Sunteți pe pagina 1din 142

FARMACOLOGIE

CURS 13

07.01.2014

Obiective
Principalele efecte fiziologice i farmacologice ale hormonilor estrogeni i ale progesteronului, precum i relevana lor clinic Principalele strategii de utilizare a estrogenilor i progesteronului n terapia contraceptiv i substitutiv n menopauz Efectele farmacologice i utilizarea clinic a modulatorilor receptorilor estrogenici

07.01.2014

Curs 13

Obiective
Principalele efecte fiziologice i farmacologice ale hormonilor androgeni, precum i utilitatea lor clinic Efectele farmacologice i utilizarea clinic a medicaiei antiandrogenice Principalele reacii adverse ale administrrii de estrogeni, progesteron, androgeni

07.01.2014

Curs 13

Sistemul neuroendocrin

Medicamentele care intervin in sinteza si/sau secretia hormonilor tiroidieni peptidici - insulina Steroidieni: - h. sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni) - h. corticosuprarenalieni
07.01.2014 Curs 13 4

HORMONII STEROIZI SEXUALI

Estrogenii si progesteronul hormoni endogeni numeroase actiuni fiziologice

HORMONII STEROIZI

ESTROGENII

07.01.2014

Curs 13

ESTROGENII
Cuprind: Hormonii steroizi naturali Compusi de sinteza

07.01.2014

Curs 13

La femei dezvoltare implicati n controlul ovulatiei pregtirea ciclic a aparatului reproductiv pentru fertilizarea si implantare metabolismul lipidic, proteic, glucidic, mineral

07.01.2014

Curs 13

La barbati Estrogenii au - actiuni importante: asupra osului spermatogenezei comportamentului

07.01.2014

Curs 13

ESTROGENII
BIOSINTEZA

Estrogenii sunt sintetizati de: ovar (in foliculul Graff) placent n cantitti mici - de testicul si cortexul suprarenal
07.01.2014 Curs 13 10

Punctul de plecare pentru sinteza estrogenilor (si a altor steroizi) este colesterolul Precursorii estrogenilor sunt substantele androgene: androstenediona sau testosteronul Complex enzimatic: aromataza

07.01.2014

11

ESTROGENII
Exist 3 estrogeni endogeni principali: Estradiolul cel mai puternic estrogen sintetizat de ovar La nceputul ciclului menstrual - concentratia plasmatic este de: 0,2 nmol /l creste la ~ 2.2 nmol /l la mijlocul ciclului Estrona se formeaza din estradiol - ficat Estriolul din steroizii androgeni in alte tesuturi 1/10 din puterea estradiolului
07.01.2014 Curs 13 12

Estradiolul incepe sa fie secretat de ovar la pubertate, sub influenta FSH Modificarile ciclice ale secretiei sunt determinate de descarcarile cu caracter pulsatil ale sistemului reprezentat de gonadorelina (GnRH secretat de hipotalamus) si gonadotropinelor hipofizare
07.01.2014 Curs 13

Estrogenul si progesteronul exercita un control retroaferent negativ asupra sistemului hipotalamohipofizar

13

Efectele biologice tipice ale estrogenilor Stimularea proliferarii celulelor tractului genital si ale glandei mamare Induc modificari vasculare, cutanate, osoase Exercita actiuni asupra SNC si hipofizei Modularea activitatii gonadotrope Determinarea comportamentului sexual

07.01.2014

Curs 13

14

Actiunile estrogenilor
Estrogenul actioneaz mpreuna cu progesteronul si induce sinteza de receptori pentru progesteron n uter, vagin, glanda pituitar anterioar si hipotalamus n schimb, progesteronul scade expresia receptorilor pentru estrogen la nivelul aparatului reproductiv
07.01.2014 Curs 13 15

Efectele estrogenilor
Metabolism lipidic moderat trigliceridele serice usor colesterolul seric total HDL si LDL si Lp(a) Aceste efecte ar avea influent favorabil, preventiv fat de ateroscleroz
07.01.2014 Curs 13 17

Altereaz compoziia bilei cresc secretia de colesterol scad secretia de acizi biliari

07.01.2014

Curs 13

18

Actiunile estrogenilor
Efectele estrogenului exogen - depind de stadiul de maturitate sexual n hipogonadismul primar: estrogenii stimuleaz dezvoltarea caracterelor sexuale secundare si accelereaz cresterea La femeile cu amenoree primara: estrogenii administrati ciclic impreuna cu un progestativ induc un ciclu artificial
07.01.2014 Curs 13 19

Actiunile estrogenilor
La femeile mature sexual: estrogenii (in asociere cu un progestativ) sunt contraceptivi La sau dup menopauz: substitutia cu estrogeni previne simptomele menopauzei si pierderea de masa osoasa Estrogenii au cteva actiuni metabolice: efecte mineralocorticoide (retentie de sare si ap) actiuni anabolizante - reduse
07.01.2014 Curs 13 20

Efectele estrogenilor
sunt agenti trombozanti - efect dependent de doza - si/sau de utilizarea prelungita Cresc agregarea plachetara Actiune antiandrogenica frneaza sistemul hipotalamo-hipofizar - de unde utilizarea lor in cancerul de prostata

07.01.2014

Curs 13

21

Efectele estrogenilor
Actiune cancerigena favorizeaza aparitia cancerului de endometru - deoarece efectele lor celulare nu sunt contrabalansate de progesteron Efecte asupra cartilajului de conjugare la copiii impuberi pot bloca cresterea
07.01.2014 Curs 13 22

Efectele estrogenilor
Moduleaza controlul vegetativ simpatic al functiei musculaturii netede Cresc DC si fluxul arterial Scad rezistenta periferica Dilata coronarele Favorizeaza vasodilatatia dependenta de oxidul azotic Intretin structura normala a vaselor
07.01.2014 Curs 13 23

Efectele estrogenilor
Modific factorii coagulrii Cresc usor factorii II, VII, IX, X si XII Scad antitrombina III, proteina C, proteina S Activeaz fibrinoliza Scad activitatea PAI-1(inactivatorul 1 al activatorului plasminogenului)

07.01.2014

Curs 13

24

Efectele estrogenilor
Estrogenii actioneaz pe unitatea de remodelare osoas Favorizeaz actiunea osteoformatoare a osteoblastilor si Reduc actiunea osteoresorbtiv a osteoclastilor

07.01.2014

Curs 13

25

Mecanismul de aciune
Estrogenii actioneaza asupra unor receptori specifici de la nivelul celulelor tinta in: uter vagin glanda mamara sistemul hipotalamo-hipofizar oase ficat alte tesuturi
07.01.2014 Curs 13 26

Mecanismul de aciune

Ca si n cazul altor hormoni steroidieni difuzeaz prin membrana celular se leag cu afinitate crescut de receptorii nucleari specifici afinitatea pentru receptori n funcie de tipul de estrogen
07.01.2014 Curs 13 27

Exist cel putin dou tipuri de receptori pentru estrogeni: ER si ER Complexul activat steroid-receptor interactioneaz cu cromatina nuclear initiaza sinteza ARN hormon-specifica conduce la sinteza proteinelor specifice mediaz un numr de functii fiziologice
07.01.2014 Curs 13 28

Utilizarea terapeutic a estrogenilor

07.01.2014

Curs 13

30

Estrogenii
Se disting 2 categorii

1. Estrogenii naturali
Estradiol: este cel mai puternic estrogen natural Estriol (Ovestin, Synapause) derivati sulfoconjugati (Premarin) nu au dect o slaba activitate estrogenica
07.01.2014 Curs 13 31

Estrogenii

2. Estrogenii sintetici
a. Derivati de estradiol : Letinyl - este stabil si poate fi utilizat pe cale orala b. Derivati nonsteroidieni : Dietilstilbestrol (Distilbene) are o durata lunga de actiune
07.01.2014 Curs 13 32

Estrogenii
Utilizrile majore ale estrogenilor sunt: terapia hormonala din menopauza (climateriu) anticonceptionale (componente ale contraceptivelor orale combinate) n insuficienta dezvoltrii ovariene (sdr. Turner)
07.01.2014 Curs 13 33

Utilizarea terapeutic

Terapia hormonal din menopauz

Estrogenii produc ameliorarea simptomelor vasomotorii previn fracturile osoase combat atrofia postmenopauz a aparatului urogenital
07.01.2014 Curs 13 34

Estrogenii: ameliorarea simptomelor vasomotorii Se pot utiliza: Medroxiprogesterona acetat Clonidina - agonist 2 adrenergic - probabil prin blocarea fluxului central, care regleaza fluxul de sange a vaselor cutanate

07.01.2014

Curs 13

35

Estrogenii: previn fracturile osoase reduc reabsorbtia osului - nu au efect asupra neoformrii ososase - reduc frecventa fracturii de sold Estrogenii - mai eficienti n cazul n care tratamentul este initiat inainte de pierderea semnificativa a masei osoase - tratament continuu + dieta corespunzatoare Ca2+ alimentar 1-1,5 g/zi + vit D + exercitiul fizic ncetinesc pierderea osoas
07.01.2014 Curs 13 36

Estrogenii - combat atrofia postmenopauz a aparatului urogenital Administrare locala a estrogenilor crema, compr

07.01.2014

Curs 13

37

Estrogenii - reducerea frecventei bolilor cardiovasculare la femeile in postmenopauza La care se adauga: un profil favorabil al lipoproteinelor efectul vasodilatator inhibarea rspunsului la agresiunile vasculare reduc ateroscleroza
07.01.2014 Curs 13 38

Combinatiile estrogen+progesteron asociate cu o scdere a atacurilor de cord la femeile tinere

07.01.2014

Curs 13

39

Anticonceptionale
Asocierile actuale de anticonceptionale orale sunt combinatii monofazice, bifazice si trifazice continnd doze active pentru 21 de zile n ambalaje potrivite Continutul n estrogeni al preparatelor curente de anticonceptionale este ntre 20 50 g, majoritatea avnd 30 35 g Astzi se utilizeaz preferential preparatele cu mai putin de 35 g (moderne) sau cu doz redus
07.01.2014 Curs 13 40

Anticonceptionale comprimate preparate transdermice solutii injectabile depot cu efect contraceptiv 1-3 luni implanturi subcutane inele vaginale dispozitive intrauterine
07.01.2014 Curs 13 41

Anticonceptionalele previn ovulatia Estrogenii suprim eliberarea FSH n faza folicular astfel c la femeile sub acest tratament, foliculul ovarian nu se dezvolt

07.01.2014

Curs 13

42

Efecte adverse majore Sistemul cardiovascular HTA, cardiopatie ischemica, pn la infarct miocardic acut accidente vasculare cerebrale mai ales ischemice, dar si hemoragice Relativ frecvente sunt trombozele venoase si tromboembolismul Riscul neoplazic apare la nivelul colului uterin snului ficatului Efecte adverse endocrine si metabolice
07.01.2014 Curs 13 43

Terapia de substituie La cei ce prezint deficite ale acestui hormon Datorit: absentei dezvoltrii ovarelor menopauzei castrrii

07.01.2014

Curs 13

44

Terapia de substituie

Hipogonadism primar terapia cu estrogeni mimeaz un model ciclic natural + un progestativ stimuleaz dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la fetele tinere (1113 ani) cu hipogonadism
07.01.2014 Curs 13 45

La femei Estrogenii trebuie asociati progestativelor - pentru a evita riscul cancerigen La barbati cancer prostatic se utilizeaza estrogeni nesteroidieni (stilbestrol)
07.01.2014 Curs 13 46

Reacii adverse
Dependente de: doz durata de administrare asociere

07.01.2014

Curs 13

47

Reacii adverse
greaturi si vrsturi edeme cefalee HTA sensibilitatea snilor metroragii

07.01.2014

Curs 13

48

Contraindicatii
gravide cancer genital preexistent hemoragie genitala de etiologie neelucidata afectiuni hepatice HTA moderata si severa inaintea pubertatii - la copiii de talie mica diabet antecedente de accidente tromboembolice migrene tabagism

07.01.2014

Curs 13

49

Reprezentanti Multe preparate (orale, transdermice, inj.intramuscular, implantate, etc.) de estrogeni sunt disponibile pentru o gama larga de indicatii Aceste preparate pot fi: estrogeni naturali: estradiol, estriolul estrogeni de sinteza: mestranol, etinilestradiol, dietilstilbestrol
Estrogenii sunt utilizati fie ca monoterapie sau combinat cu progesteron
07.01.2014 Curs 13 50

Estrogeni Premarin - drj. maro 0,625 mg - drj. galben 1,25 mg

Estradiol Estrofem cpr. film. 1 mg; 2 mg Vagifem cpr. 25 g Spray-uri nazale Calidiol; 1 doz = 50 g/0,07 ml Geluri cutanate Estradiol hemihidrat Estreva 0,1 %; tub 50 g 17 estradiol Oestrogel 0,06 %; tub 80 g Sisteme transdermice Estradiol Estracomb 4 mg Estraderm TTS 25, 50, 100

Estriol Ovestin Ovule 0,5 mg Cpr. vag. 2 mg Ung. vag. 1 mg/g tub 15 g Crem vag. 1 mg/g tub 30 g

Promestrien Colpotrophine Caps. vag. 10 mg Crem vag. 1 mg/g tub 15 g

Clorotianisen Clanisen Cpr. 24 g

Hexestrol Sintofolin f. 5 mg/2 ml f. 20 mg/5 ml

07.01.2014

Curs 13

51

MODULATORII RECEPTORILOR PENTRU ESTROGENI ANTIESTROGENII

07.01.2014

Curs 13

52

MODULATORII SELECTIVI AI RECEPTORILOR PENTRU ESTROGENI (SERM) Tamoxifen (Nolvadex), Raloxifen (Evista) si Toremifen (Fareston) Scopul farmacologic - in timpul tratamentului hormonal din postmenopauza - de a produce actiuni benefice in anumite tesuturi (oase, creier, ficat) dar au activitate antagonist n alte tesuturi: sn si endometru - situatii n care actiunile estrogenice (carcinogeneza) ar putea fi daunatoare
07.01.2014 Curs 13 53

Tamoxifen si Toremifen tratamentul cancerului de sn Raloxifen - Evista cpr. film. 60 mg este utilizat n principal pentru prevenirea si tratamentul osteoporozei pentru a reduce riscul de cancer mamar invaziv la femeile cu risc crescut n postmenopauz
07.01.2014 Curs 13 54

Tamoxifenul Tamoxifena are activitate de tip agonist/antagonist pe receptorii pentru estrogeni Este indicat n tratamentul neoplasmelor estrogen-dependente (sn) A fost indicat si n sterilitatea anovulatorie
Tamoxifen cpr. 10 mg Nolvadex cpr. 10 mg Tamoneprim cpr. 10 mg

07.01.2014

Curs 13

55

ANTIESTROGENII
Acesti compusi se deosebesc de SERM n sensul c sunt antagonisti puri n toate tesuturile studiate Clomifen (Clomid, Serofen) utilizat in tratamentul sterilitatii la femeile fara ovulatie Fulvestrant (Faslodex) tratamentul cancerului de sn la femeile cu progresia bolii dup tamoxifen
07.01.2014 Curs 13 56

Clomifena compus nesteroidian activitate preponderent antiestrogenic Produce eliberarea de gonadotrofine si prin aceasta induce ovulatia Se ntrebuinteaz n sterilitatea anovulatorie si n programele de fertilizare in vitro
Clostylbegyt cpr. 50 mg Ova-mit cpr. 50 mg
07.01.2014 Curs 13 57

Efecte adverse
amenoree bufeuri de caldura greturi varsaturi sangerari uterine

07.01.2014

Curs 13

58

Inhibitorii Inhibitori i biosintezei estrogenilor


Inhibitori de aromataz Aromataza este un complex enzimatic prezent n celulele tesuturilor endocrine si neendocrine care transform androgenii n estrogeni

07.01.2014

Curs 13

59

La femeile la vrst reproductiv, aromataza are activitatea cea mai pronuntat n celulele granuloase ale ovarului La menopauz principalul loc de productie a estrogenilor este n tesutul adipos La nivel periferic, aromataza transform androstendiona provenit din suprarenal n estron Aceasta din urm este convertit extraovarian la estradiol
07.01.2014 Curs 13 60

Inhibitorii aromatazei blocheaz activitatea enzimei din tesuturile endocrine si neendocrine Dup mecanismul de actiune se disting dou tipuri de inhibitori: Compusi steroidieni ireversibili Compusi nesteroidici reversibili
07.01.2014 Curs 13 61

Inhibitorii aromatazei
au efecte favorabile n tratamentul tumorilor estrogen dependente pot fi asociati n tratamentul antineoplazic cu modulatori ai receptorilor hormonilor estrogeni Inhibitorii aromatazei scad semnificativ nivelul circulant si local al estrogenilor explicndu-se astfel si unele semne de deficit estrogenic, cum ar fi bufeurile, prin vasodilatatie De asemenea sunt contraindicati n anumite discipline sportive
07.01.2014 Curs 13 62

Aminoglutetimida utilizat initial ca si anticonvulsivant Generatia I n tratamentul cancerului de sn inoperabil sau cu metastaze efecte relativ slabe + Ra sindromul Cushing prin tumori ale corticosuprarenalei sau prin tumori ectopice productoare de ACTH tratament singular sau n asociere cu tamoxifena n cancerul de endometru refractar la medroxiprogesteron
07.01.2014 Curs 13 63

Efecte adverse
insuficienta suprarenal franc - relativ frecvent necesit tratament substitutiv cu glucocorticoizi si uneori si mineralocorticoizi accelereaz inactivarea dexametazonei efecte antitiroidiene prin actiune pe TSH Efecte adverse digestive si neurologice - relativ obisnuite Tranzitoriu - erupii cutanate maculopapulare

07.01.2014

Curs 13

64

Rogletimida este un analog de glutarimid (piridoglutetimida) din generaia a doua a inhibitorilor de aromataz

07.01.2014

Curs 13

65

Letrozol inhibitor de aromataz de tip II din generatia a 3-a tratamentul neoplasmului de sn cu metastaze sau cu invadare local pronuntat, la femeile dup menopauz

07.01.2014

Curs 13

66

Preparate de inhibitori de aromataz Aminoglutetimid-Rogluten cpr. 250 mg Formestan-Lentaron depot pulb. liof. 250 mg + solvent Anastrozol-Arimidex cpr. film. 1 mg Letrozol-Femara cpr. film 2,5 mg Exemestan-Aromasine drj. 25 mg

07.01.2014

Curs 13

67

In rezumat
Utilizrile clinice ale estrogenilor si a antiestrogenilor

Estrogenii

Terapia de substitutie insuficient primar ovarian (Sdr. Turner) insuficient ovariana secundara (menopauza) pentru ameliorarea simptomatologiei: nrosirea fetei, uscciunea vaginal si pentru a mentine masa osoas
07.01.2014 Curs 13 68


Contraceptie
Utilizrile clinice ale estrogenilor si a antioestrogenilor

Cancer de prostata si de sn - aceste utilizri au fost n mare parte nlocuite de alte terapii hormonale

07.01.2014

Curs 13

69


Utilizrile clinice ale estrogenilor si a antioestrogenilor

Antiestrogenii

Cancerul de sn sensibil la estrogeni (tamoxifen) Pentru a induce ovulatia - in tratamentul infertilitatii (clomifen)

07.01.2014

Curs 13

70

Inhibitorii aromatazei

tratamentul tumorilor umane estrogen dependente

07.01.2014

Curs 13

71

PROGESTATIVELE

07.01.2014

Curs 13

72

Hormonul natural progestativ progesteronul - indispensabil pentru nidare si mentinerea sarcinii Secretat de: corpul galben ovarian n special n cea dea doua jumtate a ciclului menstrual placent - in timpul sarcinii corticosuprarenal testicul n cantitti mici
07.01.2014 Curs 13 73

Progestogenul actioneaza - la fel ca alti hormoni steroizi - pe receptorii nucleari Densitatea receptorilor pentru progesteron este controlat de estrogeni LH (hormonul luteinizant) - care actioneaz prin intermediul proteinei G - cuplata receptorilor - stimuleaza secretia de progesteron in timpul ciclului normal
07.01.2014 Curs 13 74

Sinteza progesteronului Porneste de la


Colesterol Progesteron

07.01.2014

Curs 13

75

Secretia ovarian de progesteron are caracter ciclic : ncepe s creasc imediat naintea ovulatiei sub influenta LH maxima - n mijlocul fazei luteale se mentine 5 zile scade mult n ultimele 2 zile - naintea debutului menstruatiei
07.01.2014 Curs 13 76

Dac
Femeia rmne nsrcinat Progesteronul continu s fie secretat timp de 4-6 sptmni dup care - activitatea secretorie este preluat de placent - creste progresiv pn la nastere Progesteronul determin transformarea secretorie a endometrului necesar: continurii sarcinii reducerii contractiilor uterine
07.01.2014 Curs 13 77

Dac
Nu are loc concepia eliberarea progesteronului din corpul luteal nceteaz brusc stimuleaz instalarea menstruatiei

07.01.2014

Curs 13

78

Mecanism de aciune
Progesteronul actioneaz aupra unor receptori nucleari Ptruns n celul - se leag de o protein specific din citosol Complexul format se fixeaz pe o anumit portiune de ADN se comport ca factor de transcriptie modulnd expresia unor gene
07.01.2014 Curs 13 79

Aciunile progesteronului
Neuroendocrine

Progesteronul produs n faza luteala a ciclului are mai multe efecte fiziologice reducerea de GnRH (gonadotropinreleasing hormone) suprimarea GnRH este principalul mecanism de actiune al progestativelor care contin contraceptive
07.01.2014 Curs 13 80

Aciunile progesteronului
Reproducere

Scaderea estrogenului - duce la dezvoltarea unui endometru secretor Scaderea progesteronului, la sfrsitul ciclului - principalul factor - debutul menstruatiei Progesteron influenteaz - glandele endocervicale Progesteronul este foarte important pentru mentinerea sarcinii
07.01.2014 Curs 13 81

Aciunile progesteronului
Glanda mamara

Dezvoltarea glandei mamare necesit att estrogen cat si progesteron Progesteronul asociat cu estrogeni - poate fi responsabil pentru un risc crescut al cancerului de san - utilizarea progesteronului la femeile aflate la menopauza - desi nu au fost efectuate studii controlate cu progesteron
07.01.2014 Curs 13 82

Aciunile progesteronului
SNC

n timpul unui ciclu menstrual normal poate fi observat - la mijlocul ciclului o crestere a temperaturii bazale cu 0,6C - se coreleaz cu ovulatia Aceast crestere se datoreaz progesteronului, dar mecanismul exact al acestui efect este necunoscut
07.01.2014 Curs 13 83

Aciunile progesteronului
SNC

Progesteronul poate avea si efecte deprimante si hipnotice - eventual raportate ca efecte ale administrarii administrare la culcare - ar putea ajuta pacientii cu tulburari de somn

07.01.2014

Curs 13

84

Aciunile progesteronului
Metabolice

stimuleaz lipoproteinlipaza favorizeaz depunerea grsimilor provoac scderea nivelului plasmatic al HDL crete insulinemia favorizeaz excretia renal a sodiului
07.01.2014 Curs 13 85

Utilizarea terapeutic a pregestativelor Progestativele Cele mai frecvente dou utilizri: contraceptie: singur sau + estrogeni n asociere cu estrogeni - terapia hormonala a femeilor aflate la menopauza

07.01.2014

Curs 13

86

Progestativele sunt utilizate pentru diagnosticul amenoreei secundare - oral - 5-7 zile n cazul n care estrogenii endogeni sunt prezenti va avea loc sngerarea Combinatii de estrogeni si progestative testarea capacitatii de reactie a endometrului la pacientele cu amenoree
07.01.2014 Curs 13 87

n plus progestativele sunt foarte eficace n diminuarea aparitiei hiperplaziei endometriale si a carcinomului produs de estrogeni n monoterapie administrarea secventiala este preferata celei continue - mai putine sangerari neregulate
07.01.2014 Curs 13 88

Reducerea cantitatii de estrogeni care au indus hiperplazia endometrial - aplicarea local intrauterina - dispozitiv intrauterin cu eliberare de hormoni (DIU) care contine levonorgestrel Reducerea efectelor adverse (profilul nefavorabil al lipidelor, incidenta cancerului de sn) administrate sistemic
07.01.2014 Curs 13 89

Levonorgestrelul este utilizat in asanumita contraceptie de urgenta - dupa contactul sexual neprotejat - administrat pe cale oral n termen de 72 de ore dup actul sexual: fie ca o singur doz de 1,5 mg (PLAN B ONE STEP) sau 2 doze de 0.75 mg (Plan B) la interval de 12 ore Mecanismul de actiune poate implica mai multi factori: prevenirea ovulatiei, fertilizarea, si implantarea
07.01.2014 Curs 13 90

PROGESTATIVELE REPREZENTANTI

Exist dou grupuri principale de progestative: Hormonii naturali si derivatii lor: hidroxiprogesteron, medroxiprogesteron, didrogesteron Progesteronul n sine este practic inactiv pe cale oral Alte preparate: pentru administrarea oral, inj. intramuscular sau intravaginala sau intrarectala

07.01.2014

Curs 13

91

PROGESTATIVELE REPREZENTANTI

Derivatii de testosteron (noretisteron, norgestrel si etinodiol) - oral Primii doi au si o oarecare activitate androgenic Mai nou - progestative folosite ca si contraceptive: desogestrelul si gestodenul

07.01.2014

Curs 13

92

Desogestrelul si gestodenul: mai putine efecte negative asupra lipidelor dect etinodiolul pot fi luate n considerare la femeile care prezint reactii adverse (depresie, acnee, hemoragii) la medicamentele mai vechi Cu toate acestea - riscuri mai mari de boal tromboembolic venoas
07.01.2014 Curs 13 93

FORME FARMACEUTICE

Progesteron - Prometrium - preparat micronizat - oral Progesteronul este disponibil, de asemenea: n solutie injectabil uleioasa gel vaginal (Crinone, Prochieve) dispozitiv cu eliberare lenta intrauterin (Progestasert) pentru contraceptie insertie vaginal (Endometrin) pentru tehnologia de reproducere asistat
07.01.2014 Curs 13 94

FORME FARMACEUTICE

Esteri cum ar fi: Medroxiprogesteronul acetat (MPA) (DepoProvera) - inj im Medroxiprogesteronul acetat (Provera) oral Megestrol acetate (Megace) - oral

07.01.2014

Curs 13

95

Farmacocinetica
Progesteronul inj se leaga de albumine Unele sunt depozitate in tesutul adipos progesteronul este metabolizat n ficat metabolitul principal: pregnan-3 , 20 diol pregnanolonul si pregnandiolul - sunt conjugati cu acidul glucuronic si excretati prin urin
07.01.2014 Curs 13 96

Efecte adverse
slabe actiuni androgene Alte efecte: acnee incident crescut de tromboembolism edeme modificarea greutatii depresie modificarea libidoului disconfort la nivelul snilor simptome premenstruale cicluri menstruale neregulate hemoragii
07.01.2014 Curs 13 97

ANTIPROGESTATIVELE

07.01.2014

Curs 13

98

ANTIPROGESTATIVELE

Mifepristona - Mifeprest - 1981 - agonist partial 2010 - Ulipristal acetate (Ella U.S.A.), EllaOne U.E.) - contraceptia de urgent

07.01.2014

Curs 13

99

ANTIPROGESTATIVELE
Antiprogestativele au si alte indicatii potentiale: a preveni conceptia a induce nasterea tratamentul leiomiomului uterin, endometriozei, meningioamelor, si cancerului de sn
07.01.2014 Curs 13 100

Mifepristona
agonist partial la nivelul receptorilor pentru progesteron sensibilizeaz uterul la actiunea PG Se administreaza oral T1/2 = 21 ore

07.01.2014

Curs 13

101

n asociere cu misoprostol sau alte PG ntreruperea sarcinii timpurii - alternativa la intreruperea chirurgicala Atunci cnd mifepristona este folosita pentru a produce un avort medicamentos PG este administrata la 48 de ore dupa antiprogestativ - pentru a creste n continuare contractiile miometriale si pentru a asigura expulzarea blastocistilor detasati
07.01.2014 Curs 13 102

Pot fi utilizati: Sulprostonul - inj. im Gemeprostul - intravaginal Misoprostolul oral Rata de succes - > 90% n rndul femeilor cu sarcini de 49 zile Efectele cele mai grave - (0,1%) sngerrile vaginale - cel mai adesea dureaz 8-17 zile necesita transfuzii
07.01.2014 Curs 13 103

Alte efecte: dureri abdominale, crampe uterine, greturi, varsaturi, diaree - datorate PG Contraindicatii - femeile sub tratament cu Glu - din cauza activitatii anti-glucocorticoide De fapt, datorit afinittii crescute pentru receptorul glucocorticoid, dozele mari de mifepristona pot duce la insuficient suprarenal - astfel, mifepristona ar putea fi utilizata ca tratament in bolile suprarenalei cu secretie excesiva de cortizol
07.01.2014 Curs 13 104

Ulipristal pare a fi un antagonist relativ slab al glucocorticoizilor n doze mari - ulipristalul are efecte antiproliferative la nivelul uterului Cu toate acestea - actiunile sale cele mai relevante pn n prezent - implica capacitatea sa de a inhiba ovulatia O doza de 30 mg de ulipristral poate inhiba ovulatia, atunci este luat pn la 5 zile dupa actul sexual
Curs 13 105

07.01.2014

Ulipristal
Ulipristal poate bloca implantarea endometrial a ovulul fertilizat - desi nu este clar dac acest lucru contribuie la efectele sale de contraceptiv de urgent Ulipristal acetat contraceptia de urgenta rmne activ pn la 120 de ore (5 zile) de la contactul sexual - mai eficace dect levonorgestrelul, care nu are actiune mai > de 72 de ore dup contactul sexual neprotejat
07.01.2014 Curs 13 106

Ulipristal
Reactii adverse cefalee dureri abdominale

07.01.2014

Curs 13

107

Anticonceptionalele hormonale
cele mai frecvente anticonceptionale orale preparate combinate care contin estrogen si progesteron Eficacitatea lor teoretic - este considerat a fi 99,9% disponibile n mai multe forme farmaceutice comprimate monofazice, bifazice sau trifazice (in functie de nivelul de hormoni) sunt, n general, prezentate n ambalaje de 21 de zile
07.01.2014 Curs 13 108

Pentru agentii monofazici - in fiecare pilula cantitati fixe de estrogen si progesteron se administreaz zilnic timp de 21 de zile, urmate de o perioada de 7 zile de pilula-free Preparatele bifazice si trifazice - cantitati variabile de hormoni activi - se reduce cantitatea total de steroizi administrata - se apropie de raporturile de estrogen-progesteron care apar n timpul ciclului menstrual sangerarea menstruala previzibila are loc n fiecare lun in timpul celor 7 zile off
07.01.2014 Curs 13 109

Continutul de estrogen din preparatele curente este de 20 - 50 g sau 30-35 g Preparatele care contin 35 g de estrogen sunt numite, pilule low-dose sau moderne Exemplu: pilulele monofazice disponibile n prezent contin: 0.4-1.5mg noretindron, 0.090.15mg de levonorgestrel, 0,3-0,5mg norgestrel, 1mg de diacetat ethynodiol, 0,25mg norgestimat, sau 0,15mg desogestrel - cu doze usor diferite in preparatele bifazice si trifazice
07.01.2014 Curs 13 110

n schimb, cele mai multe preparate din prima generatie (1966) contineau 50-100 g de estrogen si 2-10 mg de progesteron

Studii epidemiologice - efectele secundare ale contraceptivelor orale high-dose nu mai sunt utilizate

07.01.2014

Curs 13

111

Preparat transdermic (plasture) cu norelgestromin si etinilestradiol (Ortho Evra) este aplicat sptmnal - la nivelul feselor, abdomenului, partea superioar a bratului, trunchiului - in primele 3 sptmni consecutiv - urmat de o sptmn fr plasture transdermic pentru fiecare ciclu de 28 de zile

07.01.2014

Curs 13

112

O administrare similar de 3 sptmni /1saptamana libera este folosita pentru inelul intravaginal care contine etinilestradiol si etonogestrel (Nuvaring) Anticonceptionale care contin doar progesteron, au eficacitate teoretica de 99% doze mici - 350 g de noretindron (NorQD, Ortho Micronor) luate zilnic, fr ntrerupere
07.01.2014 Curs 13 113

Implanturi subdermice care contin 216 mg norgestrel (Norplant II, Jadelle) au actiune contraceptiv pe termen lung de pana la 5 ani sau 68 mg de etonogestrel (Implanon) pentru contraceptie cu durat 3 ani Suspensii cristaline de acetat de medroxiprogesteron - inj im - 104 mg (Depo Subq Provera -104)
07.01.2014 Curs 13 114

sau 150 mg (Depo-Provera ) fiecare ofer contraceptie eficace timp de 3 luni Dispozitivul intrauterin (Mirena) contine de levonorgestrel eficace pn la 5 ani inhib ovulatia la unele femei - se consider c actioneaz n principal prin producerea de efecte locale
07.01.2014 Curs 13 115

Mecanism de actiune
Estrogenul inhib secretia de FSH prin intermediul unui mecanism de feedback negativ asupra hipofizei- suprim astfel dezvoltarea foliculului ovarian Progesteronul inhib secretia de LH si mpiedic astfel ovulatia si face ca mucusul cervical sa nu permita trecerea spermei Estrogenul si progesteronul actioneaz mpreuna pentru a modifica endometrul n asa fel nct s impiedice implantarea
07.01.2014 Curs 13 116

Dezavantaje Poate s apar: cresterea n greutate great modificri ale dispozitiei pigmentarea pielii

07.01.2014

Curs 13

117

Efectele adverse grave rare Procent mic HTA exist dovezi pro si contra - risc crescut de cancer la sn risc crescut de tromboembolism - a treia generatie Exist mai multe efecte benefice, evitarea sarcinii nedorite
07.01.2014 Curs 13 118


Indiferent de medicamentul selectat tratamentul ar trebui s utilizeze doza minim si sa se cunoasca termenul final al utilizarii (end point)

07.01.2014

Curs 13

119

STEROIZII ANDROGENI

07.01.2014

Curs 13

120

Testosteronul si alti androgeni


Grup de steroizi cu efecte: anabolice i/sau de masculinizare: la femei la brbai

Testosteronul principalul hormon androgen


07.01.2014 Curs 13 121

Testosteronul

Sintetizat de:
celulele Leydig testiculare de ovar la femeie suprarenal cantiti mai mici Sinteza pornete de la colesterol
07.01.2014 Curs 13 122

ESTROGENII BIOSINTEZA
COLESTEROL PROGESTERON

ESTRIOL
Aromataza

ANDROSTENEDIONA

ESTRONA

Finasterida
DIHIDROTESTOSTERON
5-

Anastrazol
-

TESTOSTERON
Reductaza Aromataza

ESTRADIOL

07.01.2014

Curs 13

123

Testosteronul
Circul legat de : o globulin care leag hormoni sexuali (SHBG) de transcortin - globulina care fixeaz hidrocortizonul o albumin
07.01.2014 Curs 13 124

Testosteronul
Secreia testosteronului este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare LH (hormonul luteinizant) stimuleaz steroidogeneza n celulele Leydig FSH (hormonul foliculostimulant) este necesar pentru initierea spermatogenezei

07.01.2014

Curs 13

125

Testosteronul
Testosteronul si alti androgeni produc 2 categorii principale de efecte: virilizante anabolizante

07.01.2014

Curs 13

126

Testosteronul
Testosteronul poate actiona: fie direct prin legarea de receptorul androgen sau indirect, prin conversia n dihidrotestosteron, care, de asemenea, se leaga de receptorul androgen Testosteronul, de asemenea, poate actiona ca un estrogen prin conversia la estradiol care se leaga de receptorul pentru estrogen
07.01.2014 Curs 13 127

Mecanism de aciune
Receptorul androgen - NR3A - familia receptorilor nucleari complexul format - se leag de ADN se comport ca factor de transcriptie determin cresterea sintezei de ARNS si de proteine specifice importante pentru functia testosteronului: diferentierea si maturarea sexual spermatogeneza reglarea secretiei gonadotropinice
07.01.2014 Curs 13 128

Utilizri terapeutice
corectarea gonadismului masculin hipogonadism peripubertar primar hipogonadism dobndit - la adult n doze mari - cancerul de sn hormonodependent la femeia n premenopauz caz de recurent sau metastaz steroizii anabolizanti - tratarea osteoporozei senile - eventual asociat estrogenilor

07.01.2014

Curs 13

129

Utilizri terapeutice
Doze mari - timp ndelungat: tratamentul hipoplaziilor si aplaziilor mduvei hematopoietice anemia din boala canceroas, limfoame, leucemie anemia din IRC anemiile hemolitice cronice
07.01.2014 Curs 13 130

Reacii adverse
la femei virilizare la brbati priapism la nceputul trat diminuarea spermatogenezei hipertrofia prostatei la copii oprirea creterii

retentie salin edeme cresterea calcemiei nivelul seric al LDL nivelul seric al HDL risc de boal cardiac prematur

07.01.2014

Curs 13

131

Reprezentanti
Testosteronul n sine poate fi administrat sub forma de implant subcutanat sau prin plasturi transdermici - doz de substitutie la brbat = aproximativ 2,5 mg / zi Testosteronul sub forma de esteri (enantat si proprionat) este administrat inj. im - preparate retard Testosteronul undecanoat si mesterolonul pot fi administrati pe cale oral
07.01.2014 Curs 13 132

Testolent medicatie de substitutie inj i.m. 1 flac 2 sapt cc mamar 1 f de 1-2x/sapt Metiltestosteron profilactic 10-20 mg/zi perlingual cc mamar, aplazii medulare 100 mg/zi Intrinsa plasture transdermic
07.01.2014 Curs 13 133

ANTIANDROGENII

07.01.2014

Curs 13

134

Flutamida Bicalutamida Nilutamida antagonisti ai receptorilor androgeni eficacitatea limitata atunci cnd sunt utilizati n monoterapie - deoarece cresterea secretiei de LH stimuleaz producerea de cantitati si mai mari de testosteron
Curs 13 135

07.01.2014

utilizati n principal n combinatie cu un analog de GnRH n tratamentul cancerului metastatic de prostat

ei blocheaza actiunea androgenilor suprarenali care nu sunt inhibati de analogii GnRH

07.01.2014

Curs 13

136

Flutamida a fost utilizata pentru tratamentul hirsutismului la femei - la fel de eficace ca si alte tratamente utilizate in acest scop Hepatotoxic precautie pentru utilizarea in scop cosmetic

07.01.2014

Curs 13

137

Spironolactona Spironolacton a
Aldactone este un inhibitor al aldosteronului, care, de asemenea, este un inhibitor slab al receptorilor androgeni si un inhibitor slab al sintezei de testosteron Atunci cnd medicamentul este utilizat pentru tratamentul edemelor sau a HTA la brbati - ginecomastia - efect secundar comun
07.01.2014 Curs 13 138

n parte din cauza acestui efect advers - s-a dezvoltat un antagonist selectiv al receptorilor pentru mineralocorticoizi eplerenona (Inspra) Spironolactona poate fi utilizata la femei pentru tratamentul hirsutismului eficacitate moderata - poate provoca menstruatii neregulate
07.01.2014 Curs 13 139

Ciproterona acetat
Antiandrogen slab Inhib secreia de gonadotropina scderea nivelului plasmatic al testosteronului Blocarea competitiv a receptorilor dihidrotestosteronului
07.01.2014 Curs 13 140

Indicaii
combaterea deviatiilor sexuale cu hipersexualitate sexualitatea psihopatic de natur hormonal cancerul de prostat hirsutism alopecia androgenic
07.01.2014 Curs 13 141

Reacii adverse

inhib spermatogeneza reversibil ginecomastie adinamie tulburri menstruale sau amenoree

07.01.2014

Curs 13

142

Inhibitorii 5 reductazei
Finasterida - Proscar Antagonist al 5 reductazei in special tip II Dutasterida - Avodart Antagonist al tipului I si II Ambele blocheaza conversia testosteronului n dihidrotestosteron mai ales n organele genitale externe masculine Utilizate in tratamentul hipertrofiei benigne de prostata
07.01.2014 Curs 13 143

Efecte adverse impotenta rara ginecomastie Finasterida in tratamentul alopeciei masculine sub numele comercial Propecia

07.01.2014

Curs 13

144