FARMACOLOGÍA I

Guía de T. P. 1 y 2

FARMACOCINÉTICA I
FARMACOCINÉTICA II

J. C. Alegre, E. Parafioriti y R. P. Rothlin

2004
 TRABAJO PRACTICO NUMERO 2

FARMACOCINETICA
(SEGUNDA PARTE)

OBJETIVOS GENERALES

Después de estudiar y de participar del trabajo práctico, el alumno deberá estar en

condiciones de aplicar los conceptos generales de la farmacocinética a cada droga en
particular.

OBJETIVOS ESPECIFICOS

El alumno deberá estar capacitado para:

· Explicar la relación concentración plasmática-tiempo.

· Diferenciar cinética de orden 0 de la de orden 1.
· Explicar los efectos de la saturabilidad de los sistemas de eliminación sobre la
cinética.
· Aplicar el concepto de vida media de eliminación.
· Relacionar la vida media, volumen de distribución y clearance corporal total.
· Confeccionar curvas concentración plasmática-tiempo de acuerdo a la vía de
administración.
· Enunciar el significado de las fases alfa y beta en la cinética bicompartimental.
· Comparar áreas bajo curvas concentración-tiempo.
· Aplicar el concepto de biodisponibilidad.
· Identificar los 2 componentes de la biodisponibilidad.

33
· Comparar las curvas concentración-tiempo correspondientes al sitio de acción y al
plasma, según que la administración sea por vía local o sistémica.
· Aplicar los principios de la cinética de acumulación.
· Relacionar las dosis de carga (sin.: de ataque) y de mantenimiento con la acumulación
de las drogas.

TEMARIO DE ESTUDIO

CURVAS CONCENTRACION PLASMATICA-TIEMPO: Concepto cinético de eliminación.

Cinéticas de eliminación de orden 0 y orden 1. Vida media. Volumen aparente de
distribución. Clearance corporal total. Cinética dosis dependiente y dosis dependiente y
dosis independiente.

CURVAS CONCENTRACION-TIEMPO OBTENIDAS CON ADMINISTRACION

INTRAVENOSA, BUCAL E INTRAMUSCULAR.

CINETICA COMPARTIMENTAL: Concepto de compartimiento farmacocinético. Cinética

bicompartimental: fases alfa y beta. Cinética tri- y multicompartimental.

BIODISPONIBILIDAD: Áreas bajo la curva concentración –tiempo. Fracción biodisponible

y velocidad: técnicas de medición utilizadas.

VIAS DE ADMINISTRACION: Conceptos de administración local y de administración

sistémica. Comparación de las curvas concentración-tiempo en sitio de acción y en
plasma. Principales vías de administración locales y sistémicas.

CINETICA DE ACUMULACION: Principios generales. Dosis de carga y de mantenimiento.

34
ESQUEMA 1
TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION
CO NCEN TR ACION (ng/ml) CO NCEN TR ACION (ng/ml)
100 100
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h) TIEMPO (h)
ORDEN O ORDEN 1
CO NCEN TR ACION (ng/ml) CO NCEN TR ACION (ng/ml)
100 100

10 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h) TIEMPO (h)

35
ESQUEMA 2
TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION

CINETICA DOSIS INDEPENDIENTE

CINETICA LINEAL - CINETICA DE ORDEN 1
VELOCIDAD DE ELIMINACION

CONCENTRACION DE DROGA

CINETICA DOSIS DEPENDIENTE

CINETICA NO LINEAL - CINETICA DE MICHAELIS-MENTEN
VELOCIDAD DE ELIMINACION

P RA C T IC AM EN T E OR D E N 0

P RA C T IC AM EN T E OR D E N 1

CONCENTRACION DE DROGA
36
ESQUEMA 3
VIDA MEDIA DE ELIMINACION
ORDEN 0
100
CONCENTRACION (ng/ml)
90
80
70
60
50
40 6,2 h
30
20
10 3,1 h
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h)

ORDEN 1
100
CONCENTRACION (ng/ml)
90
80
70
60
50
40 4,18 h
30 1 V ID A ME D IA
20 4,18 h
10 1 V ID A ME D IA
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h)
37
ESQUEMA 4
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION

VOLUMEN = 10 litros VOLUMEN = 10 litros

[droga] = 9 mg/litro [droga] = 1 mg/litro

2 1

AQUI NO ES POSIBLE AQUI ES POSIBLE

TOMAR MUESTRAS PARA TOMAR MUESTRAS PARA
MEDIR CONCENTRACION MEDIR CONCENTRACION

VOLUMEN REAL : 20 litros

VOLUMEN CALCULADO :
CANTIDAD TOTAL DE DROGA
VOLUMEN =
CONCENTRACION EN COMPARTIMIENTO 1
VOLUMEN TOTAL DE DROGA = 9mg x 10 + 1mg x 10 = 100 mg
100 mg
VOLUMEN CALCULADO = = 100 litros
1 mg / litro

38
ESQUEMA 5
CONCEPTO DE CLEARANCE

OCURRE EN EL CONCEPTO DE
REALIDAD CLEARANCE SUPONE QUE
VOLUMEN = 25 litros VOLUMEN = 25 litros
[droga] = 12 mg/litro [droga] = 12 mg/litro

AL CABO DE
1 UNIDAD DE TIEMPO
VOLUMEN = 25 litros VOL. = 18,75 litros
[droga] = 9 mg/litro [droga] = 12 mg/litro
VOL. = 6,25 lit ros
[droga] = 0 mg/li tro

CLEARANCE

39
ESQUEMA 6
CINETICA BICOMPARTIMENTAL
C O N C E N T R A C I O N S E R I C A D E D R O G A ( n g / ml )
100
FASE ALFA
(PREDOM INA DISTRIBUCION)
10

1 FASE BETA
(PREDOM INA ELIMINAC ION)

0,1

0,01
0 3 6 9 12 15 16 21 24
TIEM PO (h)

40
ESQUEMA 7
ADMINISTRACION POR VIA BUCAL

CONCENTRACION PLASM ATICA (ng/ml)

12 PICO

10
A LATENCIA DE ABSORCION
8

4 Area
2 bajo la cur va
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A TIEMPO (h)

41
ESQUEMA 8
BIODISPONIBILIDAD
BO CA DRO GA ADMINISTR ADA
DRO GA ABSO RBIDA
CIRCULACIO N
E S TO- DRO GA ABSO RBIDA SISTEM ICA
M AGO
I DROG A
N
T
B IO DI SPO N IBLE
E
S DRO GA HIGA DO
#
T
I
N
ABSO RBIDA
O

RE C TO
DRO GA ABSO RBIDA

DRO GA NO ABSO RBIDA

DRO GA BIODISPONIBLE
= FRACCION BIODISPON IBLE
DRO GA ADMINISTR ADA

FRACC IO N B IOD ISPO NIB LE

BIODISPON IBILID AD +
VELOC IDA D

# B IOT RA NS FORM A CIO N: ELI MI NAC ION DE P R IM ER P A SO O PR ES IS T E M ICA

42
ESQUEMA 9
APLICACION LOCAL - ADMINISTRACION SISTEMICA

APLICACION ADMINISTRACION
LOCAL SISTEMICA
DOSIS DOSIS
ADMINISTRACION ADMINISTRACION

BIOFASE SITIO
Y SITIO DE DE
ABSORCION ABSORCION

ABSORCION ABSORCION

PLASMA PLASMA

NO EXISTE ABSORCION DISTRIBUCION

EN LAS VIAS INTRAAR-
TERIAL (LOCAL) E INTRA- BIFASE
VENOSA (SISTEMICA)

43
ESQUEMA 10
ACUMULACION
CONCENTRACION EN LA MESETA
CONCENTRACION LUEGO DE LA PRIMERA DOSIS
PARA EFECTUAR EL CALCULO
ES INDISTINTO TOMAR LOS PICOS O LOS VALLES

POR EJEMPLO:
(DROGA DE VIDA MEDIA 2,41 horas)
PICO
CONCENTRACION SERICA (mM)
40 0
35 0
30 0
25 0 400/100 = 4
20 0 VALLE 300/75 = 4
15 0 (NADIR)
10 0
50
0
0 2 4 6 8 10 12 1 4 16 18 20 22 24
TIEMPO (h)

44
ESQUEMA 11
CINETICA DE ACUMULACION
C
ng/ml
O 1600
N
C
E
N
T 1200
R
A
C
I
O
800
N

S
E 400
R
I
C
A
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
VIDAS MEDIAS

DOSIS ADMINISTRADAS (mg)

800 800 800 800 800

ng/ml
C
O 1600 1400 1500
N
C
E 1200 50% = 700 50% = 750
1200 50% = 600
N
T
R
A
C
I
800 50% = 400
O

750
N

700
S
E 400 600
R
I
C
400
0
A

0 1 2 3 4
VIDAS MEDIAS

45
ESQUEMA 12
INTERVALO INTERDOSIS Y ACUMULACION

% 100 ACUMULACION
D PICO 50% M AYO R
E
L 50
P
I
C 0
O 1 2 3 4
P
L
100 ACUMULACION
A
S PICO 25% M AYO R
M
A 50
T
I 25
C
O 0
1 2 3 4

ACUMULACION
D
E 100
L PICO 12,5% MAYOR
A
50
P
R 25
I 12,5
M 0
E 1 2 3 4
ACUMULACION
R
A 100
D POCO SIG N IFICATI VO :
O
S 50 PICO NO MAYOR DEL 10%
I
S 25 (6, 25% M AYOR)
6,25 1 2 ,5
0
1 2 3 4
NUM E RO DE VID AS M E DI AS D E SD E LA AD M INIS T RA CIO N D E LA PR IM E RA D OS IS

46
INFORMACION ADICIONAL Nº1
DEFINICION DE COMPARTIMIENTO FARMACOCINETICO

Un COMPARTIMIENTO FARMACOCINETICO es un volumen en el cual la droga se

encuentra uniformemente concentrada.

OJO: Los compartimientos farmacocinéticos son teóricos: no coinciden necesariamente

con los compartimientos del agua ni con otros compartimientos anatómicos.

INFORMACION ADICIONAL Nº2

PRINCIPALES CAUSAS EN EL RETARDO (LATENCIA) DE ABSORCION

*VELOCIDAD DE DISOLUCION DE LA DROGA (liberación desde la forma farmacéutica)

*VELOCIDAD DE VACIADO GASTRICO.
*FLUJO PORTAL (en caso de cirrosis, el periodo de latencia de absorción de drogas con
elevada eliminación presistémica se acorta).

INFORMACION ADICIONAL Nº3

VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS

POR BOCA------------> Vía bucal [sin.: oral] (absorción en tubo digestivo).

Vía sublingual (absorción por mucosa bucal).

POR RECTO----------> Vía rectal.

INYECTABLES [sin.: parenteral (de uso frecuente, no es correcto)].

------Vía intramuscular.
------Vía subcutánea.
------Vía intravenosa [menos correcto es el sinónimo: endovenosa].
------LOCALES: Vías intraarterial, intrasinovial, intraperitoneal, etc.

OTRAS VIAS SISTEMICAS----------> Inhalatoria.

Transdérmica.

47
OTRAS VIAS LOCALES---------------> Aplicación sobre piel y mucosas.
Inhalatoria (para acción local).
Vía bucal (drogas que no se absorben).

INFORMACION ADICIONAL Nº4

CINETICA DE ACUMULACION

TABLA 1: Acumulación alcanzada al cabo de N vidas medias de administración

continuada regular de una droga.
El 100% de esta tabla es la concentración en la meseta.
Por ejemplo, al cabo de 4 vidas medias la concentración alcanzada será
un 93,75 % de la que se observará en la meseta.

DURACION DEL TRATAMIENTO CONCENTRACION DE DROGA

(Número de vidas medias) ( % respecto al valor de la meseta)
0,1 6,7
0,25 15,91
0,5 29,29
1 50,00
1.5 64,64
2 75,00
3 87,50
4 93,75
6 98,44
8 99,61
10 99,90

48
TABLA 2: Relación del intervalo entre dosis con la acumulación de una droga y el cociente
pico/valle.
La dosis de carga (sin: de ataque) se calcula multiplicando la dosis de
mantenimiento por el valor de la columna del medio de esta tabla.

INTERVALO ENTRE DOSIS CONCENTRACION EN LA MESETA PICO

(Nº de vidas medias) CONCENTRACION LUEGO DE DOSIS 1 VALLE
0,1 14,93 1,07
0,25 6,29 1,19
0,5 3,41 1,41
1 2,00 2,00
1,5 1,55 2,83
2 1,33 4,00
3 1,14 8,00
4 1,07 16,00
6 1,02 64,00
8 1,00 256,00
10 1,00 1024,00

49
EJERCICIO Nº1: FARMACOCINETICA DE ASPIRINA

LA aspirina (ácido acetilsalicílico), administrada a cualquier dosis se hidroliza a ácido

salicílico, con una vida media de 15 min. El ácido salicílico, a su vez, se metaboliza a
ácido salicilúrico (conjugación con glicina), a ácido salicilglucurónido y metabolitos
menores. La vida media del ácido salicílico es de 2 horas si la dosis de aspirina es de 325
mg, de 4 horas si la dosis de aspirina es de 1 g. En intoxicaciones se observaron vidas
medias cercanas a las 20 horas. Con todas las dosis, el porcentaje eliminado como ácido
salicilúrico disminuye a medida que se aumenta la dosis.

1) Indicar que tipo de cinética se observa en las siguientes reacciones:

a) ácido acetilsalicílico ácido salicílico.
b) ácido salicílico salicilglucurónido.
c) ácido salicílico ácido salicilúrico.

2) Fundamentar cada una de las respuestas anteriores.

3) ¿Cómo puede explicarse que se observe aumento de la vida media del ácido
salicílico, en lugar de cinética de orden 0?
4) ¿Qué conclusiones de aplicación en la práctica médica pueden obtenerse de este
ejercicio?

EJERCICO Nº2: FARMACOCINÉTICA DEL ALCOHOL (OJO: no se maree)

El alcohol (excepto a concentraciones muy bajas, experimentales) se elimina con una

cinética de orden 0.

La velocidad de eliminación del alcohol es de 10 g/h (lo que equivale aproximadamente a

un descenso de alcoholemia de 25 mg/dl).

1) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 200 a 100 mg/dl?
2) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 100 a 50 mg/dl?
3) Explique por qué sus respuestas a las preguntas 1 y 2 fueron idénticas ( o no).
4) En el ejercicio siguiente obtendremos otra conclusión sobre la cinética de orden 0.

EJERCICO Nº3: VIDA MEDIA

50
 CONCENTRACION (ng/ml)
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
TIEMPO (h)

CONCENTRACION (ng/ml)
100

10

0.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
TIEMPO (h)

51
1) ¿Qué representa en las abscisas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en
cada caso?
2) ¿Qué representa en las ordenadas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en
cada caso?
3) En consecuencia, los gráficos representan una droga cuya cinética de eliminación es
de orden_______ ¿Por qué?
4) Utilizando el gráfico superior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga
bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas
de 10 a 5 ng/ml_________ horas
de 1 a 0,5ng/ml_________ horas
5) Utilizando el gráfico inferior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga
bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas
de 10 a 5ng/ml_________ horas
de 1 a 0,5ng/ml_________ horas

¿Tuvo alguna dificultad? ¿Cuál fuera de no saber leer la escala logarítmica)?

6) Explique por qué sus respuestas en las preguntas 4 y 5 fueron idénticas (o no).
7) Analizando en conjunto este ejercicio con el anterior, ¿en cuál de las dos cinéticas de
eliminación es posible utilizar la vida media como constante? ¿Por qué?

EJERCICIO Nº4: VIDA MEDIA BETA Y ELIMINACION RENAL

La droga XY de elimina exclusivamente por filtración glomerular, con una vida media beta
de 3 horas.
a) ¿La filtración glomerular es un mecanismo saturable o no saturable?
b) Represente en una curva concentración tiempo la eliminación de la droga X. Indique
claramente que escala se utiliza en cada coordenada.
c) ¿Qué sucede con la vida media beta cuando disminuye el filtrado glomerular y el
volumen de distribución permanece constante?
d) Represente en el gráfico anterior la eliminación de XY al disminuir la filtración
glomerular y permanecer constante el volumen de distribución.

EJERCICO Nº5: DOSIS DE CARGA

La dosis de la droga BC es de 0,25 mg/d; la vida media beta es de 48 hs.

Calcular la dosis de carga de la droga BC para utilizar en una dosis de emergencia.

52
EJERCICO Nº6: ACUMULACION MEDICAMENTOSA II

La droga MN alcanza el estado estacionario luego de la administración de 300mg cada 8

hs. I.V., durante 48 hs.
Calcular la dosis de MN necesaria para mantener el estado de equilibrio cuando se
administra por vía oral sabiendo que su fracción biodisponible es del 80%.

EJERCICO Nº7: BIODISPONIBILIDAD

Los pacientes asmáticos suelen recibir para el tratamiento de la crisis asmáticas severas,
aminofilina I.V. Esta es una sal soluble de teofilina que contiene 85% de teofilina anhidra.
¿Cuál será la dosis diaria de teofilina por vía oral para un paciente que recibe 900 mg de
aminofilina por vía I.V. en 24 Hs., suponiendo una fracción biodisponible del 100%?

EJERCICO Nº8: ELIMINACION FLUJO DEPENDIENTE

La lidocaína es una droga básica que se metaboliza en el hígado, presentando

eliminación flujodependiente y que cuando se elimina en bolo intravenoso asume un
modelo bicompartimenal.
a) ¿ A qué proteínas plasmáticas se une la lidocaína?
b) Represente una curva concentración-tiempo para lidocaína luego de la administración
en bolo I.V. Indique claramente que escala usa en cada coordenada.
c) En el gráfico anterior, represente la curva concentración-tiempo de lidocaína en
presencia de hipoperfusión hepática por insuficiencia cardíaca congestiva.
Fundamente dicha respresentación.

EJERCICIO Nº9: CINETICA DE ACUMULACION

En las siguientes páginas se representan los niveles séricos de 2 drogas. Cada una de
ellas fue administrada en la dosis e intervalos indicados en los gráficos, en los que
también figura la vida media de cada droga.
1) Verifique que en todos los casos la dosis en 24 hs. sea la misma.
2) En cada uno de los gráficos de la página 54 indicar cuantas horas fueron necesarias
para que los niveles alcanzaran un valor muy cercano a la meseta. ¿A cuántas vidas
medias equivale ¿ El resultado fue igual en los dos gráficos? ¿Cómo lo explica?
3) Aplique ahora sus conclusiones de la pregunta 2, a los gráficos de la página 55.

INTERVALO ENTRE DOSIS DE VARIAS DROGAS

- Penicilina G (vida media: 0,5 h) 4 - 6 horas.

- Sulfametoxazol ( vida media: 12 hs) 1 dosis cada 12 horas.
- Digoxina ( vida media: 36 hs) 1 dosis cada 24 horas.
- Digitoxina (vida media: 7 días) 1 dosis cada 24 horas.

4) Expresar el intervalo entre dosis de cada una de las drogas en número de vidas
medias ( en vez de horas)

53
5) Buscar en la TABLA 2 de la INFORMACION ADICIONAL Nº 4 los cocientes pico/valle
para cada una de las 4 drogas

El índice de seguridad es el cociente entre la dosis letal para el 1% de los animales y la

dosis efectiva para el 99% de los mismos.

Los índices de seguridad para nuestras 4 drogas son:

Penicilina G >>> Sulfametoxazol >> Digoxina = Digitoxina.

6) Ordene los cocientes pico/valle y compare con el orden de los índices de seguridad.
¿Qué conclusiones obtuvo? ¿Es necesario tomar en cuenta el índice de seguridad al
establecer el intervalo entre dosis? ¿Por qué? (OJO: Si contestó SI, es necesario
informarle que el intervalo entre dosis se establece tomando en cuenta varias variables,
por lo que no debe quedarle como concepto que el índice de seguridad es lo único que se
tiene en cuenta).

7) ¿Con cuál de las 4 drogas es necesario que se utilice una dosis de carga? ¿Por qué?

La dosis de mantenimiento de esa droga es de 0,1 mg/día.

8) ¿Cómo calcularía la dosis de carga? Calcúlela para la droga por usted indicada en la
respuesta a la pregunta 7.

La lidocaína se utiliza en infusión intravenosa para tratar arritmias cardíacas que ponen en
peligro la vida. Su vida media es de alrededor de 2 horas.

9) ¿Es necesario utilizar una dosis de carga ¿ ¿Por qué?

10) ¿Cuándo se considera que una droga tarda “MUCHO TIEMPO” en alcanzar la
meseta?

54
D 200 mg cada 2 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
R
40
O
G
30
A
20
B
10
V
I 0

D 0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
A

M
E
D 400 mg cada 4 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
I
A 40

4 30

H 20

O
R 10

A 0
S 0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)

55
D 200 mg cada 2 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
R 40
O 30
G 20
A 10

A 0
0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
V
I 400 mg cada 4 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
D 40
A 30

20
M
E 10

D 0
I 0 4 8 12 16 20 24
A TIEMPO (hs)

INFUSIÓN I.V. 100 mg / h

2 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
40

30

H 20

O 10

R
0
A
S
0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)

56
EJERCICIO Nº10: ADMINISTRACION SISTEMICA VS. LOCAL

ADMINISTRACION SISTEMICA ADMINISTRACIÓN LOCAL

CONCENTRACIÓN (ng/ml CONCENTRACIÓN (ng/ml

12 12
BIOFASE BIOFASE
10 10
PLASMA PLASMA
8 8

6 6

4 4

2 2

0 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (hs) TIEMPO (hs)

1) ¿Qué se indica en las abscisas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza
en cada caso?
2) ¿Qué se indica en las ordenadas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza
en cada caso?
3) Con las dosis utilizadas, ¿las drogas representadas tienen cinética de orden 0 o de
orden 1? ¿Cómo lo sabe?
4) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados
en el gráfico de la izquierda? ¿Por qué?
5) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados
en el gráfico de la derecha? ¿Por qué?
6) Compare las áreas bajo la curva concentración tiempo correspondientes al plasma y
a la biofase en el gráfico de la derecha y dé una definición de administración local
basada en esa comparación.
7) Explicar por qué no formulamos la pregunta 6 para las vías de administración
sistémicas.
8) A partir de la definición dada por usted en la pregunta 6, deduzca qué ventaja (s)
puede tener administrar un medicamento por una vía local.
EJERCICO Nº11: INTERACCION FARMACOCINETICA

MB es una paciente asmática crónica tratada con teofilina por vía oral; debido a una
infección urinaria comienza a ser tratada con ciprofloxacina por vía oral; al segundo
día de ese tratamiento, la paciente presenta un cuadro de intoxicación por teofilina.
Información adicional: la teofilina se elimina por biotransformación microsomal
hepática; su vida media beta es de 9 horas.
La ciprofloxacina inhibe la biotransformación de la teofilina.
a) ¿Qué sucedió con la vida media alfa y beta de la teofilina en presencia de la
ciprofloxacina? ¿Por qué?
b) ¿Qué sucedió con la concentración plasmática de la teofilina en presencia de
ciprofloxacina? ¿Por qué? ¿Tuvo relevancia clínica? ¿Cuál?
c) ¿Cómo puede prevenirse el cuadro de intoxicación medicamentosa en una
situación similar?

EJERCICO Nº12: COMPARACION DE CURVAS CONCENTRACION-TIEMPO

En la página 59 se muestran las curvas obtenidas con 2 dosis de una droga.

Comparar los picos (tiempo concentración).

1) Comparar los picos (tiempo y concentración).

2) Comparar las vidas medias: ¿ Alguna es mayor?

Si contestó SI, indique cual y como lo sabe.
Si contestó NO, indique sólo como lo sabe.

3) Indicar que gráfico le resultó más útil para contestar cada una de las 2 preguntas
anteriores.

4) Explicar por qué las partes descendentes de las curvas tienden a juntarse en el
gráfico superior mientras son paralelas en el inferior.

5) Dentro del rango de dosis utilizado, ¿la cinética de la fulanina es dosis dependiente
o dosis independiente? ¿Por qué?

En la página 60 se muestran los gráficos correspondientes a 2 drogas de igual

volumen de distribución y se compara en el recuadro 2 constantes farmacocinéticas.

6) Comparar los picos (tiempo y concentración).

7) Comparar las vidas medias a partir de la información dada en el recuadro y verificar

si a partir de los gráficos se obtiene igual conclusión.

8) ¿Cuál de las 2 tiene mayor fracción biodisponible? ¿Por qué?

En la página 61 se muestran los gráficos correspondientes a otras 2 drogas de igual

volumen de distribución y se comparan en el recuadro 2 constantes farmacocinéticas.

9) Comparar los picos (tiempo y concentración).

10) Comparar las vidas medias a partir de la informacion dada en el recuadro y

verificar si a partir de los gráficos se obtiene igual conclusión.

58
 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
24

20

16

12

0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)

DOSIS DE FULANINA

100 mg - - - - 50 mg

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

10

0.1

0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)

59
 50 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

40 ka (P) > ka (F)

ke (P) = ke (F)
30

20
EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera)

La dosis
10 de mantenimiento de una droga es de 250 mg cada 24 hs. En la meseta, el
cociente pico/valle es de 4.

1) ¿Cuánto tiempo tardó en alcanzarse una concentración superior al 90% de la

concentración en la meseta? ¿Por qué?
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO así:
2) ¿Por qué la pregunta anterior no está redactada (hs) ¿Cuánto tiempo tardó en
alcanzarse la meseta?

3) ¿Cuál debe ser el mínimo FULANINA 100

intervalo entre mgpara que esa droga no se acumule
dosis
más del 10%? ¿Por qué?- - - - PERENGANINA 100 mg
4) (Utilice la información adicional Nº 4). ¿Cuál será la dosis de ataque de esa droga?
¿Por qué?

CONCENTRACIÓN
5) ¿Qué conclusiones PLASMÁTICA
de utilidad para la práctica clínica se obtienen de este
(ng / ml)
ejercicio?
10

0.1

0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)

60
 50 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

40 ka (Z) = ka (F)
ke (Z) < ke (F)
30

20

10

0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)

FULANINA 100 mg
- - - - ZUTANINA 100 mg

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)

10

0.1

0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)

61
EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera)

La dosis de mantenimiento de una droga es de 250 mg cada 24 hs. En la meseta, el

cociente pico/valle es de 4.

2) ¿Cuánto tiempo tardó en alcanzarse una concentración superior al 90% de la

concentración en la meseta? ¿Por qué?

2) ¿Por qué la pregunta anterior no está redactada así: ¿Cuánto tiempo tardó en
alcanzarse la meseta?

3) ¿Cuál debe ser el mínimo intervalo entre dosis para que esa droga no se acumule
más del 10%? ¿Por qué?

4) (Utilice la información adicional Nº 4). ¿Cuál será la dosis de ataque de esa droga?
¿Por qué?

6) ¿Qué conclusiones de utilidad para la práctica clínica se obtienen de este

ejercicio?

62
AUTOEVALUACION

1) La concentración sérica de una droga es de 250 ng/ml.

A las 2 horas la concentración sérica es 200 ng/ml.
A las 4 horas la concentración sérica es 150 ng/ml.

a) ¿Se trata de una cinética de eliminación de orden 1 u orden 0?

Luego de un tiempo la concentración sérica fue de 60 ng/ml.

b) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la concentración sérica sea de 10

ng/ml? ¿Por qué?

2) La concentración sérica de una droga de cinética dosis independiente fue 800

ng/ml. Doce horas después la concentración fue 200 ng/ml.
¿Cuál es el mínimo intervalo entre dosis para que la acumulación de esta droga sea
menor del 10%?

3) Las drogas A y B tienen igual volumen aparente de distribución, igual vida ½ e igual
fracción unida a proteínas plasmáticas.
Una vez alcanzada la meseta, en un intervalo entre dosis se eliminan 200 mg de
droga. La dosis de la droga A es 500 mg. La de la droga B, 300 mg.
¿Cuál de las 2 tiene mayor fracción biodisponible? ¿Por qué?

4) Es necesario esperar 4 días para que la concentración de una droga supere el 90%
del nivel de la meseta. El intervalo entre dosis es de 1 día. Una vez alcanzada la
meseta el pico es de 300 ng/ml.
¿Cuál es la concentración en el valle? ¿Por qué?

5) Se administra una dosis cada 24 horas de una droga cuya vida ½ es de 2 días. La
dosis de mantenimiento es de 100 mg.
¿Cuál es la dosis de carga? ¿Por qué?

6) El propranolol es un bloqueante b-adrenérgico cuya absorción en tubo digestivo es

casi completa, pero cuya biodisponibilidad es baja.

a) ¿Cómo explica la baja biodisponibilidad?

b) ¿Qué esperaría usted que suceda con la biodisponibilidad de esta droga en el
paciente Juan V. Doble, quien padece una cirrosis hepática por alcoholismo
crónico? ¿Por qué?

7) Cuando el intervalo entre dosis de la fulanina es de 8 horas, el cociente pico/valle es

de 4. ¿Cuál es la vida media de la droga? ¿Por qué?

8) La digoxina es una droga que se absorbe en intestino delgado, pero cuya absorción
es incompleta.
La propantelina es una droga que retarda el tránsito intestinal.
La metoclopramida es una droga que acelera el tránsito intestinal.
En un trabajo de investigación se midió el área bajo la curva concentración plasmática-
tiempo de digoxina p.o. en los mismos voluntarios en 3 condiciones diferentes: control,
pretratamiento con propantelina y pretratamiento con metoclopramida.
¿Cuáles fueron los resultados observados? ¿Por qué?

9) Se efectúa una infusión i.v. continua de una droga de vida ½ de 2 horas. Se pudo
calcular que la concentración en la meseta será de 100 ng/ml.
¿Cuál será la concentración luego se 6 horas de infusión? ¿Por qué?

63
10) Las drogas A y B se eliminan exclusivamente por filtración glomerular. Ambas
tienen igual fracción unida a proteínas plasmáticas y se administraron por vía
intravenosa. El volumen aparente de distribución es de 0,6 l/kg para A y 1,1 l/Kg para
B.
¿Cuál tendrá mayor vida media? ¿Por qué?

11) La eritromicina es un antibiótico poco hidrosoluble. Se ha demostrado que la

biodisponobilidad de la eritromicina aumenta si se la ingiere con mayor cantidad de
agua.
¿Cómo puede explicarse este hecho?

12) Una droga se administra cada 4 horas.

Una vez alcanzada la meseta el cociente pico/valle es de 2
¿Cuál es la vida media de la droga?

13) Una droga de vida media de 10 días se administra cada 24 horas.

El pico plasmático luego de la primera dosis fue 10 mg/ml.
¿Cuál será el pico en la meseta? ¿Por qué?

64
RESPUESTAS PARA LA AUTEVALUACIÓN

1) a) Se trata de una cinética de orden 0, pues en igual tiempo (2 horas) se observa

igual descenso de la concentración.
b) No se puede saber (ver gráfico inferior de esquema 2, pág. )

2) 24 horas antes:
800 ng/ml ------> 200 ng/ml indica que transcurrieron 2 vidas medias ( 800-400-
200). Si 2 vidas medias son 12 horas, 1 vida media es 6 horas.
Para que la acumulación sea inferior al 10%, el intervalo mínimo entre dosis debe
ser 4 vidas medias = 24 horas.

3) La droga B, pues:
En la meseta la cantidad de droga eliminada en una unidad de tiempo es igual a la
droga biodisponible correspondiente a una dosis.
Para que la cantidad de la droga A biodisponible sea 200 mg se requiere
administrar 500 mg. Para que la cantidad de la droga B biodisponible sea de 200
mg se requiere administrar 300 mg.
En consecuencia, podemos deducir que la fracción biodisponible de A es 0,4 y la
de B es 0,66.

4) 150 ng/ml, pues:

Para que la concentración de la droga supere el 90% el nivel de la meseta deben
transcurrir 4 vidas medias.
Si 4 vidas medias son 4 días, 1 vida media es de 1 día.
En consecuencia, se administra 1 dosis cada vida media. Entonces, de acuerdo a
la tabla 2 de la información adicional nº 4, el cociente pico/valle es 2 ------>
300mg/2 = 150 mg.

5) 341 mg, pues:

1 dosis cada 4 horas = 1 dosis cada 0,5 vidas medias.
Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, la droga se acumulará 3,41
veces.
Como la dosis de mantenimiento es de 100mg, la de carga será:
3,41 x 100 mg = 341 mg

6) a) Por la alta extracción presistémica ( primer paso hepático).

b) Dado que parte de la droga es absorbida se derivará por la circulación colateral,

eludiendo así el paso por el hígado, la biodisponibilidad aumenta.

7) 4 horas, pues:
Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, un cociente pico/valle de 4
corresponde a un intervalo entre dosis de 2 vidas medias.
En consecuencia, si 8 horas son 2 vidas medias -------> 1 vida media corresponde
a 4 horas.

8) Cuando se administró propantelina, al hacerse más lento el transito intestinal,

aumentó el tiempo de permanencia de la droga en el sitio de absorción, por lo que
la fracción biodisponible fue mayor que en el estudio control.
Cuando se administró metoclopramida, al hacerse más rápido el tránsito intestinal,
disminuyó el tiempo de permanencia de la droga en el sitio de absorción, por lo
que la fracción biodisponible de la droga fue menor que en el estudio control

65
9) 87,5 ng/ml, pues:
2 horas = 1 vida media ------> 6 horas = 3 vidas medias.
Según la tabla 1 de la información adicional nº 4, en 3 vidas medias se alcanza el
87,5 % del nivel de la meseta.
Como el nivel de la meseta es 100 ng/ml, al cabo de 3 vidas medias la
concentración será de 87,5 ng/ml.

10) La droga B, pues al tener mayor volumen aparente de distribución se eliminará

mas lentamente.

11) Por ser poco hidrosoluble la droga se encuentra disuelta sólo parcialmente. Al
aumentar el volumen de agua, aumenta la fracción de droga disuelta.

12) 4 horas, pues:

Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, un cociente pico/valle de 2
corresponde a un intervalo entre dosis de 1 vida media. Por lo tanto la vida media
de la droga es de 4 horas.

13) 149,3 mg/ml, pues:

Se administró una dosis cada 0,1 vidas medias.
Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, cuando el intervalo entre dosis es
de 0,1 vidas medias, la droga se acumula 14,93 veces.
En consecuencia, en la meseta la concentración pico será:
14,93 x 10 mg/ml = 149,3 mg/ml.

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