the parameters evalua ted. Insulin sensitivity diminished in HSu rats as the constant of the insulin tolerance test (KITT) decreased significantly to 2.460, 30 from a control value of 4, 39 0,29. Basal glycemia was significantly increased in HSu rats (control = 83.331.81 mg/dL; HSu = 114.612.6 mg/dL). One week after CSN resection, insulin sensitivity increased in HSu rats and hyperglycemia was completely reversed to control values. Two weeks after CSN resection normoglycemia was maintained and insulin sensitivity was completely restored to control values. From the 2nd to 3rd week normoglycemia and insulin sensitivity were maintained, though the animals continued to be submitted to the hypercaloric diet. Weight, total and visceral fat were not modified by CSN resection. HSu diet significantly increased blood pressure and CSN resection reversed this increase. Conclusion: Our results demonstrate that CSN resection reverses diet induced HT and IR and may represent a potential therapeutic approach for the treatment of the metabolic syndrome. 605 Therapeutic properties of the vanadium compound, VO(dmpp)2, by ex vivo and in vivo studies in diabetic GK rats J. Pelletier1, N. Domingues2, C.-G. Ostenson1, M.M.C. Castro2 Dept of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, 2Dept of Life Sciences, University of Coimbra, Coimbra, Portugal
active assay and compared to the effects of insulin and bis(maltolato) oxovanadium (IV), BMOV. W and GK rats were treated daily, during 21 days, with VO(dmpp)2 (44 g/kg) to show its effects on glycemia, OGTT and insulin signalling pathway using SDS-PAGE. Results: In adipocytes from both W and GK rats the increase of glucose uptake, relative to basal value, achieved by 100 mol/l VO(dmpp)2 (193 20% and 254 21%, respectively) and by 500 mol/l BMOV (152 23% and 219 37%, respectively) were similar to an insulin concentration of 10 ng/ml (176 14% and 201 29%, respectively) considered as the normal blood insulin concentration after a meal. Nontoxic concentrations of 100 and 500 mol/l of VO(dmpp)2 promoted, respectively, glucose uptake enhancement of 193 20% and 322 16% (1.9 and 3.2 times higher, respectively, p<0.01 and p<0.001, relative to basal value) in W adipocytes and 254 21% and 424 37% (2.5 and 4.2 times higher, respectively, p<0.001 and p<0.001, relative to basal value) in GK adipocytes. The same concentrations of BMOV produced a lower glucose uptake effect in both types of adipocytes (100 mol/l: 111 20%, not significant; 500 mol/l: 153 23%, p<0.05, relative to basal value for W adipocytes, vs 100 mol/l: 145 26%, p<0.05 and 500 mol/l: 219 37%, p<0.01, relative to basal value for GK adipocytes). Thus, VO(dmpp)2 shows in W and GK rat adipocytes a better efficiency on glucose uptake compared to BMOV (p<0.01 or less), which is similar or even higher than that of insulin. In vivo study shows that after 8 days of treatment, VO(dmpp)2 improved glycemia in GK rats compared to GK rats treated with placebo (8.4 0.3 vs 10.1 0.2 mmol/l, p<0.001). After 21 days of treatment, the body weights of W and GK rats were not changed by VO(dmpp)2 but this compound improved glucose tolerance profile in GK rats compared to GK rats treated with placebo (13.1 0.5 vs 20.6 0.7 mmol/l/min, p<0.001), despite no increase in plasma insulin levels before and during OGTT. In W rats, OGTT was not changed by VO (dmpp)2 treatment, however, plasma insulin levels were significantly lower in animals treated with this compound when compared to placebo group (0 min: 7.1 1.8 vs 20.6 3.1, p<0.01; 30 min: 29.8 3.7 vs 50.9 7.0, p<0.05; and 120 min: 7.6 1.0 vs 21.2 5.5 U/ml, p<0.05). In W and GK rats VO (dmpp)2 significantly promoted IRS2 expression (p<0.05) and phosphorylated AKT (p<0.001 and p<0.05, respectively, relative to respective controls) and in GK rats reduced the increase of PTP1B expression (p<0.001, relative to GK treated with placebo) which indicates that these proteins are targets of VO(dmpp)2 action. Conclusion: VO(dmpp)2 shows anti-diabetic properties by improvement on glucose uptake, glycemia and OGTT by interaction with the insulin signalling pathway. These therapeutics properties show that VO(dmpp)2 is a promising molecule for novel therapy of type 2 diabetes. 671 Hypothalamic nitric oxide regulates peripheral insulin bioavai lability F.O. Martins1,2, S. Tovar3, S. Prez-Sieira3, D. Gonzalez-Touceda3, J.G. Jones1,4, A. Natali5, C. Diguez3, M. Macedo4,6 1 Centre for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Lisbon, Portugal, 2Institute for Interdisciplinary Research, University of Coimbra (IIIUC), Coimbra, Portugal, 3Centro de Investigacin de Medicina Molecular y Enfermedades Crnicas (CIMUS), Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain, 4Portuguese Diabetes Association (APDP-ERC), Lisbon, Portugal, 5Metabolism Unit, Department of Internal Medicine, University of Pisa, Pisa, Italy, 6Centro de Estudos de Doenas Crnicas, New University of Lisbon, Lisbon, Portugal
Background and Aims: Intensive research has been carried out to find compounds to substitute insulin in treatment of diabetes. The bis(1,2-dimethyl-3-hydroxy-4-pyridinonato)oxovanadium (IV), VO(dmpp)2, has shown anti-diabetic effects by ex vivo study in Wistar (W) rats and in vivo study in obese Zucker rats. We aimed to confirm the therapeutic properties of VO(dmpp)2 in non-obese diabetic GotoKakizaki (GK) rats. Material and Methods: The effects of VO(dmpp)2 on glucose uptake were assessed in W and GK rat adipocytes using [3-3H]-glucose radio-
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Background and Aims: The bioavailability of insulin for peripheral tissues is defined by the rates of insulin secretion and hepatic insulin clearance. Human studies demonstrated that NO is an important regulator of insulin clearance. Whether the control of insulin clearance is solely dependent on hepatic mechanisms or also relies on hypothalamic regulation is uncertain. Hypothalamus is a critical regulator of energy metabolism and endocrine functions. Therefore, we hypothesized that NO production by central/hypothalamic axis regulates insulin clearance and therefore peripheral insulin bioavailability. Material and Methods: Male Wistar rats were submitted to brain surgery using a stereotaxic apparatus to the implantation of the simple, for intracerebroventricular (i.c.v.), or the double cannulas, for nucleus specific infusion. After the bregma localization the following coordinates were used: Lat: 1.2mm, AP: 1.0mm for lateral ventricle (i.c.v.), AP: -1.8mm, Lat: +/- 0.4mm, DV: -8.0mm for paraventricular nucleus (PVN) and AP: -2.52mm, Lat: +/- 0.6mm, DV: -9.2mm for ventromedial hypothalamus (VMH). Bolus infusions of 250ug/2uL of L-NAME (or 2uL of saline in the control animals) were performed in each side of the brain. An oral glucose tolerance test (OGTT) (2g/kg) was performed 45min after L-NAME bolus infusion. Glycemia was monitored and blood samples were collected. Insulin and cpeptide levels in the plasma were quantified. Insulin clearance was evaluated by the ratio between plasma c-peptide and insulin areas levels across the OGTT. Results: Acute L-Name infusion did not affect glycaemia either basal or upon the OGTT (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 949.8 36.8 vs. 921.0 18.2, n.s.; PVN: 960.5 30.3 vs. 944.4 11.0, n.s.; VMH: 1015.0 68.9 vs. 994.4 44.2, n.s.). After the glucose bolus, both i.c.v. and PVN L-NAME treated animals demonstrated a decrease in plasma insulin levels (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 14.9 0.8 vs. 10.1 1.4, p<0.5; PVN: 14.8 2.3 vs. 10.3 0.9, p<0.5; VMH: 9.3 1.4 vs. 9.6 1.6, n.s.) with no alterations in c-peptide levels (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 13155 984 vs. 13482 1445, n.s.; PVN: 10167 756 vs. 10596 922, n.s.; VMH: 9744 1550 vs. 10010 1039, n.s.). Insulin clearance was calculated and both i.c.v. and PVN but not VMH nitric oxide synthesis suppression resulted in an increase in insulin clearance after the glucose bolus (AUC Ctrl vs. LN: i.c.v.: 8574 534 vs. 11510 632, p<0.5; PVN: 6514 338 vs. 8044 498, p<0.5; VMH: 8118 597 vs. 8518 1234, n.s.). Conclusion: Together these results reveal that after a glucose bolus, and not in the fasting state, increased levels of nitric oxide in the hypothalamic/PVN region lead to decreased insulin clearance supporting the hypothesis that hypothalamic function is a regulator of peripheral insulin bioavailability. 779 Deletion of hepatic ROCK1 prevents steatosis by reducing lipid synthesis and activating autophagic flux in diet-induced obese mice I.S. Lima1,2, H. Huang1, S.-H. Lee1,3, I. Jarak4, J.G. Jones4,5, M.P. Macedo2,5, Y.-B. Kim1 1 Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA, 2 CEDOC, Faculdade de Ciencias Medicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal, 3Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea, Republic of, 4Center for Neuroscience and Cell Biology, Department of Zoology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal, 5 Portuguese Diabetes Association Education and Research Center (APDP-ERC), Lisboa, Portugal
Background and Aims: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with obesity and insulin resistance and is a risk factor for hepatocellular carcinoma. The physiological mechanisms underlying NAFLD are unclear, although thought to result from impaired lipid homeostasis. Emerging data suggest that Rho-kinase 1 (ROCK1) plays an important role in regulation of glucose metabolism and insulin sensitivity. However, hepatic functions of ROCK1 have not been addressed. Autophagy is a highly regulated process in eukaryotic cells and is determinant for cellular homeostasis. The microtubule-associated protein light chain 3 (LC3) is a key molecule of the autophagy signalling pathway. Evidence shows that autophagy plays a role in lipid metabolism. However, nothing is known about hepatic ROCK1 functions in the autophagy signalling pathway. This study determined the physiological role of hepatic ROCK1 in regulating lipid metabolism in conjunction with autophagy signaling. Materials and Methods: Liver-specific ROCK1-deficient mice (LKO) fed a high-fat diet were studied. Hepatic lipid metabolism was measured by NMR and immunohistochemistry. De novo lipogenesis was determined by using U-14C lactic acid as an indicator of lipogenic rate. Autophagy was assessed by immunoblotting of Beclin1, Atg7 and LC3 I/II in fast versus fed state. Results: After 6-12 weeks of high-fat diet, hepatic triglyceride was decreased in LKO (54.532.58 vs. 40.373.49 mg/g, p<0.05), as well as cholesterol (4.960.58 vs. 2.860.81 mg/g, p<0.05), compared with control mice. Histological analysis also indicated reduced hepatic steatosis by ROCK1 deletion. The physiological mechanism underlying this is, in part, due to decreased lipogenesis; loss of ROCK1 caused a decrease in lipogenic rate (10.460.48 vs. 6.750.53 nmol/mg/hr, p<0.001), LKO mice have decreased hepatic triglycerides fractional synthetic rate in (100.09.91% vs. 66.867.61%, p<0.05). To determine whether decreased lipogenesis in LKO could be due to activation of autophagy, protein levels of autophagy signaling components were measured. Hepatic Beclin1 and Atg7 were unchanged by ROCK1 deletion. Levels of LC3-I protein in the fast state were decreased by ~40% (p<0.05) in LKO mice, compared with control mice. This implies elevation of the autophagic-vesicle associated form LC3-II, suggesting an increase of the hepatic autophagic flux in LKO mice. Conclusion: Our data demonstrate that targeted deletion of ROCK1 in liver protects against diet-induced hepatosteatosis in mice. These effects are most likely due to decreased de novo lipogenesis in hepatocytes. Furthermore, increased autophagic flux in the liver could be involved in this regulation. Together, our data identify hepatic ROCK1 as important regulator of lipid metabolism in the context of the autophagy signalling pathway. 816 Dietary lipids do not contribute to fructose induced hepatic triglyceride accumulation in mice P.M. Nunes1, A.J. Wright1, A. Veltien1, J.J.A. van Asten1, C.J. Tack2, J.G. Jones3, A. Heerschap1 1 Radiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands, 2General Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands, 3Centre for Neurosciences and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal Background and Aims: Consumption of western diets rich in fat and fructose - present in soft-drinks - contribute to excessive energy intake and development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). In these patients, fructose intake is associated with alterations on hepatic
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high energy phosphate (HEP) content. Hepatic fructose metabolism bypasses key regulatory steps, and fructolysis represents an unres trained ATP use and a constant supply of acetyl-CoA carbons for de novo lipogenesis (DNL). Fructose also stimulates the enterocyte secretion of apoB48 and chylomicron formation, which altogether may expose the liver to greater dietary lipid levels. The aims of this study were to test in vivo, these hypotheses: 1- lipogenic effects of fructose are independent of caloric intake; 2- dietary fructose supply disturbs hepatic HEP content; 3- fructose promotes greater dietary lipid absorption to hepatic triglyceride (HTG) pool. Materials and Methods: C57Bl6J mice (n=29) were fed with 60% fructose or glucose diets for 8 weeks. Caloric intake was determined for 24h in metabolic cages. Intraperitoneal glucose and insulin tests were performed (1.5g/Kg and 0.75U/Kg respectively). Abdominal adipose tissue (WAT) volume was determined by magnetic resonance imaging (MRI) at 0, 4 and 8 weeks of diets. Intracellular lipid pools in muscle and liver were determined at the same dietary time points by 1H magnetic resonance spectroscopy (MRS). Intramyocellular lipids (IMCL) were normalized to total creatine (tCr) and HTG was normalized to water (%). Hepatic HEP content was determined by 31P MRSI after 6 weeks of diets. Dietary lipid incorporation into HTG was determined 5h after a bolus of [U-13C]algal lipids (5g/Kg) by 1H{13C}MRS. Contribution of DNL to HTG pool was determined by 2H nuclear magnetic resonance (NMR) using 2H2O as tracer (21g/Kg). Results: Caloric intake was similar between the fructose and glucose fed mice (0.310.08 vs 0.470.13Kcal/gbw/24h). After 8 weeks of diet glucose tolerance was decreased in both mice groups (p<0.05 vs baseline). Glucose clearance was similar between the mice groups. Throughout the course of the diets, glucose and fructose fed mice had a constant WAT volume of ~4%. IMCL/tCr ratios were unalte red after 8 weeks of diet, range [1.4-1.9] for fructose and [1.5-2.0] for glucose fed mice. HTG levels were more elevated after 8 weeks of fructose (3.22.0% vs 7.82.4%) than after glucose diet (2.41.2% vs 4.82.5%), p<0.05. The contribution of dietary lipids to the HTG pool was 1.60.8% vs 2.21.1%, respectively for fructose and glucose fed mice. Simultaneously, DNL contributed to 2.51.5% vs 1.10.7% of HTG pool in fructose and glucose fed mice, p=0.01. Hepatic ATP levels were 1.91.1mM vs 1.61.2mM and inorganic phosphate levels were 2.90.7mM vs 3.01.4mM for fructose and glucose fed mice respectively. These data show that fructose diet did not alter HEP content differently from glucose diet. Conclusion: Independently of the caloric intake, fructose diet specifically induced HTG accumulation but abdominal adipose tissue and IMCL levels remained unaltered. HTG accumulation is better explained by fructose stimulation of DNL rather than by an increase of dietary lipid absorption. Fructose diet did not alter hepatic HEP content. 827 Cyclosporin A and tacrolimus impair dynamics of GLUT4 traffic in insulin-responsive cells M.J. Pereira1,2, J. Palming3, M. Rizell4, M. Aureliano5, E. Carvalho2, M.K. Svensson3, J.W. Eriksson1,6 1 Uppsala University, Department of Medical Sciences, Uppsala, Sweden, 2Center of Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, Coimbra, Portugal, 3Dept of Molecular and Clinical Medicine, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden, 4Dept of Surgery, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden, 5Center of Marine Sciences, FCT, University of Algarve, Faro, Portugal, 6AstraZeneca R&D, Mlndal, Sweden
Background and Aims: The calcineurin inhibitors cyclosporin A (CsA) and tacrolimus (FK), are immunosuppressive agents (IAs) frequently used after transplantation and they are associated with several side effects including hyperglycaemia and new-onset diabetes. However, the mechanism for glucose intolerance is not known and the direct effects of the IAs on insulinresponsive cells including human adipocytes have not been well characterized previously. Materials and Methods: Glucose uptake and protein expression of insulin signalling proteins were measured in human isolated adipocytes, obtained from 42 non-diabetic volunteers, incubated in the absence and presence of either CsA or FK and insulin (1000 U/mL). Effects of either CsA or FK on cellular distribution of GLUT4 in human preadipocytes differentiated into adipocytes and in 3T3-L1 adipocytes, was evaluated by immunohistochemistry and fluorescence microscopy. In addition, effects of CsA or FK on endocytotic and exocytotic rates of the GLUT4 transporter were studied in L6 myoblasts stably expressing GLUT4 with an exofacially directed Myc-tag, by an enzyme-linked immunosorbent-like assay. Results: CsA and FK had a concentration dependent-inhibitory effect on basal and insulin-stimulated 14C-glucose uptake in human adipocytes (up to 40% reduction, p<0.05). Although the phosphorylation of the insulin receptor at Tyr1146 was inhibited by CsA and FK, phosphorylation and/or protein levels of insulin signalling proteins (IRS1/2, p85-PI3K, PKB, AS160, mTORC1) and GLUT4 and 1 content were not changed. Furthermore, CsA or FK reduced the insulin-induced redistribution of GLUT4 to the cell surface of differentiated human adipocytes (~60%, p<0.05) and 3T3-L1 adipocytes. In addition, CsA and FK similarly reduced the cell surface levels of GLUT4 in L6 muscle cells and increased the GLUT4 endocytosis rate, by up to 30%, with no change in exocytosis rate. Conclusion: In conclusion, these results suggest that therapeutic concentrations of cyclosporin A and tacrolimus, inhibit glucose uptake by removing GLUT4 from the cell surface via increased endocytosis and this is independent of the insulin signalling cascade. The described effects of immunosuppressive agents in adipocytes and other insulinsensitive cells may contribute to the development of insulin resistance and new-onset diabetes associated with immunosuppressive therapy. 831 Anti-oxidant and anti-inflammatory properties of HDL are inhibited by apolipoprotein A-I antibodies isolated from type 2 diabetes patients J.R. Batuca1, F. Paula1,2, C. Favas2, M.C. Amaral1,2, J. Delgado Alves1,2 1 Farmacologia, CEDOC, Faculdade de Cincias Mdicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal, 2Servio de Medicina IV, Hospital Fernando da Fonseca, Amadora, Portugal Background and Aims: Several evidences points the a role for islet inflammation in pathogenesis of type 2 diabetes. HDL suppression of the lipid induced macrophage inflammation enhances insulin sensitivity. Moreover infusions of recombinant HDL in patients with type 2 diabetes increase the anti-inflammatory properties of the resulting plasma HDL fraction. Recently, our group identified the presence of antibodies towards HDL and its main apolipoprotein (ApoA-I) in patients with type 2 diabetes. Herein we intend to investigate the effect of antiApoA-I (aApoA-I) antibodies isolated from patients with type 2 diabetes in the antiinflammatory and anti-oxidant activities of HDL in vitro. Materials and Methods: aApoA-I antibodies were isolated from patients serum by immunoaffinity chromatography using an HiTrap
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NHS- activated HP (1 mL) column. A possible inhibitory effect of aApo A-I antibodies on paraoxonase 1 (PON1) activity was addressed by performing dose dependent inhibition assays by incubating HDL (100 g/ mL) plus aApo A-I antibody (0.001-10g/mL) isolated from patients. PON1 activity was assessed by quantification of nitrophenol formation by spectrophotometry. To investigate the effect aApo A-I antibodies on the expression of vascular adhesion molecules (VCAM-1), HUVECs were incubated with human HDL (1.6 mg/mL) without or with aApoA-I antibodies (50 g/mL) isolated from patients serum and/or TNF- (10 ng/mL). Expression of VCAM-1 was assessed by flow cytometry using a fluorescein-conjugated mouse monoclonal anti-human VCAM-1. Results: PON1 activity was inhibited in a dose-dependent fashion from 5% to 37% by the aApoA-I antibodies isolated from patients, after correction for a non-specific human IgG used as control. Preincubation of HDL with aApo A-I antibodies abrogated the inhibitory effect of HDL on VCAM-1 expression, in more than 65%, when compared with the non-specif human IgG. Conclusion: This study shows that aApo A-I antibodies isolated from patients with type 2 diabetes inhibit HDL-associated anti-oxidant and antiinflammatory properties in vitro, and may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes. 1025 Insulin lispro mix 25/75 twice daily (LM25) vs basal insulin glargine once daily and prandial insulin lispro once daily (BP) in type 2 diabetes: insulin intensification F.J. Tinahones , J.L. Gross , A. Onaca , Z. Zhou , S. Cleall , A. Rodriguez 1 Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Mlaga, Spain, 2Hospital de Clnicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil, 3Pelican Hospital of Oradea, Oradea, Romania, 4Diabetes Center, Institute of Metabolism and Endocrinology, The Second Xiangya Hospital and Key Laboratory of Diabetes Immunology, Changsha, China, 5Eli Lilly, Windlesham, UK, 6 Lilly Spain, Alcobendas, Spain
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fell to 8.03 (7.82, 8.23) mmol/L with LM25 and to 8.14 (7.93, 8.35) mmol/L with BP at 24 weeks. Glycaemic variability, measured using SMBG, did not differ between treatments during the study. Overall, mean (SD) rates of documented symptomatic (3.9 mmol/l) and nocturnal hypoglycaemia were 7.21 (14.55)/year and 1.54 (4.58)/year with LM25 and 7.72 (15.67)/year and 1.82 (5.25)/year with BP, respectively; 2 patients experienced severe hypoglycaemia (both with LM25; neither required treatment discontinuation). LS mean (95% CI) bodyweight increase at 24 weeks was 1.13 (0.75, 1.52) kg with LM25 and 0.50 (0.11, 0.89) kg with BP (p=0.018). Total mean (SD) daily insulin doses were 53.1 (24.6) IU with LM25 and 50.8 (22.0) IU with BP at last visit. Insulin Treatment Satisfaction and Perception about Medications-Diabetes 21 questionnaires data at last visit showed no statistically significant differences between treatments. Conclusion: In patients with T2D inadequately controlled on oncedaily basal insulin glargine + metformin and/or pioglitazone, intensification with either LM25 or BP improved glycaemic control, although HbA1c reduction was greater with LM25 than with BP. Both regimens were similarly tolerated. LM25 is therefore a valid strategy to intensify insulin treatment in patients inadequately controlled with a BO. 1253 The impact of impaired renal function on the prediction of diabetic foot complications: Should it be included on foot risk classifications? M. Monteiro-Soares1, D. Martins-Mendes2,3, M. Dinis-Ribeiro1, R. Guimares4, A. Tvora4, E. Lemos4, J. Sobral4, I. Duarte4, J. Campos-Lemos4, D. Brando4, M. Madureira4, M. Ribeiro4, M. Oliveira4 1 CIDES / CINTESIS - Health Information and Decision Sciences Department (U753-FCT), Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal, 2Internal Medicine Department, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia / Espinho EPE, Vila Nova de Gaia, Portugal, 3Dept of Biochemistry (U38-FCT), Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal, 4Endocrinology, Diabetes and Metabolism - Diabetic Foot Clinic, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia / Espinho EPE, Vila Nova de Gaia, Portugal Background and Aims: Impaired renal function is considered a power ful risk factor for diabetic foot complications; such as peripheral vascular disease (PVD), diabetic foot ulcer (DFU) and lower extre mity amputation (LEA). Nevertheless, it was seldom assessed and never in cluded in the diverse diabetic foot risk stratification systems (RSS). Thus, we aim to evaluate the role of impaired renal function in DFU development at 3 years. Materials and Methods: A retrospective cohort study was conducted on consecutive patients with diabetes without active DFU attending our Diabetic Foot Clinic from 01/2007 to 12/2009 [n=551, 47% male, mean age of 65 years ( 11), diabetes duration of 16 years ( 11) and HbA1c of 8% ( 2%); 98% had type 2 diabetes and 40% used insulin]. Baseline characteristics and all variables included in RSS were collected from the clinical file by one investigator. Subjects were followed for at least 3 years or until death. Clinical characteristics and outcomes comparison was conducted between those with chronic kidney di sease (CKD) stage 4 or 5 and the remaining subjects, using the 2013 American Diabetes Association (ADA) classification. Results: Within a median follow-up of 36 months (range 1-36), 164 subjects (30%) developed a DFU, 33 (6%) required LEA and 75 (14%) died. Those with CKD stage 4 or 5 (n=26, 5%) were more frequently insulin treated, presented longer diabetes duration, physical impair-
Background and Aims: Recent ADA/EASD consensus statements consider different approaches for intensifying insulin therapy in T2D. Head-to-head data comparing premixed insulin analogs vs addition of prandial insulin in patients inadequately controlled on a basal-only insulin regimen (BO) are lacking. We compared efficacy and safety of two insulin intensification strategies (LM25 vs BP) in patients inadequately controlled on once-daily basal insulin glargine + metformin and/or pioglitazone. Materials and Methods: This multinational, randomised, open-label, parallel-arm, phase IV trial compared efficacy and safety of LM25 and BP (+ metformin and/or pioglitazone) over 24 weeks in patients with T2D and HbA1c 7.5-10.5% despite BO and fasting plasma glucose 6.7 mmol/L (>6.7 mmol/L if basal insulin could not be further titrated). Primary objective was to assess non-inferiority (NI) of LM25 vs BP (NI margin 0.4%, two-sided significance level 0.05, using likelihood-based mixed model repeated measures analysis). Results: Patients [mean (SD) age 57.5 (9.52) years] from 11 countries were randomised to LM25 (n=236) or BP (n=242) [mean (SD) baseline HbA1c 8.65 (0.79)% and 8.60 (0.75)%, respectively]. Estimated change [least squares (LS) mean (95% CI)] in HbA1c at 24 weeks was -1.30 (-1.44, -1.16)% units with LM25 and -1.08 (-1.22, -0.94)% units with BP. NI was shown between the two treatment strategies [LS mean (95% CI) treatment difference -0.22 (-0.39, -0.05)]; gated superiority assessment showed a statistically significant advantage for LM25 (p=0.010). LS mean (95% CI) daily self-monitored blood glucose (SMBG) levels
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ment, foot deformity, diabetic peripheral neuropathy (DPN) using tuning fork and DFU or LEA history. Variables associated with DFU occurrence were older age, longer diabetes duration and higher HbA1c value; male gender; physical and visual impairment; CKD stage 4 or 5; presence of onychomycosis, foot deformity, DPN diagnosis [using Semmes-Weinstein monofilament (SWM) and tuning fork] and symptoms, PVD (diagnosed by pulses palpation), intermittent claudication, previous DFU and previous LEA. In multivariate analysis, only HbA1c value, physical impairment, foot deformity, SWM altered sensation, intermittent claudication and previous DFU maintained statistical significance. Neither considering estimated glomerular filtration rate as a continuous variable nor using different cut-offs of CKD stages [namely stage 5 (dialysis) vs remaining; stages 4 or 5 vs remaining or stage 0 or 1 vs stages 2 or 3 vs stages 4 or 5] an independent association with DFU was maintained. Conclusion: So far, only 4 studies assessed nephropathys impact on DFU risk without consensual results. This is the first study using the recently modified CKDs ADA classification and multivariate analysis adjusting the results for other relevant variables. We believe that nephropathy should not be included in foot RSS as it can potentially be a confounding variable. However, prospective studies in inception and larger cohorts should be conducted. 1265 Type 1 diabetes and pregnancy: continuous subcutaneous insulin infusion systems versus multiple daily injection therapy J. Saraiva1, S. Paiva1, L. Ruas1, L. Barros1, C. Baptista1, M. Melo1, M. Alves1, S. Gouveia1, C. Moreno1, D. Guelho1, E. Marta2, L. Gomes1, P. Moura2, F. Carrilho1 1 Servio de Endocrinologia - Centro Hospitalar e Universitrio de Coim bra, Coimbra, Portugal, 2Servio de Ginecologia e Obstetrcia Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra, Coimbra, Portugal Background and Aims: Intensive insulin therapy through multiple daily doses of insulin (MDI) or subcutaneous insulin infusion (CSII) contributes to obtain good metabolic control and thus decrease the risk of maternal and fetal complications during pregnancy in DM1. This study aims to evaluate and compare the CSII and MDI therapy during pregnancy. Materials and Methods: Retrospective analysis of data of pregnancies in women with type 1 diabetes followed in Endocrinology-Obstetrics Department since 2005 treated with CSII and MDI. We evaluated metabolic control (A1C), maternal and fetal outcomes. Statistical analysis program SPSS 18.0 was used. Results: We followed 18 pregnant women (19 pregnancies) treated with CSII and 65 with MDI, mean age 30.44.3years and 29.34.6years, respectively. Mean duration of diabetes 176.7years, with CSII, and 11.76years with MDI (p=.006). The pre-conception counseling was
higher in the group with CSII (84.2% versus 51.6%, p=.02). No diffe rences were observed in diabetic chronic complications (nephropathy and retinopathy). Prepregnancy A1C was similar in both groups (8%1.5 in pump group and 7.9%1.5 in MDI). The metabolic control was similar in the 2 groups, except for the 2nd trimester, when a significant improvement in the pump group was observed (7.1%0.8 versus 7.3%1.2, 6.2%0.5 versus 6.7%1, 6.7%0.7 versus 6.6%1). The pregnancy-induced hypertension was higher in pregnant women with psia pump (27.8% versus 5.3%, p=.007), the occurrence of preeclam was similar. Preterm delivery occurred in 52.6% of pregnant women with CSII versus 27.9% with MDI (p=.045). The percentage of caesa rean sections was high in both groups and related to the longer duration of diabetes (p=.01); CSII 73.7% versus 60.7% (p=ns). Birth weight did not differ between groups (3563g675 versus 3514g513). Birth weight >4000g occurred in 26.3% in the pump group versus 13.1% (p=ns). These differences remained regardless of the duration of diabetes. The morbidity and neonatal malformations were similar in both groups. Conclusion: These data show that the metabolic control and fetal prognosis did not differ significantly with these two modalities of intensive insulin therapy. Both were effective in improving maternal glycemic control. However pregnancy-induced hypertension and preterm delivery were higher in women with CSII. The use of infusion pump in pregnancy should be decided on an individual basis taking into account not only the glycemic balance as well as other factors that may determine the maternal-fetal prognosis.
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S P D
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Bolsa Dr. M.M. Almeida Ruas SPD/Novonordisk Por unanimidade, o jri da Bolsa Dr. M.M. Almeida Ruas, constitudo por Prof. Doutor Jos Lus Medina (Presidente da SPD), Dr. Jos Silva Nunes, Dr. Andr Carvalho, Dra. Sandra Paiva e Dr. Marcin Kozarzewski, pelo Departamento Mdico da Novo Nordisk, decidiu atribuir a Bolsa Dr. M.M. Almeida Ruas SPD/Novonordisk ao trabalho intitulado The Role of CB1 Cannabinoid Receptors in Neuropathic Pain da autoria da Dra. Eugnia Carvalho. Forum Diabetes O prximo Forum Diabetes ser no dia 16 de Novembro e ter como Presidente o Dr. Jorge Dores. 11 Congresso Portugus da Diabetes O 11 Congresso Portugus da Diabetes ser realizado em Vilamoura com data provvel 6 a 9 de Maro de 2014. Ter como Presidente o Dr. Rui Duarte.
> AGENDA DE CONGRESSOS

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5 Simpsio de Diabetes do Algarve 22 e 23 de Novembro Local: Hotel Tivoli Almansor World Diabetes Congress 2 a 6 de Dezembro Local: Melbourne, Austrlia Informaes: http://www.idf.org/worlddiabetescongress/
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Figura 1 - Correlation between MDRD and cystatin-C levels.

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