CURS NR. 3 III.

Distribuia (difuziunea) medicamentelor n organism

Medicamentele (farmaconii) ajunse n snge, se distribuie n organism n funcie de proprietile lor fizico-chimice i de diferii factori fiziologici, respectiv: coeficientul de partiie lipide ap; debitul cardiac i perfuzia esuturilor cu snge; permeabilitatea capilarelor din esuturi; coninutul n lipide al esutului; acumularea n esuturi a farmaconilor; legarea de proteinele plasmatice.

Cteva dintre medicamente rmn, n mare parte, n sistemul vascular, altele se distribuie n compartimentul extracelular, altele trec n celule, distribuindu-se n toate cele trei compartimente intravascular, extracelular, intracelular. Pe lng aceste trei compartimente mai exist i o serie de compartimente speciale a cror accesibilitate este reglat de bariere (SNC prin bariera hematoencefalic impermeabil pentru moleculele polare, hidrosolubile, permeabil pentru moleculele liposolubile; ftul prin bariera placentar, are permeabilitate crescut i posed sisteme transportoare care uureaz trecerea medicamentelor de la mam la ft; umoarea apoas i endolimfa urechii interne). Aceste compartimente speciale sunt de mare importan pentru terapie i pentru efectele secundare ale medicamentelor. Distribuirea este fie uniform, fie neuniform, caracterizat prin acumularea n anumite esuturi. Suprafaa mare a endoteliului capilar face ca moleculele liposolubile s treac repede n esuturi, traversnd prin difuziune membranele celulelor endoteliale. Existena spaiilor dintre celulele endoteliale, a porilor apoi de dimensiuni relativ mari, ca i presiunea hidrostatic a sngelui, fac posibil traversarea i de ctre o mare parte de molecule hidrosolubile. Macromoleculele ptrund ns lent i foarte limitat n esuturi, fiind probabil transportate prin pinocitoz. Ficatul, rinichii, inima i creierul, organe cu circulaie foarte bogat, primesc majoritatea cantitii de medicament n primele minute de la injectarea intravenoas. n celelalte esuturi, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat, variind de la cteva minute la cteva ore. Medicamentul, care la nceput se acumuleaz ntr-un anumit esut datorit transportului preferenial prin cantitatea mare de snge, se poate redistribui ulterior ctre esuturi mai srac vascularizate, pe msura recirculrii sngelui, pn la realizarea unui stabil al concentraiei n snge. Multe medicamente se leag, mai mult sau mai puin de proteinele plasmatice. n form legat ele nu pot difuza n esuturi, deci sunt inactive i nu pot filtra glomerular, deci nu se elimin renal. n realitate, de multe ori legarea de proteine nu limiteaz difuzarea tisular i eliminarea, deoarece este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma liber fiind n echilibru cu cea legat. Pe msura consumrii moleculelor libere, medicamentul se desface de pe proteine, asigurnd un nivel constant de molecule libere.

Unele medicamente se acumuleaz n anumite esuturi. Acumularea poate fi determinant pentru efectul specific de exemplu morfina se acumuleaz n anumite formaiuni din creier, curarizantele se acumuleaz n plcile terminale motorii, unde acioneaz. Alteori acumularea este fr legtur cu efectul, realiznd o simpl depozitare a medicamentului. Depozitarea poate fi o modalitate de terminare a efectului, sustrgnd substana activ de la locul de aciune. Cnd legarea n esuturi este reversibil i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm, scderea concentraiei plasmatice, ca urmare a epurrii medicamentului, duce la mobilizarea depozitului, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecine toxice locale sau poate susine o intoxicaie cronic. Exemple de substane care se depoziteaz n esuturi sunt: tiopentalul i alte medicamente liposolubile, care se depoziteaz n esutul adipos, unde se dizolv n grsimele neutre, tetraciclinele i plumbul care se depoziteaz n oase. Distribuia clinic a medicamentelor. Se realizeaz dup anumite modele compartimentale cu baz fiziologic, care explic i pot prezice tiinific comportarea farmacocinetic. Modelul monocompartimental consider c organismul formeaz un singur compartiment, incluznd sngele i esuturile, n care distribuia se face foarte repede n comparaie cu absorbia i eliminarea. Epurarea este, n acest caz, singurul factor care determin scderea concentraiei. Considernd situaia particular cnd concentraia scade la jumtate din valoarea iniial, ecuaia permite calculul constantei de eliminare (Ke), respective a clearance-ului (Cl), folosind timpul de njumtire (t1/2):

Ke = Vd/t1/2 Vd- volumul aparent de distribuie. Reprezint volumul total de lichid n care s-a dizolvat
medicamentul. El se exprim n l sau l/kg i se calculeaz astfel:

Vd = D/C0
n care D noteaz doza administrat (de regul IV), exprimat n mg, iar C0 concentraia plasmatic iniial, exprimat n mg/l. n general, un volum mare de distribuie indic o mare lipofilitate a medicamentului sau existena unui numr mare de receptori pentru acesta.

Cl = Clearance-ul medicamentelor. Reprezint parametrul farmacocinetic primar, care

exprim raportul dintre viteza de epurare relativ (V) i concentraia medicamentului (C) n lichidele biologice: Cl = V/C. Clearance-ul plasmatic (Cp) al unui medicament reprezint volumul de plasm epurat de medicament n unitatea de timp. Valorile se redau n ml/minut sau l/or, raportat la greutatea corporal i se exprim prin relaia : Clp = Ke x Vd.

T1/2 timpul de njumtire. Reprezint timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei

de medicament din plasm. El nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde att de volumul de distribuie, ct i de clearance (procesul de epurare). T1/2 = 0,693Vd/Cl sau 0,693/Ke relaii din

care rezult c este direct proporional cu volumul de distribuie i invers proporional cu clearance-ul plasmatic (procesul de epurare). Corespunztor, timpul de njumtire este util pentru stabilirea dozelor i a intervalului dintre doze. Modelul bicompartimental. El include un compartiment central (cel plasmatic), n care ptrunde substana administrat IV i din care se face difuzarea i eliminarea (epurarea) i un compartiment periferic (cel extracelular), n care substana difuzeaz venind din compartimentul central i care este n interschimb cu acesta. Acest model este reprezentat de constanta vitezei de distribuie (t1/2 - timpul de njumtire primar) i constanta de eliminare (t1/2 - timpul de njumtire plasmatic, care ilustreaz procesul de epurare), mult mai important terapeutic. Aceste constante arat c, n condiiile modelului bicompartimental, concentraia plasmatic scade biexponenial. Modelul tricompartimental (multicompartimental). Deoarece muli farmaconi difuzeaz nu doar n spaiul plasmatic i n cel extracelular, ci ptrund i n spaiul intracelular, adic se leag de membranele celulare, cinetica lor poate fi descris doar printr-un sistem tricompartimental. Acest model este necesar pentru anumite substane cu indice terapeutic mic, care necesit scheme de tratament foarte riguroase de ex., medicamentele citotoxice utilizate ca antineoplazice.

Tipuri de modele farmacocinetice : a) monocompartimental ; b) bicompartimental ; c) tricompartimental

IV. Epurarea medicamentelor din organism

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i prin excreie (eliminare). A. Biotransformarea ca modalitate de epurare. Medicamentele ptrunse n organism sufer procese de transformare care au ca scop o mai uoar eliminare a acestora. Metabolizarea are loc, de regul, dup aciunea farmacodinamic a medicamentului. Mai rar, prin metabolizare activitatea farmacologic se menine sau crete, apar noi proprieti, crete toxicitatea.; este

posibil ca o substan, inactiv ca atare, s devin activ farmacologic sau toxic. Exemple: acidul acetilsalicilic, care prin hidroliz desface salicilatul, la fel de activ; codeina, care prin oxidare formeaz morfina, mai activ; fenacetina, care prin oxidare se transform n paracetamol, mai activ etc. Bioactivarea se explic fie prin scderea polaritii unor molecule, fie prin demascarea unor grupri importante pentru activitatea biologic. Prin oxidarea unor substane la nivelul microzomilor hepatici se formeaz compui intermediari cu structur de epoxizi, substane foarte agresive pentru esuturi, datorit capacitii lor de a se lega covalent de o serie de biomolecule. Aa s-ar putea explica efectul necrozant hepatic al paracetamolului, furosemidului n doze mari, sau efectul cancerigen al unor hidrocarburi policiclice. n cadrul fenomenelor de bioactivare apar preparatele PRODRUG care sunt substane inactive farmacodinamic administrate ca atare, formate prin cuplarea unui farmacon cu o substan inert biologic, care in vivo s poat fi clivat printr-un mecanism enzimatic. Aceti compui a cror activitate biologic se evideniaz numai in vivo sunt sintetizai cu scopul de a se nltura o serie de proprieti nedorite ale substanelor medicamentoase : aciune iritant local, gust amar, stabilitate redus etc. Transformrile metabolice ale medicamentelor implic enzime microzomiale hepatice (ficatul reprezint principalul loc de biotransformare ; funcie antitoxic). Intervin, de asemenea, enzime nemicrozomiale din ficat i alte esuturi. Sunt afectate predominant moleculele liposolubile, care trec prin membrane i ajung cu uurin la enzimele metabolizante din reticulul endoplasmic neted hepatic, care favorizeaz legarea acestora de citocromul P450, component principal al unui sistem enzimatic oxidativ. Acesta necesit ca agent reductor NADPH (citocrom C reductaza) i oxigen. Procesele de biotransformare se desfoar dup un anumit model, n una sau dou faze : n prima faz (I) se produc procese de oxidare, reducere i/sau hidroliz, avnd ca rezultat apariia n moleculele medicamentului metabolizat a unor grupri hidrofile, transformnd medicamentul originar ntr-un metabolit mai polar (hidrosolubil). n a doua faz (II) au loc reacii de conjugare sau sintez (sub influena sintetazelor), medicamentul sau metabolitul su - prin gruparea sa polar se cupleaz cu un substrat endogen i, consecutiv rezult metabolii intens polari. R-H medicament lipofil Filtrare glomerular Reabsorbie tubular oxidare enzime microzomiale metabolit primar Filtrare glomerular Reabsorbie tubular Parial R - OH conjugare glucuronil transferaz +AUDPG conjugat polar Filtrare glomerular Secreie tubular Secreie biliar R O - AG

Schem general de biotransformare a unui farmacon (oxidat I i glucuronoconjugat - II) i consecinele asupra procesului de eliminare

Exemple de tipuri de biotransformri ale medicamentelor n organism, catalizate de enzimele oxidaze, reductaze, hidrolaze i esteraze : - reacii de oxidare, reducere, hidroliz, ciclizare, conjugare. Reaciile de oxidare. Medicamentele sunt transformate cu ajutorul oxidazelor microzomiale. De ex., oxidarea alcoolului prin intervenia alcooldehidrogenazei etc. Reacii de reducere. Sunt realizate cu ajutorul a dou enzime din reticulul endoplasmic : nitroreductaza i ozoreductaza. Reacii de hidroliz. Sunt prezente ndeosebi n biotransformarea esterilor i amidelor. Acetilcolina este descompus sub aciunea colinesterazei la colin i acid acetic. Reacii de ciclizare. Au loc mai rar. Ciclizarea adrenalinei duce la adrenocrom, metabolit care pstreaz aciunea hemostatic. Reacii de conjugare. Constau n legarea medicamentelor sau metaboliilor lor cu diferii metabolii ai unor procese fiziologice (glucuronoconjugarea are loc n ficat necesitnd prezena unor enzime microzomiale hepatice; sulfoconjugarea se produce prin legarea radicalului rezultnd esterii;

SO3H la gruparea OH

SO3H rezult din oxidarea gruprilor SH ale cisteinei sau metioninei sau din sulfai;

glicocoloconjugarea se realizeaz prin legarea glicocolului; acetilarea se realizeaz prin cuplarea radicalului acetic la diferite molecule). Factorii care influeneaz biotransformarea medicamentelor Factori legai de animal 1. Specia. Studiile comparative pe diferite specii de animale i om au relevat o varietate mare a cilor de metabolizare. Diferenele sunt legate n special de evoluia pe scar filogenetic dar sunt evidente i n cadrul acelorai grupe de specii.De ex., oarecele metabolizeaz hexobarbitalul de 20 de ori mai repede dect omul. n general, enzimele oxidative microzomiale sunt mai puin active la om dect la alte mamifere. Diferenele calitative au ca exemplu toxicitatea relativ mare a atropinei la om i lipsa ei la iepure, care are o enzim (tropinesteraza) ce o inactiveaz. Pisicile prezint o activitate redus a unor glucuronil-transferazei hepatice, avnd drept consecin o deficien n formarea compuilor glucurono-conjugai. La cini i vulpi acetilarea sulfamidelor se face la N1 (azotul amidic) i nu La N4 (azotul aminic), cum se produce la celelalte specii. De asemenea , la animale, apar variaii n cile de metabolizare att n procesele de biotransformare ct, mai ales, n cele de conjugare. Se cunosc deja diferenele interspecifice de metabolizare a antihelminticelor benzimidazolice la speciile ovin i caprin (aceasta din urm reclam de ex., doze dublate de albendazol pentru aceleai genuri parazitare). Sulfadimetoxina, sulfamid retard, se metabolizeaz prin acetilare n proporie de 80 % la vac, 20 % la capr, 80 % la iepure i 10 % la om. 2. Individualitatea. Reprezint tipul de activitate nervoas. De ex., apomorfina la porci produce la unele rase vom, iar la altele nu. 3. Vrsta. La animalele foarte tinere i cele nou-nscute capacitatea redus de metabolizare induce adesea sensibilitate la medicamente i implicit, apare pericolul de intoxicaie. Enzimele oxidative lipsesc din

microzomii celulelor hapatice la fetui (se formeaz in 2 luni). Cloramfenicolul poate produce la nou-nscui cianoz i colaps cardiovascular, datorit acumulrii prin deficit de conjugare i ntrziere a eliminrii. 4. Sexul. Femelele metabolizeaz mai lent o serie de medicamente i sunt mai susceptibile la intoxicaii. 5. Starea fiziologic. Administrarea majoritii medicamentelor n timpul gestaiei este contraindicat, deoarece acestea vor traversa bariera placentar i vor ajunge n circulaia fetal. De asemenea, starea de stres poate influena procesele de metabolizare la nivelul ficatului. 6. Starea patologic. ntr-o serie de stri patologice (hepatite, ascit) coninutul ficatului n citocromi P450 i n alte sisteme enzimatice este redus i capacitatea oxidativ poate fi mai mic cu pn la 50 %. 7. Factori genetici. Intervin factori ereditari, responsabili de aceste particulariti i deficiene n ceea ce privete metabolizarea unor medicamente. Se explic apariia unor fenomene de tip idiosincrazic, mai ales, la caii pur snge arab, oile merinos, porcii landrace, cinii cocker etc rase perfecionate. INDUCIA ENZIMATIC Prin inducie enzimatic se nelege stimularea activitii enzimelor hepatice sub aciunea unor substane xenobiotice(nebiologice; > 200 de substane), cuprinznd medicamente, pesticide etc. Aceti inductori mresc viteza de metabolizare, prin creterea ratei de sintez a enzimelor. Astfel de fenomene pot sta la baza interaciunii a dou sau mai multe medicamente asociate concomitent. Inducia enzimatic poate s apar dup administrarea repetat a unui medicament care i poate accelera propria biotransformare aprnd AUTOINDUCIA ENZIMATIC (tranchilizante hipnotice). Acest fenomen poate explica, n parte, tolerana care se instaleaz dup administrarea cronic a unor medicamente. n cazul asocierii mai multor medicamente se poate constata c unele dintre ele pot inhiba biotransformarea altora, acionnd asupra unor enzime microzomiale. De ex., disulfiramul blocheaz metabolizarea alcoolului. INHIBIIA ENZIMATIC are importan n farmacologia clinic, deoarece, ducnd la ntrzierea biotransformrii medicamentelor va duce n final la intensificarea efectelor farmacodinamice; pentru a evita consecinele toxice nedorite, se reduc dozele.

B. Eliminarea (excreia) medicamentelor din organism Etap farmacocinetic, ultima n evoluia medicamentului n organism, este aceea n care are loc excreia sa. Cile de eliminare sunt n general cele fiziologice. Substanele hidrosolubile se vor elimina , n principal, prin rinichi, cele administrate oral i neabsorbite se vor elimina prin fecale, cele absorbite prin bil, saliv, lapte, piele (cantiti minore), cele volatile i gazoase prin plmni. Unele medicamente se pot elimina simultan pe mai multe ci, dar exist o cale predominant de eliminare pentru fiecare. Forma sub care se elimin medicamentul depinde de biotransformare:

- unele se elimin netransformate, fiind astfel active la nivelul cii de eliminare (quinolonele-active la nivel renal); - altele se elimin sub form de metabolii (marea majoritate). Metaboliii pot fi activi farmacodinamic sau pot avea efecte adverse toxice (forma acetilat a sulfamidelor duce la formarea de cristale la nivelul tubilor renali). Viteza de eliminare a medicamentelor din organism este influenat de o serie de factori: proprietile fizico-chimice; calea de administratre; profilul farmacocinetic al substanei; intervalul de dozaj; vrsta.

De ex., digitoxina, care se leag n proporie mare de proteinele sanguine se va elimina lent din organism.

Prezentare schematic a profilului farmacocinetic al unui medicament oarecare. Cile de eliminare a medicamentelor Eliminarea pe cale renal: Este cea mai important cale de eliminare, care implic n proporii diferite trei procese: filtrarea glomerular reabsorbia tubular secreia tubular

A.

Filtrarea glomerular. Are loc la nivelul glomerulilor renali, filtrndu-se prin capilarele glomerulare care sunt foarte permeabile. Nu sunt filtrai compuii macromoleculari. Din glomerul, urina trece n tubii contori proximali unde are loc al doilea fenomen.

B.

Reabsorbia tubular. Se face pentru cea mai mare parte a substanelor lipofile. De aceea, reabsorbia tubular depinde de coeficientul de partiie lipide/ap. Acest proces const n trecerea medicamentului din urina primar prin epiteliul tubilor renali ctre

compartimentele interstiial i intravascular. Un factor important pentru reabsorbia compuilor ionizabili este pH-ul urinar. De ex., prin acidifierea urinei se obine o cretere a disocierii substanelor bazice, favorizndu-le eliminarea. C. Secreia tubular. Este folosit de unele medicamente la nivelul tubilor contori proximali. Acest proces presupune un mecanism de transport membranar. O serie de medicamente asociate pot intra n competiie pentru acest proces de secreie tubular, scznd eliminarea unuia din ele. De ex., probenicidul inhib secreia tubular a penicilinei, potenndu-i aciunea. La nivel renal, substanele se pot elimina ca atare sau ca metabolii. Viteza de eliminare pe cale renal poate fi influenat de factorii: structur chimic diurez starea funcional a rinichilor pH-ul urinii

Eliminarea renal poate fi grbit prin : creterea diurezei modificarea pH-ului urinar

Eliminarea poate fi ncetinit prin: scderea diurezei inhibarea procesului de secreie tubular

Eliminarea pe cale digestiv. Pe aceast cale se elimin toate substanele administrate oral, insolubile i neabsorbabile, ce nu traverseaz mucoasa tubului digestiv, dar tot pe cale digestiv se vor elimina i substanele solubile administrate oral, dar neabsorbite la acest nivel (sulfat de magneziu, streptomicin). Unele substane se pot elimina prin secreie salivar (atropin, chinin). Altele se elimin prin bil (cele cu greutate molecular mai mare de 300 Daltoni ) eritromicina, rifampicina, tetraciclinele care pot fi folosite pentru tratamentul unor infecii biliare. Eliminarea pe cale cutanat. Aceast cale completeaz calea renal. Substanele sunt eliminate prin secreie sudoral: bromuri, metale grele, arsen. Eliminarea prin lapte este important, mai ales, pentru consecinele pe care le are asupra sugarului. Eliminarea prin pulmoni predomin pentru substanele volatile i gazoase (anestezicele generale). Trecerea din snge n aerul alveolar este rapid cnd solubilitatea n snge este mic (de ex., protoxidul de azot) i lent cnd solubilitatea este relativ mare (de ex., pentru eter).

DE REINUT:
Procesele determinante pentru concentraia sanguin se desfoar dup 2 tipuri cinetice: cinetica de ordinul 0 caracterizat printr-un ritm constant, independent de cantitatea de medicament; cinetica de ordinul I (exponenial) a crui ritm este dependent de cantitatea de medicament, fiind direct proporional cu acesta. Absorbia se conformeaz unei cinetici de ordinul I, o proporie fix de medicament din cantitatea total se absoarbe i ptrunde n organism pe unitate de timp, atunci cnd preparatele farmaceutice obinuite se administreaz oral sau se injecteaz SC sau IM. Modul de administrare, care asigur riguros un ritm constant de ptrundere a medicamentului n organism, deci o cinetic de ordinul 0, este perfuzia intravenoas continu, cu debit constant. Epurarea se face, de regul, dup o cinetic exponenial, de ordinul I, interesnd o proporie fix din cantitatea total de medicament, pe unitate de timp (practic epurarea este terminat 93,75 % - dup o perioad de 4 ori mai mare dect timpul de njumtire). Epurarea constant, dup o cinetic de ordinul 0, este o situaie de excepie, care apare atunci cnd mecanismul de epurare sistem transportor care deservete excreia tubular renal sau excreia biliar, sistem enzimatic ce asigur metabolizarea este saturat (de ex., metabolizarea etanolului). Un numr mic de medicamente (fenitoina, acidul acetilsalicilic, dicumarolul i alcoolul etilic) realizeaz, la dozele terapeutice mari, concentraii ce depesc capacitatea de epurare. n acest caz, n funcie de doz, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 aa numita cinetic intermediar, Michaelis Menten timpul de njumtire fiind mai mare pentru dozele mari (care depesc capacitatea de epurare).