La nueva era de los biolgicos en el tratamiento de psoriasis De la terapia convencional a la de vanguardia. Dres. Julia Tzu y Francisco Kerdel.

Dermatologic Therapy. Vol. 21, 2008, 131-141 La psoriasis es una enfermedad crnica, inflamatoria, mediada por clulas T, que compromete piel y articulaciones y afecta al 1-3% de la poblacin mundial. Los pacientes con psoriasis moderada a severa comprometen cerca del 30% de los pacientes con psoriasis. Se define as a los pacientes que tienen score mayor de 10 en cualquiera de los ndices incluyendo el rea corporal total (1100%), PASI (ndice de severidad de la psoriasis 0-72), ndice dermatlogico de calidad de vida 0-30 (DQLI). En aos recientes, se introdujeron diferentes biolgicos que intervienen en varios pasos en la secuencia patognica de la psoriasis. Los biolgicos son protenas derivados de organismos vivos por biotecnologa recombinante que bloquean la accin de protenas naturales. Estos biolgicos son convenientes, seguros y una alternativa efectiva a tratamientos convencionales. Este review se focaliza en los principales biolgicos aprobados por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en placas. Terapias viejas vs nuevas. Los tratamientos tpicos se consideran seguros y efectivos para uso a largo tiempo, pero su rol est limitado a psoriasis leve. La psoriasis moderada o severa requiere de tratamientos ms agresivos como la fototerapia o agentes sistmicos, que presentan efectos indeseables debido a su mecanismo de accin no selectivo. El PUVA se puede asociar al desarrollo de cncer de piel no melanoma. El metotrexate, es el gold estndar de los tratamientos sistmicos para la psoriasis, pero es hepatotxico, teratognico e interacciona con muchas otras drogas. La ciclosporina es efectiva y de rpido inicio, pero se asocia con nefrotoxicidad, hipertensin, interaccin medicamentosa y no puede utilizarse a largo plazo. El acitretin es teratognico. La hidroxiurea, 6 tioguanina, leflunamida y sulfazalazina son mnimamente efectivas y no se consideran terapias de primera lnea. Los biolgicos intervienen en lugares especficos de la patognesis de la psoriasis, y de sta selectividad resulta el mejor perfil de seguridad comparado con otros agentes convencionales. Para entender cmo los biolgicos ejercen su mecanismo de accin, es importante revisar los pasos bsicos de la patogenia de la psoriasis. Se divide en 5 pasos: a) Las clulas presentadoras de antgeno (APC) como las clulas de Langerhans o clulas dendrticas drmicas procesan los antgenos exgenos, migran a los ndulos linfticos adyacentes, y activan las clulas T naive CD45RA+.

b) ICAM-1 de la APC y LFA-1 de la clula T estabilizan la interaccin principal entre las 2 clulas. Luego se forma la seal 1 de la unin del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) con el receptor de clulas T y coreceptor CD4/CD8. Para completar la activacin de clulas T, se necesitan interacciones entre CD28 y CD80, CD28 y CD86, CD40 y CD40L, y LFA3 y CD2 para generar la seal coestimulatoria 2. c) Las clulas T activadas elaboran una serie de citoquinas incluyendo IL-12, factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa), interferon gamma (IFN-gamma) e IL2, que permiten la proliferacin y diferenciacin de stas clulas a CD45RO+ tipo 1 efectoras y clulas T de memoria. d) Las clulas T de memoria expresan el antgeno linfocitario cutneo (CLA), el cul se une a la e-selectina en las clulas endoteliales vasculares cutneas. Los factores quimiotcticos secretados por los queratinocitos atraen las clulas T de memoria al rea de inflamacin. La interaccin de CLA y eselectina facilitan la unin de LFA-1 e ICAM-1 entre linfocitos y vasos sanguneos, permitiendo la extravasacin de linfocitos de la vasculatura. e) Una vez en la piel, las clulas T efectoras de memoria se reactivan luego de la exposicin a las APC y expresan ms citoquinas como FNT-alfa e INFgamma para estimular la proliferacin de queratinocitos y factor de secrecin quimiotctica, perpetuando el proceso inflamatorio. Los biolgicos se dividen en clulas T o moduladores de citoquinas. Los biolgicos pueden ejercer su accin a nivel de las APC, inhibiendo la migracin de Langerhans o clulas dendrticas a los ndulos linfticos; activacin de clulas T; generacin de clulas T patognicas; desviacin de citoquinas a la diferenciacin de clulas T helper hacia Th1 o lnea Th17; y bloqueo de citoquinas. Los biolgicos pueden clasificarse en protenas de fusin, anticuerpos monoclonales o citoquinas recombinantes. Los anticuerpos monoclonales se clasifican en quimricos, humanizados, de ratn, basados en el porcentaje de secuencia de aminocidos humanos o de ratones. Nuevos tratamientos para la psoriasis: biolgicos. Efalizumab (Raptiva). Es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1 que se une y bloquea la subunidad CD11a de LFA-1 encontrado en la superficie de las clulas T. el LFA-1 es un heterodmero formado por CD11a y CD18, siendo la primera su nica subunidad. Unindose a LFA-1, efaluzimab bloquea la va inflamatoria de la psoriasis en 3 puntos crticos: generacin de la seal 2 para activar la formacin de clulas T de memoria, adherencia y extravasacin de clulas T a travs de la vasculatura y activacin de queratinocitos por clulas T para producir citoquinas proinflamatorias. Est aprobado por la FDA desde el 2003 para el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa. Un estudio de serie de casos reciente sugiri su utilidad en el tratamiento de psoriasis palmo plantar. Debido a que no mejora la artritis psorisica, no es aconsejable su utilizacin en sta patologa. La dosis recomendada es 0.7 mg/kg subcutnea la primer semana, para

reducir la severidad y frecuencia de efectos adversos agudos. Luego se incrementa la dosis a 1 mg/kg SC (mx 200 mg por dosis) cada semana por las siguientes 11 semanas. Si no se alcanza un PASI 50 a las 12 semanas, se debe discontinuar, ya que existe alto riesgo de rebrote en stos pacientes. Se espera que exista mejora clnica a las 4-8 semanas. Se requiere realizar recuento de plaquetas previo a iniciar la terapia. Se debe repetir 1 vez por mes los primeros 3 meses, y cada 3 meses posteriormente. Los laboratorios opcionales incluyen Rx de trax y/o PPD y subunidad Beta. En los pacientes en tratamiento con efalizaumab se puede observar un incremento en el recuento de linfocitos transitorio y reversible (leucocitosis relativa), secundaria a la inhibicin de las clulas T patognicas que van hacia el target cutneo. Numerosos ensayos clnicos han demostrado la eficacia del efalizumab. En un estudio aleatorizado, fase III, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, grupo paralelo, placebo-control se incluyeron 556 pacientes con psoriasis en placas moderada a severa que se aleatorizaron para recibir efalizumab 1 mg/kg SC o placebo 1 vez por semana durante 12 semanas. A la semana 12, el 27% de los pacientes tratados con efalizumab y el 4% del placebo lograron un PASI 75. En otro estudio fase III, multicntrico, abierto, involucr 339 pacientes evala la eficacia y seguridad del tratamiento continuo con efalizumab durante 3 aos con 1 mg/kg SC semanal. Datos preliminares a los 27 meses revelaron que el 56% de los pacientes en terapia de mantenimiento tuvieron un PASI 75, indicando la eficacia a largo plazo con efalizumab. Los efectos adversos no se incrementaron con la duracin del tratamiento. Los efectos adversos ms comunes reportados con efalizumab fueron dolor de cabeza, escalofros, mialgias, fiebre, elevacin de la fosfatasa alcalina, e infeccin. El porcentaje de infeccin no se vio incrementado comparado con el grupo control a los 27 meses de tratamiento. El 6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-efalizumab no neutralizantes. Otros efectos adversos incluyen trombocitopenia, exacerbacin de la psoriasis las primeras 6-12 semanas del tratamiento, rebrote de psoriasis en los que discontinan la terapia, erupcin papular transitoria en las primeras 4-8 semanas del tratamiento, e infecciones que requieren hospitalizacin. Se ha reportado malignidad con el tratamiento con efalizumab, aunque la revisin de los datos no consideran incremento en el porcentaje de malignidad, incluyendo tumores slidos, linfoproliferativas y melanomas comparados con el grupo control. El efalizumab est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga. Se debe tener precaucin en pacientes ancianos, inmonocomprometidos, con trombocitopenia, que reciben vacunas vivas, con historia de malignidad o infeccin activa. El efalizumab es categora C y debe discontinuarse en embarazo. Alefacept (Amemive). Es una protena de fusin recombinante que combina el primer dominio

extracelular del antigeno leucocitario funcionante tipo 3 (LFA3) con el dominio CH1 y CH2 de la IgG1 humana. La porcin LFA3 de alefacept se une a las clulas de memoria CD2 y previene la generacin de seal 2. La unin tambin induce la apoptosis de stas clulas, ya que la porcin de IgG1 de alefacept interacta con el receptor FcyRIII en las clulas natural killer y macrfagos. El alefacept inhibe selectivamente slo la poblacin de clulas T efectoras de memoria. El alefacept est aprobado por la FDA desde el 2003 para el tratamiento de psoriasis moderada a severa en placas. Fue el primer biolgico que recibi la aprobacin por la FDA para sta indicacin. Sus caractersticas incluyen largos periodos de remisin y alto perfil de seguridad. La dosis recomendada es 15 mg intramuscular (IM) cada semana durante 12 semanas, seguido de 12 semanas sin medicacin, reanudando otro curso de 12 semanas si el recuento de CD4 es mayor a 250/uL. Si el recuento de CD4 es menor a 250/uL por 1 mes, se debe discontinuar el alefacept. Se debe realizar un recuento de CD4 antes de iniciar la terapia y repetirlo cada 2 semanas. Si baja a menos de 250/uL, se debe controlar el recuento de CD4 cada semana. Exmenes complementarios opcionales incluyen PPD y/o Rx de trax y test de embarazo para mujeres en edad frtil. Ensayos clnicos han demostrado la eficacia del alefacept. Un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo-control, con grupo paralelo, estudio 507 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa y recibieron 10 mg. IM de alefacept, 15 mg IM de alefacept, o placebo semanal por 12 semanas. Al final de las doce semanas, se vio que 33% de los tratados con 15 mg. de alefacept, 28% de los tratados con 10 mg. y el 13% del grupo placebo tuvieron un PASI 75. De los pacientes que recibieron 15 mg. de alefacept y alcanzaron un PASI 75, el 71% mantuvieron un PASI 50 a las 12 semanas post tratamiento. Datos de anlisis acumulados en trece ensayos clnicos diferentes en un periodo de 5 aos, demostraron un alto perfil de seguridad para alefacept. Los efectos adversos ms comunes fueron dolor de cabeza, nasofaringitis, influenza, infeccin del tacto respiratorio superior y prurito. Los efectos adversos serios reportados incluyeron linfopenia, malignidad, infecciones que requirieron hospitalizacin, hepatitis, falla heptica aguda, y eventos cardiovasculares. No hubo infecciones oportunistas. No existi clara asociacin entre malignidad y el uso de alefacept, ya que el porcentaje de malignidades correspondieron al porcentaje esperado para pacientes con psoriasis moderada a severa. Menos del 2,5% de los pacientes desarrollaron anticuerpos contra alefacept. Alefacept esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga y pacientes con HIV. Debe tenerse precaucin en pacientes con infeccin activa, historia de malignidad, y vacunacin con virus vivos. Alefacept es considerado

droga categora B en el embarazo. Agentes anti TNF alfa. Incluyen al infliximab, etanercept, y adalimumab. Estos agentes trabajan a nivel de las citoquinas y disminuyendo los niveles de TNF- alfa producido por macrfagos, monocitos, linfocitos T, queratinocitos, y clulas dendrticas. TNF alfa se encuentra elevado en placas activas de psoriasis, suero y liquido sinovial de los pacientes con psoriasis. Promueve la inflamacin por activacin del factor nuclear kB, induciendo IL1/6/8, y estimulando la adhesin de molculas a las clulas endoteliales. El bloqueo de TNF alfa inhibe la va inflamatoria central para el desarrollo de psoriasis. Ms recientemente, estudios que utilizaron etanercept, han mostrado que el bloqueo del TNF alfa tambin inhibe la va Th17, que seria critica en la patognesis de la psoriasis. La inhibicin del TNF alfa tericamente deteriora las defensas del organismo contra infecciones y formacin de tumores, ya que sta citoquina esta involucrada en la inmunidad innata y en la destruccin de clulas tumorales mediadas por natural killer/linfocitos CD8. En un meta-analisis de mltiples ensayos controlados, aleatorizados, se encontr que existe un incremento del riesgo de infecciones serias, como as tambin malignidades dependientes de la dosis, en pacientes con artritis reumatoidea tratados con infliximab y adalimumab. Se reportaron casos de infecciones oportunistas, enfermedades granulomatosas, reactivacin de hepatitis B con todos los agentes anti TNFalfa. Parece que el porcentaje de infeccin sera mayor en pacientes tratados con infliximab y adalimumab comparado con etanercept. A pesar del incremento del riesgo de malignidad en los pacientes tratados, un estudio de la FDA concluy que el riesgo del linfoma no est incrementado con los agentes anti TNF-alfa, y que el incremento de linfomas observado puede ser simplemente un reflejo del porcentaje ms alto de linfomas en la poblacin con stas enfermedades. Otros eventos adversos serios incluyen exacerbacin de insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad desmielinizante en pacientes predispuestos. Se han observado brotes de psoriasis y psoriasis guttata como resultado del tratamiento. Dado los eventos adversos serios asociados con los agentes anti TNF-alfa, los mdicos deben tener cuidado cuando prescriben esta categora de biolgicos, especialmente en pacientes que tienen factores de riesgos predisponentes. Todos los pacientes deberan estudiarse para tuberculosis, enfermedades desmielinizantes incluyendo neuritis ptica y enfermedad cardiaca previo al inicio del tratamiento. Etanercept (Enbrel). Es un anticuerpo protena de fusin que combina la regin IgG1 Fc humana con dos receptores TNF tipo II. A diferencia de otros anti-TNF-alfa que se unen a TNF-alfa transmembrana y soluble, etanercept se une al TNF-alfa soluble y TNF-Beta (linfotoxina-alfa), ambos involucrados en la formacin de

granulomas. Etanercept fue aprobado por la FDA para el tratamiento de psoriasis moderada a severa en el 2004. Aprobado para el tratamiento de artritis reumatoidea, artritis psorisica, artritis reumatoidea juvenil, y espondilitis anquilosante. Etanercept debera usarse como la primera lnea de agente anti-TNF-alfa en paciente con psoriasis moderada a severa con artritis psorisica no controlada. La dosis recomendada es de 50 mg. SC dos veces por semana por doce semanas seguido de 50 mg. SC por semana. Se debera discontinuar si los pacientes no alcanzan un PASI 50 a la semana 12. Es mnimo el riesgo de rebrote al discontinuar ste biolgico y se puede reiniciar el agente si es necesario. Los efectos clnicos se observan entre la 4 y 8 semanas. Se recomienda realizar PPD y/o Rx de trax previo al inicio de la terapia. Tambin se recomienda realizar anlisis de sangre, que incluyan urea, creatinina, transaminasas, hepatitis B, sub-unidad B (en mujeres en edad frtil), hemograma completo y eritrosedimentacin. Numerosos ensayos clnicos demostraron la eficacia del etanercept en el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa. Un estudio fase 3 multicntrico, doble ciego, placebo control, aleatorizado incluy 618 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa y evalu la eficacia a largo plazo del tratamiento con etanercept durante 96 semanas. Los pacientes se aleatorizaron para recibir 50 mg. bisemanal SC o placebo las primeras 12 semanas del estudio. A la semana 12 el 47% de los pacientes tratados con etanercept y el 5% del grupo placebo llegaron al PASI 75. A la semana 13 todos los pacientes recibieron 50 mg. SC de etanercept bisemanales por 84 semanas adicionales. La eficacia clnica se alcanz en la semana 24 para ambos grupos. A la semana 96, el 52% del grupo del tratamiento original y el 51% del grupo placebo original alcanz PASI 75. Otro estudio abierto aleatorizado involucr 2546 pacientes y compar la eficacia del tratamiento intermitente vs. contnuo con etanercept. Todos los pacientes recibieron 50 mg. de etanercept dos veces por semana SC las primeras doce semanas. La mitad de los pacientes luego continuaron con 50 mg. de etanercept 2 veces por semana SC y la otra mitad recibi terapia intermitente. A la semana 24, el 71% de los pacientes con regmen continuo y el 60% con regmen intermitente se calificaron como respondedores demostrando el beneficio de la terapia continua sobre la intermitente. Los efectos adversos comunes con el tratamiento con etanercept incluyeron reacciones en el sitio de aplicacin, tos y dolor de cabeza. De 6 a 18% de los pacientes desarrollaron anticuerpos no-neutralizantes contra etanercept, sin efecto en su eficacia. Efectos adversos serios incluyeron infecciones, leucopenia, pancitopenia, enfermedad desmielinizante del SNC, linfomas, exacerbacin de insuficiencia cardiaca congestiva, y reactivacin de tuberculosis. El porcentaje de infecciones serias en los pacientes tratados fue comparable al placebo. A

pesar de los reportes de casos describiendo carcinomas espinocelulares, leucemias, y adenocarcinomas de colon, el riesgo de malignidad no parece estar incrementado comparado con el placebo. El etanercept est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga o sepsis activa. Debe tenerse precaucin en pacientes con enfermedades desmielinizantes, discrasias sanguneas, malignidades, e insuficiencia cardiaca congestiva. Es droga categora B en el embarazo. Infliximab (Remicade) Es un anticuerpo monoclonal quimrico IgG1 anti-TNF-alfa. Bloquea el TNFalfa soluble y se une al TNF-alfa transmembrana. A diferencia del etanercept que se une al TNF-alfa trimerico solamente, infliximab se une TNF-alfa monomerico y trimerico. Forma complejos ms estables con el TNFalfa. Estas diferencias estructurales/funcionales explican los efectos clnicos ms rpidos observados con el infliximab al comprarlo con el etanercept. Infiximab fue aprobado en el 2006 FDA para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa. Tambin fue aprobado por la FDA para el tratamiento de artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante y artritis psorisica. Debido a su rpido inicio de accin y alta respuesta, se recomienda su uso cuando se necesita rpido control de la enfermedad en condiciones inestables como psoriasis eritrodrmica o pustulosa. Tambin es til en pacientes con artritis psorisica concomitante. La dosis recomendada es de 5 mg./Kg. en infusin IV, repetido a la semana 2-6 y cada 8 semanas posteriormente. El efecto clnico se espera a las 1-2 semanas. Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar PPD y Rx de trax para el screening de tuberculosis. Otros laboratorios recomendados basales son urea, creatinina, AST, ALT, serologia para hepatitis B, sub-unidad B (en pacientes en edad frtil) y hemograma completo. Numerosos ensayos clnicos han demostrado la eficacia del infliximab en el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa. El estudio EXPRESS I, multicntrico doble ciego, placebo control-control incluy a 378 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa. Los pacientes recibieron 5 mg./Kg. en infusin IV de infliximab o placebo a la semanas 0, 2, 6 y cada 8 semanas posteriormente hasta la semana 46. Los pacientes tratados con placebo se cruzaban al grupo de tratamiento a la semana 24. A la semana 10, el 80% de los pacientes que recibieron infliximab y el 3% de los que recibieron placebo llegaron a un PASI 75. A la semana 50, el 61% de los pacientes alcanzaron un PASI 75. El estudio EXPRESS II, fue aleatorizado, doble ciego e incluy 835 pacientes y compar la terapia con infliximab continua vs. intermitente. Los pacientes recibieron infliximab 3 mg./Kg. en infusin IV, 5 mg./Kg. de infliximab, o placebo a las semanas 0, 2 y 6 en la fase inductora. A la semana 14 se aleatoriz a los pacientes para recibir terapia intermitente vs. contnua (cada 8 semanas). A la semana 10 el 76% de los pacientes que recibieron 5 mg./Kg.

de infliximab, 70% de los pacientes con 3 mg./kg. de infliximab y el 2% de los pacientes con placebo alcanzaron PASI 75. EXPRESS II mostr que se alcanzaron score PASI ms altos con la terapia continua que con la intermitente a la semana 50 de evaluacin y que la dosis de 5 mg./kg. fue ms efectiva que 3 mg./kg. Los efectos adversos comunes asociados a infliximab fueron dolor de cabeza, prurito y sinusitis. Se desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra infliximab en el 23% de los pacientes y redujeron la eficacia del tratamiento con el tiempo. El desarrollo de stos anticuerpos se correlacion con el desarrollo de reacciones a la infusin no severas. El uso de inmunosupresores como metotrexate previo al tratamiento atena la formacin de anticuerpos neutralizantes y puede incrementar la duracin de la eficacia de la droga. Efectos adversos serios asociados a infliximab incluyen exacerbacin de insuficiencia cardiaca congestiva, reactivacin de tuberculosis, infecciones micticas invasivas, reacciones hepticas severas, y sndrome lupuslike. Tiene el doble de riesgo en el desarrollo de infecciones granulomatosas al comprarlo con etanercept. El infliximab esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga e insuficiencia cardiaca congestiva. Es droga categora B en el embarazo. Adalimumab (Humira) Es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 contra el TNF-alfa. Bloquea el TNF-alfa soluble y transmembrana. Recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de psoriasis en placa moderada a severa. Aprobado por la FDA para al tratamiento de artritis psorisica, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante y enfermedad de Crohn. La dosis recomendada para adalimumab en psoriasis es 40 mg. SC cada dos semanas. Representa la misma dosis que para el tratamiento de artritis reumatoidea, artritis psorisica y espondilitis anquilosante. Se recomienda realizar PPD y/o Rx trax, serologa para hepatitis B, hemograma completo, test de funcin heptica, sub-unidad B (en mujeres en edad frtil). Ensayos clnicos han demostrado la eficacia de adalimumab en psoriasis en placa moderada a severa. Un estudio fase II multicntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo control, incluy 147 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa que recibieron adalimumab 40 mg. SC cada 15 das, adalimumab 40 mg. SC cada semana o placebo durante doce semanas, seguido por un estudio abierto durante 48 semanas. La dosis inicial de adalimumab fue de 80 mg. SC a la semana 0. A la semana doce el 53% de los pacientes que recibieron adalimumab 40 mg. SC semana por medio, 80% de los que recibieron adalimumab 40 mg. SC semanales, y 4 % de los que recibieron placebo alcanzaron PASI 75. Los pacientes continuaron las dosis asignadas por ms de 48 semanas, mientras que los pacientes en el grupo placebo se los cambi

al grupo adalimumab 40 mg. SC semana por medio. La respuesta se obtuvo a la 60 semanas, en la que 64% de los pacientes del grupo original 40 mg. SC semana por medio, 56% del grupo original 40 mg. SC cada semana, y 45% del placebo que se haba cruzado alcanzaron un PASI 75. El grupo REVEAL, fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo control, multicntrico, involucr a 1212 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa comparando los efectos de la terapia continua vs. intermitente con adalimumab. El ensayo fue dividido en tres periodos. De la semana 016 (periodo A), los pacientes se aleatorizaron para recibir 40 mg. SC de adalimumab vs. placebo, aquellos pacientes que alcanzaron un PASI 75 continuaban la semana 17-33 (periodo B), recibiendo adalimumab 40 mg. SC cada dos semanas. De la semana 33-52 (periodo C), los pacientes que haban alcanzado PASI 75 durante el periodo B y que recibieron adalimumab en el periodo A, fueron aleatorizados a recibir placebo vs. adalimumab 40 mg. SC cada dos semanas. La prdida de respuesta, definida como una reduccin del PASI menor de 50% del basal a la semana 33, fue mayor en los pacientes aleatorizados al placebo (28%) que aquellos que continuaron la terapia con adalimumab, sugiriendo el beneficio de la terapia continua con adalimumab. Los efectos adversos asociados a adalimumab incluyeron reacciones en el sitio de aplicacin, dolor de cabeza, nasofaringitis, aumento de triglicridos, dispepsia, nauseas y fatiga. Los efectos adversos serios incluyeron hipersensibilidad, enfermedades desmielinizantes, infecciones micticas profundas y tuberculosis, malignidad, sntomas lupus-like, exacerbacin de insuficiencia cardiaca congestiva. Los anticuerpos neutralizantes contra adalimumab desarrollados en un grupo de pacientes redujo la eficacia del tratamiento. Este efecto se disminuye con el uso concomitante de metotrexate. Las contraindicaciones son hipersensibilidad, infecciones activas/sepsis. Debe tenerse precaucin en pacientes con historia o predisposicin a enfermedades desmielinizantes, insuficiencia cardiaca congestiva, y malignidad. Es droga categora B en el embarazo. Inhibicin de la via Th17. La via Th17 puede jugar un rol importante en el desarrollo de psoriasis. Cuando las celulas Th indiferenciadas se exponen a TGF-B e IL6 se favorece el linaje Th17. IL23 estimula la proliferacin de celulas Th17, que producen IL6 e IL17. Basados en este modelo, se descubrieron nuevas terapias biolgicas que actan como target de sta va. Ustekinumab (CNTO 1275) es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la sub-unidad p40 comn a la IL12 e IL23. Este agente tiene como target a Th1 y Th17. PHOENIX 2, estudio fase III, multicntrico, aleatorizado, placebo control, doble ciego, con tres brazos paralelos, incluy 1230 pacientes a recibir Ustekinumab 45 mg., 90 mg., o placebo SC a la semana 0, 4 y cada doce semanas por 28 semanas. A la semana doce, 4% del placebo, 67% de 45 mg. Ustekinumab y 76% de los pacientes con 90 mg. Ustekinumab alcanzaron un

PASI 75. Los pacientes placebo se entrecruzaron al grupo tratamiento a la semana 12 y recibieron una dosis adicional a la semana 16. Las respuestas de PASI 90 se sostuvieron hasta la semana 28 en todos los grupos de tratamiento y se incrementaron cuando los grupos placebos se entrecruzaron al brazo de tratamiento. ABT-874. Es un anticuerpo monoclonal humano que tiene como target la sub-unidad p40 comn a la IL12 e IL23. Un estudio fase II, doble ciego, placebo control, aleatorizado incluy a 180 pacientes a recibir ABT 874 200 mg. SC una dosis, 100 mg. SC cada dos semanas, por doce semanas, 200 mg SC cada semana durante cuatro semanas, 200 mg. SC cada dos semanas por doce semanas, 200 mg. SC semanal por 12 semanas o placebo. A la semana doce, 63% de 200 mg. una dosis, 93% 100 mg. cada dos semanas, 90% de 200 mg. cada semana por cuatro semanas, 93% de 200 mg. cada dos semanas, 90% de 200 mg. cada semana, y 3% del placebo alcanzaron PASI 75. A la semana 24 de aquellos que alcanzaron un PASI 75 previo, 23% de 200 mg., 60% de 100 mg. cada dos semanas, 60% de 200 mg. semana por cuatro dosis, 73% de 200 mg. cada dos semanas, 83% de 200 mg. cada semana, y 7% del placebo mantuvieron un PASI 75. Qu aporta este artculo a la prctica dermatolgica? La psoriasis es una enfermedad crnica, inflamatoria, mediada por clulas T, que afecta piel y articulaciones, afectando al 1-3% de la poblacin mundial. Los tratamientos convencionales se asociaron a inmunosupresin o toxicidad que pueden causar problemas al utilizarlos a largo plazo. Los avances en el entendimiento de la patognesis de la psoriasis condujeron al descubrimiento de los biolgicos. Estos son alternativas de tratamiento para psoriasis moderada a severa. El artculo hace mencin a futuros agentes (Th17) para el tratamiento de esta enfermedad que probablemente sean ms especficos y seguros, de los que necesitan ms estudios.