DU BON USAGE DES NORMES EN EXPLORATION FONCTIONNELLE RESPIRATOIRE Marc ZELTER

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

PARIS FRANCE

Les recommandations internationales listent les impratifs requis pour une bonne pratique clinique en EFR
ATS/ERS task force, Eur Respir J 2005;26, number 1-5

Utilisation dun matriel adapt Calibrations rgulires Manuvres ralises correctement Vrification de la qualit des donnes Interprtation adquate Valeur prdites adaptes Dfinition explicite des valeurs normales Gradation de la svrit des anormalits

Une longue liste de recommendations (jamais suivies)

- Normalisation des preuves fonctionnelles respiratoires dans de la Communaut Europenne du Charbon et de lAcier: Poumon et Coeur 1960; 33:1145-1159 - ECCS Update 1971

les pays

- ATS statement - Snowbird workshop on standardization of spirometry: Am Rev Respir Dis 1979;119: 831-838 - ECCS Standardized Lung Function Testing: Bull Europ Physiopath Resp 1983;19, suppl. 5, 5-95 - ECCS-ERS update: Eur Respir J 1993;6, suppl. 16, 5-100 - ATS update: Am J Respir Crit Care Med 1995;152: 1107-1136 - ATS/ERS recommendations: Eur Respir J, 2005; series 1-5 ATS/ERS Task Force: Standardization of Lung Function Testing

Dfinition du sujet sain ou normal

Du point de vue du pneumologue une population normale est constitue de sujets nayant jamais fum et sans aucun antcdent respiratoire Comme pour toutes les grandeurs biologiques il existe une dispersion des valeurs chez les sujets normaux et ce pour chacune des grandeurs dintrt en exploration fonctionnelle respiratoire: dbit, volume ou rapport (VEMS,CVF,VEM6, VEMS/CVF, VEMS/VEM6)

Definition pidmiologique de la normalit

ATS/ERS (en bons statisticiens) recommandent lutilisation du 5me percentile pour dfinir la valeur de rference pour une population normale

 Cela signifie que 95 % de la population normale figure dans la dispersion normale des donnes La valeur qui correspond au 5me percentile est appele la limite infrieure de la normale (LIN/LLN) Les sujets en dessous de LIN/LLN sont atypiques

Distribution normale
Sain = Normal

95%
Intervale des valeurs des sujets sains =intervalle de rfrence Valeur en dehors de lintervalle normal = atypique
condition que la distribution des valeurs soit Gaussienne

Reprsentation de la distribution normale en fonction de lcart type et du pourcentage cumulatif de sujets

Distribution normale et cart type (s)

Dans cette reprsentation:

95% des sujets sont au dessus de [valeur moyenne 1,64 SD] Cest la valeur qui correspond au 5me percentile Cest donc la LIN (LLN)

Facteurs influenant les grandeurs spiromtriques

Le sexe La taille Lthnie/race Dautres facteurs, de moindre importance

Equations de rfrence
Les diffrences entre sujets du VEMS (et de la plupart des autres grandeurs spiromtriques) sont pour une part trs importante lies lge et la taille En calculant la rgression en fonction de lge et de la taille on obtient une quation liant ces grandeurs:

VEMS = a + b.Taille + c.Age + e

cart type rsiduel (RSD)

 La correction pour lge et la taille tant faite la distribution ne dpend plus que des facteurs rsiduels Lcart type en est rduit dautant Lcart type rsiduel est multi factoriel. Il inclut sans doute la masse corporelle et bien dautres facteurs dont le poids statistique individuel nest pas suffisamment important pour quune correction cible est un intrt ou ait un sens statistique

Correction pour lge et la taille pour VEMS (FEV1)

Ce que nous voulons savoir

De combien la valeur mesure scarte de la valeur prdite A partir de quand la valeur mesure peut elle tre considre comme suffisamment loigne de la valeur prdite pour tre considre comme atypique

Le rve illusoire de lexpression en pourcentage de la valeur prdite

 Le mode le plus populaire dexpression des rsultats en terme dcart par rapport la valeur prdite est lexpression de la valeur mesure en pourcentage de la valeur prdite En soi cela ne prsente, bien sr, aucun problme conceptuel ou pratique

 En utilisant le pourcentage de la valeur prdite vous cherchez simplement exprimer en pourcentage lcart entre la valeur prdite et la valeur mesure ce qui est une manire simple de standardiser et de normer la prsentation des rsultats Il est plus facile de dire quune valeur scarte dune autre dun certain pourcentage que de comprendre le sens dun cart en valeur absolue

 Ce mode de reprsentation, une fois encore, ne pose aucun problme conceptuel ni pratique, au contraire

La grande illusion
Les problmes commencent si vous choisissez un pourcentage fixe de variation pour dfinir la limite entre la valeur prdite et la valeur limite de normalit Par exemple, 80% de la valeur prdite comme dfinissant la limite infrieure de la normale independamment de la valeur absolue de la valeur de rfrence

Que signifie lutilisation du seuil de 80% de la valeur prdite

80%

120%

Ce seuil signifie que lcart type (SD) de la variation inter-individuelle est de 10% mais aussi que lcart type est proportionnel la valeur moyenne tous les ages et pour toutes les tailles

 En utilisant 80% de la valeur prdite comme seuil de normalit nous formulons lhypothse (fausse) que la limite infrieure de la normale est toujours 20% en dessous de la valeur moyenne de rfrence, quel que soit le sexe, la taille, lge et les autres facteurs potentiels de variation et mme la grandeur spiromtrique que nous mesurons

Une hypothse implicite et infonde

En dautres termes nous assumons que la variance de la valeur normale est un pourcentage fixe de celle-ci, donc quelle est proportionnelle sa valeur absolue

 How this factor came into being is unknown to this writer. It is a misfortune that it did since it has neither statistical nor physiological validity. It implies that all functions in pulmonary physiology have a variance around the predicted, which is a fixed per cent of predicted Sobol et al Thorax 1979;34:1-3

Ecart type (SD) mesur sur une population normale

Ecart type proportionnel calcul (% fixe de variation)

Coefficient de variabilit pour lge

CV = 15% ~ LLN of 70% Normal = 70-130%

CV = 10% ~ LLN of 80% Normal = 80-120%

Coefficient de variabilit pour le dbit

CV = 20% ~ LLN of 60% Normal = 60-140%

FEF25-75

FEV1 and FVC

Lapproche statistique correcte

Pour une distribution normale, la limite infrieure de la normale (LLN) est dfinie comme: LLN = -1.64 RSD (95% des sujets sains sont au dessus de la LLN) Les sujets atypiques (anormaux) ont des valeurs en dessous de la LLN

RSD : residual standard deviation (e) (cart type rsiduel)

Quantifier latypique
Le bon index est celui du nombre de fois dont la valeur mesure diffre de la valeur prdite, exprim en nombre dcarts types rsiduels (RSD) SDS = (observe prdite) / RSD Cette valeur est le score de dviation standard. Sil est gal ou infrieur 1.64 le sujet est normal ou la limite de la LLN. Sil est au dessus, le sujet est atypique

Simplifions
Si on se souvient que LLN = 1.64xRSD alors nous pouvons donner un score qui est le nombre de fois, exprim en valeur de LLN, dont la valeur mesure diffre de la valeur prdite Ce score est le z-score: Z = (observe prdite) / 1.64xRSD

 Si z est en dessous ou gal 1 le sujet est dans la norme Si z est au dessus de 1, z nous donnes une apprciation quantitative normalise de la dviation du sujet par rapport la normale

 La bonne nouvelle est que lordinateur peut le faire pour vous

 De telle sorte que quand une personne petite et ge et un grand jeune homme sont tous deux une RSD en dessous de la valeur prdite pour VEMS ils ont tous deux un z score 1 Il est possible de dire quils ont la mme atteinte fonctionnelle, mme si leurs valeurs absolues sont diffrentes

Incorrigibles pneumologues
Lusage du pourcentage de la valeur prdite est entr dans les murs en pneumologie mais curieusement na pas dquivalent ailleurs en mdecine Nowhere else in medicine is such a nave view taken of the limit of normal
Sobol et al Thorax 1979;34:1-3

Il y a dbauche de littrature pour dmontrer la fausset de cette approche et expliquer comment calculer et utiliser LLN mais cette littrature ne semble pas tre lue par les intresss

A votre bon cur

Interpreting lung function data using 80% predicted and fixed thresholds misclassifies more than 20% of patients
Miller et al Chest 2011;139:52-59 11000 patients Birmingham, England; St. Louis, Missouri; Christchurch, New Zealand

Their report also reemphasizes the folly of using 80% predicted as a threshold to separate normal from abnormal for other pulmonary function parameters
Hansen Chest 2011;139;6-8

Ah! quil est bon (mais faux) de toujours valoir 0,7

The GOLD guideline threshold FEV 1/FVC ratio of

70%, whether before or after bronchodilator administration,is deeply flawed

Hansen Chest 2011;139;6-8

Validit compare du rapport fixe pour VEMS/FVC compare sa valeur prdite

VEMS/CVF< 70% est il un index valable pour dfinir lobstruction? VEMS en % de la valeur prdite est il un index valable de la gravit de lobstruction

VEMS/CVF< 70% est il un index valable pour dfinir lobstruction?

Le Falling ratio Working Group a retrouv 50 publications comparant VEMS/CVF% et la Limite Infrieure de la Normale (LIN/LLN) en termes of diagnostic de fonction normale ou anormale

Critre GOLD (0.70) compar LLN dans un chantillon randomis de la population

Faux positifs lis lge

 La prvalence de lobstruction bronchique augmente avec lge A partir de 50 ans chez lhomme et 60 ans chez la femme la prvalence est double artificiellement car les recommandations GOLD ne prennent pas en compte les variations de VEMS/CVF en fonction de la taille et de lge

 Le critre du rapport fixe 0,70 est scientifiquement intenable Il entraine plus gnralement des faux ngatifs chez les sujets jeunes et une surstimation chez les sujets ags

Prvalence de la BPCO en fonction du critre fonctionnel

Vollmer et al, ERJ 2009

Effets du choix dune quation de rfrence

Toute quation est elle bonne prendre? Petite cause, grand effet: ce quinduit une modification mineure de LIN

Changer les quations de rfrence: faire face un monde imparfait

Quelles sont les diffrences de valeur en fonction des quations choisies? Dans quelle mesure ces diffrences peuvent elles influencer le diagnostic et le classement de lobstruction?

Effet du changement dquation de rfrence

Effets dune variation de LIN/LLN

La valeur prdite pour la LLN est marginalement plus leve dans lquation NHANESIII que pour lquation ECCS/ERS En dpit de cette faible diffrence le nombre dobstructifs identifis comme tel par cette quation est suprieur d 1/6 Il est donc essentiel de regarder de plus prs les effets du choix dune quation plutt quune autre et comment cette dcision affecte le diagnostic

Effets dun changement de valeur de rfrence

Parce que le monde est imparfait

Il est indispensable dindiquer dans le compte rendu quelles quations de rfrence vous utilisez Il importe de toujours utiliser la mme quation pour suivre correctement

un patient donn

Classer le degr dobstruction

Le classement repose conventionnellement sur le pourcentage de la valeur prdite du VEMS en tout cas selon GOLD

Classer le degr dobstruction selon GOLD

STADE 1 : BPCO dbutante VEMS/CV < 70 % VEMS < 80 % de la valeur prdite Prsence ou non de symptomatologie chronique : toux, expectorations STADE 2 : BPCO modre VEMS/CV < 70 % VEMS entre 30 et 70 % La mesure de la PaO2 doit tre ralise pour les VEMS < 40% et en cas de dyspne et/ou d'insuffisance cardiaque droite Prsence ou non de symptomatologie chronique : toux, expectorations, dyspne STADE 3 : BPCO svre VEMS/CV < 70 % VEMS < 30 % ou VEMS < 50 % associ une insuffisance respiratoire ou des signes cardiaque droite

Pourquoi passauf que:

Aucun auteur dquation de rfrence na jamais recommand dexprimer VEMS en pourcentage de la valeur prdite pour quel que test spiromtrique que ce soit Aucun panel de standardisation na jamais suggr de telles recommandations sauf GOLD et ce sans aucune preuve ou dmonstration daucune sorte

 Lusage du pourcentage de la valeur prdite conduit un biais en fonction de lge et de la taille La proportion de faux positifs croit avec lge, une petite taille et devient particulirement consquente si les deux facteurs se combinent Du fait que les gnrations les plus anciennes taient aussi plus petites quand elles taient jeunes que les gnrations actuelles et parce que lge se traduit par une diminution de la taille au sein de chaque gnration, ces deux facteurs se combinent pour encore amplifier les biais

Classement de lobstruction

Schermer et al: Are they really sick?. 2006

Tout classement li au pourcentage de la valeur prdite devrait tre banni

Les faibles et les forts

Les recommandations GOLD entrainent dimportantes incertitudes de classement pour les formes faibles et modres dobstruction Le classement des formes importantes est peu modifi A lheure quil est il nest pas possible de rsister aux pressions conformistes et naves du classement GOLD

Le coup final: la distribution non gaussienne des donnes

En conclusion ( ce stade)
Distribution normale Ecart normal dans la LLN

Sujets normaux
Normal Dans la normale

Sujets atypiques
Au dessous deLLN (SR) Au dessus de LLN (SR)

Tout cela est bienquand tout est bien

Le monde nest toujours bien fait

2134 West Devon Avenue, Chicago, Illinois

Un petit peu de pragmatisme (1)

Si vous disposez dun spiromtre sophistiqu il vous suffit dintroduire le bon logiciel et les bonnes quations pour vous conformer aux bonnes pratiques Et vous navez aucune excuse pour ne pas le faire

Un petit peu de pragmatisme (2)

Si vous ne disposez que dun spiromtre portable vous pouvez vous servir des critres GOLD et du rapport fixe, tout en sachant que ce nest quun moyen simple de dtection en pratique courante ou difficile Encore quavec un calculateur de poche vous pouvez procder diffremment (tant pis pour les mauvaises excuses)

Et un petit peu de bon sens clinique

Les perspectives
Lquation universelle

Limitations des quations de rfrence usuelles

quations souvent anciennes et portant sur trop peu de sujets  Beaucoup ignorent lge Restreintes des classes dge limites - peu ou pas de donnes avant 6 ans - peu de sujets vraiment ags Limits des populations spcifiques (belges, amricaines etc.) Equipements et critres de qualits obsoltes Ignorent que la distribution nest en fait pas gaussienne Une vaste majorit dquations restreintes aux caucasiens

Les avantages de lquation universelle

Une seule quation de 3 80ans Des courbes sans solution de continuit Une quantification prenant globalement en compte leffet de lge et de la variabilit inter individuelle en terme de LIN/LLN

Mode demploi
Utiliser des outils statistiques volus combinant les modles linaires additifs et gnraliss (GAMLS, generalised additive models for location, scale and shape) GAMLSS permet dtablir des prdicteurs gnraux linaires pour chaque moment statistique et plusieurs distributions possibles des donnes
Coles et al Statist. Med. 2009; 28:880898

Imiter les pdiatres et lOMS

Global Lungs Initiative

Le rseau GLI inclut GLI 190 correspondants, de 39 pays sur 5 continents Plus de 150,000 spiromtries

Plage des valeurs normales

LLN change avec lge

males

Mdiane

LLN

Et le sexe
males females

Etat des travaux

Accs aux quations

www.growinglungs.org.uk
Download Excel Macro Add-In

www.lungfunction.org
Download PC software

Merci
Hpital de la Piti-Salptrire, founded 1627