Sunteți pe pagina 1din 344

Romeo T.

CRISTINA Viorica CHIURCIU

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar


BRUMAR

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Romeo - Teodor Cristina


Prof. Dr., Titularul Disciplinelor de Farmacologie i Farmacie veterinar Facultatea de Medicin Veterinar Timioara
Membru al CPMV (European Association for Veterinary Pharmacology and toxicology Membru al EAVPT (American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics) Membru al AAVPT
(Comitetului pentru produse medicinale de uz veterinar din Romania)

Viorica Chiurciu
Doctor n medicin veterinar, Director productie medicamente ROMVAC Bucureti

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Refereni tiinifici:
Prof. Univ. Dr.H.C. Alexandra Trif, F.M.V. Timioara Prof. Univ. Dr. Valer Teudea, F.M.V. Bucureti

2010

Toate drepturile rezervate

Editat n Romnia
Pirateria este furt i intr sub incidena legii penale!
Nicio parte din aceast lucrare nu poate fi reprodus sub nicio form, prin niciun mijloc mecanic sau electronic, sau stocat ntr-o baz de date fr acordul n prealabil n scris, al autorilor

Concept & Tehnoredactare computerizat: R.T. Cristina Layout text i Coperta: R.T. Cristina
Editura BRUMAR Timioara este acreditat de ctre CNCSIS (Consiliul Naional al Cercetrii tiinifice din nvmntul superior) Pagina web CNCSIS: www.cncsis.ro

Descrierea CIP CRISTINA Romeo Teodor / CHIURCIU Viorica Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar B R U M A R Timioara - 2010 344 pagini, bibliogr. ISBN: 978-973-602-521-1

Surs copert: www.biojobblog.com/ tags/pharmacovigilance

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Asupra lucrrii
Elemente de farmacovigilen i toxicologie n medicina veterinar
Ajuns n 2007 membru al Uniunii Europene, Romania s-a vzut pus, prin autoritile sale, inclusiv cele din medicina veterinar, n situaia de a adapta normele legislative interne la cerinele comune ale noii Comuniti de state. Din inerie, necunoatere sau poate din dezinteres, legislaia veterinar european este implementat cu greutate, crend adesea, chiar i n anul 2009 probleme de uniformizare, urmate nu odat de atenionarea rii noastre n legtur cu acest neajuns. Este de neles c fr cadre pregtite, fr specialiti de vrf n domeniu, cunosctori i aplicatori a legislaiei U.E., Romania nu are dect de pierdut, societatea european fiind cldit pe norme i reguli stricte, situaie valabil i n cazul implementrii farmacovigilenei n Romania. Lucrarea este un ghid sintetic, care se bazeaz pe consultarea unei vaste legislaii n domeniul veterinar european i care aduce cititorului interesat (a se citi: autoritate veterinar, medic veterinar, responsabilii serviciilor de farmacovigilen, productorii de medicamente, studeni etc) informaia necesar despre: Legislaia medicamentului (Cap. 1); Farmacovigilena veterinar (Cap. 2) i Elemente de toxicovigilen Dopingul la animale (Cap. 3), cu date aduse la zi despre aspectele specifice artate. Avndu-se n vedere faptul c, legile i legislaia sunt ntr-o permanent dialectic, se nelege c aceast ncercare incipient va lasa curnd locul altor ediii, aduse la zi, tot mai complete, spre beneficiul celor care folosesc acest tip de informaie, cu promisiunea actualizrii permanente a acestora.

Timioara, Dec. 2009

Autorii

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cuprins
Cap. 1. Legislaia medicamentului a.u.v.
1.1. Legislaia european a medicamentului a.u.v.
1.1.1. Scurt istoric, descrierea EMEA 1.1.2. Structura i responsabilitile EMEA 1.1.3. Responsabilitile EMEA 1.1.4. Comitetele profesionale EMEA 1.1.5. Definiiile UE 1.1.6. Monitorizarea reziduurilor 1.1.7. Directivele U.E. 9 9 9 10 11 17 19 28 30 30 30 34 36 37 48 48 52 53 53 54 66 66 66 68 72 78 79 80 86 87 89 89 91 91 92 93 93 94 98 98

1.2. Legislaia romneasc a medicamentului a.u.v. 1.2.1. Actualizarea legislaiei veterinare n Romania
1.2.2. Implementarea legislaiei specifice 1.2.3. Definiiile adoptate n Romania 1.2.4. Certificarea, autorizarea i avizarea medicamentelor a.u.v. 1.2.5. Metodologia introducerii noilor medicamente n terapeutic

1.3. Farmacia veterinar condiii legale


1.3.1. Categoriile de uniti farmaceutice veterinare 1.3.2. Condiii legale obligatorii 1.3.3. Condiii tehnice obligatorii 1.3.3.1. Condiii generale 1.3.3.2. Condiii specifice

1.4. Medicamentul de uz veterinar (a.u.v.) elemente specifice


1.4.1. Testarea medicamentului a.u.v. 1.4.1.1. Cercetarea preclinic a medicamentului a.u.v. 1.4.1.2. Cercetarea clinic a medicamentelor a.u.v. 1.4.1.3. Clasificarea medicamentelor 1.4.2. Factorii care influeneaz stabilitatea i conservabilitatea 1.4.2.1. Factorii interni 1.4.2.2. Factorii externi 1.4.2.3. Mijloacele de conservare a medicamentelor 1.4.2.4. Controlul conservrii 1.4.3. Condiionarea preparatelor farmaceutice, ambalaje 1.4.3.1. Sticla i porelanul 1.4.3.2. Metalele 1.4.3.3. Hrtia 1.4.3.4. Materialele plastice 1.4.3.5. Alte materiale 1.4.4. Sisteme de nchidere i tipuri de recipiente 1.4.5. Durata i modul de conservare al medicamentelor a.u.v.

1.5. Efectele medicamentelor


1.5.1. Parametrii de cuantificare farmacocinetic

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.5.1.1. Farmacocinetica administrrii i absorbiei 1.5.2. Parametrii de cuantificare farmacodinamic 1.5.2.1. Rspunsul organismului animal la medicaie 1.5.2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor a.u.v. 1.5.2.3. Bioechivalena medicamentelor a.u.v. 1.5.2.4. Puritatea substanei active 1.5.2.5. Forma farmaceutic 1.5.2.6. Tehnica de lucru 1.5.2.7. Rspunsul farmacodinamic 1.5.2.8. Factorii care determin frecvena administrrilor

101 102 102 105 107 107 108 109 109 111

Cap. 2. Farmacovigilena veterinar


2.1. Definiii si principii generale
2.1.1. Evoluii 133 134 137 137 137 138 138 145 155 156 156 157 162 162 163 163 164 164 164 165 165 166 167 167 168 179 186 187 187 191 194 198 201

2.2. Sistemul de farmacovigilen european


2.2.1. Obiectivele asumate 2.2.2. Sistemul european EudraVigilance 2.2.2.1. Accesul la sistemul EudraVigilance Veterinary Data 2.2.2.2. Modul de raportare al reaciilor adverse

2.3. Sistemul de farmacovigilen din Romnia 2.4. Incompatibilitile medicamentoase


2.4.1. Incompatibilitile fizice 2.4.1.1. Nemiscibilitatea fazelor lichide 2.4.1.2. Insolubilitatea componentelor n vehicul 2.4.1.3. Precipitarea datorit modificrii naturii vehiculului 2.4.1.4. Fenomenul de salefiere 2.4.1.5. Modificarea consistenei prin nmuiere i lichefiere 2.4.1.6. Modificarea consistenei prin ntrirea componentelor 2.4.1.7. Modificarea strii coloidale 2.4.1.8. Incompatibiliti de form farmaceutic 2.4.1.9. Adsorbia 2.4.2. Incompatibilitilechimice 2.4.2.1. Reacii de oxido-reducere i de descompunere 2.4.2.2. Reacii chimice de precipitare 2.4.2.3. Reacii de dublu schimb 2.4.2.4. Reacii de adiie 2.4.2.5. Reacia dintre acizi i baze (de neutralizare) 2.4.2.6. Incompatibilitile din soluiile parenterale

2.5. Interaciunile medicamentoase


2.5.1. Interaciunile farmacocinetice 2.5.1.1 Interaciuni asupra absorbiei substanelor medicamentoase 2.5.1.2. Interaciuni medicamentoase n faza de cuplare 2.5.1.3. Interaciuni n faza metabolizrii 2.5.1.4. Interaciuni n faza de eliminare renal 2.5.2. Interaciuni farmacodinamice

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.5.2.1. Cantitatea de medicament (doza)

2.6. Asocierile de medicamente


2.6.1. Asocierile sinergice 2.6.1.1. Sinergismul direct 2.6.1.2. Sinergismul indirect 2.6.1.3. Potenarea medicamentoas 2.6.2. Asocierile de atenuare 2.6.2.1. Asocierile indiferente 2.6.2.2. Asocierile antagoniste, agonitii i antagonitii 2.6.2.3. Antagonismul competitiv 2.6.2.4. Antagonismul non-competitiv 2.6.2.5. Antagonismul funcional 2.6.2.6. Antagonismul fiziologic

205 234 234 235 235 235 236 237 237 243 243 244 245 246 246 251 264 271 273 274 274 276 286

2.7. Reacii nedorite la medicamente


2.7.1. Reaciile adverse i secundare 2.7.1.1. Reaciile adverse de tip toxic 2.7.2. Alergia medicamentoas 2.7.2.1. Fotoalergiile medicamentoase 2.7.3. Reaciile adverse de tip mutagen teratogen 2.7.4. Reaciile adverse de tip cancerigen 2.7.5. Reaciile adverse de tip toleran (obinuin) 2.7.6. Reaciile adverse de tipul dependenei

2.8. Sfaturi pentru medicii veterinari despre FarmacoVigilen (F.V.)

Cap. 3. Elemente de toxicovigilen veterinar Dopingul la animale


3.1. Practicile veterinare interzise la ecvine
3.1.1. Scurt istoric 3.1.2. Despre substanele interzise 3.1.2.1. Introducerea testrii fraudelor prin metoda ELISA 3.1.2.2. Confirmarea prin spectrometria de mas 3.1.2.3. Testarea cu "toleran zero" 3.1.2.4. Dozarea medicamentelor i eliminarea lor 3.1.2.5. Limite prag, inclusiv " Pragul fr efect " (PF) 3.1.2.6. Substanele interzise 3.1.2.7. Uniformizarea clasificrii substanelor interzise 3.1.2.8. Clasificarea medicamentelor 3.1.2.9. Substanele neclasificabile 291 291 294 298 299 301 302 303 304 315 317 319 320 328 329 330

3.2 Ghid de toxicovigilen n cazul competiiilor sportive


3.2.1. Reglementri privind perioada de ateptare (eliminare) 3.2.2. Regulile propuse de Consoriul Testrii Medicaiilor utilizate n Curse 3.2.2.1. Rapoartele Medicilor Veterinari

Bibliografie

339

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.
Legislaia medicamentului a.u.v.

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.1. Legislaia european a medicamentului a.u.v.


1.1.1. Scurt istoric, descrierea EMEA
Organismul care este rspunztor de coordonarea evalurii i supravegherii produselor medicamentoase de uz uman i veterinar n Uniunea European este Agenia European a Medicamentului (European Medicines Agency - EMEA) cu sediul la Londra. Pentru nelegerea mecanismului de funcionare a acestui for se impune prezentarea succinta a menirii i organismelor sale, care au menirea de a armoniza normele europene cu cele naionale din fiecare stat membru. Asociaia funcioneaz din ianuarie 1995 i are numeroase contacte apropiate cu Comisia European, cu cele 27 de state membre ale UE, i cele trei EEA-EFTA (Islanda, Liechtenstein i Norvegia dar i cu multe alte organizaii din sectorul guvernamental i din cel privat. Statutul EMEA este acela al unui organism descentralizat al Uniunii Europene, principala sa responsabilitate fiind protejarea i promovarea sntii publice i animale, prin activitile specifice de evaluare i supraveghere centralizat a medicamentelor de uz uman i veterinar. Aceasta actualmente funcioneaz n baza Reglementrii directiv (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European i al Consiliului din 31 martie 2004. Datorit dezvoltrii foarte rapide a standardelor legate de testarea medicamentelor, directivele UE (Consiliului CEE 851/81 (21.09.1981) i 852/81 (28.09.1981), directiva Consiliului CEE 667/90 (13.12.1990) precum i 74/92 (22.09.1992)) au fost codificate iniial ntr-un singur text, n directiva CE 82/2001 (06.11.2001), care a fost i ea la rndul ei amendat prin Directiva 28/2004/EC, i anexele de la I la IV, sub denumirea: Community code relating to veterinary medicinal products, n ideea armonizrii legislaiei medicamentului veterinar. Agenia se bazeaz pe capabilitile tiinifice a peste 40 de autoriti naionale din cele 30 de state amintite ajungndu-se la o reea pn n anul 2008 de peste 4.000 de experi proprii. Aceast corp contribuie la dezvoltarea relaiilor internaionale ale Uniunii Europene n domeniu, n asociere i cu alte organisme (Farmacopeea European, Organizaia Mondial a Sntii). Deasemenea prin conferinele trilaterale (UE - Japonia - SUA) se urmrete armonizarea dintre organizaii i diferitele iniiative internaionale. EMEA are menirea printre altele de a emite certificate n UE pentru produsele medicinale (umane sau veterinare) respectnd metodologiile trasate de ctre OMS. Aceste certificate garanteaz c medicamentele sunt autorizate pentru comercializare precum i c au respectat buna practic de fabricaie (Good Manufacturing Practice = GMP) pentru produs i sunt (n baza acesteia) posibil de a fi exportate ctre parteneri non-UE.

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.1.2. Structura i responsabilitile EMEA


Agenia European a Medicamentului este condus de un director executiv i un consiliu de administraie i un corp propriu de specialiti alctuit, n 2007, din circa 450 de membri ai personalului. Consiliul de administraie este un organism de supraveghere al EMEA, responsabil, n special, de probleme bugetare. Staff-ul permanent al EMEA este mparit n colective care reprezint sectoare i grupe de activiti dup schema:
DIRECTOR EXECUTIV

Comitet executiv Sector juridic

Sector calitate si audit Responsabil medical

SECTOR PREAUTORIZARE SECTOR POSTAUTORIZARE SECTOR MEDICAMENTE DE EVALUARE MEDICAMENTE EVALUARE MEDICAMENTE UZ VETERINAR SI INSPECTII SECTOR COMUNICARE SI I.T. DE UZ UMAN DE UZ UMAN Grup consultativ medicamente orfane Grup reglementare si suport organizational Farmacovigilenta, siguranta si eficacitate postautorizare Marketing veterinar si proceduri de autorizare Siguranta produselor de uz veterinar Inspectii veterinare Sector documente si publicare Sector conferinte Sector managementul proiectelor Sector informatia tehnologiei

SECTOR ADMINISTRATIV

Personal si buget Serviciu infrastructura Serviciu contabilitate

Grup calitatea medicamentelor Grup siguranta si Informare medicala eficacitatea medicamentelor

Schema 1.1. Schema organigramei EMEA


(Sursa: http://www.emea.europa.eu)

1.1.3. Responsabilitile EMEA Principalele responsabiliti ale Ageniei sunt:


evaluarea tiinific a cererilor de emitere a autorizaiei europene de introducere pe pia a produselor medicamentoase (prin procedurile centralizate). n cadrul procedurii centralizate, companiile depun la EMEA o singur cerere de eliberare a autorizaiei de introducere pe piaa UE. aprobarea (prin intermediul procedurilor centralizate) a produselor medicamentoase de uz uman i veterinar, obinute cu ajutorul biotehnologiei i/sau al altor procese de nalt tehnologie .
1 Aceeai regul se aplic n cazul tuturor medicamentelor de uz uman destinate tratrii HIV/SIDA, cancerului, diabetului sau maladiilor neuro-degenerative, precum i n cazul tuturor medicamentelor orfane, destinate tratrii bolilor rare. n mod similar, toate medicamentele de uz veterinar destinate utilizrii ca amelioratori de performan pentru a promova creterea animalelor tratate sau pentru a spori producia obinut de la animalele tratate, trebuie s treac prin procedura centralizat. pentru produsele medicamentoase care nu se ncadreaz n niciuna dintre categoriile menionate mai sus, companiile pot depune o cerere la EMEA pentru obinerea unei autorizaii
1

10

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

monitorizarea constant a siguranei medicamentelor printr-o reea de farmacovigilen i adoptarea msurilor corespunztoare n cazul n care rapoartele privind reaciile adverse la medicamente necesit modificri n raportul beneficiu-risc al unui produs medicamentos. stabilirea unor limite sigure pentru reziduurile de medicamente din alimentele de origine animal, n cazul produselor medicamentoase a.u.v., stimularea inovaiei i cercetrii n sectorul farmaceutic, consilierea tiinific i asistena la elaborarea protocolului pentru dezvoltarea de noi produse medicamentoase , proceduri de sesizare legate de produsele medicamentoase care sunt aprobate sau n curs de evaluare de ctre statele membre.
2

1.1.4. Comitetele profesionale EMEA


Fiind un organism viu, n plin evoluie i adaptare la cerinele moderne EMEA este divizat in comitete profesionale. Activitatea tiinific a EMEA este structurat n comitete tiinifice, dintre care, pentru domeniul produselor medicinale de uz veterinar i desfoar activitatea Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar (CVMP) si Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoatere Mutual i Procedura Descentralizat (CMDv) Actualmente in cadrul EMEA funcioneaz comitetele:

1. Comitetul pentru produse medicinale de uz uman


(Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP).

Este cel care rspunde de analiza i rspunsurile care trebuiesc date de ctre Agenie n legtur cu produsele medicale umane, n acord cu Reglementarea UE 726/2004. CHMP joac un rol vital n stabilirea procedurilor de autorizare a medicamentelor n Uniunea European, fiind organismul responsabil n conducerea modelelor experimentale iniiale de introducere a acestora pe piaa UE, dar i de activitile post-autorizare legate de medicamentele comercializate. De asemenea Comitetul poate avea rol de arbitru (arbitration procedure) n procedurile descentralizate de recunoatere mutual ntre statele membre n situaii de dezacord. CHMP public Raportul Public de Evaluare European (European Public Assessment Report - EPAR) in toate limbile oficiale ale UE pentru fiecare produs autorizat la comercializare.
centralizate de introducere pe pia prin procedura centralizat, cu condiia ca produsul medicamentos s constituie o inovaie terapeutic, tiinific sau tehnic important sau ca produsul s fie, din orice alt punct de vedere, n interesul sntii pacienilor sau a animalelor. 2 Aceasta public orientri privind cerinele de testare a calitii, siguranei i eficacitii. Un birou dedicat acestei activiti a fost nfiinat n anul 2005 i are menirea de a oferi asisten special ntreprinderilor mici i mijlocii (IMM) din spaiul european.

11

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2. Comitetul pentru produse medicinale orfane


(Committee for Orphan Medicinal Products - COMP).

Este un comitet nfiinat n anul 2001 responsabil cu evaluare i implementarea unor produse noi pentru diagnosticul, prevenia sau tratamentul unor boli rare (dar care afecteaz un numr mare de oameni din Europa).

3. Comitetul pentru produsele medicamentoase obinute din plante


(Committee on Herbal Medicinal Products - HMPC)

Acesta a fost nfiinat n 2004 i are n sarcin avizarea tiinific cu referire la medicamentele tradiionale obinute din plante medicinale i asist la armonizarea procedurilor i prevederilor comunitare referitoare la acestea.

4. Comitetul pediatric
(Paediatric Committee - PDCO)

A fost ultimul nfiinat, n iulie 2007. Comitetul are n sarcina sa avizarea tiinific cu privire la medicamentele pediatrice i adopt opinii n respectul Reglementrii (UE) 1901/2006.

5. Comitetul pentru produse medicinale de uz veterinar


(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use - CVMP).

Acesta este responsabil de pregtirea opiniilor Ageniei n legtur cu produsele veterinare n concordan cu Reglementrile (UE) No 726/2004. CVMP joac un rol esenial n marketingul medicamentelor a.u.v. n Uniune i iniierea prin proceduri centralizate a evalurii iniiale i post-autorizare pentru acestea. De asemenea Comitetul poate avea rol de arbitru ("arbitration procedure") n procedurile descentralizate de recunoatere mutual ntre statele membre n situaii de dezacord. Evalurile iniiate de ctre CVMP sunt bazate pe criterii tiinifice i respect legislaia UE i n mod particular Directiva 82/2001. Aceste proceduri asigur faptul c produsele medicinale a.u.v. odat ajunse pe pia vor avea o balan risc - beneficiu favorabil populaiei de animale la care a fost destinat. De asemenea, consecutiv monitorizrii siguranei produselor autorizate alturi de experii veterinari i reprezentanii Comisia furnizeaz informaii ctre ageniile naionale ale medicamentului. In acest context CVMP joac un rol major n dezvoltarea reelei de farmacovigilen i buna desfurare a acestei activiti, la nevoie avnd posibilitatea de a face recomandri tehnice ctre Comisia European n legtur autorizarea de comercializare a medicamentelor sau cu suspendarea ori amnarea punerii pe pia a unor medicamente a.u.v. Deci, CVMP are atribuii n: autorizarea produselor medicinale de uz veterinar, fiind responsabil pentru efectuarea evalurii solicitrii de obinere a autorizaiei valabile pe ntreg teritoriul Comunitii Europene (procedura centralizat - CP);

12

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

activitile post-autorizare, evaluarea modificrilor (variaii) sau extinderilor aduse autorizaiilor de comercializare acordate prin procedura centralizat; arbitrajul eventualelor situaii conflictuale dintre statele membre, pe parcursul procedurilor de recunoatere mutual i descentralizat; aprobarea ghidurilor tiinifice i de reglementare elaborate n cadrul grupurilor de lucru, pentru industria farmaceutic veterinar; evaluarea solicitrilor referitoare la stabilirea limitelor maxime de reziduuri pentru substane incluse n produse destinate administrrii la specii de interes economic i elaborarea unor propuneri care se nainteaza Comisiei Europene pentru aprobare; cooperarea cu parteneri internaionali referitor la armonizarea cerinelor de reglementare pentru produsele medicinale de uz veterinar; activitatea de farmacovigilen, prin monitorizarea problemelor poteniale legate de siguran i dup caz, recomand Comisiei Europene modificri ale autorizaiilor de punere pe pia sau suspendare/retragere a produselor de pe pia; CVMP i desfoar activitatea prin 6 grupuri de lucru permanente si/sau 3 temporare, compuse din membrii cu experien i competenta n domeniul tiinific, specific acestora. n activitatea desfurat, CVMP consult grupurile sale de lucru cu privire la un anumit domeniu de activitate, prin delegarea unor sarcini ctre aceste grupuri de lucru, asociate cu evaluarea solicitrilor de obinere a autorizaiilor de comercializare sau ntocmirea i revizuirea unor ghiduri tiinifice.

Grupurile de lucru permanente ale CVMP sunt:


Grupul de lucru pentru eficacitate; Grupul de lucru pentru produse imunologice; Grupul de lucru comun CHPM/CVPM pentru calitate; Grupul de lucru pentru farmacovigilen; Grupul de lucru pentru consiliere tiinific; Grupul de lucru pentru siguran.

1. Grupul de lucru pentru Eficacitate (EWP V)


Acest grup de lucru furnizeaz recomandri CVMP cu privire la aspectele referitoare la eficacitatea produselor medicinale veterinare. De asemenea, la solicitarea CVMP, grupul de lucru pentru eficacitate este implicat n: activiti legate de probleme specifice, elaborarea, revizuirea i actualizarea ghidurilor tiinifice internaionale organizarea sesiunilor de instruire pe probleme specifice, furnizarea de consiliere tiinific referitor la aspecte generale i specifice ale unui produs.

13

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Problemele adresate grupului de lucru pot fi dezbtute i de alte grupuri de lucru, Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoatere Mutual i Procedura Descentralizat (CMDv), statele membre UE i alte pri interesate. Grupul de lucru poate contribui la desfurarea unor sesiuni de instruire a evaluatorilor din cadrul autoritilor naionale competente, referitor la evaluarea eficacitii produselor medicinale de uz veterinar.

2. Grupul de lucru pentru Produse Imunologice (IWP)


Grupul de lucru furnizeaz recomandri CVMP cu privire la aspectele referitoare la produsele medicinale veterinare imunologice respectiv : elaborarea, revizuirea i actualizarea ghidurilor specifice, participarea la evaluarea dosarelor produselor supuse autorizarii, asigurarea de consiliere tiinific la solicitarea CVMP, CMDv, participarea la sesiunile de instruire pe probleme specifice, colaborarea cu alte grupuri de lucru din cadrul EMEA i alte pri interesate, pentru asigurarea unei abordri unitare n elaborarea cerinelor europene pentru reglementarea autorizrii acestor produse asa cum sunt : IFAH Europe (Federaia Internaional pentru Sntate Animal, Europa), ce reprezint productorii de medicamente, produse imunologice i alte produse de uz veterinar; Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor (EDQM).

3. Grupul de lucru comun CHMP/CVMP pentru Calitate (QWP)


Acest grup de lucru formuleaza recomandri cu privire la aspectele legate direct sau indirect de calitatea produselor medicinale de uz uman/uz veterinar. Obiectivul general al grupului de lucru este asigurarea unui forum de dialog ntre experii/ evaluatorii din domeniu, pentru realizarea unei abordri armonizate pe problemele de calitate, evitarea divergenelor la nivel naional n evaluarea calitii produselor medicinale i interpretarea ghidurilor specifice. Grupul de lucru este implicat n: elaborarea, revizuirea i actualizarea ghidurilor referitoare la calitate; evaluarea solicitrilor de obinere a unei autorizaii de punere pe pia prin procedura centralizat; furnizarea de consiliere tiinific n domeniul calitii produselor medicinale; comunicarea cu prile interesate, cooperare interanional; instruirea evaluatorilor pe probleme de calitate. O alt activitate desfurat de grupul de lucru sunt colaborrile cu: Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor (EDQM): Farmacopeea European (monografii i metode generale, terminologie, impuriti, scheme de certificare)

14

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Reeaua OMCL (Laboratoare Oficiale de Control al Medicamentelor) trecere n revist i comentarii referitoare la rezultatele testrii produselor autorizate prin procedura centralizat i studii de supraveghere a pieei.

4. Grupul de lucru pentru farmacovigilen (PhVWP V)


Acest grup de lucru gestioneaza datele referitoare la sigurana produselor medicinale veterinare autorizate n Uniunea European i investigarea reaciilor adverse semnalate, n scopul identificrii, evalurii, gestionrii i comunicrii riscurilor prezentate pentru sntatea animalelor i a oamenilor. Grupul de lucru pentru farmacovigilen este implicat n: supravegherea general a reaciilor adverse ale acestor produse, din punctul de vedere al cerinelor de raportare electronic a acestor reacii i centralizarea datelor pentru toate produsele ntr-o baz de date comun. n timp ce grupul de lucru are responsabilitatea deciziilor i modului de aciune n cazul produselor autorizate centralizat, pentru cazul produselor autorizate prin procedur , de recunoatere mutual , procedura descentralizat,procedura nationala, fiecare stat membru (SM) este responsabil pentru aceste aciuni. Activitile desfurate n cadrul grupului se refera la: evaluarea riscurilor poteniale care rezult din raportarea spontan a unor reacii adverse furnizeazarea la solicitarea CVMP a recomandrilor referitoare la: rapoartele periodice actualizate privind sigurana (PSUR), consiliere tiinific pentru studilei de siguran post-autorizare, la planuri de gestionare a riscului asociat utlizrii produselor, la elaborarea i revizuirea ghidurilor specifice,la instruirea persoanelor implicate n acest tip de activitate.

5. Grupul de lucru pentru Consiliere tiinific (SAWP-V)


Acest grup de lucru a fost nfiinat pentru a furniza consiliere stiintifica cu privire la toate aspectele referitoare la produsele medicinale veterinare (inclusiv limite maxime de reziduuri, specii minore i utilizare minor), indiferent dac produsul este autorizat prin procedur centralizat sau prin alt tip de procedur comunitara . Grupul de lucru sprijin CVMP/CMDv n furnizarea recomandrilor tiinifice referitoare la : -specii minore i utilizri minore MUMS -interpretarea tiinific a ghidurilor, -identificarea necesitatii de elaborare a ghiduri noi, -colaborarea cu alte organisme tiinifice (US FDA) si/sau reprezentani ai industriei farmaceutice

6. Grupul de lucru pentru Siguran (SWP-V)


Acest grup de lucru furnizeaz recomandri comitelelor,cu privire la aspectele legate direct sau indirect de sigurana produselor medicinale veterinare.

15

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De asemenea, la solicitarea CVMP, grupul de lucru pentru siguran este implicat n activiti legate de probleme specifice: elaborarea, revizuirea i actualizarea ghidurilor tiinifice, n principal n cadrul armonizrii internaionale (VICH), furnizarea de consiliere tiinific referitor la aspecte generale i specifice unui anumit produs, formularea de rspunsuri la ntrebrile adresate CVMP de ctre reprezentanii companiilor de produse medicinale referitor la interpretarea ghidurilor i a aspectelor legate de siguran, colaborarea cu prile interesate (asociaii ale consumatorilor, asociaii ale productorilor de medicamente de uz veterinar, farmaciti, etc.) i cu alte grupuri de lucru, pe probleme legate de siguran, asigurarea de consiliere tiinific pe probleme legate de siguran pentru Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoatere Mutual i Procedura Descentralizat (CMDv), la cerere, prin intermediul CVMP, participarea la instruirea evaluatorilor pe probleme de siguran n situaiile n care este necesar o activitate temporar sau de natur adhoc, CVMP poate stabili grupuri temporare de lucru, implicate n subiecte tiinifice specifice, pregtirea rspunsurilor la ntrebri specifice adresate de ctre CVMP sau ntocmirea ori revizuirea ghidurilor tiinifice aferente

B. Grupurile de lucru temporare ale CVMP sunt:


Grupul de lucru pentru Evaluarea Riscului pentru Mediu (ERAWP) Grupul de lucru pentru Consiliere tiinific referitoare la Antimicrobiene (SAGAM) Grupul de lucru pentru Revizuirea Calitii Documentelor (QRD) Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoatere Mutual i Procedura Descentralizat (CMDv) Acest ultim grup de lucru a fost infiintat pe baza legislaiei farmaceutice revizuite (Directiva 2004/28/CE care modific Directiva 2001/82/CE) i i desfoar activitatea din noiembrie 2005. Grupul are ca obiectiv examinarea ntrebrilor / dezacordurilor aprute n cursul procedurii de examinare a unei solicitri de obinere a autorizaiei de comercializare n dou sau mai multe state membre, conform procedurii de recunoatere mutual sau procedurii descentralizate. CMDv dezbate dezacordurile aprute ntre statele membre implicate, n legtur cu raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare, prospect, n legtur cu posibilul risc pentru sntatea omului, sntatea animalelor sau mediului.

16

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.1.5. Definiiile UE
Primul pas pentru a putea uniformiza metologia specific a domeniului medicamentului veterinar este de a uniformiza terminologia domeniului. n consecin, n acceptiunea Reglementrii Consiliului CEE 2377/90, n conformitate cu Directiva Parlamentului European 83/2001 i n baza Reglementrii Parlamentului European i al Consiliului CEE 726/2004, au fost propuse spre adoptare urmtoarele definiii: Produs medicinal veterinar (ad usum veterinarum, a.u.v.): a) substan sau combinaie de substane destinate tratrii sau prevenirii bolilor la animale; b) orice substan sau combinaie de substane care poate fi utilizat sau administrat la animale pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor fiziologice, prin exercitarea unei aciuni farmacologice, imunologice sau metabolice sau pentru a stabili un diagnostic medical. Produs medicamentos veterinar gata preparat: Orice produs medicamentos mai nainte, dar care nu satisface definiia produsului patentat i care este comercializat ntr-o form farmaceutic care poate fi folosit fr o procesare ulterioar. Substan: orice materie, indiferent de origine, care poate fi: a) de origine uman, de exemplu: snge uman sau produse derivate din snge uman; b) de origine animal, de exemplu: microorganisme, animale ntregi, pri de organe, secreii animale, toxine, extracte, produse derivate din snge; c) de origine vegetal, de exemplu: microorganisme, plante, pri din plante, secreii sau extracte vegetale; d) de origine chimic, de exemplu: elemente sau substane chimice naturale i combinaiile acestora obinute prin transformare chimic sau prin sintez. Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar preparat n prealabil pentru fabricarea ulterioar a furajelor medicamentate; Furaj medicamentat: orice amestec rezultat din combinarea unui produs sau mai multor produse medicinale veterinare cu unul sau mai multe furaje destinat administrrii la animale pentru tratarea unor afeciuni, fr o prelucrare ulterioar; Produs medicinal veterinar imunologic: preparatul medicinal veterinar administrat animalelor, pentru a induce o imunitate activ sau pasiv sau pentru a testa statusul imunologic al unui animal sau al unui efectiv; Produs medicamentos patentat: orice produs medicamentos gata preparat pus pe pia sub un nume i un ambalaj special. Produs medicinal veterinar homeopatic: orice preparat medicinal veterinar obinut din substane denumite stocuri homeopate, n conformitate cu o procedur de fabricaie homeopat descris de Farmacopeea European sau, n absena acesteia, de farmacopeea actual utilizat oficial n Romnia. Un produs

17

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

medicinal veterinar homeopat poate conine unul sau mai multe principii homeopate; Perioada de ateptare: intervalul de timp dintre ultima administrare a produsului medicinal veterinar la animale, n condiii normale de utilizare, n conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, pn n momentul n care se obin alimente provenite de la astfel de animale, necesar pentru a proteja sntatea public i pentru a garanta c aceste alimente nu conin reziduuri n cantiti care depesc limitele maxime de reziduuri pentru substanele active stabilite conform prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE; Reacie advers: un rspuns organic nedorit, aprut la un animal sau la mai multe animale n urma administrrii unui produs medicinal veterinar n dozele prescrise n mod normal la animale pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei afeciuni sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcie fiziologic. Reacie advers uman: stare reactiv anormal aprut la o persoan sau la un grup de persoane n urma expunerii la un produs medicinal a.u.v.; Reacie advers grav: stare reactiv de intensitate mare, aprut la animalele tratate i care are ca rezultat alterarea grav a strii de sntate sau chiar moartea sau care poate induce o anomalie sau malformaie congenital sau care poate determina simptome permanente ori definitive la animalele tratate; Reacie advers neateptat: stare reactiv a crei natur, severitate sau rezultat nu corespunde cu proprietile farmacodinamice menionate n rezumatul caracteristicilor produsului respectiv; Raport periodic de actualizare privind sigurana: documentele informative care actualizeaz ultimele evidene referitoare la farmacovigilena produselor medicinale veterinare, prevzute la art. 80; Reziduurile produselor medicinale veterinare, dup definiia Uniunii Europene sunt substane famacologic active (fie principii activi, fie produi de degradare) i metaboliii lor care rmn n produsele animaliere obinute de la animalele la care a fost administrat produsul n cauz. Studiu de supraveghere dup punerea pe pia: un studiu farmacoepidemiologic sau un studiu clinic realizat conform condiiilor menionate n autorizaia de comercializare, efectuat n scopul identificrii i studierii unor poteniale riscuri privind sigurana unui produs medicinal veterinar autorizat; Utilizare n afara indicaiilor de pe etichet (extra label): utilizare incorect a unui produs medicinal veterinar n contradicie cu prospectul; Comerul "en gros" cu produse medicinale veterinare: orice activitate comercial care include achiziionarea, vnzarea, importul, exportul sau orice alt operaiune comercial cu produse medicinale veterinare, indiferent dac scopul acesteia este sau nu obinerea de profit, cu excepia: a) furnizrii de ctre un productor a produselor medicinale veterinare fabricate de el;

18

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

b) furnizrii cu amnuntul a produselor medicinale veterinare de ctre persoane mputernicite s efectueze astfel de livrri, n conformitate cu prevederile art. 70. Reprezentantul deintorului autorizaiei de comercializare: persoana oficial recunoscut ca reprezentant legal, desemnat de deintorul autorizaiei de comercializare s-l reprezinte n relaiile comerciale interne i internaionale, n limita mandatului de reprezentare; Agenie: Agenia European a Medicamentului (EMEA) Studii de supraveghere dup comercializare: studiul farmaco-epidemiologic sau un experiment clinic efectuat n scopul identificrii i investigrii vreunui risc referitor la sigurana unui medicament veterinar autorizat.

1.1.6. Monitorizarea reziduurilor


Reziduurile produselor medicinale veterinare, dup definiia UE sunt substane famacologic active (fie principii activi, fie produi de degradare) i metaboliii lor care rmn n produsele animaliere obinute de la animalele la care a fost administrat produsul n cauz. n documentele UE mai sunt definite: furajul medicamentat, produsul veterinar imunologic, produsul veterinar homeopatic, perioada de ateptare, reacia advers, uman, cea neateptat, folosirea extra-label, vnzarea en-gros de medicamente, etc. In Europa, terapia medicamentoas raional trebuie s in cont de: formularea medicamentului, regimul dozelor, limita de siguran (IT), contraindicaiile, reaciile adverse, interaciunile medicamentoase i de asocierile de bun natur care stau la ndemna practicienilor. Folosirea medicamentelor veterinare este strict controlat de ctre legislaia UE i solicit n mod expres stabilirea perioadei de retragere (sin. de ateptare,
interzicere)

Aceasta este timpul care trece ntre ultima doz administrat animalului i timpul la care nivelul reziduurilor din esuturi (muchi, ficat, rinichi, piele, esut adipos) sau produse (lapte, ou, miere) este mai mic sau egal cu valoarea MRL. Una din activitile EMEA este stabilirea MRL (eng. Maximum Residues Level = Nivelul Maxim al Reziduurilor) care este limita maxima de reziduuri de medicamente n produsele animale destinate consumului uman (produse din lapte, carne, miere etc.)

19

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Aceste limite trebuie s fie stabilite pentru toate substanele farmacologic active prezente ntrun produs medicinal nainte ca acesta s obin autorizaie de comercializare. Coninutul maxim de reziduuri rezultate in urma utilizarii unui medicament de uz veterinar (exprimat in mg/kg sau in g/kg produs proaspat), care poate fi permis sau recunoscut legal pe sau in produsele de origine animala. Aceasta limit se bazeaza pe tipul si pe cantitatea de reziduuri, considerandu-se ca nu prezint niciun risc toxicologic pentru sntatea umana. De asemenea, limita maxim ine seama de alte riscuri privind sanatatea publica. Responsabilitatea de a pstra reziduurile sub valorile MRL leag productorii de medicamente de medicii veterinari i de fermieri, prin promovarea, pe de-o parte i folosirea unor produse care s respecte n totalitate regulile GMP pentru medicamente. Produsele i subprodusele animaliere nu se vor admite n consumul uman pn cnd nu va trece aceast perioad. Conform legislaiei UE, perioada de retragere trebuie inscripionat obligatoriu pe fia de instruciuni a produselor veterinare, fermierii i medicii veterinari fiind obligai la nregistrarea acestor condiionri n evidenele lor pentru monitorizarea trecerii acestei perioade i pentru a asigura consumatorul uman asupra siguranei alimentelor. n octombrie 2001 Comisia European a publicat propunerile proprii de amendare a legislaiei care reglementa regimul medicamentelor de uz uman i veterinar (Reglementarea nr. 2309/93/EC i Directivele 2001/82/EC respectiv 2001/83/EC) i a realizat noile reglementri ghid privind produsele de uz uman i cele de uz veterinar n respectul noilor reglementri legislative ale UE, Reglementarea (EC) Nr. 726/2004, Directiva 2004/27/EC i Directiva 2004/28/EC, i anexele de la I la IV (cea care amendeaz vechea directiv UE 2001/82/EC: Community code relating to veterinary medicinal products), n ideea armonizrii legislaiei internaionale i al progresului tiinific i tehnic. Determinrile MRL sunt cerine exprese ale legislaiei Europene i sunt incluse n Reglementarea Consiliului Nr. 2377/90. Sub aceast reglementare substanele active trebuie s intre ntruna din cele patru anexe: Anexa I: MRL finale. Datele din dosare sunt considerate a fi suficiente i relevante pentru stabilirea valorilor reziduale maxim admise definitive, Anexa II: Calculul MRL nu este necesar. Datele din dosare demonstreaz ca substanele active nu prezint risc pentru consumatorul uman si stabilirea MRL nu este necesar.
3

3 Reglementarea 2309/93 stabilea o procedur de autorizare centralizat pentru produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar i a stat la baza nfiinrii EMEA (European Medicines Agency = Agenia European a Medicamentelor).

20

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Anexa III: MRL provizorii. Aceasta este destinat medicamentelor la care valorile MRL pot fi stabilite dar care mai solicit unele clarificri care pot fi stabilite prin studii ulterioare. Anexa IV: Medicamente riscante pentru consumatorul uman. Reziduurile de medicamente pun consumatorul uman la un risc pentru consumator sau nu sunt nc date suficiente pentru a permite o determinare de reziduuri complet. Produsele incluse n anexa IV sunt interzise de la utilizare n trile UE. Ghidurile de procedur au fost formulate de ctre CE n colaborare cu EMEA, reprezentanii rilor membre din Uniune i a experilor tehnici interesai. Acetia n final au trasat un ghid general al procedurilor, al cerinelor i activitilor n domeniu i au adugat nelegerile tehnice la care s-a ajuns n cadrul International Conference on Harmonisation (ICH) care a avut loc n 2001 la Bruxelles. Astfel a aprut ghidul de procedur Volume nr. 9 al Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Implementarea noii legislaii EU a fost iniiat din anul 2005, primul stat care a introdus la nivel legislativ national Reglementarea 726/2004 a fost Marea Britanie n 20 nov. 2005. Terminologia specific, normele de raportare i cerinele pentru protocoalele testelor analitice, preclinice i clinice pentru produsele de uz veterinar sunt publicate n Directiva UE 2004/28/EU a Parlamentului European. Sistemul european de urmrire a reaciilor adverse EudraVigilance, nfiinat de ctre EMEA nc din anul 2000 n cadrul EudraNet, care mai culege informaii legate i despre regulile de: bun practic de fabricaie a medicamentelor GMP prin EudraGMP, despre studiile clinice asupra medicamentelor, EudraCT, despre studiile de farmacie, EudraPharm, dar i prezint legislaia din acest domeniu (prin EudraLex). In UE fermierii i veterinarii au posibiliti excelente de a urmri i a nregistra perioadele de ateptare la medicamente. Reglementrile i msurile luate sunt menite s asigure stabilitatea lucrurilor. Ca o parte a acestui efort, Directoratul pentru Medicamentele Veterinare (VMD) opereaz dou programe complementare de monitorizare a reziduurilor de medicamente veterinare n produsele de origine animal, pentru a se asigura c reziduurile respect limitrile MRL din UE. De exemplu, n Anglia se deruleaz un program sub Directiva 96/23 EC. Aceast directiv a extins limitele de reziduuri testnd programul pe psrile de carne i acvacultur (somon, pstrv), ou, animale slbatice i miere i care au schimbat regimul anterior stabilit pentru carnea roie prin solicitarea unui numr mai mare de probe preluate la abatoare. In fiecare an probele colectate randomic de la ferme i abatoare au fost analizate n laboratoare autorizate de referin (n Anglia Laboratory of the Government Chemist). De exemplu, n 2003 s-au recoltat 30975 de probe din care s-au efectuat 35399 de analize. Rezultatele acestor analize au fost publicate trimestrial de ctre

21

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Veterinary Medicines Directorate i anual de ctre Veterinary Residues Committee (VRC). Toate rezultatele sunt prezentate i de ctre Food Standards Agency. MRL se stabilete de ctre Comisia European a Medicamentului dup adoptarea opiniilor Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP), productorii de medicamente solicitnd efectuarea MRL prin depunerea la autoritate a dou dosare:

a. Dosarul de siguran a produsului


Conine toate studiile farmacologice i toxicologice care s-au efectuat n medicin pe animalele de laborator. Aceste studii examineaz ce se petrece cu substana n organism i stabilete ct de mult se poate administra din aceasta fr a induce nici un fel de reacie advers. Dosarul de siguran al medicamentelor mai conine valorile stabilite pentru: - ADI, (Admitted Daily Intake) rezultate nregistrate pe animalele de laborator; - NOEL (No-Observed-Effect Level) doza cu nici un fel de efect observabil la cel mai sensibil test utilizat. OMS recomand ca odat ce s-a stabilit NOEL se poate atribui ADI un factor de siguran ntre 100 i 1000, n funcie de tipul efectului determinat.

b. Dosarul de reziduuri
Conine toate datele referitoare la formarea, natura, comportamentul i dispariia reziduurilor dup ce un medicament a fost administrat la un animal de ferm:
(n original)

1. Information to be provided in an application for the establishment of MRLs for a pharmacologically active substance to be used in veterinary medicinal products
An application for the establishment of MRLs should be prepared in accordance with the order of presentation given below (equivalent to Annex V of Regulation (EEC) No 2377/90, as amended). All volumes should be clearly numbered and paginated. Continuous pagination of the complete dossier is the best option. Particular care should be taken to ensure that there is adequate cross-referencing between volumes and between the expert report and the original data. Where reference is made to publish information, complete copies of the relevant articles should be inserted at the relevant point of the documentation. The dossier shall comprise: An application form (bearing the original signature of the applicant)

22

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

A Safety and a Residue File including expert reports (bearing the original signature of the expert(s)). A copy of the completed application form should also be inserted at the beginning of the Safety File and the Residue File, as often-different experts will evaluate the two parts of the dossier. Where the extension of existing MRLs to other animal species or specific food commodities, e.g. milk, eggs, is requested, normally only a dossier consisting of an application form and a residue file shall be submitted. In the Expert Report reference should be made to the existing ADI and previously established MRLs.

Contents of the dossier A. Safety file


A.0. Expert Report
Presented in accordance with the guidance given in section 2 of this chapter A.1. Precise identification of the substance concerned by the application 1.1 1.2 1.3 1.4 International non-proprietary name (INN) International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) name Chemical Abstract Service name Classification - Therapeutic - Pharmacological 1.5 Synonyms and abbreviations 1.6 Structural formula 1.7 Molecular formula 1.8 Molecular weight 1.9 Degree of impurity 1.10 Qualitative and quantitative composition of impurities 1.11 Description of physical properties - Melting point - Boiling point - Vapour pressure - Solubility in water and organic solvents expressed in g/l, with temperature indication - Density - Refractive index, rotation etc. A.2. Pharmacology A summary of the results of the various pharmacological studies, with particular emphasis on results which may be relevant to the evaluation of the safety of residues of the substance. 2.1 Pharmacodynamics 2.2 Pharmacokinetics A.3. Toxicological studies 3.1 Single dose toxicity

23

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.2 3.3 3.4

Repeated dose toxicity Tolerance in the target species of animal Reproductive toxicity, including teratogenicity 3.4.1 Study of the effects on reproduction 3.4.2 Embryotoxicity/foetotoxicity, including teratogenicity 3.5 Mutagenicity 3.6 Carcinogenicity

A.4. Studies of other effects 4.1 Immunotoxicity 4.2 Neurotoxicity 4.3 Microbiological properties of residues 4.3.1 Potential effects on the human gut flora 4.3.2 Potential effects on the micro-organisms used for industrial food processing 4.4 Observations in humans A5 Safety evaluation of residues 5.1 Proposal for an acceptable daily intake (ADI) 5.2 Alternative limits 5.3 When no limit can be set

B. Residue File
B.0. Expert report
Presented in accordance with the guidance given in section 2.

B.1. Precise identification of the substance concerned by the application


The substance concerned should be identified in accordance with point A. 1. However, where the application relates to one or more veterinary medicinal products, the product itself should be identified in detail, including: - Qualitative and quantitative composition; - Purity; - Identification of the manufacturers batch used in the studies; relationship to the final product; - Specific activity and radio-purity of labelled substances; - Position of labelled atoms on the molecule.

B.2. Residue studies


2.1 Pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion) 2.2 Depletion of residues 2.3 Elaboration of MRLs

B.3. Analytical method for the detection of residues


3.1 Description of the method 3.2 Validation of the method - Specificity - Accuracy - Precision - Limit of detection

24

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

- Limit of quantification - Practicability and applicability under normal laboratory conditions - Susceptibility to interference - Stability

Informaii i date care trebuie s figureze ntr-o cerere de stabilire a limitei maxime de reziduuri pentru o substan farmacologic activ utilizat n medicamentele a.u.v.
(03/vol. 8 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene 35)

1. Informaii administrative 1.1. Numele persoanei sau numele firmei i domiciliul sau sediul social ale celui care rspunde de punerea n circulaie a medicamentelor de uz veterinar. 1.2. Denumirea medicamentului sau a medicamentelor de uz veterinar. 1.3. Compoziia calitativ i cantitativ a medicamentului de uz veterinar n ce privete principiile active, cu denumirea comun internaional recomandat de OMS, dac aceast denumire exist. 1.4. Autorizaie de fabricare, dac este cazul. 1.5. Autorizaie de punere n circulaie, dac este cazul. 1.6. Rezumatul caracteristicilor medicamentului sau ale medicamentelor de uz veterinar, elaborat conform articolului 5a din Directiva 81/851/CEE. 2. Identitatea substanei 2.1. Denumirea comun internaional. 2.2. Denumirea dat de Uniunea Internaional de Chimie Pur i Aplicat (IUPAC). 2.3. Denumirea din Chemical Abstract Service (CAS). 2.4. Clasificare: - terapeutic, - farmacologic. 2.5. Sinonime i abrevieri. 2.6. Formula structural. 2.7. Formula molecular. 2.8. Masa molecular. 2.9. Gradul de impuriti. 2.10. Compoziia calitativ i cantitativ n ceea ce privete impuritile. 2.11. Descrierea proprietilor fizice: - punctul de fuziune, - punctul de fierbere, - presiunea vaporilor, - solubilitatea n ap i n solveni organici exprimai n g/l, cu indicarea temperaturii, - densitatea, - spectrul de refracie, rotaie etc.

25

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3. Studii toxicologice 3.1. Studii toxicologice pe termen scurt. 3.2. Studii toxicologice pe termen lung. 3.3. Studii asupra procesului de reproducie. 3.4. Studii asupra efectelor teratogene. 3.5. Studii asupra efectelor mutagene. 3.6. Studii asupra efectelor cancerigene. 3.7. Studii asupra efectelor imunologice. 3.8. Studii asupra efectelor microbiologice. 3.9. Efecte asupra omului. 3.10. Alte efecte biologice. 4. Studii asupra metabolismului i reziduurilor 4.1. Absorbia, distribuia, excreia i biotransformrile. 4.2. Determinarea reziduurilor, inclusiv metodele de analiz a reziduurilor. 4.3. Tolerane maxime existente pentru reziduuri. 5. Concluzii 5.1. Doza fr efecte toxicologice. 5.2. Estimarea provizorie a unei doze zilnice acceptabile pentru om. 5.3. Estimarea dozelor maxime de reziduuri n produsele alimentare, cu specificarea reziduului respectiv. 5.4. Metode de analiz de rutin care pot fi utilizate, pe care autoritile competente le pot utiliza pentru depistarea reziduurilor. 5.5. Alte informaii: cerute, dorite. 6. 7. Certificri Raport de expertiz

mpreun, rezultatele acumulate despre reziduuri i comportamentul acestora la animalele de ferm alturi de ADI preluate din dosarul de siguran sunt utilizate pentru a calcula MRL prezumptiv (la un consum stabilit pentru om de 500 de grame de carne i 1,5 litri de lapte zilnic). Organismele din Romnia a cutat ralierea la aceste deziderate prin: - Adaptarea, cel mai adesea din mers, a legislaiei - Preluarea ad literam a pasajelor legislative, ns fr dezvoltarea n acelai pas i a facilitilor tehnice de evaluare a reziduurilor. Situaia creat a antrenat, aa cum era previzibil, dificulti n rndul fabricanilor de medicamente autohtoni care s-au vzut n faa unor solicitri de ordin tehnic, care nu pot fi surmontate n termen foarte scurt. Una dintre ele este i obligativitatea de a pune la dispoziia autoritilor competente perioadele de ateptare la medicamentele a.u.v.

26

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Situaia este perfect justificat i de dorit dar implementarea celor solicitate este nerealizabil n urmtoarea perioad. Comisia European a Medicamentului a lansat dealtfel o consultare public european la care a fost invitat i ara noastr, pn la data de 17 martie 2006, n legtur cu aspecte de interes comun cum ar fi: obiectivele i regulile de procedur, msurile de management al riscului, schimb de idei iniiat de ctre Pharmacovigilance Working Party = Comitetul de lucru pentru farmacovigilen (subdivizie EMEA). Ca urmare a acestui fapt, numeroase informaii complete despre medicamentele a.u.v., provenite din rile membre au fost i incluse n listele actualizate EMEA. Din acest considerent, o soluiile de rezolvare a impedimentelor legate de prezentarea reziduurilor medicamentoase pentru productorii indigeni de medicamente a.u.v. ar fi: - utilizarea substanelor active de calitate (care obligatoriu s ntruneasc condiiile de calitate stricte descrise n Farmacopeea European i GMP) medicamentele s aib n fia lor tehnic prezentate perioadele de ateptare unanim recunoscute preluate din literatura de specialitate consacrat i/sau din tabelele cu perioadele de retragere pentru medicamentele a.u.v. n tabele cu perioadele de ateptare, dac un produs este indicat pentru uz la o specie, atunci perioada de ateptare este prezentat n ore sau zile. In mod tradiional cuvntul nil este utilizat pentru a descrie 0 zile perioad de ateptare, adic nu este necesar o perioad de ateptare. Dac un medic veterinar va prescrie utilizarea unui produs la o specie pentru care nu este indicat perioad de ateptare, atunci acesta trebuie s stabileasc el nsui aceast perioad. EMEA indic perioade de retragere considerate standard care sunt: 28 zile pentru carne de pasre i mamifere, inclusiv tesut adipos i subproduse 7 zile pentru lapte 7 zile pentru ou 500 (zile grad) pentru carnea de pete Aceste informaii din tabele sunt cele mai bune informaii de la companiile consacrate despre produsele lor, posesorii autorizaiilor de comercializare avnd obligaia de a da puncte de referin absolute, de ncredere despre fiecare informaie legat de produsele lor. Acest lucru este ntrit i prin Directivele 2001/82/EC i 2004/28/EC. (conform paragrafului din 12, lege) i prin Ordinul ANSVSA 69/2005, (cel n care ANSVSA i nsuete noua legislaie european a medicamentului). Fabricantul este cel care i asum rspunderea n legtur cu dosarul de reziduuri.

27

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Consideraii specifice despre lapte


n general laptele trebuie s fie exclus de la vnzare n condiiile UE dac vacile sunt: ntr-o stare precar, n special dac acestea sunt afectate mamar sau la tractul reproductiv i dac producia per mulsoare este sub 2 litri. Acolo unde este posibil, se va indica perioada de asteptare i pentru laptele de oaie i capr. Acolo unde produsele intramamare sunt utilizate n afara fiei cu recomandri, de exemplu: - perioada de tratament este ndelungat - perioada dintre administrri este mai scurt - tratamentul a fost nlocuit cu alt produs - administrarea simultan a altor antimicrobiene pe calea intramamar sau pe alte rute Atunci medicul veterinar va trebui sa stabileasc perioada de asteptare la nu mai puin de perioada standard, de 7 zile pentru lapte i 28 zile pentru carne. n concluzie, scopul oricrei legi UE pentru producerea i distribuirea produselor medicamentoase veterinare trebuie s fie garantarea siguranei sntii populaiei, dar acest obiectiv trebuie realizat prin mijloace care s nu mpiedice dezvoltarea industriei i comerului produselor n Comunitate. n msura n care statele membre au deja anumite prevederi stabilite prin lege, reglementare sau aciune administrativ care guverneaz produsele medicamentoase veterinare, asemenea prevederi pot diferi n prile eseniale. Aceste obstacole se pot ndeprta de comun acord, deoarece, doar astfel se vor putea armoniza temporal prevederile UE.

1.1.7. Directivele U.E.


Directive i Reglementri Comunitare importante transpuse n domeniul produselor medicinale de uz veterinar care vor fi implementate treptat: Directive 90/167/EEC laying down the conditions governing the preparation, placing on the market and use of medicated feedingstuffs in the Community; Directive 96/22/EC concerning the interdiction of the marketing and administration of some thyreostatic substances and of beta agonists in farm animals, repealing Directives 81/602/EEC, 88/846/EEC and 88/2999/EEC; Directive 87/18/EEC on the harmonization of the laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of GLP and the verification of their application for tests on chemical substances; Directive 88/320/EEC on the inspection and verification of Good Laboratory Practice (GLP);

28

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Directive 78/25/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to the colouring matters which can be added to medicinal products, as amended by the Directive 81/464/EEC; Council Regulation 1768/92/EC concerning the creation of a supplementary protection certificate for medicinal products Directive 84/539/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to electro-medical equipment used in human or veterinary medicine Council Regulation 2309/93/EEC laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing an European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA); Directive 91/412/EEC laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products; Council Regulation 1085/2003/EC concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization falling within the scope of the Council Regulation 2309/93/EC Council Regulation 1084/2003/EC concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization by the competent authority of a Member State; Commission Regulation 540/95/EC laying down the arrangements for reporting suspected unexpected adverse reactions which are not serious whether arising in the Community or in a third country, to medicinal products for human and veterinary use authorized in accordance with the provisions of the Council Regulation 2309/93 Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products Directive 2004/28/EC amending Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products Regulation 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin, with the subsequent amendments Directive 1993/41/EEC repealing Directive 87/22/EEC on the aproximation of national measures relating to the placing on the market of hight-technology products, particulary those derived from biotechnology Regulation 1831/2003/EC on additives for use in animal nutrition

29

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.2. Legislaia romneasc a medicamentului a.u.v.


1.2.1. Actualizarea legislaiei veterinare n Romania
Iniial s-a urmrit crearea noului cadru legislaiv i implementarea noii legislaii legat de Organizarea activitatii sanitare veterinare pe teritoriul Romniei, n consonan cu directivele europeane ale domeniului, care a fost reglementat prin: Ordonana de urgen nr. 88/2004 din 04/11/2004 pentru modificarea i completarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor Ordonana nr. 42/2004 din 29/01/2004 privind organizarea activitii veterinare Legea nr. 215/2004 din 27/05/2004 pentru aprobarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii veterinare Ordonana de urgen nr. 49/2006 din 28/06/2006 pentru modificarea i completarea unor acte normative care reglementeaz identificarea i nregistrarea ecvinelor i constituirea unei baze de date pentru acestea Legea nr. 127/2005 din 17/05/2005 privind aprobarea Ordonanei de urgen a Guvernului nr. 88/2004 pentru modificarea i completarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor Hotrrea nr. 130/2006 din 29/01/2006 privind organizarea i funcionarea Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor i a unitilor din subordinea acesteia.

1.2.2. Implementarea legislaiei specifice


n Romnia legislaia referitoare la produsele farmaceutice de uz veterinar este reglementat de Ordinul Nr. 101 /27.07.1999, completat cu Ordinul Nr. 174 /13.09.2000 i Ordinul M.A.A. 356 /14.09.2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind limitele maxime stabilite pentru reziduuri de pesticide, reziduuri de medicamente de uz veterinar si pentru ali contaminanti in produsele de origine animala i a Normei sanitare veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor farmaceutice veterinare i a altor produse de uz veterinar. Odata cu nfiinarea Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare, prin Ordinul nr. 1/2005 din 11/01/2005 (privind aprobarea Regulamentului de organizare i funcionare a Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare), ca

30

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

organism de supraveghere a fabricrii i comercializrii medicamentelor, legislaia din domeniul medicamentelor veterinare a fost mult dezvoltat i direcionat etapizat n principal spre implementarea la noi n ar a reglementrilor specifice ale U.E. care fceau referire la legislaia referitoare la:

1. Unitile farmaceutice veterinare, prin:


Ordinul nr. 731/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Ageniei Naionale Sanitare Veterinare n domeniul inspeciei farmaceutice veterinare. Acesta a fost abrogat prin: Ordinul 16/2008 din 27/02/2008 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare i a unitilor destinate comercializrii animalelor de companie Ordinul nr. 184/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind formularele de prescripie medical cu regim special i cu timbru sec pentru eliberarea produselor medicinale veterinare i a normelor metodologice referitoare la utilizarea acestora Ordinul nr. 185/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare

2. Autorizarea i Circulaia Produselor Medicinale Veterinare, prin:


Ordinul nr. 4/2004 din 30/04/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor medicinale veterinare i a altor produse de uz veterinar Ordinul nr. 18/2005 din 01/02/2005 privind aprobarea Normei sanitare veterinare i pentru sigurana alimentelor privind msurile naionale referitoare la punerea pe pia a produselor medicinale de nalt tehnologie, n special cele derivate din biotehnologie Ordinul nr. 82/2004 din 29/09/2004 pentru modificarea i completarea Ordinului preedintelui Ageniei Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 4/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor medicinale veterinare i a altor produse de uz veterinar Ordinul nr. 69/2005 din 04/08/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Ordinul nr. 728/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind coloranii care pot fi adugai pentru colorarea produselor medicinale veterinare Ordinul nr. 1108/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind procedura de evaluare a cererilor pentru variaii n termenii unei autorizaii de punere pe pia, acordat n conformitate cu prevederile Normei sanitare veterinare privind procedurile naionale pentru autorizarea i supravegherea produselor medicinale de uz veterinar

31

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Ordinul nr. 1109/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare cu privire la examinarea variaiilor n termenii unei autorizaii de comercializare pentru produsele medicinale veterinare, acordat de autoritatea veterinar a Romniei Ordinul nr. 1110/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind procedura naional pentru raportarea reaciilor adverse neateptate, suspecte, ce nu sunt evaluate ca fiind grave, ale produselor medicinale veterinare autorizate oficial i care apar pe teritoriul Romniei Ordinul nr. 199/2006 din 24/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind interzicerea utilizrii n creterea animalelor de ferm a unor substane cu aciune hormonal sau tireostatic i a celor betaagoniste Ordin nr. 207/2006 din 25/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat n medicina veterinar. Acesta a fost abrogat de ctre abrogat de ctre: Ordinul nr. 72 / 14.08.2008 Ordinul nr.187/2007 din 31/10/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Ordinul nr. 78/2008 din 12/09/2008 pentru aprobarea Ghidului privind cadrul legal care reglementeaz importurile paralele de produse medicinale veterinare pentru care s-a acordat deja o autorizaie de comercializare i a Procedurii simplificate de obinere a autorizaiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare De asemenea au fost implementate n legislaie Reglementrile U.E.: Regulamentul Comisiei (CE) nr. 540/1995 din 10 martie 1995 de stabilire a dispoziiilor de comunicare a reaciilor adverse neateptate suspectate care nu sunt grave, care apar fie n Comunitate, fie ntr-o ar ter, la medicamentele de uz uman sau veterinar autorizate n conformitate cu dispoziiile din Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993 Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.084/2003 din 3 iunie privind examinarea modificrii condiiilor unei autorizaii de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman i veterinar de o autoritate competent a unui stat membru Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.085/2003 din 3 iunie 2003 privind examinarea modificrii condiiilor unei autorizaii de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman i veterinar care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993 Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 1.768/1992 din 18 iunie 1992 privind crearea unui certificat suplimentar de protecie pentru medicamente

3. Buna Practica de Laborator GLP prin:


Hotrrea nr. 63/2002 din 24/01/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice

32

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Hotrrea nr. 266/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea i completarea Hotrrii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice Ordinul nr. 455/2006 din 06/07/2006 pentru aprobarea Procedurilor privind efectuarea inspeciilor instalaiilor de testare i verificarea studiilor n vederea respectrii principiilor de bun practic de laborator Hotrrea nr. 448/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea i completarea Hotrrii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice

4. Buna Practica de Fabricatie GMP prin:


Ordinul nr. 1107/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor i liniilor directoare referitoare la buna practic de fabricaie pentru produsele medicinale de uz veterinar

5. Furaje medicamentate, prin:


Ordinul nr. 476/2001 din 05/12/2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile pentru prepararea, comercializarea i folosirea furajelor medicamentate pe teritoriul Romniei Ordinul nr. 197/2006 din 23/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabilete condiiile care reglementeaz prepararea, punerea pe pia i utilizarea furajelor medicamentate n Comunitate

6. Determinarea reziduurilor (LMR) de medicamente, prin:


Ordinul nr. 82/2005 din 29/08/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind msurile de supraveghere i control al unor substane i al reziduurilor acestora la animalele vii i la produsele lor, precum i al reziduurilor de medicamente de uz veterinar n produsele de origine animal Ordinul nr. 14/2006 din 27/01/2006 privind modificarea i completarea Ordinului preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 82/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind msurile de supraveghere i control al unor substane i al reziduurilor acestora la animalele vii i la produsele lor, precum i al reziduurilor de medicamente de uz veterinar n produsele de origine animal

7. Aditivi medicamentoi prin:


Ordinul nr. 196/2006 din 23/08/2006 privind aprobarea Normei sanitare veterinare i pentru sigurana alimentelor de implementare a reglementrilor pentru aditivii utilizai n nutriia animalelor i :

33

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Regulamentul Consiliului nr. 2377/90/CE (cu amendamentele i completrile ulterioare) referitoare la limitele admise pentru reziduurile de medicamente,

8. Produsele biocide
Hotrrea nr. 956/2005 din 18/08/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Ordinul nr. 114/2005 din 08/11/2005 pentru aprobarea componenei Comisiei Naionale pentru Produse Biocide i a regulamentului de organizare i funcionare a acesteia Ordinul nr. 132/2006 din 20/06/2006 pentru modificarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sntii, al ministrului mediului i gospodririi apelor i al preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 1.182/1.277/114/2005 pentru aprobarea componenei Comisiei Naionale pentru Produse Biocide i a Regulamentului de organizare i funcionare a acesteia Ordinul nr. 1173/2005 din 02/11/2005 pentru modificarea i completarea anexelor nr. 1 i 3 la Hotrrea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Hotrrea nr. 584/2006 din 03/05/2006 pentru modificarea alin. (2) al art. 85 din Hotrrea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Dar i legislaie conex la legislaia specific a medicamentului, ca de exemplu: Legea nr. 581/2004 din 14/12/2004 privind certificatul suplimentar de protecie pentru medicamente i produse de uz fitosanitar Ordinul nr. 729/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind crearea unui certificat de protecie suplimentar pentru produsele medicinale veterinare.

1.2.3. Definiiile adoptate n Romania a). Produse farmaceutice de uz veterinar:


Medicamente i alte produse de uz veterinar preparate n industrie sau farmacie dup o formul reet care se administreaz n scop profilactic sau terapeutic. 1. Medicamente de uz veterinar: orice substan sau amestec de substane chimice ori produse de origine vegetal sau animal destinate combaterii bolilor la animale, aprrii sntii i refacerii funciilor deficitare ale organismului animal. 2. Imunomodulatori: preparate medicamentoase utilizate n scopul modulrii rspunsului imun prin: stimulare, supresie, restaurare, compensare, etc., acionnd prin inducerea capacitii de reacie a efectorilor imunitii, n scopul creterii posibilitilor de aprare specific sau nespecific a organismului.

34

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

3. Produse fitofarmaceutice: plante medicinale, simple sau n asociere, ceaiuri sub form de doze unitare, comprimate din pulberi vegetale. 4. Produse radiofarmaceutice: substane de contrast i elemente chimice marcate radioactiv. 5. Concentrate vitaminice: substane organice naturale, sintetizate de plante sau de animale, ce se administreaz n hipo i avitaminoze, capabile s corecteze specific tulburrile metabolice i s amelioreze simptomele bolilor careniale. 6. Produse stomatologice de uz veterinar: substane chimice cu aciune antiseptic i/sau detartrant la nivelul cavitii bucale, respectiv a danturii. 7. Produse biologice de uz veterinar: vaccinuri, seruri terapeutice, reageni, seturi de diagnostic i altele, utilizate n medicina veterinar n scopul inducerii unei imuniti active sau pasive, precum i cele utilizate n scop de diagnostic. 8. Medii de cultur: reprezint suporturile nutritive stabile care permit dezvoltarea i studierea unor microorganisme n afara condiiilor naturale de via. 9. Forma farmaceutic: form finit sub care se prezint produsul de uz veterinar (comprimate, drajeuri, capsule, fiole, unguente, soluii, bujiuri, pesarii, supozitoare, pulberi, emulsii, boluri, pilule, ovule, ceaiuri, paste, linimente, oficinale i magistrale). 10. Preparat galenic: tincturile, extractele, apele aromatice, licorile i unele spunuri.

b) Alte produse de uz veterinar


1. Antiseptice i dezinfectante: substane sau produse chimice care au aciune distructiv sau neutralizant asupra germenilor infecioi. 2. Insecticide: substane chimice cu efect de distrugere a insectelor duntoare i combaterea ectoparaziilor la animale. 3. Raticide sau deratizante: substane chimice anorganice, vegetale sau de sintez cu aciune toxic lent sau rapid, folosite n scopul distrugerii roztoarelor duntoare. 4. Produse cosmetice de uz veterinar: ampoane, spunuri, spray-uri i alte produse igenico-cosmetice. 5. Repeleni: substane respingtoare pt. insecte, conferind suprafeelor pe care sunt aplicate o protecie temporar fa de atacul insectelor. 6. Aditivi furajeri: ingredieni chimici, naturali sau artificiali care se adaug n anumite proporii n nutreurile combinate, cu scopul de a satisface unele cerine privind stimularea ritmului de cretere a produciei animaliere, diminuarea consumului specific, profilaxia i combaterea unor boli, corectarea gustului i mirosului, exceptnd biostimulatorii, tranchilizantele, substanele hormonale i alte asemenea produse. 7. Hran concentrat pentru animale: concentrat proteino-vitaminomineral sub form uscat sau conserve utilizate n hrana animalelor

35

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

8. Produse parafarmaceutice: articole esute i/sau neesute, din fibre naturale i/sau sintetice (vat, tifon, fee, comprese) dispozitive biomedicale, ambalaje din sticl/plastic pentru medicamente i produse biologice, instrumentar i aparatur de uz veterinar, mnui, zgrzi i altele.

c). Documente oficiale necesare comercializrii n Romnia


1. Certificatul de nregistrare: este actul emis de Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, potrivit concluziilor Comisiei pentru avizarea, testarea, nregistrarea i supravegherea produselor farmaceutice veterinare i a altor produse de uz veterinar (pe scurt Comisia pentru Avizarea Medicamentului Veterinar). Certificatul de nregistrare permite circulaia, comercializarea i utilizarea produselor de uz veterinar indigene i din import in conformitate cu reglementrile n vigoare. 2. Autorizaia de fabricaie: este actul emis de Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor pentru unitile de producie abilitate n activitatea de fabricaie, a produselor farmaceutice i a altor produse de uz veterinar. Autorizaia de fabricaie este nsoit n mod obligatoriu de Certificatul de nregistrare n cazul produselor de uz veterinar din producia indigen. 3. Avizul sanitar veterinar este actul emis de Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor pentru produse de uz veterinar, care nu se supun certificrii n vederea utilizrii acestora n practica medical veterinar. 4. Acordul sanitar veterinar de import este documentul emis de Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, n baza certificatului de abilitare, pentru produse farmaceutice veterinare i alte produse de uz veterinar din import. 5. Autorizaia de comercializare: este actul emis de agenia central sau local veterinar, agenilor economici care sunt autorizai s comercializeze produse farmaceutice veterinare i alte produse de uz veterinar, (vezi Anexa I).

1.2.4. Certificarea, autorizarea i avizarea medicamentelor a.u.v.


Conform legislaiei romneti n vigoare Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, organizeaz i coordoneaz ntreaga activitate sanitar veterinar, inclusiv aceea de control a medicamentelor i produselor biologice necesare pentru depistarea, prevenirea i combaterea bolilor la animale, aprob introducerea n practica medical veterinar a produselor biologice, medicamentelor, dezinfectantelor, insecticidelor, raticidelor i a altor produse de uz veterinar noi, fabricate n ar sau din import, asigur omologarea i controlul de stat al acestora.

36

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Este interzis deinerea, manipularea sau utilizarea n orice scop a tulpinilor microbiene (tulpini bacteriene, virale, de referin sau vaccinale, linii celulare, etc.), fr autorizarea Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor. Activitatea de control de stat a produselor de uz veterinar se realizeaz de Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz veterinar (ICPBMV). Produsele biologice (vaccinuri, seruri terapeutice, reageni, seturi de diagnostic), medicamentele, premixurile medicamentate, aditivi furajeri, concentratele proteice i vitamino-minerale, dezinfectantele, raticidele, insecticidele, repelenii, ampoanele antibacteriene i antiparazitare, produsele fitofarmaceutice, radiofarmaceutice, stomatologice, se supun procedurii de nregistrare. Vitaminele furajere, mediile de cultur, premixurile cu excepia celor medicamentate, produsele cosmetice de uz veterinar, reactivii, substane inoculante pentru conservarea furajelor cu excepia celor care conin tulpini microbiene, antioxidanii, concentratele lipido-proteino-minerale i alte asemenea produse fac obiectul avizrii.

1.2.5. Metodologia introducerii noilor medicamente n terapeutic


Legislaia n vigoare prevede reglementri asupra metodologiei, etapelor cercetrii, autorizarea fabricaiei i nregistrarea produselor i medicamentelor. Astfel se vor parcurge etapele:

Autorizarea
Este actul prin care se acord unitilor productoare dreptul de a fabrica medicamente.

nregistrarea
Este operaia pe baza creia se emite actul prin care se permite deinerea i eliberarea de ctre farmacii i depozite, precum i uzul de ctre medici a unui medicament fabricat n ar sau din import.

Cererea de autorizare i / sau nregistrarea unui medicament Se adreseaz Comisiei pentru Avizarea i nregistrarea Medicamentului Veterinar de ctre instituia sau persoana responsabil de introducerea n circuitul terapeutic (fabricant, productor, cumprtor, comisionar). Aceasta va cuprinde: numele i adresa solicitantului; numele productorului i numrul autorizaiei sale; denumirea medical a medicamentului precum i D.C.I.; forma farmaceutic; compoziia complet; formula chimic a substanei active; excipienii; proprietile produsului i clasificarea terapeutic; indicaiile terapeutice, dozele, mod de utilizare, ci de administrare, efectele adverse,

37

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

contraindicaii, precauii, interaciuni; ambalaje; etichet; termen de valabilitate; conservare i nu n ultimul rnd la produsele importate nregistrarea n strintate (ara, nr. autorizaiei). La cerere se va anexeaz obligatoriu i dosarele medicamentului farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic i clinic dup instruciunile EMEA. De asemenea, se mai anexeaz: prospectul de ambalaj cu descrierea i prezentarea ambalajelor i etichetelor; probe pentru analize de laborator; proiectul Standardului tehnic de ramur pentru produsele indigene; copia de nregistrare din ara de origine (pentru medicamentele care urmeaz metodologia de nregistrare n Romnia); chitanele pentru plata taxelor de nregistrare. n cazul unor produse noi, n cazul n care experimentele farmacologice clinice au avut rezultate pozitive Comisia Medicamentului acord avizul terapeutic, care se comunic n scris productorilor. Acetia vor prezenta comisiei probe din seria cu arja zero (0) alturi de proiectul de prospect i cel de norm intern. Probele vor fi primite de ctre Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV), care va definitiva proiectul de norm intern alturi de productor i cel care a fcut cererea de autorizare i/sau nregistrare. n cazul unor rezultate favorabile i redactrii normei interne ntr-o form final, Comisia pentru Avizarea i nregistrarea Medicamentului Veterinar va elibera avizul de fabricaie i nregistrare. n cazul cnd se dorete introducerea n terapeutic a unor medicamente strine (cunoscute i nregistrate n ara de origine), ICPBMUV are obligaia de-a solicita firmelor strine documentaiile pentru produsele noi ale acestora. Comisiei pentru Avizarea i nregistrarea Medicamentului Veterinar este anunat n legtur cu documentaiile primite de ICPBMUV i i rezerv dreptul de a acorda avizul doar acelor produse care prezint interes pentru Romnia. Pentru medicamentele avizate, ICPBMUV are obligaia de a solicita firmelor strine mostrele necesare pentru testri de laborator i experimentale clinice. Experimentele clinice pot fi efectuate i de ctre laboratoarele sau clinicile veterinare ale facultilor de profil la cererea productorului sau proprietarului. n cazul existenei unui produs n mai multe forme farmaceutice, pentru fiecare form se va elibera separat un certificat de nregistrare separat. n aceeai categorie se nscriu i produsele avnd o compoziie identic realizate de mai multe firme, certificatele de nregistrare fiind eliberate separat pentru fiecare firm. n toate cazurile autorizaia de fabricare i certificatul de nregistrare se va emite de ctre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor pe baza documentaiei ntocmite de ctre Comisiei pentru Avizarea i nregistrarea Medicamentului Veterinar n virtutea avizului de fabricaie i nregistrare acordat.

38

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Condiii prohibitive:
Autoritatea Naional poate anula un certificat de nregistrare i radia nregistrarea cnd medicamentul n cauz are o eficacitate necorespunztoare, nu corespunde parametrilor de calitate sau prezint multipli factori de risc, la apariia de reacii adverse necunoscute grave, cnd medicamentul respectiv este depit de progresele terapeutice contemporane sau cnd productorul solicit oprirea fabricaiei medicamentului.

Reguli le de buna practic de fabricaie


Legea prevede c: Produsele de uz veterinar se fabric numai n uniti specializate i dup procedee tehnice aprobate de ctre Ministerul Agriculturii i Alimentaiei prin Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor. Unitile care produc i prelucreaz produse farmaceutice veterinare i alte produse de uz veterinar sunt obligate s dein Autorizaia Sanitar Veterinar de funcionare, n care s se precizeze obiectul i profilul de activitate conform reglementrilor n vigoare. Unitile productoare autorizate trebuie s respecte Regulile de bun practic de fabricaie sau: Good Manufacturing Practices - GMP i reglementrile sanitare veterinare n vigoare. n funcie de stadiul de implementare a regulilor de bun practic de fabricaie (echivalent GMP) se stabilesc urmtoarele: 1) n termen de un an de la date intrrii n vigoare a prezentului ordin, vor fi inspectate toate unitile de producie pentru produsele farmaceutice i a altor produse de uz veterinar n vederea stabilirii stadiului de implementare a Regulilor de bun practic de fabricaie (GMP) i a termenului n care aceste uniti urmeaz s ndeplineasc toate aceste reguli. 2) Pentru unitile n care producia se desfoar n conformitate cu Regulile de bun practic de fabricaie, Autorizaia Sanitar Veterinar de funcionare se avizeaz anual conform reglementrilor n vigoare. Certificatul are valabilitate 5 ani de la data emiterii i nu condiioneaz importul pentru alte produse strine cu condiia nemodificrii compoziiei sau calitii produsului medicamentos. Legislaia actual prevede de asemenea reglementri privind supravegherea medicamentelor pe tot parcursul utilizrii lor terapeutice. n acest context Comisiei pentru Avizarea i nregistrarea Medicamentului Veterinar este nsrcinat cu analiza eficienei i calitatea tuturor preparatelor farmaceutice, colectnd din toate sursele disponibile date despre interaciuni, intoxicaii, reacii adverse sau alte observaii privind medicamentele. 3) Unitile productoare de produse farmaceutice veterinare i de alte produse de uz veterinar autorizate, trebuie s i organizeze laboratoare de

39

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

control propii n termen de un an de la primirea autorizaiei sanitare veterinare de funcionare. Unitile productoare autorizate sanitar veterinar pentru fabricarea de produse de uz veterinar au obligaia s respecte reglementrile legale referitoare la procedura de fabricaie, depozitare i circulaie a produselor de uz veterinar. Toate loturile de materii prime din producia indigen sau import, precum i monstrele de produse de uz veterinar primite n vederea nregistrrii n Romnia, se supun controlului de laborator la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz Veterinar (ICPBMV). Conduita de supraveghere i control a unitilor care produc, depoziteaz, comercializeaz i utilizeaz produse de uz veterinar, se execut conform Programului de aciuni strategice de supraveghere, profilaxie i combatere a bolilor la animale, de prevenire a transmiterii de boli de la animale la om i protecia mediului. Unitile productoare autorizate pentru producerea i comercializarea produselor farmaceutice i a altor produse de uz veterinar au obligaia s elibereze aceste produse numai persoanelor fizice sau juridice autorizate potrivit legii. Unitile care depoziteaz i comercializeaz produse farmaceutice i alte produse de uz veterinar, precum i unitile care asigur asisten veterinar sanitar, autorizat sanitar veterinar, conform reglementrilor n vigoare, trebuie s respecte Regulile de bun practic farmaceutic, care constau n: 1) Asigurarea unei asistene corespunztoare privind aprovizionarea unitilor farmaceutice cu medicamente i alte produse de uz veterinar, precum i pentru ntreaga gam de servicii pe care medicul veterinar trebuie s o pun n slujba cresctorilor de animale. 2) Medicul veterinar, prin pregtirea sa este specialist i cu atribuii de farmacist veterinar. 3) Medicul veterinar este specialistul autorizat al unitii farmaceutice veterinare cruia i revine toat responsabilitatea privind utilizarea produselor de uz veterinar: medicamente, biopreparate, raticide, insecticide, dezinfectante i alte produse de uz veterinar care fac obiectul acestei activiti. 4) Pentru ndeplinirea ndatoririlor, medicul veterinar este obligat s i nueasc i s respecte Codul de deontologie medical veterinar. 5) Medicul veterinar liber profesionist este un specialist cu opiuni decizionale, care trebuie s stabileasc mijlocul i schema de tratament n cazul asocierilor de tratamente i s aib n vedere prevenirea riscului accidentelor medicamentoase la animale i securitatea consumatorului. 6) Medicul veterinar cu atribuiuni de farmacist este obligat s fie la curent cu noutile terapeutice pe plan naional i internaional i s cunoasc legislaia sanitar veterinar, care se refer la activitatea farmaceutic de aprovizionare, transport, depozitare i comercializare a produselor de uz veterinar.

40

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

7) Medicul veterinar rspunde de toat activitatea farmaciei veterinare n ansamblul ei. 8) Unitatea de desfacere a produselor de uz veterinar trebuie s dein un exemplar din Farmacopeea Romn n vigoare, Nomenclatorul medicamentelor veterinare indigene i a celor nregistrate n Romnia. 9) n farmaciile veterinare au dreptul s prepare i s elibereze produse farmaceutice i alte produse de uz veterinar, numai medicii veterinari. 10) Substanele active folosite se vor aproviziona de la productori autorizai i nsoite de buletine de analiz emise de uniti autorizate. 11) Produsele de uz veterinar indigene i din import pot fi folosite n practica medical veterinar numai dac sunt nscrise n Registrul naional al produselor farmaceutice veterinare i a altor produse de uz veterinar nregistrate n Romnia de la Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor din cadrul Ministerului Agriculturii i Alimentaiei, potrivit reglementrilor legale n vigoare. 12) Condiile de aprovizionare, transport, conservare, depozitare i comercializare a produselor de uz veterinar, inclusiv a produselor toxice i stupefiante trebuie s corespund legislaiei n vigoare pentru fiecare produs. 13) Unitile farmaceutice cu profil veterinar vor respecta normele privind recepia, aprovizionarea, respectarea termenului de valabilitate i urmrirea calitii acestora pe perioada valabilitii produselor farmaceutice i a altor produse de uz veterinar. Unitile farmaceutice veterinare vor respecta normele legale i actele specifice acestei activiti. Evidena preparatelor magistrale i galenice se va ine ntr-un registru, iar eliberarea n ambalaje a acestora trebuie s le asigure conservarea corespunztoare, etichetarea lor cu date privind farmacie care le-a elaborat, 14) Numrul de nregistrare, modul de administrare i semntura preparatorului. Etichetele pentru produsele nregistrate vor fi de culori diferite conform Farmacopeei Romne. 15) n spaiile farmaciei veterinare unde se efectueaz prepararea unor formule magistrale de medicamente veterinare sau se execut operainui intermediare acestora are acces numai personal de specialitate, angajat al farmaciei respective. 16) Eliberarea produselor farmaceutice veterinare din grupele: antibiotice, chimioterapice, sulfamide, antihelmintice, antiparazitare externe, desensibilizante, antidiareice, hemostatice, analeptice cardiorespiratorii, hormoni, raticide se va face pe baz de reet i/sau direct medicilor veterinari liber profesioniti atestai n condiile legii. 17) Produsele biologice de uz veterinar, vor circula n exclusivitate prin depozite de produse de uz vete-rinar i dispensare sanitare veterinare. 18) Eliberarea medicamentelor prevzut la Venena i unele produse de la Separanda se face pe baz de reet cu timbru sec n conformitate cu prevederile Farmacopeei Romne n vigoare, conform Anexei I, precum i a celor din grupele:

41

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

narcotice, analgezice, neuroleptice, parasimpatico-mimetice, parasimpaticolitice, simpaticomimetice, simpaticolitice. 19) Medicul veterinar este obligat s in evidena actelor care atest calitatea i valabilitatea produselor de uz veterinar. 20) nregistrarea, deinerea, difuzarea, utilizarea i evidena produselor toxice i stupefiantelor folosite n practica medical veterinar se face cu respectarea reglementrilor legale. 21) Achiziionarea, depozitarea i livrarea produselor de uz veterinar folosite n practica medical veterinar poate fi efectuat numai de unitile autorizate, n ambalaje originale. 22) Prin reeaua de uniti medicale veterinare specializate, se pot comercializa i produse de tehnic medical, dietetice, igieno-cosmetice, plante medicinale i alte produse auxiliare care sunt compatibile. 23) Inspectorii cu atribuii de poliie sanitar veterinar n controlul de stat al produselor de uz veterinar controleaz aplicarea i respectarea: regulilor de bun practic de fabricaie n unitile de producie; reguli de bun practic farmaceutic n unitile de depozitare, comercializarea i utilizarea produselor farmaceutice i a altor produse de uz veterinar. 24) n toate unitile de producie, depozitare i comercializare, produsele necorespunztoare vor fi nominalizate i denaturate conform actului sanitar de rebut, procesului verbal de confiscare i a procesului verbal de degradare,care fac parte din prezentul ordin. 25) n situaiile n care se impune prelevarea de probe aceasta se face n baza procesului verbal de prelevare. (vezi Anexe). Nerespectarea legislaiei n vigoare se sancioneaz administrativ, contravenional sau penal, dup caz, conform legislaiei n vigoare.

42

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Anexa I

ROMNIA MINISTERUL AGRICULTURII I ALIMENTAIEI AGENIA NAIONAL SANITAR VETERINAR

Bd. Carol I nr.24 sector 3 Bucureti

Nr...................... Data...................

AUTORIZAIE DE COMERCIALIZARE produse de uz veterinar

In baza certificatului de nregistrare nr............. din .......................... se autorizeaz comercializarea n Romnia a produsului .................................................................................... Forma de prezentare.................................................................................................................... Compoziie................................................................................................................................... .................................................................................................................................................... produs de firma......................................... conform autorizaiei nr..................din....................... Distribuitori autorizai: Firma........................................................................................................................................... Adresa......................................................................................................................................... Telefon...........................................................fax......................................................................... Reprezentant oficial..................................................................................................................... Se autorizeaz comercializarea produsului n condiiile respectrii legislaiei n vigoare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul i desfacerea produselor farmaceutice veterinare. Nerespectarea condiiilor care au stat la baza emiterii prezentei autorizaii, atrage dup sine anularea acesteia. DIRECTOR GENERAL .................................... (Semntura)

43

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Anexa II

VIZAT, AUTORITATEA SANITAR VETERINAR

ACT SANITAR VETERINAR DE REBUT Nr...........din..................

Produs.................................................................................................................................. Productor.......................................................................................................................... Cantitatea........................................................................................................................... Proprietar............................................................................................................................ Adresa................................................................................................................................. Motivul rebutului i degradrii............................................................................................. ............................................................................................................................................ ............................................................................................................................................ Msuri privind degradarea.................................................................................................. ............................................................................................................................................ Nerespectarea msurilor dispuse atrage, dup caz, sancionarea contravenional, conform reglementrilor n vigoare.

Medic veterinar autorizat

Luat la cunotin Proprietar Semntura

L.S.Semntura i parafa

44

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Anexa III

MINISTERUL AGRICULTURII I ALIMENTAIEI AGENIA NAIONAL SANITAR VETERINAR DSVJ/ INSTITUTUL

Proces verbal de confiscare a produselor de uz veterinar ncheiat la data de ......................

Subsemnatul Dr.....................................,n calitate de inspector al Poliiei Sanitar Veterinare, posesor al legitimaiei nr.............. din cadrul..................., n urma controlului efectuat n unitatea..........................localitatea..................nr.......jud..................telefon............fax.............., am constatat urmtoarele: 1. Produsul (e)............................................................................................................................... 2. Valabilitatea.............................................................................................................................. 3. Seria de fabricaie, lotul............................................................................................................. 4. Productorul (adresa complet)................................................................................................. 5.Firma distribuitoare.................................................................................................................... 6. Mod de ambalare...................................................................................................................... 7. Cantitatea confiscat................................................................................................................. 8. Motivul confiscrii.....................................................................................................................

Nerespectarea msurilor dispuse atrage dup sine sancionarea contravenional n conformitate cu dispoziiile n vigoare.

INSPECTOR POLIIA SANITAR VETERINAR

REPREZENTANT UNITATE

L.S. (semntura i parafa)

(semntura)

45

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Anexa IV

VIZAT, AUTORITATEA SANITAR VETERINAR

PROCES VERBAL DE DEGRADARE


ncheiat astzi...................... Produsul...................................................................................................................................... Productorul................................................................................................................................ Data fabricaiei............................................................................................................................. Seria de producie........................................................................................................................ Cantitatea produs....................................................................................................................... Cantitatea rebutat...................................................................................................................... Buletin de analiz......................................................................................................................... Cauza rebutului............................................................................................................................. ..................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... Modul de degradare..................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................... Subsemnaii reprezentnd Comisia tehnic pentru supravegherea degradrii n urma rebutului produsului de uz veterinar nscris mai sus, am procedat la distrugerea acestuia, drept pentru care am ncheiat prezentul proces verbal.

INSPECTOR POLIIA SANITAR VETERINAR

Comisia tehnic 1 ................................................ 2 ................................................ 3 ................................................

L.S. (semntura i parafa)

(nume, prenume, funcia, semntura)

46

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Anexa V

VIZAT, AUTORITATEA SANITAR VETERINAR

PROCES VERBAL DE PRELEVARE PROBE ncheiat astzi..........................

Unitatea...................................................................................................................................... Produsul...................................................................................................................................... Productorul............................................................................................................................... Data fabricaiei............................................................................................................................ Seria de producie........................................................................................................................ Cantitatea prelevat..................................................................................................................... Motivul prelevrii......................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... ..................................................................................................................................................... .....................................................................................................................................................

Medic veterinar autorizat LS.Semntura i parafa

Proprietar Semntura

47

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.3. Farmacia veterinar condiii legale


Datorit specificului su de activitate, medicul veterinar practician este nevoit s performeze i n activitatea de farmacist veterinar fiind pus n situaia de a-i prepara i / sau de a folosi produse medicinale a.u.v. pentru utilizare n terapia animalelor bolnave. Medicul veterinar prin pregtirea sa, n cei ase ani, beneficiaz de acele discipline (biologie celular, histologie, botanic medical, biofizic, biochimie, farmacologie, toxicologie, farmacie, legislaie i marketingul produselor medicinale de uz veterinar etc.) care i asigur pe deplin necesarul de cunotiine pentru comercializarea medicamentului veterinar. n contradicie, Legea nr. 266/2008 a farmaciei, publicat in M.O., Partea I nr. 765 din 13/11/2008 include dreptul de vnzare a medicamentelor veterinare de ctre farmacistul uman. Aceasta dei n curiculla scolar a facultilor de farmacie, nu exist incluse cursuri de patologie veterinar, farmacologie i terapeutic veterinar care s aduc informaia necesar ESENIAL despre aspectele total diferite de om ale Bolilor, metabolismului i tratamentelor la animale i deci lipsa de calificare n acest sens a farmacitilor care nu au competena de a recomanda un tratament la animale!

1.3.1. Categoriile de uniti farmaceutice veterinare


n accepiunea legislaiei UE n domeniu, unitile farmaceutice veterinare sunt de mai multe categorii dup cum urmeaz:

a. Farmacie veterinar
Este unitatea unde pe baza ordonanei medicale se prepar formule medicamentoase i se asigur asistena veterinar cu specialiti farmaceutice autorizate: condiionri medicamentoase de uz veterinar, produse de igien, cosmetice, produse naturiste veterinare, substane active, hran pentru animale, suplimente nutritive i alte produse de uz veterinar i instrumentar veterinar. Produsele medicinale veterinare pot fi eliberate de orice farmacie veterinara autorizata de autoritatea competenta, conform actelor normative in vigoare. Farmaciile veterinare elibereaza, pe baza de prescriptie medicala, numai acele produse medicinale veterinare care sunt autorizate de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice si Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV)

48

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

pentru a fi comercializate in Romania. Ultimul act care consfinete organizarea i funcionarea unitilor farmaceutice veterinare este Ordinul ANSVCA nr. 16/2008:

Ordin nr. 16/2008


din 27/02/2008 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare i a unitilor destinate comercializrii animalelor de companie Publicat in MOF nr. 176 - 07/03/2008 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 176 din 07/03/2008 Actul a intrat in vigoare la data de 07 martie 2008 Vznd Referatul de aprobare nr. 71.870 din 12 noiembrie 2007, ntocmit de Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor,avnd n vedere prevederile art. 10 lit. b) din Ordonana Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor, aprobat cu modificri i completri prin Legea nr. 215/2004, cu modificrile i completrile ulterioare, n temeiul art. 3 alin. (3) i al art. 4 alin. (3) din Hotrrea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea i funcionarea Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor i a unitilor din subordinea acesteia, cu modificrile i completrile ulterioare, preedintele Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor emite urmtorul ordin: Art. 1. - Se aprob Norma sanitar veterinar privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare i a unitilor destinate comercializrii animalelor de companie, prevzut n anexa care face parte integrant din prezentul ordin. Art. 2. - Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, prin Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare, direciile sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor judeene, respectiv a municipiului Bucureti, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar i Colegiul Medicilor Veterinari vor duce la ndeplinire prevederile prezentului ordin. Art. 3. - Prezentul ordin va fi publicat n Monitorul Oficial al Romniei, P. I. Art. 4. - La data intrrii n vigoare a prezentului ordin se abrog Ordinul ministrului agriculturii, pdurilor, apelor i mediului nr. 731/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Ageniei Naionale Sanitare Veterinare n domeniul inspeciei farmaceutice veterinare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 749 din 27 octombrie 2003, i Ordinul preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 185/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare, publicat n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 713 din 21 august 2006.

49

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Preedintele Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor, Radu Roati Chean Bucureti, 27 februarie 2008. Conform Ordinului ANSVSA 185/2006, personalul farmaciei va fi angajat pe baz de contract de munc, va fi compus din: medic veterinar, personal cu pregtire de specialitate corespunztoare, personal administrativ Organizarea i funcionarea unitilor farmaceutice veterinare, a care comercializeaz produse de uz veterinar, hran pentru animale de companie, produse cosmetice i echipament veterinar trebuie s respecte reglementrile n vigoare i s funcioneze dup autorizare. Ele trebuie s-i desfoare activitile pe baza autorizaiei sanitar veterinar de funcionare este eliberat unitilor, numai dac sunt respectate prevederile sanitare veterinare. Toate condiiile sunt reglementate prin Ordinul ANSVSA nr. 185 din 21 august 2006 pe baza prevederilor art. 10 lit. b) din Ordonana Guvernului 42/2004 privind organizarea activitii sanitar veterinare i pentru sigurana alimentelor, aprobat cu modificri prin Legea 215/2004 i n temeiul art. 3 alin. (3) i al art. 4 alin. (3) din Hotrrea Guvernului nr. 130/2006, privind organizarea i funcionarea Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor. Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor, prin Direcia de control i coordonare a activitii farmaceutice veterinare, controleaza modul de aplicare i respectare a dispozitiilor prezentei norme sanitare veterinare, precum i a regulilor de bun practic farmaceutic i de distribuie i, dup caz, propune msuri de sancionare, conform legislaiei n vigoare. n farmaciile veterinare este interzis comercializarea produselor biologice de uz veterinar. Eliberarea medicamentelor se poate face cu amnuntul dar este interzis divizarea lor sau autoservirea. n afara reelei de farmacii veterinare individuale se mai pot organiza i farmacii ale clinicilor i spitalelor veterinare mari. Conform legislaiei, medicii veterinari mai au dreptul i pot nfiina i uniti mai mici denumite:

b. Punctul farmaceutic veterinar


Punctul farmaceutic veterinar este unitatea farmaceutic veterinar, aprobat sanitar-veterinar, care are ca obiect de activitate comercializarea produselor medicinale de uz veterinar care se elibereaza fr prescriptie medical, sau Over-the-Counter (sau non-prescription drugs) (OTC), care sunt procurate din uniti farmaceutice care dein autorizatie de distribuie eliberat de ANSVSA.

50

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Punctul farmaceutic veterinar poate deine i elibera inclusiv: produse biocide, produse din plante care nu sunt supuse legilor speciale, produse de igiena si cosmetice destinate animalelor, instrumentar medical care este procurat din unitati farmaceutice autorizate de ANSVSA, hrana complet sau complementar pentru animale diete specifice si accesorii pentru animale. Conform legislaiei n vigoare n punctele farmaceutice veterinare este interzis comercializarea produselor biologice de uz veterinar i a produselor medicinale de uz veterinar care se elibereaz pe baza de prescripie medical veterinar. Localul punctului farmaceutic veterinar trebuie s fie situat n spaii adecvate, la parterul cldirilor, iar intrarea n localul punctului farmaceutic veterinar se va face direct din strad.

b. Pet shop
Este magazinul destinat comercializrii hranei pentru animale de companie, accesorii i altele, care achiziioneaz, depoziteaz i comercializeaz hran pentru animalele de companie, produse cosmetice, accesorii i alte produse de uz veterinar care nu sunt supuse nregistrrii.

c. Depozit de produse de uz veterinar


Este unitatea aprobata sanitar-veterinar in conformitate cu legislatia in vigoare, care are ca obiect de activitate comerul cu ridicata al produselor medicinale de uz veterinar, incluznd achiziia, stocarea, asigurarea calitii acestora si distribuia produselor medicinale de uz veterinar. Spaiul n care funcioneaz depozitul farmaceutic veterinar trebuie s aiba o suprafa util suficient i adecvat pentru desfaurarea activtii. Distribuia produselor medicinale de uz veterinar se face prin distribuitori autorizati, numai ctre farmacii veterinare, puncte farmaceutice veterinare, cabinete i clinici medicale veterinare autorizate. Aici pot fi stocate i distribuite: produse medicinale de uz veterinar, reactivi, produse biologice, kituri pentru diagnosticul bolilor la animale, substante biocide, ambalaje de uz farmaceutic, produse de igiena i cosmetice, instrumentar i aparatura medicala,

51

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

OTC-uri, hrana pentru animalele de companie, accesorii pentru animale si produse biologice de uz veterinar. Depozitul farmaceutic veterinar va distribui numai acele produse medicinale de uz veterinar care sunt autorizate. Depozitul trebuie s fie asigurat cu sisteme de prevenirea i stingerea incendiilor, ct i antiefractie. Depozitul farmaceutic veterinar trebuie s respecte regulile de:
bun practica de distribuie i bun practica farmaceutic

Pentru depozitarea substantelor toxice si stupefiante se va amenaja un spatiu special, conform reglementarilor n vigoare. Reprezentantul legal al depozitului farmaceutic veterinar are obligaia de a prezenta la cererea reprezentanilor ANSVSA listele cuprinznd produsele medicinale veterinare distribuite n cadrul inspeciilor, controalelor sau aciunilor de verificare. Personalul depozitului farmaceutic veterinar poate fi compus din: medic veterinar; personal cu pregatire de specialitate corespunztoare; personal administrativ. Atributiile personalului din cadrul depozitului farmaceutic veterinar vor fi incluse n fia postului. Nu vor fi considerate locaii pentru amplasarea farmaciilor, punctelor farmaceutice i nu se vor elibera autorizaii de funcionare n barci, pavilioane, construcii provizorii, garaje, oproane etc. n vederea obinerii autorizrii Ordinul ANSVSA nr. 185/2006 prezint n Norma sanitar veterinar anexat, condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare. Pentru buna desfurare a activitii n farmacia veterinar se impune respespectarea unor exigene de ordin legal i tehnic

1.3.2. Condiii legale obligatorii


n aceste uniti pot activa doar medicii veterinari cu atestat de liber practic emis de ctre Colegiul Medicilor Veterinari din Romnia (CMVR), precum i personal de specialitate medical veterinar cu pregtire corespunztoare (Art. 2.(1) Norm). domeniul principal este activitatea medical veterinar i comerul cu ridicata i amnuntul cu produse de uz veterinar, produse de igien, cosmetice, instrumentar, produse din plante medicinale, hran pentru animale, suplimente nutritive i alte produse de uz veterinar (Art. 2.(1) Norm).

52

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

farmaciile veterinare pot deine i pot comercializa numai produse medicinale de uz veterinar pentru care au autorizaie de comercializare pe teritoriul Romniei. sunt nregistrate n Registrul unic al unitilor medicale veterinare (care se ine la Biroul Executiv al Consiliului Naional al Colegiului Medicilor Veterinari din Romania (BECNCMVR)) i dein certificat de nregistrare aprobat de (BECNCMVR). Pregtirea personalului medical veterinar de specialitate, care i desfoar activitatea n unitile farmaceutice trebuie s fie continu, prin asigurarea a cel puin a unui curs de perfecionare pe an (Art. 3.(1) Norm). farmaciile veterinare vor avea ca semn distinctiv sigla de culoare albastr pe fond alb, format dintr-o cruce cu laturile egale, circumscris ntr-un cerc. pe firma unitii farmaceutice se va scrie, n mod obligatoriu, cu litere de culoare albastr pe fond alb, denumirea unitii, precedat de tipul de unitate: farmacie veterinar, depozit farmaceutic veterinar, punct farmaceutic veterinar, pet shop, conform instruciunilor CMVR. (Art. 4 i 5. Norm). schimbarea sediului sau ncetarea activitii unitilor farmaceutice se va face obligatoriu cu notificarea ANSVSA i a Colegiului Judeean al Medicilor Veterinari, respectiv a municipiului Bucureti, cu 30 de zile nainte de data de la care urmeaz schimbarea sediului sau ncetarea activitii. (Art. 6. Norm).

1.3.3. Condiii tehnice obligatorii 1.3.3.1. Condiii generale


amplasarea n locuri salubre, cu vecinti lipsite de surse poluante, care s permit desfurarea activitilor specifice; cldirile trebuie s fie racordate la reelele de ap potabil4, canalizare i electricitate sau s dispun de surse i amenajri corespunztoare proprii; spaiile interioare i exterioare trebuie s poat fi uor igienizate; unitile farmaceutice veterinare trebuie s asigure condiii pentru respectarea msurilor de profilaxie general, protecia obiectivelor, locuinelor i terenurilor din jur, a normelor de protecie a muncii i regulilor de prevenire i stingere a incendiilor; evidena tehnic privind activitatea desfurat trebuie s fie ntocmit i inut la zi, conform formularisticii oficiale;

4 In cazul n care calitatea apei potabile din reeaua de aprovizionare a farmaciei veterinare nu corespunde condiiilor de calitate chimic i microbiologic, se va folosi numai ap potabila livrat de o unitate autorizat de ctre Ministerul Sntii Publice.

53

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.3.3.2. Condiii specifice a. Farmacia veterinar Amplasament


Conform legislaiei, localul farmaciei veterinare trebuie sa fie situat la parterul cldirilor. In cazul construciilor n care se desfaoar doar activiti veterinare, farmacia veterinara poate fi situat i la etaj sau la demisol cnd nu poate fi amplasata la parter.

Mrime
Mrimea unei farmacii depinde de volumul de lucru i de cantitatea medicamentelor gestionate. O farmacie-cabinet trebuie s dispun de un spaiu care s asigure cerinele minime de desfurare corespunztoare a activitii curente (o suprafa recomandabil minim ar fi de 70 m2), compus din urmtoarele ncperi: officin - receptur; laborator - ncpere pentru preparri; depozit; vestiar cu grup sanitar.

Incperile farmaciei vor fi legate funcional ntre ele, nefiind permis dispersarea acestora n interiorul aceleiai cldiri iar n cazul amplasarii farmaciei veterinare la parterul cldirilor, accesul se va face direct din strad. n cazul n care farmacia veterinar este situat la parterul unui bloc de locuine, este obligatoriu ca intrarea n aceasta s fie diferit de intrarea locatarilor cldirii. Incperile destinate preparrii reetelor magistrale i oficinale, precum i cele ale grupului sanitar vor avea pavimentul i pereii acoperii cu materiale lavabile, rezistente coroziune i la foc. Organizarea spaiilor i dotarea cu mobilier i utilaje se efectueaz astfel nct s se asigure desfurarea raional a activitilor, inndu-se seama de destinaia fiecrei ncperi, de legturile funcionale ntre ele i de meninerea n permanen a cureniei. n cldirile n care se afl i locuina medicului veterinar, farmacia veterinara trebuie obligatoriu s fie complet separat de aceasta.

Officina - receptura
Este spaiul accesibil publicului, n care se face primirea reetelor, vnzarea i eliberarea produselor. Aici se prepara prescriptiile magistrale si oficinale

54

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Receptura
Este separat de officin prin zid sau mobilier specific i este ncperea n care are acces numai personalul farmaciei. Produsele de uz veterinar se expun n rafturi i vitrine, cu respectarea condiiilor de pstrare menionate n instruciunile sau pe etichetele produselor i n conformitate cu prevederile Farmacopeei n vigoare.

Laboratorul
Este ncperea destinat preparrilor unor condiionri galenice, formule magistrale de utilizare repetat, divizare de substane etc. In ncpere trebuie s existe o box sau un spaiu adecvat, destinat preparrii n condiii aseptice i un alt spaiu pentru analizarea substanelor farmaceutice, potrivit reglementrilor n vigoare.

Depozitul farmaciei
Este o ncpere amenajat cu mijloace frigorifice sau cu suprafaa minim de 10-15m2, dotat cu dulapuri i rafturi, mprit pe sectoare, asigurndu-se condiiile necesare de lumin, temperatur, umiditate i ventilaie. Depozitul se amplaseaz ntr-o ncpere cu o temperatur constant de 1218C i o umiditate relativ care s nu depeasc 60%, cu bune posibiliti de aerisire i cu o luminozitate potrivit. Pentru aceasta depozitul va avea un sistem de asigurare a temperaturii i umiditii, cu consemnarea i pstrarea nregistrrilor, n vederea pstrrii integrittii produselor. Dulapurile rafturile i paleii pentru stocare, vor fi din confecionate din materiale uor lavabile, rezistente la foc i la substanele corozive. Frigiderele sau instalaiile frigorifice vor fi dotate cu termometre verificate metrologic i vor avea ataate termograme (fiele de nregistrare zilnic a evoluiei temperaturii) pentru conservarea produselor medicinale de uz veterinar care necesit condiii speciale de temperatur. Pentru produsele toxice i intens active s fie organizate sectoarele "Venena" i "Separanda", cu inerea unei evidene stricte privind administrarea lor. Dulapurile in care se pstreaz, n regim de strict eviden, substante toxice, stupefiante, psihotrope si precursori ai acestora vor fi asigurate permanent sub cheie i se vor fi inscripiona distinct, conform legislatiei n vigoare. Produsele i substanele active comercializate trebuie s fie procurate numai de la productorii autorizai din ar sau din strintate, omologate i nregistrate n Romnia i/sau UE, conform reglementrilor n vigoare.

Mobilierul
Const din dulapuri vitrin unde se expun medicamente ambalate i etichetate, dulapuri-magazie (fig. 1.1.).

55

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fig. 1.1. Dulap magazie

Obligatoriu
ncperea va fi dotat cu dou dulapuri fr vitrin, care se nchid cu cheie i n care se in substanele puternic active (Separanda), iar n cellalt medicamentele toxice i stupefiantele (Venena). Cheia de la aceste dulapuri o deine medicul veterinar (fig. 1.2.). Mobilierul i recipientele vor fi etichetate conform nomenclatorului n vigoare, iar medicamentele i celelalte produse farmaceutice vor fi grupate pe forme farmaceutice n ordine alfabetic i n funcie de calea de administrare, separat pentru uz intern i separat pentru uz extern. Farmacia trebuie s aibe un registru pentru nregistrarea reetelor i prescripiilor magistrale executate i eliberate, conform prevederilor legale. Preparatele magistrale i galenice vor fi eliberate n ambalaje care s le asigure conservarea corespunztoare, i vor fi etichetate cu nscrierea: datei, farmaciei care le-a eliberat, numrului de nregistrare n registrul de nregistrare a reetelor, modului de administrare i semntura preparatorului.

56

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fig. 1.2. Dulap metalic pt. grupele Separanda i Venena

ncperea de lucru
Va avea obligatoriu mas de receptur pe care se prepar diverse forme medicamentoase. Aici se vor gsi balanele i diferite ustensile i instrumentar de preparare (fig. 1.3.). ncperile vor fi dotate cu instalaii de ap, canalizare, utilaje frigorifice, instalaii de nclzire. Adesea la aceste cldiri se asociaz i cabinetul veterinar, care poate funciona n acest spaiu, n aceast situaie trebuind s se respecte obligatoriu i condiiile tehnice solicitate. Medicul veterinar farmacist are obligaia de a efectua recepia calitativ i cantitativ a produselor medicinale de uz veterinar i a celorlalte produse de uz veterinar, la primirea lor in farmacia veterinar i va rspunde de activitatea de farmacovigilen. n acest sens el va ntocmi i transmite trimestrial ctre DSVSA judeene, Serviciul farmacovigilen (care la rndul lor vor transmite trimestrial situatia centralizata la Direcia de Control i Coordonare a Activitii Farmaceutice Veterinare din cadrul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor) rapoartele cu descrierea reactiile adverse semnalate. De asemenea are obligaia de a cunoate legislaia sanitar veterinar i n special reglementrile n vigoare privind produsele medicinale de uz veterinar i supravegheaza activitatea personalului cu pregatire de specialitate din cadrul farmaciei.
5 n accepiunea legislaiei actuale, personalul cu pregatire de specialitate corespunztoare trebuie s fie cel puin absolvent al liceului cu profil veterinar, al colii postliceale cu profil veterinar sau al altor forme de
5

57

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fig. 1.3. ncpere de lucru dotat cu blat de receptur

Programul de lucru din zilele lucrtoare i unde este cazul, programul de gard sau cel al zilelor nelucrtoare i al srbtorilor legale va fi stabilit de ctre medicul veterinar responsabil i se va afia la loc vizibil. n absen, medicul veterinar sef de farmacie va fi nlocuit doar de ctre alt medic veterinar desemnat. Din inventarul necesar unei farmacii veterinare asociate cu un cabinet veterinar enumerm:

I. Instrumentar pt. msurtori:


gravimetrice (balane farmaceutice, tehnice, analitice, electronice, cumpene, greuti i cutiue pt. tar) volumetrice: menzuri, pahare conice gradate, cilindri gradai, baloane cotate, biurete, pipete, micropipete, pictoare, etc

II. Aparatur de nclzit i sterilizat:


etuv (cuptor Pasteur); autoclav (perete dublu sau simplu); sterilizatoare electrice sau cu flacr; baie de ap; surse de nclzire (plite electrice, cu gaz, Teclu sau Bunsen, lmpi de spirt, pirostii, site azbest, vase emailate pt. fiert, patentule).
nvmnt postliceal veterinar (absolveni colegiilor cu profil veterinar), ale crui studii au fost echivalate. Personalul cu pregatire de specialitate i desfoar activitatea n farmacie fiind ndrumat de ctre medicul veterinar i poate elibera numai produse medicinale de uz veterinar care se comercializeaza fr prescripie medical. Este interzis manipularea i eliberarea de ctre acesta a produselor toxice, stupefiante si psihotrope.

58

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

III. Instrumentar de preparare:


pilulare (de dou mrimi); forme pt. supozitoare, ovule, bujiuri; prese pentru bujiuri i supozitoare; forme pentru capsule gelatinoase; site farmaceutice; mojare cu pistile (porelan, sticl); lingurie (metal, porelan, plastic); spatule (metalice, din plastic); scafe, cartele, foarfeci, bisturie.

IV. Instrumentar de administrare:


seringi de diverse tipuri; ace de diverse tipuri pentru injecii; sticle pentru breuvaje; arunctor de boluri, tuburi pt. pilule i capsule; pense lungi pt. administrri capsule; sonde (naso-esofagiene, buco-esofagiene, ingluviale); cluuri pentru sonde, speculumuri bucale pentru diferite specii; irigatoare, pere de cauciuc, aparat de suflerie (pt. lichide i pulberi); glei, saci de pnz pt. inhalaii i fumigaii; instrumentar de contenie (iavaa, mucarni, cpstru, frnghii, platlonje, chiostecuri). Aparatura trebuie verificat i atestat metrologic anual sau ori de cte ori este nevoie!

V. Baz informaional i registre: a. Lucrri de specialitate (farmacia veterinar trebuie s dispun, n mod obligatoriu de: un exemplar al Farmacopeei n vigoare, nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar in vigoare legislatia sanitara veterinara in vigoare si, in mod special, cea referitoare la produsele medicinale veterinare. tarife farmaceutice oficiale i b. Acte specifice activitii farmaceutice:
tratate, cursuri de specialitate, nomenclatoare, reetare, monografii;

59

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

- documente care s ateste proveniena i calitatea produselor medicinale de uz veterinar, - buletine de analiza ale lotului, - certificate de calitate. - documente de eviden a reetelor magistrale i a elaboratelor: (caiet de elaborate i registru de eviden a prescripiilor care nu se rein n farmacie, prescripii care vor fi marcate pe verso cu data eliberrii produselor medicinale de uz veterinar etc). - tampila farmaciei veterinare; - documente care sa ateste receptia calitativa a substantelor farmaceutice i calitatea apei distilate (fie pentru reactii de identificare a acestora, conform Farmacopeei Romne in vigoare); - documente (registru) care s ateste, n conformitate cu reglementarile n vigoare, eliberarea substantelor toxice, stupefiante, psihotrope i a altor grupe terapeutice care se elibereaza pe baza de prescripie medical i care se rein n farmacia veterinara. facultativ, dar foarte necesar, un computer dotat cu programe de gestiune, scheme terapeutice, reete pe grupuri de afeciuni etc. Documentele se vor arhiva i se vor pstra n farmacia veterinar n spaii special amenajate, pe toata perioada prevazut de legislaia n vigoare.

b. Punctul farmaceutic veterinar


Punctul farmaceutic veterinar trebuie sa fie constituit din ncperile: officina; depozit; grup sanitar Incadrarea cu personal de specialitate se face astfel inct s se asigure funcionarea corespunztoare a punctului farmaceutic veterinar pe perioada programului declarat si corelat cu volumul de activitate. Programul de functionare al punctului farmaceutic veterinar va fi stabilit de ctre medicul veterinar al punctului farmaceutic veterinar n funcie de volumul activitii i de ncadrarea cu personal de specialitate, respectandu-se timpul de lucru prevzut de legislaia in vigoare. In lipsa medicului veterinar, activitatea punctului farmaceutic veterinar poate fi asigurat de ctre personal de specialitate cu studii corespunzatoare. Personalul care deservete un punct farmaceutic veterinar va fi compus din medicul veterinar, pe baza atestatului de libera practic; personal de specialitate cu pregatire corespunzatoare, conform art. 13 alin. (1) Ord. ANSVSA 185/2006 i personal administrativ. Personalul punctului farmaceutic veterinar va fi angajat pe baza de contract de munca, conform prevederilor legale in vigoare. Activitatea personalului angajat
6 Pe documentele de achiziie trebuie s fie consemnate n mod obligatoriu att denumirea i seria de fabricaie, ct i valabilitatea fiecarui produs in parte

60

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

se va desfasura conform fisei postului, intocmita potrivit pregatirii profesionale si semnata de fiecare angajat.

Officina
Este ncperea accesibil publicului, n care se face primirea reetelor i vnzarea produselor. Spaiul trebuie sa fie dotat cu mobilier specific i mijloace frigorifice, recipiente i ustensile pentru manipulare. Produsele se expun n rafturi sau vitrine, cu respectarea condiiilor menionate n instruciunile sau pe etichetele produselor i conform prevederilor Farmacopeeii n vigoare.

Depozitul
Este destinat pstrrii stocului de produse, dotat cu rafturi, dulapuri i mijloace frigorifice. Pentru produsele toxice i puternic active, trebuie s fie organizate sectoarele Venena i Separanda cu inerea unei evidene stricte a circulaiei lor. La sediul punctului farmaceutic trebuie s existe documentele: - acte care sa ateste provenienta si calitatea produselor, - facturi sau note de transfer, - buletine de analiza si certificate de conformitate; - lista furnizorilor; - documentele de atestarea receptiei calitative a produselor; - nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar. Ca i n cazul farmaciei veterinare, documentele se vor arhiva si se vor pastra in punctul farmaceutic veterinar intr-un spatiu special amenajat, pe toata perioada prevazuta de legislatia in vigoare.

d. Pet shop
Este magazinul pentru comercializarea hranei pentru animalele de companie, accesoriilor i altele. Acesta trebuie s dispun de ncperile: spaiu (ncpere) accesibil publicului, n care se face eliberarea produselor solicitate; depozit n spaiul accesibil publicului produsele se vor expune n rafturi i vitrine cu respectarea condiiilor menionate n instruciunile sau etichetele acestora. Depozitul trebuie s fie dotat i amenajat cu dulapuri i rafturi, recipiente i mijloace frigorifice, mprit pe sectoare n funcie de produs, asigurndu-se condiiile necesare de lumin, temperatur, umiditate i ventilaie.

e. Depozitul de produse de uz veterinar


Acesta va avea spaii mari de depozitare mprite pe grupele mari de produse i care s rspund cerinelor fluxului. Astfel se va organiza un spaiu pentru produsele farmaceutice, produsele de igien, hran i premixuri, zon frigorific pentru produsele biologice, zon de afluire produse, zon de livrare, birouri i alte faciliti.

61

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Spaiile depozitului trebuie s fie curate, uscate, cu o ventilaie bun i cu temperatura meninut n limite optime. Pentru produsele biologice de uz veterinar se respect cu strictee condiiile de depozitare, conservare, stabilite de normele sanitare veterinare n vigoare. Pentru produsele din grupele "Separanda" i "Venena" se asigur spaii separate, marcate corespunztor, pentru care este admis un personal autorizat, n conformitate cu reglementrile n vigoare. n cadrul depozitului va funciona un medic veterinar responsabil cu calitatea produselor. Atributiile acestuia sunt cele prevazute in Regulile de buna practica de distributie, elaborate in conformitate cu Ordinul ANSVSA nr. 69/2005 privind Codul produselor medicinale veterinare (document n modificare). n cadrul depozitului se vor amenaja obligatoriu spaii pentru recepia, desfacerea, depozitarea, stocarea produselor expirate, retrase sau returnate din diferite motive. sau expedierea produselor de uz veterinar. n imaginile de mai jos, sunt redate imagini dintr-un depozit veterinar (fig. 1.5.). Depozitul farmaceutic veterinar trebuie sa dein obligatoriu numeroase documente, dup cum urmeaz:

Evidene:
- data operaiunilor efectuate; - denumirea produsului medicinal de uz veterinar, - numele productorului i ara de origine; - modul de prezentare, - forma farmaceutic, - concentraia substanei active, - dimensiunea ambalajului; - seria i data expirrii produsului; - certificatul de conformitate i/sau buletinul de analiza; - cantitatea recepionat si livrat; - denumirea i adresa furnizorilor; - copii dup autorizaiile de comercializare ale produselor medicinale veterinare sau nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar actualizat.

Documente:
- documente care s ateste furnizarea sau livrarea produselor; - liste de produse cu stocurile furnizate sau livrate cuprinznd produsele medicinale de uz veterinar distribuite; - lista cuprinznd furnizorii de produse medicinale de uz veterinar; - lista nominala a beneficiarilor depozitului farmaceutic veterinar, care au aprobare sanitara veterinara; - documente care atesta calitatea produselor; - aprobarea sanitar veterinar de funcionare - autorizaia de distributie. Personalul depozitului farmaceutic veterinar are obligatia s ntocmeasc, conform legii, proceduri scrise privind:

62

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

- receptia comenzilor; - pregatirea comenzilor; - distrugerea n uniti aprobate sanitar-veterinar a produselor medicinale de uz veterinar expirate; - curarea i igienizarea spatiilor si echipamentelor; - expediii, rechemari, returnari, reclamaii etc. Medicul veterinar farmacist are atribuii profesionale punctuale care au fost dup cum urmeaz:

stabilite deja prin Ordinul ANSVSA 185/2006 n Capitolul II (Art. 12.(1, 2))

a) dispune prepararea, conservarea si eliberarea preparatelor magistrale si oficinale si raspunde de calitatea acestora; b) verifica asigurarea conditiilor de pastrare si eliberare a produselor medicinale de uz veterinar si a celorlalte produse de uz veterinar existente in farmacia veterinara conform prevederilor legale in vigoare; c) efectueaza receptia calitativa si cantitativa a produselor medicinale de uz veterinar si a celorlalte produse de uz veterinar, la primirea lor in farmacie; d) rspunde de activitatea de farmacovigilen; e) ntocmete i transmite trimestrial ctre direciile sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor judetene i a municipiului Bucureti rapoarte privind reaciile adverse semnalate. Direciile sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor judetene i a municipiului Bucuresti vor transmite trimestrial situatia centralizata la Directia de control si coordonare a activitatii farmaceutice veterinare din cadrul Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor; f) se informeaz asupra noutilor terapeutice i de farmacovigilen la nivel national si international; g) cunoate legislaia sanitara veterinara, n special reglementrile n vigoare privind produsele medicinale de uz veterinar; h) supravegheaz activitatea personalului cu pregatire de specialitate din cadrul farmaciei; i) n ntreaga sa activitate medicul veterinar este obligat s respecte principiile eticii i deontologiei profesionale. (2) Medicul veterinar sau inlocuitorul acestuia rspunde de activitatea farmaciei veterinare n ansamblul sau i de reprezentarea farmaciei n relaiile cu autoritile competente, neputnd fi substituit de o persoan de alta profesie. Autoritatea Nationala Sanitara Veterinara si pentru Siguranta Alimentelor, prin Directia de control si coordonare a activitatii farmaceutice veterinare, controleaza modul de aplicare si respectare a dispozitiilor prezentei norme sanitare veterinare, precum si a regulilor de buna practica farmaceutica si de distributie si, dupa caz, propune masuri de sanctionare, conform legislatiei in vigoare.

63

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Depozitul de produse farmaceutice, Depozit produse de igien i alimente dietetice, Ramp livrri

Fig. 1.5. Depozit de medicamente a.u.v.

64

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.4. Medicamentul de uz veterinar (a.u.v.) elemente specifice


Nu exist nc o definiie unic unanim recunoscut pentru medicament. Totui, ncercnd o definire: Un medicament este un preparat farmaceutic rezultat din ncorporarea unei cantiti exact msurate a unuia sau a mai multor principii activi ntr-o formulare care permite administrarea preventiv sau curativ Medicamentul de uz veterinar (medicamentum ad usum veterinarum) mai poate fi definit i ca: substana sau amestecul de substane chimice, de origine vegetal sau animal, destinate combaterii bolilor, ntririi sntii i refacerii funciunilor fiziologice neechilibrate. n acest context se impune i enunarea definiiei pentru produsul biologic. Un produs biologic este un preparat de origine bacterian, fungic sau viral de provenien uman, vegetal sau animal destinat prevenirii mbolnvirilor sau stabilirii diagnosticului Pentru a se evita folosirea unor medicamente care nu au fost verificate de ctre organele Sanitare i farmaceutice competente Legea Sanitar Veterinar prevede uzul unor medicamente i produse biologice incluse n Nomenclatorul de medicamente i produse biologice veterinare (produsele provenite din import pentru utilizare avnd condiionat utilizarea n terapeutic dup includerea n acesta). Punerea n circulaie a unor produse biologice, medicamente, aparaturi de tehnic medical neautorizate i nenregistrate de ctre Ministerul Sntii este interzis i sancionat conform legii n vigoare. n afar de noiunea de medicament se mai pot ntlni i noiunile de: form galenic, preparat, form medicamentoas, form farmaceutic, produs farmaceutic, remediu (denumire general).

Substanele farmaceutice, n nelesul farmacopeei sunt materii prime sau droguri de origine animal, vegetal sau mineral, de extracie sau de sintez, care trebuie s corespund unor condiii de puritate sau coninut prevzut n

65

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

farmacopee, transformarea acestor substane n medicamente fcndu-se prin intermediul unor operaii adecvate. n Romnia, Comitetul pentru Produse Medicinale veterinare (C.P.M.V.) este organul lucrativ avnd ca obiectiv avizarea activitilor legate de asigurarea eficacitii terapeutice, a unei caliti corespunztoare, lipsite de toxicitate i a altor produse folosite n practica medical veterinar. Comisia i are sediul i i desfoar activitatea la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV). Comitetul are obligaia de a se pronuna n decurs de cel mult 30 de zile de la primirea cererilor asupra avizului de necesitate (POZITIV sau NEGATIV) sau solicit completarea documentaiei. Odat cu comunicarea acordrii avizului de necesitate, Comisia Medicamentului solicit productorului (sau celui care nainteaz cererea) s trimit probele necesare verificrilor ntr-un termen care s nu depeasc doi ani, precum i documentaia cu rezultatele cercetrilor clinice.

1.4.1. Testarea medicamentului a.u.v. 1.4.1.1. Cercetarea preclinic a medicamentului a.u.v. a. Cercetarea farmacologic
Urmrete stabilirea proprietilor farmaco - dinamice i farmacocinetice pe animale de experien fiind obligatorie i prelucrarea statistic. Studiile de farmacodinamie preclinic urmresc activitatea substanelor, preparatelor sau produselor fitoterapeutice asupra animalelor sntoase sau cercetarea efectelor farmacoterapeutice. Modul de lucru este fie pe animalul ntreg, fie pe organe izolate cercetnduse efectele asupra aparatelor i sistemelor. Efectele farmacoterapeutice se studiaz pe modele experimentale patologice, studiile fcndu-se comparativ cu substane active deja existente n practica larg, n concordan cu dezideratele terapeutice ateptate. Studiile de farmacocinetic preclinic urmresc drumul parcurs de medicamente n organism evalund cei mai importani parametri: absorbia i proporia sa, concentraiile sanguine, distribuia n esuturi, cuplarea cu proteinele plasmatice, biotransformrile, inducia enzimatic, cile i viteza de eliminare i timpul de njumtire,

66

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

care corelate cu efectele farmacodinamice i farmaco-toxicologice precum i cu apariia unor metabolii, concentraiile sangvine i tisulare care se nregistreaz vor fi trecute ca rezultate n dosarul farmacologic preclinic. n dosar vor fi indicate animalele, metodele, precum i efectele farmacologice cu importan indicaiile terapeutice ateptate sau eventualele efecte adverse.

b. Cercetarea toxicologic
Aceasta urmrete stabilirea toxicitii acute i cronice, a toleranei locale i a altor efecte toxice. Studiul se execut pe animale sntoase, indemne de boli, meninute n condiii habituale optime cu o diet adecvat.

Toxicitatea acut
Se face prin determinarea DL50 pe cel puin 2-3 specii de animale (din care cel puin una roztoare), pe loturi de minimum 20 de animale (sex ratio). Substanele se administreaz cel puin pe dou ci, n doze exprimate n mg/kgc ntr-o singur doz. Perioada de supraveghere va fi de 7-14 zile (urmrindu-se modul de instalarea al exitusului i al comportamentului). Se vor face investigaii hematologice, histopatologice, biochimice i patologice. n cazul unor produse cu toxicitate redus (nu este obligatorie calcularea DL50 ci doar a DLaproximativ (efectuat pe roztoare).

Toxicitatea cronic
Se studiaz pe cel puin dou specii de animale de laborator (una obligatorie de mamifere). Roztoarele se vor constitui n loturi de 20-50 de indivizi iar cele de neroztoare n loturi sex ratio de 10. Dozele care se vor administra diferitelor loturi sunt cel puin trei doze diferite (din care cea mai mare doz este egal cu jumtatea Dl50 i doza cea mai mic va fi egal cu 1/20 din DL50, o a treia doz fiind intermediar ntre cele dou). Dac se preconizeaz administrri repetate ale medicamentului se vor efectua administrri repetate, durata fiind de minimum 7 zile. n cazul substanelor care se administreaz local i au rate neglijabile ale absorbiei nu se impune cercetarea toxicitii cronice. Observaiile se vor face la 1-2 zile att legat de comportament, evoluia ponderal, consumul furajelor, precum i legat de constantele hematologice, serice, electrolitice i hepato-renale. Dup parcurgerea testrii animalelor de laborator se vor sacrifica i organele, dup cntrire, se vor analiza morfopatologic (la fel ca i animalele decedate nainte de finalul testrii).

c. Tolerana general Influena asupra funciei reproductive


Se va urmri rata fecunditii precum i dezvoltarea peri i post natal.

67

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Se vor testa cel puin dou specii de animale de laborator (n mod obinuit una oarece sau obolan i a doua cobai sau iepure). Se vor administra 2-3 doze (doza cea mai mare fiind doza maxim tolerat). Rezultatele obinute se vor compara cu cele obinute de un lot martor netratat.

Studiul efectelor carcinogene


Se vizeaz mai ales substanele care sugereaz un astfel de efect. Dozele maxime care se utilizeaz nu trebuie s fie toxice sau letale, pentru substanele cu toxicitate slab doza maxim fiind de pn la 100 de ori doza clinic estimat.

Studiul efectelor mutagene


Se vor analiza substanele care au structur i aciuni asemntoare cu substanele mutagene confirmate. Se vor urmri obligatoriu in vitro: testele privind efectul mutagen, observaiile cromozomice, precum i cercetarea micronucleilor.

d. Tolerana local
Se studiaz obligatoriu pentru substanele care se administreaz local (pe piele i mucoase). Studiile se efectueaz uzual pe obolan, iepure sau cobai i se urmresc efectele locale consecutiv administrrilor unice sau repetate prin tehnici uzuale (patch-test, Draize, testul de acantoz etc). Cnd situaia o impune se vor face examene histopatologice, iar n cazul absorbiei locale se vor face obligatoriu i determinri de toxicitate acut i cronic, dup administrri orale i parenterale. De asemenea uneori sunt necesare i testele de sensibilizare cutanat pentru toate substanele utilizate (la produsele dermatologice) i testul de fotosensibilizare (la preparatele care conin substane sau ageni sensibilizani crescui). Toate aceste date (toxicitatea acut i cronic, teratogenitate, mutagenitate, carcinogenez i toleran, precum i interpretarea statistic) se vor constitui n dosarul toxicologic preclinic.

1.4.1.2. Cercetarea clinic a medicamentelor a.u.v.


Dup verificarea i stabilirea eficacitii, ulterior efecturii studiilor preclinice, se va ntocmi de ctre Comisia Medicamentului protocolul de experien clinic, unde se va meniona durata experimentelor (care poate fi variabil n funcie de medicamentul n testare, de la 3 luni la un an) care va include trei etape:

68

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

etapa I:
Se va urmri farmacocinetica medicamentelor dup doze iniiale minime, la un singur subiect (dedus din DL50) pentru specia de animale care s-a dovedit a fi cea mai sensibil. n funcie de rezultate numrul de subieci urmrii, precum i doza va crete treptat pn cnd se vor constata efecte farmacodinamice evidente. Se va urmri tolerana, absorbia, biodisponibilitatea, distribuia, legarea de proteinele plasmatice i eliminarea.

etapa a II-a:
Este faza de circumscriere a efectelor terapeutice specifice, pe subieci care au afeciuni (care sunt probabil e de a fi tratate cu substana urmrit). Medicamentul va fi administrat de preferin pe cale oral (putndu-se administra i pe alte ci), pe loturi de 30 - 50 de animale. Durata fazei a II-a se va corela cu cercetrile preclinice de toxicitate cronic.

etapa a III-a:
Este etapa final de stabilire a eficacitii i valorii terapeutice a produsului testat prin compararea cu alte medicamente cunoscute. Efectele se vor analiza cantitativ comparativ. De obicei, se compar cu medicamentul considerat etalon (cel mai activ n tratamentul bolii studiate). Rezultatele se vor prelucra statistic, datele legate de efectele adverse constituind dosarul clinic. De menionat c toate studiile vor avea menionate numele instituiei, numele membrilor echipei, metodele, rezultatele, discuiile i concluziile. Rezultatele vor avea acoperire statistic (absena studiilor controlate sau a analizei statistice se vor motiva). Din punct de vedere farmaceutic substanele care servesc la prepararea medicamentelor se pot mpri n substane active i excipieni.

Substanele active
Au o aciune anumit i precis asupra organismului. Ele pot fi constituite din acelai fel de molecule sau pot fi amestecuri naturale sau voite. n amestecurile complexe care formeaz substanele extrase din droguri vegetale se afl de obicei una sau mai multe componente care formeaz principiile active din drogul respectiv (de exemplu: alcaloizii opiului, glicozizii din frunzele de degeel rou). Aceste principii active se afl n cantiti variabile, ns atunci cnd preparatul servete la prepararea medicamentelor trebuie s conin o cantitate bine definit, prevzut de farmacopee (de exemplu: opiul oficinal trebuie s conin 10% morfin, extractul de mtrgun 1,5% alcaloizi totali).
5

Excipienii
Sunt substane inerte sau cu o slab aciune asupra organismului, avnd rol de dizolvani, diluani sau excipieni cu care se realizeaz forma farmaceutic (de exemplu: apa pentru soluiile apoase, untul de cacao pentru supozitoare, lanolina i vaselina pentru unguente).

69

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Operaiile farmaceutice
Pentru ca substanele farmaceutice s fie transformate n medicamente se recurge la o serie de operaii farmaceutice. Acestea pot fi: fizice, chimice sau biochimice, dup natura substanei de prelucrat i a formei farmaceutice care trebuie realizat. Unele din operaiuni au un caracter general, cum ar fi: cntrirea, pulverizarea, dizolvarea, filtrarea etc., n schimb altele au un caracter specific unor anumite forme, cum ar fi de exemplu operaiile de modelare a pilulelor i supozitoarelor, medicamentele (formele sau preparatele farmaceutice) reprezentnd rezultatul acestor operaiuni. Noiunea de form farmaceutic include i preparatele care nu se administreaz ca atare (de exemplu tincturile sau extractele). Acestea, de obicei mai concentrate se administreaz numai dup diluare ntr-un vehicul oarecare sau n alte componente cu care formeaz medicamentul. Pentru ca un medicament s fie activ, el trebuie s ndeplineasc, n afara condiiilor de puritate prevzute de farmacopee i o serie de condiii legate de prelucrare i forma farmaceutic realizat. Prima condiie ca o substan s reacioneze este ca ea s ptrund n organism, adic s fie absorbit. Viteza de absorbie a unei substane depinde de natura i proprietile ei fizico-chimice. Dintre doi derivai ai acelorai substane, unul solubil i unul insolubil, derivatul solubil va fi mai repede absorbit (bineneles dac el rmne solubil n continuare i n organism). Uneori se administreaz substane insolubile cu rolul de a aciona local (administrarea oral de exemplu a srurilor de bismut, a unor chimioterapice, sulfamide etc.). Substanele acioneaz diferit i n funcie de forma farmaceutic sub care se aplic. Dac aceeai substan se administreaz pe cale bucal sub form de soluie, pulbere sau comprimat, n primul caz aciunea apare dup cteva minute, iar n ultimul dup o perioad cel puin dubl (timp necesar pentru dezagregarea comprimatului). Un alt factor care influeneaz viteza de absorbie a substanei active este modul de administrare. Viteza de absorbie a medicamentului este n funcie de administrarea n urmtoarea ordine: prin piele, pe cale oral, pe cale rectal, subcutanat, intramuscular, intravenos.

70

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Prin pielea intact (cu puine excepii) substanele medicamentoase nu sunt absorbite. Aplicrile suspensiilor de substane solide, de comprese sau unguente urmrete n cele mai multe cazuri, numai o aciune local de suprafa sau de contact. n cazul cnd epidermul este detaat pe o suprafa mai mare (n cazul arsurilor, eczemelor) absorbia substanelor este mai accentuat asemntor celei prin mucoase, aplicarea unor cantiti mai mari de substane active putnd duce la accidente. Pe cale oral administrarea medicamentelor este uoar i sigur n ce privete aciunea lor. Medicamentele administrate pe cale oral sunt absorbite n mare parte prin mucoasa intestinal. Alcoolul i unii alcaloizi sunt absorbii prin stomac i chiar prin mucoasa bucal. Calea parenteral sau injectabil este calea cea mai sigur de a obine aciunea integral a substanelor administrate, fr a suferi unele modificri care rezult la trecerea prin ficat, absorbia este mai rapid i doza activ se poate determina precis. Sub form injectabil, medicamentele se administreaz s.c., i.m. i i.v, mai rar se recurge la administrri i.p., intra-arahnoidiene sau n cavitatea medular. Pe cale subcutanat, viteza de absorbie a medicamentului este lent i uniform, permind o aciune de durat. Pe cale intramuscular se pot administra soluii apoase, uleioase i suspensii, absorbia mai lent ntlnindu-se n cazul soluiilor uleioase. Absorbia prin mucoase este de asemenea uoar i rapid. Pentru acest scop se poate recurge la mucoasa rectal (supozitoare), vaginal (globule vaginale), conjunctival (picturi, splturi i unguente oftalmice), sublingual (comprimate care se aplic sublingual). Cnd se urmrete o aciune general se recurge cel mai adesea la mucoasele sublinguale i rectale. Aciunea unui medicament n organism depinde de o serie de factori. n primul rnd depinde de doza7 care se aplic, respectiv de cantitatea de substan care provoac efectul terapeutic urmrit. Indicele terapeutic - este raportul dintre DL50 i doza terapeutic. Intervalul de siguran - este raportul dintre doza toxic i doza terapeutic.

7 Sub acest aspect trebuie precizai unii termeni care se folosesc curent n legtur cu cantitile de medicament care se administreaz i anume: Doza minim - este cantitatea cea mai mic dintr-o substan care provoac un efect terapeutic; sub aceast doz minim nu se mai obine nici un fel de efect farmacodinamic. Doza maxim - este cantitatea cea mai mare care se poate administra fr a provoca simptome de intoxicare. Doza toxic - este cantitatea de substan care aplicat terapeutic provoac reacii secundare i intoxicaie. Doza letal - este cantitatea de substan care n experimente pe animale este mortal pentru o anumit proporie din animalele luate n experien. Uzual ea este exprimat n DL50 (doza letal pentru 50% din animalele luate n experien). Doza terapeutic - este doza uzual, ea reprezint cantitatea de substan cuprins ntre doza minim i doza maxim care d rspunsurile farmacodinamice cele mai favorabile n tratamente. Doza terapeutic se stabilete n funcie de o serie de factori specifici: vrsta, greutatea, starea fiziologic, calea de administrare, tolerana fa de medicament, metabolizarea, excreia i sensibilitatea animalului.

71

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Aciunea unui medicament este n funcie i de transformrile pe care le sufer n organism precum i de timpul de excreie. Multe substane sufer n organism procese: de oxidare i reducere, inactivri hidrolitice, cuplri cu alte substane din organism, procese care sunt reprezentarea reactivitii organismului fa de substanele respective. Aceste mecanisme urmresc inactivarea substanei i favorizarea eliminrii ei. Cu ct o substan este inactivat n organism mai repede, cu att ea are un timp de aciune mai scurt, dar n acelai timp o activitate toxic mai limitat. Cnd timpul de inactivare este foarte scurt, doza trebuie crescut i administrarea trebuie repetat. Substanele medicamentoase sunt excretate din organism pe diferite ci: pulmon, rinichi, colon cu diferite viteze. Numrul dozelor pe zi se regleaz dup acest ritm de excreie. Cnd substana are o eliminare lent se recomand doza unic, iar cnd eliminarea este rapid administrrile sunt repetate.

1.4.1.3. Clasificarea medicamentelor


Medicamentele sau formele farmaceutice pot fi clasificate dup numeroase criterii:

1. Dup modul de formulare medicamentele pot fi: Oficinale


Acestea sunt ntlnite n farmacopee, avnd o compoziie i un anumit mod de preparare. Majoritatea acestor medicamente trebuie s se gseasc n farmacia veterinar gata preparate (de exemplu: soluie de acid boric, unguent cu oxid de zinc, apa de plumb, soluia alcoolic de iod, spirtul camforat). Medicamentele se folosesc ca atare sau asociate cu alte substane n formule prescrise de medicul veterinar.

Medicamentele magistrale
Sunt preparate complexe a cror formul este conceput de medic fiind eliberate pe baza prescripiilor medicale. Modul de preparare urmeaz de obicei normele indicate de farmacopee pentru preparatele oficinale. Aceste medicamente solicit cel mai mult cunoaterea noiunilor de tehnic farmaceutic.

Medicamentele tipizate (specialitile farmaceutice)


Sunt medicamentele preparate industrial direct sau sub forma de administrare. Acestea au o compoziie fix, stabilit de normele interne de fabricaie i au o aciune terapeutic bine stabilit i o denumire comercial (de exemplu: Oxifuran, vitamina C, Rombendazol etc.). Formulele medicamentelor tipizate sunt ndelung experimentate i verificate din punct de vedere: calitativ, cantitativ, biologic i clinic conform farmacopeei i

72

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

normelor interne n vigoare. n afar de specialitile realizate de industria de medicamente din Romnia exist i o serie de specialiti din import, medicamente ce sunt cuprinse n nomenclatoarele naionale sau de fabric (firm).

2. Dup concepia terapeutic medicamentele pot fi: Alopatice


Ele sunt majoritatea preparatelor folosite curent n terapie avnd la baz principiul "Contraria contrariis curentur " enunat de ctre Hipocrate din Cos, dup care substana medicamentoas acioneaz asupra afeciunii antagonic prin proprietile fizico-chimice, biologice, concentraia i modul de administrare.

Homeopatice
Ele respect principiul lui Samuel Hahnemann "Similia similibus curentur" conform cruia, substanele homeopatice (administrate n doze foarte mici) la indivizi sntoi produc simptome similare cu ale unor boli. Acelai medicament administrat la indivizi bolnavi produce vindecarea afeciunii. Specific acestor medicamente este utilizarea lor n diluii mari.

3. Dup toxicitate medicamentele pot fi: Toxice (grupa Venena)


Ele se pstreaz n dulapuri speciale, ncuiate i sunt etichetate cu litere albe pe fond negru, adesea avnd i eticheta "otrav", "produs toxic" etc.;

Puternic active (grupa Separanda)


Acestea sunt etichetate cu litere roii pe fond alb, pstrate de asemenea, n dulapuri separate;

Puin active (netoxice) (grupa Anodina)


Acestea posed un potenial toxic mai mic i sunt etichetate cu litere negre pe fond alb. Substanele de la grupele Venena i Separanda, prevzute de F.R. Ediia a X-a sunt redate n tabelul 1.1.

4. Dup modul de ntrebuinare medicamentele pot fi: De uz intern


Sunt n general acelea care se introduc pe cale oral; din aceast grup mai fac parte i supozitoarele cu aciune general. Acestea au etichete de culoare albastr cu meniunea "intern","ad usum internum",.

Injectabile sau parenterale (para enteron)


Sunt semnalate prin etichete de culoare galben (pentru calea i.v.) sau verde (pentru calea i.m.), fiind mai apropiate de medicamentele destinate uzului intern (deoarece un medicament injectabil se resoarbe imediat);

73

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De uz extern
Sunt cele care se aplic pe piele sau mucoase (unguentele, colirele), identificate cu etichet de culoare roie cu meniunea "extern" "ad usum externum".

5. Dup compoziie medicamentele pot fi: Simple


Care sunt constituite dintr-o singur substan activ, asociate sau nu cu un vehicul, chiar dac din punct de vedere chimic drogul respectiv constituie un complex de substane chimice;

Compuse
Care sunt constituite dintr-un amestec de dou substane sau mai multe substane (de exemplu: pulberea de Lemn dulce).

6. Dup origine medicamentele sunt de natur:


vegetal, animal, mineral chimic (ca urmare a sintezelor chimice).

Aceste clasificri ale medicamentelor sunt foarte numeroase, innd cont de o multitudine de factori, pe lng cele enumerate mai existnd i clasificri dup: starea fizic, aciunea farmacodinamic, dup organul aflat n sfera medicamentului, dup operaia principal de preparare, dup excipientul folosit etc.
Tabelul 1.1. Substane din cadrul grupelor Separanda i Venena (FR. Ed. X)

Separanda
Acetazolamidum Acidum aceticum Acidum hydrochloricum Acidum iopanoicum Acidum lacticum Acidum nicotinicum Acidum phosphoricum Aconiti tuber Aminoglutethimidum Aminophyllinum Amitriptylini hydrochloridum Amobarbitalum natricum Argenti nitras

74

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Barbitalum Barbitalum folium Barbitalum natricum Benzocainum Bromisovalum Butylscopolammonii bromidum Chinidini sulfas Chinini hydrochloridum Chinini sulfas Chlordiazepoxidum Chloropyramini hydrochloridum Chlomipramini hydrochloridum Coffeinum Coffeinum et acidum citricum Coffeinum et natrii benzoas Colecalciferolum Cortisoni acetas Cyclobarbitalum (inclusiv preparatele) Cyclobarbitalum calcicum (incl. preparatele) Cyclophosphamidum Dequaliniichloridum Desoxycortoniacetas Dexamethasonum Diazepamum (incl. preparatele) Digitalis purpureae folium Digitalis purpureae pulvis titratus Dihydralazini sulfas Disulfiramum Ephedrini hydrochloridum 4-Epidoxorubicini hydrochloridum Ergocalciferolum Ethacridini lactase Ethinylestradiolum Ethionamidum Extractum Belladonnae siccum Furosemidum Glutethimidum (incl. preparatele) Glyceryli trinitratis solutio conc. Guanethidini sulfas Hydragyri oxydumum flavum Hydrochlorothiazidum Hydrocortisoni acetas Hydrocortisoni hemisuccinas Hydrocortisonum Hydroxyprogesteroni acetas Hydroxyprogesteroni caproas Imipramini hydrochloridum (incl. preparatele) Indometacinum Iodum Ipecuanhae radix

75

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Isoniazidum Isoprenalini hydrochloridum Levomepromazini hydrocenomaleas (incl. preparatele) Lidocaini hydrochloridum Lithii carbonas (incl. preparatele) Maprotilini hydrochloridum (incl. preparatele) Mepacrini hydrochloridum Meprobamatum (incl. preparatele) Metamizolum natricum Methotrexatum Methyltestosteronum Naphazolini hydrochloridum Natrii fluoridum Natrii iodidum Natrii nitris Nifedipinum Nitraxepamum (incl. preparatele) Nitrofurantoinum Nortriptylini hydrochloridum Noscapini hydrochloridum Papaverini hydrochloridum Paracetamolum Pentaerithrityli tetranitras dilutum Phenylhydrargyri boras Phenobarbitalum natricum (incl. preparatele) Phenytoinum Podophyli resina Prednisoloni acetas Prednisolonum Prednisonum Prednisoni acetas Primidonum Procaini hydrochloridum Prochlorperazini hydrogenomaleas Progesteronum Promethazini hydrogenomaleas Propanoloni hydrochloridum Pyrazinamidum Rezorcinolum Retinoli acetatis solutio oleosa Solutio hydrogenii peroxidi conc. Sparteini sulfas Tamoxifeni citras Testosteroni phenylpropionas Testosteroni propionas Theobrominum Theophyllinum Tinctura Aconiti Tinctura Belladonnae

76

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tolbutamidum Triamcinoloni acetonidum Trifluoperazini dihydrochloridum Trihexyphenidyli hydrochloridum Trimethoprimum Xantinoli nicotinas Zinci chloridum Zinci sulfas

Venena
Acetocoumarolum Amfetamini sulfas** Atropini sulfas Bromocriptini mesylas Clonidinum Cocaini hydrochloridum (incl. preparatele) Codeini hydrochloridum (incl. preparatele) Codeini phosphas* (incl. preparatele) Codeinum* (incl. preparatele) Cholchicinum Deslanosidum Digitoxinum Digoxinum Dihydroergotamini mesylas Epinephrinum Ergometrini hydrogenomaleas Ergotamini (tartras) Ethylomorphini hydrochloridum* (incl. preparatele) Histamini dihydrochloridum Hydromorphoni hydrochloridum (incl. preparatele) Lanatosidum C Methadoni hydrochloridum (incl. preparatele) Methylergotametrini hydrogenomaleas Morphini hydrochloridum Neostigmini bromidum Norepinephrini hydrogenotartras Opium (incl. preparatele) Opium pulveratum (incl. preparatele) Pethidini hydrochloridum (incl. preparatele) Physostigmini salicylas Pilocarpini nitras Pulvis Opii et Ipecacuanhae (incl.preparatele) Reserpinum Scopolamini hydrobromidum Tinctura anticholerina* (incl. preparatele) Tinctura Opii (incl. preparatele)

Nota:
Preparatele farmaceutice care conin aceast substan se pstreaz la Separanda, cu excepia celor care se elibereaz fr prescripie medical (OTC) i a preparatelor magistrale, care se pstreaz n condiii normale ** Preparatele farmaceutice care conin aceast substan se pstreaz la Venena
*

77

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.4.2. Factorii care influeneaz stabilitatea i conservabilitatea medicamentelor a.u.v.


Cunoaterea condiiilor de depozitare i de conservare a medicamentelor, precum i a factorilor legai de forma farmaceutic, constituie o problem foarte important pentru medicina veterinar. Conservarea medicamentelor include aspecte legate de stabilirea i nlturarea cauzelor care ar putea conduce la diminuarea eficacitii sau chiar la degradarea medicamentelor. Substanele medicamentoase utilizate n practic nu pot fi absolut stabile. Aceast proprietate a formelor medicamentoase este discutat de muli autori, stabilitatea fiind un concept complex. Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse, supuse legilor termodinamicii. Numeroase medicamente se gsesc n echilibru nativ, dar se degradeaz pe msura cedrii energiei libere, stare n care valoarea terapeutic este sczut, chiar nul. De aceea, stabilitatea medicamentelor este limitat. Cu toate acestea, viteza multor procese care au loc n formulrile medicamentoase poate fi ncetinit. Farmacopeea precizeaz normele de calitate care asigur stabilitatea pe o perioad mare de timp, direct dependent de coninutul n substane medicamentoase (substana activ trebuie s corespund normelor de calitate impus). Stabilitatea este: "perioada de timp care se scurge de la prepararea, fabricarea unui mecicament pn la data limit la care aceasta corespunde nc exigenelor stabilite oficial". Aceast perioad n care un preparat farmaceutic este considerat stabil se numete: durat de valabilitate, iar data expirrii: termen de valabilitate. Sub aciunea factorilor de mediu, majoritatea substanelor medicamentoase sufer procese care le modific proprietile de stabilitate, deci sunt substane perisabile. Cu ct expunerea este mai lung, cu att durata de meninere a stabilitii (a calitilor terapeutice) este mai mic. Unele medicamente pot fi stabile chiar i 20 de ani, altele, dimpotriv, sufer transformri rapide fiind obligatorie fixarea termenelor de valabilitate (vezi tabelul 1.1.). Astfel, pentru toate preparatele care au limit de pstrare sub 2 ani Farmacopeea impune menionarea pe etichet a termenului de valabilitate. Exist i expresii care sugereaz c preparatele respective au limite de conservare reduse "se prepar la nevoie", ex tempore, "se prepar n cantiti mici" etc. Este, de asemenea, cazul unor antibiotice, vitaminelor, imunosupresoarelor i al preparatelor opoterapice. Pentru preparatele elaborate n officina se impune

78

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

un timp de valabilitate care s in cont de data eliberrii din farmacie, dar i de timpul real al consumrii. Pentru preparatele galenice veterinare, orientativ, se ia n calcul un timp de 3-6 luni, pentru cele magistrale 7-14 zile, iar pentru cele tipizate n general 1-2 ani. Infuziile i decocturile au o via mult mai scurt (1-3 zile). Practica de a folosi resturi de medicamente este combtut unanim. Cauzele care declaneaz sau grbesc degradarea pot fi de origine intern i extern.

1.4.2.1. Factorii interni


n general, preparatele farmaceutice sunt constituite din mai multe componente asociate ntre care pot avea loc interaciuni (cel mai adesea nefavorabile). Modificrile produse prin aceste interaciuni sunt cu att mai pregnante i mai rapide cu ct viteza de reacie dintre componente este mai mare. Dac modificrile apar dup un timp mai ndelungat celui alocat utilizrii, atunci conservarea produsului va fi considerat bun. Este cunoscut faptul c limita de conservare este delimitat de pierderea a maximum 10% din substana activ coninut (declarat). Modificrile interne care au loc ntre componente sunt induse n cea mai mare msur de factorii externi. Transformrile fizico-chimice ale acestor produse apar, de obicei, datorit unor condiii de transport sau depozitare necorespunztoare. Transformrile sunt cel mai adesea vizibile, prin modificarea caracterelor organoleptice ale medicamentelor dar pot fi i invizibile, prin modificarea constantelor fizice i chimice ale acestora. Ca modificri interne sunt amintite i cele microbiologice.

a. Modificri fizice
Cele mai importante modificri sunt cele ale: strii de agregare a pulberilor prin: lichefiere i/sau fixarea umiditii la preparate solide; gradului de dispersie care duce la: apariia heterogenitii, desfacerea emulsiilor, ecremare, sedimentare; prin cedarea apei de cristalizare (eflorescen); rezistenei mecanice la comprimate, pilule, boluri, supozitoare, capsule etc.

b. Modificri chimice
Modificrile chimice sunt transformri profunde care afecteaz n mod direct (n funcie de viteza de reacie) calitatea medicamentelor. Cele mai frecvente transformri de natur chimic au loc n cadrul formulrilor lichide. Cele mai importante sunt:

79

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

hidroliza - produce degradri importante prin formarea de compui puin activi sau inactivi; procesul are importan deosebit ca proces chimic pentru numeroase grupri organice (esteri, amide, lactame, eteri halogenai); oxidarea - n cadrul acestui proces pot avea loc: transformri ale aldehidelor, acizilor nesaturai (carboxilici), esterilor; nu trebuie omis nici autooxidarea grsimilor i uleiurilor; racemizarea - este ntlnit la medicamentele cu activitate optic (n general formele levogire sunt mult mai eficace n comparaie cu cele dextrogire).

c. Modificri microbiologice
Prezena prin contaminare de bacterii, levuri, ciuperci (chiar alge) sau prezena unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substane cu potenial pirogen) determin modificri importante n medicamente. n cazul unor condiii favorabile (n primul rnd externe), microorganismele vor modifica caracterele organoleptice i chimice ale formelor medicamentoase. Aceste neajunsuri apar n cazul formulrilor medicamentoase care: nu au fost supuse sterilizrii; nu au fost obinute din substane sterile ; nu au fost preparate aseptic. Microorganismele se dezvolt n special n soluii apoase, invaziei microbiene putnd fi supuse i preparatele solide. Substanele auxiliare (excipienii) utilizai la prepararea acestor forme, de obicei au coninut ridicat glucidic i protidic (amidon, zahr, mucilagii, gelatin, pepsin) i favorizeaz foarte mult dezvoltarea microorganismelor n capsulele gelatinoase sau amilacee, bujiuri, ovule, supozitoare, soluii extractive, comportndu-se ca reale medii de cultur.

1.4.2.2. Factorii externi


O serie de factori de mediu produc diminuri ale stabilitii i conservabilitii induse prin diferite procese: inactivare, descompunere, oxidare, hidroliz, pierderea apei de cristalizare, fermentaii etc. Factorii cu efecte hotrtoare asupra stabilitii i conservabilitii medicamentelor sunt: lumina; componentele i umiditatea aerului; temperatura; agenii biologici (microorganismele, insectele, roztoarele).

a. Lumina
Sub influena radiaiilor luminoase cu lungime de und mic (U.V.) precum i sub a radiaiilor ionizante (X, gamma), apar reacii de descompunere (oxidare i reducere) cunoscute i sub denumirea de reacii fotochimice.

80

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Capacitatea de a absorbi radiaiile luminoase determin sensibilitatea la lumin a medicamentelor, cele mai rezistente fiind cele care absorb radiaiile infraroii. n prezena luminii i a oxigenului multe substane oxideaz: acetona, acidul ascorbic, aldehidele, uleiurile etc. i se reduc: calomelul, clorura feric, permanganatul de potasiu etc. Fotosensibile mai sunt: bromoformul, cloroformul, apa oxigenat, iodoformul, iodurile alcaline, fenolul, azotatul de argint, oxidul galben de mercur, adrenalina, arecolina, apomorfina, santonina, fenotiazina, hipocloriii, rinile, balsamurile, sulfamidele, antibioticele, vitaminele, unele medicamente injectabile, produsele hormonale, serurile, vaccinurile etc. Substanele fotosensibile, de cele mai multe ori, semnaleaz modificrile survenite asupra lor prin modificri de culoare. De exemplu, sub influena luminii: nitratul de argint (cristale incolore) e redus la de argint metalic (cenuiu); clorura feric (brun-galben) se decoloreaz; derivaii fenolici (de exemplu, adrenalina), uzual, incolori, se coloreaz roz; apomorfina (incolor) vireaz n verde.

81

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Sunt ns i situaii cnd aceste modificri sub influena luminii sunt insesizabile sau modificrile sunt foarte slab perceptibile, putndu-se produce intoxicaii foarte grave. De exemplu: calomelul (clorura meruroas), o pulbere alb, sub aciunea luminii se transform n sublimat coroziv (clorur mercuric), cu aspect asemntor, dar mult mai toxic (uneori apariia unor zone de mercur metalic de culoare cenuie, ne poate indica existena acestei transformri). Se mai cunosc i unele medicamente (destul de puine), care sub influena luminii sunt conservante: srurile feroase (oxalaii, sulfaii); tinctura de iod (absena luminii duce la apariia de acid iodhidric, iritant); iodura feroas (lipsa luminii duce la transformarea bivalenilor n trivaleni). Aceste substane se pot conserva n ambalaje din sticle incolore. Avnd n vedere c majoritatea medicamentelor se conserv mai bine n absena luminii, Farmacopeea prevede expresia "ferit de lumin", prin care se nelege c medicamentele trebuie s fie pstrate n ambalaje de sticl colorat (brune, brun-roii) sau acoperite cu hrtie opac neagr, vase de porelan, bachelit, cutii metalice, din carton etc.

b. Temperatura
Este unul dintre factorii eseniali n stabilitatea i conservarea medicamentelor. Farmacopeea Romn are prevederi clare n legtur cu pstrarea medicamentelor, folosind expresiile: "la loc rcoros", "la rece" (0-6C), "temperatur normal" sau "temperatur obinuit" (15-20C). Temperatura optim pentru pstrarea medicamentelor este cuprins ntre +4C i +15C. Sunt contraindicate: temperaturile negative sub 0C (ngheul inactiveaz); temperaturile ridicate peste +15C; variaiile de temperatur care depesc 6-8C .
8

a. Temperaturile ridicate
Cel mai adesea temperaturile ridicate pot duce la: evaporarea unor solveni (ap, alcool, eter) sau a apei de cristalizare, avnd influen asupra concentraiilor, culorii, strii. Unele substane ca: sulfatul de magneziu sulfatul de zinc, sulfatul de cupru, fosfatul de sodiu, sulfatul de sodiu se pulverizeaz, fiind eflorescente prin cedarea apei de cristalizare);

8 La noi n ar din cauza variaiilor de temperatur (de peste 60C totalizate n medie n cursul unui an), apare pericolul de a apare modificri n cazul depozitelor neamenajate. De aceea apare ca necesitate obligatorie meninerea temperaturilor de +6C 15C, att vara, ct i iarna.

82

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

volatilizarea unor substane ca: mentol, camfor, naftalin, creozot, salicilat de metil, eter, cloroform, clorura de etil, amoniac, uleiuri eterice etc. care pot duce prin volatilizare la modificri de concentraie i la imprimarea mirosului i gustului altor substane cu care vin n contact. substanele volatile, inflamabile (eterul, benzina, colodiul, sulfura de carbon, uleiul de terebentin, etc.) pot determina incendii sau explozii din cauza vaporilor inflamabili prezeni; uscarea, n special a prilor aeriene a drogurilor vegetale, care devin sfrmicioase i i pierd principii volatili. n condiii de umiditate crescut apar procese de fermentaie i mucegire; nmuierea i topirea afecteaz, n special, pe unii excipieni care intr n formele medicamentoase moi (unguente) i solide (supozitoarele). Grsimile, vaselina, untul de cacao, emulginul etc. ngreuneaz procesul de preparare al diverselor forme i poate apare: separarea componentelor i concentrarea substanelor active spre zonele declive ale ambalajelor.

b. Temperaturile sczute
n general, temperaturile sczute i negative afecteaz medicamentele prin importante modificri fizice, chimice i microbiologice, putnd duce la pierderea complet a eficacitii acestora. Temperaturile sczute pot determina: inactivarea vaccinurilor i a serurilor (sub 0C); nghearea soluiilor apoase diluate, pstrate n recipieni de sticl (fiole, flacoane, sticle). Din aceast cauz (prin mrirea volumului coninutului), recipientele se pot sparge i astfel se va impurifica coninutul; cristalizarea, mai ales n cazul soluiilor concentrate i saturate (separarea substanelor dizolvate, care se vor redizolva din nou prin nclzire); sedimentarea extractelor alcoolice i a tincturilor, care dac sunt meninute la temperaturi inferioare celei la care a avut loc extracia, sedimenteaz; polimerizarea afecteaz formolul, care la temperaturi sub 9C se transform n paraformaldehid (care se depune sub forma unui precipitat albicios, scznd astfel concentraia formaldehidei). n aceste situaii, pentru corectare, extractele sau tincturile se vor menine la +15C 20C, timp de 4-5 zile, pn la redizolvarea sedimentului. n cazul n care nu are loc redizolvarea total, produsul se va filtra i dac sedimentul depete prevederile farmacopeei (pentru monografia respectiv), acesta nu mai este considerat corespunztor uzului.

c. Componentele aerului
Aerul acioneaz asupra conservabilitii prin gazele coninute i n asociere cu temperatura i lumina poate duce la fenomene de descompunere. Farmacopeea Romn recomand pstrarea majoritii substanelor n recipiente

83

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

"bine nchise" i "la loc uscat" (n cazul substanelor higroscopice sau delicvescente care ar putea fixa umiditatea din aer). Oxigenul st la baza multor modificri ca urmare a fenomenelor de oxidare, pe care le favorizeaz (acesta n prezena luminii i temperaturii): oxideaz grsimile, fenolii (modificri de culoare), vitaminele liposolubile (pierderea valorii vitaminizante), rezinele, balsamurile, aldehidele, cetonele etc.; favorizeaz polimerizarea i rezinificarea uleiurilor volatile; favorizeaz rncezirea grsimilor vegetale i animale; inactivarea substanelor medicamentoase, oxigenul rmas n fiole sau flacoane (n spaiul liber), acioneaz asupra activitii substanei active aflate n soluie. n aceste cazuri se recomand nfiolarea acestor soluii n prezena azotului sau bioxidului de carbon. Bioxidul de carbon provoac: carbonatarea unor medicamente n prezena umiditii: apa de calciu, oxidul de calciu, oxidul de magneziu i de zinc, hidroxizii de sodiu i potasiu, sruri de plumb, diuretina etc; acidifierea apei distilate (creia i scade pH-ul de la 6 la 5), n acest caz fiind necesar "dezaerarea" prin fierbere; descompunerea - de exemplu: cianura de potasiu se descompune i elibereaz acid cianhidric.

Alte gaze componente ale aerului


O serie de gaze aflate n atmosfer, cum ar fi: amoniacul, hidrogenul sulfurat, metanul, clorul, pot produce modificri n funcie de concentraia acestora i de gradul de expunere a substanelor medicamentoase. Substanele care sufer alterri datorit aerului se vor pstra obligatoriu n ambalaje pline, de capacitate mic, bine nchise. Substanele cu mirosuri persistente ca: iodoformul, iodul, crezolii, creolina, naftalina, formolul, uleiul de terebentin, gudroanele, organocloruratele etc. pot (prin intermediul aerului) s imprime mirosuri altor formule medicamentoase.

d. Umiditatea
Umiditatea relativ recomandat ntr-o farmacie este de 50-60% (umiditatea mai mare sau mai mic afectnd n egal msur medicamentele).

84

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Umiditatea crescut
prezint inconveniente, mai ales dac aciunea sa este asociat cu aciunea oxigenului i a luminii. Umiditatea afecteaz, n special, substanele cristaline delicvescente (higroscopice) determinnd: umezirea i lichefierea - de exemplu a: clorurilor (de calciu, zinc, feric), bromurii de calciu, carbonatului de potasiu anhidru etc. Prin absorbia apei atmosferice are loc modificarea concentraiei, care scade proporional cu cantitatea de ap absorbit. Din acest motiv, dup utilizarea pentru prima oar (o dat deschise), prin diluare, se vor transforma n soluii de rezerv cu concentraii cunoscute (50%, 33%, 25% etc.), care sub aceast form se pot conserva foarte bine o perioad ndelungat. Pentru asemenea substane se recomand pstrarea n vase cu dop rodat sau din plut parafinat la exterior. Este recomandat ca vasele s fie de capacitate mic, ct mai pline; hidratarea substanelor anhidre (acidul acetic glacial, acidul sulfuric etc.), care se vor dilua sczndu-i astfel concentraiile alterri de natur chimic - de exemplu: camforul monobromat se lichefiaz i se descompune trecnd n camfor prin eliberarea bromului; alcaloizii (din preparatele cu Belladonna, Aconitum, Hiosciamus) pot hidroliza. modific stabilitatea i conservabilitatea unor preparate farmaceutice (pulberi, comprimate, tablete, extracte moi sau uscate, bujiuri, capsule, care n prezena umiditii crescute sunt invadate de microorganisme (n special mucegaiuri). Pot apare modificri cantitative i calitative (reacii ntre componente, scderea eficacitii, ngreunarea manipulrii etc.). Drogurile uscate (care au n mod normal sub 10% coninut n ap) prin fixarea umiditii favorizeaz la rndul lor procese enzimatice, care vor modifica compoziia lor chimic (ex. drogurile cu coninut n alcaloizi).

e. Uscciunea
O atmosfer prea uscat, cu temperaturi crescute poate antrena modificri la un grup mai redus de substane astfel: pierderea apei de cristalizare de ctre substanele eflorescente cresc concentraiile: sulfaii de sodiu, magneziu, cupru, zinc, sulfatul feros, fosfatul de sodiu, boratul, alaunul cristalizat etc. La unele substane, aceast cretere a concentraiei poate duce la accidente grave, dac nu se face corectarea necesar la dozare (ex. clorhidratul de morfin, codeina fosforic, ambele cu 15% coninut de ap); frmiarea drogurilor, care vor pierde unii principii activi volatili (ex: uleiurile eterice); evaporarea unor solveni din soluii. Pentru a se evita aciunea nefast a umiditii este necesar depozitarea la loc uscat, reducerea suprafeelor de contact i pstrarea n ambalaje bine nchise, ct mai etane.

85

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

f. Agenii biologici
Aa cum s-a vzut i n cadrul modificrilor microbiologice, microorganismele (n special bacteriile i ciupercile) i exercit aciunea de preferin n condiii de temperatur i umiditate ridicat. Procesele de fermentaie bacterian i mucegire se refer n special la drogurile vegetale precum i la unele substane cu un coninut glucidic sau protidic ridicat (amidonuri, pepsine etc). De asemenea. sunt expuse alterrii unele forme farmaceutice (capsulele, bujiurile, supozitoarele, soluiile extractive etc.).

g. Insectele i roztoarele
Deterioreaz n special ambalajele din carton i plastic afectnd conservabilitatea i impurificnd substanele medicamentoase cu care vin n contact.

1.4.2.3. Mijloacele de conservare a medicamentelor


Alterarea medicamentelor, n prezena factorilor interni i externi este un proces duntor, care ar putea fi evitat fie prin adugarea de substane conservante i stabilizante, fie prin condiionarea medicamentelor ntr-un ambalaj adecvat.

a. Substanele conservante (antiseptice)


Au aciune de distrugere a microorganismelor i de conservare a calitilor organoleptice ale medicamentelor. Acestea se aleg n funcie de natura medicamentului i modul de aplicare al acestora. Substanele se vor alege cu atenie n ceea ce privete felul i cantitatea lor, astfel ca s nu acioneze cu medicamentul care este conservat i s nu posede aciune farmacodinamic proprie. Cele mai cunoscute substane conservante sunt: fenolii i crezolii; acidul benzoic (i sarea sodic); acidul salicilic (i derivaii); acidul boric; esterii acidului p-oxibenzoic (nipagin, nipasol); derivai organomercurici (nitrat i borat de fenilmercur, metiolat de sodiu); sruri de amoniu cuaternar (bromur de cetiltrimetilamoniu, clorur de benzalconiu, zefiran, clorur de benzetoniu, bromur de cetilpiridiniu); alcool feniletilic; clorobutanolul.

b. Substanele stabilizante
Aceste substane au menirea de a ntrzia alterrile de natur fizico-chimic a componentelor, crescndu-le astfel stabilitatea.

86

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cea mai mare importan din aceast categorie o au substanele antioxidante, care stabilizeaz medicamentele fa de reaciile de oxidare ca pot avea loc n prezena oxigenului sau a altor catalizatori. Dintre substanele antioxidante enumerm: tocoferolii; conidendrinele; acidul nordehidroguaiaretic (NDGA); hidrochinona; butilhidroxianisolul (BHA); butilhidroxitoluenul (BHT); esterii acidului galic (etilic, propilic, laurilic); sulfaii i bisulfiii; cisteina; glutationul; acidul ascorbic; acizii tioglicolic i tiolactic (lista lor fiind mult mai mare).

1.4.2.4. Controlul conservrii


Aceast activitate se desfoar n cadrul laboratoarelor din fabricile de medicamente. Totui considerm necesar cunoaterea a ctorva noiuni elementare. Pentru aprecierea stabilitii medicamentelor se cunosc teste speciale. n general, prevederea stabilitii unui medicament este dificil, dar se pot face evaluri (orientative) pe baza studiilor efectuate la temperaturi ridicate. Controlul va include: stabilirea degradrilor posibile; mecanismele i factorii implicai care vor accelera viteza de descompunere (cldura, lumina, umiditatea, oxigenul, prezena altor substane); stabilirea naturii produselor de degradare eventualele aciuni toxice. Astfel, medicamentele se expun la variaii extreme, temperaturi ridicate, variaii luminoase, umiditate n exces, variaii ale pH-ului, aciunea agenilor oxidani, reductori, filtrri, centrifugri etc. prin aa numitele "teste de mbtrnire artificial". Pe baza interpretrii datelor obinute se pot trage concluzii asupra comportamentului preparatelor n condiii normale, obinuite, putndu-se stabili n final un termen de valabilitate. Dintre toi factorii utilizai n practica testelor de mbtrnire, cel mai important este temperatura. Meninerea medicamentelor la temperaturi ridicate, permite extrapolarea datelor la temperaturi inferioare.

87

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Cele mai cunoscute metode de mbtrnire accelerat (legate de temperatur) sunt: metodele foarte rapide metodele rapide.

a. Metodele foarte rapide


Se practic la temperaturi ridicate (peste 50C sau mai mari) timp de ore sau zile. Aceast metod este brutal, dar util n precizarea comportamentului unui produs. Alegerea adjuvantelor, studiul incompatibilitilor dintre componente prin aceast metod se pot rezolva rapid. Pentru o mai bun stabilire a comportamentului preparatelor se utilizeaz simultan mai multe temperaturi (uzual: 50C, 60C, 70C).

b. Metodele rapide
Se practic la temperaturi medii (25-50C), timpul de urmrire fiind de 1-36-12 luni. n aceste cercetri se va ine seama de modul de condiionare al preparatelor de ambalaj, modul de nchidere al ambalajelor. Concomitent cu stabilirea testelor de mbtrnire artificial se mai practic: testarea chimic urmrete determinarea cantitativ a substanelor active (identificare, dozare etc.); testarea biologic pune n eviden alterarea unor substane active (unele antibiotice, sulfamide, produse opoterapice etc.); testarea formei farmaceutice; testele de utilizare vizeaz condiiile care trebuie ndeplinite de medicament la administrare (prelevarea dozelor fracionate, meninerea omogenitii, a gustului iniial etc.); supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat se practic n cazul unor forme farmaceutice cu stabilitate mic sau instabile (prin natura lor). Aceast majorare a substanelor medicamentoase este folosit n situaia cnd se dorete meninerea n limite i exigene corespunztoare tratamentului pe ntreaga lui durat (bineneles fr a se aduce prejudicii sntii pacienilor). Din aceast cauz, supradozarea se aplic la medicamente la care limitrile de posologie nu sunt absolut riguroase (metoda se poate aplica la preparatele cu vitamine i cele cu antibiotice, unde supradozajul este practicat n proporie de 10% pn la 30% fa de valoarea declarat). Se nelege c, la un preparat care trebuie dozat cu strictee nu se admite supradozarea, deoarece preparatul poate fi periculos n prima parte a perioadei de valabilitate.

88

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.4.3. Condiionarea preparatelor farmaceutice, ambalaje


Pentru a asigura o bun conservare unui medicament o importan deosebit o are i ambalajul. n lume, anual apar peste 1.500 produse noi medicamentoase, creterea nivelului de trai impunnd perfecionri i n domeniul condiionrii sau ambalrii medicamentelor. Funcia principal a unui ambalaj este de: a proteja (fizic, chimic, mecanic, microbiologic), de a conserva coninutul, de a face facil manipularea, transportul i difuzarea de a ajuta la promovarea unui produs printr-o prezentare atractiv i estetic. Uurarea utilizrii produsului se refer la indicarea modului de folosire, sistemul de nchidere i deschidere, modul de fracionare a dozelor etc. Adesea, Farmacopeele cuprind prevederi precise pentru materialele de ambalaj utilizate pentru recipiente, fiole, capsule, boluri etc. Ambalajul este considerat n aceste cazuri ca fcnd parte integrant din medicamentele pe care le protejeaz. Tocmai de aceea, operaia de condiionare este de o mare importan i reprezint o faz esenial n procesul de producie, impunnd respectarea unor exigene foarte stricte. Materialele de condiionare trebuie s fie inerte, s nu cedeze substane coninutului, s nu reacioneze cu substanele medicamentoase. Un material de ambalare ideal trebuie s fie impermeabil la gaze i lichide i s nu fie atacat de agenii chimici, fizici, biologici, coninutul lor fiind protejat astfel de aciunea luminii, cldurii, radiaiilor etc. n prezent, cele mai utilizate materiale pentru condiionarea medicamentelor sunt: sticla i porelanul, metalele, hrtia i materialele plastice .

1.4.3.1. Sticla i porelanul Sticla


Este nc un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor. Este folosit pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi pn la soluiile de uz parenteral. Sticla este un corp omogen, n general izotrop obinut prin rcirea unei topituri, care are o structur i o compoziie chimic diferit.

Avantaje:
ineria chimic - sticla poate fi considerat inert i lipsit de incompatibiliti (dei sticla este uor alcalin); transparena - claritatea sticlei permite recunoaterea i controlul produselor, avantaj care poate fi diminuat cnd nevoile de protecie contra luminii o impun.

89

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Cele mai utilizate sticle colorate sunt: sticla neagr (pe baz de sruri de mangan), sticla brun (sruri de fier trivalent), sticla verde-nchis (sruri de fier bivalent), sticla albastr (sruri de cobalt), sticla roie (sruri de stroniu); stabilitatea - sticla nu degradeaz n condiii extreme de mediu fiind protectoare mpotriva unora dintre factorii ambiani nocivi; igienic - poate fi uor splat i sterilizat; ieftin.

Dezavantaje:
fragil - fiind casant; mai grea i mai voluminoas dect masele plastice. Orice material nou de ambalare n industria medicamentelor se testeaz comparativ cu sticla, ca standard, nainte de a fi introdus n producie. Dup comportamentul de baz al structurii sticlei se cunosc: sticla silicioas, boric, fosfatic etc. sticla de borosilicat - este cea mai utilizat, fiind cea mai de calitate, din ea fabricndu-se fiolele i flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedeaz alcali, are mare rezisten hidrolitic, are un coeficient de dilatare termic mic i rezisten mecanic relativ ridicat. Ele fac parte din categoria sticlelor de tip Jena, Duran, Pyrex (band galben). sticla din clasa hidrolitic II - utilizat pentru soluii mai puin sensibile de tipul Jenatherm (notate cu o band neagr). sticla din clasa hidrolitic III - are calitate inferioar, avnd o stabilitate hidrolitic destul de redus. Se folosete la condiionarea pulberilor. Aa cum s-a artat, alcalii care ar putea proveni din sticl (prin cedare de ioni, mai ales n soluiile apoase), ar putea prejudicia stabilitatea medicamentelor dizolvate, deplasnd pH-ul spre alcalin (putnd cauza precipitarea alcaloizilor baz din soluiile de sruri, scindri ale esterilor i glicozizilor, etc.) . Pentru evitarea alcalinitii se poate recurge fie la splarea cu soluie de acid clorhidric a recipientelor pentru soluii parenterale, fie la sticla siliconat. Aplicarea siliconilor pe suprafaa sticlei face ca materialul s devin inert, mpiedicnd aderarea la suprafaa sticlei. Un astfel de material se utilizeaz n special n cazul flacoanelor n care se introduc antibiotice suspensii.
9

9 Determinarea coninutului n alcali pe care sticla l-ar putea ceda se face prin dou metode: a) metoda pulberii de sticl, n care se titreaz cu acid clorhidric alcalinitatea cedat de o anumit cantitate (cunoscut) de sticl pulverizat; b) metoda suprafeei, n care alcalinitatea cedat este determinat n funcie de contactul cu o anumit cantitate de ap (cunoscut) a unei suprafee (cunoscute de recipient).

90

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Porelanul
Este utilizat tot mai rar datorit dezavantajelor de cost i datorit greutii mari. Acest ambalaj nu este eliminat ns, datorit ineriei ridicate, impermeabilitii perfecte, proteciei mpotriva agenilor fizici (temperatur, n special), chimici i microbiologici. Astfel, excipienii pentru formele medicamentoase moi (unguente, paste, creme) sunt condiionai cu succes n acest material.

1.4.3.2. Metalele
Ambalajele metalice se utilizeaz pentru livrarea dezinfectantelor (ca soda caustic n cantiti mari, n butoaie de tabl) sau sunt reprezentate de tuburi (pentru forme medicamentoase moi), cutii perforate (pentru pulberi) i recipientele metalice (folosite pentru aerosolizarea sub presiune). Cel mai utilizat material pentru confecionarea recipientelor metalice este aluminiul (sub forma aliajelor de mare puritate, 98-99%). Foliile i tuburile de aluminiu sunt: rezistente, uoare, se pot eticheta uor, nu absorb lichidele i grsimile, sunt opace la lumin, sunt uor deformabile i pliabile. Adesea se utilizeaz i folii de aluminiu cptuite cu folii din material plastic. Tuburile de cositor sunt de asemenea uoare i rezistente i sunt utilizate atunci cnd aluminiul este incompatibil cu produsul ncorporat. Nu se folosesc ca ambalaje plumbul i aliajele sale datorit toxicitii ridicate.

Dezavantaje:
Pot da incompatibiliti cu componentele, costul destul de ridicat, sunt destul de sensibile la aciunea factorilor de mediu (umiditate, oxigen, alte gaze).

1.4.3.3. Hrtia
Materialele celulozice i cartonul au fost utilizate n farmacii de foarte mult vreme, dar acestea nu mai confer o protecie eficient mpotriva umiditii i componentelor aerului. De aceea a aprut necesitatea de a se mbunti calitile protective ale hrtiei prin acoperirea cu folii din materiale plastice sau din cear. n practic se cunosc: hrtia cerat, unde pentru acoperirea hrtiei se folosesc diferite amestecuri de parafin cu polimeri sintetici care mresc caracteristicile de barier, elasticitate i termosudare; hrtia metalizat, unde acoperirea hrtiei se face cu folii subiri de aluminiu (0,01 mm); hrtia acoperit cu polimeri, care se prezint ntr-o gam variat de sortimente, n funcie de tipul de polimer utilizat pentru acoperire:

91

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

rini monomerice sau polietilen, aplicate prin extrudare (deformare prin presare); clorur de vinil-viniliden (sub form de soluie apoas); siliconi (sub form de soluii sau emulsii); alcool polivinilic sau acetat de polivinil (sub form de soluii).

1.4.3.4. Materialele plastice


Utilizarea maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s-a dezvoltat exploziv ncepnd cu anii '70. Aceast cretere s-a datorat, pe de o parte, dezvoltrii industriei chimice, a gamei largi de plastice disponibile i, pe de alt parte, a capacitii lor de a se adapta multor forme de ambalaj cu un estetic agreabil cum ar fi: flacoanele, cutiile, seringile, tuburile etc.

Avantaje:
greutatea redus; rezistena mecanic; costul convenabil; lipsa fragilitii; aspectul plcut al ambalajelor.

Dezavantaje:
pierderea coninutului din perei (materialele plastice pe lng substana de baz propriu-zis mai conin i substane ajuttoare: de umplutur, stabilizani, plasticizani, pe care le pot ceda n contact cu diferite formule medicamentoase); permeabilitatea, peretele de plastic permite diferite schimburi ntre coninut i agenii externi. Pot ptrunde relativ uor oxigenul, bioxidul de carbon, vapori de ap etc. La preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea microbian i fungic. cedarea unor componente volatile ale produsului, tot datorit permeabilitii; sorbia, polimerii au tendina de a adsorbi anumite substane active. Agenii microbieni sunt adsorbii de majoritatea materialelor plastice.

Metodele de control
Pentru recipientele din plastic sunt de natur fizico-chimic i biologic, completate cu probe referitoare la compatibilitatea produsului n condiii extreme de mediu.

92

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cele mai utilizate materiale plastice: polietilena - material relativ uor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea pungilor pentru plasm sau perfuzii, polipropilena - un material uor, rezistent, dur, foarte stabil la temperaturi sczute, utilizat la confecionarea recipienilor, care se pot steriliza; politetrafluoretilena - deosebit de rezistent la temperaturi nalte i inert chimic, folosit, n special, pentru garniturile flacoanelor; clorura de vinil - material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite tipuri de P.V.C. (moale sau dur), servete ca material pentru confecionarea seringilor, cutiilor, foliilor i flacoanelor.

1.4.3.5. Alte materiale


Dezinfectantele n cantiti mari (de exemplu, clorura de var) se livreaz n butoaie de lemn (material tot mai rar folosit, fiind lesne de neles dezavantajele pe care le are). Un alt material tot mai rar folosit este i bachelita, contraindicat n cazul ambalrii srurilor de mercur.

1.4.4. Sisteme de nchidere i tipuri de recipiente a. nchiztoarea (dopul, capacul)


Este acea parte a recipientului care poate fi deschis i nchis, dar manipulat n aa fel pentru a facilita accesul la coninut i scoaterea lui. Recipientul i nchiztoarea sa nu trebuie s interacioneze din punct de vedere fizic sau chimic cu coninutul introdus n el, s modifice concentraia, calitatea sau puritatea preparatului peste prevederile admise. Sistemele de nchidere au fost fabricate n mod uzual din: metal, cauciuc, plastic, sticl. Etaneizarea recipienilor n mod suplimentar pentru a nltura eventualele reacii cu coninutul se face cu ajutorul unor rondele (tecturi) confecionate din diferite materiale laminate (hrtie acoperit cu PVC, polietilen etc.). Se cunosc de asemenea: nchiderile cu picurtor pentru flacoanele de soluii oftalmice, "dopurile de siguran" etc.. Ca tipuri de recipiente enumerm: recipiente etane sau nchise ermetic - feresc coninutul de orice aciune din exterior, de fenomenele de eflorescen, delicvescen, evaporare ; recipiente bine nchise - feresc coninutul de influenele exterioare i de pierderi n condiii uzuale de manipulare, stocare i distribuire ;

93

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

recipiente rezistente la lumin - feresc de efectele nedorite ale luminii, datorit proprietilor specifice (sticla colorat) sau prin acoperirea cu nveliuri opace (vopsea, hrtie opac), recipiente cu o singur doz - destinate uzului, o singur dat, imediat dup distrugerea ambalajului prin deschidere n medicina veterinar astfel de ambalaje sunt cele destinate, n general, terapiei antiparazitare i hormonale. Ambalajele uni-doz constituie un progres real, deoarece permit o distribuire mai rapid, i au avantajele: medicaia poate fi identificat cu uurin, sunt evitate erorile de administrare, este eliminat contaminarea medicamentului, este nlturat risipa i mbuntit controlul. Ambalajele uni-doz sunt variate ca mrime, form, etichetare i material din care sunt confecionate. recipiente cu mai multe doze - acestea permit scoaterea de poriuni succesive din coninut, fr ca acest lucru s modifice concentraia, calitatea i puritatea preparatului sau a poriunilor rmase (ex. filmele de antibiotice, supozitoarele, antiparazitarele etc.).

1.4.5. Durata i modul de conservare al medicamentelor a.u.v.


Medicamentele se pstreaz obligatoriu cu etichetele care poart denumirea substanei. Toxicele vor purta vignete cu "cap de mort" sau "toxic". Multe substane sunt prevzute cu indicaii legate de modul de conservare sau utilizare (ex. "a se feri de lumin", "a se pstra la rece", "a se agita nainte de ntrebuinare", "uz extern". La eliberarea medicamentelor pe baz de reet, farmacistul este rspunztor i de alegerea unui recipient adecvat. Aceast alegere se va baza pe cunoaterea stabilitii drogului i pe proprietile recipientului. Ambalajele o dat utilizate nu se refolosesc ci se arunc! Majoritatea substanelor medicamentoase au un timp limit de conservare. Aceast durat variaz de la o substan la alta, ea mergnd de la cteva luni la 10 ani. O serie de substane se pot pstra i pn la 20-25 ani (unele chiar nelimitat), durat valabil numai n cazul cnd substanele medicamentoase sunt pstrate n condiii optime, conform cu normele prevzute pentru fiecare n parte. n tabelul 1.2. este redat durata de conservare, pe grupe, a principalelor substane medicamentoase utilizate n medicina veterinar. Produsele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potenializatori, unele vitamine au termenele de valabilitate nscrise pe ambalaj (grupuri de substane care au aceast perioad de valabilitate sub 1-2 ani). De pe asemenea ambalaje tipizate putem cunoate vechimea preparatului, acestea avnd nscrise obligatoriu data fabricaiei i alte coduri:

94

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

primele patru cifre indic luna i anul de fabricaie; cifrele urmtoare indic codul fabricii, nr. de ordine al arjei sau al seriei de fabricaie; uneori se adaug i schimbul n care s-a executat produsul (fig.1.6.). De exemplu: 090870 34 01 nseamn c medicamentul a fost fabricat n luna septembrie 2008 de ctre ntreprinderea (codul), arja 34, schimbul 01. Dup primele patru cifre ordinea este n funcie de instruciunile din fiecare ar. Pe produse apare i data expirrii. De exemplu: EXP.09.2008sau sept.2008etc.

Denumirea i sigla firmei Denumirea comercial Volumul i tipul condiionrii Data expirrii Schimbul Coninutul n substan activ Speciile crora le este destinat produsul Compoziia centezimal Numrul de nregistrare al produsului Semnalri speciale Adresa complet a productorului Numrul

Seria
Lotul

Fig. 1.6. Inscripionarea ambalajelor a.u.v.

95

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Tabelul 1.2. Durata de conservare a principalelor medicamente de uz veterinar (Sursa: Nomenclatorul medicamentelor de uz veterinar, 1985)
Denumirea Mod de conservare

Pn la 20 ani Acetat de potasiu n flacoane de sticl cu dop rodat Acizii: acetic, arsenios, boric, clorhidric, picric, Butoaie sau lzi, sticle incolore, la rece, ferit de foc, sulfuric, tartric n vase bine nchise Alaun n vase bine nchise Albastru de metilen n vase bine nchise Alcool etilic n flacoane bine nchise, ferite de foc, la rece Aloe n vase bine nchise, la loc uscat Azotatul bazic de bismut n vase bine nchise Benzolul n vase bine nchise Biiodura de mercur n vase bine nchise Borax n vase bine nchise, la loc uscat Bromur de potasiu n vase bine nchise, al ntuneric, ferit de umezeal Carbonat bazic de bismut n vase bine nchise, la loc uscat Crbune medicinal n vase bine nchise, la loc uscat Clorat de potasiu n vase bine nchise, la loc uscat Clorur de calciu n borcane mici, bine nchise, parafinate Carbonat de sodiu n vase bine nchise Clorur de sodiu n vase bine nchise, ferit de umezeal Clorur de zinc n vase bine nchise, ferit de umezeal Dermatol n flacoane bine nchise Fenotiazin n borcane sau pungi bine nchise, la loc uscat n borcane de culoare nchise, loc uscat, ferit de Florur de sodiu lumin Fenol n vase colorate, bine nchise Fosfat de sodiu n vase bine nchise Gelatin n cutii bine nchise, ferit de umezeal Glicerin n sticle incolore, ferit de umezeal Gum arabic n borcane bine nchise, ferit de umezeal Hiposulfit de sodiu n vase bine nchise, la rece Iod n vase colorate, cu dop rodat Lactoz n vase bine nchise, ferit de umezeal Oxid de zinc n vase bine nchise Permanganat de potasiu n vase colorate, ferit de umezeal, la rece Precipitat alb de mercur n vase bine nchise Salicilat bazic de bismut n vase bine nchise, ferit de umezeal Salicilat de metil n vase bine nchise, ferit de umezeal Sulf n vase bine nchise, ferit de cldur Salol n vase bine nchise, ferit de umezeal Sublimat coroziv n vase bine nchise, colorate Sulfat de cupru i magneziu n vase bine nchise Sulfat de sodiu i zinc n vase bine nchise Talc n vase bine nchise, ferit de umezeal Ulei de parafin n vase bine nchise, ferit de lumin, la rece Vaselin n vase bine nchise, la loc rcoros Pn la 10 ani Acizi: nicotinic, salicilic Benzoat de sodiu Anestezin Antipirin Azotat de argint n flacoane cu dop rodat, ferit de umezeal n vase bine nchise n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, ferit de umezeal n vase bine nchise, colorate

96

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Benzonaftol n vase bine nchise, ferit de umezeal Glucoz n sticle incolore, ferit de umiditate Ichtiol n vase bine nchise cu dop rodat, ferit de aer Iodoform n vase bine nchise, colorate, la rece Lizol n vase bine nchise, colorate Opiu n sticle bine nchise, la loc uscat Oxid de magneziu n vase bine nchise Rivanol n vase bine nchise, colorate, la loc uscat Sulfamide (mai puin sulfatiazolul) n vase bine nchise, colorate, la loc uscat Stricnina n vase bine nchise, colorate Tanalbin n vase bine nchise, colorate, la loc uscat Tripaflavin n sticle colorate, ferit de lumin i umiditate Pn la 3 ani Aspirin n vase bine nchise, la loc uscat Acetanilid (antifebrin) n vase bine nchise Ap distilat n vase bine nchise Cloroform n sticle colorate, ferit de umezeal, al loc rece Fenacetin n vase bine nchise Benzoat de sodiu n vase bine nchise Cantarid Ferit de lumin, la loc uscat Nitrat de sodiu Ferit de lumin la loc uscat Sulfat de calciu n vase bine nchise Vitamina B1 n vase bine nchise, ferit de lumin Vitamina C Ferit de lumin, la loc uscat Pn la 2 ani (unele au nscrise pe ambalaj termenul de conservare) Cocaina clorhidric Vase bine nchise, colorate, termenul pe ambalaj Colargol n sticle bine nchise, colorate, ferit de lumin Creozot n vase bine nchise, la ntuneric, ferit de aer Diuretin n vase bine nchise, ferit de umezeal Perhidrol La ntuneric i rcoare Pentetrazol n vase bine nchise, colorate Santonin n vase bine nchise, colorate Ulei de ricin i terebentin Ferit de lumin, la loc rece Veratrin n vase bine nchise, colorate Pn la 1 an (au termenul de conservare nscris pe ambalaj) Adrenalin n vase bine nchise, colorate Bromur de sodiu n vase bine nchise, colorate Clorur de var n vase bine nchise, ferit de umezeal, la loc uscat n vase colorate, butoaie, la o temperatur peste Formol 9C Hipoclorit de calciu n vase bine nchise, ferit de aer i umiditate Iodur de potasiu i sodiu n vase colorate, bine nchise Produse hormonale n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina A n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina K n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitaminele D n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina E n vase colorate, la loc rece, ferit de aer Antibiotice Ferite de lumin, la loc rcoros Pepsin n vase bine nchise, ferite de umezeal Lizoform n vase bine nchise, ferite de aer Oxicianur de mercur n vase bine nchise, colorate Ulei de pete n vase ct mai pline, la rece, ferit de lumin Rizom de ferig n ambalaje nchise, ferit de lumin Fin de mutar n ambalaje nchise, ferite de aer i umiditate Histamin n vase colorate, al loc rcoros Pn la 6 luni Eter pro narcosis n vase bine nchise, colorate, ferite de aer, pline Ergotin n vase bine nchise, la ntuneric i rcoare

97

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

1.5. Efectele medicamentelor


1.5.1. Parametrii de cuantificare farmacocinetic
Evalurile farmacocinetice ale consecinelor cantitative determinate de procesele de absorbie i eliminare a medicamentelor sunt realizate prin vizualizarea organismului ca fiind o main care funcioneaz mecanic. Aceast main este vzut ca realiznd dou aciuni asupra dozei de medicament administrat: n primul rnd dilueaz medicamentul i apoi l elimin. Concentraia medicamentului n orice moment este o msur a diluiei fraciunii rmase n momentul respectiv din medicamentul administrat. Rata la care concentraia scade n timp este o msur a capacitii mainii de a elimina medicamentul. Capacitatea de diluie ct i rata constant de eliminare pot fi obinute printrun experiment unic simplu. Se presupune c valorile acestor doi parametri rmn constante pe parcursul timpului, la subiectul i farmaconul investigat. Mai mult, ele sunt independente de mrimea dozei pn n momentul n care unul din mecanismele participante se satureaz (ex: capacitatea de cuplare sau cile de degradare). Dup administrarea i.v., diluarea include amestecarea farmaconului cu sngele, ieirea lui din spaiul vascular n volumul de distribuire i pierderea medicamentului liber la receptori prin cuplare, prin solubilizare n lipide i prin captare ionic. Dispunerea medicamentului include mecanismele prin care farmaconul liber este ndeprtat ireversibil din volumul de distribuire (ex: prin biotransformare i / sau excreie). Determinarea capacitii de diluie i a constantei ratei de eliminare se poate cuantifica printr-un experiment n care se administreaz i.v. o doz unic. Probele de snge sunt prelevate la diferite intervale de timp dup administrare, iar coninutul n medicament este cuantificat. Concentraiile temporale rezultate sunt analizate grafic (ideal pe computer) pentru a obine parametrii potrivii. Corelaia dintre administrarea unui medicament i efectul farmacologic sau toxicologic final este stabilit de o serie de factori. n tabelul 8.1 sunt prezentai cei mai importani factori (Tabelul 1.3.). Procesele care se petrec dup administrarea unui medicament i care stabilesc modificrile temporale de concentraie n biofaz, sunt reunite n cadrul farmacocineticii.

98

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tabelul 1.3 Factorii i procesele care intervin n instalarea efectului unui medicament
Doza; Modul de administrare; Disponibilitatea galenic; Invazia n sistemul venos; Eliminarea presistemic (ficat, pulmon); Volumul arterial al marii circulaii; Distribuia; Eliminarea (metabolizarea, excreia); Concentraia n biofaz

Farmacocinetica

Cinetica receptorilor Biofaza : concentraia, afinitatea receptorilor, situsul de legare Cinetica transformrii Transformarea cuplrii medicamentului n efect farmacologic sau toxic

Transformarea n efecte biologice se afl n strns legtur cu legarea farmaconului la situsurile specifice sau nespecifice (cinetica transformrii). Transformarea ocuprii receptorilor n efect este, probabil, direct proporional doar n cazuri excepionale, n rest se supune unor funcii oarecare, complicate. De aici rezult ratele de cretere diferite ale curbelor doz-efect, care reprezint dependena efectului de concentraie. Transformarea se poate desfura rapid i nemijlocit (ex: creterea permeabilitii ionice a membranei plcii terminale dup legarea acetilcolinei la receptorii de acetilcolin), ns adesea reclam o succesiune de procese (sau poate fi chiar un proces de-a dreptul lent). Exemple n acest sens pot fi efectele hormonilor cu structur steroidic asupra sintezei de albumine sau inhibarea sintezei factorilor de coagulare sanguin de ctre cumarin. n aceste cazuri transformarea se produce mai lent dect n cele dou procese cinetice anterioare. ntreptrunderea celor trei domenii ale cineticii este reprezentat schematic n figura 1.7. Fcnd abstracie de aplicarea topic a farmaconilor, n general, distribuirea medicamentului n organism i atingerea organelor int se face pe cale sanguin. Exist dou ci de administrare: per os i parenteral. Este necesar s clarificm calea pe care o urmeaz un medicament dup administrarea parenteral sau per os. Dup administrarea per os, n general, farmaconul trebuie s fie resorbit de mucoasa gastrointestinal. Drenarea sngelui din acest teritoriu se face pe calea venei porte care dezvolt un nou teritoriu capilar n ficat, ceea ce duce la scderea debitului n aceast zon i, implicit un contact prelungit al celulelor hepatice cu sngele. Astfel, este posibil un schimb intensiv de substan. O parte mai mare sau mai mic din cantitatea de substan resorbit poate fi astfel captat (pierdere la primul pasaj hepatic sau first pass efect). De aici sngele ajunge prin cordul drept n pulmon, unde datorit capilarizrii are loc un contact intensiv cu celulele esutului pulmonar. De asemenea, i aici poate s rmn o parte din cantitatea de substan absorbit la nivel gastrointestinal, deoarece pulmonul are o capacitate ridicat de legare a substanelor amfifile i lipofile.

99

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De abia dup realizarea pasajului pulmonar, restul moleculelor farmaconului ajung n marea circulaie prin intermediul cordului stng, rspndindu-se n ntregul organism. Faptul c o parte din cantitatea de farmacon resorbit la nivel intestinal este reinut de ficat i pulmon, nainte de a ajunge n marea circulaie, poate fi denumit eliminare presistemic.
S ng e M e dica me nt B io f a za F AR M ACO CI ET ICA

Lo c uri de cupla re ( R e ce pto ri )

CI ET ICA R EC EP TO R I LO R

Tra ns f o rma re n e fe ct
Figura 1.7

CI ET ICA TR A SF O R M R II

Reprezentarea principalelor procese cinetice, care pot influena viteza de instalare a efectului farmacologic produs de un medicament.

n cazul administrrii injectabile intravenoase, farmaconul ajunge direct n snge, ns trebuie s treac de bariera pulmonar nainte de a ajunge n marea circulaie. n funcie de caracteristicile fizico-chimice ale substanei, o parte mai mic sau mai mare din cantitatea de substan va fi captat, astfel nct dup injectarea intravenoas (intramuscular sau subcutan), dar i dup resorbia bucal sau rectal trebuie luat n considerare eliminarea presistemic. La administrarea rapid a unui medicament, prin injectarea intravenoas, pulmonul poate interveni ca un tampon, astfel nct organele urmtoare, cum ar fi miocardul, care este irigat direct de sistemul coronarian, sunt ferite de concentraii prea mari. Aadar farmacocinetica este ramura farmacologiei care se ocup cu modificrile temporale ale concentraiei farmaconului n diferitele compartimente ale organismului avn importan esenial pentru farmacovigilen. Deoarece puterea efectului are o dinamic paralel cu cea a concentraiei, cunoaterea concentraiei unui farmacon la locul de aciune este de o importan deosebit.

100

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.5.1.1. Farmacocinetica administrrii i absorbiei Absorbia i administrarea oral


Majoritatea formelor medicamentoase administrate oral sunt forme solide. Pentru a putea avea aciune farmacolgic, substana medicamentoas trebuie eliberat din excipient, s difuzeze i s traverseze bariera gastrointestinal i cea hepatic, ajungnd n vena port. n acest parcurs, gradul de stabilitate a medicamentelor n contact cu sucurile i enzimele specifice va afecta semnificativ cantitatea de medicament care va ajunge n circulaia sistemic. De exemplu, amoxiciclina va fi absorbit 60-70%, ampicilina 20-40%, neomicina 3-6% etc. Absorbia cea mai mare se realizeaz n intestinul subire datorit vascularizaiei specifice puternice, suprafeei foarte mari de contact precum i a motilitii intestinale. Aa cum s-a vzut, diferena ntre pH-ul plasmatic i pH-ul tractului gastrointestinal are rol important n absorbia medicamentelor pe cale oral (ex. pH-ul gastrointestinal la cal = 5,5, cine = 2,5-3 i la porc = 3-4). Un important factor fiziologic n absorbia medicamentelor este rata de evacuare a tubului digestiv. n acest context, microorganismele din tubul digestiv pot fi distruse de medicamente, rezultnd digestia sczut i evacuarea lent a tubului digestiv. La rumegtoare apar fenomene de fermentaie microbian n compartimentele digestive la pH = 5,5-6,5. Medicamentele (i n special antibioticele), vor inactiva microflora, cu consecine directe asupra vitezei de golire a compartimentelor gastrice. Cuantificarea absorbiei se face pe baza concentraiei plasmatice a medicamentului (Cp), iar reprezentarea grafic este redat n figura 1.8. calculnd aria geometric aflat sub curba timpului (AUC-area under curve). A. Rata de absorbie Reprezint timpul necesar ca jumtate (T1/2) din doza administrat s fie absorbit i regasit n circulaia sistemic. B. Gradul absorbiei (biodisponibilitatea) Biodisponibilitatea (BD) reprezint gradul n care un medicament administrat ntr-o anumit doz intr n circulaia sistemic nemodificat (ca form activ).

101

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

C max
Concentraia medicamentului n plasm (g/ml)

A.U.C. (Area Under Curve)


Aria trapezului = 1/2 A (C+D) Aria triunghiului = 1/2 AB

A B C 0 1 2

A 3

4
Timp (ore)

Figura 1.8. (AUC-area under curve) Aria geometric (aflat sub curba timpului de la momentul administrrii

AUC oral BD = -------------AUC IV Pentru acelai medicament biodisponibilitatea variaz de la un individ la altul sau de la o specie la alta. De exemplu, la cine medicamente administrate oral au o BD dup cum urmeaz: - digoxin cpr. - 1mg / animal = 80% BD sistemic - propanolol cpr. - 80mg / animal = 2-7% BD sistemic - lidocain soluie - 10mg / kgcorp = 15% BD sistemic

1.5.2. Parametrii de cuantificare farmacodinamic 1.5.2.1. Rspunsul organismului animal la medicaie


Rspunsul terapeutic al unui medicament depinde de forma sa farmaceutic i de o sum de parametri fiziologici. n studiul unui medicament se fac numeroase teste in vitro. Cea mai important este viteza de dizolvare, deoarece aceasta determin viteza de absorbie. Acestea sunt coroborate i cu testrile in vivo. Pe baza urmririi concentraiei unui medicament n snge sau urin se pot determina: constanta de dizolvare ; constanta de absorbie ;

102

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

timpul de njumtire biologic ; constanta de eliminare ; ali parametri cu ajutorul ecuaiilor sau metodelor grafice. n general, disponibilitatea biologic crete direct proporional cu viteza de dizolvare, fiecare tip de form farmaceutic avnd un comportament propriu (de exemplu, preparatele orale i cresc disponibilitatea biologic de la drajeuri la soluiile apoase). n testarea higroscopicitii, se iau n considerare: bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului. Din punct de vedere al dozelor utilizate aceasta pot fi: - Doz eficace medie DE50 - doza care induce efect pozitiv pt. 50% din indivizii unei populaii. - Doza ideal DE99 - doza care induce un efect pozitiv pentru 99% din indivizii unei populaii. - Doza letal DL50 - doza care induce efect letal pentru 50% din indivizii unei populaii. Creterea nejustificat a dozelor determin creterea efectelor secundare, a toxicitii i chiar a mortalitii, determinnd n acelai timp scderea limitei de siguran ntre DE i doza letal (DL50). Cu ct diferena ntre DE i DL este mai mare cu att medicamentul va fi mai sigur. Raportul dintre doza care produce efecte secundare i doza care are efect terapeutic poart denumirea de index terapeutic (IT) sau limit de siguran i indic selectivitatea unui medicament.
Doza care produce efecte secundare IT = ----------------------------------------------------Doza care are efect terapeutic

Un medicament poate avea mai multe IT dac are mai multe efecte secundare sau mai multe IT dac are mai multe efecte terapeutice. Doza nu poate fi stabilit doar pe baza IT, doza corect stabilindu-se prin determinarea limitei de siguran i relaia dintre doza maxim cu efect terapeutic i doza minim care induce fenomene toxice. n figura 1.9. este reprezentat grafic un caz ipotetic n care este reprezentat grafic DE50 i DL50. Se poate observa c la doza la care 50% din indivizi rspund pozitiv la tratament, pentru o parte din indivizii sensibili, aceast doz este letal. Tot n acest caz DI99 corespunde cu o rat ridicat a mortalitii, fenomen ce determin ca acest medicament s nu poat fi utilizat n terapia animalelor, datorit lipsei unei limite de siguran tolerabil.

103

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Rspuns %

100

Efect terapeutic Exitus

75

DE50
50 5 10

DL50

20 40 80 160 320

Doza

Figura 1.9. Reprezentarea grafic a DE50 i DL50 pentru un medicament ipotetic ce nu poate fi folosit n practica terapeutic datorit unei limite de siguran intolerabil.

n figura 1.10. este reprezentat tot un caz ipotetic n care se poate observa c la doza la care 50% din indivizi rspund pozitiv la tratament, nu exist nici un risc pentru indivizii sensibili. Diferena ntre DE50 i DL50 este suficient de mare, astfel nct limita de siguran este linititoare, permind recomandarea utilizrii acestui medicament n practica medical. Acest situaie este frecvent ntlnit la medicamentele utilizate n tratamentul animalelor, majoritatea avnd limite de siguran i implicit IT suficient de mari. Exist ns i cazuri n care limita de siguran i indicele terapeutic este mic, astfel nct recomandarea acestor medicamente se face doar n cazuri speciale i sub directa monitorizare a medicului veterinar care va ine cont de starea, parametri fiziologici i vrsta animalului, precum i de gravitatea bolii.
Rspuns % 100 Efect terapeutic Exitus

75 DE50 50 DL50

10 20 40

80

160

320 Doza

Figura 1.10. Reprezentarea grafic a DE50 i DL50 pentru un medicament ipotetic ce poate fi folosit n practica terapeutic datorit unei limite de siguran tolerabil.

104

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.5.2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor a.u.v.


O importan fundamental o au problemele legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii substanelor active. n ultima perioad, o importan crescnd se acord noiunii de: biodisponibilitate biologic. Aceast biodisponibilitate biologic este strns legat de cunoaterea transformrilor pe care medicamentul le sufer n organism i este exprimat n procente dup relaia: S1 % disponibilitate = -------S2
unde:
S1=concentraia sanguin obinut n cazul preparatului testat S2=concentraia sanguin a unui preparat de referin

O formulare farmaceutic trebuie s aib o vitez de aciune determinat, previzibil i n funcie de variabilitatea rspunsului individual. Cei mai importani factori care influeneaz biodisponibilitatea sunt:

a. Polimorfismul
Este proprietatea unei substane de a cristaliza n mod diferit, polimorfii unei substane avnd proprieti chimice identice, dar cele fizice diferite.

Polimorfismul cristalin
Este capacitatea pe care o au multe substane de a cristaliza n dou sau mai multe forme cristaline cu un aranjament spaial diferit. Substanele amorfe au de obicei particule de dimensiuni reduse i se pot gsi fie sub form anhidr, fie avnd molecule de ap de cristalizare. De exemplu, substanele anhidre ale cofeinei i teofilinei au vitez de dizolvare mai mare dect formele cristaline. Deci: gradul de solubilitate, duritatea, configuraia, dimensiunile, proprietile optice i electrice etc. sunt diferite de la un polimorf la altul, modificnd disponibilitatea biologic. Acetatul de hidrocortizon poate exista, de pild, sub cinci forme cristaline diferite, fiecare cu disponibilitatea biologic proprie; cloramfenicolul, sub formele sale palmitat i stearat, exist sub trei forme polimorfe: dou cristaline i una amorf, cea mai activ fiind cea de-a doua form cristalin, de altfel cea mai ntlnit dintre esterii de cloramfenicol (Leucua, 1975). i alte substane utilizate n mod curent (acid acetil salicilic, barbituricele, corticoizii, sulfatiazolul, derivaii steroidici etc.) se ntlnesc sub dou sau mai multe forme cristaline, fiecare cu vitez diferit de dizolvare proprie, deci cu absorbie diferit.

Desemnarea polimorfilor
Se face cu cifre romane (cifra I corespunznd formei cele mai stabile) sau cu litere mari (ordinea fiind cea a descoperirii).

105

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Formele termodinamic instabile mai sunt denumite i metastabile. Polimorfii metastabili sunt preferai, deoarece folosirea unor forme cu solubilitate i energie mai mare constituie un avantaj. De exemplu, novobiocina (forma sa amorf, acid) nu se poate prelucra n suspensii, deoarece n mai puin de ase luni la temperatura camerei se transform ntr-o form cristalizat.

b. Mrimea particulelor
Pentru unele substane cu solubilitate redus mrimea particulelor condiioneaz absorbia digestiv, deci, eficacitatea terapeutic (direct proporional cu logaritmul suprafeei specifice a particulei) (Leucua, 1975). De exemplu: particulele de griseofulina (fin pulverizate), de sulf, derivaii de cortizon (prednisolon, medroxiprogesteron), cei de sulfadiazin i barbituricele. Uneori se impune utilizarea unor particule cu mrimi diferite n scopul atingerii activitii optime (efecte secundare reduse, eliminarea intoleranei, efect maxim). Mrimea particulelor influeneaz direct activitatea medicamentelor care se administreaz parenteral sub ca suspensii (ex. penicilinele, esterii testosteronului). Mrimea particulelor, n aceste cazuri, este cuprins ntre 1-20m i sunt pulberi micronizate (pulverizate foarte fin) compuse din particule foarte mici (monoparticule). S-a constatat c tolerabilitatea unui medicament poate fi strns legat i ea de mrimea particulelor. De exemplu: aspirina administrat n monoparticule provoac mult mai puine hemoragii gastrice dect dac este sub form de particule de dimensiuni mari. n schimb, nitrofurantoina administrat sub form de cristale mici provoac mult mai uor efecte secundare (vertij, nosee), dect particulele mari (care se absorb mai greu). De aceea, n acest caz, mrimea optim (pentru a evita o dizolvare prea rapid) este de 50-100 m. Unele substane antiseptice i antihelmintice digestive pentru a avea o aciune complet nu trebuie s se dizolve rapid, de aceea, particulele cele mai eficace sunt de 100m (Leucua, 1975). Stabilirea dimensiunilor particulelor trebuie s in seama nu numai de aspectele de tehnic farmaceutic, ci i de implicaiile de ordin farmacologic. Domeniul acesta nou, de studiu al mrimii particulelor, pentru tehnica farmaceutic este foarte important n cazul unor forme farmaceutice (pulberi, comprimate, drajeuri, suspensii, supozitoare, unguente) deoarece ajut la stabilirea metodelor de msurare i a limitelor admise pentru particule n cazul fiecrei substane medicamentoase.

106

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

1.5.2.3. Bioechivalena medicamentelor a.u.v.


Dou medicamente sunt bioechivalente cnd produc acelai efect terapeutic i au aceai rat i grad de absorbie.

Bioechivalena
Indic faptul c dou preparate care conin aceeai substan medicamentoas, n cantiti egale, permit trecerea n circulaia general, cu aceeai vitez relativ a substanei active, realiznd aceleai concentraii sanguine. Bioechivalena medicamentelor este un termen relativ, care compar un medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiii de calitate prestabilite, dintre care: bioechivalena chimic - indic cantitatea de substan activ din dou sau mai multe preparate; bioechivalena clinic - arat c dou preparate care conin aceeai substan activ dau rspunsuri identice, msurate printr-un rspuns farmacologic sau apreciat prin controlul unui simptom sau al unei boli; bioechivalena terapeutic - indic faptul c dou medicamente diferite din punct de vedere structural, pot da acelai rezultat clinic; Din punct de vedere biofarmaceutic intereseaz de asemenea: alegerea strii chimice a substanei medicamentoase (acid, baz, sare, eter, ester etc.); alegerea strii fizice a substanei medicamentoase (amorf, cristalin, polimorf, hidratat, dimensiunea particulelor); alegerea formei farmaceutice (lichid, moale, solid); alegerea adjuvanilor (solveni, diluani, aglutinani, dezagregani, antioxidani, antiseptice etc.); alegerea unei tehnici farmaceutice potrivite. Cei mai importani factori sunt legai de: puritatea substanei medicamentoase, forma farmaceutic i tehnica de lucru.

1.5.2.4. Puritatea substanei active


Impuritile tolerate variaz n funcie de tipul substanei, origine i destinaie. Astfel: substanele organice de provenien sintetic sunt considerate satisfctoare, compatibile cu utilizarea terapeutic dac impuritile nu depesc 0,5-1%, deoarece variabilitatea rspunsurilor din organism este suficient de ampl pentru a compensa procentele mici ale impuritilor. Aceast condiie este valabil cnd impuritile sunt inerte din punct de vedere biologic (i nu interfereaz cu procesele de observaie).

107

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Unele baze slabe (alcaloizii) sau unii acizi (barbituricele), pentru a se transforma n produi cu solubilitate mai mare vor fi transformate n sruri, prin aa-zisa salifiere cu ioni ineri. Deci alegerea formei n aceste cazuri trebuie s se fac prin prisma efectului indus. Astfel: fenobarbitalul administrat oral, va fi absorbit mai lent dect sarea lui sodic (fenomen observat la aproape toate barbituricele); polimixina n varianta sa sulfat este mai toxic dect metasulfonatul, probabil din cauza aciditii gastrice care se produce (apare un precipitat foarte fin i bine dizolvat care permite o absorbie mai rapid) (Leucua, 1995). n multe cazuri s-au constat diferene notabile ntre efectul formei salifiate, comparativ cu cea nesalifiat.

1.5.2.5. Forma farmaceutic


n practica farmaceutic, utilizarea substanelor ca atare este foarte rar, cel mai adesea, o formulare medicamentoas este constituit pe lng substane active i din substane ajuttoare (solveni, emulgatori, antioxidani, corectori, conservani, colorani, aglutinani etc). Aceste substane, prin definiie, ar trebui s fie inactive, inerte din punct de vedere biologic i s nu produc modificri de ordin fizico-chimic, duntoare substanelor active. Adesea, acest lucru este doar teoretic, substanele ajuttoare putnd avea un rol n modificarea absorbiei unui medicament (fie mrindu-i, fie micorndu-i viteza de absorbie), reclamnd n plus cunoaterea efectelor farmacologice ale adjuvanilor. De exemplu: substanele folosite excipieni la preparatele dermatologice, pot determina gradul de penetrare al substanelor active prin piele. De pild: tensioactivele (complexaii solvenilor hidrofili, polietilenglicolii) folosite pentru a realiza o form farmaceutic ct mai corespunztoare formeaz sisteme solubilizate de medicamente (nainte greu solubile) favoriznd astfel absorbia. Aceste substane (utilizate cel mai adesea ca solubilizani i emulgatori) acioneaz, n general, n trei moduri: 1. umectare - n concentraii sczute, agenii tensioactivi scad tensiunea superficial. Acest efect are loc n cadrul sistemului biofizic (solid/lichid) constituit din medicamentul aflat n fluidele GI i va determina trecerea n soluie a numeroase substane greu solubile. De asemenea anumite tensioactive amelioreaz absorbia unor medicamente administrate sub form de: colire, erine, supozitoare sau unguente. 2. complexare - n concentraii crescute, substanele tensioactive formeaz complexe ntre medicamentele cu caracter lipofil. Acest fenomen a fost semnalat, de exemplu, la asocierea antisepticelor tensioactive.

108

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

3. influena asupra proceselor fiziologice - anumite tensioactive pot aciona asupra unor procese fiziologice dintre care mai importante sunt: modificarea permeabilitii celulare, inhibarea aciunii gastrice sau ntrzierea evacurii stomacului.

1.5.2.6. Tehnica de lucru


Tehnica farmaceutic adoptat influeneaz disponibilitatea biologic a unui medicament. De multe ori, s-a constatat c arje diferite ale aceluiai medicament au caracteristici diferite, acestea datorndu-se n special unor modificri cel puin nesemnificative (de obicei greu de sesizat) ale condiiilor de lucru. De exemplu: comprimatele i drajeurile datorit acestor "mici" modificri nu se dezagreg n timp util ratnd cedarea medicamentului. De aceea se ncearc punerea la punct a unor metode de control mai eficient (dect vechile probe de dezagregare) pentru a pune n eviden eliberarea real a substanei din forma farmaceutic n care este ncorporat. n general, cnd este vorba de instabilitate se poate vorbi de o degradare chimic a substanei active, nsoit de o reducere a activitii, de o modificare a medicamentului care frneaz eliberarea principiului activ sau, o modificare distructiv a unor caracteristici ale medicamentului. O sarcin important a formulrii i tehnicii de lucru este realizarea unor preparate care-i menin calitile un timp ndelungat. Aceasta nu este o problem facil deoarece factorii de luat n studiu (temperatura, lumina, umiditatea, aerul, microorganismele) provoac interaciuni nu ntotdeauna previzibile. Datorit biodisponibilitii, productorii de medicamente stabilesc forma cea mai potrivit administrrii, care corespunde nu doar din punct de vedere medical (n ceea ce privete calea de administrare i divizare n doze), ci i din punct de vedere al activitii biologice, n funcie de o serie de parametri individuali (vrst, sex, starea de boal, calea de administrare etc.). Apar diferene ntre monogastrice i poligastrice. De exemplu, salicilatul administrat oral n capsule gelatinoase la diferite specii n doze de 18,5; 50 i 133mg/kgc. la cine, suine, ponei i capre a relevat c BD este foarte ridicat la cini i suine. Biodisponibilitatea salicilatului administrat oral este foarte redus la capre i n special la ponei.

1.5.2.7. Rspunsul farmacodinamic Rspunsul amplificat


Pentru a reduce incidena toxicitii medicamentului se pot administra concomitent unul sau mai multe medicamente care produc un asemenea rspuns.

109

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Rspunsul final poate fi cantitativ egal cu suma rspunsurilor ateptate n cazul administrrilor independente: aceasta reprezint nsumarea medicamentoas. nsumarea este exemplificat prin utilizarea preparatelor combinate de streptomicin i dihidrostreptomicin i implic faptul c medicamentele componente au acelai mod de aciune. n cazul n care rspunsul este mai mare dect cel explicabil prin simpla nsumare, avem de-a face cu apariia potenrii sau sinergismului. Sinergismul este exemplificat de utilizarea combinaiilor de penicilin i streptomicin. O explicaie pentru potenarea aciunii este aceea c dou medicamente pot aciona secvenial n producerea aceluiai efect (ex: pirimetamina i o sulfamid inhib secvenial sinteza acizilor nucleici la coccidii).

Rspunsul diminuat
n terapia plurimedicamentoas se ntmpl ca uneori rspunsul observat s fie mai mic dect suma rspunsurilor componentelor, caz n care se petrece un antagonism ntre medicamentele utilizate. Uneori antagonismul poate fi explicat prin faptul c un medicament interfereaz sau determin chiar aciunea contrar a celuilalt, adic antagonismul este de multe ori dependent de un mecanism care implic o incompatibilitate de ordin farmacologic sau fiziologic. Utilizarea combinaiei ce conine o sulfamid bacteriostatic i un antibiotic bactericid, exemplific aceast posibilitate prin aceea c penicilina atinge efectul antibacterian maxim cnd microorganismul se multiplic rapid. Sulfamida mpiedic diviziunea celular reducnd astfel eficacitatea antibioticului. Inducerea enzimatic deja citat ca mecanism ce cauzeaz tolerana produce i ea o scdere a efectului medicamentos n timp.

Incompatibilitile
Acestea reprezint o problem clasic a farmaceuticii i farmacologiei. Componentele unei asocieri pot fi incompatibile fizic (ulei i ap) sau chimic, cnd reacioneaz ntre ele (ex: acizii i bazele sau agenii oxidani i reductori). De multe ori, necesitatea unei administrri, tenteaz clinicianul s combine remediile. Atta timp ct nu se cunoate dac remediile nu interacioneaz, administrarea concomitent este contraindicat.

Toxicitatea amplificat
Toxicitatea unui medicament poate crete de mai multe ori, n funcie de situaie. Dou medicamente ale cror ci de degradare sunt identice, pot intra n competiie n cazul n care, calea metabolic are capaciti limitate. Acest fapt se concretizeaz n rate de inactivare mai mici dect cea util, a unuia sau a ambelor medicamente, n funcie de afinitatea lor relativ.

110

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Dac unul dintre ele prezint un interval terapeutic mic, este favorizat toxicitatea. Un animal care a fost expus inductorilor enzimelor microzomale, poate produce cantiti de intermediari de reacie care vor depi capacitatea de conjugare. Acest fapt poate s conduc i el la creterea toxicitii.

Competiia pentru situsurile de cuplare


Este un alt mecanism care poate determina creterea riscului de toxicitate a medicamentelor care se cupleaz masiv la proteine (ex: derivaii cumarinici anticoagulani, fenilbutazona i cloralhidratul). Medicamentele al cror timp de njumtire plasmatic este mult mai scurt dect timpul de njumtire biologic, aa-numitele medicamente hit-and-run (lovete i fugi) (medicamente care ating niveluri plasmatice foarte rapid, dar se elimin la fel de rapid) determin apariia unor rspunsuri mrite la alte medicamente (ex: organofosforicele mresc rspunsul la colinomimetice timp de mai multe sptmni, prin diminuarea rezervei de colinesteraz a animalului). Un exemplu de incompatibilitate farmacodinamic este utilizarea adrenalinei ca stimulant cardiac la un animal anesteziat cu un medicament care sensibilizeaz cordul la aciunea adrenalinei (ex: ciclopropanul). Depleia de potasiu va fi urmat de cretea cardiotoxicitii digitalicelor. De asemenea, expunerea la substanele chimice din mediul nconjurtor sau medicaia aplicat de proprietar pot provoca clinicianului veterinar probleme identice n esen.

Toxicitatea diminuat
Un exemplu obinuit de toxicitate sczut poate fi premedicaia cu tranchilizante nainte de inducerea anesteziei. Aceasta simplific procesul de inducie i va reduce doza de barbituric necesar, deci are valoare n reducerea riscurilor anesteziei. Atunci cnd se administreaz sulfamide, posibilitatea ca metaboliii sulfamidelor s cristalizeze n tubii contori este mult mai diminuat, prin utilizarea asocierilor de sulfamide n locul unei singure substane, ntr-un dozaj echivalent. Antidotismul n intoxicaii exploateaz att interaciunile farmacocinetice (scderea absorbiei i favorizarea eliminrii) ct i farmacodinamice (antagonismul competitiv) n beneficiul pacientului .

1.5.2.8. Factorii care determin frecvena administrrilor


n tratamentul bolilor, problema iniial este atingerea unui rspuns adecvat. Acest fapt depinde de concentraia potrivit de medicament din biofaz. Un efect terapeutic adecvat cere de multe ori ca medicamentul s acioneze pe o perioad mai lung de timp. O durat satisfctoare a aciunii poate fi atins uneori prin tehnici care vor modifica rata absorbiei medicamentelor (cum ar fi de exemplu formulrile care asigur o eliberare ncetinit a principiului activ sau utilizarea unor implanturi).

111

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n orice caz, de cele mai multe ori este necesar extinderea duratei de aciune prin administrri repetate de medicament.

Clearance-ul medicamentelor
Factorii care implic administrrile repetate au fost deja expui n cadrul metabolizrii i excreiei. n esen, cu ct timpul de njumtire este mai scurt, cu att medicamentul va fi eliminat mai rapid din organism i cu att mai scurt va fi intervalul dintre administrri (atunci cnd este necesar meninerea unui nivel constant al efectului). Deoarece, prerea c, exist un interval standard ntre administrri este eronat, mrimea dozelor administrate repetat va fi variabil n funcie de avantajele pe care le presupune. De exemplu, o doz de atac iniial, urmat de doze zilnice de ntreinere este un regim utilizat frecvent n terapia cu sulfamide (vezi fig. 1.11.a). Prin aceast metod, prima doz trebuie s ating nivele terapeutice maxime (incluznd saturarea situsurilor de pierdere libere), n timp ce dozele urmtoare nlocuiesc n permanen proporia din doza de atac care s-a pierdut n intervalul dintre administrri. n acest fel, concentraia plasmatic este atins rapid i va fi meninut la un nivel compatibil, cu efecte bacteriostatice continue. Atunci cnd stocarea medicamentelor n organism, inclusiv cuplarea la proteinele plasmatice, contribuie semnificativ la scderea concentraiei plasmatice a fraciunii libere, eventuala saturare a situsurilor de stocare, va conduce rapid la creterea concentraiei sanguine, n condiiile ajustrii corecte a mrimii dozei sau a frecvenei de administrare (ex: administrrile i.v. progresive de tiopental sodic). Dac, n plus, fie degradarea fie excreia farmaconului este nceat, situaia devine i mai periculoas dac dozele repetate sunt prea mari sau prea frecvente, comparativ cu timpul de njumtire. Cuplarea la proteinele plasmatice va deprima i ea rata de inactivare i excreie, iar extensivitatea sau puterea de cuplare pot varia considerabil pentru acelai medicament la mai multe specii sau n cadrul unei familii de medicamente, atunci cnd se testeaz pe indivizi diferii. Dac aceti factori acioneaz de aa manier nct, o doz de medicament nu este eliminat nainte de urmtoarea administrare, concentraia medicamentului n organism va crete cu fiecare doz succesiv. Acest proces este cunoscut drept cumulare i este reprezentat n figura 1.11.b. Dezavantajul evident al cumulrii este c se pot nregistra creteri ale concentraiei pn la niveluri toxice. Toxicitatea cumulativ este proprie compuilor cu timp de njumtire care depete intervalul dintre administrri i atunci cnd mrimea dozei permite fenomenului de cumulare s progreseze peste nivelul terapeutic (intrnd astfel n intervalul de concentraie toxic). Fenilbutazona de exemplu, este un medicament care sufer astfel de modificri ale cineticii n funcie de mrimea dozei.

112

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Concentraia plasmatic

a
timp

Concentraia plasmatic

timp
Figura 1.11

(a) nivelul plasmatic probabil , obinut iniial prin administrarea unei doze de atac, care atinge concentraia plasmatic dorit, iar apoi, prin administrarea unor doze de ntreinere mai mici; (b) atunci cnd nivelul obinut prin administrarea unei doze nu revine la valoarea iniial pn la administrarea urmtoarei doze, concentraia poate crete succesiv cu fiecare doz astfel se poate produce fenomenul de toxicitate cumulativ. (dup Brander, 1991)

Stabilitatea concentraiei
Pe lng factorii amintii anterior, frecvena administrrilor poate exercita o influen considerabil nu numai asupra duratei de aciune a medicamentelor ci, i asupra calitii aciunii medicamentelor. Aciunea multor medicamente, (ex: a sulfamidelor) depinde de prezena lor i de locul de aciune, nu doar pe o perioad adecvat i la o concentraie potrivit pe ntreaga perioad a tratamentului, n comparaie cu un medicament de tipul penicilinei, ce trebuie s fie prezent la o concentraie adecvat n mod intermitent pe parcursul unei perioade de utilizare cu o durat similar. n general, stabilitatea mai mare a concentraiei este atins atunci cnd doza pro die este administrat n mai multe reprize pe parcursul a 24 h dect dac este administrat n doze unice. n orice caz, instalarea efectului este mult mai tardiv atunci cnd se utilizeaz dozele divizate, deoarece trece un interval mai mare de timp pn cnd este atins o concentraie potrivit la locul de aciune. Aceast ntrziere poate fi evitat prin nceperea terapiei cu o doz mai mare (de atac), n locul unei doze normale (de ntreinere). Evitarea ntrzierii n instalarea efectului medicamentos necesar imediat, de o intensitate terapeutic maxim, este motivul clinic pentru utilizarea schemei terapeutice de tip doz de atacdoz de ntreinere.

113

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Stabilirea ratei de dozare


Pe lng faptul c farmacocinetica a contribuit mult la dezvoltarea farmacologiei prin cercetri matematice i descrierea cilor urmate de medicamente n organism, ea are i o ramur cu valoare aplicativ: terapeutica raional, care nseamn aplicarea celui mai bun program de administrare n ceea ce privete mrimea dozei i frecvena de administrare, ct i utilizarea unor medicamente cu mod de aciune cunoscut n ntregime (Brander, 1991). Dup cum s-a vzut, rata de absorbie, distribuie i eliminare se poate cuantifica experimental i, de asemenea, prin intermediul conceptului de volum aparent de distribuire, se poate estima nivelul medicamentului n organism, n orice moment n care este cunoscut concentraia plasmatic. Utiliznd aceti parametri farmacocinetici i fcnd anumite presupuneri, pe baza calculelor, este posibil emiterea unor recomandri raionale cu privire la mrimea dozei i a frecvenei de administrare.

Stabilirea mrimii dozei


Dac un medicament acioneaz rapid i exercit un efect observabil imediat la un animal, determinarea dozei este posibil doar prin continuarea administrrii medicamentului, pn la atingerea nivelului dorit al rspunsului. Titrarea dozei n funcie de rspuns este uoar, de pild, n cazul administrrii anestezicelor i.v. Singura cerin prealabil este cunoaterea exact a intensitii efectului dorit, nainte de nceputul administrrii. n cazul unui medicament al crui efect se manifest ncet sau nu poate fi cuantificat din punct de vedere clinic, poziia adoptat este oarecum diferit. Aceast metod oarecum empiric nu ofer un moment clar al realizrii efectului dorit, iar doza optim este greu de stabilit. n orice caz, recomandrile bazate pe aceast metod i modificate pe baza experienelor practice (bune sau rele) au constituit mult timp suportul terapiei medicamentoase veterinare. Recomandri bazate pe datele farmacocineticii se pot face doar cnd este posibil identificarea acelei concentraii plasmatice care ar conduce la terapia cea mai eficient. Pentru unele grupe de medicamente, concentraiile pot fi prevzute pe baza studiilor in vitro (ex: este posibil identificarea concentraiei la care agenii antimicrobieni inhib dezvoltarea culturilor bacteriene). Aceasta, multiplicat cu un factor cu indice de siguran adecvat (de cele mai multe ori = 5) va fi concentraia necesar n fluidele organismului. Pentru alte grupe de medicamente, studiul se bazeaz pe msurarea concentraiei plasmatice, n momentul n care se presupune c s-a atins nivelul dorit al rspunsului. n fiecare caz calculul dozei care ar presupune atingerea acestei concentraii se face dup relaia: D = Cpd x Vd
unde:
D = doza (mg), Cpd = concentraia plasmatic dorit (mg l-1), Vd = volumul aparent de distribuire (l.).

ec. 1.1.

114

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Atunci cnd medicamentul nu se administreaz i.v., s-ar putea s fie necesar aplicarea unui factor de corecie care s ia n calcul biodisponibilitatea incomplet a dozei. Recomandrile cu privire la mrimea dozei, bazate pe aceast metod sunt ideale din punct de vedere teoretic, deoarece animalul va fi expus unei cantiti minime de medicament (absolut necesar pentru realizarea efectului dorit). Datorit acestei metode, eficiena este maxim, iar riscul apariiei efectelor secundare toxice este minim. Cu toate c multe intervenii terapeutice necesit doar o singur doz de medicament, n alte cazuri este necesar meninerea pe o perioad de timp a nivelului rspunsului produs de prima administrare. Eutanasia i.v. exemplific prima situaie, n timp ce aditivii furajeri, promotori de cretere, urmeaz cel de-al doilea principiu de administrare.

Stabilirea frecvenei de administrare


O doz unic va avea o durat de aciune determinat de: mrimea dozei, de constanta ratei de eliminare i de volumul aparent de distribuire ale medicamentului n organism. Dac se mai cunoate i concentraia plasmatic minim necesar pentru efectul terapeutic, va fi posibil calcularea timpului necesar scderii concentraiei iniiale pn la acest nivel. Cunoscnd timpul de njumtire plasmatic, este posibil calcularea proporiei dozei care va rmne n organism. Efectul njumtirii cantitii de medicament din organism asupra concentraiei plasmatice, odat cu trecerea fiecrui interval de njumtire este redat n figura 1.12. Este evident c intensitatea rspunsului determinat de o doz unic de medicament va varia continuu, deoarece, nti concentraia va crete pn la un nivel maxim, apoi va scdea. Cnd este necesar un efect susinut este evident c trebuie meninut concentraia constant la nivelul receptorilor. doza (%)
100

50

25 12,5 6,25 3,125 timp Figura 1.12


Eliminarea a jumtate din cantitatea de medicament din organism pn la sfritul unei perioade de njumtire va conduce la scderea exponenial drastic, a procentului din doz care mai exist n organism (dup Brander, 1991)

115

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Stabilirea ratei de perfuzare intravenoas


Atunci cnd este necesar un efect terapeutic de intensitate constant, cerina poate fi satisfcut cel mai bine prin perfuzarea i.v. a medicamentului, atta timp ct este necesar, la o rat potrivit. Doza poate fi calculat dup ecuaia amintit la mrimea dozei (1.1), iar rata i.v. potrivit, dup cum urmeaz. Rata la care medicamentul este pierdut din organism poate fi cel mai util exprimat drept clearance total, atunci cnd se cunoate sau se poate afla concentraia plasmatic dorit (Cpd): R = Cpd x Vd x
Unde:
R = rata de pierdere a medicamentului (mg h-1).

ec. 1.2

Deci, pentru a menine la nivel constant o concentraie deja atins a medicamentului n organism este necesar doar perfuzarea medicamentului cu o rat orar egal cu rata de eliminare.

Efectul de platou
Atingerea unei concentraii platou stabile este posibil i fr a se administra o doz de atac. Dezavantajul este acela c, timpul necesar pentru terapie poate fi incompatibil cu dezideratul unui rezultat favorabil terapeutic. Cnd un medicament este perfuzat i.v. la o rat constant potrivit (i este eliminat printr-o cinetic de prim ordin), concentraia plasmatic a medicamentului crete pn la platoul dorit i se va menine pe tot parcursul perfuziei. Platoul poate fi atins dac exist o potrivire ntre rata de perfuzare i cea de eliminare. Cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp crete progresiv atta timp ct perfuzarea continu de medicament determin creterea progresiv a concentraiei plasmatice. Acest fenomen rezult din cinetica de prim ordin a eliminrii, care presupune capacitatea de eliminare a unei fraciuni constante n unitatea de timp, din cantitatea progresiv cresctoare de medicament prezent10. doza(%)

96,87 93,75 87,5 75 50 timp


Figura 1.13
Acumularea unui medicament n organism atunci cnd este injectat la o rat constant de 100 uniti/perioad de njumtire (dup Brander, 1991).
10 O concentraie n platou este caracterizat de timpul necesar pentru atingerea ei (dependent de i V ) d precum i de concentraia plasmatic la care se instaleaz (dependent de rata de perfuzare fixat).

116

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cunoscndu-se concentraia platou dorit, rata de perfuzare constant necesar pentru a o atinge poate fi calculat prin ecuaia 1.2. La sfritul perfuziei timpul necesar efecturii eliminrii va depinde doar de valoarea a medicamentului. Timpul necesar atingerii concentraiei platou i cel necesar eliminrii complete sunt aproximativ egali cu = 6 x t . Atingerea progresiv a concentraiei platou este ilustrat n figura 1.13, n care cantitatea total a medicamentului din organism reprezentat pe fiecare interval de njumtire este egal cu cantitatea perfuzat pe durata de njumtire plus reziduul din perfuzarea de pn atunci.

Efectul administrrilor repetate


Cu toate c perfuzarea i.v. continu de medicament ofer cel mai precis control asupra nivelului medicamentului n organism i este esenial pentru medicamentele cu un interval terapeutic mic i pentru cele cu eliminare rapid, este relativ rar utilizat i posibil de efectuat n medicina veterinar. Se cunoate i posibilitatea atingerii unui efect de platou aproximativ prin administrri repetate, iar dac mrimea dozei i intervalul de administrare sunt meninute constante, concentraia plasmatic medie dorit poate fi atins i meninut pe o perioad dorit. Deci, cantitatea de medicament din organism i concentraia plasmatic vor fi maxime, imediat dup fiecare administrare i minime imediat nainte de urmtoarea doz. Pornind de la ideea c nivelul concentraiei minime nu este incompatibil cu scopul terapeutic i c peak-ul concentraiei nu implic risc toxicologic, oscilaiile concentraiei plasmatice sunt ntru totul acceptabile. Aceste oscilaii pot fi micorate prin divizarea dozei zilnice de ntreinere n doze egale mai mici administrate la intervale fixe mai scurte, adic o apropiere de principiul perfuzrii. Atunci cnd dozele sunt administrate la intervale egale cu timpul de njumtire constant ratei de eliminare aceasta va fi cel care determin timpul necesar pentru atingerea platoului, iar mrimea dozei va determina media concentraiei platou. Acest regim de administrare este ilustrat n figura 1.14 i arat c nivelul mediu al concentraiei platou va fi de circa 1,5 (de fapt 1,44) ori mai mare dect concentraia maxim atins de doza iniial, dac se menine aceeai doz i n cazul administrrilor ulterioare, la un interval egal cu timpul de njumtire. Concentraia plasmatic n intervalul de stabilitate va fi dat de formula: 1,44 fD Cp = ---------------ec. 1.3 Vd
unde
Cp = concentraia plasmatic medie n platou, iar fD = doza biodisponibil.

117

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

conc.(%)

timp
Figura 1.14
Fluctuaiile concentraiei plasmatice ale unui medicament care este administrat cu o rat constant la intervale egale cu timpul de njumtire. Se observ c dup circa patru administrri se obine o concentraie medie relativ constant (dup Brander, 1991).

Desigur c n practic este destul de dificil de administrat la un interval de timp egal cu timpul de njumtire pe toat perioada tratamentului (zi i noapte: multe medicamente au timpul de njumtire ntre 0,5 i 4 ore). Cum poate fi adecvat atunci o terapie bazat pe administrrile zilnice? Un rspuns este acela c multe remedii sunt astfel formulate nct absorbia, departe de a fi instantanee, este prelungit. Acest fapt prelungete perioada de aciune peste cea anticipat, doar pe baza timpului de njumtire. De exemplu, penicilina cristalin are t = 30 60 minute i, ca atare, este preparat sub form de procainpenicilin suspensie, astfel nct o injecie la 24 h este compatibil cu o perioad de concentraie terapeutic plasmatic suficient. Alt situaie este aceea n care medicamente relativ lipsite de toxicitate (cum ar fi penicilina G) sunt administrate ntr-o doz mult mai mare dect cea teoretic necesar. Astfel va trece o perioad mai mare de timp pn la scderea concentraiei plasmatice sub nivelul minim eficace. Relaia dintre perioada de activitate i cea de administrare nu este liniar ci logaritmic. Aceasta este ilustrat n figura 1.15. unde mrirea de 4 ori a dozei conduce doar la dublarea perioadei de activitate, pornind de la ideea c este valabil cinetica de prim ordin, adic fiecare dublare a dozei conduce la extinderea doar cu 50% a perioadei de activitate. Penicilina G mai demonstreaz i c, pentru anumite medicamente, prezena continu n volumul de distribuire la o concentraie stabil nu este necesar. De fapt, s-a stabilit faptul c expunerea intermitent la penicilin G ar fi preferabil sau c este chiar necesar pentru a avea succes terapeutic. Acest lucru este perfect adevrat pentru toate medicamentele a cror perioad de aciune depete prezena lor n plasm (adic acelea al cror timp de

118

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

njumtire farmacologic este mai mare dect timpul de njumtire chimic, prin cuplare ireversibil la enzime sau receptori). Problema contrar (fa de dispariia efectului, datorit unei frecvene de administrare prea mici a medicamentului cu timp de njumtire redus) este cea a administrrilor prea frecvente a medicamentelor cu timp de njumtire mare, care favorizeaz acumularea lor ntr-o proporie prea mare n organism. Amndou situaiile constituie exemple de cazuri n care cumularea unor doze succesive este inadecvat pentru rezultatul dorit. Tendina de acumulare a medicamentelor poate fi exprimat printr-o valoare numit raportul de cumulare . Aa cum a reieit din figura 1.13., pentru orice medicament administrat n doze fixe i la intervale egale cu timpul de njumtire, raportul de cumulare este 2, iar nivelul de cumulare este acceptabil. doza
11

perioada de activitate
Figura 1.15.
Atunci cnd opereaz cinetica de prim ordin, o dublare a duratei efectului se obine prin mrirea de patru ori a dozei administrate (Brander, 1991).

Administrarea la intervale mai mari dect timpul de njumtire elimin virtual posibilitatea de cumulare. La intervale mai mici dect timpul de njumtire, indicele crete rapid, cumularea se produce ntr-un grad mai mare, iar concentraia n platou are un nivel mai mare, atta timp ct nu se reduce mrimea dozei. Indicele de cumulare care exprim consecinele alegerii unui anumit interval de administrare este ca atare, un al doilea factor de care depinde concentraia plasmatic medie din stadiul de echilibru. Unele consecine practice ale acestor caracteristici sunt urmtoarele:
11 Acesta este definit ca raport ntre: cantitatea de medicament din organism dup prima administrare i cea din timpul peak-ului (vrfului plasmatic) din platou.

119

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

medicamentele care au un timp de njumtire scurt (4 h) pot fi administrate n doze de ntreinere recomandate i pe baza unui interval convenional fix (ex: o dat la 8 ore) astfel nct nu vor conduce la cumulare sau vor atinge o concentraie platou insuficient de ridicat pentru a produce efecte toxice; medicamentele cu timp de njumtire mare (ex: digoxin, fenobarbital, oxitetraciclin etc.), dac sunt administrate n doza de ntreinere recomandat i la aceeai frecven (mai mic dect timpul de njumtire) se vor acumula la niveluri periculoase sau vor necesita un timp ndelungat pentru a atinge un nivel n platou acceptabil n cazul administrrii lor la intervale egale cu cel de njumtire. Aceast ultim problem este rezolvat prin abandonarea dozei fixe i administrarea unei doze iniiale, mai mare, care s ridice rapid nivelul plasmatic pn la concentraia terapeutic. Aceasta va fi urmat de doza convenional (de ntreinere) pentru a menine concentraia la nivelul dorit. Sulfamidele i antibioticele sunt dou grupe de medicamente pentru care instalarea rapid a efectului este necesar, dar care au un timp de njumtire lung i limite de siguran nguste i, ca atare, sunt administrate dup aceast schem (doza de atac + doze de ntreinere). Dac se cunoate doza de ntreinere, doza de atac poate fi calculat astfel: Dm Dl =------------ x tint
unde:
Dl = doza de atac, Dm = doza de ntreinere, = constanta ratei de eliminare, tint = intervalul dintre administrri.

ec. 1.4

Stereospecificitatea aciunii
Presupusa aciune a unui anumit medicament se bazeaz pe legarea preferenial a unei substane la un anumit partener molecular de reacie, adic la un receptor. Afinitatea deosebit a unui farmacon la receptorul propriu presupune c el are o configuraie care se potrivete foarte bine, adic ntre cei doi parteneri exist complementaritate. Datorit acestui motiv, substanele stereoizomere, adic cele a cror secvenialitate atomic este aceeai ns au structur spaial diferit, posed complementariti diferite fa de locul de aciune i, ca atare, au proprieti farmacologice diferite. O form de stereoizomerie important n farmacoterapie este enantiomeria. Aceasta este izomeria n care structurile spaiale a dou substane (cei doi enantiomeri) sunt simetrice fa de un plan (imagine n oglind), iar imaginile lor nu sunt congruente. Enantiomeria se bazeaz pe faptul c ntr-o molecul exist un atom de carbon care poart patru substitueni diferii. n figura 1.16. este reprezentat schematic o astfel de pereche de enantiomeri.

120

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Figura 1.16
Stereoselectivitatea ocuprii receptorilor. Doar unul din cei doi enantiomeri (cel din stnga) deine caracteristici de complementaritate cu situsul de cuplare al receptorului (dup Kuschinsky, 1989).

Distanele dintre un anumit atom i atomii nvecinai sunt identice la ambii enantiomeri. De aceea enantiomerii sunt comparabili ntre ei n aproape toate proprietile chimice i fizice. Ele se difereniaz ns din punct de vedere al activitii lor optice, pentru c ei rotesc planurile de polarizare al unui fascicul de lumin polarizat n sensuri diferite. Fasciculul de lumin polarizat va fi rotit ctre dreapta de ctre forma (+, dextrogir) i ctre stnga de ctre forma (-, levogir). Independent de sensul rotirii luminii polarizate, este posibil caracterizarea ambilor enantiomeri cu ajutorul a dou sisteme de clasificare. Clasificarea se face raportnd substanele la D- (dextrogire) i L(levogire) glicerinaldehid, obinndu-se seria D i seria L. Lund n consideraie situarea substituenilor la atomul de carbon asimetric precum i numrul lor, este posibil o clasificare dup sistemul R - S. La sinteza chimic a unei substane cu atom de carbon asimetric, nerealizat ntr-o succesiune de etape, rezult de cele mai multe ori un amestec (racem), n care enantiomerii au proporia de 1:1 i care, n mod corespunztor, nu produc rotirea planului luminii polarizate. n natur, sintezele controlate enzimatic se desfoar stereoselectiv, astfel nct este sintetizat numai unul dintre enantiomeri: (-), D, R - adrenalin, (-), L, S hiosciamin). Cnd centrul asimetric al unei molecule - farmacon se gsete n zona de cuplare a acestuia cu receptorul, iar la legare particip trei grupri legate de acest carbon asimetric, atunci doar unul dintre enantiomeri va prezenta complementaritate optim cu receptorul (fig. 1.16). Structura spaial diferit, influeneaz i complementaritatea la enzimele care particip la metabolizarea medicamentului, astfel nct transformarea metabolic a enantiomerilor se va desfura pe diferite ci, n mod stereoselectiv. Aa se ntmpl, de pild cu enantiomerul (mai activ) (-), S al warfarinei (anticoagulant oral) care va fi descompus n ficat mai ales la nivelul ciclului cumarinic, n timp ce enantiomerul (+), R va fi modificat mai ales la nivelul lanului
12 Separarea celor doi enantiomeri presupune dispunerea de tehnologie avansat, datorit faptului c enantiomerii se aseamn foarte bine din punct de vedere fizico-chimic. De aceea, substanele farmaceutice de sintez care conin atomi de carbon asimetrici se gsesc de cele mai multe ori ca preparate farmaceutice sub form de racem (-blocante, anticoagulante orale, antiinflamatorii acide, etc).
12

121

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

de atomi de carbon. Astfel, eliminarea formei S se va produce mai rapid. Este de reinut c un alt farmacon cu aciune diferit, administrat concomitent, poate interveni n metabolizarea celor doi enantiomeri. Aceste exemple clarific faptul c enantiomerii unei substane pot avea caracteristici farmacodinamice i farmacocinetice diferite. Administrarea unui preparat racemic reprezint, de fapt, administrarea concomitent a dou substane cu efecte mai mult sau mai puin diferite (cei doi enantiomeri), fiind comparabil cu administrarea unui preparat combinat. Chiar dac unul din enantiomeri este total inactiv din punct de vedere farmacologic, administrarea sa reprezint introducerea (inutil) uneori a unei substane strine n organism.

Cinetica de ordinul zero


n descrierea cineticii absorbiei i eliminrii i a consecinelor acestora asupra mrimii dozei i asupra frecvenei, s-a pornit pn acum de la ideea c acestor procese li se aplic cinetica de ordinul I. Una dintre caracteristicile acesteia este aceea c timpul de njumtire pentru procesul influenat (de obicei eliminarea) este dependent de doz. Cnd se aplic cinetica de ordin zero, se vehiculeaz mai degrab o cantitate constant dect o fraciune constant n unitatea de timp. S-a presupus de asemenea, c n momentul n care constanta ratei pentru un anumit medicament i la un anumit individ s-a stabilizat, atunci ea va rmne nemodificat . O astfel de schimbare dramatic ce apare n timpul unui tratament ar produce inevitabil devierea concentraiei plasmatice iniiale, cu consecine nedorite (ex. absorbia inadecvat, aciunea medicamentoas excesiv sau chiar toxicitatea). De asemenea, este posibil ca un medicament a crui eliminare este strns dependent de procesele de transport prin carrier, s fie manevrat printr-o cinetic de ordinul I pn cnd carrier-ul se satureaz, moment n care cinetica devine de ordin zero14.
13

Reziduurile medicamentoase
Existena reziduurilor medicamentoase n lapte sau n esuturile comestibile ale animalelor de mcelrie constituie o preocupare de interes sanitar public. Reziduurile pot aprea, nu doar datorit proprietilor fizico-chimice ale substanelor n sine ci, i datorit eficacitii acelor dispozitive farmaceutice i bioinginereti care ncearc s mreasc timpul de njumtire plasmatic al medicamentelor n cauz (boluri cu eliminare secvenial sau continu, implanturi
13 Oricum afeciunile organice pot modifica aportul organismului la clearance-ul total al medicamentului i, astfel, se poate deduce c aceste fenomene ar putea determina modificarea cineticii de ordinul I n cinetic de ordin zero. 14 Acest fenomen se petrece cnd concentraia medicamentului n organism crete, ca o consecin a ptrunderii continue n snge sau a unei doze prea mari. Aceste dou situaii apar la perfuzarea i.v. la o rat prea mare sau n cazul administrrii fenilbutazonei la cabaline. ndat ce cinetica de ordin zero ncepe s opereze, dac urmtoarele doze rmn neschimbate i se administreaz la acelai interval, pot provoca o cretere neateptat de rapid a concentraiei medicamentului n organism. n ambele situaii analiza dinamicii concentraiei plasmatice va evidenia motivul rezultatului terapeutic neateptat i va permite astfel modificarea n sens raional a terapiei.

122

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

etc). Atenia specialitilor s-a concentrat pn acum asupra problemelor create de persistena ndelungat a organocloruratelor n depozitele adipoase i de efectele nedorite asupra speciilor de mcelrie (ex: psri de carne, suine etc). Organocloruratele au un coeficient de partaj ap-grsime foarte nalt, astfel nct cantiti nsemnate ptrund rapid n grsimile organismului unde rmn stabile din punct de vedere chimic datorit proteciei asigurate de aceste esuturi i de unde sunt puse n libertate foarte ncet. Aceast problem, mpreun cu persistena anumitor substane chimice cum ar fi bifenilii policlorinai, precum i realizarea faptului c laptele care conine antibiotice (ex: betalactamine) poate induce fenomene de sensibilizare la oameni, au concentrat atenia asupra potenialului toxic al reziduurilor agrochimice, inclusiv al medicamentelor. Reziduurile de pesticide n produsele lactate i a antibioticelor, promotorilor de cretere, n carne au fost depistate tot mai frecvent. Acestea i preocuparea general pentru sigurana consumatorilor expui regulat i inevitabil la substanele chimice au condus la definirea unei mrimi numit limit zilnic admis (denumit n original ADI = acceptable daily intake, (Pugh, 1991). Valoarea acestei cantiti pentru om reprezint consumul zilnic al unei substane prin intermediul alimentelor care, pe un termen nelimitat, nu poate produce efecte nedorite. Acesta depinde de toxicitatea cunoscut a substanelor i se calculeaz n modul urmtor: NEL x 70 ADI = ------------------100 ec. 1.5

n care NEL = cantitatea ineficace (mg kg-1) (NEL = no-effect level) dedus din administrri pe cale oral a substanei la roztoare de laborator, pe termen lung. Factorul 70 este derivat din media greutii corporale umane (n kg, omul adult este considerat la 70 kg), iar 100 este un factor arbitrar de securitate (acesta poate crete pn la 2000 n cazul substanelor cancerigene). Pentru a reduce la minim pericolul implicat de reziduurile din alimentele de origine animal, se obinuiete ca, pentru anumii compui i preparate s se defineasc o perioad numit perioad de ateptare, de interzicere sau de retragere care trebuie s treac de la ultima administrare a medicamentului pn la sacrificarea animalului sau pn la introducerea n consumul uman a laptelui sau oulor. Aceast problem este foarte delicat n cazul implanturilor hormonale sau a altor formulri cu eliberare lent. Astfel de ageni sunt administrai uzual prin implantarea unei pelete solide de principiu activ sub pielea pavilionului auricular sau n alte zone accesibile, acestea fiind detaate de carcas la sacrificarea animalului. Solubilizarea implantelor este foarte nceat i, ca atare, aciunea medicamentelor continu pe parcursul a mai multe sptmni .
15 Oricum, variaiile sunt considerabile, pe de-o parte, datorit influenei exercitate de tehnica de implantare asupra ratei de absorbie i, pe de alt parte, datorit utilizrii implanturilor ntr-un mod diferit de cel
15

123

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n mod diferit, promotorii de cretere antimicrobieni sunt inclui n furaje ntr-o concentraie constant i n proporii variabile n funcie de perioada din ciclul de ngrare. Datorit acestei metode, se ating concentraii stabile n organism. Dac se administreaz apoi un furaj neaditivat, statusul stabil ncepe s scad cu o rat dependent de timpul de njumtire al medicamentului i, de multe ori, perioada de ateptare este de doar cteva zile. n cazul acestui tip de promotori de cretere, cercetarea reziduurilor se extinde i asupra identificrii metaboliilor excretai i a efectelor lor asupra organismelor din mediul nconjurtor. n concluzie, este important de evideniat c, din punct de vedere teoretic, un proces cinetic de ordinul I nu va conduce niciodat la eliminarea complet a unui medicament, deoarece eliminarea unei proporii fixe de medicament presupune ca o proporie constant de medicament s rmn n organism. Se poate spune c un medicament cu un astfel de comportament este redus simplu la o concentraie nesemnificativ din punct de vedere farmacologic (Brander, 1991). Eliminarea complet devine ca atare un termen aflat n relaie cu incapacitatea unei tehnici analitice de a pune n eviden medicamentul. Atta timp ct tehnica analitic dobndete o acuratee tot mai mare (unele au deja precizie de ordinul femtogramului (10-15)), capacitatea de estimare cert a timpului de clearance crete . Din cele expuse pn acum, trebuie s fie evident c, pentru a oferi credibilitate, acest interval trebuie stabilit pentru fiecare cal n parte, pentru fiecare remediu, pentru fiecare regim de administrare i pentru fiecare cale de administrare, utiliznd un sistem analitic compatibil din punct de vedere al preciziei cu cel utilizat de laboratoarele de testare anti-doping.
16

Raporturile risc beneficiu


Administrarea unei substane chimice la un animal nu este un proces lipsit de riscuri chiar i atunci cnd substana este un farmacon care este ncorporat ntr-un remediu potrivit formulat. Posibilitatea ca rspunsul la medicament s nu fie cel ateptat este n permanen prezent, precum i posibilitatea ca el s produc afeciuni imediate sau ntrziate.nainte de nceperea unui tratament, medicul trebuie s aleag medicamentul despre care cunoate c va produce o modificare avantajoas a strii pacientului. De asemenea, el trebuie s fie sigur c tie s utilizeze corect medicamentul pentru a obine nu doar tipul ci i nivelul rspunsului pe care dorete s-l obin. Mai trebuie s cunoasc dezavantajele pe care le-ar putea implica terapia cu medicamentul n cauz sau ntreruperea tratamentului.

recomandat de productor (ex: n doze sau cu frecven mrite). Temerile mai exist i datorit faptului c implanturile nu sunt ntotdeauna absorbite complet n perioada de ateptare premergtoare sacrificrii (circa 60 zile) i de multe ori se ntmpl ca animalele s fie sacrificate nainte de trecerea acestui interval (cazul sacrificrilor de necesitate). 16 Acest fapt este bine exemplificat de detectarea substanelor dopante la caii de curse la care, perioada de retragere (pentru a fi mai precii n acest caz: perioada de detectare) pentru fenilbutazon a crescut, de-a lungul anilor de la 48 h la 8 zile. Afeciunile organice pot modifica aportul organismului la clearance-ul total al medicamentului i, astfel, se poate deduce c aceste fenomene ar putea determina modificarea cineticii de ordinul I n cinetic de ordin zero.

124

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Dac medicul dispune de toate aceste informaii, el poate decide dac avantajele utilizrii depesc dezavantajele produse de administrarea sau neadministrarea lui. Acesta constituie raportul risc beneficiu. Dac medicul veterinar hotrte n favoarea terapiei, el poate lua o decizie i cu privire la raportul cost beneficiu, n cazul animalelor de rent. Evident c aceast decizie necesit o cunoatere adecvat a informaiilor disponibile precum i capacitatea de a lua n considerare acetia precum i ali factori. Aceti ali factori, includ gradul n care proprietarul animalului nu cunoate riscurile terapiei sau dac este tentat de a cere despgubiri n cazul n care terapia este ntrerupt i animalul moare. Termenul de pericol este utilizat pentru a descrie natura oricrui dezavantaj al utilizrii medicamentului (ex: reaciile de hipersensibilizare la penicilin), iar termenul de risc este utilizat pentru a descrie probabilitatea ca pericolul s apar n cazul respectiv. Trebuie admis c numrul datelor disponibile n prezent, care s permit o decizie raional cu privire la raportul risc beneficiu, este mic. Ocazional, fenilbutazona, de exemplu, cauzeaz moartea la cai dar oare acest fenomen apare destul de frecvent pentru a descuraja utilizarea acesteia n tratarea sau prevenirea traumatismelor? Dietilstilbestrolul (DES) este un produs hormonal, utilizat ca promotor de cretere util, ns utilizarea lui a fost abandonat n UE de cnd s-au raportat cazuri de inducere a cancerului la om i animale (la fel i clenbuterolul). Rspunsul n acest caz este acela c utilizarea unui promotor de cretere necancerigen este net favorabil. Medicamentele anticanceroase pot ele nsele s produc cancer i, n aproape toate cazurile, prezint numeroase efecte secundare neplcute. Oxitetraciclina, de exemplu, a produs cazuri de colit fatal la cai, ns este ieftin, are spectru larg i un timp de njumtire mare (Brander, 1991). Valoarea animalului va fi factorul care va determina clinicianul s caute un remediu alternativ, cu excepia cazului n care infecia pune n pericol viaa animalului i se cunoate c doar oxitetraciclina este eficient. n general, decizia dac riscul este sau nu acceptabil este cu att mai uor de luat cu ct animalul este mai bolnav. n multe situaii, pentru multe medicamente, riscul este mai mult dect neglijabil. Oricum, sunt de luat n seam proprietile chimice i toxicologice ale medicamentului. De pild, un antihelmintic organofosforic este n general sigur la bovine, dac este administrat n doza recomandat. Oricum, dac animalele au fost tratate extern cu un produs organofosforic n sptmnile precedente, riscul va fi mult mai ridicat. Un risc similar de interaciune exist ntre miorelaxantele centrale (succinilcolina) i organofosforicele. Pericolele sunt variate, nu doar ca severitate, ci i n ceea ce privete uurina cu care pot fi anticipate. Dac ele depind de aciunea medicamentului (adic sunt farmacodinamice) sau de dispunere (farmacocinetice) pot fi acumulate date despre incidena lor. Pericolele mai puin previzibile sunt acelea care apar ntr-un mod ntmpltor (cum sunt reaciile alergice sau anafilactice).

125

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Estimrile mai exacte ale situaiei risc beneficiu necesit mai multe date i exist un semn de speran deoarece n unele ri s-a nceput nregistrarea efectelor adverse care apar la animale, punndu-se bazele Farmacovigilenei veterinare, dup modelul din medicina uman.

Relaia doz - efect


Investigarea variaiei rspunsului n funcie de doz, a reprezentat unul din punctele de plecare ale farmacoterapeuticii. Recunoaterea acestei relaii fundamentale a fcut posibil dezvoltarea biodeterminrii cantitative i care, mai trziu, a stimulat propunerile de descriere a consecinelor cantitative ale cuplrii dintre medicament i receptor. Demonstrarea existenei unei corelaii ntre doz i efect este prima etap n investigarea activitii farmacologice a unui compus. Se cunosc dou tipuri de rspuns: n primul caz, rspunsul este un eveniment al crui frecven de apariie ntro populaie este dependent de doz; n al doilea, intensitatea rspunsului la un individ este dependent de doz. n testarea medicamentelor, un rezultat pozitiv reprezint n mod convenional apariia unui rspuns de intensitate bine stabilit dinainte, n timp ce o cretere a dozei va determina ca un procent mai mare din efectivul tratat s rspund cu aceeai intensitate. Adic rspunsul este cuantal. %
100

75

50

25

10 Figura 9.7

-9

10

-8

10

-7

conc.

Curba concentraie-efect pentru acetilcolin (curba punctat) i pentru arecolin (curba continu) ntr-un experiment executat pe ileon de cobai. Pe abscis: concentraia molar exprimat logaritmic; pe ordonat: efectul reprezentat n procente din efectul maxim posibil. (dup Kuschinsky, 1989)

Dependena efectului unui medicament de doza sau de concentraia lui este o funcie caracteristic pentru fiecare substan. Aceast funcie este reprezentat grafic printr-o curb doz - efect din care se pot extrage urmtoarele trei valori: afinitatea, mrimea efectului maxim posibil (activitatea intrinsec) i partea ascendent a curbei.

126

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Pe abscis se va trece: doza sau concentraia, n exprimare logaritmic, iar pe ordonat: reacia exprimat n procente din efectul maxim posibil. Pentru ilustrarea acestei funcii vom folosi dou exemple clasice din medicina experimental: figura 1.17. prezint rezultatul unui experiment pe ileon izolat de cobai, dou substane fiind comparate din punct de vedere al afinitii i al activitii intrinsece. S-a putut constata c una dintre substane (acetilcolina) posed o afinitate mare, adic este mai eficient n diluii mari dect cealalt substan (arecolina); aceasta din urm avnd, pe de alt parte, o activitate intrinsec mai ridicat, deoarece efectul ei maxim posibil este mai mare. Cnd dou sau mai multe diluii ale aceluiai medicament sunt administrate secvenial aceluiai esut, n volume crescnde, pentru a obine pentru fiecare nivel al rspunsului de la minim la maxim, curbele corespunztoare fiecrei diluii vor fi paralele. n cazul unei biodeterminri intervalul dintre curbe red raportul concentraiilor pentru diluiile testate. Pentru un rspuns cuantal, att curba doz-efect ct i curba doz logaritm rspuns sunt sigmoide . La integrarea celor dou tipuri de rspuns n contextul terapeuticii, se va obine un rspuns gradual prin msurarea intensitii crescnde a rspunsului care se instaleaz la un animal atunci cnd se administreaz doze crescnde de medicament, ns datorit intervalului mare de variaie interindividual a rspunsului la o doz standard de medicament, aceast informaie este relevant doar pentru animalul cruia i s-a administrat medicamentul. Curba cuantal doz-efect va evidenia variaia interindividual menionat anterior atunci cnd frecvena crescnd de apariie a unui anumit eveniment bine stabilit sau a unui rspuns de o anumit intensitate n grupe standard de animale se produce la administrarea unei doze crescnde. n acest caz, informaia obinut este de valoare pentru populaia din care fac parte grupurile de studiu, definind limitele intervalelor de dozare pentru remediul n cauz. Pentru a demonstra valoarea unei curbe doz-efect ca surs de informaii pentru terapeutic, vom lua n considerare o astfel de curb obinut din evaluarea unui anestezic (figura 1.18.). Potena unui medicament este o proprietate determinat de comportamentul farmacocinetic, de capacitatea sa de a ocupa i apoi activa receptori i este reprezentat de distana dintre axa vertical i piciorul curbei. Potena are importan practic doar cnd se ia n considerare ca relaie cu intervalul dintre curba doz efect i curba B curba doz letalitate (curba n care este nregistrat ca efect moartea animalului) pentru acelai medicament.
17

17 n farmacologie este convenional de a transforma date cu privire la doze n valori logaritmice, atunci cnd se reprezint grafic relaia cuantal doz-efect. Un avantaj pentru cercettor este acela c rspunsurile de tip linear pot fi definite prin mai puine puncte de referin i sunt mult mai uor de interpretat. De exemplu, nivelul dozei poate fi prezentat mult mai compact n uniti logaritmice.

127

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

100

50

15

DE50
Figura 1.18.

DL50

Curbele doz efect (A i C) i doz letalitate (B i D) pentru dou anestezice care au aceeai DE50 i aceeai DL50, dar ale cror curbe au nclinaii diferite. Aceste medicamente ar trebui s aib acelai indice terapeutic, ns este evident superioritatea medicamentului A care are un raport terapeutic mai bun. (dup Brander,1991)

ACETILCOLI A + RECEPTORI Formarea complexelor ACh - Receptori Modificarea permeabilitii membranei celulare pentru ionii de sodiu ( a+) Scderea potenialului de membran Creterea concentraiei de ioni de calciu (Ca2+) n citosol Activarea actomiozinei Scurtarea celulei
Figura 1.19.
Transformarea ocuprii receptorilor n efect. Interaciunea dintre acetilcolin i receptorii specifici se traduce printr-o serie de procese n lan care conduc la scurtarea celulei (Kuschinsky,1989).

De reinut c cel mai puternic dintr-o serie de medicamente nrudite nu este neaprat i cel mai bun sau cel mai convenabil remediu! O problem important l constituie faptul c nu se poate realiza cu exactitate msurarea interaciunii farmaconului cu receptorul, ci doar a efectului acestei interaciuni (ex: o contracie muscular, diminuarea tonusului muscular sau modificarea unei secreii glandulare). ntre momentul cuplrii unei anumite substane la receptor i momentul efectului se interpun o serie de procese (fig. 1.19.).

128

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Latena i intensitatea aciunii


n mod obinuit, momentul aciunii medicamentului se poate raporta la concentraia plasmatic a medicamentului. Timpul necesar pentru a atinge acea concentraie va depinde doar de doi factori: doz i constanta ratei procesului de absorbie: Doza, determin concentraia la locul administrrii i influeneaz mrimea gradientului de concentraie n compartimentul central. Constanta ratei, definete fraciunea de medicament care este absorbit de la locul de administrare n unitatea de timp (i reprezint n termeni cantitativi, efectul net al tuturor factorilor descrii ca influennd rata absorbiei). Absorbia prin difuzie urmeaz cinetica de prim ordin, adic absorbia maxim va apare la scurt timp dup administrare. Cu ct cantitatea de la locul administrrii scade cu att se va reduce cantitatea absorbit n unitatea de timp. Tiparele generale ale concentraiei plasmatice dup administrrile i.v., i.m. sau s.c. ale aceleiai doze sunt reprezentate n figura 1.20. Fiecare curb ilustreaz efectul cii de administrare i mrimea perioadei de laten, concentraia maxim care poate fi atins i durata aciunii. Perioada de laten este intervalul de timp scurs de la ncheierea administrrii i momentul n care concentraia de medicament la locul de aciune este suficient de mare pentru ca medicamentul s fie capabil s-i exercite efectul caracteristic. Latena este micorat prin utilizarea cii i.v. care este deci, ruta aleas atunci cnd este necesar instalarea imediat i deplin a efectului (ex: n infeciile acute). Neconcordana ntre cele trei curbe este datorat diferenelor dintre cantitile de farmacon transferate de la locul de administrare, n compartimentul central pe unitatea de timp i, efectele consecutive ratei de eliminare. Efect i.v. s c. i.m.

timp
Figura 1.20.
Exist o interdependen ntre (a) calea de administrare a unei doze standard de medicament, (b) perioada de laten, (c) concentraia maxim ce poate fi atins i (d) durata aciunii. Perioada de laten este intervalul dintre administrarea medicamentului i atingerea nivelului terapeutic. Perioada de aciune a medicamentului se ncheie atunci cnd concentraia medicamentului scade sub acest nivel. (linie continu = administrare i.v.; linie ntrerupt = administrare i.m.; linie punctat = administrare s.c.) (dupBrander, 1991).

129

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Intensitatea efectului medicamentos indus s-a demonstrat ca fiind bine corelat cu concentraia plasmatic n momentul respectiv. Figura 1.20 demonstreaz faptul c, calea i.v. este foarte potrivit pentru inducerea unui rspuns de scurt durat i de intensitate mare. De asemenea sugereaz c, pentru a atinge un efect de durat cu aceeai intensitate pe alte ci injectabile este necesar administrarea unor doze mrite. Dac acestea vor fi eficiente, depinde de rata maxim de absorbie de la locul injectrii. Efectul direct pe care l poate produce un medicament este, de obicei, limitat la acele esuturi pe care este capabil s le penetreze n faza de distribuire. n aceast faz, cuplarea sau stocarea imediat reversibil vor proteja medicamentul de fazele de biotransformare sau excreie, prelungindu-i astfel durata de aciune. Pe de alt parte, cuplarea sau stocarea vor micora concentraia farmaconului activ reducnd astfel intensitatea efectului sau, n cazul redistribuirii, vor determina chiar ncheierea aciunii.

Durata aciunii unui farmacon


n urma unei administrri i.v. unice, ntreaga doz va fi prezent imediat n compartimentul central i, ca atare, va fi expus procesului de eliminare de prim ordin. Cu ct concentraia ntr-un asemenea proces este mai nalt, cu att proporia eliminat pe unitatea de timp este mai mare (concentraia scade exponenial i rapid). Durata mai mare pentru alte ci injectabile i concentraiile maxime mai mici reflect perioada de timp necesar unei absorbii complete. n aceast perioad, fraciunea neabsorbit nu este disponibil pentru eliminare i, n timp ce absorbia continu, ea poate nlocui n compartimentul central medicamentul liber eliminat (extinznd astfel durata aciunii). Att pentru calea s.c. ct i i.m., peak-ul (vrful) plasmatic coincide cu acea perioad n care rata introducerii medicamentului n compartimentul central coincide cu rata eliminrii prin procesele de disponibilizare. Aplicnd constanta ratei de eliminare la cantitatea de medicament din organism se poate calcula fraciunea eliminat n unitatea de timp. Durata efectului medicamentos va fi dependent de timpul necesar pentru a scdea concentraia plasmatic sub valoarea minim activ. Aceasta, la rndul ei, este determinat de volumul de distribuie al medicamentului (cu ct volumul este mai mare cu att i timpul de eliminare va fi mai mare) i de contribuiile relative ale diferitelor mecanisme ale procesului de eliminare. Cteva durate tipice produse de combinaia acestor factori sunt prezentate n tabelul 1.4, n cazul medicamentelor eliminate pe cale renal . Exprimarea inconstanei n contribuia relativ a metabolismului i excreiei se poate remarca n variaiile timpului de njumtire plasmatic, la o anumit specie i un anumit medicament. De exemplu, oxitetraciclina are timpul de njumtire (t1/2) de 6 h la cine i 10 h la cal, n timp ce t1/2 al cloramfenicolului este de 6 h la cine i doar
18 Nu exist o limit superioar a exemplelor din tabel, atta timp ct clearance-ul renal poate fi nul, iar substanele chimice stabile nalt lipofile nu pot fi deloc eliminate. Aceste exemple nu iau n considerare posibilitatea metabolizrii, care poate fi de importan major n eliminarea unor medicamente.
18

130

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

de 1 h la cal. Aceasta subliniaz inexistena siguranei cnd se extrapoleaz dozele de la o specie la alta pe baza greutii corporale.
Tabelul 1.4. Influena aspra duratei aciunii medicamentului, a distribuiei i a mecanismului de excreie (dup Brander, 1991) Volum de distribuire
Plasm SEC Apa total SEC (afinitate de cuplare ridicat)

Mecanism de excreie Glomerular + tubular activ Glomerular + tubular activ Glomerular + tubular activ Glomerular Glomerular dar cu 99% reabsorbie Glomerular + tubular activ

Timp de njumtire 3 minute 15 minute 50 minute 4 5 ore 25 zile 50 zile

Concentraia plasmatic este frecvent msurat ca un indicator al duratei de via util a unui medicament n organism i este de reinut c forele care tind s altereze acest nivel opereaz n permanen. Aceste fore pot fi mprite n cele care tind s: mreasc concentraia (absorbia, biotransformrile activatoare i eliberarea medicamentului cuplat) respectiv, scad concentraia (biotransformrile de inactivare, stocare n esuturi i excreia).

Efectul de prim pasaj


Acest efect explic i contribuie n aproape toate cazurile, la apariia diferenelor de biodisponibilitate ale unui medicament administrat. Absorbia intestinal (cu excepia celei sublinguale sau rectale), nainte de a ajunge n circulaia sistemic, antreneaz pasajul medicamentului prin circulaia port. Ca atare, el va fi expus extragerii din circulaie i inactivrii. Pentru unele medicamente (ex: griseofulvin) chiar i un singur pasaj hepatic, conduce la o pierdere extensiv de substan. De asemenea, la scderea biodisponibilitii mai contribuie i pierderile dinaintea i din timpul absorbiei, ceea ce impune, pentru a asigura acelai succes terapeutic, necesitatea ajustrii dozelor n cazul administrrilor parenterale. Aciditatea gastric distruge penicilina G, enzimele proteolitice atac medicamentele de natur polipeptidic (ex: insulina). Tetraciclinele formeaz compui chelatai cu calciul din lapte, iar penicilinaza secretat de E. coli, reduce disponibilitatea unor peniciline (ex: benzilpenicilina). Mucoasa intestinal poate inactiva ntr-o msur semnificativ unele medicamente administrate pe cale oral; prin hidroliz (ex: trinitratul de glicerin), prin decarboxilare (ex: levodopamina), sau prin formarea sulfailor (ex: izoprenalina). Medicii veterinari trebuie s se asigure c instruciunile sunt nelese clar de ctre proprietari, iar forma de administrare aleas este cea mai convenabil i compatibil cu terapia aleas. De asemenea, pericolul ntreruperii administrrilor n momentul dispariiei semnelor clinice, (nainte de ncheierea unui tratament cu antibiotice) trebuie adus la cunotina proprietarului.

131

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.
Farmacovigilena veterinar
la redactarea acestui capitol au participat i doctoranzii: Sorin Emil PAIDAC Alina - Roxana NETOTEA

132

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.1. Definiii si principii generale


ncercnd o definiie a farmacovigilenei: Prin farmacovigilena veterinar se ntelege totalitatea activitatilor de detectare, evaluare sistematic, validare, nregistrare, urmrire si prevenire a reactiilor adverse la produsele medicamentoase destinate uzului veterinar. Scopurile activitatii de farmacovigilen sunt: detectarea precoce a reaciilor adverse i a interaciunilor produselor medicamentoase; monitorizarea frecvenei reaciilor adverse cunoscute; identificarea factorilor de risc i a mecanismelor fundamentale ale reactiilor adverse; estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc; analiza i difuzarea informatiilor necesare prescrierii corecte i reglementrii circulaiei produselor medicamentoase; utilizarea raionala i n siguran a produselor medicamentoase de uz veterinar; evaluarea i comunicarea raportului risc/beneficiu la toate produsele medicamentoase de uz veterinar existente pe piata. n accepiunea general, menirea principal a farmacovigilenei este monitorizarea constant a siguranei medicamentelor mai ales dup autorizare i este considerat a fi o parte important a activitilor autoritilor veterinare competente sub ndrumarea EMEA. Agenia primete periodic raporturi din cadrul Uniunii dar i din exteriorul ei n ceea ce privete medicamentele autorizate central i coordoneaz activitatea legat de sigurana i calitatea produselor medicinale a.u.v. Farmacovigilena veterinar monitorizeaz sigurana produselor de uz veterinar, incluznd vaccinurile, folosite pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolilor la animale dup ce au ajuns pe pia, consecutiv procedurilor de autorizare. Principalele obiective ale farmacovigilenei veterinare de a asigura: uzul n siguran a medicamentelor a.u.v. sigurana produselor de origine animal sigurana pentru persoanele care ajung n contact cu produsele a.u.v. sigurana mediului. Este important ca reaciile adverse s fie raportate chiar i dac se suspecteaz doar pentru un produs medicinal, mai ales pentru urmtoarele tipuri de reacii: reacii adverse care conduc spre moarte,

133

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

reacii adverse care se materializeaz n semne clinice de durat sau permanente, reacii adverse neateptate care nu sunt menionate n instruciunile produselor, reacii adverse la medicamentele a.u.v. care apar la om, reacii adverse care sunt observate dup utilizare off-label, lipsa eficacitii ateptate (posibil cu dezvoltarea rezistenei), probleme legate de perioada de ateptare, care pot determina apariia unor reziduuri, posibile probleme de mediu reacie advers cunoscut, menionat pe instruciunile produsului, care este serioas i care ar putea crete n frecven i/sau seriozitate. Dac reacia advers suspectat este serioas, n mod particular dac animalul a decedat, incidentul trebuie raportat imediat. Este important ca detaliile raportate s fie ct mai numeroase. Dac exist, date de laborator, raporturi post-mortem, fotografii sau alte informaii relevante trebuie incluse i vor fi considerate ca dignoze difereniale.

2.1.1. Evoluii
Baza legal esenial pentru instituirea sistemului de Farmacovigilen pentru produsele veterinare din UE este dat de: - Reglementarea (EEC) 2309/93 (Titlul III, Capitolul 3), - Reglementarea (EC No 540/95) i - Directiva 81/851/EEC amendat de Directiva 93/40/EEC. Comisia europeana n luna Octombrie 2001 a publicat propunerile proprii de amendare a legislaiei care reglementa regimul medicamentelor Reglementarea CE nr. 2309/93. Aa cum am mai artat, Reglementarea 2309/93 stabilea o procedur de autorizare centralizat pentru produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar i a stat la baza nfiinrii EMEA = European Medicines Agency) i Directivele 2001/82/EC respectiv 2001/83/EC). Aceasta a realizat noile reglementri ghid privind farmacovigilena pentru produsele de uz uman i cele de uz veterinar n respectul noilor reglementri legislative ale UE, Reglementarea (EC) Nr. 726/2004, Directiva 2004/27/EC i Directiva 2004/28/EC, (cea care amendeaz vechea directiv a UE 2001/82/EC: Community code relating to veterinary medicinal products), n ideea armonizrii legislaiei europene i al progresului tiinific i tehnic. Ghidurile de procedur au fost formulate de ctre CE n colaborare cu European Medicines Agency (EMEA), reprezentanii rilor membre din uniune i a experilor tehnici intersai. Acetia n final au trasat un ghid general al procedurilor, al cerinelor i activitilor n domeniul farmacovigilenei i au adugat nelegerile tehnice la care s-a ajuns n cadrul International Conference

134

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

on Harmonisation (ICH) care a avut loc la Bruxelles n 2001. Astfel a aprut ghidul de procedur legat de farmacovigilen n: Volumul nr. 9 al Rules Governing Medicinal Products in the European Union = Regulile care Guverneaz Produsele Medicinale n Uniunea European i au acoperit att problematica medicamentelor umane ct i a celor veterinare prin volumele de norme: 9a: Guidelines on Pharmacovigilance for Human Use = Liniile guvernoare asupra farmacovigilenei pentru uzul uman) i 9b: Guidelines on Pharmacovigilance For Veterinary Use = Linii guvernoare asupra farmacovigilenei pentru uzul veterinar). Comisia European a Medicamentului a lansat dealtfel o consultare public european pn la data de 17 martie 2006 n legtur cu aspecte de interes comun cum ar fi: - obiectivele i regulile de procedur, - msurile de management al riscului, - schimb de idei iniiat de ctre Pharmacovigilance Working Party (PhVWPV) (o subdivizie EMEA responsabil cu acest resort). Ca urmare a acestui fapt numeroase informaii despre medicamentele a.u.v., provenite din rile membre au fost actualizate. Tot pn atunci s-a ntocmit Ghidul pentru posesorii autorizaiilor de marketing a medicamentelor i informaiile pentru autoritile competente n legtur cu modalitile de comunicare a datelor de farmacovigilen. Odat cu aderarea la U.E., n 2007, a Romniei, n cadrul CVMP Pharmacovigilance Working Party = Grupul de lucru pentru Farmacovigilen, a fost invitat i un reprezentant al Romniei, iniial ca observator i mai apoi ca membru. Odat cu implementarea noii legislaii n statele membre i numrul de rapoarte legat de reaciile adverse a fost ntro cretere constant. n tabelul 2.1. este redat spre exemplificare totalitatea rapoartelor pe specii n legtur cu reaciile adverse n perioada 2006 2007 primite la EMEA
Tabelul 2.1. Statistica sumar a rapoartelor pe specii int, exclusiv raporturile pe om 2007* Sursa: EMEA/CVMP/PhVWP/72829/2007/18 Feb. 2008 Animale tratate pe specii i categorii (n)
Animale de rent Bovine Ecvine Porcine Animale de companie Canine Feline Iepuri i animale de blan Roztoare Altele Total

Animale afectate (n)


14898 8532 153 6213 1644 791 482 360 11 22 16564

Animale care au murit sau Total, au fost eutanasiate (n) rapoarte (n)
3989 2192 29 1768 1166 704 416 35 11 20 5175 940 270 12 658 910 553 313 35 9 16 1866 145 103 15 27 1139 706 414 12 7 17 1301

Rapoarte primite ntre 15 Decembrie 2006 - 14 Decembrie 2007

135

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Pe baza acestor Reglementari europene, Autoritatea Nationala SanitarVeterinar i pentru Siguranta Alimentelor a pus bazele organizrii Sistemului National de Farmacovigilenta. Acest sistem este utilizat pentru a colecta informatii utile privind supravegherea produselor medicamentoase, cu referire n special la reaciile adverse la animale. Principalii termeni utilizati n domeniu sunt definiti dupa cum urmeaza: a) - reacia advers este o reactie daunatoare si neintentionata, care apare la doze utilizate n mod normal pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea unor functii fiziologice; b) - reactia adversa grava este o reactie adversa care: - se finalizeaza cu moartea animalului, - pune n pericol viata, - necesita tratamente conservative, - duce la infirmitate / incapacitate persistent sau semnificativa sau la malformatii congenitale / defecte de nastere. c) - reactia adversa neasteptata este o reactie adversa a carei natura, severitate si/sau rezultat nu corespund cu informatiile din rezumatul caracteristicilor produsului; d) - reactia adversa grava si neasteptata este o reactie adversa care mplineste cumulativ prevederile de la literele b si c . e) - reacie advers la om: o reacie negativ i neintenionat care apare la om n timpul expunerii la un medicament veterinar.

136

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.2. Sistemul de farmacovigilen european


2.2.1. Obiectivele asumate
Implementarea noii legislaii EU n legtur cu farmacovigilena a fost iniiat din anul 2005, primul stat care a introdus la nivel legislativ national Reglementarea 726/2004 a fost Marea Britanie n 20 nov. 2005. Principalele obiective ale sistemului de farmacovigilen UE sunt: 1. circulaia liber i n siguran a produselor a.u.v. autorizate, n UE, 2. eliminarea obstacolelor comerciale ale acestor produse, n tri membre 3. necesitatea de aliniere a legislaiilor naionale comunitare n legtur cu farmacovigilena la o legislaie unic european, 4. asigurarea siguranei sntii animalelor i a snii publice, 5. creterea standardelor de calitate, siguran i eficacitate pt. medicamentele auv din UE 6. clarificarea principalelor responsabiliti ale posesorilor autorizaiilor de fabricaie i marketing. 7. raportarea cu uurin n baza de date comun european, denumita EudraVigilance a tuturor informaiilor despre medicamentele utilizate de ctre veterinarii din UE. Terminologia specific, deja prezentat, normele de raportare i cerinele pentru protocoalele testelor analitice, preclinice i clinice pentru produsele de uz veterinar sunt publicate n Directiva UE 2004/28/EU .
19

2.2.2. Sistemul european EudraVigilance


Autoritile naionale au adoptat treptat sistemul electronic EudraVigilance Veterinary (EVVet) baza de date a UE pentru raportarea reaciilor adverse suspectate la medicamentelor veterinare. Sistemul EudraVigilance, de urmrire a
19 Abrevierile cu utilitate folosite sunt: EEA
EMEA EudraPharm EVetMPD MAH VeDDRA PSUR PT SOC SPC

European Economic Area


European Medicines Agency Website with information on all medicinal products for human or veterinary use that have been authorised in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA) EudraVigilance Veterinary Medicinal Product Dictionary Marketing Authorisation Holder Veterinary Dictionary for Drug Regulatory Activities Periodic Safety Update Report Preferred Term System Organ Class Summary of Product Characteristic

137

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

reaciilor adverse i farmacovigilen a fost nfiinat de ctre EMEA nc din anul 2000 n cadrul sistemului propriu denumit EudraNet. Datele care descriu n amnunt modul de funcionare al Eudravigilance sunt descrise n Draftul Eudravigilance access policy for medicines for veterinary use (Doc. Ref. EMEA/113700/2008) aprut n 12 Jan. 2009 Schema simpl a Eudravigilance Veterinary System este compus din:

EudraVigilance Gateway
Este sistemul de procesare al datelor conform Reglemetrii (EC) Nr. 726 / 2004, http://eudravigilance.emea.europa.eu/veterinary

EudraVigilance Veterinary
Este baza de date care colecteaz, coleaz i evalueaz rapoartele adverse suspecte referitoare la medicamente a.u.v. n respectul Reglemetrii (EC) 726/2004 i a Directivei 2001/82/EC (amendat).

EudraVigilance Veterinary Medicinal Product Dictionary


A fost implementat pentru a permite standardizarea informaiilor despre produselor medicinale cu raportri ale reaciilor adverse conform Reglementrii (EC) 726/2004 i Directivei 2001/82/EC (amended) pentru produsele medicinale veterinare.

EudraVigilance Veterinary Data Warehouse and Analysis System


A fost implementat pentru a susine activitatea de farmacovigilen i activitile de risc management cu studierea n special analizrii datelor conform Reglementrii (EC) 726/2004 i Directivei 2001/82/EC.

2.2.2.1. Accesul la sistemul EudraVigilance Veterinary Data


Datele din sistemul EudraVigilance se adreseaz:

Autoritilor Competente din Comisia European EEA i EMEA (Access Category I)


Acces la toate rapoartele despre medicamentele veterinare n mod independent de procedurile de autorizare. Aceasta se bazeaz pe Articolul 57(1)(d) al Reglementrii 726/2004 i Articolului 73 al Directivei 2001/82/EC (amendat).

Profesionitilor din sntate i publicului general (Access Category II)


Accesul la date va include toate raporturile pentru toate produsele medicinale veterinare independent de procedura de autorizare. Aceasta se bazeaz pe Articolul 57 3(d) a Reglementrii (EC) 726/2004 i Articolul 73 al Directivei 2001/82/EC (amendat)

138

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Posesorilor Autorizaiilor de Comercializare (Access Category III)


Accesul la date va include toate raporturile pentru toate produsele medicinale veterinare independent de procedura de autorizare. Aceasta se bazeaz pe Articolul 57 3(d) a Reglementrii (EC) 726/2004. n acest context n lumina reglementrilor UE o persoan autorizat poate fi:

Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance = Persoana Calificat Responsabil cu Farmacovigilena


Conform Articolului 48 al Reglementrii (EC) 726 / 2004 i Articolul 74 al Directivei 2001/82/EC., The appointed EudraVigilance Deputy = Reprezentantul EudraVigilance este numit la sediul EMEA, conform procesului de nregistrare EudraVigilance Veterinary http://eudravigilance.emea.europa.eu/veterinary/. Sistemul are menirea de a culege i de a analiza datele legate de reaciile adverse al presupusului produs utilizat de-a lungul folosirii n practic a produselor farmaceutice. Sistemul nsumeaz urmtoarele constatri: reacii adverse observate la utilizarea produsului n conformitate cu prospectul; reacii observate adverse n cazul n care medicamentul nu a fost folosit n conformitate cu prospectul (de ex: utilizare la alte specii, n alte moduri sau ci sau doze); observaii legate de ntrzierea parial sau total n apariia efectului terapeutic; reacii adverse observate la om n timpul utilizrii la pacienii animali a produselor auv; observaii legate de prezena posibilelor reziduri n organismul animal; observaii legate de poluarea mediului cu medicamente; Iniial n anii 2006-2007 sistemul de raportare stabilit pentru membrii UE pentru identificarea ct mai rapid, notificarea n timp util i schimbul de informaii relevante a fost iniiat Rapid Alert and Non Urgent Information Systems = Sistemele de Alert Rapid i de Informare Non Urgent. Din anul 2008, The European Surveillance Strategy (ESS) Group for Veterinary Medicinals = Grupul European pentru Supravegherea Strategic a medicamentului veterinar a ncredinat EVVet sarcina de organiza furnizarea datelor complete despre reaciile adverse ntlnite pentru toate produsele medicinale din spaiul comunitar (i nu numai). Pentru dezvoltarea acestei baze, de asemenea, se lucreaz la lista mijloacelor i metodelor de investigare a produselor medicinale veterinare fiind lansat n acest sens i un program pilot. Ca mod de lucru, toate rapoartele despre reaciile adverse vor fi colectate, colate i evaluate i un Periodic Safety Update Report (PSUR) = Raport Periodic de Siguran Actualizat va fi dat publicitii.

139

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

PSUR este pregtit pentru fiecare produs veterinar la perioade predeterminate. Iniial aceste rapoarte vor fi trimise din 6 n 6 luni sau la 1 an interval, iar dup primii patru la cinci ani de depunere anual a rapoartelor, perioada de depunere va fi crescut la trei ani, dac nu exist nici un fel de raportare a vreunei reacii adverse. De asemenea, posesorii autorizaiilor de comercializare a medicamentelor a.u.v. au obligaia i trebuie s raporteze toate reaciile adverse serioase suspectate la om consecutiv contactului cu acestea. ntro perioad de 15 zile de la primirea unui asemenea raport acesta va fi trimis ctre autoritatea competent s asigure o supraveghere a profilului de siguran a produsului i s ia msurile care se impun.

2.2.2.2. Modul de raportare al reaciilor adverse Serious Adverse Reaction = Reaciile Adverse Serioase
Sunt afecte grave adesea mortale sau care afecteaz ireversibil marile funcii, lsnd semne de durat animalelor tratate. n medicina veterinar varietatea mare de specii necesit o clasificare specific pentru acestea. De exemplu n produciile intensive cum sunt aviculture, piscicultura sau apicultura o anumit rat a mortalitii este considerat acceptabil, normal sau de ateptat. Aceste specii sunt tratate de obicei n grupuri mari i doar o cretere semnificativ a incidenei mortalitii, apariia semenelor severe sau mari scderi ale produciilor, care depesc ratele ateptate sunt considerate Reacii Adverse Serioase. La speciile canin, felin sau cabalin un singur deces poate fi considerat Reacie Advers Serioas. Acest ncadrare se poate aplica i cazul bovinelor, ovinelor, caprinelor, suinelor i leporidelor a cror cretere dei se face n loturi sau turme mari, datorit faptului c sunt tratate individual, chiar i un singur deces sau simptomele severe vor fi considerate individual, pentru fiecare animal n parte. Acelai lucru poate fi considerat i n cazul animalelor de companie unde o singur deces va fi considerat Reacie Advers Serioas. Raportarea Reaciilor Adverse n U.E. se face diferit n funcie de apartenen: pentru statele membre UE (Conf. Reglementrii (EEC) 2309/93 Art. 44 Directiva 81/851 (EEC) Articolul 42d). pentru statele nemembre ale UE (Conf. Reglementrii (EEC) 2309/93 Art. 44. Coninutul / informaiile solicitate pentru ntocmirea Raportului pentru Reacii Adverse Serioase este esenial pentru Posesorii Autorizaiilor de Comercializare s dea date ct mai complete, relevante despre reaciile adverse, n ideea uurrii studiului despre medicamentul incriminat.

140

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Raportul despre o reacie suspectat ca advers trebuie s conin datele: I. Date generale 1. Date despre Posesorul Autorizaiei de Comercializare (Marketing Authorisation Holder) (MAH) i a persoana responsabil cu farmacovigilena 2. date de contact 3. numarul de referin al MAH 4. data primirii raportului de ctre MAH 5. sursa raportului (ex. spontan, testare clinic, studiul post-autorizare) 6. date despre expertul raportor (adres, profesie, etc.) 7. ara unde a avut loc Reacia Advers 8. ara de provenien a medicamentului suspicionat II. Date despre animal 1. numr de animale tratate 2. caracteristici Specie Ras Sex Vrsta (n zile/sptmni/luni/ani) Greutatea (n kilograme) III Detalii despre Produsul Suspect 1. Denumirea produsului(lor)/Denumiri comerciale 2. Denumirea tiinific Aprobat (INN - International Non-proprietary Name) 3. Numrul Autorizaiei de Comercializare (Marketing Authorisation Number) 4. Grupa terapeutic (ATCvet Code) 5. Formularea farmaceutic 6. Numrul de serie 7. Data expirrii mostrei (dac este relevant) 8. Date despre stocare IV. Date despre tratament 1. Cine a administrat tratamentul (proprietar, asistent, medic veterinar etc.) se include nume/iniiale i ocupaia relevant/calificare 2. Motivul tratametului cu includerea diagnosticului 3. Doza (i frecven dac e relevant) 4. Calea i locul administrrii 5. Data nceperii tratamentului 6. Data ncetrii i/sau durata tratamentului 7. Perioada dintre momentul administrrii i apariia reaciei la produs 8. Activiti dup apariia reaciei adverse (oprirea tratamentului, scderea dozei etc.) 9. Reacii(e) anterioare la produs dac au mai aprut/raportat, va include:

141

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

- data aproximativ a tratamentelor cu produsul la animal(e) - descrierea reaciei incluznd apariia reaciilor anterioare similare cu cele nregistrate - rezultatele incluznd orice tratament administrat V. Date despre alte produse utilizate concomitent 1. date despre toate tratamentele efectuate la cel puin o sptmn naintea apariiei reaciei(lor) suspectate. Aceasta va include i medicamente magistrale, premixuri, promotori de cretere etc. Pentru fiecare medicaie se va nota: 1. Denumirea produsului(lor)/Denumiri comerciale 2. Denumirea tiinific Aprobat (INN - International Non-proprietary Name) 3. Numrul Autorizaiei de Comercializare (Marketing Authorisation Number) 4. Grupa terapeutic (ATCvet Code) 5. Formularea farmaceutic 6. Numrul de serie 7. Data expirrii mostrei (dac este relevant) 8. Date despre stocare Detaliile tratamentului cu alte produse utilizate concomitent 1. Cine a administrat tratamentul (proprietar, asistent, medic veterinar etc.) se include nume / iniiale i ocupaia relevant / calificare 2. Motivul tratametului cu includerea diagnosticului 3. Doza (i frecven dac e relevant) 4. Calea i locul administrrii 5. Data nceperii tratamentului 6. Data ncetrii i/sau durata tratamentului 7. Alte informaii relevante VI. Detalii despre reacia(iile) adverse suspectate 1. Descrierea reaciei(iilor) icluznd locul, severitatea (intensitatea reaciei) cu detalierea descrierii. n cazul produselor magistrale se va indica compoziia i formula produsului 2. Data apariiei sau instalrii reaciei 3. Durat reaciei, data opririi ei 4. Tratamente adoptate mpotriva reaciilor adverse adoptate 5. Numrul animalelor cu semne observate de reacii adverse 6. Numrul de animale moarte 7. Informaii suplimetare (orice efect vdit consecutiv ndeprtrii tratamentului) 8. Dac e posibil se vor maid a date despre: - numrul de animale vii dar cu sechele - numrul de animale tratate refcute

142

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

VII. Alte informaii Orice alt informaie relevant existent de a susine cercetarea, de exemplu predispoziia spre alergii, modificarea n obiceiurile de hrnire i / sau a nivelurilor de producie. VIII. Ancheta - n cazul evoluiei defavorabile, fatale, trebuie prezentat cauza morii nsoit de comentariile pe baza examinrilor post-mortem i a studiilor de laborator efectuate - se va efectua, dac este relevant, rezumatul investigaiilor pe probe - natura investigaiilor efectuate de ctre MAH IX. Studul cauzalitii Posesorii autorizaiilor de comercializare (MA) pot aprecia, dac consider, existena asocierilor cauzale ntre produsul medicinal suspectat i trebuie s prezinte criteriile pe baza crora s-au efectuat testrile. Testarea de cauzalitate se va efectua folosind, dac este posibil, sistemul ABON. Conform acestui sistem se pot constitui patru categorii de cauzalitate: categoria "A": probabil categoria "B": posibil categoria "O": neclasificat (cazuri unde informaia a fost insuficient pt. a trage concluzii) categoria "N": puin probabil de a fi legate de medicamentului suspicionat n studiul cauzalitii se vor lua n seam elementele: 1. conexiuni asociative referitoare la administrrile repetate (dechallenge/ rechallenge) din istoria clinic sau n locuri anatomice 2. explicaii farmacologice, parametri sanguini nregistrai, date anterioare despre medicament 3. prezena fenomenelor clinice sau patologice 4. excluderea altor cazuri 5. gradul de complexitate i certitudine a datelor n cazurile raportate 6. msurtori cantitative legate de msura n care contribuie medicamentulu suspicionat n dezvoltarea unei reacii (relaia doz - efect) Pentru includerea n categoria "A" (probabil), Se recomand respectarea urmtoarelor criterii minime: - trebuie s existe o asociere rezonabil n timp ntre administrarea medicamentului i durata evenimentului raportat - descrierea fenomenelor clinice trebuie s fie consistent, sau cel puin plauzibil, n legtur cu farmacologia i toxicologia cunoscut a medicamentului. - nu vor mai fi alte explicaii la fel de plauzibile despre cazul raportat. Dac aceste sunt sugerate vor fi validate?

143

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Care este gradul lor de certitudine? n mod particular, folosirea concomitent a altor medicamente (precum i posibilele interaciuni dintre medicamente) sau existena afeciunilor intercurente, vor fi luate n calcul n cadrul evalurii. Acolo unde nici unul din criteriile de mai sus nu pot ntrunite (datorit datelor contradictorii sau lipsei informaiei), atunci acest e rapoarte pot fi incluse n una din categoriile "B" (possible = posibil), "N" (unlikely = puin probabil) or "O" (unclassifiable/unassessable = neclasificabil /neevaluabil ) dup caz. Pentru includerea n categoria "B" (posibil), se recomand ca aceasta s fie aplicat cnd cauzalitatea este una (din) cauzele posibile i plauzibile pentru evenimentul descris, dar unde datele nu ntrunesc criteriile pentru includerea n categoria "A". Pentru includerea n categoria "N" (puin probabil), se vor lua n seam cazurile unde exist informaii suficiente pentru a stabili fr ndoial faptul c medicamentul nu pare a fi cauza evenimentului. Pentru includerea n categoria "O" (neclasificabil /neevaluabil), toate cazurile unde nu exist sau datele certe despre reacii adverse sunt insuficiente pt. a efectua evaluarea cauzalitii medicamentului suspectat. X. Formularele de raportare a reaciilor adverse Pn la agreerea unui formular standardizat sunt acceptate formularele propuse de ctre autoritile competente din statele membre. Formularele generate electronic sunt acceptabile. Rapoartele se vor face n limba englez (limba oficial EMEA) sau limba naional.

144

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.3. Sistemul de farmacovigilen din Romnia


Pentru a asigura sigurana permanent a medicamentelor a.u.v. este necesar un Sistem Naional de Farmacovigilen unde se aduc mbuniri permanente i care va trebui s ia n considerare datele disponibile n funcie de lipsa eficacitii. Textul legii recomand, c acolo unde nu exist date, folosirea mijloacelor electronice autorizate de comunicare a informaiei referitoare la produsele medicamentoase comercializate n comunitate. Conform hotrrilor U.E. sistemul de farmacovigilen funcioneaz (cel puin teoretic) i n Romnia. Centralizarea datelor pentru medicamentele veterinare este realizat de ctre Autoritatea Naional Sanitar Veterinar i pentru Sigurana Alimentelor din cadrul Ministerului Agriculturii i Alimentaiei prin Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de uz veterinar (ICPBMV). Datele primite (legate de produs i productor) sunt utilizate cu discreie i analizate n amnunt n funcie de cunotinele actuale, de ctre persoanele responsabile de prelucrarea lor. elul analizelor este dovedirea faptului c: cele constatate n cursul analizelor corespund produsului n cauz; gravitatea reaciilor adverse care in de produsul reclamat, precum i a frecvenei apariiei lor. Acestea pot oferi informaii suplimentare pentru productor respectiv, pentru organele care rspund de sigurana produselor de uz veterinar; existena posibilitilor de mbuntire a calitii medicamentului veterinar i de corectarea caracteristicilor acestuia; modificarea modului de utilizare; n cazuri extreme (dovedite) interzicerea producerii produsului medicamentos necorespunztor din punct de vedere calitativ. Aceste aciuni cresc sigurana utilizrii medicamentelor de uz veterinar. Medicii veterinari practicieni pot face observaii asupra medicamentelor la adresa organului rspunztor, telefonic, prin fax sau cel mai adesea prin formulare tip care se pot obine de la punctele de control sanitar-veterinare (vezi formular) sau dac sunt conectai la internet direct ctre Serviciul de farmacovigilen, serviciu care a fost nfiinat relativ recent n cadrul fiecrui DSVSCA judeene din Romnia. Aceste servicii, prin persoanele numite ca raportori vor efectua mai departe transferul de date ctre sistemul denumit:

145

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

CTS (Common Tracking System), este sitemul integrat care permite vizualizarea ntregului sistem informatic al EMEA: EUDRA20. Formularul simplu de Farmacovigilen Acesta a fost primul pas spre obinuirea medicului veterinar cu raportrile i anunarea efectelor adverse la medicamentele a.u.v. pn la adoptarea documentelor oficiale EMEA i UE ale domeniului.

Formularul simplu de Farmacovigilen (pentru anunarea posibilelor efecte secundare a.u.v.) Diagnostic (motivul tratamentului, semne clinice) Prognosticul bolii Alte produse utilizate n timpul tratamentului (chiar i furaje tratate cu medicamente)
Numele produsului Data expirrii Mod de utilizare Doza/ kg Cale de adm. Nr. de adm/zi De la pn la

Productor Lot nr.

Un formular tip european pentru farmacovigilen a fost propus nc din 2728 Mai 2002 la Madrid, n cadrul workshop-ul Joint EMEA/FEDESA/FVE on the veterinary pharmacovigilance system in the EU. Ca urmare, prin documentul EMEA-CVMP-601-02-Reportform-Final, adoptat n 12 Februarie 2003 se prezint formularul: Common EU Reporting Form for MAHs = Formularul Comun raportare n UE al Posesorilor Autorizaiilor de Comercializare unde sunt prezentate: Punctele care trebuiesc luate n considerare referitor la raportarea Reaciilor Adverse Serioase suspectate la produsele medicinale veterinare ( = Points to Consider regarding reporting of suspected Serious Adverse Reaction to Veterinary Medicinal Products):

20 Conectarea a la sistemul IT denumit CTS (Common Tracking System), a fost efectuat deja de ctre ANM (Agenia Naional a Medicamentului din Romnia, din 8 iunie 2006, dup un audit efectuat de ctre EMEA n perioada 07-08.06.06).

146

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

European Veterinary Pharmacovigilance Reporting Form for MAHs


Safety issues in animals in humans Lack of expected efficacy Withdrawal period issues Environmental problems
1. ADDRESS OF COMPETE T AUTHORITY SE DER REPORT IDE TIFICATIO Reporting country: Purchase country: Report source: 2. AME A D ADDRESS OF SE DER - CASE REF. o: 1

Date complaint received by sender:


(dd/mm/yy)

Type of report: Initial Follow-up Person who reported the reaction: veterinarian 3. VETERI ARIA Name: Address: / PHYSICIA

(date, case number) owner physician

pharmacist

other:

/ PHARMACIST

4. A IMAL OW ER / HUMA PATIE T Name (according to the confidentiality legislation in EU country): Address:

Telephone No. 5. A IMAL DATA o. of animals treated:

Telephone No. o. of animals showing signs:

o. of animals died:

Animal characteristics (animal(s) showing signs): Species: Sex/physiological status: Weight (kilos): State of health at time of treatment: good fair female Breed/production type: male pregnant neutered Age: poor critical unknown lactating other:

Reason(s) for treatment (prevention against what disease(s) or initial diagnosis):

6. PRODUCT DATA # 1 Trade name (include dosage form and strength): Active substance(s) (I Batch o.: Treatment details: Dose/frequency: Route/site of administration: ): Expiry date: Storage details: M.A. number: ATC vet code(s):

Start date of treatment:

Stop date or duration:

Who administered the product: veterinarian owner other

Use according to label: Action taken after reaction:

yes

unknown drug withdrawn yes

no dose reduced no

explain: other not applicable

Did reaction abate after stopping drug ? Did reaction reappear after reintroduction ?

yes no not applicable List all other relevant medications given to animal(s): Give the list of the other veterinary medicinal products used concurrently and go to special field for completion of details (page 3)

147

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

SE DER CASE REF. o: Date of onset of signs: 7. REACTIO DATA (applicable for all types of adverse reaction(s) reported following administration of veterinary product(s)Duration of reaction: Describe the sequence or events including administration of product(s), all clinical signs, site of reaction, severity, pertinent lab tests, necropsy results, possible contributing factors (if necessary use extra sheet): Include details of treatment given to address this adverse reaction.

Were the signs treated? o Outcome of reaction to date:


Killed/euthanised No. of animals: Date when: died under treatment alive with sequalae

Yes

recovered

unknown

8. ATTE DI G VETERI ARIA S LEVEL OF SUSPICIO THAT PRODUCT #1 CAUSED REACTIO possible unlikely no attending vet

9. PREVIOUS EXPOSURE A D REACTIO (S) TO PRODUCT #1 Previous exposure to this product? Previous reaction to this product? De-challenge information: no no yes yes Date(s): Describe:

10 0. DETAILS OF SUSPECTED ADVERSE REACTIO (S) I HUMA S Patient details Date of exposure: Sex: Age/date of birth: Occupation (with relevance to exposure): Date of reaction:

Nature and duration of exposure, reaction details (including symptoms) and outcome:

11. CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO PRODUCT #1 Classification: A (probable) B (possible) O (unclassified) N (unlikely)

Reason for classification:

12. OVERALL CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO ALL SUSPECTED PRODUCTS

FOR COMPETE T AUTHORITY USE O LY

ame and title of person responsible for the accuracy of the information

Signature

Date

148

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

To replicate for each product used concurrently

SE DER CASE REF. o:

6. DATA FOR PRODUCTS ADMI ISTERED CO CURRE TLY - PRODUCT # <Enter sequential number; 2 or higher> Trade name (include dosage form and strength): Active substance(s) (I Batch o.: Treatment details: Dose/frequency: Start date of treatment: Stop date or duration: Route/site of administration: Who administered the product: veterinarian Use according to label: Action taken after reaction: yes unknown drug withdrawn yes yes no dose reduced no no explain: other not applicable not applicable owner other ):: Expiry date: Storage details: M.A. number: ATC vet code(s):

Did reaction abate after stopping drug? Did reaction reappear after reintroduction?

8. ATTE DI G VETERI ARIA S LEVEL OF SUSPICIO THAT REACTIO WAS CAUSED BY PRODUCT # possible unlikely no attending vet

9. PREVIOUS EXPOSURE A D REACTIO (S) TO PRODUCT # Previous exposure to this product? Previous reaction to this product? De-challenge information: no no yes yes Date(s): Describe:

11. CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO PRODUCT # Classification: A (probable) B (possible) O (unclassified) N (unlikely)

Reason for classification:

Acest formular a fost prelucrat ntro form simpl i apoi adoptat de ctre CVMP n 15 Iunie 2005, ca o necesitate a cerinei pentru armonizarea legislaiei din statele comunitare ca documentul: EMEA/CVMP/893/04-UK sub denumirea de: EU Veterinary Suspected Adverse Reaction Report Form for Veterinarians and Health Professionals document de lucru.
21

acesta a devenit formularul folosit curent n UE, ca

21 La adresa de web: www.emea.europa.eu/pdfs/vet/phvwp/89304uk.pdf)

149

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

EU Veterinary Suspected Adverse Reaction Report Form for Veterinarians & Health Professionals
Form to be sent to ( ame and address of the Competent authority) Veterinary Medicines Directorate Woodham Lane, New Haw Addlestone, Surrey KT15 3LS Fax: 01932 336618 E-mail: f.dyer@vmd.defra.gsi.gov.uk IDE TIFICATIO Safety issue in animals in humans Lack of expected efficacy Withdrawal period issues Environmental problems Phone: PATIE T(S) Species Animal(s) Breed Sex Female Male Fax: Human(s) Status Neutered Pregnant (for humans fill only age and sex below) Age Weight Reason for treatment I CO FIDE CE For official use only Ref. umber: Phone: Website: 01932 338424 http://www.vmd.gov.uk AME & ADDRESS/ REF. OF PATIE T (according to national law)

AME A D ADDRESS OF SE DER Veterinarian Pharmacist Other

VETERI ARY MEDICI AL PRODUCTS ADMI ISTERED BEFORE THE SUSPECTED ADVERSE REACTIO (if more products are administered concurrently than the number of boxes available, please duplicate this form) 1 ame of the veterinary medicinal product (VMP) administered Pharmaceutical form & strength (ex: 100 mg tablets) 2 3

Marketing Authorisation number Batch number

Route/site of administration Dose / Frequency

Duration of treatment /Exposure Start Date End Date Who administered the VMP? (veterinarian, owner, other) Do you think that the reaction is due to this product? Has the Marketing Authorisation Holder (MAH) been informed? Yes Yes No No Yes Yes No No Yes Yes No No

150

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

SUSPECTED ADVERSE REACTIO DATE

Time between administration and event in minutes, hours or days Number dead

Duration of the adverse Number treated Number reacted reaction in minutes, hours or days

/ / DESCRIPTIO OF THE EVE T (Safety issues in animals or Safety issues in humans/Lack of expected efficacy/Withdrawal period issues/Environmental problems) - Please describe: Indicate also if the reaction has been treated, how and with what and what was the result?

OTHER RELEVA T DATA (ATTACH FURTHER PAPERS IF ECESSARY e.g. investigations carried out or ongoing, a copy of medical report for human cases)

HUMA CASE If the reported case refers to a human being, please also complete the details of exposure below

Contact with treated animal Oral ingestion Topical exposure Ocular exposure Injection exposure Other (deliberate.)
Exposure dose: If you do not agree that your complete name and address are send to the MAH if further information requested, please tick the box. Date: Place: ame and signature of sender: finger hand joint other

Contact point (phone) (if different from the number on page 1)

151

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n prezent se efectueaz demersurile tehnice pentru vizualizarea hrii electronice a Romniei n EU, pentru ca acesta s fie complet funcional. ncercnd o ierarhizare, motivele instalrii acestor reacii nedorite sunt: experimentarea (faza clinic) mult deficitar n cazul unor medicamente promovate agresiv pe pia de ctre tot mai numeroasele firme productoare de medicamente veterinare; prescrierea excesiv a doar ctorva grupe de medicamente (polipragmazia) pe acelai efectiv de animale (sulfamide, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare); agresivitatea mrit a noilor sinteze; particularitile biologice ale fiecrui caz clinic n parte; interaciunile medicamentelor prezente n asocieri. Cam n acelai mod ca n medicina uman i n cazul medicinei veterinare s-a constatat c dezvoltarea patologiei medicamentoase (mai ales n clinicile veterinare urbane) se dezvolt suprapus i n acelai ritm cu terapia (mai ales cu cea antibiotic i antiparazitar). n acest fel, bucuria introducerii unui nou medicament va fi parial umbrit de reaciile adverse care adesea se instaleaz i sunt semnalate rapid. Dei OMS a nfiinat nc din anii 70 o comisie internaional pentru farmacovigilen cu subcomisii pentru medicaia de tip veterinar, din pcate, n teritoriu (la nivel de circumscripii), nc acest organism nu exist. Rolul unui asemenea organism este de a adopta noi sisteme de depistare a reaciilor adverse (n medicina uman chiar foarte bine puse la punct: publicaii periodice, simpozioane, lucrri tiinifice). Sigur, datorit valorii economice, care prevaleaz celei umanitare, monitorizarea n medicina veterinar va urmri n special aspectele cele mai grave ale reaciilor adverse care pot interesa consumatorul, el nsui susceptibil la asemenea reacii. Din acest considerent farmacovigilena veterinar are dou obiective principale: 1) detectarea n cel mai scurt timp a unor reacii neateptate la animale; 2) determinarea frecvenei i incidenei reaciilor adverse cunoscute mai de mult sau recente, produse de medicamentele veterinare. n ultima vreme, semnalrile tot mai numeroase din medicina veterinar despre reacii adverse la medicamente (ntlnite frecvent n cea uman) ca urmare a terapiei pe animale a ndemnat medicii veterinari i din Romnia s evidenieze principalele cauze ale acestor neajunsuri. Aceast situaie se nscrie in contextul globalizrii informaiilor despre medicemente n general i despre cele a.u.v. n special. Prin Ordonana nr. 42 Privind organizarea activitii veterinare (publ. n MO nr. 94. din 31/01/04) la art. 46, pct.4 apare pentru prima oar necesitatea exprimat ca:

152

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Autoritatea veterinar central elaboreaz i pune n aplicare un program de farmacovigilen, iar prin Ordinele cu numerele: 406, 408 i 410 (din 19.04.05) (publ. MO nr. 461. din 31.05.05) sunt descrise ghidurile de procedur privind: Reglementrile privind activitatea de farmacovigilen i Procedura care trebuie urmat de autoritile competente n desfurarea activitii de farmacovigilen. Acestea sunt etape pregtitoare ale autoritilor n ideea ralierii totale la Legislaia medicamentului European. n medicina veterinar n general, aceste deziderate deocamdat sunt evaluate mai degrab de o manier spontan i comunicate restrns, spre deosebire de farmacovigilena din medicina uman unde culegerea informaiilor se face prin aplicarea tehnicilor epidemiologice, n mod sistematic, n centrele medicale, spitale, dispensare (ntr-un mod intensiv). n medicina veterinar romneasc, n special, cel mai adesea, reaciile adverse pot fi identificate n subramurile: dermatologie, anesteziologie, alergologie dar i n terapeutica curent a clinicilor de profil. Datorit noianului de produse noi care abund pe pia, farmacovigilena, cu siguran, i va dovedi n timp utilitatea, prin eliminarea multor produse veterinare care fac mai mult ru, dect bine i care stau la baza a numeroase eecuri terapeutice (adesea invocate chiar i n cazul utilizrii unor noi produse clasice intrate pe piaa medicamentului veterinar). Dac n cazul iatropatiei vina este nejustificabil n cazul unei reacii adverse identificabil obiectiv, situaia se schimb, cota profesional a medicului veterinar care semnaleaz n mod corect fenomenul fiind (pe bun dreptate) n cretere. Ca urmare a aderrii Romniei la Uniunea European n anul 2007, legislaia naional n domeniul autorizrii, distribuiei i circulaiei produselor medicinale veterinare a fost armonizat cu legislaia Comunitar n domeniu respectiv Directiva 2001/82 modificata de Directiva 2004/28 si transpusa prin Ordinul ANSVSA nr.187/2007(care a modificat Ordinul ANSVSA nr. 69/2005). n Romania, autoritatea competent n domeniul autorizrii produselor medicinale de uz veterinar este Institutul pentru Controlul Produselor Biologice i Medicamentelor de Uz Veterinar (ICBMV) acesta fiind interfaa cu instituiile europene, n special cu Agenia European a Medicamentului (EMEA), iar n privina aspectelor legate de autorizare i supravegherea post-autorizare naional cu ANSVSA. n acest context exist numii reprezentani ai ICBMV care particip la edinele comitetelor i grupurilor de lucru ale CVMP (Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar) i ale Grupului de Coordonare pentru Producia de Recunoatere Mutual i Procedur Descentralizat (CMDv), pe diferite domenii de activitate. Grupurile de lucru se ntrunesc n edine, trimestrial, iar ntlnirile CVMP i CMDv au loc lunar, conform unui calendar prestabilit.

153

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Participarea reprezentanilor ICBMV la edinele de lucru contribuie la mbuntirea nivelului de cunotine n domeniile specifice i meninerea la zi a informaiilor de specialitate n domeniul produselor medicinale veterinare. Informaiile primite sunt transmise reprezentanilor industriei farmaceutice autohtone, pentru implementarea noilor cerine n scopul asigurrii unui nivel adecvat referitor la calitate, siguran i eficacitate, n domeniul produselor medicinale veterinare. Prin schimbul de informaii cu industria farmaceutic romneasc se dorete acordarea suportului pentru dezvoltarea companiilor productoare din acest domeniu, n vederea implementrii reglementrilor europene i naionale, scopul comun al autoritilor i al companiilor romneti fiind acela ca industria farmaceutic romneasc s fie competitiv pe plan european. Agenia European a Medicamentului coopereaz cu statele membre ale Uniunii Europene i cu Comisia European prin activitile: furnizarea unor recomandri referitoare la aspectele legate de calitatea, sigurana i eficacitatea produselor medicinale; implementarea msurilor legate de supravegherea continu a calitii, siguranei i eficacitii produselor autorizate, pentru a asigura faptul c beneficiile utilizrii acestora depesc riscurile asociate; aprobarea limitelor maxime de reziduuri (LMR) pentru substanele active care intr n compoziia medicamentelor de uz veterinar utilizate la speciile de interes economic; elaborarea ghidurilor de bun practic (VICH-GL)pentru evaluarea i supravegherea produselor medicinale i contribuia, alturi de statele membre i Comisia European, la armonizarea standardelor de reglementare la nivel internaional. Activitatea desfurat de EMEA /CVMP are la baz criterii tiinifice de stabilire a conformitii produselor medicinale veterinare cu criteriile referitoare la calitate, siguran i eficacitate, n scopul asigurrii unei balane benficiu/risc n favoarea sntii animale i a sntii publice.

Toate acestea sunt aduse la cunotiina specialitilor i celor interesai din Romnia.

154

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.4. Incompatibilitile medicamentoase


Asocierea greit i/sau de prescriere, a unor substane medicamentoase vor determina ntotdeauna dificulti de preparare a formulrilor. Uneori, datorit priceperii, farmacistul poate s nlture incompatibilitatea respectiv prin tehnici de preparare adecvate, dar de cele mai multe ori acesta se vede nevoit s resping reeta. Sunt i situaii cnd asocierea poate avea un scop protector, n cazul antidotismului sau de amplificare a rspunsului terapeutic, n interaciunile terapeutice dorite. Tot prin incompatibilitate nelegem prescrierile greite care stabilesc raporturi contraindicate ntre medicamente i organism (ex: penicilina G administrat oral va fi inactivat de secreia gastric, clorura de calciu injectat subcutanat sau intramuscular va determina iritaii, abcese, flegmoane sau chiar necroze, adic interaciuni nedorite). n cursul preparrii formulrilor magistrale pot s intervin ntre componentele din amestec reacii fizice sau chimice care vor duce la scderea calitii preparatului din punct de vedere al aciunii sau al modului de prezentare. Din acest motiv, n asocierea substanelor pentru obinerea unui medicament este necesar cunoaterea ct mai amnunit a incompatibilitilor i interaciunilor medicamentoase. Reaciile ntre componente apar imediat, dup momentul asocierii, dar pot apare i dup o perioad variabil de timp (interaciunile farmacodinamice sau farmacocinetice). De obicei, prin cunoaterea i aplicarea tehnicii farmaceutice n mod curent, aceste modificri nedorite sunt evitate. Reaciile chimice care se petrec n cadrul formulelor medicamentoase (sau efectele lor care pot fi evitate) poart denumirea de dificulti tehnice. n funcie de caracterul modificrilor care intervin, incompatibilitile se pot clasifica n: fizice, chimice i farmacodinamice. Reamintim c unele din incompatibilitile chimice i farmacodinamice au valoare practic n antidotism (primele, n cazul cnd toxicul se gsete nc la nivel digestiv (stomac), iar ultimele, pentru contracararea efectului toxicelor care au fost deja resorbite).

155

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.4.1. Incompatibilitile fizice


Acestea se pot datora reaciilor de ordin fizic dintre componente, care vor duce la modificri nete de calitate. n practica veterinar se cunosc urmtoarele incompatibiliti fizice:

2.4.1.1. Nemiscibilitatea fazelor lichide


Unele substane (n faze lichide) nu sunt miscibile ntre ele, fcnd astfel prepararea lor dificil sau chiar imposibil. De aceea pentru a evita aceste erori este important a cunoate miscibilitatea principalilor solveni. De exemplu: uleiul de parafin (vaselina) cu glicerina, uleiul de ricin se separ, nu se pot asocia cu apa, sunt incompatibile. De asemenea: uleiurile volatile nu sunt miscibile cu apa i glicerina (Tabelul 2.1.).
Tabelul 2.1. Gradul de miscibilitate a principalilor solveni utilizai n medicina veterinar Solventul
Ap Alcool 90o Eter Glicerin Cloroform Grsimi i uleiuri Uleiuri eterice Parafin lichid Ulei de pete Benzen

1
M M M M X F X X X

2
M M M M G M F G X

3
M M X M M M M M M

4
M M X X X X X X X

5
M M M X M M M M M

6
X G M X M M M M M

7
F M M F M M M M M

8
X F M X M M M M M

9
X G M X M M M M M

10
X X M X M M M M M -

F = foarte greu miscibil; G = greu miscibil; M = miscibil; X = nemiscibil.

Pentru ndeprtarea acestor dificulti tehnice se va recurge la alte substane care favorizeaz amestecul (substane tensioactive pentru amestecurile lichide; lanolina pentru formele moi), denumite intermedii farmaceutice.
Rp./ Oxid de zinc Amidon Ap de calciu Ulei de parafin ad. M.f. sol. 15,0 10,0 30,0 100,0

Explicaie: n acest caz apa de calciu nu este miscibil cu uleiul de parafin. Ea se va ncorpora sub form de emulsie prin ulei de floarea soarelui, intermediul n acest caz.

156

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.4.1.2. Insolubilitatea componentelor n vehicul


Fiecare substan posed o anumit proporie maxim pn la care se poate solubiliza ntr-un solvent (ele pot fi insolubile i prin natura lor). De exemplu: iodul se dizolv n ap doar pn la concentraia de 0,045% (soluia saturat de iod Pregl), cofeina, pn la concentraia de 1,5%, acidul boric pn la 4%, bicarbonatul de sodiu pn la 8,5% n ap. Conform Farmacopeei Romne, Ediia a X-a, solubilitatea poate fi exprimat prin specificarea volumului de solvent (n mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 202C. Diferitele grade de solubilitate pot fi exprimate i cu ajutorul unor expresii (Tabelul 2.2).
Tabelul 2.2.
22

Prescurtri uzuale legate de gradul de solubilitate n solveni Solvent (ml) necesar pentru a Expresia folosit Prescurtare dizolva 1g substan solid sau 1 ml substan lichid Foarte uor solubil f.u.sol. cel mult 1 ml Uor solubil u.sol. ntre 1-10 ml Puin solubil p.sol. ntre 30-100 ml Foarte puin solubil f.p.sol. ntre 100-500 ml Greu solubil gr.sol. ntre 500-1.000 ml Foarte greu solubil f.gr.sol. ntre 1.000-10.000 ml Practic insolubil (aproape insolubil) apr.sol. peste 10.000 ml
Nota: n literatura de specialitate se mai pot ntlni termenii:

complet solubil = compl. sol. se descompune = desc. miscibil = misc. incomplet solubil = inc. sol. insolubil = ins. n toate proporiile = t. pr. solubilitate neverificat = volatil = vol.

De asemenea, nu trebuie omise aspectele practice: pentru a determina solubilitatea substanelor solide, substana se va pulveriza fin, se va cntri exact (10mg) i se va agita pn la dizolvarea n volumul de solvent. n cazul substanelor solide solubile la cald pentru solubilizare, amestecul fin pulverizat n solvent, se va nclzi pn la 50C, se va nlocui solventul evaporat i apoi se va verifica solubilitatea (dup 2h la 202C). cnd trebuie evitat nclzirea (termolabile), amestecul se va agita de la 5 secunde la 5 minute. Substana trebuie s se dizolve n 30 de minute.
1 n acest caz prevederile de solubilitate se refer la temperatura de 205C

157

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

expresia miscibil, se atribuie substanelor lichide care se pot amesteca n orice proporie cu solventul prevzut. cnd n amestec are loc o reacie exoterm verificarea solubilitii substanelor respective se efectueaz dup 2 ore de la dizolvare (202C). cnd se prevede solubilitatea n soluii de acizi sau baze nu se va preciza volumul din soluia respectiv (dizolvarea are loc dupa o reacie chimic). determinrile cu solveni volatili se vor efectua n flacoane cu dop rodat. substana se va considera dizolvat atunci cnd soluia examinat cu ochiul liber nu mai prezint particule n suspensie (nu se iau n seam impuritile mecanice: hrtie de filtru, vat, praf dac soluia nefiltrat corespunde etalonrii de transparen i dac dup o or impuritile nu formeaz un reziduu vizibil). n tabelul 2.3. sunt redate solubilitile n funcie de unii solveni a ctorva substane medicamentoase uzuale n medicina veterinar.
Tabelul 2.3. Solubilitile n diferii solveni a ctorva substane uzuale n medicina veterinar Denumirea n limba latin Acetanilidum Acidum aceticum Acidum acetylsalycilicum Acidum boricum Acidum lacticum Acidum salycilicum Acidum tanicum Acidum trichloraceticum Adeps lanae Aluminium acetotartricum Aluminium sulfuricum Ammonium benzoicum Ammonium bromatum Ammonium chloratum Anaesthesinum Analgesium Apomorphinum hydrochloricum Arecolinum hydrochloricum Argentum colloidale Argentum nitricum Argentum proteinicum Argentum vitellinium Atropinum sulfuricum Adeps suillus Ap distilat
150 C
o o

100 C

Alcool
3,5 misc. Sol. 16 2 2,5 2 f.sol. 75 (cald) ins. ins. 28 150 8,5 f.sol. 1,5 20 u.sol. ins. 10 ins. ins. 3 par.sol.

Eter
12 misc. 20 ins. apr.ins. 2 apr.ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. ms ins. 5,5 50 f.p.sol. gr.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol.

Cloroform
5 misc. f.sol. ins. ins. 80 ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. ms ins. u.sol. 1,5 ins. gr.sol. ins. ins. ns. ins. ins. f.sol.

Glicerin
105 misc. 5 8 60 8 f.sol. ins. sol. sol. 3 5 160 1 sol. u.sol. sol. sol. sol. sol. 4 -

220 misc. 125 30 1 500 1 f.sol. ins. 1

22 misc. p.sol. 3,5 f.sol. 15 f.sol. f.sol. ins. f.sol.

sol. sol. (desc.) 5 f.sol. 1,5 f.sol. 2,85 1,25 gr.sol. gr.sol. 1 1 40 u.sol. 25 0,25 f.sol. sol. 1 ins. f.sol. u.sol. desc. 0,10 desc. f.sol. f.sol. ins.

158

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Benzolum Bismuthum salicylicum Borax (Natricum boricum) Bromoformicum Butyrum cacao Calcium bromatum Calcium carbonicum Calcium chloratum Calcium laticum Calcium oxidatum Camphorae Cera (alba et flava) Cetaceum Chininum tannicum Chloralosa Chloratum hydratum Chloraminum Chlorophormium Chlorophyla Cholesterium Cocainum hydrochloricum Codeinum phosphoricum Coffeinum Colophonium Cuprum sulphuricum Ephedrinum hydrochloricum Eserinum Eucalyptolum Formaldehydum Gelatina alba Glucosum Glycerolum Gomenolum (Ol. Niaouli) Gummi arabicum Gutapercha Haemoglobinum Hexametylentetraminum Hydrargirum bichloratum Hydrochinonum Ichtylum ammoni Iodofornium Kalium iodatum Caolinum Lecitinum Levulosae (Fructosae) Lobelium

ins. ins. 25 250 ins. 0,70 ins. 0,25 18,5 778 849 ins. ins. p.sol. 40 0,25 u.sol. 111 ins. ins. 0,5 3,5 80 ins. 3 sol. apr.sol. ins. f.sol. p.sol. 1,3 f.sol. apr.ins. sol. ins. sol. 1,5 1,5 20 sol. ins. 0,7 ins. ins. sol. 40

ins. ins. 2,5 sol. ins. f.sol. ins. f.sol. u.sol. 1340 sol. ins. ins. p.sol. sol. f.sol. u.sol. sol. ins. ins. f.sol. f.sol. 10 ins. 0,55 sol. apr.ins. ins. f.sol. 2 f.sol. f.sol. apr.ins. sol. ins. desc. f.u.sol. 1,85 u.sol. sol. ins. 0,5 ins. ins. sol. u.sol.

misc. ins. ins. f.sol. p.sol. 1 ins. 3 m.sol. ins. 0,65 sol.(cald) la cald 40 (rece) sol. 1 u.sol. f.sol. la cald la cald sol. 325 50 sol. ins. sol. u.sol. sol. sol. precipit 5,5 f.sol. sol. ins. f.p.sol. ins. 10 3,6 par.sol. par.sol. 80 (rece) 9 (cald) 12 ins. sol. ins. 10

misc. ins. ins. f.sol. u.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol. sol. sol. p.sol. sol. 1 ins. f.sol. sol. sol. ins. ins. p.sol. sol. ins. sol. u.sol. sol. ins. ins. ins. ins. sol. ins. f.p.sol. ins. apr.ins. 1,5 par.sol. par.sol. 7,5 ins. ins. sol. ins. ins.

misc. ins. ins. f.sol. ins. ins. ins. ins. ins. f.sol. u.sol. sol. u.sol. sol. 3 ins. sol. sol. ins. 7,5-9 sol. ins. sol. u.sol. sol. ins. ins. ins. ins. sol. ins. f.sol. ins. ins. 14 ins. ins. u.sol. ins. f.u.sol.

ins. 1,66 f.sol. sol. ins. sol. ins. ins. ins. ins. 140 p.sol. sol. u.sol. 10 la cald sol. sol. 16 ins. 3,5 4 p.sol. p.sol. 8 ins. sol. 13,33 f.sol. f.sol. 217 2 ins. sol. -

159

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

hydrochloricum Magnesium oxydatum magnesium sulfuricum Mentholum Morphynum hydrochloricum Naphtalinum Naphtolum Naphtolum benzoicum Natrium aceticum Natrium bicarbonicum Natrium iodatom Natrium thiosulfuricum Olea aetherea Oleum cadinum Oleum lini Oleum ricini Oleum terebenthinae Oleum vaselini Papaverinum hydrocloricum Paraffinum liquidum Paraaldehidium Pepsinum purum Phenolum Pilocarpinum hydrochloricum Pilocarpinum nitricum Piperazinum Pix cadi Pix liquida Pix lithantracis Resorcinum Saccharum amylaceum Saccharum lactis Santoninum Sapo medicinalis Saponinum Stibium sulfuratum rubrum Strychninum sulfuricum Sulfur sublimatum Tanninum albuminatum Terebenthina communis Terpinolum Theophyllinum Tragacantha Vaselinum album Xylolum Zincum oxydatum

f.p.sol. 1 apr.ins. 24 ins. 1000 ins. 3 12 0,6 0,9 apr.ins. apr.ins. ins. ins. ins. ins. 40 ins. 8,33 sol. 15 2 8 10 apr.ins. ins. ins. 0,67 1,3 6 5000 sol. sol. ins. 50 ins. apr.ins. ins. ins. 227 par.sol. ins. ins. ins.

f.p.sol. 0,3 ins. 1 ins. 75 ins. f.sol. desc. 0 f.sol. sol. apr.ins. ins. ins. sol. ins. u.sol. ins. 17 sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. apr.ins. ins. ins. f.sol. f.sol. 2,5 250 sol. u.sol. ins. 2 ins. apr.ins. ins. ins. u.sol. par.sol. ins. ins. ins.

ins. ins. f.sol. 50 la cald 1 257 27 ins. 3 ins. sol. par.sol. sol. sol. 5-12 f..sol. p.sol. f.p.sol. f.sol. ins. f.sol. 3 la cald 1,1 par.sol. u.sol. par.sol. 1 51,5 apr.ins. 43 la cald la cald ins. 100 apr.ins. p.sol. sol. f.sol. u.sol. ins. f.p.sol. misc. ins.

ins. ins. f.sol. gr.sol. sol. 1 sol. ins. ins. ins. ins. sol. 3 sol. sol. misc. misc. sol. f.sol. ins. f.sol. p.sol. p.sol. ins. 3 u.sol. par.sol. 1 ins. ins. 75 ins. ins. apr.ins. apr.ins. ins. f.sol. gr.sol. ins. u.sol. misc. ins.

ins. ins. f.sol. 60 sol. f.sol. 2,4 ins. ins. ins. ins. sol. sol. sol. sol. misc. misc. sol. ins. f.sol. gr.sol. gr.sol. ins. sol. sol. sol. gr.sol. ins. ins. 4 ins. ins. apr.sol. apr.sol. sol. 186 ins. u.sol. misc. ins.

ins. ins. 5 ins. f.p.sol. f.sol. 15 25 1 sol. ins. ins. ins. misc. ins. sol. f.sol. sol. sol. sol. ins. 5 p.sol. ms. 4,5 ins. ins. ms. ins.

160

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Pentru acest tip de incompatibilitate fizic, dificultatea poate fi evitat prin: nlocuirea substanelor insolubile cu derivai solubili; mrirea cantitii de vehicul; dispersarea substanei prin intermediu. Exemple:
Rp./ Anestezin Salicilat de sodiu Bicarbonat de sodiu aa Aminofenazona Sirop simplu Ap distilat ad M.f. sol.

1,5 1,0 20,0 100,0

Explicaie: n acest caz anestezina este greu solubil n ap. De aceea ea se aduce n suspensie cu ajutorul gumei arabice.

Rp./ Hidrochinon Acid fosforic Spirt camforat Ap distilat M.f. sol. 3,0 1,0 100,0 100,0

Explicaie: n cazul acestui amestec, la diluarea cu ap, camforul va precipita (prezent n spirtul camforat). Pentru a se evita acest neajuns, apa se poate nlocui cu alcool de 50.

Rp./ Clorhidrat de efedrin Eucaliptol Ulei de parafin M.f. sol. 0,2 0,2 20,0

Explicaie: n acest caz clorhidratul de efedrin este insolubil n uleiul de parafin. n acelai timp administrarea acestui lichid sub form de instilaii nazale duce la bronite. Din aceast cauz uleiul de parafin se va nlocui cu ulei de floarea soarelui23.

Solubilizarea substanelor poate fi forat prin nclzire dar are neajunsul c, dup rcire, acestea vor recristaliza i se vor depune ca sediment la baza recipientului. Unele substane solubile denumite intermedii pot facilita dizolvarea unor substane greu solubile. Aceast operaiune poart denumirea de: solvire prin intermedii. Astfel: - iodura de potasiu este intermediu la dizolvarea iodului n ap sau alcool; - benzoatul de sodiu pentru solubilizarea cafeinei etc.

23 Tehnic: clorhidratul de efedrin se dizolv n cantitatea minim necesar de ap i apoi soluia emulsioneaz cu lanolin (a crei cantitate se va scdea din cantitatea total de ulei)

161

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.4.1.3. Precipitarea datorit modificrii naturii vehiculului


Tot incompatibilitate fizic este considerat i scderea solubilitii datorit schimbrii naturii vehiculului. Astfel: unele substane medicamentoase solubilizate n alcool concentrat i vor micora treptat solubilitatea pe msura dilurii alcoolului prin adaos de ap sau, cnd se amestec soluii alcoolice avnd concentraii diferite. n aceste cazuri apar frecvent precipitatele. Uleiurile vegetale, eterul, cloroformul, iodul etc. dizolvate n alcool concentrat, prin adugare de ap se separ. Acelai lucru se petrece i cu diverse tincturi: T-ra Belladonae, T-ra Convalariae, T-ra Digitalis, T-ra Strofanti, T-ra Valerianae etc., n care principii activi solubilizai n alcool (uneori n eter) pot precipita, sedimenta, apoi n repaus, va determina aspectul tulbure al tincturii i poate genera sedimente. Exemplu:
Rp./ Tincturae Valerianae aetherata Tincturae Convalaria Tincturae Strophanthi aa M.f. sol.

10,0

Explicaie: la amestecarea acestor trei tincturi, masa lichidului devine tulbure datorit glicozizilor prezeni n Convalaria i Strofanthi, care vor precipita n prezena eterului (prezent n T-ra Valerianae). Precipitatul format se poate dizolva uor (n acest caz) prin adugarea ctorva picturi de ap. n acest mod preparatul se poate administra dozat uniform.

2.4.1.4. Fenomenul de salefiere


Aceast incompatibilitate apare, de obicei, n soluii unde, o sare n exces scoate din soluie o alt sare, mai puin solubil, a unei substane. Astfel: - excesul de bromuri salefiaz clorhidratul de papaverin. Exemplu:
Rp./ Bromur de potasiu Bromur de sodiu Bromur de amon aa Clorhidrat de papaverin Ap distilat ad M.f. sol.

3,0 0,3 100,0

Explicaie: la prepararea acestui amestec exist dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) i cu sulfatul de chinin (amestec umed). Din aceast cauz aceast pulbere nu se poate prepara dect prin nlturarea cloralhidratului, care se recomand a fi administrat separat sub form de soluie.

162

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.4.1.5. Modificarea consistenei prin nmuiere i lichefiere


Substanele care prin amestecare i modific consistena n acest sens, poart numele de amestecuri eutectice, n care substanele solide puse n contact una cu alta i vor scade punctul de topire dnd natere unor amestecuri lichide. Exemple de amestecuri eutectice: cloralhidratul cu uretanul, fenacetina sau sulfatul de chinin; camforul cu mentolul; salolul cu timolul etc. Cele mai importante amestecuri eutectice sunt redate n tabelul 2.4.
Tabelul 2.4. Principalele amestecuri eutectice Substana
Acetanilida Acid salicilic Aspirina Camfor Clorlhidrat Fenacetina Mentol Piperazina Rezorcina Salol Timol Uretan

n amestec cu:
Timol, Fenacetin Acetanilid Clorlhidrat, Piperazin, Rezorcin, Urotropin, Antipirin Uretan, Salol, Timol, Rezorcin Mentol, Aspirin, Uretan, Salol, Timol, Piperazin Acetanilid Uretan, Timol, Clorlhidrat, Rezorcin Clorlhidrat, Aspirin Camfor, Mentol, Aspirin, Uretan Clorlhidrat, Camfor Clorlhidrat, Acetanilid, Camfor, Mentol, Uretan Mentol, Camfor, Clorlhidrat, Rezorcin, Timol

Exemplu:
Rp./ Cloralhidrat Sulfat de chinin Fenacetin M.f. pulv. aa 0,30 0,25

Explicaie: la prepararea acestui amestec exist dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) i cu sulfatul de chinin (amestec umed). Din aceast cauz aceast pulbere nu se poate prepara dect prin nlturarea cloralhidratului, care se recomand a fi administrat separat sub form de soluie.

2.4.1.6. Modificarea consistenei prin ntrirea componentelor


Unele substane prin amestecare i vor mri mult consistena. Astfel: subnitratul de bismut cu carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu sau sulful; carbonatul de magneziu, fosfatul de calciu i carbonatul de calciu. Acestea formeaz conglomerate care pot pasa tubul digestiv fr s dezagrege.

163

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.4.1.7. Modificarea strii coloidale


Starea coloidal a unor medicamente poate fi alterat prin apariia sedimentelor i precipitatelor. Aceast modificare apare de obicei prin adausul unor electrolii. Astfel: dac n soluiile de colargol (argint coloidal), protargol (proteinat de argint), spunuri etc., se vor introduce adausuri de electrolii (clorur de sodiu, ionoser, sol. Ringer, sol. Tyrode) vor lua natere sedimente.

2.4.1.8. Incompatibiliti de form farmaceutic


Unele substane sub form de pulberi sunt higroscopice (piperazina, clorura de calciu, bromurile i iodurile de sodiu). Aceste substane nu reuesc s se menin mult timp sub form de pulberi, ele nmuindu-se i, mai apoi, lichefiindu-se. Din aceast cauz acestea nu trebuie s fie eliberate sub form de pulberi (n pachete de hrtie sau caete) ci, se vor prescrie numai sub form de soluii (care poart denumirea de soluii de rezerv, preparate la concentraii cunoscute, de 20%, 50%, 70% etc.). Pe de alt parte, prescrierea sub form de soluii a unor substane pulverulente, care nu sunt solubile, face imposibil executarea reetelor. n asemenea cazuri se indic prepararea de suspensii la care se va aduga i o substan, avnd rolul de a menine omogen suspendate particulele solide (ex: mucilagiul de gum arabic). Aceste forme medicamentoase poart denumirea de mixturi (ex: mixtura de oxid de magneziu 30% n ap). Exemplu:
Rp./ Bromur de calciu Bromur de sodiu aa M.f. pulv. 0,50

Explicaie: amestecul acestor substane, din cauza higroscopicitii componentelor, se umecteaz. De aceea acest amestec se va prepara sub form de soluie, administrarea efectundu-se cu linguria.

2.4.1.9. Adsorbia
Tot o incompatibilitate fizic de form farmaceutic poate apare atunci cnd unele substane medicamentose se asociaz cu substanele adsorbante micorndu-se astfel din potenialul de aciune al primelor. n aceast situaie sunt unele sulfamide, antibiotice, alcaloizi, vitamine cu administrare n sfera digestiv asociate cu crbunele medicinal, caolinul, bentonita, pulbere de lemn dulce. n cazul acestor amestecuri se va ine seama de pierderile de substan activ care survin.

164

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.4.2. Incompatibilitilechimice
Acestea presupun: precipitri, coloraii, formare de noi compui, descompuneri, explozii etc. Dup natura reaciilor chimice care au loc, incompatibilitile chimice se pot datora reaciilor de: oxidare, reducere, precipitare, neutralizare, dublu schimb, a reaciilor dintre acizi i baze, formri de combinaii complexe etc.

2.4.2.1. Reacii de oxido-reducere i de descompunere


Aceste reacii apar n cazul cnd sunt asociate substane oxidante cu substane reductoare. Cnd aceste substane sunt prelucrate mpreun iau natere reacii exoterme puternice i chiar explozii. Dintre substanele oxidante amintim: iodul, apa oxigenat, cloraii, permanganaii, compuii acidului azotos etc. Ca substane reductoare: sulful, crbunele, taninul, calomelul, glicerina, rezorcina, pirogalolul, fierul metalic, vitamina C etc. Exemplu:
Rp./ Clorat de potasiu Tanin Zahr M.f. pulv. 15,0 7,0 15,0

Explicaie: dac se tritureaz acest amestec prin mojarare, el poate exploda. Acest neajuns se poate elimina prin pulverizarea fiecrei substane n parte, dup care omogenizarea componentelor se va face prin amestecarea uoar cu ajutorul unei cartele.

Reacii de oxidare mai pot da: aminofenazona n contact cu substane mucilaginoase (guma arabic, amidonul), colorndu-se n verde; apomorfina este incompatibil cu iodurile (oxidare), cu permanganatul i clorura de potasiu; aminofenazona cu clorura feric determin o coloraie violet. Explozii pot da: acidul picric cu sulful sau crbunele medicinal; amoniacul cu halogenii (fluor, clor, brom, iod); iodul cu uleiurile eterice;

165

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

amoniacul cu precipitatul alb de mercur (cloramidura de mercur); acidul tanic cu permanganatul de potasiu sau cu cloratul de potasiu. n afar de reaciile de oxidoreducere violente, se mai cunosc i unele incompatibiliti prin reacii lente, fr a se putea evidenia imediat alterarea organoleptic a formelor medicamentoase. Evitarea n acest caz a inconvenientului este utilizarea n preparat de substane antioxidante (stabilizatoare). Exemple:
Rp./ Colargol Ap oxigenat M.f. sol. Rp./ Penicilin crist. Acid lactic Unt de cacao M.f. ung. 50.000 U.I. 0,1 q.s. 1,0 40,0

Explicaie: apa oxigenat va fi descompus catalitic de ctre colargol, asocierea fiind neexecutabil.

Explicaie: penicilina se descompune n prezena acidului lactic (deoarece nu este stabil dect la pH cuprins ntre 5 i 8. Aceast prescripie de asemenea nu se poate executa.

Rp./ Sulfatiazol sol. 10% Sulfat de zinc Adrenalin sol. 1 M.f. sol. 10,0 0,05 gtts. N. X

Explicaie: n acest colir pot surveni reaciile: adrenalina precipit i se descompune datorit mediului alcalin, pH n jur de 10, datorat soluiei de sulfatiazol (care conine hidroxid de sodiu) i precipit sulfatul de zinc.

2.4.2.2. Reacii chimice de precipitare


Aceste tipuri de reacii sunt ntlnite n urma asocierii unor substane din care iau natere produi insolubili, inactivi sub form de precipitate i/sau sedimente. De exemplu: azotatul de argint cu clorura de sodiu; rivanolul cu clorura de sodiu; srurile de plumb cu substanele albuminoide; taninul, acidul picric cu unele sruri de alcaloizi; iodurile cu alcaloizii. Tot reacii de precipitare se ntlnesc i n cazul asocierii mucilagiilor, gumelor, a serului sanguin cu alcalii, srurile metalelor grele, alcoolul etilic etc.

166

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Exemple:
Rp./ Clorhidrat de cocain Nitrat de argint aa Ap distilat ad Rp./ Rivanol Ser fiziologic M.f. sol. ad 1,0 500,0 0,015 100,0

Explicaie: n acest caz are loc precipitarea clorurii de argint formate din reacia dintre primele componente.

Explicaie: n acest caz are loc precipitarea direct a rivanolului datorit clorurii de sodiu din serul fiziologic.

2.4.2.3. Reacii de dublu schimb


Acest tip de reacii duc la formarea de precipitate. n acest tip de reacii, prin asocierea a dou substane se vor crea condiiile apariiei (prin reacie chimic) a altor dou substane. Astfel: - asocierea n soluie apoas a sulfatului de sodiu cu clorura de calciu d natere la sulfatul de calciu insolubil (ipsos) i clorur de sodiu; - asocierea n cantiti egale de bromur de amoniu, bromur de stroniu i bicarbonatul de sodiu va da natere la bromura de sodiu, bicarbonat de sodiu i carbonat de stroniu, dup reaciile: NH4Br + NaCO3H NH4CO3H + NaBr SrBr2 + 2 NaCO3H 2 NaBr + SrCO3 + H2O + CO2Exemplu:
Rp./ Sulfat de sodiu Bromur de calciu Ap distilat ad M.f. sol. 10,0 2,0 100,0

Explicaie: prin dizolvarea celor dou componente n ap, rezult un precipitat format din sulfat de calciu, care va lua natere din reacia de dublu schimb dintre componente. Pentru evitarea acestei incompatibiliti se recomand nlocuirea bromurii de calciu cu bromura de sodiu.

2.4.2.4. Reacii de adiie


Incompatibiliti prin adiie se ntlnesc, de exemplu: ntre timol i cloralhidrat (se lichefiaz); ntre fenol i camfor; mentol i fenol; clorura feric i aminofenazon (coloraie violet).

167

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.4.2.5. Reacia dintre acizi i baze (de neutralizare)


Aceste reacii sunt cel mai adesea urmate de precipitri i sedimentri. Acest tip de reacii se pot utiliza n practic. Intoxicaiile cu acizi vor fi combtute de ctrebaze (i invers). Bineneles c se va apela ntotdeauna la acei acizi i baze care nu acioneaz brutal (ex: acidul acetic diluat, soluia de amoniac, acidul citric). Exemplu:
Rp./ Borax 2,0 Bicarbonat de sodiu 2,0 Glicerin 20,0 M.f. sol.
Explicaie: prin dizolvarea boraxului n glicerin se va forma acidul gliceroboric, care prin scderea pH-ului va reaciona cu bicarbonatul de sodiu degajndu-se astfel dioxid de carbon i rezultnd o soluie neutr sau slab alcalin.

Farmacopeea Ed. X indic aproape pentru fiecare substan n parte eventualele incompatibiliti pe care le poate da cu diverse substane. n tabelul 2.5. sunt prezentate principalele incompatibiliti ale substanelor medicamentoase ntlnite n medicina veterinar, n conformitate cu indicaiile din Farmacopea Roman.
Tabel 2.5. Principalele incompatibiliti ale substanelor medicamentoase ntlnite i n medicina veterinar Substana
Acetanilida (Antifebrina) Acetat de plumb Acid acetic Acid acetilsalicilic (aspirina) Acid ascorbic (Vitamina C)

Incompatibil cu
Cloralhidrat, timol, piperazin, mentol, antipirin, rezorcin (rezorcinol), compuii cu funcie: alcool, fenol, aldehid; nitrii, nitrai, hipotermizante (de tipul tranchilizantelor fenotiazinice) Sruri de sulf, de fosfor, de carbon, baze, alcaloizi, albumine, tannin, sruri halogenate Alcali (carbonat de sodium, hidroxid de sodium, de potasiu) Aminofenazona, amidopirin (piramidon), fenazon (antipirin), substane alcaline, sruri ferice (clorur feric), metenamin (urotropin), acizi Substane alcaline, sruri ale metalelor grele, substane oxidante

Cauza
Descompunere, neutralizare Sedimentare, descompunere Sedimentare, descompunere Precipitare Descompunere Amestecuri explozive, n general cu substanele organice Descompunere,

Acid azotic

Glicerin, alcool, fenol, eter

Acid benzoic

Alcali, sruri ale metalelor grele

168

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

sedimentare Acid paraminobenz oic (APAB, vit.H1) Acid boric Acid citric Sulfamide Incompatibilitate fiziologic sau farmacologic sruri de calciu, potasiu, Precipitare, neutralizare (sruri insolubile) Precipitare Descompunere, produi greu solubili sau insolubili, neutralizare (cu bazele) Amestecuri explozibile

Substane alcaline, magneziu

Benzoai, salicilai, taratrai, permanganat de potasiu i ali oxidani Sruri de argint (azotat, clorur), sruri de plumb (acetat, oxid), sruri de mercur (sublimate, clorur), calomel (clorur mercuroas), oxicianur de mercur Substane oxidante, alcool, eter i alte substane organice

Acid clorhidric

Acid cromic Acid feniletilbarbitu ric (Fenobarbital, Luminal, Cardenal) Acid fosforic Acid lactic Acid nicotinic (Vit. PP, Nicotinamida) Acid picric

Stricnin, pentetrazol, amfetamin, picrotoxin

Descompunere, precipitare

Sruri solubile de calciu, fier, magneziu Substane oxidante (permanganate de potasiu, clorat de potasiu), alcali Substane oxidante Albumine, sulf, alcool, fenol, novocain

Descompunere Oxidare, descompunere Oxidare, descompunere Precipitare i explozii Precipitare, neutralizare, lichefiere, geluri, formare de salicilai Precipitare, formare de tanai, explozii Amestecuri umede Descompunere, precipitare Precipitare, lichefiere Precipitare, lichefiere

Acid salicilic

Sruri ferice, hidroxizi, carbonai, bicarbonai, sruri de calciu, albumine, borax Adrenalin, antipirin, glicozizi, gume, sruri de alcaloizi, sruri de metale grele, substane alkaline, oxidante proteice, acid picric, azotic, clorat de potasiu, permanganate de potasiu, acid cromic, mucine i gelatine Borax (tetraborat de sodiu), sruri de amoniu, calciu, fiere, potasiu, metenamin Iod, ioduri, sol. Lugol, tanin Iod, sruri de fier, substane oxidante, alkaline, tannin, sruri solubile de calciu, plumb, gelatin Hidroxizi i carbonai alcalini, borax, fosfai solubili, tannin, srui solubile de calciu, plumb, gelatin

Acid tanic

Acid tartric Aconitina Adrenalina Alaun (sulfat de

169

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

aluminiu i potasiu, piatr acr) Albastru de metilen Alcali Alcaloizi Alcool (alcool etilic, etanol, spirt) Amfetamina (Benzedrina) Aminofenazon a (Piramidon, Amidopirina) Aminofilina (Eufilina, Miofilin) Amoniac (soluie de amoniac) Anestezin (Benzocain) Antihistaminic e de sintez Antipirin

Iodura de potasiu, cloruri, oxidani, reductori Substane oxidative (ex. Hidrochinona, rezorcina, dextroza) Carbonai, borax, iod, ioduri, bromuri, salicilai, taninuri, nitrit de amil, acid picric, permangant de potasiu Albumine, acid azotic, anhidridcromic, brom, permanganate de potasiu, gum arabic, excitanii SNC., acid clorhidric, acid picric, acidcromic, gelatine Substane alcaline, barbiturice i ali inhibitori ai S.N.C.

Precipitare Precipitare Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere, explozii Descompunere, precipitare Amestecuri care se nmoaie cu sulfamidele, descompunere, oxidare cu gumele Precipitare, incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Lichefiere, colorare, descompunere Incompatibiliti farmacodinami descompunere Descompunere, sedimentri Descompunere, explozii Descompunere, precipitri Precipitare, descompunere, incompatibilitate farmacocinetic Precipitare Precipitare, neutralizare

Iod, oxidani, tannin, cloralhidrat, fenol, timol, uretan etilic

Sruri de alcaloizi, substane cu reacie acid, tannin, antidiuretice, unele vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare Acizi, alaun, iod, formaldehid, hipoclorii, sruri de alcaloizi (pilocarpin clorhidric, stricnin sulfuric etc), alcooli i ali inhibitori ai S.N.C. Rezorcin, camfor, mentol, acid basic de bismuth, alcooli, carbonai, acizi, sulfamide Cafein, camfor, pentetrazol, excitani respiratori, in vitro i cu soluii barbiturice, procain Aspirin, salicilat de sodium, cofein natriubenzoic, urotropin, salol, mentol, cloralhidrat, calomel, tannin, iod, chinin, sruri de fier i azot, amoniac Substane alcaline, ioduri, permanganat de potasiu, substane pulverulente, argint colloidal, sruri ale metalelor grele, alcool etilic, timol, derivaii acridinei Baze, sruri de fier, iod, ioduri, permanganate de potasiu Iod, ioduri, tanin, parasimpaticolitice (atropina)

Ap oxigenat Apomorfina Arecolina bromhidric Argint colloidal (Colargol) Atropina sulfuric

Sruri acide, sruri de fier Acid tanic (tanin), substane alkaline, iod, ioduri, parasimpaticolitice (pilocarpin, arecolina,

170

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

vasoperif,), norepinefrin, metohexiton, bicarbonate de sodiu fenobarbital sodic organofosforice Azotat de argint (nitrat de argint) Barbiturice Bariu (sruri solubile) Benzoat de sodiu Bicarbonat de sodiu Biiodura de mercur (iodura mercuric) Bismut subnitric Borax (Borat de sodium, tetraborat disodic) Brom Bromuri (Bromur de calciu, sodium, potasiu, amoniu, stroniu) Cocodilat de sodiu Cafein (Cafeina natriobenzoic i cafeina citric) Calciu lactic Calciu fosforic Calciu gluconic Calomel Cloruri, bromuri, ioduri, cianuri, carbonai, salicilai, tannin i alte substane organice Crbune medicinal, stricnin, nicetamid, benzedrin (amfetamin) pentetrazol, Precipitare, explozii Descompunere, precipitare Neutralizare, precipitare Precipitare Descompunere, precipitare Descompunere Neutralizare, precipitare Precipitare, descompunere, gelifiere cu gumele Descompunere, precipitare

Tiosulfat de sodium (hiposulfit de sodiu), miostin (neostigmin) Acizi, sruri ale metalelor grele, sruri alcalinoteroase, sruri de fier Atropin, anestezice locale, alcaloizi, ap de var, sruri alcalino-pmntoase, sruri ale metalelor grele, acizi, rivanol, salicilat de sodium, urotropin Alcaloizi, substane cu reacie alcalin Sulf, sulfai, calomel, azotat de argint, borax, alcaloizi, novocain Acizi, alaun, alcaloizi, cloralhidrat, sruri de fier, mercur, calciu, magneziu, novocain Tiosulfat de sodium, magnezie calcinat (oxid de magneziu, magnesia usta), cofein, coramin (Nicetamid) Acetanilid, calomel, sruri alkaline morfinice, stricnin, clorur de sodium, oxidani, sruri de chinin, carbonai, bicarbonai, benzoai, salicilai, codein, papaverin Acizi, sruri acide, fosfat de calciu, sulfat de stricnin

Descompunere, precipitare

Iod, ioduri, tannin, acizi, sruri ale metalelor grele, sruri ferice, barbiturice i ali depresori centrali

Citrai, carbonai, fosfai, sulfai Lactat de calciu, alcaline Fosfai, sulfai, carbonai,bicarbonai Acizi, alkali, alcaloizi, fenazon (antipirin), bromuri,

Precipitare, descompunere Incompatibilitate farmacodinamic, precipitare, descompunere, lichefiere Descompunere, precipitare Descompunere, inactivare Descompunere, inactivare Oxidare,

171

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

(clorur mercuroas) Camfor Carbonat de calciu (Cret furajer) Carbonat de sodium calcinat (sod de rufe ) Crbune medicinal Chinina Citrat de sodiu (Citrat trisodic) Cloralhidrat Cloraloz Cloramfenicol Clorat de potasiu Cloroform Clorpromazin (Largactil, Clordelazin, Plegomazin, Megaphen) Clorur de amoniu Clorur de calciu Clorur feric (percolur de fier) Clorur de sodiu Clorur de var (var cloros, hipoclorit de calciu) Clorura de zinc

cloruri, ioduri, iod, substane oxidante sau reductoare Acid salicylic, cloralhidrat, uretan, fenol, mentol, rezorcin, salol, timol, fenazon, naftol, barbiturice i ali inhibitori centrali Acizi

precipitare

Lichefiere

Descompunere

Acizi, clorur de amoniu, sruri ale metalelor grele, alcalinoteroase, alcaloizi, cloralhidrat Clorat de potasiu, permanganate de potasiu i alte substane oxidante Iod, ioduri, tannin, substane cu reacie alcalin Acid acetilsalicilic, chinin, morfin, stricnin Camfor, substane oxidante, alcali, sruri ale metalelor grele, alcool, mercuriale, permanganate de potasiu, Borax Excitani ai S.N.C., cofein, pentetrazol, camfor Peniciline (benzil penicilina G sare de sodium sau potasiu), benzatin-penicilin G (Moldamin), procainpenicilin Sulf, crbune medicinal,tannin,substane organice, oxidani, calomel, iodur de potasiu, acizi,sruri acide Alcali, substane oxidante,cofein, pentetrazol, stricnin Cofein, stricnin, pentetrazol,cloramin, derivai organofosforici, barbiturice sodice Substane cu caracter hialin, barbiturice sodice, nitrai Carbonai i bicarbonai solubili, fosfai, sulfai, alcali, fenol, tanin Alcali, fenol, tanin Sruri de argint, plumb, borax, ioduri, acizi minerali

Descompunere

Oxidri, explozii Precipitare Descompunere, precipitare Lichefiere, Descompunere Incompatibiliti fiziologice Incompatibiliti farmacodinamice Descompunere, explozii Inactivare, descompunere Inactivare,precipi tare, incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere

Sulf, acizi, alcaloizi

Alcali, borax, carbonai, fosfai, sruri de argint

172

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cloxacilin Cocaina i sruri (clorhidric) Codein Cofein natriubenzoic Colargol Combelen Cortizon Dermatol Diazepam (Valium, Seduxen, Pacitran) Digital i produse digitalice Dormital (Amital) Drojdie de bere Efedrin

Cloramfenicol, tetraciclin, oxitetraciclin Alcali, calomel, iod, ioduri, borax, sruri de argint, tanin, crbune, sulfat de zinc Acid tanic, iod i ioduri, bromuri, baze Antipirin, salicilai, sruri de chinin, acizi i sucuri acide (fructe), sruri ale metalelor grele Sruri acide, sruri de fier Cofein, camfor, stricnin, pentetrazol i ali excitani centrali Clorur de sodiu Sulf, baze Excitani ai S.N.C., cofein, stricnin, camfor, pentetrazol, alcool Substane acide, tanin, iod, sruri de fier, baze, opiu, tinctura Belladonnae, chinin Excitani ai S.N.C., cofein, stricnin, camfor, pentetrazol, acizi,sruri de fier Sulfamide Alcali, iod, ioduri, sruri de argint,tanin, substane oxidante

Incompatibiliti farmacodinamice Precipitare, descompunere Precipitare Inactivare, precipitare Precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Precipitare Precipitare, descompunere Sumare de efecte sau potenare

Precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Incompatibiliti farmacocinetice Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere

Emetic (Tartrat de stibiu Acizi, alcali i potasiu) Erotamina, Ergotoxina Crbune medicinal, tanin, nitrit (alcaloizii secarei fenobarbital, cloralhidrat, clordelazin cornute) Eucaliptol Fenacetin Fenazon (Antipirin) Fenobarbital (Luminal, Gardenal) Fenol (Acid fenic, acid carbolic) Substane oxidante

de

amil,

Iod, tanin, substane oxidante, cloralhidrat, fenol, timol, uretan Bicarboni, camfor, diuretin, iod, sruri de fier, cloralhidrat, nitrai, naftol, salol, salicilat de sodiu, tanin, mentol, piperazin, metenamin Acizi, sruri de amoniu, sruri ale alcaloizilor, sruri ale metalelor grele, excitani ai S.N.C. (amfetamin, cofein, pentetrazol) Antipirin, acid picric, sruri halogenate, bromuri, sruri ferice, acetanilid (antifebrin), fenazon, fenacetin, camfor, cloralhidrat, mentol, rezorcin, ap de var, carbonat de calciu, carbonat de magneziu, acid sulfuric, timol

Incompatibiliti farmacocinetice, precipitare, descompunere Descompunere, inactivare Amestecuri umede Lichefiere, descompunere Incompatibiliti farmacocinetice Precipitare, descompunere,lic hefiere, explozii cu permangant de potasiu i acid picric

173

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fier (sruri) Formol (Formalin) Fosfat de sodiu Furazolidon Glicozizi Guaiacol i derivai (Tiocol, Duotal) Gelatin Glicerin (Glicerol) Glicerofosfat de calciu Gum arabic Hexaminul Hexilrezorcin Hidrochinon Hidroxid de sodiu Histamina Ichtiol Infuzii i decocturi Insulin

Baze, ioduri, acid salicilic, fenol, antipirin, piramidon, alcaloizi Amoniac, rezorcinol (rezorcin), sruri de argint, gelatin, carbonat de amoniu, uree, crbune medicinal, taninuri, iod, sruri de plumb Sruri de alcaloizi, sruri de argint, sruri de aluminiu sau alte metale grele Tiamin, metale Acizi, compui de tanin, iod, sruri de plumb Camfor, cloralhidrat, sruri ferice, alcaloizi Tanin, biclorur de mercur (sublimat coroziv) Substane oxidante, cloralhidrat Carbonai alcalini, fosfai solubili, sulfai Oxalai, silicai, sruri de fier, guaiacol, fenol, acid tanic, naftol, alcool, iod, ioduri Antipirin, gelatin Alcali, acetanilid, aminofenazon, camfor, mentol, acid salicilic, anestezin, sruri de metale, substane oxidante Alcali, sruri de fier. Substane oxidante Acizi, srurile metalelor grele Romergan (fenergan), feniramin, clorfenazon, levomepromazin Tavegil,

Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Descompunere Inactivare Sedimentare, inactivare Precipitare Explozii, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Inactivare Descompunere, lichefiere, colorare Descompunere, colorare Neutralizare, precipitare Incompatibiliti farmacodinamice Descompunere, precipitare

Acizi, baze, carbonai, iod, ioduri, cloruri, sublimat corosiv, alcool, procain, rivanol Sruri de metale, baze Adrenalin, glucoz, glucocorticoizi Carbonai, hidrocarbonai, substane alcaline, arseniai, tiosulfai, amidon, alcaloizi, glicozizi, amoniac,gume, ulei de terebentin, tanin, opiacee, cloralhidrat, ichtiol, metale grele (Pb, Cu, Hg) Sruri de mercur, argint, alcali, substane oxidante, acetat de plumb, acid tanic, balsam de Peru Acizi minerali, alcaloizi, procain, sruri de Ag, Hg, Pb, substane oxidante Acizi, sruri de Ar, Hg, Pb, clorur feric, permangant de potasiu, clorat de potasiu Infuzii astringente, tanin, sruri de plumb i mercur Carbonai, bicarbonai, sulfai, i fosfai solubili

Incompatibiliti fiziologice Precipitare, descompunere, oxidare Descompunere Explozii, precipitare, descompunere Explozii, precipitare, descompunere Precipitare,

Iod

Iodoform Iodur de potasiu Iodur de sodiu Ipeca Lactat de sodiu

174

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Linimente Liquor Anisi Liquor Fowler Lobelin clorhidric Luminal sodic Mentol Mepacrin clorhidrat (Atebrin) Mercur (sruri) Morfin clorhidric Naftol benzoic (Benzonaftol) Naftalin Negamicin Neosalvarsan Nipagin (phidroxibenzoat de metil) Nitrit de sodiu Nitrofuran Opiu (i extracte) Oxicianur de mercur Oxid de magneziu (Magnesia usta i Magnesia calcinata) Oxid de zinc Oxid galben de mercur Papaverin clorhidric Parafin lichid (ulei) Penicilin

Iod Alcaloizi, iod, acizi Iod, sruri de fier i argint Iod, ioduri, tanin, sol. Iodurat (Lugol), alcali, camfor Sruri de alcaloizi, sruri de amoniu, sruri ale metalelor grele. T-ra Belladonnae Aminofenazon, betanaftol, camfor, cloralhidrat, fenazon, fenol, rezorcin, salol, timol, uretan, naftol Crbune, nicotinamid, pentetrazol Albumine, alcaloizi, cloruri, bromuri, ioduri, baze Bromuri, ioduri, tanin, nalorfin, permanganat de potasiu, pentetrazol, atropin, sol. Iod-iodurat, lobelin, salicilai, nitrii Alcali, camfor, cloralhidrat, salol, timol Cofein, morfin, pantopon, camfor Acid tanic, glicerin,lauril de sodiu, tweenuri, lanolin, carboximetilceluloz Substane oxidante, temperatur Alcali, sruri ferice Alcaloizi, antipirin, ioduri, bromuri, tanin, sruri de amoniu, substane cu caracter alcalin Metale grele, lumin Tanin, bromuri, sruri de argint, mercur, fier Substane organice spanuri,

descompunere Reacii oxidative Precipitare, sedimentare Precipitare, sedimentare Precipitare, descompunere Precipitare, sedimentare Lichefiere, precipitare Inactivare Inactivare, sedimentare Lichefiere, precipitare Lichefiere, precipitare Lichefiere Descompunere Inactivare Descompunere Inactivare Descompunere Inactivare, sedimentare Explozii

Acizi, Neosalvarsan, calomel,sruri acide, atropin i hiosciamin Acid boric, acid salicilic (n suspensie apoas), sruri de bismut, sruri de mercur Acizi,cloruri, bromuri, substane cu reacii alcaline Iod, ioduri, bromuri, substane cu reacii alcaline Glicerin, ulei de ricin, ap Acizi, baze, alcali, halogeni, metale grele, cetone,

Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Nemiscibile Descompunere

175

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

(Benzil penicilin G, sare de natriu, kaliu) Pentetrazol Pepsin Perhidrol Permanganat de potasiu Pilocarpin (i sruri) Pioctanin Piperazin Precipitat alb de mercur (Cloramidur) Prednisolon Protargol (Proteinat de argint) Polietilenglicol (PEG) Procain (Novocain) Propilenglicol Rezorcin (Rezorcinol) Rivanol (Lactat de etacridin) Romergan (Prometazin) Salicilat de fenazon (Salipirin, salicilat de antipirin) Salicilat de magneziu Salicilat de etil (metil) Salacilat de

clorhidrat de procain, alcooli, antiseptice, dezinfectante, tetracicline i cloramfenicol

Sruri de mercur, tanin, barbiturice i ali inhibitori centrali Soluii concentrate de acizi, baze, alcool peste 300, sruri demetale grele, tanin Alcali, substane oxidante, reductoare Morfin, stricnin, acizi, alcali, alcaloizi, alcool, ap oxigenat, glicerin, iod, substane organice reductoare, propilenglicol Iod, ioduri, nitrat de argint Acid tanic, ichtiol, argint, acetat de plumb, clorur de calciu, calomel Acizi, iod Ioc, tanin, tinctur de iod, soluie de iodur de potasiu, tiosulfat de sodiu, alcali Substane oxidante, alcali Acizi minerali, alcaloizi, procain, sruri ale metalelor grele, tanin Aminofenazon, bacitracin, creozot, fenoli, ioduri, materiale plastice, penicilin, sruri de Ag i Hg, sulfamide, tanin, teofilin, timol, tioderivai Iod, sruri de argint, tanin, substane cu reacie alcalin, sulfamide, protargol, oxidani, carbonai Acid picric, clorat de potasiu, hipoclorii, permangant de potasiu Antipirin, acid salicilic, anestezin, camfor, salol, mentol, salicilat de fenazon (Salipirin), sruri feice, sulfat de chinin Acid salicilic, cloramin, iod, ioduri, sruri de mercur, tanin, brom, argint, amoniac, carbonat de sodiu, ap oxigenat, ihtiol, formol, bentonit, clorur de zinc Histamin, substane cu reacie alcalin, vomitive centrale, unii excitani ai S.N.C. Acizi, alcali, tanin, bicarbonai, diuretin, metenamin, iod, salicilat de fenil, salicilat de sodiu, sruri ferice Sruri de fier, substane cu reacie acid, carbonai i bicarbonai alcalini Alcali, sruri ferice Clorat de potasiu, sruri de fier, sruri de chinin,

Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Explozii Descompunere, explozii Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Descompunere, lichefiere Descompunere, explozii Descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, decompunere Inactivare, precipitare Descompunere, explozii Descompunere,lic hefiere, colorare Precipitare, descompunere Antagonism competitiv Precipitare, lichefiere Precipitare, lichefiere Precipitare,lichefi ere, colorare Precipitare,

176

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

sodiu

Salol (Salicilat de fenil) Spunuri Sruri de amoniu Scopolamin (bronhidric) Spartein Stamicina Stovain Streptomicin Stricnin i sruri (sulfat, nitrat) Strofantin G Sublimat corosiv (clorur mercuric) Sulf

substane cu reacie acid, aminofenazon, fenazon, metenamin, salicilat de fenazon, salipirin Aminofenazon, camfor, cloralhidrat, fenazon, metenamin, salicilat de fenazon, sruri ferice, substane cu reacie alcalin, timol, uretan Sruri de metale, acizi, detergeni cationici, sruri de calciu i magneziu Substane alcaline, barbiturice, nitrii, substane oxidante, alcaloizi, rivanol Iod, sruri de argint, tanin, substane alcaline, borax, carbonai, hidroxizi alcalini, sruri de calciu, plumb Iod, ioduri, tanin, clorur de calciu, substane alcaline Acizi, baze, cistein, glucoz, hiposulfii, substane oxidante, sulfii, tioderivai Iod, ioduri, tanin, clorur de calciu, substane alcaline Acizi, baze, cistein, glucoz, hiposulfii, substane oxidante, sulfii, tioderivai Alcali, iod, ioduri, sol. Lugol, tanin, substane cu reacie alcalin, permanganat de potasiu, barbiturice (fenobarbital, tiopental etc.), cloralhidrat, bromuri Acizi, alcali, substane oxidante Tanin, albumine, alcali, substane cu reacie alcalin, iod, ioduri, sruri feroase, iod, ioduri, sruri feroase, borax, alcaloizi, rongalit Clorat de potasiu, hipoclorit de calciu (clorur de var), permanganat de potasiu, substane oxidante Procain, albastru de metilen, complex B, drojdie de bere, aminofenazon, sulfat de sodiu, magneziu, acid boric, tiosulfai, sruri de alcaloizi, metenamin Alcali, fosfai, sruri de calciu, i de plumb

colorare

Precipitare,lichefi ere, colorare Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare Descompunere Precipitare Descompunere, inactivare Precipitare, descompunere Descompunere, inactivare Precipitare, descompunere Explozii, descompunere, precipitare Inactivare Precipitare, descompunere

Sulfamide Sulfat de albumin Sulfat de aluminiu i potasiu (Alumel, Alaun de potasiu) Sulfat de cupru Sulfat feros (Calaican verde) Sulfat de magneziu (Sare de Epsom, sare

Hidroxizi i carbonai alcalini, borax, fosfai solubili, tanin, sruri solubile de calciu i plumb, gelatin Ferocianur de potasiu, EDTA, molibdat de amoniu, sulfat de sodiu, albumine Alcali, substane cu reacie alcalin, fosfai, benzoai Carbonai i bicarbonai alcalini, salicilai, fosfai, sruri de calciu, stroniu, sulfamide

Precipitare

Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere

177

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

amar) Sulfat de sodiu (Sarea Glauber) Sulfat de zinc Tanalbin Tanin Teobromin Tetraciclin Timol (acid timic) Tripaflavin Uree Uretan Urotropin Ulei de pete Vitamina A Vitamina B1 (Tiamina) Vitamina D2 (Calciferol, Ergosterol) Vitamina K1 (Fitomenadion ) i K3 (Menadion) Varfarin Xilin

Sruri solubile de calciu i stroniu, sruri de potasiu Hidrat feric, albumine, bicarbonat de substane cu reacie alcalin, tanin Substane alcaline, oxidani, sruri de fier Sruri ale metalelor grele, alcaloizi, proteine Sruri ale metalelor, alcaloizi, baze, acizi Metale grele, substane cu reacie alcalin, substane oxidante,penicilin, sruri de calciu, fier Camfor, mentol, salol, cloralhidrat, iod, substane oxidante Alcali, sruri de mercur, sodiu, potasiu, zinc, cupru Bentonite, acid nitric, nitrii, substane alcaline, formaldehid, acid acetic Alcali, cloralhidrat, beta-naftol, mentol, salol, rezorcin, acid salicilic Acid tanic, argint Substane oxidante,oxigen, acizi Oxidani, oxigen Substane alcaline, iod, oxidani, radiaii Substane alcaline, iod, substane oxidante, acizi, ap Alcali, substane reductoare (varfarin, Tomorin, heparin) sodiu,

Precipitare, descompunere Precipitare Precipitare Precipitare, sedimentare Precipitare, sedimentare Descompunere, limitarea efectului Descompunere, limitarea efectului Precipitare, descompunere Descompunere Precipitare, descompunere Precipitare, descompunere Descompunere Descompunere Descompunere Descompunere Descompunere, inactivare, incompatibiliti farmacodinamice Incompatibiliti farmacodinamice, inactivare Descompunere

Vitaminele K1 i K3 Metale grele

178

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.4.2.6. Incompatibilitile din soluiile parenterale


Medicamentele din soluiile injectabile administrate n aceeai sering sau flacon de perfuzie pot prezenta incompatibiliti de batur:
fizic, chimic i farmacodinamic.

n aceste cazuri, efectul este negativ, cel mai adesea nregistrndu-se:


inactivri, antagonizarea efectului sau reacii adverse (datorit combinaiilor toxice).

Aceste interaciuni pot fi sesizate uor sau nu se observ imediat. Alteori acestea apar numai dup injectare, la temperatura organismului. Interaciunile apar de obicei ntre substanele acide cu cele bazice. Schimbarea pH-ului soluiilor poate modifica stabilitatea i activitatea componentelor. Medicamentele care au pH acid (ex: vitamina C) nu se pot asocia n soluii alcaline (ex: ampicilina). Soluiile alcaline nu se vor asocia cu alcaloizi (deoarece produc precipitri). Componentele soluiilor pot fixa diferite medicamente asociate (ex: hidrolizatele proteice fixeaz barbituricele, digitalicele etc.). Alteori, substanele ajuttoare, stabilizatorul sau substanele tampon pot face imposibil asocierea unei soluii medicamentoase cu alte medicamente.
Nu se pot utiliza ca diluani: plasma, hidrolizatele proteice, substanele macromoleculare, soluiile de electrolii, soluia de bicarbonat de sodiu.

La combinarea medicamentelor se va lua n considerare i efectul local asupra venelor i esuturilor vasculare, n cazul injeciilor intravenoase recomandndu-se ca regul general eliminarea asocierilor. n tabelele 2.6 i 2.7 sunt redate principalele incompatibiliti ale unor medicamente cu solvenii destinai cii intravenoase precum i a unor medicamente destinate uzului parenteral.

179

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Tabelul 2.6. Incompatibilitile unor medicamente cu solvenii destinai cii intravenoase (dup W. Cooke, 1993) Medicamentul Solveni incompatibili
Soluii de dextroz Bicarbonat de sodiu i alte soluii cu Ph-ul mai mic de 5,5 Soluii de dextroz (literatur conflictual) Soluie ringer, compui lacai, soluii cu coninut n calciu Soluii de dextroz sub 5% Nu se recomand calea i.v., insolubil n majoritatea soluiilor Orice soluie n care concentraia gentamicinei depete 1g/l Soluii de dextroz (literatur conflictual) Bicarbonat de sodiu Lactat de sodiu (dac concentraia de metilprednisolon sodiu succinat depete 500 mg/l) Saline normale, bicarbonat de sodiu Soluii cu coninut de calciu sau mg (ex. soluia Ringer), dextroz. (literatur conflictual) Dextran 12% Dextroz 10%, soluii electrolitice Soluii electrolitice Bicarbonat de sodiu

Solveni compatibili
Saline normale (dup 24 de ore scade 90% din activitate), lactat de sodiu (dup 4 ore scade 90% din activitate) Saline normale Saline normale Saline normale, dextroz,dextroz salin Saline normale, soluie ringer, dextroz salin (dup 24 h scad 90% din activitate) Saline normale, dextroz salin (se folosesc n 1-2 ore de la preparare) Compatibile cu majorittea soluiilor Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, dextroz, dextroz salin (dac concentraia metilprednisolonului sodiu succinat este sub 500 mg/l) Dextroz, dextroz salin Saline normale (a se utiliza n 6 ore de la preparare) Dextroz 5%, saline normale Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, dextroz, dextroz salin Saline normale, dextroz, dextroz salin, compui sodiu lactai

Ampicilin Adrenalin Benzilpenicilin sodic Bicarbonat de sodiu Cloxacin sodic

Diazepam Gentamicin sulfat Heparin sodic Sulfat de magneziu Metil prednisolon sodiu succinat Noradrenalin bitartrat Oxitetraciclin hidrocloric Oxitocin Sulfadiazin sodic Sulfizoxazol diolamina Vitaminele B cu vitamina C

180

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tabelul 2.7. Incompatibilitile unor medicamente destinate uzului parenteral (dup W.Cooke, 1993)

Medicamentul
Acetilpromazin maleat Acid ascorbic Acid etacridinic Albumine Amiofilin

Incompatibil cu:
Fenilbutazon sodic Nu se asociaz cu alte medicamente Nu se amestec cu alte medicamente Nu se asociaz cu alte medicamente ACTH, clorur de calciu, penicilin G, eritromicin, noradrenalin, izoprenalin. Nu se amestec n sering cu nici un alt medicament. Cloruri i gluconai, carbemicilina, clortetraciclina, gentamicina, kanamicina, nitrofurantoina, oxitetraciclina, penicilina G potasic, polimixina B. Amiofilina, clorura de amoniu, amobarbital, heparina, meticilina, novobiocina, pentobarbital, fenobarbital, bicarbonat de sodiu, tiopental Cefalotin, codein fosfat, hidrocortizon hemisuccinat, insulina, methadona, morfina sulfat, penicilina G potasic, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente Tiopentalul de sodiu Barbiturice, bicarbonat de sodiu, diazepam, noradrenalin, metaraminol Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente! Sruri de calciu, atropin, adrenalin, izoprenalin, noradrenalin Bicarbonat de sodiu, alte antibiotice, amiofilin, noradrenalin, polivitamine Tetracicline, sruri de calciu, amiofilin, heparin, glucocorticoizi Amiofilin, polivitamine, acid ascorbic, noradrenalin, alte antibiotice Soluii alcaline, acide, reductoare, vitaminele C, B1,B6, PP Nu se amestec cu alte medicamente Amiofilin Clortetraciclina, codeina fosfat, sulfadiazina, sulfisoxazol, varfarina, metadona Bicarbonat de sodiu, amfotericin, tetracicline, carbonai, fosfai (fosfat de potasiu), cefalotina, clortetraciclina, acid folic, nitrofurantoina, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, sulfat de magneziu, prometazin hidrocloric, tetracicline Tetracicline Clorur de calciu, pentobarbital, amiofilin Amiofilina, amfotericina, benzilpenicilina, cefalotina, cloxacilina, cincobalamina, dexametazona, heparina, kanamicina, meticilina, pencilina G potasic, paraldehida, pentobarbital,

Amfotericina B

Amileridina hidrocloric

Amobarbital sodic Ampicilin sodic i alte peniciline semisintetice Arginina glutamat Atropina sulfat Barbiturice Bicarbonat de sodiu Carbenicilin Cefalotin Cefazolin Ciancobalamina (B12) Ciclofosfamida Clindamicina Clorur de amoniu Clorur (gluconat) de calciu Cloramfenicol Clorfeniramin maleat Clorpromazina

181

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Colostin Cloramfenicol sodiu succinat Clorur de potasiu Codein fosfat Corticotropin (ACTH) Deslanosida Dexametazona fosfat Dextran Diazepam Digoxin, Digitoxin Dopamin Doxicilin Droperidol, Fentazol Efedrin sulfat Epinefrin hidrocloric Eritromicin lactobionat Estrogeni conjugati Fenilbutazon sodic Fenilefrin Fenitoina Fenobarbital sodic Fibrinogen Fier injectabil Fitomenadion Fluorouracil Furosemid (pH 8,8-9,3) Gentamicin Gentamicina sulfat Glucoza (pH acid) Heparina sodic

bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B Alte antibiotice Eritromicina, hidrocortizon sodiu succinat, heparin sodic, gentamicin, peniciline, tetracicline, clorpromazin hidrocloric, vitamina B i C Adrenalin, amfotericin B, sulfadiazin sodic Amiofilin, clorur de amoniu, amobarbital, heaprin, meticilin, nitrofurantoin, novobiocin, pentobarital, bicarbonat de sodiu, tiopental, sulfadiazin Amiofilin, bicarbonat de sodiu, noradrenalin, adrenalin, novobiocin Nu se amestec cu alte medicamente Clorpromazina, vancomicina, fenitoina, proeinele hidrolizate, ampicilina, clortetraciclina Soluiile macromoleculare nu se pot utiliza ca vehicule cu alte substane, nu se dilueaz Multe incompatibiliti, a nu se amesteca n sering cu alte substane, nu e dilueaz Nu se amestec cu alte medicamente Bicarbonat de sodiu, nu se amestec cu alte medicamente Aminofilin, heparin, hidrocortizon hemisuccinat, izoprenalin, lidocain Barbiturice Hidrocortizon hemisuccinat, pentobarbital, fenobarbital, tiopental, soluii alcaline, ACTH, iodur de sodiu Acid ascorbic, hialuronidaza, novobiocin, trifluopiperazin, varfarina Cefalotin, coramfenicoli, heparin, novobiocin, pentobarbital, streptomicin, tetracicline, aminofilin, vitaminele B, acid ascorbic Acid ascorbic Acetilpromazin hidrocloric, clorpromazin hidrocloric Nu se amestec cu alte medicamente Nu se amestec cu alte medicamente Soluii acide, amiofilin, cefalotin, clorpromazin,codein, efedrin, eritromicin, hidrocortizon, insulin, kanamicin, morfin sulfat, tetracicline, papaverin, peniciline, procain, promazin, bicarbonat de sodiu, streptomicin, vancomicin Promazin, tiopental Acid ascorbic Nu se amestec cu alte medicamente! Penicilina G, polivitamine Nu se amestec cu alte medicamente! Nu se amestec cu alte medicamente! Carbemicilina (i alte peniciline), heparina sodiu, sulfamide, cloramfenicol sodiu succinat, cefalosporine Soluii alcaline, ampicilina, penicilina, novobiocina, kanamicina, streptomicina, varfarina Aminoglicozide, benzilpenicilin sodic, cefalotin, gentamicin, hidrocortizon sodiu succinat, kanamicina, eritromicin

182

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

lactobionat, streptomicin, petidina hidrocloric, barbiturice, opioide, atropin sulfat, prometazin hidrocloric, clorpromazin hidrocloric, tiolozin, soluii acide Amiofilina, sruri de calciu, hidrocortizon succinat, fenobarbital, Hidralazina hidrocloric sulfadiazina Hidrocortizon Meticilin, kanamicin, nafcilin, tetracicline, insulin, opioide, hemisuccinat barbiturice, vitaminele B, vancomicina, novobiocina Cloramfenicol sodiu succinat, heparina sodic, aminoglicozide, Hidrocortizon sodiu noradrenalin, tetracicline, barbiturice, prometazin succinat hidrocloric, clorpromazin hidrocloric, tilozin Hidrolizat proteic Se injectez singur! Hidromorfona Vezi morfina Aminofilin, fenitoin, nitrofurantoin, heparin, sulfadiazin, Insulina barbiturice, se injecteaz singur Iodur de sodiu Codein, levarterenol, meperidin, morfin sulfat, procain, Izoprenalin Aminofilin, barbituricele, srurile de calciu, soluii saline, Barbiturice, alte antibiotice, dextroz,heparin, nitrofurantoin, Kanamicina sulfadiazina Ketamina hidrocloric Barbiturice Lanatozid G Soluii acide, hiroxizi alcalini Levalorphan tartrat Meticiclina, proclorpromazina, sulfisoxazo, trifluoperazina Aminofilina, clorura de amoniu, heparina, clortiazida, Levolorphanol bitartrat meticilina, nitrofurantoina, novobiocina, bicarbonat de sodiu, iodurade sodiu, sulfadiazina, tiopental Levomepromazin Se poate dilua cu soluii izotonice de clorur de sodiu Lidocaina Bicarbonat de sodiu, soluii alcaline, srurile metalelor grele Lincomicina Peniciline, alte antibiotice Fenobarbital, bromur de calciu, procaina, adrenalina, Magneziu noradrenalina, cardiotonicele, acidul ascorbic, bicarbonatul de (soluii) sodiu, tetraciclinele Manitol Soluiile alcaline sau acide tari, sngele integral Antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu, barbiturice, Metaraminol opioide, acid ascorbic, vitamine B, sterioizi Metenamina Soluii alcaline Menadiona sodiu (bisulfit) Promazina, difenil-hidantoina Aminofilina, amobarbital, heparin, meticilin, nitrofurantiona, Meperidina hidrocloric pentobarbital, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu, sulfadiazin, tiopental, epinefrin Aminofilin, bicarbonatul de sodiu, adrenalin, alte antibiotice, Meticilin noradrenalin, metaraminol, vitaminele B Metildopa Nu se amestec cu alte medicamente Metilprednisolon sodiu Gluconat de calciu, penicilina G, tetraciclinele, pentidina succinat hidrocloric, tiopentanul sodiu, sulfamide, vitaminele B i C Matotrexat Nu se amestec cu alte medicamente Moldamin Vezi penicilina, se dizolv n ap distilat Aminofilina, amobarbital, heparin, meticilin, novobiocina, Morfina sulfat pentobarbital, bicarbonat de sodiu, sulfadiazin, tiopental Aminofilina, bicarbonat de sodiu, metaraminol, acid ascorbic, Nafcilin vitaminele B Neostigmina Acetilcolina

183

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Nicotinamida

Nitrofurantiona

Noradrenalin bitartrat

Novobiocina sodic Oleandomicina Oxacilina Oxitetraciclina Oxitocina Papaverin Praaldehida P.A.S. Penicilina G potasic i sodic

Pentobarbital sodic Piridoxina (vitaminaB6) Prednisolon sodiu fosfat Procaina hidrocloric Procainamida Promazina hidrocloric

Soluiile alcaline, sulfamide, vitamina B2 Amfotericina B, clorura de amoniu, clorura de calciu, codeina fosfat, crezol, insulin, kanamicin, meperidin, metadon, morfin, fenolul, polimixina B, procaina, propilparaben, streptomicin, tetracain, tetraciclin, vancomicin, vitaminele B Aminofilina, bicarbonat de sodiu, iodura de sodiu, clorura de sodiu, Ringer lactat, barbiturice, amnoglicozide, sulfamide Aminoacizi, electrolii, gluconat de calciu, cloramfenicol,codeina fosfat, dextroz, eritromicin, heparin, hidrocortizon hemisucinat, insulina, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina Riboflavina Adenalina, noradrenalina, aminofilin, alte antibiotice, metaraminol, bicarbonat de sodiu, warfarin Ioni anorganici, aminofilina, amfotericina, carbecilina, cefalotina, cloramfenicoli, cloxacilina, heparina, hidrocortizon, dextran, meticilina, penicilina G potasic, pentobarbital Ac. ascorbic, aminofilin, bicarbonat de sodiu, fibrinolizin Soluii alcaline, fenobarbital, bromur de sodiu Clorpromazina Soluii acide Aminofilin, acid ascorbic, bicarbonat de sodiu, soluie Ringer lactat, heparin, vitaminele B, lincomicina, promazina, tetraciclinele Cefalotina, clorpromazina, codeina, efedrin, eritromicin, hidrocortizon, insulin, levarterenol, morfin sulfat, oxitetraciclin, promazin, prometazin, bicarbonat de sodiu, streptomicin succinilcolina, Vancomicina, tetracicline Vitamina B12, extracte de ficat Gluconat de calciu, prometazina hidrocloric Soluii alcaline, aminofilina, barbiturice, cloramfenicoli, sulfat de magneziu, iodur de sodiu, bicarbonat de sodiu, hidrocortizon, tiopental. Nu se amestec cu alte medicamente Aminofilina, cloramfenicoli, clortiazid, clortetraciclin, heparin, fibrinolizina, hidrocortizon hemisuccinat, menadiona, pencicline, barbiturice, bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B i C, varfarina Aminofilin, gluconat de calciu, cloramfenicoli, codein, heparin, hidrocortizon, meticilin, prednisolon, nitrofurantoin, penicilinele, tiopental, vitaminele B i C. A nu se amesteca cu alte medicamente Heparina Soluii alcaline, streptomicina, oleandomicina, tetraciclinele, bromura de calciu A nu se amesteca cu alte medicamente Soluii alcaline i incompatibilitile goucozei

Prometazin hidrocloric Protamina sulfat Riboflavina (B2) (pH acid) Snge integral perfuzii (pH=6,0-6,8) Scobutil

184

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Soluii electrolitice (Ca, Mg, fosfai) Streptomicin sulfat Stricnin sulfuric Succinilcolina Sulfadiazina Sulfamide Sulfat de magneziu

Sulfisoazol

Tiamina (B1) pH acid

Tetracicline

Tilozin

Tiopental

Tiosulfatul de sodiu Trimetafan Tripelenamina Vaccinuri Vancomicina

Varfarina Vitamina A Vitamina B Vitamina PP Vitamina D2 Vitamina K

Nu se injecteaz ca solveni sau vehicule pentru injecii sau perfuzii intravenoase Gluconat de calciu, bicarbonat de sodiu, heparin sodic, sulfamide, tilozin Soluii alcaline, bromuri, ioduri, adrenalin, tiamin, ACTH Soluii alcaline, pentobarbital, tiopental Clorpromazina, codeina fosfat, gentamicina sulfat, kanamicina sulfat, lincomicina, insulina, morfina sulfat, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, vancomicina, tetraciclina Multe incompatibiliti, a nu se amesteca cu alte medicamente Aminofilin, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu Soluii acide, clorur de amoniu, codein fosfat, insulin, kanamicina sulfat, morfina sulfat, procain, streptomicin sulfat, tetraciclin, tiopental sodic, vancomicin, vitaminele B i C, prometazina, promazina, proclorpromazina, metadona, meperidina, levalorphan Soluii alcaline, soluii de alcaloizi, dextrani i soluii glucozate, iodur de sodiu, etanol, fenobarbital, stricnin, penicilin, streptomicin, vitamina B12 La prepararea cu concentraii mari de sruri de calciu i sodiu, peniciline, cefalosporine, heparina sodic, barbiturice, cloramfeniol sodiu succinat, bicarbonat de sodiu, tilozin, aminofilin, hidrocortizon, nitrofurantoin, pentobarbital sodic, sulfatiazin sodic, sulfisoxazol, tiopental sodic, vitaminele B, warfarin Heparin sodic, hidrocortizon sodiu succinat, tetracicline Clorpromazin, codein fosfat, efedrin, fibrinolizin, insulin, levarterenol, levorphanol, meperdina, metadona, metamfetamina, morfina sulfat, acidul paraaminobenzoic, peicilina sodic, penicilina K, Procaina, promazina, prometazina, bicarbonat de sodiu, succinilcolina, sulfisoxazol, tetraciclina Soluiile de alcaloizi, procaina, adrenalina, iodura de sodiu, streptomicina Aminofilin, bicarbonat de sodiu, iodur de sodiu Penicilina potasic Se administreaz singure Aminofilina, cloramfenicol, clortiazida, heparina, hidrocortizon, meticilina, nitrofurantoina, penicilina, fenobarbital, proclorperazina, bicarbonat de sodiu, sulfatiazina, sulfisoxazol, vitamine B i C Clorura de amoniu, tetraciclina, vitaminele B i C , oxitocina, promazina, glucoza Penicilinele Aminofilina, antibiotice Vitamina B12 Iodura de sodiu Soluii alcaline

185

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.5. Interaciunile medicamentoase


Consideraii generale
Acestea mai sunt numite i incompatibiliti de tip fiziologic i sunt rezultatul asocierii corespunztoare sau necorespunztoare a substanelor active utilizate n scop terapeutic (sau deturnate de la efectul terapeutic dorit). n general acest tip de incompatibiliti aparin medicului veterinar care, din neatenie sau necunoatere, le provoac. De aici i denumirea de iatropatii (iathros = terapeut, pathos = suferin). Incompatibilitile farmacodinamice sunt legate de aciunea farmacodinamic produs de substana medicamentoas. Aceste interaciuni s-ar putea clasifica n dou categorii: cele care apar n afara organismului (denumite i iatropatii de tehnic terapeutic) i cele care apar n interiorul organismului Acest tip de interaciuni se pot mpri n dou: schimbri n parametrii farmacocinetici a unui medicament, determinai de prezena altui produs medicamentos; alterri ale farmacodinamiei unui medicament, datorit prezenei altui produs medicamentos. Uneori, prin simpla amestecare a dou substane n sering (sau ulterior administrrii pe cale venoas) se poate ajunge la precipitarea medicamentelor sau la formarea de noi compui inactivi sau toxici. n terapeutica veterinar este destul de obinuit de-a se administra animalului mai multe medicamente care se administreaz fie separat, fie simultan. De obicei media de medicamente administrate este de 2-3, n unele situaii, un preparat asociind mai multe substane active ntr-o condiionare unic. n anumite situaii administrrile atrag dup sine riscul terapeutic manifestat, prin reaciile adverse. De asemenea asocierile din preparatele farmaceutice sunt n proporii fixe care nu permit ntotdeauna ajustarea dozei. Numrul de asemenea formulri fiind tot mai utilizat n medicina veterinar, asocierile terapeutice capt noi valene, constatndu-se pe lng interaciunile dorite i ateptate i unele nedorite, nocive pentru animale. Interaciunile se pot clasifica n: cele care pot apare nainte de absorbie, ca urmare a unor fenomene fizico-chimice; farmacocinetice; farmacodinamice. Interaciunile medicamentoase sunt modificri ale naturii i intensitii rspunsului terapeutic al unui medicament fa de un alt medicament administrat la un moment dat sau concomitent, la un animal.

186

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Rezultanta interaciunii va fi, fie o cretere, fie o diminuare a substanei active sau metabolitului specific la locul aciunii biologice i atunci vor fi denumite interaciuni farmacocinetice sau instalate prin alte mecanisme i atunci se vor denumi interaciuni farmacodinamice. Interaciunile farmacocinetice care determin modificarea disponibilitii la locul de aciune sunt n general antrenate de scderea ratei absorbiei sau de creterea ratei metabolismului sau excreiei. Creterea biodisponibilitii n biofaz poate fi determinat de interaciuni farmacocinetice ca: modificarea ratei de cuplare la proteine, blocarea metabolismului sau a excreiei renale (Leucua, 1976).

2.5.1. Interaciunile farmacocinetice


Farmacocinetica unui medicament poate fi modificat la toate nivelurile: absorbie, distribuie, metabolizare, excreie, acestea cu implicaii importante legate de eficacitatea terapeutic (prin influenarea disponibilului de substan la locul de aciune).

2.5.1.1 Interaciuni asupra absorbiei substanelor medicamentoase


Modificrile proceselor de absorbie a medicamentelor de ctre alt medicament sau substana activ poate fi urmarea: inactivrii, formrii de complexe neabsorbabile n intestin, interferrii proceselor enzimatice din tubul digestiv i din ficat. Acestea pot avea implicaii asupra: cantitii absorbite i/sau asupra vitezei de absorbie.

a) Cantitatea absorbit
este reprezentat de secvena absorbit (Sa) dintro doz total (D) i d indicaii asupra modificrilor survenite asupra biodisponibilitii. Creterea sau scderea acesteia va induce mrirea sau micorarea ariei de sub curba concentraie plasmatic - timp:
D x Sa ACp = Cl

n cazul administrrilor multiple doze la intervale de timp (T) se va modifica i concentraia n platou (sau concentraia constant):
ACp D x Sa Cc= = T Cl x T

Creterea cantitilor absorbite vor determina mrirea efectului dar, implicit, i a riscului terapeutic (ex: reacii toxice), cu importan mai ales pentru medicamentele cu indice terapeutic mic. De aceea scderea cantitilor absorbite va duce la anularea eficacitii terapeutice.

187

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De exemplu, ketoconazolul nu va fi absorbit la fel de bine dac aciditate gastric este mrit i din acest considerent nu va putea fi administrat mpreun cu medicaia antacid, omeprazol i blocanii H2.

b) Viteza de absorbie
Modificarea acestui parametru nu influeneaz ACp (nici n cazul dozelor unice, nici repetate), fiind modificate ins: timpul de realizare al concentraiei maxime i valoarea acesteia, situaie care va antrena modificare a timpului de instalare a efectului (i a gradului su de intensitate). Scderea vitezei absorbiei poate avea importan clinic (datorit ntrzierii efectului), atunci cnd se ateapt efect rapid (ex: terapia cu analgezice), reducerea fluctuaiilor putnd fi dezavantajoas n uzul de antibiotice (care presupun niveluri nalte ale concentraiei plasmatice). Interaciunile farmacocinetice din faza de absorbie se realizeaz, deci, n principal, prin modificarea valorilor absorbiei i, ca urmare, prin cantitatea de substan activ care ajunge la locul aciunii. Mecanismele prin care aceste procese devin viabile sunt: deplasarea medicamentelor de pe situsurile de cuplare cu proteinele plasmatice; inducia sau inhibiia enzimatic (modificarea biotransformrii). Rezultatul va fi modificarea timpului de njumtire al medicamentului (t1/2). Absorbia la nivel digestiv a unui medicament poate fi accelerat prin intervenia unui al doilea medicament (ex: fenacetina, paracetamolul, vitamina B12 vor fi mult mai rapid absorbite n prezena sorbitolului, epinefrina administrat i.m. concomitent cu un anestezic local va prelungi absorbia acestuia prin efectul vasoconstrictor local). Cele mai multe interaciuni n absorbie sunt modificri ale uneia din fazele implicate i asupra mecanismelor obinuite ale absorbiei.

Influena pH-ului n absorbia medicamentelor


Sucurile digestive i intestinale pot influena absorbia ntr-o manier imprevizibil prin pH (care favorizeaz ionizarea medicamentelor, cel acid pentru medicamentele bazice i cel alcalin pentru cele acide). n cazul unei secreii normale a mucoasei gastrice, la aceasta se vor absorbi moleculele cu caracter acid, deoarece acestea nu disociaz n mediul gastric (adic acid). Prin membrane moleculele trec cu att mai facil, cu ct gradul de disociere este mai mic (forma nedisociat este mai solubil n lipidele membranelor). n antitez, medicamentele ionizate (datorit polaritii moleculelor lor, cu caracter hidrofil) vor trece mai greu prin aceste membrane. n acest context, asocierile dintre medicamente acide i substanele neutralizante sau inhibatoare ale secreiei gastrice vor antrena diminuarea absorbiei gastrice a medicamentelor (datorit ionizrii lor). Creterea pH-ului mediului gastric prin administrarea neutralizantelor va face ca medicamentele cu caracter bazic s treac n forma nedisociat, absorbabil (ex: interaciunea bicarbonatului de sodiu cu tetraciclina va

188

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

determina, datorit creterii pH-ului, scderea absorbiei pentru tetraciclin; interaciunea bicarbonailor cu aspirina va determina ntrzierea absorbiei pentru cea din urm).

Influena tubului digestiv n absorbia medicamentelor


n general, n intestin, srurile metalelor (ex: Ca+2, Mg+2, Al+3, Fe+3) pot produce n prezena altor medicamente, combinaii complexe greu solubile i deci, slab absorbtive (ex: tetraciclinele pulberi administrate n lapte sau hrnirea tineretului concomitent cu lapte; neajunsul acesta se poate nltura prin distanarea administrrilor de lapte la 2-3 ore dup administrarea tetraciclinelor). Administrarea tetraciclinelor concomitent cu preparate pe baz de hidroxid de aluminiu (antacide, pansamente digestive) va determina scderea net a nivelului plasmatic al tetraciclinelor (pn la 90%), datorit formrii de compleci chelatai. Administrarea anionilor cu afinitate crescut pentru moleculele acide pot influena i ei absorbia (mai ales a grsimilor, hormonilor tiroidieni, glicozidelor cardiotonice, srurilor de fier, warfarinei, fenilbutazonei, vitaminelor A, D, E, K etc.). Medicamentele anticolinergice i unele opiacee ntrzie evacuarea gastric ncetinind semnificativ absorbia altor medicamente administrate oral. Datorit alterrii peristaltismului, pot ntrzia faza de dizolvare a unor comprimate. Sunt ns i situaii cnd, datorit unei staionri prelungite n intestin unele medicamente se pot absorbi corect. Metoclopramida (stimulator al evacurii gastrice), accelereaz absorbia paracetamolului dar va diminua concentraia gastric a digoxinei. Neostigmina (anticolinesterazic) poate modifica rata absorbiei la multe medicamente cu care se asociaz, tot datorit stimulrii peristaltismului intestinal. Barbituricele (n special fenobarbitalul) diminueaz efectul antimicotic al griseofulvinei (prin reducerea absorbiei intestinale, probabil datorit stimulrii secreiei bilei, care va mri rata peristaltismului i deci, va scurta perioada de contact a griseofulvinei cu segmentul cu absorbabilitate maxim). Purgativele saline scad gradul de absorbie prin diluarea coninutului intestinal i accelerarea tranzitului. Flora digestiv poate modifica activitatea la numeroase substane active, datorit transformrilor biochimice la care le supun. Antibioticele pot aciona direct asupra florei intestinale i astfel indirect, s modifice concentraia plasmatic a altor medicamente (ex: creterea efectului anticoagulantelor prin distrugerea florei productoare de vitamina K la administrrile concomitente de cloramfenicol, neomicin, sulfamide orale i derivaii de penicilin). Administrrile concomitente de antibiotice cu spectru larg pot produce n unele cazuri enterite (i astfel, datorit absorbiei reduse, pot scdea efectul anticoagulantelor)(Griff J.P.,., 1979).

189

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Enzimele pot fi inhibate i ele de medicamente. Astfel absorbia acidului folic are loc n prezena glutamailor (de origine alimentar) rezultai din hidrolize. Difenilhidantoina sau nitrofurantoina pot mpiedica aceast hidroliz, rezultatul fiind scderea ratei absorbiei acidului folic. Asocierile cu medicamente adsorbante (ex: crbunele medicinal, caolinul, bentonita, pulberea de lemn dulce etc.) sau mucilaginoase pot determina interaciuni de natur fizico-chimic, care vor ntrzia mult absorbia datorit reinerii principiilor activi pe moleculele acestora i cedrii lor treptate (caolinul reduce absorbia lincomicinei); substanele antacide cu cationi polivaleni reduc absorbia tetraciclinelor, tensioactivele pot crete toxicitatea unor medicamente greu solubile, prin solubilizare. n cazul administrrilor parenterale sunt posibile interaciuni de obicei utile terapeuticii. Medicamentele cu administrare subcutanat vor fi absorbite mai rapid prin asocierea cu medicamentele vasodilatatoare sau prin adiia substanelor care cresc permeabilitatea esutului conjunctiv (ex: hialuronidaza). ntrzierea ratei absorbiei la medicamentele care se administreaz subcutanat sau intramuscular se realizeaz prin asocierea cu substane macromoleculare greu absorbabile (ex: polivinilpirolidona) sau cu unele vasoconstrictoare (ex: adrenalina, procaina). Unele interaciuni medicamentoase pot duce la scderea permeabilitii esutului conjunctiv (ex: estrogenii pot conduce la creterea coninutului de acid hialuronic din substana fundamental i, astfel, vor micora viteza de absorbie a unor medicamente asociate).

Interaciunile medicament - furaj


n cadrul acestui subcapitol este oportun i prezentarea unor aspecte specifice. Numeroase medicamente pot fi administrate n hran la animale, dar adesea eficacitatea acestora poate fi compromis datorit interaciunilor care pot apare. Aa cum s-a vzut pH-ul gastric poate .varia mult n funcie de specie sau chiar n cadrul speciei, datorit relaiei strnse la stimulii alimentari i astfel medicamentele care solubilizeaz bazndu-se pe mediul acid va fi diferit semnificativ dac medicamentele sunt administrate ante cibum sau post-prandial. De exemplu: - griseofulvina are o hidrosolubilitate sczut, absorbia acesteia putnd fi amplificat prin nglobarea ntr-o hran abundent n grsimi, - fluoroquinolonele administrate n hran vor fi absorbite n timp mult mai ndelungat dei efectul global este acelai i de aceea n acest caz administrarea n hran n acest caz nu este obligatorie, - medicamentele care solicit un mediu acid pentru absorbia ca de exemplu, rifampicina vor fi administrate dup diet pe stomacul gol, - alte antibiotice care se pot introduce n hran la animale sunt cel mai adesea: lincomicina, eritromicina i oxitetraciclina. n acest context, tetraciclinele, care cupleaz foarte uor la ionii de calciu, va determina scderea absorbiei la asocierea cu furajele sau laptele.

190

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

- furajele pot mpiedica rata absorbiei orale a non-steroidicelor (NSAID) sau contribuie la dezvoltarea altor interaciuni pentru alte medicamente (de exemplu fenilbutazona poate interaciona cu fnul din intestinul ecvidelor acesta ntrziindu-i rata absorbiei i deci biodisponibilitatea acestuia). - uneori acelai medicament poate avea biodisponibilitate diferit n funcie de condiionarea sa. De exemplu, Diflucanul (un antifungic pe baz de fluconazol), este absorbit la maximum de ctre stomacul plin cnd este administrat sub form de tablete n timp ce pe stomacul gol, acelai medicament va fi absorbit la maxim sub forma sa lichid.

2.5.1.2. Interaciuni medicamentoase n faza de cuplare


Dac un medicament este legat ntr-o proporie mare de proteine n plasm, atunci deplasarea sa de ctre o substan medicamentoas asociat, capabil s o deplaseze competitiv, va duce la creterea relativ mare a concentraiei libere a primei substane medicamentoase n plasm. Urmarea va fi potenarea efectului, datorit faptului c, fraciunea liber nelegat de proteine este aceea care are aciune farmacocinetic (deoarece are acces la farmacoceptori). Fenomenul opus se poate obine prin oprirea administrrii medicamentului care l-a deplasat pe primul. Substana medicamentoas care este deplasat trebuie s fie legat obligatoriu n proporie mare de proteinele plasmatice. O deplasare cu 5% a unei substane medicamentoase legate doar 20% la proteine va duce la o modificare a concentraiei libere de la 80% la 5% (deci un efect neglijabil)(Pery, 1984). Pe de alt parte, modificarea cu 1%, n cazul unei substane medicamentoase legat 90% la proteinele plasmatice (ex: varfarina) va conduce la o concentraie liber de la 1% la 2% (deci o dublare a ei) (Kay, 1989). Aceste modificri sunt importante numai n cazul existenei n plasm a unor cantiti mari de medicament pentru c, dac majoritatea cantitii medicamentului se gsete n esuturi, chiar i deplasarea total de pe proteinele plasmatice va avea un efect redus. Din acest motiv doar medicamentele care posed un volum aparent de distribuie sczut (Vd) vor fi afectate (ex: varfarina, hipoglicemiantele, fenitoina). Dintre cele mai ntlnite substane medicamentoase care pot deplasa alte substane medicamentoase de pe proteinele plasmatice enumerm: sulfamidele, salicilaii, cloralhidratul (metabolitul su: acidul tricloracetic), fenilbutazona, oxifenilbutazona etc. Antiinflamatoriile non-steroidiene (NSAID) sunt n competiie pentru locurile de cuplare i vor nlocui sulfamidele de pe locurile lor de cuplare. Atropina i d-tubocurarina, de exemplu, deplaseaz prin competiie la nivelul receptorilor colinergici mediatorul chimic de la nivelul terminaiunii postganglionare parasimpatice i de la nivelul plcii motorii.

191

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Guanetidina deplaseaz prin competiie noradrenalina, la nivelul terminaiunilor adrenergice. Nalorfinele prezint antagonism competitiv cu morfina la nivelul receptorilor celulari. Acidul folic este competiionat de ctre metotrexat. Fenilbutazona deplaseaz varfarina de pe proteine dar, n acelai timp, inhib i metabolizarea unui izomer (S) activ al warfarinei, ceea ce va determina hipotrombinemie i risc hemoragic. Fenilbutazona i sulfafenazolul deplaseaz tolbutamida de pe proteinele plasmatice, inhibnd metabolizarea sa (ceea ce indic hipoglicemie). Acidul valproic scade nivelurile plasmatice ale fenitoinei prin deplasarea sa de pe proteine i accelerarea metabolismului fraciunii libere. Deci, pentru ca medicamentele s fie implicate n interaciuni de deplasare de pe proteine (n aa fel nct deplasarea s fie semnificativ din punct de vedere clinic) acestea trebuie s posede, pe lng un grad mare de legare de proteine, un volum aparent de distribuie (Vd) redus i un indice terapeutic sczut (Lindup W.E. 1981). Afinitatea pentru proteinele plasmatice poate fi modificat prin legarea altui medicament. Aspirina, n afara faptului c se leag reversibil de albumina seric, o i acetileaz. Albumina acetilat va prezenta o mare afinitate pentru fenilbutazon (i o afinitate ceva mai mic fenfenamic). n acest fel este posibil ca efectul unei asemenea interaciuni s se manifeste mult timp dup ce o substan care a produs-o (n cazul de fa, aspirina) s-a eliminat. Fixarea reversibil constituie o condiie a aciunii medicamentului, legarea ireversibil determinnd n special aciuni toxice. Exist i posibilitatea ca medicamentele s se fixeze i pe alte molecule (pe situsuri silenioase), n acest caz legarea fie c nu determin efect farmacodinamic, fie c se produce un efect deosebit de cel farmacodinamic, putnd s apar efecte secundare favorabile sau nefavorabile (reacii adverse). Fixarea medicamentului pe locuri de fixare silenioase i locuri de pierdere, altele dect receptorii farmacologici nu este urmat de efect, deoarece substana nu ajunge n concentraie eficient la receptorii specifici. Dac ns se va asocia o alt substan cu afinitate mai mare fa de locurile de pierdere, aceasta va deplasa primul medicament. Substana astfel dislocat va aciona asupra receptorilor specifici(Safta, 1984). Interaciunile la nivelul receptorilor farmacologici depind de natura substanelor i a receptorului considerat. Aciunile acetilcolinei de tip muscarinic (M-colinergice) sau de tip nicotinic (N-colinergice) pot fi antagonizate prin antagonitii corespunztori. Efectele asupra receptorului de tip muscarinic (M) pot fi blocate de substane M-colinolitice: alcaloizii din solanacee ca atropina i scopolamina sau sintetice. Dup administrarea atropinei pot aprea efecte secundare ca: tulburri

192

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

de vedere (midriaz, fotofobie, paralizia acomodrii), creterea presiunii intraoculare, inhibarea peristaltismului intestinal, atonie vezical, creterea tonusului sfincterului vezical, tahicardie, stimularea SNC). Blocarea receptorilor M-colinergici cu apariia unor efecte secundare similare pot determina de asemenea neurolepticele fenotiazinice, unele antihistaminice i colinoliticele. Efectele atropinei pot fi antagonizate prin anticolinesterazice (parasimpatomimetice indirecte) care determin acumularea acetilcolinei. n cazul fenomenelor centrale determinate de atropin, acestea pot fi antagonizate de fizostigmin, care poate penetra n SNC. n aceste cazuri, utilizarea fenotiazinelor este contraindicat deoarece poteneaz efectele M-colinolitice. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii N-colinergici i mpiedic interaciunea acestora cu acetilcolina. n urma acestui blocaj competitiv se produce paralizia musculaturii scheletice i apnee. Astfel acioneaz de exemplu tubocurarina. Unele antibiotice aminoglicozidice (ex: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina) pot produce de asemenea unele fenomene n caz de supradozare. Curarizantele depolarizante (ex: decametoniul, succinilcolina) acioneaz similar cu acetilcolina, depolariznd receptorii din placa terminal. Efectul curarizantelor antidepolarizante este antagonizat noncompetitiv de ctre anticolinesterazicele reversibile (ex: piridostigmin, neostigmin). n cursul decurarizrii, dup aceste medicamente, pot aprea reacii colinergice (care pot fi prevenite prin administrare de atropin). Anticolinesterazicele nu antagonizeaz ci poteneaz aciunea curarizantelor depolarizante, acetilcolina acumulat acionnd sinergic cu acest tip de curarizante. ntre unele narcotice volatile (ex: fluorexen, halotan, metoxifluran, etc.) i dtubocurarin exist un sinergism de aciune, care permite reducerea dozei blocante de curarizant. n intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile (ex: compuii organofosforici) atropinizarea n doze mari antagonizeaz efectele de tip M ale acetilcolinei. Tratamentul trebuie completat rapid prin administrarea reactivatorilor de colinesteraz (ex: pralidoxim) care intr n competiie cu toxicul, pe care l fixeaz i l ndeprteaz de pe enzim. Cel mai eficient sunt antagonizate efectele toxice de la nivelul musculaturii striate, apoi cele muscarinice. Reactivarea nu este posibil dac se produce consolidarea legturii dintre toxic i centrul esterazic al enzimei (mbtrnirea enzimei)(Safta, 1984). Receptorii adrenergici pot fi stimulai prin agoniti sau blocai prin antagoniti adecvai. Blocarea receptorilor histaminergici de tip H1 inhib sau reduce bronhoconstricia, diareea, nroirea tegumentului, hipotensiunea sau colapsul, fr a influena secreia gastric ce are loc prin stimularea receptorilor de tip H2.

193

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Din acest motiv, antihistaminicele de tip H1, (ex: prometazina), se pot utiliza cu scop profilactic n timpul probei de exploatare a funciei secretorii a stomacului cu histamin

2.5.1.3. Interaciuni n faza metabolizrii


Medicamentele pot influena metabolismul unor substane endogene (ex: bilirubin, hormoni steroizi, etc.). Uneori diferite substane din mediu pot interfera metabolismul medicamentelor (ex: insecticidele sau alte substane nrudite utilizate n agricultur). Experienele efectuate in vitro sau in vivo, pe animale, precum i observaiile clinice la om, au confirmat existena acestor relaii complexe (Safta, 1984). Experimental s-a demonstrat c exist mai multe tipuri de aciuni ale agenilor care modific biotransformarea medicamentelor asociate. Astfel, unele substane acioneaz bifazic, n sens contrar, n prima etap determin inhibiia apoi, n faza a doua, stimularea metabolismului. Alte medicamente sau substane produc o inhibiie simpl sau o stimulare simpl a biotransformrii medicamentului asociat. Intensificarea biotransformrii medicamentelor se realizeaz fie prin stimularea enzimelor care particip la metabolizare, fie prin inducerea sintezei acestora(Safta, 1984). Enzimele xenobiotice care intervin n metabolizarea majoritii medicamentelor sunt reprezentate mai ales de sistemul oxigenazelor cu funcii mixte microzomale (localizat n special n ficat). Acest sistem, n general, nu are specificitate de substrat i poate biotransforma un numr mare de medicamente, cu structur chimic diferit. Sub aciunea medicamentelor exist posibilitatea inducerii biosintezei proteinelor enzimatice, deci a enzimelor acestui sistem. Inductorii enzimatici care pot fi considerai specifici sunt (dup multipli autori, cit. Safta, 1984): Narcoticele (eter, cloroform, halotan, protoxid de azot, hidroxidionina); Hipnoticele i sedativele (barbiturice, cloralhidrat, paraldehida) Neurolepticele i tranchilizantele (clorpromazina, meprobamat, benzodiazepinele); Antidepresivele triciclice; Analgezicele euforizante (morfina); Analgezicele antiinflamatoare (aminofenazona, fenazona, ac. acetilsalicilic, fenilbutazona); Anticonvulsivantele (fenitoina, primidona, trimetadiona, carbamazepina); Antihistaminicele (clorciclizina, meclizina, difenhidramina, feniramina); Hormonii (corticosteroizi, ACTH, tiroxina); Insecticidele (hexaclorciclohexan, DDT, clorfenotan); Alte medicamente i substane: etanolul, cofeina, nicetamida, tolbutamida, probenecidul, oleurile eterice (metanol, camfor, timol, borneol), nicotina,

194

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

hidrocarburile ciclice aromatice (3,4-benzpiren, 3-metilcolantren, 1,2,5,6dibenzantrancen), etc. Inductorii enzimatici stimuleaz i sistemele oxigenazelor microzomale (NADPH-citocrom P-450 reductaza, citocromul P-450), activitatea UDPglucuroniltransferazei, precum i a glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei. Inductorii nespecifici pot stimula propriul lor metabolism sau metabolismul altor compui chimici (medicamente, substane endogene, ca de exemplu hormoni androgeni, glucoz, etc.). Din categoria inductorilor nespecifici care i pot stimula propria biostransformare (autoinducie), n urma administrrii repetate, amintim: fenobarbitalul, meprobamatul, hexobarbitalul, pentobarbitalul, carbamazepina, fenitoina, clorpromazina, fenilbutazona, aminofenazona, clorciclizina, tolbutamida, probenecidul, halotanul, rifampicina, DDT-ul etc. n tabelul 2.8 sunt enumerate cteva medicamente care stimuleaz metabolismul altor medicamente sau substane. Pentru ca un medicament s acioneze inductor trebuie s fie liposolubil, s fie administrat n doze adecvate, timp de mai multe zile n ir. Efectul inductor apare dup cteva zile sau sptmni i se menine ctva timp i dup ncetarea administrrii inductorului. n urma induciei enzimatice se produce intensificarea metabolismului, cu apariia unor metabolii care, n general, sunt mai puin activi sau sunt inactivi din punct de vedere farmacodinamic. Pentru obinerea efectului terapeutic iniial va fi necesar creterea dozei. Astfel se poate explica apariia toleranei la unele medicamente (ex: tranchilizante). Anticonvulsivantele de tipul fenobarbitalului, n urma intensificrii metabolismului vitaminei D, pot determina caren vitaminic i instalarea rahitismului sau a osteomalaciei. Acetazolamida grbete osteomalacia, agravnd aciunea fenitoinei ii fenobarbitalului.

195

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Barbituricele, prednisonul, prometazina, unele antihistaminice mresc biotransformarea fenilbutazonei, determinnd reducerea timpului de njumtire (Safta, 1984) . Efectele interaciunii, prin stimularea biotransformrii, pot aprea tardiv. Din acest motiv, mai ales n cazul asocierii unor medicamente noi, sunt greu de prevzut.
Tabelul 2.8. Medicamente care stimuleaz biotransformarea altor medicamente sau substane (dup Safta, 1984) Inductor Medicament(e) sau substana(e) a(le) cror metabolism este stimulat Derivaii ac. Salicilic, fenazona, aminofenazona, fenilbutazona, barbiturice, fenitoina, clorpromazina, dismetilmipramina, anticoagulante de sintez (indirecte), digitoxina, digoxina, testosteron, androsteron, estradiol, progesteron, anticoncepionale orale, hidrocortizon, dexametazona, tiroxina, chinina, cloramfenicol, doxicilina, griseofulvina, ciclofosfamida, bilirubina Fenazona, corticosteroii, hormoni sexuali, tiroxina, anticoagulante indirecte, digitoxina, doxicilina, vitamina D Corticoizi, hormoni sexuali, aminofenezone, digitoxina, digoxina Anticoagulante indirecte, hormoni steroizi Anticoagulante indirecte, benzipren Anticoagulante indirecte, benzipren Meprobamat, anticoagulante indirecte Diazepam Hormoni steroizi Fenilbutazona Fenilbutazona, ciclofosfamida Fenilbutazona Fenazona, anticoagulante indirecte, hexobarbital, cortisol Rifampicina, fenazona, tolbutamida, hexobarbital, metadona, digitoxina, anticoagulante de sintez, hormoni steroizi Anticoagulante de sintez Corticosteroizi, hormoni sexuali, tiroxina

Fenobarbital i alte barbiturice

Fenitoina Fenilbutazona Fenazona Fenotiazinele Haloperidol Meprobamat Diazepam Clorciclizina Prometazina Prednison Tolbutamida Spironolactona Rifampicina Griseofulvina DDT

Inhibarea metabolizrii medicamentelor poate duce la prelungirea i exagerarea efectului farmacodinamic i/sau la apariia unor efecte adverse. Inhibiia enzimelor care intervin n biotransformarea medicamentelor poate avea diferite forme, mai ales n inhibarea activitii sau sintezei lor. Multe interaciuni de acest tip afecteaz enzimele microzomale hepatice, dar exist i posibilitatea interaciunii cu alte sisteme enzimatice. Blocarea sintezei enzimatice este mai rar ntlnit dect inducia. Interaciunile medicamentoase determin cel mai des inhibiie prin competiie, fa de acelai sistem enzimatic (vezi tabelul 2.9).

196

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cloramfenicolul de exemplu, inhib biotransformarea fenitoinei, fenobarbitalului, dicumarolului, ciclofosfamidei etc., determinnd prelungirea timpului de njumtire i apariia unor reacii adverse grave. Gravitatea fenomenelor toxice determinate de interaciunile de acest tip depinde de indicele terapeutic al medicamentului dat de concentraia plasmatic iniial inhibiiei metabolizrii. Interaciunile medicamentelor pot interesa i alte enzime care intervin n metabolizarea medicamentelor. Procaina poate potena paralizia musculaturii striate produse de succinilcolin, prin competiie fa de pseudocolinesteraza plasmatic. Cercetrile farmacocinetice efectuate pe animale nu reuesc s pun n eviden ntotdeauna efectul inhibitor al medicamentelor asupra sistemelor enzimatice care intervin n metabolizarea lor. De asemenea, unele dintre medicamente au efecte mai reduse i nu se pot evidenia schimbrile n biostransformare ca i n cazul reaciilor evidente descrise.
Tabelul 2.9. Interaciuni prin inhibiia biotransformrii i consecinele clinice la animale (dup Safta, 1984) Medicament cu metabolismul inhibat
Fenitoina

Inhibitor
Anticoagulante indirecte, PAS, Cicloserin, Fenilbutazona, Clorpromazina, Diazepam, Halotan, Carbamazepin, Estrogeni, Sulfafenazona Cloramfenicol, Feniramidol, Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Clorpropamida, Chinidina, Etanol, Steroizi Anabolizani Clorramfenicol, Fenilbutazona, Probenecid, Salicilai, Paracetamol, Sulfafenazol, Anticoagulante indirecte Cloramfenicol, Dicumarol Ac. Aminosalicilic, Testosteron, Progesteron, Hidrocortizol Fenitoina Dietilstibestrol progesteron Nortriptilina Fenilbitazona, Ac. Nalidixic Steroizi anabolizani Estradiol Cloramfenicol, Prednison

Consecine
Tulburri neurologice Hiperplazie gingival Accidente hemoragice Hipoglicemie Hipoglicemie Prelungirea aciunii Reacii adverse Prelungirea efectului Prelungirea efectului Prelunirea timpului de njumtire Prelungirea efectului Reacii adverse Prelungirea efectului Diminuarea efectului Reacii adverse

Bishidroxicumarina

Tolbutamida Clorpropamida Hexobarbital Fenobarbital Promazina Perfenazina Fenazona Fenilbutazona Oxifenilbutazona Etilmorfina Ciclofosfamida

197

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.5.1.4. Interaciuni n faza de eliminare renal


Excreia unui medicament este legat de: filtrarea glomerular, reabsorbia tubular i de secreia tubular. Odat cu vrsta rata filtrrii glomerulare scade i descrete i funcia sa tubular, astfel c, chiar dac funcia renal a acestor animale pare a fi neschimbat potenialele riscuri trebuiesc evaluate. Multe medicamente sunt excretate n urin sau au metabolii activi care sunt secretai pe aceast cale i solicit doze reduse n cazul subiecilor cu funcia renal afectat. Dintre acestea sunt de amintit digoxinul, gentamicina i alte aminoglicozidice. Tetraciclina de exemplu, acumuleaz n cazul funciei renale afectate determinnd starea de nozee i vom, aciunea sa antianabolic amplificnd uremia i depleia muscular. S-a constatat c muli farmaconi se elimin prin mai multe mecanisme: Medicamentele libere, nefixate pe proteinele plasmatice, se elimin prin filtrare glomerular. Ultrafiltrarea poate s fie sau nu, urmat de resorbie tubular. Formele neionizate, liposolubile ale medicamentelor se pot resorbi la nivelul membranei tubilor renali. Un factor important care intervine n dirijarea resorbiei l constituie pH-ul urinii tubulare: n urina acid, medicamentele acizi slabi se afl sub form neionizat liposolubil (HX), care difuzeaz uor din tubul renal spre plasm, avnd un clearance sczut; n urina alcalin, ele se afl sub form ionizat (X- + H+) nedifuzibil, care se elimin prin urin. n cazul medicamentelor baze slabe, situaia se prezint invers. pH-ul urinei poate varia avnd valori de 4,5-8, modificrile acestuia influennd considerabil resorbia tubular i, consecutiv, excreia renal a medicamentelor. n cazul medicamentelor care sunt acizi slabi (pKa 3-7) (ex: anticoagulantele, acidul nalidixic, barbituricele, indometacinul, fenilbutazona, salicilaii, streptomicina, sulfamidele, penicilina etc.) excreia va scdea dac urina este acid i va crete dac urina devine alcalin.

198

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Medicamentele baze slabe (pKa 7,5-10,5) (ex: antihistaminicele, antipirina, cofeina, nicotina, petidina, procaina, teofilina, etc.) prezint o excreie urinar crescut n cazul urinei acide. n urina alcalin, eliminarea acestora diminu (Safta, 1984). Tehnic exist posibilitatea influenrii pH-ului urinei, n vederea modificrii eficacitii i diminurii toxicitii unor medicamente. Dintre medicamentele care pot determina schimbarea pH-ului urinar amintim bicarbonatul de sodiu, care alcalinizeaz urina, precum i acidul ascorbic i clorura de amoniu, care produc acidifierea urinei. Alcalinizarea urinei este necesar n cazul administrrii sulfamidelor care acetileaz (ex: sulfatiazolul, sulfadiazina, etc.) pentru a evita cristalizarea intratubular a acestora. n urina cu pH alcalin, crete solubilitatea sulfamidelor. n intoxicaia cu barbiturice, sulfamide sau salicilai se impune deci alcalinizarea, pentru grbirea eliminrii. Unele medicamente devin mai active n tratamentul unor afeciuni ale aparatului urinar dac se asigur un pH optim, de exemplu un pH alcalin, n cazul antibioticelor aminoglicozidice, a eritromicinei, rimfapicinei sau PH acid (pH 5,5 sau mai sczut), n cazul acidului nalidixic, nitrofurantoinei, cefalosporinelor, tetraciclinelor (doxiciclina, n special). Metenamina devine, de asemenea, activ la pH acid, transformndu-se n formaldehid. n cazul secreiei tubulare, eliminarea medicamentelor necesit intervenia unui mecanism de transport activ, cu consum de energie. Se cunosc mai multe sisteme de transport pentru medicamente, unul pentru: cele acide i altul pentru cele bazice. n faza eliminrii pot apare interaciuni competitive pentru acelai transportor. Astfel, dac dou medicamente de acelai tip concureaz pentru acelai sistem de transport activ poate rezulta inhibiia reciproc sau medicamentul care are o afinitate mai mare sau o concentraie mai ridicat va mpiedica secreia celuilalt (Tab. 2.10). n aceste condiii va crete concentraia plasmatic, eficacitatea i/sau toxicitatea medicamentului a crei eliminare este inhibat. Un exemplu deja clasic l constituie probenecidul care blocheaz secreia tubular a penicilinei. Astfel va crete concentraia plasmatic (3-6 ori) i se va prelungi timpul de njumtire biologic a penicilinei de 2-2,5 ori. Acest efect este utilizabil n caz de infecii n care sunt necesare doze mari de penicilin (asocierea penicilin - probenecid este contraindicat n afeciunile renale).

199

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Tabelul 2.10. Interaciunea medicamentelor la nivelul sistemelor de transport activ din tubii renali (dup Safta, 1984) Medicamentul
Sulfamide Probenecid Salicilaii Fenilbutazona Oxifenilbutazona Aminofenazona Derivai cumarinici Sulfinpirazona

Interacioneaz cu:
Penicilina G, Tolbutamida Penicilina G, Ampicilina, Oxacilina, Carbenicilin, Cefalotin, Indometacin, Clorotiazina Probenecid, Fenilbutazona, Sulfinpirazona, Penicilina Metotrexat Penicilina G, Tolbutamida, Acetohexamida Penicilina G Penicilna Clorpropamida Salicilai

Asocierea furosemidului cu derivaii acidului salicilic, n urma competiiei pentru mecanismele de eliminare renal, poate duce la intoxicaie, chiar n cazul administrrii unor doze reduse de salicilai (Safta, 1984). Modificarea echilibrului hidroelectrolitic poate influena aciunea farmacodinamic, eficacitatea i / sau toxicitatea medicamentelor. Hipopotasemia, care poate aprea consecutiv administrrii unor diuretice, determin intensificarea aciunii glicozizilor cardiotonici. n acelai timp, hipopotasemia reduce sau antagonizeaz efectul antiaritmic al chinidinei, procainamidei, lidocainei etc. De asemenea sindromul nefrotic / malnutriie va reduce semnificativ cantitatea de proteine plasmatice disponibile pentru distribuia medicamentelor. Derivaii piralidinici (de tipul fenilbutazonei) determin retenie de sodiu i ap, putnd determina apariia de edeme. Acetia antagonizeaz efectul diureticelor. Diminuarea concentraiei de sodiu, dup unele diuretice, mrete toxicitatea srurilor de litiu(Safta,1984). Datorit faptului c lichidul intracelular este mai acid, n raport cu plasma, concentraia medicamentelor baze slabe va fi mai ridicat n mediul intracelular, iar a celor cu caracter acid slab va fi mai redus. Modificarea pH-ului plasmatic poate schimba raportul dintre concentraia intracelular i cea extracelular a medicamentului. De exemplu, un medicament acid, n condiii de acidoz, devine mai puin ionizat i poate penetra intracelular. n intoxicaia cu barbiturice, de exemplu, datorit deprimrii centrului respirator, se poate produce acidoz respiratorie. n acest caz, alcalinizarea mediului intern cu bicarbonat de sodiu va determina acumularea extracelular i va facilita eliminarea renal a toxicului.

200

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tabelul 2.11. Influena pH-ului asupra absorbiei, distribuirii i eliminrii unor medicamente (dup Safta, 1984) Procesul Absorbia gastric Absorbia n intestinul subire Raportul concentraie plasmatic /concentraie intracelular Clearance renal n: - urina acid - urina alcalin Medicamente acizi slabi relativ rapid relativ lent Ridicat - redus - ridicat Medicamente baze slabe relativ lent relativ rapid Sczut - ridicat - redus

2.5.2. Interaciuni farmacodinamice


Un efect farmacodinamic (sin. aciune farmacologic) este suma rspunsurilor organismului oglindite funcional, consecutiv administrrilor de medicamente. Interaciunea organismmedicament va avea ca finalitate amplificarea sau diminuarea unor funcii specifice ale organismului cu caracter (n general) reversibil, cantitativ i nu are ca rezultat crearea unor noi funcii fiziologice. Apariia unui efect vizibil este legat de existena unei doze minime de medicament. Un medicament cel mai adesea intr n interaciune cu altul cnd acesta va avea tendina de a scdea efectul terapeutic. Interaciunile farmacodinamice sunt uneori dezirabile dar i acestea pot induce fenimene toxice. De exemplu, toxicitatea glicozidelor cardiace este amplificat de hipotiroidism, halotanul sensibilizeaz muchiul miocardic la efectele aritmogene ale catecolaminelor (ex. adrenalina) sau colapsul renal fatal semnalat n unele cazuri ale asocierilor dintre tetracicline i metoxifluran. ncercnd o clasificare a efectelor farmacodinamice, acestea vor fi:

a. Efect principal
Care este rspunsul cel mai vizibil aprut dup administrarea unui medicament (ex: narcoza dup administrarea unui narcotic, vindecarea unei bacterioze post tratament cu antibiotice etc.).

b. Efect secundar
Este rspunsul sau rspunsurile (mai puin intense) care pot nsoi un efect principal (ex: efectul sedativ, hipnotic chiar al antihistaminicelor).

201

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n general efectele secundare nu sunt dorite n practica terapeutic veterinar, ele fiind duntoare (vezi reaciile adverse). O alt clasificare se refer la modificrile funcionale pe care le poate determina n organism un medicament:

a. Efect stimulant
Va fi atunci cnd un medicament crete starea funcional a unui organ, aparat sau sistem, direct, prin stimuli excitani ndreptai spre acestea sau indirect, prin blocarea sau diminuarea unei funcii inhibitoare. De exemplu: - adrenalina stimuleaz receptorii cardiaci beta-adrenergici rezultnd tahicardie, modificare care poate fi realizat i prin inhibarea receptorilor cardiaci M-colinergici de ctre atropin). - digitalina poate stimula miocardul (deci activitate stimulant) dar poate, n acelai timp, s scad conductibilitatea fasciculelor (Hiss) (deci activitate inhibitoare).

b. Efect deprimant
Este realizat de ctre medicamentele care au capacitatea de a reduce starea funcional a unui organ, aparat sau sistem prin inhibare propriu-zis sau prin excitarea unei funcii inhibitorii: paralizia terminaiilor nervoase adrenergice catecolaminice (tahicardie) se poate realiza prin administrarea guanetidinei. rezultatul fiziologic va fi instalarea bradicardiei. n acelai timp acetilcolina poate realiza acelai efect indirect prin excitarea receptorilor cardiaci M colinergici (cu rol bradicardic). Unele medicamente pot determina efecte depresoare care vor aboli (paraliza) funcia vizat. Aceast medicaie este apelat atunci cnd n practic se constat exagerarea unor funcii n cursul unor boli (ex: substanele depresoare SNC n cazul excitaiilor anormale, substanele antispasmodice, antidiareice, astringente etc.). Legat de aceast clasificare, modificarea fiziologic se poate exprima prin:

a. Efect direct
Cnd substana medicamentoas acioneaz asupra obiectivului n mod direct (ex: excitarea centrilor bulbari de ctre CO2 sau excitarea centrilor nervoi corticali de ctre cofein);

b. Efect indirect
Se caracterizeaz prin inducerea aceleiai modificri (ca n cazul aciunii directe), dar printr-o alt manier. Cofeina, de exemplu, poate determina vasoconstricie printr-o aciune direct, dar poate determina i o vasoconstricie indirect prin stimularea centrului vasomotor bulbar. Deci cofeina reduce diureza att prin aciune direct (asupra rinichiului), ct i indirect (aciunea asupra aparatului cardio-vascular).

202

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

c. Efect electiv
Care se produce cnd medicamentele acioneaz de-o manier special, electiv, doar asupra unui organ sau funcii (ex: se cunoate c digitalicele acioneaz electiv asupra cordului i funciei acestuia). n realitate doar puine medicamente posed aceast funcie electiv, ele influennd n general i alte organe sau sisteme ale organismului (ex: aceeai digital are efecte i asupra SNC i rinichiului) i, de aceea, nu se poate vorbi de un efect electiv propriu-zis. Poate mai corect ar fi exprimarea: efect preponderent sau dominant. O clasificare a efectelor poate viza localizarea:

a. Efecte locale
Ele sunt identificabile la locul administrrii i care se consider c nu ajunge n patul vascular. Cele mai cunoscute categorii de medicamente productoare de efecte locale sunt topicele (formulrile cutanate). Desigur c aceast clasificare este pur teoretic, deoarece i medicamentele topice au efecte mai mult dect locale, prin interaciunile esuturilor adiacente pielii, care pot determina efecte i asupra acestor teritorii vecine.

b. Efecte generale
Ele se produc odat cu ptrunderea medicamentelor n circulaia general, care apoi datorit distribuiei, vor determina efecte de diferite intensiti n toate esuturile i organele. Stricnina, de exemplu, declaneaz efecte generale, prin excitarea SNC-ului, adrenalina, prin aciunea sa hipertensiv, papaverina prin aciunea sa antispasmodic. Desigur, medicamentele cu aciune general pot aciona local (ex: activitatea iritant local a cloralhidratului, folosit uzual ca narcotic). n funcie de activitatea specific, antibacterian, antipatogen sau simptomatic, efectele pot fi:

a. Efect etiotrop
Se refer la aciunea medicamentelor asupra agenilor patogeni care acioneaz mpotriva agenilor etiologici ai bolilor (ex: chimioterapicele, antibioticele, antiparazitarele). n medicina veterinar terapia etiotrop se consider a fi cea mai raional.

b. Efect antipatogen
Este urmarea aciunii medicamentului asupra mecanismelor patogenice instalate ale unei boli. Deci, se refer la alte cauze ale unei boli, diferite de agenii etiologici (ex: hipovitaminozele, oligomineralozele, histaminemia etc.) care sunt combtute prin medicaia specific (vitamine, oligominerale, calciu, antihistaminice etc.).

c. Efect simptomatic
Este cel produs consecutiv simptomatologiei unei boli. interveniei medicamentoase asupra

203

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n acest fel rezultatul va fi creterea rezistenei organismului, chiar dac cauza ei nu va fi combtut (ex: cofeina previne colapsul prin creterea presiunii sanguine sczute, produsele opiacee suprim durerile acute care pot instala ocul). Tot efecte simptomatice (indirecte) pot fi determinate de administrarea produselor imunostimulante (extracte tisulare, polidin, iodisept, vaccinuri etc.) n procesele infecioase imunosupresoare.

d. Efectul farmacodinamic
Va fi legat de distribuia numeric a receptorilor pe care o substan activ se poate fixa, de durata acestei fixri i de proprietile substanelor medicamentoase. De asemenea, se cunoate c un singur medicament poate intra n relaie cu mai multe tipuri de receptori, a cror stimulare conduce la efecte diferite, uneori chiar opuse (ex: adrenalina produce vasodilataie la doze mici (prin legarea la receptorii beta) i vasoconstricie la doze terapeutice (prin legarea receptorii alfa). Un efect farmacologic va apare mai nti la nivel invizibil, celular, aceast activitate fiind urmat de modificri care se pot amplifica la nivel metabolic (care intereseaz toate componentele celulare n egal msur) i doar apoi se va prefigura ca efect farmacologic global. La nivel intim, vor rezulta modificri de permeabilitate celular, urmate de modificri intracelulare chiar dezorganizare, influenarea sistemelor enzimatice proprii. Dup aceast faz fenomenele moleculare i celulare din organele int vor antrena o cascad de fenomene care se succed rapid, care vor viza esutul, organul i mai apoi sistemele organismului, adic: efectul global farmacologic. Reglarea reaciilor este un sistem cibernetic. Prin feed-back (ex: corticosuprarenala poate fi deprimat dac n snge se afl cantiti n surplus de cortizoni). Acetia vor inhiba sistemul hipotalamo - hipofizar care va avea ca i consecin direct scderea dramatic a secreiei de corticotropin. Dup metabolizarea surplusului de corticoizi, situaia se poate stabiliza, reinstalndu-se secreia de corticotropin. Cnd unele sisteme fiziologice deprimate de unele medicamente, structurile morfologice analoge au capacitatea, ntr-o prim faz, de a se putea adapta prin accentuarea funcionalitii proprii. n situaia ntreruperii administrrii medicamentului respectiv, aceste mecanisme de compensare vor persista (fenomenul rebound), aceasta fiind explicaia sindromului de abstinen la morfinice. Efectul medicamentos depinde n primul rnd de structura chimic a substanei medicamentoase, de cantitatea administrat (doz), forma de condiionare i calea de administrare. O serie de factori dependeni de organism (specie, vrst, sex, starea fiziologic, individualitate) care au fost amintii deja la metabolizarea medicamentelor.

204

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.5.2.1. Cantitatea de medicament (doza)


Doza este cantitatea de medicament folosit la o administrare. Atunci cnd substana medicamentoas se metabolizeaz sau este eliminat rapid din organism se impune administrarea repetat n cursul unei zile (ex: sulfamidele clasice, betalactaminle, cofeina, pentetrazolul). Dac ns medicamentul se elimin mai greu sau se cumuleaz n organism, atunci administrrile vor fi mai rare (o dat pe zi sau la 2-3 zile) (ex: antibiotice retard, hormoni etc.). n cazul terapiei antiparazitare tratamentul se poate reduce doar la unadou administrri (ex: ivomecul, dectomaxul, benzimidazolicele, imidazotiazolicele, tetrahidropirimidinele etc.). Doza este unul dintre factorii decisivi ai efectului medicamentos. n funcie de cantitatea administrat, o serie de medicamente pot avea chiar aciuni diferite. De exemplu, rdcina de Ipeca (Radix Ipecacuanhae) n doze foarte mici este eupeptic i tonic gastrointestinal (n special la rumegtoare), n doze mari este vomitiv la speciile la care poate declana voma (carnivore, omnivore) i ruminator la bovine, ovine i caprine. Prin doz nelegem cantitatea de medicament care produce un anumit efect farmacodinamic. Aa cum se tie, din punct de vedere al intensitii efectului se disting trei tipuri principale de doze:

a. Doz eficace (DE) (doza terapeutic)


Este doza care produce efectul farmacodinamic util, eficient;

b. Doz toxic (DT)


Este doza care determin apariia fenomenelor toxice;

c. Doz letal (DL)


Este doza care produce moartea animalului. Se mai cunoate i

d. Doza prag (sin. doza subliminal)


Care este cantitatea de medicament care nu produce efecte vizibile, eventual la nivel celular. Determinarea acestor doze se face tiinific n funcie de fineea mijloacelor de investigaie i de natura efectului urmrit. Experimentarea medicamentelor pretinde stabilirea celor trei tipuri de doze cunoscute i, n special, DL50 (doza letal pentru 50% din animalele de experien) i a DE50. n cadrul dozei eficace exist mai multe trepte:

a. Doza minim activ (DE25)


Este doza care induce efectul medicamentos la 25% din animale,

b. Doza medie activ (DE50) i

205

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

c. Doza maxim (DM)


Reprezint cea mai mare cantitate de medicament tolerat de organism fr a produce efecte toxice.

Zona maniabil a medicamentului


Reprezint intervalul dintre DE25 i DM.

Indicele terapeutic (IT)


Reprezint raportul dintre DL50 i DE50 al substanei sau indicele de siguran. Cu ct acest indice este mai mare cu att substana medicamentoas este mai puin toxic. Indicele terapeutic al unui medicament este o msur a securitii medicamentului. Termenul de domeniu de siguran, pe care un medicament l garanteaz n utilizarea sa, nseamn, de fapt, intervalul terapeutic. Msurile cantitative pentru intervalul terapeutic, deduse din experimente pe animale de laborator, sunt reprezentate de raportul dintre diferitele puncte de pe curba de letalitate i de pe curba doz efect. Indicele terapeutic se definete ca: DL50 I.T. = ---------- ; DE50 Cu ct valoarea acestui raport este mai mare, respectiv cu ct sunt mai ndeprtate curbele una de cealalt (doz-letalitate, doz-efect), cu att intervalul terapeutic este mai mare (adic securitatea medicamentului crete). Aceast mrime are un mare dezavantaj pentru c red exact relaiile existente doar n cazul n care cele dou curbe sunt paralele. n cazul n care curbele nu au exact aceeai nclinaie, indicele I.T. definit mai sus nu mai reprezint o msur exact a intervalului terapeutic24. n timp ce n cazul experimentelor pe animale se poate determina intervalul terapeutic, n terapia clinic se determin curba doz-toxicitate (efecte secundare importante), care este un criteriu de apreciere formal la fel de bun ca i curba de letalitate. Cantitile de medicament se pot prescrie pentru o singur administrare (pro dosis), pentru 24 de ore (pro die) sau pentru ntreg tratamentul (pro cura), iar exprimarea dozelor se face de regul n grame. Calculul dozei se efectueaz cel mai corect pe kg greutate vie, innd cont de specie, sex, vrst, ras, stare fiziologic i individualitate. Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc.) se folosete iniial doza de atac (care este mai mare), urmat de doza de ntreinere pe toat durata tratamentului.

24 Din motivele de nesiguran pe care le dau experimentele pentru determinarea DL i DE n comparaie cu 10 90 experimentele pentru determinarea DL25 i DE75 , se consider c cel mai avantajos criteriu de apreciere l reprezint raportul DL25/DE75; n orice caz, raportul DL5o/DE50 red o situaie fals, deoarece cele dou substane prezint aceeai valoare a acestui raport.

206

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Prin doz de atac se nelege doza masiv (de obicei de antibiotic) administrat la nceputul unui tratament cu scopul de a crea concentraia sigur inhibant a metabolismului bacterian. Un rspuns satisfctor poate fi ateptat doar n cazul n care medicamentul atinge locul unde va aciona, ntr-o concentraie adecvat. La hotrrea cantitii de medicament care trebuie administrat, alturi de factorii generali care au fost deja expui, mai trebuie adugate consideraii legate de tratamentul individualizat al fiecrui animal. Cantitile de medicament se pot prescrie pentru: - o singur administrare (pro dosis), - pentru 24 de ore (pro die) sau - pentru ntreg tratamentul (pro cura). Exprimarea dozelor se face de regul n grame sau n submultiplii acestuia.

Regimul dozelor
Este administrarea unor doze succesive la un anumit interval de timp. Regimul dozelor depinde de: mrimea dozei i are rolul de a menine frecvena administrrii, numrul dozelor, calea de administrare, durata tratamentului i concentraia plasmatic la niveluri terapeutice (Concentraia Minim Inhibitorie CMI sau MIC Minimum Inhibitory Concentration).

Concentraia stabil
Reprezint timpul n care concentraia rmne la un anumit nivel de la o administrare la alta (faza de platou). - Forma farmaceutic i calea de administrare - de exemplu, fosfatul de tilmicozin (Micotil) este indicat n tulburri respiratorii la bovine adminstrat i se administreaz SC. Dac medicamentul se administreaz IV determin moartea animalului. - Frecvena administrrilor - depinde de: farmacodinamia, farmacocinetica, eficacitatea i timpul de njumtire a medicamentului. - Durata tratamentului - poate fi printr-o administrare unic sau poate dura, zile, saptmni sau chiar luni. Determinarea dozelor se face tiinific, n funcie de fineea mijloacelor de investigaie i de natura efectului urmrit . Pentru fiecare specie de animal trebuie calculat doza necesar pentru ca medicamentul administrat s aib un efect terapeutic benefic. Dozele medicamentoase calculate pentru o anumit specie de animale, pot fi extrapolate i altor specii. Exist mai multe metode de a ajusta doza medicamentoas de la un animal la altul sau de la o specie la alta (vezi calculele n medicina veterinar):
25 Experimentarea medicamentelor pretinde stabilirea celor trei tipuri de doze cunoscute i, n special, DL 50 (doza letal pentru 50% din animalele de experien) i a DE50. n cadrul dozei eficace exist mai multe trepte: doza minim activ (DE25), care induce efectul medicamentos la 25% din animale, doza medie activ (DE50) i doza maxim (DM), care reprezint cea mai mare cantitate de medicament tolerat de organism fr a produce efecte toxice. Intervalul dintre DE25 i DM reprezint zona maniabil a medicamentului.
25

207

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Greutatea corporal
Ajustarea dozei se face pe baza masei corporale. Deficienele majore sunt reprezentate de subdozri la animalele mici i de supradozri la animalele mari

Suprafaa corporal
Este o metod mai precis, deoarece suprafaa corporal crete odat cu greutatea corporal: Un cub cu latura de 1 cm = volum de 1 cm3 = suprafaa de 6 cm2 Un cub cu latura de 2 cm = volum de 8 cm3 = suprafaa de 24 cm2 Dac volumul (greutatea corporal) crete de 8 ori suprafaa corporal crete de 4 ori.

Limita de siguran a unui medicament


Reprezint relaia ntre beneficiu (eficien) i risc (toxicitate). Se stabilete n decursul procesului de testare a produsului pe animale de laborator i specii int. Calculul se efectueaz cel mai corect per kg greutate vie (sau kg corp, kgc.), inndu-se cont de: specie, sex, vrst, ras, stare fiziologic i individualitate.

Doza de atac
Este reprezentat de doza masiv (de obicei antibiotic) care administrat la nceputul unui tratament cu scopul de a crea concentraia sigur inhibant a metabolismului bacterian. Dozele variaz dup diferii factori, dintre care cei mai importani sunt: specia, vrsta, sexul, calea de administrare, forma de administrare. Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, antibiotice etc.) se folosete iniial doza de atac (care este mai mare), urmat de doza de ntreinere pe toat durata tratamentului. Exemplu: - dac s-ar lua etalon un om adult (70 kg) atunci doza necesar este echivalent cu doza pentru un cine de 10 kg. - dei rumegtoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele dect cinele, de exemplu, vor avea nevoie de doze doar de dou ori mai mari. - un porc (aprox. 100 kg) va primi o doz, nu de zece ori mai mare ci doar de patru ori mai mare comparativ cu cinele. - un cal (400 kg) va suporta doze mrite doar de zece ori mai mari dect pentru cinele din exemplu, iar rumegtoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10-15 ori mai mari (Sttescu, 1986). Dup cum s-a vzut, cu ct speciile au talie mai mic pot suporta doze mai mari raportate per kg corp. Exemplu: - o pisic de 2 kg nu va primi, aa cum ar fi de ateptat, 20% din doza cinelui din exemplul nostru (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel i psrile (2 kg) care vor lua 40 50% din doza cuvenit cinelui.

208

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Greutatea penelor, a animalelor bolnave, slbite, toate trebuie, de asemenea, luate n calcul. Se nelege c medicul veterinar nu va aprecia doar greutatea inferioar a categoriilor mai sus amintite, ci i sensibilitatea mrit a acestora (ex: bovinele sunt sensibile la mercur, pisica la fenoli, psrile i suinele la clorura de sodiu). n cazul femelelor dozele vor fi diminuate cu 5-10 %, iar n cazul celor gestante cu 15%. De asemenea, la femelele gestante nu se vor administra medicamente cu aciune n sfera genital sau medicamente puternic active n sfera digestiv (ex: purgative drastice) deoarece acestea cresc riscul de avort (mai ales la vaci i iepe n a doua jumtate a gestaiei). Nu sunt de neglijat nici aspectele legate de stabilirea dozei la animalele cu stare de ntreinere proast, obosite sau n diferitele stadii evolutive ale bolilor. La aceste categorii dozele terapeutice vor fi meninute dar se vor administra fracionat. Variaia dozelor n funcie de calea de administrare la animale este redat n tabelul 2.12.
Tabelul 2.12. Variaia dozelor n funcie de calea de administrare la animale (dup W. Cooke, 1993)

Calea de administrare
oral (p.o.) rectal (p.r.) subcutanat (s.c.) intramuscular (i.m.) intravenoas (i.v.) intraperitoneal (i.p.) intratraheal (i.t.)

Doza etalon
1 -

Doza majorat (%)


150-200 -

Doza Micorat (%)


75-50 75-50 50 50 50

n cazul utilizrii unor medicamente comune de uz uman i veterinar, dozele pentru animale vor fi:
Tabelul 2.13. Corespondena dozelor animalom (prelucrat de Suciu, 1990)

Specia Majorarea dozei animalului de la om


Vac Cal Oaie Capr Porc gras Cine Pisic x 24 x 16 x3 x3 x3 ? din doza de la om

209

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Individualitatea animalului
Poate influena efectul tratamentelor (ex: uzul stricninei la animale nervoase poate induce intoxicaii, apomorfina la porci, la unele rase ca Landrace, Duroc produce voma, la altele nu).

Vrsta animalului
Poate fi un factor important. Astfel animalele tinere, sugarii n general vor beneficia de doze mai mici, diminuate cu 30-40% (tineretul animalelor de talie mic) sau chiar cu 50-70% (tineretul de pn la 1 an al animalelor de talie mare). Sunt cunoscute situaii cnd, n comparaie cu adulii, tineretul este mai rezistent la dozele terapeutice (ex: barbituricele la purcei). Animalele btrne vor primi diminuate dozele cu 20-40% fiind cunoscute, ca i la tineret, c unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite. Ali factori importani care modific efectul medicamentelor sunt: starea de ntreinere, tipul alimentaiei, lumina, variaiile de temperatur, ventilaia deficitar, tipul de exploatare, carenele vitamino minerale, dezechilibrele hormonale, stresul etc.

Specia animalului
Influeneaz efectul unor medicamente, fiind incriminai factori genetici sau morfopatologici. ntre speciile de animale domestice, exist cteva exemple de rezisten sau sensibilitate extrem la medicamente. n prezent, se consider c medicamentele de uz veterinar sunt evaluate corect, cu privire la speciile la care se pot administra.

Sunt specii care reacioneaz diferit la acelai medicament:


- cinele reacioneaz la morfin prin starea de hipnoz sau vom, n timp ce pisica i rumegtoarele mari vor reaciona la acelai medicament prin surescitare i hiperreactivitate: - la vac alcoolul este bine suportat ca narcotic, n timp ce calul este sensibil, - cloralhidratul, care este foarte eficient la cal, este greu suportat de ctre vac. - la cine, apomorfina produce vom n mod constant, n timp ce la porc aciunea este inconstant. - unele medicamente vomitive la omnivore i carnivore pot fi ruminatorii la rumegtoare.

210

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

tot aici reamintim sensibilitile de specie ale porcului i psrilor la sare, ale rumegtoarelor mari la mercuriale, al pisicii la fenolice. Dozele care se administreaz rumegtoarelor vor fi mrite cu 20-50% comparativ cu cele de la cabaline, cunoscnd faptul c medicamentele stagneaz i uneori chiar sufer descompuneri n prestomacele rumegtoarelor. - n cazul raselor perfecionate, efectul medicamentelor poate fi modificat datorit factorilor genetici sensibilizani pentru unele substane medicamentoase (ex: caii Pur snge arab, iepurii Supercuni, cinii din rasa Cocker etc.) cabalinele i cteva rase de cini sunt sensibile la Ivomec-ul injectabil, datorit permeabilitii barierei hemato-meningeale ntlnite la unii indivizi. n medicina veterinar sunt invocate numeroase medicamente ca fiind generatoare de interaciuni. Dintre acestea sunt de amintit grupele: a. medicamentele care cupleaz puternic la proteine. Dintre acestea amintim aspirina, fenilbutazona, sulfamidele. b. medicamentele care stimuleaz inhibarea metabolismului de ctre alte medicamente. Acest grup este cel mai bine reprezentat de: fenitoin, fenobarbital, cloramfenicol, cimetidin, eritromicin, metronidazol, ketoconazol etc. c. medicamente care afecteaz funcia renal. Acestea sunt reprezentate n special de diureticele care altereaz cleareance ul renal al altor farmaconi. d. medicamente vechi care au in IT mic. Acest grup este nc din pcate destul de numeros, cele mai grave efecte fiind nregistrate n urma folosirii antibioticelor din familia aminoglicozidelor, anticoagulantelor, anticonvulsivantelor, agenilor antihipertensivi, glicozizilor cardiaci i a medicamentelor din grupa citotoxicelor i imunosupresivelor. Ca regul general, datorit numeroaselor incompatibiliti care pot aprea sunt medicamente la care nu se recomand amestecarea cu altele la administrarea lor. Dintre acestea cauzatoare de probleme n medicina veterinar sunt: benzilpenicilina i penicilinele semisintetice, antibioticele aminoglicozidice, barbituricele i diazepamul, complexul vitaminic B. Unele medicamente pot interaciona n faze farmacocinetice diferite un agent putnd afecta absorbia, distribuia, biotransformarea sau excreia celuilalt. Din acest considerent este recomandabil informarea naintea iniierii oricrui tratament.

211

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Unele medicamente interacioneaz n cadrul organismului i de aceea uzul lor concomitent va fi evitat datorit concurenei care s-ar instala. De exemplu caolinul va cupla lincomicina n tubul digestiv, sau, dei sunt cunoscute a fi sinergice, aminoglicozidele pot inactiva unele peniciline la locul aciunii. Principalele interaciuni medicamentoase din medicina veterinar sunt redate n tabelul 2.13. De exemplu, dac s-ar lua etalon un om adult (70 kg) atunci doza necesar este echivalent cu doza pentru un cine de 10 kg. Dei rumegtoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele dect cinele, de exemplu, vor avea nevoie de doze doar de dou ori mai mari. Un porc (aprox. 100 kg) va primi o doz, nu de zece ori mai mare ci doar de patru ori mai mare comparativ cu cinele. Un cal (400 kg) va suporta doze mrite doar de zece ori mai mari dect pentru cinele din exemplu, iar rumegtoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10 15 ori mai mari (Sttescu, 1986). Dup cum s-a vzut, cu ct speciile au talie mai mic pot suporta doze mai mari raportate per kg corp. De exemplu, o pisic de 2 kg nu va primi, aa cum ar fi de ateptat, 20% din doza cinelui din exemplul nostru (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel i psrile (2 kg) care vor lua 40 -50% din doza cuvenit cinelui.
Tabelul 2.14. Principalele interaciuni medicamentoase din medicina veterinar (sintez Cristina) Medicamentul n prezena
Fenobarbital, fenilbutazon, insecticide hidrocarburi halogenate Benzodiazepine Aspirina Acid ascorbic Acidifiani urinari Acid p-aminosalicilic Acid p-aminobenzoic Alcalinizani urinari Aminoglicozide Anticoagulante

Efectul nregistrat / Efect secundar


Analgezice: Scade concentraia sanguin a antipireticelor i diminu efectul acestora Scade concentraia sanguin i eficacitatea aminofenazonei Scade concentraia plasmatic a acestuia Poteneaz i determin cantiti crescute de salicilai n plasm Crete concentraia plasmatic a salicilailor i toxicitatea acestora Vezi ac. P-aminosalicilic Inhib i determin cantiti sczute de salicilai n plasm Crete ototoxicitatea acestora n organism poteneaz aspirina i datorit salicilatului are loc depresarea vitaminei K; hipoprotrombinemie, sngerri Poate induce ulcer gastro-intestinal,

Aminofenazona, fenazona

Corticosteroizi

212

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fenilbutazona Fenobarbital Fenotoina

Heparina

Methotrexatul Penicilina Spironolactona Sulfamide Insecticide hidrocarburi halogenate, fenobarbital Aminofenazona Antiacide Anticoagulante orale Barbiturice Dezoxicorticosteroizi Diuretice Fenilbutazona Estrogeni i progestageni Fenotoina Fenobarbital, fenitoin, probenecid, prometazin, clorfeniramina, DDT Insulin Propanolol Sulfamide Barbiturice sau hipnotice Fenotiazina sau sedativele Furazolidon Isoniazida Relaxante musculare Morfina Opiacee i derivai de sintez Anticoagulante orale Insulin (cini) Amfetamine Antidepresive triciclice Fenotiazine, butirofenone Hidroxizina

Fenacetina

scad concentraia plasmatic a salicilailor, potenarea aciunii cancerigene Antagonizarea aciunii uricozurice; potenarea aciunii ulcerigene Scade aciunea salicilailor Crete concentraia plasmatic a fraciunii libere i aciunea sa Poteneaz aspirina i astfel depreseaz vitamina K, ngreunnd hemostaza, poate crete sngerarea gastric Pancitopenie i toxicitate SNV prin potenarea asspirinei Crete concentraia seric i durata de aciune a penicilinei Scade eliminarea renal a Na Crete concentraia seric a acestora Scade eficacitatea fenacetinei, pot apare metabolii toxici ai fenacetinei Scade eficacitatea acesteia Scade absorbia fenilbutazonei Potenarea aciunii anticoagulante Biotransformri crescute, inhibiie Biotransformri crescute, inhibiie Retenie de sodiu i ap prin fenilbutazon Biotransformri crescute, inhibiie Crete aciunea i toxicitatea fenitoinei Diminuarea duratei aciunii fenilbutazonei Potenare n organism Inhibiie Potenare n organism Potenare, sedare crescut Potenare, sedare crescut Potenare, excitaii, chiar convulsii Potenare, efecte secundare amplificate Potenare, crete efectul de blocaj muscular Efectul anticoagulant este intensificat Crete efectul analgezic al morfinei Potenarea analgeziei la morfin, petidin Poteneaz deprimarea resiraiei Potenarea analgeziei, vezi hipnotice Poteneaz deprimarea resiraiei

Meperidina sau morfina

213

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Miorelaxante centrale Naloxon, nalorfina, levalorfan Narcotice, hipnotice Neuroleptice (n general) Rezerpina Paracetamol Anticoagulante de sintez Antidiareice orale Isoproterenol Alte beta-adrenergice Acetazolamid Alcalinizani urinari Antibiotice aminoglicozide Anticoagulante Anticolinergice Antihipertensive Barbiturice Colinergice Relaxante musculare Tubocurarin Miorelaxante, antibiotice aminoglicozidice, ioni de Mg Diuretice Colinolitice Alcalinizante -blocani Lidocaina Digitalice Diuretice, fenotiazine, vasodilatatoare Noradrenalina Simpaticomimetice Metil-DOPA Vasodilatatoare Fenotiazine L-DOPA Alcaloizii de Rauwolfia

Propanolol

Chinidin

Deprimarea respiraiei, apnee Antagonizeaz deprimarea respiraiei n caz de intoxicaie acut Aditiv sau sinergic deprimant asupra SNC. Hipotensiune, deprimarea respiraiei, com Potenarea analgeziei, vezi hipnotice Reducerea analgeziei prin morfinomimetice Crete aciunea anticoagulant Antiaritmce Potenare n organism Antagonism Antagonism Excreia chinidinei este ncetinit Excreia sczut a chinidinei Potenare Potenare Potenare Potenare Aciunea chinidinei prelungit, biotransformri sczute Inhibiie Potenare Potenare, blocaj neuro-muscular i respirator, depresie Potenarea efectului miorelaxant Mrirea efectului hipotensor Creterea aciunii acestora Reducerea toxicitii Crete concentraia sanguin a lidocainei, deprimarea mioardului Bradicardie, tulburri de conducere atrio-ventriculare Antihipertensive Pot aciona sinergic, reducnd presiunea arterial Potenarea aciunii presoare a noradrenalinei Diminuarea aciunii hipotensoare, hipertensiune, tahicardie, aritmii Sinergism Crete efectul hipotensor Pot fi potenate efectele ambellor medicamente, inclusiv reacile adverse Se reduce efectul rezerpinei: posibil cretere efectului hipertensiv al simpaticomimeticelor directe

Procainamida

n general

Simpaticomimetice directe

214

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Amfotericina

Aminoglicozide (n general)

Ampicilin

Antibioticele n general

Reducerea efectului (de exemplu a metaraminolului etc.); la amfetamin Simpaticomimetice indirecte nti hipertensiune apoi diminu efectul Reducerea efectului hipotensor, Fenilbutazon crete secreia gastric Digitalice Sinergism: bradicardie, aritmii Narcotice Potenare (hipotensiune, bradicardie) Barbiturice Potenare Anticonvulsivante Diminuarea efectelor acestora Antibiotice, sulfamide i chimioterapice Curarizante Potenare Hipokaliemie, crete toxicitatea Glicozide cardiotonice cardiotonicelor Potenarea aciunii miorelaxante, d-tubocurarina, curarizante apnee Relaxanii musculari Prelungirea duratei de aciune Narcotice Vezi curarizante Amital, prometazin Scadefora muscular Potenarea aciunii miorelaxante, Procainamida, chinidina apnee Neostigmin, calciu Reduce blocajul neuro-muscular Derivai salicilai Efect secundar comun: ototoxicitate Neomicin, kanamicin Crete ototoxicitatea Alcalinizarea urinii Crete eficacitatea Acid etacrinic, furosemid Crete ototoxicitatea Acidul scade rata renal de excreie a Acid aminohipuric ampicilinei Carbenicilina Inhibiie Antagonism mpotriva tulpinilor de: Cefaloridin Escherichia, Proteus, Pseudomonas Cefalosporinele (n general) Sinergism Cloramfenicol, eritromicin Antagonism Meticilin, nafcilin, oxacilin Sinergism A se vedea instruciunile specifuce Sulfamide fiecrei sulfamide Tetracicline Antagonism Activitate antibacterian urinar Alcalinizate crescut (ex. Gentamicina) Antiacide Absorie sczut Unele antibiotice pot determina Anticoagulante scderea produciei gastrointestinale de vitamin K (anexa) Pot adsorbi antibioticele i s Antidiareicele interfereze absoria Poate masca efectele oxitocice Dimenhidrat determinate de antibiotice i diuretice EDTA Crete absoria gastro-intestinal a unor antibiotice precum i efectele lor

215

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fizostigmina Laptele

Neostigmina

Penicilinele Probenecid Sruri de calciu Streptomicina

Vitamina K Anticoagulante de sintez Ampicilina, benzilpenicilina, kanamicina Cefalosporinele Diuretice Oxacilina Penicilina Probenecid Acetanilid, aminopirin Acid folic Alcalinizante urinare Ampicilin Aminofenazon Anticoagulante Antidiabetice 6-azauridin Cloxacilin, dicloxacilin Codein, fenitoin Digoxin Eritromicin Estrogeni Fenilalanina, riboflavina Fenitoin Fenobarbital

secundare Antagonizeaz efectele tip curara ale antibioticelor aminoglicozidice Inhib rata absorbiei gastrointestinale a tetraciclinei Poate inversa relaxarea muscular indus de kanamicin, neomicin, streptomicin; poate potena sub inducia colistinei sau polimixinei B Inhibate de alte antibiotice (vezi instruciunile specifice) Poteneaz penicilinele, inhib eritromicina Pot inversa paralizia respiratorie determinat de antibiotice (ex. Polimixina B) Sinergic cu benzilpenicilina n endocarditele subacute bacteriene Flora intestinal rspunztoare de producia de vitamina K este depresat, efectele anticoagulante sunt potenate Prelungirea timpului de protrombin Sinergice Hipopotasiemia crete nefrotoxicitatea cefaloridinei Rezisten ncruciat Sensibilitate ncruciat Potenare Potenare Inhibiie Potenare Sinergism Reduce aciunea cloramfenicolului Potenare Poate induce com diabetic Inhib biotransformrile Sinergism Potenare ntrzie excreia digoxinului la cine nalt eficace asupra majoritii tulpinilor de Staphilococus aureus Afectarea mduvei hematogene Pot accentua afectarea mduvei hematogene Crete concentraia plasmatic i toxicitatea fenitoinei Diminu efectul cloramfenicolului, poate crete aciunea

Cloramfenicol

216

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fier Hexobarbital Meticilin, oxacilin Peniciline Piridoxin Substane care deprim hematopoieza Toxoid tetanic Vaccin antijigodios Cefalosporine Alcalinizante Cloramfenicol Lincomicin Mediu acid Eritromicina Peniciline Probenecid Streptomicin Fenoximetilpenicilina Furazolidona Gentamicina Isoniazida Neomicina Simpaticomimetice, tiramin Fenotiazin, barbiturice Carbenicilina Acidul p-aminosalicilic Adrenergice Anticonvulsivante Antidiabetice Atropina Fenitoin Fenobarbital Meperidin Piridoxin Reserpina Sedative Simpaticomimetice,

Colistina

fenobarbitalului Rspuns hematopoetic sczut Biotransformri sczute Antagonism Penicilinele sunt inhibate n infeciile cu pneumococi i n endocarditele bacteriene subacute Poate stopa nevrita optic provocat de ctre antibiotic Crete efectul toxic asupra hematopoiezei Inhib rspunsul imun Inhibarea rspunsului imun Crete nefrotoxicitatea Potenare Sinergism, nalt eficace mpotriva tulpinilor de St. Aureus Antagonism Scade eficacitatea Eritromicina inhib penicilinele (cu excepia lui St. Aureus rezistente) Scade efectul Eficient asupra bacteriemiei, abcese cerebrale, endocardite, meningite i infecii urinare cu enterococi Scade efectul penicilinei Hipertensiune arterial Potenarea aciunii Complex: sinergism sau antagonism PAS crete isoniazida din snge i poate induce anemie hemolitic Stimularea SNC, efecte secundare amplificate Potenare Doze mari de isoniazid pot antagoniza, n timp ce dozele mici pot potena efectul hipoglicemiant Periculos n glaucom, datorit efectului anticolinergic adiional Sedare excesiv, efecte toxice Sedare excesiv Efectele secundare sunt amplificate, periculos n glaucom Neurotoxicitatea isoniazidei este sczut, tuberculostaza poate fi redus de ctre vitamina B6 Inhibiie Potenare Potenare

217

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

antidepresive ciclice Sulfamide Alcalinizate urinare Alte antibiotice Anestezice Anticolinesterazicele Cefalosporinele Cefalotina Dimenhidratul Kanamicina sulfat Diuretice EDTA Endorfoniu clorat Manitol Neostigmin

Penicilinele

Sruri de calciu Primachina Fenitoina Anticoagulante de sintez Fenilbutazon Barbiturice Anticoagulante de sintez Fenoximetil-penicilina Acidifiani urinari Nitrofurantoina Acid nalidixic Alcalinizani urinari Barbiturice Probenecid Tetracicline Acidifiani Acid p-aminobenzoic, acid aminohipuric Actinomicina D Analgezice

Mepacrina, griseofluvina Miconazol Neomicin

Novobiocin Peniciline

Posibil anemie hemolitic Potenare Efecte aditive ototoxice i neuromusculare Paralizie neuro-muscular, depresie respiratorie Efectul curara al kanamicinei este antagonizat n prezena aceticolinei Aciune sinergic asupra tulpinilor rezistente de E. Coli i St. Aureus Aciune sinergic asupra tulpinilor rezistente de E. Coli i St. Aureus Mascheaz simptomele ototoxice Surzire ireversibil (n cazul acidului etacridinic) Absorie crescut a kanamicinei, induce slbiciune muscular i apnee Antagonism Cofoz, chiar surzire Reduce blocul neuro-muscular determinat de kanamicin Kanamicina poteneaz unele peniciline, dar poate i s inhibe pe altele (a se vedea instruciunile specifice de folosire) Inhib blocada neuro-musculara kanamicinei Creterea toxicitii Potenarea efectului griseofluvinei Crete cantitatea de protrombin Reduce efectul griseofluvinei Reduc efectul griseofluvinei Hipoprotrombinemie Scade eficacitatea penicilina Potenare, pH urinar de 5,5 sau mai mic este optim Scderea absorbiei Inhibiie Inhibiie Potenare Scade eficacitatea Descompunere, cu excepia ampicilinei Cresc concentraiile de penicilin din snge i LCR Inhibiie Aspirin, aminopirin, oxfenbutazona i fenilbutazona poteneaz penicilinele, modific locurile de

218

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Antiacide Bacitracina Cefalosporinele Chimotripsin Cloramfenicol, clortetraciclin Cloramfenicol, dactinomicin,eritromicin, kanamicin,oleandomicin, paromomicin,streptomicin, tetracicline Cloxacilin Dactinomicin Digitalice Eritromicin Heparin Kanamicin Mediu acid Meticilin, nafcilin Oleandomicin Oxitetraciclin Paromomicin Probenecid, oxifenilbutazona Salicilai Streptomicina Polimixina Rifampicina Streptomicina Miorelaxante Anticoagulante de sintez Digitalice Acid p-aminosalicilic Alcalinizante urinare Ampicilin Anestezice Anticolinesterazice Calciu Cloramfenicol

cuplare la proteine Pot scade rata absoriei Poteneaz penicilinele doar mpotriva unor genuri bacteriene Sensibilitate ncruciat Rata crescut a absorbiei penicilinei Antagonism

Inhibiie, a se vedea instruciunile specifice ale combinaiilor Sinergic mpotriva lui Str. Pyogenes Inhibiie La cinii cu afeciuni cardiace penicilina sodic poate determina edem pulmonar Poteneaz doar mpotriva tulpinilor rezistente de St. Aureus Inhibiie Poate potena mpotriva lui Brucella abortus Diminu eficacitatea penicilinei G Aciune sinergic asupra lui Str. Pyogenes iSt. Aureus Inhibiie Antagonism Antagonism Crete concentraia plasmatic i prelungirea efectului penicilinei Crete efectul antibiotic Aciune sinergic mpotriva enterococilor, n endocarditele acute bacteriene, bacteriemie, abcese meningeale, infecii uro-genitale Paralizia respiraiei Scade aciunea anticoagulant Diminu timpul de njumtire a digitalicelor Potenare Potenare Potenare mpotriva enterococilor a ampicilinei Paralizie neuro-muscular Antagonizeaz blocajul neuromuscular Poate reduce blocajul neuromuscular Eficace mpotriva lui K. Pneumoniae

219

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Dimenhidrat EDTA Endorfoniu Eritromicin Galamin Neomicin Neostigmin Peniciline Relaxani musculari Tetracicline Tubocurarina Acidifiante Acid citric Acidifiani urinari Ampicilin Antiacide Anticoagulante Barbiturice Bicarbonai Chimotripsin oral Corticostoizi Hepatotoxine Fier Metale care formeaz compleci

Tetracicline

Metoxifluran Novobiocina Peniciline, meticilin, oxacilin Polivinil-pirolidona Riboflavina Sruri de calciu Streptomicina Vitamina K

Ototoxicitate mascat Crete blocajul neuro-muscular Antagonizeaz blocajul neuromuscular al streptomicinei Eficient mpotriva enterococilor n endocardite Poatenarea efectului de paralizie respiratorie Ototoxicitate amplificat Reduce blocajul neuro-muscular din combinaiile antibiotic-relaxante musculate (ex. D- tubocurarina) Potenare Paralizie respiratorie Ar putea avea un efect sinergic doar n bruceloz Paralizie respiratorie n infecii uro-genitale pH ul optim este sub 5,5 Poate crete rata de absorbie a antibioticului Potenare Antagonism Absorbie ngreunat, inhibiie Potenarea lor i depresia vitaminei K Prelungirea aciunii barbituricului, scade rata biotransformrilor Scad rata de absorbie a tetraciclinelor cu 50% Poate crete rata de absorbie a antibioticului Catabolism crescut i caexie Scad hepatotoxicitatea tetraciclinelor Absorbie sczut Aluminiul, bismutul, calciul, fierul, magneziul, stroniul, formeaz compleci cu tetraciclinele depresnd absorbia Tetraciclinele pe cale parenteral n prezena acestui anestezic pot produce leziune renale fatale Inhibiie Antagonism Determin prelungirea nivelelor sanguine Inhibiie Inhib absorbia tetraciclinelor Aciuni sinergice n bruceloz Inhibiie

220

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Acidifiani Acidul p-aminobenzoic, acidul p-aminosalicilic Alcalinizante Analgezice Analgezice pirazolonice Anestezice locale Anticoagulante Antidiabeticele Colistin Fenitoin Furosemid Insulin Isoniazida 6-mercaptopurin Sulfamide Metenamin Metotrexat Oxifenilbutazon, fenilbutazon Paraaldehid Peniciline Pirimetamin Probenecid Prometazin Sruri ale metalelor grele Salicilai Sulfinpirazone Sulfanilureea Tetracicline Thiotepa

Creterea absorbiei i descreterea excreiei cu activitate potenat i toxicitate, posibil cristalurie Inhibiie Excreie crescut i descreterea ratei de absorbie a sulfamidelor Scad cuplarea la proteine Scad rata cuplrii la proteine Inhibiie, antagonism n majoritatea cazurilor sulfamidele poteneaz anticoagulantele, impunnd reducerea dozelor, sulfamidele pot depresa vitamina K Sinergism mpotriva lui Proteus i Pseudomonas, sinergice Sulfamidele pot induce niveluri sanguine toxice, chiar fatale Poate apare sensibilitate ncruciat Sulfamidele pot crete rata hipoglicemiei Posibil anemie hemolitic Posibil pancitopenie Precipitate insolubile ce pot produce frecvent blocaj renal Reacii toxice serioase Scade cuplarea la proteine Posibil cristalurie Combinaii inhibitoare sau aditive (vezi interaciuni specifice) Pirimetamina este potenat n tratamentul toxoplasmozei Poate induce niveluri nalte de metabolii de sulfonamide Potenare Incompatibilitate Potenare Sulfadazina, sulfisoxazolul sunt potenate n aceast combinaie Potenare Combinaia s-a dovedit eficient n psitacoz Depresia mduvei hematoformatoare Amplific activitatea sulfamidelor mpotriva S. Pneumoniae, S. Pyogenes, E. Coli, combinaie de elecie n nocardioz

Trimetoprim

221

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Sulfafurazol Sulfamide cu aciune prelungit

Tiopental Fenilbutazona, indometacina,salicilai, anticoagulante de sintez Acid etacridinic Acid nalidixic Androgeni i steroizi anabolizani Antibiotice aminoglicozidice Antiacizi Antidepresive triciclice Antitiroidiene derivai de tiouracil Barbiturice Carbamazepina Chinidin Cloralhidrat Cloramfenicoli

Reducerea efectului narcotic Creterea concentraiei plasmatice a sulfamidelor, a aciunii i toxicitii acestora Anticoagulante Potenare Creterea efectului Sinergism Potenare Reduc absorbia, concentraia plasmatic i efectul Accentueaz aciunea anticoagulant Sinergism Infueneaz procesele de coagulare Reduce efectul anticoagulant Potenare n prima faz amplificare, apoi inhibiia anticoagulantului Potenare Inhibiie, crete riscul hemoragiilor gastro- intestinale Accentueaz aciunea Potenare Combinaia aduce hemoragii severe Inhibiie Anticoagulantul poate fi fie potenat fie inhibat Inhibiie Reduc efectul anticoagulant Poate prelugi timpul de protrombin Potenare Accentuarea aciunii Potenare, crete riscul sngerrii gastro-intestinale Scade aciunea anticoagulant Scade aciunea anticoagulant Reducerea aciunii Potenare Potenare Antagonism Crete frecvena hemoragiilor gastrointestinale Tendin la sngerare, hemoragii Crete timpul de protrombin Antagonism

Anticoagulante de sintez

Corticosteroizi, ACTH Cotrimoxazol Dextrotiroxin Diazoxid Estrogeni Fenitoin Griseofluvin Haloperidol, meprobomat, griseofluvina Heparina Noretandrolon Metil-dopa Oxifenilbutazon, fenilbutazon, salicilai, paracetamol Penicilina Progestative de sintez Rifampicina Steroizi anabolizani Sulfamide, tetracicline Vitamina K Acid etacrinic

Anticoagulante de sintez

Heparina

Derivaii acidului acetilsalicilic Anticoagulante de sintez Protamin sulfat

222

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Anticonvulsivante Acid acetilsalicilic (doze mari), cloramfenicol, fenilbutazona, halotan Anticoagulante de sintez Fenitoin Barbiturice Corticosteroizi Vitamina D Acidifiani Alcalinizani Anestezice Anticoagulante orale Antihistaminice Cloramfenicol Corticosteroizi Barbiturice Difenoxilai Digitalice Estrogeni - progestageni Fenilbutazona, fenotoina Griseofulvin Hipnotice, meperidin Steroizi Sulfanilureea Tetracicline Digitala Acid etacridinic Amfotericina B Antiacizi Barbiturice -adrenolitice Creterea aciunii anticonvulsivante i a toxicitii Interaciune complex: ntrirea aciunii i creterea toxicitii fenitoinei; poate scdea concentraia seric a dicumarolului Cresc rata de biotransformare Diminu efectul steroizilor Inactivarea vitaminei D, scade calcemia; rahitism, osteomalacie dup administrarea cronic fenitoina determin carena de acid folic Potenare Inhibiie Poteneaz depresia SNC Efecte anticoagulante severe Depresie SNC grav Crete depresia SNC Metabolismul corticosteroizilor este accelerat Potenare Crete rata de eliminare a digitalicului Inhibiie Inhibiie Inhibiie Potenare, crete rata sedrii Inhibiie Potenare Poteneaz, inhib biotransformarea Digitalice Poate crete toxicitatea digitalicelor datorit hipokaliemiei Hipokaliemie i inoxicaie cu digital Rat sczut a absorbiei gastrointestinale Inhibiie Bradicardie, diminu conductibilitatea intramiocardic, bloc Poteneaz efectul inotrop pozitiv i mresc excitabilitatea inotrop miocardului, aritmii Potenare, crete toxicitatea Crete aciunea i toxicitatea cardiotonicelor Rat sczut a biotransformrilor digoxinei

-adrenomimetice Calciu Chinidina Cloramfenicol

223

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Clortalidona Corticosteroizi Diuretice (saluretice) EDTA sodic Fenitoin Fenilbutazona Glucoza (perfuzie) Insulina Neomicin Procainamida Purgative Reserpin Rifampicina Salicilai Sruri de potasiu, antagonitii aldosteronului Simpaticomimetice Succinilcolina Sulfasalazin Clortalidona Antidiabetice orale Antibiotice aminoglicozidice Anticoagulante Antihipertensive Cefaloridina Corticosteroizi Digitalice Probenecid Saluretice Sulfamide hipoglicemiante Glicozide cardiotonice Acetazolamida Corticosteroizi Urotropina Antidiabetice orale Ageni curariformi Cefaloridina Corticosteroizi

Acid etacridinic

Furosemid

Scade ciclizarea enterohepatic a digoxinei Retenie hidrosalin, scade eficacitatea digitalicelor, hipopotasiemie, intoxicaii Hipopotasemie, crete toxicitatea digitalicelor Chelator, antagonism Scade concentraia sanguin a digitalicelor; vezi procainamida Scade aciunea cardiotonicelor Deficit de potasiu Deficit de potasiu Rata sczut a absorbiei gastrointestinale Favorizarea aciunii bradicardizante Deficit de potasiu, vezi diuretice Poate induce aritmie Diminu timpul de njumtire a digitalicelor Deficit de potasiu Hiperpotasemie, scade aciunea cardiotonicelor Sinergism, pot induce aritmie Aritmii Inhibiie, scade rata absorbiei digitalei Diuretice Poate induce hiperglicemie Ototoxicitate Potenare Potenare Poate crete nefrotoxicitatea Accelerarea pierderii de potasiu Datorit hiperkaliemiei se instaleaz toxicitatea la digitalice Antagonism, nu se dezvolt faza de uricozurie Diminu excreia de potasiu Antagonism Hipopotasiemie, influeneaz aciunea i toxicitatea cardiotonicelor Accentuarea depleiei de potasiu, sensibilizarea miocardului Antagonizarea aciunii acesteia Efect hipoglicemiant sczut Potenare Poate crete nefrotoxicitatea Potenare, antreneaz pierderi masive de potasiu

224

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Diuretice mercuriale

Spironolactone

Digoxina Acidifiani urinari Acid etacridinic Alcalinizani sistemici Cloruri Tiazide Salicilai Digitalice Saluretice Tiazide Antidiabetice orale Corticosteroizi Digitalice Galamin, tubocurarin Glicozide cardiotonice Spironolactone

Tiazide

Saluretice Barbiturice Hipotensoare Curarizante Corticosteroizi Anticoagulante Antidiabetice Oxifenilbutazon Amfotericin B Anestezice Anticoagulante Antidiabetice Antihistaminice Antituberculoase Acid ascorbic Aspirin Barbiturice Cloralhidratul Clortalidon Difenhidramin Difenilhidantoin Diuretice Estrogeni Fenotiazina Fenitoina Insulina Tetracicline Vaccinuri diverse

Hormoni androgeni Corticosteroizi

Poate induce aritmie Potenare Potenare Inhibiie Potenare Sinergism Pot inhiba excreia NaCl Diminuarea efectului digitalicelor Diminu excreia de potasiu Potenare Inhibiie Pierderi de potasiu accelerate Toxicitate crescut indus de hipokaliemie Potenare Aceeai situaie ca la acetazolamid Reducerea pierderii de potasiu, potenarea efectului diuretic, KCl i regimul bogat n K pot provoca hiperpotasiemie Potenarea efectului hipotensor Potenare Crete aciunea curarizant Accentuarea pierderii de potasiu Hormoni Potenare Potenare Potenare Pierderi accelerate de potasiu Pot induce hipotensiune Hipotensiune Antagonism Cresc rata de metabolizare a corticosteroiului Contraindicat, stimularea infeciei Potenare Rat crescut de eliminare a aspirinei Biotransformrile sunt amplificate Inhibiie Pierderi masive de potasiu Inhibiie Inducie enzimatic Pierderi masive de potasiu Potenare Diminu aciunea corticosteroizilor Reduce efectul dexametazonei Antagonism Rata crescut a catabolismului care conduce spre caexie Rspunsul imunitar poate fi

225

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Vitamina A (parenteral) Estrogeniprogestageni Anticoagulante Corticosteroizi Sulfanilureea Steroizi anabolizani Ageni blocani betaadrenergici Corticosteroizi Dextrtiroxin Insulin (la cine) Epinefrin, furosemid Glucagon Guanetidin Oxitetraciclin Tiazida Extract de tiroid Oxitocina Simpaticomimetice Anticoagulante orale Antidiabetice Extract de tiroid Colestiramina Fenitoina

denaturat, complicaii neurologice Antagonizarea aciunii antiinflamatoare Inhibiie Potenare Hormonii pot inhiba efectul hipoglicemic Poate scdea dozajul la insulin Inhibiie Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism, crete mult necesarul de insulin Antagonism Poate potena efectul hipoglicemic Potenare Poate interfera efectul hipoglicemiant Poate interfera efectul hipoglicemiant Hipertensiune sever Potenare Inhibiie, poate determina creterea necesarului de tiroid Inhib rata absorbiei Poate determina creterea necesarului de tiroid Substane cu aciune asupra SNV Mresc absorbia i reduc excreia; crete efectul simpaticomimetic Efect invers fa de alcalinizante Antagonizeaz sau inverseaz efectele -adrenomimetice (ex. efectul hipertensiv); potenarea efectului bronhodilatator al adrenomimeticelor Potenarea efectului hipertensiv; antagonizarea relaxrii bronice Creterea efectului presor Vezi adrenalina Scade efectul -adrenomimeticelor asupra muchilor netezi Risc de aritmii Augumentarea presiunii intraoculare Poate prelungi efectul bronhodilatator; crete presiunea intraocular

Alcalinizante Acidifiante

-adrenolitice

Simpaticomimetice, n general

adrenolitice Antihistaminice Fenotiazine Nitrii, nitrai Glicozizi cardiotonici Corticosteroizi Atropina

226

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Adrenalina

Cloroform, halotan, ciclopropan Fenotiazine, butirofenone Cofeina -adrenolitice adrenomimetice Insulina (la cine) Metoclopramida Narcotice Afetamin

Tahicardie, fibrilaie ventricular Antagonizeaz efectul hipertensiv Crete presiunea pulmonar Antagonizarea hipertensiunii Stimularea miocardului, accidente grave Antagonizarea aciunii hipoglicemiante Antagonizarea activitii Vezi adrenalina Sinergism Noradrenalina antagonizeaz efectul hipotensiv al acestora Hipotensiune (antagonism) Potenarea efectelor (ex. Stimularea cordului) Antagonism Vezi simpaticomimetice Potenarea efectului bronhodilatator Pot aprea aritmii cardiace Aritmii cardiace Potenarea efectului bronhodilatator Potenare Inhibiie Potenare Antagonism Crete rata de stimulare a SNC Potenare Antagonism Inhibiie Antagonizarea efectelor miotice Diminuarea aciunii anticoagulante Depresii periculoase ale SNC Unele antihistaminice poteneaz efectele cardiovasculare ale catecolaminelor Scade aciunea acestora Reducerea efectelor antihistaminice Efect de adiie Potenarea efectelor acestora Depresie crescut a SNC Crete toxicitatea epinefrinei Inhibiie Antagonism, hipotensiune Hipotensiune periculoas datorit blocrii alfa-receptorilor Aritmii Inhibiie Inhibiie

Noradrenalina

Clorpromazin, haloperidol Saluretice Simpaticomimetice

adrenomimetice n general

Amfetamine

adrenolitice Alcalinizante Colinolitice Narcotice Digitalice Corticosteroizi Acetazolamida Acidifiani urinari Alcalinizani urinari Antihipertensive Cocain Diuretice tiazidice Fenotiazina Guanetidina Anticolinesterazice Anticoagulante de sintez Barbiturice Catecolamine

Antihistaminice

Hormoni steroizi Insecticide halogenate Fenotiazine M-colinolitice Metotrimeprazina Norepinefrin Antidiabetice Fenotiazine Haloperidol Isoproterenol Tranchilizante Diuretice

Epinefrina

Norepinefrina

227

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fenotiazine Guanetidin Haloperidol Reserpin Derivai de diazepine Diazepam i.m. Barbiturice Fenitoin Barbiturice i.m. Curarizante Amfetamine Adrenalina Analgezice narcotice Antiacide orale Antihistaminice Barbiturice Colinolitice Corticosteroizi Epinefrin Guanetidin Hipotensoare (n general) Meperidin i narcotice Miorelaxante Saluretice Deprimante ale SNC Antihistaminice Deprimante ale SNC Antihistaminice Alcalinizante Acidifiante Acid folic, dicumarol Acid nicotinic, tiamina Anticoagulante, hipnotice, corticosteroizi, glicozizi cardiotonici, fenilbutazon Metil- DOPA Griseofluvina Rifampicina Cloramfenicol

Derivai de fenotiazin

Meprobamat n general Barbiturice

Inhibiie, contrar fenotiazinelor, se poate instala hipotensiune Potenare Antagonism Potenare Tranchilizante Potenare, efect aditiv Potenare Hipotensiune i depresie respiratorie Crete durata aciunii galaminei, scurtarea aciunii succinilcolinei Inhibiie Blocarea efectului hipertensiv al adrenalinei Sinergism Rat sczut a absorbiei gastrointestinale Efect de adiie Crete rata de depresie a SNC Fenomene secundare M-colinolitice Uneori diminu efectul (clorpromazina) Hipotensiune periculoas Inhibiie Sinergism- crete efectul hipotensor Potenare Potenarea aciunii miorelaxante Sinergism Potenare Efect aditiv asupra SNC Hipnotice i sedative Potenarea aciunii deprimante Cele care au efect sedativ sinergism; reducerea aciunii antihistaminice Mresc rata de eliminare a barbituricelor Mresc producerea formei liposolubile, faciliteaz aciunea i mresc toxicitatea barbituricelor Scade resorbia acestora Reduc metabolizarea barbituricelor Diminu efectul acestora Scade concentraia seric a acesteia Diminu aciunea acesteia Se reduce concentraia sanguin a rifampicinei Poate apare potenarea

228

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Doxicilina Aminofenazona Hormoni steroizi Steroizi anabolizani Vitamina D

Efedrina

Fenobarbital Noradrenalina Acizi slabi Baze slabe Anticoagulante de sintez Digitalice

n general

Fenilbutazona i derivaii Derivai ai acidului salicilic

Tetracicline Carbonatul de calciu Carbonatul de Mg, oxidul de Mg, trisilicatul de Mg n general Ulei de parafin

barbituricelor Scade aciunea antibiotic Crete metabolizarea; accidente neurologice n caz de porfirie acut Reducerea aciunii hormonale Diminuarea aciunii acestora Scade activarea acesteia, hipovitaminoz Stimulante ale SNC Se menine o concentraie sanguin prelungit a acestor medicamente Crete efectul noradrenalinei Antiacide Scade absoria acestora Crete absorbia acestora Diminu absoria intestinal a vitaminei K, scade aciunea anticoagulanilor Scade absoria i se reduce efectul digitalicelor Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice, crete eliminarea urinar Ionii de Al, Ca, Mg din compoziia antiacidului determin fixarea antibioticului, scade absorbia i efectul terapeutic Diminu absorbia intestinal Potenarea blocajului neuromuscular Trisilicaii reduc absorbia i diminu concentraia sanguin a fenotiazinelor Purgative i laxative Risc de hipopotasiemie grav Scade absoria vitaminelor liposolubile Vitamine Corectarea deficienei de acid folic poate crete frecvena crizelor de tip convulsiv Crete metabolizarea L-DOPA la periferie Corectarea deficienei de vitamin D Hipercalcemia duce la creterea toxicitii digitalei Antagonism Reduc biosinteza vitaminei K

Fier Miorelaxante Fenotiazine

Saluretice (diuretice) Vitamine liposolubile

Acid folic Piridoxin Vitamina D Vitamina K

Fenitoin L-DOPA Fenitoin Digitalice Anticoagulante orale Antibiotice (per os)

229

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Factorii genetici
Unele familii sau rase ale unei specii pot fi mai sensibile la aciunea unor medicamente. Acest fapt poate fi cteodat explicat prin absena unor enzime specifice, (ex: deficiena n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz la unele rase se asociaz cu creterea toxicitii unor medicamente cum este primaquinul, un antimalaric) (Brander, 1991). Astfel de anomalii au condus la apariia unei noi ramuri, farmacogenetica. Atunci cnd rspunsul la un medicament este anormal din punct de vedere calitativ sau cantitativ, se spune c intervine idiosincrazia. Acest fenomen apare de exemplu, ocazional, la oile tratate antiparazitar (impunndu-se efectuarea probei biologice pe un lot martor nainte de tratarea ntregii turme). Cteodat idiosincrazia poate fi explicat din punct de vedere genetic.

Susceptibilitatea
Este termenul cel mai utilizat pentru a descrie un rspuns anormal din punct de vedere cantitativ i este demonstrat de aa-numitul hiperreactiv (adic un pacient deosebit de sensibil la aciunea unui medicament). Astfel de variaii depind frecvent i de ratele de eliminare atipice.

Mutaiile
Pot conferi cteodat unei populaii o rezisten mrit la un medicament (cum ar fi rezistena unor ectoparazii la organofoforice, a nematodelor la antihelmintice benzimidazolice) (Cristina, 1997).

Vrsta animalelor
Animalele foarte btrne i cele foarte tinere necesit n general administrarea unor doze diminuate datorit posibilitii prezenei disfunciilor organice. La cele btrne aceste disfuncii sunt n general, de ordin degenerativ, la nivel hepatic i renal. Acestea vor primi dozele diminuate cu 20 40 % fiind cunoscut (ca i la tineret), c unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite. La animalele tinere funciile de excreie i metabolic nu sunt n ntregime dezvoltate (ex: cloramfenicolul este toxic pentru purceii sugari datorit absenei echipamentului enzimatic adecvat). Animalele tinere, sugarii n general, vor beneficia de doze diminuate cu 3040% (tineretul animalelor de talie mic) sau chiar cu 50-70% (tineretul de pn la 1 an al animalelor de talie mare). Sunt cunoscute situaii cnd, n comparaie cu adulii, tineretul este mai rezistent la dozele terapeutice (ex: barbituricele la purcei). Acestea vor primi dozele diminuate cu 20 40 % fiind cunoscut (ca i la tineret), c unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite. Starea de ntreinere,

230

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

tipul alimentaiei, lumina, temperatura, ventilaia, tipul de exploatare, carenele vitaminice, carenele minerale dezechilibrele hormonale i stresul etc. sunt, de asemenea, factori importani care modific efectul medicamentelor. Dozele de administrat pe categorii de vrst sunt redate n tabelul 2.15.
Tabelul 2.15 Dozele pe categorii de vrst (dup Balaci cit. Suciu, 1990) Specia

Categoria
3 - 15 ani 15 - 20 ani 20 25 ani Mnji 2 ani Mnji 1 an Mnji 2-6 luni 3-8 ani 10 15 ani 15-20 ani Viei 4 8 luni Viei 1-4 luni Peste doi ani 1-2 ani Miei i iezi 6 12 luni Peste 1,5 ani 8 18 Tineret 4-9 luni

Doza preconizat
1 doz doz doz doz 1/12 doz 1/24 doz 1 doz doz doz 1/8 doz 1/16 doz 1 doz doz doz 1 doz doz doz

Cabaline

Bovine

Ovine i caprine

Suine

Gestaia i sexul
Gestaia presupune contraindicaii n utilizarea anumitor medicamente (ex: purgative sau corticosteroizi, care induc avortul). Eliminarea unor medicamente prin lapte constituie un exemplu al riscului de toxicitate legat de sexul animalului. Rata de metabolizare a anumitor medicamente difer n funcie de sex (ex. metabolizarea hormonilor sexuali. n cazul femelelor dozele vor fi diminuate cu 5 10 %, iar n cazul celor gestante cu 15%.

231

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De asemenea, la femelele gestante nu se vor administra medicamente cu aciune n sfera genital sau medicamente puternic active n sfera digestiv (purgativele drastice) deoarece acestea cresc riscul de avort (mai ales la vaci i iepe n a doua jumtate a gestaiei).

Momentul administrrii i patologia


Un medicament administrat pe cale oral este mult mai rapid i complet absorbit dac segmentul digestiv anterior este gol, dar de multe ori este mai iritant pentru esut (de aici indicaiile a se administra cu 1 or nainte (sau dup) mas, ante cibum etc.). Recunoaterea existenei ritmului circadian n cadrul unor funcii fiziologice i-a gsit deja aplicarea n administrarea medicamentelor. n general, animalul bolnav are capacitatea de detoxifiere a medicamentelor diminuat. Orice stare patologic ce afecteaz direct ficatul i/sau rinichii este foarte important (ex: afeciunile hepatice conduc la prelungirea aciunii pentobarbitalului, disfuncia renal extinde durata de aciune a fenobarbitalului etc.). Rata pasajului intestinal, mrit sau diminuat, va modifica perioada absorbiei i, implicit, proporia de doz absorbit. Hipoalbuminemia reduce capacitatea de cuplare a medicamentului. Insuficiena cardiac va fi acompaniat de insuficiena hepatic i renal. Enteritele reduc perioada de tranzit intestinal i deci, pot reduce absorbia medicamentelor. Circulaia periferic este inadecvat n strile de oc de orice origine mpiedicnd astfel absorbia injeciilor s.c. etc.

Tolerana i intolerana la medicamente


Cnd un medicament este administrat regulat pe o perioad ndelungat de timp, de multe ori este necesar creterea dozei pentru a menine acelai nivel al rspunsului. De obicei tolerana la un medicament dispare odat cu ntreruperea tratamentului (ex: cinii pot manifesta toleran la efectul narcotic al barbituricelor). Tolerana reprezint o situaie destul de rar n medicina veterinar, deoarece perioadele prelungite de tratament nu sunt prea frecvente. Rezistena la aciunea anumitor medicamente poate aprea din alte motive (ex: cnd un medicament este un antigen specific, iar anticorpii pentru acesta pot fi produi, inactivndu-l; capacitatea (de origine metabolic) a populaiilor trichostrongiliene de a rezista la doze terapeutice de benzimidazolice (Cristina, 1997). Pe de alt parte, depleia receptorilor poate reduce capacitatea de rspuns a esutului int. Dac subiectul este un hiperreactiv efectul dorit al medicamentului va fi prea intens, doza utilizat trebuind s fie redus. Meninerea efectelor secundare nedorite la un nivel acceptabil poate necesita reducerea dozei, chiar dac aceasta va reduce (sau nu) efectul dorit.

232

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

De ex. voma este un efect advers care ar putea explica inutilitatea unui remediu administrat oral. Oxidul de magneziu administrat oral poate provoca o purgaie violent, reducndu-i astfel valoarea de remediu n carena magnezian.

Indicaiile terapeutice
Aceast apreciere este pur terapeutic i include ajustarea dozei n funcia de natura bolii i mai ales n funcie de agentul cauzal (ex: tratamentul fasciolozei acute necesit doze mai mari ale aceluiai medicament dect n forma cronic). De multe ori utilizarea dozelor crescute este similar cu creterea pericolului de toxicitate, n detrimentul efectelor benefice mrite. Anumite antibiotice sunt aa de toxice nct administrarea lor sistemic se face doar n caz de urgen (ex: polimixina). Alte urgene necesit o stabilire atent a dozrii medicamentului, n legtur cu efectul dorit (ex: barbituricele sunt capabile s induc niveluri de depresie ale S.N.C. pornind de la sedare pn la eutanasie). Dependena dozei letale de amfetamin la oareci n funcie de temperatura mediului este deja cunoscut ns se cunosc i alte exemple valabile pentru anestezicele volatile (ex: utilizarea cloroformului pentru a induce anestezia la animale mari n atmosfer deschis, timpul necesar este strns dependent de temperatur)
(Brander, 1991).

Terapia medicamentoas concomitent

26

Utilizarea concomitent a mai multor remedii necesit introducerea mai multor variabile n calculul dozelor, datorit posibilitii apariiei interaciunilor dintre componente administrate i pacient. nainte de descoperirea agenilor specifici, puternici, aflai astzi n uz, era o practic uzual utilizarea remediilor coninnd un numr mare de componente. n prezent utilizarea mai multor medicamente este justificat doar n cazul n care aceasta asigur o eficacitate sau siguran mrit. Considerm c utilizarea produselor de tip shot-gun sau polifarmacia (terapia cu substane active asociate fr un diagnostic de certitudine) este un simplu substituent al diagnosticului cert, profesionist, avnd unele implicaii nedorite.

26 Vezi lucrarea Receptur, calcul i interaciuni medicamentoase n medicina veterinar, de acelai autor.

233

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.6. Asocierile de medicamente


Asocierea medicamentelor influeneaz efectele farmacodinamice ale medicamentelor prin interaciunile care au loc ntre substanele active. Medicamentele pot fi asociate ntr-un singur preparat sau pot fi administrate separat. Prin asocieri se urmrete cel mai adesea: intensificarea aciunii unui medicament extinderea aciunii unui medicament diminuarea sau anularea aciunii unei asocieri medicamentoase Asocierile de medicamente pot fi clasificate n: sinergice, de atenuare, indiferente, antagoniste.

2.6.1. Asocierile sinergice (sin = mpreun, ergon = aciune)


Asocierile de bun natur poart denumirea de sinergism medicamentos. Sinergismul prezint avantaje i dezavantaje:

Avantaje:
efect terapeutic decelabil i la doze mai mici reducerea incidenei efectelor adverse obinerea unor condiionri eficiente

Dezavantaje:
pot potena efectul unor medicamente cu activitate deprimant SNC. Sinergismul medicamentos este rezultanta sumrii efectelor medicamentelor asociate care urmrete mbuntirea i extinderea efectului medicaiei sau lrgirea spectrului de activitate. Sinergismul are importan practic direct pentru c, prin asocieri gndite, se poate obine acelai efect terapeutic dar cu doze mult mai mici, astfel reducndu-se incidena reaciilor adverse. Sinergismul poate fi: - direct sau - indirect

234

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.6.1.1. Sinergismul direct


Se mai numete i sumaie sau adiie. Acesta determin efecte finale (E) care pot fi cel mult egale cu suma algebric a efectelor pariale a dou medicamente asociate: A i B (E < A + B) Acest fenomen este frecvent ntlnit n cazul medicamentelor care au aceeai aciune i acelai mecanism de aciune (ex: sumaia efectelor sulfamidelor Suzotril, Ametosulfin etc., sumaia efectelor analgezicelor aminofenazon, fenacetin, efectul parasimpaticomimeticelor care produc intensificarea funciei digestive, mioz, scderea presiuni intraoculare etc., narcoticele care produc narcoza prin depresia encefalului, bulbului sau mduvei). Sinergismul direct este caracteristic substanelor active nrudite ca mod de aciune care-i exercit mecanismul asupra aceleiai inte. n cazul acestui tip de sinergism medicamentele asociate nu se influeneaz reciproc, rata fixrii pe receptori fiind egal.

Lrgirea spectrului de activitate


Se poate realiza prin asocierea unor antibiotice (ex. penicilin + streptomicin; ampicilin + cloxacilin; gentamicin + vancomicin) sau antiparazitare (ex: rafoxanid + tiabendazol; oxiclozanid + tetramisol; albendazol + levamisol etc.).

2.6.1.2. Sinergismul indirect


n situaia n care farmaconii nu au acelai mecanism de aciune i au inte morfologice diferite, se vorbete de (ex: pilocarpina i purgativele saline). Un exemplu de sinergism indirect este cel dintre atropin i adrenalin, ambele intens midriatice dar prin activiti i sedii morfologice diferite: astfel atropina, prin paralizarea musculaturii circulare a irisului, inervat de filetele parasimpatice (midriaz pasiv) n timp ce adrenalina, prin activarea musculaturii radiare a irisului, inervat de aceast dat de simpatic (midriaz activ). Efectele induse de sinergismul indirect sunt mai intense.

2.6.1.3. Potenarea medicamentoas


Asocierile de potenare sunt cele mai utile n medicina veterinar, sinergismul clinic fiind adesea apelat n cazurile de terapie. Aceasta este tot o form de sinergism medicamentos, dar n care se urmrete un efect final intensificat, superior sumei efectelor pariale determinate de medicamentele asociate: A i B (E > A + B)

235

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De fapt, potenarea este o superadiie de efecte a unor medicamente aparinnd unor clase terapeutice diferite care pot avea efecte asemntoare (ex: asocierea sulfamidelor + potenializatorii conduce la amplificarea de 5-10 ori a activitii antibacteriene, Trifadoxinul = Sulfadoxin + Trimetoprim n proporie de 5:1 are activitate de 8-10 ori mai puternic dect a fiecrui component n parte. Sulfaveridinul este o asociere de Sulfaquinoxalin i Etoxidiaveridin cu efect anticoccidian excelent; sulfatul de magneziu poteneaz aciunea hipnotic a cloralhidratului, penicilinele sunt potenate de unele sulfamide etc.). Potenarea mai poate urmri intensificarea efectelor unui component al asocierii prin intermediul altui component al asocierii (acesta neavnd acelai efect) (ex: neurolepticele poteneaz narcoticele, Droperidolul poteneaz analgezia Fentanilului n neuroleptanalgezie). Prin potenare, dozele uzuale ale unui medicament pot fi sczute, efectul obinut n urma asocierii fiind identic sau mai amplu (ex: asocierea terapeutic ntre atropin i papaverin determin aceleai efecte ca dozele terapeutice individuale, chiar i la 50% dintr-o doz terapeutic medie pentru atropin i 33% dintr-o doz terapeutic medie pentru papaverin).

Sinergismul clinic
Este efectul cumulat al tuturor medicamentelor administrate unui animal, unde, dei mecanismele de aciune i proprietile farmacodinamice sunt diefrite, folosirea n asociere va duce la tratarea eficient a unui animal (ex: asocierea n atonia prestomacelor a cofeinei, vasoperifului i purgativelor saline). In concluzie, asocierile de potenare pot fi urmarea urmtoarelor mecanisme: inhibarea inactivrii unor medicamente (ex: potenarea activitii acetilcolinei i a esterilor colinei prin anticolinesterazice); antagonizarea biosintezei unui component esenial al metabolismului (ex: sulfamidele i potenializatorii inhib biosinteza acidului tetrahidrofolic microbian); sensibilizarea unor substraturi la aciunea ulterioar a unor medicamente (ex: clorpromazina determin modificri ale SNC care vor sensibiliza neuronii la activitatea unor inhibitori ai SNC.)

2.6.2. Asocierile de atenuare


Acestea nu sunt foarte frecvente n medicina veterinar. Cel mai adesea sunt folosite n cazul medicamentelor cu aciune brutal, prea drastic (ex: activitatea intens iritant i purgativ a uleiului de croton este diminuat de uleiul de floarea soarelui sau a uleiului de ricin, cunoscute ca avnd o activitate mai blnd).

236

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.6.2.1. Asocierile indiferente


Sunt realizate ntre medicamente care nu se influeneaz reciproc. Acest tip de asociere este frecvent ntlnit n cazul preparatelor magistrale sau tipizate.

2.6.2.2. Asocierile antagoniste, agonitii i antagonitii


Efectele farmacodinamice consecutive asocierilor medicamentoase pot avea i caracter antagonic, fiind supuse sinergismului. Antagonismul este reprezentat de activitatea contrar, opus, a dou sau mai multe medicamente, care-i anuleaz parial sau total aciunea farmacodinamic. Aceast situaie reclam prezena unui agonist (care influeneaz efectul farmacodinamic) i a unui antagonist (care influeneaz efectul produs de un agonist n sensul diminurii sau anihilrii).

1. Agonitii
Medicamentul agonist posed afinitate pentru un receptor specific, stimuleaz receptorii modificndu-i, reacie care se va putea identifica ntr-un efect vizibil. Referitor la antagonismul competitiv al substanelor, agonitii sunt substanele care cupleaz la receptori i induc modificarea proprietilor celulare (afinitate mare i activitate intrinsec). Exist dou tipuri de agoniti: - agonist total, cel care determin rspunsuri maxime cnd sunt ocupai toi receptorii sau doar o fraciune a acestora, determinnd creterea eficacitii. - agonist parial, determin un rspuns parial chiar dac sunt ocupai toi receptorii i care determin scderea eficacitii. De exemplu, morfina care se fixeaz pe receptorii de opiacee (OR) (rezultatul fiind efectul analgezic i deprimant al centrului respirator). Antagonistul su, nalorfina, pstreaz aciunea analgezic dar produce un efect excitant al centrului respirator (de aceea este ntrebuinat n intoxicaia cu morfin). Agonistul este de fapt un medicament care se poate cupla cu un receptor i poate produce un rspuns pozitiv din partea esutului n care sunt localizai receptorii. Un agonist puternic sau integral este capabil s obin din partea preparatului tisular rspunsul maxim de care este capabil esutul (majoritatea cercetrilor din trecut s-au efectuat pe preparate tisulare izolate care rspundeau fiziologic prin contracie). Rspunsul maxim este considerat acela a crui intensitate nu poate fi depit prin administrri ulterioare de agonist (prin creterea concentraiei agonistului).

237

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Agonitii puternici proprii organismului (cum sunt acetilcolina, noradrenalina i histamina) se identific printr-o vitez mare de cuplare decuplare. Antagonitii competitivi se vor lega reversibil de aceiai receptori, ns nu vor putea induce nici o modificare (afinitate mare, activitate intrinsec absent), dar ei pot bloca o parte din receptori (i astfel vor scade concentraia de receptori activi). n acest fel agonistul i va pierde din eficiena specific. n aceast situaie se afl asocierile dintre de acetilcolin i atropin; acetilcolin i D-tubocurarin; noradrenalin i simpaticolitice; histamin i antihistaminice etc.).

A efect B C

doza
A

efect

doza
Figura 2.1. Ocuparea receptorilor i efectul n cazul a trei substane cu activitate intrinsec diferit: A = maxim, B = medie, C = absent (R = receptor).

Pe lng agonitii i antagonitii puri mai exist substane care posed doar o slab activitate intrinsec i care, n funcie de anumite condiii pot prezenta caliti agonistice sau antagonistice (figura 2.1.). Substanele A, B i C au aceeai afinitate de a se cupla concentraional la receptor.

238

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Transformarea ocuprii receptorului n efect se desfoar, ns, cu eficacitate difereniat. Legarea lui A declaneaz efectul la nivel maxim; A are activitate intrinsec maxim posibil i este un agonist. Legarea lui C nu provoac nici un efect; C nu prezint activitate intrinsec, ins poate bloca ocuparea receptorului de ctre A, aadar este un antagonist. Substana B are o poziie intermediar. Legarea sa la receptor se va solda doar cu jumtate din eficacitatea posibil, respectiv activitatea intrinsec. Efectul maxim al substanei B, determinat de ocuparea tuturor receptorilor de ctre B, este situat astfel doar la jumtatea nivelului efectului determinat de A. Datorit activitii intrinsece reduse, B poate fi numit drept agonist parial. Ocuparea receptorilor de ctre B mpiedic legarea lui A i, implicit, inducerea efectului lui A, care ar fi dublu fa de cel al lui B. Spre deosebire de cazul ocuprii receptorilor cu antagonistul C, legarea lui B de receptori induce un anumit efect (chiar dac nu este un efect maxim). Aadar, in comparaie cu un antagonist adevrat, B mai poate fi numit i antagonist parial. Deci transformarea sau transducia ocuprii receptorilor n efect nu trebuie s se supun neaprat regulii totul (A) sau nimic (C); se presupune c exist o posibil activitate intrinsec permanent a crei finalitate se obine prin intermediul unor substane fr activitate intrinsec maxim. Aciunea substanelor a cror activitate intrinsec se situeaz ntre limitele minim i maxim, poate fi, dup caz, parial agonist sau parial antagonist.

2. Antagonitii
Antagonist este considerat substana care dac este administrat nainte sau concomitent cu administrarea agonistului va diminua sau aboli rspunsul agonistului. Antagonismul este permanent, ireversibil sau non-competitiv, dac intensitatea va rmne neafectat n prezena unei concentraii crescnde de agonist. Antagonismul unui medicament fa de capacitatea de generare a rspunsului, a unui alt medicament este un rspuns negativ care poate fi i el redat prin curbele doz-efect. n prezena unui antagonist competitiv (unul care acioneaz prin competiie cu agonistul pentru acelai set de receptori, la nivelul crora are o rat a eficacitii egal cu zero) nivelul efectului produs de un agonist se reduce, astfel nct efectul maxim anterior se poate obine doar prin creterea concentraiei agonistului peste valoarea anterior necesar. n termenii teoriei ocuprii, antagonistul competitiv d impresia c reduce afinitatea agonistului, ns nu i-a diminuat eficacitatea.

239

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Teoria ocuprii prevede c seria de curbe doz-efect ale unui agonist, fiecare trasat n prezena unei concentraii constante de antagonist competitiv, rmn paralele ns pornesc din ce n ce mai departe de axa concentraiilor, cu fiecare mrire a concentraiei antagonistului. Acest fapt se produce mai ales n cazul nivelurilor mici ale concentraiei antagonistului (figura 2.2.a). Prin definiie, antagonismul este non-competitiv atunci cnd, n prezena unui antagonist, agonistul nu mai este capabil s produc efectul maxim, indiferent de creterea concentraiei sale. n aceast situaie, curbele doz - efect ale agonistului n prezena unei concentraii treptat crescnde de antagonist vor deveni progresiv mai puin nclinate, iar efectul maxim posibil va scade pe msur ce concentraia de antagonist crete serial. ntr-un antagonism non-competitiv propriu-zis, afinitatea rmne nealterat deoarece originile curbelor doz - efect rmn mai mult sau mai puin fixe, ns eficacitatea aparent a agonistului este diminuat pe msur ce crete concentraia de antagonist (figura 2.2.b). Dac creterea concentraiei agonistului reduce sau chiar depete antagonismul, atunci antagonismul poart denumirea de temporar, reversibil sau competitiv. n organism, antagonismul non-competitiv nu este de obicei strict permanent ci este ntr-un anumit sens reversibil, ns la o rat care depinde doar de rata de decuplare a antagonistului de pe receptor. Aceast rat este independent de prezena agonistului.

a
Logaritm din concentraia agonistului

b
Logaritm din concentraia agonistului

Figura 2.2. Efectul creterii concentraiei antagonistului n cazul antagonismului


competitiv (a) i non competitiv (b)

Nu este ieit din comun atunci cnd sunt studiate interaciunile dintre agonist i antagonist, prin intermediul curbelor doz-efect, pe un interval larg al concentraiilor antagonistului, ca un antagonism care la nceput pare a fi competitiv, s mbrace o form non-competitiv (pe msur ce crete concentraia antagonistului). Aceasta se ntmpl, de exemplu, n cazul antagonismului atropinei asupra rspunsului contractil indus de acetilcolin pe ileon izolat de cobai. O explicaie a acestui fenomen sugereaz un antagonism iniial competitiv (ca urmare a cuplrii

240

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

covalente a antagonistului la receptor) care devine ireversibil, reducnd astfel populaia de receptori liberi. De asemenea este explicabil, prin presupunerea c antagonismul este ntotdeauna non-competitiv (deoarece antagonistul nu este nlocuit de agonist) cu toate c, primele curbe doz-efect aveau caracteristicile unui antagonism competitiv. Ceea ce se ntmpl este c antagonistul ocup o proporie crescnd de receptori, ns n primele faze las un numr suficient de receptori liberi pentru ca un agonist puternic s ating un grad de ocupare fracional suficient de mare pentru a transmite un stimul maxim esutului respectiv. Doar atunci cnd antagonistul blocheaz o proporie mare din receptorii liberi, capacitatea agonistului de a produce efectul maxim se diminueaz i, de aici nainte, va scade cu fiecare cretere a concentraiei antagonistului (fig.2.2.). Aceast reversibilitate este de obicei mai ntrziat dect n cazul antagonismului competitiv. Un exemplu de antagonism non-competitiv fa de acetilcolin este acela produs n jonciunea neuromuscular de un medicament depolarizant. Reducerea competitiv sau non-competitiv a rspunsului la un agonist sunt tipuri ale antagonismului farmacologic. Administrarea unui al doilea medicament, cu scopul modificrii structurii primului, reprezint cazul tip al antagonismului chimic. Utilizarea chelatanilor n toxicologie ofer o metod de ndeprtare a agenilor potenial periculoi din organism (ex: EDTA - NaCa ndeprteaz plumbul, iar penicilamina ndeprteaz cuprul). Se cunoate i o form de antagonism fizic. De exemplu, adsorbanii (cum este crbunele medicinal, colecteaz forma liber a unor toxice din intestin. Tipul de rspuns produs depinde de funcionarea normal a locaiei la care proprietile moleculare ale medicamentului i permit acestuia s persiste, s se acumuleze i s se cupleze. n prezent se susine c activitatea tuturor celulelor este modulat de stimuli detectai la suprafaa lor. Interaciunile antagoniste pot surveni la cuplarea pe receptorii celulari sau n diferite procese enzimatice (ex. sulfamidele sunt antagonizate competitiv de APAB sau de substanele cu structur chimic asemntoare care deriv din acest compus, procaina, anestezina; administrarea concomitent a unui antibiotic bacteriostatic i a unuia bactericid reprezint un antagonism medicamentos). Antagonismul medicamentos clinic poate fi clasificat ca fiind:

a. Direct,
posibil atunci cnd dou sau mai multe substane acioneaz n sens contrar, dar asupra aceluiai obiectiv morfologic (ex: musculatura circular a irisului poate fi paralizat de ctre atropin, instalndu-se midriaza, n timp ce ezerina acioneaz asupra aceleiai musculaturi determinnd stimularea ei i instalarea, n final, a miozei).

241

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

b. Indirect,
realizabil atunci cnd substanele cu activitate contrar acioneaz asupra unor obiective morfologice diferite (ex: pilocarpina contract pupila prin stimularea musculaturii circulare a irisului, n timp ce adrenalina dilat pupila acionnd, de aceast dat, asupra musculaturii radiare a irisului). n funcie de intensitatea aciunii farmacodinamice se cunoate un antagonism:

a. Unilateral,
atunci cnd una din substanele active antagonice are o activitate farmacodinamic mai intens. Este situaia cea mai obinuit n terapeutica veterinar (de obicei substanele depresoare posed o activitate mai puternic dect a celor excitante);

b. Bilateral,
cnd substanele antagonice au activitate la fel de intens. Aceste dou tipuri de antagonism mai sunt denumite i antagonism fiziologic sau farmacodinamic. Tot antagonism este i cel fizic i cel chimic, forme care apar de obicei n urma unei reacii fizice sau chimice directe (agonist - antagonist), cnd anumite medicamente se ntlnesc n organism (ex: EDTA are capacitatea de a fixa metale grele, acizii n contact cu alcalii n strile de acidoz ale tubului digestiv, albuminele n contact cu srurile metalelor grele, taninul n prezena alcaloizilor etc.). Un caz particular poate fi cel al ambivalenei farmacodinamice cnd dou substane care posed mai multe nsuiri farmacodinamice pot fi att antagoniste ct i sinergice (ex: papaverina este sinergic cu morfina cnd este vorba de analgezie, dar este cu aciune antagonic asupra sfincterelor digestive pe care morfina le contract, iar papaverina le relaxeaz; narcotina i morfina sunt sinergice ca activitate asupra durerii, dar sunt antagonice n ceea ce privete centrul respirator, pe care narcotina l stimuleaz, iar morfina, dimpotriv, l deprim). Organismul ca un tot unitar primete informaii din exterior i interior, administrarea de medicamente fiind un stimul reglat prin feed-back. Administrrile excesive de corticoizi deprim major corticosuprarenala. Rezultatul va fi depresia hipotalamo-hipofizar care va avea ca rezultat depleia corticotropinei. Odat cu scderea concentraiei sanguine de corticoizi, secreia corticotropinei va fi reluat. Cnd unele medicamente deprim sistemele fiziologice, substraturile morfologice dependente se vor adapta, n prima faz prin accentuarea funcionalitii n cazul suprimrii administrrii medicamentelor respective, mecanismele de compensare rmnnd prezente. Acest mecanism se mai cunoate i sub denumirea de rebound (en. = ricoeu) i este ntlnit n cazul abstinenei la unele medicamente (droguri).

242

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

n afar de antagonism fizic i chimic, considerate i de tip farmaceutic, antagonismul (dup unii autori) mai poate fi clasificat i n antagonism biologic. Acesta la rndul su se poate submpri n:
1. 2. 3. 4. Antagonism competitiv Antagonism non-competitiv Antagonism funcional Antagonism fiziologic

2.6.2.3. Antagonismul competitiv


Acest tip de antagonism se va produce cnd agonistul i antagonistul acioneaz asupra aceluiai receptor efector. Antagonistul se va lega reversibil n situsurile specifice i poate fi gonit de agonist conform regulii cantitative (termenul de gonire este clar, dar nu ntru totul corect). Moleculele agoniste nu pot s goneasc antagonistul de pe receptor fr nici un impediment, pentru c disocierea complexului antagonist - receptor se produce independent de prezena moleculelor agoniste. De abia dup producerea disocierii agonistul concureaz cu antagonistul pentru reocuparea receptorului liber. n evaluarea relaiei receptor - medicament sunt eseniale afinitatea i activitatea intrinsec (adic atracia dintre receptor i medicament precum i capacitatea receptorului stimulat de a determina efecte farmacodinamice). Agonistul posed ambele caliti enunate mai sus, n timp ce antagonistul va posdea afinitate doar fa de receptor i va bloca efectul agonistului (ex: acetilcolina va aciona asupra receptorilor specifici muscarinici (M) sau nicotinici (N) determinnd efecte a-adrenomimetice (asupra receptorilor alfa) sau alfaadrenomimetice (asupra receptorilor alfa), histamina, de exemplu, activeaza receptorii H1 i H2). Antagonismul competitiv este: specific, reversibil i reciproc.

2.6.2.4. Antagonismul non-competitiv


Spre deosebire de antagonismul competitiv se neleg sub denumirea de non-competitive, diferite mecanisme antagonistice. Un numr important de agoniti nu pot depi aceast form de antagonism. n aceast situaie antagonistul nu se va fixa pe acelai receptor cu agonistul sau va aciona pe zone diferite ale receptorului. Acest tip de antagonism nu prezint specificitate ntre agonist i antagonist (neexistnd analogie structural).

243

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

De exemplu, situarea unui farmacon eficace din punct de vedere antagonistic n apropierea unui receptor poate induce o modificare a structurii stereospaiale specifice a receptorului respectiv, astfel nct agonistul nu se mai potrivete perfect la situs, iar efectul su va fi diminuat (antagonism alosteric). Punctul (momentul) de aciune al antagonistului noncompetitiv se poate situa i dup momentul cuplrii agonistului cu receptorul i poate s interfereze lanul de reacii: cuplare la receptor - excitaie - efect. Ca non-competitive se pot percepe i antagonismele n care se formeaz o legtur ireversibil (covalent) ntre antagonist i situsurile specifice sau nespecifice (ex. cuplarea organofosforicelor la colinesteraz). Faza de legare ireversibil poate fi influenat doar competitiv. Antagonismul non-competitiv este de mai multe feluri:

Inhibarea stimulanilor
Unele medicamente cu efect puternic blocant, nespecific, inhib aciunea farmaconilor stimulani pentru anumite efecte (ex: papaverina antagonizeaz serotonina, histamina sau acetilcolina prin relaxarea musculaturii netede contractate (mecanism miotrop) i nu, cum era de ateptat, la nivelul receptorilor specifici; efectul convulsivant al stricninei se poate contracara prin blocarea nervilor motori cu anestezice locale sau prin blocarea jonciunilor neuromusculare cu curarizante).

Inhibarea alosteric
Se refer la modificri care au loc n preajma receptorului (consecutiv crora conformaia spaial a acestuia se va modifica). n aceast situaie, agonistul fie nu va mai aciona, fie nu se va mai putea produce dect o interreacie parial a acestuia cu receptorul. n general acest tip de inhibiie se petrece la nivel enzimatic.

Fixarea prin legturi covalente


Este tot un tip de antagonism non-competitiv, poate fi considerat i fixarea prin legturi puternice (covalente) pe receptorii farmacologici. Aceste procese sunt n mare parte cu caracter ireversibil (ex: anticolinesterazicele).

2.6.2.5. Antagonismul funcional


n aceast situaie exist o condiie: agonistul i antagonistul posed capaciti funcionale n puncte diferite ale celulei, ns efectele diferite se manifest n acelai organ. De exemplu histamina - noradrenalina (n presiunea arterial).

244

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

n acest caz agonistul i antagonistul acioneaz pe receptori diferii ai aceluiai organ. Este vorba, de fapt, de o aciune ca agoniti pe diferii receptori n sens contrar (ex: interaciunea dintre grupurile bacteriostatic bactericid: primul grup mpiedic multiplicarea bacterian, n timp ce al doilea interfereaz i mpiedic faza de cretere bacterian, sau histamina contract musculatura neted bronic, n timp ce izoprenalina va relaxa (prin mecanism -adrenergic) aceeai musculatur, acionnd asupra acelorai receptori (histaminergici)). Este important de reinut c, formal, curbele de activitate concentraional ale antagonismului funcional i noncompetitiv pot fi identice.

2.6.2.6. Antagonismul fiziologic


Cnd un medicament reduce efectul altuia prin inducerea unui rspuns contrar, prin activarea unui alt tip de receptori, vorbim de antagonism fiziologic. De exemplu, medicamentele antihistaminice blocheaz farmacologic aciunea histaminei, ns efectele histaminei pot fi realizate fiziologic i de ctre adrenalin. Insulina i efectul ei hipoglicemic va fi antagonizat de ctre corticosteroizi, diureticele tiazidice i hormonii tiroizi. n tratamentul intoxicaiilor, absorbia continu de substan din tractul gastrointestinal poate fi uneori prevenit prin transformarea toxicului ntr-o form insolubil. Condiia n aceast situaie este: reacia chimic dintre pri (toxic antidot), care poate avea loc i independent de organism (ex. heparin + protamin = coagulare, mercur + dimercaptopropanol = previne intoxicaia). Antagonismul fiziologic este diferit de cel funcional pentru c agonistul i antagonistul acioneaz asupra unor esuturi diferite (ex: creterea debitului cardiac poate fi contracarat de substanele hipotensoare, care vor reduce rezistena periferic). Pentru nlturarea efectelor adverse i toxice ale medicamentelor (prin supradozri), recunoaterea tipurilor de antagonism sunt foarte importante, antagonismul putnd evolua i determina incompatibilitile de diverse tipuri (farmacodinamice, de administrare etc.).

245

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.7. Reacii nedorite la medicamente


n tatamentele curente din pcate uneori pot apare reacii nedorite la medicamente. Reaciile adverse medicamentoase reprezint o cauz semnificativ de morbiditate i chiar mortalitate au la baz mecanisme patogenice diferite (imune i nonimune), de aceea, pentru a trata ct mai eficient pacienii i pentru a evita greeli terapeutice sau privarea pacientului de un tratament necesar, este important ca reacia advers s fie ncadrat corect conform mecanismului patogenic. Acest fapt reclam cunoaterea lor temeinic, adesea viaa pacienilor notri stnd n cunoaterea lor. Cnd se instituie un tratament observarea pacienilor consecutiv tratamentelor este esenial, efectele reaciilor adverse sau secundare putnd fi nlturate la timp. Din acest considerent reaciile adverse suspecte vor trebui semnalate ctre sistemul de farmacovigilen, care la rndul su dup centralizarea datelor despre un anumit medicament le va da publicitii spre informarea tuturor.

2.7.1. Reaciile adverse i secundare


Reaciile adverse la produse farmaceutice i pentru diagnostic sunt un risc major n practica medical, determinnd morbiditate i costuri importante. Un studiu, arat c n SUA circa 50% dintre medicamentele aprobate au prezentat efecte adverse nedetectate n cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobrii; n aceeai ar reaciile alergice la medicamente afecteaz 2,2 milioane de pacieni i reprezint a cincea- a asea cauz de deces la om. Efectele secundare pot fi: dorite sau nedorite; nocive sau nenocive; dependente sau nu de doz; previzibile sau imprevizibile.

Efectele secundare ar fi reacii, indiferent de mecanismul de producere care lezeaz primitorul i se produc neintenionat, la doze recomandate. Cnd se declaneaz o stare morbid prin intermediul unui pharmacon, stare ce persist i dup ntreruperea medicamentului, aceasta poart numele de boal iatrogen medicamentoas.

246

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Reaciile adverse la medicamente sunt foarte variate n functie de medicament, tipul de reacie advers, nivelul de pregatire a medicilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului etc. Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a medicamentului. Cele mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare sunt cele care pot produce reacii adverse cu o frecventa de peste 20%. Referitor la tipul reaciilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacii adverse, cum sunt cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere poate i el influena frecvena reaciilor adverse. Cnd frecvena reaciilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate naintea introducerii medicamentelor n terapeutic. Cele cu frecven mai mic de 1/1.000 nu pot fi decelate dect ulterior, printr-un sistem de supraveghere continu numit farmacovigilen. n cadrul su, fiecare medic are obligaia de a semnala orice reacie advers constatat n practica sa medical. Nu exist vreo corelaie ntre frecvena i gravitatea reaciilor adverse produse de medicamente. Exist reacii adverse grave i frecvente, (exemplu la medicamentele anticanceroase), precum exist reacii adverse grave i foarte rare. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medular, o recie advers cu mortalitate de aproximativ 80%, dar cu o frecven de 2 - 4 cazuri la 100.000 de bolnavi tratai. O asemenea reacie advers nu putea fi depistat dect prin sistemul de farmacovigilen. Se apreciaz c un medicament este bine definit aproximativ dup 5 ani de la introducerea sa n terapie. n funcie de mecanismele de producere, exist trei categorii de reacii adverse, toxice, idiosincrazice i alergice. OMS definete general efectele secundare i reaciile adverse i secundare ca fiind: Orice rspuns vtmtor care apare ca urmarea adminstrrii unui medicament neintenionat i care apare la doze folosite pentru profilaxia, diagnosticul sau terapia uzual. n acest context s-a definit i noiunea de limit de siguran a unui medicament care este dat de indicele su terapeutic (IT):
Doza letala 50% asupra animalelor de laborator

i.T. =

Doza eficienta 50% asupra animalelor

Cu ct acest indice este mai mare, cu att medicamentul va fi mai sigur! Fcnd o nuanare:

247

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Reaciile adverse sunt efecte nedorite, neateptate i chiar periculoase, declanate consecutiv unei posologii inadecvate administrat la animale, adesea nsoite de reacii imunitare (vezi fig. 2.3.). n medicina veterinar frecvena reaciilor adverse este mai redus ca n medicina uman dar dezvoltarea fr precedent a pieei medicamentului veterinar face tot mai probabil instalarea mai frecvent a acestor reacii. De asemenea ntre reaciile adverse i reaciile secundare sunt diferene, semnificative: Un efect secundar este un efect ateptat, dar nedorit, urmare a terapiei normale, adesea legat de activitatea unui anumit farmacon asupra unor locuri de aciune, altele dect pentru care s-a administat medicamentul. De exemplu efecte secundare sunt: slbiciunea muscular prin depleia potasiului consecutiv administrrilor diuretice, depresia asociat cu terapia cu antihipertensive, anorexia avansat dup tratamentele cu digoxin, distrugerea mucoasei orale la animalele care au fost tratate cu citotoxice, nelinitea i hiperpneea consecutiv tratamentelor cu steroizi. Pielea este un emonctoriu adesea afectat de efectele secundare. De exemplu penicilinele i sulfamidele degranuleaz celulele mastoide situaie care va duce la descrcarea histaminei. Terapia imunosupresiv va atrage dup sine o vindecare mult mai lent a plgilor, alopecie, i cresterea susceptibilitii fa de piodermatitele secundare. n general reaciile de senibilizare sunt nepredictibile i adesea nelecorelate cu activitatea farmacologic a medicamentelor i vor deveni tot mai grave cu ct sunt mai persistente, crescnd astfel ansa apariiei reaciilor ncruciate. Cel mai adesea efectele secundare sunt urmarea dozelor mrite sau a terapiei de durat, descrescnd odat cu ntreruperea tratamentelor. Semnele efectelor secundare i toxicitatea medicamentelor pot fi anticipate prin examen paraclinice i vor fi tratate n funcie de semnele clinice semnalate. Ca orientare, identificarea unui efect secundar se va face innd cont de urmtoarele semne care pot fi identificate dup tratamente: Semne nervoase: - depresie, - manie, - hipermotilitate, - confuzie, - colaps. Semne digestive

248

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

- mucoase uscate, - halen - reflux esofigial, - nosee i vom, - constipaie, - diaree. Semne dermatologice - inflamaie pruriginos, - prurit, - fenomene eruptive, urticarie, - fotosensibilizare Paraclinic - anemie - trombocitopenie De exemplu un cine care manifest micri necontrolate de pedalare ca urmare a terapiei cu sulfamide va fi sedat, un cine care vomit consecutiv terapiei cu glicozide digitalice va fi combtut cu fluidoterapie. Unele efecte secundare pot s se manifeste discret neatrgnd atenia n mod deosebit. De exemplu digoxinul la cine poate determina tulburri de vedere i depresie mai ales dac este asociat cu hipercalcemia sau hipokaliemia, n aceste situaii fiind necesar detoxifierea organismului. Neomicina de exemplu, acioneaz prin scderea ratei de absorbie a digoxinei prin distrugerea florei specifie absorbiei n general efectele secundare predictibile sunt semnalate n fiele medicamentelor, apariia altora noi trebuind s fie ntotdeauna raportate la Serviciile de Farmacovigilen judeene prin completarea formularelor specifice. Reaciile adverse la rndul lor sunt categorisite n diferite moduri. Unul recunoscut de majoritatea autorilor este de a clasifica aceste reacii dup modul apariiei. Astfel:

a. reacii adverse amplificate (Tip A) (efect amplificat)


Sunt comune i previzibile sunt legate de mrimea dozei i nu determin mortaliate mare. De exemplu efectul crescut al unui medicament datorit pacientului hipoproteinemic, amplificarea efectului insulinei de ctre steroizii anabolici, etanol, fenilbutazon, salicilai, tetracicline. Activitatea atropinei va fi amplificat de ctre antihistamine, benzodiazepine i procainamid.

b. reacii adverse bizare alergice (Tip B)


Sunt neprevizibile i nu sunt corelate cu doza.

249

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Mortalitatea nregistrat poate fi mare (reaciile specifice sunt: urticaria, simptomele eczematoforme i ocul anafilactic).

c. reacii adverse de tip cronic (Tip C),


Sunt urmarea terapiei de lung durat, cel mai cunoscut exemplu fiind sindromul Cushing iatrogen, produs de utilizarea pe durat ndelungat prednisolonului la cine.

d. reacii adverse amnate (Tip D)


Sunt cele care apar la o perioad ndelungat de timp dup administrarea medicamentelor. Acestea apar de obicei chiar i dup civa ani de la administrrile de medicamente (de exemplu apariia carcinoamelor, i teratogenitii),

e. reacii adverse consecutive ntreruperii terapiei (Tip E),


Sunt reaciile cauzate cel mai adesea dup ntreruperea brusc a unor tratamente care ar trebui ntrerupte treptat. Cel mai cunoscut exemplu este ntreruperea brusc a tratamentul cu fenitoin i insuficiena adrenocortical dup terapia cu prednisolon. n prezent, la animale, se apreciaz o frecven a reaciilor adverse de 5 8%. Din punct de vedere practic, n medicina veterinar, cele mai frecvente sunt reaciile adverse de tip: toxic; idiosincrazic; alergic; mutagen teratogen; cancerigen.

n ultima perioad, la unele specii de animale (cine, cal, pisic) s-au identificat reacii adverse de tip toleran (la cinii i porcii vamali pentru depistarea narcoticelor) i dependen. Punctul maxim al reaciilor adverse este intoxicaia medicamentoas din acest considerent, atitudinea medicului veterinar va fi respecta un plan de management al reaciei adverse care va nsemna: meninerea funciei respiratorii, mentinerea parametrilor circulaiei, meninerea homeostaziei termice, meninerea nivelurilor fluidelor i electroliilor, eliminarea medicamentelor prin lavaj, emez, sau eliminarea activ, inactivarea medicamentului absorbit, corectarea tulburrilor metabolice.

250

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

2.7.1.1. Reaciile adverse de tip toxic


Supradozarea medicamentelor duce aproape ntotdeauna la fenomene toxice. Reaciile adverse toxice sunt dependente de doz, fiind cu atat mai frecvente i mai grave cu ct dozele sunt mai mari. Aceste reacii adverse pot fi depistate nainte de introducerea medicamentelor n terapie, unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator. De aceea, studiul toxicitii acute, al toxicitii subacute i al toxicitii cronice la mai multe specii de animale de laborator sunt absolut obligatorii pentru toate medicamentele autorizate de punere pe pia. Regulile de desfurare a acestor cercetri sunt extrem de stricte i riguroase. Acestea sunt manifestate prin tulburri funcionale i mai apoi viscerale care pot avea evoluii letale. Reaciile toxice apar n general n cazul supradozrilor medicamentelor cu indicele chimioterapeutic mic (ex: chimioterapice, antihelmintice, purgative, diuretice), care administrate, depesc adesea efectul primar sau pot fi determinate i de ctre fenomene care nu deriv din efectul primar (ex: afectarea organului auditiv i vestibular de ctre antibioticele aminoglicozidice) De obicei fenomenul este semnalat la produsele aprute mai demult pe pia (ex: Florosilul la porc nu se admite a fi administrat n ap sau hran umed datorit toxicitii mrite a florosilului n ap (1:25); santonina n parazitoze la porc, Neguvonul oral n nematodoze la cal etc.). Doza total la care apare efectul toxic al medicamentelor nu poate fi cuantificat cu mare precizie, tolerana individual a animalului sau speciei putndu-se situa n limite foarte largi n funcie de vrst i funcionalitatea organelor de metabolizare i eliminare (n special funcia hepatic i renal). Exist mai multe mecanisme prin care se pot produce reaciile adverse toxice. Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, n urma aciunii medicamentului prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului terapeutic. De exemplu, medicamentele care scad tensiunea arterial pot fi utile pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar n doze mari i n anumite condiii pot produce hipotensiune arterial ca reacie advers. Alteori, reaciile adverse se produc prin acionarea acelorai receptori farmacologici ca n cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situai n alte organe dect cele a cror afeciune se trateaz. De exemplu, medicamentele care stimuleaz receptorii adrenergici produc bronhodilataie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor i sunt utile n tratamentul astmului bronic, dar acestea pot aciona i asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, putnd astfel s agraveze o cardiopatie ischemic. n fine, exist situaii de medicamente care produc reacii adverse printr-un alt mecanism dect cel prin care se produce efectul terapeutic.

251

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Aminoglicozidele, medicamente al cror efect terapeutic const n distrugerea specific a anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi i pentru nervul acustico-vestibular. Exist mai multe situaii care pot explica apariia de reacii adverse de tip toxic, chiar dac medicamentele se administreaz la doze terapeutice. Uneori este vorba de animale mai sensibile la medicamente, care prezint fenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescut a anumitor organe. Un organ bolnav este de regul mai sensibil la medicamente dect un organ sntos. Din aceste considerente nu este bine s se administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave. De aceea nu este bine s se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui animal care prezint o patologie renal asociat infeciei pentru care se administreaz aminoglicozidele. Alteori, se pot ntlni situaii n care se apeleaz la mrirea dozei pentru a obine un efect mai intens. Pot aparea i probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al medicamentului. Putem ntlni fenomene care conduc la mpiedicarea eliminrii unui medicament din organism. Astfel, administrarea unui medicament la un animal cruia i este afectat organul implicat n eliminarea medicamentului respectiv poate conduce la creterea nivelului seric al medicamentului i implicit a toxicitii. Medicamentele care se elimin prin excreie urinar pot fi toxice n doze terapeutice la animalele cu insuficien renal, iar medicamentele care se elimin prin metabolizare hepatic pot fi toxice n doze terapeutice la animalele cu insuficien hepatic. Pot interveni, de asemenea, fenomene de inhibiie enzimatic care determin scderea metabolizrii i creterea implicit a nivelului seric al medicamentului a crui metabolizare este inhibat. n alte situaii se ntlnete o cretere a concentraiei formei libere active a medicamentului, nelegat de proteinele plasmatice. Astfel, scderea proteinelor plasmatice, ntlnit n sindromul nefrotic sau n insuficiena hepatic, poate crete forma liber a medicamentelor care se leag de aceste proteine, crescndu-le astfel toxicitatea. Pot aparea, de asemenea, fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de ctre un alt medicament, crescndu-i astfel concentraia formei libere i implicit toxicitatea. Tolerana individual diferit fa de anumite efecte toxice este valabil pentru toate substanele. Un individ poate prezenta o slab toleran fa de un anume tip de medicament dar i o toleran ridicat fa de alt farmacon. Un exemplu clasic de reacie toxic pentru medicina uman dar i veterinar (mai ales la animalele de companie) este reacia Jarrich-Herxheimer bazat pe efectul produs de endotoxinele eliberate de un numr mare de microorganisme

252

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

care mor sub aciunea antibioticelor. Reacia nu se poate produce n absena infeciei bacteriene i nu trebuie s conduc la abandonarea tratamentului cu antibiotice. n cazul n care este anticipat probabilitatea unei astfel de reacii, terapia se va ncepe (n mod contrar uzanei) cu doze mici. n general metaboliii bacterieni sunt considerai toxine primare, dar acestea pot conduce i la sensibilizri de tip alergic. n anumite circumstane, antiinfecioasele pot modifica flora bacterian ubicuitar i astfel s determine suprainfecii sau chiar declanarea unor boli infecioase (efect ntlnit mai ales n cazul antibioticelor cu spectru larg). Aceasta va necesita intervenia msurilor de antidotism, care vin s combat, s anihileze substanele toxice necunoscute (antidoturi generale) sau cunoscute (antidoturi specifice) ptrunse n organismul animal.

Figura 2.3. Rspunsul imunitar contra unui medicament (dup Mihilescu, 1980)

253

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

a. Efectele neurotoxice
Antibioticele pot fi adesea neurotoxice. De exemplu, betalactaminele i polimixinele pot da stri de hiperexcitaie i convulsii. Cele mai cunoscute efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul acusticovestibular (tulburrile acustice sunt urmarea afectrii perechii a VIII-a, vestibulocochleare, de nervi cranieni, produse de streptomicin, kanamicin i neomicin, iar cele vestibulare, de gentamicin, streptomicin i kanamicin). Polimixinele i cloramfenicolii pot afecta nervul optic i vor scdea astfel acuitatea vizual. Acidul arsanilic poate determina efecte neurotoxice grave asupra nervului optic. Derivaii barbiturici, n doze mari (Barbital, Ciclobarbital, Fenobarbital, Pentobarbital, Inactin, Medinal etc.), pot avea activitate puternic deprimant asupra Sistemului Nervos Central. La nivelul esutului nervos s-a observat o scdere a consumului de oxigen de pn la 50% i o aciune la nivelul bulbului (centrul respirator i termoreglator), unde se poate instala hipoxia. Se pare c aceti produi au aciunea legat de inhibarea lanului respirator mitocondrian unde este blocat metabolizarea oxidativ a flavoproteinelor. Neurolepticele fenotiazinice deprim SNC. Clorpromazina poate inhiba (reversibil) acetilcolinesteraza i poate potena efectele toxice ale hipnoticelor, curarizantelor, erbicidelor, etanolului etc. Rezerpinele, alcaloizii de Rauwolfia (Serpasil), sunt deprimani ai SNC, au efecte hipotermizante i hipotensive (mecanism central i periferic) potennd activitatea hipnoticelor i narcoticelor. Butirofenonele (haloperidolul, droperidolul, azaperona) dau o aciune mai intens dect a fenotiazinicelor legat de hipertermie i sindrom extrapiramidal i poteneaz aciunea barbituricelor, narcoticelor i benzodiazepinelor. Tranchilizantele difenilmetanice (hidroxizina, benactizina) deprim centrii respiratori din SNC. De asemenea, poate avea aciune m-colinolitic (cu efecte cardiovasculare i digestive). Poteneaz activitatea barbituricelor i opiaceelor. Efectele hidroxizinei sunt amplificate de ctre fenotiazinice. Tranchilizantele carbamice (meprobamatul) n doze mrite pot exacerba ativitatea miorelaxant i s deprime SNC. Deprim de asemenea centrii respiratori i instaleaz paralizia musculaturii respiratorii. Hipnoticele sunt potenate de Meprobamat. Benzodiazepinele (Diazepam, Clordiazepoxid) deprim sistemul nervos central, i afecteaz vederea. Benzodiazepinicele poteneaz aciunea deprimantelor SNC, evoluiile ulterioare fiind grave, urmate chiar de moarte.

254

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Amfetaminele (excitante corticale) sunt excitante puternice ale SNC la animale, n doze uzuale, atenueaz senzaia de oboseal i mresc rezistena la efort fizic, dar uzul ndelungat cu doze crescute poate duce la instalarea epuizrii i strii de oboseal: dup ncetarea fazei de stimulare iniiale, poate avea loc deprimarea centrilor vitali, datorit funcionalitii mult inferioare a celulelor nervoase. Amfetaminele poteneaz activitatea antidepresoarelor triciclice. De asemenea, induc o hipoactivitate accentuat adrenomimetic (de aproximativ 100 de ori mai mic comparativ cu adrenalina). Excitanii corticali purinici (cafeina, teobromina, teofilina) n doze mrite afecteaz SNC excitndu-l. Dozele toxice depind foarte mult de sensibilitatea individual, fiind cuprinse, de exemplu, ntre 100-175 mg/kg la cine sau 75-150 mg/kg la pisic. Excitanii medulari i bulbari (stricnina) excit reflectivitatea medular, determinnd scderea pragului de excitabilitate, situaie care va antrena declanarea unor rspunsuri exagerate (ex: convulsii). n acelai timp stricnina blocheaz neuronii intercalari n activitatea lor de control a rspunsurilor. La nivelul bulbului, cel mai adesea are loc deprimarea centrilor vitali, iar la nervii periferici aciunea va fi de tip curarizant (datorit scderii cronaxiei). Dozele letale n cazul stricninei sunt n funcie de specie fiind de 10 ori mai mici n cazul administrrilor parenterale. Sensibilitatea este n ordine: 0,5 mg/kgc la bovine i cabaline; 0,75 mg/kgc la cine, 1 mg/kgc la om i porc i 2 mg/kgc la pisic. Picrotoxina (excitant SNC) este puternic excitant al bulbului i mezencefalului. De asemenea, picrotoxina excit formaiunile colinergice. Analgezicele narcotice (opiul, morfina) pot aciona prin excitaii uoare urmate apoi de deprimare puternic a centrului respirator, hipotermie i mioz. Creterea toleranei la morfin este urmarea modificrilor cantitative n biotransformare i adaptrii semnificative n rspunsul receptorilor i adaptarea centrilor nervoi la doze repetate (ex: tolerana la animale fa de morfin poate fi de aproximativ 10 ori peste dozele letale la indivizi normali). Animalele tinere sunt mult mai vulnerabile la aciunea morfinei, dar o dat cu vrsta (prin consolidarea barierei hemato-encefalice), rezistena la morfin crete. Din acest considerent i dozele considerate toxice sunt foarte variabile (ex: doza letal la cine, n funcie de vrst, variaz i.v., s.c. ntre 110-220 mg/kgc comparativ cu dozele de la porc 20-50 mg/kgc). Derivaii acidului salicilic, ntr-o prim faz prezint o activitate excitant asupra SNC, urmat apoi de o aciune deprimant. Derivaii pirazolonici (aminofenazona, fenilbutazona) pot deveni toxici pentru SNC.

255

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

b. Efectele hematotoxice
Unele antibiotice administrate n doze mari acioneaz direct prin mecanism medulotoxic (altele, n doze mici, pot fi hematotoxice) (ex: cloramfenicolul n doze mari produce deprimarea mduvei spinrii i inhibarea hematopoezei). Tulburrile de tip hematotoxic se pot recunoate prin: anemie (chiar aplastic la cloramfenicol27, streptomicin, leucopenie la cloramfenicol i novobiocin, granulocitopenie i agranulocitoz la cloramfenicol i ristocetin, trombocitopenie la rifampicin i novobiocin). Hemoliza poate fi determinat de novobiocin i rifampicin. Sulfamidele sunt puternic hemolizante i methemoglobinizante, tulburrile hematologice fiind urmarea deprimrii medulare. Tulburrile hematologice cele mai frecvente sunt: leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, manifestate clinic prin anemie sever. Dintre chimioterapice, nitrofuranul i furazolidona se tie c dau cele mai frecvente efecte hematotoxice (trombocitopenie i agranulocitoz). Diateza hemoragic este frecvent ntlnit consecutiv folosirii furazolidonei n avicultur. Benzodiazepinele (Diazepamul, Clordiazepoxidul) produc tulburri hematologice de tipul eozinofiliei, anemiei i trombocitopeniei. Dozele mari de acid salicilic la cine induc anemie prin suprimarea eritropoezei, hipotrombinemie i tulburri de coagulabilitate. Consecutiv distrugerii mucoasei gastrice se produc ulceraii i hemoragii gastrice. Indirect, eliberrile de histamin vor determina creterea aciditii i vasodilataie local. Tulburrile hemoragice se pot constata i la pleoape i mucoase (edem prin mecanism alergic). Aspirina produce tulburri de coagulabilitate la nou-nscui. De aceea nu se administreaz n ultima sptmn de gestaie. Fenacetina (derivat paraminofenolic) poate determina methemoglobinemie (metabolii comuni cu anilina), formarea de sulfhemoglobin i, n final, anemie hemolitic. n administrrile care se fac la subieci cu deficit enzimatic (n special glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza) se produce adesea methemoglobinemie i hemoliz masiv, chiar exitus. Paracetamolul determin aceeai activitate farmacologic ca i a fenacetinei, dar aciunea sa methemoglobinizant este de 2-3 ori mai mic.
27 Cloramfenicolul este deja interzis n uzul veterinar n ara noastr la animalele de rent.

256

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fenilbutazona n exces determin hemoragii, reactivarea ulcerelor gastrice, tulburri hematologice.

c. Efectele dermatotoxice
Sulfamidele pot induce efecte toxice nedorite destul de frecvent (n general dup utilizri ndelungate, 1-2 sptmni se poate nregistra prurit intens, eritem, dermatite exfoliative, edeme angioneurotice n special peteial i purpuric) care pot da reacii anafilactice grave. Meprobamatul poate determina, n doze mrite, manifestri cutanate profunde de natur alergic. Morfina determin erupii, urticarie, prurit. Aspirina determin hipersensibilitate i reacii cutanate, edeme etc. Aminofenazona i fenilbutazona produc, n doze crescute, manifestri alergice cutanate.

d. Efectele hepatotoxice
Antibioticele acioneaz hepatotoxic prin mecanisme de citoliz (ex: oxitetraciclinele, clortetraciclinele), steatoz (ex: tetracicline) sau colestatic (streptomicina, rifampicina, tetraciclina). Acidul arsanilic, un chimioterapic utilizat frecvent n combaterea dizenteriei porcului i a numeroase enteropatii de la porc i psri produce chiar i la doze terapeutice uor mrite (300-400 mg/kg furaje) grave efecte hepatotoxice. Chimioterapicele n exces vor circula n esuturi, mai ales la nivelul hepatocitelor, depirea dozelor inducnd: enterit, pareze i chiar paralizii la suine. Carbamaii tranchilizani (Meprobamatul) pot afecta morfofuncional esutul hepatic. Diazepamul (benzodiazepinele) produce tulburri hepatice iniial terse dar care se accentueaz n cazul tratamentelor repetate cu doze mari. Acidul salicilic este periculos n administrri la pisic, specie la care determin hepatita toxic i leziuni gastrice (ex: doze de 30 mg/kgc, timp de mai multe zile a determinat la peste jumtate din indivizi, hepatit toxic). Fenacetina i paracetamolul, n doze mrite i timp ndelungat pot produce necroza hepatic (dup o evoluie grav). Aminofenazona i fenilbutazona pot deveni hepatotoxice i s determine staz biliar, icter colestatic.

e. Efecte toxice respiratorii


Hipnoticele n doze crescute, pot induce hipoventilaie cu evoluie ctre apnee. De asemenea, modificrile parametrilor fiziologici respiratorii pot antrena bronite i bronhopneumonii. La nou-nscui tulburrile respiratorii sunt ntotdeauna grave. Fenotiazinicele pot deprima centrii nervoi respiratori i s induc paralizia la nivel traheeo-bronic.

257

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Analgezicele narcotice deprim centrii respiratori la excitantul fiziologic (CO2) i produc spasmul musculaturii bronhiolice, adesea urmat de exitus.

f. Efectele nefrotoxice
Acestea sunt semnalate la aproximativ 40% din antibiotice (n special la oligozaharide i polipeptide). Acestea realizeaz concentraii renale de 10-50 ori mai mari dect uzual la nivel sanguin, fiind astfel afectat ultrafiltrarea glomerular i reabsorbia tubular. Manifestrile clinice cele mai frecvente sunt: albuminuria, cilindruria. Cea mai mare nefrotoxicitate dintre antibiotice este provocat de: kanamicin, neomicin, bacitracin, gentamicin i polimixine. Tulburrile din sfera renal determinate de sulfamide sunt recunoscute prin colici severe i sunt consecutive afectrii nefronului (leziuni tubulare). Paraclinic, efectele nefrotoxice produse de sulfamide sunt identificate prin hematurie, cristalurie i albuminurie. Derivaii barbiturici pot induce insuficien renal, urmare a deshidratrii i a ocului, moartea putndu-se nregistra prin stop respirator (la 1-3 zile dup administrri). Cnd evoluiile sunt mai ndelungate pot apare complicaii pulmonare. n cazul administrrii la subieci cu tulburri renale (manifestate hormonal) se poate nregistra retenia urinar. Morfina i opiul scad diureza prin stimularea eliberrii de hormon antidiuretic. Derivaii acidului salicilic determin dezechilibru hidroelectrolitic (hipokaliemie) asociat cu acidoza metabolic (asociat cu apariia corpilor cetonici prin perturbarea ciclului acizilor carboxilici) i instalarea insuficienei renale funcionale. Fenacetina poate determina efecte nefrotoxice n cazul tratamentelor de durat. Principalele modificri sunt: nefrita interstiial, necrozele papilare, pielonefrit consecutiv activitii iritante a metaboliilor la nivelul glomerulului. Nefrita abacterian, prin asocierea factorului bacterian, poate devini nefrit bacterian!

g. Efecte toxice cardio-circulatorii


Grupul medicamentelor barbiturice poate induce tahicardie, hipotensiune chiar (n formele grave) cderi de tensiune i starea de oc (n special consecutiv hipoxiei). De asemenea, n cazul anesteziei generale, pe lng hipotensiune i tromboflebite se poate nregistra prelungirea aciunii hipnotice.

258

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Consecutiv activitii substanelor m-colinolitice i alfa-adrenolitice n exces, se poate instala tahicardia i n final hipotensiunea. Se poate instala de asemenea insuficiena respiratorie acut (consecutiv hipoxiei), mecanismul datorndu-se inhibrii oxido-reducerilor mitocondriale (n special a citocrom-oxidazei) Tranchilizantele difenilmetanice determin, n asocierea cu anticoagulantele dicumarinice, manifestri hemoragipare, hipotensiune i tahicardie. Tranchilizantele carbamice pot deveni toxice cardio-vasculare producnd hipotensiune arterial. n evoluiile grave se poate nregistra insuficiena circulatorie acut ca urmare a hipovolemiei i scderii funcionalitii miocardice. Uneori se poate constata deprimarea hematopoezei. Stricnina n doze medii, acioneaz asupra centrilor autonomi ai cordului. Morfina determin hipotensiune consecutiv deprimrii centrilor cardiovasculari i capacitii histamino-eliberatoare a morfinei.

h. Antidotismul
Este suma msurilor utilizate pentru anihilarea toxicelor ptrunse n organism, precum i a efectelor acestora. Substanele folosite n combaterea efectelor nedorite, toxice, ale acestor substane poart denumirea de antidoturi. Acestea pot fi reprezentate de o singur substan sau de un amestec de substane, aciunea lor bazndu-se pe incompatibilitile ce se stabilesc n raport cu substana toxic (Tabelul 2.14). n funcie de specificitatea lor fa de toxice, antidoturile se clasific n: antidoturi generale - cu o sfer mai larg de aciune folosite atunci cnd nu se cunoate cu exactitate substana care a provocat intoxicaia; antidoturi speciale (specifice) - care sunt bine stabilite pentru fiecare substan toxic n parte i care se folosesc ori de cte ori natura intoxicaiei este cunoscut cu exactitate. n cadrul antidotismului se integreaz i o serie de msuri preliminare, generale sau specifice, menite s duc la ndeprtarea ct mai rapid a substanelor toxice neabsorbite nc n organism, precum i eliminarea celor care au fost deja absorbite. Astfel, medicul veterinar va lua urmtoarele msuri: pentru toxicele care acioneaz la nivelul pielii sau al mucoaselor aparente se fac splturi cu ap sau ap i spun, locul tergndu-se cu vat, tifon, pnz. Trebuie avut n vedere c nu n toate cazurile se pot face splturi cu ap i msurile luate trebuie s fie n concordan cu natura toxicului.

Astfel:
n arsurile cu fenoli, splturile cu ap vor agrava aciunea fenolilor, ei fiind combtui cu succes de folosirea unui ulei vegetal sau al alcoolului;

259

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

substanele ajunse n stomac se vor ndeprta prin splturi gastrice sau substane vomitive (la carnivore i suine); pentru toxicele ajunse deja n intestin, se vor utiliza purgative care s grbeasc tranzitul i evacuarea produilor insolubili care apar (dar care ar putea pune n libertate substanele toxice care se absorb, producnd efecte grave pentru organism). alegerea purgativului se va face cu atenie pentru a nu face asocieri care s favorizeze absorbia substanei toxice. n cazul n care toxicul a ajuns deja n organism, utilizarea de diuretice ar putea grbi eliminarea lor pe cale renal. Aciunea antidoturilor se bazeaz, n general, pe: incompatibiliti fizico-chimice asupra substanelor ce nu au fost nc absorbite n organism; incompatibiliti farmacodinamice pentru cele care au difuzat deja n diferite esuturi i organe. n tabelul 2.14. sunt redate cele mai utilizate antidoturi generale.
Tabelul 2.14. Antidoturile generale

Tipul antidotului

Compoziie i preparare
crbune activat 2p, oxid de magneziu (calcinat) 1p, tanin 1p: se iau 10 g i se adaug pn la 1.000 ml ap cldu, amestecndu-se bine crbune activat 10 g n amestec cu o soluie 3% de sulfat de sodiu n ap

Aciune
n intoxicaii cu: metale grele, alcaloizi, acizi, arseniai i heteroizi

Mod de utilizare
sub form de breuvaj sau cu sonda: 500-1.000 ml la A.M.; 100-200 ml la A.m.; 10-20 ml la a.m.; cu evacuarea stomacului prin splturi sau vomitive oral: 1.000 2.000 la A.M., 200 500 la A.m., 100 200 la a.m., cu evacuarea stomacului prin splturi n termen de cel mult o or oral: 3.000 4.000 la A.M., 800 1.000 A.m., 200 500 ml a.m., cu evacuarea stomacului prin splturi oral, indiferent de cantitate, cu evacuarea stomacului prin splturi la fel ca la apa albuminat, cu evacuarea stomacului prin splturi

Antidotul universal

Crbune activat

n intoxicaii cu: alcaloizi, toxice diverse

Ap albuminat

8 albuuri de ou n amestec cu 1.000 ml ap (albuminai) se folosete numai degresat (acioneaz prin albuminele coninute) se dizolv 7,5 g spun n 1.000 ml ap (precipit)

n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, acizi, baze n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, acizi, baze n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, n special n

Lapte

Ap saponat

260

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Taninul

se dizolv 10 g acid tanic la 1.000 ml ap (precipit)

intoxicaiile acute cu sulfat de cupru, acizi n intoxicaii cu: srurile metalelor grele, alcaloizi (cu excepia morfinei) i heteroizi n intoxicaii cu: arsenii, arseniai

oral: 1.000-2.000 ml A.M. 300-500 ml A.m. 50-150 ml a.m.

Oxidul de magneziul

se suspend 30-50 g oxid de magneziu la 1.000 ml ap. Se agit bine nainte de utilizare,(neutralizeaz, precipit) iodur de potasiu 1,0 g iod metalic 0,5 g ap pn la 1.000 (precipit)

oral: 2.000-3.000 ml A.M. 500-1.000 ml A.m. 150-200 ml a.m. oral: 500 1000 ml A.M 100 200 ml A.M. 50 100 ml a.m. cu evacuarea stomacului prin splturi oral: foarte amar se evacueaz imediat prin splturi stomacale substana fiind extrem de toxic

Soluia apoas de iod iodurat (sol. Lugol)

ml

n intoxicaii cu: alcaloizi

Soluia de Acid picric

acid picric 1 g ap pn la 1.000 ml ntr-un recipient se dizolv sulfat feros 15 g n 100 ml ap. ntr-un alt recipient se prepar suspensia format din 40 g oxid de magneziu i 20 g crbune activat. Cele dou preparate se vor amesteca n momentul utilizrii

n intoxicaii cu: alcaloizi

Antidot pentru srurile metalelor grele

n intoxicaii cu: sruri ale metalelor grele

oral: cu evacuarea stomacului prin splturi

n afar de antidoturile generale se cunosc i cteva antidoturi speciale dintre care enumerm: Antidotum arsenici constituit din dou soluii ce se vor amesteca n momentul utilizrii i acioneaz prin precipitarea arseniilor i arseniailor ca sruri insolubile: 1. Soluia format din 90 g Fe2Cl3 n 220 ml ap 2. Suspensia format din 14 g MgO n 250 ml ap Doza: 1-2 lingurie la cine; 1-4 linguri la porc (la fiecare 10-15 minute). Dup fiecare administrare se va produce voma. D.M.P. (dimercapto, 2-3-propanolul; B.A.L.), antidot specific n intoxicaiile cu arsen sau compuii acestuia. Acioneaz prin gruprile tiolice din compoziia sa,

261

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

de aceste grupri legndu-se As, scutind astfel blocarea funciilor tiolice ale enzimelor din organism. D.M.P.-ul s-a dovedit activ i n intoxicaiile cu Pb i parial n cele cu Bi, Sb, Fe. E.D.T.A. (Edetamina) sub forma compusului calcic este indicat n intoxicaiile cu Pb. Compusul cu cobalt are rezultate bune n intoxicaiile cu acid cianhidric sau cu srurile acestuia. Tiosulfatul de sodiu (S203Na2 5H20) este foarte indicat n cazul intoxicaiilor cu acid cianhidric (acesta fiind transformat n acid sulfocianic, de aproximativ 200 de ori mai puin toxic). Glucoza are i ea activitate n intoxicaiile cu HCN dnd compui mai puin toxici. P.A.M. (alfa piridil aldoxin N-metil-iodura) antidot specific n intoxicaiile cu substanele organo-fosforice, prin activarea colinesterazei blocate de ctre toxic. Numrul antidoturilor specifice constituie o list foarte lung, fiecare substan toxic avnd unul sau mai multe antidoturi specifice, de studiul lor n detaliu ocupndu-se toxicologia veterinar, care prin datele acumulate, prin problematica variat i vast pe care o trateaz i-a lrgit i mbogit permanent coninutul dovedindu-i pe deplin utilitatea, ea fiind tiina care se ocup cu studiul substanelor toxice i ale intoxicaiilor, incluznd cauzele i mecanismul de aciune al toxicelor n organism, simptomele, modificrile morfopatologice i mijloacele de prevenire i combatere a intoxicaiilor. (N. Danielescu, 1995).

i. Idiosincrazia (idios = propriu; sincrazis = amestec)


Corespunde intoleranei congenitale, caracterizndu-se prin rspunsuri calitative modificate consecutiv administrrii unui anumit medicament. Variaia intoleranei este expresia disiprii biologice. Deocamdat cauzele sunt de neexplicat n majoritatea cazurilor. Reaciile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite animale, care prezint o sensibilitate crescut la anumite substane, sensibilitate determinat genetic. n funcie de deficitul genetic, aceste reacii adverse se pot manifesta ca o intoxicaie cu medicamente, dei s-au administrat doze mici, sau se pot manifesta complet diferit de efectele obinuite ale medicamentului. Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz unui deficit ntr-o enzim care metabolizeaz medicamentul. De exemplu, suxametoniul, un relaxant muscular utilizat n anesteziologie, este metabolizat de pseudocolinesteraz, iar deficitul n aceast enzim mpiedic metabolizarea medicamentului i pot aprea n cursul anesteziei generale fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxic. Alteori exist anume defecte enzimatice responsabile de reacii adverse complet neobinuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului. Astfel exist animale care prezint deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, enzim implicat n meninerea formei hematiei.

262

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii hemolitice. Idiosincrazia a fost comparat eronat cu alergia medicamentoas dar, n cazul idiosincraziei, nu avem de a face cu reacii alergice de tip antigen anticorp ci cu unele proprieti somatice degenerative. n acest mod se ajunge la o reacie la o substan, chiar de la prima administrare a sa i nu dup o prealabil sensibilizare (cazul alergiei). De asemenea, simptomele de intoxicaie idiosincrazic sunt diferite de cele de tip alergic. Acest tip de incompatibilitate se datoreaz unor particulariti genetice, cel mai adesea datorit unei deficiene de tip enzimatic. Acestea pot interfera degradarea metabolic a substanei medicamentoase (ex: nitrofurantoina poate provoca anemie hemolitic datorit deficitului de glucozo 6 fosfat din eritrocite). Succinil-colina, chiar i n doze mici poate provoca apnee, n cazul unor animale cu colinesteraz plasmatic atipic. Din aceast cauz inactivarea currarei de exemplu se desfoar foarte lent, punnd n pericol viaa animalului. Cel mai cunoscut exemplu de instalare a efectelor toxice idiosincrazice este n cazul categoriilor de tineret (prematuri i nou-nscui) la care pot apare efecte toxice, chiar letale, datorit absenei ontogenice a unor enzime n cazul administrrii sulfamidelor (icter hepato-celular) i cloramfenicolilor (aa-numitul sindrom Grau ntlnit la animale i la om, manifestat prin colaps cardiocirculator letal). Toxicitatea nalt a cloramfenicolului la nou-nscui este legat de eliminarea pe cale renal: timpul de njumtire la aduli al cloramfenicolului este de 4 ore, n timp ce acelai timp pentru nou-nscui este de 24-30 ore (prematurii elimin cloramfenicolul i mai lent). La aduli cloramfenicolul este eliminat parial nemodificat i parial glucuronoconjugat. Glucuronoconjugatul este mai puin toxic, este filtrat glomerular dar poate fi parial resorbit tubular. La categoriile de animale nou-nscute, foarte tinere sau premature, capacitile de filtrare glomerular sunt diminuate la 30-50% fa de capacitile adultului. n acest fel este uor de neles de ce resorbia masiv a cloramfenicolului la nivel tubular nu conduce la ncetinirea eliminrii (deoarece este compensat de eliminarea pe cale secretorie a cloramfenicolului conjugat). Faza de glucuronoconjugare este foarte sczut la nou-nscui. Aceast lips este dat de activitatea foarte sczut a glucuronotransferazei din ficatul nou-nscutului. n cazul administrrii sulfamidelor la nou-nscui este destul de frecvent icterul hepato-celular care este explicat pe baza activitii foarte reduse a

263

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

glucurono-transferazei din ficat i a ratei sczute a bilirubinei care poate fi eliminat direct pe cale biliar. n acest timp bilirubina liber va crete declannd icterul neonatal i hepato-celular (probabil, sulfamidele vor elibera bilirubina cuplat cu albuminele).

2.7.2. Alergia medicamentoas


Reaciile adverse alergice se constituie n efectele nocive ale medicamentelor care au un mecanism imun. Aceste reacii sunt independente de doz, pot aprea la doze foarte mici, deoarece presupun o sensibilizare prealabil. Frecvena reaciilor alergice la medicamente se situeaz n jurul a 10%. S-a descris o predispoziie care e probabil determinat genetic. Sensibilizarea alergic se dezvolt de obicei dup 5-14 zile de la prima administrare, uneori mai mult n cazul tratamentului continuu. Riscul este mult mai mare pentru administrarea local i mai mic pentru administrarea oral. Alergia este specific la o anumit substan, dar poate cuprinde i compui nrudii structural. Reaciile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei este necesar ca medicamentul n general cu molecul mic s formeze conjugai prin legare covalent de o polipeptid sau protein din organism. Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivaii peniciloil pentru peniciline). Numeroase substane active, cu toate c nu sunt antigeni, pot determina reacii alergice. Acestea vor fi mediate de cele mai multe ori prin anticorpi umorali (Ig) care vor conduce la reacia antigen anticorp. Este de fapt un rspuns alterat fa de un medicament, care este rezultatul unei expuneri anterioare i implic mecanisme imunologice. Reacii alergice pot fi provocate de medicamentele cu structur proteic dar i compuii care sunt capabili de cuplare cu proteinele i care astfel declaneaz reacii de tip antigen anticorp (ex: acidul penicilamic poate cupla cu peptidele, sulfamidele, dextranii pot declana reacii de tip alergic datorit formrii de complexe cu proteinele). Substanele se comport ca o hapten care se cupleaz la o molecul albuminic proprie organismului i se comport ca un antigen. Procesul poate avea loc i la suprafaa eritrocitelor, trombocitelor i granulocitelor, n acest caz, haptena (prin cuplare) transformnd o component a membranei n antigen. Acesta, la rndul lui, stimuleaz producerea de anticorpi care persist mai mult timp.

264

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Adic organismul i menine capacitatea ca la un nou contact cu haptena s sintetizeze instantaneu anticorpii (fig. 2.4.). Dac administrarea haptenei este continuat (adic o reexpunere), aceasta se va lega din nou la suprafaa celular i va forma antigenul care va reaciona cu anticorpul (aceast combinare la suprafaa celulei va conduce la liza celulei). n locul haptenei primare n reacie mai pot intra i substane active modificate sau metaboliii acestora care sunt rspunztoare de aa-numita alergie de grup de medicamente (ex: sulfamidele, betalactaminele, benzotiadiazinele etc.). n medicina veterinar alergia medicamentoas se instaleaz mai frecvent dup aplicri topice pe tegumente i mucoase i dup administrrile orale i mai rar consecutiv administrrilor injectabile. Reaciile alergice elibereaz nsemnate cantiti de histamin i serotonin i poate fi recunoscut dup urmtoarele indicii: reaciile apar doar la o parte din indivizi; rspunsul organismului este sub forma unei reacii severe (chiar i la doze mult mai mici de medicament administrat); reaciile nregistrate sunt diferite de eventualele efecte obinuite; se poate constata o perioad iniial care precede reacia violent; investigaia paraclinic poate evidenia prezena anticorpilor circulani la animalele sensibilizate n prealabil; testele cutanate (patch-test) pot demonstra reacia pozitiv fa de medicamentul testat (ex: testul de scarificare pentru penicilin poate evidenia hipersensibilitatea anafilactic la speciile de agrement). Din punct de vedere clinic i paraclinic, alergia medicamentoas poate fi identificat prin erupii cutanate, prurit i urticarie, fenomene astmatiforme, modificri hematologice, edeme (angioneurotice), reacie febril, oc anafilactic, dermatite (reacii alergice tardive) (Tabelul 2.15.).
Tabelul 2.15. Medicamente rspunztoare de reacii alergice frecvente (Sintez Cristina)

Substana activ
Aspirina Penicilinele Digitoxina, Novobiocina, Chinina Aminofenazona, Ampicilina, Sulfamide Sruri de argint sau aur

Manifestarea clinic / paraclinic


Urticarie generalizat, edem angioneurotic oc anafilactic, anemie hemolitic Trombocitopenie Agranulocitoz, exantem morbiliform Eritrodermie, febrilitate

Mecanism
anticorpi IgE anticorpi IgE, IgE/IgG IgE/IgG Tip celular Tip celular

265

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Figura 2.4. Mecanismul simplificat al alergiei medicamentoase (dup Drago i Plauchitiu, 1978, modificat Cristina)

Gravitatea reaciilor alergice este mai mare n cazul administrrilor parenterale (putndu-se ajunge chiar la oc letal). Simptomele asociate reaciei alergice pot apare imediat sau abia dup 7-14 zile (n cazul bolilor serice cu hipertermie, artrite, glomerulonefrite etc., ca rezultat al unei diproporii ntre cantitile de antigeni i anticorpi). n situaia n care antigenii i anticorpii sunt n cantiti echivalente, se pot forma macrocomplexe care pot fi eliminate prin fagocitoz. n condiiile n care antigenii se afl n cantiti mult mai mari, atunci se formeaz complexe antigen anticorp mici, cu potenial patogen. Aceast stare se poate atinge foarte uor prin administrarea continu de medicament, ceea ce va conduce la meninerea unui titru ridicat de antigen (n timp ce capacitatea de sintez a anticorpilor va fi depit). Semnul clinic distinctiv al alergiei la antibiotice, febra, este adesea confundat cu starea febril infecioas i va fi tratat n continuare cu antibiotice, mrind i mai mult riscurile administrrii (ex: tratamentele cu peniciline). Reaciile alergice la antibiotice sunt foarte legate de doza i durata administrrilor, efectele fiind mult mai intense dup tratamente ndelungate, iar repetarea medicaiei duce la creterea riscului de instalare a alergiei. Majoritatea reaciilor de sensibilizare alergic la antibiotice sunt urmarea impuritilor din procesul de fabricare al antibioticelor ct i a toxicitii specifice antibioticelor i compuilor de descompunere. n general, reaciile alergice la antibiotice se instaleaz rapid (la 1030 minute dup administrare), ocul anafilactic tratndu-se cu antihistaminice, cortizoni, oxigenoterapie i noradrenalin (i.v.).

266

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

n afar de starea febril, starea de alergie medicamentoas mai poate fi recunoscut dup: tulburrile respiratorii, modificrile hematologice, cardiovasculare, cutanate i edemul glotic. Se cunosc farmaconi care pot provoca boala seric (alfa-metil-Dopa), (ambele reacii, att cea imediat ct i cea ntrziat fiind foarte asemntoare cu cele provocate de alergeni: albumine, polen etc.). n aceast subcategorie amintim: reaciile cutanate ca urmare a fotosensibilizrii sau ale sistemului hematopoetic, febra sau artritele alergice. Deosebirile dintre alergiile medicamentoase i efectele adverse de tip nonalergic sunt prezentate mai jos:
Alergia medicamentoas Erupii cutanate alergice Mncrime Urticarie Umflarea feei Dificulti respiratorii Tensiunea arterial sczut Aritmii Efectele adverse non-alergice Grea, vom, diaree Dureri musculare Cefalee Oboseal Somnolen sau insomnii Hemoragii Insuficien renal sau cronic

Diagnosticul alergiei medicamentoase este dificil, fiind sugerat de anamnez i examenul clinic, n cazul ndeplinirii mai multor criterii. RAM (reacii alergice la medicamente) reprezint o cauz semnificativ de morbiditate i chiar mortalitate i au la baz mecanisme patogenice diferite (imune i nonimune). De aceea, pentru a trata ct mai eficient i pentru a evita greeli terapeutice sau privarea de un tratament necesar, este important ca reacia advers s fie ncadrat corect conform mecanismului patogenic. Majoritatea acestor reacii nu au o baz alergic (alergia presupune un mecanism imun de producere). Doar 6-10% sunt alergii medicamentoase reale, n practic termenul de alergie medicamentoas fiind folosit cu prea mare uurin i atribuit unor reacii cu alt tip de mecanism de producere. RAM se clasific n: 1. reacii adverse previzibile - corespund profilului farmacologic-toxicologic al substanei medicamentoase, sunt dependente de doza administrat i apar la indivizi normali n alte privine: a. supradozarea/toxicitatea; b. efecte adverse directe (colaterale): - cu expresie imediata (ex.: sedarea la unele antihistaminice); - cu expresie ntrziat (ex.: efect teratogen la metrotrexat sau cancerigen la imunosupresoare); c. efecte secundare sau indirecte

267

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

- legate de boala sau de medicament (dismicrobism intestinal dup administrarea de antibiotice); d. interaciuni medicamentoase. 2. reacii adverse imprevizibile - apar la indivizii susceptibili, sunt independente de doz, deseori nu sunt legate de aciunile farmacologice cunoscute ale medicamentului: a. intolerana; b. reacii idiosincrazice; c. reacii alergice (de hipersensibilitate); d. reacii pseudoalergice; Reaciile alergice induse medicamentos sunt reacii impredictibile, nelegate de doza administrat sau de efectele farmacologice ale medicamentului, care se produc la persoane susceptibile, mecanismul de producere este unul imun, necesitnd iniial o sensibilizare (inducerea unui rspuns imun specific prin formare de anticorpi specifici sau limfocite T sensibilizate sau ambele). Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile de la prima administrare, uneori mai mult n cazul tratamentului continuu, simptomele reaciei alergice aparnd la o expunere ulterioar la medicamentul respectiv sau la unul inrudit. S-au identificat unii factori de risc ce influeneaz apariia unei reacii alergice medicamentoase: factori ce in de medicament - natura medicamentului; - expunerea la medicament - calea de administrare, doza, frecvena tratamentului (tratamentul cu ntreruperi i reluri predispune la apariia unei reacii alergice); factori care in de animal- vrsta i sexul (adulii prezint mai frecvent dect tineretul reacii la substane de contrast iodate i la substituenii de plasm, femelele prezinta mai frecvent reacii la aspirin), factori genetici (ex. atopia), statusul acetilator, tipul HLA, antecedentele heredocolaterale de alergii medicamentoase; reaciile post-medicamentoase anterioare - persistena rspunsului imun la medicament, sensibilizarea ncruciat, sindromul de alergie polimedicamentoas; comorbiditate: astm, fibroza chistic, infecia viral. n apariia sensibilizrii, calea de administrare topic cutanat este asociat cu cel mai mare risc de apariie i n ordine descresctoare a riscului, calea subcutanat, intramuscular, intravenoas, oral. Avnd n vedere aceste considerente, se recomand evitarea aplicrii cutanate a penicilinelor, sulfamidelor, antihistaminicelor. Dup producerea sensibilizrii, la contactul ulterior al organismului cu medicamentul incriminat, simptomele reaciei alergice pot aprea, indiferent de

268

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

calea de administrare parenteral, oral sau topic, la nivelul mucoaselor respiratorii, conjunctivale sau cutanate a acestuia. Dintre medicamentele care provoac mai des alergii, putem enumera: penicilinele i cefalosporinele de generaia I-II, tetraciclinele, vancomicina, cloramfenicolul, ciprofloxacina, sulfonamidele (antimicrobienele, sulfasalazina, hipoglicemiantele, tiazide), aspirina i antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele generale i locale, miorelaxantele, anticonvulsivantele, insulina, ACTH, vaccinurile pe baz de ou, extractele alergenice, antiserurile heterologe, streptochinaza, substanele de contrast iodate, opiaceele, dextranul etc. Subiecii alergici la un medicament pot reaciona i la alte medicamente ce farmacologic au o activitate diferit de a medicamentului incriminat, nsa care de fapt aparin aceluiai grup structural chimic (fenomenul purtnd denumirea de crossreactivitate) - exemplu: crossreactivitate n grupul antibioticelor betalactamice, ampicilina, amoxicilina, cefalosporine, carbenicilina, penicilina i alte produse semisintetice. Clinic, alergia medicamentoas se manifest divers, fie localizat, cu manifestri ale unui singur organ specific, fie generalizat, implicnd reacia mai multor organe sau sisteme. Cele mai frecvente i mai comune manifestri clinice sunt la nivel cutanat (urticarie, angioedem, exantem, erupie morbiliform, dermatit de contact, erupie medicamentoas fix, eritem multiform), majoritatea fiind benigne, uneori ns putnd fi foarte grave, amenintoare de via (ex. angioedem cu localizare de gravitate). Se pot ntlni ns i manifestri hematologice (eozinofilie, trombocitopenie, anemie hemolitica), manifestri pulmonare (astm bronic, infiltrate pulmonare cu eozinofile), vasculite de hipersensibilitate, fenomene autoimune induse medicamentos (lupus-like), manifestri hepatice (afectare hepatic, colestaz), manifestri renale (glomerulonefrite, sindrom nefrotic), febra medicamentoas, sindrom tip boala serului etc. Cele mai severe manifestri sunt cele sistemice, instalate brutal, cu afectare pluriorganica extrem de rapid, de ordinul minutelor (anafilaxia i reacia anafilactoid). Anafilaxia medicamentoas este o reacie sistemic imediat, generalizat, care are ca mecanism sensibilizarea IgE mediat, reacia anafilactoid (anafilacticlike), avnd la baza un mecanism imun non-IgE mediat. Tabloul clinic este identic n aceste 2 tipuri de reacie i include urticarie i/sau angioedem, afectare respiratorie (bronhospasm, edem laringian, coriz), afectare cardiovascular (hipotensiune, oc hipovolemic, tahicardie, tulburri de ritm), manifestri neurologice (tulburri de echilibru, vertij, pierderea strii de contien) i este asemntor cu tabloul clinic declanat de reacia alergic sistemic imediat de orice alt etiologie. Diagnosticul alergiei medicamentoase este dificil, fiind sugerat de anamnez i examenul clinic, n cazul ndeplinirii mai multor criterii.

269

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n anumite cazuri pot fi indicate teste in vivo - teste cutanate pentru determinarea sensibilizrii IgE, teste patch, teste de provocare medicamentoas cu doze lent crescnde de medicament. n prezent, testele in vitro sunt rareori de ajutor clinic, ele au la baz ncercarea de a determina prin tehnica RAST prezena anticorpilor IgE specifici fa de determinani antigenici sau haptene (ampiciloil, peniciloil, insulina, ACTH), prezena anticorpilor specifici Ig G i Ig M la medicament, testul de transformare limfoblastic, identificarea unor mediatori eliberai n cursul activrii bazofilice (bazotestul). Anamneza este baza diagnosticului n cele mai multe cazuri i urmrete cteva aspecte: posibilitatea existenei unei reacii alergice medicamentoase la medicamentul incriminat, istoricul complet al tuturor medicamentelor administrate pacientului n ultima lun, calea, doza i frecvena de administrare, reaciile anterioare la administrarea acestor medicamente sau a unora nrudite structural, prezena unor criterii temporale eligibile (timpul scurs ntre administrare i apariia simptomelor), prezena unor manifestri clinice compatibile cu reacia alergic medicamentoas. Parametrii biologici pot fi adiional investigai, de recomandat fiind efectuarea hemoleucogramei complete cu numaratoare de trombocite, testul Coombs, determinarea prezenei complexelor imune circulante, transaminazele hepatice i analiza urinei pentru evaluarea proteinuriei. Testele in vivo se practic rar, avnd un risc crescut de determinare a manifestrilor clinice alergice, se efectueaza doar n urma unor indicaii ferme i doar ntrun serviciu de specialitate ce are acces la efectuarea manevrelor eficiente de terapie intensiv i reanimare. Pentru evidenierea prezenei anticorpilor IgE specifici, valoare predictiv semnificativ are doar testarea intradermic. Aceasta se efectueaz doar pentru cteva clase de medicamente (peniciline, cefalosporine, insulina, anestezice locale, miorelaxante musculare, tiopental) i chiar i pentru acestea este necesar o interpretare atent a rezultatului obinut. Testul de provocare medicamentoas se efectueaz atunci cnd nu se poate efectua o testare intradermica sau o testare in vitro (tehnica RAST); se administreaz medicamentul ntr-o doz foarte mic iniial, doz ce ulterior se va crete seriat, intervalul de timp ntre administrarea dozelor fiind corelat cu tipul de reacie suspectat (20-30 de minute n cazul unei reacii IgE mediate; 24-48 de ore n cazul reaciilor de hipersensibilitate ntrziat). Testul de provocare se efectueaza atunci cnd probabilitatea unei reacii alergice adevarate la medicamentul testat este mic, se efectueaz doar cu consimmntul informat al pacientului, n condiii de monitorizare atent. Tratamentul unei reacii alergice medicamentoase acute este unul simptomatic, n corelaie cu manifestrile clinice prezente, locale sau generalizate. Pentru remiterea unei erupii cutanate uoare i amelioarea pruritului, se recomand administrarea unui antihistaminic; pentru remiterea urticariei severe,

270

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

exantemelor extinse, nefritei sau sindromului tip boala serului, se folosesc corticosteroizii (per os, intramuscular sau intravenos); n cazul unei reacii anafilactice, tratamentul include administrarea de adrenalina (1/1.000) subcutanat, administrarea unui antihistaminic i corticosteroid injectabil, administrarea de fluide i ageni vasopresori i.v pentru susinerea cardiovascular.

2.7.2.1. Fotoalergiile medicamentoase


Tot n categoria alergiilor medicamentoase trebuiesc amintite i fotoalergiile (denumite i lucite, fotodermatoze28 sau actinodermatoze alergice) produse de substanele active fotoreactive sub influena radiaiilor. Din punct de vedere farmacologic, intereseaz doar mecanismul fotoalergic produs de medicamente. ncercnd o definiie: Fotoalergia este totalitatea reaciilor de fotosensibilizare care apar printr-un conflict fotoantigen sau fotoalergen fotoanticorp.

Formarea fotoalergenilor
Procesul este influenat de mai multe mecanisme. Explicaiile i teoriile legate de instalarea fotoalergiei sunt foarte numeroase, i depesc cadrul acestei lucrri, toi autorii fiind de acord c substanele fotoreactive sunt substane complexe care mresc reactivitatea pielii la radiaiile U.V. sau vizibile, cuprinse ntre 290 i 790 nm. Aceste substante au o compoziie chimic diferit i pot fi de origine: animal, vegetal, mineral sau farmaceutic.

Dup Longhin i col. (1972) fotoalergenul s-ar forma n dou moduri: a. substana reactiv cu rol de prohapten, sub aciunea luminii, se va transforma ntr-o hapten (prin oxidare). Aceasta se va combina cu o protein i va forma un antigen (fotoalergen sau fotoantigen); b. substana fotoreactiv, sub forma unei prohaptene, se combin cu o protein i formaz un proalergen care, sub aciunea luminii, se transform n antigen.

28 Mecanismul fotodermatozelor are la baz un: mecanism fototoxic (fototraumatismul) care are la baz un efect fotochimic i care apare prin aciunea direct a U.V.; mecanism fotoalergic, care are la baz un mecanism imunologic (antigen - anticorp).

271

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Mecanismul prin care se produce fotosensibilizarea pielii este unul fotodinamic sau fotoalergic. Unele dintre substane au aciune mixt (cnd spectrul de absorbie corespunde cu spectrul de aciune (iradiere) ele acioneaz prin mecanism fotodinamic). Dac nu exist concordan ntre cele dou spectre ele acioneaz fotoalergic. Potenialul fotoreactiv al unei substane este legat de structura sa chimic, structurile aromatice fiind mult mai active dect cele alifatice (mici modificri ale diferiilor radicali pot s fac s dispar sau s apar activitatea fotoreactiv)(Longhin, 1972). n general, moleculele care sunt capabile s induc fotosensibilizri sunt capabile s absoarb energia fotonilor (nalt) a radiaiilor U.V. i vizibile (datorit absorbiei selective a radiaiilor vizibile, multe dintre aceste substane fiind colorate). Majoritatea substanelor au o structur cu trei inele benzenice dispuse linear (cele dispuse n unghiuri au activitate mult mai redus) i greutatea molecular GM = 310 430. Multe sunt fluorescente i pot forma radicali liberi cu uurin. Unele sunt alergeni de contact (produc dermatite de contact), altele sunt carcinogene. Unele (cele fotodinamice) pot ucide culturile fungice (ex: Candida albicans) prin procese fototoxice(Longhin, 1972). Substanele fotoreactive cu importan in medicina veterinar sunt redate in tabelul 2.16.
Tabelul 2.16 Substane i compui fotoreactivi cu importan n medicina veterinar (Sintez Cristina)
Bitionolul, eozina, gudroanele, hexaclorfenul, lavanda, plantele din familia Umbelifere i Rutacee care conin furocumarine (angelica, bergamotul, cpunile, coada oricelului, frsinelul, morcovul, mutarul, pstrnacul, mrarul, mohorul, ppdia, ptrunjelul, pintenul cocoului, portocalul, rapia, suntoarea, teiul, troscotul, elina, volbura, etc), rivanolul, tripaflavina, sulfamidele, uleiurile volatile, vanilia. Acridina, albastru de metilen, antihistaminicele de sintez (fenergan, romergan), antipirina, argintul, atebrina, aurul, barbituricele, chinina, chinidina, fenocumarinele, fenotiazinicele, griseofluvina, hematoporfirina, neoxazolul, PAS-sodic, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametinul, sulfanilamida, sulfapiridina, tetraciclinele Rezult din metabolismul viciat (dintre care cele mai numeroase sunt porfirinele i derivaii indolici)

Substane exogene

Externe

Interne

Substane endogene

Dup unii autori, microbii, virusurile, fungii, se pot i ei transforma n fotoalergeni care pot produce manifestri cutanate de tip alergic. Reaciile fotoalergice apar de obicei dup contactul cu radiaiile U.V. i cu cele vizibile, indiferent de lungimea de und i au caracteristicile:

272

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

sunt individuale i apar la animale cu pilozitate i piele n general deschise la culoare; reaciile nu apar la prima iradiere, ci dup expuneri succesive; perioada de incubaie este de cteva zile; erupiile pot s apar la distan de zona iradiat, fiind sub forma unei erupii alergice de tipul eczemei sau urticariei (fr s lase pigmentri reziduale).

2.7.3. Reaciile adverse de tip mutagen teratogen


Reaciile adverse dismorfogene i teratogene constau n apariia de anomalii sau malformaii congenitale la feii nscui din femele care pe parcursul gestaiei au urmat un tratament cu un medicament capabil s produc astfel de reacii adverse. Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe i este: o reacie advers care poate fi decelat n cercetarea de farmacologie experimental. Cercetarea teratogenitii este obligatorie i se efectueaz prin administrarea substanei de cercetat la animale femele gestante, urmrindu-se calitatea puilor nscui n aceste condiii. Din pcate, exist uneori importante diferene ntre specii, astfel nct pot exista situaii de medicamente teratogene la animale de laborator care s nu fie teratogene la om i invers. n principiu, un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorit variabilitii care exist ntre specii, medicamentele nou intrate n terapie trebuie utilizate la femeia gravid cu foarte mare pruden, chiar dac nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regul general, este recomandabil ca femeia gravid s utilizeze ct mai puine medicamente, mai ales n perioada de organogenez fetal. Totui, exist situaii de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insuficiente i pentru care se accept n terapia uman medicamente teratogene. Astfel, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situaii se recomand aplicarea de msuri anticoncepionale, cel puin pe perioada tratamentului. Reaciile adverse mutagene constau n producerea de mutaii genetice n urma administrrii medicamentelor. Expresia fenotipic a unei mutaii genetice produse de un medicament se poate uneori manifesta dup mai multe generaii de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificil cercetarea epidemiologic a acestui tip de reacii adverse. Reglementrile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. Unele medicamente veterinare pot provoca mutaii (adic modificri definitive ale genotipului).

273

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Acestea pot interfera replicarea ADN-ului sau configuraiile cromozomiale (efecte teratogene) (ex: agenii alchilani au efecte mutagene datorit alterrii bazelor azotate pereche sau prin fisurarea cromozomilor). Ca n medicina uman, i n cea veterinar se cunosc medicamente care administrate femelelor gestante (ex: pirimidona, fenitoina, cambendazolul, parbendazolul, albendazolul la rumegtoare) care pot determina malformaii fetale, mai ales n prima parte a gestaiei. n general aceste malformaii sunt traduse prin: ntrzierea creterii fetale; lipsa vlului palatin, hidrocefalie malformaii minore sau grave i chiar moarte embrionar; malformaii ale extremitilor (scurtarea oaselor, anomalii scheletice)

Reacii teratogenice la animale au mai fost descrise la: inhibitorii S.N.C., imunodepresoare (antifolicele), antivitamine (K), fenotiazine, diazepam i clordiazepoxid, morfin, heroin, meperidin, metadon, glucocorticoizi, antibiotice (streptomicina, tetraciclina) etc. Sulfamidele sunt de asemenea cunoscute ca substane cu potenial teratogen.

2.7.4. Reaciile adverse de tip cancerigen


Unele substane pot favoriza proliferarea procesului canceros. Ele pot aciona fie la locul administrrii, fie la nivelul tractului digestiv (cel mai adesea al ficatului), n cazul administrrilor per os, fie sistemic. Reaciile adverse cancerigene constau n producerea de cancere sub efectul medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenitii la animale de laborator. n principiu, nu este permis administrarea de medicamente mutagene sau cancerigene. Totui, n anumite situaii speciale, se accept n terapie att medicamente mutagene, ct i cancerigene. De reinut c anticanceroasele sunt sigur mutagene i cancerigene! Cancere la animale pot fi provocate de ctre: agenii alchilani, produsele organoclorurate, uretanul etc. Fenacetina poate produce cancerul ureterelor i vezicii urinare, iar fenilbutazona provoac leucemii.

2.7.5. Reaciile adverse de tip toleran (obinuin) Tolerana (obinuina)


Se poate traduce ca fiind o sensibilitate redus fa de unele medicamente, situaie care reclam creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect terapeutic, ca la un alt individ la care s-a administrat doza uzual.

274

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Modificarea care are loc este de natur farmacocinetic. Medicamentul incriminat nu va ajunge la receptori sau la esuturile int n concentraie activ, identificabil prin efect clinic. Tolerana se poate mpri n:
toleran congenital, care este legat obinuit de specie (ex: insensibilitatea iepurelui la atropin (Atropa belladonna) datorit capacitii atropinesterazelor specifice de a metaboliza alcaloidul); toleran dobndit (obinuina propriu-zis) care este urmarea unor administrri repetate care vor antrena, cu timpul, rspunsuri farmacodinamice minore. n general, in cazul celui de-al doilea tip de toleran la medicamente, efectul diminuat se datoreaz fie scderii reaciei de rspuns a receptorilor, fie interferrii unor sisteme enzimatice. La animale, acest tip de reacie advers se poate identifica la: aminele simpaticomimetice (ex: efedrin), vasodilatatoarele colinergice, hipertensive etc. n aceste situaii spunem c s-a instalat tahifilaxia (tachis = rapid, phylaxys = protecie), adic tolerana rapid. Acest tip de toleran este, deci, urmarea dezvoltrii rapide a capacitii de reacie (n sensul diminurii efectelor) n decurs de minute ore, consecutiv administrrilor repetate. Mecanismul tahifilaxiei n medicina veterinar este nc n studiu, fiind cunoscut pe deplin doar n cteva cazuri experimentale. De exemplu: amfetamina (un simpaticomimetic indirect) va elibera din terminaiunile adrenergice noradrenalina. Tahifilaxia n acest caz a fost, probabil, depleia noradrenalinei disponibile. Un mecanism oarecum similar s-a identificat i n cazul substanelor histaminice. Sunt situaii n care aciunea unui medicament poate persista la nivelul receptorilor, dar datorit reflexelor compensatorii, aceasta este estompat. De reinut c fenomenul de tahifilaxie este un proces reversibil. Un alt tip de toleran ctigat este mitridatismul (de la Mithridate, 132-63 .Ch., regele grec care, de frica intoxicaiei trdtoare i-a creat obinuina de a consuma zilnic arsen), adic capacitatea unui organism de a suporta doze crescnde de substane cu potenial toxic, fr semne de nocivitate. Acest tip de toleran s-a identificat la indivizii care au suportat tratamente ndelungate cu atropin, derivai arsenicali etc. i este fenomenul invers cumulrii, obinuina este caracterizat prin efecte din ce n ce mai slabe consecutiv unor administrri repetate. Din acest considerent, obinerea unor efecte identice reclam mrirea dozelor. Obinuina nu este un fenomen uzual animalelor (cu excepia cinilor vamei), fiind mult mai ntlnit la subiecii umani (obinuina la heroin, morfin,

275

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

hipnotice etc.) care, dup administrri ndelungate pot suporta doze mult mrite comparativ cu oamenii neobinuii. La alcaloizi, de obicei, obinuina se instaleaz prin amplificarea posibilitilor organismelor de a inactiva (de obicei prin oxidare) substana activ respectiv. Fenomenul de obinuin este reversibil (prin suspendarea administrrii substanei care o provoac). De reinut c schimbarea cii de administrare conduce la pierderea acestei capaciti. n medicina uman se cunoate i o toleran ncruciat (ex: etilicii devin puin sensibili la narcotice). Obinuin pot da: barbiuricele (Barbital, Fenobarbital, Ciclobarbital, Dormital, Inactin, Pentothal etc.), fenotiazinele neuroleptie (Clordelazinul, Levomepromazina, Neuleptilul, Plegomazinul, Romtiazinul, Thioridiazina, Trifluoperazina etc.), carbamaii (Meprobamatul), benzodiazepinele (Clordiazepoxidul, Diazepamul), psihoanalepticele beta-feniletilenaminice (Amfetamina), analgezicele narcotice (opiul, morfina, heroina, codeina, hidromorfona).

2.7.6. Reaciile adverse de tipul dependenei


OMS definete farmacodependena ca fiind: ....o stare patologic complex psihic, uneori fizic, rezultat din interaciunea dintre organismul viu i o substan medicamentoas, caracterizat prin modificri de comportament i alte reacii care fac necesar administrarea continu sau periodic a substanei, n scopul regsirii efectelor psihice i uneori pentru a evita starea maladiv rezultat din privare. Aceast stare poate fi nsoit adesea de starea de toleran, acelai individ putnd s fie dependent de mai multe substane active. Administrarea repetat, cu tendina de a depi dozele uzuale poate determina toxicomania sau eufomania. Probabil acest fenomen se ntlnete i n medicina veterinar, dar nu s-au nregistrat nc semnalri numeroase, dect la animalele special dresate n a identifica drogurile (cinii i porcii) sau mai rar la cabalinele sau alte animale de competiie dopate. Se pare c tolerana i dependena la unele substane active (opiacee, morfinice) se datoreaz inhibiiei retrograde a sintezei sau eliberrii endorfinelor. Tolerana ar rezulta din deficitul n endorfine (care vor lsa un numr n cretere de receptori liberi care vor fixa astfel opiaceele).

276

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Cnd administrarea acestor droguri se suprim subit, se va instala sindromul de abstinen. n legtur cu acest fapt s-au emis ipoteze cum c unii indivizi sunt predispui la obinuina la opiacee, tocmai datorit unui deficit genetic n endorfine. Tot n cadrul reaciilor adverse poate fi amintit i farmacotezauriosmoza prezent n diferite esuturi animale. Aceasta const n acumularea unor substane active n esuturi pentru perioade ndelungate de timp (luni - ani) i care pot antrena sau nu efecte i leziuni grave (hemoragii, scleroze, tumori). n general la animale localizrile sunt: esutul adipos (ex: insecticidele organoclorurate), tegumente i fanere (ex: arsen, sulf etc.), rinichi (ex: srurile, n special de calciu), sistemul reticulo-endotelial din ficat i splin (ex: srurile metalelor grele, srurile de aur, de fier, polivinilpirolidona (PVP) etc.) i mai rar la nivelul sistemului nervos central (ex: fenitoina). n tabelul 2.17. sunt redate principalele efecte nedorite i precauiile care se impun consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v.
Tabelul 2.17. Efecte nedorite i precauii consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v. (sintez Cristina)

Substana activ
Acid ascorbic Acid boric Acid nicotinic Acidul acetilsalicilic Acidul etacrinic (Edecrin) Acidul nalidixic Adipatul de piperazin Adrenalina Albastru de metilen Albendazol Alcool sanitar Aminazin

Efectul determinat
Iritaii gastrice (rar), injeciile sunt dureroase Nu se administreaz per os sau pe suprafee denudate mari Congestii, injeciile i.v. rapide pot produce colaps, urticarie, prurit Posibile hemoragii digestive, reacii de sensibilizare (astm) Tulburri digestive (vom, anorexie), (cu ct pH-ul e mai acid cu att iritaia e mai mare), alcaloza metabolic, tulburarea metabolismului acidului uric Nu se d la gini outoare Enterite; nu se administreaz la femelele de carnivore gestante, n partea a doua a gestaiei Nu se folosete n afeciuni cardiace organice, hemoragii majore, edem pulmonar Cabalinele sunt sensibile Nu se administreaz la animale n prima lun de gestaie Nu se administreaz oral sau parenteral - toxic, nu se folosete pentru prepararea tincturilor de iod (favorizeaz aparia acidului iodhidric) Nu se indic n hepatopatii i nefropatii, poteneaz activitatea

277

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Aminofenazona Aminofilina (Miofilin) Amitraz Amobarbital (Dormital) Amoxicilina Ampicilina Amprolium Androgenii Anestezice locale (cocain, procain, lidocain)

tiopentalului, morfinei, hexenalului Agranulocitoz alergic, fenomene de excitaie nervoas Injeciile i.m. sunt dureroase Depresiuni nervoase. Toxic pentru peti i animale acvatice Somnolen, erupii cutanate, nozee, indispoziie general Nu se recomand la iepuri, cobai, hamsteri sau la animalele penicilino-sensibile; nu se administreaz la psri outoare Erupii cutanate la 5% din cazuri, colici, diaree, dismicrobism Nu este indicat la vieii destinai reproduciei. Nu se administreaz simultan cu Pasersan sau furazolidon La femele virilizare, la masculi inhibarea spermatogenezei, oprirea creterii la tineret, favorizeaz cancerul de prostat Conjunctival pot provoca leziuni corneene, respirator pot provoca fenomne toxice, bronhospasm, erupii alergice Unele antibiotice - efecte blocante neuromusculare, care pot fi aditive ntre ele i s poteneze cu relexantele musculare, tradus clinic prin atonia muscular, paralizia muchilor respiratori, apnee. Dintre acestea: bacitracina, dihidrostreptomicina, gentamicina, gramicidina, kanamicina, paromomicina, polimixina B i vincomicina. Periculoas asocierea antibioticelor de mai sus cu: relaxanii curariformi, anestezice, barbiturice, procainamid, prometazin, mecamilamid, chinidin, citrat de sodiu sau anticolin-esterazice (inclusiv insecticide organofosforice). Surzenia ireversibil se poate instala n cazul administrarii antibioticelor de mai sus concomitent cu diuretice puternice (acid etacrinic sau furosemid), efect anticoagulant. Aproape toate antibioticele, dar n special: cloramfenicolul, kanamicina, neomicina, penicilina sau streptomicina, administrate oral, n doze mrite i timp ndelungat distrug flora bacterian productoare de vitamina K, depresnd nivelul sanguin al acesteia. Tetraciclinele au activitate anticoagulant, administrarea acestor antibiotice n prezena anticoagulantelor trebuie evitat sau efectuat cu precauie. Deprimarea hematopoiezei (granulocitopenie i agranulocitoz), erupii cutanate, febr, icter, tulburri digestive, hiperplazie, hipertrofie Produsul nu se recomand la pisici Hipersecreie bronic, pericol de bronhopneumonii ab ingestis. La cine pericol de vom (se administreaz 1/3 picturi tinctur de iod); nu se administreaz la animale cu afeciuni cardiovasculare i in gestaia avansat. Simptome digestive, nozee, vom, semne colinomimetice. A se evita mprtierea materiilor fecale (se ard). Disfagie, uscciunea gurii, dispnee, tulburri de vedere, tahicardie, constipaie, tulburri de miciune Toxicitate renal, manifestri alergice (erupii cutanate eritematoase) Neutralizarea pH gastric i modificri ale echilibrului acidobazic i imposibilitatea activrii pepsinei (ntrzierea digestiei,

Antibiotice n general

Antitiroidiene Apramicin sulfat

Arecolin bromhidric (Bromarec)

Atropin sulfat Bacitracina Bicarbonat de sodiu

278

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Borgal (sulfadoxin) Bromfenofos Bromocriptina Bromuri Butirofenone (Haloperidol, Piperidinol, Droperidol, Azaperon) Cafein Caolin Carbamai (Opigal) Carbenicilina Cefalosporine Chimioterapice (nitrofurani, furazolidon, dimetridazol) Chinidina Chinina Ciclobarbital Ciflutrin Clazuril Cloralhidrat

alcaloz, dureri musculare i articulare, tetanie) n timpul tratamentului animalele vor fi adpate la discreie Se evit la vacile gestante n ultimele 2 luni i la caectici Induce vom la cele Vom, grea, constipaie, modificri cutaneo-mucoase Sindrom extrapiramidal, spasme musculare (cap i gt) asemntoare cu cele de natur tetanic, hipertermie, transpiraie abundent, somnolen, durere muscular, hipersecreie sebacee, deshidratare Tulburri digestive, cardiovasculare, neuropsihice Poate produce constipaie Soluia este anticolinesterazic, iar n caz de inhalare se administreaz antidot atropina, niciodat PAM Vezi peniciline+ efecte neurotoxice, tulburri de coagulare, anemie Durere i induraie la locul injectarii, manifestri alergice (1030% din subiecii penicilino-sensibili sunt alergizai la cefalosporine), nefrotoxicitate la cefaloridin Simptome nervoase la psri, mortalitate, diateze hemoragice la viei (la 20 mg / kgc), diaree, horipilaie, fenomene paretice la purcei Hipotensiune arterial, aritmii, fibrilaie ventricular, mobilizarea trombilor n atrii cu apariia de embolii pulmonare sau cerebrale Cefalee, nozee, vom, tulburri de vedere, colici, reacii alergice (rar), erupii cutanate, edem angioneurotic Nozee, somnolen, erupii cutanate Nu se folosete la animalele de talie mic Pentru c este insolubil n ap nu se folosete n apa potabil Iritaii gastrice i rectale, afectarea rinichilor i cordului. Nu se administreaz n afeciuni hepatice, renale, cardiace, circulatorii, la animale istovite. Nu se folosete ca anestezic la cini, pisici i mnji sugari Tulburri gastro-intestinale (nozee, vom, diaree), suprainfecii cu Candida i disbacterioze, erupii alergice, cefalee, anemie Somnolen, constipaie, tahicardie, hipotensiune ortostatic, icter colestatic alergic, tulburri extrapiramidale, faciliteaz convulsiile de tip epileptic, scade libidoul, lactaia i determin tulburri de estru (oxitetraciclin + cloramfenicol + prednisolon + lidocain) Nu se recomand la femele n ultima perioad de gestaie Pericol de periflebite, nu se recomand n hipertensiune i insuficien renal Atac pielea, textilele i metalele Sensibilizare, nozee, vom, meteorism, diaree Manie, hipertensiune arterial (vasoconstricie), dispnee, eliberarea de catecolamine, caexie n doze mrite deprim respiraia, convulsii de origine medular (rar)

Cloramfenicol Clorpromazina (Largactil, Plegomazin, Clordelazin) Clortetrasone Clorura de sodiu Clorura de var Cloxacilina Cocaina Codeina

279

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Colimicina Colistin sulfat Combelen Compui de magneziu

Cortizonice

Cumafos (Asuntol) Dectomax (Doramectin) Deltametrin (Butox)

Derivai barbiturici

Dexametazon Dextroz Dezinfectant cationic Diazepam Diazinon

Digitala Dihidrostreptomicina Dimedrol (epsirantel+pirantel) Dimetilarseniat de sodiu (cocodilat) Dionina Diuretice acidifiante

Iritaie local la injectare Nu se recomand la iepuri Dereglri termice centrale, insuficien respiratorie, edeme, prolabri ireversibile ale penisului Diaree, iritaii intestinale sau leziuni ulcerative, aciune deprimant a SNC (datorit ionilor de magneziu) Favorizeaz osteoporoza, cresc glicemia (scade tolerana la glucoz), reenie sodica, depleie de potasiu, ntrzierea vindecrii plgilor (inhibarea reaciei mezenchimale), ulcerigene, deprim secreia de ACTH, tulburri de comportament, hipocorticism (exacerbarea bolii tratate, reumatism steroidian) intoxicaie, nu se administreaz concomitent cu inhibitori de colinesteraz sau cu derivai fenotiazinici (ex. tranchilizante) Nu se administreaz la animalele lactante Nu se trateaz animalele slbite; dup tratament animalele se feresc de aciunea razelor solare. Toxic pentru peti i albine Tulburri neuropsihice, tremurturi, somnolen, agitaie, vom, somn profund, com, transpiraii masive, reflexe diminuate sau abolite, hipotonie muscular, hipotermie central, prelungirea aciunii hipnotice Nu n a doua jumtate a gestaiei sau in boli infecioase, cardiace sau renale, nu se indic vaccinrile (imunosupresor) Nu se administreaz la animalele cu diabet zaharat A nu se asocia cu spunuri i detergeni anionici (incompatibili) Tulburri digestive i cardiovasculare, rar anemie, tulburri de vedere, rar erupii cutanate Nu se vor nbia animalele nsetate sau tineret n vrsta de sub o lun. Psrile, petii i albinele nu tolereaz Neocidolul, antidot: atropin, toxogonin Tulburri cardiace: bradicardie excesiv, bloc atrio-ventricular, tahicardie ventricular, tulburri digestive: anorexie, nozee, tulburri de vedere, convulsii, somnolen Pot apare dermatite de contact Nu se folosete concomitent cu piperazina Nu este indicat n insuficine cardiace, hepatice i renale Constipaie, deprimare respiratorie Manifestri digestive, tulburri de echilibru acido-bazic i hidroelectrolitic, acidoz, afeciuni renale Aciune iritant local injectate i.v., idiosincrazie, erupii cutanate eritematoase, urticariforme, pruriginoase, tulburri cardio-vasculare, tulburarea echilibrului acido-bazic, hiponatriemie, deshidratare extracelular, accidente hematologice Nu se ntrebuineaz la viei dup nrcare pentru c aciunea sistemic a medicamentului este redus Dup mbiere, eventuale chiopturi. Nu se trateaz animalele slbite sau epuizate; toxic pentru peti Nervozitate, vertij, palpitaii, nozee, vom, anorexie

Diuretice mercuriale

Doxicilina Ectomin (cipermetrina) Efedrina

280

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Enrofloxacin

Ergometrina Eritromicina Estradiol i estrogeni

Eter etilic Eter iodoformat Eucaliptol Excitante corticale (amfetamine) Excitante purinice (cofeina, teofilina, teobromina) Extract parotidian Fenacetina Fenazona (antipirina)

Fenilbutazona

Fenobarbital

Fenoftaleina Finadyn Flumequin Flumetazon (cortival) Furazolidona

Nu la cele i scroafe gestante i lactante, la cini nu se asociaz cu teofilin i nici cu antiinflamatoare nesteroidiene; nu se asociaz cu cloramfenicol, tetracicline i macrolide. Substanele care conin magneziu sau aluminiu diminueaz absorbia enrofloxacinului Fenomene de ergotism: prurit, parestezii, dureri musculare, tahicardie, hipotensiune sau hipertensiune, vertiji, cefalee, vom, diaree Colici abdominale, vom, diaree, rar hepatotoxic, icter colestatic Nozee, vom, anorexie, diaree, retenie salin ca rezultat al edemului, feminizare la masculi, sngerri uterine, edem i hiperplazia endometrului, piometru, vertiji, icter colestatic, risc tromboembolic, feminizare la masculi. Hipersecretor bronic, vom, iniial stimulant cardiac, apoi depresor, diminueaz tonicitatea i motilitatea tractului digestiv, se interzice la rumegtoare pentru c imprim miros neplcut crnii Se va mpiedica linsul plgilor i fistulelor tratate cu acesta n doze mari-convulsii Se manifest iniial prin uscciunea gurii, dureri abdominale, vom, diaree, agitaie, tulburri de miciune, tremurturi, hiperreflectivitate, tahicardie apoi hipotensiune, com convulsiv, colaps cardio-vascular Dozele mari determin apariia simptomelor gastro-intestinale (vom, diaree, rar hemoragii), tremurturi, tahicardie, insuficien circulatorie (deshidratare poliuric), tahipnee, poliurie Vom, febr, apatie, manifestri cu caracter alergic Cianoz, anemie, dispnee, nefrit interstiial (evoluie lent), hiperglicemie Coriz, urticarie, agranulocitoz, transpiraii, vertij, tulburri digestive Pisica este foarte sensibil (letal la 40 mg/kgc), nosee, vom, diaree, iritaii i ulcere gastrice, necroz renal papilar, supresia mduvei hematogene i anemie aplastic, colestaz i leziuni hepatice parenchimatoase, retenia fluidelor i stop cardiac. Tahifilaxie, scderea apetitului, miros neplcut al respiraiei, aspect sabural al limbii, ntrzierea tranzitului digestiv, manifestrile cutanate nu sunt influenate de medicaia antihistaminic i antialergice Reacii alergice rare: urticarie, erupii cutnate, cooraii tegumentare (care dispar dup tratamente), urina i fecalele se pot colora n rou Nu se administreaz intrarterial Nu se administreaz simultan cu trimetoprim, gentamicin, tetraciclin, hidrocortizon i fenilbutazon. Nu la ginile outoare Nu se recomand la femele n ultima parte a gestaiei, contraindicat n diabet i osteoporoz Nu se administreaz la palmipede

281

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Furosemid Gentamicina Gonadotropin corionic Heparin Hidrocortizon Hormon gonadotrop Inhibitori de anhidraz carbonic (Ederen, Acetazolamin, Diamox) Insulina Ivermectina Kanamicina Ketamina Lavacol Levamisol Levopromazina (Nozinan) Lidocaina Lincomicina hidrocloric Lobelina Lotagen

Nozee (rar), n general fr efecte secundare Nefrotoxicitate, tulburri vestibulare, aciune iritan local Reacii anafilactice (se trateaz cu adrenalin 1) Hemoragii, tulburri gastrice, diaree, alopecie, reacii anafilactice Oboseal, spasme musculare, tulburri de pigmentaie, edeme, echimoze, hiperhidroz, tahicardie, hipertensiune arterial Accidente anafilactice Tulburri digestive (rar), nozee, vom, inapeten, tulburarea echilibrului acido-bazic (hiperkaliurie i hipokaliemie), tulburri renale (litiaz), rare manifestri alergice, parestezia feei i extremitilor, agranulocitoz Reacii hipoglicemice prin supradozare, atrofii i distrofii ale esutului gras, reacii alergice generale sau locale Se interzice administrarea injectabil la cal. Sensibilitate de specie la cine i peti Nefrotoxicitate, neurotoxicitate, rar erupii eritematoase Depresie respiratorie Nu se folosete n perioada estral Nu se administreaz la animalele cu stare general deteriorat; nu se asociaz cu pirantelul. Anxietate, frisoane, sialoree Vezi clorpromazina Somnolen, vertij, reacii alergice Nu se administreaz la cai, rumegtoare, iepuri, cobai i gini outoare, nu se asociaz cu eritromicina Vom, hipotensiune, bradicardie excesiv Distruge obiectele textile i piele Aciune citostatic, manifestri hematologice (scderea elementelor figurate), interferarea metabolismului acizilor nucleici, anemie, trombocitopenie, manifestri digestive (nozee, vom, diaree), stomatite, faringite, esofagite, gastrite (rar), manifestri iritative la tegumente (la derivaii alchilani i azotiperit), manifestri hepatice (coloraii icterice) (ciclofosfamida), tulburri enzmatice, aciune mutagen, teratogen Somnolen, ameeli, tulburri de acomodare vizual, midriaz, accidente alergice, purpur hemoragic, stri febrile, rar hipotermie, hipotonie muscular, com hipnotic (poate dura 13 zile), deprimarea respiraiei (rar edeme pulmonare), tulburri digestive (vom, diaree) Nu se asociaz n terapie cu sulfamidele, nu se administreaz n insuficien renal i cistitele acute Vezi peniciline+nefrotoxicitate i fenomene medulotoxice Fenomne de masculinizare i hipercalcemie Anorexie, vom, letargie, excoriaii, sngerri, hepatopatie, trombocitopenia, agranulocitoz, leucopenie, corpi antinucleari, eozinofilie Nozee, cefalee, diaree, somnolen, vertij, congestii nazale,

Medicaia imunosupresiv

Meprobamat

Metenamina Meticilina Metilandrostendiol Metimazol (Felimazol) Metronidazol

282

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Monesin Morfin Natamicin Negamicin Neguvon Neomicina

Neurolepticele (fenotiazinice) Nistatin Nitrit de sodiu Nitroxinil Noraminofenazona Novobiocina

Oxacilina Oxifuranul Oxitocina Papaverina Paracetamolul Paromomicina

Penicilinele Perhidrol Pilocarpina Pirantel tartrat

foarte rar leucopenie, cistit, diminuarea libidoului. Administrrile i.v. se vor face lent din 8 n 8 ore (5 ml/minut), nu se asociaz cu disulfiramul, fenobarbital, fluouracil; atenie la asocierea cu anticoagulantele orale i cimetidin Nu se ntrebuineaz la pui de nlocuire; la gini outoare, rae, curci i bibilici doza nu depete 100 ppm; porcii i caii nu vor primi monesin Nozee, vom, scderea secreiei gastrice, diminuarea reflexului de defecare Animalele nu se expun direct la soare cteva ore, nu se amestec cu alte medicamente, iar vasele folosite vor fi din plastic Tratamentele cu negamicin nu trebuie s depeasc mai mult de 5 zile, pericol de suprainfecii cu stafilococi Candida spp. Pericol de toxicitate, abatere, sialoree, timpanism, diaree, colici, mioz, tulburri locomotorii (antidot: atropin+toxogonin) Neurotoxicitate i nefrotoxicitate, manifestri alergice, modificri ale floreii microbiene Tulburri nervoase, somnolen, tremurturi, ataxie, convulsii, hipotermie, insuficien respiratorie, tahicardie, hipotensiune, afecteaz cristalinul, corneea, retina (clorpromazina determin apariia unor depozite brune n cristalin i cornee care, ns, nu afecteaz vederea i dispar treptat) Nozee, vrsturi, diaree, iritaii vaginale, reacii alergice Iritaii ale mucoasei gastrice, vom, eructaii, cianoz Nu se administreaz la animalele slbite sau se reduc dozele; nu se administreaz la psri outoare Vezi aminofenazona Manifestri digestive (vom, diaree la 2-3 zile dup administrare, care dispar dup tratament) manifestri alergice (la 10% din subieci) de mic intensitate, sub form de erupii cutanate, modificri de culoare a mucoaselor (coloraie galben) Cele de la peniciline+ creterea GOT seric, albuminurie, hematurie Nu se recomand la palmipede sau pui sub 3 sptmni Nu se administreaz la femele cu distocii prin exces de volum i atunci cnd cervixul nu este deschis (pericol de ruptur uterin) Per os nozee, vrsturi, anorexie, constipaie, sudoraie, aritmii (i.v.) Contraindicat la pisic Nefrotoxicitate i neurotoxicitate, oral, tulburri digestive (iritativ sau dismicrobian), manifestri alergice (rare) Manifestri alergice, edeme: palpebral, angioneurotic, glotic, oc anafilactic, ascensiune termic, manifestri cutanate, erupii eritematoase, papuloase, durere la locul injectrii (cea potasic), antibiorezisten Uzul excesiv atonia plgilor Hipersalivaie, lcrimare, nozee, vom, colici, dispnee (spasm bronic) Nu se asociaz cu alte medicamente (inclusiv organoclorurate)

283

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Polimixinele Prednison Pristnamicin Procaina Progestativele Prometazina Propetamphos (Blotic) Purgative osmotice Rezerpina (neuroleptic, anxiolitic) Rhodovet (antiinfecios) Rifampicinele Ristocetina Ruminol, Rumisan Salicilat bazic de bismut (sruri de bismut) Salinomicin Scopolamina Semduramicin Sintofolin (hexestrol) Soluiile de caliu Spironolactona (diuretic)

Accidente neurologice i renale, iritant local, rar erupii cutanate Vezi corticoizi Rar manifestri digestive de tip iritativ: anorexie, vom, accelerarea tranzitului intestinal Sensibilitate de specie la pisic n doze mari la femele gestante, virilizarea ftului de sex femel, tulburri digestive (frecvent) Asemntoare cu cele ale clorpromazinei, somnolen, poate altera funciile hepatice Nu se amestec cu alte antiparazitare, nu se mbiaz animalele obosite sau nsetate Iritaia mucoasei gastrice, interferarea digestiei, colici, fecale apoase sau muco-sangvinolente, deprimarea centrilor respiratori, sedare, apatie. Bradicardie, hipotensiune ortostatic, reactivarea proceselor ulcerative vom, hipotermie, tulburri digestive (hiposecreie, diaree), somnolen, convulsii, erupii cutanate Nu poate fi folosit cu medicamente oxidoreductoare Iritaia digestiv i manifestril alergice (rar) cutanate Neuro i nefrotoxicitate, tulburri hematologice (frecvent) Nu se folosete n insuficien cardiac, peritonite, reticulite traumatice Nu se folosesc n caexie i afeciuni renale Nu se asociaz cu Tiamulinul Deprimarea secreiei salivare, nozee, constipaie, tulburri de vedere prin hipertensiune ocular, paralizia procesului de acomodarea vederii Interzis a se administra la gini outoare Poate provoca scderea chiar suprimarea lactaiei. Nu se recomand n nimfomanie sau chiti ovarieni Administrat sistemic: aritmii cardiace, deprimarea SNC, paloare, perivenos necroze Tulburri digestive, hemoragii digestive (rar), tulburri hidroelectrolitice (maii ales pentru ioni de sodiu i potasiu), deshidratare extracelular Afectarea aparatului cochleo-vestibular prin aciune iritant (periferic), lezarea nucleilor vestibulari (central), manifestri alergice (erupii eritematoase, papuloase urticariforme, pruriginoase), dureri musculare la locul injectrii, vom, fotofobie, febr, dismicrobism Convulsii dureroase de tip muscular, rigidizri (a muchilor cervicali i faciali), reactivitate reflex, deprimarea respiraiei, apnee (spasmul musculaturii scheletice), exitus. Subiecii care rezist 10-12 ore de la declanarea crizelor au ansa de a scpa (dup tranchilizante), nu se recomand tratamentele cu opiacee sau ketamin pentru c deprim centrul respirator Reacii alergice cutanate Nu se asociaz cu substane pe baz de sulf sau hexametiltetraamin. Nu se administreaz la gini outoare.

Streptomicina

Stricnin

Sulfacetamida sodic Sulfadimidin

284

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Sulfametoxazol Sulfat de magneziu Sulfatiazol Teofilina Tetracicline

Tiamulin (Dinamutilin)

Tilozina Tiosulfat de sodiu Tiroida i hormonii Tirotricina Tranchilizante benzodiazepinice Tranchilizante difenilmetanice (Hidroxizin, Benactizina) Triclorfos (Hipnogal) Uleiul de parafin Uleiul de ricin Vancomicina Vitamina A Vitamina B12 (riboflavina) Xilazin (Rompun)

Nu se folosete la nou-nscui i femele gestante, precum i la pisici Nu n constipaii, deshidratri sau insuficiene renale i hepatice Fenomene alergice, cristalurie Coronodilataie, iritaia mucoasei gastrice, i.v/ vertij, cefalee, fibrilaie ventricular Nozee, diaree, colic, suprainfecii, stomatite, prurit anal, coloraia tegumentelor, oral: disvitaminoze B i K; i.v.: flebite Animalele tratate nu vor primi antibiotice ionoforice (Monesin, Lasalocid, Galinomicin, Warazin): ncetinirea creterii, ataxie, exitus. Nu se administreaz la scroafe gestante. Uleiul de susan din compoziie este iritant Nu se administreaz injectabil la curci Poate agrava o insuficieni renal preexistent Afectarea cordului Pe cale injectabil lipsit de toxicitate, datorit antagonismului cu detergenii cationici activitatea antibioticului va fi redus Evoluie tears, somnolen, suprasedare n doze mari, com, simptomatologia cardio-vascular este discret. n cazul cumulrii se crete apetitului, tulburri digestive, modificri cardio-vasculare (hipotensiune ortostatic, rar tahicardie) Somnolen, hipotonie, tulburri digestive, uscciunea mucoaselor, stri comatoase, stop respirator, hipotensiune, uneori convulsii Cefalee, vertij, simptome de intoxicaie Scderea apetitului, anorexie Iritant local, stimulent al peristaltismului intestinal, colici Nefrotoxicitate (1-2 spt. dup tratament), cofoz, surditate La tratamente prelungite: anorexie, cefalee, pierderi in greutate, prurit, alopecie, hepatomegalie, periostite, osteoporoze Disfagie, aclorhidrie, dermatite, conjunctivite, keratite, anemie hipocrom La iepe i vaci n ultimele luni de gestaie poate provoca avort; depresie cardiac, vom la cini i pisici (diet naintea operaiilor), nu se recomand n boli respiratorii i uretrale

285

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

2.8. Sfaturi pentru medicii veterinari practicieni despre FarmacoVigilen (F.V.)


Medicamentele prin substana activ sau excipienii coninui pot s produc: efecte adverse sau neateptate. Riscul apariiei reaciilor adverse (RA) la medicamente reprezint una dintre consecinele utilizrii medicamentelor. Majoritatea medicamentelor, pot cauza reacii adverse. Reacia advers (RA) este: un rspuns la un medicament care este duntor i neintenionat, care apare la doze normale utilizate in scop de prevenire, diagnos tic, tratament sau pentru modificarea funciilor fiziologice O reacie advers neateptat este: o reacie advers, a crei natur i severitate nu este compatibil cu informaiile existente despre produs sau cu caracteristicile medicamentului Un efect advers este: un incident care poate s apar n timpul unui tratament cu un produs medicamentos dar care nu are neaprat o relaie cauzal cu acest tratament . Un efect advers grav sau reacie advers grav este: orice manifestare sau incident medical neateptat aprut la orice doz care :
29

29

30

provoac moartea animalului, pune n pericol viaa animalului, necesit tratamentul de lung durat a animalului, are ca rezultat o incapacitate organic sau sistemic, cauzeaz defecte congenitale, necesit intervenii pentru a preveni afectarea permanent.

Aceast definiie subliniaz faptul c un pacient animal poate dezvolta o reacie nedorit sau/ i duntoare n urma terapiei medicamentoase a.u.v. Factorii individuali au un rol important, dar cel mai important este c evenimentul nregistrat este duntor. O reacie advers poate fi considerat ca o reacie rea suferit de un pacient i difer de efectul secundar care este considerat un rspuns terapeutic nedorit fiind corelat cu proprietile farmacologice ale medicamentului i poate fi bun sau ru.
30

Termenul de efect advers este vast cuprinznd pe de o parte reaciile adverse la medicamente, cauzate de medicamente, iar pe de alt parte alte reacii neateptate care apar concomitent cu administrarea medicamentului dar nu sunt cauzate de medicament.

286

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Un efect secundar este: orice efect neintenionat al unui medicament care apare la doze normale utilizate la om i animale, care este corelat cu proprietile farmacologice ale medicamentului, asemenea efecte pot fi benefice sau nu. Efectele secundare sunt asociate cu proprietile cunoscute ale medicamentului i sunt adesea previzibile, de aceea n farmacovigilen medicii veterinari trebuie s fie interesai de toate reaciile asociate medicamentelor, incluznd efectele secundare i reaciile adverse suspectate la medicament. Prin urmare medicii veterinari practicieni au obligaia s raporteze toate problemele asociate medicamentelor de uz veterinar. O raportare a unei RA n farmacovigilen este o notificare referitoare la un pacient care prezint o RA sau un rezultatele unui test de laborator anormal, suspectate a fi induse de un medicament. Este important faptul c medicul veterinar trebuie s trimit rapoartele RA chiar dac nu dispune de toate informaiile cerute. Un semnal se refer la informaii raportate ale unei posibile relaii cauzale dintre un efect advers i un medicament, reacia fiind cunoscut sau este incomplet documentat anterior. De obicei sunt necesare mai multe raportri pentru a genera un semnal, dependent de severitatea evenimentului i de calitatea informaiei. Dei apariia acestora nu este predictibil, necesitatea unui sistem de farmacovigilen care s monitorizeze RA este obligatoriu. Programul Naional de Farmacovigilen, trebuie s ofere: o imagine de ansamblu ct mai real, s contribuie direct la sigurana utilizrii medicamentelor a.u.v. prin detectarea, evaluarea i prevenirea reaciilor/evenimentelor adverse nregistrate n urma administrrii acestora la animale. un instrument util n lupta mpotriva medicamente lor contrafcute. Obiectivul pe termen scurt pentru Romania este ca toi profesionitii domeniului medical veterinar s cunoasc i s manifeste interes pentru FV i s raporteze reaciile adverse suspectate ctre Centrul Naional de Farmacovigilen din cadrul ANSVSA. n acest fel utilizare a medicamente lor va fi mai sigur! Chiar i un raport care pare inconsecvent poate salva viei; dac suspiciunea pentru medicamentul care cauzeaz RA este luat ca atare, acest raport poate fi o atenionare pentru toi. Monitorizarea RA este necesar pentru a ne asigura c folosim medicamente sigure i eficiente. Eficacitatea oricrei activiti de FV este dependent de participarea activ a tuturor. Medicii veterinari practicieni sunt cei mai potrivii pentru a raporta RA suspectate dezvoltate de pacienii pe care i au sub observaie i tratament.

287

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Toi profesionitii trebuie s raporteze RA, chiar i cnd nu sunt foarte siguri de posibila legtur dintre reacia nregistrat i medicaia administrat, aceasta constituind o parte din responsabilitile lor.

Obiectivele programului naional de farmacovigilen sunt:


sensibilizarea asupra importanei problemelor referitoare la sigurana utilizrii medicamentelor, convingerea profesionitilor veterinari de faptul c raportarea RA este o obligaie moral i profesional. sprijinirea profesionitilor n detectarea i raportarea RA la medicamente sau a altor probleme induse de medicamente

Scopurile programului de farmacovigilen naional este de a:


Promova importana detectrii timpurii a problemelor legate de sigurana medicamentelor administrate la animale, mbunti selectarea i utilizarea raional a medicamentelor, Reduce morbiditatea i mortalitatea indus de ctre medicamentele a.u.v. Detectarea precoce RA i a inte raciunilor produse lor medicamentoase. Monitorizarea frecvenei RA cunoscute Identificarea factor ilor de risc i a mecanismelor fundamentale ale RA Estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc Analiza i diseminarea informaiilor necesare prescrierii corecte i reglementrii circulaiei produselor medicamentoase Utilizarea raional i n siguran a produse lor medicamentoase Evaluarea i comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase existente pe pia prin monitorizarea continu a medicamente lor din Romnia.

Cum i ce trebuie raportat?


pentru medicamentele noi se vor raporta toate R.A. suspectate, inclusiv cele minore raportarea oricrei situaii cnd se constat creterea frecvenei unei R.A. raportarea tuturor R.A. suspectate care sunt asociate unei interaciunilor: - medicament - medicament, - medicament - supliment nutritiv, - medicament aliment, raportarea R.A. suspectate mai ales n cazul polipragmaziei sau la femelele gestante sau n lactaie,
31 n multe ri un medicament este considerat nou chiar dac au trecut mai mult de 5 ani de la autorizarea lui pentru comercializare.
31

288

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

raportarea R.A. care apar n cazul supradozrii sau datorit erorilor de medicaie

Cum se face raportarea unei RA?


Exist formulare tip pentru raportarea R.A. pe care le putei obine de la ANSVSA. Aceste formulare conin rubrici referitoare la aspectele care se vor completa rubricile principale:

1. Informaii despre pacient :


Identificarea animalului, a stpnului, specia, vrsta, sexul, greutatea starea fiziologic n momentul dezvoltrii R.A. sau data la care a aprut R.A.

2. Reacia advers sau problema aprut:


Descrierea evenimentului sau a suspiciunii, data, data raportrii, teste de laborator relevante (dac este posibil), alte informaii despre pacient/date despre istoricul bolii relevante, rezultate i atribuite R.A.

3. Medicamentul suspectat:
Denumire, productor, doza, frecvena administrrii, calea de administrare diagnosticul pentru care au fost utilizate, dac s-a obinut remisia n cazul reducerii dozei sau ntreruperii administrrii, data de expirare a medicamentului, reapariia R.A. dac medicamentul a fost reintrodus n terapie etc.

4. Date despre persoana raportor:


Nume, prenume medic veterinar, nr. tel. i/ sau e-mail, alte date de contact.

289

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.
Elemente de toxicovigilen veterinar Dopingul la ecvine
la redactarea acestui capitol au participat doctoranzii: Alina NETOTEA Sorin Emil PAIDAC Diana IACOB OBITIOIU Anca Flavia HANGANU

290

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

3.1. Practicile veterinare interzise la ecvine


n medicina veterinar romneasc, dopingul la animale nc nu a luat extinderea din rile dezvoltate unde se practic sporturile ecvestre de mult timp. Aceasta pe de-o parte, datorit lipsei unor activiti naionale susinute n acest domeniu i pe de alt parte datorit lipsei mijloacelor. Totui evoluia creterii cailor i cinilor pentru sport vor face fr ndoial loc i fraudelor. Medicamentele sau medicaiile au fost testate n cursele de cai ncepnd din 1903. Astzi testarea cailor de curse pentru identificarea substanelor interzise este de departe, cea mai veche, cea mai larg ca determinri i cea mai sensibil testare de medicamente. Testarea cailor de curse n UE este realizat n cadrul unui context regulamentar legislativ foarte strict i extrem de bine delimitat. Dei dovezile tiinifice identificate n literatur, care s susin acest lucru sunt puine se tie deja c medicamentele pot influena ntr-un mod decisiv i fraudulos performaele cailor de curs.

3.1.1. Scurt istoric


Pn acum 100 de ani n urm, au existat puine temeri privind utilizarea medicamentelor n cadrul curselor de cai, primele cazuri fiind raportate n special n America de Nord, cnd n anii 1800, odat cu purificarea cocainei i morfinei i utilizarea acestor substane n cadrul curselor de cai a tras primul semnal de alarm. La sfritul secolului (ntre anii 1890-1910), antrenorii americani de clrie au adus i n Europa, noile medicamente, succesul lor fiind att de mare, nct au devenit cunoscui n curse europene de turf ca i "Alchimitii Yankei". La nceputul anilor 1900 onorabilul George Lambton, un antrenor recunoscut al timpului su, a obosit s pierd n faa "Alchimitilor Yankei" i stul s tot solicite Clubului de Jockey Englez s se fac "ceva" n aceast problem a folosit "medicamentele" americane i a anunat public faptul c, n anumite curse anumii cai urmau s fie tratai "cu adaosuri de medicamente". Aceste activiti n curnd a ctigat finalmente atenia Clubului Jockey, iar n 1903, pentru prima oar, medicaia unui cal de curse a nceput s fie considerat o ofens mpotriva regulilor de curse n Anglia. Istoria este frugal totui cu privire la modul n care aceste reguli urmau s fie puse n aplicare, dar pedeapsa a fost "eliminarea din competiii", o pedeaps nc n vigoare n numeroase ri unde se practic sporturi ecvestre.

291

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Figura 3.1. Dozarea dinaintea cursei n 1810 (pictur de Carl Vernet)

Un alt antrenor, James Keene avea rezultate fantastice la cursele sale n Rusia. Acest lucru a ncetat brusc ntr-o zi, cnd dl Keene a fost ateptat n padoc de ctre un oficial de curse rus, urmat de un chimist, care avea un co de broate. De la calul domnului Keene a fost prelevat saliva i administrat unei broate, care s-a comportat ntr-un mod cu totul necaracteristic. Calul domnului Keene a fost declarat oficial: "pozitiv la medicamente", domnul Keene a prsind Rusia i revenind n statul su natal Kentucky. Dar prima testare analitic oficial pentru curse aa cum o tim a fost n Frana la nceputul anilor 1900. n 1935, William Woodward l-a trimis pe dr. Catlett, medic veterinar, i pe dr. Morgan, chimist, din Florida n Frana pentru a nva tehnicile franceze de testare a medicamentelor. Acetia s-au ntors n Florida i au creat primul laborator de testare al medicamentelor din SUA i din lume. Mai trziu Comisia de curse din New York a deschis un laborator de chimie pentru curse la etajul 10 al unei cldiri de pe Chambers Street din Manhattan. n 1947 a fost format Asociaia Oficial a Chimitilor pentru curse.

Regulile medicaiei Kentuky


Cu treizeci de ani n urm, cnd regula de medicaie Kentucky a fost formulat, nu au existat praguri sau limite de reglementare niciunde. n aceste condiii, regula Kentucky a fost clar, simpl, eficient i foarte practic: nu se puteau folosi substane excitante, depresive, anestezice locale,

292

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

tranchilizante sau analgezice narcotice, ca i substane modificatoare de performan clasice. Cu toate acestea, utilizarea de substane care au fost percepute ca terapeutice a fost permis, cu scopul de a proteja sntatea i bunstarea calului. Aceast regul se ncadra bine cu tehnologia reglementat atunci, i este ntr-adevr, foarte asemntoare regulilor utilizate n prezent i n cazul atleilor. Regula fundamental a fost n vigoare timp de cel puin 30 de ani n Kentucky i a servit bine cailor i proprietarilor de cai mult vreme. La mijlocul anilor 80 utilizarea noilor medicamente modificatoare ale funciilor SNC i SNV nu era foarte bine controlat. Astfel, n SUA a fost format, pentru prima oar, o echip interdisciplinar la Universitatea Kentucky, care a adaptat metoda de testare ELISA pentru testrile chimice necesare curselor de cai; Aceast tehnologie a fost brevetat i a rezolvat n principiu problema abuzului de medicamente care erau uneori utilizate n cadrul curselor de cai, teste care acum sunt comercializate la nivel mondial. Printre prioritile cercetrilor actuale este i dezvoltarea de noi teste de indentificare a substanelor interzise. Odat ce un medicament este suspicionat, utilizarea acestuia la cabalinele de curse scade dramatic, aproape de zero, dar se pare c vor exista persoane gata s ncerce pe cal, un medicament care i-a fcut efectul n cazul lor.

Foto 3.1. Dr. Robert Vessiny32, unul din pionierii tehnicilor de detectare a dopajului la cai
32 Cariera sa profesional, a nceput n 1941 n Comisia Laboratorului NY de pe Chamber Street din Manhattan i continu pn n 2005, acoperind aproape ntreaga istorie a testrii curselor de cai din SUA, care a nceput n 1935 n Florida i n New York, sub conducerea dr-ului Charles Morgan

293

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n general, rata raportat a nclcrii utilizrii medicamentelor interzise n cadrul curselor este foarte mic. De exemplu, ntre anii 1995 1999, n SUA au fost identificate doar 3 probe pozitive / 100000 probe pentru nclcri din clasa 1 ARCI, dup ce s-au eliminate urmele de substane caracteristice dietei i mediului. De departe, cel mai frecvent identificate au fost "urmele" de medicamente folosite n terapia veterinar curent, dar i substane alimentare i cele provenite din mediu. Testarea ELISA permite o detectare extrem de sensibil a urmelor ("captul cozii") de medicamente terapeutice, a substanelor din mediu i din diet. n cursul anilor 90, consecutiv unei alte directive a Comisiei Curselor a Statului Kentucky, programul Gluck de la Universitatea din Kentucky a fost cel care a revoluionat cercetarea de baz a fundamentului evoluiei i creterii utilizrii "pragurilor" reglementare n cadrul curselor. Provocrile recente ale domeniului includ dezvoltarea metodelor eficiente de reglementare pentru produsele hormonale recombinate mai noi, cum ar fi diferite produse cu eritropoietin uman recombinat sau variantele acesteia, precum i cu hormoni de cretere. Din 2008 exist un test ELISA de nalt fidelitate care fost pus la dispoziia laboratoarelor pentru detectarea eritropoietinei umane recombinate. Acest fapt reprezint un progres tiinific major reuindu-se dezvoltarea cu certitudine a unei prime metode de confirmare, cu ajutorul spectometriei de mas (pentru detectarea utilizrii de eritropoietin recombinat (rhEPO), la cai sau la orice specie).
33

3.1.2. Despre substanele interzise


n prezent exist cel puin 10 milioane de substane cunoscute i 4000, dup unii autori chiar mai multe medicamente care pot fi prescrise la animale. n consecin, autoritile de reglementare ale domeniului au catalogat substanele i medicamentele n dou grupuri majore: 1. Cea mai mare categorie cuprinde "substane care mbuntesc performanele", a cror identificare la cai este privit cu un interes reglementar sporit. Testrile pentru aceste substane de obicei sunt realizate la cel mai ridicat nivel de sensibilitate posibil, cu aa numita testare cu " toleran zero". Pn n prezent se cunosc aproximativ 850 sau chiar mai multe de astfel de substane acestea fiind clasificate de ctre Association of Racing Commissioners International (ARCI) sub denumirea de: Uniform Classification System for Foreign
33

Uurina cu care "urmele" de medicamente terapeutice, substanele alimentare i de mediu pot fi detectate prin utilizarea tehnologiilor actuale de testare ndeprteaz oamenii de tiin i autoritile de reglementare tot mai departe de vechea abordare cu toleran "zero" , pe care multe din autoriti o consider ca i depit, a limitele de reglementare sau a pragurilor limit admise.

294

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Substances ca i substane cu potenial de mbuntire a performanei ntr-un sistem de cinci clase, fiind cea mai complet list de astfel de substane disponibile. (http://www.arci.com/druglisting.pdf). 2. Al doilea grup mai mic cuprinde " medicamentele terapeutice". n prezent exist aproximativ 50 de astfel de substane utilizate n terapia curent a cailor de performan (Tabelul 3.1).
Tabelul 3.1. Medicamente terapeutice folosite n mod curent i identificate ca necesare de ctre Comitetului consultativ veterinar: (Lista de medicamente terapeutice realizat de ctre Racing Medication and Testing Consortium (RMTC,2005)

Substana interzis
1. Acepromazin 2. Albuterol 3. Acid Aminocaproic 4. Atropin 5. Beclometazon 6. Betametazon 7. Boldenon 8. Butorfenol 9. Cimetidina 10. Clenbuterol 11. Cromolina 12. Dantrolena 13. Detomidina 14. Dexametazona 15. Diazepam 16. DMSO 17. Dipirona 18. Flunixin 19. Fluprednisolon 20. Flufenazin 21. Furosemid 22. Glicopirolat 23. Guaifenesin 24. Hidroxizina 25. Isoflupredon 26. Isoxsuprin 27. Ketoprofen 28. Lidocain 29. Mepivacain 30. Metocarbamol 31. Metilprednisolon 32. Nandrolon 33. Omeprazol 34. Pentoxifillina 35. Fenilbutazona 36. Fenitoina 37. Prednisolon 38. Prednison 39. Penicilinprocaina 40. Pirilamina 41. Ranitidina 42. Reserpina 43. Stanozolol 44. Testosteron 45. Triamcinolon 46. Triclometiazida

De la nceputul anilor 2000, s-a ajuns s fie mult mai general acceptat faptul c, pentru testarea medicamentelor terapeutice, trebuie s fie stabilite "limitri". Aceste limitri sunt totui foarte diferite, n funcie de jurisdiciile naionale. Substanele active i medicamente pot fi folosite pentru a influena rezultatul unei curse ntr-un numr mare de moduri. Medicaia stimulant acut este reprezentat de administrarea unei substane stimulante unui cal cu puin timp nainte de nceperea activitii. Printre agenii cei mai utilizai n acest domeniu sunt opiacee, care au fost mult timp utilizate n cursele de cai, i, de asemenea, amfetamina ca stimulatoare, (n special metilfenidatul (Ritalin)). Toate aceste medicamente au fost folosite pe scar larg, derivatele din opium probabil, chiar timp de sute de ani, i, mai ales, atunci cnd testarea pentru aceste medicamente nu era disponibil.

295

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Fig. 3.2. Rspunsul la diferite substane narcotice dup administrarea i.v. la trpai cu rezultate sinonime cu cele nregistrate i la subiecii umani

Din momentul n care mijloacele de testare s-au perfecionat, indivizii care cutau efectele celor mai performante substane, au nceput s foloseasc pe cele mai potente i mai greu de detectat substane din grupa opioidelor i mai apoi a succedaneelor acestora. Opioidul cel mai potent, de departe, dar care nu avea un nume i care este situat n vrful curbei de rspuns la o doz este etorfina denumit de ctre utilizatori i elephant juice. Etorfina s-a dovedit a fi una din cele mai potente opiacee cunoscute utilzate n lumea curselor i a sportului. Un fapt interesant este c, n 1981, cnd date despre etorfin au fost publicate n Drugs and the Performance Horse nu exista nc nici un test oficial care s o detecteze. Aceast imagine arat, de asemenea, pentru o familie de substane, cele 10.000 de limite variabile ale dozei/potenei de la cel mai puin potent opiaceu

296

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

testat n dreapta imaginii, meperidina, la o doz de aproape un gram/cal, pn la cea mai ridicat poten a etorfinei valoarea cea mai mare din dreapta, cu 50 micrograme (50-a milioana parte dintr-un gram) i care produce un efect farmacologic echivalent cu un gram sau mai mult de meperidin (Fig. 3.2.). i, bineneles, etorfina a fost de aproape 10.000 de ori mai dificil de detectat dect vechile standarde de morfin i heroin, una din denumirile ei fiind chiar calul. Aceast cretere mare a potenei medicaiilor utilizate la cai a justificat dezvoltarea rapid a testrii ELISA. Caii pot fi dopai pentru a ctiga cursele prin relaxarea lor. Tranchilizantul utilizat cel mai des, acepromazina, precum i agenii si derivani. Un alt exemplu de fraud este mbunairea artificial a respiraiei unui cal prin deschiderea cilor respiratorii, prin administrarea de bronhodilatatoare care poate optimiza performana unui cal, mai ales a unui cal care clinic prezint bronhoconstricie (Fig. 3.3.). Din acest punct de vedere, ntr-o vreme, cel mai utilizat test ELISA a fost acela de depistare a medicaiei bronhiodilatatoare.

Fig. 3.3. Finish-ul la curse corecte (stnga) i unde s-a dovedit folosirea bronhodilatatoarelor pentru ctigarea cursei.

Medicii veterinari certific cai ca fiind sntoi din punct de vedere al "respiraiei i al membrelor." Evident, medicaiile care pot afecta aceti parametri i, de asemenea, "atitudinea" sau "comportamentul", unui cal au potenialul de a afecta att de prezentarea unui cal ct i, de asemenea, probabil, rezultatele analizei finale de performan i evident,rezultatul unei curse. Pe la mijlocul anilor 80 consumul de medicamente i medicaiile extrem de potente, cum ar fi fentanilul (Sublimase) i etorfina au creat o problem considerabil pentru testrile din cadrul curselor de cai determinnd mobilizarea forelor domeniului spre identificarea ct mai rapid a fraudelor n competiiile sportive de la om i la animale.

297

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.1.2.1. Introducerea testrii fraudelor prin metoda ELISA


La mijlocul anilor 1980, testarea pentru curse era dependent din punct de vedere practic de o tehnica de screening primar numit cromatografic n strat subire. Aceast tehnologie nu era deosebit de sensibil, i n mijlocul anilor 1980 au fost unii proprietari care foloseau narcotice cu poten mare, stimulente, bronhodilatatoare i tranchilizante cu nesbunin. Soluia a fost, testarea ELISA pentru medicamente cu poten ridicat, tehnic care acum este utilizat peste tot n lume astzi, fapt evident prin afacerea nfloritoare a Neogen Corp i care aduce 30 milioane dolari pe an n Lexington (www.neogen.com / forensickits.htm). Termenul ELISA este un acronim pentru Enyme Linked ImmunoSorbent Assay. Simplu spus, un test ELISA este o variant tehnologic a testului de sarcin. Acesta necesit o pictur de urin; se realizeaz foarte rapid, are sensibilitate mare i poate fi interpretat uor (Fig. 3.3., 3.4.). Cnd testul ELISA a fost introdus pentru prima oar, problema a fost de a evita ca aceast tehnologie s nu "distrug" prea muli antrenori, n special n acele jurisdicii care aveau probe ngheate.

Fig. 3.4. Principiul identificrii prezenei medicamentelor prin tehnica ELISA i reacia de culoare specific testului

298

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fig 3.4. Plac ELISA cu 96 de medii, n care culoarea albastr s-a fost dezvoltat n cele mai multe godeuri. Godeurile clare din partea stng sunt godeurile de control "pozitive", care conin standardele de calibrare. Toate celelalte godeuri ELISA reprezint mostre de urin "negative "O" prob" ELISA pozitiv ar arta ca un godeu clar n mijlocul probelor albastre, o aa-numit "Whiteout", sau un test ELISA "pozitiv".

Un test ELISA va detecta de obicei, aproape 5ng/ml (sau 5 pri per milion) de substan medicamentoas sau metabolii ai medicamentului n eantion. Unele teste ns pot de 10 ori mai sensibile, detectnd pn la nivelul de ppt = pri per trilion (miliard). n absena determinrii unor "praguri", sau a unor limite de detectare, un test de sensibil ELISA poate deveni, n principiu, un instrument de detectarere / de mare sensibilitate de exemplu pentru isoxsuprin, o clas de medicamente ARCI 4. n concluzie, un test ELISA ofer posibilitatea de a "vedea" una din feele / suprafaa moleculei de medicament. Prin urmare, n timp ce un test ELISA negativ este aproape sigur un rezultat negativ adevrat, un test ELISA pozitiv, datorit capacitii de a interaciona cu numeroase substane, altele dect de medicamentele n cauz trebuie privit ca un potenial "fals pozitiv" care solicit investigarea ampl a tuturor factorilor i confirmarea de acuratee. De aceea, actualmente se consider c testarea screening ELISA pozitiv, trebuie confirmat cu ajutorul spectrometriei de mas.

3.1.2.2. Confirmarea prin spectrometria de mas


n timp ce screeningul / testarea ELISA este rapid i extrem de sensibil, acesta este, n modul stabilit de mai sus, departe de a fi specific. Pasul al doilea, absolut critic i esenial n procesul de testare este testarea de confirmare, de obicei, prin confirmarea cu ajutorul spectrometriei de mas.

299

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

n acesta etap, molecula este izolat, masa sa precis este msurat, iar molecula este rupt ntr-o serie de fragmente mai mici i mai uor de analizat. Att masa ct i proporiile relative ale acestor fragmente (modele de fragmentare) sunt trsturi specifice pentru medicamentul analizat care pot fi uor comparate cu standardele din sistemul spectral (Fig. 3.5.). O scanare complet a spectrului de mas, cu standardele corespunztoare, este dezideratul "de aur" n testarea antidrog fiind considerat dovada definitiv i neopozabil privind prezena substanei n eantionul n cauz (Fig. 3.6.).

Fig. 3.5. Defragmentarea derivatelor de etorifin n cursul spectrometriei de mas face mult mai facil identificarea dopajului

300

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Fig. 3.6. Comparaia mass-pectral a coninutului de etorfine post-curs i un standard autentic. Imaginea de jos reprezint spectru de mas al unui standard de laborator autentic de etorfin. Se poate vedea ionul molecular la masa 483, vrful de mas la 272 i diferiii ali ionii ai standardului sau a spectrului de control.

3.1.2.3. Testarea cu "toleran zero"


Testarea cu "toleran zero" nu nseamn testarea pn la "zero" a moleculelor. Aceast investigare nu poate fi realizat realmente, aceasta este mai degrab o testare pn la limita de detecie (LOD) cu cea mai bun tehnologie disponibil. n timp ce, pe de-o parte acest lucru poate fi o abordare cu totul adecvat pentru substanele modificatoare ale performanei sportive, care nu i au un locul n cadrul curselor de cai, pe de alt parte, ea nu este considerat adecvat pentru medicamentele terapeutice. Medicamente cu rol terapeutic sunt substane folosite de obicei pentru a menine sntatea i bunstarea cailor, i schimbarea n mod arbitrar, a sensibilitii de testare pentru acest grup specific de medicamente este cu totul nepotrivit, dup cum s-a demonstrat deja dup examinarea administrrii dozelor de medicamentelor i a eliminrii lor.

301

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.1.2.4. Dozarea medicamentelor i eliminarea lor


De exemplu, cnd se administreaz o doz de fenilbutazon la un cal, se consider c se administreaz mai multe molecule de fenilbutazona dect sunt stele n universul cunoscut, mai exact: 6 urmat de 21 de zerouri molecule. Acesta este un numr foarte mare de molecule !

Calul va elimina cea mai mare parte a dozei de fenilbutazona destul de rapid, de obicei ntr-o zi. Fenilbutazona administrat calului are timpul de njumtire de 7,22 ore, 50% din medicament va fi eliminat la 7,22 ore dup administrarea dozei, 75%, dup 14,5 ore dup administrarea dozei, 87.5 dup aproximativ 22 ore dup administrarea dozei, i exact 90% dup 24 de ore post-administrare. La sfritul zilei 1, atunci cnd 90% din medicament este eliminat, efectul farmacologic din medicament a trecut, dar tot vor urma alte 6 zile cu 20 de zerouri de molecule de fenilbutazona n organism. n fiecare zi, alte 90% din medicament din organism, vor fi eliminate, i alt zero va disprea, dar dac analistul chiar ar dori s vad pn la extincie urme de medicament sau metaboliii acestuia o va putea face timp de nc 14 zile postadministrare. Acest interval post-administrare este un timp de identificare pe care, nici chiar cei mai conservatori analiti/ sau autoriti de reglementare nu doresc s-l ia n considerare. Din acest considerent a aprut ntrebarea: Cnd este exact momentul cnd analistul ar trebui s opreasc urmrirea urmelor de medicament?

302

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

3.1.2.5. Limite prag, inclusiv "Pragul fr efect" (PFE)


Prin administrarea unor doze descresctoare de anestezice locale la cai, pn cnd nu se mai constat nici un efect anestezic local a fost definit ca doza Cu Nici Un Efect. Ulterior s-au msurat concentraiile medicamentului, de fapt, a metaboliilor acestuia, n urin. Concentraiile rezulate au fost asociate cu lipsa de efecte farmacologice. Aceste concentraii au devenit "Praguri fr efect", n urin, pentru medicaia terapeutic specific, iar analistului i se recomand s nu testeze sub aceste concentraii, acestea fiind considerate nepericuloase.

Fig. 3.7. Rspunsul unui cal la stimularea cu o lamp cu cldur

n acest sens, abordarea conceptului de "toleran zero" a fost ntr-o oarecare msur, n mod oficial votat ca fiind nefolositoare i "afar de pe insula de reglementare", la deschiderea International Conference of Racing Analysts and Veterinarians (ICRAV) desfurat n 2000 la Cambridge. Profesorul Robert L. Smith a abordat conceptul de toleran zero, considernd-ul o "iluzie tranzitorie", acesta prezentnd "evenimentele care submineaz caracterul adecvat al acestei abordri". El a artat c," abordarea cu toleran zero este att filozofic i pragmatic nesntoas...

303

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Scopul pentru viitoarea abordare a integritii curselor este acela de a dezvolta "valori de raportare" pentru substane terapeutice, bazate pe analiza riguroas a proprietilor lor farmacologice i farmacocinetice i utiliznd un model caracteristic acestuia".

3.1.2.6. Substanele interzise


Sunt interzise urmtoarele grupe de substane : Substane medicamentoase capabile s acioneze asupra unuia sau mai multor aparate sau sisteme ale corpului mamiferelor, dup cum urmeaz: Sistemul nervos Sistemul cardiovascular Sistemul respirator Sistemul digestiv Sistemul urinar Sistemul reproductor Sistemul musculo-scheletic Sistemul hemo-limfatic i al circulaiei sanguine Sistemul imunitar cu excepia vaccinurilor standard utilizate mpotriva agenilor infecioi Sistemul endocrin Hormonii endocrini i omologii lor sintetici Ageni mascani Substane antipiretice, analgezice i antiinflamatorii Substane citotoxixe Antihistaminice Diuretice Anestezice locale Miorelaxante Stimulani respiratori Hormoni sexuali, ageni anabolizani i corticosteroizi Substane cu aciune asupra circulaiei sngelui

304

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tabelul 3.2. Lista substanelor interzise la cabalinele de curse depistate pe ani

Substanele, metaboliii
Acepromazin Acetaminofen (vezi paracetamol) Acetofenon Acid acetilsalicilic acid salicilic Albuterol (vezi salbutamol) 17 -hidroxiprogesteron Alfaprodin Alprenolol Altrenogest (aliltrenbolon) Ambroxol Acidul 4 amino benzoic Acid aminocaproic Aminofilin Aminopirin Aminorex amitriptilin amfetamin amilocain Androstanadiol (metab. testosteron) Antipirin Apomorfin Arsenic Trioxide Atenolol Atropin Azaperon Barbital Benzocain Benzodiazepam (vezi diazepam) Benzoilecgonin (vezi cocaina) Benzidamin (metabolii) Betametazon Boldenon Bromazepam

Prima depistare

Aciune
tranchilizant analgezic, antipiretic hipnotic analgezic,antipiretic, antiinflamator bronhodilatator, tocolitic intermediar n conversia progesteronului n androgen analgezic narcotic blocant - adrenergic progestagen expectorant anestezic local hemostatic relaxarea musculaturii netede analgezic antipiretic anorexic, stimulent snc antidepresant stimulent snc anestezic local androgen antipiretic, analgezic stimulent emetic boli parazitare, reumatism, astm, urticarie agent blocant 1 adrenergic anticolinergic sedativ, tranchilizant sedatv, hipnotic anestezic local anxiolitic, sedativ, miorelaxant stimulent snc analgezic, antiinflamator, antipiretic glucocorticoid, antiinflamator anabolic tranchilizant minor

Categoria
N A N A RS H N CV H ; R; SH RS N;A CS L A; N N N N N H A; N N CS CV; CS N; D; CV N N N; A N; L N A A; H R; H; SH N

2006 - HK

1997 -TUR 1992 - FR

2004 USA&FR

2001 IT

1995 - GR

1993 - TRI 1997 -AUS

305

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Bromhexin Bufexamac Buflomedil Bufotenin Bumetanid Bupivacain Buprenorfin Buspiron Butorfanol Cafedrin Cafein

1997 GR 2006 -USA 2005 - FEI 2001 - BEL 1993 GR

expectorant, mucolitic antiinflamator, analgezic vasodilatator periferic halucinogen diuretic anestezic local analgezic narcotic anxiolitic, tranchilizant analgezic, antitusiv analeptic stimulent cardiac i respirator intern, stimulent i carminativ; extern, antipruriginos, antiiritant, antiseptic halucinogen, sedativ analgezic topic agent antitusiv agent alcalinizant antiinflamator antiinflamator, inhibitor cox-2 sedativ uor anxiolitic, tranchilizant sedativ, hipnotic, anticonvulsivant agent antialergic, antihistaminic tranchilizant, sedativ antidiabetic antiulcerativ antagonist h2 coleretic antihistaminic bronhodilator anticolinergic antidepresiv anestezic local, stimulent snc analgesic, narcotic glucocorticoid, hormon al cortex adrenal

RS A CS N U N A; N N RS; A N CV; RS

2004 -USA 1997 -TUR

Camfor hidroxicamfor 1995 LEB 2000 - LEB 2005 FR

Cannabinol (din Cannabis sativa) Capsaicin Carbetapentan Dioxid de carbon Carprofen Celecoxib Clorobutanol Clordiazepoxid Clormetiazol Clorfenamin Clorpromazin Clorpropamid Cimetidin Clanobutin Clemizol Clenbuterol Bromur de clidinium Clomipramin Cocain Codein Cortisol (vezi hidrocortizon) Acid cromoglicic cromoglicat de sodiu Crotetamida prethcamide Ciproheptadin

N N; L RS L; D A A N N N N, RS N D; H N;D D N RS D N N;A N ; RS E;H RS RS ; N N

1997 -AUS 2000 - IT 1993 -ARG 2004 -THA 2003-MAL & AUS 1996-MAL

1999 -TUR 2005 -USA 2005 - IT & LEB

1992- USA & CAN

antiastmatic, antihistaminic analgezic, stimulent respirator antihistaminic,

2006 - IND

306

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Dantrolen Dembrexin Sputolosin Desmetilpirilamin Detomidin Dexametazon Dextrometorfan (dextrorfan ) Dextromoramid Palfium Dextro-propoxifen Antalvic Diazepam (vezi benzodiazepina) Diclofenac sodic Dietilpropion Diflunisal Digoxigenin (aglycone of digoxin) Dihidromorfin Diisopropilamin dicloroacetat Dimeflin Dimetil sulfoxid DMSO difenidramin diprenorfin Dipiron (vezi metamizol) dobezilat de calciu doxapram drofenin difilin eltenac endorfine efedrine Epi-trenbolon (metab. al trenbolonului) Ergometrin (ergot alcaloid) eritropoietin (rhepo) (epoetin) 3,17 -diol 5 estron (nandrolon) Estron Etafedrin Etamifilin Acid etacrinic

2004 -USA

2001 -CAN

antipruriginos, sedativ miorelaxant mucolitic antihistaminic sedativ glucocorticoid, antiinflamator antitusiv narcotic, analgezic analgezic anxiolitic, sedativ, miorelaxant antiinflamator anorexic al sna analgezic, antiinflamator antiaritmic, cardiotonic analgezic, narcotic vasodilator, hipotensiv stimulent respirator antiinflamator, analgezic, adjuvant antihistaminic antagonist narcotic analgezic, antispasmodic vasotropic bronhodilator, stimulent cardiac, diuretic antispasmodic relaxarea musculaturii netede antiinflamator, analgezic neuropeptide agent simpatomimetic, bronhodilator anabolic oxitocic, vasoconstrictor agent antianemic anabolic terapia cu hormoni estrogeni adrenergic bronhodilator diuretic terapia cu hormoni estrogeni anestezic local antihipotensiv, agent

L RS N N A RS N A;N N;L A N A CV N CS RS A N N A CS RS; CV; U N L A N N ; RS R; H; E; SH R CS R; H; E; SH H;R N RS U H; R; E; SH N N

2006-GR 1999- GB 2003 -CYP

2004 -USA 2006-GB

1992-TUR

1998-IT 1993 -ARG

1999 -AUS 2005 - GR

1993-GB

etinl aminobenzoat Etilefrin

1995-CYP

307

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Etofilin Etoricoxib Etorfin Felbinac traxam Fencamfamin Fenspirid Fentanyl Fexofenadin Flavoxat (fluvoxat) Acid flufenamic Flumetazona Flunitrazepam Flunixin finadyne Fluoxetin Flufenazin Flurbiprofen Furosemid furosemid, lasix Gabapentin Glicopirolat Guaiafenezin eter de gliceringuaiacol Guanabenz Haloperidol Heptaminol Hordenin n, n-dimetiltiramin Hydrochlorothiazide Hidrocortizon cortizol Hidromorfon Hidroxi acepromazin (metabolit) Hidroxi dantrolen (vezi dantrolen) Hidroxi - detomidin P hidroxiefedrin 2 hidroxi etil 7 hidroxi promazin Hidroxi lidocain (met de lidocain) 3 hidroximetilcelecoxib (metabolit ) 3-hidroxinmetilmorfin (levorfanol) hidroxifenbutazon

1997-IND 2006 -FR

2001 - IT 1993 -USA

2004 -USA 2003 -TUR

1999 -AUS 2004 -USA 1999 - ITY 2005 - FEI

simpatomimetic bronhodilator antiinflamator stimulent narcotic, analgezic antiinflamator, analgezic stimulent central bronhodilatator, blocant adrenergic tranchilizant, analgezic, narcotic antihistaminic antispasmodic analgezic, antiinflamator glucocorticoid, antiinflamator hipnotic antiinflamator, analgezic antidepresant neuroleptic analgezic, antiinflamator diuretic antiepilectic anticolinergic antitusiv, miorelaxant

RS A N A N RS N N N A A N A N N N;A U N D ; RS RS ; L A ; N ; CV N CV N;D U H N N L N N N N;A A N A

2001 -USA 2004 -USA

ag 2, analgezic, tranchilizant, AH neuroleptic cardiotonic simpatomimetic (minor) diuretic glucocorticoid, hormone al cortexului adrenal analgesic, narcotic tranchilizant miorelaxant sedativ adrenergic tranchilizant anestezic local antiinflamator narcotic, analgezic antiinflamator, analgezic

308

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

(fenilbutazon) sulfoxid de hidroxipropilpromazin 16 hidroxistanozolol (metabolit) Hidroxizin Hioscin (vezi scopolamin) Irbesartan Ibuprofen Indometacin Indoprofen Iodoclorhidroxiqiun clioquinol bromur de ipratropium Izofurpredon 9 fluorprednisolon Izoprenalin (met. metilizoproterenol) Izopirin Izosorbid Izoxsuprin Ketamin Ketoprofen Ketorolac Levamisole (tetramisole) Levorfanol (3 hidroxi-nmetilmorfin) Lidocain lignocain Lobelin Lupanin Mazindol derivai de mazindol Mebeverin Acid meclofenamic Meclofenaxat Acid mefenamic Meloxicam Mentol Meperidin petidin Mefenezin Mefentermin Mepivacain Mepiramin vezi pirilamin Meprobamat

tranchilizant 1996 - HK 1996 - FR 1993 - GR 2003 -AUS anabolic anxiolitic, antihistaminic, tranchilizant agent parasimpatolitic agent antihipertensiv antiinflamator antiinflamator, antipiretic, analgezic analgezic, antiinflamator antiseptic intestinal bronhodilatator, antiaritmic glucocorticoid, antiinflamator simpatomimetic, bronhodilatator analgezic, antipiretic, antiinflamator diuretic vasodilatator anestezic general analgezic, antiinflamator analgezic, antiinflamator antihelmintic (nematode), imunomodulator narcotic, analgezic 1997 -TUR anestezic local stimulent respirator cardiotonic anorexic, snc agent antispasmodic antiinflamator stimulent cerebral antiinflamator antiinflamator, analgezic sedativ gastric, anestezic local uor narcotic, sedativ, analgezic miorelaxant adrenergic (vasopresor) anestezic local antihistaminic anxiolitic

N R ; SH; H N N CV ; CS A A A D RS ; CV A;H N ; RS A U CS N A A IM N N;A RS CV N N A N A A D;N N L CS N N N

1999 - IRE

2001 -CAN

2002 - HK

2003 -TUR

2006 ITYGER 2005 - FFE

309

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Mesterolon Metamizol vezi dipiron Hidroclorur de metadon Metamfetamin Metandriol Metapirilen Metenolon Metocarbamol Metotrexat Metotrimeprazin levomeprazin 3 metoxitiramin Metilecgonin (vezi cocain) Metilfenidat Metilprednisolon Metilsalicilat Metoprolol Modafinil Mofebutazon Morfedrin Morfin Nafronil naftidrofuryl Nalbufin nubain Nandrolon Naproxen Nefopam Niacinamid Ascorbat de nicotinamid Nicotin cotinin Acid niflumic Nicetamid Nimesulid Sulidin Nordazepam n-desnetildiazepam Noretandrolon Norfluoxetin (met. de fluoxetin) Norpseudoefedrin norefedrin Nylidrin Omeprazol

1998 -RUS 1993 - GR

1994 - FR 2001 - JPN 2003 -CAN

anabolic, androgen analgezic, antispasmodic narcotic, analgezic simpatomimetic,stimulent al snc anabolic antihistaminic anabolic miorelaxant antineoplazic, antimetabolit, i-modulator analgezic

R ; H ; SH A N N H N H L IM A N N N A L CV V A RS N CS N R; H; SH; E A A

2004 - GR 1996 -CAN

1993 MAL & SGP 2005 GR 1999 GR

1999 - GR

1998-MAC

1993 - GR 2002 - GB

stimulent stimulent al snc stimulent al snc glucocorticoid, antiinflamator revulsiv antihipertensiv, agent blocant 1 adrenergic psihostimulent, agent simpatomimetic antiinflamator simpatomimetic, bronhodilatator, decongestionant narcotic, analgezic, stimulent vasodilatator analgezic, antagonist al narcoticelor anabolic antiinflamator analgezic, antidepresiv vitamina b3 b5 (cofactor enzimatic) vitamina b3 b5 + c stimulent al snc antiinflamator stimulent respirator, analeptic antiinflamator tranchilizant (minor) anabolic, androgen antidepresiv simpatomimetic, bronhodilatator vasodilatator (periferic) inhibitor al secreiei

N A RS; CV A N R; H; SH N RS CS D

310

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Orfenadrin Oxazepam Oximorfon Oxifenbutazon Paracetamol Paraxantin (met. de cafein) Pemolin Pentazocin Pentobarbital sodic Pentobarbiton Pentoxifilin Pentoxiverin Pentilentetrazol Leptazol, Pentetrazol Perinodopril Fenmetrazin Fentermin Fenilbutazon Hidroclorur de fenilpropanolamin Fenitoin Folcodin Foledrin Piracetam Pirbuterol Piroxicam Polietilen glicol (peg) Glicozaminoglicani polisulfai Prednisolon Prilocain Probenecid Hidroclorur de procainamid Procain Promazin Sulfoxid de prometazin Bromur de propantelin Propiomazin Propionilpromazin Tranvet, Combelen Acetil de propofol Propanolol 2004 -USA 1992 -CAN 2004 SWE

gastrice, antiulcerativ antihistaminic, miorelaxant tranchilizant (minor) analgezic opioid antiinflamator, analgezic analgezic, antipiretic stimulent cardiac i respirator stimulent central analgezic hipnotic, sedativ, anestezic 1992 -USA vasodilatator agent antitusiv stimulent al snc 2004 -USA antihipertensiv anorexic anorexic, stimulent analgezic, antiinflamator bronhodilatator simpatomimetic anticonvulsivant antitusiv antihipotensiv, stimulent circulator stimulent al snc bronhodilatator antiinflamator baz pentru unguente i supozitoare agent condroprotector glucocorticoid, antiinflamator anestezic local uricozuric, eliminator urinar depresant cardiac anestezic local neuroleptic, tranchilizant antihistaminic, antiemetic, depresant snc agent antispasmodic, inhibitor gastric tranchilizant tranchilizant 1995 - LEB anestezic (intravenous) depresant cardiac, agent beta blocant

N N N A A RS N N N CS RS N CV N N A RS N RS CV N RS A MA L A N U CV N;A N N N;D N N N CV

2004 -AUS 2002 - FR 2001 -THA 2004 -USA

311

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Pseudoefedrin Pirilamin Quinidin Quinin Ractopamin Ramifenazon Rezerpin Romifidin Salbutamol Salicilamid Scopolamin (vezi hioscina) Sildenafil i metaboliii Viagra Stanozolol Stricnin Sulindac Temazepam (metiloxazepam) Tenoxicam i hidroxi-tenoxicam Terbutalin Testosteron Hidroclorur de tetracain Tetramisol (vezi levamisol) Tfmpp (Piperazin) Teobromin Teofilin Piridixina, Tiamina Tioridazina Acid tiosalicilic Acid tiaprofenic Timolol Acetat de tocoferol Acid tolfenamic Tolmetin Tramadol i metaboliii Acid tranexamic Triamcinolon Triamteren Triclormetiazida Trimecaina Trimeprazina 1992 -CAN 1999 - ITY 1998 - ITY 2005 - NZ

2004-MAC 2004 AUS 1992 ITY 1995 -USA

1993 - GR 2003-MAL 1995 -AUS

1995 -CYP 2003 FR

1997 -RUS

simpatomimetic, bronhodilatator, stimulant snc antihistaminic antiaritmic, antimalarie antimalarie, antipiretic agonist adrenoceptor, promotor cretere analgezic, antipiretic, antiinflamator tranchilizant, hipotensiv sedativ, analgezic bronhodilatator, tocolitic analgezic agent parasimpatolitic vasodilatator steroid anabolic tonic, stimulent central antiinflamator sedativ, hipnotic antiinflamator bronhodilatator, tocolitic androgen anestezic topic antihelmintic, imunomodulator stimulent, agent psihoactiv stimulent miocardic, diuretic stimulent cardiac, vasodilatator, diuretic vitamine b, factor nutriional neuroleptic analgezic, antipiretic antiinflamator blocant adrenergic, antiaritmic vitamina e, factor nutriional analgezic, antiinflamator antiinflamator analgezic hemostatic glucocorticoid, antiinflamator diuretic diuretic (antihipertensiv) anestezic local antipruriginos

N ; RS N CV A L A N N RS N N CS R; H ; SH N A N A RS E;H;R N IM N CV ; U CV ; U

N A A CV

A A N CS A U U N;A IF

312

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Tripelenamina Trometamol Valdecoxib Acid valerenic Vedaprofen Venlafaxina Verapamil Xylazin Xilometazolin

2002 -AUS 2005 -BRZ 2003 FR & AUS 2003 -GB 2001 - LEB 2004 -AUS

antihistaminic osmotic, diuretic antiinflamator, inhibitor cox-2 sedativ antiinflamator, analgezic antidepresiv agent antiaritmic, vasodilatator sedativ, analgezic adrenergic, agonist alfa, decongestionant nazal

N U A N A N CV ; CS N RS

2006 -CAN

Ca urmare a modificrilor (1994-1996), din lista substanelor interzise, urmtoarele nu mai sunt interzise urmtoarele medicamente:
Substan
Sulfadiazin Sulfadiazin Pirimetamin Sulfadiazin Pirimetamin Trimetoprim Sulfametazol Sulfametazol Pirimetamin

Categoria
Antibacterian Antibacterian +antiprotozoaric AntibacterianAntiprotozoaricAntibacterial Antibacterian Antibacterian + antiprotozoaric

Timpul de ateptare
Pentru a decide timpul de ateptare, o marj de siguran adecvat, trebuie s fie aleas de ctre medicul veterinar curant, cu ajutorul judecii sale profesionale pentru a permite variaia biologic, farmaceutic i farmacologic a substanelor administrate, minimaliznd astfel posibilitatea apariiei unui rezultat pozitiv n ziua cursei. Este de datoria tuturor medicilor veterinari s-i exercite integral hotrrea profesional asupra tratamentelor n siguran ale cailor de curse, lund n considerare toate circumstanele relevante i informaiile actualizate la zi, nainte de aplicarea medicaiei. Timpul de detectare nu este echivalent cu timpul de ateptare! Timpul de ateptare ar trebui s fie mult mai mare dect timpul de detectare pentru c trebuie luat n considerare impactul tuturor surselor de variabilitate de origine animal (vrst, sex, ras, de formare, curse de ...), pentru a evita un control pozitiv i pe cel al medicamentului administrat (formularea, calea de administrare, regimul de dozaj, durata tratamentului ...).

313

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Timpul de detectare
Substan activ Produs
Equipazolone, Arnold Phenylarthrite, Vetoquinol Equipazolone, Intervet SA

Doza
4.7mg/kgc./5 zile/2x 8.8mg/kgc. 8.8mg/kgc./x2/zi 1, 4.4mg/kgc./10 zile/x2/zi 1mg/kgc. 0.7mg/kgc. 2.2mg/kg/5zile/o dat/zi 0.6mg/kgc./14zile/o dat/zi 0.5mg/kgc./5zile/o dat/zi

Cale
Oral i.v. oral i.v. i.v. i.v. Oral

Timp de Numr detectare cai (ore)


2 6 6 4 6 6 8 144 264 96 72 168

Fenilbutazona

Flunixina Carprofen Ketoprofen Meloxicam

Eltenac

Dipirona

Vedaprofen Furosemid

Finadyne, Schering Plough Rimadyl, Pfizer Ltd Ketofen, Merriel Animal Health Ltd. Metacam, Boehringer Ingelheim Telzenac, Schering Plough Animal Health Vetalgin, Intervet Deutschland GmbH Quadrisol, Intervet SA Dimazon, Intervet Intra- Epicaine, Arnold Vet Products Ltd Intra- Epicaine, Arnold Vet Products Ltd Nu se comercializeaz (vezi nota) Dynoton Biove Laboratory Arques Sputolysin Boehringer Ingelheim Domosedan Orion Pharma,

i.v.

192

30mg/kgc.

i.v.

10

72

2mg/kgc. 1mg/kgc. 2ml/40mg (0.07-0.09 mg/kgc.) 8ml/160mg (0.28 -0.35 mg/kgc.) 2.2mg/kgc./doz unic 4mg/kgc./5zile/o dat/zi 0.3mg/kgc./9 doze/la 12h 0.02mg/kgc.

i.v. i.v. s.c. lateral membre distale s.c. la gt i.v.

6 6

96 48

Mepivacaina

48

Mepivacaina Ac. meclofenamic Ac. meclofenamic Dembrexina Detomidina

48

48

Oral

120

Oral i.v.

6 10

120 48

314

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Finland

Naproxen

Naprosyn Roche

10mg/kgc./5zile/o dat/zi 0.3mg/kgc. 300mg/15 ml


60mg/3 ml

Oral

15 zile

Buscopan Butil (composite) scopolamina Boehringer Ingelheim Norocaine Lidocaina Norbrook Laboratories

i.v.

6 6

48

s/c

48

Nota: n conformitate cu Johansson et al Farmaceutics & Biomedical analysis (1986) 4, 2 171-179

3.1.2.7. Uniformizarea clasificrii substanelor interzise


Introducerea Ghidului de Uniformizare a Clasificrii Medicamentelor a fost aprobat de ctre RCI Drug Testing and Quality Assurance Program Committee (sau Drug Testing Standards and Practices Program Committee) n 26 August 1991 n Marea Britanie. Revizuirile au fost efectuate de ctre Subcomitetul de Clasificare a Medicamentelor (sau Veterinary Pharmacologists Subcommittee) n 3 Septembrie 1991. Ghidul de Uniformizare vine n ajutorul specialitilor n evaluarea gravitii abuzului prezumtiv de medicamente i substane interzise n jurisdicia curselor. Practicile sunt valabile i ar trebui consultate pentru a explica efectele farmacologice a listei de medicamente din fiecare clas nainte de a lua o hotrre cu privire la penaliile ce se impun. Gradul de risc al medicamentelor analizate se bazeaz pe: farmacologia lor, pe abilitatea lor de a influena rezultatele unei curse, dac folosesc sau nu o terapeutic legitim n cursele de cai, sau alte elemente pe care le-ar putea folosi n mod necorespunztor. Aceste clase de medicamente sunt destinate doar pentru a ghida i ar trebui fi folosite doar pentru a ajuta persoanele s decid i s neleag gravitatea infraciunii. Fiecare caz este ntodeauna diferit i ar putea atenua circumstanele utilizrii unui medicament.

Instruciuni cu privire la Ghidul de Clasificare


Unde folosirea unui medicament este n mod specific permis de ctre o jurisdicie, atunci regulile jurisdiciei nlocuiete aceste ghiduri de sanciune Aceast reglementare ar trebui s constientizeze c raportul de la laborator poate identifica un medicament doar dup numele metaboliiilor lui. Metaboliii pot s nu fie n lista, dar masa atomic poate fi.

315

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Aceste clase de medicamente sunt destinate doar ca ghiduri i vor folosi pentru a ajuta persoanele n luarea unor decizi privind nelegerea gravitii aa-ziselor infraciuni. Simptomele fiecrei clase sunt diferite i ele ar putea atenua circumstanele care ar trebui luate n considerare. Aceast clasificare a medicamentelor va fi periodic revizuita. Medicamentele noi vor fi adugate cnd va fi cazul.

Criteriile de Clasificare
Schema de clasificare a medicamentelor se bazeaz pe: 1) farmacologie, 2) schema de utilizare a medicamentelor, i 3) utilizarea conform a medicamentelor n cursele de cai. Categoriile sunt decise utiliznd urmtorul ghid general:

Farmacologie
Medicamentele cunoscute ca avnd un efect excitant si depresant sunt situate n clase nalte, n timp ce cele care au efecte sczute sunt localizate n clasele de jos.

Scheme de utilizare a medicamentelor


O atenie este dat plasrii medicamentelor, bazat pe experiena practic n legtur cu utilizarea lor i cu natura testelor pozitive. De exemplu, procaina a fost n trecut asociat iniial cu administrarea de procain penicilin, i aceasta a fost luat n considerare n punerea procainei n clasa 3 n loc de clasa 2 cu celelalte anestezice injectabile locale.

Utilizarea conform a medicamentelor


Medicamentele care intenioneaz s fie utilizate n terapia ecvin sunt localizate n clasele inferioare. Medicamentele care nu intenioneaz s fie utilizate la cai sunt localizate n clasele superioare , cu particularitatea c pot afecta rezultatul unei curse. Medicamentele care sunt recunoscute n mod legitim n terapia ecvin dar pot afecta rezultatul unei curse sunt plasate n clasele de mijloc sau n cele superioare. Lista include mult droguri care au fost raportate ca fiind descoperite de laboratoarele acreditate pentru cursele de cai din Statele Unite, Canada, Anglia, precum i de alte asociaii, dar nu include acelea care se pare c nu au nici un efect asupra performanelor cailor. De exemplu lista nu include antibioticele, sulfonamidele, vitaminele, antihelminticele, sau acidul pangamic, toate care au fost raportate. Lista conine multe substane active care nu au fost niciodat raportate ca fiind descoperite.

316

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

De obicei, acestea sunt reprezentani ai clasei de substane chimice, care au un potenial de a produce efect, i n multe cazuri, pentru cel puin unul dintre medicamente din clasa de substane chimice a fost raportat. Cele mai multe medicamente au numeroase efecte i fiecare a fost apreciat n parte. Acolo exist exemple unde se prezint mai degraba o buna distincie ntre medicamente n o categorie i celelalte n urmatoarea. Aceasta este o reflexie a unui efect spectral apropiat i continuu de la cel mai inofensiv medicament de pe lista la medicamentul cel mai ofensiv.

Practicile interzise:
Deinerea i/sau utilizarea unui medicament, substan sau medicaie, specificat mai jos,se afl sub jurisdicia unei metode analitice de reglementare, metod care nu a fost dezvoltat pentru a detecta i a confirma administrarea de substana; sau utilizarea poate pune n pericol sntatea sau bunstarea calului. 1) Eritropoetina 2) Darbepoietina 3) Oxyglobina 4) Hemopure

3.1.2.8. Clasificarea medicamentelor


Clasa 1: Opiaceele, derivaii de opiu, opoidele sintetice, substane psihoactive, droguri, amfetamine, precum i toat schema DEA I (vezi http://www.usdoj.gov/dea/pubs/scheduling.html), i multe medicamente din schema DEA II. De asemenea n aceast clas se gsesc i medicamentele care au un potenial de stimulare a SNC. Medicamentele din aceast clas nu sunt n general acceptate ca medicamente n cursele de cai, iar potenialul lor farmacologic este foarte mare . Clasa 2: Medicamentele din aceast categorie au un potenial ridicat pentru afectarea rezultatulul unei curse. Multe nu sunt n general acceptate ca ageni terapeutici n cursele de cai. Multe produse sunt destinate s modifice starea psihic a oamenilor, i nu au aprobare de a fi folosite la cai. Unele, cum ar fi anestezicele injectabile locale, au utilizare legitim n medicina ecvin, dar nu ar trebui s fie gsite ntr-un cal de curse. Urmatoarele grupe de medicamente sunt plasate n aceast categorie: A. Antagoniti de opiacee B. Medicamente psihotrope non-opiacee . Aceste medicamente pot avea efecte stimulante, deprimante, analgezice sau neuroleptice. C. Diverse medicamente, care ar putea avea un efect stimulator asupra SNC. D. Medicamente cu aciune predominant deprimant asupra SNC.

317

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

E. Medicamente antipshiotice i anti-deprimante, cu sau fr efecte stimulatoare i proemninente asupra SNC. F. Medicamente de blocare a nervilor - acelea care au o aciune direct de blocare neuromulscular. G. Anestezice locale care au un potenial rezonabil de a fi utilizate ca ageni de blocare a nervilor. (exceptnd procaina) H. Veninuri i alte substane biologice care pot fi utilizate ca ageni de blocare a nervilor. Clasa 3: Medicamentele din aceast clas pot sau pot s nu aib o utilizare terapeutic acceptat la cai. Multe sunt medicamente care afecteaz sistemul cardiovascular, pulmonar i sistemul nervos autonom. Toate au potenialul de a afecta performanele unei curse de cai. Urmtoarele grupe de medicamente sunt localizate n aceast clas: A. Medicamente care afecteaz sistemul nervos autonom dar care nu au efecte predominante asupra sistemului nervos central, dar care au efecte predominante asupra sistemului cardiovascular i respirator. Bronhodilatatoarele sunt incluse n aceast clas. B. Un anestezic local care are un potenial de blocare a nervilor, dar care are de asemenea un ridicat potenial de a produce niveluri de reziduri n urin dintr-o metod folosit pentru a nu evidenia efectul anestezic al medicamentului (procaina). C. Diverse medicamente cu aciune sedativ uoara , cum ar fi antihistaminicele. D. D. Vasodilatator primar / agent hipotensiv E. E. Diuretice puternice care afecteaz funcia renal i compoziia lichidelor din corp. Clasa 4: Aceast categorie cuprinde n primul rnd medicamente terapeutice care sunt utilizate n mod curent la curse . Acestea pot s influeneze performanele, dar, n general, au o capacitate mai limitat de a face acest lucru. Grupurile de medicamente alocate pentru aceast categorie includ urmtoarele: A. Medicamentele non-opiacee, care au un efect uor antipiretic. B. Medicamente care afecteaz sistemul nervos autonom, dar care nu au efecte predominante asupra SNC, asupra sistemului cardiovascular i asupra sistemului respirator: 1. Medicamente utilizate ca vasoconstrictoare topice sau decongestionante. 2. Medicamente utilizate ca antispastice gastro-intestinale. 3. Medicamente utilizate pentru a duce la golirea vezici urinare. 4. Medicamente, cu un efect asupra SNC, asupra vascularizaiei sau musculaturii netede. C. Antihistamine care nu au un efect deprimant semnificativ asupra SNC D. Mineralocorticoizi

318

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

E. Relaxante ale musculaturii scheletice F. Medicamente antiinflamatorii. Aceste medicamente pot reduce durerea ca o consecina a aciunii lor antiinflamatorii: 1. Medicamente antiinflamatori nesteroidiene (NSAIDs). 2. Corticoizi (glucocorticoizi). 3. Diversi ageni antiinflamatori G. Diuretice puternice. H. Glicozizi cardiotonici i ageni antiaritmici. 1. Glicozide cardiace. 2. Ageni antiritmici ( exclusiv lidocaina i propanolonul) 3. Diverse medicamente cardiotonice I. Anestezice topice medicamente ce nu sunt disponibile n forme farmaceutice injectabile . J. Medicamente antidiareice K. Diverse medicamente: 1. Expectorante cu foarte puine sau nici o aciune farmacologic 2. Medicaie gastric. 3. Ageni mucolitici Clasa 5: Medicamentele din aceast categorie sunt medicamente terapeutice pentru care limitele de concentraie au fost stabilite de ctre jurisdicia curselor precum i de anumii ageni. Incluse n mod special sunt medicamentele care au aciuni localizate, cum ar fi medicamentele antiulcer, precum i anumite medicamente antialergice. Medicamentele anticoagulante sunt deasemenea incluse.

3.1.2.9. Substanele neclasificabile


Sunt substane care sunt considerate a nu avea nici un efect asupra fiziologiei unui animal de curse, cu excepia mbuntirii alimentaiei sau pentru a preveni infeciile sau infestrile parazitare. Aceste substane includ medicamentele antimicrobiene, medicamentele antiparazitare, substanele nutritive precum si vitaminele. Exemple: Sulfamide i trimetropimul. Antibiotice: Penicilina, Cefalosporine, Cloramfenicol, Aminoglicozide, Tetracicline. Chimioterapice: Nitrofuran, Metronidazol. Antihelmintice:Avermectine,Benzimidazolice,Piperazine,Tetrahidropiperazine. Antifungice diverse Vitaminele: A, D, E, K, B,C. Bufotenine: Acesta nu este disponibil n come este un metabolit al 3-metilN-N dimetiltriptaminei, gsit n iarba de stuf . Ea poate fi gsita n urina cailor care au mncat aceast iarb, i a fost raportat ca o constatare pozitiv.

319

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.2 Ghid de toxicovigilen n cazul competiiilor sportive


(conform ARCI)
(1) Substanele interzise includ: (a) Droguri sau medicamente pentru care pragul concentraiei acceptabile nu a fost stabilit; (b) Medicamente terapeutice n exces fa de concentraiile prag stabilite; (c) Substane prezente la cai n exces faa de concentraiile la care astfel de substane ar putea aprea; i (d) Substane interzise la un cal, la concentraii care provoac interferene cu procedurile de testare. A. Cu excepia unor dispoziii contrare prevzute de prezentul articol, o persoan nu poate administra sau poate s fie administat prin mijloace diferite la un cal un medicament interzis, medicaie chimic sau alte substane, inclusiv orice medicaie restricionat, n conformitate cu acest capitol, pe durata a 24 de ore, perioad de timp nainte de cursa la care este nscris calul respectiv. B. Etichetarea Medicamentelor (1) Nici o persoana n asociaiile unde caii stau sau sunt inui, cu exceptia medicilor veterinari liceniati, trebuie s aiba n sau pe motive de asociere pe care acest persoan le ocup sau are dreptul s le dein medicamente interzise, chimice sau alte subsante dintr-o prob de testare a unui cal. (2) Orice drog, sau medicament care este utilizat sau inut pe motive de scociere i care, prin lege necesit o baza de prescripie medical trebuie s fie n mod valabil prescris de ctre un medic veterinar liceniat, i aplicabil n conformitate cu statutul. Toate aceste medicamente trebuie s aiba o eticheta pe baza prescripiei medicale, pentru a arta urmtoarele: (a) Numele produsului; (b) Numele, adresa i numrul de telefon al medicului veterinar care a prescris i / sau a distribuit produsul; (c) Numele fiecrui pacient (cal), pentru care este destinat/prescris produsul; (d) Doza, dozajul, durata tratamentului i data de expirare a produsului; precum i (e) Numele persoanei (antrenorului) care a nlturat produsul; C. Medicamente antiinflamatori ne-steroidiene (NSAIDs) (1) Utilizarea unuia din cele trei medicamente antiinflamatori nesteroidiene aprobate sunt permise n urmtoarele condiii:

320

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

(a) S nu depeasc urmtoarele concentraii permise de ser sau plasm, care sunt n concordana cu administrarea de o singur injecie intravenoas cu cel puin 24 de ore nainte de curs: (i) Fenilbutazon 5 micrograme/mililitru; (ii) Flunixina 20 nanogramse /millilitru; (iii) Ketoprofen 10 nanograme / millilitru. (b) Acestea sau alte medicamente antiinflamatori nesteroidine sunt interzise a fi administrate n intervalul de 24 de ore nainte de cursa n care este nscris calul. (c) n prezena a mai mult de unul din cele trei medicamente antiinflamatorii ne-steroidiene, cu excepia Fenilbutazonei ntr-o concentraie mai mic de 1 micrograme pe mililitru de ser sau plasm, sau orice medicamente antiinflamatori nesteroidiene, n perioada de pauz serul sau plasma nu sunt permise. Utilizarea tuturor medicamentelor, dar unul dintre medicamentele antiinflamatori nesteroidiene aprobate trebuie sa fie nterupt cu cel puin 48 de ore nainte de curs. D. Orice cal la care a fost administrat un medicament antiinflamator nesteroidian este supus unui examen de snge sau/i de urin, pentru a determina nivelul cantitativ de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene i/sau prezena altor medicamente n probele de snge sau urin. E. Furosemidul (1) Furosemidul poate fi administrat intravenos la un cal care concureaz ntr-o curs. n conformitate cu excepia cazului n care instruciunile medicului veterinar oficial, sau medicului veterinar de curse este de a scoate un cal din list, sau de a colecta probe de urina, furosemidul va fi utilizat numai dup ce medicul veterinar oficial va nscrie calul n lista pentru utilizarea de furosemid. Pentru a nscrie un cal n Lista pentru Furosemid trebuie urmat urmtorul proces. (a) Dupa ce antrenorul sau medicul veterinar liceniat determin c ar fi interesul calului s concureze cu furosemid, medicul trebuie s notifice utiliznd formularul prevzut prin care dorete punerea calului care urmeaz pe lista pentru furosemid. (b) Formularul trebuie s fie primit de ctre medicul veterinar oficial n cel mai scurt timp, astfel nct s se asigure comunicarea public. (c) Un cal pus pe lista oficial pentru furosemid trebuie s rmn pe aceast list cu exepia cazului n care antrenorul sau medicul veterinar depune o cerere scris pentru a elimina calul din list. Cererea trebuie fcuta de medicul veterinar oficial. (d) Dup ce un cal a fost ndepartat de pe lista de Furosemid, calul respectiv nu mai poate fi introdus napoi n list pentru o perioad de 60 de zile, cu excepia cazului n care este hotrt c este n detrimentul bunstrii calului. Dac un cal este ndeprtat de pe lista oficial de Furosemid pentru a doua oar ntr-o perioad de 365 de zile, calul respectiv nu poate fi introdus napoi n list pentru o perioad de 90 de zile.

321

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

(e) Furosemidul va fi administrat numai pe motive de asociere. (f) La solicitarea ageniei de reglementare, reprezentantul, medicul veterinar care administreaz medicaia autorizat pentru aparatul urinar va prezenta seringa utilizat pentru testare. (2) Utilizarea Furosemidului este permis n urmatoarele situaii: (a) Furosemidul trebuie administrat de ctre medicul veterinar, cu nu mai puin de patru ore nainte de curs. (b) Un cal calificat pentru administrarea de furosemid trebuie adus la grajd din timp, pentru a se conforma cu cele patru ore nainte de administrare, cerin specificat mai sus. (c) Doza administrat nu trebuie s depeasc 500 mg, i nici nu poate fi mai mic de 150 mg. (d) Furosemidul este administrat intravenos. (e) Dup tratament, calul trebuie s rmn n grajd, n ngrijirea, custodia i controlul antrenorului, pn vor fi introdui n padoc. (3) Utilizarea de Furosemid este permis n urmtoarele situaii, pe motive de asociere n cazul n care nu este utilizat un grajd: (a) Furosemidul trebuie administrat cu nu mai puin de patru ore nainte de curs. (b) Doza administrat nu trebuie s depeasc 500 mg, i nici nu poate fi mai mic de 150 mg. (c) Furosemidul este administrat intravenos. (A) Numele calului, pista de curse, numele, data i ora la care furosemidul a fost administrat; (B) Doza de furosemid administrat la cal; precum i (C) Numele i semntura medicului veterinar care a administrat furosemidul (4) Rezultatele testelor trebuie s prezinte o concentraie detectabil de medicamente n perioada de pauza n ser, plasm sau urin. (a) Greutatea specific a unei probe de urin poate fi masurat pentru a se asigura c esantioanele sunt suficient de concentrate pentru analize chimice adecvate. Greutatea specific nu trebuie s fie mai mic de 1,010. n cazul n care greutatea specific se dovedete a fi mai mic de 1,010, sau proba de urin nu este disponibil pentru testare, cuantificarea furosemidului se efectuaz pe ser sau plasm; (b) Cuantificarea furosemidului n ser sau plasm se efectueaz n cazul n care greutatea specific corespunzatoare probei de urin nu este msurat, sau n cazul n care msoar 1,010. Concentraiile de furosemid nu pot depi 100 nanograme/mililitru de ser sau plasm. F. Lista testelor de snge (1) Medicul veterinar pstreaz o list a tuturor analizelor sanguine ale cailor,care au demonstrat c excitarea extern induce hemoragie pulmonar de la

322

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

una sau ambele nri n timpul sau dupa o curs, sau n timpul antrenamentului cnd este observat de ctre medicul veterinar oficial. (2) Fiecare analiz a sngelui confirmat, indiferent de varst, trebuie nscris pe lista respectiv i s fie neeligibila pentru curs n funcie de urmtoarele perioade de timp: (a) Primul incident 14 zile; (b) Al doilea incident ntr-o perioad de 365 de zile 30 de zile; (c) Al treilea incident ntr-o perioad de 365 de zile 180 de zile; (d) Al patrulea incident ntr-o perioad de 365 de zile interzis pentru curse pentru toat viaa. (3) n sensul de numrare a numrului de zile n care un cal nu poate s alerge, ziua n care calul a sngerat exten este prima zi a perioadei de recuperare. (4) Un cal poate fi eliminat de pe lista testri sngelui numai de ctre medicul veterinar oficial care trebuie s certifice n scris la administrator motivul pentru care a fost eliminat. (5) Un cal care a fost nscris pe lista de testare a sngelui ntr-o alta jurisdicie, n conformitate cu aceste reguli trebuie s fie nscris n jurisdicia de care aparine. H. Medicamente Anti-Ulcer Urmtoarele medicamente anti-ulcer sunt permise a fi administrate n doza prescris, pn la 24 de ore nainte de cursa. (1) Cimetidin 8-20 mg/kg PO BID-TID (2) Omeprazol 2.2 grame PO SID (3) Ranitidin 8 mg/kg PO BID Se discut n prezent de administrarea LMA de Ranitidina. I. Contaminani periculoi pentru mediu i substane de uz uman Consoriul spune c substanele poteniale identificate n aceast seciune vor fi puse prin aceelai proces de analiz tiinific, n scopul de a stabili dac o concentraie prag poate fi restabilit. (1) Urmtoarele substane pot fi contaminani ai mediului, dar pot fi endogene pentru cal sau ele pot aprea n mod tradiional de la instalaiile de pscut sau din recoltele de hran pentru animale sau sunt prezente n hrana ecvin din cauza contaminrii din timpul cultivrii, prelucrrii, tratrii, depozitrii sau transportului: (2) Urmtoarele medicamente sunt recunoscute ca substane de uz uman i care ar putea fi gsite i la cal din cauza asocierii sale strnse cu oamenii: (3) Pragurile de reglementare stabilite pentru urmatoarele substane. (a) Cofeina 100 nanograme de cofein /mililitru ser sau plasm J. n cazul n care preponderena dovezilor prezentate n cadrul sedinei arat c un test pozitiv este rezultatul unei contaminri a mediului sau expunerea accidental din cauza medicamentelor, ar trebui considerate ca un factor de atenuare n orice aciune disciplinar. K. Hormoni androgeni steroizi cu efect anabolizant

323

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

(1) Niciun AAS nu ar trebui s fie permis n probele de testare colectate de la caii de curse cu excepia reziduurilor de metaboliti de stanozolon, nandrolon, si substane naturale ca boldenone i testosteron la concentraii mai mici dect pragurile indicate. (2) Concentratiile acestor AAS nu trebuie s depeasc urmtoarele praguri ale concentraiei de urin: (a) 16-hydroxystanozolol 1 ng/ml n urin pentru toi caii indiferent de sex; (b) Boldenone la caii de sex masculin, alii dect cei castrai 15 ng/ml n urina. Nu va fi permis la caii castrai i la femele. (c) Nandrolon (A) La cai castrai - 1 ng/ml n urin (B) La mnz i iapa 1 ng/ml n urin (d) Testosteron (A) La caii castrai 20 ng/ml n urin (B) La mnz i iap 55 ng/ml n urin (3) Orice ali steroizi anabolizani sunt interzii n cursele de cai. (4) Probele de urin trebuie s aib sexul animalului indentificat la laborator. (5) Orice cal la care un steroid anabolic a fost administrat cu scopul de a ajuta la recuperare dupa o afeciune sau o leziune, medicamentul poate fi enumerat pe lista medicului veterinar pentru c acesta s poat monitoriza concentraile medicamentului sau metabolitiilor si n urin. Dup ce concentraia a sczut sub pragul desemnat pentru AAS administrat, calul este eligibil pentru a fi eliminat de pe list. ARCI-011-022 genelor Tesele pozitive pentru snge i/sau pentru agenii dopanti ai

Orice cal, la o pista de curse sau la un centru de formare profesional aflate sub jurisdicia Comisiei, sau sub ngrijirea antrenorului sau a proprietarului, este supus unor teste de sange i/sau ageni de dopaj fr preaviz. Aceste reguli nu se aplic pentru medicamentele terapeutice, aprobate de FDA pentru utilizarea la caii. (1) Caii care urmeaza s fie testai pot fi selectai n mod aleatoriu, sau pot fi stabilii de ctre comisie. (2) Comisia Veterinara, sau orice medic veterinar autorizat, sau technician autorizat poate n orice moment s i-a o prob de urin, snge sau pr de la un cal sau de la un eantion de cai n acest scop. (3) Substane interzise, practicile i procedurile sunt definite ca: (a) Ageni de snge, inclusiv de dopaj, nu se limiteaz la Eritropoietin (EPO), Darbepoetin, Oxyglobin, Hempure, Aransep sau alte substane care anormal mbuntesc oxigenarea esuturilor organismului. (b) Utilizarea de gene, elemente genetice i/sau celule au capacitatea de a mbunti performanele atletice.

324

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

(4) Cooperarea cu Comisia veterinar, sau cu orice medic veterinar autorizat, sau technician autorizat include: (a) Asistarea imediat n locaie i identificarea calului selectat; (b) Pentru activitatea de testare a concurenei; (c) Furnizarea unei locaii sigure pentru colectarea de probe; (d) Asistarea medicului veterinar n procurarea probelor; (e) Probele vor fi colectate de pe PMRMR-025-023-C. (6) La sfarit probele vor fi trimise la laboratorul oficial al comisiei, sau la alte laboratoare desemnate de comisie mpreuna cu rapoartele ntocmite n conformitate cu prevederile normelor de medicie. ARCI-011-023 Testarea A. Testarea grajdului (1) Testele suplimentare pot fi solicitate de ctre administrator sau de ctre comisie n orice moment cu privire la orice cal. (2) Calul selectat pentru testare trebuie dus direct n grajdul de testare. (3) Existena unei baze de securitate n zona grajdul de testare, n timpul i imediat dup fiecare curs. Toate persoanele care doresc s intre n grajdul de testare trebuie s aib minim 18 ani, s fie liceniat i s aib un motiv legitim pentru care se afl n zona de testare din grajd. B. Colectarea probelor

(1) Eantionul de colectare se face n conformitate cu orientrile i instruciunile


furnizate de ctre medici veterinari oficiali.

(2) Medicul Veterinar oficial trebuie s determine o cerina minim a


eantionului pentru testarea n laborator. (a) n cazul n care exemparul obinut de la un cal este mai mic dect cerina minim atunci ntregul eantion va fi trimis la laboratorul primar de testare. (b) n cazul n care un exemplar obinut este mai mare dect cerina minim, sau mai puin de doua ori cantitatea respectiv, atunci poriunea din eantionul care este mai mare dect cerina minim de prob trebuie asigurat ca fiind un eantion de separare. (c) Probele de snge trebuie s fie prelevate la momente consecvente, de preferina n termen de cel mult o or nainte de curs. C. Depozitarea i expedierea probelor (1) Eantioanele obinute n conformitate cu subseciunea B, numerele 2b si 2c de mai sus, trebuie s fie asigurate i puse la dispoziie pentru alte teste, n conformitate cu urmtoarele proceduri: (a) Un eantion trebuie s fie asigurat n grajdul de testare n acelai mod ca i eantionul din laborator. Eantionanele vor fi transferate la un congeletor, la o locaie sigur, aprobat de comisie. (b) Congelatorul pentru depozitarea eantioanelor trebuie s fie echipat cu dou balamale sau alte dispozitive astfel nct s existe dou ncuietori diferite.

325

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Una trebuie s fie n proprietatea Comisiei, i una n proprietatea unui reprezentant legal al grupului care reprezint o majoritate de clrei la o reuniune. ncuietoarea trebuie s fie nchis i s se blocheze astfel nct s blocheze accesul la congelator n orice moment asa cum preved normele. (c) Congelatorul pentru depozitarea eantioanelor trebuie deschis doar n momentul cnd se depoziteaz sau se nlocuiesc eantioanele, cnd se face inventarul sau cnd se verific condiiile acestor probe. (d) Cnd congelatorul este deschis trebuie s participe i cte un reprezentant al comisiei, proprietarul, antrenorul sau reprezentantul. Trebuie inut o eviden ntr-o agend care va fi utilizat de fiecare dat cnd un congelator este deschis pentru a specifica fiecare persoana care deschide congelatorul, identificarea de probe depuse sau eliminate, data i ora la care congelatorul a fost deschis, ora la care a fost nchis. (2) Orice dovad a unei disfuncionaliti a unui congelator trebuie trecut n agend si raportat imediat medicului veterinar oficial sau reprezentantului desemnat de ctre comisie. (a) Data i ora la care proba este scoas din congelator; (b) Numrul probei; (c) Adresa unde proba eantion trebuie trimis; (d) Numele operatorului de transport i adresa unde proba trebuie expediat; (e) Verificarea probei din congelator; (f) Verificarea fiecrui pas specific n ambalarea esantionului, n conformitate cu recomandrile. (g) Verificarea adresei de pe proba de laborator i de pe pachetul eantion; (h) Verificarea strii pachetului nainte de transfer; precum i (i) Ora i data la care proba este transferat la operatorul de transport; (3) O fraciune din prob trebuie s fie eliminat din congelator, de ctre un reprezentant al comisiei, n prezena unui reprezentant al asociaiei de clrei. (4) Proprietarul, antrenorul sau reprezentantul trebuie s mpacheteze proba n prezena unui reprezentant al comisiei, n conformitate cu procedurile de ambalaj recomandate de comisie. O form va fi semnat de ctre reprezentantul clreului i de ctre reprezentanul comisiei pentru a confirma ambalarea. Exteriorul pachetului este securizat astfel nct s se previn manipularea frauduloas a pachetului. (5) Pachetul coninnd eantionul trebuie s fie transportat ntr-un mod prescris de comisie la locul unde trebuie transferat. (6) Proprietarul, antrenorul sau reprezentantul precum i reprezentantul comisiei trebuie s inspecteze pachetul ce comine eantionul imediat nainte de transferul ctre operatorul de transport pentru a verifica dac pachetul este intact i nu a fost alterat. D. Congelarea Probelor Comisia are autoritatea de a conduce oficial laboratorul, de a menine i de a conserva prin congelare probele pentru analizele viitoare. Faptul c bani au fost

326

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

distribuii nainte de emiterea unui raport de laborator pentru analizele viitoare a unei probe congelate ar trebui s nu fie luat n considerare pentru substantele interzise administrate sau nu. Standardele Minime ale unui Laborator Laboratoarele care efectueaz analize trebuie s ndeplineasca cel puin urmatoarele standarde minime. (1) Un laborator de testare trebuie s fie acreditat de ctre un organism de acreditare recunoscut la orice standard stabilit i cerut de ctre comisie Consoriul abordeaza probleme de acreditare i n prezent, nu a soluionat aceast problem, cu toate acestea se anticipeaz c n cele din urm vor exista teste de laborator acreditate. (2) Un laborator de testare trebuie s aib, sau are acces la, LC/MS instrumentaie pentru screening-ul i/sau n scopuri de confirmare. (3) Un laborator de testare trebuie s fie n msur s ndeplineasc standardele minime de detectare, care este definit ca nivelul specific de concentraie la care este ateptat un laborator pentru a detecta prezena unui anumit medicament i/sau a metabolitului, sau prin adoptarea unui prag de reglementare. ARCI-011-025 Responsabilitile antrenorului Scopul acestei subseciuni este de a identifica responsabilitiile care se refera n mod specific la sntatea i bunstarea cailor (1) Antrenorul este responsabil pentru starea cailor care au intrat ntr-un antrenament oficial, i este responsabil i de prezena oricaror medicamente interzise, medicaii sau alte substane, inclusiv medicaie permisa n plus faa de nivelul maxim admis, la cai. n lipsa unor dovezi substaniale contrare, antrenorul va fi responsabil. (2) Un antrenor trebuie s mpiedice orice administrare de medicamente sau alte substane interzise. (3) Un antrenor a carui cal a fost a sustinut rmne responsabil pentru orice ncalcare de reguli. (4) Antrenorul este responsabil pentru: (a) Mentinerea zonei ntr-o stare curat, ngrijit n orice moment; (b) Utilizarea servicilor acelor medici veterinari liceniai de ctre comisie pentru a participa la curse; (5) n plus n ceea ce privete cai pe care i are n grij, antrenorul este responsabil pentru: (a) Identitatea propriu-zis, custodie, ngrijire, sntate, starea i sigurana cailor; (b) Garanteaz ca la momentul sosirii n locaile aflate sub jurisdicia comisiei are un certificat de sanatate i c este negativ la testul Anemiei infectioase ecvine(EIA), certificat care nsoete fiecare cal i care dac este cazul se depune la secretariatul curselor.

327

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

3.2.1. Reglementri privind perioada de ateptare (eliminare)


Un "prag" sau "nivel de raportare" este o valoare a concentraiei (de exemplu, 10 ppm, n urin), care are, n sistemul mai larg al lucrurilor, o importan real mic pentru antrenori, din moment ce un antrenor, sau un chimist n afara laboratorului su, nu poate "vedea" 10 pri pe miliard de substan n urina unui cal. De ce are nevoie proprietarul calului sunt reguli clare, transparente a "timpilor de ateptare": de exemplu, reguli cu privire la momentul n care acesta ar trebui s opreasc administrarea medicaiei nainte de curs, astfel nct analizele de snge sau de urin "s ias" sub limita parg prevzut, indiferent de ce limit prag este vorba. La aceast ntrebare ar putea fi, de fapt, mult mai greu s se rspund dect determinarea exact a limitei prag. Singura modalitate de a rspunde la aceast ntrebare este, din nou, prin determinarea experimental real, urmat de aplicarea rezultatelor n munca de teren. Produsul medicamentos n cauz trebuie s fie bine definit, iar formularea, doza, ruta, precum i durata de administrare s fie specificate. Medicamentul trebuie administrat la un numr semnificativ, de cel puin 2050, de cai de rasa aflai n antrenament, iar concentraii medicamentului i a metaboliilor si principali din snge i urin trebuie urmrii o perioad de timp. Analizele de laborator realizate ar trebui s fie acreditate (Asociatia Americana de Acreditare a Laboratoarelor, A2LA), i s fie realizate print-o metod cantitativ validat pentru limita prag a substanei la concentraii de pn la cea mai mic concentraie prezent n cazul cailor utilizai n scopuri experimentale (http://hbpa.orgresurse //MedicationPolicy.pdf). Datele obinute trebuie s fie analizate statistic, i montate pe o distribuie matematic stabilit. Se poate utiliza apoi aceast distribuie matematic pentru a spune c, dac proprietarii administreaz medicamente utiliznd X / zi doze stipulare, i opresc administrarea la Y ore nainte de curs, va exista o probabilitate de Z ca limitele determinate s depeasc pragul de reglementare. Unul din lucrurile pe care toat lumea trebuie s le neleag este c, dac se administrareaz un medicament n orice moment apropiat de testare, exist ntotdeauna o probabilitate matematic finit de depire a limitelor acceptate; singurul lucru care poate fi fcut este de a estima ct mai exact posibil, probabilitatea unei supradozri, i s se asigure c riscul luat este un risc cu care proprietarul poate tri. Aceast probabilitate finit de supradozare a medicamentului terapeutic este cel mai probabil motivul pentru care autoritile de reglementare sunt aproape invariabil reticente n a fi asociate cu ghidurile pentru "timpii de ateptare".

328

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

n timp ce un risc de 1/1000 a unui rezultat "pozitiv" poate fi un risc n ntregime acceptabil pentru un proprietar, ntr-un numr mic de cai, n cazul n care autoritatea aprob un anumit "timp de ateptare", acesta i asum responsabilitatea pentru toate cele 10-20,000 sau mai multe eantioane testate n jurisdicie, ceea ce mrete probabilitatea apariiei a 10-20,000 de probleme, sau mai mult, n cazul n care autoritatea cere pentru testare mai mult de 20.000 de probe.

3.2.2. Regulile propuse de ctre Consoriul Testrii Medicaiilor utilizate n Curse (RMTC)
Norma propus de RMTC Naional a ales s se apropie de diversele jurisdicii relativ liberale pentru utilizarea antiinflamatoarelor nesteroide, (NSAIs), fenilbutazona i flunixina, privind regulile zilnice ale curselor. n primul rnd, ar trebui s neleagem c fenilbutazon i flunixina sunt practic nimic, mai mult sau mai puin, dect aspirina pentru cal. Aspirina este foarte rapid eliminat de cal, i nu este, prin urmare, un medicament deosebit de util. Fenilbutazona i flunixina sunt nrudii cu aspirina, i produc mai mult sau mai puin acelai efect. n special, fenilbutazona nu a afectat pragul de durere al calului, n ntregime n conformitate cu nelegerea noastr despre aceast medicaie i experiena noastr n fiecare zi cu aspirin. Norma RMTC propus adopt pragul de la mijlocul anilor optzeci al fenilbutazonei de: 5ug / ml n snge i mai adaug dou praguri suplimentare, cte unul pentru flunixina de: 20ng / ml i unul pentru ketoprofen de: 10ng / ml n snge. RMTC este dedicat dezvoltrii praguri de reglementare din plasm pentru toate medicamentele terapeutice enumerate n tabelul 1., un progres semnificativ pentru reglementare pe baza evoluiilor tehnologice recente i a legislaiei de reglementare. Documentele Association of Racing Commissioners International sunt pn acum singurele documente oficiale din Europa care pun ntro oarecare ordine practicile veterinare de depistare a principalelor substane interzise care pot fi utilizate n doping la caii de curse. n acest context dorim s prezentm un scurt ghid antidoping la cai care descrie cerinele i procedurile utilizate, pentru a asigura sntatea i bunstarea cailor de curse i pentru a proteja interesele publice i participanii la curse. Doar medicii veterinari oficiali pot recomanda pe baz de prescripie tratamente sau restricii de tratament la cabaline. Acesta poate administra medicamente controlate, substane active, chimice sau alte substane (inclusiv orice medicaie, medicamente, chimice sau alt substan prin injectare).

329

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Acest lucru nu se aplic pentru administrarea urmtoarelor substane, cu excepia celor cu niveluri cantitative aprobate, dac este cazul, prezente n eantioanele post-curs, sau, pe msur ce, sau dac acestea interfereaz cu posttestarea cursei: suplimente nutriionale recunoscut, non-injectabil, sau alte substane aprobate de ctre medicul veterinar oficial; substane non-injectabile fr prescriere. Medicii veterinari nu vor lua contact cu un cal intrat n acea zi n curs, cu excepia administrrii furosemidului, n conformitate cu liniile directoare enunate n ARCI-011-020 F.), cu excepia cazului aprobat de ctre medicul veterinar oficial. Orice cal intrat n curs trebuie s fie present cu aproximativ 5 ore nainte de momentul stabilit al cursei. RMTC a recomandat 4 ore, Modelul de Norm al Comitetului schimbnd-o la 5 ore, pentru a permite administrarea legal a Salixului).

3.2.2.1. Rapoartele Medicilor Veterinari


Fiecare medic veterinar care trateaz un cal de curse la orice locaie aflat sub jurisdicia Comisiei adopt, n scris, forma prescris de ctre Comisie cu privire la Raportul de medicaie, raportul medicului veterinar oficial sau al reprezentantului Comisiei cu privire la pista de curse de cai n cazul n care este nscris pentru a rula sau numele calului tratat, orice medicaie, substan activ, substan, sau procedur administrate sau prescrise, numele antrenorului calului, data i ora de tratament i orice alte informaii solicitate de ctre medicul veterinar oficial. Formularul medicaiei de raport va fi semnat de ctre medicul veterinar practicant. Formularul medicaiei de raport trebuie s fie depus de ctre medicul veterinar curant nu mai trziu de post momentul cursei calului nscris. Orice astfel de raport este confidenial i coninutul su nu trebuie divulgat, cu excepia, n cursul unei anchete pentru o posibil nclcare a acestei reguli, sau ntr-o procedur naintea administratorilor sau a Comisiei, sau la antrenorul sau proprietarul de nregistrare la momentul de tratament. O completare la timp i corect a unui formular de medicaie de raport care este n concordan cu rezultatele analizelor unui test pozitiv, poate fi utilizat ca un factor de atenuare pentru a determina natura i msura n care, (dac este cazul) se va desfura o nclcare a regulilor. ARCI-011-015 Practici interzise Urmtoarele sunt considerate practici interzise: deinerea sau utilizarea unei substane sau medicament sub premiza unei faciliti sub jurisdicia Comisiei, pentru care nu a fost dezvoltat o metod analitic pentru a detecta i confirma administrarea de substane n cauz; sau utilizarea crora poate pune n pericol sntatea i

330

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

bunstarea calului sau pune n pericol sigurana clreului, sau utilizarea creia poate afecta n mod negativ integritatea cursei; sau, deinerea sau utilizarea unei substane, sau medicament sub premiza unei faciliti asigurate de jurisdicia Comisiei, care nu a fost aprobat de ctre Administraia Medicamentelor i Alimentelor Statelor Unite pentru orice utilizare (uman sau animal) este interzis fr permisiunea prealabil a Comisiei sau a reprezentantului acestuia. este interzis posesia i/ sau utilizarea de snge a agenilor de dopaj, inclusiv, dar nu limitat la cele enumerate mai jos, sub premizele unei faciliti acordate de ctre Comisie: Eritropoietina; Darbepoetin; Oxyglobina ; i Hemopur-ul .

Utilizarea terapiei de oc extracorporal sau a terapiei Pulse Wave nu ar trebui permis dect dac sunt ndeplinite urmtoarele condiii: nu trebuie s fie autorizat cursa pentru un cal pentru un minim de 10 zile de la tratament; utilizarea terapiei de oc extracorporal cu unde de oc sau radial cu pulsiuni radiale, ar trebui s fie limitat n folosin la medicii veterinari autorizai de ctre Comisie s practice; orice terapie cu unde extracorporale de oc, precum i terapia cu pulsiuni radiale, trebuie s fie nregistrate i aprobate de ctre Comisie sau de reprezentantul acesteia nainte de utilizare: toate terapiile cu unde de oc extracorporale sau terapiile cu pulsiuni radiale trebuie s fie raportate medicului veterinar oficial pe formularul prescris, nu mai trziu dect la timpul prescris de ctre veterinarul oficial. utilizarea unei sonde nasogastrice (un tub mai mult de ase oli) de administrare a oricrei substane n termen de 24 de ore nainte de ora postat a cursei n care calul este introdus, este interzis fr permisiunea prealabil a medicului veterinar oficial sau a reprezentantului acestuia/acesteia. ARCI-011-020 Medicamente i substane interzise La o constatare cu privire la o nclcare a acestor medicaii si a normelor privind substanele interzise, administratorii trebuie s ia n considerare nivelurile de nclcare enumerate n Ghidul Clasificrilor pentru Substane Strine promulgate de ctre Asociaia Internaional a Comisarilor de Racing i s impun sanciuni i msuri disciplinare n conformitate cu recomandrile coninute n acesta. Administratorii trebuie s se consulte cu medicul veterinar oficial pentru a stabili dac nclcarea a fost un rezultat al administrii unei medicaii terapeutice,

331

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

dup cum este documentat n Formularul privind medicaia de raport ARCI-011 010 (C). Administratorii se pot consulta, de asemenea, cu directorul de laborator sau alte persoane pentru a determina seriozitatea sau descoperirile de laborator sau penalizrile privind greelile (nclcrile) cu referire la medicaie, administrarea de medicamente, acestea trebuind s fie cercetate i revizuite de la caz la caz. Factorii de extindere includ, dar nu se limiteaz la: antecedentele antrenorului, medicului veterinar i proprietarului, n cazurile medicamentelor; potenialul ca medicamentele s influeneze performana unui cal de curse; disponibilitatea juridic a medicamentelor; dac exist motive s se cread c partea responsabil tia de administrarea medicamentelor sau dac a administrat n mod intenionat medicamentele; msurile luate de instructor pentru a proteja cal; probabilitatea de contaminare a mediului sau de expunere accidental, datorit uzului uman de medicamente; Monetarul cursei (purse); dac medicamentul gsit la un cal, pentru care a fost primit un tratament astfel cum sunt stabilite de Raportul de medicaie formular; dac nu a existat nici un model de pariuri suspecte n curs; fie c a fost antrenor liceniat care acioneaz sub sfatul unui medic veterinar liceniat. Ca urmare a anchetei, pot exista circumstane atenuante pentru care o este adecvat o pedeaps mai mic (sau nu), pentru liceniat i factorii agravani, care poate crete dincolo de pedeapsa minim. Liniile directoare de clasificare uniform. Urmtoarele sublinieri descriu tipurile de substane plasate n fiecare categorie. Aceast list este postat public n birourile medicului veterinar oficial i al secretarului de curse. Clasa 1 Opiaceele, derivaii de opiu, opiaceele sintetice, medicamentele psihoactive, amfetaminele i Agenia US Drug Enforcement a programat categoriile I i II, de medicamente. Medicamentele in aceast categorie sunt medicamente care sunt potenial stimulatoare ale sistemului nervos. Medicamentele n aceast clas nu sunt, n general, acceptate n uzul medical al calului de curse, potenialul lor farmacologic pentru alterarea performanei cursei fiind mare. Clasa 2 Medicamentele din aceast categorie au un potential ridicat de afectare a rezultatului unei curse. Cele mai multe nu sunt n general acceptate ca ageni terapeutici la calul de curse.

332

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Multe produse sunt destinate s modifice contiena sau starea psihic a oamenilor, i nu au aprobat sau indicat folosirea la cal. Unele, cum ar fi anestezicele locale injectabile, au utilizare legitim n medicin ecvin, dar nu ar trebui s fie gsite ntr-o curs de cai. Urmtoarele grupuri de medicamente se afl n aceast categorie: Agoniti de opiacee pariali, sau de agonist-antagoniti; Medicamente psihotrope non-opiacee, care pot avea efecte stimulente, de deprimare, analgezice sau neuroleptice; Diverse medicamente care ar putea avea un efect stimulator asupra sistemului nervos central (SNC); Medicamente cu aciune proeminente de deprimare a SNC; Medicamente antidepresive i antipsihotice, cu sau fr efecte stimulatoare sau de deprimare a SNC; Medicamente cu efect de blocare a muchilor care au o aciune direct neuromusculare de blocare; Anestezice locale, care au un potenial rezonabil pentru a fi utilizate ca ageni de blocare nervoase (cu excepia procainei) i Veninurile de arpe i alte substane biologice, care pot fi utilizate ca ageni de blocare nervoi. Clasa 3 Medicamentele din aceast clas pot sau nu pot avea o utilizare acceptat terapeutic la cal. Multe sunt medicamente care afecteaz sistemele: cardiovascular, pulmonar i nervos autonom. Acestea toate au potenialul de a afecta performana unui cal de curse. Urmatoarele grupuri de medicamente sunt din aceast clas: Medicamente care afecteaz sistemul nervos autonom, care nu au efecte la nivelul SNC, dar care nu au efecte de sistem proeminente cardiovasculare sau respiratorii (bronhodilatatoarele sunt incluse n aceast categorie); Un anestezic local, care are potenial de blocare a nervului dar are de asemenea un potenial ridicat pentru producerea unor niveluri de de reziduuri n urin cu o metod de utilizare care nu este legat de efectul anestezic al medicamentului (procaina); Diverse medicamente cu aciune uor sedativ, ca antihistaminicele ce induc somnul; Ageni hipotensivi/primar vasodilatatori; Diuretice puternice care afecteaz funcia renal i compoziia de fluide a corpului Clasa 4 Aceast categorie este compus n principal din medicamente terapeutice utilizate n mod curent la curse. Acestea pot influena performana, dar, n general, au o capacitate mai limitat de a face acest lucru.

333

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Grupa de medicamente alocate pentru aceast categorie include urmtoarele: Medicamentele nonopiacee, care au un efect central uor analgezic; Medicamentele care afecteaz sistemul nervos autonom, care nu au efecte SNC, cardiovasculare sau respiratorii proeminente; Medicamentele utilizate doar ca vasoconstrictoare topic sau decongestionante Medicamentele utilizate ca antispastice gastro-intestinale Medicamente utilizate pentru a elibera vezica urinar Medicamentele, cu un efect major asupra vascularizaiei SNC sau musculare netede la nivelul organelor viscerale. Antihistaminicele, care nu au un efect deprimant semnificativ SNC (Acest lucru nu include H1 blocante, care sunt enumerate n clasa 5); Medicamentele mineralocorticoizi; Relaxante ale musculaturii scheletice; Medicamente anti-inflamatorii cele care pot reduce durerea ca o consecin a aciunilor lor anti-inflamatorii, care includ: Anti-inflamatorii non-steroide; Corticosteroizi (glucocorticoizi) i Corticosteroizi (glucocorticoizi) i Diveri ageni anti-inflamatori. Steroizi androgeni i/anabolici i alte medicamente; Diuretice mai puin puternice; Glicozizi cardiaci i antiaritmice, inclusiv: Glicozizi cardiaci; Ageni antiritmici (exclusiv lidocaina, bretyliumul i propanololul) i Diverse medicamente cardiotonice. Anestezice topice care nu sunt disponibile n forme farmaceutice injectabile; Ageni antidiareici; si Miscellaneous drugs including: Diverse medicamente, inclusiv: Expectorantele cu aciune farmacologic de alt natur sau mai redus; Ageni mucolitici Clasa 5 Medicamentele din aceast categorie sunt medicamente terapeutice pentru care limitele de concentraie au fost stabilite, fiind cunoscui i anumii ageni care au foarte localizat, cum ar fi medicamentele anti-ulcer i medicamentele antialergice. Medicamente anticoagulante sunt de asemenea, incluse. Sanciunile La emiterea sanciunilor mpotriva persoanelor gsite vinovate de medicaie i de nclcri ale administrrilor de medicamente se efectueaz o distincie de

334

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

reglementare ntre detectarea terapeutic de medicamente utilizate n mod curent pentru a trata caii de curse, de medicamente, precum i cele care nu au nici un motiv pentru a fi gsite la orice concentraie n proba de testare, n ziua cursei. Administratorii sau Comisia va utiliza medicaia Racing i categoria de testare Consoriului pedepsei precum i programul ca un loc de plecare n etapa de pedepsire pentru o nclcare a unei reguli pentru orice medicament citat n Asociaia Internaional a comisarilor liniile directoare uniforme de clasificare a substanelor de Externe n cazul curselor de cai. n cazul n care un medic veterinar liceniat administreaz sau prescrie un medicament care nu este enumerat n Ghidul privind Clasificarea Substanelor Externe, identitatea medicamentului fiind artat n Ghidul pedepsei, identitatea medicamentului fiind transmis medicului veterinar oficial care urmeaz s fie transmis medicaiei i consoriului de testare, pentru clasificare. Orice medicament sau metabolitul acestuia dovedit a fi prezent la o curs pre-sau post-prob, care nu este clasificat n cele mai actual Ghid privind Clasificarea Substanelor Externe, se presupune a fi un RCI clasa 1 la consumul de stupefiante, antrenorul i proprietarul trebuie s fie supus la aceste sanciuni aa cum sunt prezentate n programul "A", cu excepia cazului n care n mod satisfctor este demonstrat modul contrar de ctre Consoriul de testare a medicaiei curselor de cai, cu categoria de pedeaps alocat. Categoriile de penalizare i programele aferente acestora, dac este cazul, se fac pe urmtoarele criterii: dac medicamentul este aprobat pentru utilizarea la cal; dac medicamentul este aprobat pentru utilizarea la orice specie; dac medicamentul are aplicaie legitim terapeutic la cel implicat n lucrul cu cabalinele; indiferent dac medicamentul a fost identificat ca "necesar" de ctre RMTC Comitetul consultativ veterinar; indiferent dac exist alternative terapeutice legitime recunoscute; clasificarea actual RCI a medicamentului. Categoriile de pedeaps "A", "B" i "C" i programele aferente acestora pentru antrenori i proprietari sunt prezentate n tabelele de mai jos. Se recomand urmtoarele sanciuni pentru nclcri din cauza prezenei unui medicament care poart o sanciune din categoria" A", precum i pentru nclcri ale ARCI-011-015:

335

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Practici interzise:
1 ofens minimul de un an de suspendare - circumstane atenuante. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de trei ani de suspendare. SI Minim amend de 10.000 dolari sau 10% din totalul premiului (mai mare dintre cele dou), circumstane atenuante absente. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de 25.000 dolari sau 25% din premiu (mai mare dintre cele dou). SI Poate fi prevzut la Comisie pentru orice aciuni suplimentare considerate necesare de ctre Comisie. 1 ofens Descalificarea i pierderea premiului SI Calul trebuie s fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 90 de zile i trebuie s treac de o comisie de examinare nainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

ANTRENOR LICENIAT 2 abatere durata de viata 3 abatere a III-durata de viata in orice jurisdicie in orice jurisdicie minimul de trei ani de minima de cinci ani de suspendare -circumstane suspendare circumstane atenuante. Prezena unor atenuante. Prezena unor factori agravani ar putea fi factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un folosit pentru a impune un maxim de revocare de maxim de revocare de licen fr a depune cerere licen fr a depune cerere de rennoire pentru o de rennoire pentru o perioad de trei ani. SI perioad de cinci ani. SI Minim amend de 25.000 minim amend de 50.000 dolari sau 25% din totalul de dolari sau 50% din premiului (mai mare dintre totalul premiului (mai mare cele dou), circumstane dintre cele dou), atenuante absente. circumstane atenuante Prezena unor factori absente. Prezena unor agravani ar putea fi factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un folosit pentru a impune un maxim de 50.000 de dolari maxim de 100.000 dolari sau 50% din premiu (mai sau 100% din premiu (mai mare dintre cele dou). SI mare dintre cele dou). SI Poate fi prevzut la Poate fi prevzut la Comisie pentru orice Comisie pentru orice aciuni suplimentare aciuni suplimentare considerate necesare de considerate necesare de ctre Comisie. ctre Comisie. PROPRIETAR LICENIAT: 2 abatere, durata de viata, 3 abatere, de viata, n orice n orice jurisdicie jurisdicie Descalificarea i pierderea Descalificarea, pierderea premiului SI premiului i amend de $ 50,000. SI Calul trebuie s fie Calul trebuie s fie introdus pe lista de introdus pe lista de medicului veterinar pentru medicului veterinar pentru 120 de zile i trebuie s 180 de zile i trebuie s treac de o comisie de treac de o comisie de examinare nainte de a examinare nainte de a deveni eligibil pentru a fi deveni eligibil pentru a fi introdus. introdus. SI Sesizarea Comisiei, cu o recomandare de o suspensie pt. un minim de 90 zile.

336

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Se recomand urmtoarele sanciuni pentru nclcri din cauza prezenei unui medicament nscris n categoria "B" penalizare, pentru prezena a mai mult de un AINS, ntr-o plasm / ser eantion, sub rezerva dispoziiilor prevzute n ARCI-011-020 E. (1) (c) i pentru nclcri ale nivelurilor stabilite pentru dioxidul de carbon n total:
ANTRENOR LICENIAT:
1 ofens Minim 15zile suspensiecircumstane atenuante absente . Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de de 60 de zile de suspendare. SI Minim amend de 500 dolari circumstane atenuante absente. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de 1.000 dolari. 2 ofens (365 de zile) n orice jurisdicie Minim 30zilesuspensiecircumstane atenuante absente . Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de o 180 de zile de suspendare. SI Minim amend de 1.000 dolari circumstane atenuante absente. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de 2.500 dolari. 3 ofens (365 de zile) n orice jurisdicie Minim 60zile desuspensie-circumstane atenuante. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de o singur suspensie/ an. SI Minim amend de 2.500 dolari circumstane atenuante absente. Prezena unor factori agravani ar putea fi folosit pentru a impune un maxim de 5.000 USD sau 5% din premiu (mai mare dintre cele dou). SI Poate fi prevzut la Comisie pentru orice aciuni suplimentare considerate necesare de ctre Comisie. 3 abatere (365 de zile) n orice jurisdicie Descalificarea i pierderea premiului, i n absena unor circumstane atenuante o amend 5.000 dolari .* SI Calul trebuie s fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 45 de zile i trebuie s treac de o comisie de aprobare a examinrii nainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

1 ofens Descalificarea i pierderea premiului [n absena unor circumstane atenuante] *. SI Calul trebuie s treac de o comisie de aprobare a examinrii nainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

PROPRIETAR LICENIAT: 2 abatere (365 de zile) n orice jurisdicie Descalificarea i pierderea premiului [n absena unor circumstane atenuante] SI
Calul trebuie s treac de o comisie de aprobare a examinrii nainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

* (Recomandarea RMTC solicitat pentru pierderea premiului n absena unor circumstane atenuante, Comitetul Modelelor de Regulament i-a fcut pierderea premiului mandatorie, n propunerea lor)

337

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

Se recomand urmtoarele sanciuni pentru nclcri din cauza prezenei unui medicament care prezint o sanciune din Categoria "C" i excese admisibile permise pentru AINS i furosemid: (Toate concentraiile sunt pentru msurtori n ser sau plasm.)
Fenilbutazona (5.1-9.9 mcg / ml) Flunixina (21-99 ng / ml) Ketoprofen (11-49 ng / ml) Furosemid (> 100 ng / ml) i de nr furosemid atunci cnd este identificat ca fiind administrat ** Minim amend de 250 dolari circumstane atenuante absente Minim amend de 500 dolari circumstane atenuante absente Minim amend de 1.000 dolari i 15 zile de suspendare circumstane atenuante absente Fenilbutazona (5.1-9.9 mcg / ml) Flunixina (21-99 ng / ml) Ketoprofen (11-49 ng/ml) Furosemid (> 100 ng / ml) i de nr furosemid atunci cnd este identificat ca fiind administrat ** Fenilbutazona ( 10.0 mcg / ml) Flunxin ( 100 ng / ml) Ketoprofen ( 50 ng / ml) i de nclcri C Minim amend de 500 dolari circumstane atenuante absente Minim amend de 1.000 dolari i 15 zile de suspendarecircumstane atenuante absente Minim amend de 2.500 dolari i 30 zile de suspensie circumstane atenuante absente Fenilbutazona ( 10.0 mcg / ml) Flunixina ( 100 ng / ml) Ketoprofen ( 50 ng / ml) i nclcri C Pierderea premiului. Cal trebuie s treac de Comisia de examinare nainte de a fi eligibil pentru a rula. Pierderea premiului. n cazul n care acelai cal, pus pe lista de medicul veterinar pentru 45 de zile, trebuie s treac aprobat de Comisia de examinare nainte de a fi eligibil pentru a rula Pierderea premiului. Minim amend 5.000 de dolari. n cazul n care acelai cal, pus pe lista de medicul veterinar pentru 60 de zile, trebuie s treac aprobat de Comisia de examinare nainte de a fi eligibil pentru a rula

ANTRENOR LICENIAT

1 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie 2 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie 3 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie

PROPRIETAR LICENIAT 1 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie 2 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie

3 Atac (365 de zile) n orice jurisdicie

n Romania depistarea fraudelor se poate face n cadrul Institutului de Diagnostic i Sntate Animal Bucureti (IDSA) acreditat UE (ISO/IEC 17025).

338

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

Bibliografie
Documente eseniale EMEA i UE
1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28.

Directive 82/2001/CE (06.11.2001), Directive 2004/28/EC.(31.03.2004), Reglementation 2377/90 (n 26.06.90), Directive 87/20/CEE (31.03.2000), Volume 8/Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Notice to Applicants and Note for Guidance Establishment of maximum residues limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin. EMEA/CVMP/036/95. Note for Guidance regarding withdrawal periods for animal tissues EMEA/CVMP/473/98. Note for Guidance regarding withdrawal periods for milk EMEA/CVMP/SWP/66781/2005. Guideline on Safety and Residue data requirements for veterinary medicinal products intended for Minor Uses or Minor Species EMEA/CVMP/187/00-FINAL. Note for Guidance on the Risk Analysis Approach for Residues of Veterinary Medicinal Products in Food of Animal Origin, EMEA/CVMP/756/99 (29.07.08). Status of MRL procedures. MRL assessments n the context of Council Regulation (EEC) No 2377/90 EMEA/CVMP/036/95 Note for Guidance: Approach towards Harmonisation of Withdrawal Periods for Meat (adopted April 1996). EMEA/CVMP/153a/97 Note for Guidance on the Establishment of Maximum Residue Limits for Minor Animal Species (adopted 12 November 1997). EMEA/CVMP/153b/97 Note for Guidance on the Establishment of Maximum Residue Limits for Salmonidae and other Fin Fish (adopted 15 January 1998). EMEA/CVMP/473/98 Note for Guidance for the Determination of Withdrawal Periods for Milk (Adopted by CVMP 8 March 2000). EMEA/CVMP/276/99 Note for Guidance for the Assessment of the Effect of Antimicrobial Substances on Dairy Starter Cultures (Adopted by CVMP 8 March 2000). EMEA/CVMP/187/00 Note for Guidance on the Risk Analysis Approach for Residues of Veterinary Medicinal Products in food of animal origin (10 January 2001). EMEA/CVMP/231/00 Rev. 1 Updated Application Software relating to Note for Guidance for the Determination of Withdrawal Periods for Milk. EMEA/CVMP/234/01 Revised Guideline on the Safety Evaluation of Antimicrobial Substances regarding the effects on Human Gut Flora (Adopted by CVMP 9 January 2002). EMEA/CVMP/235/01 Background Paper to the Revision of the CVMP Guideline on the Safety Evaluation of Antimicrobial Substances regarding the effects on Human Gut Flora (Released May 2001). EMEA/CVMP/069/02 Approach for Implementation of the Note for Guidance on the Risk Analysis Approach for Residues of Veterinary Medicinal Products in food of animal origin. EMEA/CVMP/542/03 Guideline on Injection Site Residues (CVMP adopted October 2004). EMEA/CVMP/563/02 Updated Application Software relating to Note for Guidance on Approach towards Harmonisation of Withdrawal Periods for Meat. EMEA/CVMP/928/02 Appointment and Responsibilities of Rapporteur and Co-rapporteurs for procedures regarding Veterinary Medicinal Products. CVMP/VICH/525/00 VICH Topic GL22 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Reproduction studies (updated June 2004). CVMP/VICH/526/00 VICH Topic GL23 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Genotoxicity studies (updated June 2004). CVMP/VICH/645/01 VICH Topic GL28 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Carcinogenicity testing (CVMP adopted November 2002). CVMP/VICH/645/01-rev 1 VICH Topic GL28 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Carcinogenicity testing (Released for consultation May 2004). CVMP/VICH/484/02 VICH Topic GL31 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Repeat Dose (90 days) Toxicity Testing (CVMP adopted November 02) (updated June 2004).

339

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.

36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55.

56. 57.

CVMP/VICH/485/02 VICH Topic GL32 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Developmental Toxicity Testing (June 2004) CVMP/VICH/486/02 VICH Topic GL33 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: General Approach to Testing (CVMP adopted November 02) (June 2004). CVMP/VICH/467/03 VICH Topic GL36 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: General Approach to establish a microbiological ADI (adopted June 2004). CVMP/VICH/468/03 VICH Topic GL37 Step 7 Safety studies for veterinary drug residues in human food: Repeat-dose (Chronic) Toxicity Testing (CVMP adopted June 2004). EMEA/CVMP/274/96 Position Paper on Requirements for LOQ/MRL Ratio (Jan. 1997) EMEA/CVMP/029/97 Position Paper on Selection of Target Tissues for the Establishment of MRLs under Council Regulation (EEC) No. 2377/90. EMEA/CVMP/072/97 Revised Position Paper on the Definition of Substances capable of Pharmacological Action in the context of Council Directive 2001/82/EC as amended with particular reference to Excipients and Manufacturing Materials (adopted July 2004) EMEA/CVMP/151/99 -Final - Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 17 March 1999. EMEA/CVMP/731/99- Final Updated Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 14 October 1999. EMEA/CVMP/411/00-Final Updated Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 21 June 2000 EMEA/CVMP/391/02 Position Paper on the establishment of MRLs for Milk considering the daily intake by children (Released by the CVMP November 2002) EMEA/CVMP/457/03 Position Paper regarding Availability of Veterinary Medicinal Products Extrapolation of MRLs (CVMP adopted December 2003). EMEA/CVMP/477/03 Position Paper regarding availability of Products for Minor Uses and Minor Species (MUMS) (adopted July 2004) Commission Regulation (EEC) No 675/92 of 18 March 1992 amending Annexes I and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EEC) No 3092/92 of 27 October 1992 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EEC) No 895/93 of 16 April 1993 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Coucil Regulation (EEC) No 2901/93 of 18 October 1993 amending Annexes I, II, III and IV to Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 3425/93 of 14 December 1993 amending Annexes I and II to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 3426/93 of 14 December 1993 amending Annexes III and IV to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 955/94 of 28 April 1994 amending Annexes I and II of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1430/94 of 22 June 1994 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 2703/94 of 7 November 1994 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 3059/94 of 15 December 1994 amending Annexes I, II, and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1102/95 of 16 May 1995 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1441/95 of 26 June 1995 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1442/95 of 26 June 1995 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1798/95 of 25 July 1995 amending Annex IV to Council Regulation (EEC) No 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin Commission Regulation (EC) No 2796/95 of 4 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Corrigendum to Commission Regulation (EC) No 2796/95 of 4 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

340

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74.

75. 76. 77. 78. 79.

Commission Regulation (EC) No 2804/95 of 5 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 281/96 of 14 February 1996 amending Annexes I and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 282/96 of 14 February 1996 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1140/96 of 25 June 1996 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1147/96 of 25 June 1996 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1311/96 of 8 July 1996 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1312/96 of 8 July 1996 amending Annex III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1433/96 of 23 July 1996 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1742/96 of 6 September 1996 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1798/96 of 17 September 1996 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 2010/96 of 21 October 1996 amending Annex II to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 2017/96 of 22 October 1996 amending Annex III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 2034/96 of 24 October 1996 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 17/97 of 8 January 1997 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 211/97 of 4 February 1997 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 270/97 of 14 February 1997 amending Annex I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Council Regulation (EC) No 434/97 of 3 March 1997 amending Regulation (EEC) No 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin Commission Regulation (EC) No 716/97 of 23 April 1997 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 748/97 of 25 April 1997 amending Annex I and II of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 749/97 of 25 April 1997 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1836/97 of 24 September 1997 amending Annexes I and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90 Commission Regulation (EC) No 1837/97 of 24 September 1997 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

Web pages
80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90.

VetGate http://vetgate.ac.uk/ Consultant http://www.vet.cornell.edu/consultant/consult.asp Center for Veterinary Medicine http://www.fda.gov/cvm/ NetVet Veterinary Resources - http://netvet.wustl.edu/vet. The Merck Veterinary Manual - http://www.merckvetmanual.com/ Martindale's Health Science Guide: Veterinary - http://www.martindalecenter.com/Vet. FARAD - Food Animal Residue Avoidance Databank - http://www.farad.org/ Animal Science - http://www.animalscience.com/content/html/index.htm VetScape Veterinary Internet Network - http://www.vetscape.co.uk/ VetProf and VetPlus - http://www.vetprof.com/ The Veterinary Residues Committee Annual Report on Surveillance for Veterinary Residues. http://www.vet-residues-committee.gov.uk

341

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

91. 92. 93. 94. 95. 96.

Animal Medicines Record Book (available from NOAH). http://www.noah.co.uk/ www.thomastobin.com. http://www.arci.com/druglisting.pdf http://hbpa.org/resources/MedicationPolicy.pdf www.neogen.com/forensickits.htm Neogen ELISA tests www.jarvm.com/articles/Vol2Iss2/TOBINJARVMVol2No2.pdf

Legislaie specific romneasc


97. 98. 99. 100. 101.

102.

103. 104.

105.

106.

107.

108. 109.

110. 111.

112.

113.

114.

115.

Ordonan de urgen nr. 88/2004 din 04/11/2004 pentru modificarea i completarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor Ordonan nr. 42/2004 din 29/01/2004 privind organizarea activitii veterinare Lege nr. 215/2004 din 27/05/2004 pentru aprobarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii veterinare cu modificarile si completarile ulterioare Ordonan de urgen nr. 49/2006 din 28/06/2006 pentru modificarea i completarea unor acte normative care reglementeaz identificarea i nregistrarea ecvinelor i constituirea unei baze de date pentru acestea Lege nr. 127/2005 din 17/05/2005 privind aprobarea Ordonanei de urgen a Guvernului nr. 88/2004 pentru modificarea i completarea Ordonanei Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activitii sanitar-veterinare i pentru sigurana alimentelor Hotrre nr. 130/2006 din 29/01/2006 privind organizarea i funcionarea Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor i a unitilor din subordinea acesteia cu modificarile si completarile ulterioare Autorizare, Circulatie Produse Medicinale Veterinare Ordin nr.187/2007 din 31/10/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Ordin nr. 78/2008 din 12/09/2008 pentru aprobarea Ghidului privind cadrul legal care reglementeaz importurile paralele de produse medicinale veterinare pentru care s-a acordat deja o autorizaie de comercializare i a Procedurii simplificate de obinere a autorizaiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare Ordin nr. 4/2004 din 30/04/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor medicinale veterinare i a altor produse de uz veterinar Ordin nr. 18/2005 din 01/02/2005 privind aprobarea Normei sanitare veterinare i pentru sigurana alimentelor privind msurile naionale referitoare la punerea pe pia a produselor medicinale de nalt tehnologie, n special cele derivate din biotehnologie Ordin nr. 82/2004 din 29/09/2004 pentru modificarea i completarea Ordinului preedintelui Ageniei Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 4/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea i utilizarea produselor medicinale veterinare i a altor produse de uz veterinar Ordin nr. 728/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind coloranii care pot fi adugai pentru colorarea produselor medicinale veterinare Ordin nr. 199/2006 din 24/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind interzicerea utilizrii n creterea animalelor de ferm a unor substane cu aciune hormonal sau tireostatic i a celor betaagoniste Ordin nr. 207/2006 din 25/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat n medicina veterinar Ordinul nr. 72/14.08.2008 privind abrogarea Ordinului preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 207/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat n medicina veterinar Regulamentul Comisiei (CE) nr. 540/1995 din 10 martie 1995 de stabilire a dispoziiilor de comunicare a reaciilor adverse neateptate suspectate care nu sunt grave, care apar fie n Comunitate, fie ntr-o ar ter, la medicamentele de uz uman sau veterinar autorizate n conformitate cu dispoziiile din Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993 Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.084/2003 din 3 iunie 2 privind examinarea modificrii condiiilor unei autorizaii de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman i veterinar de o autoritate competent a unui stat membru Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.085/2003 din 3 iunie 2003 privind examinarea modificrii condiiilor unei autorizaii de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman i veterinar care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993 Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 1.768/1992 din 18 iunie 1992 privind crearea unui certificat suplimentar de protecie pentru medicamente Buna Practica de Fabricatie

342

C Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

116. Ordin nr. 1107/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea

117.

118.

119. 120.

121. 122. 123. 124. 125. 126.

127. 128. 129. 130. 131. 132. 133.

134.

135.

principiilor i liniilor directoare referitoare la buna practic de fabricaie pentru produsele medicinale de uz veterinar Buna Practica de Laborator Hotrre nr. 63/2002 din 24/01/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice, cu modificarile si completarile ulterioare Hotrre nr. 266/2007 din 22/02/2006 pentru modificarea Hotrrii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice Ordin nr. 455/2006 din 06/07/2006 pentru aprobarea Procedurilor privind efectuarea inspeciilor instalaiilor de testare i verificarea studiilor n vederea respectrii principiilor de bun practic de laborator Hotrre nr. 448/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea i completarea Hotrrii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bun practic de laborator, precum i inspecia i verificarea respectrii acestora n cazul testrilor efectuate asupra substanelor chimice Regulamentul Parlamentului European i al Consiliului (CE) nr. 1.831/2003 din 22 septembrie 2003 privind aditivii din furaje Ordin nr. 1/2005 din 11/01/2005 privind aprobarea Regulamentului de organizare i funcionare a Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare Ordin nr. 197/2006 din 23/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabilete condiiile care reglementeaz prepararea, punerea pe pia i utilizarea furajelor medicamentate n Comunitate Hotrre nr. 956/2005 din 18/08/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Ordin nr. 114/2005 din 08/11/2005 pentru aprobarea componenei Comisiei Naionale pentru Produse Biocide i a regulamentului de organizare i funcionare a acesteia Ordin nr. 132/2006 din 20/06/2006 pentru modificarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sntii, al ministrului mediului i gospodririi apelor i al preedintelui Autoritii Naionale Sanitare Veterinare i pentru Sigurana Alimentelor nr. 1.182/1.277/114/2005 pentru aprobarea componenei Comisiei Naionale pentru Produse Biocide i a Regulamentului de organizare i funcionare a acesteia Ordin nr. 1173/2005 din 02/11/2005 pentru modificarea i completarea anexelor nr. 1 i 3 la Hotrrea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Hotrre nr. 584/2006 din 03/05/2006 pentru modificarea alin. (2) al art. 85 din Hotrrea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Ordin nr. 280/2007 din 07/03/2007 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a Hotrrii Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Hotrre nr. 545/2008 din 21/05/2008 pentru modificarea i completarea Hotrrii Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe pia a produselor biocide Regulamentul Consiliului nr. 2377/90/CE (cu amendamentele i completrile ulterioare) referitoare la limitele admise pentru reziduurile de medicamente, Ordin nr. 731/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Ageniei Naionale Sanitare Veterinare n domeniul inspeciei farmaceutice veterinare Ordin nr. 16/2008 din 27/02/2008 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare i a unitilor destinate comercializrii animalelor de companie Ordin nr. 184/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind formularele de prescripie medical cu regim special i cu timbru sec pentru eliberarea produselor medicinale veterinare i a normelor metodologice referitoare la utilizarea acestora Ordin nr. 185/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condiiile de organizare i funcionare a unitilor farmaceutice veterinare.

Cri i articole
136. R.T. Cristina. 2009. Biotehnologii farmaceutice i Industrializarea medicamentului de uz veterinar. Impact

Media TimioaraISBN 978-973-7996-24-4


137. R.T. Cristina, Teudea V., Maria Andreescu, Ioan Huu 2009. Ghid legislativ european Farmacovigilen i

Legislaia medicamentului veterinar Mirton Timioara 978-973-52-0579-9


138. Romeo T. Cristina 2008- Metodologia determinrii limitelor maxime pentru reziduurile medicamentoase i

stabilirea perioadei de ateptare, n lumina reglementrilor U.E. Medicamentul veterinar / Veterinary drug, Year 2, No. 2. December, pp. 33-49. 139. Romeo T. Cristina 2008- Legislaia medicamentului veterinar n U.E. Medicamentul veterinar / Veterinary drug, Year 2, No. 2. December, pp 78-86.

343

Elemente de farmacovigilen i toxicovigilen n medicina veterinar

140. R.T. Cristina Teudea V. 2008. Ghid de farmacie i terapeutic veterinar. Ed. Brumar Timioara, ISBN
602-354-5

978-973-

141. R.T. Cristina 2006. Introducere n farmacologia i farmacia veterinar Solness Timioara
973-729-064-9

(10) 973-729-064-X; I; (13) 978-

142. 143. 144. 145. 146.

147. 148. 149.

150.

151.

152.

Holgate S.T., Church M.K. - Allergy, Mosby Wolfe, 1995. Middleton E. - Allergy, principles and practice, 5th Ed., Mosby Year Book, 1998. Mygind N., Dahl R., Pedersen S. i colab. - Essential Allergy, 2nd Ed., Blackwell Science, 1996 Patterson R. i colab. - Allergenic diseases diagnostic and management, 5th Ed., Lippincott Raven, Philadelphia, New York, 2002. Smith R.L. The zero tolerance approach to doping control in horse racing: a fading illusion. Proceedings of the 13th International Conference of Racing Analysts and Veterinarians (ICRAV) Cambridge, United Kingdom, p 9-14, 2000. Stirling K, Bellocq R, and Tobin T. National Horsemens Benevolent and Protective Association, Inc. Proposed National Policy on Drug Testing and Therapeutic Medication. J Eq Vet Sci 23(1): 4-5, 18-40, 2003. Thomas Tobin, Drugs and the Performance Horse by Thomas Tobin, 463 pages, Charles C. Thomas, Springfield, Illinois, 1981. Tobin T, Mundy GD, Stanley SD, Sams RA, Crone D (eds): Testing for Therapeutic Medications, Environmental and Dietary Substances in Racing Horses, Proceedings of Workshop, Lexington, KY, 220 pages, 1995. [KY Ag Exp Sta 95-14-058]. Tobin T, Harkins JD, Sams RA Testing for therapeutic medications: Analytical/ pharmacological relationships and the need for limitations on the sensitivity of testing for certain agents. J Vet Pharm Therap, 22:220-233. 1999. [KY Ag Exp Sta 98-14-134]. Tobin T, Harkins JD, VanMeter PW, Fuller TA. The Mare Reproductive Loss Syndrome II: A Toxicokinetic/Clinical Analysis and a Proposed Pathogenesis; Septic Penetrating Setae. Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., Vol 2 No 2 P 142 - 158, 2004. 888 2009 - The Association of Racing Commissioners International (ARCI) Uniform Classification System for Foreign Substances

344