BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Nyeri seperti didefinisikan oleh International Association for Study of Pain (IASP), adalah suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan akibat kerusakan jaringan, baik aktual maupun potensial, atau yang digambarkan dalam bentuk kerusakan tersebut !ari definisi tersebut, nyeri terdiri atas dua komponen utama yaitu komponen sensorik (fisik) dan emosional (psikogenik) Nyeri bisa ber"ariasi berdasarkan #aktu dan lamanya berlangsung (transien, intermiten, atau persisten), intensitas (ringan, sedang dan berat), kualitas (tajam, tumpul, dan terbakar), penjalarannya (superfisial, dalam, lokal atau difus) !i samping itu nyeri pada umumnya memiliki komponen kognitif dan emosional yang digambarkan sebagai penderitaan Selain itu nyeri juga dihubungkan dengan refleks motorik menghindar dan gangguan otonom yang oleh $oolf (%&&') disebut sebagai pengalaman nyeri (,) Pengertian nyeri neuropatik menurut International Association for The Study of Pain (IASP) adalah nyeri yang dipi*u atau disebabkan oleh lesi primer atau disfungsi dari sistem saraf dan dapat disebabkan oleh kompresi atau infiltrasi dari ner"us atau suatu tergantung dimana lesi atau disfungsi terjadi Nyeri neuropati bisa didefinisikan sebagai nyeri abnormal baik yang terjadi akibat lesi pada sistem saraf perifer maupun sentral Pre"alensi nyeri neuropati adalah sekitar (,)+ dari seluruh populasi di Amerika Serikat Banyak penyakit,penyakit umum yang dapat menyebabkan nyeri neuropati, seperti trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, spinal cord injury, kanker, stroke, dan degenerative neurological disease (

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA A. Patomekanisme Nyeri Neuropatik -ekanisme patofisiologi yang telah ada, sebagian besar didapat dari hasil eksperimen terhadap he#an per*obaan .erdapat beberapa teori untuk hal tersebut /

Sensitisasi Perifer Sensitisasi dan aktivitas ektopik pada primary afferent nociceptor. Sensasi nyeri normalnya dia#ali oleh akti"itas pada saraf afferent unmyelinated (0,) dan thinly myelinated (A1,) Nosiseptor ini biasanya tidak akan tereksitasi tanpa adanya stimulasi dari luar Akan tetapi, ketika terjadi lesi pada saraf perifer, neurons ini bisa menjadi sensiti"e yang abnormal dan mengembangkan akti"itas neurologi spontan yang patologis / Akti"itas ektopik spontan yang terjadi pada sel saraf yang rusak juga menunjukkan adanya peningkatan ekspresi m,2NA untuk voltage-gated
2

sodium channels 3elompok sodium channel ini pada situs ektopik ini bertanggung ja#ab atas rendahnya ambang batas dari aksi potensial dan hiperakti"itas menyebabkan 2endahnya ambang batas dari potensial aksi ini dapat sensiti"itas terhadap rangsangan sehingga ketika ada

rangsangan yang normalnya belum menyebabkan nyeri, bisa langsung menyebabkan nyeri yang berlebihan / Lesi pada sel saraf akan menyebabkan regenerasi sel saraf dan tumbuhnya neuroma pada bagian proksimal sel saraf 4ksitasi abnormal dan dis*harge abnormal bisa mun*ul pada neuroma ini 5al ini dapat menyebabkan nyeri abnormal yang spontan pada pasien neuropati (,/ Inflamasi pada nyeri neuropati Setelah terjadi lesi pada sel saraf, makrofag yang telah aktif akan masuk dari endoneural blood "essel kedalam saraf dan !26 dan mengeluarkan sitokin -ediator inflamasi ini akan menginduksi akti"itas ektopik pada sel saraf yang terluka dan juga sel saraf normal didekatnya Pada pasien yang dengan inflammatory neuropathies akan mengalami nyeri yang sangat dalam / Sentral sensitisasi Sensititasi pada spinal cord Sebagai konsekuensi terhadap hiperakti"itas nosiseptor perifer, perubahan sekunder yang dramatis terjadi pada *ornu dorsal dari medulla spinalis Lesi pada saraf perifer akan meningkatkan kemampuan eksitasi pada multiresepsi pada neuron medulla spinalis (#ide,dinami*,range neuron) 5ipereksitasi ini bermanifestasi oleh karena meningkatnya akti"itas sel saraf sebagai respon terhadap stimulasi no7ious, ekspansi lapangan neuronal re*epti"e dan penyebaran hipereksitasi spinal ke segmen yang lain / Pada keadaan normal, neuron pada *ornu dorsal akan menerima inhibisi kuat yaitu 6ABA (gamma,aminobutyri* a*id) Pada he#an per*obaan, partial ner"e injury akan menginisasi apoptosis dari 6ABA pada bagian superfi*ial neuron pada *ornu dorsal 5al ini menambah rangsangan nyeri yang akan diterima oleh pasien neuropati / Perubahan pada otak
3

Berdasarkan per*obaan pada he#an, neuron yang tersensitisasi juga ditemukan pada thalamus dan korteks somatosensory Berdasarkan pemeriksaan dengan magneto,en*ephalography (-46), positron emission tomography (P4.) dan f-2I menunjukkan adanya perubahan mendasar pada somatosensory *orti*al dan kemampuan eksitasi pada pasien dengan phantom limb pain, 02PS dan *entral pain syndrome
/

Pada gambar A jalur aferen primer dan koneksinya di tanduk dorsal sumsum tulang belakang .erlihat bah#a serabut 0 nosiseptif (merah) berakhir pada neuron proyeksi spinotalamikus di lamina atas (neuron kuning) Non, no*i*epti"e serabut A ber,myelin ke lamina lebih dalam Neuron proyeksi berikutnya adalah tipe $!2 yang menerima masukan langsung dari terminal sinaptik no*i*epti"e dan juga masukan dari multisynapti* serabut A ber,

myelin (non,no7ions informasi, biru neuron system)

Interaksi dengan Interneuron

mikroglia (sel abu,abu) memfasilitasi transmisi sinaptik

6ABAergi* (neuron hijau) biasanya mengerahkan masukan sinaptik penghambatan pada neuron $!2 Selanjutnya, des*ending modulatory systems synaps di neuron $!2 (hanya proyeksi hambat, terminal des*ending hijau) 6ambar B tampak perubahan periferal pada neuron aferen primer setelah lesi saraf parsial, menyebabkan sensitisasi perifer .erlihat bah#a beberapa akson yang rusak dan merosot (akson ( dan 9) dan beberapa masih utuh dan terhubung ke organ akhir perifer (kulit, akson % dan ') 4kspresi saluran natrium meningkat pada neuron yang rusak (akson 9), dipi*u sebagai konsekuensi dari lesi Selain itu, produk,produk seperti faktor pertumbuhan saraf, terkait dengan degenerasi $allerian dan dirilis di sekitar serat terhindar (panah), ekspresi memi*u saluran dan reseptor (misalnya, saluran natrium, .2P:( reseptor, adrenoreseptor) pada serat terluka 6ambar 0 Akti"itas spontan di nosiseptor 0 menyebabkan perubahan sekunder dalam pengolahan sensorik pusat, menyebabkan hypere7*itability sumsum tulang belakang (sensitisasi sentral orde kedua neuron no*i*epti"e, bintang di neuron kuning) yang menyebabkan masukan dari me*hanore*epti"e serabut A (sistem neuron biru, sentuhan ringan dan rangsangan pun*tuate) yang akan dirasakan sebagai rasa sakit (allodynia mekanik dinamis dan pun*tuate ;tanda <=, menunjukkan gating di sinaps) Beberapa presynapti* (reseptor opioid, saluran kalsium) dan struktur molekul postsynapti* (reseptor glutamat, A-PA > reseptor kainate, reseptor sodium>)5., reseptor 6ABA, saluran natrium) yang terlibat dalam sensitisasi sentral Inhibitory interneurons dan des*ending modulatory *ontrol systems (neuron hijau) yang disfungsional setelah lesi saraf, menyebabkan disinhibisi atau fasilitasi neuron sumsum tulang belakang tanduk dorsal dan lebih lanjut, sentral sensitisasi 6ambar ! 0edera saraf perifer mengaktifkan sel,sel sumsum tulang belakang glial (sel abu,abu) melalui kemokin, seperti 00L% pada reseptor kemokin A*ti"ated,mikroglia lebih meningkatkan rangsangan pada neuron $!2

dengan melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan (misalnya, tumor ne*rosis fator ?, tulang,deri"ed fa*tor saraf) dan meningkatkan konsentrasi glutamat !iadaptasi dari Baron, ( dengan i@in dari 6rup Nature Publishing $!2 jangkauan dinamis yang lebar A .2P:( A reseptor transien potensial :( 00L% A kemokin (0,0 motif) ligan % N4 A norepinefrin 3A A kainite 8 Berikut ini adalah hipotesis kerja hiperalgesia neuropatik dan allodynia -odel ini menggambarkan mekanisme kemungkinan nyeri neuropatik setelah *edera saraf siatik parsial pada tikus dimana LPA terlibat dalam penyebab nyeri neuropatik B

Sejumlah studi farmakologi menunjukkan bah#a asam lysophosphatidi* (LPA) dapat menyebabkan nyeri neuropatik dan demielinasi menyusul *edera saraf siatik parsial LPA adalah salah satu dari metabolit lipid beberapa dirilis setelah *edera jaringan, serta dari berbagai sel,sel kanker 2eseptor LPA mengaktifkan jalur sinyal ganda dan beberapa 6,protein Stimulasi langsung ujung no*i*eptor perifer oleh LPA, melalui LPA ( reseptor, juga menunjukkan peran dalam proses no*i*epti"e !ari *atatan khusus, reseptor,dimediasi LPA sinyal melalui 6? (%>(9 akan mengaktifkan 6.Pase 2hoA ke*il !alam keadaan aktif, 2ho translokasi ke membran plasma dan dengan demikian relay sinyal ekstraselular ke efektorCsdsss hilir beberapa, termasuk 2ho,kinase atau 2D03, yang dapat dihambat oleh senya#a turunan piridin, E,%/F9% Penghambatan jalur 2ho juga dapat dilakukan dengan selektif A!P,

ribosylation dari 2hoA, menggunakan botulinum e7oen@yme 09 0lostridium (Bo.N>09) 3eterlibatan 2ho,2D03 sistem mekanisme nyeri neuropatik a#alnya ditunjukkan olehnya suntikan Bo.N>09 sebelum *edera saraf perifer pada tikus, yang diblokir pengembangan hiperalgesia LPA dan reseptor LPA ekspresi reseptor gen mengaktifkan 2ho dalam saraf perifer, yang menunjukkan bah#a patofisiologi reseptor LPA mungkin mengaktifkan 2ho di nyeri neuropatik *edera saraf perifer Sebuah studi yang menarik digambarkan bah#a LPA menghambat filopodia dari keru*ut pertumbuhan LPA dapat terlibat dalam 0,serat retraksi, yang merupakan pendukung hipotesis perubahan fungsional disebabkan oleh nyeri neuropatik dalam pengembangan nyeri neuropatik B B. PENATALAKSANAAN Banyak jenis obat obat yang telah digunakan dalam mengobati nyeri neuropatik, termasuk diantaranya antiepilepsi spektrum luas (A4!s), misalnya karbama@epin, fenitoin, okskarba@epin, gabapentin, pregabalin, lamotrigin, penobarbital, fenitoin, topiramate, dan "alproi* bekerja dengan mengurangi lon*atan listrik pada neuron melalui blokade dari "oltage dependent sodium dan kalsium *hannel Dbat lainnya (mis, penobarbital, tiagabine, topiramate, "igabatrine, "alproat) bekerja dengan meningkatkan inhibisi neurotransmitter atau se*ara langsung turut *ampur dalam transmisi eksitatorik (( Anti Depresan !ari berbagai jenis anti depresan, yang paling sering digunakan untuk terapi nyeri neuropati adalah golongan trisiklik, seperti amitriptilin, imipramin, maprotilin, desipramin -ekanisme kerja anti depresan trisiklik (.0A) terutama mampu memodulasi transmisi dari serotonin dan norepinefrin (N4) Anti depresan trisiklik menghambat pengambilan kembali serotonin (),5.) dan noradrenalin oleh reseptor presineptik !isamping itu, anti depresan trisiklik juga menurunkan jumlah reseptor ),5. (autoreseptor), sehingga se*ara keseluruhan mampu meningkatkan konsentrasi ),5. di*elah sinaptik
7

Bersama,

sama, temuan ini menyajikan LPA sebagai molekul sinyal yang menarik

5ambatan reuptake norepinefrin juga meningkatkan konsentrasi norepinefrin di*elah sinaptik Peningkatan konsentrasi norepinefrin di*elah sinaptik menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenalin beta yang akan mengurangi akti"itas adenilsiklasi Penurunan akti"itas adenilsiklasi ini akan mengurangi siklik adenosum monofosfat dan mengurangi pembukaan Si,Na Penurunan Si,Na yang membuka berarti depolarisasi menurun dan nyeri berkurang (%,(9 Anti Kon ulsan Anti kon"ulsan merupakan gabungan berbagai ma*am obat yang dimasukkan kedalam satu golongan yang mempunyai kemampuan untuk menekan kepekaan abnormal dari neuron,neuron di sistem saraf sentral Seperti diketahui nyeri neuropati timbul karena adanya aktifitas abnormal dari sistem saraf Nyeri neuropati dipi*u oleh hipereksitabilitas sistem saraf sentral yang dapat menyebabkan nyeri spontan dan paroksismal 2eseptor N-!A dalam influks 0a%< sangat berperan dalam proses kejadian #ind,up pada nyeri neuropati Prinsip pengobatan nyeri neuropati adalah penghentian proses hiperakti"itas terutama dengan blok Si,Na atau pen*egahan sensitisasi sentral dan peningkatan inhibisi
(%,(9

Kar!amasepin "an #kskar!asepin -ekanisme kerja utama adalah memblok "oltage,sensiti"e sodium *hannels (:SS0) 4fek ini mampu mengurangi *etusan dengan frekuensi tinggi dari neuron Dkskarbasepin merupakan anti kon"ulsan yang struktur kimianya mirip karbamasepin maupun amitriptilin !ari berbagai uji *oba klinik, pengobatan dengan okskarbasepin pada berbagai jenis nyeri neuropati menunjukkan hasil yang memuaskan, sama, atau sedikit diatas karbama@epin, hanya saja okskarbasepin mempunyai efek samping yang minimal (( Lamotri$in -erupakan anti kon"ulsan baru untuk stabilisasi membran melalui :S00, merubah atau mengurangi pelepasan glutamat maupun aspartat dari neuron
8

presinaptik, meningkatkan konsentrasi 6ABA di otak 3husus untuk nyeri neuropati penderita 5I:, digunakan lamotrigin sampai dosis 9&& mg perhari 5asilnya, efekti"itas lamotrigin lebih baik dari plasebo, tetapi (( dari %& penderita dilakukan penghentian obat karena efek samping 4fek samping utama lamotrigin adalah skin rash, terutama bila dosis ditingkatkan dengan *epat (( Dulo%etine !ulo7etine diindikasikan untuk penanganan nyeri neuropatik yang berhubungan dengan dpn, #alaupun mekanisme kerjanya dalam mengurangi nyeri belum sepenuhnya dipahami 5al ini mungkin berhubungan dengan kemampuannya untuk meningkatkan akti"itas norepinephrin dan ),5. pada sistem saraf pusat, dulo7etine umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dosis yang dianjurkan yaitu dulo7etine diberikan sekali sehari dengan dosis F& mg, #alaupun pada dosis (%& mg>hari menunjukkan keamanan dan keefektifannya, tapi tidak ada bukti yang nyata bah#a dosis yang lebih dari F& mg>hari memiliki keuntungan yang signifikan, dan pada dosis yang lebih tinggi kurang dapat ditoleransi dengan baik (( &a!apentin 6abapentine diindikasikan untuk penanganan P5N pada orang de#asa, molekulnya se*ara struktural berhubungan dengan neurotransmitter gammaamino butyric acid, namun gabapentin tidak berinteraksi se*ara signifikan dengan neurotransmitter yang lainnya, #alaupun mekanisme kerja gabapentin dalam mengurangi nyeri pada P5N belum dipahami dengan baik, namun salah satu sumber menyebutkan bah#a gabapentin mengikat reseptor ? %1 subunit dari voltage-activated calsium channels, pengikatan ini menyebabkan pengurangan influks *a%< ke dalam ujung saraf dan mengurangi pelepasan neurotransmitter, termasuk glutamat dan norepinephrin (( Pada orang de#asa yang menderita P5N, terapi gabapentin dimulai dengan dosis tunggal 9&& mg pada hari pertama, F&& mg pada hari kedua (dibagi dalam dua dosis), dan B&& mg pada hari yang ketiga(dibagi dalam 9 dosis) !osis ini dapat dititrasi sesuai kebutuhan untuk mengurangi nyeri sampai
9

dosis maksimum (8&& hingga 9F&& mg(dibagi dalam 9 dosis) Pada penderita gangguan fungsi ginjal dan usia lanjut dosisnya dikurangi (( Pre$a!alin Pregabalin diindikasikan pada penanganan nyeri neuropatik untuk !PN dan juga P5N -ekanisme kerja dari pregabalin sejauh ini belum dimengerti, namun diyakini sama dengan gabapentin Pregabalin mengikat reseptor ? %1 subunits dari voltage activated calsium channels, memblok *a%< masuk pada ujung saraf dan mengurangi pelepasan neurotransmitter Pada penderita !PN yang nyeri, dosis maksimum yang direkomendasikan dari pregabalin adalah (&& mg tiga kali sehari (9&&mg>hari) Pada pasien dengan creatinin clearance G F& ml>min, dosis seharusnya mulai pada )& mg tiga kali sehari (()&mg>hari) dan dapat ditingkatkan hingga 9&&mg>hari dalam ( minggu berdasarkan keampuhan dan daya toleransi dari penderita !osis pregabalin sebaiknya diatur pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal Pada penderita P5N, dosis yang direkomendasikan dari pregabalin adalah /) hingga ()& mg % kali sehari atau )& hingga (&& mg 9 kali sehari (()&,9&& mg>hari) Pada pasien dengan *reatinin *learan*e G F& ml>min, dosis mulai pada /) mg % kali sehari, atau )& mg 9 kali sehari (()& mg>hari) dan dapat ditingkatkan hingga 9&& mg>hari dalam ( minggu berdasarkan keampuhan dan daya toleransi penderita, jika nyerinya tidak berkurang pada dosis 9&& mg>hari, pregabalin dapat ditingkatkan hingga F&& mg>hari ((

10

BAB III PENUTUP A 3esimpulan Nyeri neuropatik adalah nyeri yang dipi*u atau disebabkan oleh lesi primer atau disfungsi dari sistem saraf Ada beberapa masalah dalam bidang kedokteran paliatif yang menyulitkan dalam mendiagnosis dan menangani nyeri neuropatik, dan tak ada satupun hasil yang memuaskan yang dapat menyebabkan hilangnya nyeri sehingga diperlukan pemahaman yang mendalam bagi dokter mengenai patomekanisme dan penanganan yang tepat pada pasien dengan nyeri neuropatik

B Saran !alam membuat suatu diagnosa adanya nyeri neuropatik diperlukan anamnesis yang tepat tentang apa yang sedang dirasakan pasien, baik tipenya maupun derajat dari nyeri tersebut untuk mendapatkan hasil penanganan yang diharapkan

11

DA'TA( PUSTAKA ( % 9 ' ) F / 8 B 2o, Long,SunH0hang, 3uo,5suan Arti*leI Neuropathi* PainI -e*hanism and .reatments .aipeiI 0hang 6ung -emorial 5ospital %&&) 3asper, !ennis et al 5arrisonJs Prin*iples of internal -edi*ine (F th edition -*6ra#,5ill %&&) Portenoy, 2ussel .ypes of Pain K S A I -er*k Sharp L !ohme 0orp %&(( Purba, Man Sudir Penggunaan Dbat Antiepilepsi sebagai terapi Nyeri Neuropatik MakartaI !e7a -edia %&&F Ni*holson B !ifferential !iagnosisI No*i*epti"e and Neuropathi* Pain .he Ameri*an Mournal of -anaged 0are Mune %&&FH (%I S%)F,S%F% !upere ! Neuropathi* PainI An Dption D"er"ie# .he 0anadian Mournal of 0-4 Nebruary %&&FH /BI B&,B% Baron, 2alf -e*hanism of !iseaseI neurpathi* pain,a *lini*al perspe*ti"e Nature Publishing 6roup %&&F Baron, 2alf, et al Neuropathi* PainI diagnosis, pathophysiologi*al me*hanism, and treatment Lan*elot Neural %&(&H BI 8&/,(B Keda 5 Peripheral me*hanisms of neuropathi* pain O in"ol"ement of lysophosphatidi* a*id re*eptor,mediated demyelination Bio-ed0entral %&&8, (,(9 (& -ano*ha A, .iruna S, Brander B Neuropathi* pain Anaesthesia .utorial of the $eek !e*ember %&(9H (,(&
11. 6idal B, Billington 2

Ne# and 4merging .reatment Dption for ournal of !anaged "are Muni %&&FH

Neuropati* Pain The American (%(B)I S%FB,S%/8

12. Argoff 04 -anaging Neuropathi* PainI Ne# Approa*hes Nor .odayPs

0lini*al Pra*ti*e Qhomepage on the internetR %&&% Q*ited %&(9 !e*ember %%R I A"ailable fromI K2L I httpI>>### meds*ape org>"ie#arti*le>')9'BF

12

13