valuation et traitement 2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

de

la

douleur

2005,

p.

57-72.

pargne morphinique
E. Marret, C. Remy, F. Bonnet
Dpartement d'anesthsie ranimation, hpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75910 Paris cedex 20, France

POINTS ESSENTIELS
Exprimentalement, l'association AINS-morphine est synergique. Les associations paractamol-morphine, ktamine-morphine et clonidine-morphine sont quant elles additives lors d'une administration systmique. Les effets secondaires des morphiniques sont, pour la majorit d'entre eux, dose-dpendants. Les besoins en morphine sont maximaux pendant les 24 premires heures postopratoires. C'est durant cette priode que l'on peut esprer le maximum de bnfice de l'pargne morphinique. Une pargne quivalente 4 mg de morphine peut attnuer les symptmes d'un des effets secondaires des opiodes ou diminuer l'incidence des nauses de 3 % en valeur absolue. L'pargne en morphine procure par le paractamol pendant les 24 premires heures est d'environ 9 mg, soit une diminution des besoins d'environ 20 %. L'pargne en morphine avec la ktamine ou le nfopam administr de manire discontinue se situe aux alentours de 15 mg/j. L'pargne en morphine procure par les AINS non slectifs ou les coxibs pendant les 24 premires heures est de 26 mg. Les techniques d'analgsie locorgionale (bloc central, bloc priphrique) sont les seules permettre une pargne totale en morphine aprs une chirurgie majeure. Les infiltrations diminuent les besoins en opiodes d'environ 50 %.

INTRODUCTION
La morphine est considre depuis longtemps comme l'antalgique de rfrence pour traiter la douleur postopratoire. Les opiodes ont en effet dmontr leur efficacit pour soulager les patients aprs la plupart des actes chirurgicaux. Par voie systmique, ils reprsentent souvent le seul traitement suffisamment efficace pour traiter les douleurs postopratoires svres. De plus, la quasi-absence de contre-indications absolues l'emploi de la morphine (hormis l'allergie vraie) permet d'utiliser trs largement cet antalgique. Cependant, plusieurs limites sont apparues lors de la ralisation d'une analgsie postopratoire base uniquement de morphiniques. Premirement, il a t montr que la douleur postopratoire ne s'accompagnait pas toujours de douleurs par excs de nociception et que des douleurs, par exemple de type neuropathique, pouvaient participer la douleur postopratoire. Dans ce contexte, l'utilisation des opiodes est moins favorable. De plus, les effets secondaires des morphiniques peuvent avoir un impact direct sur le retour une vie normale et donc peuvent prolonger la priode de rcupration postopratoire et in fine la dure d'hospitalisation des malades. Par exemple, les nauses-vomissements postopratoires (NVPO) et l'allongement de la dure de l'ilus postopratoire sont autant de facteurs qui retardent la reprise rapide de l'alimentation. De plus, la persistance d'une douleur au mouvement du fait d'une efficacit quasi-nulle des opiodes sur cette composante de la douleur, une rtention d'urine ainsi que la dpression respiratoire et la sdation induites par les opiodes sont aussi d'autres facteurs qui vont gner la mobilit des patients et peuvent augmenter le risque de complications infectieuses observes en postopratoire notamment au niveau pulmonaire [1].

L'ide d'utiliser des antalgiques ayant un mcanisme d'action diffrent de celui des morphiniques a ainsi t dveloppe dans le but de diminuer les besoins en opiodes, voire d'viter de les utiliser. Cette association de plusieurs antalgiques est la base du concept de l'analgsie multimodale ou balance dvelopp par Kehlet et Dahl au dbut des annes 1990 [2]. Cette association a aussi pour but de renforcer l'analgsie en diminuant les scores de douleur et les effets secondaires, notamment ceux des morphiniques. Toutefois, chaque antalgique peut tre responsable d'un certain nombre d'effets secondaires qui peuvent alors faire perdre le bnfice d'une analgsie balance.

ASSOCIATION DES ANTALGIQUES : DONNES PHARMACOLOGIQUES

Les combinaisons d'antalgiques, d'un point de vue pharmacodynamique, ont deux buts importants : - augmenter leur efficacit par une association synergique ou additive ; - rduire leur toxicit par la diminution de leurs doses. Cette association d'analgsiques peut tre base sur un site d'action diffrent, comme par exemple la combinaison de morphine (action centrale) et un anti-inflammatoire non strodien (action priphrique), ou sur un mode d'action diffrente lorsque l'on runit l'utilisation de deux analgsiques d'action centrale (ktamine, morphine).

Association d'un antalgique avec de la morphine : effet additif, synergique ou antagoniste ?

La combinaison de plusieurs antalgiques peut avoir plusieurs consquences sur l'analgsie. L'association peut soit aboutir une analgsie infrieure celle de l'addition de l'effet des deux molcules prises individuellement (infra-additivit ou antagoniste), soit donner un effet antalgique simplement gal l'addition des effets des deux molcules prises individuellement (additivit) ou soit avoir un rsultat suprieur (supra-additivit ou synergie). D'un point de vue pharmacodynamique, l'effet de la combinaison de deux molcules ayant un mme effet peut tre tudi l'aide d'un isobologramme (figure 1A). Pour chaque molcule, la dose permettant d'obtenir 50 % de l'effet antalgique maximum est calcul (ED50). Une ligne est ensuite trace entre ces deux points. Elle reprsente la ligne thorique d'additivit. Les combinaisons des deux molcules sont alors testes. Si l'ED50 de la combinaison se situe sous la courbe, l'association est considre comme tre synergique. l'inverse, l'association des deux antalgiques peut tre infra-additive lorsque le point se situe au-dessus de la courbe (figure 1A). Figure 1. Analyse isobolographique des interactions des analgsiques non opiodes avec la morphine. En abscisse, valeur de l'ED50 de la morphine et en ordonne valeur de l'ED50 de l'antalgique. La figure A schmatise les diffrentes situations lors de la coadministration de deux produits. Le point A reprsente une supra-additivit ou une synergie, le point B une additivit et le point C une infra-additivit ou un antagoniste. La figure B montre les rsultats des analyses isobolographiques d'une association analgsiques morphiniques-non morphiniques. C : clonidine ; P : paractamol ; AINS : anti-inflammatoires non strodiens ; N : nfopam. T : tramadol.

L'interaction des opiodes avec certains analgsiques a t tudie exprimentalement. Les associations morphine-paractamol, morphine-AINS et morphine-clonidine ont t values chez l'animal (rat). Fletcher et al. [3] ont ainsi montr, dans un modle de douleur ayant essentiellement une composante inflammatoire, que l'association paractamol-morphine par voie intraveineuse tait additive (figure 1B). La combinaison diclofnac-morphine tait, quand elle, synergique dans ce modle (figure 1B). L'injection intraveineuse de clonidine et de morphine s'est montre additive dans un modle donnant un excs de nociception (figure 1B). L'injection intrathcale d'une association clonidine-morphine s'est rvle, quant elle, tre synergique [4]. Chez l'homme, l'association du nfopam ou du tramadol avec de la morphine a t tudie chez des malades ayant une douleur modre svre en salle de soins postinterventionnels. Dans ce contexte, une combinaison de nfopam ou tramadol avec de la morphine est infra-additive [5] [6]. Finalement, l'association d'un bloqueur du rcepteur N-mthyl-D-aspartate (NMDA) avec de la morphine s'est montre tre additive [7]. Ainsi, les tudes exprimentales permettent de conclure que seule l'association morphineAINS est synergique, alors les autres combinaisons d'analgsiques non morphiniques avec la morphine sont au mieux additives.

Relation dose-effet de la morphine

L'effet de la dose des morphiniques administrs par voie systmique sur leurs effets secondaires a t moins tudi que leur efficacit analgsique pour plusieurs raisons ; les effets secondaires les plus frquents ont souvent t considrs comme des vnements mineurs et la naloxone faible dose tait toujours efficace pour les traiter sans que cela s'accompagne d'une leve complte de l'analgsie. Cependant, la crainte d'une dpression respiratoire lors de l'utilisation de morphine a t un frein initialement sa large utilisation. Le retentissement des opiodes sur la fonction ventilation a ainsi t beaucoup plus explor afin de mieux matriser cet effet secondaire. Il existe une diminution de la rponse l'hypoxmie et l'hypercapnie ainsi qu'une bradypne pouvant conduire l'apne. Celles-ci sont prsentes ds les plus faibles doses de morphine [8]. L'augmentation des doses de morphine est responsable d'une augmentation du seuil de rponse au CO2 et d'une rponse moins intense (dcalage vers la droite de la courbe et aplatissement de sa pente) [9]. Finalement, l'intensit de la douleur postopratoire peut influencer la rponse ventilatoire des morphiniques. Une analgsie importante procure par un bloc nerveux peut ainsi majorer les effets respiratoires de la morphine [10].

La relation entre la dose de morphine et les autres effets secondaires a t tudie beaucoup moins prcisment que celle liant les doses d'opiodes et la fonction respiratoire. Exprimentalement, les volontaires sains rapportent des nauses, un prurit et une sdation modre uniquement avec les doses les plus leves de morphine (0,6 mg/kg injects en intraveineux et administrs de manire fractionne) [9]. La relation dose-effets secondaires a cependant t tudie plus prcisment lors d'une administration intrathcale de morphine. Des doses croissantes de morphine intrathcale (de 0 0,6 mg) sont associes une diminution de plus en plus importante de la rponse l'hypercapnie, comme cela est observ lors d'une injection intraveineuse [11]. Dans cette mme tude, il existe aussi un lien entre l'augmentation des doses de morphine et l'incidence de plus en plus leve des nauses et de la sdation. Les tudes cliniques faites sur des malades oprs confirment la relation entre la dose de morphine administre et ses effets secondaires. Ainsi, une administration en perfusion continue de morphine qui augmente les doses administres, est associe une augmentation du risque de dpression respiration [12]. De mme, la dure de l'ilus postopratoire aprs chirurgie abdominale est directement corrle la consommation morphinique sur cette priode [13] [14]. La rduction de cette consommation, grce l'administration concomitante d'antalgiques non morphiniques, s'accompagne d'une reprise plus rapide du transit intestinal [15] [16]. Une compilation d'tudes ralises en doubleaveugle a t faite pour tudier la relation entre la dose de morphine utilise en postopratoire et l'incidence des nauses et de vomissements [17]. Cette mta-rgression a permis de mettre en vidence une relation significative entre la consommation en morphine et la survenue de NVPO (figure 2). Le modle permet de prdire qu'une diminution de 10 mg de morphine aboutit une diminution de l'incidence des nauses de 7 % et des vomissements de 4 %. Il a aussi t montr qu'une diminution de la consommation en opiodes pendant les quatre premiers jours postopratoires tait associe une diminution globale des effets secondaires des morphiniques [18]. Ainsi, une prise d'opiodes quivalente 4 mg de morphine aprs une cholcystectomie par voie laparoscopique induit un effet secondaire supplmentaire. Finalement, l'hyperalgsie prcoce observe aprs l'administration de morphiniques est un effet secondaire rcemment mis en vidence [19]. Cet effet semble tre dose-dpendant et une pargne en morphiniques pourrait diminuer ce phnomne [20]. Figure 2. Relation dose-effet de la morphine sur les nauses et vomissements postopratoires (mta-rgression d'tudes ayant compar les AINS un placebo avec une PCA morphine chez tous les patients) [17].

Au total, la plupart des effets secondaires de la morphine sont dpendants de la dose de morphine administre en postopratoire.

RAISONNER SUR L'PARGNE MORPHINIQUE : EXISTE-T-IL DES LIMITES ?

Il existe une grande variabilit interindividuelle dans la rponse analgsique aux morphiniques aussi bien cause des diffrences pharmacocintiques (fonction rnale ou hpatique), pharmacodynamiques (ge, sexe) ou pharmacogntiques (mutation, perte ou ajout d'un ou plusieurs nuclotides sur le gne du rcepteur aux opiodes responsable d'une modification de la structure de la protine). Par exemple, les besoins en opiodes sont diminus chez l'insuffisant rnal, le sujet g ou les personnes porteuses d'une mutation d'une adnosine en guanine au niveau du nuclotide 118 du gne du rcepteur m aux opiodes. Ainsi, une mme dose de morphine ne produit pas le mme effet analgsique chez tous les patients. De la mme manire, une pargne de 10 mg de morphine par exemple, obtenue avec un antalgique, peut n'avoir aucun bnfice en terme d'analgsie. De plus, le cot de la morphine est actuellement quasi-nul. Une diminution de la morphine doit ainsi pouvoir s'accompagner d'un bnfice clinique pour le patient en termes de diminution des effets secondaires ou d'amlioration de la qualit de l'analgsie value par l'EVA en sachant qu'il est souvent difficile de mettre en vidence une diffrence. Cependant, beaucoup d'tudes ont t ralises dans le but de dmontrer qu'une molcule tait efficace en terme d'analgsie parce qu'elle pouvait diminuer la consommation de morphine ou diminuer les scores en EVA de douleur notamment au mouvement. Le bnfice en termes de diminution des effets secondaires a rarement t l'objectif des tudes. Une approche de type mta-analyse est donc ncessaire pour essayer de rpondre ces questions. Des phnomnes d'hyperalgsie ont t clairement mis en vidence pendant la priode postopratoire. Ils sont responsables d'une augmentation des scores de douleur ds le rveil du patient et d'une augmentation des besoins en morphine titre en salle de rveil et administre pendant les 24 premires heures. Certaines tudes ont ainsi mesur l'pargne en morphinique alors que la consommation opiodes peropratoire tait diffrente entre les deux groupes [19]. La diminution de l'pargne en morphinique en postopratoire peut alors tre potentialise par la diminution des doses opiodes peropratoire. L'effet d'pargne directement li l'antalgique est alors plus difficile valuer. La morphine et certains de ses drivs peuvent tre administrs par voie orale, sous-cutane ou intraveineuse. Les formes galniques disponibles pour la voie orale sont proposes des posologies fixes. La mesure de l'pargne morphinique est dans ce cas beaucoup moins prcise car elle est dpendante de la dose minimale administrable. Ainsi, l'pargne en morphine d'un opiode peu puissant peut tre masque par ce mode d'valuation. La mme remarque peut tre faite avec l'utilisation de morphine sous-cutane. En effet, les doses de morphine des injections sous-cutanes sont dtermines a priori. Les posologies dans les protocoles sont souvent ralises avec une dose fixe et heure fixe. La mesure la plus prcise des besoins en opiodes doit ainsi reposer sur une technique o le patient peut avoir librement accs la morphine pour pouvoir suffisamment s'autosoulager, tout en tolrant un certain degr d'effets secondaires ou de douleur. L'analgsie contrle par le patient (PCA) est ainsi la mthode de choix pour mesurer l'pargne en morphine. La douleur est souvent exprime pendant la priode postopratoire l'aide d'chelle visuelle analogique (EVA). Plus que l'pargne en morphine, on attend surtout d'un antalgique qu'il baisse les scores de cette chelle ou qu'il permette plus de patients d'avoir un score infrieur 3/10. Cependant, les antalgiques non morphiniques ne sont pas suffisamment puissants pour soulager compltement les patients oprs d'une chirurgie majeure. Il est donc ncessaire d'administrer dans les deux groupes un traitement de secours base de morphine. Cette administration sous le mode PCA permet alors au patient de s'autosoulager et ainsi de maintenir des scores EVA faibles dans les deux groupes. Une diffrence sur les scores EVA peut alors tre difficile obtenir. La mesure de l'pargne morphinique est alors le seul moyen permettant d'valuer les proprits antalgiques du mdicament. Cependant, les besoins en morphine, tout comme les scores de douleur diminuent rgulirement au fur et mesure que l'on s'loigne de l'acte opratoire. Autrement dit, les besoins en morphinique et les scores de douleur sont plus levs pendant les 24 premires heures que durant le deuxime jour postopratoire, et plus importants durant le deuxime jour que pendant le troisime. L'pargne en morphine et la diffrence sur les scores EVA sont ainsi plus faciles mettre en vidence durant les 24 premires heures postopratoires.

BNFICE CLINIQUE DE L'ASSOCIATION DES ANALGSIQUES NON MORPHINIQUES AVEC LA MORPHINE

L'pargne morphinique n'est mesure dans la littrature qu'aprs les chirurgies s'accompagnant de douleurs modres svres. Dans le cadre de chirurgie ambulatoire ou moyennement douloureuse, l'pargne morphinique s'exprime sous la forme d'pargne en antalgique de palier II (paractamol-dextropropoxyphne ou paractamol-codine). Dans le cadre de chirurgie associe des douleurs svres, tous les patients reoivent des morphiniques par voie systmique. Les techniques d'analgsie locorgionale, o des anesthsiques locaux sont utiliss, doivent tre traites part, car elles sont les seules permettre d'viter compltement l'utilisation de morphiniques pendant la priode postopratoire.

Association paractamol et morphine

Le paractamol est un analgsique non opiac frquemment utilis dans la prise en charge postopratoire. Cette utilisation large repose sur le fait qu'il prsente peu d'effets secondaires et de contre-indications aux doses utilises pour l'analgsie postopratoire, mais aussi qu'il est disponible la fois par voie intraveineuse, par voie orale et intrarectale. Son rapport bnfice/risque parat ainsi trs avantageux cause du risque d'effet secondaire quasi-nul si l'on respecte les doses maximales prconises. Sa cible biologique n'est pas encore parfaitement lucide, mais il est classiquement admis que son site d'action est principalement central, au moins partiellement. L'inhibition de la cyclooxygnase de type 3, localise dans le systme nerveux central, par le paractamol, a t dcouverte rcemment et pourrait expliquer son mcanisme d'action. Plusieurs tudes ont compar l'administration conjointe de paractamol et de morphine. Aubrun et al. [21] ont ainsi tudi l'intrt de l'administration du paractamol chez 550 patients recevant de la morphine sous-cutane dans le cadre d'une tude randomise, ralise en double-aveugle et versus placebo. L'pargne en morphine observe tait de 6,5 mg pendant les 24 premires heures (pargne en morphine sous-cutane gale 2,5 mg) sans effet sur les scores EVA, ni les effets secondaires des opiodes. Toutefois, le pourcentage de patients satisfaits par la prise en prise en charge de la douleur tait plus important dans le groupe paractamol (76 % versus 65 % ; p < 0,05) [21]. Si l'on ne slectionne que les tudes ralises en double-aveugle, randomises et ayant compar le paractamol seul un placebo avec une PCA morphine pour tous les patients, l'pargne en morphine des 24 premires heures est de 9 mg (intervalle de confiance IC 95 % [- 15 ; - 3], p = 0,003), soit une diminution moyenne de 20 % (tableau I) [22]. Les scores EVA ne sont pas diminus dans la majorit des tudes [22]. Dans l'tude de Aubrun et la mta-analyse de Remy, tous les effets secondaires de la morphine (NVPO, prurit, sdation, rtention d'urine, dpression d'urine) n'ont pas t significativement diminus. Un bnfice supplmentaire pourrait cependant tre obtenu avec l'administration d'une premire dose plus importante (2 g de paractamol). Au total, le paractamol permet une pargne en morphine mais sans que l'on ait russi actuellement dmontrer un bnfice sur les effets secondaires des opiodes, ni sur les scores EVA.

Association AINS et morphine

Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) inhibent de manire rversible la cyclooxygnase (COX). Cette enzyme a une fonction importante dans le maintien de l'homostasie (gastrique, rnale et plaquettaire). Les prostaglandines jouent aussi un rle important dans les mcanismes de la douleur postopratoire avec une synthse de novo aussi bien au niveau central qu'au niveau priphrique. Deux grandes familles d'AINS sont actuellement disponibles : les AINS non slectifs inhibant la fois la COX-1 et la COX-2 et les AINS slectifs ou coxibs inhibant slectivement la COX-2. Les AINS non slectifs diminuent ainsi la synthse du thromboxane A2 et donc interfrent avec la fonction plaquettaire. Le risque hmorragique est donc augment lors de l'utilisation des AINS non slectifs dans certaines situations comme l'amygdalectomie [23]. l'inverse, les coxibs peuvent favoriser la survenue de thrombose artrielle [24].

Tableau I. pargne en morphine des 24 premires heures lors d'une administration en mode autocontrl par le patient procure par le paractamol. Les rsultats sont exprims en diffrence de moyenne pondre (DMS). DS = dviation standard.
tude Groupe N paractamol N Moyenne (DS)
30,00 (4,00) 22,00 (10,00) 36,00 (22,00) 12,10 (9,90) 50,28 (40,10) 61,10 (23,00) 35,90 (27,00) 15 21 38 47 33 20 50 224

Groupe placebo Moyenne (DS)

33,00 (3,00) 41,00 (10,00) 45,00 (19,00) 20,10 (12,80) 59,49 (42,30) 66,70 (20,00) 42,30 (33,10)

DMS

Poids de l'tude (%)

22,27 18,08 13,87 19,84 5,25 9,60 11,08 100,00

DMS
- 3,00 [- 5,53, 0,47] - 19,00 [- 25,05, - 12,95] - 9,00 [- 18,24, 0,24] -8,00 [- 12,73, 3,27] - 9,21 [- 29,92, 11,50] - 5,60 [- 18,96, 7,76] - 6,40 [- 18,15, 5,35] - 8,67 [- 14,06, 3,28]

Fletcher, 1997 15 Hernandez, 2001 Mimoz, 2001 Peduto, 1998 Schug, 1998 Siddik, 2001 Sinatra, 2002 21 38 42 28 20 52

Total (95 % CI) 216

Test for heterogeneity: Chi2 = 24,33, df = 6 (p = 0,0005), Ix = 75,3% Test for overall effect: Z = 3.15 (p = 0.002)

Il existe de nombreuses tudes ayant montr l'effet d'pargne en morphine avec les AINS (tableau II). L'pargne en morphine tout comme les effets secondaires sont dosedpendants [25] [26] [27]. Si l'on ne retient que les essais ayant rapport une consommation de morphine sur les 24 h, la diminution sur les 24 premires heures est de 26 mg ([- 27 ; 24] ; p < 0,0001), ceci correspond une rduction de 50 %. Cet effet d'pargne est associ une diminution des nauses et de vomissements ainsi que de la sdation [17]. L'incidence de la rtention d'urine et du prurit est aussi diminue mais de manire non significative. La dure de l'ilus postopratoire est rduite d'environ 12 h [28]. Il existe aussi une diminution des scores EVA pour la douleur au mouvement lors de l'utilisation des AINS [29]. Les AINS produisent aussi un effet d'pargne en morphine administre par voie pridurale [30] [31]. Ils amliorent les scores de douleur, diminuent les besoins en anesthsiques locaux et opiodes administrs par voie pridurale et leurs effets secondaires notamment les NVPO [32]. En conclusion, les AINS permettent une pargne en morphine d'environ 50 % avec diminution des NVPO, de la sdation et de la dure de l'ilus postopratoire mais aussi une amlioration des scores EVA.

Association antagoniste des rcepteurs NMDA (ktamine, dextromtorphan, magnsium) et morphine

Les stimuli produits lors d'une douleur aigu activent les rcepteurs N-mthyl-D-aspartate (NMDA) en produisant une hyperexcitabilit des neurones de la corne dorsale de la moelle pinire. Il s'ensuit une hypersensibilit des neurones, notamment lors des stimulations plus ou moins douloureuses. Le dsir de bloquer les rcepteurs NMDA a ractualis l'utilisation de la ktamine en priopratoire. Celle-ci est alors utilise avec des doses beaucoup plus faibles qu'avant. D'autres antagonistes des rcepteurs NMDA ont t aussi tudis comme le dextromtorphan (utilis comme antitussif) ou le magnsium. Les rcepteurs NMDA participent aux phnomnes douloureux de la priode postopratoire. Leur blocage permet de prvenir les phnomnes d'hyperalgsie postopratoire observe notamment lors de l'utilisation de fortes doses opiodes en peropratoire. Leur rle semble cependant un peu plus large avec une action sur la plasticit neuronale puisque l'utilisation d'antagonistes des rcepteurs NMDA a montr son efficacit pour diminuer les phnomnes d'hypersensibilit et d'hyperesthsie observs aprs une chirurgie majeure. Cependant, l'action de la ktamine semble surtout tre antihyperalgsique plus qu'analgsique. En d'autres termes, les antagonistes des rcepteurs NMDA diminuent les phnomnes de tolrance (moindre consommation de morphine) sans changer l'efficacit des opiodes (scores EVA peu modifis).

L'intrt des antagonistes des rcepteurs associs la PCA morphine a fait l'objet de nombreuses publications au cours des cinq dernires annes. La majorit des essais a surtout utilis la ktamine faible dose dans un but antihyperalgsique plus qu'analgsique. Cependant, les doses utilises et le protocole d'administration (bolus en dbut d'intervention ou fin de procdure, injection continue, administration avec la PCA) varient d'une publication l'autre. L'pargne en morphine est de 16 mg, soit une baisse d'environ 30 % [33]. Cette pargne ne diminue pas l'incidence des nauses, des vomissements, du prurit, ni de la rtention d'urine. Elle s'accompagne d'une augmentation du nombre d'hallucinations, surtout si la ktamine est administre chez un patient ayant reu une anesthsie locorgionale ou pendant la priode postopratoire. Tableau II. pargne en morphine des 24 premires heures lors d'une administration en mode autocontrl par le patient procure par les AINS. Les rsultats sont exprims en diffrence de moyenne pondre (DMS). DS = dviation standard.
tude N Groupe AINS Moyenne (DS) N Groupe placebo Moyenne (DS)
44,00 (26,00) 22,00 (20,00) 66,00 (6,00) 38,00 (20,00) 58,00 (25,00) 52,00 (11,00) 37,00 (20,00) 30,00 (13,00) 52,00 (22,00) 51,00 (27,00) 93,00 (6,00)

DMS

Poids de l'tude (%)

2.20 3.93 57.17 3.40 3.80 5.37 1.36 1.80 2.04 0.73 18.20 100.00

DMS
- 13,00 [- 22,9, 3,91] - 7,00 [- 13,80, 0,20] - 26,00 [- 27,78, 24,22] - 6,00 [- 13,31, 1,31] - 17,00 [- 23,91, 10,09] - 17,00 [- 22,82, 11,18] - 15,00 [- 26,55, 3,45] 0,00 [- 10,05, 10,05] - 16,00 [- 25,43, 6,57] - 18,00 [- 33,80, 2,20] - 43,00 [-46,16, 39,84] - 25,67 [- 27,02, 24,33]

Ready, 1994 Varassi, 1994 Etches, 1995

50 48 86

31,00 (18,00) 45 15,00 (13,00) 47 40,00 (6,00) 88

Plummer, 1996 52 Balestrieri, 1997 Rao, 2000 De Decker, 2001 Huang, 2001 Alexander, 2002 Tang, 2002 Celik, 2003 83 20 15 15 36 18 20

32,00 (18,00) 52 41,00 (20,00) 82 35,00 (7,00) 19

22,00 (11,00) 15 30,00 (15,00) 15 36,00 (17,00) 32 33,00 (21,00) 18 50,00 (4,00) 20 433

Total (95 % CI) 443

Test for heterogeneity: Chi2 = 227,74, df = 10 (p < 0,00001), Ix = 95,6% Test for overall effect: Z = 37,33 (p < 0,00001)

Son administration augmente aussi la frquence des troubles visuels (un trouble en plus pour 28 patients traits) et de rves agrables (nombre de sujets traiter gal 12). Le bnfice en termes de diminution des EVA douleur reste infrieur 1/10 pendant les deux premiers jours postopratoires. Quelques tudes ont cependant retrouv un bnfice distance de l'administration de ktamine, montrant que l'inhibition du rcepteur NMDA ne se limite pas la diminution des phnomnes de tolrance aux opiodes, mais permet aussi de rduire les phnomnes responsables d'une hyperalgsie et d'une allodynie postopratoire. Ces effets ont ainsi t observs jusqu' 6 mois aprs l'acte opratoire [34]. Les essais avec les autres molcules interagissant avec le rcepteur NMDA (dextromtorphan ou magnsium) ont retrouv des rsultats similaires. Au total, la ktamine semble bnfique plus pour ses effets sur l'hyperalgsie postopratoire que sur l'effet d'pargne en morphine qui n'a pas t dmontr tre associ une diminution des effets secondaire des opiodes.

Association clonidine et morphine

Les rcepteurs alpha-2 adrnergiques ont une rpartition dans l'organisme extrmement large. Ils participent ainsi la thermorgulation, l'tat vigilance et la rgulation des phnomnes douloureux. Les agonistes alpha-2 adrnergiques diminuent aussi les

complications cardiaques postopratoires. La clonidine induit une analgsie par la stimulation des rcepteurs alpha-2 adrnergiques de la corne postrieure de la moelle et en dprimant l'activit des neurones convergents. Elle permet ainsi une pargne en morphine d'environ 20 30 %. Cette diminution de la consommation de morphine, tout comme les effets secondaires (sdation, baisse de la pression artrielle systmique) est dose-dpendante. Toutefois, on observe une diminution des nauses et des vomissements lors de l'utilisation de la clonidine. Finalement, la clonidine administre par voie pridurale ou par voie intraveineuse s'associe aussi une pargne en morphine. Ainsi, la clonidine induit une pargne morphinique avec une action principalement sur les NVPO.

Association nfopam et morphine

Le nfopam est un analgsique dont le mcanisme d'action central passe par une inhibition de la recapture des monoamines (srotonine, dopamine et noradrnaline) aboutissant une augmentation du tonus inhibiteur des voies descendantes. Cette action centrale agit au-del des voies de la douleur. Le nfopam a ainsi une action thermorgulatrice. Il diminue le risque de frissons postopratoires. Il prsente toutefois un nombre important d'effets secondaires, dont certains sont similaires ceux des opiodes. On observe une somnolence et des sueurs dans un tiers des cas et des nauses chez environ la moiti des sujets. Le nfopam peut entraner aussi une tachycardie, des palpitations, une hypertension artrielle systmique, une confusion, voire des hallucinations. Il est contre-indiqu en cas d'pilepsie, de grossesse et d'allaitement et doit tre utilis avec prcaution en cas d'adnome prostatique ou de glaucome. Il est actuellement disponible uniquement par voie parentrale. Il existe un nombre restreint d'tudes ayant valu l'association morphine-nfopam. Trois essais o le nfopam tait administr en discontinu ont retrouv un effet d'pargne en morphine quivalent aux environs de 15 mg (soit approximativement 30 %) [35] [36] [37]. Cet effet d'pargne a t aussi retrouv lors de la titration morphinique [38]. L'pargne en morphine du nfopam parat ainsi suprieure celle du paractamol comme le suggre une tude ralise en chirurgie hpatique [35]. Cependant, une tude o le nfopam tait administr en continu la seringue lectrique sans dose de charge n'a pas montr de diffrence significative, voire mme une consommation de morphine suprieure (44 mg dans le groupe nfopam 80 mg/j et 35 mg dans le groupe nfopam 120 mg versus 29 mg dans le groupe placebo) [39]. Les effets secondaires des opiodes dans toutes les tudes n'ont pas t diminus sauf dans une pour les nauses. L'absence claire de bnfice sur la diminution des effets secondaires des morphiniques peut s'expliquer par les effets intrinsques de la molcule. De plus, la prsence de sueurs a t frquemment note dans le groupe nfopam. Les scores EVA douleur 24 h ne sont pas toujours diminus lors de l'adjonction de nfopam la PCA, mais l'utilisation d'une PCA morphine dans les deux groupes peut expliquer cette absence de diffrence. En conclusion, des tudes complmentaires sont donc ncessaires pour valuer pleinement la place du nfopam associ aux morphiniques et d'tudier son bnfice au-del de son effet d'pargne en morphine.

Association multiple d'antalgiques non opiodes et morphine

Il existe peu d'tudes ayant valu le bnfice d'associer plusieurs antalgiques non opiodes dans le but de diminuer encore plus les besoins en morphine. L'association la plus tudie est paractamol-AINS-morphine. La double association AINS-paractamol est la plus efficace en terme de diminution des besoins en morphine (- 60 %) mais proche de celle procure par les AINS seuls [40] [41]. Aprs csarienne programme, l'association nfopam plus paractamol versus paractamol permet une pargne morphinique de 35 % mais sans diminution, une fois encore, des effets secondaires ni des scores EVA [42].

Gabapentine et morphine
La sensibilisation du systme nerveux central par les phnomnes douloureux a conduit essayer d'autres voies de recherche que celle de l'inhibition des rcepteurs NMDA. La gabapentine, dont le mcanisme d'action passe en partie par l'inhibition des canaux calciques voltage-dpendants, a t value pendant la priode postopratoire. Son efficacit antalgique a t dmontre aprs chirurgie du sein, du rachis et du petit bassin (prostatectomie, hystrectomie). La gabapentine est administre dans toutes les tudes en

propratoire des doses variant de 300 1 200 mg. Les besoins en opiodes sont diminus d'environ 50 % avec une diminution des scores EVA [43]. Au total, les rsultats observs avec la gabapentine paraissent intressants mais ncessitent encore d'autres tudes.

PLACE DE L'ANALGSIE LOCORGIONALE ET DES ANESTHSIQUES LOCAUX

L'analgsie pri mdullaire uniquement avec des anesthsiques locaux est une technique qui permet une analgsie postopratoire efficace sans morphiniques [44] [45]. Elle est plus efficace qu'une analgsie base d'opiodes intraveineux et permet de diminuer les NVPO, le prurit et la dure de l'ilus postopratoire. Cependant, l'analgsie pridurale entrane un certain nombre d'effets secondaires type d'hypotension artrielle et de troubles moteurs. Plus on augmente la concentration en anesthsique local, plus on permet une pargne en morphinique avec une analgsie quivalente mais au prix d'effets secondaires plus importants [46]. La combinaison anesthsique local-morphinique est ainsi le plus souvent ralise par voie pridurale mais reste suprieure la PCA morphine pour diminuer les scores de douleur et la dure de l'ilus postopratoire [47]. Les blocs priphriques ou les infiltrations permettent une pargne en morphine significative avec moins d'effets secondaires de type opiodes (NVPO, prurit), des scores EVA douleur plus faibles et un taux de satisfaction des patients plus lev. Aprs une chirurgie mineure, le bnfice est surtout calcul sur le nombre d'antalgiques de palier II pris par les patients. Aprs chirurgie inguinale, une infiltration de la paroi avec une administration continue de bupivacane permet ainsi de diminuer les besoins en antalgiques de plus de 50 % [48]. Aprs chirurgie majeure, l'pargne en morphine administre par mode PCA avec les infiltrations se situe aux environs de 50 % [49] [50]. Avec un mme ordre de grandeur, l'analgsie intraarticulaire permet de diminuer le recours aux antalgiques. Les blocs priphriques permettent quant eux une pargne en morphine proche de 100 % [51] [52]. Finalement, certains auteurs ont tudi le bnfice direct de l'administration intraveineuse d'anesthsique local en termes de diminution des scores EVA et de douleur. Les proprits intrinsques des anesthsiques locaux sur les mcanismes de la douleur ont ainsi t values. La lidocane est le seul anesthsique local avoir t tudi du fait d'une marge thrapeutique un peu plus large que celle des autres anesthsiques locaux de longue dure d'action. Leur action sur les canaux sodiques pourrait tre bnfique, notamment pour prvenir les phnomnes hyperalgsiques. Cependant, les tudes montrent des rsultats contradictoires en terme d'pargne en morphine [53] [54].

CONCLUSION
Tous les antalgiques non opiodes permettent une pargne en morphine. Cependant, celle-ci est variable d'une molcule l'autre. Seules les techniques d'anesthsie locorgionale permettent une pargne de 100 % en morphiniques. Les effets secondaires des opiodes sont eux aussi dose-dpendants. Cependant, la diminution des besoins en morphine ne s'accompagne pas toujours d'une diminution de ces effets secondaires cause des effets propres des antalgiques. L'pargne en morphine ne doit ainsi plus tre un but en soi et les antalgiques doivent s'valuer sur d'autres critres (NVPO, sdation, score EVA, dure de l'ilus, etc.). Finalement, l'association de plusieurs antalgiques non opiodes avec de la morphine est une pratique largement rpandue mais qui reste trs peu value dans la littrature.

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