Distrofia musculara Duchenne(DMD) - una dintre cele mai devastatoare boli ale copilariei si adolescentei- se transmite recesiv legat

de cromozomul X, iar prevalenta ei- 1 la 3300 nou nascuti de sex masculin-o plaseaza pe primul loc in ierarhia miopatiilor ereditare. Boala evolueaza progresiv si conduce implacabil la moarte timpurie expectanta medie de viata - 1! ani". Debutul este vag# in $urul varstei de % ani, ca urmare a slabiciunii muschilor soldului, copilul prezinta dificultati de alergare, mersul devine leganat, cu baza de sustinere largita, cazaturile sunt frecvente, iar ridicarea de la sol reclama efectuarea unui ansamblu de manevre sugestiv denumite catararea pe el insusi semnul &o'ers". (a o consecinta a degenerarii fibrelor musculare, in moleti se acumuleaza colagen fibroza" si grasime, ceea ce se soldeaza cu cresterea considerabila a diametrului gambelor pseudohipertrofie". )voluand, boala afecteaza muschii proximali ai membrelor superioare , axtinzandu-se apoi la musculatura distala. De la varsta de 11 ani, bolnavii nu se mai pot deplasa decat in carucior. Deteriorarea musculaturii determina deformari ale coloanei vertebrale lordoza lombara, scolioza", precum si contracturi articulare coate, genunchi, solduri".*tadiile finale se caracterizeaza prin imposibilitatea efectuarii oricarei activitati fizice. +proximativ o treime dintre copii cu D,D + au grad moderat de intarziere mentala media coeficientului de inteligenta al tuturor cazurilor este de -3"..n D,D nu este afectata numai musculatura striata, fibrele miocardice si musculatura neteda prezinta de asemenea alterari structurale si functionale. /atologia cardiaca ionclude modificari ale traseelor electrice, aritmii, insuficienta cardiaca. De altfel insuficienta cardiaca si cea+ a musculaturii respiratorii reprezinta, de regula, cauzele mortii. 0 trasatura biochimica invariabil prezenta in D,D o constituie nivelul crescut al creatinin fosfo1inazei serice (/2" - de 10 pana la 10.000 de ori mai mare decat nivelul normal. (/2 este o enzima musculara raspunzatoare de eliberarea , in timpul contractiei, a energiei stocate in creatin fosfat./rezenta in cantitate mare , in sange, de (/2 exprima degenerarea musculara, dar nu se coreleaza, obligatoriu, cu severitatea si amploarea leziunilor. .n ma$oritatea lor, heterozigotele pentru gena D,D, desi nu prezinta slabiciune musculara, au niveluri serice ale (/2 usor crescute. 3nele purtatoare ale genei patologice reclama totusi dureri si crampe musculare legate de eforturile fizice, precum si senzatii de disconfort in regiunea precordiala. /rezenta hipertrofiei gambelor este relativ frecventa. 4arele cazuri de D,D raportate la femei s-au dovedit a fi rezultatul unor translocatii intre cromozomul X si un autozom. .nvariabil, la aceste bolnave unul din punctele de rupere implicate in translocatie se situeaza in banda Xp51.5. 6emeile cu complement cromozomial %7, X sindromul 8urner" purtatoare ale genei D,D dezvolta toate semnele bolii. &lobal, prevalenta D,D la femei este insa redusa. Distrofia musculara Bec1er D,B", o alta forma de degenerare musculara legata de cromozomul X, este un corespondent mai bland al D,D. +ceasta forma de distrofie musculara afecteaza 1 din 30.000 de copii de sex masculin. 8abloul clinic este asemanator cu cel al D,D, dar procesele patologice miopatia" devin aparente mai tarziu, in medie la 11 ani, iar agresivitatea acestora este cu mult mai atenuata, boala fiind compatibila cu supravietuirea pana la maturitate. &ena D,D a fost descoperita ca urmare a aplicarii strategiei de clonare pozitionala.8rei categorii de informatii au fost utilizate pentru localizarea genei. /rima categorie a constat in informatiile obtinute prin analiza punctului de rupere in cazul translocatiilor X9 autozom..ntrucat capetele rupte ale autozomilor participanti la formarea translocatiilor t X91", p51.59p3%", t X97" p51.59p37.3", t X9:" p51.59;51.3"+ au fuzionat intotdeauna cu ruptura de la nivelul Xp51.5, concluzia care s-aimpus a fost ca raspunzatoare de instalarea bolii este+ disruptia unei gene din aceasta regiune.3n argument aditional l-a constituit faptul ca la fiecare din aceste bolnave cromozomul X activ transcriptional a fost cel translocat. )ste cunoscut ca in stadiile timpurii ale dezvoltarii embrionilor+ de sex feminin are loc o inactivare-normal aleatorie - a transcriptiei unuia dintre cei doi cromozomi X l<onizare".

(ele mai multe dintre genele cromozomului X inactivat nu sunt transcrise in tipurile celulare rezultate in urma proceselor diferentierii, in timp ce genele celulalt cromozom X isi exprima integral mesa$ul lor genetic. =a bolnavele cu D,D l<onizarea nu este aleatorie.+cestea au un cromozom X translocat si activ transcriptional, si, ca atare, sunt lipsite de produsul functional al genei D,D, deoarece punctul de rupere de la nivelul benzii Xp51.5 antreneaza disruptia genei, in cinditiile in care gena D,D de pe cromozomul X inactivat este silentiata. .nformatiile din a doua categorie au certifcat existenta unor deletii la nivelul benzii Xp51.5 la unii dintre baietii cu D,D. +ceste cazuri au fost insotite si de alte modificari fenotipice. 0bservatia cea mai convingatoare a fost aceea ca indiferent de cantitatea materialului deletat, D,D s-a asociat intodeauna cu pierderea regiunii Xp51.5. + treia categorie este reprezentata de rezultatele investigatiilor efectuate pe probe +D> izolate de pe cromozomul X in vederea identificarii a locilora polimorfici. +naliza inlanturirii mar1erilor cu boala in familiile celulare in care au existat mai multe cazuri de D,D a relevat cosegregarea afectiunii cu locii +D> anonim+ dintr-o regiune aflata la distanta de cateva sute de mii de perechi de baze de prezumtiva gena patologica. Datele privind translocatiile, deletiile si inlantuirea nu au lasat nici un dubiu asupra faptului ca ,,locusula D,D este situat in interiorul sau in stransa proximitate a regiunii Xp51.5./roblema mai dificil de rezolvat a fost cea a dezvoltarii strategiilor care sa permita identificarea clonelor purtatoare ale genei D,D. .n anul 1:-0, anul initierii cercetarilor+ privind gena D,D, hartile fizice nu contineau asa-numitele *8* se;uence tagged site", adica piesele unice de +D> pentru care exista teste specifice destinate stabilirii prezentei sau absentei secventelor de interes. .n aceasta situatie s-a recurs la izolarea probelor intragenice folosite pentru identificarea secventelor conservate in bibliotecile de +D>+ complementar +D>c" care contineau exoni apartinand genei D,D. &ena, in integralitatea ei a fost izolata in 1:-! prin asamblarea unei serii de clone suprapuse de +D>c. &ena D,D s-a dovedit a fi cea mai mare secventa transcriptionala din genomul uman 5% megabaze de +D> genomic din care sunt transcrise in +4>m 1%2b". &ena contine !: exoni si se exprima nu numai in muschi, ci si in creier, ceea ce ar putea constitui explicatia faptului ca unii bolnavi au dificultati in invatare si coeficienti de inteligenta subliminari.Dimensiunile neobisnuit de mari ale genei reprezinta cauza ratei foarte inalte a mutatiilor si $ustifica numarul mare al formelor cu translocatii X9 autozom. Splicing- eliminarea intronilor si unirea exonilor, maturizarea ARN

Spinal muscular atrophy is linked to a genetic mutation in the SMN1 gene.[1 !romosomul uman " contine # gene identice, apropiate, la locatia "$1%, o copie pe telomer SMN1 si o copie centromerica SMN#, la indi&izii sanatosi gena SMN1 codi'ica supra&etuirea neuronilor motori, gena SMN# cu doar o &ariatie la o singura nucletida ()* !+ su'era despicare alternati&a la intersectia intronului , la exonul (, cu numai 1*-#* - de ,SMN# transcris ca proteina 'unctionala in supra&etuirea neuronilor motori si (*-.* - din transcrisul rezultat re-t/ proteine truncate care rapid este degradate in celula. 0a indi&izii a'ectati SMA gena SM1 este modi'icata in asa 'el ca nu e posi1il sa codi'ice corect SMN proteina din cauza suprimarii unei deletii la ni&elul exon 2 sau alte mutatii. +oti pacientii oricum pastreaza o copie a SMN# care codi'ica o cantitate mica de proteine SMN, pentru o perioada indelungata ,totusi se reduce disponi1ilitatea a prooteinelor SMN resultate din moartea progresi&a a celulelor neuronale in cornul anterior al cordului spinal si a creierului, prin urmare muschii sunt supusi unei atro'ii progresi&e.. Mu shchii mem1relor in'erioare sunt a'ectati primii,apoi extremitatile superioare,spatele si gitul si in cazure se&ere muschii pulmonari si cei de mastecatie. Muschii proximali sunt 3ntotdeauna a'ectati mai de&reme 4i 3ntr-un grad mai mare dec5t cei distali. Atrofiile musculare spinale (AMS) numesc un grup de 3 boli neuromusculare caracterizate prin degenerescenta neuronilor motori (cei care comanda muschii voluntari). AMS reprezinta unele dintre cele mai frecvente boli ereditare (transmise de la o generatie la alta). Este important diagnosticul acestora deoarece in timp duc la slabiciune musculara si chiar moarte.

Simptomele atrofiilor musculare spinale

AMS tip I (atrofia musculara spinala infantila sau boala Werdnig-Hoffmann): -are debutul cel mai recent (uneori poate fi detectata intrauterin, prin miscari fetale diminuate) si cea mai rapida evolutie spre deces (chiar in primul an de viata); -slabiciune, hipotonie (diminuarea tonusului muscular), abolirea reflexelor osteotendinoase (musculare); -contracturi articulare; -la nastere pot fi observate: cianoza (coloratie albastruie a tegumentelor si mucoaselor), artrogripoza (articulatii curbate congenitale multiple) saudeformari ale scheletului si articulatiilor; -incepe cu atrofia (degenerarea) si paralizia (imposibilitatea miscarii) musculaturii spatelui, a ungand pana la cea a membrelor; -fasciculatii (contractii involuntare musculare). AMS tip II (atrofia musculara spinala cronica a copilariei sau boala Dubo itz): -este cea mai comuna forma, care debuteaza intre ! si "# luni si evolueaza lent; -debuteaza cu slabiciunea musculaturii membrelor inferioare si a trunchiului, a ungand la dificultati ale mersului; -afectarea muschilor respiratori ingreuneaza respiratia; -tremor postural al degetelor (apare cand sunt tinute intr-o pozitie antigravitationala);

-pot aparea: pseudohipertrofia (hipertrofie falsa) gastrocnemianului(principalul muschi al gambei) si deformari musculo-scheletale; -cauza decesului e reprezentata de infectii respiratorii de obicei. AMS tip III (atrofia musculara spinala !u"enila sau boala Wohlfart-#ugelbergWelander): -apare dupa varsta de "$ luni si are o evolutie mai blanda; -daca boala debuteaza inainte ca persoana sa invete sa mearga, aceasta pierde capacitatea de a merge pe !os pana la adolescenta.

%auzele atrofiilor musculare spinale

&n ma oritatea cazurilor s-a demonstrat ca aceste boli apar datorita unei gene(unitatea ce caracterizeaza materialul genetic) anormale cu care se naste bolnavul. 'ceasta gena -SM$%- este responsabila de producerea proteinei Survival Motor$euron % (proteina de supravietuire a neuronilor), deficitara in '(S.

Evolutia atrofiilor musculare spinale

)oar bolnavii de AMS tip III reusesc sa supravietuiasca dupa anii copilariei, dar si la ei pot aparea slabiciunea progresi"a sau debilitatea (insuficienta dezvoltarii intelectuale). %omplicatiile AMS: -aspiratia (patrunderea unor lichide in caile aeriene); -contractii ale muschilor si tendoanelor; -infectii respiratorii; -scolioza (devierea coloanei vertebrale in plan frontal).

)iagnosticul atrofiilor musculare spinale

*rin: - prezenta simptomelor; - proba sanguina, prin care se evidentiaza nivelul de &'# (creatin fosfo+inaza, enzima specifica muschilor) si se face testul genetic; - electromiografia (test pentru inregistrarea activitatii electrice a muschilor); - I(M (Imagistica prin (ezonanta Magnetica) al coloanei vertebrale; - biopsie musculara (prelevarea unui fragment muscular pentru a fi e,aminat).

-ratamentul atrofiilor musculare spinale

./ e,ista tratament pentru aceste boli, dar se incearca stapanirea simptomelor si prevenirea complicatiilor cu: -terapie fizica; -scaun cu rotile, aparat de respirat, hranirea cu a utorul unui tub; -alimentatie sanatoasa; -chirurgie pentru deformarile coloanei vertebrale. AMS sunt boli in care sfatul genetic este deosebit de important, nu doar pentru diagnosticarea bolnavilor, ci si pentru familie, care poate transmite boala descendentilor. *acientii trebuie ingri iti corespunzator, deoarece organismul devine foarte fragil cand e stapanit de o asemenea patologie.