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ALTERACIONES DE LA COAGULACION DURANTE LA GESTACION J. C. Gmez Garca, M. Maicas Mascarell Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario de Albacete.

FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA Y COAGULACION SANGUINEA La emostasia es !na serie de mecanismos, "!e n!estro organismo pone en marc a, para evitar !na emorragia o para co ibirla c!ando se a prod!cido, aseg!rando adem#s "!e el tapn emost#tico no perd!re m#s tiempo del necesario para restablecer la contin!idad del vaso. La Hemostasia consta de varias etapas$ %&' (asoconstriccion re)le*a. +&' Hemostasia ,rimaria$ a- Ad esin ,la"!etar. b- Agregacin ,la"!etar. .&' Coag!lacin ,lasmatica. /&' 0ibrinolsis. HEMOSTASIA PRIMARIA Ante !na lesin vasc!lar, el estim!lo del vaso a)ectado provoca !na vasoconstriccion local refle a! lo "!e red!ce al instante la salida de sangre por la zona rota. Al mismo tiempo las pla"!etas se ad ieren al col#geno del s!bendotelio de la pared vasc!lar da1ada, prod!ci2ndose la a"#esi$n %la&'etar( necesit#ndose la Glicoproteina 3 4G,'3- de la membrana pla"!etar 5 el 0actor von 6illebrand 40v6-, el c!al act!ara como !na especie de 7pegamento8 entre la G,'3 5 el col#geno del s!bendotelio. ,osteriormente se prod!ce !na reaccin de liberacin de s!stancias del interior de las pla"!etas 4A9,, A:,, calcio, serotonina-, !ni2ndose !nas pla"!etas con otras prod!ci2ndose la a)re)aci$n %la&'etar, necesitando )ibringeno 5 la Glicoproteina 33b'333a de la membrana pla"!etar, proporcionando los )os)olipidos pla"!etares necesarios para la coag!lacin plasm#tica 5 la )ormacin de )ibrina, la c!al estabiliza el trombo pla"!etar 5 )inalmente la eliminacin de este trombo por medio de la )ibrinolsis. COAGULACION PLASMATICA* La coag!lacin plasmatica consiste en !na serie de reacciones "!e tiene por )in tras)ormar !na protena sol!ble 40ibringeno-, en otra insol!ble 40ibrina- por accin de la trombina. ;n los a1os sesenta dos gr!pos 4Mc 0arlane 5 <atno))- prop!sieron la llamada casca"a en+i,-tica "e la coa)'laci$n, "!e consista en !na sec!encia de pasos, donde

la activacin de !n )actor de la coag!lacin cond!ca a la activacin de otro asta entonces inactivo 5 as s!cesivamente asta llegar a la )ormacin de trombina. S! velocidad de interaccin se acelera enormemente c!ando se absorben 5 concentran en !na s!per)icie. In vivo, son los )os)olipidos pla"!etares los principales responsables de esta )!ncin. Alg!nos de estos )actores 4(a, (333a- act=an como co)actores, acelerando las reacciones asta %.>>> veces. Se dividi la coag!lacin en dos sistemas o vas$ intr.nseca / e0tr.nseca! c!5a actividad se mide en el laboratorio con los tiempos de tromboplastina parcial activado 4::,A- 5 de ,rotrombina 4:,- respectivamente. Ambas vas con)l!5en en la activacin del 0? de la coag!lacin. ;ste modelo es de gran !tilidad para comprender el mecanismo de )ormacin del coag!lo in vitro, pero e@isten varias evidencias de "!e in vivo el mecanismo )isiolgico de la coag!lacin es di)erente. Casi todos los )actores de la coag!lacin se sintetizan en el gado. 9e ellos los 0actores 33, (33, 3? 5 ? son las serinproteasas 4contienen el amino#cido serina en la zona activa de la mol2c!la-, as como la ,roteina C 5 s! co)actor la protena S, necesitan para s! sntesis la presencia de vitamina A La v.a intr.nseca se inicia con la fase "e contacto, al ponerse en contacto el plasma con !na s!per)icie e@tra1a, cargada negativamente, )ibras de col#geno, cristal o caoln. ;l 0?33 se activa parcialmente 5 act=a sobre la precalicrena )ormando calicrena, esta *!nto al "!iningeno de alto peso molec!lar, intervendra ampli)icando la activacin del 0?33, el c!al act!ara sobre el 0?3 prod!ciendo 0?3a, este activara el 03? pasando a 03?a, el c!al provocara la activacin del 0?. La v.a e0tr.nseca se inicia con la !nin del 0(33a con el 0actor :is!lar 40:-, )ormando el co,%le o FT1F2IIa , constit!5endo en condiciones )isiologicas el inicio de la coag!lacin. Una vez )ormado el comple*o 0:'0(33a, la cascada de la coag!lacin p!ede seg!ir dos caminos$ !no de ellos es la activacin del 03?B el otro camino es la activacin directa del 0?. ;l 0?a tambi2n es capaz de activar al 03?, acelerando el proceso de )ormacin del 03?a 4)ig!ra'%-. ;n condiciones normales, el comple*o 0:'0(33a es responsable de inicial la generacin de 0?a, el c!al proporciona s!)iciente trombina para ind!cir la agregacin local de las pla"!etas 5 activacin de los co)actores 0( 5 0(333. Sin embargo, el 0?a prod!cido por el comple*o 0:'0(33a se enc!entra amortig!ado por el in ibidor del 0actor :is!lar 40:3-, siendo ins!)iciente para sostener la emostasia 5 debe ser ampli)icado por la accin del 03?a 5 0(333a para )inalizar 5 "!e persista la emostasia. ;l 0?a )ormado por c!al"!iera de las dos vas mencionadas, )orman a s! vez !n comple*o con el 0(a 5 el 033 4,rotrombina- tras)orm#ndolo a 033a 4:rombina-. . ;n !na !ltima etapa, la trombina abandona la s!per)icie cel!lar para tras)ormar el 0ibringeno en )ibrina

0ase de contacto 0?3 0?33 a HA 0?3 a

0: ' 0(33 a

03?

0?

03? a 0(333 a 0? a

,rotrombina

:rombina

0ibrinogeno

0ibrina

0ig!ra'%. Hiptesis revisada de la coag!lacin

FI3RINOLISIS ;s !n proceso, el c!al tanto en estado )isiolgico como patolgico, prod!ce !na destr!ccin del 0ibringeno 5 de la )ibrina por medio de !na enzima llamada plasmina prod!ciendo los prod!ctos de degradacin del 0ibringeno 5 de la )ibrina 4,90-. Adem#s interviene en otros importantes )enmenos biolgicos como la ov!lacin, la implantacin del embrin, )!ncionalismo de los macro)agos, trans)ormacin neopl#sica 5 la cicatrizacin de los te*idos. Las enzimas del sistema )ibrinoltico 4como alg!nos de los )actores de la coag!lacinson serinproteasas. La %las,ina es la enzima encargada de prod!cir la lisis de la )ibrina, la c!al se enc!entra en el plasma en )orma de prec!rsor inactivo el %las,in$)eno, "!e es activado por el activador del plasmingeno de tipo tis!lar 4t1PA5 el activador del plasmingeno de tipo !rinario 4'1PA-. La lisis del trombo se inicia c!ando el t',A es liberado por el endotelio, )i*#ndose a la )ibrina del trombo. 9esp!2s el t',A act!ar# sobre el plasmingeno convertiendolo en plasmina, "!e lisar# la )ibrina. La al)a'+'antiplasmina, in ibidor de la plasmina 5 el in ibidor del activador del plasmingeno tipo'% 4,A3'%-, principal in ibidor del t',A, *!egan !n papel importante en la reg!lacin de la )ibrinolsis.

INHI3IDORES DE LA COAGULACION La sangre se mantiene )l!ida en el torrente circ!latorio por !n e"!ilibrio entre mol2c!las procoag!lantes "!e estim!lan la coag!lacin 5 otras anticoag!lantes "!e la in iben. :odas las vas de activacin descritas est#n reg!ladas por protenas in ibidoras. ,or !na parte est#n las ser%inas 4serine-protease-inhibitors- "!e in iben las sernproteasas, de la coag!lacin 4A:'333, Co)actor 33 de la eparina-, de la )ibrinolsis 4Antiplasmina, ,A3'3- o de otros sistemas 4C%'in ibidor, antitripsina- 5 por otra parte se enc!entra el in#i4i"or "e la Proteina C activa"a 5 el in#i4i"or "el Factor Tis'lar 5FTI-$ Antitro,4ina1III 5AT1III- in ibe la trombina, 0?33a, 0?3a, 0?a 5 03?a, el Cofactor II "e la #e%arina, es !n in ibidor selectivo de la trombina 5 al ig!al "!e la A:'333 s! actividad a!menta considerablemente en presencia de eparina. ;n la )ase inicial de la coag!lacin )isiolgica, el principal in ibidor es el In#i4i"or "el Factor Tis'lar 5FTI6 , "!e in ibe al comple*o 0(33a'0: 5 directamente al 0?a. ;l 0:3 circ!la !nido a lipoproteinas 5 las pla"!etas contienen !n C D del 0:3 total. La eparina a!menta los niveles de 0:3, s!giriendo "!e !na parte de s! e)ecto anticoag!lante p!ede ser mediado por 0:3. El siste,a "e la Proteina C 5PC-, est# )ormado por dos protenas plasm#ticos vitamino'A dependientes$ PC 5 la Proteina S 5PS- 5 !n receptor de la trombina sit!ado en las s!per)icies endoteliales llamado Tro,4o,o"'lina 5TM6. La trombina generada en el l!gar de la lesin )orma !n comple*o con la :M activando la ,C. La ,roteina C activada 4,Ca- se !ne a la ,S e in iben a los co)actores 0(a 5 0(333a, 5 al ,A3'%. La importancia como anticoag!lantes de la ,C 5 ,S se dem!estra por la alta incidencia de accidentes trombo2mbolicos observados en pacientes con d2)icit de ,C 5 ,S. ;l comple*o :rombina':rombomod!lina, adem#s de activar a la ,C, provoca la activacin de 'n in#i4i"or "e la fi4rinol.sis activa"o %or la tro,4ina 5TAFI-. ;l :A03 en s! )orma activa 4:A03a- es capaz de in ibir la activacin del plasmingeno, eliminando los resid!os de lisina presentes en la s!per)icie de la )ibrina, esenciales para la )i*acin 5 activacin del plasmingeno.

MODIFICACIONES DE LA HEMOSTASIA EN O3STETRICIA 9!rante la gestacin normal se prod!cen diversos cambios en el sistema emost#tico en general 5 en el )ibrinoltico en partic!lar, "!e tiene como )inalidad prevenir !na e@cesiva emorragia en el parto 5 al!mbramiento. As los )actores vitamino'A dependientes se incrementan d!rante la gestacin, especialmente el 0(33. :ambi2n a!mentan el 0(333, 0actor von 6illebrand 5 sobre todo el )ibringeno. Los in ibidores )isiolgicos de la coag!lacin$ A:'333 5 ,C no s!)ren variaciones signi)icativas a lo largo del embarazo. Sin embargo la ,roteina S, dismin!5e de )orma progresiva d!rante toda la gestacin normal. As mismo se a observado !na resistencia ad"!irida a la protena C activada a lo largo de la gestacin.

;n la gestante se mani)iesta !n estado de ipo)!ncin )ibrinoltica, debido )!ndamentalmente a !n a!mento de los in ibidores de los activadores del plasmingeno tipo % 5 + 4,A3'% 5 ,A3'+-

ALTERACIONES HEMOSTATICAS DURANTE LA GESTACION I671 Deficiencia con)8nita "e al)9n co,%onente "e la #e,ostasia$ ;n)ermedad de von 6illebrand. 92)icit de alg=n )actor de la coag!lacin 403, 0(, 0(33, etc :rombopatas cong2nitas$ ;n)ermedad de Glatzman 5 ;n)ermedad de Eernard'So!lier. II671 Alteraciones a"&'iri"as "e la #e,ostasia7 ,=rp!ra :rombocitop2nica 3nm!ne 4,:3-. Sindrome Anti)os)olipido primario. ,=rp!ra :rombtica :rombocitop2nica 4,::-. Coag!lacin intravasc!lar diseminada 4C39-.