Curs nr2

Preparate oftalmice
Picaturi oftalmice Solutii perfuzabile Solutii injectabile Implante Solutii ajutatoare pentru utilizarea lentilelor de contact Unguente oftalmice Aerosoli

Medicatia oftalmica
Cai de administrare

Topica Intraoculara Orala (cu efect la nivel ocular) Anatomia ochiului

Aspectul fundului de ochi la un examen oftalmologic ( central macula sau pata galben , iar n dreapta papille sau pata oarb)

Tunicile ochiului
sclerotica - membrana extern, de culoare alb sidefie, fibroas i rezistent uveea: uveea anterioar i uveea posterioar. Uveea anterioar => corpul ciliar i irisul. Corpul ciliar este format de muchii ciliari i procesele ciliare. Irisul: membrana diafragmatic situat vertical n faa cristalinului; este colorat diferit; Uveea posterioar = coroid =>formeaza corpul ciliar

Retina : strat de celule fotosensibile situate pe partea intern a peretelui globului ocular. Raza de lumin strbate retina (retina epitelial sau pigmentat i retina neuronal care se continu cu nervul optic)=> conduce impulsurile prin chiasma optic => centrul optic din creier.

Celule fotosensibile care recepionez lumina transformnd-o n impuls nervos (celule cu conuri i celule cu bastonae); Celulele interneuronale ( bipolare i orizontale) =>transmit impulsul nervos de la celulele senzitive numai n zona retinei; Celulele ganglionare care transmit impulsurile n afara retinei prin nervul optic.

Aparatul lacrimal: glande lacrimale si aparatul de drenaj Punctele lacrimale, superior i inferior; Canaliculele lacrimale; Sacul lacrimal; Canalul lacrimo-nazal care dreneaz lacrimile n nas.

Lichidul lacrimal sruri,

1

Curs nr2

glucoz, ali compui organici proteine ( aproximativ 0,7% ) lizozim.

Compozitia lichidului lacrimal
Lacrimile sunt formate din trei straturi: mucusul, care nvelete corneea, exteriorul ochiului formnd un strat de care filmul lacrimal s adere; stratul mijlociu apos care ofer ochiului oxigen, hidratare i ali nutrieni importani pentru cornee. Contine: ap (98%), NaCl, proteine i alte componente; stratul lipidic exterior => film uleios ce acoper partea apoas a lichidului lacrimal, mpiedicnd evaporarea.

Corneea Corneea : esuturi suprapuse, lipsite de vascularizaie; grosimea corneei : cca 0,5mm n regiunea central; ase esuturi eseniale: epiteliul, membrana bazal, membrana Bowman, stroma, membrana Descemetov i endoteliul. Structura corneei

Vascularizatia ochiului
Artera oftalmica: artera central a retinei, ramurile ciliare anterioare i posterioare. Vena oftalmica: Vena oftalmica superioar care dreneaz regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor i frunii;

Curs nr2

Vena oftalmica inferioar dreneaz regiunile inferioare ale orbitei si pleoapelor; Exista anastomoze cu vena angular i plexul pterigoid.

Functiile globului ocular

Globul ocular este un mediu refringent total de 60 de dioptrii. Mediile refringente sunt: Corneea care are 45 de dioptrii; Umoarea apoas are refringen minim; Cristalinul care are 15 dioptrii; Corpul vitros are refringen minim. n cazul ochiului cu refringen normal imaginea razelor de la infinit se formeaz pe suprafaa retinei.

Biodisponibilitatea (BD) SM administrate la nivelul ochiului BD este influentata de: -Factori care influenteaza cinetica SM in sacul conjunctival - Permeabilitatea corneei -Cinetica eliminarii SM de la locul aplicarii si din ochi.

Biodisponibilitatea SM administrate la nivelul ochiului

1.Pierderea prin fisura palpebrala in canalul nazolacrimal 7-9 microlitri de lacrimi Turnover fiziologic: 0,1 microlitri/min Maxim 30 microlitri

2.Reflexul de lacrimare
3.Absobtia SM prin conjunctiva palpebrala si bulbara si eliminare prin circuitul sanguin.

Formularea medicamenteloroftalmice

Condiii de calitate Sterilitatea Metodele obinuite de sterilizare includ cldura umed sub presiune (autoclavare), cldura uscat, filtrarea, sterilizarea cu gaz i radiaia ionizant.
Staphylococcus group. P. aeruginosa ( B. pyocyanea; Pseudomonas pyocyanea) Alte microorganismeBacillus subtilis poate s produc un abces foarte grav atunci cnd este afectat umoarea vitroas. Aspergillus fumigatus este o ciuperc patogen care se poate gsi n picturile oftalmice.

Metode de sterilizare

Curs nr2

Sterilizarea sub presiune cu ajutorul cldurii umede - componenii soluiilor sau suspensiilor trebuie s aib o rezisten suficient de crescut la cldur pentru a putea fi supuse acestui procedeu. Recipientul de conditionare => steril. Filtrarea- sterilizarea cu membrane filtrante (sterilizate prin autoclavare) n condiii aseptice; Avantaj: sterilizare la temperatura camerei fr efectele expunerii la cldur sau la sterilizarea cu gaz. adaptatorul Swinney fixat pe o sering filtre Millipore Sterilizarea cu gaz-Oxid de etilen control atent al timpului de expunere, al concentraiei de oxid de etilen i al umiditii.
Sterilizarea cu radiaii - Sterilizarea prin expunere la radiaii ionizante este o procedur acceptabil pentru componenii preparatelor oftalmice sau pentru produsul n sine, precum unele unguente oftalmice. Sursele de radiaii : acceleratoare liniare de electroni i radioizotopi. Sterilizarea cu radiaie gama este folosit n mod curent n locul sterilizrii cu oxid de etilen pentru componenii recipientelor.

Limpiditatea

Soluiile oftalmice nu conin ingrediente nedizolvate sau particule strine. Filtrarea se realizeaza in conditii aseptice.
pH-ul Obiectiv: realizarea unui pH echivalent cu cel al lacrimilor (7,4). pH-ul dorit trebuie optimizat pentru asigurarea stabilitatii SM. disconfortul este minim dac, dup instilarea produsului, pH-ul lacrimilor revine rapid la valoarea de 7,4. pH tolerat: 4-9.

Tonicitatea
Tonicitatea=presiune osmotic exercitat de srurile din soluiile apoase. presiunea osmotic a lichidului apos intraocular: 305 mOsm. Izotonicitatea este dorit i foarte important n cazul soluiilor intraoculare; creste toleranta la administrare . Vscozitatea Soluiile i suspensiile oftalmice pot conine polimeri care s le confere vscozitate i s prelungeasc timpul de contact cu corneea. Polimerii hidrofili utilizai: metilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, idroxietilceluloza,
alcoolul polivinilic, etc.

Conjunctivita
Cauzele :

Curs nr2

infecia cu virusuri; infecia cu bacterii (precum gonoreea sau chlamydia); factori iritani: ampoanele, praful, fumul de igar, gazele, poluani de mediu, clorul folosit n tratarea apei ( piscine), alergenii, n special praful, fardurile, polenul, lentilele de contact. Clasificarea anatomo-clinic i evolutiv a conjunctivitei : Conjunctivite catarale ( acut, subacut, cronic) ; Conjunctivite purulente (acut, subacut, cronic); Conjunctivite pseudomembranoase (acut, subacut, cronic); Conjunctivite nodulare (acut, subacut, cronic) ; Conjunctivite eruptive (acut, subacut, cronic).

1.Cresterea biodisponibilitatii SM administrate la nivelul ochiului a.utilizarea agentilor de crestere a vascozitatii

strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul prep. Oftalmice.

-polimeri hidrofili: derivati de celuloza, PVA, acid poliacrilic; -avantaje: - formularea de solutii care se pot administra prin picurare - preparare usoara - prelungirea remanentei - dezavantaje : - efectul asupra BD a fost minimal la om, semnificatie clinica modesta/buna; efect mai bun la iepure, cu nivel maxim la 15-150cps.

1.Cresterea biodisponibilitatii SM administrate la nivelul ochiului

b.prepararea de geluri -majoritatea agentilor de vascozitate formeaza geluri la concentratii mari in apa - avantaje : - prelungirea remanentei - reducerea expunerii sistemice -reducerea numarului de administrari -dezavantaje: -crestere limitata a BD -reduc acceptanta pacientului Pilopine HS gel(Alcon) T imoptic-XE (Merck). c.utilizarea unor acceleratori de penetrare au fost studiati posibili agenti de chelatare, surfactanti, saruri biliare; -avantaje: accelereaza penetrarea SM la nivelul corneei -dezavantaje: efect iritant si toxic asupra ochiului. Nu exista preparate cu agenti de penetrare pe piata; => Se impune elucidarea mecanismelor de transport a SM inainte de a propune metode specifice pentru accelerarea penetrarii. d.utilizarea de prodrug-uri -principiul consta in cresterea permeabilitatii corneei prin modificarea hidrofilicitatii sau lipofilicitatii medicamentului. Propine ( Allergan ). 2. Eliberarea controlata a SM a.nanoparticule

Curs nr2

primele doua sisteme studiate au fost: - latex pilocarpina-acetoftalat de celuloza (pilocarpina absorbita pe particule de acetoftalat de celuloza care au fost suspendate intr-o solutie apoasa (pH=4.5); marimea medie a particulelor a fost de aproximativ 300nm. Particulele de acetoftalat de celuloza coaguleaza la schimbarea pH-ului de la 4.5 la pH-ul lacrimal 7.4, iar pilocarpina va fi eliberata lent din masa de acetoftalat de celuloza coagulata. - Piloplex- sistem care consta intr-o dispersie apoasa polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic-laurilmetacrilat; a fost testat la om, succesul a fost limitat referitor la eliberarea sustinuta a SM. b.implante 1 . implante biodegradabile -fabricate din polimeri hidrofobici dar biodegradabili -SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implantului 2 .implante solubile - au la baza polimeri hidrofili solubili in apa eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM solubile si de dizolvare in cazul SM putin solubile. - Lacrisert 3. implante hidrofile dar insolubile in apa - polimeri hidrofili dar insolubili in apa - eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM solubile si de dizolvare in cazul SM putin solubile. 4. implante pe baza de sisteme osmotice - matrita polimerica in care SM este dispersat sub forma de domenii mici, discrete. Dupa implantare, lacrimile vor imbiba matrita datorita unui gradient de presiune osmotica creat de SM, dupa care SM este dizolvata si eliberata. 5. implante cu difuzie controlata de membrana -nucleul medicamentos este inconjurat de o membrana polimerica hidrofoba, care controleaza difuzia SM din nucleu; - Ocusert Avantaje: eliberarea sustinuta a SM Dezavantaj: acceptanta redusa la pacienti, in particular varstnici.
-

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM sub forma de preparat lichid, in picaturi.

1.geluri care se formeaza in situ

=>gel vascoelastic ca raspuns la schimbarile de mediu ( pH, temperatura, forta ionica); -Timoptic XE este timolol in Gelrite -DuraSite policarbophil (acid poliacrilic reticulat care ii asigura proprieatti formatoare de gelin situ. -Smart hydrogel este un co-polimer de acid poliacrilic si poloxamer. Este bioadeziv datorita Carbopolului si termoreversibil datorita poloxamerului; necesita cantitati mici de polimer la preparare. sub forma de preparat lichid, in picaturi.

2.emulsii U/A -utile pt. eliberarea SM insolubile in apa

Curs nr2

-SM insolubila este dizolvata in faza interna uleioasa, ramanand in forma preferata de solutie
- dificultate in preparare emulsiilor sterile cu asigurarea marimii dorite a picaturilor fazei interne a emulsiei - dificultatea realizarii acceptabile pe termen lung - dificultatea realizarii unui nivel inalt de confort.

3 .lipozomi
lipozomii incarcati cu sarcina pozitiva prezinta o mai mare afinitate fata de tesuturile oculare comparativ cu lipozomii neutri sau incarcati negativ. => suprafata corneana este incarcata cu sarcina negativa (epiteliul corneean este acoperit cu mucina incarcata negativ). Utilizarea polimerilor bioadezivi pentru a acoperi lipozomi este o strategie care conduce la cresterea remanentei lipozomilor pe mucoasa. -Ex.: Carbopol 1342 Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM sub forma de preparat lichid, in picaturi. 4 .nanoparticule studiile recente utilizeaza diferiti polimeri: - poli(alchilcianoacrilati ) -poli-caprolactone -acid polilactic-co-glicolic, polimeri care sunt biodegradabili si care se hidrolizeaza in lacrimi.