rev bras ortop.

2013;48(4):300-306

www.rbo.org.br

Artigo de Reviso

Uso de glucosamina e condroitina no tratamento da osteoartrose: uma reviso da literatura

Osmar Valado Lopes Jnior,a,* e Andr Manoel Inciob
aMdico

Ortopedista e Traumatologista. Preceptor do Servio de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo e Hospital So Vicente de Paulo, Passo Fundo, RS, Brasil. bMdico Ortopedista e Traumatologista. Residente (R4) do Servio de Cirurgia do Joelho do Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, Passo Fundo, RS, Brasil. Trabalho realizado no Instituto de Ortopedia e Traumatologia de Passo Fundo, RS, Brasil.

informaes sobre o artigo

Histrico do artigo: Recebido em 28 de agosto de 2012 Aceito em 17 de dezembro de 2012 Palavras-chave: Condroitina Glucosamina Osteoartrose Reviso

r e s u m o
Avaliar evidncias que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no tratamento de pacientes com osteoartrose. Foi feita uma reviso da literatura com o uso dos bancos de dados Medline, Pubmed e Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). Foram considerados apenas estudos com elevado nvel de evidncias. O estudo incluiu a anlise de ensaios clnicos randomizados que incluram pelo menos 100 pacientes em cada grupo de interveno, metanlises e revises sistemticas. Sete metanlises, uma reviso sistemtica e cinco ensaios clnicos randomizados preencheram os critrios de incluso desta reviso. Frente s melhores evidncias existentes at o momento, o uso da glucosamina sulfatada/hidroclordrica e da condroitina no produz benefcios clinicamente relevantes em pacientes com osteoartrose do joelho e do quadril (nvel de evidncia I e grau de recomendao A). Futuros estudos com metodologia adequada so necessrios para elucidao dessa questo. 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado pela Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

*Autor para correspondncia: Rua Uruguai, 2050, Passo Fundo, RS, Brasil. CEP 99010-112. E-mail: ovlopesjr@yahoo.com.br; scjp@iotrs.com.br (O.V. Lopes Jnior)
0102-3616/$see front matter 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Publicado pela Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados. doi: 10.1016/j.rbo.2012.09.007

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Use of glucosamine and chondroitin in the treatment of osteoarthritis: a literature review a b s t r a c t

Keywords: Chondroitin Glucosamine Osteoarthritis Review To evaluate the current evidence that support or disprove the use of glucosamine and chondroitin in the treatment of patients with osteoarthritis. We performed a literature review using the databases of Medline, PubMed and the Cochrane Controlled Trial Register and Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). We considered only studies with high level of evidence. The study included analysis of randomized controlled trials that included at least 100 patients in each intervention group, metaanalyzes and systematic reviews. Seven meta-analysis, one systematic review and five randomized clinical trials fit inclusion criteria of this review. Considering the best evidences until now, the use of glucosamine and chondroitin does not provide clinical relevant benefits to patients with osteoarthritis of the knee or hip (Level I of evidence and grade A of recommendation). Further trials with adequate technology are necessaries to elucidate this question. 2013 Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

Introduo
A osteoartrose (OA), artrose ou osteoartrite a forma mais frequente de artrite e uma das principais causas de restrio e reduo da qualidade de vida da populao acima dos 50 anos. A necessidade de recursos financeiros direcionados ao tratamento da OA cresce anualmente por causa do aumento da prevalncia da osteoartrose. Esse aumento causado principalmente pela maior expectativa de vida da populao, o que acarreta uma maior incidncia de doenas degenerativas articulares.1 Estima-se que mais de 75% das pessoas acima de 65 anos apresentem osteoartrose em uma ou mais articulaes. 2 Estudos americanos mostram que 12,1% dos indivduos acima de 25 anos apresentam sinais e sintomas clnicos de osteoartrite e que 6% e 3% dos indivduos acima dos 30 anos apresentam sintomatologia de osteoartrose nos joelhos e quadris, respectivamente.3 Atualmente, no Brasil, no h estudos epidemiolgicos que retratem a prevalncia da osteoartrose nem tampouco a quantidade de recursos pblicos empregados para o tratamento da patologia. Mesmo assim, com uma proporo de idosos acima dos 60 anos em torno de 9,9% e com uma expectativa de vida em torno de 21,3 anos, devemos considerar a osteoartrose como uma doena de interesse em sade pblica no Brasil.4 A osteoartrose caracterizada pela degradao da cartilagem articular. O quadro clnico composto por dor, rigidez, efuso e deformidades articulares. Fatores biolgicos, genticos, bioqumicos, nutricionais e mecnicos contribuem para a etiologia da osteoartrose.3,5 A osteoartrose causa destruio da cartilagem com subsequente perda do espao articular. Entretanto, a

osteoartrose deve ser considerada como uma doena de toda articulao envolvendo cartilagem, ligamentos, sinvia e osso. Sob um suposto componente gentico, acredita-se que a osteoartrose primria desencadeada por uma sobrecarga mecnica na cartilagem que ocasiona um ciclo vicioso inflamatrio e degradao da cartilagem articular. Essa via inflamatria tem como agentes primrios a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) que induzem uma maior expresso de metaloproteases e xidos ntricos (NO), os principais agentes catablicos envolvidos na leso da cartilagem articular.5,6,7 Atualmente, no h consenso a respeito do tratamento ideal da osteoartrose. Vrios mtodos de tratamento tm sido usados visando melhoria da dor e do padro funcional dos pacientes. Dentre esses mtodos destacam-se os farmacolgicos, os no farmacolgicos (fisioterapia, terapia ocupacional, perda ponderal e exerccios), os agentes fsicos, os de terapia alternativa (homeopatia, acupuntura e medicamentos fitoterpicos) e os cirrgicos. Os anti-inflamatrios no esteroidais (AINES) so considerados por muitos autores os medicamentos de primeira escolha para o tratamento medicamentoso da OA.8,9 O uso dos AINES tem se mostrado eficaz no alvio da dor e na melhora da funo em pacientes com osteoartrose. Entretanto, devemos considerar que os AINES so medicaes sintomticas que no esto associadas com a modificao da histria natural da OA. Ainda, a principal limitao do uso crnico dos AINES decorrente dos potenciais efeitos adversos ao sistema gastrointestinal e cardiovascular encontrados principalmente em pacientes idosos.10 Recentemente, novos medicamentos tm sido considerados no tratamento da osteoartrose. Dentro desse novo contexto, a glucosamina e a condroitina surgiram como opes

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biolgicas para o tratamento medicamentoso. Mesmo sem evidncias cientficas fortes, ambos os medicamentos tm sido considerados como modificadores da histria natural da osteoartrose.11 Acredita-se que a glucosamina participe como substrato na sntese de glicosaminoglicanos (GAGs), proteoglicanos e hialuronato da cartilagem articular. Ela ainda age no condrcito ao estimular a sntese de proteoglicanos e inibir a sntese de metaloproteases. O uso da glucosamina baseado em estudos feitos em modelos animais e estudos in vitro que evidenciaram normalizao do metabolismo articular durante a cicatrizao de leses condrais, alm de discreta ao antiinflamatria.12,13 H trs tipos de glucosaminas disponveis no mercado: a glucosamina hidroclordrica (retirada da casca de caranguejo), a glucosamina sulfatada (retirada da casca de camaro) e a glucosamina sinttica (sulfatada). Alguns estudos mostraram que a glucosamina mais eficiente do que o placebo na melhoria sintomtica e ainda pode diminuir a velocidade de progresso do estreitamento articular na osteoartrose.14-19 A condroitina um glicosaminoglicano (GAG) encontrado em vrios tecidos, inclusive na cartilagem hialina. Estudos recentes concluram que a condroitina estimula a sntese de cartilagem, alm de atuar na inibio da IL-1 e das metaloproteases.20 H tambm evidncias que indicam que a condroitina melhor que placebo no alvio dos sintomas, mas no se mostrou eficaz na diminuio da progresso do estreitamento articular. O uso da associao entre glucosamina e condroitina apresenta um pico plasmtico inicial em torno de duas horas aps a ingesto do medicamento e um segundo pico aps 18 horas, o que indica a existncia de circulao ntero-heptica. O uso de glucosamina via oral na dose nica de 1.500 mg produz uma concentrao plasmtica de aproximadamente 10 Mol, enquanto que o uso de 500 mg tomadas trs vezes ao dia gera uma concentrao de apenas 3 Mol. A dose recomendada de condroitina de 1.200 mg por dia. Adicionalmente, acredita-se que a associao de glucosamina/condroitina absorvida satisfatoriamente por via oral por mecanismo saturvel, o que importante na prtica clnica.21 Os potenciais efeitos sinrgicos da associao de glucosamina e condroitina ainda esto sendo estudados. Recente estudo no encontrou evidncias de que a associao dos medicamentos promova melhoria dos sintomas quando comparada ao placebo no tratamento de pacientes com osteoartrose.22 A presente reviso tem como objetivo avaliar as evidncias atuais que apoiem ou refutem o uso de glucosamina e condroitina no tratamento de pacientes com osteoartrose.

includos apenas estudos definidos com alta qualidade de evidncias (Nvel A segundo Oxford Centre for Evidence Based Medicine),23 como revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos controlados randomizados (ECR). A populao de interesse incluiu pacientes com osteoartrose do joelho e/ ou quadril em tratamento no cirrgico para osteoartrose dolorosa.

Critrios de incluso dos artigos

Foram includos apenas estudos definidos como de alta qualidade de evidncia (Nvel A segundo Oxford Centre for Evidence Based Medicine):23 - Revises sistemticas ou metanlises de ensaios clnicos randomizados que avaliam o uso de glucosamina/condroitina em humanos com osteoartrose no joelho e/ou quadril; - Ensaios clnicos randomizados (ECR) controlados que comparam o uso de glucosamina/condroitina com placebo ou outro medicamento com no mnimo 24 semanas de seguimento; - Estudos adequadamente desenhados e que incluam pelo menos 100 pacientes em cada interveno (glucosamina, condroitina, glucosamina/condroitina e placebo). - Estudos que apresentam como desfecho primrio a avaliao da intensidade da dor e como desfecho secundrio a diminuio do espao articular avaliado por meio de radiografias do joelho.

Critrios de excluso dos artigos

- Estudos em animais; - Estudos que avaliaram a articulao tmporo-mandibular.

Resultados
Dos 413 estudos potencialmente elegveis pesquisados na Medline e no Pubmed (palavras-chaves: glucosamine AND chondroitin ), apenas 13 estudos incluam a palavra meta-analysis. Das 13 metanlises detalhadamente avaliadas, apenas oito estudos, inclusive uma reviso sistemtica da Cochrane Collaboration, preenchiam os critrios de incluso com elevada qualidade das evidncias apresentadas. 15,17,18,24-27 Ainda, dos 58 potencialmente elegveis ensaios clnicos randomizados, apenas cinco estudos preencheram os critrios de incluso e foram selecionados para elaborao desta reviso.19,22,28-31 Todos os ECR includos apresentavam um adequado delineamento e elevada qualidade das evidncias apresentadas. No fim, 11 estudos preencheram os critrios de incluso para a elaborao da reviso sistemtica. Os resumos e comentrios dos estudos avaliados esto inseridos nos tabelas 1 e 2.

Materiais e mtodos
Foi feita uma reviso da literatura com o uso dos bancos de dados Medline, Pubmed e Cochrane Controlled Trial Register e Cochrane Databases Systematic Reviews (Cochrane Library). A pesquisa usou como palavras-chaves glucosamine, chondroitin, osteoarthritis, randomised, controlled e meta-analysis. Foram

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Tabela 1 - Resumo dos estudos de metanlise e RS avaliados Estudo (ref#)

[24]

Nvel de evidncia
1A

Tipo de estudo
Metanlise (10 ECR) N = 3.803 GS/GH, CS vs placebo Reviso sistemtica (25 ECR) GS vs placebo Metanlise 15 estudos GH, GS Metanlise 6 revises sistemticas 01 Guideline GS/GH, CS Metanlise (6 ECR) N = 1.502 GS e CS Metanlise 20 ECR N = 3.846 CS vs placebo Metanlise 15 ECR GS e CS Metanlise GS e CS

Parmetros avaliados
Dor (VAS)

Resultados e concluses
GS/ GH e CS no reduzem dor e no tm impacto no estreitamento do espao articular. Os estudos sem conflitos de interesse no demonstram benefcios com o uso de GS. Estudos heterogneos. Conflitos de interesse. Efeitos maiores em estudos com conflitos de interesse. GS apresenta melhores resultados clnicos. Custo-efetividade no detalhado claramente. GS e CS retardam a progresso da osteoartrose aps 2-3 anos. Efeitos discretos. Maioria dos estudos apresentou erros de delineamento. CS no apresenta benefcios. Apenas um estudo apresentou clareza na alocao. Maioria dos estudos apresentava conflitos de interesse. GS/CS eficaz no controle da dor e melhoria da funo. GS eficaz em todos os parmetros avaliados; CS no mostrou eficcia no retardo da evoluo radiolgica. Futuros estudos so necessrios.

[15]

1A

Dor/Funo Efeitos estruturais

[25]

1A

Dor Dor Espao articular Custo-efetividade Espao articular

[31]

1A

[26]

1A

[27]

1A

Dor

[18]

1A

Dor/Diferentes parmetros avaliados

[17]

1A

Espao articular Escores funcionais

CS: sulfato de condroitina; **ECR: Ensaio Clnico Randomizado; GH: glucosamina hidroclordrica; *GS: sulfato de glicosamina; ***VAS: avaliao da dor pela escala visual analgica. #Cochrane: reviso publicada na The Cochrane Library ## Aine: anti-inflamario no esteroide.

Tabela 2 - Resumo dos ECR avaliados Estudo (ref#) Nvel de evidncia Tipo de estudo
ECR, controlado, DB N =.1583 GH, CS, GH+CS, celecoxib, placebo Efeito esperado de melhora ECR, controlado, DB N = 212 GS 1.500 mg/dia/3 anos vs placebo Alocao no detalhada ECR, controlado, DB N = 202 GS 1.500 mg/dia/3 anos vs placebo ECR, controlado, DB N = 186 GS 1.500 mg/dia/12 sem vs placebo ECR, controlado, DB N = 622 CS 800 mg/dia/24 sem vs placebo

Parmetros avaliados

Resultados e concluses
GH, CS ou GH+CS no reduzem dor em pacientes com osteoartrose. GH+CS pode diminuir a dor em pacientes com artrose moderada a severa.

[22]

1A

WOMAC c/ dor Avaliao em 4, 8,16 e 24 meses

[19]

1A

Espao articular medial WOMAC

GS menor perda de espao articular (p = 0,043). Discreta melhora clnica (p = 0,020). Diferena clnica irrelevante. Conflitos de interesse

[19]

1A

Espao articular medial Womac Lequesne Womac Dor e rigidez Escore funcional

GS menor perda de espao articular (p = 0,001). Discreta melhora clnica 20-25%. Diferena clnica irrelevante. Conflitos de interesse. GS e placebo sem diferena. Seguimento curto.

[29]

1A

[30]

1A

Dor Espao articular medial

CS promoveu melhora da dor e menor perda do espao articular medial.

CS: sulfato de condroitina; ***DB: Estudo com cegamento duplo; **ECR: Ensaio Clnico Randomizado; GH: glucosamina hidroclordrica; *GS: sulfato de glicosamina; ****Womac: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index. Lequesne; Escores usados para avaliao funcional em pacientes com osteoartrose.

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Discusso
A osteoartrose a forma mais comum de artrite e uma das mais frequentes causas de morbidade na populao acima dos 50 anos. As articulaes do joelho e do quadril esto entre as articulaes mais afetadas e, certamente, por serem consideradas articulaes de carga, o seu envolvimento acarreta elevado grau de limitao funcional dos membros inferior. Com o aumento da expectativa de vida da populao brasileira, o tratamento das doenas degenerativas articulares deve ser considerado assunto de interesse em sade pblica. No Brasil, no h dados precisos a respeito da prevalncia da osteoartrose e nem tampouco o custo estimado do tratamento e das despesas previdencirias decorrentes de complicaes da osteoartrose. Nos Estados Unidos, em 2004, US$ 86 bilhes foram destinados ao tratamento da osteoartrite. A venda de medicamentos/suplementos para osteoartrose movimentou US$ 760 milhes.32 O tratamento clnico da osteoartrose ainda motivo de debate. Mesmo aps vrios anos de pesquisa e investimento, ainda existem dvidas a respeito da eficcia do uso da glucosamina e condroitina como medicamentos modificadores da histria natural da osteoartrose. A maioria dos estudos publicados at o momento carece de melhor delineamento para que se extraiam concluses seguras. McAlindon et al. 18 avaliaram 15 ensaios clnicos randomizados (ECR) que analisaram o benefcio do uso de glucosamina e condroitina no tratamento da osteoartrose de joelho e quadril. O estudo concluiu que a glucosamina e a condroitina produzem efeitos no mnimo moderados, mas a qualidade das publicaes inadequada e a quantificao do efeito apresentado geralmente exagerada. Apenas um dos estudos includos tinha descrio adequada dos mtodos de randomizao e apenas dois incluram a anlise por inteno de tratar. Em outro aspecto interessante, a maioria dos estudos foi financiada pela indstria farmacutica. O efeito da medicao foi menor somente quando foram considerados apenas os grandes ensaios bem delineados. Lee et al.26 avaliaram 1.502 pacientes em uma metanlise. O estudo teve como desfecho primrio a diminuio do espao articular medial do joelho. Concluiu-se que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroitina retardam a progresso da gonartrose pela menor perda do espao articular aps trs anos de uso da medicao. O efeito encontrado foi menor com o uso da condroitina. Devemos salientar que, neste estudo, no foi avaliada a melhora funcional e a diminuio da dor. Em uma interpretao crtica, lembramos que mesmo com uma diferena estatisticamente significativa em favor do uso da medicao, considerando a progresso radiolgica da artrose, isso pode no estar relacionado com um desfecho clinicamente relevante. Reichenbach et al. 27 avaliaram o uso do sulfato de condroitina isolado em 20 estudos, que totalizaram 3.846 pacientes. Concluiu que o uso da condroitina isolada no est associado com diminuio da dor e melhoria funcional. Ainda, grande parte dos estudos apresenta falhas metodolgicas. Vlad et al. 25 demonstraram que a maioria dos estudos apresenta conflitos de interesse e so heterogneos para que

possam ser avaliados em conjunto. Os efeitos positivos foram maiores nos estudos financiados pela indstria farmacutica. Richy et al. 17 mostraram que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroitina melhoram a funo e retardam a progresso da artrose, mas afirmam que novos estudos metodologicamente qualificados so necessrios para a confirmao dos resultados. Towheed et al. 15 publicaram uma importante reviso sistemtica na The Cochrane Library em 2009. A reviso avaliou 25 estudos que compararam o uso de glucosamina com placebo no tratamento da osteoartrose e concluram que, at o momento da publicao, no havia evidncias fortes que justificassem o uso da glucosamina no tratamento da osteoartrose. A reviso incluiu estudos que avaliaram dor global, funo, mobilidade, reduo do espao articular e satisfao do paciente com o tratamento. Neste trabalho, 56% dos estudos tinham alguma relao com a indstria farmacutica. Os autores salientam que se forem avaliados apenas os estudos sem conflitos de interesse com a indstria farmacutica, no h benefcios clinicamente relevantes com o uso da glucosamina no tratamento da osteoartrose. Black et al.,31 em uma reviso sistemtica, chegaram a concluses inconsistentes quanto melhoria clnica dos pacientes em uso de sulfato de glicosamina e condroitina, com apenas efeitos modestos na dor e funo. Quando avaliou a reduo do espao articular, esse dado foi mais consistente, mas sem relevncia cnica. Ao analisar somente o sulfato de glicosamina, observou melhoria significativa na dor, funo e reduo do espao articular, mas o significado clnico desse dado no pode ser definido com clareza. Ainda nesse mesmo estudo a relao de custo-efetividade do tratamento no pde ser demonstrada claramente. Recentemente, Wandel et al.24 publicaram no British Medical Journal uma metanlise que incluiu 3.803 pacientes distribudos em 10 grandes ensaios clnicos randomizados controlados. Todos os estudos includos apresentavam pelo menos 100 pacientes em cada interveno (glucosamina sulfatada/ hidroclordrica, condroitina, glucosamina e condroitina associadas e placebo). Comparadas com placebo, a glucosamina e a condroitina usadas isoladamente ou associadas no foram capazes de diminuir a dor e a progresso radiolgica da artrose. As diferenas encontradas foram pequenas e clinicamente irrelevantes. Os autores concluram que os gestores da sade pblica e tambm os planos de sade no devem se responsabilizar pelos custos do uso de tais medicaes. Ainda, os autores afirmam que as novas prescries de glucosamina e condroitina devam ser desencorajadas na prtica clnica. Dentre os ensaios clnicos, Clegg et al.22 publicaram um estudo randomizado, controlado e multicntrico, denominado GAIT, que comparou o uso de glucosamina, condroitina, glucosamina e condroitina associados, celecoxib e placebo no tratamento clnico de pacientes com osteoartrose do joelho. O ensaio clnico avaliou 1.583 pacientes em 13 centros de pesquisa nos Estados Unidos. Como desfecho primrio, o estudo encontrou uma diminuio de 20% da dor no Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) e OMERACT-OARSI. O resultado geral aps 24 semanas de seguimento mostrou que a glucosamina e a condroitina isoladas ou em associao no diferiram do placebo ou do

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celecoxib no controle global da dor. Entretanto, na anlise dos subgrupos, a associao da glucosamina e condroitina se mostrou eficaz na diminuio da dor em pacientes com gonartrose moderada a severa. Mas sabendo que os dados no foram gerados para anlise de determinado subgrupo, os resultados extrados de um subgrupo devem servir apenas como geradores de hiptese para futuras pesquisas. Alguns autores questionam os resultados desse estudo e argumentam que nos EUA a glucosamina e a condroitina so substncias consideradas como suplementos alimentares e no passariam por um controle rgido de qualidade. Contudo, para o estudo GAIT, o controle de qualidade foi feito pela Food and Drug Administration (FDA).

Consideraes finais
Conclumos que, frente s melhores evidncias existentes at o momento, o uso da glucosamina sulfatada/hidroclordrica e da condroitina no produz benefcios clinicamente relevantes em pacientes com osteoartrose do joelho e do quadril (nvel de evidncia I e grau de recomendao A). Futuros estudos com metodologia adequada so necessrios para elucidao dessa questo.

Conflitos de interesse
Os autores declaram no haver conflitos de interesse.

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