ANTIPARKINSONIENE

Boala Parkinson se prezinta ca un sindrom hiperton hipokinetic care se datoreaza distrugerii idiopatice a neuronilor dopaminergici din corpul striat. Se manifesta prin hipertonie generalizata a musculaturii striate, hipokinezie cu efectuarea dificila a miscarilor voluntare, tremor de repaus care dispare in timpul miscarilor voluntare, hipomimie, tulburari de echilibru.

Ganglionii bazali = nc.caudat + putamen + globus pallidus + claustrum + substanta neagra + nc.subtalamic => facilitarea miscarilor voluntare si inhibarea celor involuntare. Mecanismul fiziopatologic al bolii Parkinson este reprezentat de deficitul de dopamina din corpul striat fapt demonstrat si prin metode farmacologice. De exemplu, blocarea receptorilor dopaminergici prin administrarea de neuroleptice determina aparitia unui sindrom parkinsonian. La nivelul corpului striat se considera ca exista un echilibru dinamic intre dopamina si acetilcolina, echilibru responsabil de efectuarea corespunzatoare a miscarilor voluntare. Dezechilibrarea acestui sistem in sensul scaderii activitatii dopaminergice comparativ cu cea colinergica determina aparitia bolii Parkinson. Deficitul colinergic determina aparitia coreei Huntington.

Pornind de la aceasta teorie, tratamentul bolii Parkinson trebuie sa refaca echilibrul dintre activitatea dopaminergica si cea colinergica. Acest lucru poate fi realizat prin 2 metode: cresterea activitatii dopaminergice care poate fi obtinuta prin cresterea disponibilului de dopamina sau prin stimularea receptorilor dopaminergici scaderea activitatii colinergice prin blocarea receptorilor colinergici de la acest nivel. Se prefera cresterea activitatii dopaminergice deoarece scaderea activitatii colinergice nu este la fel de eficace.

Cea mai simpla solutie ar fi administrarea de dopamina dar aceasta nu trece BHE. n tratamentul bolii Parkinson se folosesc mai multe clase de medicamente:

1. precursori de dopamina 2. inhibitori ai metabolizarii dopaminei IMAO 3. ICOMT

Levodopa Selegilina Entacapona

4. Medicamente care cresc eliberarea sinaptica de Amantadina dopamina 5. Agonisti ai receptorilor dopaminergici Bromocriptina

6. antagonisti ai receptorilor muscarinici care Trihexifenidilul, prezinta selectivitate mai mare fata de receptorii benztropina, muscarinici cerebrali difenhidramina

LEVODOPA este un precursor la dopaminei care patrunde la nivelul creierului prin intermediul unui transportor pentru aminoacizi. La nivelul creierului levodopa este decarboxilata transformandu-se in dopamina. FC levodopa se absoarbe rapid de la nivelul intestinului dar din pacate doar 1-2% din levodopa absorbita ajunge la nivelul creierului, 98% este metabolizata in periferie la nivelul sinapselor dopaminergice si adrenergice fiind transformata in dopamina, noradrenalina si adrenalina. Acest fapt face ca levodopa sa prezinte importante reactii adverse sistemice de tip adrenergic: tahicardie, aritmii, cresterea consumului de oxigen al miocardului si hipotensiune arteriala prin actiune asupra unor receptori dopaminergici periferici. Pentru a depasi aceste incoveniente levodopa se asociaza cu carbidopa/benserazida substante care inhiba dopadecarboxilaza dar nu traverseaza BHE. Inhibandu-se dopadecarboxilaza in periferie, creste si proportia de levodopa care ajunge la nivel cerebral, de la 2% la 10% ceea ce permite scaderea cantitatilor de levodopa administrate cu aproximativ 70%. FD levodopa in asociere cu carbidopa/benserazida corecteaza toate manifestarile bolii Parkinson. Efectul este vizibil dupa aproximativ 2 saptamani si este maxim dupa 2 luni de tratament. Dupa 3-4 ani de tratament eficacitatea levodopei scade progresiv pana la disparitie. Acest fapt se explica prin continuarea distrugerii neuronilor dopaminergici deoarece levodopa nu opreste acest proces. In fazele avansate ale bolii levodopa amelioreaza spectaculos simptomatologia bolii dar pe o perioada foarte scurta urmata de revenirea manifestarilor bolii. Acest fenomen poarta denumirea de on-off si dispare prin cresterea numarului de doze fara a se creste doza totala pe 24 de ore. De asemenea se pot asocia IMAO. R.adverse se datoreaza stimularii exagerate a receptorilor dopaminergici periferici si centrali.

Stimularea receptorilor dopaminergici periferici determina: hipotensiune ortostatica tahicardii, aritmii cresterea consumului de oxigen al miocardului. Aceste reactii apar mai rar in conditiile asocierii levodopei cu inhibitori de dopadecarboxilaza.

Stimularea receptorilor dopaminergici centrali determina: foarte frecvent greata si varsaturi prin receptorii dopaminergici din zona chemoreceptoare trigger nu pot fi tratate cu antivomitive deoarece aceste anuleaza efectul antiparkinsonian al levodopei. Dozele mari pot produce miscari coreo-atetozice, psihoze.

Levodopa este contraindicata la pacientii cu boli cardiace, psihoze si melanom caruia ii favorizeaza dezvoltarea.

SELEGILINA Inhiba MAO-B enzima responsabila de degradarea dopaminei si creste disponibilul de dopamina la nivelul corpului striat avand efect antiparkinsonian. Selegilina se utilizeaz fie n formele uoare i moderate de boal ca tratament de prim intenie, n ideea ncetinirii evoluiei bolii, fie se asociaz ulterior la levodopa cnd efectul acesteia ncepe s diminueze, pentru potenarea efectului levodopei. Este mai putin eficace decat levodopa si se foloseste doar in formele usoare si moderate de boala. Se poate folosi in stadiile avansate ale bolii in asociere cu levodopa careia ii potenteaza efectele antiparkinsoniene. Administrata in monoterapie, efectul antiparkinsonian se mentine o perioada mai lunga comparativ cu levodopa. Pe de alt parte ns exist unele studii care arat c efectul selegilinei se meine pe o perioad de timp mult mai lung (mai muli ani) dect efectul levodopei. Aceasta a permis lansarea unei ipoteze conform creia distrugerea neuronilor dopaminergici cerebrali ar fi datorat n boala Parkinson produilor de metabolism ai dopaminei i din aceste considerente, selegilina, care mpiedic metabolizarea dopaminei, ar ncetini evoluia bolii.

R.adverse Este bine suportata avand reactii adverse asemanatoare cu cele determinate de levodopa dar mai putin intense. La doze mari isi pierde selectivitatea si blocheaza si MAO-A avand aceleasi reactii adverse ca IMAO folosite ca antidepresive.

ENTACAPONA Inhiba COMT crescand disponibil de dopamina in fanta sinaptica. Se foloseste in asociere cu levodopa pentru ameliorarea fenomenului on-off.

BROMOCRIPTINA Este un agonist al receptorilor D2. Are proprietati antiparkinsoniene asemanatoare levodopei dar de intensitate mai redusa. Reactiile adverse sunt asemanatoare levodopei dar mai putin exprimate. Cel mai frecvent produce hipotensiune ortostatica prin stimularea receptorilor dopaminergici periferici. Nu este de prima alegere in boala Parkinson. Se mai foloseste in endocrinologie pentru scaderea secretiei de prolactina.

AMANTADINA Este o amina triciclica care are efect antiparkinsonian prin cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica. Efectul antiparkinsonian este de intensitate redusa si dispare dupa luni de tratament. Amantadina este mai folosita ca antiviral in tratamentul gripei.

TRIHEXIFENIDILUL si alte antimuscarinice (benztropina, difenhidramina) Influenteaza in special hipertonia si mai putin tremorul si hipokinezia. Se foloseste ca adjuvant la medicatia dopaminergica cand este necesara o scadere suplimentara a hipertoniei. Se foloseste de obicei pentru tratamentul sindroamelor extrapiramidale produse de neuroleptice pentru ca nu anuleaza efectul antipsihotic al acestora. Reactiile adverse sunt cele caracteristice parasimpatoliticelor: uscaciunea gurii, tahicardia, agravarea glaucomului, favorizarea globului vezical la pacientii cu adenom de prostata. Alte anticolinergice utilizate n tratamentul bolii Parkinson i sindroamelor parkinsoniene sunt benzotropina i difenhidramina. n afar de anticolinergicele propriu-zise pot avea acelai tip de efecte antiparkinsoniene i unele antidepresive triciclice care prezint proprieti antimuscarinice, cum ar fi, de exemplu, imipramina. Este posibil ca n cazul unor antidepresive triciclice, pe lng blocarea receptorilor muscarinici, s intervin de asemenea creterea

disponibilului sinaptic n dopamin prin mpiedicarea recaptrii neurotransmitorului din fanta sinaptic. Asocierea de astfel de antidepresive n tratamentul bolii Parkinson, dac bolnavii parkinsonieni prezint i fenomene depresive, este considerat n general bine venit.