Mise au point thrapeutique

2/ Des mdicaments pour traiter la fibromyalgie ?

Dr Serge Perrot La prise en charge de la fibromyalgie, tat allodynique gnralis, donne du fil retordre aux mdecins. En effet, la prescription de mdicaments ne peut prtendre elle seule amliorer significativement ce syndrome ; elle doit sinscrire dans une dmarche de prise en charge multidisciplinaire comprenant notamment labord socio-professionnel et psychologique.

ien que de trs nombreux travaux lui soient consacrs, la prise en charge de la fibromyalgie est toujours perue comme une entreprise difficile et les mdicaments semblent peu efficaces, ce qui pourrait mme tre pour certains une caractristique de ce syndrome. Dans cette situation paradoxale, des programmes de recherche clinique et pharmacologique tentent dtablir lutilit de certains mdicaments.

Les traitements antalgiques dans la fibromyalgie

G Les antalgiques sont trs largement utiliss par les patients fibromyalgiques, la douleur tant le symptme principal. En gnral ils sont peu efficaces, sou-

vent utiliss en association, de fortes doses et de faon inadapte. Dans ltude muticentrique de Wolfe et coll 1 portant sur 6 centres suivis pendant 7 ans (538 patients), 20 % des patients ont utilis des antalgiques opiodes (de niveau 2 pour la plupart), sans efficacit notable. La morphine par voie intraveineuse en dose unique a montr quelle avait une action sur la douleur spontane et induite par la pression chez 50 % des patients, considrs comme rpondeurs, mais il sagit dune tude portant sur la physiopathologie et ce type de traitement ne peut tre prconis au long cours 2. Le tramadol, antalgique daction centrale comportant une action opiodergique mais aussi une action noradrnergique a montr une efficacit en dose unique sur la douleur spontane, comparativement au placebo 3 mais aussi dans une tude prolonge sur 6 semaines 4, en association au paractamol 5. Par contre, il nexiste pas dtude valable au long cours sur le paractamol et les opiodes forts utiliss isolment.
G Les anti-inflammatoires non strodiens sont encore plus largement utiliss, par 91 % des patients (mais il sagit de patients amricains), y compris laspirine. Libuprofne a montr une efficacit modeste, seulement en association avec un anxiolytique, lalprazolam 6, alors que le tnoxicam seul est inefficace 7 mais renforce leffet du bromazpam. G Les anesthsiques ont galement t tests dans la fibromyalgie, le plus souvent pour aider la comprhension de la physiopathologie plus que pour le traitement 2, 8. Une tude a montr que ladministration parentrale de lidocane pouvait amliorer les score de douleur et dhumeur pendant 30 jours aprs linjection 8. La ktamine qui agit au niveau spinal (antagoniste des rcepteurs N-methyl-D-Aspartate (NMDA) montre une efficacit chez la moiti des patients qui traduit ltat de sensibilisation centrale des patients fibromyalgiques 2. Pour ces raisons thoriques (agissant sur la sensibilisation centrale) elle est ac-

tuellement souvent utilise alors que les preuves cliniques de son efficacit restent faibles.

Les traitements antidpresseurs

Les agents psychotropes ont t utiliss depuis 1975 dans la fibromyalgie, depuis que Moldovsky 9 suggra que la douleur tait lie aux troubles du sommeil et que la srotonine, implique dans la douleur et le sommeil pouvait tre diminue dans ce syndrome. La plupart des tudes se sont concentres sur lamitriptyline et la fluoxtine, pour lamitriptyline des doses plus faibles que celles utilises dans la dpression, dautant quil nexiste pas dlments permettant daffirmer la prsence dune dpression vraie dans la fibromyalgie.
G Lamitriptyline est le mdicament le plus utilis au long cours dans la fibromyalgie, par prs de 40 % des patients pour ltude multicentrique de Wolfe 1. Les trois premires tudes court terme (4 9 semaines) portant sur lamitriptyline avaient montr une amlioration suprieure au placebo dans les mesures de douleur et sur lvaluation globale du mdecin 10, 11. A long terme (6 mois) malgr tout, ltude contrle de Carette et coll 12 ne confirme pas cette efficacit. L'action de lamitriptyline semble plus marque sur les troubles du sommeil que sur la douleur ou le handicap fonctionnel 11. G Des tudes plus rcentes ont port sur lutilisation dinhibiteurs de la recapture de la srotonine (IRS), essentiellement la fluoxtine, aux doses proches de celles utilises dans la dpression (20 mg par jour). Wolfe et coll 13 nont pas montr damlioration significative par rapport au placebo, alors que Goldenberg et coll 14 ont montr une amlioration significative sous fluoxtine et amitriptyline, renforce par lassociation des deux traitements. Lamlioration,

Sources :
- Dr Serge Perrot, service de Mdecine Interne et Consultation de la Douleur, Htel Dieu, 75004 Paris, France. Tel : 01 42 34 84 49 Fax : 01 42 34 85 88 E-mail : serge.perrot@htd.aphp.fr

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Cou Trapze

Rachis cervical infrieur paule

Les critres de la fibromyalgie ont t dfinis par le Collge amricain de rhumatologie en 1990*. Le diagnostic de fibromyalgie est retenu si on provoque des douleurs la palpation digitale de 11 des 18 points sensibles figurs ci-contre.
* Wolfe F. and coll. Arthritis Rheum 1990; 33 : 160-172.

Dos

picondyle Tiers suprointerne de la fesse Trochanter

agissant sur les rcepteurs de la srotonine : la ritansrine, bloqueur des rcepteurs 5-HT2 na pas montr defficacit sur la douleur, le sommeil, la raideur matinale ou lanxit comparativement au placebo 19.
G Les tudes sur les antagonistes des rcepteurs de type 3 de la 5 hydroxytryptamine (5HT) ont montr des rsultats variables selon le taux de srotonine. Le tropistron 20 a montr un rsultat positif sur la douleur, dans une tude court terme (10 jours) confirmant les rsultats dune tude pilote sur 4 semaines 21.

Les traitements agissant sur le sommeil

Pour de nombreux auteurs, les liens entre la douleur et le sommeil sont importants, en particulier dans la fibromyalgie o le trouble initial pourrait tre une anomalie du sommeil, confirm par des donnes cliniques et des enregistrements des phases de sommeil 24. En dehors des benzodiazpines (cf. infra) plusieurs drogues agissant sur le sommeil ont t testes : la zopiclone, le zolpidem. Le zolpidem est un agent hypnotique utilis dans de nombreuses formes dinsomnies, qui, contrairement aux benzodiazpines ne modifie pas le sommeil. Leffet court terme (aprs 16 nuits dutilisation) de doses de 5 15 mg na pas montr damlioration de la douleur, de lhumeur, de la fatigue mais une amlioration sur lendormissement, les rveils nocturnes et limpression dnergie pendant la journe. La zopiclone a fait lobjet de deux tudes 25, 26 sans dmontrer deffet significativement intressant.

Genou

Les traitements anxiolytiques

G Compte tenu des niveaux danxit importants relevs chez les patients fibromyalgiques, les anxiolytiques sont largement utiliss dans la fibromyalgie 22, par 43 % des patients dans ltude de Wolfe et coll 1. Deux anxiolytiques semblent avoir une efficacit modeste dans la fibromyalgie, lalprazolam et le bromazpam, en association avec un anti-inflammatoire non strodien 6, 7. Lalprazolam et libuprofne associs rduisent le nombre des points douloureux et la perception par les patients de la svrit de leur maladie, comparativement au placebo 6. Le bromazepam et le tnoxicam rduisent lintensit de da douleur et la svrit des symptmes, sans significativit par rapport au placebo 7. Le clonazpam est par ailleurs largement utilis, sans preuve de son efficacit, mais facilement maniable avec des faibles doses, sous forme de gouttes. Il faut malgr tout se mfier dune augmentation immodre des doses, assez frquente, des risques de sdation et daccoutumance, avec une vritable dpendance physique se rvlant par un syndrome de sevrage larrt.

Les traitements myorelaxants

Les tudes nord-amricaines ont dmontr lefficacit dun traitement myorelaxant, de la classe des tricycliques, trs largement utilis (26 % pour les patients suivis par Wolfe et coll 1, la cyclobenzaprine, utilise seule ou en association avec libuprofne 27, 28. Ce traitement nest pas commercialis en France.

court terme, a port sur le niveau de handicap (FIQ), lvaluation de la douleur, du bien-tre et des troubles du sommeil, sans amlioration du score des points douloureux. Un autre IRS a t tudi, le citalopram, avec des rsultats ngatifs (1995) dans une tude court terme, positifs dans une tude plus prolonge, de bonne qualit (2000) : effet sur la douleur, sur lindice FIQ et sur la symptomatologie dpressive.
G Enfin, encore plus rcemment, les travaux se sont ports sur lintrt des inhibiteurs mixtes de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline, comme la venlafaxine 15. Le milnacipran 16 et la duloxtine 17 ont fait lobjet dtudes contrles, de bonne qualit, portant sur un nombre suffisant de patients.

Les traitements agissant sur la physiopathologie

Un grand nombre de substances ont t testes dans le syndrome fibromyalgique partir de donnes physiopathologiques plus ou moins valides. Les tudes publies sont nombreuses mais le plus souvent avec une mthodologie non valable. Peu de substances qui agiraient sur la physiopathologie suppose de la fibromyalgie ont fait lobjet dtudes contrles contre placebo.

Les anticonvulsivants
G Les traitements antipileptiques sont de plus en plus utiliss, notamment dans les syndromes douloureux chroniques, dautant que lon suspecte un mcanisme neuropathique central, ce qui est le cas dans la fibromyalgie. Parmi les antipileptiques utiliss dans la douleur, la gabapentine et surtout la prgabaline 23 ont fait lobjet dtudes dans la fibromyalgie. Crofford et coll 23 ont montr que la prgabaline la dose de 450 mg/jour avait une efficacit sur un grand nombre de critres, mais au prix de somnolence et de vertiges.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ont galement t tests mais nont pas confirm leur efficacit. Dans ltude de Hannonen et coll 18, le moclobemide na pas montr defficacit sur la douleur, le sommeil et la fatigue de patientes fibromyalgiques sans anomalies psychiatriques.
G G Dautres molcules agissant sur le mtabolisme de la srotonine ont t tudies, en particulier celles

Lacide malique
Certains auteurs ont voqu la possibilit danomalies du mtabolisme arobie du muscle, impliquant

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Le QIF en pratique :
Il sagit dun test multidimensionnel prenant en compte lincapacit fonctionnelle et son retentissement sur le travail valuant les symptmes majeurs : douleur, fatigue, troubles du sommeil mais galement raideur matinale (souvent reflet dun sommeil non rparateur), anxit et dpression. Cest un test global de bien ou mal tre, renseign par le patient (autoquestionnaire) facilement comprhensible ralisable en 3 5 minutes mais adapt aux seules femmes (activits mnagres) lexclusion des hommes et des enfants. 10 questions se rapportant la dernire semaine sont rparties en 4 groupes :
G

Lhormone de croissance
Des auteurs ont trouv des taux abaisss de somatomdine C chez les patients fibromyalgiques 30. Une tude portant sur leffet de lhormone de croissance (GH) par voie sous-cutane chez un sous groupe prsentant un taux abaiss dIGF-1 a t ralise avec un suivi prolong pendant 9 mois 30. Il sagit de lune des 3 tudes publies au suivi le plus prolong. Cette tude montre une efficacit de la GH comparativement au placebo des scores myalgiques et de la qualit de vie, chez les patients fibromyalgiques avec un taux initial abaiss dIGF-1. Malgr tout, le cot trs lev de ce type de traitement et les rsultats modestes ne permettent pas de considrer quil sagit du traitement de la fibromyalgie.

La 1re question comprend 10 sous questions (rponses de 0 3) de A J en relation avec lincapacit fonctionnelle. La 2me question teste le bien-tre. La 3me question value le retentissement de la maladie sur la capacit de travail. Les questions 4 10 testent les symptmes douleur, fatigue, troubles du sommeil, raideur matinale, lanxit et la dpression.

G G G

Un score global (0 100) est obtenu selon la somme des rsultats obtenus aux 4 groupes avec pour Q1 moyenne des rponses (0 3) x 3.3 , Q 2 :7-le chiffre obtenu x 1.43, Q 3 : le chiffre slectionn x 1.43, Q 4 10 : somme de chaque rponse (0 10). QIF - TEST DE MESURE DE LA QUALIT DE VIE AVEC LA FIBROMYALGIE (Quality of Life In Women with Fibromyalgia) G 1. Durant la semaine dernire, pouviez vous (0 : oui - 1 : avec quelques difficults - 2 : avec grande difficult - 3 : non) a. Faire le march................................... 0 b. Faire la lessive..................................... 0 c. Faire la cuisine..................................... 0 d. Faire la vaisselle.................................. 0 e. Passer l'aspirateur............................... 0 f. Faire les lits.......................................... 0 g. Marcher plus de 1 Km......................... 0 h. Visiter des amis................................... 0 i. Faire du jardinage................................ 0 j. Conduire une voiture ........................... 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3

Les autres traitements agissant sur la srotonine

En accord avec la thorie danomalies de la transmission de la srotonine, quelques tudes ont test leffet du 5-hydroxytryptophane. Caruso et coll 31 ont test lefficacit du 5-hydroxytryptophane comparativement au placebo chez 50 patients atteints de fibromyalgie avec une efficacit significative mais une mthodologie contestable.

La calcitonine
Compte tenu des effets antalgiques supposs de la calcitonine, une tude rcente a port sur lutilisation de la calcitonine de saumon par voie sous-cutane (100 UI) administre quotidiennement pendant 4 semaines 32. Aucune des nombreuses variables mesures na montr damlioration significative et la calcitonine a t lorigine dun nombre non ngligeable deffets secondaires, faisant rejeter cette option thrapeutique.

G 2. Sur les 7 derniers jours, combien de jours tiez-vous bien ? G 3. Combien de jours sur les 7 derniers vous tes-vous absent du travail ? G Pour les questions suivantes, placez le curseur sur l'chelle visuelle analogique suivante de 0 10 selon le niveau de difficult ou de douleur 4. Quand vous travaillez, combien la douleur vous gne t-elle dans votre travail ? pas de problme grande difficult 5. Quel tait votre degr de douleur ? pas de douleur trs svre douleur 6. Quel tait votre degr de fatigue ? pas de fatigue trs fatigu
2006, Laboratoire de Rhumatologie Applique

La S-adenosyl-methionine (SAMe)
La S-adenosyl-methionine a t teste dans 3 tudes controlles contre placebo 33, 34. Ces tudes ont montr que la SAMe tait significativement suprieure au placebo sur les troubles dpressifs, de faon moins nette sur le score de points douloureux et lvaluation de la douleur.

7. Comment vous sentiez-vous au lever le matin ? bien repos trs fatigu 8. Quel tait votre degr de raideur ? pas de raideur trs raide 9. Quel tait votre degr de tension nerveuse et d'anxit ? pas de tension trs tendu 10. Quel tait votre degr de dpression ? pas de dpression trs dprim

Les corticoides
Certains auteurs ont voqu la possibilit danomalies de laxe hypothalamo-hypophysaire dans la fibromyalgie. Les corticoides 35 par voie gnrale ne sont pas efficaces, voire dltres dans la fibromyalgie et doivent tre vits compte tenu des effets secondaires non ngligeables dans une utilisation au long cours. Malgr tout, dans son analyse multicentrique, Wolfe 1 a pu trouver 24 % de patients fibromyalgiques traits par corticodes. Les injections locales de corticodes peuvent par contre tre utiles pour traiter des points douloureux prcis 36, de faon ponctuelle.

lATP et le magnsium 29. Lacide malique, acide organique non toxique joue un rle dans la synthse de lATP mitochondrial et pourrait ainsi tre propos dans la fibromyalgie. Lacide malique associ au magnsium, a t test sous forme de comprims. Dans une tude contrle, en cross-over, pour de faibles doses, 4 se-

maines son effet ntait pas suprieur au placebo 29. Une deuxime partie de ltude a t effectue de plus fortes doses, en ouvert, sur une plus longue dure (2 mois) montrant une augmentation de leffet sur la douleur et dautres paramtres mesurs mais sans comparaison une molcule de rfrence ou un placebo.

Les agonistes D3
Les agonistes dopaminergiques D3, comme le ropinirole ou le pramipexole 37, ont fait lobjet de travaux dans la fibromyalgie. Le ropinirole est dj commercialis depuis un an dans un autre syndrome neurologique central, le syndrome des jambes sans repos.
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Les thrapeutiques non conventionnelles

La fibromyalgie, plus encore que d'autres pathologies chroniques est un terrain propice de nombreuses thrapeutiques dites "alternatives" 38. De nombreuses autres techniques et substances sont proposes aux patients, pour la plupart non valides, largement exploites car trs lucratives. On considre que prs de 90 % des patients fibromyalgiques ont recours la mdecine alternative 38, ce qui sexplique par labsence defficacit des techniques et traitements dits traditionnels. Cette option devrait tre prise en compte et si possible contrle par les mdecins plutt que rejete.

LESSENTIEL
La fibromyalgie est un syndrome controvers , dtiologie inconnue, aux confins de la rhumatologie et de la psycho-somatique. Pour prendre en charge le nombre croissant de patients considrs comme fibromyalgiques, de multiples traitements et approches thrapeutiques sont proposes, pour la plupart sans preuves scientifiques valables. G La revue de la littrature montre que les tudes reclent de nombreux problmes mthodologiques dont certains sont inhrents au syndrome. Depuis 5 ans seulement, les tudes publies permettent enfin de rpondre aux critres indispensables de la mdecine base sur les preuves pour tablir lintrt des traitements mdicamenteux dans la fibromyalgie. G Les traitements mdicamenteux sont en gnral modrment efficaces, essentiellement court terme. Les antalgiques classiques sont peu utiles, le tramadol tant le plus efficace. La physiopathognie de ce syndrome semblant essentiellement neurologique centrale, on soriente maintenant vers des traitements agissants au niveau central. Ce sont surtout les antidpresseurs tricycliques, des doses faibles, qui ont montr une certaine utilit, permettant d'amliorer les troubles du sommeil et d'aider la ractivation physique progressive des patients. Les inhibiteurs de la recapture de la srotonine semblent peu efficaces. Les nouveaux antidpresseurs, inhibiteurs mixtes de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline, comme la venlafaxine, le milnacipran ou la duloxtine semblent apporter des rsultats intressants. Les agonistes dopaminergiques D3, les nouveaux antipileptiques comme la gabapentine ou le prgabalin semblent aussi prometteurs dans ce domaine. G La prise en charge du syndrome fibromyalgique reste asssez dcevante et les mdicaments eux seuls ne peuvent prtendre lamliorer suffisamment. Lutilisation des mdicaments doit sinscrire dans une prise en charge multidisciplinaire, pour renforcer les techniques de ractivation physique, labord socio-professionnel et psychologique.

Conclusion
La prise en charge de la fibromyalgie ne peut tre univoque, elle ne peut reposer seule sur les mdicaments qui ont montr leurs limites. Le traitement mdicamenteux est utile, notamment les traitements action centrale 39. La place du mdicament dans le syndrome fibromyalgique, plus encore que dans dautres syndromes ou maladies doit faire lobjet dune ducation des patients et de leurs mdecins, pour une meilleure efficacit, pour en connatre les buts en vitant les cueils de la iatrognie. I

Bibliographie
1 - Wolfe F et coll. A prospective, longitudinal, multicenter study of service utilization and costs in fibromyalgia. Arthritis Rheum 1997 ; 40 : 1560-70. 2 - Sorensen J et coll. Pain analysis in patients with fibromyalgia : effects of intravenous morphine, lidocaine, and ketamine. Scand J Rheumatol 1995 ; 24 : 360-5. 3 - Biasi G et coll. Tramadol in the fibromyalgia syndrome : a controlled clinical trial versus placebo. Int J Clin Pharm Res 1998 ; 1: 13-19. 4 - Russel IJ et coll. Efficacy of tramadol in treatment of pain in fibromyalgia. J Clin Rheumatol 2000 ; 6 : 250-257. 5 - Bennett RM et coll. Tramadol and acetaminophen combination tablets in the treatment of fibromyalgia pain : a doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Am J Med. 2003 ; 114 : 537-45. 6 - Russel IJ et coll. Treatment of primary fibrositis/fibromyalgia syndrome with ibuprofen and alprazolam. A double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 1991 ; 34 : 552-560. 7 - Carrera JQ et coll. Comparison of tenoxicam and bromazepam in the treatment of fibromyalgia : a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1996 ; 65 : 221-5. 8 - Bennett MI et coll. Intravenous lignocaine in the management of primary fibromyalgia syndrome. Int J Clin Pharm Res 1995 ; 15 : 115-9. 9 - Moldofsky H et coll. Musculoskeletal symptoms and nonREM sleep disturbance in patients with 'fibrositis syndrome' and healthy subjects. Psychosom Med 1975 ; 4 : 341-351. 10 - Carette S et coll. Evaluation of amitriptyline in primary fibrositis. A double-blind placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 655-9. 11 - Goldenberg DL et coll. A randomized controlled trial of amitriptyline and naproxen in the treatment of fibromyalgia syndrome. Arthr Rheum 1986 ; 29 : 1371-1377. 12 - Carette S et coll. Comparison of amitriptyline, cyclobenzaprine, and placebo in the treatment of fibromyalgia. A randomized, double-blind clinical trial. Arthr Rheum 1994 ; 37 : 32-40. 13 - Wolfe F et coll. A double-blind placebo controlled trial of fluoxetine in fibromyalgia. Scand J Rheumatol 1994 ; 23 : 255-9. 14 - Goldenberg D et coll. A Randomized double-blind crossover trial of fluoxetine and amitriptyline in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1996 ; 39 : 1852-9. 15 - Dwight MM et coll. An open clinical trial of venlafaxine treatment of fibromyalgia. Psychosomatics. 1998 ; 39 : 14-7. 16 - Gendreau RM et coll. Efficacy of milnacipran in patients with fibromyalgia. J Rheumatol. 2005 ; 32 : 1975-85. 17 - Arnold LM et coll. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of duloxetine in the treatment of women with fibromyalgia with or without major depressive disorder. Pain. 2005 ; 119 : 5-15. 18 - Hannonen P et coll. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of moclobemide and amitriptylin in the treatment of fibromyalgia females without psychiatric disorders. Br J Rheumatol 1998 ; 37 : 1279-86. 19 - Olin R et coll. A randomised double-blind 16 week study of ritanserin in fibromyalgia syndrome : clinical outcome and analysis of autoantibodies to serotonin, gangliosides and phospholipids. Clin Rheumatol 1998 ; 17 : 89-94. 20 - Farber L et coll. Efficacy and tolerability of tropisetron in primary fibromyalgia a highly selective and competitive 5-HT3 receptor antagonist. Scand J Rheumatol 2000 ; 113 : 49-54. 21 - Papadopoulos IA et coll. Treatment of fibromyalgia with tropisetron, a 5HT3 serotonin antagonist : a pilot study. Clin Rheumatol 2000 ; 19: 6-8. 22 - Aaron LA et coll. Psychiatric diagnoses in patients with fibromyalgia are related to health-care seeking behavior rather than to illness. Arthritis Rheum 1996 ; 39 : 436-45. 23 - Crofford LJ et coll. Pregabalin 1008-105 Study Group. Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome : results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 ; 52 : 1264-73. 24 - Moldofsky H et coll. The effect of Zolpidem in patients with fibromyalgia : a dose ranging, double blind, placebo controlled modified crossover study. J Rheumatol 1996 ; 23 : 529-33. 25 - Drewes AM et coll. Zopiclone in the treatment of sleep abnormalities in fibromyalgia. Scand J Rheumatol 1991 ; 20 : 288-93. 26 - Gronblad M. et coll. Effect of zopiclone on sleep quality, morning stiffness, widespread tenderness and pain and general discomfort in primary fibromyalgia patients. A doubleblind randomized trial. Clin Rheumatol 1993 ; 12 : 186-191. 27 - Bennett RM et coll. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. A double-blind controlled study. Arthritis Rheum 1988 ; 31 : 1535-42. 28 - Reynolds WJ et coll. The effects of cyclobenzaprine on sleep physiology and symptoms in patients wiht fibromyalgia. J Rheumatol 1991 ; 18 : 452-454. 29 - Russell IJ et coll. Treatment of fibromyalgia syndrome with Super Malic : a randomized, double blind, placebo, controlled, crossover pilot study. J Rheumatol 1995 ; 22 : 953-8. 30 - Bennett RM et coll. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of growth hormone therapy in the treatment of fibromyalgia. Am J Med 1998 ; 104 : 227-31. 31 - Caruso I et coll. A double-blind study of dothiepin versus placebo in the treatment of primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1987 ; 15 : 154-159. 32 - Bessette L et coll. Scand J Rheumatol 1998 ; 27 : 112-116. 33 - Jacobsen S et coll. Oral S-adenosylmethionine in primary fibromyalgia. Double-blind clinical evaluation. Scand J Rheumatol 1991 ; 20 : 294-302. 34 - Tavoni A et coll. Evaluation of S-adenosylmethionine in secondary fibromyalgia : a double-blind study. Clin Exp Rheumatol 1991 ; 16 : 106-7. 35 - Clark S et coll. A double-blind crossover trial of prednisone versus placebo in the treatment of fibrositis. J Rheumatol 1985 ; 12 : 980-983. 36 - Ernberg M. et coll. Short-term effect of glucocorticoid injection into the superficial masseter muscle of patients with chronic myalgia : a comparison between fibromyalgia and localized myalgia. J Orofac Pain 1997 ; 11 : 249-57. 37 - Holman AJ et coll. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of pramipexole, a dopamine agonist, in patients with fibromyalgia receiving concomitant medications. Arthritis Rheum. 2005 ; 52 : 2495-505. 38 - Pioro-Boisset M. et coll. Alternative medicine use in fibromyalgia syndrome. Arthr Care Res 1996 ; 9: 13-17. 39 - Arnold LM et coll. Antidepressant in fibromyalgia. A meta-analysis and review. Psychosomatics 2000 ; 41 : 104-13.

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