Sunteți pe pagina 1din 3206

TRATAT

PATOLOGIE CHIRURGICAL
Sub redacia: Nicolae ANGELESCU

de

M
EDITURA MEDICALA Bucureti, 2003

CUPRINS

VOLUMUL I LISTA AUTORILOR PREFA SCURT ISTORIC AL CHIRURGIEI CHIRURGIA MONDIALA N. Angelescu, S. Constantinoiu CHIRURGIA ROMNEASCA N. Angelescu, E. Trcoveanu ELEMENTE DE BIOLOGIE CELULARA l MOLECULAR L.M. Popescu. M.E. Hinescu NOIUNI DE ONCOLOGIE GENERAL /. Blnescu, Angela andru MODIFICRI PRECURSOARE (DE GRANI) SAU PRECANCERELE N ONCOLOGIE /. Blnescu, Rodica Anghel EXPLORRI MODERNE N CHIRURGIE E. Trcoveanu, V. Rusu, M. Grigora, Cipriana tefnescu NOIUNI DE ENDOSCOPIE DIGESTIV DIAGNOSTICA D.A. Cristian NOIUNI DE ENDOSCOPIE DIGESTIV TERAPEUTIC N. lordache, F. Turcu, I. Dima, S. Omer NOIUNI DE CHIRURGIE LAPAROSCOPICA S. Duca TULBURRILE HOMEOSTAZIEI D Tulbure, Daniela Droc HEMORAGIE, HEMOSTAZA, TRANSFUZIE HEMORAGIE A. Mogoanu, D. Sndec HEMOSTAZA A. Mogoanu, D. Sndec TRANSFUZII A. Mogoanu, D. Sndec REECHILIBRAREA HIDRO-ELECTROLITICA A BOLNAVULUI CHIRURGICAL A. Mogoanu, D. Sndec NUTRIIA BOLNAVULUI CHIRURGICAL A. Mogoanu, D. Sndec RESUSCITAREA CARDIO-RESPIRATORIE N. Mircea MONITORIZAREA |N CHIRURGIE l TERAPIE INTENSIV N. Mircea OCUL /. Acalovschi 327 349 371 3 19 21 21 29 41 59 109 113 165 177 187 221 265 265 271 295 301 309 315

ANESTEZIA N. Mircea

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


RISCUL OPERATOR . Bancu PREGTIREA PREOPERATORIE A BOLNAVULUI CHIRURGICAL M. Angelescu NGIJIRI POSTOPERATORII GENERALE l SPECIFICE FI. Jictneanu COMPLICAII POSTOPERATORII . Bancu ASEPSIA l ANTISEPSIA T. Burco INFECIA CHIRURGICAL N. Angelescu INFECII NOSOCOMIALE D. Mogo, I. Vasile ANTIBIOTERAPIA N CHIRURGIE R. Palade, M. Grigohu PATOLOGIA CHIRURGICAL A MINII TRAUMATISME ALE MINII Plgile minii FI. Isac Traumatisme osteo-articulare ale minii FI. Isac Traumatismele tendoanelor minii FI. Isac, Aurelia Isac Traumatismele nervilor minii FI. Isac AMPUTAII TRAUMATICE ALE MINILOR l DEGETELOR N. Antohi. FI. Isac INFECII ALE MINII l DEGETELOR FI. Isac TRAUMATISME ALE PRILOR MOI R. Palade, M. Grigohu TUMORI MALIGNE ALE PIELII FI. Isac, Ileana Boiangiu TUMORI ALE ESUTURLOR MOI V. Constantinescu POLITRAUMATISME G. lonescu, CI. Turcule ARSURI ARSURI TERMICE FI. Isac, Aurelia isac, T. Bralu, Cristina Brezeanu LEZIUNI PRIN CURENT ELECTRIC FI. Isac, Cristina Brezeanu ARSURI CHIMICE FI. Isac, Cristina Brezeanu TRAUMATISME PRIN FRIG FI. Isac TUMORI ALE CAPULUI l GTULUI Z. Popovici PATOLOGIA CHIRURGICAL A TORACELUI ANATOMIA CHIRURGICAL A TORACELUI M. Vlad MALFORMAIILE CONGENITALE ALE PERETELUI TORACIC B.C. Coman TRAUMATISMELE TORACELUI M. Beuran, F. M. lordache. M.D. Venter PATOLOGIA CHIRURGICAL A PERETELUI TORACIC Infeciile peretelui toracic A. Nicodin Traumatismele toracice complexe A. Nicodin Tumorile peretelui toracic A. Nicodin 727 795 795 810 820 846 846 849 849 593 615 653 653 704 710 717 419 421 429 445 461 475 505 515 527 527 527 531 538 547 556 566 575 585

CUPRINS
PLEUREZIILE PURULENTE T. Horvat REVRSATE PLEURALE MALIGNE C. Savu TUMORILE PLEURALE PRIMITIVE 859 870 875 880 883 893 901 904 907 949 953 973 996 1024

A. Nirsdin

CHILOTORAXUL /. Cordo CHISTUL HIDATIC PULMONAR B.C. Coman CARCINOIDUL BRONIC T. Horvat, CI. Nistor NODULUL PULMONAR SOLITAR /. Cordo TUMORILE PULMONARE BENIGNE CI. Nislor CANCERUL BRONHOPULMONAR T. Hon/at, A. Nicodin PNEUMOTORAXUL SPONTAN CI. Nislor SUPURATIILE BRONHOPULMONARE Al. Botianu CHIRURGIA TUBERCULOZEI PULMONARE A. Aldea, Cristina Pslariu PATOLOGIA CHIRURGICALA A MEDIASTINULUI T. Hon/at, A. Nicodin, M. eu PATOLOGIA CHIRURGICALA A DIAFRAGMULUI R. Cotulbea, F. Ghelase CHIRURGIA CARDIACA l A AORTEI TORACICE SCURT ISTORIC V. Cndea NOIUNI DE ANATOMIA CORDULUI V. Cndea, A. Vasilescu BOLILE CARDIACE CONGENITALE Defectul septal atrial V. Cndea Defectul septal ventricular R. Vasile, S. Sndic Tetralogia Fallot V. Cndea, R. Vasile, G. Tinic Coarctaia de aort H. Moldavan, B. Rdulescu CIRCULAIA EXTRACORPOREALA (CEC) SAU BYPASS-UL CARDIO-PULMONAR V. Cndea, E. Sndic PROTECIA MIOCARDULUI iN TIMPUL OPERAIILOR CARDIO-VASCULARE SUB CEC V. Cndea, E. Sndic BOLILE VALVULARE CTIGATE Leziunile valvei mitrale V. Cndea, D. Gherghiceanu, A. Vasilescu Leziunile dobndite ale valvei aortice V. Cndea Patologia dobndit a valvei tricuspide V. Cndea NLOCUITORI VALVULARI D. Gherghiceanu, B. Rdulescu DISFUNCIILE PROTEZELOR VALVULARE CARDIACE V. Cndea, D. Gherghiceanu. A. Vasilescu REVASCULARIZAREA MIOCARDICA CHIRURGICALA V. Cndea, R. Vasile, G. Tinic TUMORILE CARDIACE V Cndea, A. Vasilescu TRAUMATISMELE CORDULUI V. Cndea, A. Vasilescu 2 Tral.it de chirurgie, voi I

1039 1039 1040 1050 1050 1053 1058 1062 1066 1071 1073 1073 1082 1089 1096 1098 1104 1115 1120

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


BOLILE PERICARDULUI D, Gherghiceanu, H. Moldovan, B. Rdulescu ANEVRISMELE AORTEI TORACICE V Cndea, D. Gherghiceanu, H. Moldovan DISECIA AORTEI V. Cndea. D. Gherghiceanu, H. Moldovan LEZIUNILE VASELOR MARI (CENTRALE) V. Cndea, A. Vasilescu TRANSPLANTUL CARDIAC V. Cndea PATOLOGIA CHIRURGICAL A SNULUI ANATOMIA l FIZIOLOGIA SNULUI N. Mea ANOMALII ALE SNULUI N. Jitea TRAUMATISMELE SNULUI N Jitea INFECII ACUTE l CRONICE ALE SNULUI N. Jitea TUMORI BENIGNE ALE SNULUI N Jitea STRI PRECANCEROASE ALE SNULUI N. Jitea CANCERUL SNULUI /. Blnescu, Al. Blidaru RECONSTRUCIA SNULUI DUP MAMECTOMIE FI. Isac. Ileana Boiangiu PATOLOGIA CHIRURGICALA A GLANDELOR ENDOCRINE PATOLOGIA CHIRURGICAL A TIROIDEI Date de anatomie i fiziologie F Ghelase. S.T.M. Ghelase Bolile inflamatorii ale tiroidei F. Ghelase Guile F. Ghelase Hiperliroidiile F. Ghelase Cancerul tiroidian M.R Diaconescu PATOLOGIA CHIRURGICAL A GLANDELOR PARATIROIDE M.R. Diaconescu PATOLOGIA CHIRURGICAL A TIMUSULUI Timusul i miastenia gravis Lidia Andriescu Chisturile timice Lidia Andriescu Tumorile timusului T. Horvat, A. Nicodin, M. eu PATOLOGIA CHIRURGICAL A GLANDELOR SUPRARENALE C Dragomirescu, M. Coculescu, C. Copescu, S.B. Catrina, R. Munteanu PATOLOGIA CHIRURGICAL A PERETELUI ABDOMINAL HERNIILE ABDOMINALE M. Ciurea EVENTRAIILE M. Ciurea EVISCERAIILE M. Ciurea PATOLOGIA CHIRURGICALA A ESOFAGULUI ANATOMIA l FIZIOLOGIA ESOFAGULUI S. Oprescu, . Neagu EXPLORAREA ESOFAGULUI S. Oprescu, C. avlovschi TRAUMATISMELE EOFAGIENE S. Oprescu, C. avlovschi 1128 1135 1141 .' 1148 1153 1163 1163 1171 1174 1176 1179 1185 1187 1207 1213 1213 1213 1215 1219 1229 1239 1253 1271 1271 1277 1277 1280 1303 1304 1317 1320 1323 1323 1328 1333

10

CUPRINS
ACHALAZIA CARDIEI S. Oprescu, C. avlovschi REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN Cristina Dsclescu ESOFAGITELE Z. Popovici HERNIILE HIATALE S. Constantinoiu PATOLOGIA TUMORALA A ESOFAGULUI S, Constantinoiu. I.N. Mate PATOLOGIA CHIRURGICAL A STOMACULUI l DUODENULUI STOMACUL ANATOMIA l FIZIOLOGIA STOMACULUI t. Vereanu, I. Brezean, H. Doran DILATAIA ACUT A STOMACULUI '. Vereanu, I. Brezean GASTRITA ACUT HEMORAGIC l EROZIV /. Vereanu, H. Doran GASTRITA DE REFLUX /. Vereanu, H. Doran GASTRITA ACUTA FLEGMONOAS /. Vereanu, l. Brezean BOALA MENETRIERE /. Vereanu, l. Brezean DIVERTICULOZA GASTRIC /. Vereanu VOLVULUSUL GASTRIC C. Radu, Tr. Ptracu ULCERUL GASTRIC C. Radu, Tr. Ptracu TUMORI GASTRICE N. Angelescu CANCERUL DE BONT GASTRIC V. Constantinescu. l. Timaru DUODENUL ANATOMIA l FIZIOLOGIA DUODENULUI C. Dimitriu ULCERUL DUODENAL C. Radu, T. Ptracu MEGADUODENULSECUNDAR N. Angelescu DIVERTICULI DUODENALI N. Angelescu STENOZELE DUODENALE SECUNDARE N Angelescu TUMORI DUODENALE N. Angelescu PATOLOGIA CHIRURGICALA A INTESTINULUI SUBIRE ANATOMIA l FIZIOLOGIA INTESTINULUI SUBIRE A. Cucu BOALA DIVERTICULAR A INTESTINULUI A. Cucu A. Cucu ENTERITADE IRADIERE A. Cucu SINDROMUL DE MALABSORBIE C. Plea TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL OBEZITII C. Plea TUBERCULOZA INTESTINAL C. Plea TUMORILE INTESTINULUI SUBIRE C. Plea 1346 1351 1363 1381 1391 1415 1415 1415 1425 1427 1430 1432 1434 1436 1438 1442 1455 1482 1490 1490 1498 1516 1518 1522 1525 1531 1531 1538

SOMACROHN A INTESTINULUI

1542
1552 1556 1563 1573 1578

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL

PATOLOGIA CHIRURGICALA A APENDICELUI A. Jecu PATOLOGIA CHIRURGICALA A COLONULUI ANATOMIA l FIZIOLOGIA COLONULUI FI. Popa DIVERTICULOZACOLONICA FI. Popa MEGADOLICOCOLONUL LA ADULT FI. Popa COLITA PSEUDOMEMBRANOASA FI. Popa COLITE PARAZITARE FI. Popa COLOPATIA POSTIRADIERE FI. Popa BOALA CROHN A COLONULUI FI. Popa ENTEROCOLITA ACUTA NECROZANTA LA ADULT D. Mogo, I. Vasile TUMORI BENIGNE l MALIGNE ALE COLONULUI C. Copoloiu PATOLOGIA CHIRURGICAL A RECTULUI ANATOMIA l FJ2IOLOGIA RECTULUI [P.D. ndronescu] PROLAPSUL RECTAL \P.D ndronescu RECTOCOUT ULCERO-HEMORAGICA FI. Popa TUMORILE RECTALE BENIGNE l MALIGNE fP.O. Andronescu] PATOLOGIE CHIRURGICAL ANO-PERINEAL ANATOMIE l FIZIOLOGIE V. Srbu, T. lusuf HEMOROIZII V. Srfju, T. lusuf FISURA ANALA V. Srbu, T. lusuf SUPURATIILE PERIANALE V. Srbu, J. lusuf INCONTINENA ANALA V. Srbu, T. lusuf TUMORILE BENIGNE l MALIGNE ALE ANUSULUI V. Srbu, T. lusuf PATOLOGIA CHIRURGICALA A MEZOURILOR l A MARELUI EPIPLOON GENERALITI A. Popovici PATOLOGIA MEZOURILOR l MEZENTERULUI A. Popovici PATOLOGIA EPIPLOANELOR A. Popovici TUMORI BENIGNE SI MALIGNE ALE MEZOURILOR l EPIPLOANELOR A. Popovici PATOLOGIA CHIRURGICAL A SPAIULUI RETROPERITONEAL ANATOMIE A. Popovici AFECIUNI SUPURATIVE ACUTE A. Popovici REVRSATE LICHIDIENE l GAZOASE A. Popovici FIBROZA RETROPERITONEAL A. Popovici

1593 1617 1617 1623 1631 1636 1638 1641 1643 1650 1656 1689 1689 1696 1702 1708 1729 1729 1734 1743 1746 1752 1757 1765 1765 1767 1777 1787 1799 1799 1802 1806 1810

12

CUPRINS
MALACOPLAKIA A. Popovici TUMORI PRIMITIVE RETROPERITONEALE A. Popovici PATOLOGIA CHIRURGICALA A FICATULUI ANATOMIE, FIZIOLOGIE O. Creu, VI. Fluture ABCESELE HEPATICE D. Ancua, VI. Fluture CHISTUL HIDATIC HEPATIC N. Jitea TUMORI HEPATICE BENIGNE l MALIGNE /. Popescu HIPERTENSIUNEA PORTALA E. Brtucu TRANSPLANTUL DE FICAT /. Popescu PATOLOGIA CHIRURGICAL A CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE . ANATOMIA l FIZIOLOGIA CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE D. Ulmeanu EXPLORAREA CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE D. Straja LITIAZA VEZICULARA E. Brtucu, D. Ungureanu LITIAZA CAII BILIARE PRINCIPALE S. Duca COLECISTITA ACUTA ALITIAZICA D. Straja COLECISTOPATII CRONICE NELITIAZICE N. Angelescu. M. Angelescu COLANGITA ACUTA . Brtucu, D. Straja COLANGITA SCLEROAS Brtucu TUMORILE CAILOR BILIARE EXTRAHEPATICE /. Vereanu PATOLOGIA CHIRURGICAL A PANCREASULUI ANATOMIA l FIZIOLOGIA PANCREASULUI C. Dragomirescu, R. Vizeteu
PANCREATITAACUTA

1814 1814 1827 1827 1834 1840 1848 1870 1881 1899 1899 1906 1914 1925 1945 1949 1961 1966 1970 1983 1963 1989 2008 2025

\P.D. ndronescu PANCREATITA CRONICA \P.D. Andronescul TUMORILE PANCREASULUI C. Dragomirescu, M. Liescu, R. lorgulescu ICTERUL MECANIC S. Voiculescu, N. Angelescu PATOLOGIA CHIRURGICAL A SPLINEI G. Funariu ABDOMENUL ACUT CHIRURGICAL TRAUMATISME M. Brbulescu PERITONITELE ACUTE V. Punescu HEMORAGII DIGESTIVE T. Burcos OCLUZII INTESTINALE N. Angelescu PATOLOGIE VASCULARA PERIFERICA PATOLOGIA SISTEMULUI ARTERIAL Anatomie, fiziologie A. Andercou

2055 2092 2093 2116 2154 2168 2HI5 2185 2186

13

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


Fiziologia sistemului arterial A. Andercou, Ioana Siska, O. Andercou Traumatisme vasculare A. Andercou Anevrismele arteriale A. Andercou Fistule arterio-venoase A. Andercou Ischemia acuta periferic A. Andercou Arteriopatii cronice periferice obstructive Marina Pcescu BOLILE VENOASE A. Jecu Anatomia venelor membrelor inferioare Fiziologia circulaiei venoase a membrelor inferioare Diagnosticul bolilor venoase Malformaii venoase congenitale Boala varicoas Boala tromboembolic Insuficiena venoas cronic PATOLOGIA SISTEMULUI LIMFATIC I.O. Rada Anatomie Fiziologie Fiziopatologie Morfopatologie Clinica edemului limfatic Explorri paraclinice Afeciunile inflamatorii ale structurilor limfatice Tumori benigne Tumorile maligne ale vaselor limfatice PATOLOGIA CHIRURGICAL ORTOPEDIC ANOMALII CONGENITALE ALE APARATULUI LOCOMOTOR N. Gorun ENTORSE H. Vermean LUXAII G. Panait FRACTURI: GENERALITI D. Antonescu '"RACTURILE MEMBRULUI TORACIC N. ^eorgescu - <>t DEPELVIS l ACETABULUM Fi. Pughel FRACTURILE MEMBRULUI PELVIN D.L. Niculescu TRAUMATISMELE COLOANEI VERTEBRALE M. Popescu PATOLOGIA NETRAUMATIC A PICIORULUI D. Poenaru INFECIILE OSULUI Al. Pop TUBERCULOZA OSTEO-ARTICULAR T. lonescu, C. Dragosloveanu, N. Mihaitide TUMORILE OSOASE D. Stnculescu PATOLOGIA NEUROCHIRURGICAL INDRODUCERE Al. Constantinovici, A.V. Ciurea INVESTIGAIILE PARACLINICE NEUROCHIRURGICALE Al. Constantinovici HIPERTENSIUNEA INTRACRANIAN A.V. Ciurea 2190 2194 2199 2202 2204 2209 2224 2225 2227 2227 2229 2231 2236 2242 2249 2249 2250 2251 2252 2254 2255 2259 2261 2262 2269 2269 2274 2285 2301 2326 2355 2365 2385 2399 2407 2414 2423 2439 2439 2440 2448

14

CUPRINS
TRAUMATISME CRANIO-CEREBRALE A.V. Ciurea LEZIUNI TRAUMATICE ALE NERVILOR Al. Constantinovici PROCESE EXPANSIVE INTRACRANIENE Tumorile intracraniene .-. A.V. Ciurea Diagnosticul i tratamentul tumorilor hipofizare Al. Constantinovici Supuraiile endocranene neurochirurgicale A.V. Ciurea LEZIUNI DEGENERATIVE SPINALE Al. Constantinovici AFECIUNI CEREBRO-VASCULARE CU IMPLICAII NEUROCHIRURGICALE Al. Constantinovici MALFORMAII CONGENITALE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL l ALE NVELIULUI OSOS A.V. Ciurea HIDROCEFALIA Hidrocefalia sugarului i copilului A.V. Ciurea Hidrocefalia cu presiune normal A.V. Ciurea TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL EPILEPSIEI Al. Constantinovici NEUROCHIRURGIA STEREOTAXICA Al. Constantinovici TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL DURERII Al. Constantinovici TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL TULBURRILOR DE TONUS l MICARE Al. Constantinovici PATOLOGIA CHIRURGICAL PEDIATRIC OMFALOCELUL P. epeneu, t. Lazea LAPAROSCHIZISUL P. epeneu, M. Bneanu PATOLOGIA CANALULUI PERITONEO-VAGINAL LA COPIL T. Zamfir, R. Blnescu ATREZIADE ESOFAG P. epeneu, C. Popoiu FISTULA ESO-TRAHEAL IZOLAT P. epeneu, C. Popoiu REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIAN LA COPIL P. epeneu, E. Boia 'STENOZA HIPERTROFIC CONGENITAL DE PILOR T. Zamfir ATREZII l STENOZE DUODENALE NEO-NATALE C. Sabetay ATREZII l STENOZE CONGENITALE ALE JEJUN-ILEONULUI c. Sabetay BOALA MECONIAL A COPILULUI C. Sabetay MALROTAIAI VOLVULUSUL INTESTINAL C. Sabetay INVAGINAIA INTESTINAL LA COPIL T. Zamfir DIVERTICOLULMECKELI PATOLOGIA OMFALOMEZENTERIC C. Sabetay PARTICULARITI ALE APENDICITEI ACUTE, LA COPIL P. epeneu, t. Lazea ENTEROCOLITA ULCERO-NECROTIC LA COPIL C. Sabetay MALFORMAII CONGENITALE ALE COLONULUI C. Sabetay 2456 2488 2494 2494 2519 2524 2534 2541 2563 2582 2582 2591 2596 2601 2604 2611 2615 2615 2624 2628 2637 2645 2647 2654 2659 2668 2673 2684 2689 2694 2699 2706 2713

15

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


MEGACOLONUL T. Zamfir, P. epeneu MALFORMAII CONGENITALE ANO-RECTALE T. Zamfir HIPOSPADIASUL M.A. Ardelean EPISPADIASUL T. Zamfir, D. Vasile FIMOZA-PARAFIMOZA M.A. Ardelean VARICOCELUL LA COPIL M.A. Ardelean CRIPTORHIDIA M.A. Ardelean EXTROFIA DE VEZICA T. Zamfir OSTEOMIELITA HEMATOGENA, LA COPIL 7! Zamfir M. Jiunu RATOLOGIA CHIRURGICAL UROLOGIC ANATOMIA l FIZIOLOGIA APARATULUI URINAR R Geavlee INSUFICIENA RENALA ACUTA POSTOPERATORIE /. Sinescu, G. GlOck, II. Angeiescu TRAUMATISMELE APARATULUI URINAR R Geavlete LITIAZA URINAR R. Conslaniiniu TUMORILE UROTELIALE NALTE /. Sinescu, G. Giiick TUMORILE RENALE PARENCHIMATOASE LA ADULT SI COPIL /. Sinescu, G. Giiick TUMORILE VEZICII URINARE /. Sinescu, G. Gluck, E. Angelescu ADENOMUL DE PROSTAT / Sinescu, M Mnu CANCERUL DE PROSTATA /. Sinescu, M. Mnu TRANSPLANTUL RENAL / Sinescu, G. Gluck PATOLOGIA CHIRURGICAL A APARATULUI GENITAL MASCULIN NOIUNI DE ANATOMIE l TRAUMATISMELE APARATULUI GENITAL MASCULIN /. loiart ORHITELE V. Tode EPIDIDIMITELE V. Tode BOALA PEYRONIE V Tode HIDROCELUL LA ADULT V. Tode VARICOCELUL LA ADULT V. Tode TUMORI TESTICULARE R. Constantiniu TUMORI PENIENE N. Caiomfirescu INTERSEXUALITATEA P. Geavlete DISFUNCTII SEXUALE MASCULINE E. Angelescu PATOLOGIA CHIRURGICAL GINECOLOGIC NOIUNI DE ANATOMIE l FIZIOLOGIE A APARATULUI GENITAL FEMININ G. Bnceanu, D Herghelegiu ENDOMETRIOZA D. Pelinescu-Onciul 2717 2725 2732 2737 2741 2745 2748 2752 2758 2767 2767 2781 2811 2825 2840 2850 2885 2905 2919 2934 2967 2967 2974 2976 2980 2984 2987 2992 3004 3010 3017 3025 3025 3037

16

CUPRINS
TULBURRI DE STATICA PELVI-GENITALA O. Hudij, Raluca Hera PATOLOGIA BENIGNA l PREINVAZIVA A COLULUI UTERIN N. Poian FIBROMUL UTERIN P. Vrtej CANCERUL DE COL OTERIN G. Bnceanu CANCERUL DE CORP UTERIN D. Petinescu-Onciul SARCOAMELE UTERINE D. Pelinescu-Onciul TUMORI BENIGNE DE OVAR D. Hudi, Anne-Marie Dima CANCERUL DE OVAR L Lazr, G. Lazr, D. Eniu TUMORILE BORDERUNE ALE OVARULUI ALTE TUMORI OVARIENE MALIGNE L. Lazr CANCERUL TUBAR V. Ancr CANCERUL DE VAGIN V. Ancr CANCERUL VULVAR V. Ancr SARCINA ECTOPICA P. Vrtej CHIRURGIE PLASTICA l REPARATORIE GREFELE DE PIELE LIBER FI. /sac, Al. V. Georgescu CONSIDERAII GENERALE PRIVIND LAMBOURILE AL V. Georgescu, FI. Isac ACOPERIREA DEGETELOR MINII CU AJUTORUL LAMBOURILOR FI. Isac BOALA DUPUYTREN Al. V. Georgescu, FI. Isac ESCARELE DE DECUBIT FI. Isac, Ai. V. Georgescu INDEX 3042 3053 3061 3069 3079 3085 3087 3099 3112 3116 3122 3126 3132 3142 3153 3153 3167 3192 3209 3221 3235

L Lazr

3 - Tratat de chirurgie, voi. !

-| 7

Elemente de biologie celular i molecular

L.M. POPESCU; M.E. HINESCU

1. Examenul clinic i interveniile chirurgicale la scar celular Introducere Microscopul optic sau stetoscopul" citologilor: De la examenul necroptic la examenul clinic al celulelor Microscopia electronic sau tehnici de radiologie" celular Laserii i medicina molecular: citometria in flux i microscopia confocal Patch-clamp" sau cum s faci EKG" unei singure celule Analizele de laborator, la scar celular: metodele histoenzimologice i imunohistochimice Tendine n cercetarea n domeniul biologiei celulare i moleculare Ctre anatomia celular i molecular: gene, cromozomi, organite, membrane i citoschelet Raporturile cu mediul: celulele i matricea extracelular Semnele morii celulare: apoptoz i necroz Manipularea comunicrii intercelulare instrumentarul i slile de operaie n chirurgia molecular: un inventar sumar al tehnologiilor moleculare Proteomul i proteomica Instrumente de studiu al acizilor nucleici

2. Tendina reconstructiv: transplanturi i implanturi Procedurile de transplantare Drumul invers: dinspre culturile celulare spre conservarea organelor pentru transplant Chirurgie reconstructiv la scar celular. Ultima frontier: Organe obinute in vitro De la grefa de organ la transplantul de celule Terapia genic sau transplantul de gene Clonarea: pn la urm un simplu transplant de nucleu efectuat cnd i cum trebuie? 3. Cancerul sau scurta via a celulelor nemuritoare Cum arat cancerul in cealalt sal de operaie" Terapia adjuvant: Radioterapia i chimioterapia sau via prin moarte celular" 4. Perspective: Proiectul Genomului Uman" - implicaii pentru chirurgia secolului XXI Chirurgia prenatal sau Ctre un nou tip de chirurgie? 5. Elementele comune pentru cele dou tipuri de chirurgie" Dependena de tehnologie Problemele de etic 6. n loc de concluzii 7. Bibliografie

1. EXAMENUL CLINIC l INTERVENIILE CHIRURGICALE LA SCAR CELULAR Introducere Chirurgia reprezint astzi un teritoriu al medicinei clinice ale crui obiective i instrumente se afl ntr-o continu redefinire. Un capitol (chiar sumar) de biologie celular i molecular ntr-un tratat de chirurgie poate prea insolit. El se justific ns dac se ia n considerare impactul cu care instrumentele i tehnologiile proprii biologiei celulare i moleculare au modificat modul n care se practic astzi chirurgia. Cu att mai mult, cu ct boom-u\ biologiei moleculare este departe de a se fi epuizat, trecerea n revist a ctorva dintre cele mai productive instrumente ale acestei discipline ne va permite, poate, s ntrezrim chipul chirurgiei la nceputul de mileniu III. n plus, un astfel de capitol i propune s fac mai facil, pentru chirurg, lectura articolelor cu posibil impact major asupra disciplinelor chirurgicale, re6 - Tratat de chirurgie, voi- l

dactate ns ntr-un limbaj tot mai puin accesibil celor din afara domeniului (cruia i se adaug moda abrevierilor). Fr a-i propune s fie o versiune prescurtat a unui tratat de biologie celular sau molecular, acest capitol ncearc s fie un fel de mozaic (incomplet), sau o colecie de scurte note referitoare la tehnici, instrumente, terminologii, direcii de cercetare ale acestei discipline, care, direct sau indirect, ar putea modifica procedurile de diagnostic sau terapeutice specifice chirurgiei.

Microscopul optic sau stetoscopul" citologilor: de la examenul necroptic la examenul clinic al celulelor Emblem a instrumentarului de laborator (sau a cercetrii, n general) microscopul optic (i variantele sale) sunt pe cale s se transforme radical. Dac mult timp tehnicile de microscopie optic au fost simple instrumente pentru anatomie microscopic, altfel spus dac mult timp ceea ce se putea 41

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL obine era mai degrab examen necroptic al celulelor, n ultimii ani sunt tot mai multe semne c microscopia n general, ca urmare a progresului tehnologic a devenit o metod de lucru pentru fiziologia celular. Microscopul de fluorescent reprezint o variant de microscopie optic ce permite vizualizarea i cuantificarea n timp i spaiu a materialului fluorescent n celulele examinate. Ce este fluorescenta? Ea reprezint proprietatea unor atomi i molecule de a absorbi lumin cu o anumit lungime de und i, dup un anumit interval, denumit timp de fluorescent, de a re-emite lumin (radiaie electromagnetic), la o lungime de und mai mare (41). Fluorescenta este n mod obinuit rezultatul absorbiei individuale a energiei (unui singur) foton de ctre o molecul fluorescent, urmat de remisia unei pri din energie sub form de lumin. Fluoroforul poate suporta acest proces de multe ori (un exemplu este molecula de fluorescein-izotiocianat, FITC, care suport acest proces de 30 000 ori, nainte de a-i pierde proprietile) (41). Un alt tip de fluorescent l reprezint absorbia a doi sau trei fotoni. Pentru acest tip de fluorescent este necesar ca intervalul de timp ce separ doi fotoni ce ajung la aceeai molecul substrat s fie de 18 10 s (24). Cel mai recent progres major n acest domeniu l reprezint construirea unui tip de microscop n care pentru formarea imaginii se utilizeaz, n locul altei surse de iluminare, un fascicul capabil s emit un puls format din trei fotoni. Astfel, fluorescenta spontan (autofluorescena) a unor compui intracelulari poate fi amplificat, astfel nct, atunci cnd se utilizeaz n plus i markeri de culori diferite pentru anumite molecule, acest tip de microscop permite vizualizarea a pn la 5 tipuri de molecule diferite simultan. acces la un microscop electronic i la expertiza tehnic a celor ce lucreaz n astfel de centre (84). Pe de alt parte, s-a observat c un numr mare de leziuni pot fi diagnosticate corect la puteri de mrire relativ mici, n condiii n care prelucrarea esutului (etapa de fixare i procesare a esutului) nu sunt la fel de importante, cum sunt atunci cnd preparatul este examinat la puteri de mrire foarte mari. Nu n ultimul rnd, a devenit evident c reprocesarea fragmentelor de esut incluse iniial n parafin poate duce la obinerea unor seciuni cu valoare acceptabil pentru diagnostic. Astfel, microscopia electronic poate fi decisiv pentru conduita clinicianului n urmtoarele condiii: - interpretarea biopsiilor renale i hepatice; - diagnosticul unor tipuri histologice variate de tumori; - diagnosticul unor erori nnscute de metabolism; - evidenierea unor particule infecioase (virale sau de alt natur); - precizarea diagnosticului unor leziuni dermatologice; - diagnosticul unor afeciuni musculare scheletale; - diagnosticul unor neuropatii periferice. n ultimul timp se fac ncercri numeroase de a obine instrumentele cu ajutorul crora s se realizeze o ct mai bun corelaie ntre microscopia de fluorescent (sau optic) i microscopia electronic (71). Laserii i medicina molecular: citometria n flux i microscopia confocal Tehnologiile existente de radiografiere" a celulelor sunt permanent mbuntite i sunt pe cale de apariie noi tehnologii. Astfel, numeroase categorii de colorani fluoresceni sunt utilizate pentru a vizualiza structuri microscopice in situ, fr a modifica biochimia sau fiziologia celulei. O parte dintre aceti colorani pot ns interfera cu procese biochimice celulare sau pot avea consecine toxice pentru celule. O alt limitare a acestui tip de tehnologie este dat de atenuarea rapid a proprietilor de fluorescent ale compuilor utilizai. O tehnic nou, denumit CARS (acronim de la Coherent Anti-stokes Raman Scatering) utilizeaz dou fascicule laser ce baleiaz asupra unei celule, cu frecvene ce difer cu exact frecvena la care vibreaz o legtur chimic particular din celul. Fotonii din cele dou lasere se amestec", excit legtura chimic s vibreze i s emit un semnal propriu, la o frecven diferit de a celor dou la-

Microscopia electronic sau tehnici de radiologie" celular Microscopia electronic a mplinit deja o jumtate de secol. Costurile ridicate ale echipamentelor necesare (microscop electronic, ultramicrotom, accesorii) au fcut ca aceast tehnic s rmn doar n laboratoarele de cercetare. Astzi ns se remarc tendina de a integra diagnosticul ultrastrucural ntre criteriile de diagnostic anatomo-patologic. Acest fapt are mai multe explicaii. Pe de-o parte, consensul tot mai larg ntre anatomopatologi asupra valorii examenului ultrastructural, pe de alt parte, creterea numrului de centre ce au 42

Elemente de biologie celular i molecular sere. n principiu, ntruct laserele pot fi focalizate s acioneze asupra unei poriuni restrnse din celul, se poate crea o hart chimic" a celulei studiate. Mitocondriile i membranele celulare, bogate n legturi hidrogen-carbon pot fi vizualizate (ca distribuie) n celul. Foarte la nceput, acest tip de tehnologie are ca principal dezavantaj durata necesar pentru obinerea unei imagini (3). Care sunt avantajele unui microscop confocal? Microscopul confocal a fost comparat, la scara celulelor, cu computerul-tomograf, la scara organismului. Acest microscop creeaz seciuni optice cu o grosime de circa 0,5 mm. Principalul avantaj l reprezint obinerea unor imagini n care informaia situat n afara planului de focalizare este eliminat. Astfel, se minimalizeaz suprapunerea unor detalii, iar imaginile obinute sunt de o claritate ieit din comun. Eliminarea informaiei aflate n afara planului de focalizare prin iluminare ntr-un singur punct este combinat cu posibilitatea de a colecta informaiile de pe o suprafa i de a o stoca (95). Ulterior, imaginile pot fi prelucrate cu ajutorul unui computer, suprapuse i un software de reconstrucie permite conversia datelor n imagini cvasi-tridimensionale (54). Una dintre aplicaiile majore o reprezint monitorizarea oscilaiilor ionilor de calciu, unul dintre mesagerii de ordinul II consacrai, n cele mai diferite tipuri de celule, in vivo (80). Care sunt aplicaiile (din punctul de vedere al chirurgului) ale citometriei n flux? Citometria n flux este o tehnic pentru msurarea rapid, efectuat asupra particulelor sau celulelor, aflate n suspensie, i trecute, una cte una, prin dreptul unei sistem de detecie, tn forma sa cea mai simpl un aparat de citometrie n flux este o combinaie a unui sistem fluidic de furnizare a probelor, un spectrofluorimetru i un fotometru de dispersie a luminii. n camera de msurare celulele sunt aduse, una cte una unui fascicul laser ce stimuleaz emisia i dispersia luminii. Aplicaiile pentru diagnosticul clinic ale citometriei n flux sunt foarte numeroase: de la simpla" imunofenotipare, utilizat pentru testele de histocompatibilitate, sau pentru diagnosticul clinic de laborator n oncologia hematologic, la (foarte diverse) aplicaii n diagnosticul oncologic (5). O alt aplicaie important o reprezint capacitatea unor tipuri de aparate de a efectua i sortarea celulelor (purttoare ale unor seturi de antigene). Astfel se pot obine populaii celulare (semnificative sub aspect numeric) de interes terapeutic (de exemplu celule stern). O astfel de tehnologie permite, spre exemplu, varianta de autotransplant medular, la pacieni cu forme diverse de neoplazii ale esuturilor hematopoietice. Citometria permite selecia exclusiv a celulelor ce poart setul de antigene corespunztoare celulelor stern sntoase. Ce nseamn microscopie de fon\ atomic? Puterea de rezoluie a microscopiei optice clasice este limitat de lungimea de und a luminii vizibile. De aceea, microscopia de for atomic utilizeaz un alt principiu. Instrumentul msoar topografia de suprafa a probei de examinat, iar informaiile sunt colectate cu o sond de suprafa (asemntoare unui ac foarte subire) (n Ib. englez cantilever). Adeseori este evocat asemnarea cu un pick-up. Vrful acestui ac" (fabricat de obicei dintr-o sare siliconic), baleiaz pe suprafaa probei. Interaciunile dintre ac i proba examinat sunt de ordinul a 1 nN i atribuite forelor van der Waals (forele atomice sunt i cele ce au inspirat denumirea acestui tip de microscopie). Ele sunt msurate cu ajutorul defleciei pe care deplasarea acului o determin asupra unui fascicul laser ce este proiectat pe faa sa extern. Un sistem de feed-back controleaz distana dintre proba examinat i ac, meninnd-o constant (89). Acest tip de microscopie ofer informaii asupra suprafeelor ADN-ului, ale cromozomilor, ale fibrilelor de colagen, permite examenul membranelor plasmatice in vivo, al porilor nveliului nuclear, al unor seciuni ale celulelor sau esuturilor, fr o includere prealabila (64, 82, 89). Patch-clamp" sau cum s faci ECG" unei singure celule nregistrarea curenilor ionici ce traverseaz canalele ionice membranare poate aduce informaii importante asupra unor procese celulare controlate de variaii ale potenialului electric membranar (2, 62, 70, 73, 83). Aceast tehnic reprezint un caz particular al unei alte tehnici utilizate n electrofiziologie, tehnica potenialului impus (voltage clamp). Potenialul de membran al unei singure celule este meninut constant, n timp ce se msoar curentul ce strbate membrana (10, 26). Trebuie menionat faptul c, din punct de vedere practic, este important s se determine conductana membranar, ntruct aceasta, i nu curentul membranar, este proporional cu activitatea canalelor ionice. Se msoar ns curentul membranar, ntruct nu exist o alt cale de a cuantifica direct conductana membranei (32, 52). Meninerea unui potenial de membran constant (sau, cel puin, cu revenire la valorile iniiale, dup orice oscilaie de la acestea) creeaz condiiile de a realiza o proporionalitate linear ntre curent i 43

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL conductana examinat. Sunt studiate selectivitatea (48), diversitatea aceleiai familii de canale ionice (50), sau mecanismele de modulare a activitii tipului de canal ionic examinat (7, 38, 58). Se poate astzi vorbi de nregistrarea activitii pacemaker la scara unei singure celule (11, 12, 74) sau se pot realiza studii prin exprimarea unui tip de protein cu rol de canal ionic ntr-un sistem de expresie heterolog. (Aceasta semnific exprimarea, cu ajutorul unor tehnici de inginerie genetic, a unui tip de canal ionic ntr-un tip de celul n care acesta nu exist n mod natural) (56). Se pot adapta mai multe configuraii de lucru tehnicii patch-clamp: configuraia celul ataat" (cell-attached) care permite nregistrarea unor cureni unitari care traverseaz fragmentul izolat sub pipet; configuraia celul n ntregime" (whole celf) ofer posibilitatea de a face experiene de potenial impus asupra unei celule individuale; configuraia interiorul spre exterior" (inside-out) obinut prin excizia unui fragment de membran, de o manier ce face ca faa sa intern s se afle scldat n mediul de perfuzie; aceast configuraie este obinut pornind de la configuraia celul ataat" (cell-attached); configuraia exteriorul spre exterior" (outsideout), obinut pornind de la configuraia celul ataat" permite studierea unui fragment de membran a crei fa extern se afl scldat de mediul de perfuzie. n 1992, la mplinirea a 10 ani de cercetri cu tehnica patch-clamp, Petersen remarca faptul c introducerea acestei metode a reprezentat o adevrat revoluie n electrofiziologie, devenind, n surprinztor de scurt timp, practic unica tehnic pentru investigarea proprietilor electrice ale membranei celulare (70). Aceasta a permis pentru prima dat nregistrarea unor cureni ionici membranari la nivelul unui singur canal ionic, n condiii n care att gradientele ionice ct i voltajul transmembranar erau meninute sub control. n paralel cu apariia unor echipamente tot mai performante de nregistrare, noile tehnici de biologie molecular i-au gsit rapid aplicare n studiile de electrofiziologie. Aplicarea acestei metode a permis progrese remarcabile n nelegerea unor mecanisme fiziopatologice i a unor aspecte de farmacodinamie. Diversitatea canalelor ionice a fost relevat de studiile efectuate n cele mai variate tipuri de esuturi, inclusiv, n esuturi neexcitabile (50). Proprietile canalelor ionice au fost examinate, sub aspect farmacologic, dar i sub aspectul tipului de transfer al informaiei, la scara unei singure celule (11). Au 44 aprut astfel concepte noi, ca, de exemplu, cel al canalelor ionice operate mecanic (38, 58). S-au fcut ncercri de a integra ntr-un tablou unitar datele obinute n cele mai variate tipuri de experimente de patch-clamp, la nivelul unui singur tip de esut (12, 74). S-au ncercat primele teoretizri asupra selectivitii canalelor ionice (Imoto) sau asupra diversitii lor (16, 22, 37, 79), asupra cineticii de deschidere (sau oscilaie) a variatelor tipuri de canale ionice operate de voltaj sau modulate de nucleotizi ciclici (7), asupra mecanismelor de intervenie farmacologic asupra unora dintre aceste canale. Participarea unor defecte genetice la generarea unor disfuncii ale unor tipuri de canale ionice a fost studiat i urmat de ncercri de a aplica, n scop medical, metode de terapie genic, cu scopul de a corecta aceste disfuncii (1).

Analizele de laborator, la scar celular: metodele histoenzimologice i Imunohistochimice Tehnicile de histochimie permit identificarea unor grupri chimice din componena structurilor tisulare. Afinitatea unor colorani pentru anumite grupri st la baza tehnicilor de histochimie. Componente vitale ale sistemelor biologice, enzimele se gsesc n celule fie libere, solubile n citoplasm (lizoenzime) sau ataate de componente celulare specifice (desmoenzime) (4). Pentru enzime au fost observate patru tipuri de modificri histochimice ce pot fi obiectivate: - captura simultan (cuplare, conversie i chelare); - cuplarea postincubare (conversie i chelare); - auocolorarea unui substrat (modificare de solubilitate); - rearanjri intramoleculare (4). Pentru enzime, aplicaiile n laboratoarele de histopatologie ce deservesc servicii de chirurgie includ: - biopsiile musculare (cu precizarea numrului, mrimii i tipurilor de fibre); - diagnosticul histopatologie al modificrilor nervoase i ganglionare n boala Hirschprung (segmente aganglionare, ca exemplu); - evidenierea unor modificri la nivelul celulelor albe sau mastocitelor (85). Cele mai multe dintre determinrile pentru enzime se efectueaz pe seciuni ngheate, pentru a evita alterarea componentelor n cursul fixrii i al procesrii esutului (85).

Elemente de biologie celular i moleculara Imunocitochimia reprezint o tehnic pentru identificarea unor constitueni celulari i/sau tisulari prin intermediul interaciunilor de tip antigen/anticorp. Locurile de legare sunt obiectivate ca urmare a marcrii prealabile a anticorpilor sau prin utilizarea unor metode de marcare secundar. Procesarea esuturilor poate duce la mascarea sau distrugerea unor situsuri antigenice. Aceste situsuri antigenice se pot recupera" prin protocoale ce utilizeaz fie tratamente cu enzime proteolitice, tratamente cu microunde sau expunerea esutului la presiune nalt (60). Tehnicile de imunohistochimie impun respectarea unor condiii speciale, legate de: - prezervarea antigenelor; - blocarea enzimelor endogene; - prevenirea unei colorrii de fond (ce poate masca antigenele de evideniat); - realizarea unor eantioane de control (pozitive, negative i de absorbie). Tipurile de patologie pentru al cror diagnostic sunt utile tehnicile de imunohistochimie sunt foarte variate. Pentru unele dintre acestea au fost evaluate complexe scheme de abordare diagnostic. Uneori se parcurge un ntreg algoritm pentru selecia anticorpilor ce urmeaz a fi folosii pentru a caracteriza din punct de vedere antigenic un anume tip de esut. Astfel de algoritmi se utilizeaz n diagnosticul neoplaziilor nedifereniate, n clasificarea unor carcinoame sau limfoame sau n imunohistologia biopsiilor renale (28). acest nivel conceptele sunt ntr-o permanent redefinire i nuanare. Se vorbete tot mai mult despre ansambluri distincte supramoleculare (mainrii nucleare"), ce sunt meninute n anumite domenii specifice ale nucleului (Hurt). Aceste complexe particip la reacii biochimice complexe, cu numeroase etape intermediare, cu numeroi produi intermediari de reacie i numeroase mecanisme de reglare. Se ncearc descrierea n detaliu a structurilor stabile i a celor dinamice ale nucleului, a mecanismelor de separare a ADN-ului, a celor de organizare adecvat a genelor (91). Activarea i represia genelor sunt examinate din perspectiva proceselor de remodelare (realizate de complexe proteice) ale cromatinei. Un interes major se manifest pentru nelegerea mecanismelor de transport la nivelul nveliului nuclear (dinspre i nspre citoplasm) (68). nelegerea acestor aspecte se leag i de precizarea structurii porilor nucleari. S-au elaborat primele ipoteze referitoare la etapele parcurse n asamblarea acestor dispozitive deosebit de complexe. Evidenierea asemnrilor i deosebirilor acestor detalii de organizare la diferite specii permit analize comparative i unele predicii legate de momente ipotetice ale evoluiei. La nivelul membranelor celulare sunt examinate atent microdomenii ce par a participa la sortarea polarizat a unor proteine membranare epiteliale, ct i la semnalizarea transmembranar. Sub aspect structural se contureaz un nou concept referitor la asamblarea funcional a unor complexe, coordonat de domenii de legare modular a proteinelor. Se examineaz de asemenea care sunt mecanismele ce stau la baza formrii veziculelor plasmalemale ct i cele ale modului prin care diferite compartimente delimitate de membrane fuzioneaz n diferite momente funcionale. Etapele parcurse n procesarea proteinelor la nivelul aparatului Golgi sunt cunoscute din ce n ce mai detaliat i s-au imaginat cteva modele de patologie experimental ce vor permite disecia proceselor de trafic, localizare i remodelare a proteinelor. n ceea ce privete mecanismele de adeziune celular s-a deschis calea nelegerii unor etape ce duc la gruparea sau agregarea diferitelor tipuri de receptori de adeziune intercelular. Toate acestea au un impact major asupra nelegerii morfogenezei tisulare i, n mod particular a celei vasculare. Se remarc, de asemenea tendina de a aborda aspecte pn de curnd complet ignorate, cum ar fi aspecte legate de generarea asimetriilor celulare i funcionale n stadii incipiente ale dezvoltrii ori
45

Tendine n cercetarea n domeniul biologiei celulare i moleculare Fr a intra n substana unor capitole devenite clasice" n tratatele de biologie celular i molecular, scopul acestei seciuni este de a evidenia potenialele implicaii terapeutice ale progreselor n nelegerea unor procese celulare. De aceea, acesta seciune este mai degrab o trecere n revist sumar a tendinelor i a teritoriilor cu ritmul cel mai nalt de progres n cercetarea n domeniul biologiei celulare i moleculare. Ctre anatomia celular i molecular: gene, cromozomi, organite, membrane i citoschelet Metode structurale tot mai sofisticate sunt utilizate pentru evaluarea elementelor componente ale nucleului i a interrelaiilor lor funcionale. i la

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL cascadele biochimice ce definesc ceasurile biologice. Din ce n ce mai mult, aspectele structurale sunt abordate din perspectiva funcional. Raporturile cu mediul: celulele i matricea extracelular Citoscheletul este tot mai mult examinat sub aspect funcional iar implicarea sa este tot evident n: - transportul organitelor celulare; - poziionarea celulelor n cursul dezvoltrii; - apariia (pentru unele celule) a polaritii (morfologice i funcionale); - procesele de mitoz; - procesele de secreie; - formarea diferitelor tipuri de prelungiri celulare i - meninerea integritii celulare (27). Procesarea i traficul intracelular al mebranelor (mai general, al proteinelor i lipidelor) la nivelul aparatului Golgi impune asocierea acestui complex cu elemente ale citoscheletului, iar meninerea poziiei spaiale celulare este reglat prin interaciuni ce abia n prezent ncep a fi descifrate (55). Examinarea modificrilor unor structuri specializate (aa cum sunt, spre exemplu, elementele citoscheletului axonal) au dus la descoperirea unor mecanisme de transport a componentelor citoscheletale, la mare distan de locul sintezei (63). Personalitatea" dinamic a filamentelor intermediare, i a proteinelor cu care acestea se asociaz, particip la structurarea tridimensional a citoplasmei. Astfel, apare o clas de proteine (cele asociate proteinelor intermediare) drept candidat potenial la implicarea n patologie (44). Structur dinamic, citoscheletul este continuu reorganizat i remodelat. Mecanismele ce controleaz acest proces sunt complexe. O parte dintre circuitele de control sunt pe cale de a fi descifrate (aa cum se ntmpl cu participarea familiei Rho de proteine G mici) (86). Unele elemente componente ale citoscheletului reprezint inte dinamice pentru chimioterapia antineoplazic (49). Semnele morii celulare: apoptoz i necroz Elementul general acceptat ca definitoriu pentru caracterizarea apoptozei l reprezint participarea activ a celulelor la propria distrucie. Termeni ca sinucidere celular", sau moarte dinspre interior", sau moarte celular n tcere" sunt frecvent utilizai n literatur. Celulele aflate la captul ciclului lor 46 vital, celulele infectate viral, celulele n exces pentru un anumit moment al dezvoltrii, sau celulele ce au suferit mutaii majore se autoelimin, fr iniierea unui rspuns inflamator. Pstrarea integritii membranei celulare, pn n stadii avansate ale modificrilor celulare ce se petrec n cursul apoptozei, face posibil ca aceste celule s dispar individual (21). Un element cheie ce poate funciona ca un comutator" ctre o modalitate sau alta de moarte celular pare a fi concentraia intracelular a ATP-ului. Suprimarea brutal a sintezei mitocondriale de ATP duce la necroz, n timp ce apoptoz este un proces ce se deruleaz cu consum de energie (76). In cursul unor stri patologice, cele dou tipuri de moarte celular se pot derula concomitent, fiecare participnd, ntr-o proporie mai mare sau mai mic la determinarea leziunilor tisulare definitive, in stadiile finale ale unor astfel de procese, datorit cineticii de dispariie a indicatorilor morii celulare prin apoptoz, se poate face o unificare a aspectului leziunilor morfologice, esutul purtnd exclusiv trsturile necrozei tisulare. De aceea, o evaluare corect presupune cunoaterea perioadei precise de timp n care persist semnele vizibile histologic, caracteristice apoptozei. Analiza mecanismelor declanatoare i a consecinelor diferitelor modaliti prin care celule ale unor variate esuturi pot muri, separat sau concomitent, n cursul diferitelor momente ale evoluiei, n condiii normale sau n condiii de boal, presupune o abordare complex. De aceea, n aceste rnduri ne vom limita la simpla trece n revist a problemelor pe care le-ar putea rezolva (sau doar explica) nelegerea mai profund a unui proces de care, adeseori, viaa depinde: moartea celular. Recent s-au adus dovezi experimentale referitoare la participarea morii celulare prin apoptoz la definitivarea gradului de extensie a unor leziuni, provocate de condiii patologice, aa cum se ntmpl n ischemie i reperfuzie. ntrebrile ce sunt puse n prezent sunt urmtoarele: Va putea fi limitat selectiv (cu instrumente farmacologice) apoptoz derulat concomitent cu necroza n organele n care se instaleaz leziuni n cursul unui infarct? Exist elemente comune ale mecanismelor de instalare a leziunilor n sindroamele de ischemie reperfuzie miocardic, cerebral, renal, sau cu alt localizare? Este provocat moartea subit (cel puin uneori) de declanarea apoptozei selectiv la nivelul celulelor sistemului excito-conductor cardiac? Dac da, care sunt factorii declanatori i cum se realizeaz selecia celulelor unei singure populaii? Accidentele anes-

Elemente de biologie celulara i moleculara tezice sau alte accidente survenite n sala de operaie au printre mecanismele ce le genereaz i altfel de tulburri ale proceselor morii celulare programate? Care este importana relativ ce trebuie atribuit morii celulare programate declanate accidental n patogenia diferitelor insuficiene organice? Exist un rspuns pentru frecvena redus a patologiei tumorale n anumite tipuri tisulare i uurina" cu care celulele acestor esuturi i iniiaz programul de autodistrucie? Particip (i cu ce semnificaie) apoptoza celulelor endoteliale i a celulelor musculare netede i conjunctive la progresia leziunilor aterosclerotice? Exist boli congenitale n care defectul primar este provocat de alterarea programelor de moarte celular programat? Manipularea comunicrii intercelulare Progresele n domeniul comunicrii intercelulare i al comunicrii cu matricea extracelular par a se derula n cteva direcii majore: - acumulri referitoare la identitatea componentelor cascadelor de semnalizare intra i intercelulare; - acumulri legate de organizarea i mecanismele de control ale transferului de informaie; - explorarea mecanismelor de comunicare n tipuri celulare foarte specializate. Astfel a aprut o literatur abundent referitoare la mecanismele de semnalizare n angiogenez, limfangiogenez, adipogenez, dezvoltarea SNC, celulele senzoriale clasice sau celulele cu rol de senzor metabolic (30, 53, 90). Detaliile acumulate referitor la superfamilia moleculelor de adeziune (n figura 1 este prezentat o ncercare de clasificare a acestei superfamilii) au deschis o nou etap de abordare a modalitilor de comunicare a celulelor cu mediul lor nconjurtor. Molecule precum integrinele au fost considerate mult timp drept simple structuri cu rol n procesele de adeziune celular. n ultimul timp a devenit evident c ele pot transmite dinspre matricea extracelular informaii complexe. Aceste informaii pot modifica aspecte legate de motilitatea celular, di( Imunoglobuline )

Alte tipuri )

(Cd44) I <"selectine> | (Selectina |) (electina P) (Selectina L)

Fig. 1 - Reprezentarea schematic a principalelor familii de molecule de adeziune caracterizate pn n prezent. n schem sunt prezentate numai cteva dintre moleculele cele mai reprezentative din fiecare superfamilie. Astfel, pentru integrine, mprirea n subfamilii s-a fcut pornind de la structura subunitilor b din compunerea moleculelor. Integrinele sunt heerodimeri, adic au n compunere o subunitate a si una b. Sunt cunoscute pn n prezent cel puin 8 subuniti b i 15 subuniti a. Denumirile moleculelor nrudite de selectine provin de la prima liter a numelui tipului celular in care ele se gsesc : L(eucocite), P(lachete) sau E(ndoteliu). Acelai tip de denumire s-a utilizat i pentru cadherine: A/(euronal), P(lacent), E(piteliu). Abrevieri: I-CAM = Intercellular Adhesion Molecule", VCAM = Vascular Cellular Adhesion Molecule", PECAM = Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule", LFA = Leukocyte Function Associated (molecule)"

47

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL viziune, difereniere sau moartea celular programat. Alterrile acestor mecanisme pot avea consecine severe pentru morfogeneza tisular ct i pentru biologia celulelor neoplazice (45). Mecanismele de control ale proceselor de comunicare sunt pe cale s devin mai cuprinztoare. Semnalele biochimice sunt percepute n prezent doar ca elemente componente ale unui set mai amplu de instrumente cu ajutorul crora se realizeaz transferul de informaie in vivo. Mecanismele de semnalizare includ n plus semnale de natur electric, mecanic sau complexe, mecano-elecro-chimice (15). Rspunsurile celulare la apariia unor leziuni ale ADN-ului, de la modificarea expresiei unor gene pn la modularea elementelor implicate n punctele de control ale ciclului celular, sunt i ele pe cale de a fi descifrate (92). Pornind de la controlul concentraiei unor precursori ai unor mesageri de ordinul II (de ex. fosfatidil-inozitol 4,5, bisfosfat) cercetrile au identificat o multitudine de etape i compui intermediari, cu interferene complexe asupra strii funcionale celulare (88). Conversia unor semnale biochimice (sau de alt natur) n rspunsuri celulare este considerat astzi consecina activrii unor cascade enzimatice, cu valuri" de activare-dezactivare a unor proteine, cel mai adesea prin procese de fosforilare-defosforilare. De aceea, s-au acumulat numeroase informaii despre familiile de protein-kinaze i proteinfosfataze. Elementele componente ale acestor cascade nu interacioneaz n mod aleator ci ele sunt distribuite spaial intracelular, n complexe preasamblate" (2). Constituirea acestor asocieri complexe a fost minuios examinat. S-a nuanat conceptul de recunoatere molecular i se examineaz tot mai amplu participarea unor domenii din structura unor proteine la formarea ansamblurilor de proteine (23). Ritmul rapid de acumulare a informaiilor referitoare la comunicarea intercelular este exploatat cu instrumentele de care dispun n prezent grupurile ce se ocup de design-u\ unor noi medicamente. Adeseori scopul este identificarea ct mai rapid a unor noi inte moleculare poteniale i a unor noi clase de medicamente (39). Instrumentarul i slile de operaie n chirurgia molecular: un inventar sumar al tehnologiilor moleculare Proteomul i proteomica Termenul de proteom" a fost utilizat pentru prima oar n 1995 pentru a descrie echivalentul tradus n 48 proteine al genomului. La puin timp a prins contur conceptul de proteomica". Aceasta reprezint n esen disciplina care are ca obiect de studiu proprietile proteinelor (nivelul expresiei, modificrile post-traducere, interaciunile). Scopul este ca n urma studiilor efectuate pe scar larg s se obin un tablou global, integrat al unor procese patologice, al unor procese celulare i al proprietilor reelelor de proteine implicate. Cele dou direcii de dezvoltare pentru proteomica sunt: - crearea unor hri cantitative ale expresiei proteinelor din extracte celulare sau tisulare; - determinarea localizrii subcelulare a proteinelor i a interaciunilor proteine-proteine, prin purificarea organitelor sau a complexelor proteice. Structurile proteice sunt n prezent considerate a fi asociate n mainrii celulare complexe" (2). De aceea, identificarea i cartografierea lor n diferite tipuri de celule i stri (fiziologice i patologice) va permite precizarea unor markeri de boal, precum i validarea unor inte farmacologice i/sau toxicologice. Tehnologiile din arsenalul proteomicii includ: - separarea proteinelor (prin tehnica 2D PAGE, elecroforez n gel de poliacrilamid, bidimensional); - identificarea proteinelor prin variate tipuri de spectrometrie de mas. Procedurile de purificare i separare pot introduce artefacte i este necesar validarea suplimentar. Alteori, anumite complexe proteice pot avea o existen tranzitorie n celule i sunt greu de identificat datorit instabilitii. Tehnica Western blot (denumit prin analogie cu metoda de hibridizare Southern pentru a detecta secvene de ADN i, respectiv, metoda Northern blot, pentru a detecta ARN) se refer la separarea i detecia unei proteine dintr-un amestec. Acesta este trecut printr-un sistem de electroforez, transferat apoi pe o membran de nitroceluloz sau nylon, i splat cu o soluie ce conine anticorpi mpotriva proteinei de separat. Membrana este apoi splat pentru a ndeprta anticorpii n exces i tratat cu un al doilea set de anticorpi, (orientai mpotriva primului set de anticorpi), de care a fost ataat covalent prealabil o enzim (peroxidaz). Produsul de reacie insolubil generat prin aciunea enzimei este folosit pentru a indica poziia proteinei int pe membran. Instrumente de studiu al acizilor nucleici nelegerea mecanismelor de codificare, stocare i accesare a informaiei genetice precum i a celei

Elemente de biologie celular i molecular de transfer al acestei informaii la generaii succesive presupune familiarizarea cu: - compoziia i structura molecular a acizilor nucleici; - enzimele asociate acizilor nucleici; - mecanismele de replicare a ADN-ului; - modificrile post-transcriere a ARN-ului mesager; - traducerea ADN-ului ntr-o protein; - mecanismele de control ale transcrierii; - mecanismele de reparare a ADN-ului. Descrierea n detaliu a acestor aspecte este n afara scopului prezentului capitol. Tehnologiile cu ajutorul crora se pot analiza acizii nucleici este ns necesar a fi examinate mai n detaliu. Familiarizarea cu aceste tehnici va permite nelegerea direciilor de cercetare ce vor putea influena abordarea patologiei chirurgicale i cu ce instrumente s-a ajuns la obinerea unor rezultate, uneori spectaculoase, cum ar fi obinerea unor esuturi sau chiar organe, pornind de la cultivarea unor celule in vitro sau modificarea expresiei unor gene. Un inventar (incomplet) al instrumentelor cu care se studiaz acizii nucleici ar putea fi urmtorul: metodele de separare electroforeic a acizilor nucleici; tehnicile de hibridizare a acizilor nucleici; metode de amplificare: - reacia de polimerizare n lan; - alte tipuri de metode de amplificare; metode bazate pe determinarea lungimii fragmentelor de restricie (RFLP = restriction fragment length assays). Separarea electroforeic este bazat pe migrarea cu viteze diferite, dependente de greutatea molecular sau lungimea moleculelor de acizi nucleici, ntr-un cmp electric, ca urmare a distribuiei uniforme a fosfoglucidelor din compunerea moleculelor. Analiza electroforeic se realizeaz dup desfacerea prealabil a lanurilor bicatenare, iar moleculele pot fi analizate n urma tratrii cu enzime de restricie. Tehnicile de hibridizare se bazeaz pe structura dublu catenar a ADN-ului. Legturile ntre cele dou lanuri este reversibil i specific, prin secvene complementare. Atunci cnd catenele nu sunt marcate procesul de refacere a structurii dublu catenare poart numele de annealing. Dac o caten este marcat, ea poart numele de sond" molecular iar procesul de reconstituire a unui lan dublu catenar este denumit hibridizare". Molecula hibrid este denumit astfel pentru c este format dintr-o caten marcat i una nemarcat. Hibridizarea e poate produce i ntre dou lanuri complementare de ARN.
7 - Tralat de chin

Specificitatea reaciilor de hibridizare este determinat de tipul de sonde moleculare utilizate. S-au fcut analogii asupra tehnicilor de hibridizare cu cele de reacie imun, iar sondele au fost comparate (sub aspectul specificitii) cu anticorpii din reaciile imunologice. Sondele moleculare sunt fragmente de ADN sau ARN cu structur cunoscut ce poart o regiune reporter" (radioactiv sau non-radioactiv, pentru identificare). Metodele de hibridizare sunt variate, fiecare proiectat pentru a rezolva probleme specifice hibridizrii: - hibridizare n faz lichid; - hibridizare pe suport solid. Reacia de polimerizare n lan reprezint o metod de amplificare in vitro a unor secvene specifice de ADN. Pornind de la cantiti infime ale unei secvene de acid nucleic, provenind din orice surs, cu ajutorul acestei metode se pot genera pe cale enzimatic milioane sau miliarde de copii identice ale secvenei iniiale. Reacia de polimerizare n lan implic parcurgerea unor serii repetitive de cicluri de temperatur cu trei etape: - denaturarea moleculei de ADN la peste 91 C, pentru a separa cele dou catene ale moleculei de ADN; - revenirea la aproximativ 50C pentru a permite refacerea structurii bicatenare, cu ajutorul unor primeri (oligonucleotide cu secvena determinat) (annealing); - n final extensia primerilor de ctre ADN-polimeraz. Cu ajutorul acestei tehnici genele se pot sintetiza in vitro. Ulterior materialul obinut poate fi secvenat. Metoda este ideal pentru diagnosticul prenatal, pentru c doar mici urme de ADN fetal sunt necesare pentru amplificare. Similar, metoda permite identificarea precoce a materialului genetic de origine viral, n stadii precoce, naintea oricrui rspuns imunologic al persoanei infectate.

2. TENDINA RECONSTRUCTIV: TRANSPLANTURI l IMPLANTURI Procedurile de transplantare Drumul invers: dinspre culturile celulare spre conservarea organelor pentru transplant n general celulele cultivate in vitro i menin fenotipul lor difereniat numai atunci cnd condiiile de cultur sunt asemntoare mediului n care 49

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL aceste celule triesc in vivo. De aceea, n ultimul timp, dup o experien ndelungat de cultivare in vitro, in condiii standard (condiii ce nu ineau cont prea mult de diferenele ntre diferitele tipuri celulare), s-au dezvoltat bioreactoare n care creterea celulelor se face n condiii ce mimeaz ct mai mult cu putin condiiile naturale. De altfel, acest tip de cultivare a celulelor a i dus la obinerea unor organe in vitro, pornind de la doar cteva celule. Chirurgie reconstructiv la scar celular. Ultima frontier: Organe obinute in vitro Un raport recent publicat n Science arat c din punct de vedere tehnic" a devenit posibil obinerea in vitro, pornind de la doar cteva celule, a unor segmente de esut vascular (vase arteriale de calibru mic), identice cu structurile vasculare de origine. Aceste artere formate i cultivate in vitro au fost obinute pornind de la cteva celule musculare netede, prelevate prin biopsie de la animalele de experien. Ele au fost cultivate cu ajutorul unui sistem biomimetic, prin creterea celulelor pe o matrice de polimer poros, ramificat, biodegradabil, ntr-un mediu de cultur perfuzat pusatil. Cultivate astfel, celulele musculare netede dobndesc un aspect similar cu celulele din compunerea peretelui vascular. Dup opt sptmni, celule endoteliale au fost nsmnate peste celulele musculare netede. Ataarea acestor celule endoteliale a fost favorizat de perfuzia continu a mediului de cultur i a fost confirmat prin microscopie electronic de baleiaj. Remarcabil este faptul c aceste artere cultivate in vitro, grefate la animale de experien, s-au dovedit a fi practic identice sub aspect morfologic, ultrastructural, histochimic ct i sub aspectul proprietilor mecanice cu structurile arteriale. Funcional, celulele acestor vase rspund similar cu vasele naturale" la diferii ageni farmacodinamic activi. Primii care s-au pronunat asupra aplicaiilor poteniale ale unor astfel de tehnologii de obinere in vitro a unor esuturi (ca surs pentru grefele arteriale) au fost chirugii cardio-vasculari din S.U.A., ar n care se efectueaz anual 600 000 de intervenii de bypass coronarian (31). Acest raport, primul referitor la structuri ale aparatului cardio-vascular, trebuie ncadrat n tabloul mai general al eforturilor de obinere a unor organe sau esuturi in vitro. Simpla trecere n revist a acestor eforturi este surprinztoare. Au primit deja aprobarea de utilizare n practic n S.U.A. sau Canada primele esuturi crescute in vitro: 50 - TransCyte" (celule dermice, crescute pe o matrice de polimer biodegradabil), cu utilizare n chirurgia plastic. - Apligraf" (celule dermice i epidermice) utilizate pentru tratamentul ulcerelor varicoase. - Carticel" (condrocite cultivate pe o matrice biodegradabil) pentru chirurgia articulaiilor genunchiului. Se afl n faza de studiu clinic: - un produs realizat din condrocite, crescute pe un polimer denumit hidrogel, ce devine rigid dup injectare n organism i ar putea fi utilizat pentru nlocuirea valvelor vezicale ineficiente; - Vitrix" (fibroblate i colagen) pentru vindecarea plgilor profunde fr cicatrice. n cursul experimentelor preclinice sunt: - un copolimer ce se sper s fie utilizat ca suprafa de ghidare n videcarea unor fracturi; - cornee format in vitro din celule de origine uman; - o valv cardiac format in vitro; - esut conjunctiv cultivat in vitro pentru a fi utilizat ca esut de nlocuire n cursul mastectomiilor. Experimentele ncununate de succes, pe animale de experien, cu implantarea unor vezici urinare cultivate in vitro au dus la demararea primelor ncercri de a obine acest organ, pornind de la celule de origine uman i la efectuarea demersurilor pentru a iniia primele studii clinice de acest tip. Succesul cultivrii in vitro a arterelor va da un avnt extraordinar celor care sunt deja pe cale s dezvolte protocoalele de cultivare in vitro a unor organe interne mari, bogat vascularizate, aa cum sunt ficatul sau rinichiul. Structuri cu vascularizaie proprie cultivate in vitro pornind de la celule hepatice (i ulterior celule endoteliale), cu ajutorul unor reele de polimeri biodegradabili au fost deja obinute, iar aceste strucutri erau capabile s sintetizeze albumina. Problemele legate de aceste noi modaliti terapeutice sunt complexe: - necesitatea de a realiza conexiunile necesare pentru o adaptare de finee a acestor organe crescute in vitro, de conectare la reeaua structurilor vasculare i nervoase. - elaborarea unor noi modaliti de a testa sterilitatea sau proprietile mecanice ale acestor esuturi; - elaborarea unor modaliti de stocare a acestor esuturi i nu n ultimul rnd de ajustarea capacitilor de cultivare in vitro a unor esuturi sau organe, la nevoile impuse de patologie. Cu toate acestea, specialitii acestui domeniu afirm c timpul n care cea mai mare parte a e-

Elemente de biologie celular i moleculara sulurilor sau organelor va putea fi recreat pornind de la cteva celule, in vitro, nu este departe. Surprizele pe care comunitatea medical le poate atepta de la dezvoltarea tehnologiilor de manipulare i cultivare a celulelor, esuturilor i organelor in vitro par a fi numeroase. Recent a fost dezvluit o astfel de surpriz: celule stern neuronale, transplantate unor oareci iradiai au dat natere unei varieti de celule hematopoietice, inclusiv celule mieloide i limfoide, artnd astfel c potenialul celulelor stern neuronale este mai mare dect se credea. De aceea, este de presupus c potenialul diferitelor celule, inclusiv al celulelor stern va fi din plin exploatat odat cu perfecionarea cultivrii esuturilor n afara organismului, n scopuri terapeutice. De la grefa de organ la transplantul de celule Tendina de miniaturizare constatat n domeniul electronicii i mecanicii se manifest activ i n domeniul tiinelor medicale. Astfel, chiar n ceea ce privete procedurile de transplant, se constat tendina de a examina posibilitile de a realiza mini sau microgrefe. Dincolo de dificultile de ordin tehnic pe care procedurile de transplant le implic pentru unele organe (exemplul cel mai semnificativ este izolarea i transplantul experimental al creierului) (93), grefarea unui numr mic de celule poate avea multiple avantaje. Domeniul n care grefarea unui numr mic de celule prezint mare interes pentru moment l reprezint terapia genic. Sunt preferate celule ce pot fi manipulate pentru a trece dintr-o stare proliferativ ntr-o stare de difereniere terminal. Aceste celule sunt protejate de celulele sistemului imun prin microincapsulare cu variate tipuri de compui (de ex. alginat de poli-L-lizin). S-au efectuat astfel de experimente cu fibroblaste, mioblaste sau progenitori ai tubului neural sau chiar celule stern. Terapia genic sau transplantul de gene Terapia genic a ajuns la stadiul de evaluare n studii clinice. n prezent n lume, se afl n curs (sau au primit aprobrile s nceap) un numr de peste 200 de protocoale clinice ce au ca subiect transferul unor gene n celule somatice. Aceste studii includ peste 2 000 de pacieni (dintre care 60% cu patologie neoplazic). Termenul de terapie genic definete metodele ce utilizeaz transferul de material genetic, n oricare dintre celulele unui organism, cu scopul de a trata o afeciune. Rezultatele primului protocol clinic de terapie genic au fost publicate n 1990. Primul protocol de terapie genic pentru o afeciune cardiovascular - hipercolesterolemia homozigot familial - a fost realizat n 1995. Terminologia domeniului include termenii de terapie genic somatic (manipularea genetic a oricrui celule din organism cu excepia celor ce sufer diviziune meiotic - celulele germinative) i terapia genic a celulelor germinate. Acest ultim tip de terapie genic pune nc o serie de probleme de natur tiinific, moral i etic i este mult mai puin abordat n studiile experimentale. Primele ncercri de transfer de material genetic s-au efectuat ex vivo. Celulele sunt prelevate de la pacient, materialul genetic este modificat cu ajutorul unui vector retroviral de regul, iar n final celulele modificate sunt reintroduse n organism. n aceast categorie de protocoale de terapie genic se ncadreaz bolile pentru care celulele int sunt rare, sau afeciunile pentru care procedurile in vivo nu sunt nc disponibile. Celulele stern hematopoietice pot fi inta unor astfel de protocoale. Ele sunt ns dependente de o manipulare extensiv a celulelor, de echipamente sofisticate i, implicit, de costuri ridicate. Terapia genic in vivo implic administrarea direct a unui vector ce conine gena de interes pentru pacient. Celulele inta din aparatul cardiovascular pentru aceast modalitate ..ic terapie genic sunt: celulele endoteliale i celulele musculare netede vasculare. Costul acestui tip de terapie este mai mic, comparativ cu terapia genic ex vivo. O variant pe cale de a fi mai larg utilizat este aceea de a implanta celule non-autologe, modificate prin inginerie genetic, imuno-izolate, prin microncapsulare ca modalitate de transfer genetic (14). Experimente reuite de acest tip s-au efectuat cu mioblaste, modificate pentru a sintetiza, spre exemplu factor uman IX de coagulare (14). Alegerea acestui tip de celule s-a fcut innd cont c ele pot fi comutate dinspre o stare proliferativ ctre una de difereniere terminal. Clonarea: pn la urm un simplu transplant de nucleu efectuat cnd i cum trebuie? Una dintre ntrebrile referitoare la evoluia organismelor individuale este: Creterea, diferenierea i dezvoltarea unui embrion implic apariia unor modificri ireversibile ale genomului?" (7"?; Experimentele reuite de donare arat c, ntr-adevr, este posibil reprogramarea ADN-ului unp' celule ce a parcurs ntregul program de dezvoltare, ctre o stare echivalent strii embrionare, totipotente, stare ce poate duce la formarea unui nou organism. Prin analogie cu termenul de moarte cn51

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL lular programat, se poate spune c, n acest caz este vorba de via celular reprogramat". Etapele transferului nucleului unei celule adulte ntr-un oocit ar putea fi sistematizate astfel: - transferul unui singur nucleu al unei celule adulte, aflate ntr-un stadiu specific de dezvoltare ntr-un oocit nefertilizat, enucleat; - cele dou componente: nucleul donat" i oocitul primitor" trebuie sincronizate n privina etapei de ciclu celular n care se afl; - oocitul ce urmeaz a primi nucleul este de preferat s se afle n etapa MII (metafaza diploid II), compatibil numai cu celulele oprite n faza GO a ciclului celular; - celulele adulte se afl cel mai adesea oprite n faza G1 a ciclului celular; - pentru a le readuce n faza GO a ciclului, celulele ce vor dona nucleul sunt cultivate timp de 5 zile n condiii de mediu cu concentraii de ser fetal reduse (de la 10% la 0,5%); - enuclearea celulei primitoare se realizeaz cu ajutorul unor micromanipulatoare, sub un microscop inversat, ntr-o incint (camer) de sticl n care au acces, de o parte, o pipet pentru a fixa celula prin aspiraie, n cealalt, o pipet ce va perfora zona pellucida, iar apoi va aspira nucleul i mic parte din citoplasm celulei; - se controleaz corectitudinea enucleerii prin obiectivarea prezenei ADN-ului n pipet; sub aciunea razelor UV este emis un semnal de fluorescent; - oocitul fr nucleu este meninut n aceeai poziie, n incinta de sticl; - apoi, cu ajutorul unei pipete se reintroduce (prin acelai orificiu al membranei prin care a fost extras nucleul oocitului), o celul adult, ce conine ADN, n celula primitoare anterior enucleat; - complexul ou-celul" este supus unei proceduri de electrofuziune (expunere la cmp electric pulsat); - timp de ase zile embrionul format, pornind de la informaia genetic a celulei donatoare, este meninut n cultur in vitro, iar dup acest interval este implantat n uter. Aplicaiile poteniale ale acestei proceduri sunt numeroase, multe dintre ele suscitnd deja controverse de natur etic. 3. CANCERUL SAU SCURTA VIAA CELULELOR NEMURITOARE Cum arat cancerul n cealalt sal de operaie" Cancerul reprezint o boal cu punct de plecare ntr-o singur celul. Altfel spus, tumorile maligne 52

Fig. 2 - Reprezentarea schematic a unor caracteristici ale celulelor transformate malign.

sunt monoclonale. lat de ce, pentru a nelege natura acestei boli, trebuie neleas natura celulei canceroase. Celula neoplazic ia natere printr-un proces ce presupune mai multe etape separate, pornind de la o celul normal. La scar celular, dezvoltarea unui cancer este un eveniment rar (19). n organismul uman adult, se petrec n fiecare secund peste 4 milioane de diviziuni celulare. n fiecare zi au loc 350 bilioane de diviziuni, iar ntr-un an circa 10". Valoric, numrul diviziunilor anuale este apropiat numrului total de celule ce alctuiesc corpul omului adult. Aceast valoare este o medie realizat de unele tipuri de celule care se divid foarte rapid i compenseaz ritmul lent sau persistana n intermitoz pentru toat viaa, a altor tipuri de celule (25). Balana este meninut de pierderea prin moarte celular a unui numr echivalent de celule cu cel al numrului de celule nou formate, 1014 celule pe an. Dispar prin acest ultim proces celulele purttoare ale unor mutaii ale ADN-lui (celule potenial maligne) sau purttoare ale unor leziuni n alte compartimente celulare, lat de ce se poate afirma c, la scar celular, apariia unei celule canceroase este rar. Apoi, trebuie inut cont de faptul c nu toate celulele canceroase ce apar n organism vor duce la apariia bolii. Ele pot fi interceptate de

Elemente de biologie celular i molecular celulele sistemului imun i distruse nainte de a ncepe s prolifereze i s produc boala. Terapia adjuvant: Radioterapia i chimioterapia sau via prin moarte celular" Constana numrului de celule din esuturile normale este rezultatul unui echilibru pstrat printr-un set foarte numeros de semnale, receptori, mesageri secunzi i mecanisme epigenetice de control. Meninerea unui numr riguros controlat de celule este denumit homeostazie tisular. Creterea replicrii nu este singura explicaie pentru creterea numrului de celule, ntr-o afeciune neoplazic. Exist forme de cancer n care numrul de celule ce se divid este chiar mai mic dect n esutul de provenien, iar durata ciclului celular al acestor celule poate fi mai mare dect cea normal. Apare deci evident c dincolo de creterea ratei de diviziune a celulelor neoplazice, exist un al doilea mecanism de acumulare a unei populaii celulare: reducerea ratei de pierdere (altfel spus, reducerea numrului de celule ce i iniiaz programul de moarte celular programat). Terapia chirurgical a diferitelor forme clinice de cancer reprezint o etap a unui tratament complex, ce poate include, preoperator i/sau postoperator, cure de radio- sau chimioterapie. Schemele de administrare a acestor tipuri de terapie adjuvant sunt foarte variate, de la o coal medical la alta, ele fiind rezultatul unor protocoale de cercetare clinic. Cu toate acestea, n ultimii ani s-a conturat ideea c aceste tipuri de terapie, n care sunt utilizate diferite substane sau tipuri de iradiere, cu mecanisme de aciune foarte diferite n aparen, au ceva n comun. Elementul comun l reprezint nu numai rezultatul final, atenuarea sau chiar oprirea evoluiei bolii, ci i unul dintre mecanismele prin care acest lucru devine posibil. Tot mai adesea, aceste tipuri de terapie, privite anterior ca mijloace citostatice, sunt discutate n prezent ca instrumente prin care celulele neoplazice, celule ce i-au blocat mecanismele de derulare a morii celulare programate (apoptoza), sunt renvate", ca purttoare ale unor leziuni majore ale ADNului, s se sinucid. Astfel, n ultimii ani s-au efectuat tot mai frecvent ncercri de cuantificare a proporiei n care particip la rezultatul final al terapiei, efectul citostatic (blocarea proliferrii celulare) sau efectul proapoptotic al diferitelor tipuri de chimioterapice sau al unor scheme de iradiere. S-a observat c radiaiile cu energii nalte i unele medicamente citostatice aparinnd unor clase diferite farmacologice, au ca element final comun producerea unor leziuni ale ADN-ului. Consecina o reprezint acumularea unei cantiti relativ mari de protein p53, n forma slbatic". Gena ce codific pentru aceast protein, gena P53, este considerat drept cel mai important reprezentant al genelor supresoare ale creterii tumorale. Supresia creterii tumorale de ctre p53 se realizeaz prin dou mecanisme majore: - blocarea ciclului celular n etapele de trecere de la faza G1 la faza S sau de la faza G2 la faza M (mecanism citostatic); - activarea uneia dintre cile de inducere a apoptozei, probabil, prin supresia (la nivelul etapei de transcriere) a unor factori de supravieuire (mecanism pro-apoptotic) (61). n rezumat, p53 acioneaz ca un gardian al genomului, ca rspuns la sfress-ul genotoxic. Gena p53 poate fi transcris ca urmare a aciunii urmtoarelor medicamente citostatice: - cisplatin, complex cu component metalic ce determin leziuni ale catenelor de ADN; - mitomicin C i ciclofosfamid (ageni alchilani ai ADN-ului); - actinomicin D i doxorubicin (inhibitori ai topoizomerazei II); - 5-fluorouracil i Metotrexat (analogi nucleotidici ce inhib sinteza); - alcaloizi din Vinca i taxoizi (inhibitori ai formrii microtubulilor). Rezultatele cu care se ncearc n cursul bolii neoplazice restabilirea funciei proteinei p53 inactivate sau modificate ca urmare a unor mutaii la nivelul genei P53 nu sunt mulumitoare. Rmn nc de precizat numeroase detalii legate de componena cilor de semnalizare intracelular cu care p53 coopereaz. Nu se tie, de asemenea, care sunt proteinele care detecteaz primele leziunile ADN-ului, i n ce mod determin transcrierea genei P53 i nici care este setul complet de gene ce mediaz rspunsurile de blocare a ciclului celular i de inducere a apoptozei. Singura certitudine ce pare a se contura este aceea c numeroase instrumente terapeutice (chimioterapice sau radiaii) trebuie redefinite i examinate (i) ca instrumente de inducere a apoptozei n celulele neoplazice. Design-u\ unor noi instrumente farmacologice ar putea avea ca punct final proiectarea unor medicamente capabile s induc selectiv moartea celular (autodistrucia) n celulele bolnave, nc din 1990, Bowen nota: It is an interesting paradox that life is dependent on cell death" (Este
53

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA un paradox interesant faptul c viaa este dependent de moartea unor celule.) (8). Aceast observaie ar putea fi reformulat pentru patologia neoplazic: Este paradoxal faptul c n neoplazie moartea este, n cele din urm rezultatul nemuririi" unor celule ce ar fi trebuit s dispar. - Drosofila melanogaster (9% din secven identificat n sept. 1998, finalizarea proiectat pentru 2 002); - planta Arabidopsis thaliana (finalizarea secvenrii genomului proiectat la sfritul anului 2 000) (18). Secvenarea genomului de oarece va fi finalizat dup anul 2 005 (59). Scopurile majore ale PGU pentru urmtorii cinci ani sunt urmtoarele: - realizarea secvenrii complete a ADN-ului genomic uman; - dezvoltarea tehnologiei de secvenare a ADNului i reducerea costurilor acestor tehnologii; - crearea unor hri de polimorfism genetic (diferene la nivelul unei singure perechi de baze); - realizarea i mbuntirea unor tehnologii pentru interpretarea funciilor unor secvene de ADN la scal genomic; - efectuarea unor studii comparative ale unor secvene din genomul uman cu secvene echivalente din genomul altor specii utilizate ca modele"; - abordarea implicaiilor etice, legale i sociale ale progresului n cunoaterea geneticii umane i a genomicii"; - realizarea de progrese n bioinfomnatic cu scopul de a mbunti instrumentele software necesare pentru stocarea i prelucrarea informaiilor obinute n cursul procesului de secvenare; - formarea unui numr mare de specialiti capabili s asigure exploatarea informaiilor oferite de PGU. (17, 18). Cititorul interesat de detalii ale acestui proiect de cercetare, unic n felul su, poate parcurge o serie de referate generale asupra: - procesului de planificare a PGU (17, 18); - rezultatelor obinute n secvenarea genomului unor specii model" - un alt scop major al PGU (34, 42, 59); - stadiului la care PGU a ajuns la un moment dat (78, 81); - variatelor implicaii legate de PGU: - organizarea genelor i proteinelor n familii i superfamilii (40, 87); - implicaiile asupra diagnosticului prenatal sau presimptomatic (13, 43); - implicaiile asupra programelor de asigurare medical (46); - procesarea i accesul la date (18); - rezultate ce se pot utiliza n terapia genic (20). Implicaiile finalizrii PGU sunt complexe: de natur tiinific, etic, social, legal, comercial. (29) O parte dintre implicaiile tiinifice sunt comune tuturor disciplinelor medicale iar altele vor fi individualizate fiecrei specialiti.

4. PERSPECTIVE: PROIECTUL GENOMULUI UMAN" - IMPLICAII PENTRU CHIRURGIA SECOLULUI XXI Chirurgia prenatal sau ctre un nou tip de chirurgie? n 1989 s-a creat HUGO (acronim de la Human Genome Organization) Organizaia Genomul Uman, cu scopul de a dezvolta canalele prin care iniiativele, ideile i informaia asupra structurii genomului uman s poat circula i care s evite competiia inutil s ncurajeze dezvoltarea i rspndirea tehnologiei relevante pentru proiect. Finalizarea acestui proiect - estimat iniial pentru anul 2005 - este posibil s aib loc cu doi ani mai devreme (17, 18). Se ateapt ca ndeplinirea obiectivelor proiectului s modifice o serie de modele conceptuale i modaliti de abordare n biologie i tiinele medicale. Foarte recent (1999) au aprut primele estimri, conform crora, finalizarea proiectului ar putea fi chiar mai rapid, iar termenul avansat era primvara anului 2000. Eforturile pentru realizarea acestui proiect sunt imense. Proiectul Genomului Uman (PGU) este cu siguran cel mai important proiect de cercetare derulat vreodat n domeniul tiinelor biologice. Informaia genetic ce ghideaz dezvoltarea unei fiine umane, exprimat n uniti de informaie digital, reprezint 750 megabii. In vivo ea este stocat n celulele germinale. Echivalentul acestei informaii poate fi stocat pe un singur CD-ROM iar unul dintre rezultatele finale ale proiectului va fi obinerea unui astfel de CD-ROM. (65) Conform planificrii, n afara genomului uman, n anul 2.003 vor fi secvenate n ntregime i genomurile ctorva specii reprezentative, utilizate ca model n cercetare: - Saccharomyces cerevisiae (primul genom al unei celule eucariote secvenat, secvena complet publicat n aprilie 1996); - Escherichia coli (secvena complet publicat n sept. 1997); - Caenorhabditis elegans (nematod, 80% din secven identificat n sept. 1998); 54

Elemente de biologie celular i moleculara Odat cu finalizarea PGU va deveni posibil diagnosticul persoanelor cu risc genetic crescut de a dobndi o afeciune, aparinnd, conform clasificrilor actuale, patologiei chirurgicale. Supraexprimarea unor gene a fost testat i ca tip nou de abordarea terapeutic pentru bolile n care expresia unor gene este atenuat sau chiar abolit. Va deveni posibil stabilirea unui diagnostic presimptomatic n bolile n care este demonstrat c mutaiile monogenice joac un rol n patogeneza leziunilor. n plus, datele acestui tip de analiz vor permite predicia gradului de severitate a bolii, riscul relativ al persoanelor nrudite. Metodele de profilaxie se vor modifica. Analiza genomic va permite prevenia intit n stadiul presimptomatic (n funcie de mecanismele patogenice favorizate de predispoziia genetic identificat). Variate tipuri de intervene chirurgical vor dobndi noi indicaii, chiar nainte ca primul semn de boal s apar, cu scopul de a preveni apariia unor boli grave, la pacieni cu risc genetic demonstrat prin tehnicile de biologie molecular. Sub aspect terapeutic, este de ateptat ca ferapia genic s devin aplicabil pe scar mai larg dect n prezent iar costurile acestui tip de terapie s scad considerabil. Transferul de gene va fi de fiecare dat precedat de un diagnostic genetic ce va preciza ce tip de gen (i cu ce eficien terapeutic ateptat) va fi utilizat. n plus, identificarea unor aspecte terapeutice benefice neprevzute este de ateptat s fie exploatat pe o scar i mai larg dect se ntmpl n prezent (35, 97). Informaia ce va fi disponibil la finalizarea PGU va permite i alte tipuri de abordare, care n prezent abia ncep a fi conturate. Simplificat, s-a vzut c celulele purttoare ale unor mutaii non-letale pentru celula respectiv pot fi distruse dac devin concomitent purttoare a unei mutaii a unei gene fr legtur direct cu prima gen mutant. Astfel de mutaii secundare vor putea fi provocate terapeutic i o astfel de strategie va putea fi utilizat n diferite forme de neoplazie. Aplicaii n alte tipuri de patologie vor fi ns perfect posibile. (34) moleculare exist numeroase asemnri, i sub aspectul dependenei de tehnologie. Evoluia echipamentelor strict dedicate interveniei chirurgicale face ca anumite proceduri s impun utilizarea unor dispozitive specifice (exemplu, tehnicile de chirurgie laparoscopic). Alte tipuri de proceduri, cum ar fi tehnicile de fertilizare in vitro, pe cale de a fi tot mai larg rspndite, impun utilizarea unor dispozitive adecvate, unele provenind din instrumentarul biologiei celulare. Att chirurgii ct i specialitii n biologie celular i molecular devin adeseori membrii ai unei echipe i trebuie s dein un limbaj comun, capacitatea de a utiliza instrumentar" cu care este mai puin familiarizat ca specialist. Perioadele dedicate de chirurg formrii n propria specialitate (din ce n ce mai lungi), se prelungesc suplimentar cu perioadele n care este necesar familiarizarea cu tehnologiile aduse la sal de specialistul n biologie celular sau molecular.

Problemele de etic Cel mai mare program de cercetare derulat vreodat n domeniul biologiei, PGU, discutat sumar n capitolul 4, cuprinde, nc din etapa proiect, direcii concrete de analiz legate de implicaiile de natur etic, legal i sociale ale finalizrii secvenrii ADNului uman. Procedurile de transplant, readuse n prim-plan pentru ara noastr de primele trei grefe cardiace reuite la sfritul anului 1999, constituie prilejul de a revedea, ilustrativ, ct de complexe pot fi problemele legate de etic a unor astfel de noi proceduri. Exist mai multe aspecte controversate privind: - selecia pacienilor primitori poteniali; - consimmntul privind donarea de organe (sau propus diferite variante ale unor texte de lege care s reglementeze aceste aspecte); - restrngerea numrului de centre ce pot efectua proceduri de transplant; (n S.U.A. exist 166 de centre ce realizeaz transplant cardiac, cu un numr total de 2 300 de intervenii pe an. S-a sugerat c ar fi benefic reducerea numrului de centre, pentru a mbunti rata supravieuirii, a mbunti tehnicile operatorii i a reduce costurile) (75); - poziia transplantului ca procedur terapeutic: numr mic de poteniali beneficiari ai procedurii, ceea ce implic necesitatea de a dezvolta alte tipuri de terapie: - sisteme de suport mecanic circulator (94); - transplant cu xenogrefe (aflat la etapa de studiu experimental); - cardiomioplastiile; 55

5. ELEMENTELE COMUNE PENTRU CELE DOU TIPURI DE CHIRURGIE" Dependena de tehnologie ntre dezvoltarea actual a procedurilor chirurgicale i dezvoltarea n domeniul biologiei celulare i

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA - intervenii chirurgicale de reducere a volumului ventriculului stng n insuficienele cardiace; - costurile i capacitatea pacienilor beneficiari ai procedurii de transplant de a suporta (mcar n parte) cheltuielile; - asigurrile de sntate ale pacienilor posttransplant. 6. N LOC DE CONCLUZII Datele sumare trecute n revist arat c implicaiile medicale ale tehnicilor de biologie celular i molecular au o arie larg de cuprindere, adeseori chiar mai mare dect cea ce poate fi estimat la momentul introducerii uneia sau alteia din aceste tehnici n practica medical. Terapia genic, fertilizarea in vitro, transplantul unor celule (stern), cultivarea esuturilor i, mai recent, a organelor nou formate in vitro, cuantificarea antigenelor de suprafa n studiile de histocompatibilitate n vederea procedurilor de transplant sunt exemple elocvente asupra impactului pe care l au tehnologiile de biologie celular i molecular pentru medicina clinic (inclusiv disciplinele chirurgicale). Dup cum s-a artat, introducerea acestor noi tehnologii are multiple implicaii chiar sub aspect etic, de la cele legate de relaia medic-pacient, la cele legate de nvmntul medical. Care vor fi rigorile ce vor fi cerute chirurgului n era post-secvenarea genomului uman? Este adecvat sistemul actual de pregtire al tinerilor ce vor practica n viitor fie biologia celular sau molecular fie chirurgia? Sunt asigurate premisele necesare unei comunicri reale, inevitabile pentru echipele interdisciplinare cu adevrat performante? Chiar dac imperfect, din multe puncte de vedere, acest capitol cu elemente de biologie celular ntr-un tratat de chirurgie poate fi unul din semnele c a sosit timpul reevalurii a ceea ce pn nu demult se considera a fi de o importan minor pentru cariera unui chirurg: contactul strns cu tiinele fundamentale.
4. BANCROFT J.D. - Enzyme histochemistry, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EOS.): Theory and Practice of Histological techniques, Churchill Livingstone 1996, p. 627-640. 5. BAUER K.D., DUQUE R., SHANKEY T.V. - Clinical Flow Cytometry. Principles and application, Williams & Wiikins, 1993. 6. BENITEZ-BRIBIESCA L. - Assessment of apoptosis in tumor growth: Implications in clinical oncology and cancer
therapy. in: LOCKSHIN R.A., ZAKERI Z., TILLY J.L. (EDS.), When

Cells Die, p. 453-482, Wiley-Liss, 1998. 7. BIEL M., ZONG X., HOFMANN F. - Molecular diversity of cyclic nucleotide-gated cation channels, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 353: 1-10, 1995. 8. BOWEN I.D., BOWEN S.M. - Programmed Cell Death in Tumours and Tissues, Chapman and Hali, 1990. 9. BRISCHWEIN B.W.M., BAUMANN W., EHRET R LEHMANN H. et al - Monitoring station for living cells: the role of micro-sensor techniques in research and clinic, Microscopy Analysis 49:21-22, 1997. 10. CALAHAN M., E. NEHER - Patch clamp techniques An overview in: Methods in Enzimology, voi. 207, Academic Press, p. 3-67, 1992. 11. CAMPBELL L.D., R.L.RASMUSSON, H.C.STRAUSS - Ionic current mechanisms generating vertebrate primary cardiac pacemaker activity at the single cell level: and integrative view, Annu. Rev. Physiol., 54: 279-302, 1992. 12. CARL A., H.K.LEE, K.M. SANDERS - Regulation of ion channels in smooth muscle by calcium. Am. J. Physiol., 271: C9-C34, 1996. 13. CASKEY C.T. - Presymptomatic dragnosis: a first step toward genetic health care, Science, 262:48-49, 1993. 14. CHANG P.L., BOWIE K.M. - Development of engineered cells for implantation in gene therapy, Adv. Drug Deliv. Res., 33:31-43, 1998. 15. CHICUREL H.E., CHEN C.S., INGBER D.E. - Cellular control lies in the balance of forces, Curr. Opin. Cell. Biol., 10:232-239, 1998. 16. COETZEE W.A., AMARILLO Y., CHIU J. et al. - Molecular
diversity of K* channels, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.),

BIBLIOGRAFIE
1. AIDLEY D.J., STANFIELD P.R. - Ion Channels. Molecules in Action, Cambridge University Press, 1998. 2. ALBERTS B., D. BRAY, J. LEWIS, M. RAFF, K. ROBERTS, J.D. WATSON - Tracing and assaying molecules inside cells, in: Molecular Biology of the Cell, 3 W ed., Garland Publishing Inc., New York, p. 174-191, 1994. 3. ANTIA M. - Imaging living cells the friendly way, Science 284:1445, 1999.

Molecular and Funcional Diversity of Ion Channels and Receptore, Am. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:233-285, 1999. 17. COLLINS F.S., GALAS D. - A new five-year plan for the U.S. Human Genome Project, Science, 262:43-46, 1993. 18. COLLINS F.S., PATRONOS A., JORDAN E., et al - New goals for the U.S. Human Genome Project: 1998-2003, Science, 282:682-689, 1998. 19 CONSTANZA M.E., LI F.P., FINN L.M., PROUT M.N., MARKS P. - Cancer prevention and detection: Strategies for practice, in: OSTEEN R.T. (ED.), Cancer Manual, 9* ed., American Cancer Society, Massachusetts Inc., p. 20-50, 1996. 20. CRYSTAL R.G. - Transfer of genes to humans: early lessons and obstacles to succes, Science, 270:404-410, 1995. 21. CUMMINGS M.C., WINTERFORD C M . , WALKER N I . Apoptosis, Amer. J. Surg Palhol. 21:88-101, 1997. 22. DAVILA H.M. - Molecular and funcional diversity of voltagegated calcium channels. in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.), Molecular and Funcional Diversity of Ion Channels and Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:102-117, 1999. 23. DAWNWARD J. - Mechanisms and consequences of activation of protein kinase B/Akt, Curr. Opin. Cell. Biol. 10: 262-267, 1998. 24. DIASPRO A., ROBELLO M. - Multiphoton excitation microscopy to study biosystems, Microscopy Analysis 58:5-7, 1999.

56

Elemente de biologie celular i molecular


25. DICULESCU I., ONICESCU D., BENGA G., POPESCU L.M. - Biologie celular, Ed. Didactic i Pedagogic, 1983. 26. DJAMGOZ M.B.A., DOWNING J.G., LASATER E.M. Patch clamp and its applications, in: KENDREW J. (ED.) The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science, Oxford, p. 795-799, 1994. 27. DRUBIN D., HIROKAWA N. - Cytoskeleton, Curr. Opin. Cei!. Biol. 10:13-15, 1998. 28. ELLIS I.O. - Immunocytochemistry in diagnostic pathology,
in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory and Practice of

Histologicat techniques, Churchill Livingstone 1996, pp. 627640. 29. EVANS E.M. - The Human Genome Project, in: KENDREW J. (ED.), The Encyclopedia of Molecular Biology, p. 499-502, Blackwell Science, 1994. 30. FAJAS L, FRUCHART J.C., AUWERX J. - Transcriptional control of adipogenesis, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:165-173, 1998. 31. FERBER D. - Lab-grown organs begin to take shape, Science 284:422-425, 1999. 32. FINKEL A.S. - Progress in instrumentation technology for recording from single channels and small cells, Molecular Neurobiology. A Practicai Approach, Oxford University Press, p. 1-25, 1991. 33. FINKEL T. - Oxygen radicals and signaling, Curr. Opin. Celi. Biol. 10:248-253, 1998. 34. FRIEND S.H., OLIFF A. - Emerging uses for genomic information in drug discovery, N. Engl. J. Med. 338:125126, 1998. 35. GELIJNS A.C., ROSENBERG N., MOSKOWITZ A.J. Capturing the unexpected benefits of medical research, N. Engl. J. Med. 339:693-697, 1998. 36. GOFFEAU A BARRELL B.G., BUSSEY H. et al - Life with 6000 genes, Science, 274:546-567, 1996. 37. GOLDIN A.L. - Diversity of mammalian voltage-gated sodium channels, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.), Molecular and Funcional Diversity of Ion Channeis and Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:38-50, 1999. 38. HAMILL O.P., D. W. MCBRIDE - The pharmacology of mecanogated membrane ion channels, Pharmacol. Rev. 48:231-252, 1996. 39. HEIMBROCK D.C., OLIFF A. - Therapeutic intervention and signaling, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:284-288, 1998. 40 HENIKOFF S., GREENE E.A., PIETROKOVSKI ET AL. Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras, Science 278:609-614, 1997. 4 1 . HERMAN B. - Fluorescence Microscopy, 2rl<J ed., Springer, 1998. 42. HODGKIN J., PLASTERK R.H.A., WATERSON R.H. The nematode Caenorhabditis elegans and its genome, Science 270:410-141, 1995. 43. HOLTZMAN N.A., MURPHY P.D., WATSON M.S., BARR P.A. - Predictive genetic testing: From basic research to clinical practice, Science 278:602-604, 1997. 44. HOUSEWEART M.K., CLEVELAND D.W. - Intermediate filaments and their associated proteins: multiple dynamic personalities, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:93-101, 1998. 45. HOWE A., APUN A.E., ALAHARI S.K., JULIANO R.L. Integrin signaling and cell growth control, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:220-231, 1998. 46. HUDSON K.L., ROTHENBERG K.H., ANDREWS L.B., KAHN M.J.E., COLLINS F.S. - Genetic discrimination and health insurance: An urgent need for reform, Science 270:391-393, 1995. 47. HURT E., SCHUTZ G. - Nucleus and gene expression, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:301-303. 1998.

48. IMOTO K. - Ion channels: molecular basis of ion selectivity, FEBS Lett. 325:100-103, 1993. 49. JORDAN M.A., WILSON L. - Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:123-130, 1998. 50. KATZ A. - Calcium channel diversity in the cardiovascular system, J. Am. Coli. Cardiol. 28:522-529, 1996. 5 1 . KESSLER P.D. - Myoblast ceil grafting into heart muscle: Cellular biology and potenial applications, Annu. Rev. Physiol. 61:219-242, 1999. 52. KOESTER J. - Membrane potenial, in: KANDEL E.R., J.H. SCHWARTZ, T.M. JESSEL {EDS) Principles of Neural Science, 3"1 ed., Appleton Lange, p. 81-94, 1991. 53. KORPELAINEN El., ALITALO K. - Signaling angiogenesis and lymphangiogenesis, Curr. Opin. Cell. Biol. 10: 159-164, 1998. 54. LAURENT M., JOHANNIN G., LE GUYADER H., FLEURY A. - Confocal scanning optical microscopy and threedimensional imaging, Biol. Cell. 76:113-124, 1992 55. LIPPINCOTT-SCHWARTZ J. - Cytoskeletal proteins and Golgi dynamics, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:52-59, 1998. 56. LUDDENS H., E.R.KORPI - Methods for transient expression of hetero-oligomeric ligand-gated ion channels in: CHALLIS R.A.J. (ED.) Methods in Molecular Biology, voi. 83: Receptor Signal Transduction Protocols, Humana Press, Totowa, p. 55-63, 1997. 57. MAITI S., SHEAR J.B., WILLIAMS R.M., ZIPFEL W.R., WEBB W.W. - Measuring serotonin distribution in live cells with three-photon excitation, Science 275:530-532, 1997. 58. McBRIDE D.W., O.P. HAMILL - A fast pressure-clamp technique for studying mecanogated channels in: Sakmann B., E.Neher (eds.): Single-Channel Recording, 2 n d ed., Plenum Press, New York, p. 329-340, 1995. 59. MEINKE D.W., CHERRY J.M., DEAN C, ROUNSLEY S.D., KOORNNEEF - Arabidopsis Thaliana: a model plant for genome analysis, Science 282:663-682, 1998. 60. MILLER K. - Immunocytochemica! techniques, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory and Practice of Histological techniques, Churchill Livingstone 1996, p. 435-470. 6 1 . MOLL U.M., SCHRAMM L.M. - p53-An acrobat in tumorigenesis, Crit. Rev. Biol. Med. 9:23-37, 1998. 62. NEHER E., B.SAKMANN - The palch clamp technique, Sci. Amer. 28-35, 1992. 63. NIXON R.A. - The slow axonal transport of cytoskeletal proeteins, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:87-92, 1998. 64. OBERLEITHNER H., BRINCKMANN E., GIEBISCH G., GEIBEL J. - Visualizing life on biomembranes by atomic force microscopy, Kidney Int. 48:923-929, 1995. 65. OLSON M.V. - A time to sequence, Science 270:394-396, 1995. 66. OMEROD M.G. - Flow Cytometry. A Practicai Approach, Oxford University Press, 1994. 67. OWENS M.A., LOKEN M.R. - Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, Wiley-Liss, 1995. 68. PEMBERTON L.F., BLOBEL G., ROSENBLUM S. - Transport routes through the nuclear pore complex, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:392-399, 1998. 69. PENNISI E. - Photons add up to better microscopy, Science 275:480-481, 1997. 70. PETERSSEN O.H. - Ion channels, Ten years of patch ciamp studies, Biochem. Pharmacol., 43: 1-3, 1992. 7 1 . POWELL R.D., HALSEY C.M.R., HAINFELD J.F. - Combi ned fluorescent and gold immunoprobes: reagents and methode for corelative light and electron microscopy, Microscopy Res. Tech. 42:2-12, 1998.

IVulal de chirurgie, voi. l

57

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA


RADBRUCH A. - Flow Cytometry and Cell Sorting, Spinger-Vertag, 1992. 73. RAL J.L., LEVIN R.A. - Patch d a m p recording in: Celis J.E. (ed.) Cell Biology. A Laboratory Handbook, voi. 1, Academic Press, p. 355-364. 1994. 74 RAVENS U E. WETTWER, A. OHLER, G. J. AMOS, T. MEVES - Electrophysiology of ion channels of the heart, Fundam. Clin. Pharmacol. 10:321-328, 1996. 75. RELUND D.G. - Cardiac transplantation, in: TOPOL E.J., Textbook of Cardiovascular Medicine, Lippincott-Raven, p. 2327-2349, 1998. 76 RICHTER C, SCHWEITER M COSSARIZZA A., FRANCHESCHI C. - Control of apoptosis by the cellular ATP level, FEBS Lett. 378:107-110, 1996. 77. RITCHIE W.A. - Microscopical and micromanipulation techniques for the cloning of sheep by nuclear transfer, Microscopy Anaiysis 52:5-6, 1998. 78. ROWEN L., MAHAIRAS G., HOOD L. - Sequencing the human genome, Science 278:605-607, 1997. 79. RUDY B. - Introduction: Molecular diversity of ion channels and cell function, in: RUDY B., SEEBURG P. (EDS.), Molecular and Funcional Diversity of Ion Channles and Receptors, Ann. N.Y. Acad. Sci. Voi. 868:1-12, 1999. 80. SCHILD D. - Laser scanning microscopy and calcium imaging, Cell Calcium 19:281-296, 1996. 81. SCHULER G.D., BOGUSKI M.S., STEWART E.A. - A gene map of the human genome, Science 274:540-546, 1996. 82: SHAO Z. - Biological atomic force microscopy: From microns to nanometers and beyonds, Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 11:241-265, 1995. 83 SIEGELBAUM S.A., J.KOESTER - Ion Channels in: KANDEL E.R., J.H. SCHWARTZ, T.M. JESSEL (EDS). Principles of Neural Science 3* ed. Appleton Lange, p. 66-79, 1991. 84. STEVENS A. - Electron microscopy 3: Diagnostic applications, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. (EDS.): Theory and Practice of Histological techniques, Churchill Livingstone 1996, pp. 627-640. 85. STEVENS A. PALMER J. - Enzyme histochemistry: Diagnostic applications, in: BANCROFT J.D., STEVENS A. 72. (EDS.): Theory and Practice of Histological techniques, Churchill LMngstone 1996, p. 411-420. 86. TANAKA K , TAKAI Y. - Control of reorganization of the actin cytoskeleton by Rho family small GTP-binding proteins in Yeast, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:112-116, 1998. 87. TATUSOV R.L., KOONIN EV., LIPMAN D.J. - A genomic perspective on protein families, Science 278:637-637, 1997. 88. TOKER A. - The synthesis and cellular roles of phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:254261, 1998. 89. USHIKI T., HITOMI J OGURA S., UMEMOTOT T., SHIGENO M. - Atomic force microscopy in histology and cytology, Arch. Histol. Cytol. 59:421-431, 1996. 90. VAN VACTOR D. - Protein tyrosine phosphatases in the developing nervous system, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:174181, 1998. 9 1 . VARGA -WEISZ P.D., BECKER P.B. - Chromatin-remodeling factors: machines that regulate?, Curr. Opin. Cell. Biol. 10:346-353, 1998. 92. WANG J.YJ. - Cellular responses to DNA damage. Curr. Opin. Cell. Biol. 10: 240-247, 1998. 93. WHITE R.J., ALBIN MS., VERDURA J., TAKAOKA Y., MASSOPUST L.C., WOLIN L.R., LOCKE G.E., TASLITZ N., YASHON D. - The isolation and transplantation of the brain. An historicai perspective emphasizing the surgical Solutions to the design of these classical model, Neurol. Res. 18:194-203, 1996. 94. WIKELGREN I. - New devices are helping transform coronary care, Science 272:668-669, 1996. 95. WILSON T. - The Abbe Lecture: Advance in light microscopy, Microscopy Anaiysis 55:5-7, 1998. 96. WRIGHT S.J., CENTONZE V.E., STICKER SA., DEVRIES P.J., PADDOCK S.W., SCHATTEN G. - Introduction to confocal microscopy and three-dimensional reconstruction, in: Methods in Cell Biology, Voi. 38, pp. 1-45, Academic Press, 1993. 97. YAMAGISHI H., GARG V., MATSUOKA R., THOMAS T, SRIVASTAVA D. - A molecular pathway revealing a genetic basis for human and cardiac craniofacial defects, Science 283:1158-1161, 1999.

58

Noiuni de oncologie general

I. BLNESCU, ANGELA ANDRU Elemente de biologia cancerului Cancerul - definiie Celula canceroas Originea i selecia clonal Modificri funcionale ale celulei canceroase n raport cu celula normal Modificri morfologice ale celulei Modificri moleculare n cancer Tehnicile de analiz molecular Polimorfismul dimensional al fragmentelor de restricie n cartografierea genelor Oncogene Modaliti de identificare a oncogenelor Gene supresoare tumorale (antioncogene) Principalele cancere sau condiii precursoare la a cror apariie contribuie genele supresoare Factori de risc Cooperarea dintre oncogene i gene supresoare n carcinogenez Evoluia naturala a cancerului Cancerul - boal a celulelor Evoluia temporal a cancerelor Etapele de evoluie a cancerului Iniierea Creterea Promoia Conversia Propagarea sau dezvoltarea (etapa de carcinom in situ) Progresia Invazia local Metastazarea Cile de metastazare Mecanismele metastazrii Distribuia metastazelor Momentul apariiei Boala minim rezidual Epidemiologie Epidemiologie descriptiv Epidemiologia analitic Etiopatogenie Factori de risc din mediul nconjurtor Factori fizici Radiaii ionizante Radiaii ultraviolete Traumatismele Cmpul electromagnetic Factori chimici Produi chimici industriali Produi chimici medicamentoi Alte substane Carcinogeneza chimic Co-carcinogeneza Sinergia ntre carcinogene Factori alimentari Factori virali Factori endogeni Factori genetici Transmiterea ereditar a cancerelor Modificrile cromozomiale Factori imunologici Sistemul de meninere a homeostaziei Reaciile imune ce favorizeaz apariia unor cancere Strile precursoare (de grani sau precancere) Sexul Vrsta Tulburrile endocrine Stresul Elemente de diagnostic clinic i stadial n cancer Principiile diagnosticului n boala canceroas Certitudinea diagnosticului Precocitatea diagnosticului de certitudine Factori implicai n diagnosticul precoce Etapele diagnosticului Examenul clinic Anamnez Semne directe de cancer Semne indirecte de cancer Examenul fizic Examenul local Caseta oncologic Valoarea examenului ca metod de diagnostic Investigaii paraclinice Metode imagistice Examenul radiologie Metode radioizotopice Ecografia Rezonana magnetic nuclear (RMN) Metode endoscopice Laparotomia i toracotomia Metode de laborator Metode de laborator ce susin diagnosticul de cancer Metode de laborator care stabilesc certitudinea diagnosticului Imunohistochimia Limitele metodelor de diagnostic n cancer Clasificarea stadial a tumorilor maligne Factori de diagnostic n cancer Starea biologic a bolnavilor Stadiul clinic al bolii Vrsta Prima modalitate terapeutic din cadrul strategiei terapeutice Factori histoprognostici (de linia I) Factori de prognostic de linia a ll-a Principii generale de tratament n cancer Chirurgia Tratamentul chirurgical cu intenie de radicalitate Limitele exerezei Atitudinea fa de ganglionii limfatici regionali

59

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


Tratamentul chirurgical paliativ Tratamentul chirurgical citoreductiv Tratamentul chirurgical al recidivelor i metastazelor Interveniile tip second-look Chirurgia n scop hormonosupresiv Tehnologii folosite n tratamentul chirurgical Radioterapia Mecanism de aciune Uniti de msur n radioterapie {noiuni de dozimetrie) Metode de iradiere Indicaiile radioterapiei Efectele radiaiilor pe esuturile normale Chimioterapia Mecanism de aciune Ci de administrare Indicaiile chimioterapiei Hormonoterapia Hormonoterapia aditiv Hormonoterapia ablativ Hormonoterapia antagonizant Indicaiile hormonoterapiei Terapia biologic Terapia genetic Hipertermia (termoterapia) Date de termobiologie Probleme de tehnic Utilizarea n clinic a termoterapiei

Bibliografie

ELEMENTE DE BIOLOGIA CANCERULUI Cancerul - Definiie Termenul de cancer i are originea n limba greac (Karkinos" = crustaceu: crab sau rac) i red sugestiv aspectul morfologic al tumorilor maligne, datorit prelungirilor i a circulaiei colaterale care nsoete tumora primitiv (3). Definiia bolii canceroase n literatura de specialitate este redat n diverse moduri, de la autor la autor, ns toate variantele subliniaz caracteristicile celulelor i proliferarea lor anarhic (1). Considerm cancerul un termen generic ce desemneaz mai multe afeciuni avnd ca element comun proliferarea celular anarhic. Se ntlnete la plante, animale i oameni, putnd fi definit ca o populaie celular a crei cretere scap de sub controlul mecanismelor de reglare homeostazic. Aceast populaie i are originea, de cele mai multe ori, ntr-o singur celul su transformat, sau n anumite cazuri n mai multe celuie sue. Prin replicare, aceste celule transformate genereaz un clon celular malign. Dezvoltarea anarhic a acestuia determin n final, formarea unei tumori ce se dezvolt spontan i prin extensie local i la distan, n absena tratamentului, duce inevitabil la decesul pacientului. Evoluia acestor tumori este mai lent sau mai rapid n raport cu unele particulariti biologice ale acestora i cu rspunsul organismului purttor denumit gazd". Att experimental ct i n clinica uman, s-a constatat c exist o relaie complex de natur biologic ntre tumor i gazd. Cercetrile efectuate n ultimii ani admit c boala canceroas este o tulburare genetic, i aduc o serie de argumente demne de luat n consideraie, capabile s susin aceste afirmaii (3):
60

analize cromozomiale relev c celulele canceroase prezint anomalii cariotipice, care includ anormaliti de numr i/sau structur; - modificrile genelor legate de apoptoz (moartea celular programat), n dezvoltarea proceselor neoplazice (de exemplu, modificrile sistemului limfoid, care atrag din ce n ce mai mult atenia n ultima vreme; Apoptoz nu mai are loc pentru celulele canceroase. unii cercettori apreciaz c anumite sindroame motenite (polipoza intestinal familial, neurofibromatoza, anemia Fanconi etc.) se asociaz cu un risc crescut pentru cancer; Ali autori consider cancerul ca o boal transmis ereditar (cancerele familiale, retinoblastomul, tumora Wilms bilateral). Argumentele oferite de aceast teorie ni se par insuficiente pentru a susine c toate cancerele sunt ereditar transmise. Dimpotriv, adevratele cancere care se transmit ereditar reprezint un numr redus; - celulele se pot transforma devenind maligne prin aciunea unor ageni carcinogeni care produc leziuni la nivelul moleculelor de ADN. Unele tipuri de virusuri ar produce tumori prin integrarea lor n genomul celulei, urmate de modificri ale protooncogenelor cum ar fi ras, myc etc. Aceste studii sunt n desfurare i considerm c pn la sfritul secolului unele dintre aceste afirmaii vor fi confirmate. Cancerul este un termen generic care grupeaz un numr mare de afeciuni din punct de vedere al originii, al mecanismului de apariie i al evoluiei i care au ca element comun proliferarea celular necontrolat. Acest concept nu implic n mod necesar noiunea de tumor n sensul tumefaciei, deoarece i hemopatiile maligne reprezint proliferri maligne, adesea fr tumor palpabil i care netratate duc irevocabil la decesul bolnavului.

Noiuni de oncologie general Celula canceroas Originea i selecia clonal Termenul de celul canceroas este sinonim cu cel de celul malign i definete celulele care formeaz substratul proliferrii neoplaziilor maligne. Aceste celule reprezint un adevrat microcosmos biologic cu proprieti i caliti net diferite de cele ale celulelor normale (26). n mod obinuit evoluia celulelor stern (celule sue) din esuturile organismului are 3 etape (6): - diferenierea la forme mature, constituind componentele esuturilor normale; - autoreplicarea (selfreplication): - moartea; In anumite situaii datorit unor mutaii genetice, din celulele sue rezult celule cu forme i proprieti noi care le deosebesc de celulele normale. Acestea sunt celulele transformate sau celulele maligne. Cancerele apar ca urmare a alterrilor unei funcii de baz ntr-o singur celul, care prin replicare, d natere unui clon celular, producerea acestuia realizndu-se prin metode asexuate. Evidene experimentale i clinice demonstreaz capacitatea unei singure celule de a genera un clon malign (teorie monoclonal). O celul canceroas injectat unui animal se va multiplica formnd clonurile celulare, care vor dezvolta un fenotip canceros capabil de a produce decesul animalului. Cercetrile care sugereaz c apariia unor cancere este rezultatul unei singure celule transformate, sunt reprezentate de modificrile unor enzime, cum ar fi G6PD (glucozo-6 fosfatdehidrogenaza) codificat de o gen aflat pe cromozomul X. La femeile heterozigote care au dezvolat tumori maligne, n esutul tumoral s-a gsit expresia unei singure alele pentru G6PD i nu a ambelor forme, ceea ce sugereaz c tumorile apar dintr-o singur celul. De asemenea, unele cancere, cum ar fi mielomul multiplu, produc doar un singur tip de imunoglobulin, ceea ce sugereaz c aceste maligniti provin dintr-o singur celul (3). Sunt i cercetri care demonstreaz c, n anumite situaii cancerele pot lua natere din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri, sugernd c un cancer poate fi i policlonal. De altfel, unii autori susin c acestea ar fi de natur viral, n timp ce cancerele monoclonale ar fi determinate de alii factori dect cei virali. Totui, cele mai multe cancere sunt de natur monoclonal.

Celul normal

Fig. 1 - Evoluia cancerului dintr-o celul.

Odat cu dezvoltarea cancerului, se produc mutaii adiionale n celulele fiice cu apariia unor subgrupuri de celule maligne care sunt dominante i supravieuiesc, n timp ce alte subgrupuri mor (fig. 1). In general, aceste subgrupuri celulare sunt heterogene, unele fiind foarte agresive (subclonale dominante), n timp ce altele au o agresivitate mai redus. Subclonele dominante reprezint celulele cu cel mai mare potenial de metastazare la distan i n acelai timp, au i rezisten mai mare la tratamentele anticanceroase (3, 7, 2,). Aceste cercetri explic de fapt c celulele fiice ale unor clonuri celulare i pot schimba gradul de difereniere. Modificri funcionale ale celulei canceroase In raport cu celula normal Pe seciuni din esutul tumoral fixate i colorate cu hematoxilin i eozin se poate, cu oarecare uurin, recunoate celula canceroas pe de o parte datorit hipercromatismului, iar pe de alt parte, datorit modificrilor de form i volum ale diverselor componente celulare. S-a constatat c n grupul celulelor canceroase, exist mai multe celule aflate n mitoz fa de esuturile normale i n plus indicii mitotici sunt anormali. Celulele canceroase sunt mai puin bine difereniate dect celulele normale, iar n anumite cazuri sunt att de slab difereniate nct este dificil identificarea esutului de origine. 61

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL In celula normal are loc o interaciune a factorilor de cretere cu receptorii specifici, fenomen care determin un ir de evenimente intracelulare, care n final, ajung la nucleul de unde pleac semnalul proliferrii. Aceste semnale ale proliferrii sunt de trei tipuri: - semnal de tip endocrin (emitere la distan); - semnal de tip paracrin (emitere n jurul celulelor care secret); - semnal de tip autocrin (emitere n propria celul); Factorii proliferrii celulare sunt reprezentai de cei hormonali sau cei de cretere. De exemplu proliferarea celulelor epiteiiaie este reglat de aciunea antagonist ntre un semnal de stimulare, cum ar fi factorul de cretere transformat tip alfa (alfa-TGF) i un semnal care inhib proliferarea, cum ar fi factorul de cretere de tip beta (TGF-beta). n celulele canceroase se produc fr ndoial perturbri ale ciclului celular, ca urmare a alterrilor factorilor de proliferare i/sau a receptorilor lor; de exemplu, unele celule tumorale epiteiiaie nedifereniate nu mai pot rspunde la stimulul inhibitor reprezentat de betaTGF i prin urmare ele vor continua multiplicarea i dezvoltarea tumorii. Acest fapt demonstreaz c n evoluia lor celulele canceroase pot cpta o anumit independen fa de factorii de cretere. Aceste perturbri ale procesului de reglare al ciclului celular sunt urmate de dereglarea sintezei de ADN. Pe de alt parte, o dat cu dezvoltarea tumorii, genomul devine instabil, diviziunea celular va fi din ce n ce mai puin simetric, ceea ce va duce la heterogenitate celular. Heterogenitatea celular permite selecia subclonelor celulare cele mai agresive (7, 18). Celula malign, spre deosebire de celula normal, are capacitatea de a invada esuturile din jur i de a forma metastaze la distan. Formarea unor focare metastatice la distan reflect progresia tumorii care indic o schimbare n biologia celulelor tumorale. Sistemul de adeziune intercelular dispare, iar sistemul lor enzimatic permite distrugerea spaiilor intercelulare i a membrelor bazale. De asemenea, au capacitatea de a migra n lungul vaselor limfatice i n cavitile naturale. Celulele canceroase, n general, i celulele metastatice, n particular, sunt prevzute cu receptori denumii integratori sau integrine care le permit aderarea la substratul celulelor endoteliale sau la structurile moleculare subiacente (3). Aderarea la aceste celule induce o serie de semnale care pot trece membrana celular permind stimularea diviziunii celulare. 62 Celulele canceroase, datorit faptului c scap de sub controlul normal al mecanismelor de multiplicare i difereniere, capt n raport cu celulele normale un grad mare de autonomie, cu un potenial nelimitat de multiplicare, precum i o serie de caracteristici diferite de ale celulelor normale. Aceste caracteristici i modificri ale celulelor canceroase ar putea fi astfel sistematizate: transformarea care reprezint o modificare fenotipic celular obligatorie, transmisibil la celulele fiice descendente (progeni), traducndu-se prin modificri morfologice i capacitatea de a produce noi tumori dac celulele respective sunt transplantate la un primitor singecic; alterarea inhibiiei de contact, comportamentul celulelor canceroase a fost studiat in vitro, comparativ cu cel al celulelor normale cu ajutorul unor culturi celulare epiteiiaie sau fibroblastice. Evoluia celulelor a fost urmrit pe o plac de sticl pentru ambele tipuri de celule. A fost observat comportamentul celulelor normale i canceroase din punct de vedere al micrii i diviziunii i s-a constatat c celulele canceroase prezint alterarea inhibiiei de contact a micrii i diviziunii; alterarea inhibiiei de contact a micrii, celulele epiteiiaie sau fibroblasteie normale se deplaseaz pe suprafaa sticlei pn la contactul cu celulele vecine (fenomen cunoscut ca inhibiia de contact a micrii). Urmeaz o etap de orientare ntr-o anumit direcie, dup care celulele se imobilizeaz, deci nu se suprapun, realiznd aspectul de pavaj. Celulele canceroase nu respect acest comportament, n sensul c deplasarea continu i n momentul n care au ajuns n contact cu celulele vecine, ceea ce reprezint pierderea sau alterarea inhibiiei de contact a micrii. In aceste condiii celulele canceroase nu mai au o orientare precis i se suprapun unele peste altele (fig. 2 i 3); alterarea inhibiiei de contact a diviziunii; celulele epiteiiaie sau fibroblasteie normale se divid pn n momentul n care s-a produs contactul cu o celul vecin. Din acest moment diviziunea celular scade i se oprete cnd se ajunge la o anumit densitate celular, realiznd un singur strat de celule. Celulele canceroase continu s prolifereze realiznd aspectul unei grmezi de pavaj, comprimndu-se i suprapunndu-se, neformnd obligatoriu straturi. Creterea este nelimitat cu apariia unor linii celulare permanente, fenomen cunoscut sub denumirea de alterarea inhibiiei de contact a diviziunii". Celulele normale cresc numai n mediu solid, n timp ce celulele canceroase se pot dezvolta i n mediu lichid (7);

Noiuni de oncologie general Placa de sticl

rr i I i (( l i i I I i i

.i''.'''.'':<''.''v''.'''.'':'''.'':>'y''J r

LMmmm II
I LTEL-JL-IIIJL!:!: i I- / t-T-l\LiliJ

Celule normale dispuse "n pavaj"

Celule canceroase dispuse "in grmad"

Fia. 2

I
Celule normale Celule canceroase Fig. 3 - Alterarea inhibiiei de contact la celulele canceroase.

modificri funcionale ale membrelor. Sunt foarte importante, motiv pentru care unii autori consider cancerul chiar o boal a membranelor celulare. Se constat alterri ale comunicrii intercelulare care s-ar datora n primul rnd, unor modificri ale receptorilor de pe suprafaa membranei a cror capacitate de recepionare a informaiei este mult mai sczut pentru celulele canceroase. Aceste informaii nu mai pot fi ajustate la prag" i nici transmise. Modificrile glicoproteinelor ca i ale glicolipidelor pot determina schimbri n configuraia receptorilor de pe suprafaa celulei canceroase, avnd ca rezultat imposibilitatea de a rspunde la stimulii altor celule sau la semnele chimice din alte zone ale organismului. Aceste modificri pot fi importante i pentru aprarea imun mpotriva cancerului deoarece aceste glicoproteine i glicolipide reprezint un mijloc prin care celulele fiice ar putea fi recunoscute de ctre sistemul de supraveghere imunologic. Pastan i Levitzki au artat c nivelul cAMP e modific cu statusul activitii celulare. S-au nregistrat nivele nalte ale cAMP pentru celulele normale n repaus i nivele sczute n celulele normale aflate n diviziune precum i n cele canceroase. Se tie c adenilchinaza este o enzim situat pe suprafaa intern a membranei celulare i are ca

funcie conversia ATP-ului (adenozintrifosfat) n cAMP (adenozin monofosfat ciclic) al doilea mesager, care concur la reglarea unor evenimente intracelulare (20). In plus, guanozin monofosfatul ciclic (cGMP), de asemeni important reglator n activitatea celular, are un comportament opus fa de cAMP n sensul c celulele aflate n diviziune i cele canceroase au nivele sczute de cAMP i crescute de cGMP. cGMP stimuleaz sinteza de ARN n anumite celule. Promotorii tumorali acionnd asupra celulelor iniiate modific nivelul cAMP concurnd astfel la transformarea malign a celulelor respective. Scderea nivelului de cAMP observat n celulele transformate reprezint un stimul'primar major pentru dezvoltarea autonom. Se pare c n cascada evenimentelor celulare ce conduc la exprimarea complet a malignitii o modificare important ar fi supresia adenilchinazei i scderea consecutiv a cAMP. In condiiile n care s-ar reui normalizarea nivelelor de cAMP din celulele transformate acestea ar putea fi reversate ctre celulele normale; alterri ale permeabilitii i transportului transmembranar, transportul substanelor transmembranar se realizeaz cu o rat mai nalt n celulele transformate. Cretera transportului se coreleaz cu o activitate metabolic mult crescut n celula canceroas, factor determinant pentru multiplicarea necontrolat a acestora. Se produc la nivelul membranei celulare modificri de permeabilitate ce permit trecerea n celul n special a unor zaharuri i aminoacizi. Creterea transportului zaharurilor i aminoacizilor nu este responsabil de status-ul malign al celulei, ci reprezint mai degrab consecina transformrii maligne. O alt dimensiune a transportului este exportul (alterarea secreiei). Alterarea exportului este rezultatul fie al producerii n exces a unei secreii normale, fie al producerii unei secreii anormale determinat de activarea inadecvat a unor gene (turned-off genes"). Un exemplu de se63

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL creie anormal ar fi cea a hormonilor ectopici (ACTH, gonadrofine, ADH etc). De asemenea o relevan direct a tulburrilor de secreie este reprezentat de exportul anormal de proteaze, cu rol n procesele de degradare aprute n cursul metastazrii i a extensiei locale; alterrile jonciunilor intercelulare, n mod normal ntre celule exist un contact realizat cu ajutorul unor tipuri de jonciune cum ar fi: jonciuni strnse, realizate prin aplicarea unor poriuni din membranele celulelor adiacente i care sunt ntlnite la nivelul celulelor epiteliale; - dezmozomi, care reprezint puncte de ancorare ce servesc la organizarea tisular; - gap junctions (jonciuni deschise), reprezint un fel de canale ntre celulele adiacente, prin care se schimb substane chimice. Aceste jonciuni dintre celulele normale sunt mult modificate n celule canceroase datorit pe de o parte descreterii numrului de dezmozomi ntlnit n cancerele colului uterin, snului i ficatului, iar pe de alt parte datorit deficitului de formare a jonciunilor comunicative ce asigur organizarea tisular (26, 40); alterarea sarcinilor electrice ale suprafeei celulare. Plasarea celulelor transformate ntr-un cmp electric determin deplasarea acestora ctre polul pozitiv cu o vitez mult mai mare comparativ cu celulele normale. Aceasta s-ar datora faptului c celulele canceroase au mai multe sarcini negative dect n mod normal. Acest fenomen este legat de densitatea mai mare a fosfolipidelor i a modificrilor structurale i cantitative ale glicoproteinelor datorate unor enzime: proteaze. ncrctura negativ asociat celulelor transformate este redus aproape total dac celulele sunt tratate cu neuraminidaz, o enzim ce ndeprteaz resturile de acid sialic din moleculele de glicoproteine. Celulele normale au o deplasare relativ lent ctre polul pozitiv, celulele maligne bine difereniate se deplaseaz cu o vitez ceva mai mare, n timp ce celulele mediu difereniate i mai ales cele slab difereniate se deplaseaz cu o vitez mult mai mare spre electrodul pozitiv al cmpului electric; alterri ale enzimelor de suprafa, cum ar fi proteazele (inclusiv plasminogenurokinaza), glicozidazele i colagenazele, care favorizeaz capacitatea invaziv a celulelor neoplazice. Unele dintre aceste enzime, respectiv proteazele, sunt direct implicate n pierderea reglrii proceselor de cretere i n modificrile proceselor de transport la nivel de membran. Citoscheletonul celulelor normale este format din microfilamente, microtubuli i filamente interme64 diare. In celulele canceroase aceste elemente nu sunt bine organizate, de regul fiind incomplete ca dimensiune, ceea ce le confer celulelor maligne capacitatea de a-i schimba forma i de a-i crete fora de propulsie; alterri n compoziia membranelor celulare. Cercetrile mai vechi i mai noi au demonstrat scderea cantitii de glicoproteine, n special a glicoproteinelor cu greutate molecular mare i o cretere a acidului sialic. De altfel, suprafaa celular este important att pentru celulele normale, dar mai ales pentru celulele tumorale. Ea este de fapt o structur complex creia unii autori i descriu o cortical care reprezint zona extern a citoplasmei, o membran plasmatic sau plasmalema i un glicocalix. Celulele n mod normal nu au un contact direct ntre ele, deoarece se interpune spaiul corespunztor glicocalixurilor nvecinate. Prin intermediul lor se realizeaz, pe de o parte recunoaterea celulelor, iar pe de alt parte, au loc procesele de comunicare intercelular. Glicoproteinele care alctuiesc aceast membran celular conin glucide (cele mai importante fiind: galactoza, fucoza, manoza, glucozamina i galactozamina), i aminoacizi realiznd complexe numite proteoglicani prezente pe suprafaa celulelor i n matricea extracelular. Modificrile lor sunt asociate cu malignitatea. Dup cum se tie, aceste glicoproteine ndeplinesc o serie de funcii legate de informaiile biologice, iar modificrile acestora n celulele canceroase le implic n procesele de invazie i metastazare. Fibronectina este o glicoprotein cu greutate molecular mare, gsit sub form solubil n sngele vertebratelor i pe suprafaa celulelor normale. Ea este o component a matricei extracelulare sau stromei care constituie suportul celulelor. mpreun cu diveri proteoglicani, colagenul i elastina, fibronectina formeaz o reea fibriiar care menine celulele n esut. Se consider c fibronectina constituie de asemenea suportul de organizare pentru proteinele integratoare membranale, ea acionnd ca un exoskeleton coninnd n anumite zone molecule-receptor. Moleculele de fibronectina influeneaz organizarea n interiorul celulei, interacionnd cu filamentele de actin din citoplasm. Probabil c fibronectina are un rol important n meninerea formei celulelor, deoarece s-a constatat c ndeprtarea ei de pe fibroblaste duce la transformarea formei fuziforme a acestora ntr-o form rotund i la apariia de numeroi microviii, cptnd aspectul celulelor transformate.

No(iuni de oncologie general Hynes sugereaz c cea mai simpl explicaie a nivelului sczut de fibronectin de pe suprafaa celulelor canceroase este c acestea nu sintetizeaz fibronectin. De asemenea exist dovezi c celulele canceroase pot sistetiza o form defectiv de fibronectin, dar nu o pot menine pe suprafaa lor. Ele pot sintetiza o protein care leag fibronectin transmembranal defectiv i exist dovezi c celulele canceroase pot degrada fibronectin tot att de repede pe ct au sintetizat-o. Aceast glicoprotein n celulele canceroase joac un rol important n organizarea celular, adeziunea celular, migrarea celular i structura citoskeletonului normal. Nivelele fibronectinelor plasmatice cresc n sngele bolnavilor cu cancer, iar fibronectin este rspndit n esuturile n care celulele transformate se nmulesc. Toate acestea par a fi o consecin a creterii proteazelor (enzime care scindeaz moleculele de proteine) secretate de celulele canceroase. Proteazele pot scinda legturile fibronectinei de pe suprafaa celulei, favoriznd ndeprtarea ei. Celulele transformate secret un factor activator al plasminogenului care transform plasminogenul, o proteaz inactiv, n plasmin, ce reprezint forma activ (3, 7). Secreia plasminei i a altor proteaze reprezint o parte a mecanismului general prin care se pierde fibronectin. Probabilitatea ca secreia proteazelor sau activarea lor s fie prima cauz a expresiei fenotipului malign este sugerat de mai multe experimente care au artat c celulele normale tratate cu proteaze exogene ncep s se comporte ca celulele transformate. Experimental s-a demonstrat c folosind inhibitorii de proteaze se poate produce fie reversarea celulelor transformate, fie modularea comportamentului lor. Numrul glicolipidelor de pe suprafaa membranei celulare este redus, iar complexitatea acestor glicolipide este diminuat (grupurile de zahr terminal lipsesc adeseori). Dovezi experimentale au indicat c aceste modificri sunt atribuite reducerii sintezei i a prelucrrii lor incomplete. O form particular de glicolipide este reprezentat de glicosfingolipide, care apar n toate celulele animale i chiar n plante, iar n anumite situaii pot fi antigene de grup sangvin. Expresia glicosfingolipidelor de pe suprafaa celular se modific n cursul diviziunii i diferenierii celulelor normale. Compoziia i metabolismul anumitor glicosfingolipide se modific n celulele transformate. Se pare c unele glicosfingolipide inhib procesul de cretere i difereniere celular, n timp ce altele favorizeaz proliferarea prin modul de interaciune
9 - Tratat de chirurgie

cu receptorii de suprafa. Principalele modificri ale suprafeei celulelor canceroase presupun de fapt, modificri ale unor glicoproteine i glicolipide de suprafa: - la nivelul membr-elor celulele canceroase se dezvolt noi molecule de glicoproteine; - modificri ale unor glicoproteine i glicolipide ce e gsesc n mod obinuit pe suprafaa celulelor normale, n sensul c au structur incomplet; - lipsesc anumite glicoproteine i glicolipide cu greutate molecular mare; - proteoglicanii pot fi sintetizai n exces de celula canceroas; modificri antigenice, antigenele tumorale au fost descrise pentru prima dat de Alexander i deci un cancer poate declana un rspuns imun. Astzi se cunosc antigene asociate tumorii evideniate experimental prin inducerea lor n timpul carcinogenezei fizice i chimice. Ele pot fi ntlnite i pe celule normale, dar expresia lor este foarte redus pe celulele mature n raport cu celulele tumorale. O alt categorie este reprezentat de antigenele specifice tumorale care sunt unice pe aceste celule, negsindu-se asociate celulele normale. Aceste antigene pot fi puse n eviden i chiar determinate cantitativ cu ajutorul anticorpilor monoclonali. Astfel, se cunoate c antigenul CA 19-9 se gsete crescut n adenocarcinoamele colonice i pancreatice, n timp ce antigenul CA 125 este crescut n carcinoamele ovariene. De altfel, aceste antigene sunt folosite n practica curent ca markeri care concur la depistarea, diagnosticul i monitorizarea post-terapeutic a diferitelor localizri ale cancerului (colonie, mamar, ovarian, prostatic etc.) In plus, se cunote existena unei grupe de antigene care pot fi recunoscute la aceleai specii celulare, numite aloantigene, cum ar fi antigenele din sistemul major de histocompatibilitate i antigenele pentru leucocite din sistemul HLA. Celelalte antigene nu sunt recunoscute dect la alte specii de celule i se numesc antigene heterologe. Din aceast categorie fac parte antigenele specifice tumorale (TSA) i antigenele asociate tumorilor (TAA). La aceste categorii se adaug antigenele oncofetale, care, n mod obinuit, se gsesc n viaa embrionar, dup natere exprimarea lor fiind represat de anumite gene. Aceste antigene sunt reactivate n celulele canceroase, foarte probabil cu ajutorul unor oncogene. Din aceast categorie fac parte alfafetoproteina (AFP) i antigenul carcinoembrionic (CEA). Unii autori menioneaz apariia unor antigene virale, cnd n procesul de cancerizare inter65

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL vin unele virusuri (adenovirusuri sau retrovirui oncogenice); modificri genice. Genele normale care guverneaz funciile celulelor pot s se transforme n oncogene ce pot declana procesul de transformare malign a celulelor sue. S-a constatat c ntre o proto-oncogen {gen normal) i o oncogen (gen activat) exist o diferen limitat la o singur baz dintr-o secven de 5000 de nucleotide. De exemplu, o guanln dintr-o proto-oncogen poate fi nlocuit de o timin, determinnd apariia oncogenei (53). Din punct de vedere biologic, mutaiile la nivelul genelor au consecine asupra celulelor i implicit organismului (15). Geneticienii folosesc cuvntul fenotip pentru a exprima rezultatul interaciunii dintre un genotip i factorii de mediu sau mai pe neles, fenotipul reprezint ceea ce se poate vedea, msura sau delecta n organism ca urmare a aciunii genei (exprimrii ei). Genotipul reprezint totalitatea materialului genetic al unui individ, reprezentnd formula sa ereditar, stabilit n momentul fecundaiei (indiferent dac genele pe care le posed sunt exprimate sau nu). In concepia lui T.D. Gelehrter i F.S. Collins semnificaia cuvintelor genotip i fenotip poate fi ilustrat printr-o analogie muzical. S considerm un concert de Mozart, Concertul n Fa Major" pentru pian i orchestr: notaiile muzicale coninnd informaiile i indicaiile pentru interpretarea notelor de ctre fiecare instrument n parte constituie genotipul. Fenotipul este sunetul pe care-l auzim, ca urmare a interpretrii notelor, i care este puternic influenat de mediu, solist, dirijor, orchestr, sal de audiie (41). Privitor la genotip se consider c alelele reprezint forme aiternative ale aceleai gene dintr-un locus dat. Dac ambele alele de la nivelul locusului sunt identice, individul este numit homozigot pentru acel locus; dac alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot. In celula canceroas fenotipul malign este consecina unei mutaii genetice. In diferite circumstane, mutaiile genetice pot produce genotipuri caracteristice recesive sau dominante. In ultimii ani geneticienii au demonstrat clar c mutaiile la nivelul genelor reprezint cauze pentru cancer. Se cunosc n prezent peste 1 000 de oncogene care concur la apariia diferitelor tipuri de cancer. Ca urmare a caracterului oncogenelor (dominant sau recesiv) apar diverse fenotipuri tumorale. Pentru edificarea unui fenotip tumoral este nevoie de intervenia mai multor oncogene, dei uneori o singur oncogen este suficient pentru a declana seria evenimentelor care conduc inexorabil la formarea tumorii. Se consider c genele implicate ntr-o susceptibilitate individual crescut pentru cancer se mpart n 3 categorii: a) gene de reparare a ADN-ului. Produii acestor gene sunt implicai n procese multiple de reparare a moleculelor de ADN. Acesta este obiectul agresiunii permanente de tip mutagen i dac sistemele de reparare sunt deficitare, anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescnd probabilitatea activrii unei proto-oncogene, care devine oncogen sau, inactivrii unei gene supresoare. Bolnavii care prezint aceste afeciuni, legate de repararea moleculelor de ADN, au o probabilitate mai mare de a face cancer, fa de persoanele care nu prezint aceste modificri.' Un exemplu, l constituie genele ERCC care sunt implicate n xeroderma pigmentosum; b) genele implicate n metabolismul carcinogenilor exogeni. Mai muli carcinogeni chimici sufer n organism un metabolism extrem de complex, cu o faz de activare (o oxidare prin citocrom p450) urmat de o faz de conjugare (sulfoconjugri sau glucozoconjugri), ceea ce faciliteaz eliminarea acestor metabolii. Cnd aceste mecanisme genetice devin insuficiente, metaboliii substanelor chimice sunt capabili de a transforma celula; c) genele propriu-zise ale cancerului - oncogenele. Au fost caracterizate att biologic ct i funcional. Ele au un rol nu numai n apariia celulei canceroase, ci i n evoluia local i la distan i n plus, concur la apariia rezistenei la citostatice. (vezi capitolul oncogene). modificri cromozomiale. Aa cum este deja cunoscut, celulele somatice umane conin 46 de cromozomi, dispui n 23 de perechi, dintre care xx la femeie, i xy la brbat, sunt cromozomii sexuali. Morfologia cromozomului este definit prin poziia centromerului care divide cromozomul ntr-un bra scurt (notat cu p) i un bra lung notat cu (q). Fiecare cromozom uman este numerotat i prin convenie, fiecare band a fiecrui cromozom este de asemenea numerotat. In rezumat cromozomii sunt definii n principal pe baza dimensiunii, aspectului morfologic (privitor la poziia centromerului) i modelului de bandare. In raport cu aceste criterii se realizeaz descripia kariotipului. Celula canceroas poate prezenta modificri cromozomiale de numr i/sau structur. Celulele normale sunt n majoritatea lor euploide, avnd un

Noiuni de oncologie general numr de comozomi multiplu exact de N, unde N reprezint numrul de cromozomi dintr-un gamet haploid normal. Numrul cromozomilor din celulele somatice normale este diploid sau 2N. Dei euploidia caracterizeaz celulele normale, totui n anumite situaii pot apare anomalii cromozomiale, de exemplu: triploidia (69 cromozomi) ce determin avorturi spontane; modificri de numr n celula canceroas; o celul malign poate avea acelai numr de cromozomi cu o celul normal (dar are modificri de structur ale cromozomului) i atunci este numit diploid (2N), sau poate avea un numr diferit de cromozomi, care nu este un multiplu exact de N, fiind numit aneuploid. Aneuploidia apare frecvent n celulele maligne, dar nu este absolut obligatorie, putnd fi ntlnit i n alte sindroame (sindromul Down, sindromul Turner); modificri de structur; pot implica unul sau mai muli cromozomi, cele mai frecvente tipuri de alterri structurale fiind: a) deleia, const n eliminarea unei poriuni dintr-un cromozom. Ea poate fi terminal, cnd exist o singur ruptur, sau interstiial cnd apar dou rupturi; b) apariia cromozomilor inelari, este consecina a dou rupturi localizate la terminaiile celor dou brae i, prin reuniunea acestora, apare un cromozom inelar; c) inversiile apar, de asemenea, ca o consecin a dou rupturi; d) translocatiile implic participarea a doi cromozomi neomologi. Translocaiile pot fi reciproce i nereciproce (3): - translocaii reciproce: presupun schimbarea unor fragmente cromozomiale fr pierdere de material genetic. Astfel o gen este repoziionat n aproprierea altor gene, avnd drept consecin codificarea unui produs anormal al genei respective. Acest produs constituie o cauz de transformare malign. Exemple: - n limfomul Burkitt apare translocaia reciproc a cromozomului 8 la cromozomul 14 i adiional apar i transocaiile 8-12 i 8-22 (fig. 4); - n leucemia acut promielocitar se produce translocaia reciproc de la cromozomul 15 la cromozomul 17, ce afecteaz gena ce codific receptorul alfa pentru acidul retinoic; - n leucemia mieloid cronic se produce translocaia reciproc ntre cromozomul 9 i cromozomul 22 cu apariia cromozomului Philadelphia (fig. 5). - translocaii nereciproce: sunt modificrile ce apar n kariotipurile multor cancere, cu pierdere de

Punct de mplur

reciproc

IgH/c-myc

c-myc -

g
_ _ _ _ _ _ _ /

Fig. 4. Translocaie cromozomial reciproc n celulele pacienilor cu limfom Burkitt. Punctul de ruptur de pe cromozomul 8 este adiacent sau chiar n interiorul oncogenei myc, n timp ce punctul de ruptur de pe cromozomul 14 este la nivelul iocusului pentru lanul greu al imunoglobulinei. Rearanjarea care rezult din acest schimb de material genic duce la creterea exprimrii genei c-myc.

Punct de ruptur

Translocaie reciproc

1
m

Philadelphia"

(gena himerizat)

c-abl Fig. 5 - Translocaie reciproc ntre cromozomul 9 i 22 n celulele bolnavilor cu leucemie mieloid cronic. Oncogena c-abl de la captul cromozomului 9 este translocat pe cromozomul 22 n vecintatea genei bcr, crend astfel oncogena fuzionat c-abl/bcr. Acest nou aranjament genic determin secreia unei proteine anormale ce crete activitatea tirozinkinazei.

material genic. Consecinele funcionale ale acestor translocaii nu sunt foarte bine cunoscute. Cu toate acestea R.R. Love arat c n retinoblastom i tumora Wilms se pierde materialul genetic de la nivelul cromozomului 13, respectiv 11; amplificarea genic reprezint un mecanism de activare a unei proto-oncogene, avnd ca rezultat supraexprimarea produsului ei proteic. In celulele canceroase se produce o duplicare sau chiar o multiplicare a secvenelor de ADN, codificnd u oncogena. In anumite situaii cnd blocul de ADN alctuit din mai multe sute de kilobaze este duplicat n tandem avnd drept consecin supraexpiesia unei gene din interiorul regiunii, cum se ntmpl pentru oncogena N-myc n unele neuroblastoame. Intere67

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA snt este faptul c amplificarea genei N-myc n neuroblastom este asociat cu un prognostic defavorabil (fig. 6). Modificrile kariotipului s-au putut studia mai bine n hemopatiile maligne pentru c aceste afeciuni permit izolarea mai uoar a maselor celulare maligne comparativ cu cancerele solide, unde izolarea celulelor maligne este dif cil datorit fenomenului de aderen intercelular, precum i interpunerii celulelor stromale. Tehnicile moderne de citogenetic au demonstrat c dezordinile cromozomiale preced i predispun la apariia unor forme specifice de cancer. Astfel: a) persoanele cu sindrom Down sau trisomia 21 (prezena unui cromozom suplimentar 21) fac mult mai frecvent leucemii acute, cu o evoluie grav. Tumorile solide sunt de 10-20 de ori mai frecvente la persoanele cu sindromul Down, fa de persoanele care nu au acest sindrom; b) persoanele cu translocaii au o cretere semnificativ a frecvenei cancerelor compacte; c) sindromul de deleie al cromozomului 13 predispune la apariia bilateral a retinoblastomului; d) cromozomul Philadelphia, caracterizat prin translocaia braului lung al cromozomului 22 la cromozomul 9, este prezent n celulele leucemice; e) femeile cu cariotip 46 xy au aspect de mozaic al cromozomilor sexuali (n cadrul cruia exist o linie celular cu cromozomii Y) i dezvolt frecvent gonadoblastome i disgerminoame. modificri biochimice. Unele modificri ale celulelor canceroase au fost atribuite predominanei unui anumit tip de metabolism (anaerob) sau blocrii anumitor ci metabolice. Unele dintre aceste teorii au fost infirmate, modificrile biochimice incriminate nefiind deseori nici eseniale, nici specifice proceselor neoplazice. Cu toate acestea se admite c perturbrile biochimice vizeaz n proporii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor i acizilor nucleici i mai puin metabolismul lichidelor i lipidelor. In celula tumoral malign, apar alterri, mai ales, n metabolismul glucidic. Celula malign import i transport glucide n procente mari, fapt care l-a determinat pe Warburg s susin c trstura definitorie a tumorilor maligne const ntr-un metabolism glicolitic i anaerob. In condiii normale, glicoliza ar fi supresat de prezena oxigenului. Acest fenomen este cunoscut sub denumirea de efectul Pasteur. Dei pare a fi general valabil c celulele canceroase ard zahrul mai repede dect corespondentele lor normale, ceea ce ar fi un argument n favoarea teoriei lui Warburg, totui cercetrile mai recente infirm aceast supoziie. Orice esut cu o cretere rapid are nevoie de mai mult glucoza, creterea glicolizei fiind o consecin secundar a creterii ratei diviziunii celulare (40). n ceea ce privete metabolismul proteinelor, se constat c exist n celula canceroas o rat crescut a sintezei de proteine, de ADN i ARN. S-a demonstrat c celulele maligne au o cantitate mai mare de ADN, iar pironofilia celulelor i nucleii gigani reprezint expresia morfologic a creterii sintezei diverselor specimene de ARN. Se constat, de asemenea, existena unui catabolism viciat al ARN-ului, fapt tradus prin elaborarea de proteine i acizi nucleici n spaiul extracelular. Harold Morris a artat c celulele canceroase au caracteristici biochimice diferite chiar dac provin din acelai organ al aceleiai specii. Ins ele nu sunt cauza diviziunii necontrolate, ci mai degrab efectul secundar al transformrii maligne. Experimentele lui Morris au fost fcute pe iinii celulare tumorale hepatice de obolan. In mod normal pielea, ficatul, rinichiul i alte esuturi conin substane chimice specifice ce sunt capabile s ntrzie sau s opreasc creterea acestor organe. Aceste substane au fost denumite chalone. Teoretic se admite c fiecare celul hepatic normal produce chalone. Cnd numrul celulelor atinge pragul normal, s-a produs deja o cantitate suficient de chalone pentru a opri creterea ulterioar a numrului hepatocitelor. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce chalone, fie nu mai rspund la semnalele induse de acestea. Astfel se explic ntr-o oarecare msur multiplicarea celulelor canceroase, ns acest mecanism este mult mai complex.

Cromozomul 4 din celulele de neuroblastom Fig. 6 - Amplificarea genei N-myc translocat pe alt cromozom n neuroblastom.

68

Noiuni de oncologie general Modificri morfologice ale celulei Cunoaterea modificrilor morfologice ale celulei canceroase este important deoarece tocmai aceste modificri concur la precizarea diagnosticului de malignitate. Modificrile morfologice se produc la nivelul tuturor componentelor celulei: a) nucleul prezint modificri de form, dimensiune, de distribuie a cromatinei i numr; - modificrile de form, dei uneori sunt greu perceptibile, sunt totdeauna prezente, fiind produse mai ales prin alterarea configuraiei membranei nucleare. Ele pot fi evideniate microscopic, fiind reprezentate de lobulare i zimuire (R. Duu). Cea mai important modificare de form este protruzia nuclear, ntlnit frecvent n cancerele umane. Ea se asociaz frecvent cu unele din anomaliile cromozomiale. Modificrile de form pot apare i n postmenopauz sau dup cauterizare, dar cu toate acestea, ele sunt sugestive pentru celula canceroas; - modificrile dimensiunii nucleului: dimensiunea nucleului, dei apreciat prin msurarea diametrului nuclear, de fapt se refer la volumul acestuia. Aa cum arat Rodica Duu, prin manipularea matematic a planimetriei se poate estima corect volumul nucleului. In celulele canceroase, de regul, volumul nucleului este crescut, cariomegalia reprezentnd cel mai important criteriu de malignitate (26). Trebuie reinut ns, c n patologie, cariomegalia poate apare i n alte situaii: n regenerrile hepatice, dup iradiere, dup chimioterapie, dup cauterizare. Acest fapt este important nu numai pentru patologist ci i pentru clinician care trebuie s interpreteze corect un buletin citologic. In literatur se menioneaz analiza comparativ a diametrului nuclear n epiteliu normal, leziunile precursoare (displazie, carcinom in s/fu) i n carcinomul invaziv al colului uterin, constatndu-se o cretere semnificativ a diametrului nuclear n celulele leziunilor displazice i carcinomatoase, (Duu, Reagan); - anomalii de distribuie a cromatinei i hipercromazia nuclear: n nucleii celulelor canceroase se constat de regul, o cretere a heterocromatinei, ea fiind dispus n apropierea membranei nucleare sub form de granule. Aceste granule sunt de cele mai multe ori grosolane i sunt interpretate ca fiind cromocentri anormali. Heterocromatina era considerat o form de ADN, ns mai nou, se consider c reprezint un satelit al ADN-ului cu densitate diferit alctuit din secvene scurte de polinucleotizi. Este localizat preferenial n anumii cromozomi sau segmente ale acestora. Dei aceast anomalie de distribuie a cromatinei apare des n celulele canceroase se mai poate ivi i dup iradiere i cauterizare. Un fenomen relativ constant este hipercromazia (o coloraie mai intens dect normal a nucleilor). Ea'reflect nu numai cantitatea de ADN din nucleu, ci i starea fizic a acestuia, cum ar fi n nucleii picnotici. Prezena cromatinei sexuale n unii cromozomi X din cancerele glandei mamare, reprezint o anomalie cu o anumit semnificaie prognostic. Cnd este prezent n peste 20% din celule, evoluia procesului neoplazic respectiv este mai puin agresiv; - modificrile de numr: multinucleerea, dei nu este regul, este prezent n unele cancere. Se tie c n celulele normale de obicei nu exist dect un nucleu, n timp ce n unele celule cancerose (din cancerul pulmonar cu celulele gigante, feocromocitom, unele sarcoame de esuturi moi, limfoamele Hodgkin) se constat 2 sau chiar mai muli nudei. Aceast anomalie de numr este mai frecvent n cancerele anaplazice, deci cu un prognostic foarte defavorabil. Bazele biochimice ale modificrilor nucleare. Aceste modificri se explic prin alterri ale ADNului nereplicativ, urmate de imperfeciuni de reparare cu efecte asupra replicrii acestuia. Dup Cerutti, citat de Rodica Duu, leziunile structurii helicoidale a ADN-ului se mpart n trei mari grupe (26): 1) leziuni morfofuncionale ce produc modificri neglijabile ale elicei ADN-ului; 2) leziuni morfofuncionale ce produc o distorsiune minor a elicei ADN-ului; 3) leziuni ce produc distorsiuni helicoidale majore. Aceste leziuni ar putea fi reparate prin intervenia unor enzime cum ar fi: demetilaza, insertaza sau enzime de fotoreactivare. Procesele reparatorii presupun mecanisme complexe, de tipul: excizia unor nucleotide sau fenomene de replicare reparatorie, astfel refcndu-se integritatea lanului polinucleotidic. Se mai adaug mecanismul de bypass" sau de ignorare a leziunii. Atunci cnd sistemele de reparare sunt ineficiente, leziunile ADN-ului rmn definitive, constituind substratul biochimic al nucleului celulei maligne. b) Nucleolul - n mod obinuit este vizibil la sfritul telofazei. Anomaliile nucleolului se refer la modificarea dimensiunii, formei, numrului i structurii lui. In ceea ce privete dimensiunile se nregistreaz o cretere a acestora, aspect bine reprezentat n celulele canceroase anaplazice, corelndu-se cu un 69

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL prognostic defavorabil. Aceast modificare poate apare i n anumite celule epiteliale glandulare ce prezint procese inflamatorii. Modificarea formei nucleolului este ns cea mai sugestiv caracteristic a celulei canceroase prezentndu-se sub aspectul unor neregulariti. Anomaliile morfologice de form au fost corelate cu rata de cretere a tumorilor, apreciat prin ncorporarea timidinei tritiate 3H-TdR. Astfel, s-a constatat c celulele canceroase ce au nucleolul n form de inel se sociaz cu o ncorporare redus de 3H-TdR, aceasta corelndu-se cu o cretere celular mai lent, comparativ cu celulele cu nucleoli deni, unde ncorporarea de 3H-TdR e mare i rata de cretere tumoral e rapid. Pe lng modificrile de form apare i o modificare structural, respectiv vacuolizarea central a nucleolului. In celulele canceroase numrul nucleolilor crete; astfel de la 1-2 nucleoli, prezeni n celula normal, se ajunge la 4 chiar la 5 nucleoli n unele celule canceroase. Numrul nucleolilor e cu att mai mare cu ct gradul de anaplazie este mai pronunat, corelndu-se cu un prognostic defavorabil. c) Citoplasm In celulele canceroase apar anomalii ale citoplasmei ce trebuie corelate cu cele ale nucleului. Anomaliile se refer la dimensiuni i form. Modificrile dimensiunii creaz polimorfismul foarte marcat n carcinoame, ceea ce ngreuneaz aprecierea exact a dimensiunii citoplasmei. Celulele canceroase prezint diferite grade de anizocitoz. Dimensiunea citoplasmei determin de fapt dimensiunea celulei i din acest punct de vedere ntlnim cancere cu celule mici i cancere cu celule gigante. De altfel n epiteliile normale celulele sunt izodiametrice ntr-o proporie de peste 96%, n timp ce n carcinoamele invazive celulele au dimensiuni modificate n proporie de peste 52%. - modificrile de form: forma citoplasmei poate fi foarte variat, ceea ce determin gradul de heterogenitate din tumorile solide (compacte). Anomaliile de form se datoreaz foarte probabil unor deviaii ale procesului de maturare celular i aglomerrii celulelor n proliferarea malign. Creterea celulelor e determinat pe de o parte de forma lor (celulele bidimensionale n microscopia optic se dezvolt limitat, n timp ce celulele tridimensionale, sferoidale, au o dezvoltare nelimitat) i pe de alt parte de aportul sangvin. Celulele tumorale ce sunt capabile s elaboreze factor angiogenic, ce stimuleaz formarea de neocapilare tumorale, au un aport 70 sangvin corespunztor ceea ce explic dezvoltarea n continuare a tumorii. Au fost descrise o mutitudine de anomalii de form, ce au determinat elaborarea unei terminologii citologice, nc din anul 1961 de ctre un comitet internaional (R. Duu): celula fuziform (celul alungit), celula fus" (celul mai scurt, cu o lime mai mare), celula mormoloc" (are nucleul situat la una din extremiti), celula pseudofus" (celula pavimentoas rsucit), celule proase (cu prelungiri citoplasmatice etc). La modificrile deja descrise ale citoplasmei trebuie adugat faptul c 2 funcii majore ale acesteia au o exprimare morfologic n celula canceroas. - elaborarea unor produse ce pot fi vizualizate n microscopia optic cum ar fi: formarea de keratin n carcinoamele epidermoide, formarea de mucus n unele carcinoame colono-rectale, de pigment melanic n melanoamele maligne; - funcia de fagocitoz reprezentat de fenomenul cunoscut sub denumirea de canibalism celular" ce se refer la nglobarea unei celule maligne n citoplasm alteia. Din punct de vedere biochimic se constat c n citoplasm celulelor canceroase se sintetizeaz o cantitate sporit de proteine i n ritm mai rapid, n schimb degradarea proteic e mai sczut. Totodat, se constat apariia modificrilor enzimatice care intervin n procesul de invazie local; d) raportul nucleu/citoplasm - reprezint relaia dintre dimensiunea nucleului i dimensiunea citoplasmei. Fa de celulele normale, unde se pot nregistra anumite variaii ale acestui raport, n funcie de fazele ciclului celular, ns cu pstrarea permanent a raportului subunitar, n celulele canceroase se constat c raportul nucleu/citoplasm e crescut i aceast cretere e cu att mai mare cu ct gradul de anaplazie celular e mai mare; e) membrana celular - membrana celular a celulelor canceroase prezint unele neregulariti i uneori lipsuri, ceea ce constituie un indiciu c s-au pierdut poriuni din citoplasm. Este fenomenul cunoscut sub termenul de fragilitate celular. Ca o concluzie asupra celulei canceroase, se poate conclude c ea se caracterizeaz prin: - remanieri genomice (pierderi de alele, modificri ale hrii cromozomiale); - activarea unor oncogene i derepresarea unor antioncogene; - instabilitate cariotipic, genomic i fenotipic; - proliferare necontrolat;

Noiuni de oncologie general - capacitate metastatic cu achiziionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achiziionarea de rezistene noi). Modificri moleculare n cancer Cele mai importante descoperiri n biologia celular au fost fcute n a doua jumtate a acestui secol i ele se refer la structura dublu helicoidal a ADN-ului. Alterarea structurii ADN-ului are implicaii majore n apariia i dezvoltarea unor cancere, ea putnd fi pus n eviden cu ajutorul unor tehnici deosebit de complexe. Aceste tehnici au permis descrierea celor 2 mari categorii de gene ce particip la procesul de oncogenez i totodat evidenierea modificrilor cromozomiale din celulele canceroase. In mod normal informaia genetic este transmis de la o generaie de celule la alta prin replicarea lanului dublu helicoidal de ADN (13). Aceast informaie este stocat n ADN sub forma unei secvene de 4 subuniti nucleotidice alternative, respectiv: adenina (A), timina (T), citozina (C), guanina (G). In structura ADN-ului, adenina de pe un lan este totdeauna mperecheat cu timina de pe cellalt lan, iar guanina de pe un lan corespunde citozinei de pe cellalt lan (fig. 7). Unitatea fundamental ce conine informaia genetic este reprezentat de gen. Gena este o secven de ADN capabil s induc sinteza unei anumite proteine (lan polipeptidic). Aceasta ocup un locus determinat la nivelul unui anumit cromozom. Cu toate acestea n prezent se admite de unii autori, c informaia genetic poate avea i localiLegturi de hidrogen Nucleotide zri extracromozomiale i extranucleare, de aceea prin genotip ar trebui s se neleag toi componenii celulei care posed capacitatea de transmitere a informaiei genetice. Dogma central a geneticii poate fi schematizat prin relaia: Transcriptie
mARNtranslaie -^ proteine

Copierea informaiei dintr-o gen de pe ADN n ARN mesager este numit transcripie, iar folosirea informaiei din ARNm pentru a specifica ordinea aminoacizilor dintr-un lan polipeptidic se numete translaie. Cu alte cuvinte secvena de ADN ce codific un lan polipeptidic este mai nti copiat sub forma unui polimer unicatenar, numit ARN mesager, care la rndul lui conine informaia pentru sinteza direct a proteinelor. In acest proces de decodificare a informaiei ADN-ului po apare ntmpltor unele perturbri cu vicierea rezultatului final, astfel putnd apare celule transformate. Tehnicile de analiz molecular Tehnicile de analiz molecular dau posibilitatea identificrii macromoleculelor specifice din cadrul unei populaii largi, permind astfel analiza lor structural i funcional. Acizii nucleici i proteinele sunt macromolecule relativ stabile care pot fi extrase din esuturi proaspete sau culturi de celule. Etapele acestui proces implic liza celular (omogenizarea), separarea i purificarea ADN-ului i proteinelor din fragmentele celulare, urmeaz o serie de procedee care permit chiar elucidarea structurii i funciei

Suportul de zaharuri fosfatate /

^
Fig. 7 - Structura dublu helicoidal a ADN-ului.

5'

71

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL genelor i a produsului lor. Analiza modificrilor care apar n ADN-ul celulelor normale i canceroase este relativ uor de efectuat cu ajutorul enzimelor de restricie (inginerie genetic). Aceste enzime sunt nucleaze care pot scinda ADN-ul cu mult precizie ntr-o anumit poziie a lanului nucleotidic. Ca urmare a restriciei enzimatice se produc segmente de diverse mrimi. Aceste segmente creaz un polimorfism al ADN, care poate fi identificat prin tehnica Southern Blot. O a doua trstur a activitii enzimei de restricie este c adesea creaz capete terminale adezive (sticky ends"). Eantioanele de acizi nucleici (ADN+ARN) i proteinele extrase din diferite materiale biologice (limfocite, tumori) sunt separate n funcie de mrimea lor prin electroforez. Caracterizarea biochimic i funcional a acestora se realizeaz cu ajutorul unor sonde moleculare sau a unor anticorpi marcai. Principala tehnic folosit pentru analiza ADN se numete Southern Blot i pentru analiza proteinelor - Western Blot. Cu tehnica Southern Blot se identific fragmente scurte de ADN care migreaz la distan maxim de locul de origine i fragmente lungi de ADN care rmn n apropierea locului de pornire (3, 34). Polimorfismul dimensional al fragmentelor de restricie In cartografierea genelor In mod normal enzimele de restricie recunosc anumite secvene nucleotidice. Atunci cnd apar mutaii n interiorul acestor secvene nucleotidice, enzima nu mai recunoate locul de aciune pe lanul nucleotidic, astfel producnd fragmente de ADN de diverse dimensiuni. Deoarece exist forme morfologice multiple, genele pot fi cartografiate pe cromozomii specifici folosind enzima de restricie care identific legtura dintre 2 gene. Dac 2 gene sunt situate una lng alta pe un cromozom, frecvent ele vor fi motenite mpreun. Aceasta permite folosirea polimorfismului dimensional al fragmentelor de restricie pentru cercetarea modificrilor transmise direct, (exemplu, BRCA1 n cancerul mamar) (27, 54). Oncogene In ultimii 15 ani, n biologia cancerului s-au fcut progrese considerabile, datorit n principal cercetrilor efectuate pe plan mondial n laboratoarele de biologie molecular. Aceste cercetri au ajuns la concluzia c n mecanismele de transformare malign a celulelor sunt implicate 2 mari clase de gene: 72 oncogenele, care n general au caracter dominant favoriznd proliferarea celular, i antioncogenele care n general au caracter recesiv i joac rol de inhibare a proliferrii celulare. Oncogenele sunt forme alterate structural sau funcional ale protooncogenelor. Protooncogenele pot deveni oncogene prin: - mutaie punctiform: apare frecvent n familia genelor ras; - translocaie; - amplificare genic: atinge mai ales familia genelor myc; - rearanjarea genic: acest mecanism este la originea cromozomului Philadelphia din leucemia mieloid cronic, unde oncogena bcr fuzioneaz cu proto-oncogena c-abl, formnd o protein hibrid cu proprieti enzimatice modificate; acest mod de activare a proto-oncogenelor este gsit n special n hemopatiile maligne; - inseria viral: un virus se insera n interiorul sau n apropierea unei proto-oncogene, activndu-i astfel exprimarea sau formnd o protein hibrid. Un exemplu este reprezentat de inseria virusului hepatitei B ntr-una din genele ce codific receptorii acidului retinoic, acest fapt fiind responsabil de apariia hepatocarcinomului. Proto-oncogenele reprezint gene care codific multiple proteine cu rol n creterea, proliferarea i diferenierea celular normal, cu alte cuvinte protooncogenele sunt gene normale prezente la toate fiinele vii, inclusiv omul, Ele au fost caracterizate din punct de vedere structural i al rolului jucat n activitatea celulei: exemplu - unele conin informaia necesar sintezei factorilor de cretere, receptorilor pentru factorii de cretere, factorilor reglatori ai sintezei ADN, amplificatorilor de semnale tirozinkinazice i pentru proteinele G sau codific factorii de transcripie nuclear. Proteinele codificate de diverse proto-oncogene se gsesc teoretic n toate compartimentele subcelulare, incluznd nucleul, citoplasm, membrana celular, mitocondriile (vezi tabelul I). Pn n repezent au fost descrise aproximativ 1 700 proto-oncogene, dar numrul lor este mult mai mare (de ordinul sutelor de mii). Oncogenele au fost descoperite n unele retrovirusuri nc din 1969 de Huebner i Todaro. Ulterior s-a demonstrat c aceleai oncogene se gsesc i n celule, motiv pentru care atunci cnd ne referim la oncogena din celul se va pune n faa denumirii acesteia litera c" (celul), iar dac e vorba de o gen viral se va pune litera v" (viral): c-src, respectiv v-src. Oncogenele concur la edificarea unor cancere clinice, ex:

Noiuni de oncologie general

Funcia produlor proto-oncogenelor i locul lor de aciune Proto-oncogene Clasa 1. Factori de cretere c-sis c-hst c-int1 c-int2 c-fgf5 c-src c-yes c-fgr c-fps/fes c-abl/bcr-abl Clasa 3. Tyrosinekinaze cu roi de receptor membranar c-ros c-erb-1 c-neu c-fms c-met c-trk c-kit c-sea c-ret c-abl Clasa 4. Receptori fr funcie tirozinkinazic c-mas Clasa 5. Proteine membranare ce leag GTP Familia genelor ras Ha-ras-H-ras Ki-ras/K-ras N-ras c-gsp c-gip Clasa 6. Serikinaze citoplasmatice c-mos c-raf/mil c-pim-1 c-cot Casa 7. Reglatori citoplasmici c-crk Clasa 8. Proteine mitocondriale c-bcl 2 Clasa 9. Factori de transcripie nuclear c-jun c-myb c-fos c-ski familia genelor myc (c-myc, L-myc, N-myc) c-lyl-1 p53 c-erb A (receptor de t3) c-rel(NF-KB) c-vav c-ets c-eoi-1 c-gli-1 c-maf c-pbx c-hox 2-4 Clasa 10. Receptori nucleari c-erb A p c-hap/RAR 3 Funcie - lan B al factorului de cretere derivat din plachete (PDGF) - familie de gene ce codific factorul de cretere fibroblastic (FG F)

receptor liber membranar receptor pentru factorul de cretere epidermal (EGF) receptor liber receptor pentru M-CSF (factorul de cretere al macrofagelor) receptor liber solubil receptor liber solubil al factorului de cretere al neuronilor (NGF)

- receptor liber

- receptor al anqiotensinei II -protein de 21 Kda cu activitate GTP-azic - subunitate a proteinei G (Gs a) - subunitate a proteinei G (Gi a)

- proteine solubile cu activitate kinazic pe reziduurile de serine sau treonin

- proteina SH 2/3 care se leag de proteinele fosfotirozilate

- protein cu efect anti-apoptpzic - factor de transcripie AP1

- receptori ai hormonilor tiroidieni -receptor al acidului retino ic

10 - Tratat de chirurgie, voi. !

73

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL c-abl - leucemie meloid cronic; c-erb B-1 cancer epidermoid i glioblastoame; c-erb B-2 (neu) - adenocarcinomul glandei mamare, ovar, stomac; c-gip - cancer ovarian i de corticosuprarenal; c-myc - cancer pulmonar, sn, col uterin; c-L-myc - cancer pulmonar; c-N-myc - cancer pulmonar, neuroblastom; c-Ha-ras - cancer de vezic urinar, melanom; c-Ki-ras - cancer pancreatic, colon, pulmon; c-N-ras - leucemie acut, cancer tiroidian; c-K-sam - cancer gastric; c-src - cancer colonie. Din exemplele enumerate se poate observa c la edificarea unui cancer adesea particip mai multe oncogene. Produii oncogenelor fac parte integrant din lanul de evenimente care n urma semnalului extracelular emis de factorii de cretere se propag pn la comanda intranuclear a replicrii i n consecin rezultatul final este o alt celul cu alte caracteristici (2). Modaliti de identificare a oncogenelor 1) Tehnici de modificare a ADN-ului tumoral G. Cooper, M. Wigler i R. Weiberg au constatat studiind lichidul seminal modificri ale ADN, descoperind o gen H-ras alterat provenind din linii celulare cu cancer vezical uman, numite EJ sau T24. Cu aceast tehnic au fost identificate i alte oncogene: neu, trk, ret, met, mas, hst (55). 2) Identificarea oncogenelor prin anomaliile cromozomiale Alterrile cromozomiale nonrandomizate observate n celulele canceroase s-au dovedit deosebit de utile n identificarea unui numr mare de alele oncogene. In multe cazuri, s-a stabilit o corelaie strns ntre o anumit modificare cromozomial i tipul tumoral i chiar anumite subtipuri histopatologice. Alelele oncogenice au fost identificate fie prin analiza kariotipului standard, fie prin hibridizarea in situ n fluorescent. Multe din anomaliile cromozomiale caracteristice limfoamelor sau leucemiilor implic translocarea ntre gena ce codific imunoglobulina (Ig) sau receptorul celular T (TCR) i o alt gen. Printre genele activate n urma juxtapoziiei cu locusul Ig sau TCR sunt genele myc i bcl-2. Tot n hemopatiile maligne s-au descris i alte translocaii care au ca rezultat apariia unor proteine himerice noi prin fuzionarea secvenelor genice de la un capt al punctului de ruptur de pe un cromozom cu secvenele genice
74
Factorii de cretere extracelulari se leag de

receptorii membranari conducnd la

i i

activarea proteinkinazelor citoplamatice

alterarea factorilor de transcripie

modificri n expresia genic T celul transformat Model general de apariie a celulei transformate.

ale altui punct de ruptur de pe un alt cromozom aa cum se ntmpl n cromozomul Philadelphia. Alte alele oncogene himerice care au fost identificate condific factori de trancripie himerici cu structur i funcie alterat, de exemplu n leucemia acut pre-B se produce fuziunea ntre gena e-2-a de pe cromozomul 19q cu gena pbx-1 de pe cromozomul 1q. 3) Identificarea alelelor oncogenelor prin amplificarea ADN-uli. Aceast tehnic se bazeaz pe constatarea c amplificarea ADN-ului implic sute de mii de perechi de baze. De aceea, n unele tumori mai mult de o oncogen celular poate fi coninut n secvena amplificat. Un exemplu de amplificare al ADN-ului afectnd mai multe oncogene celulare este amplificarea secvenelor cromozomului 12q ntr-un subset de sarcoame. Ea implic activarea exprimrii genelor mdm2, gli i cdk-4.

Gene supresoare tumorale (Antioncogene) Principala funcie a genelor supresoare tumorale este inhibarea proliferrii celulare. Cu toate acestea ele pot contribui la apariia i evoluia cancerului atunci cnd ambele alele sunt inactivate. Perechile de gene (alele) supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme generale i anume: - o alel inactiv poate fi prezent n linia germinal i ea este trecut n celulele descendenilor. Aceast situaie creaz un risc crescut pentru un cancer motenit deoarece n aceste condiii este suficient o singur mutaie pentru a inactiva cea de-a doua alel supresoare;

Noiuni de oncologie generala

Exemple de alele oncogene din cancerele umane Gena K-ras N-ras H-ras Neu(erbB-2) Egfr (erbB) Myc NOmyc LOmyc Bcl-2 CycD-1 Bcr-abl Ret Trk Hst Apl-rara E2a-pbx1 Mdm-2 Gli Ttg CdK4 Mecanism de activare Mutaie punctiform Mutaie punctiform Mutaie punctiform Amplificare Amplificare, rearanjare Translocaie, amplificare Amplificare Amplificare Translocaie Amplificare, translocare Translocare Rearanjare Rearanjare Amplificare Translocaie Translocaie Amplificare Amplificare Translocaie Amplificare Proteina modificat P21GTP-aza P21GTP-aza P21GTP-aza Receptor al factorului de cretere Receptor al factorului de cretere Factor de transcripie Factor de transcripie Factor de transcripie Protein anti-apoptoz CiclinaD(fazaGI) Tirozinkinaz fr rol de receptor Tirozinkinaz cu rol receptor Tirozinkinaz cu rol receptor Factor de cretere (FGF-like) Factor de transcripie Factor de transcripie Protein nuclear ce se leag de p53 Factor de transcripie Factor de transcripie Kinaz ciclin dependent Tumora rezultat Cancer pancreatic, colorectal, plmn, leucemie Leucemie mieloid Cancer vezica! l altele Cancer de sn, ovarian, altele Glioame, carcinoame Limfomul Burkitl, cancer pulmonar cu celule mici Neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici Cancer celular cu celule mici Limfom cu celule B Cencer de sn, limfom cu celule B LMC, LLA (celule T) Cancer tiroidian Cancer colorectal Cancer gastric Leucemia promielocitar acut LLA (cu celule G) Sarcoame Sarcoame, glioame LLA (cu celule T) Sarcoame, glioame

inactivarea ambelor alele ntr-o celul somatic; cel mai frecvent model utilizat pentru exemplificarea acestui mecanism este reprezentat de inactivarea prin mutaie a unei alele supresoare de pe un cromozom, pierderea celeilalte alele normale de pe cellalt cromozom omolog, urmat de replicarea cromozomului ce conine alela modificat. Principalele cancere sau condiii precursoare la a cror apariie contribuie genele supresoare (2, 55)
Tip de cancer Cancer pulmonar cu celule mici Polipoza colic familial Neurofibromatoza tip II Tumori endocrine multiple ipi Nefroblastomul ereditar Cancer colonorectal Retinoblastom Sdr Li-Fraumeni Cancer sn Numele genei supresoare p53 FAP NF2 MEN 1 WT1 MCC (FAP) RB p53 p53 Localizare pe cromozom 17p13 5q21,22 22 11q13 11p13 5q21 13q14 17p13 17p13

Factori de risc Unele procese tumorale sau condiii precanceroase se pot transmite autosomal dominant dei genele care concur la producerea lor sunt supresoare tumorale, ca de exemplu: - NF1 i NF2 responsabile de neurofibromatoza tip I i II; - VHL - sindromul von Hippel-Lindau; - BRCA1 - cancer de sn i ovarian ereditare; - DDC - cancer colonorectal, gastric, pancreatic, endometru. Cooperarea dintre oncogene i gene supresoare n carcinogenez Transformarea celulelor normale n celule maligne de cele mai multe ori necesit cooperarea ntre 2 sau mai multe gene de transformare. Foarte rar, o singur alterare genetic este capabil s realizeze fenotipul malign. In mod obinuit, echipamentul genetic al celulelor permite realizarea apoptozei nainte ca celula s fie transformat malign. Intervenia unor oncogene mpiedic moartea pro75

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA gramat i cu ajutorul factorilor de cretere celulele se vor transforma i multiplica. De exemplu, supraexprimarea oncogenei c-myc, n absena factorilor de cretere, determin nceperea apoptozei, ns intervenia oncogenei bcl-2, intens exprimat, mpiedic apoptoza. Acelai fenomen se ntmpl i prin aciunea genei supresoare p53. Studiile experimentale pe fibroblaste au demonstrat c oncogenele myc la care se asociaz i ras induc transformarea fibroblastelor i aciunea lor este sinergic. In fine s-a mai demonstrat c o oncogen poate realiza transformarea unei celule normale ntr-una malign numai atunci cnd gena p53 i pierde funcionalitatea. In situaia n care acioneaz sinergie 2 sau chiar mai multe oncogene, chiar dac gena p53 e funcional, transformarea malign poate avea loc. Afirmaiile anterioare ilustreaz faptul c o singur oncogen poate nti s activeze mecanismele de aprare, reprezentate mai ales de gena p53, care va induce moartea celular programat, eliminnd n felul acesta celula modificat. Astfel spus gena funcional p53 reprezint paznicul genomului, iar atunci cnd este inactiv, celula alterat prolifereaz dnd natere clonei celulare maligne. In cursul evoluiei bolii, la nivelul celulelor tumorale se produc alte evenimente genice (intervenia altor oncogene) care vor determina apariia unor subclone celulare maligne cu agresivitate mare. Aceasta demonstreaz c evoluia cancerului se face n trepte sau n stadii, fapt bine demonstrat de cancerele gastrice i colonice, datorit faptului c la nivelul acestor organe se ntlnesc frecvent leziuni premaligne (polipoza) i cancerele colonice familiale. Cooperarea dintre oncogene regleaz interaciunea dintre celulele maligne cu esutul normal nconjurtor. Importana alterrii genetice n trepte (stadiale) este demonstrat i de faptul c neoplaziile maligne sunt mult mai frecvente la persoanele n vrst, unde se ntlnete o instabilitate genetic i cromozomial mai mare. cancerul osos i al vezicii urinare descoperite la mumiile egiptene. Ulterior, n lucrrile lui Hipocrate s-au gsit descrieri i recomandri terapeutice pentru cancere. Istoria natural a cancerului este tradus prin evoluia acestuia n trepte i stadii la un individ sau la grupe populaionale. Istoria natural reprezint de fapt o progresie biologic, n accepiunea larg a expresiei, iar recent se descrie legtura acesteia cu progresia molecular. In general cancerele, dei mbrac forme foarte diferite, toate au o istorie natural comun. Aceast evoluie este determinat de: factorii carcinogenici ce afecteaz celulele esutului de origine, posibilitile de aprare ale gazdei, entitile morbide coexistente, celulele i esutul de origine, factorii imunologici i poate cel mai important, factorii genetici. Importana cunoaterii evoluiei naturale a cancerului este determinat de faptul c aceasta ajut la stabilirea diagnosticului i orientarea terapeutic a specialitilor oncologi, indiferent c sunt chirurgi, radioterapeui sau chimioterapeui. n plus studiul cineticii proliferrii tumorale demonstreaz c boala canceroas este o tulburare a reglrii proliferrii i diferenierii celulare, i poate clarifica radiosensibilitatea i chimiosensibilitatea unei tumori, deschiznd noi perspective terapeutice.

Cancerul - boal a celulelor Organismele vii au ca unitate fundamental de organizare celula. La vertebrate, celulele sunt organizate n esuturi i organe. Creterea celular poate fi de numr (hiperplazie), de dimensiune (hipertrofie), sau amndou. La animalele cu organizare superioar, n mod obinuit, creterea numrului de celule este mai mare dect creterea n dimensiune, iar la om aceast cretere de numr este o component semnificativ a dezvoltrii. De exemplu, o persoan adult de vrst i greutate medie are aproximativ 1015 celule toate provenind dintr-un singur ovul fertilizat. Dup ce organismul ajunge la maturitate, numrul celulelor corpului rmne constant. In timp ce n anumite organe, cum ar fi tractul intestinal, mduva osoas, pielea, asistm la un proces permanent de nlocuire a celulelor cu un ritm de aproximativ un trilion (1012) pe zi, n alte esuturi cum ar fi muchii striai i neuronii celulele nu mai prolifereaz. Exist i o situaie intermediar, reprezentat de musculatura neted, esutul conjunctiv, endoteliul capilar i parenchimul hepatic,

EVOLUIA NATURALA A CANCERULUI


Cancerul nu este o boal de dat recent, ea fiind constatat cu milioane de ani n urm. Aceast afirmaie este susinut de prezena unor leziuni neoplazice n scheletele unor dinozauri ce au trit n urm cu 60 de milioane de ani. Descrierea unor cancere a aprut la vechile civilizaii, de exemplu: 76

Noiuni de oncologie general unde celulele se divid foarte rar, i procesul de rennoire este redus. In mod normal celulele prezint un ciclu de replicare (ciclu celular), descris de Howard i Pelk n 1951, folosind 32P ca marker pentru sinteza ADNului celular, ulterior el fiind nlocuit cu timidina tritiat. Ciclul celular cuprinde urmtoarele faze: - G1 - denumit faz de presintez, are o durat variabil. Aparent nu se sintetizeaz ADN, n schimb continu sinteza de ARN i de enzime necesare sintezei ADN-ului. Ca urmare a aciunii unui stimul, fie factor de cretere, fie hormon, se trece de punctul de restricie i se ajunge n faza S. -S - faza de sintez a ADN-ului, care n mod obinuit dureaz ntre 8-30 ore, att pentru celulele normale ct i pentru celulele neoplazice. - G2 - sinteza de ADN se oprete, dar se pare c sinteza de ARN i proteine continu; aceast faz dureaz aproximativ o or. - M - faza de mitoz; dureaz ntre 30-90 minute. Dac celula nu poate acumula suficiente elemente pentru depirea punctului de restricie, ca urmare a unor carene n elementele nutritive eseniale, sau a unei privaiuni n ionii de Ca2*, precum i a unei inhibiii a transcripiei i/sau a transduciei, ea nu se va mai replica. Urmeaz un proces de degradare a elementelor acumulate i rmne n afara ciclului celular, n aa numita faz G0. Celulele din G0 pot rmne n faza dormant, perioade ndelungate (zeci de ani), ns prin intervenia unor stimuli, pot reintra n ciclul celular (fig. 8). Fiecare populaie celular cuprinde 3 subpopulaii: - primul grup este reprezentat de celulele aflate n ciclul celular, care prin replicare continu asigur rennoirea; - al doilea grup subpopulaional este reprezentat de celulele care ajung la difereniere i maturitate, nu mai urmeaz ciclul celular i mor; - al treilea grup cuprinde compartimentul nonproliferativ-celulele din faza G0, ce nu se divid, nu sunt n ciclul celular, dar pot reintra (4). Mecanismele moleculare de reglare a ciclului celular, pun n joc o proteinkinaz codificat de gena c-cdc2, cu o greutate de 34 KDa, numit p34cdc2. Aceast proteinkinaz este elementul cheie al reglrii pentru c ea intervine n 2 locuri importante ale ciclului celular: tranziia fazei G2-M i tranziia G1-S. In cele 2 cazuri, ea este asociat ciclinelor. Acestea din urm sunt proteine a cror concentraie variaz n cursul ciclului celular, crescnd n faza G1(ciclyna A) i faza G2 (ciclyna B). La sfritul mitozei, sufer o proteoliz intens i dispar. Att celulele normale ct i cele canceroase, pot avea un ciclu celular propriu, caracterizat prin timpul necesar dublrii populaiei celulare (timpul n care tumora i dubleaz volumul). n celulele normale acest timp de dublare este bine reglat. n cancere, timpul de dublare celular este foarte variabil i relativ autonom. Acest lucru este valabil att pentru celulele progene ct i pentru metastaze. Timpul de dublare (TD) determin adesea agresivitatea tumoral, pentru c tumorile cu timp de dublare foarte mic (12-24 h) au o evoluie extrem de rapid i constituie urgene oncologice, n timp ce n alte tumori, timpul de dublare este mai lung, de exemplu 17 zile pentru sarcomul Ewing, aproximativ 600 zile pentru adenocarcinoamele colonorectale. Nu exist un paralelism perfect ntre TD i indicele de proliferare, aceasta putnd fi explicat prin pierderile celulare, adic celule care mor fr a se divide, sau celule care dau natere unor progene neviabile.

Evolufia temporal a cancerelor Fiecare tip de cancer prezint evenimente cronologice semnificative. Dei proliferarea tumoral este necontrolat datorit unui dezechilibru ntre semnalele de reglare, n prezent se admite c neoplaziile maligne se dezvolt n etape succesive i au ca rezultat o cretere progresiv a clonurilor celulare. Aceste evenimente sunt puse n micare de un proces biologic numit iniiere, care determin modificri ireversibile n celulele normale, de obicei n celulele stern, urmat de promoie (promovare), ce produce transformarea celulei normale ntr-o celul malign i prin proliferare d natere unui anumit tip de cancer. Sumarea acestor procese temporale reprezint istoria natural sau progresia biologic a cancerului. Un grup de autori (Bryan G. T.) susin c n evoluia temporal a cancerului exist 2 faze de cretere (4): 77

Celule difereniate.

(Compartiment non-proliferativ)

Fig. 8 - Compartimentele populaiilor celulare. A - celule n ciclu celular; B - celule care mor; C - celule n afara ciclului celular

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL - faza preclinic, perioada de laten sau de inducie tumoral n care se produc o serie de fenomene moleculare i celulare ntr-o ordine bine determinat, care au ca rezultat apariia unui cancer fr manifestri clinice i nici chiar imagistice; - faza clinic, reprezentat de un cancer clinic, nsoit de o anumit simptomatologie i care poate fi detectat prin metodele specifice fiecrei localizri. Durata fazei preclinice este uneori scurt, doar de cteva luni dup iniiere (cum ar fi n limfomul Burkitt), alteori are o durat mare, mai muli ani (n cancerul colonie, al vezicii urinare). Se estimeaz c durata medie a fazei preclinice este de 15-20 ani, dar poate fi i mult mai lung, ajungnd la 4050 ani. De altfel istoria natural a dezvoltrii cancerului e reprezentat n proporie de 75% de faza preclinic, n timp ce faza clinic reprezint numai 25% (fig. 9). Creterea celulelor canceroase se face iniial, exponenial, iar ulterior dup o curb de tip Gompertzian (2, 4). Dup 105 celule (ultima parte a fazei preclinice), cancerele agresive pot produce micrometastaze n alte organe ale gazdei (n general sunt cancere cu celule mici). Etapele de evoluie a cancerului Cancerul este o afeciune multistadial, n sensul c evoluia lui cuprinde mai multe stadii de dezvoltare, determinate de modificri genetice i epigeneice. Cu toate c termenul de carcinogenez e folosit pentru descrierea cascadei de evenimente ce transform o celul normal ntr-o celul canceroas, majoritatea autorilor includ n procesul de carcinogenez i ultimele etape de evoluie a cancerului, respectiv invazia local i diseminarea la distan. G.T. Bryan descrie 6 stadii de evoluie cronologic n carcinogenez: iniierea, creterea, promoia (promovarea) conversia (preschimbarea), propagarea, progresia, ultimul fiind alctuit din invazie i metastazare. Pentru iniiere, promoie i progresie, evidenele experimentale i clinice sunt edificatoare, n timp ce pentru cretere, conversie i propagare, informaiile sunt mult mai limitate. Iniierea
' 75% 25% | > --[< [ Fig. 9 - Curba de evoluie temporal a cancerului. Faza preclinic ^Timpul

n faza preclinic pn la carcinomul in situ este imposibil detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive pentru cancer. Natura insidioas a acestei prime faze permite dezvoltarea cancerelor cel puin pn la perioada de carcinom in situ (105 celule), dar cel mai adesea pn la un volum de 1 cm3 ce cuprinde 109 celule, respectiv un bilion, cnd pot apare simptomele clinice i cnd metodele imagistice pot evidenia o astfel de tumor. Idealul n oncologie ar fi ca cel puin 75% din cancere' s fie diagnosticate n faza de carcinom in situ (care este vindecabil n proporie de 100%) sau cnd tumora a atins dimensiunea de 1 cm3. De regul pentru a atinge volumul de 1 cm3 sunt necesare 30 de dublri ale volumului clonului tumoral iniial. Din nefericire, dei ne aflm la sfritul secolului, la noi n ar diagnosticul se pune cnd tumora are dimensiuni mult mai mari.
78

Iniierea, prima etap n evoluia cancerului se datoreaz unor mutaii ce apar obinuit n celulele stern, ca urmare a expunerii lor la un agent carcinogen incomplet (iniiator), cum ar fi agenii chimici, fizici, virali etc. De regul modificrile se produc la nivelul ADN-ului nuclear i schimbrile care au loc sunt de obicei ireversibile. Unii autori consider c exist posibilitatea reparrii moleculelor de ADN, deci iniierea ar putea fi reversibil (Varbro, J.W.). Repararea s-ar produce prin excizia i renlocuirea nucleotidelor mperecheate defectuos. Iniierea se produce rapid i este memorizat ca o stare premalign latent, ce poate fi transformat ntr-o stare de malignitate ireversibil. Cu alte cuvinte iniierea este un fenomen de scurt durat, unii ageni iniiatori putnd declana procesul ntr-o fraciune de secund. Rar, dar posibil, celula iniiat rmne n acest stadiu perioade foarte ndelungate.

Noiuni de oncologie general n prezent se ncearc gsirea unor soluii de prevenire a mbolnvirii prin cancer prin blocarea procesului de iniiere cu ajutorul antiiniiatorilor. Cercetrile n acest domeniu sunt n curs de desfurare i probabil c rspunsul la aceast problem va putea fi dat peste 10-15 ani, chiar mai trziu, la om. Creterea Creterea urmeaz procesului de iniiere i ar reprezenta o expansiune clonal selectiv a celulelor iniiate, favorizat de agenii fizici, chimici, microbieni i virali (Bryan, G.T.). Promoia Promoia este una din etapele importante de transformare ale unei celule normale ntr-o celul canceroas i apare ca urmare a aciunii unui agent promotor asupra unei celule iniiate. Agentul promotor nu este carcinogenic pentru celula non-iniiat. Acest stadiu implic alterri ale expresiei genice, fr modificri ale ADN-ului cu proliferarea celulelor iniiate i selectarea clonal a acestora. Cele 2 etape, iniierea i promoia, sunt dependente una de alta i n acelai timp complementare. Este foarte clar c iniierea trebuie s precead promoia, altfel neoplazia nu apare. Promoia nu este aditiv i poate fi reversibil, are o evoluie de lung durat, putnd evolua n trepte, depinde de doza prag a agentului promotor, iar rezultatul ei este vizibil, fiind reprezentat de transformarea celulei normale n celula malign. Iniial, adic cu aproximativ 50 de ani n urm, s-a considerat c n carcinogenez exist doar 2 stadii, iniierea i promoia, concepte care sunt valabile i astzi, ns explicaia apariiei celulei canceroase ar fi prea simplist. Cercetri de dat recent arat c pentru formarea unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutaionale independente. In prezent se consider c iniierea este un eveniment pur genetic, iar promoia este un fenomen epigenetic (Bryan G. T.) (4). Aceste prime 3 faze au o durat cuprins ntre 15-30 ani pentru anumite tumori (cele epiteliale). Pentru neoplaziile cu originea n alte esuturi, durata poate fi mult mai scurt (esut conjunctiv, hematopoietic). Conversia Conversia este un stadiu mai puin argumentat, n acest stadiu se presupune c exist 10-1000 celule maligne care ar putea avea o evoluie reversibil, ns sub aciunea unor factori ce in de gazd (factori interni) ele evolueaz ireversibil ctre un cancer manifest. Acest stadiu de evoluie nu poate fi detectat prin metode de analiz cantitativ sau calitativ. Propagarea sau dezvoltarea (etapa de carcinom in situ) Acest stadiu se caracterizeaz prin creterea numrului celulelor canceroase n esutul de origine. Factorii externi par s aib o influena mic asupra acestui proces. Propagarea este mai degrab condiionat de factori interni (ex: estrogenii n cancerul de sn, androgenii n cancerul de prostat). Durata acestui stadiu este variabil, de la cteva luni, pentru unele cancere, la 5-10 ani pentru cancerele epiteliale. Masa celulelor canceroase crete de la 101 la 105 celule, cancerul respectiv neavnd semne i/ sau simpome care s alerteze bolnavul sau medicul. Tumora este avascular, membrana bazal nu este depit i dei capilarele sangvine din jurul tumorii sunt mai dilatate, nu exist vascularizaie proprie. Celulele tumorale se hrnesc prin difuziune i imbibiie i de aceea a fost denumit tumor alb. Atunci cnd numrul de celule este mic, metodele de analiz eueaz n depistarea lor, totui cnd se ajunge la 105 celule, respectiv carcinom in situ, apar suficiente elemente ce pot fi evideniate microscopic.
Tabe/u! II! Caracteristici comparative ale iniierii i promoiei Caracteristici - modalitate de apariie - reversibilitate - durata -trepte de apariie - prag de aciune a agentului - riscul de expunere a omului - rezultat Iniiere mutaie genetic ireversibil (rareori reversibil prin mecanisme de reparare a AND) scurt unic neexistent inevitabil nu ntotdeauna vizibil Promoia - alterri epigenetice - reversibil - prelungit - multiple - prezent -variabil - celula transformat vizibil

79

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Progresia Progresia se caracterizeaz prin apariia unor modificri msurabile ale kariotipului. Aceste modificri concur la dezvoltarea masei celulare neoplazice, creterea autonomiei celulare i creterea capacitii invazive i de metatazare. Etapa de progresie reprezint de fapt momentul de trecere ntre etapa ocult a cancerului i cea clinic. Aceast afirmaie este justificat prin faptul c ntre stadiul de carcinom in situ i carcinomul clinic manifest se gsete stadiul de microcancer ce nu poate fi diagnosticat cu certitudine dect prin examen histologic. Stadiul de progresie cuprinde ultimele 2 etape ale istoriei naturale a cancerului, respectiv invazia local i metastazarea. Invazia local Prin invazie se nelege depirea de ctre celulele maligne a membranei bazale urmat de infiltrarea structurilor subiacente n carcinoame, i distrugerea stromei interstiiale, pentru sarcoame. Pentru nelegerea acestui fenomen considerm necesar detalierea ctorva noiuni privind membrana bazal i matricea extracelular. Organismele mamiferelor sunt alctuite dintr-o serie de compartimente tisulare separate unul de cellalt prin 2 tipuri de matrice extracelular: membrana bazal i stroma interstiial care repezint pentru unii autori, singura matrice extracelular (Dr. Duu - Diagnostic morfologic al carcinoamelor). Membrana bazal apare la nivelul epiteliilor, iar la nivelul vaselor, corespondentul ei este membrana vascular. Ea e alctuit din 3 straturi evideniabile n microscopia electronic: lamina lucida extern - are o grosime de 200400 A i are raport direct cu celulele parenchimatoase ale organului; lamina densa sau basal lamina" - constituie stratul mijlociu, cu o grosime de la 200-1000 ; lamina lucida intern d aspect clar la microscopul electronic i cu grosime variabil, vine n contact cu stroma interstiial. Membrana bazal are o poriune colagenic i alta non-colagenic glicoproteic ce conine laminina, fibronectina, proteoglicani i acid hialuronic. Stroma interstiial este o structur extracelular care asigur supravieuirea, proliferarea, diferenierea i migrarea celulelor normale. Este format din anumite tipuri de colagen i glicoproteine specifice (laminina, condronectina). Colagenul este proteina major din arhitectura acestei structuri, avnd o 80 form helicoidal ce confer rezisten la majoritatea proteazelor. Degradarea lui nu se poate efectua dect sub aciunea unor enzime specifice - colagenaze. Au fost descrise 5 tipuri de colagen, distincte din punct de vedere genetic, notate cu cifre romane de la I-V. Tipurile I i III se gsesc n spaiile interstiiale, tipul IV n membrana bazal i anume n lamina densa, tipul V exist numai n anumite membrane bazale, iar tipul II n membranele vasculare. Invazia local este un proces complex ce se desfoar n urmtoarea succesiune: - scderea adezivitii celulelor maligne: se pare c se datoreaz lipsei ionilor de Calciu, deficienei jonciunilor intercelulare, modificrii potenialului electric al membranei celulare i recent se consider c acest proces ar fi codificat de o oncogen necaracterizat nc; - ataarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazal, urmat de degradarea acesteia. De regul celulele maligne se ataeaz de poriunea noncolagenic a membranei bazale. Degradarea membranei bazale apare prin aciunea activatorului de plasminogen-urokinaz ce activeaz plasmina responsabil la rndul ei de degradarea poriunii noncolagenice a membranei bazale, iar colagenaza de tip IV, degradeaz poriunea colagenic a membranei bazale. In felul acesta se creaz o bre n membrana bazal; - locomoia celulelor maligne. Se cunoate faptul c celulele maligne au o mobilitate mult mai mare dect celulele normale. Graie acestei proprieti ele trec prin zonele de degradare ale membranei bazale. Pentru locomoie celulele maligne dezvolt o for de propulsie i i adapteaz forma la esuturile din jur, fenomen posibil datorit citoscheletonului ce este modificat; - interacia dintre celulele maligne i esutul gazd. n procesul de invazie local, stroma interstiial va fi distrus i infiltrat de celulele maligne ce au depit membrana bazal. Degradarea esutului interstiial se datoreaz aciunii unor enzime: proeaze, polipepidaze, colagenaze de ip I, catepsine, glicoziltransferaze, activatorul de plasminogen; - dezvoltarea local a tumorii. Celulele maligne se multiplic i ansamblul lor formeaz parenchimul tumorii, n timp ce elementele esutului gazd formeaz stroma. Dezvoltarea local depinde de factorii de cretere i de un factor secretat de celulele tumorale, factorul angiogenic (TAF) Folkman ce stimuleaz neoangiogeneza tumoral. Odat cu formarea de neovase se produce o cretere rapid a

Noiuni de oncologie general tumorii datorit nutriiei vasculare. Dezvoltarea local depinde de mai muli factori cum ar fi: timpul de dublare al tumorii, agresivitatea celular i capacitatea de aprare a organismului gazd. n plus intervin 3 compartimente celulare ale tumorii, respectiv: - compartimentul celulelor n repaus (GO); - compartimentul celulelor n diviziune (G1, S, G2, M); - compartimentul celulelor care mor. Moartea acestor celule se datoreaz inegalitii vasculare n tumor. Zonele slab vascularizate sau nevascularizate sunt expuse pierderii celulare, in funcie de parametrii descrii tumora se va dezvolta mai lent sau mai rapid, cu multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea i distrucia esutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aprope n aproape (contiguitate) prin permeaie i embolizare. Dac nu se intervine terapeutic tumora poate nlocui organul n totalitate, iar extensia procesului tumoral, se produce la organele i esuturile vecine prin aceleai mecanisme. n evoluia local a procesului neoplazic pot apare o serie de complicaii ce pot fi clasificate n 2 mari categorii: /. Complicaii directe ' Hemoragia prin erodarea vaselor. In cantitate mic, dar persistent determin anemie, cum se ntmpl n unele cancere digestive. Dac vasul erodat este de calibru mediu, hemoragia este semnificativ putnd determina oc hemoragie. Erodarea vaselor mari (iliace, carotide) duce la hemoragie cataclismic i la moartea bolnavului n cteva secunde. Obstrucia, de exemplu: insuficien renal, insuficien respiratorie, ocluzie intestinal. Fistulizarea, de exemplu: fistule vezico-vaginale, recto-vezico-vaginale, perforaii digestive. Compresiunea de vecintate, de exemplu: sindromul mediastinal, compresiunea pe mduva spinrii, insuficiena renal. //. Complicaii indirecte ' Infeciile bacteriene i virale care pot determina decesul bolnavului, eveniment frecvent n leucemii i limfoame. n cursul evoluiei locale cancerul poate produce o serie de manifestri clinice i biologice la distan de tumora primar, numite paraneoplazii. Patogenia acestor sindroame este multifactorial: - producerea unor substane polipeptidice cu activitate similar anumitor hormoni; - eliberarea unor prostaglandine, enzime sau antigeni oncofetali;
Il Trami de chirurgie, voi. i

- modificri ale imunitii; - producerea unor receptori ectopici sau/i blocarea receptorilor normali de ctre substanele hormon-like secretate de tumor; - factori nedeterminani. Sindroamele paraneoplazice pot fi: - endocrine - hematologice - musculo-cutanate - neurologice - osteo-articulare - gastrointestinale - renale - alte paraneoplazii: caexia paraneoplazic, prurit, (ntlnit n limfoame). Metastazarea Prin metastazare se nelege migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare n alte esuturi i organe, aflate la distan de tumora primar, unde se fixeaz i se dezvolt pe cont propriu, formnd iniial micrometastaze, care prin dezvoltare devin macrometastaze sau cancere secundare. Diseminarea la distan sau metastazarea cuprinde mai multe etape: - desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar; - ptrunderea celulelor maligne n vasele sangvine sau/i limfatice; - vehicularea acestora n torentul circulator; - oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor unde se dezvolt micrometastaza; - extravazarea din microcirculaie; - nidarea celulelor maligne n respectivele esuturi sau organe; - dezvoltarea coloniilor de celule tumorale. n procesul de diseminare la distan importante sunt: cile de diseminare (metastazare); mecanismul de diseminare (de metastazare); distribuia metastazelor; momentul apariiei metastazelor; boala minim rezidual. Cile de metastazare a) Calea vascular: este poate cea mai important. Celulele maligne desprinse din tumora primitiv, ptrund n capilarele venoase de neoformaie ce au o permeabilitate mai mare dect cele normale. Astfel ajung n torentul circulator, fenomen cunoscut sub numele de intravazare. De aici sunt vehiculate fie singure, fie sub form de microembolusuri, faz numit citemie neoplazic. O mare
81

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL parte din aceste celule sunt distruse n torentul circulator, ns altele supravieuiesc pentru c pot adera unele la altele formnd microembolusuri (agregare homotipic) sau pot adera la elementele figurate ale sngelui cu formare de asemenea de microembolusuri (agregare heterotipic). Celulele aflate n centrul microembolusului sunt protejate de cele aflate la periferie i supravieuiesc. O dat aprute aceste embolusuri, ele se pot opri n micro-circulaia unui organ sau esut de unde celulele vor extravaza. Extravazarea este rezultatul unor fenomene complexe i secveniale. Celulele neoplazice stimuleaz celulele endoteliului vascular, determinnd refracia acestora, urmat de insinuarea celulelor maligne pe sub celulele endoteliale cu ataarea la membrana vascular, ce va fi degradat dup un mecanism asemntor degradrii membranei bazale. In felul acesta, celula malign prsete lumenul vascular i se va fixa n organul sau esutul respectiv (nidare). Ele se vor replica i prin secreia factorului angiogenic (Folkman), se vor forma neovasele ce vor asigura nutriia tumorii. Celulele ce formeaz metastaza, de regul au acelai tip morfologic ca cele din tumora primitiv. In anumite situaii ns, ele pot avea caractere diferite fa de celulele tumorii primare. Nu toate celulele care se desprind din tumor, vor ajunge s dea metastaze. Din metastaza format se pot desprinde celulele ce pot repeta acelai circuit, cu apariia altor metastaze (metastazare n cascad sau metastaza metastazei). Pe cale vascular disemineaz toate cancerele. b) Calea limfatic. Celulele maligne se desprind din tumora primar i ptrund n canalicule limfatice fie sub form de coloan (permeaie) fie sub form de embolusuri. Ele ajung pe calea aferent la ganglionii limfatici cei mai apropiai de tumora primar, unde soarta lor poate fi diferit: - depesc ganglionii limfatici i ajung n staii limfatice mai ndeprtate; - pot ptrunde n jonciunile dintre capilarele venoase i limfatice existente la nivelul ganglionilor limfatici, i de aici n torentul circular; - unele celule maligne sunt distruse chiar la nivelul ganglionilor limfatici, altele se multiplic, invadeaz n totalitate ganglionul putnd s-i depeasc capsula. esuturile din jur sunt invadate producnd fixarea ganglionilor unii la alii cu formarea unui bloc adenopatic; de aici celulele migreaz spre staiile urmtoare i ajung fie n canalul toracic pe stnga, fie n marea ven limfatic pe dreapta, ce se vars n confluentul venos jugulo-subclavicular.
82

Pe cale limfatic disemineaz mai ales carcinoamele i excepional sarcoamele. c) Calea peritoneal. Este caracteristic tumorilor ovariene i mai rar pentru cancerul endometrial sau al tubului digestiv, ce a depit seroasele. d) Calea trompelor uterine, caracteristic cancerelor ovariene. Celulele neoplazice desprinse din tumora ovarian pot ptrunde n trompe i de aici n cavitatea uterin, migrnd apoi prin canalul cervical n vagin unde pot forma metastaze prin implantare, (importana examinrii vaginului cu valve pentru c la tueul vaginal, unele metastaze pot trece neobservate fiind moi i mimnd mucoasa vaginal). e) Calea bronhiilor, pentru cancerele pulmonare i mai rar pentru cancerele laringiene i traheale. f) Calea lichidului cefalo-rahidian, pentru tumorile cerebrale. Elementele neoplazice dintr-o tumor primitiv cerebral se pot fixa ntr-un alt segment al SNC. g) Extensia de-alungul tecilor nervilor i mai ales a rdcinilor nervoase explic meningita carcinomatoas. Mecanismele metastazrii - Embolizarea - Permeaia - Implantarea Distribuia metastazelor S-a constatat c unele tumori maligne au tendina de a metastaza cu precdere n anumite organe. Pentru explicarea acestui fenomen au fost incriminate dou ipoteze: Hemodinamic ce statueaz c frecvena metastazrii ntr-un anumit organ este determinat de aportul sangvin. De exemplu: tumorile maligne dezvoltate n organele a cror ntoarcere venoas este tributar teritoriului CAV dau frecvent metastaze pulmonare (primul filtru), n timp ce tumorile tubului digestiv tributare teritoriului port vor da mai frecvent metastaze hepatice (primul filtru). Ipoteza smnf-sol" (seed and soil) presupune c predilecia diseminrii ar fi determint de factori dependeni att de tumor ct i de gazd. Datele experimentale au demonstrat c celulele tumorale care au anumite preferine pentru anumite organe (homing), prezint o capacitate de aderen mai mare la celulele organului respectiv (R. Duu) n ultima vreme s-a emis i ipoteza c acest proces complex ar putea fi codificat de oncogene. Ceea ce trebuie cunoscut este faptul c metasta-

Noiuni de oncologie general zele pot avea orice localizare anatomic chiar dac pare neobinuit. Momentul apariiei Metastazele apar n cursul evoluiei unei tumori primitive, dezvoltarea i manifestarea lor clinic putndu-se produce n timpul prezentei tumori, sau dup ndeprtarea acesteia. De cele mai multe ori, metastazele apar dup o perioad de evoluie local a tumorii primitive i dup ce aceasta a ajuns la un anumit volum. Cei mai muli autori admit c metastazele apar cu o frecven mai mare odat cu prelungirea perioadei de evoluie a tumorii fr tratament i cnd volumul tumorii este mai mare. Cu toate acestea sunt situaii cnd apariia metastazei este precoce, att de precoce nct constituie primul simptom al unui cancer. Tumora primar, uneori nu poate fi determinat nici mcar la necropsie (metastazele cu punct de plecare necunoscut sau metastazele oculte). Dup tratamentul local i regional al tumorii primare se admite c exist o perioad critic de aproximativ 5 ani cnd riscul metastazrii este maxim. Cu toate acestea se tie c metastazele pot apare i la intervale mult mai mari, dei mai rar. De aceea bolnavii de cancer nu trebuie scoi din eviden ci supui unor controale periodice. Boala minim rezidual Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii primitive are intenie de radicalitate, dar exist micrometastaze ce nu pot fi decelate cu metodele imagistice actuale. Prezena lor poate fi suspicionat datorit factorilor histoprognostici de gravitate. Pentru astfel de cazuri este necesar s se instituie tratament sistemic adjuvant. b - epidemiologia analitic - studiaz loturi restrnse populaionale, evalund pentru fiecare caz n parte riscul de cancer. Altfel spus verific analitic la nivel individual rolu.l factorilor de risc sau de protecie. c - epidemiologia experimental - msoar efectele diverilor factori de risc asupra populaiei i stabilete dac exist ntr-adevr o relaie cauzal ntre boal i factorii poteniali cancerigeni din mediul nconjurtor. Astfel controleaz o ipotez elaborat descriptiv i verificat analitic. Dintre cele 3 subdiviziuni ale epidemiologiei oncologice, epidemiologia descriptiv intereseaz n mod deosebit i chirurgul. Epidemiologie descriptiv Epidemiologia descriptiv opereaz cu indicatori sau indici. nainte de a-i discuta acem precizarea c, pentru a obine valoarea real a acestor indicatori sunt necesare cteva condiii eseniale, respectiv: - nregistrarea i comunicarea corect a tuturor cazurilor de cancer; - precizarea timpului i aii: ; geografice pentru care se face studiul; - prelucrarea exact a datelor obinute; Sunt 2 categorii de indicatori: a - extensivi sau de greutate specific sau de structur a fenomenului. Ei se calculeaz mprind un fragment din fenomenul studiat la fenomenul luat n ntregime i se nmulete cu 100. Acest indice arat raportul procentual al prii fa de ntreg. De exemplu: din 100 de femei suspecte de cancer al colului uterin numai la 5 se confirm diagnosticul de certitudine. Aplicnd regula menionat rezult: 5/100 nmulit cu 100 = 5%. Indicatorul de greutate specific e util n oncologie deoarece ajut la obinerea unor date importante privind: - procentul de mbolnvire prin cancer pentru o anumit localizare (exemplu: tumorile osoase maligne reprezint 1,8% din totalitatea cancerelor); - procentul diferitelor tipuri de leziuni maligne ale unui anumit organ (exemplu: 95% din totalitatea cancerelor corpului uterin sunt adenuuarcinoame ale endometrului i numai 5% sunt alte tipuri de canccre); - repartizarea corect a un r r fcncluii pentru tratamentul localiza."" neoplazice n raport cu procentul de mbolnvire.
83

EPIDEMIOLOGIA Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul dinamicii mbolnvirilor i a deceselor prin cancer, raportate la populaia unei ri sau unei regiuni geografice precum i cu studiul factorilor de risc din mediul nconjurtor ce concur la apariia acestei afeciuni. n plus sugereaz msuri de limitare a efectelor acestor factori sau chiar nlturarea lor (prevenie primar). Epidemiologia oncologic are 3 subdiviziuni: a - epidemiologia descriptiv - se ocup cu studiul progresiei i al deceselor la nivelul populaiei umane;

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL b - indicatori intensivi - indici de frecven sau de intensitate. Se calculeaz prin mprirea numrului noi de cazuri de boal sau de deces la numrul populaiei dintr-o unitate geografic bine delimitat, ntr-o anumit perioad de timp nmulit cu 100 000. Aceti indicatori arat intensitatea fenomenului sau a unei pri din aceasta, la nivelul unei populaii bine delimitate n timp i spaiu. Principalii indicatori de intensitate sunt urmtorii: Incidena - reprezint numrul cazurilor noi de boal (de cancer) ce apar ntr-o anumit perioad de timp, ntr-o comunitate populaional bine delimitat geografic, raportat la 100 000 de locuitori. Acest indicator se poate calcula pe grupe de vrst, sex, ras sau etnie, mediul de locuit (rural sau urban), categorii sociale, stare material, predispoziie genetic, factori psihologici. De exemplu: n 1984 n S.U.A. cancerul bronhopulmonar non-small avea o inciden de 395,40/ 100 000 la brbai, pentru grupa de vrst 70-74 ani, n timp ce la femei pentru aceeai grup de vrst i aceeai perioad, incidena era de 91,90/ 100.000.(16, 32) Mortalitatea - reprezint numrul de decese prin cancer ntr-o comunitate populaional dintr-o arie geografic bine determinat, ntr-o anumit perioad de timp (de regul 1 an) nmulit cu 100 000 locuitori. Se poate calcula pe grupe de vrst, sex etc. De exemplu: n 1995, n Bucureti, mortalitatea prin cancer mamar la femei a fost de 31,33/100 000 de femei. Indicele de fatalitate - exprim procentul deceselor prin cancer din subpopulaia de bolnavi cu cancer. Indicele de fatalitate = numr decese prin cancer/numr bolnavi de cancer x 100. Prevalenta - reprezint numrul cazurilor noi i vechi de boal la un moment dat (de regul 1 an), dintr-o comunitate populaional bine definit geografic, nmulit cu 100 000. Se poate calcula n funcie de vrst, sex etc. Importana acestor indicatori: - stabilesc situaia real a cancerului ntr-o anumit perioad de timp; - orienteaz asupra eficienei diagnosticului i tratamentelor n cancer, pentru c o prevalent mare arat o eficien bun, n timp ce o prevalent mic, prin inciden mare i mortalitate mare arat o eficien redus a msurilor de prevenire, diagnostic i tratament; - permit compararea situaiei cancerului din diverse regiuni sau ri; 84 - concur la stabilirea unor prognoze i elaborarea unor programe obiective de combatere a cancerului. Valorile acestor indicatori pot fi brute sau standardizate. Pentru obinerea acestor indicatori sunt necesare urmtoarele surse de informare: - fiele de consultaie sau carnetele de sntate individual; - certificatul de deces: are valoare atunci cnd diagnosticul de certitudine a fost pus n timpul vieii sau la examenul necroptic. In celelate circumstane (nu exist diagnostic de certitudine) poate constitui surse de eroare; - registrul spitalicesc de cancer; - registrul naional de cancer: reprezint un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrare a tuturor datelor, legate de cazurile de cancer de pe teritoriul unei ri. Aceasta ar trebui s se realizeze cu ajutorul unui sistem informaional bine pus la punct. La noi n ar, deocamdat, la baza acestui registru st fia ONC1 ce trebuie completat de toi medicii ce au pus diagnosticul de cancer i trimis ctre direcia de sntate public i cabinetele oncologice teritoriale. Neraportarea tuturor cazurilor creaz o situaie fals despre numrul de cazuri de cancer din ar, cu repercusiuni neplcute n ceea ce privete finanarea programelor de cancer. In prezent circulaia informaional privind boala canceroas pe teritoriul Romniei este deficitar, ceea ce determin apariia unor paradoxuri n legtur cu indicatorii menionai mai sus. Obiectivele Registrului Naional de Cancer. - cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice; - cunoaterea tendinelor de evoluie a cancerului, ceea ce permite elaborarea unor prognoze i a unor programe; - determinarea supravieuirii prin cancer prin confruntarea cazurilor noi de cancer cu decesele. Epidemiologia analitic n acest tip de epidemiologie se folosesc anchete epidemiologice prospective i retrospective. Anchetele prospective presupun formarea a dou loturi reprezentative cu respectarea regulilor eantioanelor. Un lot supus aciunii unor factori de risc cancerigeni cunoscui i al doilea lot martor neexpus acestor factori. Se precizeaz numrul de mbolnviri prin cancer n cele 2 loturi ntr-un anumit timp i se com-

Noiuni de oncologie general par. Esenial este ca cele 2 loturi s fie corect urmrite, iar loturile s rmn omogene n toat perioada de studiu. Ancheta retrospectiv folosete tot 2 loturi: unul test i altul martor evideniindu-se factorii de risc din antecedentele bolnavilor. Aceste date se culeg din evidenele primare ale unitilor sanitare, stabilindu-se numrul de bolnavi cu factori de risc n cele 2 loturi i se compar. n funcie de structura eantioanelor se descriu 3 tipuri: eantion de tip I - lot populaional reprezentativ din punct de vedere statistic; eantion de tip II - cu dou loturi, unul expus factorilor de risc, i altul este un lot martor neexpus factorilor de risc; eantion de tip III format dintr-un lot de bolnavi de cancer i un alt lot martor de bolnavi, fr cancer. In anchetele prospective se folosesc eantioane de tip I i II, iar n cele retrospective se folosesc toate cele trei tipuri de eantioane. Studiile epidemiologice pe cohorte (contingente) se realizeaz prin urmrirea evoluiei mbolnvirilor prin cancer ntr-un grup populaional nscut la o anumit dat (contingent). De exemplu un studiu efectuat n Anglia arat c nivelul mortalitii prin cancer la bolnavii cu vrsta de 50 de ani este mai mare n grupul populaiei, nscut n 1901 fa de cel nscut n 1896, care la rndul lui depete mortalitatea contingentului nscut n 1891. Aceasta arat c n timp a avut loc o cretere a factorului de risc pentru cancerul bronho-pulmonar, i anume fumatul. Epidemiologia analitic ajut la descoperirea factorilor de risc, deci la stabilirea etiologiei cancerului i la evaluarea corect a strii de sntate. De exemplu, la brbai, unde cancerele cilor aero-digestive superioare sunt frecvente i grave, au fost identificai 2 factori de risc, respectiv alcoolismul i tabagismul. Eradicarea acestor 2 actori constituie o prioritate din domeniul sntii publice n vederea scderii incidenei cancerelor sus menionate. Principalul rezultat al anchetelor oncologice prospective i retrospective este determinarea riscului de a face cancer. Sunt acceptate 2 noiuni, riscul relativ i riscul atribuabil (44). Riscul relativ, din punct de vedere matematic, reprezint raportul dintre incidena bolii, la persoanele expuse factorilor de risc i incidena bolii, la persoanele neexpuse factorilor de risc. Cu ct riscul relativ este mai mic cu att factorul de risc luat n considerare are o posibilitate mai mic de a determina un cancer. De exemplu, dac riscul relativ e 0,2 riscul de a face cancer prin factorul de risc studiat, este aproape neglijabil, n schimb un risc relativ mai mare de 10, se coreleaz cu o rat nalt de imbolnvire ptin factorul luat n calcul. Riscul atribuabil poate fi apreciat numai n cadrul anchetelor prospective i reprezint efectul expunerii sau nlturrii unuia sau mai multor factori de risc. De exemplu, mortalitatea prin cancer bronhopulmonar la marii fumtori expui unor doze reduse de radiaii ionizante (2,7) minus mortalitatea la nefumtorii expui aceleiai doze de radiaii (0,2) d un risc atribuabil de 2,5. Aceasta nseamn c un numr adiional de mori (2,5) pot fi atribuite direct fumatului.

ETIOPATOGENIE Etiologia cancerului este unul din domeniile cele mai delicate i complexe i nc insuficient cunoscute. Cercetrile experimentale, studiile epidemiologice i datele clinice ne ndreptesc s afirmm c n etiologia cancerului intervin numeroi factori. Aceti factori sunt cunoscui sub termenul generic de factori de risc pentru cancer i se mpart n dou mari grupe: factori exogeni sau externi (din mediul nconjurtor); - factori endogeni (aparin gazdei). Factori de risc din mediul nconjurtor Cunoaterea acestor factori are importan practic deoarece ei ar putea fi nlturai sau cel puin efectele lor ar putea fi diminuate. Se poate ncerca, uneori cu succes, profilaxia primar a cancerului (combaterea fumatului, a exceselor alimentare, evitarea expunerii la unele substane chimice, radiaii). Studiile epidemiologice estimeaz c aproximativ 80-90% din totalitatea cancerelor umane se datoreaz factorilor din mediul nconjurtor i aceasta datorit faptului c organismul uman este expus direct acestor factori cancerigeni (5, 33, 37, 48). Din aceast grup fac parte: Factori fizici Radiaii ionizante - de tip electromagnetic (fotonic), de ex: raze x, gama;
85

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL - de tip corpuscular (ex: electroni, protoni, particule alfa i ali nudei grei). Influena lor cancerigen a fost demonstrat la om. Exist argumente indubitabile ce atest aceast afirmaie: - exploziile nucleare (arme, centrale atomice etc) constituie o surs de radiaii ionizante ce pot produce leucemii, cancere pulmonare, mamare, colonice, renale, urinare, ovariene etc. aa cum s-a observat la supravieuitorii bombardamentelor de la Hiroima i Nagasaki, la populaia din insulele Marshall; - trebuie fcut meniunea c metodele de diagnostic cu ajutorul razelor x sau izotopi radioactivi constituie dup mai muli autori principala surs de expunere la radiaii ionizante. Din acest motiv aceste metode de investigaie trebuie parcimonios recomandate, iar cei ce le execut s nu le repete din motive tehnice. Indicaia acestor metode de investigaie n unele cazuri este absolut, alteori este opional, dar exist i situaii n care sunt contraindicate, de ex: mamografia la persoanele foarte tinere (sub 30 de ani) sau la femeia gravid (copilul acesteia ar putea, pe lng malformaii, s dezvolte leucemii su limfoame); - expunerile profesionale la radiaii ionizante: radiologii sau minerii din minele de uraniu pot dezvolta cu frecven crescut cancere de piele sau leucemii. Mecanismul carcinogenezei prin radiaii ionizante - determin leziunii la nivelul ADN-ului celular. Dac mecanismul de reparare eueaz atunci se poate produce transformarea proto-oncogenelor n oncogene cu apariia celulelor maligne. Studiul influenei radiaiilor ionizante asupra culturilor de celule a demonstrat c exist o legtur ntre doz, timpul de expunere, esutul iradiat i transformarea celulelor normale n celule neoplazice. Astfel s-a constatat c transformarea crete cu doza pe unitatea de timp; de ex: transformarea este mic la o doz de 1 Gy/min, i crete atunci cnd doza ajunge la 4 Gy/min. Pentru o mamografie glanda mamar primete o doz de 0,4 cGy. Radiaiile ionizante au efecte carcinogene mai ales pe celulele aflate n diviziune, aa cum se ntmpl cu anumite esuturi (gonadele, glanda mamar la femei tinere, ficatul n regenerare dup hepatectomie parial sau rinichiul dup nefrectomie parial). Exist o relaie ntre radiaii i factorul genetic n sensul c anumite specii de animale au o sensibilitate mai mare, fapt dovedit experimental pe oaDac expunerea se face localizat atunci cancerul va fi localizat n zona iradiat, aa cum a dovedit-o apariia cancerelor tiroidiene la adulii tineri ce n copilrie au fcut iradiere pentru hipertrofia timusului, cancerele mamare dup iradierea mastitelor acute n postpartum, cancerele pelvine, gastrice i esofagiene dup tratamentul radiologie n spondilit ankilopoietic. De remarcat ns c iradierea local poate produce i afeciuni maligne ale sistemului hematopoietic (leucemii). Iradierile generale favorizez mai ales apariia cancerelor sistemice, ns pot apare i cancere ale unor organe sau sisteme. Radiaii ultraviolete Acest tip de radiaii produc o serie de leziuni cutanate i favorizeaz dezvoltare unor carcinoame ale tegumentului, fapt susinut de urmtoarele argumente: - cancerele cutanate apar cu o frecven mai mare la nivelul prilor descoperite ale corpului; - frecvena cancerelor cutanate este invers proporional cu gradul de pigmentare a pielii (respectiv la persoane de culoare alb, frecvena este mai mare); - apar mai des la persoane a cror activitate presupune expunerea ndelungat la raze ultraviolete (pescari, marinari, agricultori); - sensibilitea cutanat la raze ultraviolete este mai mare la pesoanele cu xeroderma pigmentosum; - cancerele cutanate sunt mai frecvente n zonele geografice nsorite; - expunerea la razele ultraviolete implic riscuri nu numai pentru cancerele cutanate, ci i pentru alte cancere: melanomul malign, sau cancerele glandei mamare. Traumatismele Se consider c traumatismele singure nu pot constitui cauza unor cancere dect n mod excepional. Totui traumatismele mici i repetate asupra unor cicatrici, nervi pigmentri, fistule cronice, constituie un factor de risc i trebuie evitate. Traumatismele sunt revelatoare pentru descoperirea unor tumori, pentru c zona traumatizat este examinat mai atent descoperindu-se o tumor preexistent. Noi am ntlnit 5 asemenea cazuri: 2 sarcoame de esuturi moi ale membrelor inferioare aprute n zona traumatizat la persoane foarte tinere (16,18 ani) i 3 cazuri de cancere mamare, aprute n zonele traumatizate dup un interval de 3-5 ani. Traumatismele au un rol important n evoluia unui cancer prin agravarea acestuia, lucru demonstrat experimental, de aceea tumorile cance-

Noiuni de oncologie general roase trebuie examinate cu blndee, fr repetri frecvente ale unor manevre brutale iar bolnavii trebuie s evite agresarea zonei respective. Cmpul electromagnetic Mult timp s-a considerat c electricitatea i cmpul electromagnetic nu ar juca nici un rol n apariia cancerelor. Un grup de cercettori americani de la NCI, au demonstrat c femeile ce lucreaz n industria electronic i electrotehnic fac semnificativ mai des cancer mamar, comparativ cu un lot de femei caznice. Factori chimici La sfritul secolului al XVIII-lea (1775) Sir Percival Pott a descris primul cancer profesional determinat de ageni chimici (cancerul scrotului aprut la brbaii care n tineree au fost coari). El a pus acest cancer pe seama gudroanelor din funingine. De atunci pn n prezent, numrul produilor chimici cancerigeni a atins cifre impresionante, de aceea vom prezenta succint doar o parte dintre ei. Produi chimici industriali - organici: hidrocarburile policiclice, aminele aromate, nitrozarnine, hidrazide etc. n aceast categorie intr i unele pesticide, ierbicide, substane aditive alimentare (conservani), unele substane cosmetice. Aceast categorie de produse este folosit pe scar larg i de aceea trebuie efectuate teste de mutagenicitate, lucru posibil astzi i la noi n ar; - anorganici: crom i nichel: favorizeaz apariia cancerelor cavitii nazale i cancerelor pulmonare; - arseniul: favorizeaz apariia cancerelor pulmonare, cutanate, hepatice; - azbest: favorizeaz apariia mezotelioamelor pleurale; - cadmiu: favorizeaz apariia cancerelor vezicii urinare i pulmonare. Produi chimici medicamentoi Cloramfenicol - implicat n apariia hemopatiilor maligne. Ciclofosfamida - implicat n apariia cancerelor vezicii urinare. Fenacetina - implicat n apariia cancerului renal. Melfalan - implicat n apariia cancerului hepatic. Dietilstilbestrolul - s-a demonstrat experimental i clinic c poate produce cancere mamare, limfoame, tumori testiculare, cancere ovariene. Etinilestradiolul poate produce tumori hipofizare, mamare, ale colului uterin, hepatoame. Mestranol (derivat de estron) intr n compoziia unor pilule contraceptive - induce tumori hipofizare, mamare, vaginale (date furnizate de OMS). Testosteron i derivai - favorizeaz apariia ADK prostat. Fenitoin - implic apariia reticulosarcoamelor (noi nu am nregistrat nici un caz). Derivai de rezerpin implicai n apariia cancerului mamar. Anticoncepionale orale - problema contraceptivelor ca factor de risc pentru cancer este foarte mult discutat. Unii cercettori le consider inofensive, n timp ce alii (epidemiologi oncologi, ex. Boyle) susin c pilulele contraceptive prezint un risc relativ foarte mare mai ales pentru cancerul mamar. Alte substane - unele membrane i tuburile de plastic pot produce anumite cancere, fapt demonstrat experimental; - uleiurile minerale; - alcoolul, incriminat n apariia cancerelor aerodigestive superioare (43); - fumatul, cel mai important factor de risc pentru apariia cancerului bronho-pulmonar (38); - micotoxinele, sunt rnetaboliii unor specii de mucegaiuri ce au capacitatea de a induce modificri n structurile biologice ale animalelor, plantelor i omului. Din aceast categorie aflatoxinele au rolul cel mai important. Carcinogeneza chimic Aa cum s-a artat, implicaia substanelor chimice n carcinogeneza este bine stabilit. Una din caracteristicile constante ale istoriei naturale a cancerelor in vivo este latena mare ntre expunerea la carcinogenii chimici i apariia cancerului i dac avem n vedere c n industrie se produc zilnic noi substane cancerigene, suntem ndreptii s susinem c boala canceroas nu va putea fi eradicat. Agenii carcinogeni acioneaz de regul la nivelul moleculelor de ADN i pot avea aciune direct (de exemplu: ageni alchilani, arsenicele, derivai de nichel i cadmiu), sau indirect (de exemplu: unele hidrocarburi aromatice, nitrozamine, hidrazide etc.) (47). Metabolizarea carcinogenilor de ctre enzimele tisulare determin formarea unor molecule foarte active prin hidroxilarea nucleelor benzenice sau prin reducerea dublelor legturi (-N=N-). Enzimele implicate n aceste reacii sunt reprezentate de familia citocromi p450 mono-oxigenaz sau alte sisteme 87

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL enzimatice oxidative. Moleculele rezultate vor interaciona cu ADN-ul i i vor modifica proprietile chimice. Atunci cnd enzimele de reparaie sunt insuficiente, mutaiile la nivelul ADN-ului sunt definitive cu apariia unei celule transformate. Exist o relaie ntre doz i efect demonstrat mai ales n carcinogeneza produs de alcool i tutun. Experimental s-au putut provoca tumori prin inocularea repetat de carcinogene, (de exemplu: dietilaminoazobenzen cu apariia de hepatoame). S-a constatat c timpul de laten este invers proporional cu doza administrat (doz mare, timp de laten mai scurt). Reprezint potenarea unui carcinogen cu ajutorul unui compus care administrat singur nu provoac transformarea malign. De exemplu: dac se aplic pe tegumentul unui animal o doz unic, foarte mic, de 17,12 dimetilbenzanracen (DMBA) nu apare o tumor. Aplicarea ulterioar n aceeai zon, a unei cantiti mici de ulei de croton (arbust din ale crui fructe se extrage ulei toxic) determin o tumor cutant. Uleiul de croton singur nu este capabil s produc modificarea, deci nu este un carcinogen, ci un co-carcinogen. Sinergia ntre carcinogene Este fenomenul prin care unele carcinogene chimice (nitrozaminele, coloranii azoici, deci produse din familii diferite) administrate simultan permit apariia unor cancere la doze mai mici dect pentru fiecare produs n parte. Puterea cancerigen a unei molecule chimice este direct legat de puterea sa mutagen. Produii chimici induc la nivelul ADN-ului mutaii care au drept consecin alterarea genelor funcionale. Factori alimentari Regimurile alimentare joac un rol important n apariia unor cancere, afirmaie susinut de argumente epidemiologice i clinice. Astfel regimurile alimentare bogate n grsimi de origine animal i dulciurile fine favorizeaz apariia cancerelor mamare, ovariene i mai ales ale endometrului. In timp ce alimentele cu coninut bogat n nitrozamine favorizeaz apariia cancerului gastric. Consumul exagerat de alcool asociat cu fumatul predispune la apariia cancerelor faringo-laringiene, iar consumul exagerat de dulciuri fine i proteine, n dauna alimentelor bogate n fibre, se asociaz frecvent cu cancerul colono-rectal. Factori endogeni Cunoaterea factorilor endogeni permite identificarea grupelor populaionale al cror teren biologic prezint un risc crescut, necesitnd o supraveghere permanent. n aproximativ 20-30% din cancere intervin i factori endogeni. Factori genetici Trebuie privii din dou puncte de vedere: - transmiterea direct ereditar a unui proces malign sau a unei stri precursoare;
Co-carcinogeneza

Carenele n vitamine (vitamina A) sau unele minerale (cupru) favorizeaz apariia cancerului pulmonar (45). Factori, virali Etiologia viral a cancerului este un domeniu foarte discutat i insuficient elucidat din punct de vedere clinic. Sunt autori care admit c oncogeneza viral este un proces complex, ce prin simplificarea unor modele din culturile de celule, permite identificarea a trei etape: (46, 35) - celulele gazdei sunt infectate viral, cu integrarea ADN-ului viral n genomul celular cu apariia unei modificri genetice; - celulele transformate genetic, exprim una sau mai multe gene virale care permit creterea nedefinit a celulelor din culturi (fenomen de imortalizare); - primele dou etape sunt eseniale n apariia cancerului dar nu suficiente, fiind necesare mai multe evenimente genice. Virusurile nu realizeaz transformarea n toate celulele infectate. Ele au comportament diferit, nu prolifereaz n celul, nu o lezeaz, ns i modific definitiv proprietile, fenomen numit transformare, ce se transmite generaiilor urmtoare de celule (11). Virusurile implicate n apariia cancerelor se mpart n dou categorii: - virusuri cu ADN mprite n 4 familii: papovavirusuri, adenovirusuri, herpes virusuri, pox virusuri; - virusuri cu ARN care se clasific n raport cu specia gazd creia i induc tumorile. Dei n literatura de specialitate sunt date care dau ca certitudine etiologia viral pentru un numr mare de cancere, noi considerm c virusurile pot fi n anumite mprejurri factori cancerigeni, dar nu exclusivi.

Noiuni de oncologie generala - modificarea unei gene funcionale (protooncogene ce devin oncogene), aa cum am descris anterior. Transmiterea ereditar a cancerelor Discutat mult n literatur n prezent, este posibil numai pentru un numr restrns de cancere, de exemplu: - tumora Wilms bilateral; - retinoblastomul bilateral; - unele limfoame. n anumite situaii se poate transmite gena modificat. De exemplu genele BRCA, i BRCA2 responsabile de cancere mamare i ovariene. Descendenele unor mame ce au motenit aceste gene modificate, dezvolt un cancer mamar la vrste mai tinere, ntr-un procent de 60-80 din cazuri. n plus, se pot transmite o serie de afeciuni cu potenial mare de malignizare n cursul vieii individului, de exemplu: polipoza familial, neurofibromatoza i sindromul de instabilitate cromozomial. Sindromul de agregare familial presupune o predispoziie genetic dependent de interaciunea cu factorii din mediul nconjurtor: sindromul Li-Fraumeni, sindromul Lynch. Modificrile cromozomiale Cum sunt deleiile, cromozomii inelari, inversiile i translocaiile preced i predispun la apariia unor forme specifice de cancer. Aspectul cel mai important din punct de vedere genetic l reprezint apariia oncogenelor, prin alterarea unor gene funcionale numite protooncogene sub aciunea mai ales a factorilor din mediul extern. Factori imunologici Rolul sistemului imunitar n dezvoltarea i controlul evoluiei unor cancere, a fost i rmne controversat. La ora actual mai multe elemente contribuie la reevaluarea conceptului de imunitate antitumoral i anume (8): - progresul realizat n cunoaterea antigenelor asociate tumorilor; - evidena clinic ce arat: o cretere a frecvenei tumorilor maligne la bolnavii cu deficite imunologice, fie congenitale, fie cptate. obinerea unor remisiuni prin administrarea de celule imunocompetente sau prin stimularea acestora cu citokine.
12 - Tratai de chir

Reaciile imune sunt de dou feluri: - reacii care se opun apariiei tumorii maligne, din aceast categorie fcnd parte rspunsul imunologic antitumoral, i reacii ce favorizeaz apariia i dezvoltarea unor cancere. Sistemul de meninere a homeostaziei Fr a descrie fiziologia rspunsului imun, menionm c acesta este un sistem de meninere a homeostaziei ce prezint o component aferent, un centru i o component eferent. Pentru a se edifica un rspuns imun antitumoral trebuie ca tumora spontan s aib antigene. Prezena lor a fost demonstrat de Alexander care Ie-a imprit n antigene situate pe suprafaa sau n celulele tumorale i antigene asociate tumorii (eliberate n snge) ce pot fi evideniate: - CA 19 - 9 - cancerele tubului digestiv (mai ales cancerul de pancreas); - CA 15-3 - cancer mamar; - CA 125 - cancer ovarian i endometrial; - PSA - adenocarcinomul de prostat. La acestea se adaug antigenele onco-fetale (alfa fetoproteina i antigenul carcinoembrionic) i unele antigene virale pentru cancerele cu etiologie viral. Componenta aferent a rspunsului imun este reprezentat de limfocitele T i B, ce au receptori pentru antigene, fiind sensibilizate de macrofage. Aceste celule pot recunoate celulele maligne. Centrul imun este reprezentat de organele limfoide: splina, ganglionii limfatici, timus, plcile Peyer. La nivelul centrului se produce donarea limfocitelor sensibilizate de antigen ce vor elibera limfokine, cooperarea dintre limfocitele T i B. Componenta eferent sau efectoare este reprezentat de: a) celulele efectoare: - limfocite T. helper, prolifereaz n prezena antigenului tumoral n asociere cu antigenele majore de histocompatibilitate de clasa a ll-a. La rndul lor ele activeaz prin intermediul citokinelor limfocitele T citotoxice; - limfocitele T citotoxice (CTL) au efect asupra celulelor tumorale autologe i pe anumite linii de celule alogenice al cror antigen este recunoscut n asociere cu un antigen de clasa I a sistemului major de histocompatibilitate (principiul restriciei alogenice). Existena CTL specifice a fost demonstrat n diverese tumori, cum ar fi melanomul malign. Sunt clone de CTL ce pot recunoate antigenele tumorale independent de complexul major de histocompatibilitate (absena restriciei alogenice); 89

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA - celulele Natural Killer" (NK), sunt o varietate de limfocite (izolate din snge, sau din ganglionii limfatici) ce au capacitatea natural de a distruge celulele tumorale alogenice, fr s fi avut n prealabil vreun contact cu antigerjele tumorale. Activitatea lor citotoxic este independent de antigenele de histocompatibilitate ns este stimulat de citokine, mai ales interferoni; - limfocitele Killer activate (LAK), au fenotipuri apropiate de celulele NK, fiind capabile de a distruge numeroase celule tumorale. Aciunea lor este independent de antigenele de histocompatibilitate. LAC sunt utilizate n imunoterapia adoptiv, putnd determina remisiuni mai ales n melanomul malign i carcinoamele renale; - limfocitele ce infiltreaz tumora tumor infiltrating lymphocytes" (T1L), sunt generate n culturi, plecnd de la tumor n prezena IL2. Exist o populaie celular heterogen cu trei tipuri principale, utilizate n imunoterapia adoptiv; - macrofagele, pot recunoate i distruge celulele tumorale atunci cnd sunt activate de gamainterferoni. b) anticorpi: Sunt elaborai de limfocitele B. Ei sunt imunoglobuline de tipul A, G, E, M. Pot declana reacia anigen - anticorp, cu distrucia celulelor tumorale. c) citochine: Sunt proteine cu greutatea molecular de 1540 kDa, sintetizate n principal de celulele liniilor limfocitare i monocitare. Au efecte variate pe diverse celule imunocompetente. Unele citokine au aciune direct pe celulele tumorale: aciune antiproliferativ sau creterea expresiei antigenelor asociate tumorii, (de exemplu: alfa- i gama-interferonul), altele stimuleaz activitatea citotoxic a celulelor efectoare (exemplu: IL 2, 4, 6, factorul de necroz tumoral alfa i beta, IL 14, IL 17). Interleuchinele sunt folosite n clinic drept imunomodulatori. Reaciile imune ce favorizeaz apariia unor cancere Acestea depind de gazd sau de tumor. Reacii imune dependente de gazd: - imunodeficiena congenital sau dobndit; - tolerana imunologic, care se datoreaz unei imaturili a sistemului imunologic; - facilitarea imunologic, este un proces ce favorizeaz apariia i dezvoltarea tumorilor fie prin inhibiia rspunsului imun de tip central, fie prin inhibiia ramurii efectoare a rspunsului imun. 90 Reacii imune dependente de tumor: - imunorezistena care apare datorit faptului c unele tumori spontane sunt slab imunogene; - fenomenul de furiare a celulelor tumorale, care se explic prin faptul.c un numr mic de celule neoplazice se pot furia printre celulele efectoare, putndu-se astfel multiplica nestingherite. Strile precursoare (de grani sau precancere) Sunt reprezentate de leziunile de grani i condiiile de precancer (precursoare). Leziunile de grani: - hiperplaziile - displaziile - metaplaziile - tumori benigne cu risc de malignizare, (exemplu: tumori phylodes i fibroadenomul mamar). Condiii de precancer: - neurofibromatoza; - polipoza familial. Sexul Sunt cancere ce apar frecvent la femei i foarte rar la brbai, (exemplu: cancerul glandei mamare) i invers, la brbai mai des i la femei mai rar (exemplu: cancerul laringian). Vrsta Unele cancere apar la vrste foarte tinere (sarcomul Ewing), altele la vrste naintate (adenocarcinomul de prostat). Tulburri endocrine - tiroidiene (hipo sau hiper) ce favorizeaz apariia cancerului mamar; - obezitatea ce favorizeaz apariia cancerului endometrial, ovarian, colono-rectal. Stresul Poate fi considerat att factor endogen ct i factor exogen (33).

ELEMENTE DE DIAGNOSTIC CLINIC l STADIAL N CANCER Diagnosticul n boala canceroas reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea certitudinii prezenei bolii. In clinica oncologic, importana diagnosticului capt dimensiuni deosebite avnd n vedere c orice eroare sau ntrziere n precizarea sa are repercusiuni grave pentru bolnav. Este tiut c viaa bolnavului cu cancer depinde de preco-

Noiuni de oncologie generala citatea diagnosticului i corectitudinea tratamentului iniial. In cancerologie nu este suficient doar stabilirea prezenei bolii, pentru c este insuficient pentru a lua o decizie terapeutic n cadrul strategiei multimodale. Din aceste motive diagnosticul n cancer presupune stabilirea ct mai corect a extensiei reale a bolii (stadiul ei de dezvoltare) folosind o gam larg de investigaii. Acesta este diagnosticul stadial care este obligatoriu pentru fiecare localizare a cancerului. Principiile diagnosticului n boala canceroas In clinica de oncologie, diagnosticul este guvernat de dou principii majore: - certitudinea diagnosticului de cancer; - precocitatea diagnosticului de certitudine; Certitudinea diagnosticului Diagnosticul de cancer se stabilete cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea afirmndu-se pe baza modificrii morfologiei celulare i arhitecturii tisulare. Este tiut c nu rareori n leziunile macroscopice aparent maligne, examenul histopatologic la ghea i mai ales la parafin infirm malignitatea, i invers leziunile aparent benigne la examenul clinic sunt microscopic dovedite a fi maligne. Din aceast cauz clinicianul este obligat s fac eforturi pentru obinerea corect a materialului necesar examenului histopatologic. Sunt situaii cnd examenul histopatologic ntmpin dificulti n aprecierea leziunii. In aceste cazuri el trebuie completat cu unele tehnologii moderne, spre exemplu, imunohistochimia. Diagnosticul bazat numai pe argumente de probabilitate poate fi eronat, cu implicaii sociale i individuale. Se tie c att chimioterapia ct i radioterapia, metode curent folosite cu succes n tratarea cancerului, prezint efecte secundare, uneori deosebit de severe, iar chirurgia pe lng faptul c este agresiv este i mutilant cu implicaii de ordin funcional, estetic i psihologic. Aplicarea acestor metode terapeutice unor bolnavi crora li s-a pus diagnosticul de cancer numai pe argumente de probabilitate i care n realitate nu au cancer, devine grav nu numai pentru bolnavul ce suport tratamente neadecvate afeciunii reale, ci i pentru medicul n cauz ce poate suporta consecine dintre cele mai neplcute. Dimpotriv, bolnavilor cu leziuni aparent benigne, dar care n realitate sunt cancere, nu li se vor aplica tratamente specifice i evident evoluia bolii va continua, tratamentul corespunztor fcndu-se cu mult ntrziere n detrimentul bolnavilor. Neavnd un diagnostic cert de malignitate, pot fi declarai vindecai bolnavii ce nu au avut cancer (uneori cu mijloace netiinifice). In concluzie nu este permis nceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fr un diagnostic de certitudine, care este cel histopatologic. Fac excepie de la aceast regul, unele cancere ce trebuie s nceap tratamentul cu iradiere sau citostatice i la care biopsia incizional este contraindicat (exemplu, cancerul mamar avansat). In aceast situaie se va lua n considerare examenul citologic din aspiratul obinut prin puncie aspirativ cu ac fin efectuat de un citologist avizat. Pentru obinerea diagnosticului histopatologic (certitudine), posibil n majoritatea cazurilor, este nevoie de un medic anatomo-patolog competent care s poat diferenia leziunile maligne de cele de grani. Remarcm faptul c sunt stri patologice de tranziie ntre neoplazia benign i malign, cu o gam de modificri n care demarcaia benignmalign este imposibil. Aa este cazul n imunosarcoame la debut, unele tumori vezicale, microfocarele neoplazice n adenomul de prostat. In aceste cazuri, histologic dubioase, sunt necesare completri i confruntri cu alte tehnologii (imunohistochimie). Dac nici n aceast situaie problemele nu se lmuresc, atunci o supraveghere atent i permanent devine legitim. Diagnosticul de malignitate nu este suficient i trebuie completat cu factorii de prognostic morfologic menionai anterior. In plus, pentru localizrile cuprinse n stadializarea TNM, trebuie s se stabileasc diagnosticul postchirurgical i histopatologic (pTNM) conform regulilor de clasificare stabilite de UICC (1). In concluzie clinicianul i medicul anatomopatolog sunt obligai s precizeze; - diagnosticul de certitudine (malignitate); - tipul histologic al tumorii; - gradul de difereniere; - markerii de prognostic; - clasificarea pTNM. Precocitatea diagnosticului de certitudine Importana diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerologiei ci i la numeroase alte afeciuni (carie dentar, hipertensiune arterial, colecistit calculoas). Cu toate acestea cercetrile au de91

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL monstrat c pentru cancer diagnosticul n faza incipient are o importan major pentru c un tratament corect aplicat poate salva bolnavul. Altfel acesta moare, ceea ce nu se prea ntmpl dup o carie dentar. Detecia timpurie a unei tumori permite identificarea leziunii puin extinse fr repercusiuni asupra strii generale a bolnavului i vindecarea unui numr important de bolnavi cu tratamente mai ieftine i mai uor de aplicat. In clinic se nelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer n stadiile curabile ale acestuia, respectiv n stadiul I i II, unde vindecarea este posibil n 50% din cazuri. Vindecarea n cancer reprezint remisiunea complet a tumorii sau ndeprtarea acesteia, bolnavul triete fr semne de boal durata medie de supravieuire a populaiei din ara respectiv i nu moare de cancer. Diagnosticul precoce poate fi infraclinic, putnd fi pus numai prin metode paraclinice i de laborator (exemplu TIS sau microcancerul colului uterin) sau clinic, cuprinznd tumorile din stadiul I i II. Factori implicai n diagnosticul precoce - bolnavul - trebuie s se adreseze medicului la cele mai nensemnate simptome, pentru c n spatele unor simptome banale se pot ascunde leziuni neoplazice uneori grave, (rolul educaiei oncologice a populaiei); - medicul - de orice specialitate. La examinarea unui bolnav trebuie avut n vedere i posibilitatea existenei unui cancer. El trebuie s efectueze un examen clinic corect i complet; - depistarea - este un examen medical practicat la o populaie asimptomatic n scopul stabilirii suspiciunii de boal. Se vor tria (screening) din cadrul unui grup populaional examinat, acele cazuri ce ridic suspiciunea de cancer i ulterior, vor fi supuse investigaiilor specifice pentru elucidarea diagnosticului; - localizarea tumoral - prezint importan pentru c organele situate profund (exemplu pancreasul, ovarul, tumori retroperitoneale) nu pot fi explorate dect cu greutate prin mijloace clinice i uneori chiar imagistice. In schimb o leziune la nivelul buzei, pe versantul cutanat, poate fi recunoscut mult mai repede. Colul uterin poate fi considerat un organ uor de explorat i o modificare chiar minim poate fi uor biopsiat; - evolujia natural a bolii - influeneaz diagnosticul pentru c exist cancere cu evoluie local lent (cancerul colului uterin, endometru, n timp ce altele au o evoluie mult mai rapid (cancerul 92 bronho-pulmonar, mastit carcinomatoas) cu determinri la distan, dei tumora primar are dimensiuni mici. Prin urmare diagnosticul de cancer este guvernat de cele dou principii enunate, clinicianul fiind obligat s in seama de complexitatea lor. Etapele diagnosticului In oncologia clinic, ca i n alte specialiti medicale, stabilirea diagnosticului presupune o anumit ordine n desfurarea etapelor elaborrii sale i anume: investigaia clinic. Aceasta cuprinde totalitatea examenelor clinice ce trebuie executate cu mult acuratee pentru fiecare organ n parte, astfel nct s se obin maximul de informaii privind factorii etiologici, elementele clinice ce sugereaz sau susin diagnosticul i elementele necesare stadializrii bolii; investigaii paraclinice. In aceast categorie intr acele metode ce n general au la baz principii de fizic i care n final realizeaz un examen clinic indirect; investigaii de laborator - cuprind totalitatea investigaiilor biochimice, biologice i histopatologice i care particip la susinerea diagnosticului i la stabilirea certitudinii acestuia. Examenul clinic Examenul clinic presupune urmtoarele metode; - anamnez; - examenul fizic al aparatelor i sistemelor; - examenul loco-regional intit"; Aceste metode corect efectuate trebuie s ridice suspiciunea, s susin prezena bolii i s determine care organ este afectat. Din anamnez trebuie s rezulte factorii de risc, semnele i simptomele care sugereaz diagnosticul, data primului simptom, data primului examen medical i intervalul scurs pn la aplicarea tratamentului. Aceste date sunt necesare pentru aprecierea etiologiei, evoluiei bolii i a cauzelor ce au determinat ntrzierea diagnosticrii bolii sau aplicrii tratamentului. In general simptomeie i semnele ce sugereaz prezena bolii se prezint sub o mare varietate n funcie de localizare, forma clinic, anatomo-patologic, stadiul bolii. Sistematic acestea se pot mpri n 2 mari grupe; directe i indirecte.
Anamnez

Noiuni de oncologie generala Semne directe de cancer - tumora - poate fi perceput direct de bolnav; - poate fi primitiv sau secundar (osoas, cutanat, mamar, pri moi). - ulceraia (exemplu, ulceraie la nivelul buzelor, limbii, colului uterin). Semne indirecte de cancer Sunt foarte variate, alerteaz bolnavul i l determin s se prezinte la medic. Exemple: - scurgeri anormale (seroase, sanghinolente, purulente etc); - semne de compresiune cel mai frecvent apar la nivelul tubului digestiv, mediastinului, cilor urinare, nervului laringeu recurent; - semne de stenoz i obstrucii intrinseci semne tardive; - alte semne: - exist o categorie de simptome de alarm mai puin specifice, care trebuie ns cunoscute i luate n considerare. Astfel: pruritul poate anuna o boal Hodgkin; dispareunia poate semnala un cancer genital sau infiltrarea de vecintate a vaginului; repulsia fa de alimente sau tutun sugereaz un cancer digestiv; alterarea strii generale poate corespunde unor neoplazii profunde, ns poate apare i n afeciuni necanceroase; paraneoplaziile pot reprezenta semnele de debut al unor cancere. Examenul fizic Examenul fizic general i pe aparate trebuie executat sistematic i complet, dup reguli bine stabilite. Evident c pentru anumite organe, tehnica de examinare este adaptat. De corectitudinea executrii acestor manevre depinde obinerea unui maxim de informaii. Cunoaterea nlimii, greutii i suprafeei corporale sunt obligatorii pentru orice bolnav cu cancer, avnd n vedere tratamentele ce se vor executa. Examenul fizic concur la susinerea diagnosticului de boal, la aprecierea extensiei bolii i furnizeaz elemente importante pentru aprecierea strii funcionale a organelor vitale. Examenul local Pentru fiecare localizare a cancerului sunt reguli precise de examinare care trebuie s precizeze sediul leziunii, numrul leziunilor din acelai organ, forma, dimensiunile exacte apreciate n cm, consistena, limitele, sensibilitatea, raporturile cu structurile vecine. Obligatoriu se examineaz ariile ganglionare limfatice regionale. Caseta oncologic Noi o considerm obligatorie pentru orice categorie de bolnavi, deci indiferent de afeciune. Ea cuprinde examenul clinic oncologic al cavitii bucale, pielii, ganglionilor limfatici, snilor. Se vor efectua tueul rectal cu examenul prostatei la brbaii peste 40 de ani i examenul genital la toate femeile. Pentru bolnavii cu alte afeciuni este important pentru c poate descoperi un cancer necunoscut, iar pentru bolnavii cu cancer poate descoperi o a doua localizare concomitent, eventualitate din ce n ce mai frecvent n ultima vreme. Valoarea examenului clinic ca metod de diagnostic S-a afirmat c examenul clinic are un caracter fundamental i c nici un alt examen nu a reuit s-l suplineasc. Aceast afirmaie este perfect valabil n cancerologie, ns numai n stadiile clinice cnd poate pune de la nceput diagnosticul de probabilitate (n cancer rectal, mamar). In plus, un examen clinic corect fcut orienteaz asupra tipului de investigaii clinice i de laborator necesare i stabilete ordinea executrii lor. Limitele examenului clinic depinde n mare msur de corectitudinea efecturii sale i de interpretarea informaiilor culese. De exemplu n stadiul I pentru cele mai multe localizri ale cancerului diagnosticul clinic este concordant cu cel histopatologic n peste 50% din cazuri. Aceast concordan crete n stadiile mai avansate. Totui examenul clinic orict de corect i amnunit ar fi nu poate pune diagnosticul n fazele infraciinice ale cancerului, avnd deci un caracter limitat. Investigaii paraclinice Metode imagistice Examenul radiologie Este fundamental, iar imaginea poate fi scopic sau grafic. Radiografia constituie principalul mijloc de obiectivare a unor cancere. Acurateea diagnosticului prin acest mijloc de investigaie este de 9095%. Erorile in fie de boal pentru c expresia radiologic a acestora nu este totdeauna concludent, fie de tehnologie (calitatea filmelor, substanele de developare, mod de execuie). Metodele radiologice s-au perfecionat cu apariia de forme noi (24, 29, 42): radiografie mrit; tomografie - permite examinarea izolat a elementelor structurale dintr-o seciune a corpului, fiind de fapt radiografierea unei seciuni anatomice; 93

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL stereografia; tomografia computerizat (TC) - realizeaz seciuni la diverse nivele ale corpului. Tehnica se numete i tomodensitometric deoarece coeficientul de atenuare depinde de densitatea electronic a substanei traversate. Este o investigaie indispensabil n diagnosticul i stadializarea afeciunilor maligne; tomografia cu emisie de pozitroni (PET), aduce cteva rspunsuri la problemele pe care TC obinuit nu le poate da. Ea evideniaz modificri funcionale i poate participa la caracterizarea metabolic a tumorii, nu numai la localizarea ei spaial. Tumora malign are n general metabolismul modificat fa de al esuturilor normale i aceast anomalie poate fi relevat cu ajutorul unor trasori metabolici marcai cu emitori de pozitroni. Dei nu este o metod infailibil este totui promitoare n diagnosticul afectrii ganglionilor limfatici. Ea ofer informaii cu privire la rspunsul la tratament deoarece s-a constatat c modificrile metabolice din tumor preced modificrile de dimensiune (22); radiografia digital (de exemplu mamografia digital) permite o gam mai larg de expuneri astfel nct diferene foarte mici ntre 2 esuturi devin evidente, iar tehnicile de procesare a imaginii permit accentuarea diferitelor caracteristici ale leziunii, diagnosticul fiind astfel mai uor de susinut. Aceast metod permite transmisia la distan a imaginii (teleradiologia), iar programele computerizate de interpretare pot fi mai uor de realizat (25); radiografia stereotaxic poate evidenia leziuni de dimensiuni mici, ce pot fi apreciate n spaiu (n trei dimensiuni). Imaginile suspecte sunt localizate cu ajutorul unor ace speciale sau prin injectarea unor colorani ce nu difuzeaz i astfel chirurgul poate aborda leziuni sub 5 mm n condiii de securitate; arteriografia, cavografia i limfografia sunt metode ce ajut la stabilirea diagnosticului n anumite forme de tumori, fr a fi investigaii obligatorii n toate formele de cancer. Metode radioizotopice Sunt deosebit de utile n unele localizri ale cancerului (tiroid, ficat, pancreas, rinichi sau n detectarea metastazelor osoase). Aceste metode au la baz observaia c esutul tumoral fixeaz unele radioelemente ntr-o proporie mai mare fa de esuturile normale i astfel apare o hipercaptare (fixare) sau poate fi vorba de o hipofixare cu apariia pe scintigrafie a unei imagini lacunare (zone reci"). Sunt indicate n detectarea tumorilor primitive
94

i a metastazelor osoase, iar cu ajutorul tehneiului n evidenierea ganglionului santinel. Scintigrafia detecteaz metastazele naintea examenului radiologie i poate fi repetat la 3-6 luni. Scintigrafia computerizat, folosit destul de rar, mai ales n detectarea unor adenopatii cum ar fi cele mamare interne, este o metod care probabil n viitor se va dezvolta. Scintigrafia efectuat dup administrarea unui anticorp monoclonal specific unei anumite tumori de care este legat un radioizotop, este util n explorarea metastazelor din ganglionii limfatici tributari anumitor cancere (exemplu, cancerul de prostat). Ecografia Este o metod folosit curent n clinic i valoarea ei a crescut ca urmare a perfecionrii aparatelor i a experienei acumulate. Tehnica se bazeaz pe absorbia difereniat a undelor ultrasonice n funcie de caracteristicile fizice ale mediului strbtut. In prezent leziunile maligne pot fi diferenate de cele benigne n anumite proporii. Ecografia difereniaz formaiunile lichidiene de cele solide, iar o ecostructur heterogen ntr-o arie lacunar neregulat pledeaz pentru o leziune malign. Ecografia doppler color msoar fluxul sangvin i constituie o variant tehnic pentru evidenierea anumitor leziuni maligne. Metoda are valoare mai ales n diagnosticul recidivelor locale. Rezonana magnetic nuclear (RMN) In rezonana magnetic nuclear imaginea este a unei cupe anatomice care se poate efectua n orice plan al corpului prin orientarea cmpului magnetic i modificrile de radiofrecven. In prezent hidrogenul este vizat pentru imaginile RMN. Aceast metod nu ar trebui s lipseasc din centrele oncologice, deoarece ea poate completa diagnosticul imagistic pus cu ajutorul TC. Specificitatea i sensibilitatea metodei au fost mult mbuntite ca urmare a folosirii substanelor de contrast de exemplu, godalinium, ce se distribuie n spaiul extracelular i se acumuleaz n esuturile cu spaii intersiiale largi i n cele hipervascularizate. Cum cancerele prezint o vascularizaie capilar cu o permeabilitate crescut, ele capteaz mai uor substana de contrast i astfel sensibilitatea metodei depete 70%. Cu ajutorul ei e pot detecta cancere neevideniate de nici o alt tehnic imagistic convenional i n plus identific cu mai mult acuratee cancerele multicentrice i multifocale (14). Metode endoscopice Tehnicile de endoscopie au cunoscut o mare dezvoltare n ultimii ani i sunt indispensabile dia-

Noiuni de oncologie generala gnosticului n multe localizri ale cancerului. Sunt metode fine de explorare ce n anumite cazuri permit biopsierea leziunii, urmat de examen histopatologic. Se poate folosi aparatur rigid sau flexibil cu diverse surse de lumin i se pot investiga aproape toate organele (cistoscopie, uretroscopie, fibrogastroscopie, mediastinoscopie, laparoscopie, nefrescopie, pleuroscopie, laringoscopie etc). Perfecionarea acestor metode prin mrirea imaginii pe ecran de televizor aduce date extrem de importante cu precizarea i susinerea diagnosticului de cancer, i ulterior cu supravegherea bolnavilor. Laparotomia i toracotomia Se ncadreaz n rndul metodelor paraclinice de diagnostic i se utilizeaz atunci cnd toate celelalte metode despre care am vorbit nu pot clarifica diagnosticul, iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmat. In aceste cazuri nu trebuie ezitat n folosirea lor cu toate c sunt intervenii chirurgicale i comport riscurile oricrei intervenii de acest tip. Totui aceste metode sunt folosite astzi n mod excepional datorit perfecionrii laparoscopiei i toracoscopiei. Metode de laborator Sunt utile la susinerea diagnosticului de cancer i la stabilirea certitudinii bolii canceroase. Metode de laborator ce susin diagnosticul de cancer a) Determinri hematologice. Hemoleucograma, determinare de rutin n orice afeciune, poate prezenta uneori modificri sugestive pentru cancer; de exemplu: - anemia din cancerele digestive; - VSH mult crescut n formele avansate de cancer; - leucocitoza sau leucopenia manifestri paraneoplazice; - trombocitopenia manifestare paraneoplazic; - CiD. b) Determinri enzimatice. Dozarea unor enzime a devenit n ultimii ani curent pentru c acestea pot fi legate de un anumit tip evolutiv de cancer i pot aprecia agresivitatea tumoral.(28). Enzimele cel mai frecvent dozate sunt: - fraciunea prostatic a fosfatazei acide (n cancerul prostatic); - gama glutamil transpeptidaza - n determinrile secundare hepatice; - fosfataza alcalin - n determinrile secundare osoase; - activatorul de plasminogen urokinaz pus n eviden cu ajutorul unor anticorpi monoclonali indic agresivitatea tumoral. Mai sunt citate: sialiltransferaza, colinesteraza, lipaza, amilazele, leucinaminopeptidaza, serotonina. Modificrile acestor enzime sunt din pcate inconstante, iar cnd prezint modificri semnificative, sunt martorul unor forme avansate de cancer. De aceea sunt considerate mai ales markeri n monitorizarea bolnavilor canceroi. c) Determinri antigenice. Sunt 2 categorii de antigene ce pot susine diagnosticul de cancer: - antigenele oncofetale: alfa-fetoproteina i antigenul carcinoembrionic (CEA) - ce cresc mai ales n cancerele avansate; - antigenele tumorale - de cele mai multe ori histotipice, reprezint markeri de diagnostic i supraveghere postterapeutic; exemplu: PSA - n cancerul de prostat; CA 19-9 - n adenocarcinoamele tubului digestiv, (mai ales cel pancreatic); CA 15-3, TAG 72 n cancerul mamar; CA 125 - n cancerul ovarian, mamar, n adenocarcinomul endometrial; d) Determinri hormonale. Modificrile cantitative ale unor hormoni sugereaz i susin diagnosticul de cancer n localizri specifice; exemplu: - gonadotrofinele carionice n coriocarcinomul placentar sau gonadal; - cortizolul, estriolul n cancerele glandei mamare; - pregnandiolul n tumorile tecale ovariene; - fenolsteroizii urinari n tumorile feminizante ovariene; - 17-cetosteroizii urinari n arenoblastomul ovarian; - hormonii ectopici - ACTH, calcitonina, frecvent crescute n cancerul bronho-pulmonar; e) Modificri ale unor proteine serice sau urinare. - raportul hidroxiprolin/creatinin pentru metastazele osoase; - creterea gama-globulinelor sangvine; - proteina Bence-Johnes din mielomul multiplu. f) Modificri de expresie i amplificare a unor oncogene. Aceste modificri pot fi calitative sau cantitative i necesit tehnologii speciale de prelucrare. Dm exemplele cele mai elocvente: - c-her/neu sau erb B2 - n cancerul mamar i colonie; - BRCA1, BRCA2 - n cancerul mamar i ovarian; 95

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA - c-abl - n leucemia mieloid cronic; - c-erb B1 - n cancerele epidermoide; - c-myc - n cancerele pulmonare; - Ha-ras - n cancerul colonie; - c-met, c-erb B2 - n cancerul gastric; (12) - C-RET - n neoplazia endocrin multipl tip II; - CNMK - n melanomul malign. g) Determinri imunologice. Particip n special la diagnosticarea anumitor limfoame. h) Examenul citologic. Dup tehnica de recoltare, examenul citologic este de 2 feluri: - citologie exfoliativ; - citologie prin puncie - aspiraie din tumorile solide; Citologia exfoliativ se bazeaz pe studiul morfologic al celulelor descuamate fiziologic din stratul superficial al epiteliilor i acumularea lor fie n secreiile organului examinat (suc gastric, urin, secreie bronic) fie n fundul de sac vaginal posterior (pentru cile genitale feminine). Citologia exfoliativ este prin excelen o metod de depistare, dar poate fi i metod de diagnostic. In 1927 Aurel Babe a enunat principiul care st la baza metodei citologice de apreciere a leziunilor tractului genital feminin. Un an mai trziu, G. Papanicolaou public o lucrare privind citologia n leziunile cervico-uterine, descriind 5 tipuri de frotiuri citologice cervico-vaginale: (31). - tipul I - frotiu cu celule normale; - tipul II - frotiu cu celule de tip inflamator (fr eviden de malignitate); - tipul III - frotiu cu celule discariotice (suspecte de malignitate); - tipul IV frotiu cu celule neoplazice izolate; - tipul V frotiu cu celule neoplazice n placard; Concordana de diagnostic pentru citologia exfoliativ pozitiv (frotiu tip IV-V) este de 80-95% pentru cancerul colului uterin. In 1988 a fost introdus sistemul Bethesda care mparte leziunile colului uterin n 2 categorii: - leziuni intraepiteliale scuamoase de grad sczut ce cuprind acele modificri celulare asociate cu infecia cu virusul papiloma i displazia uoar (CINlj; - leziuni intraepiteliale scuamoase de grad nalt ce cuprind modificri celulare sugestive pentru displazia medie i sever, precum i carcinomul in situ (CINII i III). Citologia exfoliativ este valoroas n special pentru leziunile tractului genital feminin, fiind mai puin fidel n cancerele bronho-pulmonare, gastrice, vezicale, scurgerile mamelonare. De asemenea are 96 un rol important n revrsatele pleurale i peritoneale. Citologia prin puncte - aspiraie din tumorile solide Este necesar o tehnic special de recoltare a produsului de investigat: se puncioneaz tumora cu un ac fin adaptat la o sering cu ajutorul creia se aspir materialul tisular. Efectuarea frotiurilor presupune o tehnic deosebit i necesit un citologist experimentat. Diagnosticul are o acuratee de 86% pentru tumori i de 95% pentru metastazele ganglionare; rezultatele fals negative reprezint aproximativ 13% i fals pozitive - 1%. Acest tip de investigaie are indicaii precise. Astfel nu trebuie exagerat puncionarea tumorilor ce pot fi extirpate chirurgical i verificate histopatologic la ghea. Regula este s se puncioneze numai acele tumori suspecte de malignitate la care prima secven terapeutic este alta dect chirurgia (chimioterapia, radioterapia). In aceast situaie diagnosticul citologic are caracter de certitudine fiind permis nceperea tratamentelor citostatice sau radiologice. Metode de laborator care stabilesc certitudinea diagnosticului In hemopatiile maligne diagnosticul de certitudine se precizeaz cu ajutorul examenului hematologic periferic i examenului morfologic al mduvei osoase. In toate celelalte cazuri diagnosticul de certitudine se precizeaz cu ajutorul examenului histopatologic. Obinerea materialului comport anumite reguli ce in seama de natura i evoluia fiecrei forme de cancer. Astfel: - biopsia incizional este acceptat pentru anumite cancere (col uterin, bronic, gastric), ns este contraindicat n (sarcoame, melanoame, glanda mamar), chiar dac unele date din literatur o susin. Experiena noastr a artat c biopsia incizional n melanomul malign agraveaz evoluia acestuia, aducnd mari prejudicii bolnavului. n aceste tumori este recomandat ca examenul histopatologic s fie efectuat din tumora extirpat cu margini de siguran (n esut sntos); - biopsie excizional (ablaia tumorii n esut sntos) este obligatorie pentru tumorile glandei mamare, sarcoamele esuturilor moi, melanoame maligne i alte tumori cutanate. De obicei se efectueaz sub anestezie general i ar trebui urmat de examenul histopatologic la ghea, care va dicta conduita de urmat.

Noiuni de oncologie general Imunohistochimia Este o tehnic complex ce presupune o dotare corespunztoare. Devine obligatorie n unele limfoame sau cnd diagnosticul este de grani (30). - s dea indicaii asupra prognosticului n fiecare localizare a cancerului; - s permit aprecierea unitar a rezultatelor diferitelor metode de tratament; - s permit schimbul de informaii ntre diferite instituii n termeni comuni unanim acceptai; - s ncurajeze cercetrile asupra cancerului la om; In prezent se folosete clasificarea clinic TNM (tumor, adenopatie, metastaz) completat cu clasificarea pTNM (postchirurgical, histopatologic) care este obligatorie. Trebuie spus c exist i alte clasificri pentru diferite localizri ce sunt folosite curent de anumii specialiti. In acest capitol noi ne referim numai la clasificarea TNM. Reguli generale de stadializare: - fiecare localizare a cancerului va avea un cod, iar situaia tumorii n organ determin submpriri ale regiunii anatomice. Pentru tumorile care depesc una din sublocalizrile anatomice, leziunea va fi atribuit teritoriului n care se gsete cea mai mare parte a sa. Atunci cnd tumora este egal repartizat ntre mai multe subdiviziuni anatomice, ea va fi atribuit zonei n care cancerul este cel mai frecvent sau atunci cnd exist diferene de prognostic, regiunii cu prognosticul cel mai grav; - pentru aprecierea diferitelor trepte de T,N,M, n fiecare localizare sunt prevzute examene minime necesare, dar obligatorii. Cazurile care nu ndeplinesc condiiile minime pentru fiecare localizare n parte, vor fi indicate prin litera x pus n dreptul simbolului respectiv (Tx, sau Nx, sau Mx); - gruparea pe stadii clinice rezult din combinarea diferitelor trepte de T, N i M, astfel nct s se realizeze stadii cu aproximativ acelai prognostic i indicaie terapeutic; stadiile se noteaz cu cifre romane de la I-IV, ns n ultimii ani se accept c un cancer poat fi i n stadiul 0; - pentru metastaze prezente se noteaz cu M1 i se prevede o notaie suplimentar a sediului metastazei, folosind prescurtarea cuvntului englezesc al localizrii acesteia, pus dup M1 (SKY-piele, PUL-pulmonar, HEP-hepatic, BRA-cerebral, LYM-ggl limfatici, MAR-medulare, PLE-pleural, OSS-osoase, PER-peritoneu, OTH-altele; - odat stabilit stadiul, acesta nu se mai schimb, indiferent de constatrile ce se fac n evoluia ulterioar a bolnavului. Modificarea de evoluie se noteaz ca atare, fr a modifica stadiul iniial; - dac ntr-un caz sunt prezente dou sau mai multe elemente cu valoare diferit n aprecierea 97

Limitele metodelor de diagnostic n cancer Multiplele mijloace de diagnostic folosite n cancer au o valoare mai mult sau mai puin limitat. Aceast valoare este specific fiecrei categorii de metode n parte. Pentru nelegerea i aprecierea corect a unor teste de diagnostic unii autori folosesc 2 metode: decizia matrice i curba caracteristic operaiilor de primire. (McNeil i Adelstein). In acest sistem sunt descrise 4 rapoarte: a) raportul pozitiv adevrat = fraciunea de bolnavi cu boal prezent i care au rezultatele testelor pozitive; b) raportul fals pozitiv = fraciunea bolnavilor care n-au boal i care au teste pozitive; c) raportul negativ adevrat = fraciunea de bolnavi fr boal care au rezultatele testelor negative; d) raportul fals negativ = fraciunea bolnavilor cu boal care au rezultatele testelor negative. Raportul pozitiv adevrat reprezint un test de sensibilitate, n timp ce raportul negativ adevrat i cel fals pozitiv sunt teste de specificitate. Noi considerm c rezultatele diferitelor mijloace de diagnostic trebuie precizate n felul urmtor: a) rezultate concordante = boal prezent i teste pozitive; b) rezultate fals-pozitive = boal absent i teste pozitive; c) rezultate fals-negative = boal prezent i teste negative; Aprecierea este bine s se fac n raport cu examenul histopatologic, singurul care d certitudinea bolii.

Clasificarea stadial a tumorilor maligne Marea majoritate a autorilor folosesc sistemul de clasificare al UICC ce se bazeaz exclusiv pe datele de extensie anatomic a bolii. Obiectivele urmrite de aceast clasificare sunt: - s ajute clinicianul n stabilirea indicaiei terapeutice;
13 - Tratat cic chirurgie, voi. l

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL extensiei tumorii, Tn stabilirea treptei de T se ia n calcul numai elementul cel mai grav; - dac se oscileaz ntre 2 stadii clinice, se alege totdeauna stadiul mai puin avansat, pentru a nu se falsifica rezultatele. Clasificarea postoperatorie, histopatologic pTNM are rolul s completeze clasificarea c-TNM i se refer la cazurile n care a fost posibil intervenia chirurgical cu intenie de radicalitate. Ea ofer informaii prin examenul macroscopic intraoperator privind extensia real a bolii, iar prin examenul histopatologic se obin elemente de o covritoare importan pentru prognostic. Examenul histopatologic trebuie fcut dup o metodologie precis, specific fiecrei localizri n parte. Se stabilesc categoriile de pT, pN i pM, i n plus patologistul este obligat s precizeze; - gradul de difereniere histo-patologic (G); G1 - grad nalt de difereniere (prognostic fafavorabil); G2 - grad mediu de difereniere; G3 - grad sczut de difereniere; G4 - tumor nedifereniat, Gx - gradul de difereniere nu poate fi evaluat; - prezena sau absena celulelor maligne n vasele limfatice L: LO - fr invazie n vasele limfatice; L1 - invazie intralimfatic; Lx - nu se poate preciza invazia intralimfatic; - prezena sau absena celulelor neoplazice n vene - V (invazie venoas): Vx - nu se poate stabili invazia venoas; VO - nu exist invazie venoas; V1 - invazie venoas microscopic; V2 - invazie venoas macroscopic; Simboluri suplimentare. Simbolul y n cazul n care stadializarea se realizeaz dup un tratament iniial, categoriile de TNM sau pTNM sunt precedate de simbolul y, (exemplu ypT2 M1 MO). Simbolul r - recidivele tumorale stadializate conform clasificrii TNM dup un interval liber de boal sunt precedate de simbolul r. Simbolul a - pus naintea stadializrii arat c aceasta s-a fcut la autopsie. Simbolul m - sufixul m, n paranteze, indic prezena de tumori primare multiple n acelai organ. Se preconizeaz, cu titlu facultativ, ca n definirea categoriilor de T, N, M, s se indice i felul n care au fost culese informaiile privind extensia
98

bolii, folosind simbolul C (factor de certitudine), cu urmtoarele variante: C1 - date culese prin metode standard clinice sau imagistice (exemplu inspecie, palpare, radiografie, endoscopie intraluminal). C2 - date culese prin metode speciale (TC, RMN, ECO, angiografie, biopsie, citologie). C3 - date culese prin explorare chirurgical. C4 - date obinute prin realizarea unei intervenii chirurgicale definitive cu intenie de radicalitate i examinarea macro i microscopic a piesei extirpate. C5 - date culese cu prilejul autopsiei. Tumora rezidual (R). Folosirea simbolului R este opional. Se definesc urmtoarele categorii de R: Rx - prezena tumorii reziduale nu poate fi evaluat. RO - nu exist tumor rezidual. R1 tumor rezidual microscopic. R2 - tumor rezidual macroscopic. FACTORI DE PROGNOSTIC N CANCER Factorii de prognostic sunt elemente deosebit de importante att pentru a aprecia care va fi evoluia bolnavului i mai ales pentru stabilirea conduitei terapeutice. Pentru a putea fi luat n considerare un factor de prognostic trebuie s aib cel puin urmtoarele caracteristici: - s fie semnificativ i s aib valoare predictiv independent, validat de testele chimice i biologice; - s poat fi uor de determinat i reproductibil; - s fie uor de interpretat i s ajute la indicaia terapeutic. Aceti factori ar putea fi clasificai n raport cu: - starea biologic a bolnavului; - extensia anatomic a bolii; - agresivitatea tumoral. Starea biologic a bolnavilor S-a constatat c bolnavii cu stare biologic precar au un prognostic mai grav, pentru c nu pot fi aplicate n condiii optime tratamentele oncologice, care sunt agresive. Anumite insuficiene ale unor sisteme i organe vitale, compensate nainte de tratament, pot fi reactivate sau agravate de tratamentele ce au indicaie n cazul respectiv. In aceste

Noiuni de oncologie general condiii medicul terapeut este obligat s-i adapteze terapia la starea biologic a bolnavului, ceea ce de regul se poate realiza, ns aceasta nu mai este optim i n consecin rezultatul va fi mai slab. Stadiul clinic al bolii Este un element foarte important, fiind reprezentat de extensia anatomic a bolii, local, regional i la distan. Cu ct stadiul este mai incipient, cu att prognosticul este mai bun, iar tratamentul corect aplicat, va avea un cost mai mic i o eficien mai mare. In opoziie stadiile avansate necesit o terapie mult mai complex, costisitoare i cu rezultate uneori nesatisfctoare. Tipul histologic al tumorii de regul, sarcoamele au un prognostic defavorabil pentru c timpul de dublare al tumorii este mai scurt, (de exemplu pentru hematosarcoame, acesta este de 27-30 de zile, n timp ce pentru adenocarcinoame este de 80-90 de zile). Timpul de dublare al tumorii exprim viteza de proliferare i depinde de durata ciclului celular, compartimentul celulelor aflate n proliferare, compartimentul de celule tumorale care mor (coeficientul de pierdere celular) i compartimentul celulelor aflate n afara ciclului celular (G0). Starea histologic a ganglionilor regionali este unul din factorii cei mai importani n aprecierea prognosticului. Cu ct numrul ganglionilor regionali invadai este mai mare, cu att prognosticul este mai defavorabil. Menionm c intereseaz i ct din suprafaa ganglionului limfatic este indavat. Gradul de difereniere al celulelor tumorale (G). S-a constatat c tumorile nalt difereniate (G1) au un prognostic mai bun fa de tumorile slab difereniate (G3) sau nedifereniate (G4). Invazia intralimfatic i intravascular constituie un element de prognostic defavorabil. Dimensiunea celulei canceroase i modificrile morfologice sunt factori de prognostic. Astfel: cancerele cu celule mici au evoluie agresiv; prezena mai multor nudei i nucleoli (mai ales), se coreleaz cu o evoluie grav.

Vrsta

Dei mult vreme s-a considerat c evoluia cancerelor este mai blnd la vrsta mai tnr, cercetrile ulterioare au demonstrat c neoplaziile maligne la tineri au o evoluie nefavorabil comparativ cu vrstele mai naintate. Prima modalitate terapeutic din cadrul strategiei terapeutice Are valoare prognostic pentru c aplicat inadecvat unui anumit caz, se soldeaz de cele mai multe ori cu eec. Continurile de evoluie, recidivele i diseminrile la distan nu mai pot fi tratate cu rezultate similare cu cele obinute n condiiile unui tratament corect de la nceput. De altfel prognosticul unui bolnav de cancer depinde de precocitatea diagnosticului i de corectitudinea primei secvene terapeutice. Factori histoprognostici (de linia I) Indic extensia real anatomic a bolii i agresivitatea tumorii. Pot fi considerai factori de prognostic de linia I din punct de vedere al agresivitii tumorale: Dimensiunea tumorii msurat pe piesa operatorie sau nivelul de invazie n profunzimea peretelui unui organ sau tegument (cancerele tubului digestiv, endometru, melanom). Cu ct aceti parametri sunt mai mari cu att prognosticul este mai rezervat.

Factori de prognostic de linia a ll-a Agresivitatea tumoral poate fi apreciat printr-o serie de factori biologici, a cror valoare a fost pus n eviden graie cercetrilor din ultimii ani. Dintre acetia menionm: Dozarea receptorilor hormonali. Metoda este curent n majoritatea rilor i prezint importan pentru c tumorile cu receptori hormonali pozitivi au o evoluie mai bun i permit administrarea unor antihormoni sau hormoni antitumorali, pe o baz argumentat tiinific. Dozarea unor enzine. De exemplu: - activatorul de plasminogeu urokinaz; - catepsine. Atunci cnd sunt crescute, demonstreaz o capacitate invaziv crescut a tumorii respective. Determinarea capacitii proliferative. Se realizeaz cu ajutorul flowicitometriei, evalundu-se f~Za S, procentul de celule capabile t cioneze. Aceti 2 parametri se coreleaz cu apariia precoce a unor recidive sau diminuarea supravieuirii. 99

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Studiul ploidiei cu ajutorul flow-citometriei. Diploidia sau aneuploidia imprim un prognostic nefast evoluiei bolii.(30). Aprecierea cantitativ i calitativ a modificrilor de expresie i amplificare a unor oncogene. De exemplu: - her 2-neu. Acest factor reprezint achiziia cea mai recent i probabil c n urmtorii ani stadializarea i orientarea terapeutic, se va face n raport cu aceti indicatori de prognostic. agresive i cu multe efecte secundare ce pot decompensa organe cu funcii precare. Chirurgia Este cea mai veche metod terapeutic i rmne i astzi principalul mijloc utilizat ca tratament n peste 90% din cazurile de cancer (19, 49). Chirurgia are mai multe obiective: - profilactic - ndeprtarea chirurgical a unor leziuni precursoare astfel diminund riscul de mbolnvire prin cancer; - diagnostic - prin recoltarea materialului pentru examenul histopatologic; n anumite situaii, cum ar fi cancerele ovariene i ale tubului digetiv, particip i la aprecierea extensiei bolii - diagnosticul stadial; - terapeutic cu rol curativ, paliativ i citoreducional. Tratamentul chirurgical cu inten(ie de radicalitate Are n vedere practicarea unei intervenii locoregionale ce ar putea aduce vindecarea bolnavului. Aceasta presupune ablaia tumorii primare i a staiilor limfoganglionare regionale. Limitele exerezei Trebuie realizat rezecia n esut sntos, adesea cu sacrificii mari din organul sau esutul afectat pentru a evita continurile de evoluie sau apariia recidivelor, uneori fiind necesar ndeprtarea organului n totalitate (exemplu: sn, penis, testicul, rinichi). De cele mai multe ori limitele exciziei tumorale iau n calcul comportamentul fiecrui tip de cancer din punct de vedere al evoluiei locale microscopice. Astfel se tie c sarcoamele de esuturi moi se extind n lungul fibrelor musculare i uneori n profunzime, fiind necesar o rezecie a muchiului afectat de la o inserie la alta, precum i a muchilor adiaceni. Melanoamele maligne cu o grosime de 1 mm impun o excizie la distan de 2 cm de tumor, n timp ce melanoamele cu invazie mai mare n profunzime au nevoie de excizii mult mai largi (57 cm), fiind necesar o plastie cutanat pentru refacerea defectului. In anumite situaii, cum ar fi tumorile maligne ale tubului digestiv extinse la organele din jur, dar fr metastaze la distan, se impune ablaia n bloc a structurilor interesate. De altfel pentru fiecare localizare n parte a cancerului sunt descrise tehnici cu intenie de radicalitate.

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT N CANCER Boala canceroas are o etiologie multifactorial, o evoluie complex adesea pariv i imprevizibil i tocmai de aceea tratamentul trebuie s fie multimodal. In lumina cunotinelor oncologice actuale sunt foarte puine cazurile de cancer care necesit o singur modalitate terapeutic. Principalele arme terapeutice sunt: - chirurgia; - radioterapia; - chimio-hormonoterapia; - terapia biologic; - terapia genetic; - hipertermia; - terapia cu vaccinuri; Asocierea acestor metode trebuie fcut dup o strategie ce se stabilete pentru fiecare caz n parte de un grup de specialiti din care nu trebuie s lipseasc chirurgul oncolog, chimioterapeutul, radioterapeutul i anatomopatologul. Strategia va ine seama de starea fizic i biologic a bolnavilor, iar pe de alt parte de extensia anatomic a bolii i de gradul ei de agresivitate. Pentru aceasta este nevoie s avem la dispoziie toate elementelele de prognostic i agresivitate tumoral amintite anterior. Atunci cnd acestea lipsesc, este nelept ca bolnavul s fie ndrumat ntr-o unitate mai bine dotat. Se tie c rezultatul final depinde de precocitatea diagnosticului i de prima secven terapeutic aleas de grupul de lucru menionat. nainte de a ncepe un tratament anticanceros se impune o efectuare a unui bilan preterapeutic. Acesta are 2 componente reprezentate de stabilirea corect a extensiei anatomice a bolii i de stabilirea strii funcionale a organelor i sistemelor vitale, prin investigaii caracteristice fiecrui organ n parte. Trebuie s se procedeze n acest mod pentru c toate metodele de tratament anticanceros sunt 100

Noiuni de oncologie general Atitudinea fa de ganglionii limfatici regionali In cancerele cu metastazare i pe cale limfatic, limfadenectomia regional trebuie fcut de principiu. Ablaia acestor ganglioni nu priveaz organismul de aprarea imunologic mpotriva bolii, pentru c la rspunsul imun particip toate structurile limfoide. Dei exist controverse privind limfadenectomia de principiu, totui majoritatea autorilor o accept conform criteriilor stabilite de CUCC ce rmn actuale. Cnd exist adenopatie regional evident clinic, aceasta trebuie ndeprtat pentru c evoluia procesului tumoral se complic mai trziu cu ulceraia, infecia i sngerarea. In situaia n care ganglionii limfatici regionali nu se palpeaz se practic limfadenectomia pentru c invazia ganglionar poate fi microscopic - marker deosebit de important n stabilirea conduitei terapeutice ulterioare. Tratamentul chirurgical paliativ Are drept scop rezolvarea chirurgical a unor simptome grave, crend o stare de confort bolnavului i uneori prelungind durata de supravieuire. Chirurgia paliativ nu are pretenii de radicalitate, ns s-a constatat c n unele cazuri se pot obine rezultate nesperate. Aceste intervenii se practic n general pentru unele tumori ale tubului digestiv stenozante sau hemoragice, pentru sarcoamele dureroase ale membrelor, pentru cancerele mamare sngernd - mamectomia de toalet pentru tumori compresive medulare - decompresiunea medular. Tratamentul chirurgical citoreductiv Se bazeaz pe principiul reducerii maxime a unei mase tumorale (debulking surgery) astfel nct tumora rezidual s fie ct mai mic. S-a constatat c n aceste situaii chimioterapia i chiar radioterapia devin mult mai eficiente n anumite tumori. Acest tip de chirurgie nu poate fi aplicat dect pentru anumite localizri: exemplu cancerul ovarian - n care nu se respect principiul chirurgiei n esut sntos, ci se ridic ct mai mult din masa tumoral. Mai pot beneficia de chirurgia citoreductiv adenopatiile metastatice dup cancerele testiculare (mai ales la tineri i copii) i unele tumori de suprarenal. Tratamentul chirurgical al recidivelor i metastazelor Este o form particular a folosirii chirurgiei ce presupune ridicarea recidivei n esut sau a metastazei (metastazectomie, ce se practic curent n prezent). Metastazele unice hepatice, cerebrale, pulmonare, ce rmn staionare un timp mai ndelungat (4-6 luni), pot beneficia de intervenie chirurgical cu rezultate adesea deosebit de bune. Interveniile tip second-look Se practic de regul la 12 luni de la controlul tumorilor primare ovariene i colonice. Prin operaie second-look se nelege intervenia practic dup controlul tumorii primare la un pacient ce nu are semne clinice, biologice i imagistice de recidiv. Aceast tehnic presupune inspecia cavitii abdominale i recoltarea de fragmente peritoneale sau tisulare (ganglionul limfatic) din zonele de elecie, din care se practic examenul histopatologic. Chirurgia n scop hormonosupresiv Dei intervenia chirurgical nu are viz direct asupra organului ce poart tumora, ea ndeprteaz unele glande (ovare, testicule, suprarenale) pentru suprimarea brusc a secreiei unor hormeni implicai n etiopatogenia cancerului respctiv. Poate fi efectuat pe cale deschis sau laparoscopic. Tehnologii folosite n tratamentul chirurgical 1. Chirurgia clasic (bisturiu, foarfec). 2. Chirurgia cu electrocauterul. 3. Criochirurgia. 4. Disecia cu ultrasunete. 5. Lasser-ul chirurgical.

Radioterapia Radioterapia este o metod de tratament a cancerului care folosete efectul citotoxic al radiaiilor ionizante. Aceste radiaii ionizante pot fi fotonice (raze x i gama) sau corpusculare, cu suficient energie pentru a produce ionizarea atomului n urma impactului cu celulele organismului (50). 101

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Mecanism de aciune Efectul biologic al radiaiilor ionizante este rezultatul mai multor fenomene fizice, chimice i biologice ce n final determin moartea celulelor canceroase. Aceasta se poate produce n ore, zile sau sptmni, ns menionm ca un efect secundar mutaiile ce se produc n zile i ani. Uniti de msur n radioterapie (noiuni de dozimetrie) Doza de iradiere (de expunere) este egal cu cantitatea de radiaii la care este expus un anumit esut. Iniial doza de expunere s-a msurat n aer, adic la suprafaa tegumentului. Roentgen-ul (R) a fost introdus n 1928 ca unitate internaional pentru doza de expunere, care reprezint cantitatea de radiaii direcionat spre int, fr s indice cantitatea de radiaii absorbit de fapt de int. In 1956 a fost introdus rad-ul, ca unitate de msur pentru doza absorbit. |esuturile expuse la 1 R primesc o doz absorbit de 0,95 rad. Roentgen-ul a primit de-a lungul anilor mai multe definiii: Roentgen-ul reprezint cantitatea de radiaii ce 3 produce o emisie corpuscular ntr-un cm de aer (0,001293 g) n condiii de temperatur i presiune bazal, producnd ioni care poart o unitate electrostatic pentru fiecare semn. Dup ali autori 1 R corespunde unui transfer de energie de 86,9 erg/gram aer. Aceast unitate dozimetric se folosete numai pentru iradierea cu aparate de energie convenional (aparate de Roentgenterapie). Rad-ul reprezint unitatea de msur a dozei absorbite i corespunde unei cantiti de energie absorbit de 100 erg/g de esut iradiat. 1 Rad =100 erg/g. Curie (Ci) - este utilizat pentru msurarea activitii unei surse de active naturale sau artificiale. El corespunde la 3,7 nmulit cu 10' dezintegrri/ secund (1Ci = 3,7 x 1010 dezintegrri/secund). Gray (Gy) - reprezint unitatea de msur a dozei absorbite n esut, folosit n prezent n locul unitii rad. 1 Gy = 100 rad. 1 cGy = 1 rad. Metode de iradiere fel: Aceste metode folosesc tehnologii diferite, asta) RT extern (transcutanat sau teleradioterapia) presupune plasarea sursei de iradiere la distan de tegumentele bolnavului. Distana dintre surs i tegument este variabil n funcie de energia folosit (exemplu: 30-40 cm pentru instalaia de Roentgenterapie cu ortovoltaj, 60-50 cm pentru instalaia cu cobalt i 100 cm pentru acceleratoarele liniare). Acest tip de iradiere poate fi local strict la nivelul tumorii, loco-regional (organul bolnav i ariile limfatice regionale), sau poate interesa ansamblul unui sistem (exemplu, lanurile limfatice n totalitate n limfoamele maligne). S-a folosit i iradierea corporeal total n leucemii. Se folosesc diverse surse de energie cu o anumit tehnologie. Iniial s-au folosit aparatele de Roentgenterapie ce aveau dezavantajul c pentru o doz suficient n profunzime, la poarta de intrare (tegumentul) apreau complicaii severe nepermind administrarea unei doze utile. In prezent se folosesc aparate < 1 e energie nalt cum sunt cobaltronul sau acceleratorul liniar, ce permit administrarea unei doze optime n profunzime, fr afectarea semnificativ a planurilor superficiale. b) Brahiterapia presupune plasarea sursei de iradiere n contact cu tumora sau direct n tumor. Astfel se descrie: - curieterapia interstiial - introducerea unor surse radioactive (ace, fire) direct n tumor; - curieterapia endocavitar - introducerea surselor radioactive coninute n aplicatori, n diverse caviti naturale sau patologice; - curieterapia de contact se folosete mai ales n tratamentul cancerelor cutanate i ale corneei. Cel mai des se folosete stroniul radioactiv. c) Radioterapia metabolic - folosete un radioizotop ce se administreaz sistemic i se acumuleaz n tumor (exemplu, iradierea metabolic a cancerelor tiroidiene). Indicaiile radioterapie! radioterapie cu intenie curativ; radioterapie profilactic (n sensul consolidrii rezultatului chirurgiei); radioterapie paliativ. Rolul radioterapiei este de a asigura controlul local i n unele situaii regional al proceselor tumorale. Poate fi aplicat nainte de intervenia chirurgical cu scopul reconversiei unor tumori la operabilitate i eventual stabilizarea procesului neoplazic, sau postoperator, cnd are caracter adjuvant, consolidnd rezultatul obinut prin chirurgie. De regul rata recidivelor este mult mai mic dup radioterapie.

102

Noiuni de oncologie generala Radioterapia paliativ este folosit n tratamentul unor tumori avansate sau metastatice, scopul ei fiind s reduc masa tumoral i s amelioreze suferina bolnavului (durerile). Radioterapia intraoperatorie const n iradierea direct a tumorilor situate profund ce sunt descoperite chirurgical prin ndeprtarea organelor vecine sau iradierea patului tumoral dup extirparea tumorii (mai ales n tumorile retroperitoneale). Efectele radiaiilor pe esuturile normale Acute n primele 6 luni. Subacute - ntre 6 luni - 1 an. Tardive - dup 1 an; pot apare la intervale de ordinul anilor de la iradiere. Efectele tardive afecteaz endoteliile vasculare i esutul conjunctiv prin fibrozare. Asocierea iradierii cu intervenia chirurgical sau medicamentele citostatice modific tolerana esuturilor sntoase la doza de iradiere. Dac n aceste condiii planul de iradiere nu este modificat atunci complicaiile pot fi foarte severe. Reaciile imediate se pot manifesta diferit n funcie de organul afectat; reacii generale ru de raze" - grea, stare de slbiciune, cefalee discret; tegument i mucoase - radiodermit acut (uscat i umed), radiomucitele; tub digestiv - grea, vrsturi, diaree; Reacii tardive: tegument i mucoase - scleroz, telangiectazii; vezic urinar - cistopatie de iradiere cu hematurie; sistem hematopoietic - aplazie medular (mai ales dup iradierea ntregului corp); pulmon - scleroz rdic; tub digestiv - stenoze, fistule, hemoragii; dozele de 500 rad pentru testicul i 1 000 rad pentru ovare produc sterilitate; radionecroze cutanate i osteoarticulare; modificri ireversibile la nivelul ficatului, rinichiului. Pentru evitarea acestor complicaii doza permis pentru fiecare organ trebuie bine calculat. Tratamentul complicaiilor este foarte complex i dificil. Chimioterapia Chimioterapia anticanceroas a fost descoperit accidental n urma aciunii citopenice a azotului mustard n 1940. Iniial a fost utilizat empiric pentru ca lucrrile ulterioare s pun bazele tiinifice de biochimie, biologie celular i molecular astfel nct n prezent este o metod curent de tratament pentru numeroase cancere (10, 39, 51, 52). Bazele teoretice au fost fundamentate de Skippers n 1960 pe modele de leucemie murin. Acestea au permis studiile ulterioare de cinetic tumoral i rolul chimioterapiei citotoxice. Au fost sintetizate numeroase substane antitumorale avnd drept int cu predilecie ADN-ul celulelor tumorale. Medicamentele citostatice pot fi dependente de: fazele ciclului celular - citostatice fazodependente: - vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesmina dependente de faza M; - bleomicina, dependent de faza G2; tioguanina, citozina, hidroxiureea, dependente de faza S; citostatice dependente de ciclu: actinomicina D, antraciclinele, mitoxantrone, 5 fluoro-uracil, metotrexat, ciclofosfamida, mitomicina D. citostatice independente de ciclu celular: busulfan, clorambucil, melfalan, tiotepa. Mecanism de aciune Modul de aciune al citostaticelor poate fi foarte diferit, iar pentru unele dintre ele este nc neprecizat. Un element esenial n chimioterapie l constituie rezistena la citostatice ce poate fi explicat prin: celulele canceroase pot fi situate n aa numitele sanctuare", neaccesibile citostaticelor (exemplu: meningele sau testiculul n leucemii i limfoame); celulele canceroase pot fi n faza GO sau G1 prelungit, n care citostaticele sunt puin eficiente; la nivelul celulelor canceroase pot apare defecte de transport transmembranar, alterri ale metabolizrii intracelulare a drogurilor, creterea nivelului enzimelor ce pot inactiva drogurile, amplificarea genelor rspunztoare de sinteza enzimelor int. Multidrogrezistena (MDR) - reprezint rezistena la o varietate de ageni citostatici cu structur diferit. Fenotipul MDR este legat de exprimarea unei proteine membranare numit glicoproteina P sau gp 170 care se comport ca o pomp membranar ce excret citostaticele. Rezistena la agenii alchilani i derivaii de platin, se coreleaz cu coninutul celular n grupri tiol ce asigur detoxifierea celulei de aceste droguri. Celulele pot repara moleculele de ADN prin mecanisme specifice. Foarte recent au fost descoperite oncogene ce pot induce aceast rezisten. 103

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA Administrarea citostaticelor se face ntr-un anumit ritm i doz care trebuie s fie optime pentru fiecare agent citotoxic. Se pot administra sub form de monochimioterapie, modalitate rar folosit n prezent (exemplu: metotrexatul n boala trofoblastic, 5 fluoro-uracil n tumorile digestive, tiotepa n instilaii endovezicale n tumorile tranziionale superficiale) sau polichimioterapie (asociere de mai multe droguri). Polichimioterapia presupune asocierea de mai muli produi activi pe un anumit tip de tumor din aceeai clas sau din clase diferite. Se asociaz droguri ce-i poteneaz reciproc efectul, aceast asociere permind administrarea unor medicamente cu toxiciti diferite fr reducerea dozei eficiente pentru fiecare n parte. Astfel toxicitatea general nu depete limitele toleranei organismului. Ci de administrare Citostaticele n raport cu structura chimic i efectele asupra esuturilor pot fi folosite pe cale oral, intravenoas, intraarterial, intramuscular sau local (instilaii endovezicale, administrarea intraperitoneal, intrapleural). Pentru pstrarea capitalului venos periferic s-au inventat modaliti de folosire a unor pompe ce pot fi pstrate n anumite condiii timp ndelungat. Toxicitatea citostaticefor poate fi imediat manifestndu-se imediat dup administrare i se menine 10-12 zile i tardiv care se manifest dup ncetarea terapiei. Toxicitatea chimioterapie! poate fi redutabil dac nu se respect dozele i ritmul de administrare. Se tie c toate chimioterapicele antineoplazice acioneaz a asupra celulelor tumoraie ct i asupra celulelor normale, n special asupra esuturilor cu rennoire rapid (esutul hematopoietic, mucoas digestiv). Pe plan internaional s-au stabilit patru grade de toxicitate, cea mai grav fiind toxicitatea de gradul IV. Pentru fiecare organ n parte s-au stabilit criterii precise pentru aprecierea gradului de toxicitate. De cele mai multe ori toxicitatea de gradul I i II este reversibil, fr a necesita obligatoriu intervenie medical, n schimb toxicitatea de gradul III i IV trebuie combtut cu metode specifice pe care trebuie s le aib la ndemn cel ce aplic tratamentul. Toxicitatea tardiv la brbat const n oligospermie sau azoospermie, iar la femeie n inhibiia funciei ovariene. Citostaticele pot avea o aciune teratogen, de aceea se indic o contracepie strict n timpul tratamentului. Copiii concepui dup ncetarea tratamentului nu au o rat mai mare a malformaiilor 104 congenitale i nici a morbiditilor asociate. Uzual se recomand o pauz de 18 luni de la terminarea tratamentului citostatic pn la conceperea unui copil. Unele chimioterapice pot produce leucemii i limfoame, ns riscul relativ este mic, aa cum am artat ntr-o lucrare publicat anterior. Pentru mrirea dozei de citoaice se folosesc 2 tehnologii moderne: transplantul de mduv i transplantul de celule stern, n asociere cu factorii de stimulare a coloniilor granulocitare i macrofagelor. Ultima metod s-a extins foarte mult n USA i Europa i tinde s nlocuiasc transplantul de mduv (mult mai scump i cu riscuri mai mari) pentru tumorile solide avansate. Indicaiile chimioterapie'! Vindecarea bolii-principalul obiectiv Sunt puine cancerele ce pot fi vindecate numai cu citostatice (exemplu: boala trofoblastic placentar, unele leucemii, rar unele limfoame). Chimioterapia neoadjuvant. Are drept scop obinerea unor remisiuni i stabilizarea bolii pentru tumorile avansate, iniial inoperabile. Este urmat de alte modaliti terapeutice: chirurgie i/sau radioterapie. Poate fi folosit i n anumite tumori de dimensiuni mici dar foarte agresive pentru obinerea remisiunii tumorii primare, stabilizarea bolii i eventual distrugerea micrometastazelor. Chimioterapia de consolidare sau adjuvant. Este folosit dup tratamentul chirurgical n tumorile cu factori de prognostic defavorabili (risc nalt de meastazare) i pentru tratamentul bolii minime reziduale. Chimioterapia paliativ. Ii propune creterea confortului bolnavilor cu forme avansate de cancer (metastaze prezente). Asocierea chimioterapiei la chirurgie i radioterapie se dovedete benefic pentru c n cele mai multe cazuri se obine o prelungire semnificativ a intervalului liber de boal. Hormonoterapia Este o metod cunoscut nc de la nceputul secolului trecut, valoarea ei fiind demonstrat de Beatson n 1895, ce prin ooforectomie a ncetinit evoluia cancerului mamar. In cursul acestui secol s-a demonstrat c anumite tumori nu se pot dezvolta dect n prezena

Noiuni de oncologie general unui hormon, i a receptorilor si, fenomen numit dependen hormonal". Deprivarea, substituirea sau inducerea apoptozei cu ajutorul hormonilor constituie modaliti ce se aplic curent n tratamentul tumorilor hormono-dependente (exemplu: cancerul glandei mamare, prostat etc). Hormonoterapia aditiv n cancerul glandei mamare se foloseau androgeni de tip propionat de testosteron, Fluoximestron sau Permastril. In prezent este puin folosit, pentru c eficiena acestora este mai mic dect a altor hormoni, iar efectele secundare nu sunt de neglijat; corticoterapia, ca tratament aditiv are anumite indicaii n tratamentul cancerului prin activitatea antitumoral sau pentru combaterea unor complicaii ale bolii i ale tratamentului acesteia. Hormonoterapia ablativ Reprezint deprivarea organismului de anumii hormoni prin extirparea chirurgical sau radiologic a principalelor surse naturale de hormoni sau prin folosirea unor substane ce realizeaz deprivarea chimic (exemplu: aminoglutetimida ce suprim funcia suprarenalei). Deprivarea organismului se poate produce i prin folosirea unor antihormoni: exemplu, dietilstilbestrolul n doze mici n cancerul de prostat sau analogii de LH-RH. Hormonoterapia antagonizant Exemplu: antiestrogenii nesteroidici de tipul Tamoxifen sau Raloxifen n canceru glandei mamare; ciproteron acetat (Androcur) n cancerul de prostat. Se admite de diveri autori c anumii hormoni induc apoptoza celulelor tumorale (exemplu, Tamoxifenul). Terapia hormonal ar trebui fcut numai dup determinarea receptorilor hormonali din esutul tumoral. Indicaiile hormonoterapiei adjuvant n majoritatea cancerelor hormonodependente (glanda mamar, endometru, ovar, prostat, melanom malign, unele forme de cancer renal); paliativ n tratamentul metastazelor osoase (Farlutal, Megace, Aminoglutetimida n cancerul mamar);
14 - Tratat de chirurgie, voi. I

curativ n anumite cancere ale prostatei. Nu trebuie crezut c hormonoterapia este lipsit de efecte adverse. Redutabile sunt complicaiile cardio-vasculare. Terapia biologic Este o metod ce folosete produi cu efecte antiblastice. Aceti produi pot fi clasificai n urmtoarele clase (Gutterman 1992): 7. Antiproliferative: - alfa i beta interferonul; - factorul de cretere tumoral b (bTGF); - oncostatin; - inhibitori ai celulelor sue; 2. Substane imunologice: - limfocite; - interleukine (2,4,6,14,15,16,17); - gama interferon; - factorul de necroz tumoral (TNF); - anticorpi monoclonali; Imunoterapia este n plin dezvoltare graie unor cercetri recente, iar trialurile sunt nc la nceput (17). 3. Factori de cretere hematopoietici: - eritopoietin; - factorul de stimulare a coloniilor granulocitare; - factorul de stimulare a coloniilor granulocitare i macrofage (Neopogen, Leucomax); - transplantul de celule stern. 4. Antimetastatice i antiangiogenice. - inhibitori de colagenaze; - factorul plachetar 4; - trombospoodin; - fumagillin. Terapia genic Este o tehnic de tratament anticanceros n care o gen funcional este transfectat (inserat) n celulele unui bolnav cu cancer pentru a corecta o eroare genic. Aceast metod se aplic la om din anii 1990.(21). Exist mai multe tehnici pentru transfecia genei funcionale. coprecipitarea cu fosfatul de calciu; folosirea complexelor de ADN cu lipide sau cationi; incapsularea genei n vezicule lipidice sau eritrocite; microinjecii directe sau folosirea de microproiectile de tungsten de mare vitez; 105

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL cel mai recent drept vector pentru gena funcional se folosesc virusurile cu ADN i ARN (predominant cu ARN). Terapia genic ct i vaccinurile ce folosesc o anumit oncogen reprezint metodele de viitor n tratamentul bolii canceroase. Hipertermia (termoterapia) Utilizarea cldurii n terapia cancerului nu este o metod nou. Sunt observaii foarte vechi, consemnate n papirusurile antice egiptene care atest folosirea acestei metode terapeutice. Primul.aparat modern ce a utilizat cldura n tratamentul cancerului dateaz din 1898. Descoperirea radioactivitii i introducerea sa rapid n tratamentul cancerului a dus la neglijarea tehnicilor de termoterapie. Deoarece metodele descrise pn n prezent nu au reuit s rezolve toate cazurile de cancer, ncepnd din anii 1970 studiile privind termoterapia au fost reluate iar n anii 1980 s-au perfecionat tehnologiile de producerea cldurii pentru tratamentul tumorilor, fr risc pentru bolnavi. Dup anii 1990 au nceput s fie comunicate rezultate. Date de termobiologie Cercetrile au demonstrat pe culturi de celule normale i tumorale efectul citotoxic al cldurii. Acest efect este mai mare asupra celulelor tumorale dect asupra celulelor sntoase. S-a dovedit c citotoxicitatea dat de cldur este mult mai important asupra celulelor aflate n mediu hipoxic i acid, spre deosebire de radiaiile ionizante cu efect n special asupra celulelor bine oxigenate. Efectul hipertermiei se datoreaz: - unor modificri de structur i permeabilitate la nivelul membranelor celulare; - unor modificri cantitative i calitative ale proteinelor de transport; ~ existenei unor modificri cantitative i calitative ale receptorilor celulari (membranari, nucleari). Sunt autori ce consider c termoterapia influeneaz factorii de cretere tumorali. In plus, se tie c vasele de neoformaie ce asigur nutriia tumorii au o structur mai fragil i nu au capacitatea s se adapteze unui flux sangvin crescut consecutiv hipertermiei care determin efracia lor. Astfel esutul tumoral rmne fr substrat nutritiv i celulele mor. 106 Probleme de tehnic Pentru a atinge o temperatur optim din punct de vedere terapeutic, aproximativ 42C n volumul tumoral, s-au imaginat o serie de tehnologii dintre care menionm: Termoterapia local folosete undele electromagnetice. Aparatele creeaz un cmp electromagnetic ce nglobeaz tumora. Prin agitaie molecular se produce cldur i creterea temperaturii locale, fr a avea loc fenomenul de ionizare. Acest tip de termoterapie este de dou feluri: brahitermoterapie (sau termoterapia invaziv) sursa electromagnetic este plasat n contact cu tumora sau n tumor; teletermoterapia (sau termoterapia neinvaziv). - sursa de cldur este situat la distan de tumor; o tehnic mai recent folosete undele mecanice, care au dezavantajul c produc o temperatur mai mare de 82C ceea ce permite aplicarea lor numai n tumori mici pentru un timp foarte scurt, de ordinul secundelor, pentru c distrucia tisular este foarte mare. Termoterapia regional folosete perfuzii cu un lichid nclzit n circulaie extracorporeal i n asociere cu un agent citostatic. Este folosit n tratamentul sarcoamelor esuturilor moi ale membrelor, membrul bolnav fiind izolat datorit circulaiei extracorporeale. Autorii japonezi o folosesc n combinaie cu chimioterapia n carcinomatoza peritoneal cu punct de plecare n neoplasmele tubului digestiv. Termoterapia general presupune nclzirea ntregului organism. Ea ridic numeroase probleme i determin frecvent complicaii fatale. Utilizarea n clinic a termoterapiei Cel mai frecvent se asociaz termoterapia cu radioterapia obinndu-se rezultate mai bune n cancerele avansate ale sferei ORL, colului uterin, canalului anal i cancerului rectal. Mai multe studii au demonstrat obinerea unor rezultate superioare prin asocierea acestor 2 metode, dect cele obinute prin fiecare metod n parte. Se pare c hipertermia sensibilizeaz celulele canceroase la iradiere i pe de alt parte acioneaz pe celulele hipoxice, efectul celor dou metode fiind complementar. Termoterapia n asociere cu chimioterapia mai ales n perfuzie cu lichide nclzite i circulaie extracorporeal.

Noiuni de oncologie generala Majoritatea autorilor ce folosesc aceast asociere, consider c hipertermia sensibilizeaz celulele canceroase la agentul citotoxic. BIBLIOGRAFIE
1. BLNESCU I. - Elemente de Oncologie General, Bucureti. 1986. 2. ROUESSE J., TURPIN F. - Oncologie, Masson, Paris, 1993. 3. LOVE R.R. - Cellular and Molecular Biology of Cancer n Manual of Clinical Oncology, UICC, sixth edition, 1994, 3-15. 4. BRYAN G.T. - Natural Histohes of Cancer n Manual of Clinical Oncology, UICC, sixth edition, 1994, 18-35. 5. BOSCH F.X. - Cancer Etiology n Manual of Clinical Oncology, UICC. sixth edition, 1994, 56-91. 6. HAMILTON C.R., BLAQUIERE R. - Diagnosis and Pathology n Manual of Clinical Oncology, UICC, sixth edition, 1994, 18-35. 7. KUPCHELLA C E . - Cellular Biology of Cancer n Cancer Nursing Principles and Practice, second edition, 1990, 43-58. 8. ALKIRE K GROENWALD S.L. - Relation of the immune System to Cancer n 177-189 pg., Cancer Nursing Principles and Practice, second edition, 1990, 72-91. 9. MAXWELL M. - General Pn'nciples of Therapy. 10. YARBRO J. - The Scientific Basis of Cancer Chemotherapy n The Chemotherapy Source Book, Williams and Wilkins, second edition, 1997, 3-19. 11. DISAIA J.PH. CREASMAN T.W. - dinical Gynecologic Oncology, Mosby Year Book, fourth edition, 1993, 1-37. 12. MAKAJIMA M., SAWADA H. - The Prognostic Significance of Amplification and Overexpression of c-met and c-erbB2 in Gastric Carcinoma in Cancer 85/9, 1999, 1894-1903. 13. BOTSTEIN D. - Structure and Function of the Gene n Clinical Oncology, Churchill Livingslome, 1995, 1-37. 14. STOMPER CP. - Cancer Imaging Manual, J.B. Lippincott Company, 1993. 15. EXTRA J.M. - Facteurs Gnetiques de la carcinogenese n Idees clefs en cancerologie, Sandoz, 1994, 41-63. 16. OLESKE D GROENWALD S.L. - Epidemiology of Cancer in Cancer Nursing Principies and Practice, Jones and Bartlett Publishers Boston, 1990, 3-27. 17. COHEN G.l. - Biotherapeutic Strategies in Melanoma Systemic Chemotherapy and Biotherapy of Melanoma n Asco 1999 Educaional Book, 116-117. 18. HENSHAW C E . - The Biology of Cancer in Clinical Oncology ediia a Vll-a , W.B. Saunders Company, 1993, 1-23. 19. LANGMUIR K.V., SCHWARTZ I.S., PATTERSON B. Principles of Surgical Oncology n Clinical Oncology ediia a Vll-a, W.B. Saunders Company, 1993, 41-51. 20. SAUSVILLE A.E. - Cyclin Dependent Kinases: Novei Targets for Cancer Treatment n Asco 1999 Educaional Book, 9-20. 21. GERSON L.S. - Cancer Gene Therapy: Clinical Trials and Their Scientifc Basis n Asco 1999 Educaional Book, 132140. 22. COLLINS M.J. - Positron Emission Tomography for Selection and Assessment of Therapy n Asco 1999 Educaional Book, 600-603. 23. WASSERMAN H.T. SHAW G.E., LARSON A.D. - Stereotactic Radiosurgery n Asco 1999 Educaional Book, 615620. 24. SMITH HANS-JORGEN - Modalities and Methods n Aglobal Text Book of Radiology, The Nicer Centennial Book 1995, 47-84. 25. KUMAZAKI T., RINGERTZ H. - Digital Imaging n Aglobal Text Book of Radiology, The Nicer Centennial Book 1995, 101-115. 26. DUU R. - Diagnosticul Morfologic al Carcinoamelor, Editura Medical, Bucureti, 1985. 27. COLLINS N., PETO J., BARFOOT R. - Prevalence of BRCA1 and BRCA2, Gene Mutations in Patienls Winth Eariy-Onset Breast Cancer in Journal of The NCI voi. 9 1 , nr. 11, 1999, 943-950. 28. LONGTIME A.J. - The Role of Molecular Probes and Other Markers in The Diagnosis of Malignancy n Dana Farber Cancer Institute Atlas of Diagnostic Oncology, ediia a ll-a, 1996, 1-4. 29. SHAFCER K. - Radiographic Evaluation of Cancer in Dana Farber Cancer Institute Atlas of Diagnostic Oncology, ediia a ll-a, 1996, 5-24. 30. SOUTHERN F.J., WARSHAW L.A. - DNA Ploidy Analysis of Mucinous Cystic Tumors of The Pancreas: Correlation of Aneuploidy with Malignancy and Poor Prognosis n Cancer 77/1, 1996. 58-63. 31. ROSENTHAL D.L. - Automation and The Endangered Future of The Pap Test n Journal of The NCI voi. 90. nr. 10, 1998, 738-750. 32. STAT BITE - Age Distribution of Cancer Cases in The USA, n Journal of The NCI, voi. 90, nr. 2, 1998, 95. 33. GAMMON M.D., JOHN E.M., BRITTON J.A. - Recreaional and Occupational Physical Activities and Risk of Breast Cancer n Journal of The NCI voi. 90, nr. 2. 1998, 100-118. 34. ARZIMANOGLOU 1.1., GILBERT F., BARBER R.H. - Microsatellite tnstability in Human Solid Tumors in Cancer 82/10, 1998. 1808-1921. 35. GALLOWAY D.A. - Papillomavinjs Capsids: a New Approach to Identify Serological Markers of HPV Infection, n Journal of The NCI voi 86, nr. 7, 1994, 474-476. 36. SILVESTRINI R., VENERONI S., DAIDONE M.G. - The Bcl2 Protein: a Prognostic Indicator Strongly Related to p53 Protein in Lymph Mode-Negative Breast Cancer Pattents n Journal of The NCI, voi. 86, nr. 7, 1994, 499-505. 37. TOMATIS L. - Socioeconomic Factors and Human Cancer n International Journal of Cancer, voi. 62, nr. 2, 1995. 121125. 38. McLAUGHLIN K.J., HRUBEC Z BLOT W. - Smoking and Cancer Mortality Among U.S., Veterans: A26-Year Followup n International Journal of Cancer, voi. 60, nr. 2, 1995, 190-193. 39. CAPPELAERE P CHAUVERGNE J., ARMND P. - Criteres de Toxicite n Manuel Pratique de Chimiotherapie Anticancereuse editura Springer-Verlag, 1992, 555. 40. CHIRICU I. - Cancerologie, Editura Medical, 1984. 4 1 . GELEHRTER D.T., COLLINS S.F. - Principles of Medical Genetics, Williams & Wilkins, 1990. 42. Hill C.M., Roberts M.J., Schwab F. - Imaging Techniques in The Diagnosis and Staging of Gastrointestinal Cancer n Gastrointestinal Oncology, J.B. Lippincott Company, 1992, 13-19. 43. MAEDA M., NAGAWAH., HAEDAT. - Alcohol Consumption Enhances Liver Metastasis in Colorectal Carcinoma Patients n Cancer 83/8, 1998, 1483-1489. 44. METTLIN J.C. - Cancer Epidemiology 50 Years Later n Cancer 83/7, 1998, 1275-1278. 45. WEISBURGER H.J. - Can Cancer Risk Be Altered BY Changing Nutriional Traditions? n Cancer 83/7, 1998, 1278-1282. 46. HOWLEX M.P. - Principles of Carcinogenesis: Viral, n Cancer Pnnciples & Practice of Oncology, ediia a IV-a J.B., Lippincott Company, 1993, 182-200.

107

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA


47. SHIELDS G.P., HARRIS C C . - Principles of Carcinogenesis: Chemical n Cancer Principles & Practice of Oncology, ediia a IV-a J.B., Lippinoott Company, 1993. 200-213. 48. HALL J.E. - Principles of Carcinogenesis: Physical n Cancer Principles & Practice of Oncology, ediia a IV-a J.B., Lippincott Company, 1993, 213-228. 49. ROSENBERG A.S. - Principles of Surglcal Oncology n Cancer Principles & Practice of Oncology, ediia a IV-a" J.B.. Lippincott Company, 1993, 238-248. 50. HELLMAN S. - Principles of Radiation Therapy n Cancer Principles & Practice of Oncology, ediia a IV-a J.B., Lippincott Company, 1993, 248-276. 51. DEVITA T.V., Jr. - Principles of Chemotherapy n Cancer Principles 8, Practice of Oncology, ediia a IV-a J.B., Lippincott Company, 1993, 276-293. 52. GREVER R.M., CHABNER A.B. - Cancer Drug Discovery and Development n Cancer Principles & Practice of Oncology, ediia a IV-a" J.B., Lippincott Company, 1993, 328340. 53. MOUL W.J., GADDIPATI J. - Molecular Biology of Prostate Cancer: Oncogenes and Tumor supressor Genes in Prostate Cancer, Wiley-Liss, 1994, 19-47. 54. Patologie Chirurgicala pentru Admitere n Rezideniat sub Redacia Prof. Dr. N. Angelescu, Editura Celsius, Bucureti, 1997, 5. 55. FEARON R.E. - Oncogenes and Tumor Suprvssor Genes in Principal Oncology; Churchill Livingstone, 1995. 11-41. 56. FLEMING H.W., WEISSMAN L.J. - Hematopoietic Stern Cell in Principal Oncotogy; Churchill Livingstone, 1995. 127135.

lai ce fie; pei

108

MODIFICRILE PRECURSOARE (DE GRANI) SAU PRECANCERELE N ONCOLOGIE


I. BLNESCU, RODICA ANGHEL

A. Condiii precursoare (precanceroase) B. Leziuni precursoare (precanceroase) Bibliografie


Leziuni histologice

Noiunea de precancer a fost folosit n ara noastr de Victor Babe cu mai bine de 100 de ani n urm (8). De atunci i pn n zilele noastre aceast entitate clinic, biologic i histologic a fost amplu dezbtut. Pe parcursul anilor au aprut deci idei contradictorii n sensul c o bun perioad de timp posibilitatea existenei unei stri premaligne care s ajung n stadiul de malignitate a fost negat, leziunile respective fiind considerate ca leziuni asociate unor cancere. De asemenea, nu a existat i nici n prezent nu exist terminologie unanim acceptat care s exprime marea diversitate a acestor modificri. Cu toate acestea majoritatea autorilor, recunosc n prezent posibilitatea existenei unei stri precanceroase, care diagnosticat i corect tratat constituie o modalitate important de profilaxie a cancerului, aa cum de altfel s-a prevzut n 1964 de ctre OMS, ntr-un raport consacrat prevenirii mbolnvirii prin cancer (7). Dup 1964 aceast problem a fost abandonat o bun perioad de vreme, fiind reluat n ultimii 5 ani n toate centrele oncologice importante din lume. n ultima decad, cercetrile s-au extins nu numai la om ci i la animale i chiar plante. In 1941, Montpellier a dezbtut subiectul ntr-o monografie intitulat Stri precanceroase. Semnificaia biologic i practic" i a emis dou ipoteze: a) cancerele n majoritatea lor sunt precedate de o stare precanceroas; b) recunoaterea i tratamentul corect al acestora, permite prevenirea apariiei cancerelor clinice (7). Dup 45 de ani, aceste afirmaii au rmas valabile, iar n prezent se desfoar numeroase cercetri care ncearc s caracterizeze aceste modificri, cu elaborarea unor strategii pentru descoperire i tratament adecvat.

n prezent pentru aceste modificri se folosesc denumirile de: stri precanceroase, stri de grani (frontier) sau stri precursoare. Ele sunt dezordini tisulare cu expresie clinic, imagistic, biologic i histopatologic care ntr-un timp mai scurt sau mai lung pot evolua ctre un cancer invaziv. Aceast evoluie nu este obligatorie pentru toate modificrile i nu se poate preciza nici timpul exact necesar pentru transformarea n cancer invaziv. Cancerul ajunge in forma invaziv (depirea membranei bazale) n mai multe etape, care sunt deja cunoscute (2). n apariia strilor de grani (precursoare) intervin dou categorii de factori: 1. factori genetici (transmitere ereditar, unele anomalii congenitale i/sau predispoziie genetic); 2. factori din mediul nconjurtor (tutunul, alcoolul, substane chimice, virusuri, radiaii ionizante etc.) (1) Strile precursoare (precanceroase) cuprind anomalii mai uor sau mai dificil de diagnosticat. n unele situaii ele sunt mai uor de recunoscut prin metode clinice i/sau imagistice (exemplu: kraurozis vulvar, displaziile colului uterin, polipoza digestiv etc.) n timp ce altele presupun tehnici i tehnologii mult mai complexe cum ar fi: studiul protooncogenelor activate, determinarea anomaliilor cromozomiale, studiul unor enzime, determinarea unor antigene tumorale etc. Multiplele modificri genetice pot fi determinate cu ajutorul tehnicilor de biologie molecular. Hibridizarea in situ i hibridizarea genomic comparativ sunt dou tehnici noi care permit detectarea anomaliilor cromozomiale att n leziunile premaligne ct i n tumora primar. n cancerele capului i gtului polisemia cromozomial a fost pus n eviden n 35% din cazuri n epiteliul normal adiacent tumorii, n 65% din cazuri 109

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL n epiteliul hiperplazic i n 95% din cazuri la nivelul displaziilor i n regiunea tumoral. n plus, s-a artat c la indivizii cu leucoplazie sau eritroplazie ridicarea gradului anormalitilor cromozomiale se asociaz cu un risc nalt pentru dezvoltarea cancerului cavitii bucale (4). Studiile apreciaz c aproximativ 90% din cancerele umane se dezvolt ca urmare a evoluiei unor stri precanceroase, dar procesul de edificare a unui anumit cancer adesea poate dura un timp foarte ndelungat. Cunoaterea acestor stri precursoare este impus de cei puin trei considerente: - recunoaterea tipului de precancer i a factorilor care l determin n vederea ndeprtrii acestor factori; - ntreruperea evoluiei acestor stri precursoare pentru a evita evoluia ctre un cancer invaziv; - depistarea unui microcancer care este mult mai uor de tratat, cu un cost mai redus i rezultate mult mai bune. n domeniul tehnologiei i al clasificrii privind aceste anomalii exist nc ambiguiti i chiar confuzii. In cancerul colului uterin marea majoritate a autorilor sunt de acord cu definirea precis a acestor leziuni precanceroase. n schimb n cancerul snului unii autori prefer termenul de mastopatie cu risc crescut de evoluie spre malignizare ntr-un timp mai scurt sau mai lung. Acest risc este mprit n trei categorii: - fr risc de evoluie spre malignitate: chisturi mici, mastoz fibrochistic neproliferafiv sau cu proliferare sczut i fr aipii, papiloame simple; - risc moderat-mastoz proliferaiv cu hiperplazie moderat sau important, fr aipii, chisturi mari, adenoz sclerozant; - risc important-mastoz proliferant cu hiperplazie atipic. Aceste mastopatii proliferante se caracterizeaz prin leziuni de hiperplazie epitelial de intensitate i gravitate variabil (6). Noi am adoptat terminologia i clasificarea OMS n sensul c aceste modificri se mpart n dou mari grupe, respectiv condiii precursoare (de precancer) i leziuni precursoare sau leziuni precanceroase. A. CONDIII PRECURSOARE (PRECANCEROASE) Sunt stri biologice, histologice i/sau clinice cu o mare tendin de a evolua ctre un cancer in110

vaziv, ns nu se cunosc factorii carcinogeni exogeni, care determin aceast evoluie. Din aceast categorie fac parte urmtoarele anomalii i afeciuni: 1. Existena n materialul genetic celular al unor protooncogene activate (oncogene) care pot determina apariia unor stri clinice i biologice precursoare sau a unor cancere (exemplu: transmitrea direct a genei BRCA 2 la brbat produce ginecomastie unilateral cu ectazie canalicular, urmat de malignizare. 2. Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul Klinefelter i deleii cromozomiale. Trisomia 21 (sindromul Down) predispune la apariia leucemiilor acute. n plus determin i tumori solide cu o frecven de 10-20 de ori mai mare fa de persoanele care nu au acest sindrom. Sindromul de deleie al cromozomului 13 se asociaz frecvent cu retinoblastomul bilateral. 3. Polipoza rectocolic (transmitere ereditar auosomal dominant) se malignizeaz n proporie de 90-100%. 4. Xeroderma pigmentosum afeciune ereditar caracterizat prin defecte de reparare ale moleculelor de ADN - predispune la apariia cancerelor cutanate la persoanele expuse la radiaia ultraviolet. 5. Alte sindroame de instablitate cromozomial cum ar fi sindromul Bloom caracterizat prin retard mental, telangiectazii prezint riscul de a dezvolta o leucemie acut n 20% din cazuri i limfoame. 6. Anemia Fanconi - predispune la apariia nr-un procent ridicat a leucemiei acute mieloide i a cancerelor epidermoide ale jonciunilor cutaneomucoase. 7. Sindromul de ataxie - telangiectazie caracterizat prin ataxie cerebeloas progresiv, telangiectazii oculare i cutanate, deficit imunitar i riscul pentru hemopatii maligne, mai ales limfoide. 8. Neurofibromatoze de tip I sau boala von Recklinghausen, care se transmite ereditar autosomal dominant, se prezint cu multiple neurofibroame, pete pigmentare cafe au lait", molluscum. Neurofibroamele evolueaz adesea ctre neurofibrosarcoame i n plus predispun la apariia unor glioame cerebrale. 9. La aceste afeciuni, trebuie menionate i cancerele familiale multiple; dei sunt rare, literatura le menioneaz - de exemplu: sindromul Li-Fraumeni, care nu se asociaz cu o anomalie citogeneic, ns s-a constatat o modificare de expresie a genei P53. Acest sindrom se asociaz cu un risc crescut pentru sarcoame, cancer mamar,

Noiuni de oncologie general tumori cerebrale, osteosarcoame i leucemie acut limfoid. De asemenea menionm boala Cowden care pe lng hamartoame cutanate poate determina n 30-50% din cazuri cancere mamare i mai rar tumori tiroidiene (7). 10. Disgeneziile, cum este disgenezia testicular nsoit de criptorhidie, se malignizeaz n peste 70% din cazuri. Disembrioplaziile (erori ale organogenezei cu malpoziii) constituie alt exemplu menionm teratoamele mediastinale. Distrofiile reprezentate de anomalii de nutriie tisular aa cum se ntmpl n mastoza fibrochistic i kraurozisul vulvar (5). Leziuni histologice Hiperplazia se caracterizeaz prin formarea n exces a unui anumit tip de esut histologic normal. Poate fi tipic sau atipic. Hiperplazia tipic nu prezint modificri semnificative la nivel celular, n timp ce hiperplazia atipic prezint unele anomalii citologice (de exemplu: hiperplazia adenomatoas atipic a endometrului). Metaplazia prezint transformarea morfologic i chiar funcional a unui esut difereniat ntr-un alt tip de esut difereniat. In patologie ntlnim numeroase exemple: - metaplazia epiteliului urotelial n epiteliu pavimentos din care se dezvolt n unele cazuri tumorile de tip pavimentos ale vezicii urinare; - metaplazia epiteliului cilindric al endocolului n epiteliu pavimentos; - metaplazia apocrin la nivelul glandei mamare; Displazia este o leziune mai complex n care ntlnim att anomalii celulare ct i arhitecturale ce apar mai ales n esuturile adulte, care de cele mai multe ori sunt n curs de reparare. A fost descris iniial pentru colul uterin i ulterior termenul de displazie a fost folosit pentru toate epiteliile i chiar pentru esuturile conjunctive. Leziunile displazice mult vreme pot rmne n stadiul de reversibilitate ns n acelai timp, se malignizeaz cel mai frecvent. Au fost descrise trei grade de displazie (uoar, medie i sever sau agravat), displazia sever putnd fi confundat cu carcinomul in situ". Carcinomul in situ" este leziunea precursoare considerat cea mai evoluat i cea mai grav pentru epitelii. Este o proliferare histologic malign, care ns nu a depit membrana bazal, nu are un contact direct cu sistemul vascular i nu prezint riscul diseminrii la distan. O mare parte din autori consider carcinomul in situ" o leziune precursoare, n timp ce numeroi clinicieni l consider un cancer foarte incipient care corect tratat se vindec n 100% din cazuri. De altfel, UICC considera carcinomul in situ" treapta de Tis, iar n gruparea pe stadii reprezint stadiul O" (Tis N0M0). Aceast hotrre a comisiei pentru stadializarea tumorilor a UICC, de a considera carcinomul in situ" un stadiu 0 se datoreaz faptului c oblig medicii s descopere ct mai multe cancere n acest stadiu unde procentul de vindecare este absolut. Durata de evoluie a strilor precursoare este variabil de la un organ la altul de la civa ani pn la zeci de ani (8). Acest interval de timp este extrem de preios pentru medicul avizat, care are 111

B. LEZIUNI PRECURSOARE (PRECANCEROASE) Apar ca urmare a aciunii unor ageni cunoscui externi sau interni. Sunt leziuni histopatologice care sub influena factorilor de risc pot evolua ctre un cancer. Din punct de vedere histologic leziunile primare, de cele mai multe ori, sunt difuze i/sau multifocale i implic alterarea materialului genetic celular. Acest tip de leziuni pot prezenta modificri clinice cum ar fi plcile leucoplazice, hiperkeratoza, adenoamele mamare, tumorile phyllodes ale snului ulceraii de mici dimensiuni la nivelul colului uterin, nevii pigmentri; n alte situaii ele pot fi descoperite cu ajutorul unor metode imagistice (radiologice, endoscopice, ecografice etc.) ns sunt i situaii cnd ele nu se evideniaz dect cu ajutorul unor metode de laborator dintre care menionm determinarea unor markeri antigenici, examenul citologic i mai ales biopsia cu examen histopatologic. Aspectele clinice i imagistice sunt oarecum caracteristice pentru fiecare organ, n timp ce din punct de vedere histologic se descriu grade de gravitate diferit (schema 1).
HIPERPLAZIE METAPLAZIE DISPLAZIE CARCINOM in situ" J
Schema 1 - Leziuni precursoare histologice.

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL posibilitatea s le descopere fie prin examen clinic, fie prin examen mai complex specific fiecriu organ. Este locul s menionm valoarea unor investigaii imagistice i endoscopice i mai ales cele histologice (8). Odat diagnosticul pus, devine imperios tratamentul, care va trebui individualizat pentru fiecare tip de stare precanceroas i pentru fiecare bolnav. In plus, dup tratament aceast categorie populaional ar trebui supravegheat medical, prin controale anuale, deoarece n multe situaii apare riscul unor noi asemenea leziuni (la nivelul snului, colului uterin etc). n concluzie, leziunile precursoare trebuie considerate factor major de risc pentru cancer, corect diagnosticate i tratate. BIBLIOGRAFIE
1. Auerbach O., Stant A.P. Hemmond Ec. - Grafinn Changes in bronchial epithelium in relation to cigarette smoking to lung cancer, 2. Farber E. - The multistep nature of cancer development ~ Cancer Res.1984; 44; 4217-4223; 3. Silverman S. Jr, Gorsky M, Lozada F. - Oral leukoplakia and malignant transformation: a follow-up study of 257 pacients Cancer 1984; 53; 563-568; 4. Lee JS, kim SY, Hang WK, et al - Detection of chromosomial poysemy in oral leukoplakia. a premalignant lesion: J.Natt Cancer Inst. 1993;85; 1951-1954; 5. Rodica Duu - Diagnosticul morfologic al carcinoamelor, Edit. Med. 1985, p114; 6. Sanglier. J, Antoine E.-C. - Cancer du sein; 1996 p6; 7. Demaille A., Cappelaere P. - Prevention et diagnostic des cancers; Flammarion Medicine - Sciences, 1989; 8. R. Anghel, I. Blnescu - "Cancerul colului uterin" editura Amaltea, 1996.

112

Explorri moderne n chirurgie

E. TRCOVEANU, M. GRIGORA, V. RUSU, CIPRIANA TEFANESCU Ecografia Ecografia preoperatorie Regiunea cervical Snul Abdomenul Patologia hepato-biliar Patologia splinei Patologia gastrointestinal Retroperitoneul Patologia pancreasului Patologia renal i suprarenal Coleciile postoperatorii Ecografia intervenional Ecoendoscopia (ecografia perendoscopic) Carcinoamele digestive Carcinomul esofagian Tumorile esofagiene submucoase Carcinomul gastric i esogastric Linita gastric Limfomul gastric Tumorile gastrice submucoase Carcinoamele rectale Tumorile viloase Tumorile submucoase Procesele inflamatorii Litiaza coledocian Calangiocarcinomul coledocian Pancreatita cronic Carcinomul pancreatic Tumorile endocrine Tumorile amputare Ecografia intraoperatorie Patologia cilor biliare Patologia pancreasului Patologia endocrin Patologia vascular Ecografia laparoscopic Angiografia Tehnica Pregtirea pacientului Contraindicaii Puncia arterial i cateterizarea Sistemul venos Angiografia peroperatorie Angiografia terapeutic Scintigrafia Explorri tiroidiene in vivo: scintigrafia tiroidian Imagini scintigrafice n diferite patologii tiroidiene Nodul rece" Gua multinodular Scintigrafia tumoral Tumori de gland parotid Tumori osoase Tumori hepatice Ganglionul sentinel Hemoragii oculte Scintigrafia pulmonar Terapia cu radioizotopi Tomografia computerizat Descrierea aparaturii Avantajele metodei Limitele metodei Contrastul n CT Valoarea diagnostic a CT Pregtirea bolnavului pentru examenul computer-tomografic Pregtirea general Pregtirea special Contraindicaiile examenului CT Protocoalele de examinare CT Examenul CT al toracelui Examenul CT al abdomenului Examenul CT al pelvisului Rezonanta magnetic nuclear Principiul metodei Aparatura n IMR Indicaiile IMR Contraindicaii Pregtirea pacientului pentru examinarea IMR Principiile interpretrii imaginilor n IMR Interpretarea imaginilor n IMR Aplicaii clinice Torace esuturi moi Abdomen A. Ficatul B. Pancreas C. Stadializarea neoplaziilor pelvine D. Spaiul retroperitoneal E. Glandele suprarenale F. Rinichii G. Patologia pelvin la brbat H. Patologia pelvin la femei Avantajele IRM Limitele IRM Bibliografie

I 5 - Tratai de chirurgie, voi. I

113

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Radiologia ofer de peste un secol imagini ale corpului uman utilizate n medicin n scop diagnostic i terapeutic. n 1885, W.C. Roentgen realizeaz cu ajutorul radiaiilor electromagnetice prima reprezentare grafic a anatomiei vii, semnnd actul de natere al unei noi specialiti medicale, radiologia, cea care prin capacitile diagnostice mereu nnoite a contribuit la progresul celorlalte specialiti medicale. n anul imediat urmtor, 1886, era deja posibil examinarea tubului digestiv prin fluoroscopie/radioscopie cu ajutorul sulfatului de bariu, prima substan de contrast utilizat n radiodiagnostic. n 1934 a fost acordat premiul Nobel pentru descoperirea radioactivitii artificiale. Medicina nuclear, specialitate medical nscut din acest progres tiinific, utilizeaz mici cantiti de radioizotopi pentru a oferi date despre funcia organelor investigate. Perfecionarea substanelor de contrast a fcut posibil vizualizarea arterelor i venelor prin injectarea direct a acestor substane n vase. n 1953, Seldinger descrie tehnica punciei femurale, devenit de atunci calea cea mai folosit pentru introducerea cateterelor n angiografie. Perfecionarea aparaturii radiologice ori a filmelor radiografice a redus expunerea pacienilor la radiaiile ionizante, n condiiile n care calitatea imaginilor radiografice a crescut continuu. Cu toate acestea, valoarea diagnostic este limitat de cel puin dou motive: 1. radiografia poate diferenia doar patru structuri ale corpului uman, n funcie de densitatea radiologic a acestora: os/calciu, esut moale/fluid/lichid, grsime, gaz. 2. imaginile sunt rezultatul unui proces de sumaie, planurile strbtute succesiv de razele X sunt suprapuse pe o aceeai suprafa fotosensibil. Tomografia convenional realizeaz imagini axiale ale corpului uman, obinute de obicei n plan frontal sau parasagital, mai puin n plan axial. Tubul radiogen i filmul se deplaseaz simultan i solidar n jurul unui punct central situat n planul corpului care urmeaz s fie studiat. Structurile din planul focal sunt vizualizate n detaliu, restul planurilor fiind estompate. Ecografia (US), tomografia computerizat (CT), rezonana magnetic nucler (IRM) sunt tehnici imagistice care produc imagini secionale ale corpului uman. n esen, toate aceste metode exploreaz doar o seciune a corpului uman i realizeaz o imagine bi114 dimensional a acestei structuri tridimensionale. Rezultatul este o imagine digital, o matrice n care fiecare element sau pixel este reprezentat de o valoare numeric. Imaginile matriciale nu se realizeaz direct ca n radiografia convenional, ci sunt reconstruite de computer prin procedee matematice n funcie de datele achiziionate n cursul examinrii pacienilor. n US sunt procesate matematic semnalele recepionate de traductor, n CT semnalele de la detectori, iar n IRM semnalele de la antene. Aceste semnale sunt proporionale cu o anumit proprietate a esuturilor examinate, de exemplu n CT capacitatea esuturilor de a atenua razele X. Astfel, imaginea matriceal este, de fapt, o hart a distribuiei spaiale n seciune a proprietii studiate. Un convertor analog-digital stabilete o relaie ntre valorile numerice ale imaginii matriceale i tonuri de gri ale imaginii afiate pe monitorul TV. Imaginile astfel obinute pot fi ajustate n ceea ce privete luminozitatea i contrastul, iar informaia medical este exploatat n CT i IRM prin schimbarea ferestrelor" de afiare a imaginilor, adic prin selectarea i afiarea preferenial a unei game valorice de pixeli. Procedeul este util pentru vizualizarea mai bun a fiecrei structuri, de exemplu n CT ferestrele de plmn, os, mediastin etc.

ECOGRAFIA Ecografia preoperatorie Primele aplicaii ale ultrasunetelor se gsesc n perioada anilor '40, n medicin fiind introduse abia n anii 70, dup descoperirea scalei gri i a ecografiei n timp real; aparatura a fost perfecionat continuu, s-au miniaturizat trans-ductorii, iar prin introducerea ecografiei Doppier color aceast explorare a cunoscut o extindere fr precedent. Cea mai important pies a unui ecograf este transductorul care emite fascicule de ultrasunete cu durata de 1 ms i la intervale de 1 ms ntre ele (sau variabile ntre 100 i 250 ms, n funcie de adncimea de penetrare, n imaginile n timp real). Unitatea de msur a ultrasunetelor este ciclu/ sec, iar frecvena se msoar n Hz (1 Hz reprezint o vibraie a unui cristal ntr-o secund). Banda de frecven obinuit utilizat este 1-30 Hz. Cel mai frecvent se lucreaz cu 2, 3; 3,5 si mai ales cu 5 si

Explorri moderne n chirurgie 7,5 Hz. Undele vor penetra mai puin dac rezoluia este crescut prin creterea frecvenei. Totodat, transductorul ndeplinete i rolul de receptor al ecourilor la zona de interfa acustic, rezultate prin traversarea esuturilor de ctre fasciculul de ultrasunete. Ecourile pot fi vizualizate cu ajutorul unui tub catodic, fie sub forma de deflecii (modul A), fie sub form de semnale (spoturi) luminoase (modul B). Imaginea final este dat de sumarea semnalelor luminoase obinute prin trecerea transductorului de-a lungul regiunii examinate ntr-un plan fix. Ecografele moderne ofer imagini n dinamic, imagini ce sunt construite concomitent cu deplasarea transductorului n seciunea dorit, acest fapt datorndu-se unei memorii digitale rapide de stocare a informaiilor. Pentru a reduce reflecia ecourilor n cmpul vizual, ntre transductor i membrana de contact a sondei exploratorii este interpus un strat de lichid de impedan acustic. Transductorul are rolul de a converti curentul electric n unde sonore i invers. Exist dou mari grupe de transductoare: cu sistem mecanic (rotatorii sau oscilante), cele mai folosite i cu sistem electric. Se folosesc transductori cu reele liniare, cu reele inelare, transductori n concordan de faz, sonde intracorporeale (transrectale, transvaginale, transesofagiene, intravasculare) i intraoperatorii. Ultrasonografia folosete ca principiu teoria piezoelectric care demonstreaz c ultrasunetele apar ca rezultat al modificrii formei unor cristale sub aciunea cmpului electric; ultrasunetele orientate spre aceste cristale creeaz impulsuri electrice. Regiunea cervical Ecografia este foarte sensibil n detectarea nodulilor tiroidieni, dar nu poate diferenia leziunile maligne de cele benigne. n gua difuz, structura glandei este neomogen, cu ecogenitate similar parenchimului normal. n gua nodular, ecografia va evidenia unul sau mai muli noduli, cu un contur bine delimitat (se pot depista noduli < 5 mm). Nodului chistic are ecogenitate crescut (fig. 1). Nodulii cu calcificri periferice sau centrale prezint zone hiperecogene cu con de umbr posterior. n boala Basedow tiroida este mrit de volum, are ecogenitate sczut, iar vasele tiroidiene sunt dilatate, aa cum arat ecografia Doppler color.

Fig. 1 - n lobul tiroidian drept, formaiune cu mixt coninut predominant lichidian; n lobul stng tiroidian formaiune solid, bine delimitat, cu coninut vag neomogen.

Adenomul toxic apare ecografic ca un nodul omogen, cu halou subire, hipoecogen, hipervascularizat. n majoritatea cazurilor, neoplasmele tiroidiene nodulare sunt hipoecogene, cu un contur imprecis delimitat, cu halou incomplet, neregulat. Singurele criterii de malignitate sunt infiltrarea structurilor vecine i metastazele n ganglionii limfatici regionali. Un avantaj al metodei este posibilitatea de realizare a punciei-biopsie ecoghidate pentru leziunile nepalpabile. n tiroidite aspectele ecografice sunt nespecifice. Adenomul paratiroidian, hiperplazia i carcinomul paratiroidian (leziuni care pot determina hiperparatiroidism primar) au aspecte ecografice asemntoare. De obicei, se evideniaz o leziune ovalar hipoecogen, situat posterior de tiroid, de care este desprit printr-o capsul subire ecogen. Ecografia poate identifica glande paratiroide supranumerare sau n poziii ectopice. US poate evidenia diverse tumori cervicale stabilind tipul lezional (solid sau chistic) i metastazele ganglionare cervicale. Chisturile branhiale sunt ovalare, anecogene, cu perei subiri, situate lateral. Chisturile canalului tireoglos au aceleai caractere, dar sunt situate pe linia median i sunt deplasabile prin protruzia limbii. Hemangiomele i limfangiomele cervicale apar ca mase hipoecogene, cu margini neregulate, cu aspect caracteristic n ecografia Doppler color. Lipoamele sun f hipo- sau niperecogene, ncapsulate, n timp ce tumorile neurogenice sunt adiacente 115

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL nervilor i apar ca mase omogene cu ecogenitate redus, fr invazia structurilor vecine. Tumorile maligne sunt hipoecogene, neregulate, infiltrnd vasele i structurile vecine. Nodulii limfatici metastatici cervicali sunt hipoecogeni i au contur regulat cnd sunt de dimensiuni mici i au structur variabil, uneori cu microcalcificri, cu margini neregulate cnd sunt mai voluminoi. Snul Ecografia permite depistarea formaiunilor chistice cu diametru peste 25 mm i a formaiunilor solide cu diametru > 0,5 cm. US are un rol deosebit n depistarea dilataiei chistice a canalalelor galactofore i a papiloamelor intrachistice care se vizualizeaz retroareolar, aceste formaiuni fiind mai rar diagnosticate clinic deoarece nu se nsoesc de mase palpabile. n cazul chisturilor palpabile, aspectul ecografic este caracteristic - formaiune rotund, bine conturat, anecogen, cu amplificare acustic posterioar (fig. 2).
Fig. 3 - Formaiune solid, hipoecogen, imprecis delimitat, care invadeaz lama adipoas posterioar - carcinom mamar.

Ecografia este util n ghidarea biopsiei cu ac fin, care va preciza diagnosticul. Abdomenul Ecografia i-a dovedit pe deplin eficiena n explorarea patologiei intraabdominale, n prezent fiind preferat altor metode, deoarece este rapid, inofensiv i ofer imagini de o nalt rezoluie, chiar i despre structuri de mici dimensiuni. Totui, rezultatele sale sunt limitate pe de o parte de barajul" opus de grosimea i structura peretelui abdominal la trecerea ultrasunetelor (dezavantaj ameliorat prin folosirea de frecvene de 3,5 MHz care au o penetrant mai bun, dar o rezoluie mai slab), iar pe de alt parte de interferarea imaginilor de ctre gazele din intestin. Uzual, se folosesc frecvene de 5-7,5 MHz care dau imagini cu o rezoluie mai crescut. Se utilizeaz un scanner care lucreaz n modul B, fix sau portabil, la care este ataat printr-un cablu sonda de explorare (convex, linear, n T") care permite evidenierea organelor sau a altor structuri intraabdominale prin trecerea sa peste peretele abdominal. Imaginile obinute pot fi nregistrate i printate pe o hrtie special. La aparat este conectat un reglator al intensitii fasciculului de ultrasunete (acionat manual la ecografele de ultim generaie) deoarece densitatea esuturilor este diferit i pot apare erori n cursul explorrii. Dac structurile examinate sunt prea apropiate de peretele abdominal este necesar interpunerea unui balon (pungi) cu ap ntre sonda ecografului i peretele abdominal, n caz contrar rezoluia imaginii (perceperea celor mai mici detalii) fiind mai redus.

Fig. 2 - Formaiuni lichidiene bine delimitate, cu coninut omogen - chisturi mamare.

Ecografic, fibroadenoamele sunt relativ hipoecogene n raport cu esutul mamar din jur, au form ovoid i limite nete. Tumorile Phyllodes au dimensiuni mari, ecogenitate sczut i sunt bine delimitate. Carcinoamele mamare sunt hipoecogene, cu margini neregulate, aspect neomogen, hipervascularizaie i contur peritumoral ecogen (fig. 3). 116

Explorri moderne n chirurgie Patologia hepato-biliar Ecografia se execut jeun de cel puin 6 ore; pentru a evita prezena gazelor intestinale care interfereaz imaginile se pot administra n prealabil substane absorbante sau se recomand cteva zile un regim alimentar corespunztor. nainte de nceperea explorrii se palpeaz abdomenul, fiind obligatoriu ca ecografistul s cunoasc datele clinice ale pacientului i ceea ce se urmrete prin acest examen. Pentru explorarea ficatului se utilizeaz sonde abdominale cu frecvene de 2,53,5 MHz. Bolnavul este aezat n decubit ventral, cu spatele puin mai ridicat i efectueaz inspiruri profunde, cu expir blocat pentru a facilita coborrea colonului plin cu gaze. Examinarea sistematic a ficatului permite descrierea anatomiei segmentare ncepnd de la jonciunea celor trei vene suprahepatice (recunoscute prin pulsaiile intraparenchimatoase) cu vena cav aflat pe faa anterosuperioar a ficatului; mobiliznd sonda ecografului spre dreapta i spre stnga, paralel cu cele trei vene, se obin informaii despre ramificaiile acestor vase pn la nivelul ramurilor cu diametrul de 2-3 mm. Ecografia va orienta recomandarea altor investigaii necesare precizrii diagnosticului: scintigrafia, arteriografia, CT, IRM. Ecografia este important pentru a aprecia operabilitatea leziunii/leziunilor. Metoda nu are sensibilitatea colangiografiei n identificarea calculilor coledocieni. Pentru examenul histopatologic al unor leziuni hepatice este recomandat biopsia ecoghidat. Ecografia poate decela hepatopatii difuze netumorale i hepatopatii tumorale. Ciroza hepatic poate fi diagnosticat ecografic n majoritatea cazurilor, dar ntr-un procent de 10% din cazuri ficatul poate avea ecostructur normal. Ficatul poate apare atrofie (ciroza etanoiic, stadii avansate) sau mrit de volum, integral sau numai un lob; contururile ficatului sunt boselate i rotunjite. Deseori este prezent steatoza care d un aspect hiperecogen omogen sau neomogen. Structura hepatic este nodular, macronodulii fiind mai frecvent observai dect micronodulii (1-3 mm) Se gsesc i semnele de hipertensiune portal: ven port dilatat cu diametru > 10 mm, ascit n cantitate variabil, splenomegalie (axul mare > 12 cm), dilatarea varicoas a venelor epiplooice, splenice, renale stngi, repermeabilizarea venei ombilicale. n cadrul hepatopatiilor tumorale benigne se descoper chisturi seroase, hemangioame, adenoame, hiperplazie nodular difuz i, mai ales, un chist hidatic hepatic. Ecografia evideniaz uneori, la un examen pentru alt diagnostic, prezena unui chist biliar, care frecvent apare izolat i necomplicat, identificat ca o formaiune de dimensiuni mici, rotund, lipsit de ecogenicitate, cu ntrire posterioar, fr perete (fig.4).

Fig. 4 - n parenchimul hepatic se observ cteva formaiuni anecogene, fr perete propriu - chisturi seroase.

Alteori, chitii sunt multipli, iar cnd se asociaz cu prezena de chiti renali sunt sugestivi pentru diagnosticul de boal polichistic hepato-renal. Tot ntmpltor, poate fi evideniat i un angiom hepatic - formaiune solitar, rotund, cu dimensiuni sub 4 cm, cu hiperecogenicitate relativ omogen i ntrire posterioar, bine delimitat (fig. 5). Angioamele mari au structur neomogen, centrul fiind hipoecogen i prezint ntrire posterioar. Adenoamele hepatice apar ecografic ca noduli bine delimitai, cu structur omogen, hipoecogen sau uor hiperecogen, mai rar cu aspect heterogen mixt. Hiperplazia nodular focal se evideniaz ecografic ca o formaiune tumoral rotund, imprecis delimitat, cu structur izoecogen, prin care trec vase porte i suprahepatice. Pentru chistul hidatic hepatic, Gharbi descrie 5 tipuri ecografice: tipul I - chist hidatic univezicular; tipul II - imagine lichidian cu perete decolat; tipul III - colecie lichidian cloazonat (aspect areolar, n fagure de miere"); tipul IV - formaiuni pseudotumorale; tipul V - chist hidatic calcificat (fig. 6). De asemenea, se pot observa compresiunea organelor 117

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Ecografia are un rol important n diagnosticul precoce al unui carcinom hepatocelular dezvoltat frecvent pe un ficat cirotic. Forma nodular de carcinom hepatocelular apare ca o formaiune tumoral rotund sau polilobat, mai frecvent unic, hipoecogen (tumori mici) sau hiperecogen (tumori voluminoase), uneori cu un halou hipoecogen n jur, care este foarte sugestiv pentru diagnostic (fig. 8).

Fig. 5 - Noduli hiperecogeni, bine delimitai - aspect tipic de hemangiom.

Fig. 8 - n segmentele VII/VIII hepatice, formaiune solid, hipoecogen, neomogen - Iwpatom.

Fig. 6 - Chist hidatic hepatic multivezicular, situat n segmentul VII.

de vecintate i mai ales ruptura chistului ntr-un ram biliar (fig. 7).

n formele infiltrative (deseori dezvoltate dup cirozele postvirale) se constat prezena unor plaje heterogene, imprecis delimitate (fig. 9). Un semn important pentru diagnostic este evidenierea trombozei segmentare sau extinse a unui ram al venei porte, la captul proximal al trombusului putndu-se observa un hepatocarcinom care, avnd structur foarte asemntoare cu a parenchimului nvecinat, poate scpa

Fig. 7 - Chist hidatic hepatic univezicular, voluminos, complicat (fisurat).

Fig. 9 - Formaiuni solide hipoecogene, neomogene, multiple hepatom multicentric.

118

Explorri moderne n chirurgie unui examen mai puin atent. Extinderea intracanalar este depistat ecografic prin prezena unei mase tumorale cu dilatare asimetric a cilor biliare intrahepatice. Ecografia va cuta i adenopatiile hilare sau celiace. Prin puncie ecoghidat i examen histopatologic se poate preciza diagnosticul. Ficatul este sediul frecvent al metastazelor, pornite cel mai adesea de la cancerul colorectal. Formele nodulare, cele mai frecvente, sunt rotunde sau ovalare, cu limite imprecise, uneori confluente, cu halou peritumoral hipoecogen, realiznd aspectul de ochi de taur" sau cocard" (fig. 10). Cel mai frecvent, nodulii sunt hiperecogeni, dar se ntlnesc i noduli hipoecogeni sau forme mixte. n general, metastazele pornite de la tumorile mucosecretante digestive, tumorile endocrine i renale dau metastaze hiperecogene, n timp ce tumorile pancreasului exocrin i cancerele snului dau metastaze hipoecogene. Examenul ecografic reprezint tehnica standard n depistarea numrului i a sediului metastazelor. frecvene de 3,5 sau 5 MHz (la copii i pacienii slabi). Explorarea ncepe cu bolnavul n decubit dorsal, apoi n decubit lateral stng i ortostatism, ceea ce permite examinarea ntregii regiuni hepato-bilio-pancreatice, o mai bun observare a pediculului hepatic i a segmentului inferior al coledocului. Imaginea este mai clar dac se cere pacientului s execute un inspir forat i blocat pentru a cobor ficatul i vezicula biliar sub nivelul marginii costale. CBP apare ca o structur tubular fin, plasat imediat la dreapta i naintea venei porte, evideniat mai bine printr-o seciune paralel cu axul pediculului hepatic sau pe o seciune anteroposterioar prin pancreasul cefalic. Imaginile ecografice n litiaza vezicular sunt variabile n funcie de numrul i dimensiunea calculilor. n litiaza necomplicat vezicula biliar apare rotund, cu perei fini; calculii se vizualizeaz ca formaiuni hiperecogene, cu ntrire posterioar, mobili cu schimbarea poziiei pacientului, mai bine evideniai cnd depesc 3 mm n diametru Calculii voluminoi au un aspect hiperecogen n arc de cerc. Calculii mai mici de 3 mm se prezint fie ca mici imagini hiperecogene declive, mobile, deseori fr con de umbr posterior, fie ca un sediment decliv ecogen, cu ntrire posterioar. Mai rar, calculii mici sunt flotani. Bila hiperconcentrat, groas", apare hiperecogen, uneori putnd s acopere imaginea calculilor. Interpretri fals pozitive pot s apar prin cuduri ale coletului vezicular sau n prezena gazelor intestinale. Sensibilitatea ecografiei n depistarea litiazei veziculare este de pn la 98%. "\n colecistita acut, semnu\ Murphy ecografic (apsarea uoar cu sonda la trecerea peste regiunea vezicular) este pozitiv. Datorit edemului i prezenei infiltraiei inflamatorii peretele vezicular este ngroat (> 4 mm), cu dublu contur (fig. 11). Colecistul este destins, cu diametru transversal > 4 cm, frecvent prezentnd n interior calculi i/sau bil groas", mai rar cu aspect ecogen al coninutului intravezicular n piocolecist (fig. 12). n colecistita gangrenoas se evideniaz necroza parietal, iar n colecistita emfizematoas (la diabetic) se vd mici arii ecogene cu umbr acustic (gaz intravezicular). Colecistita cronic apare fie ca o ngroare parietal mai mult sau mai puin important, fie cu aspect de vezicul de porelan", cu perete calcifiat, cu o zon reflectogen dens. 119

Fig. 10 - Metastaze hepatice de la un cancer colic - imagini bine delimitate, neomogene, cu halou hipoecogen (n cocard").

Diagnosticul diferenial se face cu limfoamele hodgkiniene i nonhodgkiniene, localizate la nivelul ficatului, care se prezint sub form de noduli hipoecogeni sau ca infiltraii hiperecogene periportale. Colangiocarcinomul intrahepatic poate fi confundat cu carcinomul hepatocelular, fiind mai uor de diagnosticat atunci cnd se constat o dilatare localizat, asimetric a cilor biliare intrahepatice, cu atrofia lobului hepatic. Ecografia rmne, deocamdat, pe primul loc n algoritmul explorrilor obligatorii ale oricrui bolnav la care se suspicioneaz o patologie biliar. Uzual se utilizeaz ecografe standard cu sonde electronice cu

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


raza w caEttmm EOEH H

- BfffWS

* CLIMIS I CHlRURStE IftSI Fig. 13 - Formaiuni hiperecogene, cu con de umbr, situate n vezicul, i o alta n CBP - litiaz vezicular i a CBP.

Fig. 11 - Colecist cu perete gros, cu edem de mucoas, ocupat de un calcul infundibular - colecistit acut litiazic.

tomiei endoscopice, unei perforaii ulceroase n cile biliare sau unei fistule biliodigestive litiazice (fig. 14).

Fig. 12 - Colecistul este voluminos, cu perete gros n care se gsesc bule de gaz i microabcese, ocupat de un material mixt piocolecist.

Ecografia hepatobiliar pentru litiaza coledocian trebuie s examineze cu atenie convergena biliar. Imaginile pot fi interferate de prezena grsimii pediculare sau a gazelor intestinale. Calculul coledocian este localizat mai ales n poriunea inferioar a coledocului, rareori putndu-se constata o imagine hiperecogen cu con de umbr posterior (fig. 13). Sensibilitatea ecografiei n depistarea litiazei CBP este de 40%. Frecvent asociat cu litiaza coledocian, litiaza intrahepatic primitiv (boala Caroli) sau secundar unui obstacol intrahepatic sau hilar poate fi rareori evideniat prin prezena unor imagini hiperecogene periportale cu con de umbr posterior, mai frecvent observndu-se dilatarea cilor biliare. Ecografia poate evidenia aerobilia produs printr-o anastomoz biliodigestiv sau secundar sfinctero120

Fig. 14 - In parenchimul hepatic se observ multiple mici imagini intens hiperecogene - Aerobilie.

Sindromul Mirizzi, aprut secundar compresiunii extrinseci a canalului hepatic printr-un calcul localizat n canalul cistic sau la nivelul coletului vezicular, poate fi diagnosticat prin dilatarea cilor biliare intrahepatice i a canalului hepatic comun, prezena unui calcul inclavat, aspect de colecistit, calibru normal al cii biliare subjacente. Tumorile benigne dezvoltate la nivelul peretelui veziculei biliare au aspecte diferite n funcie de natura leziunii (inflamatorie, hiperplazic, colesterolotic, tumoral). Polipul vezicular d o imagine rotund, unic sau multipl, fr ntrire posterioar, fix la schimbarea poziiei pacientului. Colesteroloza este vizualizat ca o ngroare regulat a peretelui

Explorri moderne n chirurgie colecistului, cu sau fr prezena unor imagini ecogene, rotunde, cu diametru variabil (5-10 mm). Pentru adenomiomatoz, ecografia descrie ngroarea peretelui vezicular, cu imagini lichidiene intraparietale date de diverticuli, n interiorul crora se pot observa calculi. Leziunile maligne ale veziculei biliare se dezvolt n peste 3/4 cazuri pe litiaza vezicular, cele mai frecvente fiind colangio/carcinoamele. Semnele ecografice care orienteaz diagnosticul spre colangiocarcinom sunt dilatarea cilor biliare intrahepatice, care se oprete brusc la nivelul tumorii, ngroarea peretelui biliar, adenopatie pedicular i celiac. n boala Caroli ecografia evideniaz dilatarea duetelor biliare intrahepatice, dar fr a putea distinge o obstrucie la acest nivel. Chistul congenital al canalului coledoc poate fi diagnosticat ecografic prin prezena unor formaiuni lichidiene localizate n hipocondrul drept, rareori putndu-se constata i comunicarea acestora cu duetele biliare (fig. 15). Se descriu mai multe tipuri: tipul 1 - dilatarea CBP, dar cu vezicul biliar normal; tipul 2 - dilatare CBP chistic; tipul 3 - invaginaia chistului coledocian n duoden; tipul 4 - dilatarea coledocului i a canalului hepatic comun. cientului, care n timp evolueaz spre aspect hiperecogen, apoi hipoecogen. Hematoamele sunt vizualizate ca i colecii localizate subcapsular, cu structur anecogen, nedeplasabile la schimbarea-poziiei pacientului (fig. 16). Infarctul splinei, survenit frecvent pe o splin patologic, se evideniaz iniial ca o arie triunghiular orientat cu baza spre periferie, ulterior transformndu-se ntr-o cicatrice fibroas ecogen sau complicndu-se prin suprainfecie (abces) sau formarea unui pseudochist. Abcesul splenic apare ca formaiune hipo- sau anecogen, neted conturat, cu zone de necroz sau gaze (aspect hiperecogen) n interior i cu perei de grosime variabil. Chistul hidatic cu localizare splenic are acelai aspect ecografic ca i cel hepatic. Chisturile dermoide apar ca formaiuni chistice, cu structur ecogen heterogen.

Fig. 16 - Posttraumatic se identific n parenchimul splenic o imagine anecogen care l traverseaz - ruptur splenic.

Fig. 15 - Formaiune anecogen cu perete propriu (1) care se suprapune peste poriunea proximal a CBP (2) - chist coledoc.

Patologia splinei Ecografia splinei se realizeaz la pacientul n decubit dorsal sau lateral drept, prin seciuni longitudinale i transversale stngi, cu o sond de 3,5/ 5 MHz. Determinarea dimensiunilor splinei se poate realiza mai bine dac se cere pacientului s efectueze un inspir profund i blocat. n contuziile splinei ecografia deceleaz o colecie intraperitoneal perisplenic, variabil cu poziia pa16 - Tralal de chirurgie, voi. I

Leziunile maligne primitive splenice, aprute n cadrul unor limfoame sau leucoze, au structur nodular, hipo- sau anecogen. Metastazele splenice (pornite mai ales de la melanoame, neoplasm pulmonar, prostat, mamar, colonie sau gastric), apar de obicei ca noduli hipoecogeni, mai rar avnd aspect hiperecogen, lichidian sau mixt. Calcificrile intraparenchimatoase, unice sau multiple se gsesc n hematoame, chist hidatic. Ecografia permite explorarea hipertensiunii portale (semne de ciroz hepatic, leziuni pancreatice, prezena unui cavernom, dilataii ale venelor gastrice etc). Ecografia este important i n urmrirea postoperatorie a splenectomizailor permind evidenierea unei tromboze splenice (ven splenic dilatat cu o mas ecogen situat n 121

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL lumenul su, uneori extins pn la nivelul venei porte). Patologia gastrointestinal Stomacul golit are un aspect descris clasic n ochi de taur" - o zon hiperecog central nconjurat de un halou clar, la rndul su nconjurat de o limit continu. Tumorile gastrice apar cu acelai aspect ecografic, dar cu pereii mai ngroai (infiltraia tumoral). Delimitarea acestor tumori este mai clar dup ingestia de ap, imaginea lor fiind cea a unei formaiuni semisolide, asemntoare cu ecostructura pancreasului (care este plasat napoia acestei imagini). Dac se deceleaz o mas tumoral suspect localizat epigastric (fig. 17) se recomand examenul baritat esogastric i endoscopia digestiv cu biopsie. Pentru tumorile gastrice dezvoltate n straturile parietale profunde (schwanoame, leiomioame, sarcoame) i cu extensie extragastric este mai dificil s se stabileasc sediul primar al tumorii; date mai precise se obin la CT cu substan de contrast n diluie, n timp ce stadializarea (n funcie de invazia parietal i exogastric) formaiunilor maligne este mai facil prin ecoendoscopie. Limfoamele gastrice nu au caractere ecografice deosebite, cu excepia situaiilor n care se nsoesc de adenopatii gigante i/sau splenomegalie; n principiu, aceste tumori sunt mai hipoecogene dect carcinoamele gastrice i, deseori, determin o infiltraie mai puin extins. Ecografia i-a dovedit pe deplin utilitatea i n explorarea leziunilor neoplazice ale intestinului subire permind evidenierea acestora, stabilirea originii lor digestive, aprecierea extensiei tumorale i biopsia ecoghidat. Leziunile maligne sunt vizualizate ca mase exofitice intralumenale sau care determin ngroarea peretelui, ocluzia sau invaginaia intestinal. Leiomiosarcomul intestinului subire este descris clasic ca o mas tumoral voluminoas, heterogen, cu o zon central de aspect chistic. Identificarea unei arii centrale ecogenice este sugestiv pentru prezena de coninut rezidual n lumenul intestinal sau a unei ulceraii, ceea ce este orientativ pentru originea gastrointestinal a tumorii. Tumorile carcinoide pot fi sugerate de prezena ctorva anse ileale fixate, cu ngroare parietal (proces inflamator retractil al mezenterului), asociate sau nu cu o mas intralumenal hiperecogen. Adenocarcinomul colonie este mai uor evideniat atunci cnd apare ca o masa polipoid intralumenal localizat la nivelul cecului sau colonului ascendent sau ca o ngustare circular n localizrile pe descendent sau sigmoid. Uneori se mai pot vizualiza stenoze intestinale cu/ fr ocluzie, ngrori parietale hipoecogene neregulate cu un miez" ecogenic (mucoas, coninut intestinal), o mas heterogen care ngusteaz lumenul intestinal, invazia tumoral mezenteric sau a cavitii peritoneale, metastaze hepatice, limfadenopatii mai mult sau mai puin voluminoase. Din nefericire, cele mai multe adenocarcinoame sunt diagnosticate cnd devin simptomatice, deci cnd au dimensiuni destul de mari (> 2 cm). Tumorile de mici dimensiuni nu pot fi decelate. In cazul suspiciunii unei tumori maligne colonice se recomand efectuarea irigografiei i a colonoscopiei. Jumtate din localizrile primare digestive ale limfomului (2-4% din tumorile maligne gastrointestinale) intereseaz stomacul, o treime intestinul subire (predominant ileonul terminal) i doar 16% colonul. Aspectele ultrasonografice descrise sunt: mas tumoral voluminoas endoexointestinal cu aspect pseudorenal; mas polipoid sau infiltrativ care intereseaz mezenterul de vecintate, nodulii limfatici mezenterici care se dispun n jurul vaselor mezenterice (semnul sandwich-ului"). Uneori se poate decela o mas hipoecogenica voluminoas cu o zon central, linear, cu ecouri de amplitudine nalt, umbrite, sugestive pentru ulceraia central a tumorii (mai frecvent n limfoamele non-Hodgkin ale intestinului subire). n zonele de ngroare parietal lumenul intestinal apare fie de diametru normal, fie lrgit realiznd aspectul descris ca dilataie pseudoanevrismal".

Fig. 17 - Imaginea n cocard" sugestiv de malignitate se gsete n regiunea fornixului; adenopatii ale micii curburi gastrice

122

Explorri moderne n chirurgie n mod normal, pe seciunile longitudinale apendicele este vizualizat ca o structur tubular aperistaltic, nchis terminal (n deget de mnu") i pornind din vrful cecului, orientat medial sau inferior, mai rar situat retrocecal sau lateral de cec. n apendicita acut se constat lrgirea diametrului anteroposterior al apendicelui la peste 7 mm (normal < 6 mm) i ngroarea peretelui. Metoda ridic dificulti de explorare la pacienii obezi sau n prezena gazelor intestinale. Sensitivitatea ei este de 80-90%, specificitatea de pn la 100%, iar acurateea de 90-95%. n mucocelul apendicular ultrasonografia poate decela aspecte variabile: mas chistic avnd coninut apos sau gelatinos, calcificri parietale, polipi (ultimele dou aspecte pot sugera un chistadenocarcinom). Diagnosticul diferenial trebuie s aib n vedere chistadenocarcinomul apendicular, chisturile ovariene, leziunile inflamatorii sau neoplazice intestinale, procesele inflamatorii pelvine. Diverticuloza colonului se traduce ecografic prin ngroarea circumferenial hipoecogenic a peretelui colonului sigmoid. n caz de diverticulit, ultrasonografia evideniaz umbrirea zonei sau artefacte n cortin cobort". Abcesele intramurale determin o ngroare asimetric, bine delimitat a peretelui colonului, cu grsimea din jur hiperecogen sau de aspect inflamator. Pentru aprecierea extinderii procesului inflamator i evidenierea leziunilor extracolonice la pacienii la care ultrasonografia nu evideniaz o diverticulit complicat, se recomand efectuarea unei CT. Ecografia ofer unele date n ocluzia intestinal prin precizarea tipului (mecanic sau funcional) i a etiologiei (atunci cnd este vorba despre invaginrile sau obstruciile neoplazice). n ileusul paralitic, ecografic se evideniaz o cantitate foarte mare de lichid n intestinul subire i colon (n care sunt prezente i gaze) i absena peristaltismului. Ocluzia mecanic poate fi identificat prin variaia brusc a calibrului intestinului subire, nivel la care se produce obstrucia de diverse cauze. n invaginaia intestinal ecografia deceleaz pe seciunile transversale multiple inele concentrice, cu un centru ecogenic nconjurat de inele mai mici (ansele comprimate) i un inel extern hipoecogenic (edemul parietal). Pe seciunile longitudinale apare o imagine n sandwich", cu alternana de straturi ecogene i hipoecogene (fig. 18).

F/gr. 18 - Anse intestinale dilatate cu coninut mixt ntr-un caz de ocluzie intestinal.

Ischemia intestinal are aspecte ecografice variabile n funcie de etiologie, nivelul la care se produce, de grosimea peretelui segmentului intestinal afectat, de prezenta sau absena circulaiei colaterale. Ecografia deceleaz anse dilatate, aperistaltice, cu lichid clar n lumen i perete normal sau subiat (necroz). Prin asocierea examenului Doppler color se poate studia originea vaselor mezenterice. Ischemia aprut ca o complicaie a ocluziei determin oprirea peristaltismului, ngroarea peretelui intestinal i prezena de lichid n peritoneu. Retroperitoneul Patologia pancreasului Ecografia poate evidenia prezena i localizarea tumorilor pancreatice, preciza relaia acestora cu vasele (cu vena port atunci cnd se intenioneaz rezecia pancreasului cefalic). Se utilizeaz sonde de 2,5, 3,5 sau 5 MHz, cu care pancreasul cefalic poate fi vizualizat n 90% din cazuri; coada pancreasului este evideniat n doar 50-60% cazuri. n pancreatita acut, n primele 10 zile pancreasul este hipertrofiat global, cu ecostructur omogen, posibil cu mici zone hiperreflectogene (zone hemoragice) (fig. 19). n evoluie, imaginea ecografic fie se normalizeaz, fie deceleaz zone hemoragice persistente (hiperecogenicitate), fie se formeaz focare de necroz intraparenchimatoas care dau o imagine hiperecogen pseudolichidian, localizat sau difuz, limitat de un perete fibroinflamator, asociat cu 123

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Wirsung la nivelul pancreasului cefalic > 5 mm sau prezena unei variaii brute a diametrului su) este variabil cu sediul putnd fi regulat, moniliform sau asimetric. Chisturile au contur pojiciclic, regulat, de form sferic, n bisac sau n trefl, nconjurate de un perete fin i regulat; coninutul este pur lichidian, omogen (fig. 20); n caz de suprainfecie sau hemoragie intrachistic (10% cazuri), peretele chistului este ngroat, coninutul devenind hiperecogen i heterogen.

Fig. 19 - Pancreas mrit de volum n totalitate, cu structur neomogen, hipoecogen; colecie lichidian peripancreatic

reducerea volumului glandei. La debut, ecografia sesizeaz mai greu prezena infiltraiei edematoase i inflamatorii, dar frecvent se evideniaz revrsatul peritoneal i colecia pleural, deseori stng. Examenul ecografic ofer un bun indiciu pentru precizarea etiologiei pancreatitei acute: litiaz biliar, alcoolism (steatoz hepatic), puseu acut n contextul unei pancreatite cronice (dilatarea canalului Wirsung, prezena de calcificri intraparenchimatoase sau intracanalare), tumori. Ecografia este principala metod de supraveghere a evoluiei unei pancreatite acute i de sesizare a apariiei complicaiilor. Formarea unui abces pancreatic se evideniaz ecografic prin ngroarea peretelui, modificarea coninutului care devine heterogen i prezena unor bule de aer intrachistic (anaerobi, fistule digestive). US permite efectuarea punciei ghidate i prelevarea de lichid pentru examenul bacteriologic, urmate la nevoie de aspiraie i drenaj. Hemoragia intrachistic produs de lezarea unui vas se diagnosticheaz prin evidenierea de zone hiperecogene n interiorul pseudochistului. Fiabilitatea ecografiei n diagnosticul pancreatitei cronice este de doar 30-50%. Triada semnelor ecografice asociaz modificarea volumului glandei, dilatarea duetelor pancreatice i prezena calcificrilor. Frecvent se evideniaz atrofia parenchimului, hipertrofia fiind mult mai rar consemnat. Calcificrile, formate n interiorul duetelor i vizibile intraparenchimatos, apar ca noduli hiperecogeni de dimensiuni mici i variabile, difuzi sau localizai, uneori izolai. Dilatarea duetelor pancreatice (diametrul canalului 124

Fig. 20 - La nivelul corpului pancreasului, formaiune lichidian fr perete propriu (ST - stomac; P - pancreas).

Chisturile voluminoase pot comprima organele vecine determinnd dilatarea cilor biliare intra- i extrahepatice, distensie gastroduodenal etc. Alte explorri utilizate n algoritmul diagnostic al pancreatitei cronice sunt wirsungografia (cea mai mare sensibilitate), CT (eficace n stadii mai avansate, ntocmai ca i ecografia), radiografia abdominal pe gol" (evidenierea calcificrilor). Urmrirea n timp se realizeaz cu succes prin ecografie i CT, care surprind nc din stadiile precoce orice leziune constituit. n cadrul tumorilor pancreatice, adenocarcinomul are cea mai crescut frecven. Ecografic se observ modificarea brusc a calibrului glandei, creterea diametrului pancreasului, n timp ce contururile rmn normale sau sunt mai slab delimitate prin prezena tumorii. Se mai pot evidenia dilataia canalului Wirsung, dilataia coledocului i a cilor biliare intrahepatice, prezena de metastaze (care trebuie cutate cu mult atenie, mai ales hepatic). Adenocarcinomul exocrin (cefalic n 80% cazuri) apare ca o formaiune hipoecogen, frecvent omogen, fr con de umbr posterior, imprecis delimi-

Explorri moderne n chirurgie tat, uneori cu zone de necroz care dau un aspect heterogen (fig. 21). Dezvoltarea tumorii determin creterea diametrelor pancreasului, cu tergerea contururilor (fig. 22), dilatarea Wirsungului suprajacent tumorii, dilatarea CBP, distensia colecistului. n stadiile avansate ecografia poate decela invazia vascular, n special venoas (inoperabilitate), ascit (prin carcinomatoz peritoneal), adenopatii, metastaze hepatice. maligne i cele benigne), angiografia (util pentru aprecierea preoperatorie a interesrii vasculare). Tumorile chistice pancreatice, rare, sunt reprezentate de chistadenomul seros (benign) i adenomul macrochistic, cu potenial de transformare malign (chistadenocarcinomul). Chistadenomul seros (microchistic) apare ca o formaiune voluminoas (diametru > 10 cm), bine delimitat de parenchimul din jur, fr capsul, cu aspect neregulat, n ciorchine de strugure" (caviti de circa 2 cm, separate ntre ele de tractusuri fibroase ecogene centrale), coninnd lichid clar (fig. 23). La tumorile mici, pereii ecogeni au un aspect strlucitor, asemntor cu tumorile solide hiperecogene. Coninutul chistului poate fi necloazonat sau cloazonat (multichistic, cu o tumor central mai voluminoas nconjurat de chisturi mai mici); alteori, se pot observa proliferri tumorale intrachistice.

Fig. 21 - La nivelul capului pancreasului se observ o formaiune solid, hipoecogen, imprecis delimitat - neo cap pancreas.

Fig. 23 - Formaiune cu caracter mixt hipoecogen-anecogen cu septuri n interior situat la nivelul cozii pancreasului (CA chistadenom; SPL - splina; RS - rinichiul stng).

Fig. 22 - La nivelul corpului pancreasului, formaiune solid, neomogen; multiple adenopatii peripancrc=?tice.

Principalul avantaj al ultrasonografiei este acela c poate evidenia tumorile cu diametru peste 510 mm, dar tumorile localizate inferior la nivelul pancreasului cefalic i caudal sunt greu decelabile. Alte explorri utilizate sunt CT (aprecierea caracteristicilor tumorii i a extensiei sale), wirsungografia (cu specificitatea i sensibilitatea cele mai importante, capabil de a realiza diferenierea ntre tumorile

n prezena unei dureri abdominale i/sau mase tumorale abdominale se recurge ca prim intenie la efectuarea ecografiei care descrie coninutul chistic, prezena cloazonrilor i/sau proliferrilor intrachistice. CT se recomand pentru aprecierea extensiei tumorale i indirect stabilirea rezecabilitii, iar arteriografia arat caracterul hipervascular (adenoame microchistice) sau avascular (adenoame macrochistice) al formaiunii. Wirsungografia are indicaie rar deoarece formaiunile chistice i tumorale comunic rareori cu Wirsungul. Tumorile endocrine sunt mai dificil de examinat datorit dimensiunilor reduse. Se evideniaz ca formaiuni hipo- sau izoecogene, omogene (solide), cu 125

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL margini regulate, bine delimitate. Angioamele au structur hiperecogen. Tumorile cu diametru peste 1,5 cm i cu localizare periferic pot modifica dimensiunile i conturul pancreasului. Diferenierea unei tumori benigne de una malign nu este precis prin ecografie, dar exist unele semne de suspiciune (aspectul heterogen, margini imprecis delimitate, prezena unor semne de compresiune). Se mai pot constata adenopatii celiomezenterice (cu structur vascular asemntoare tumorii primare), metastaze hepatice hiperecogene, cu structur heterogen. n evaluarea acestor tumori, arteriografia are o valoare apreciabil evideniind caracterul hipervascular omogen caracteristic i decelnd metastazele hepatice, n patologia traumatic a pancreasului ecografia are un rol mai puin important datorit condiiilor mai dificile de examinare (pacient deseori ocat), putnd totui s constate prezena unor leziuni retroperitoneale sau a unui revrsat pleural care necesit efectuarea unei CT sau explorarea chirurgical. Patologia renal i suprarenal Datorit perfecionrii tehnicilor ecografice, aceast explorare este considerat astzi metoda de prim intenie n evaluarea sistemului urinar. Examenul ecografic poate evidenia cu acuratee anomaliile rinichiului i ale cilor excretorii, obstacole n evacuarea urinii i, mai ales, difereniaz tumorile solide de cele chistice. Ecografia a permis dezvoltarea procedeelor invazive de diagnostic. Ecografia este valoroas n diagnosticul chistului simplu renal, bolii polichistice, tumorilor benigne i maligne, ureterohidronefrozei, litiazei reno-ureterale, traumatismelor renale i a unor nefropatii medicale. Ecografia Doppler aduce un plus de informaii i pentru patologia vascular n urmrirea rinichiului transplantat, n diagnosticul de extensie al tumorilor renale. Dezvoltarea unei tumori la nivelul suprarenalei determin deformarea sa, pierderea aspectului caracteristic alungit i aplatizat, glanda devenind oval sau rotund, hipoecogen, omogen cnd tumora este de dimensiuni mici (se pot decela tumori peste 2 cm). Tumorile voluminoase determin tulburri de compresiune i au ecostructur heterogen. Tumorile chistice i adenomul sunt descoperite incidental. Carcinoamele apar ca tumori neomogene, cu plaje hiperecogene n interior (fig. 24). Feocromocitomul este bine conturat, ovalar, cu ecogenitate uniform. Neuroblastomul, aprut mai 126

Fig. 24 - Formaiune solid, neomogen, hipoecogen aparinnd suprarenalei stngi.

frecvent la copii, este heterogen, cu zone hiperecogene (calcificri) i zone hipoecogene. Dintre celelalte tumori ale spaiului retroperitoneal, ecografia ofer date certe de diagnostic n chisturile i coleciile retroperitoneale (abcese, hematoame, urinoame, limfocel). Coleciile postoperatorii Apar n variate localizri n funcie de tipul interveniei. Abcesele subfrenice drepte nu depesc n nlime convexitatea Ficatului (diagnostic diferenial cu ascitele maligne septate i coleciile hepatice subcapsulare) i rmn localizate datorit barierei create de ligamentului falciform care mpiedic trecerea puroiului spre stnga. Uneori, abcesele subfrenice se pot nsoi de formarea unei colecii pleurale prin contiguitate. Explorarea ecografic este facilitat de seciunile intercostale, mai ales atunci cnd coleciile sunt voluminoase. n detectarea coleciilor postcolecistectomie (biloma) ecografia este foarte util (fig. 25). Coleciile postoperatorii au un coninut clar (bil, coninut intestinal, limf, snge, urin), sunt sonotransparente i se formeaz n recesusurile peritoneale. Diagnosticul de precizie al coninutului acestor colecii poate fi precizat numai prin puncia cu ac fin. Coleciile biliare (biloma) pot migra. Ecografia are, de asemenea, un rol bine determinat n identificarea corpilor strini postoperatori (mee, comprese etc.) descriind o imagine net de umbr acustic, fix la examenele repetate. n prezent, recunoaterea ecografic a acestor corpi strini este facilitat prin

Explorri moderne n chirurgie Ecografia intervenional i-a gsit o arie larg de utilizare n urologie (nefrostomia percutan ghidat ecografic, nefrolitotomia percutan, biopsia renal, puncia formaiunilor chistice, puncia ecoghidata n afeciunile prostatice). Tehnicile de ecografie intervenional se aplic i n diagnosticul i tratamentul afeciunilor hepatobiliopancreatice. Aplicaiile de diagnostic se refer la opacifierea percutan transhepatic a cilor biliare i a venei porte, puncia-biopsie a tumorilor i leziunilor chistice, pancreatografia percutan. Aplicaiile terapeutice includ drenajul biliar extern, intern sau mixt percutan, drenajul chisturilor i abceselor hepatice i/ sau pancreatice, injectarea percutan de substane chimioterapice sau alcoolizarea n tumori i chisturi hepatice. Se utilizeaz transductori de 3,5 MHz cu ghidaj de puncie i ace de puncie de diverse dimensiuni. Pentru colangiografia percutan transhepatic (CPT) se puncioneaz, sub control ecografic, un canal biliar intrahepatic dilatat; pentru lobul drept acul se introduce n spaiul VII l-IX intercostal drept, iar pentru lobul stng puncia se realizeaz subxifoidian, pe linia median. Dup ce, prin aspiraia bilei, se verific poziionarea corect a acului se injecteaz substana de contrast. Se evideniaz colangiografic nivelul superior al obstruciei biliare pentru diverse leziuni: stenoze benigne, coledocolitiaz, colangiocarcinoame. n unele cazuri de icter mecanic cu valori crescute ale bilirubinei, dup CPT se poate institui un drenaj biliar transhepatic care va ameliora starea general a bolnavului pregtindu-l astfel pentru o eventual intervenie chirurgical. Sub control fluoroscopic, pe acul de puncie se introduce un fir de ghidaj; se scoate acul pe acest fir prin care apoi se introduce un dilatator de 7 F. Dup extragerea dilatatorului se va introduce un tub de dren special (cu balona sau pigtail"), multiorificial, de 7F, care va fi poziionat ntr-un canal biliar intrahepatic dilatat, fir care va fi fixat la piele. Ulterior, pe acest traiect preformat, dup dilatare se poate introduce o protez siliconat care poate fi trecut printr-o stenoz incomplet a CBP transformnd drenajul biliar extern ntr-un drenaj mixt. Dac la controalele colangiografice repetate se constat permeabilitatea protezei se poate suprima drenajul biliar extern evitnd astfel o intervenie chirurgical la un bolnav cu risc crescut. O alt aplicaie, mai rar, a ecografiei intervenionale este puncia percutan a colecistului, efec127

Fig. 25 - Formaiune anecogen, bine delimitat, situat n patul colecistului, aprut dup colecistectomie - biloma.

folosirea intraoperator a unor materiale moi marcate cu fir radioopac. Pentru toate coleciile postoperatorii decizia terapeutic este instituirea drenajului, ecografia intervenional fiind deosebit de important prin plasarea cateterelor pentru lavaj, drenaj, aspiraie; o metod alternativ este plasarea a dou catetere pentru lavajul continuu. Ultrasonografia permite monitorizarea evoluiei acestor colecii. Ecografia intervenional O aplicaie frecvent folosit a US o constituie ecografia intervenional. Transductorul este poziionat ct mai aproape de locul punciei astfel nct acul s fie n planul de explorare. Exist dou tipuri de dispozitive de ghidare a punciei: transductori speciali cu canal intern i dispozitive care se ataeaz la transductorii obinuii. Transductorul special, cu reea liniar, are o fant central care permite acului s intre n cmpul de explorare. Sistemul de ghidare poate fi mecanic sau electronic. Canalul de puncie trebuie s aib o lungime de 3-4 cm pentru a preveni devierea acului (care poate fi de dimensiuni diferite). Puncia ecoghidata este o procedur chirurgical care presupune n prealabil sterilizarea echipamentului (sau dezinfecia de nalt grad). Pentru puncia unor colecii lichidiene se utilizeaz ace de 18 G, iar pentru biopsie acul Tru-cut (14) sau acul Sure-cut (1425). Procedura necesit anestezie local, dup pregtirea bolnavului ca pentru o mic intervenie chirurgical. Valoarea predictiv pozitiv a punciei-biopsie ecoghidate ajunge pn la 90%.

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL tuat tot transhepatic, urmat de colecistostomia percutan, metod ce a fost aplicat la vrstnici cu colecistit acut, cu un risc chirurgical important. Biopsia percutan ecoghidat este foarte util n diagnosticul tumorilor hepatice. Tot pe aceast cale se pot drena abcese hepatice mici, sau alte colecii peritoneale uor de evideniat ecografic. retroperitoneale ori pentru puncia coleciilor pancreatice i peripancreatice. Puncia canalului pancreatic sub ghidaj ecografic permite aspirarea de suc pancreatic pentru examen citologic, microbiologic, precum i pentru injectarea substanei de contrast sub control fluoroscopic n cazurile n care wirsungografia endoscopic nu se poate realiza. Ecografia poate ajuta la realizarea unei gastrostomii percutane, la alcoolizarea plexului celiac i, recent, la terapia tumoral cu implant de surse de energie cu laser de putere joas. Ecoendoscopia (ecografia perendoscopic) (9,11) Ecoendoscopia (EES) const ntr-o examinare complex a tubului digestiv realizat prin plasarea sondei de ultrasunete (cu frecven de 7-12 MHz) n interiorul unui endoscop flexibil. La acest complex se ataeaz un dispozitiv mecanic care permite plasarea sondei ecografice direct pe leziune i un canal operator (de lucru) prin care se aspir aer sau se introduce ap, manevre care faciliteaz explorarea. Se pot utiliza dou tipuri de ecoendoscoape: a. Ecoendoscop mecanic la care transductorul realizeaz o micare de rotaie ntr-un plan perpendicular pe axul endoscopului, acoperind astfel un cmp circular de 360; este frecvent utilizat pentru obinerea de seciuni circumfereniale ale tubului digestiv. De dat relativ recent sunt utilizate ecogastroscopul care ofer imagini oblice la 60, ecocolonoscopul de diametru mare care d imagini axiale i ecoduodenoscopul care permite obinerea de imagini laterale. Prin canalul de lucru al acestor ecoendoscoape se pot preleva biopsii din leziunile suspecte. b. Ecoendoscopul liniar care realizeaz seciuni longitudinale la nivelul pereilor tubului digestiv. Au avantajul c pot focaliza electronic leziunea crescnd totodat rezoluia imaginii, manevra fiind facilitat dac se asociaz examenul Doppler. Permit, de asemenea, prelevarea de biopsii. Principiul EES este de examinare circumferenial a pereilor digestivi de-a lungul ntregului tract prin deplasarea intralumenal a ecoendoscopului. Simultan pot fi explorate i structurile din jurul tubului digestiv (de exemplu nodulii limfatici). Iniial se introduce endoscopul sub control optic, apoi, prin extragerea fibroscopului, se realizeaz seciuni paralele succesive ale pereilor digestivi. Explorarea pancreasului i a sistemului biliar este posibil prin seciuni

Fig. 26 - Puncia unei colecii din fosa iliac stng.

Se introduce un ac de 18 G, cu stilet interior pentru puncie, apoi un fir-ghid de-a lungul cruia se insera un cateter pigtail" (n codi de purcel") n cavitatea abcesului. Sub ecoghidaj, n chisturile hepatice seroase mici i metastazele hepatice se poate injecta alcool absolut (99,5%) cu rezultate foarte bune. O metod modern de ecografie intervenional este portografia percutan transhepatic utilizat pentru opacifierea sistemul port, realizarea unei hri hormonale a tumorilor pancreatice prin recoltarea sngelui venos din zonele peripancreatice, diagnosticarea invaziei portale n carcinoamele hepatice i biliopancreatice i realizarea unui sunt porto-cav intrahepatic. Dup evaluarea ecografic a sistemului port, cu un ac de 18 G se puncioneaz un ram portal intrahepatic, se verific poziionarea corect, apoi se introduce, sub control fluoroscopic, un fir-ghid n trunchiul port. Pe firul-ghid se introduce un cateter de 5 F cu care se realizeaz portografia, se colecteaz snge portal sau se practic embolizarea. La sfritul procedurii se injecteaz pulbere de gelatin cu substan de contrast pentru a nchide traiectul i a preveni hemoragia. Ecografia intervenional se poate utiliza pentru biopsia cu aspiraie a tumorilor solide pancreatice sau 128

Explorri moderne n chirurgie realizate prin stomac i duoden. La nevoie, prin injectarea de ap se poate crete claritatea imaginilor. Pregtirea pacientului este similar cu cea pentru ecografia convenional. Pentru ecoendoscopia rectal este necesar efectuarea prealabil a unei clisme evacuatorii. Deoarece examinarea ariei biliopancreatice poate fi de mai lung durat, se recomand analgezia cu neuroleptice. EES este indicat dup stabilirea diagnosticului de tumor prin endoscopie cu biopsie, n scopul de a aprecia extensia tumoral intra- i transparietal (la distan de perete). Nu este o metod diagnostic i nu poate fi utilizat ca tehnic de screening. Din punct de vedere ecoanatomic se descriu 5 straturi ecogenice: - prima linie, hiperecogen, determinat de interfaa peretelui digestiv i coninutul intralumenal; - a doua linie (intern), hipoecogen, este dat de mucoas i muscularis mucosae; - a treia linie (mijlocie), hiperecogen, format de submucoas; - a patra linie (extern) determinat de musculara proprie; - a cincea linie (superficial) se datoreaz interfeei dintre muscular (sau seroasa gastric) i esuturile nconjurtoare. Carcinoamele digestive Aspectul infiltraiilor parietale este variabil n funcie de localizarea tumorii (esofag, jonciunea esogastric, stomac, rect) i de tipul tumoral (carcinom epidermoid, adenocarcinom). Se pot evidenia imagini hipoecogene, ngustarea lumenului, burjonri endoluminale. n funcie de analiza asupra straturilor hiperecogene se poate realiza stadializarea invaziei parietale, n acest mod EES contribuind (alturi de alte explorri) la stabilirea stadiului TNM, n care T1 caracterizeaz o tumor superficial, iar T2 - T4 tumorile infiltrative. Se descriu astfel: - stadiul uT1 - invazia mucoasei i a submucoasei, cu pstrarea integritii stratului hiperecogen mijlociu; - stadiul uT2 - invazia muscularei proprii, cu ntreruperea stratului hiperecogen mijlociu, dar cu pstrarea integritii stratului hiperecogen superficial; - stadiul uT3 - invazia grsimii periparietale, cu ntreruperea stratului hiperecogen superficial;
17 - Tratat de chirurgie, voi. I

- stadiul uT, - invazia structurilor de vecintate, cu dispariia interfeei hiperecogenice grsoase cu structurile nconjurtoare. Totui, stadializarea oferit de EES are unele limite: - uneori tumorile superficiale dezvoltate strict intramucos nu pot fi observate; - tumorile care invadeaz ntreaga submucoas, cu dispariia stratului hiperecogen medial, dar nu ptrund n submucoas pot fi considerate n stadiul uT2; - n unele situaii este dificil de a face distincia dintre o invazie veritabil i simplele aderene; - erori de vizualizare pot da i reaciile desmoide hiperecogene peritumorale; - obinerea imaginilor poate fi perturbat prin condiii tehnice dificile, cum ar fi planurile de seciune oblice, stenoze intralumenale care ngreuneaz trecerea fibroscopului. Ganglionii limfatici pot fi uor observai datorit contrastului cu grsimea juxtadigestiv. Analiza ganglionilor prin EES este important deoarece ofer date valoroase despre ecogenicitatea i forma ganglionilor (i mai puin despre dimensiunile acestora). Avantajele acestei metode fa de CT sunt c poate diferenia adenopatiile maligne de cele inflamatorii i c poate evidenia o adenopatie chiar cnd aceasta nu se nsoete de adenomegalie (CT nu identific dect adenopatiile cu adenomegalie). Sensibilitatea EES pentru aprecierea malignitii adenopatiilor ganglionare este de circa 95% dac sunt ndeplinite criteriile de malignitate: form rotund, contur bine delimitat, structur hipo- sau izoecogenic similar cu a tumorii primare. Pentru aprecierea adenopatiilor, EES are urmtoarele limite: - constatarea numai a dou criterii din cele descrise mai sus nu este suficient pentru stabilirea malignitii; - tehnica nu permite evidenierea ganglionilor de dimensiuni foarte reduse, a ganglionilor plasai la distan de transductor (de exemplu retroperitoneali), a unor eventuale depozite intraganglionare; - mpiedicarea progresiei fibroscopului datorit prezenei unor stenoze digestive strnse. Pentru tumorile cu localizare submucoas evideniate la examenele radiologie i endoscopie se recomand efectuarea EES pentru a evalua interesarea parietal. Se vor descrie structura tumorii, 129

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL marginile i dimensiunea acesteia; EES nu poate da un diagnostic cert de malignitate. Totui, tumorile cu un diametru mai mare de 3 cm, cu margini neregulate i imprecis delimitate, cu aspect de infiltraie parietal sunt cu mare probabilitate maligne. Masele lichide sunt anecogene, esutul grsos este hiperecogen, n timp ce tumorile musculare apar omogen hipoecogene. Carcinomul esofagian Efectuarea EES n completarea rezultatului CT este foarte important n evaluarea operabilitii n funcie de invazia periesofagian i n orientarea terapiei ctre o tehnic chirurgical curativ sau ctre o metod paliativ. Un rol de asemenea important revine EES n controlul recidivelor dup esofagectomie, sensibilitatea metodei ajungnd n aceste situaii pn la 95%, existnd totui i un procent de 20, de cazuri n care o inflamaie a gurii de anastomoz poate fi eronat interpretat ca o modificare tumoral i orienta greit diagnosticul. Dup aplicarea metodelor paliative nonchirurgicale EES permite evaluarea reducerii volumului masei tumorale. Tumorile esofagiene submucoase Leiomioamele determin o ngroare important a peretelui, totodat evideniindu-se o linie clar de demarcaie la nivelul celui de-al cincilea strat ecogenic parietal. Benignitatea tumorii este susinut de urmtoarele argumente: marginile netede, hipoecogenicitatea omogen, pstrarea supleei pereilor esofagieni, posibilitatea de a mpinge napoi n mediastin tumora cu ajutorul balonului. Mioblastomul cu celule granuloase (tumora Abrikossoff) este localizat imediat subepitelial, pe EES observndu-se o leziune de mici dimensiuni, localizat extern de primul strat ecogenic parietal, invariabil desprit de stratul muscular prin linia hiperecogenic mijlocie, bine delimitat, cu ecogenicitate mai sczut dect a leiomiomului, uneori cu structur omogen. Angiofibrolipomul, avnd structur pluritisular, apare ca o formaiune tumoral heterogen, pediculat i dezvoltat spre lumenul esofagian, ceea ce determin formarea unei interfee periumorale datorit aerului. Chisturile bronhogenice, esofagiene sau juxtaesofagiene pot determina compresiunea extrinsec a 130 esofagului; extrem de rar pot fi descoperite n grosimea peretelui esofagian. La examenul EES pot apare uneori ca tumori solide, dar cel mai frecvent se evideniaz ca formaiuni chistice, cu ntrire posterioar, cu perete bine delimitat, deseori cu prezena de septuri n interior. Carcinomul gastric i esogastric Lrgirea i alungirea stomacului n prezena unui adenocarcinom pot influena perpendicularitatea planurilor de seciune rezultnd aprecierea greit (suprastadializare) a invaziei tumorale parietale, n special n cazul tumorilor localizate la nivelul incizurii (unghiului) micii curburi. Rezultatele explorrii pot fi, de asemenea, compromise prin prezena unui proces inflamator peritumoral i/sau a unei reacii desmoide de vecintate. Distana pn la unele lanuri ganglionare (de exemplu grupul celiac) contribuie uneori la substadializarea invaziei ganglionare. Dei rezultatele explorrii sunt mai puin mulumitoare dect pentru leziunile esofagiene, totui EES are o contribuie important n evaluarea preoperatorie a tumorilor localizate la nivelul jonciunii esogastrice apreciind invazia submucoasei esofagului, care nu poate fi stabilit prin fibroscopia convenional. Metoda are o sensitivitate unanim recunoscut n controlul recidivelor postoperatorii, dar cu o rat de rezultate fals pozitive, date de prezena unor procese inflamatorii i/sau desmoide periumorale, care trebuie avut n vedere. Unita gastric La EES, peretele gastric apare rigid i mult ngroat, cu straturile ecogenice slab delimitate ntre ele, cu o band medial ecogenic lat, cu pliurile mucoasei angulate. n unele cazuri, EES poate evidenia carcinomatoza peritoneal. Limfomul gastric Frecvent apare ca o infiltraie difuz, cu ngroare ecogenic submucoas (a celui de-al doilea strat) peste 5 mm, interesnd toat grosimea peretelui, cu ecogenicitate difuz. Tipul burjonat (nodular) poate avea un aspect asemntor cu adenocarcinomul gastric i invadeaz toat grosimea peretelui i structurile nvecinate. Limfoamele ulcerate se nso-

Explorri moderne n chirurgie ese de infiltraii hipoecogene sau de mase ori noduli submucoi. Nodulii limfatici pot fi vizualizai perigastric ca formaiuni rotunde i cu ecogenicitate similar cu a leziunii primare gastrice. Rezecabilitatea este stabilit prin evaluarea preoperatorie a EES care permite aprecierea invaziei submucoasei, a regiunii celiace i/sau a pancreasului. Tumorile gastrice submucoase Leiomiomul apare cu o structur hipoecogen omogen, cu marginile netede, uneori cu aspect lobular sau fascicular n interior ori cu necroz central. Tumora este localizat n interiorul muscularei proprii (al patrulea strat ecogenic), dar diferenierea dintre leiomiom i stratul cruia i aparine nu este uoar. Dac se evideniaz doar trei straturi ecogenice ntre tumor i lumen este cu mare probabilitate vorba despre o tumor dezvoltat n ptura muscular i se exclude originea extragastric. Leiomioblastomul este localizat, de asemenea, n stratul muscular i prezint o structur hipoecogenic omogen asemntoare leiomiomului, de care se difereniaz prin dimensiunile mai mari i marginile slab delimitate. Mai pot fi observate: necroz central care produce o cavitate cu ecostructur anecogenic sau complex, calcificri, infiltraia peretelui, aspect ulcerat al tumorii. Schwannomul apare ca o formaiune tumoral hipoecogen omogen, cu marginile netede, localizat n stratul muscular. Deseori mucoasa poate prezenta o ulceraie care devine hiperecogen atunci cnd conine aer. Lipomul, mai rar evideniat la nivelul stomacului, se prezint ca o formaiune hiperecogen cu sediul n stratul mijlociu submucos. Neurofibromul, de asemenea rar ntlnit, apare tot ca o tumor hiperecogen, dar are o consisten mai ferm (rezisten la apsarea cu balonul fibroscopului) dect a lipomului, de care este n acest mod difereniat. Metastazele tumorale dezvoltate intraparietal apar ca formaiuni nodulare localizate n submucoas, fr caracteristici ultrasonice deosebite, nsoite frecvent de invazie transmural malign. Diagnosticul este precizat prin examenul histopatologic al piesei de biopsie. Prin EES, polipii adenomatoi sunt vizualizai ca mici tumori nodulare ecogenice, .dezvoltate din straturile superficiale, cu straturile profunde intacte (evideniate posterior de polipi). Diagnosticul de certitudine i nlturarea suspiciunii unui carcinom superficial se realizeaz prin examenul anatomopatologic al piesei de biopsie. Carcinoamele rectale Cel mai important beneficiu al acestei explorri const n posibilitatea de stadializare a categoriei T preoperator (fig. 27). Corelarea ntre stadializarea T preoperatorie prin EES i stadializarea postoperatorie variaz n diferite statistici ntre 78 i 92%. n schimb, pentru stadializarea N sensitivitatea EES abia depete procentul de 80%. Aceste faciliti oferite de EES impun tot mai mult metoda n bilanul diagnostic preoperator de stabilire a rezecabilitii, CT i IRM devenind necesare numai n situaia unor tumori foarte voluminoase i cu extensie larg. Principala utilitate o are n evaluarea tumorilor localizate n treimea inferioar a rectului, rezultatele sale orientnd chirurgul spre prezervarea sau nu a sfincterului (conservarea sa pentru tumorile T ^ ) i stabilind dac este sau nu necesar radioterapia preoperatorie (acesta este indicat pentru stadiile T3 -T 4 sau NJ. O alt indicaie a EES este n controlul dezvoltrii recidivelor locale precoce (semnalizate de creterea titrului markerilor tumorali n ser) care se ncepe dup o lun postoperator.

Fig. 27 - Ecografie endorectal: cancer rocta! care invadeaz spaiul perirectai (T3) (colecia Prof. dr. C. Stanciu).

Tehnica este grevat, totui, de np.cle urnite: stenozele strnse care mpiedic trecerea rectoscopului i folosirea unor instrumente rigide care nu 131

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL permit examinarea leziunilor cu localizare rectal nalt. Carcinoamele se evideniaz ca zone hipoecogene n grosimea peretelui, cu extensie circumferenial i transparietal mai mult sau mai puin important. Recidivele locale apar ca ngrori hipoecogene localizate intra- sau extramural, reaciile inflamatorii sau desmoide locale putnd da rezultate fals pozitive. Tumorile viloase Tumorile dezvoltate n pturile superficiale sunt cu siguran benigne. Degenerarea malign a tumorilor viloase este dificil de sesizat prin EES deoarece nu prezint aspecte ultrasonografice caracteristice, dar invazia muscularei la baza tumorii poate ridica suspiciunea unei transformri carcinomatoase. Tumorile submucoase Sunt tumori rare, dintre acestea leiomiomul i carcinoidul prezentnd aspecte specifice la EES, care evideniaz localizarea lor submucoas i exclude prezena unui proces compresiv extrinsec. Procesele inflamatorii Cel mai frecvent, pot fi evideniate fistulele, ulceraiile i abcesele, care apar ecogenice ca urmare a aerului coninut n interior. Orientarea conduitei operatorii n funcie de relaia dintre procesul inflamator i muchiul ridictor anal poate fi mai bine formulat prin rezonan magnetic nuclear. Litiaza coledocian Prin ecografia convenional pot fi vizualizai calculii localizai n coledoc, nmolul" intracoledocian, calculii mici i mobili putnd fi evideniai chiar fr prezena conului de umbr posterior. n schimb, calculii inclavai la nivel ampular i diverticulii dezvoltai juxtapapilar sunt mai greu observai i pot ridica probleme de diagnostic diferenial. In litiaza migratorie, EES poate evidenia ngroarea peretelui n partea distal a CBP, secundar colangitei determinat de obstrucia temporar, precum i aspectul hipoecogen al papilei inflamate prin pasajul calculului /calculilor la acest nivel. 132 EES are o specificitate de 100% i o sensitivitate de 95% n identificarea calculilor coledocieni, chiar i n cazurile n care CBP nu pare dilatat (situaie n care tehnica este net mai eficace dect ct). Valoarea predictiv a EES'este de 97%, cea mai valoroas indicaie a sa fiind n cazurile n care datele clinice i ecografia convenional orienteaz diagnosticul spre litiaza coledocian, evitnd practicarea colangio-pancreatografiei retrograde endoscopice (deseori nsoit de complicaii), singurele alternative terapeutice fiind sfincterotomia sau intervenia chirurgical. Colangiocarcinomul coledocian Tumora se evideniaz ca o mas hipoecogen dezvoltat din canalul biliar, care apare dilatat n amonte. Pentru carcinoamele de la nivelul ligamentului hepatoduodenal, EES evideniaz masa tumoral i rapoartele sale cu structurile vasculare nvecinate i jonciunea cu cisticul, ceea ce ajut la aprecierea invaziei carcinomatoase a vaselor i ganglionilor limfatici. Diagnosticul diferenial ntre tumorile cu punct de pornire din poriunea intrapancreatic a canalului biliar i tumorile pancreatice este mai dificil de realizat. EES este indicat, de asemenea, n aprecierea rezecabilitii colangiocarcinoamelor hilare n funcie de starea cilor biliare i de invazia tumoral vascular. Pancreatita cronic Diagnosticul de pancreatit cronic este relativ uor de stabilit atunci cnd ecografia standard i CT deceleaz dilatarea Wirsungului, calcificri i/sau imagini pseudochistice, dar pentru situaiile de incertitudine cea mai bun explorare o poate oferi colangiopancreatografia retrograd endoscopic, a crei sensitivitate diagnostic o poate egala, uneori chiar depi, numai EES (sensitivitate 90%). EES evideniaz aceleai aspecte ca i ultrasonografia convenional (calcificri intraparenchimatoase sau canalare, pseudochiti, dilataii canalare, hiper- sau atrofie parenchimatoas), dar avantajul metodei const n faptul c identific aceste leziuni mai precoce i cnd sunt de dimensiuni mai mici, totodat constatnd reducerea lumenului canalar nc din stadiile incipiente. Uneori, peretele canalului pancreatic poate fi hiperecogen.

Explorri moderne n chirurgie Leziunile intraparenchimatoase precoce se descriu ca plaje de mici dimensiuni, hiperecogene, strbtute de septuri care dau un aspect heterogen, lobular. Nodulii pancreatici apar ca formaiuni hipoecogene, bine delimitate, cu aspect asemntor cu al carcinoamelor. EES are avantajul de a evidenia calculii intraductali i calcificrile intraparenchimatoase de mici dimensiuni, care nu pot fi evideniate prin alte tehnici imagistice convenionale. Pseudochisturile pancreatice sunt bine delimitate; coninutul lor este anecogenic, dar devine ecogen i/ sau heterogen atunci cnd se complic prin hemoragie sau infecie intrachistic. Stenoza poriunii intrapancreatice a canalului coledoc determin dilatarea cii biliare. Stenozele biliare secundare pancreatitei cronice nu au aspecte caracteristice la explorarea EES. Anomaliile intraparenchimatoase sau canalare pot fi difereniate de un proces tumoral cu ajutorul EES. Hipertensiunea portal secundar trombozei venoase se nsoete de dispariia lumenului venei splenice i de transformarea cavernoas peripancreatic. Carcinomul pancreatic Sensitivitatea EES n decelarea carcinoamelor pancreatice este de circa 95%, net superioar celei a CT (70%) sau ecografiei convenionale (65%). Aceast diferen este net valabil pentru tumorile cu diametru mai mic de 2 cm, pentru formaiunile mai voluminoase diferena atenundu-se. Din nefericire, pacienii se prezint la consult medical cnd tumora se afl n stadii avansate i poate fi uor diagnosticat prin examenele convenionale. EES i probeaz mai bine eficiena n leziunile nodulare de mici dimensiuni, care apar deseori n contextul unei pancreatite cronice i care necesit o puncie EESghidat pentru surprinderea unei eventuale leziuni carcinomatoase. Aceste tumori apar la EES ca mase nodulare hipoecogene, dar fr aspecte caracteristice, ceea ce le face greu de difereniat de leziunile inflamatorii. Avantajele metodei constau n stabilirea relaiilor tumorii cu duetele biliare i pancreatice, precum i n evaluarea invaziei carcinomatoase locale. Pe baza acestor date se poate stabili rezecabilitatea tumorii. Constatarea invaziei posterioare venoase (aspect burjonat intralumenal, ngustarea lumenului venei porte), extensiei la regiunea celiac i la originea mezentericei sunt semne care contraindic un gest chirurgical cu viz radical. Adenopatiile metastatice apar hipoecogene, rotunde, net delimitate. Uneori, tumorile voluminoase se nsoesc de intere'sarea regiunilor celiac i mezenteric, cu apariia de zone hipoecogene i a unei dungi la nivelul esutului adipos retroperitoneal. Aceste modificri pot fi foarte bine descrise i prin CT. Tumorile endocrine Aceste tumori apar ca formaiuni nodulare bine delimitate, hipoecogene sau moderat hiperecogene. EES are o specificitate de 95% i o sensitivitate de 82% n decelarea tumorilor endocrine pancreatice, valori superioare celor oferite de US. Chistadenoamele seroase examinate prin EES apar ca numeroase chisturi de mici dimensiuni, dispuse ca un ciorchine de strugure", cu chisturile centrale mai mici dect cele periferice, care nconjoar o zon central fibroas ecogen, ntrite de un con de umbr posterior. Aceste aspecte pot fi observate i pe ecografia convenional, EES avnd indicaie pentru tumorile peste 4-5 cm, la care este necesar s fie depistate i microchisturile de dimensiuni milimetrice. Chistadenomul mucinos se caracterizeaz prin prezena unuia sau ctorva chisturi cu aspect caracteristic, mai voluminoase, fr chisturi de dimensiuni mici, uneori cu noduli sau burjonri dezvoltate intrachistic. Chistadenocarcinomul are aspect asemntor. Chisturile congenitale, frecvent asimptomatice, sunt descoperite ntmpltor la un examen efectuat pentru alt diagnostic; au aspect chistic tipic, cu perete subire. Tumorile amputare Avantajul EES fa de tehnicile convenionale const n posibilitatea de evideniere a leziunilor de dimensiuni mici, seciunile realizate permind sesizarea dilataiilor duetelor i a obstruciei tumorale intralumenale. Explorarea a dobndit, de asemenea, un rol binemeritat n evaluarea extensiei tumorale locale (eficient n 71-90% cazuri), n funcie de care se orienteaz tactica terapeutic spre un tratament curativ (rezecie chirurgical) sau o metod paliativ, n circa o treime din cazuri, dezvoltarea intraampular a tumorii mpiedic trecerea fibroscopului pentru 133

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL prelevarea de biopsii. Colangiopancreatografia retrograd endoscopic (indicat pentru excluderea diagnosticului de oddit scleroas sau litiaz migratorie) i sf/ncferotomia nu sunt deseori lipsite de complicaii. Tumorile ampulare, frecvent adenoame sau adenocarcinoame, determin o ngroare de pn la 5 mm a peretelui duodenal, uneori asociat cu dilatarea duetelor biliar i pancreatic sau cu prezena unei burjonri tumorale intracanalare. Se disting: tumori T limitate la nivelul ampulei; tumori T2, care depesc musculara proprie i invadeaz peretele duodenal; tumori T3, cu invazia pancreasului; tumori T4, cu invazie vascular. Malignitatea leziunii este cert atunci cnd se constat invazia duodenului i/sau pancreasului. Dac stratul muscular al duodenului nu este invadat, diagnosticul diferenial ntre un adenocarcinom de mici dimensiuni i un adenom este dificil de realizat. Diferenierea unui carcinom pan-creatic invaziv de un carcinom ampular este dificil, dei ntre tumor i peretele duodenal se descrie, teoretic, o linie de demarcaie care formeaz un unghi ascuit n tumorile pancreatice i obtuz n tumorile ampulare. Leziuni ampulare netumorale sunt reprezentate de odditele inflamatorii secundare migrrii calculilor (ngroare hipoecogen amputar), scleroza papilar i dischinezia (ultimele dou fr aspecte ecogenice caracteristice). Uneori, aceste leziuni pot fi secundare prezenei unei tumori i, n aceste situaii, se impune biopsia cu examen anatomopatologic. n cele mai multe cazuri, diagnosticul etiologic al unui icter mecanic poate fi stabilit prin ecografie convenional cu/fr CT, la nevoie asociindu-se i colangiopancreatografia retrograd endoscopic. La pacienii care prezint colestaz moderat, permanent sau tranzitorie, tehnicile convenionale de diagnostic se nsoesc de un risc crescut de complicaii, nejustificat n raport cu situaia clinic a bolnavilor, motiv pentru care se recomand EES care poate decela microlitiaza coledocian, colangita, ngroarea hipoecogen a ampulei, prezena unui nodul pancreatic compresiv, leziuni care explic icterul clinic i biochimic. Ecografia endoscopic este de mare ajutor ca adjuvant al ecografiei transabdominale i al celei laparoscopice, d o imagine excelent a anatomiei perilumenale. Ecografia endoscopic poate fi utilizat n diagnosticarea preoperatorie a tumorilor rezecabile periampulare, pancreatice, gastrice sau esofagiene. 134 Recent, n Japonia, a fost introdus i ultrasonografia intraductal cu 30 MHz pentru imagini n timp real. Se poate obine o imagine excelent a anatomiei peretelui, dar limitat de un nivel sczut de penetrare. Exist i tehnologii care redau aceste imagini n trei dimensiuni prin combinarea imaginilor ultrasonice. Ecografia intraoperatorie (5, 9,11) Ecografia intraoperatorie (EIO) a reuit s ptrund n ultimii ani n chirurgie datorit acurateei, siguranei, rapiditii de obinere a imaginilor pe care le ofer aceast metod i, nu n ultimul rnd, posibilitii de a executa unele gesturi chirurgicale sub control ecografic. Ecografia intraoperatorie a fost propus la nceputul deceniului al aselea. Iniial se realiza n modul Aputndu-se vizualiza calculi renali (Schlegel, 1961), calculi biliari intracanaliculari (Hayashi - 1962, Knight - 1963, Eiseman - 1965). Ecografia n modul B a nceput s se efectueze abia din 1977, cnd Cook raporteaz rezultatele metodei n vizualizarea calculilor renali; mai trziu s-au publicat i alte rezultate privind eficiena ecografiei n modul B n evidenierea tumorilor hepatice (Makuuchi, 1979) sau n localizarea calculilor biliari (Lane & Sigel, 1979), urmate ulterior de introducerea metodei n neurochirurgie (Rubin - 1980, Shkolnik - 1981), n studiul paratiroidelor i a tumorilor mici insulare pancreatice (Sigel - 1981, Lane - 1982), n chirurgia cardiac (Sahn, 1982), vascular i pancreatic. Ultimele dou decenii au adus adevrate performane n ecografia intraoperatorie n modul B prin dezvoltarea tehnologiei care permite la ora actual explorarea de acuratee a tiroidei, paratiroidei, snului, vaselor sau altor structuri superficiale asupra crora metoda d imagini de o nalt rezoluie. n 1983, Ohta & colab. descriu o nou metod care avea s revoluioneze explorarea chirurgical - ecografia perlaparoscopic, tehnic ce i-a ctigat rapid adepi i i-a dovedit avantajele n examinarea patologiei intraabdominale (ficat, arborele biliar, pancreas). n prezent, EIO utilizeaz scannere (liniare sau sectoriale) ce lucreaz n modul B i transductori de nalt frecven (5-10 MHz). Utilizarea unei frecvene nalte crete puterea de rezoluie, n schimb scade distana de penetrare, de aceea n mod frecvent se folosete o frecven de 7,5 MHz care ofer o distan de penetrare de circa 6-8 cm, suficient pentru

Explorri moderne n chirurgie a decela calculi biliari cu diametru de pn la 1 mm, tumori cu diametru de 3-4 mm, formaiuni chistice de 1-2 mm i leziuni vasculare de 1-2 mm. Sonda exploratorie a ecografului, plat sau cilindric, trebuie s fie de dimensiuni mici pentru a permite manipularea sa n cursul examinrii intraabdominale. Explorarea Doppler color n modul B ofer o hart colorat a circulaiei sngelui, chiar n sectoarele cu o velocitate de 4-5 mm/sec; n funcie de direcia fluxului sangvin fa de transductor culoarea va fi albastr sau roie, mai strlucitoare sau mai pal n raport cu velocitatea. Avantajele metodei n chirurgia general constau n posibilitatea de detecie i de localizare a unor vase de calibru mic ce nu pot fi identificate prin ecografia n modul B, evidenierea vaselor sangvine din interiorul unor arii hiperecogene, examinarea raporturilor unor formaiuni tumorale cu structurile vasculare vecine, aprecierea relurii irigaiei sangvine a unor organe postoperator; coroborat cu ecografia perlaparoscopic poate diferenia rapid canalele biliare de vasele din jur (artera hepatic). Aplicaiile ecografiei intraoperatorii. Pentru tumorile hepatice primare sau secundare (mai ales pentru metastazele colorectale) EIO poate stabili rezecabilitatea i orienta spre cea mai corect tactic operatorie. De asemenea, metoda ofer date despre formaiunile tumorale, care nu pot fi obinute prin tehnicile imagistice preoperatorii sau prin alte investigaii intraoperatorii (inspecie, palpare): extensia procesului malign la venele port i hepatic, existena de trombi tumorali intravasculari, prezena unui carcinom hepatocelular de mici dimensiuni pe un ficat cirotic, detecie mai fin a metastazelor intrahepatice. EIO i gsete o alt utilitate n evidenierea abceselor sau formaiunilor chistice hepatice. De asemenea, un important avantaj l constituie posibilitatea de ghidaj ecografic a plasrii acului (utilizat pentru biopsie, aspirarea cavitilor, cateterizarea cilor biliare, injectarea unor substane de contrast), execuiei unor tratamente locale n tumorile hepatice (crioterapie) sau practicrii unor tehnici moderne de rezecie hepatic. Patologia cilor biliare Cea mai uzual indicaie pentru EIO este controlul prezenei calculilor intracanaliculari n cursul colecistectomiei, n special a celei laparoscopice, dei n unele centre chirurgicale se mai practic nc, cu bune rezultate, colangiografia intraoperatorie (specificitate i sensitivitate mai sczute dect ale EIO). EIO este benefic pentru decelarea unor calculi intraveziculari nevizualizai preoperator (cu diametre de pn la 1 mm) sau a polipilor intracolecistici (cu dimensiuni de 1-2 mm), explorarea tumorilor biliare, evidenierea calculilor intracanaliculari, localizarea unor canale biliare aberante. Investigaia este, de asemenea, folosit pentru explorarea tumorilor veziculei biliare i ale cilor biliare, oferind date despre invazia parenchimului hepatic, a venei porte i/sau a arterei hepatice, prezena metastazelor limfoganglionare i/sau hepatice. Prin EIO se obin date valoroase despre interesarea cilor biliare extrahepatice n prezena unor aderene postoperatorii, tumori sau diverse procese inflamatorii, date care necunoscute la timp pot preta la leziuni biliare intraoperatorii. Metoda este i mai eficient prin asocierea cu tehnica Doppler color. Dac se intenioneaz practicarea unui anastomoze bilio-digestive paliative (de exemplu hepaticojejuno-stomie), se pot obine informaii despre eventuala prezen a unui canal biliar intrahepatic dilatat necesar acestei intervenii. Patologia pancreasului EIO are certe rezultate pozitive n aprecierea complicaiilor pancreatitei (pseudochistul pancreatic, abcese pancreatice, dilatarea canalelor pancreatice, stenoza cii biliare distale) fr a mai fi necesar disecia exploratorie. Se pot explora leziuni de mici dimensiuni care scap uneori examenului palpatoriu din chirurgia deschis. Pentru neoplasmul pancreatic, EIO poate realiza stadializarea i stabili rezecabilitatea prin datele furnizate despre invazia vaselor de vecintate, prezena metastazelor limfoganglionare i/sau hepatice. Importana metodei este recunoscut i pentru explorarea tumorilor insulare. Patologia endocrin EIO aduce date preioase despre insulinoame sau gastrinoame intrapancreatice care nu au fost sau au fost insuficient explorate prin alte tehnici preoperatorii, uneori nedecelate nici la palparea intraoperatorie, 135

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL putnd evidenia tumori cu diametre de 3-4 mm. n schimb, metoda este mai puin eficient n examinarea gastrinoamelor extrapancreatice. Cu o sensitivitate ce o depete pe cea a CT, US sau scintigrafiei cu Technetium- Thallium efectuate preoperator, EIO poate fi utilizat nainte de disecia extins a esutului paratiroidian n adenoamele sau hiperplazia acestor glande, rolul su fiind de a localiza tumora. O alt indicaie este explorarea tiroidei pentru identificarea adenoamelor intratiroidiene. Patologia vascular O deosebit valoare o are n evaluarea funciei i a morfologiei vaselor dup interveniile de reconstrucie vascular. Metoda este, de asemenea, util (i mai eficient dect arteriografia) n prevenirea complicaiilor postoperatorii prin decelarea unor leziunii vasculare (valve anormale, trombi, obstrucii) nainte de nchiderea soluiilor de continuitate ale vaselor. Acurateea EIO poate fi crescut prin asocierea cu examenul Doppler color. Ecografia laparoscopic (9) Extins pentru explorarea diferitelor organe intraabdominale, laparoscopia a nregistrat progrese deosebite; calculii din CBP, nodulii limfatici, tumorile hepatice sau pancreatice nu pot fi percepute ns tactil n chirurgia laparoscopic, incapacitate care limiteaz beneficiile diagnostice i terapeutice ale metodei. Ecografia laparoscopic tinde s restrng aceste limite i, pe ct posibil, s obin o sensitivitate apropiat palprii manuale din chirurgia deschis. Cunoaterea metodei i aplicarea ei de ctre chirurgi pot ameliora foarte mult performanele procedurilor laparoscopice, inclusiv n utilizarea acestora pentru stadializarea tumorilor sau diagnosticul unor afeciuni ce nu poate fi stabilit pe alt cale. Ultrasonografia de nalt rezoluie introdus n laparoscopia standard permite explorarea n suprafa i n profunzime, ca i n chirurgia clasic, dup acumularea unei anumite experiene. Comparativ cu ultrasonografia transabdominal convenional, ultrasonografia de contact plaseaz direct transductorul pe organ, fr ca imaginea s treac prin esuturi interpuse. 136 Pentru prima dat, n 1960, autorii japonezi au raportat folosirea cu succes a unui transductor laparoscopic tip A pentru a evidenia un cancer de vezicul biliar pe o vezicul litiazic, urmai apoi de Loock, n 1974. Dup 1983., tehnica a ctigat teren n centrele specializate, astfel nct ecografia laparoscopic i, mai ales, intraoperatorie sunt considerate indispensabile n practica chirurgical. Fr discuie, laparoscoapele actuale, care ncorporeaz modelul B, n micare, dau imagini mai uor interpretabile. Aceast generaie de ecolaparoscoape arat leziuni mici intrahepatice care nu pot fi vzute prin ecografia transabdominal standard. Practic, sub anestezie general se introduc dou trocare de 10 mm, unul supraombilical i unul n hipocondrul drept. Dup explorarea complet a cavitii abdominale, transductorul laparoscopic se introduce prin trocarul ombilical sau prin cel din hipocondrul drept putnd palpa tumori sau structuri normale, dup ndeprtarea marelui epiploon i a anselor intestinale. Se ncepe prin explorarea sistematic a ficatului. Chirurgii familiarizai cu segmentarea descris de Couinaud pot identifica cu uurin ramurile venelor suprahepatice mai mari, care merg ntre lobi i segmente i ramurile venei porte, care merg central intrasegmentar, cu excepia poriunii ascendente a ramului portal stng; vena port este ntotdeauna nsoit de capsula Glisson care d imagini hiperecogene, ceea ce o difereniaz de venele suprahepatice care au perei subiri imperceptibili. Ramul port stng merge anterior lobului caudat; identificarea venei porte n hilul ficatului este cheia evidenierii sistemului extrahepatic biliar. CBP este situat anterior de vena port, are perei ecogeni, calibrul su nu variaz n timpul respiraiei, putnd fi uor urmrit n parenchimul hepatic. Se exploreaz apoi structurile hilare aeznd transductorul deasupra lobului ptrat, evideniindu-se CBP, artera hepatic proprie i vena port, structuri paralele cu vena cav inferioar de care sunt desprite prin lobul caudat. Canalul hepato-coledoc nepulsatil se identific uor, diametrul su depind 10 mm n obstruciile biliare joase. Endoprotezele i aerobilia pot da imagini false. Vena port se identific prin structura laminar a fluxului venos, n timp ce artera hepatic este mic i pulsatil. Identificarea facil a acestor structuri se face cu ajutorul ecografului Doppler. Vezicula biliar este identificat uor ca poziie, grosimea peretelui, numrul i mrimea eventualilor calculi.

Explorri moderne n chirurgie Odat identificate canalul coledoc i vena port vor fi urmrite caudal spre prima poriune a duodenului i capul pancreasului; diametrul anteroposterior al capului pancreasului nu este mai mare de 2,5 cm. Pancreasul va fi examinat secionndu-l pe axul su longitudinal i transversal prin schimbarea poziiei transductorului n alte trocare i prin rotaia sa. Pentru a realiza ecografia se trece scannerul printr-un trocarde 10 mm, subxifoidian sau subcostal drept ori prin trocarul ombilical. Examinarea CBP se face de contact i necesit apoziia bun a transductorului. Vena port este un punct de reper important pentru identificarea canalului hepatic comun la toate nivelele. Un contact acustic mai bun poate fi realizat prin reducerea parial a pneumoperitoneului, ceea ce va scdea unghiul de contact al transductorului trecut prin trocarul ombilical, aezdu-l astfel paralel cu CBP. Irigaia salin efectuat pentr-un cateter de colangiografie introdus n canalul cistic poate ajuta la identificarea poriunii intrahepatice a CBP prin distensie pe un duet colabat. Patologia frecvent identificat nainte de colecistectomie este reprezentat de calculii coledocieni, formaiuni ecogene, cu con de umbr posterior. Noroiul din CBP este mai uor vizibil ecografic. Spre deosebire de colangiografia perlaparoscopic, ecografia laparoscopic poate fi fcut la toi bolnavii, inclusiv n sarcin. Poriunea intrapancreatic a CBP i ampula Vater sunt foarte greu de vizualizat la pacienii obezi sau cu pancreatit. Comparativ cu ERCP, ecografia laparoscopic poate fi inferioar colangiografiei endoscopice, mai ales dup sfincterotomia endoscopic, datorit aerului care se afl n calea biliar. n timp ce diagnosticul ecografic pentru stadializarea tumorilor de colecist este facil, identificarea tumorilor CBP este dificil. Colangiocarcinomul coledocului se suspecteaz atunci cnd exist o formaiune care ocup spaiu n lumenul cii biliare, cu ecouri care se difereniaz de cele ale litiazei; n aceste cazuri trebuie s se scaneze ficatul i limfaticele regionale i s se fac biopsia ganglionilor limfatici suspeci. Ganglionii limfatici maligni sunt obinuit rotunzi, hipoecogeni, n timp ce nodulii inflamatori sunt ovali, cu ecouri interne. Stadializarea ecografic perlaparoscopic este util n aprecierea operabilitii unor leziuni i ofer informaii adiionale care nu s-au obinut preoperator. n stadializarea tumorilor, imaginile negative prin ecografie perlaparoscopic sunt importante n planificarea chirurgiei definitive. Leziunile hepatice pot fi clasificate n difuze sau localizate, chistice sau -solide, unice sau multiple. Chisturile hepatice benigne sunt hipoecogene sau anecogene, cu un perete foarte fin i bine delimitat; las o ntrire de ecou atunci cnd razele trec prin centrul lor; n general, sunt rotunde sau ovalare, cu perei ascuii, fr ecouri n interior sau cu ecouri fine hipoecogene i omogene. Abcesele au aspecte variabile n funcie de stadiu; pot fi chistice sau solide, pereii sunt subiri, exist interfa cu fluidul, septuri interne sau bride. Adenoamele hepatice sau hiperplazia nodular focal sunt similare i nespecifice, pot fi izoecogene, hipo- sau hiperecogene. Uneori poate apare o scleroz central sugestiv pentru hiperplazia nodular focal. Un angiom este bine definit, omogen, hipoecogen. Leziunile mai mari pot fi heterogene, cu hipoecogenitate central. Hemangiomul poate apare hipoecogen ntr-un ficat steatozic. Carcinoamele hepatocelulare mai mici (<5 cm) sunt hipoecogene i corespund unor tumori solide, fr necroz. Leziunile mai mari sunt complexe sau ecogene. Metastazele pot apare hiperecogenice, hipoecogenice, calcificate, chistice sau difuze. Leziunile secundare din carcinomul renal (carcinoid, coriocarcinom) sunt mai frecvent hiperecogene, iar cele din cancerul digestiv sunt ecogene. Metastazele hipoecogene sunt n general hipovasculare. Mai rar, metastazele apar ca un ochi de taur", chistice sau calcificate. Ecografia evideniaz totodat relaia cu anatomia vascular a ficatului i prezena unor noduli satelii, trombi tumorali sau invazia vascular direct. Bismuth i Castaing demonstreaz c ecografia laparoscopic hepatic este superioar investigaiilor preoperatorii convenionale pentru leziunile poteniale rezecabile i ofer informaii adiionale la 1/3 din pacieni, modificnd inteniile chirurgicale iniiale la aproximativ jumtate din cazuri. La fel, Makuuchy i colab. raporteaz o sensitivitate superioar acestei explorri n detectarea tumorilor hepatice primare i a carcinoamelor hepatocelulare mici dezvoltate pe un ficat cirotic. John i Garden au gsit la 16 din 38 bolnavi cu tumori hepatice potenial rezecabile, dup bilanul preoperator clasic, elemente care contraindicau rezecabilitatea evitnd astfel o laparotomie inutil. 137

18 - Tratat de chirurgie, voi. I

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL n cazul unei tumori, se focalizeaz masa tumoral evideniindu-se un complex cu structur predominant hipoecogen, demarcat de esuturile vecine. Se cerceteaz invazia direct la nivelul duodenului, stomacului, a spaiului retropehtoneal, a venei mezenterice superioare, a confluentului spleno-mezaraic i a venei porte, circulaia venoas colateral n caz de invazie portal. Axul mezenteric superior i trunchiul celiac se identific uor. Se caut metastazele hepatice i invazia ganglionilor limfatici n spatele ligamentului hepato-duodenal, aria paraaortic i, mai ales, a ganglionilor peripancreatici care, n caz de metastaze, sunt mai mari de 5 mm, sunt bine demarcai, cu structur hipoecogen, n contrast cu cei cu adenopatie inflamatorie care au margini nete i structur hiperecogen. Se cerceteaz apoi efectele secundare ale tumorii primare: dilataia hepato-coledocului peste 10 mm, a canalului pancreatic principal peste 3 mm, proximal de tumor i atrofia corpului pancreatic. Ecografia laparoscopic poate evidenia invadarea venei porte. US laparoscopic apreciaz ntinderea metastazelor hepatice de la un carcinom colo-rectal i ajut la selectarea pacienilor pentru rezecie hepatic major. Prin ecografia laparoscopic cu frecven nalt se poate vizualiza pancreasul n cele mai fine detalii. Impedana pancreasului este puin mai sczut dect a grsimii din jur, astfel nct pancreasul apare mai nchis dect grsimea retroperitoneal. Cu vrsta, pancreasul poate fi natural infiltrat cu grsime avnd o ecogenitate mai crescut. Amplasarea transductorului prin trocarul ombilical n timpul laparoscopiei permite vizualizarea ntregului pancreas. Iniial, se amplaseaz transductorul pe faa anterioar a ficatului pentru a identifica calea biliar intrahepatic, dar cea mai bun imagine a ficatului cefalic i uncinat se obine prin plasarea direct pe aceste segmente, capul fiind uor vizualizat n acest mod. Corpul i coada trebuie s fie iniial vizualizate prin plasarea transductorului pe peretele anterior al stomacului i evidenierea structurilor retrogastrice. Compresia stomacului mprtie gazul din interiorul su. O alt alternativ este de a deschide ligamentrul gastrohepatic sau gastrocolic i de a plasa transductorul direct pe gland. Duetul pancreatic poate fi vizualizat de-a lungul ntregii glande ca un element nchis la culoare; dimensiunea normal a unui duet mare este de 2 mm. O imagine excelent a poriunii intrahepatice a CBP i a ampulei Vater se obine prin 138 plasarea transductorului lateral pe duoden i realizarea unei compresiuni spre medial. Structurile importante peripancreatice (calea biliar distal, vena port, artera mezenteric superioar i trunchiul celiac) pot fi vizualizate utiliznd pancreasul ca fereastr. Vena port merge oblic n spatele corpului pancreasului i poate fi difereniat de CBP la nivelul la care aceasta se ngusteaz i ptrunde n duoden. Artera mezenteric superioar merge longitudinal n spatele mijlocului corpului pancreasului, originea sa din aort putnd fi uor evideniat. Pancreatita acut este vizualizat ca un semnal secundar hipoecogen datorit edemului, cu creterea diametrului anteroposterior al glandei peste 3 cm; esuturile vecine fiind, de asemenea, edematoase, ngreuneaz examinarea glandei. n contrast, pancreatita cronic arat o gland hipoecogen, cu esut fibros, neregulat. Se pot evidenia calculii ductali, calcificrile intraparenchimatoase i dilatarea duetelor pancreatice peste 2 mm. Chisturile pancreatice sunt bine circumscrise, hipoecogene. Cele mai frecvente sunt pseudochisturile care sunt dificil de difereniat de chisturile simple. Pot fi deosebite de chistadenocarcinoame sau chistadenoame (structuri chistice complexe). Prezena n interiorul pseudochistului de ecouri interne poate semnaliza formarea recent a unor detritusuri intrachistice, a unei hemoragii intrachistice sau a unei infecii. Tumorile pancreatice sunt identificate ca mase discrete n masa pancreatic; carcinoamele sunt obinuit hipoecogenice i cu margini neregulate. Duetele pancreatice i/sau biliare pot fi dilatate secundar compresiunii. n contrast, tumorile insulare sunt bine delimitate i hipoecogene fa de esutul din jur. Adenopatiile peripancreatice sunt rar depistate. Nodulii limfatici normali sunt izoecogeni i nconjurai de o arie hipoecogen. Nodulii limfatici patologici i pierd haloul hipoecogen, devin hiperecogeni i tind s fie mai mult rotunzi dect ovali. Carcerele pancreatice i periampulare explorate radiologie, ecografic i prin CT prezint metastaze mici hepatice i peritoneale ntr-o proporie de 3040% din cazuri, descoperite cu ocazia laparoscopiei sau laparotomiei. Rolul laparoscopiei const n detectarea acestor metastaze mici evitnd o laparotomie inutil. Rar, este posibil vizualizarea tumorii primare i evidenierea invaziei loco-regionale, a ganglionilor paraaortici i a structurilor vasculare peripancreatice. Ecografia perlaparoscopic cu rezoluie j j j j

Explorri moderne n chirurgie nalt poate stadializa cancerele ampulare i pancreatice, bilan preoperator ce poate fi efectuat i prin ecografia endoscopic transluminal, ultima neputnd explora cavitatea peritoneal i suprafaa ficatului. John i Garden au un algoritm de diagnostic n care intr laparoscopia i ecografia laparoscopic la 28 de pacieni cu carcinoame de cap de pancreas ale regiunii periampulare, cu icter mecanic, considerai rezecabili pe baza bilanului preoperator clasic (ecografie, computer-tomografie i colangiopancreatografie endoscopic retro-grad). Doar 10 dintre ei au beneficiat de o rezecie pancreatic paliativ. Criteriile de nerezecabilitate demonstrate laparoscopic sau prin ecografie laparoscopic au fost: diseminare tumoral peritoneal, metastaze hepatice, tumora primar egal sau mai mare de 5 cm, invazie portal, limfadenopatie regional mai mare sau egal cu 5 mm, invazia spaiului retroperitoneal i a viscerelor adiacente. Sensitivitatea laparoscopiei combinat cu ecografia laparoscopic n determinarea rezecabilitii tumorii a fost de 90%, iar specificitatea celor dou metode a fost de 88%. Ecografia laparoscopic este util n neoplasmele esogastrice pentru evidenierea extensiei locale a tumorii, invaziei extramurale i a metastazelor limfatice, mai mult dect imagistica preoperatorie sau palparea operatorie. Ecografia laparoscopic joac deci un rol complementar n stadializarea malignitilor abdominale. Aceasta poate localiza tumori pancreatice neuroendocrine, poate detecta metastaze hepatice oculte sau metastaze ganglionare pelvine n malignitile urologice i ginecologice. Poate fi integrat n algoritmurile de investigaie a malignitilor abdominale. Ecografia laparoscopic are, astfel, o arie vast de aplicare i ofer date utile chirurgului. la ora actual se utilizeaz cu rezultate foarte bune angiografia cu substracie digital (introdus n practic n 1985) care are avantajul folosirii unei cantiti mai mici de substan de contrast, rezultatele oferite de aceast tehnic fiind prelucrate electronic. Un alt beneficiu relativ recent oferit practicii radiologice este utilizarea de substane de contrast neionice i cu densitate osmotic sczut, care creeaz un disconfort mai redus pacienilor atunci cnd sunt injectate intraarterial i lezeaz ntr-un procent mult mai mic endoteliul vascular. Tehnica Deoarece angiografia, cu toate progresele nregistrate n ultima perioad, rmne o tehnic invaziv i cu risc potenial pentru pacient, nu se va efectua niciodat dect n condiiile n care beneficiul su depete efectele secundare nedorite i atunci cnd celelalte explorri nu ofer date suficiente sau concludente. Radiologul care urmeaz s efectueze angiografia trebuie s fie foarte bine informat asupra datelor care se urmresc a fi obinute prin aceast explorare i va trebui s fie pregtit s ia decizia cea mai corect dac apar probleme n cursul examinrii. Pregtirea pacientului Anterior nceperii angiografiei pacientul va fi informat asupra procedurii la care urmeaz s fie supus, se va verifica dac nu exist contraindicaii privind efectuarea explorrii angiografice, se va controla pulsul i se va administra premedicaia indicat. Dac se intenioneaz abordul arterei femurale se depileaz i se antiseptizeaz regiunea inghinal corespunztoare. Este recomandabil ca pacientul s nu fie alimentat per os cteva ore naintea explorrii pentru a evita apariia unei eventuale aspiraii a coninutului gastric n cile aeriene ca reacie advers la injectarea substanei de contrast sau secundar unor accidente din cursul examinrii. Se vor lua msurile necesare pentru a preveni deshidratarea intra- sau postangiografie. Contraindicai Dei contraindicaiile efecturii angiografiei nu sunt foarte numeroase, exist totui numeroase condiii care pot crete riscul de apariie a unor accidente sau 139

ANGIOGRAFIA Din ianuarie 1896, cnd a fost prima dat realizat de ctre Haschek i Lindenthal, arteriografia a cunoscut adevrate performane tehnice n privina diagnosticului i a terapiei, dar ncepnd din 1970 i pierde treptat din importan datorit introducerii unor noi metode imagistice care sunt mai puin invazive i mai facile ca execuie (US, metodele radioizotopice, CT, IRM), caracteristici care impun aceste noi explorri ca prim pas n algoritmul de investigaii. Totui,

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL complicaii. Precauii suplimentare vor trebui luate pentru pacienii cu diateze hemoragice (n special n hepatopatii) i pentru cei n tratament cu anticoagulante. Este totui preferabil ca angiografia s fie temporizat pn la rezolvarea sau ameliorarea clinic a coagulopatiei. Riscul de hemoragie la nivelul punciei arteriale este crescut i n corticoterapia prelungit, hipertensiunea arterial sistemic, sindromul Cushing sau sindromul Ehlers-Danlos. Explorarea nu se recomand a fi efectuat la femeile gravide. Pentru pacienii alergici la substana de contrast utilizat sau cu suspiciunea apariiei unor reacii adverse, dup injectarea acesteia se recomand administrarea prealabil de corticosteroizi. La pacienii deshidratai sau n oc, cu patologie cardiorespiratorie, hepatic sau renal, cu tulburri metabolice severe pot fi necesare cantiti mai mari de substan de contrast. Anestezia general este recomandat numai la copii, la pacienii agitai, obnubilai sau n cazul unor explorri mai complexe, n celelalte situaii fiind preferat anestezia local. Dac se utilizeaz anestezia local, pacientul va primi o premedicaie adecvat n funcie de vrst, greutate corporal, alte stri patologice, n general, se utilizeaz analgetice i sedative, iar pacienii vor fi monitorizai pentru a sesiza eventuala disfuncie cardiorespiratorie indus medicamentos; n sala de investigaie trebuie s fie permanent pregtit o trus de intervenie n cazul apariiei unor astfel de accidente. Pentru a evita disconfortul local postprocedural, naintea puncionrii vasului se va infiltra zona cu 510 ml xilin (lidocain) 1-2%; infiltrarea incorect va cauza ulterior durere la locul punciei, dar totodat poate determina vasospasm i limitarea micrilor cateterului. Puncia arterial i cateterizarea Majoritatea arteriografiilor utilizeaz abordul arterei femurale la nivelul regiunii inghinale dup tehnica Seldinger, mai rar fiind necesar abordul arterei axilare sau a celei brahiale. Manevra Seldinger const n puncionarea vasului, dup care acul este retras parial i reorientat; o dat cu refluxul sngelui din arter se trece un fir-ghid de-a lungul cruia se introduce cateterul, apoi firul-ghid este retras dup poziionarea corect a cateterului. Cateterul este introdus ulterior 140 sub control fluoroscopic n trunchiul celiac, artera mezenteric superioar, artera renal sau n alte ramuri arteriale ale aortei abdominale. Se folosesc diferite tipuri de catetere (drept, n bucl", cobr" etc.) n funcie de sectorul vascular care trebuie examinat. Cel mai frecvent, pentru cateterizarea trunchiului celiac se utilizeaz un cateter special curbat care poate fi mai greu deplasat prin injectare i permite totodat o mai bun ptrundere n arterele hepatic i splenic. Folosind catetere adecvate pot fi explorate arterele gastric stng, gastroduodenal, pancreatic dorsal i vasele hepatice. Pentru o mai bun examinare a pancreasului i a duodenului se utilizeaz incidenele oblice. Secvenializarea filmelor radiografice trebuie prelungit pentru a obine i vizualizarea sistemului venos portal realiznd astfel o splenoportografie indirect n aproximativ 8-14 sec. dup injectare (mai trziu n caz de obstrucie portal sau splenomegalie). Pentru hemoragiile de cauz hepatic, tumorile maligne sau metastazele hepatice se realizeaz arteriografia hepatic prin cateterizare selectiv, radiologul trebuind s fie familiarizat cu anatomia variabil a acestei regiuni. O dat cu introducerea arteriografiei cu substractie digital se pot vizualiza distinct fazele arterial i venoas chiar i n absena unturilor anormale. Vena port poate fi evideniat doar n arteriografia selectiv hepatic cu reflux prezent sau cnd exist unturi arterioportale care pot fi uneori greit diagnosticate ca formaiuni tumorale. Orice leziune hepatic poate cauza o fistul arterioportal, incidena acestora fiind mult crescut prin utilizarea tot mai frecvent a unor tehnici diagnostice percutanate sau metode intervenionale (biopsie hepatic, drenaj biliar, puncie hepatic transcutanat etc), acestea fiind sugerate pe filmul arteriografic hepatic de prezena unei pete roii vasculare anormale. n timp ce fistulele mici se nchid spontan, cele mari sau persistente (cu risc de producere a hipertensiunii portale) necesit embolizare arterial selectiv. Artera mezenteric superioar se desprinde de pe versantul anterior al aortei abdominale la 1 cm sub nivelul de emergen a trunchiului celiac i este responsabil de irigarea intestinului de la nivelul poriunii mijlocii a duodenului pn la unghiul stng colonie. Se poate cateteriza cu un cateter special, cantitatea de substan de contrast necesar pentru un adult de greutate medie fiind de aproximativ 30-50 ml. Dac

Explorri moderne n chirurgie se continu explorarea peste 20 de secunde se pot obine imagini ale venelor mezenterice superioare i portale. Se va acorda atenie prezenei unei posibile artere hepatice drepte accesorii care poate fi neobservat prin trecerea captului cateterului la distan de originea arterei mezenterice superioare. Reeaua mezenteric superioar poate fi mai bine vizualizat prin folosirea angiografiei cu substracie digital care are, n plus, avantajul de a utiliza cantiti mai mici de substan de contrast. Pentru a obine imagini mai bune, peristaltica intestinal se poate inhiba prin injectarea de Buscopan sau glucagon, iar micrile respiratorii pot fi oprite prin aplicarea unui clip nazal. Sistemul venos Sistemul venos poate fi explorat direct prin puncionarea unei vene, introducerea unui cateter i injectarea anterograd sau retrograd a substanei de contrast. O tehnic alternativ este explorarea indirect din cursul angiografiei care permite vizualizarea returului venos. Cel mai frecvent, venele suprahepatice sunt cateterizate retrograd prin trecerea cateterului n sistemul venos hepatic via o ven de la nivelul braului, vena jugular sau vena femural. n afeciunile hepatice este deseori necesar determinarea presiunii venoase hepatice prin cateterizare. Venografia hepatic necesit circa 20-30 ml substan de contrast. Substana introdus n exces sau cu presiune poate determina leziuni hepatocelulare. Ramurile venoase hepatice mici pot fi mai bine vizualizate dac se cere pacientului s execute manevra Valsalva. Atunci cnd venografia nu se poate realiza retrograd, se recurge la puncia direct transhepatic a venelor hepatice. Vena cav inferioar poate fi explorat anterograd via venele femurale sau retrograd prin injectarea substanei de contrast n venele gtului. Tehnica punciei venoase este asemntoare cu a celei arteriale, cu precizarea c vena este situat medial de arter (reperul palpabil). Venografia se realizeaz cu anestezie local i se va cere pacientului s efectueze manevra Valsalva pentru a destinde venele. Pentru a evita mobilizarea unui eventual trombus, cateterul se va avansa lent i cu pruden sub ghidaj fluoroscopic utiliznd cantiti mici de substan de contrast (2-3 ml). Dup verificarea poziionrii corecte a cateterului, se injecteaz substana de contrast (Omnipaque 350 ml) ntr-un interval de 3 secunde. Se realizeaz apoi filme seriate sub incidene anteroposterioar i lateral, cu o secvenializare cerut de cazul respectiv (n geoeral 2 filme/sec n primele 5 sec i 1 film/sec n urmtoarele 5-10 sec). La pacienii cu sindrom Budd-Chiari este necesar determinarea presiunii venoase cave inferioare. Arteriografia cu substracie digital pentru explorarea venei cave inferioare are avantajele de a utiliza cantiti mai mici de substan de contrast care poate fi injectat ntr-o ven de pe faa dorsal a piciorului, precum i de a oferi concomitent o venogram periferic atunci cnd se investigheaz o tromboz venoas. Portografia este foarte util mai ales n investigarea hipertensiunii portale, dar i n alte afeciuni hepatice sau pancreatice. Sistemul venos portal poate fi vizualizat fie n mod direct prin splenoportografie percutanat, portografie transhepatic, portografie mezenteric peroperatorie, portografie transabdominal percutanat direct, portografie transombilical sau transjugular, fie indirect prin arterioportografie. Splenoportografia percutanat direct, rareori indicat la ora actual, este descris de aproape jumtate de veac i a fost introdus n practic de Leger care a demonstrat c se poate obine vizualizarea sistemului venos portal prin injectarea substanei de contrast pe cale percutanat la nivelul splinei. Principalele patologii n care i gsete indicaia sunt hipertensiunea portal, hemoragiile digestive de cauz nedecelat prin alte explorri, facultativ n investigarea tumorilor pancreatice sau hepatice pentru stabilirea operabilitii i, mai rar, n splenomegaliile de etiologie neclar. Dup poziionarea unui cateter tip i injectarea unei cantiti mici de substan de contrast se poate determina presiunea la nivelul pulpei splenice; se continu injectarea rapid a 3050 ml substan de contrast i se realizeaz timp de 10-20 secunde mai multe filme secveniale cu un ritm de 1-2 filme/sec, durata execuiei filmelor fiind variabil n funcie de patologia care trebuie examinat la pacientul respectiv; calitatea imaginilor obinute poate fi crescut prin replasarea canulei cateterului i injectarea de material embolizant pe traiectul acului (Sterispon), acesta din urm avnd totodat i avantajul reducerii numrului de hemoragii care pot s survin n timpul procedurii. 141

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Metoda nu se practic n caz de ascit sau coagulopatii severe i se nsoete de un risc important de ruptur atunci cnd acest viscer este de volum redus. Cele mai grave complicaii sunt hemoragiile i ruptura splinei, mai rar putnd s survin extravazarea substanei de contrast la nivel subcapsular (durere abdominal care se remite n cteva ore) sau n interiorul cavitii abdominale. Portografia transhepatic este recomandat de unii autori pentru embolizarea varicelor esofagiene sau gastrice, dar ali practicieni i contest rolul terapeutic n aceast patologie. n cazul suspiciunii prezenei unei tumori secretante de hormoni pancreatici care nu a putut fi precizat prin alte metode exploratorii, portografia transhepatic este indicat pentru a obine o hart hormonal a glandei, aspecte ale venei splenice, venelor mezenterice superioare i inferioare, venei pancreatice. Ea poate decela eventuale metastaze hepatice funcionale si poate estima concentraia hormonal. Este contraindicat la pacienii cu tulburri de coagulare. Vena port poate fi reperat prin ecografie sau prin splenoportografie indirect; o mai bun vizualizare a sistemului venos port se obine dac n ziua anterioar investigaiei se practic o colecistografie oral ce va opacifia vezicula biliar. Se trece cateterul transhepatic n vena port realiznd venografia; metoda permite, de asemenea, practicarea unor tehnici de embolizare. Traiectul cateterului este embolizat n final cu Sterispon sau alt material embolizant. n timpul manevrei pot s survin o serie de complicaii, cum ar fi hemoragii prin leziuni hepatice, tromboza venei porte, fistule arterioportale sau arteriobiliare, perforaia colecistului sau a colonului, peritonite biliare, mai rar fistule biliopleurale, pneumotorax, revrsat pleural sau hemoragii intrapleurale. Arterioportografia (portografia indirect) i gsete utilitatea n mod deosebit n investigarea i urmrirea hipertensiunii portale, evidenierea i descrierea varicelor esofagiene, explorarea unturilor portosistemice, estimarea posibilitilor de practicare a embolizrii terapeutice a arterei hepatice, aprecierea operabilitii tumorilor maligne hepatobiliare sau pancreatice. Avantajele metodei constau n posibilitatea de investigare concomitent a sistemului arterial i n rata mai sczut de complicaii. Substana de contrast (aproximativ 40-50 ml) injectat selectiv n trun142 chiul celiac sau n artera splenic, n arterele mezenteric superioar i inferioar va permite vizualizarea venelor portal, mezenteric i splenic, filmele realizndu-se secvenial dup 40 de secunde de la injectarea contrastului. Se va avea n vedere ca pe filme s se vizualizeze poriunea inferioar a esofagului pentru a observa prezena sau nu a varicelor esofagiene. Pentru o mai bun evideniere a nivelului de bifurcare n ramurile intrahepatice drept i stng se vor executa incidene oblice. Se poate constata prezena unei circulaii colaterale abdominale importante format secundar obstruciei venei porte. Angiografia CT este recomandat la bolnavii cu metastaze hepatice care nu au putut fi explorate suficient prin CT standard i la care se tenteaz practicarea unei hepatectomii pariale. Se poate realiza prin injectarea selectiv a substanei de contrast n artera hepatic sau n artera mezenteric superioar (arterioportografia CT), ambele metode fiind completate cu angiografia preoperatorie. Ea ofer imagini mai clare asupra leziunilor secundare dect cele obinute prin tehnica standard n care intervine interferena cu parenchimul hepatic. Diagnosticul diferenial este stabilit de irigarea exclusiv din artera hepatic a tumorilor metastatice, comparativ cu parenchimul hepatic ce primete snge att din vena port, ct i din artera hepatic. Datorit acestei diferene de vascularizaie, imaginile oferite de arterioportografia CT apar slab atenuate i neinterferate de parenchimul hepatic deoarece sngele din vena port nu mai este diluat de volumul sangvin central. Se poate realiza prin injectarea selectiv a substanei de contrast n artera hepatic sau n artera mezenteric superioar (arterioportografia CT), ambele metode trebuind s fie completate cu angiografia preoperatorie. Radiologul va cuta s secvenializeze filmele astfel nct acestea s fie executate ntre micrile respiratorii ale bolnavului pentru a crete claritatea imaginilor. Dup terminarea arteriografiei se compreseaz locul punciei timp de 5-10 minute, pacientul prsind sala de explorare numai dup ce radiologul a verificat dac nu mai prezint sngerare la nivelul respectiv. Bolnavului i se vor urmri la intervale regulate tensiunea arterial, prezena i caracteristicile pufsului periferic, se va verifica de ctre un cadru autorizat dac nu a aprut vreo sngerare tardiv la locul de puncie (sngerrile prelungite sunt sugestive pentru o tulburare de coagulare).

Explorri moderne n chirurgie Filmele cu substracie sunt indicate pentru vizualizarea unor artere ale cror imagini pot interfera cu ale unor structuri nevasculare. Complicaiile arteriografiei CT pot fi: complicaii secundare administrrii anestezicelor locale, premedicaiei utilizate sau substanei de contrast; complicaii la nivelul locului de puncie (hemoragii, hematoame, injectarea intramural sau perivascular a substanei de contrast, formarea de anevrisme i pseudoanevrisme, tromboze sau stenoze vasculare, fistule arteriovenoase, leziuni locale ale altor structuri, sepsis etc); complicaii legate de cateter (embolizare trombotic, aeric sau gazoas a cateterului, nnodarea cateterului, ruperea cateterului i pierderea fragmentelor sale etc); complicaii generale (disecia, perforarea sau ruptura vaselor, ischemie sau infarct n diferite viscere prin spasm, disecie sau embolizare arterial, reacie vasovagal etc). Studiul sistemului Vciscularn cadrul bolilor hepatobiliare poate fi utilizat In angiografia preoperatorie, angiografia diagnostic i angiografia terapeutic. Angiografia preoperatorie Este recomandat naintea interveniei chirurgicale (mai ales n chirurgia tumorilor hepatice benigne sau maligne) pentru a stabili rezecabilitatea n funcie de datele radiologice oferite despre anatomia reelei vasculare (inclusiv anomaliile) i afectarea acesteia de ctre procesul patologic, precum i despre funcionalitatea sistemului venos. n prezena tumorilor voluminoase este indicat realizarea unei flebografii inferioare pentru a observa o eventual compresiune sau invazie. Poate fi, de asemenea, recomandat pentru interveniile chirurgicale de rezolvare a unei stenoze biliare benigne pentru a sesiza dac nu exist leziuni concomitente ale venei portale i/sau arterei hepatice. Angiografia diagnostic Cele mai valoroase date le furnizeaz n investigarea tumorilor hepatice sau a celor extrahepatice care determin modificri morfofuncionale hepatice ori pot orienta eronat diagnosticul ctre o tumor hepatic, precum i n explorarea hipertensiunii portale, cirozei hepatice, leziunilor traumatice i vasculare, a unor procese patologice infecioase. Pentru formaiunile intrahepatice descoperite prin alte metode, angiografia descrie caracteristicile leziunilor, inclusiv numrul i localizarea acestora n unul sau n ambii lobi hepatici. Hemangioamele hepatice, de mrimi diferite, unice sau multiple, au un aspect caracteristic cu lacuri vasculare anormale care se umplu n faza arterial i rein n interiorul lor substana de contrast n cursul fazei venoase, uneori cu aspect de deplasare i/sau compresiune a venelor port sau cav inferioar, mai rar complicate cu hemoragii subcapsulare sau n cavitatea peritoneal; la copii se poate vizualiza un hemangioendoteliom caracterizat prin prezena de vase sinuoase (tortuoase), lacuri vasculare mai mari i unturi arteriovenoase. La femeile tinere :se pot evidenia adenoame (aprute mai frecvent dup consumul de contraceptive pe baz de estrogeni) care apar deseori bogat vascularizate (motiv pentru care au i indicaie terapeutic de embolizare arterial, metod mai puin eficient n tumorile parial sau deloc vascularizate) i care se pot complica prin hemoragie spontan sau ruptur. Diagnosticul diferenial al acestor formaiuni tumorale este important s se realizeze cu hiperplazia nodular focal care se vizualizeaz ca o zon hipervascularizat, cu un aspect caracteristic dat de o ramur dilatat a arterei hepatice care ptrunde n interiorul nodulului i se divide n ramuri mai mici care se dispun radiar. Angiografia diagnostic este indicat n explorarea tumorilor maligne hepatice penfxu a stabili rezecabilitatea i/sau ca metod terapeutic (embolizare) (fig. 28). '

Fig. 28 - Hepatom i chemoembolizare cu lipiodol i farmorubicin (Colecia Prof. Dr. C. Daniil).

143

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL vascularizat dect cea primar). Explorarea ofer date despre multiplicitatea leziunilor, mrimea, numrul i localizarea lor, interesarea sau nu a venei porte sau a sistemului venos, permind astfel stabilirea rezecabilitii tumorilor i/sau oportunitatea unei eventuale embolizri terapeutice. Realiznd o arteriografie celiac, o dat cu injectarea unui bolus crescut de substan de contrast metastazele hepatice (irigate att de sngele arterial, ct i de cel portal) vor fi mai rapid i mai clar vizualizate dect n arteriografia hepatic selectiv. Angiografia poate fi uneori necesar pentru evidenierea unor formaiuni tumorale localizate n cadranul superior drept sau pentru investigarea unui icter. n carcinomul veziculei biliare s-au descris aspecte de perete vezicular subiat i neregulat, arter cistic dilatat sau ocluzionat (trunchiul principal sau ramurile sale), neovascularizaie, invazia parenchimului hepatic, compresiunea sau invazia vaselor intrahepatice printr-un proces tumoral voluminos. Deoarece neoplasmul pancreatic este deseori diagnosticat n stadii avansate, cnd semnele clinice sau explorrile neinvazive sunt concludente, angiografia poate fi totui recomandat pentru vizualizarea metastazelor hepatice, interesarea venelor port (fig. 30) i splenic, obstrucia arterelor duodenal i/sau splenic, precum i pentru stabilirea rezecabilitii.

Fig. 29 - Hepatom lob drept segment VIII faza arterial (stnga) i parenchimatoas (dreapta) Colecia Prof. Dr. C. Daniil).

Carcinoamele hepaiocelulare, unice sau multifocale, uneori foarte voluminoase i afectnd structurile nvecinate, au o imagine de hipervascularizaie (fig. 29) (mai rar sunt avasculare), deseori cu interesarea venei porte (compres'une, obstrucie, invazie, trombi tumorali intralumenali), venei cave inferioare sau venelor hepatice, leziuni deseori evideniate pe fondul unei ciroze hepatice preexistente n diferite stadii de evoluie (n stadiile avansate cu distorsiuni vasculare severe poate fi necesar administrarea intraarterial a unei substane Vcsoconstrictoare pentru a facilita explorarea). Hepatomul fibrolamelar apare de asemenea, hipervascularizat, voluminos i delimitat de parenchim hepatic indemn (indiciu valoros pentru posibilitatea de a efectua o rezecie hepatic limitat). Colangiocarcinonul are, dimpotriv, un aspect hipovascular, cu obstrucii arteriale i interesarea venei porte; rezecabiltatea acestor tumori trebuie stabilit n funcie de localizarea n lobu1 drept sau stng, de starea vaselor i a canalelor biiare nvecinate. Angiografia cu substrac'e digital indirect (splenoportografie) are avantajul de a oferi, pe lng imaginea venei porte, i pe cea a ramurilor sale intrahepatice. Aspectul hipovascular central, nconjurat de o zon marginal mai colorat poate fi ntlnit n angiosarcoame. Relativ frecvent angiograia diagnosticheaz metastaze hepatice, de cele mai multe ori secundare tumorilor cu localizare gastrc-intestinal, mamar sau genitounnar, care apar ca formaiuni hipervascularizate (n special cele de latur endocrin, cum ar fi tumorile carcinoide ale colonului, leiomiosarcomul, coriocarcinomul, nefromul' sau hipovasculare, concordant cu aspectul tumoribr primare (n neoplasmele pancreatice tumora secundar este mai bogat 144

Fig. 30 - DSA: Cancer corp pancreatic cu invazia axului splenoportal: faza arterial (stnga) i parenchimatoas (dreapta) (Colecia Prof. Daniil).

Arteriografia poate preciza diagnosticul de chistadenom pancreatic i cartografia harta vascular a regiunii, fiind cunoscute numeroasele variante ale ramurilor trunchiului celiac (fig. 31). n prezena APUD-oamelor arteriografia i gsete justificarea pentru explorarea arterelor splenic, hepatic, gastroduodenal, pancreatic i a venelor

Explorri moderne n chirurgie melor sau fistulelor arteriovenoase posttraumatice (care se pot rupe i determina hemobilie) i pentru a studia starea venei porte. Orice arie avascular de la nivelul ficatului, cu neevidenierea fazelor arterial i portal pe filmul radiologie ridic suspiciunea unor leziuni severe care necesit intervenie chirurgical, n cazul traumatismelor deschise (inclusiv cele accidentale provocate de manevrele exploratorii sau intraoperator) angiografia poate arta prezena de fistule arterioportale de mrime variabil (ce se pot complica ulterior cu hipertensiune portal sau hemobilie), anevrisme arteriale intrahepatice (ce se pot rupe spontan n cile biliare sau intraperitoneal). n numeroase situaii arteriografia poate realiza embolizarea arterial terapeutic, ligatura chirurgical a vaselor nefiind eficient datorit bogatei reele colaterale arteriale hepatice. Angiografia terapeutic Metoda permite plasarea supraselectiv de catetere n circulaia arterial hepatic. Este indicat pentru rezolvarea unor leziuni secundare unor tehnici exploratorii (ocluzii, stricturi, anevrisme) sau n tratamentul local cu anticorpi, precum i pentru embolizrile terapeutice n diverse patologii (varice esofagiene i/sau gastrice, fistule arterioportale, anevrisme, tumori maligne primare sau metastatice, hemobilie) (fig. 32).

F/g. 37 - DSA: Chistadenom pancreatic cefalic; Varianta arterial (artera gastro-duodenal nate din artera hepatic dreapt) (Colecia Prof. Daniil).

port i splenic, precum i pentru indicarea eventual a unei embolizri terapeutice. Un rol de asemenea important revine angiografiei n investigarea tumorilor suprarenaliene, n special a celor cu localizare dreapt care pot ridica probleme dificile de diagnostic. n investigarea chisturilor hidatice hepatice, angiografia i-a pierdut treptat din indicaii datorit avantajelor i preciziei diagnostice oferite de ecografie i/ sau CT, dei rareori poate fi necesar n explorarea chisturilor hepatice neparazitate, formaiuni care apar pe filmul angiografic ca zone centrale avasculare cu o periferie mai dens, hipervascular, dat de comprimarea parenchimului hepatic nvecinat. n ultima perioad, n investigarea hipertensiunii portale au dobndit mai mult importan alte metode imagistice, arteriografia fiind totui indicat pentru msurarea direct sau indirect a presiunii portale, explorarea sistemului arterial, explorarea anatomofuncional a sistemului venos i a celui portal (vena hepatic putnd aprea invadat sau comprimat ia orice nivel n traiectul su intra- sau extrahepatic), embolizarea colateralelor venei porte i a varicelor. Alte cauze de hipertensiune portal care pot fi evideniate n cursul explorrii angiografice sunt abcesele pe traiectul vaselor care se formeaz n cursul unui sepsis sau a unui alt proces infecios, infestaiile parazitare (schistosomiaza, amoebiaza). n traumatismele nchise hepatice arteriografia este indicat pentru decelarea hematoamelor subcapsulare, eventualelor injurii vasculare, anevris19 - Tratat de chirurgie, voi. I

Fig. 32 - DSA: MTS hepatice de la un cancer de Colon (postembolizare, lipiodol n MTS) (Colecia Prof. Dr. C. Daniil).

SCINTIGRAFIA n condiiile dezvoltrii excepionale a imagisticii medicale exist riscul subestimrii aplicaiilor clinice ale medicinii nucleare. Dac mai adugm costurile 145

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL investigaiilor, n general ridicate, ca i dotarea deficitar cu aparatur la noi n ar, se poate atinge chiar limita inacceptabil a ignorrii. Trebuie s menionm c, dup anul 1980, o dat cu dezvoltarea puternic a noilor domenii ale imagisticii, medicina nuclear a fost supus unei reevaluri critice, dar i raionale, fiind meninute doar investigaiile absolut necesare n diagnostic sau n terapie. Aceast raionalizare" a scintigrafiei, interpretat uneori ca un declin, nu a durat prea mult timp, de dat recent fiind concepute tehnici i dispozitive care sporesc considerabil performanele i aplicaiile clinice ale imagisticii radioizotopice. Este cazul, aa cum se va vedea n continuare, al tehnicilor Spect i Pet. Investigaiile diagnostice n medicina nuclear cuprind dou domenii: in vivo, dominat de scintigrafia clinic i in vitro, cuprinznd radioimunologia (radioimunometria) i radiochimia. n continuare ne vom referi pe scurt la cele dou domenii, prezentnd o serie de date de principiu pe care le vom ilustra cu o serie de aplicaii n chirurgie. Scintigrafia clinic, n care imaginea obinut, denumit scintigram, reprezint harta de distribuie a unui radioizotop (radiofarmaceutic) n organul investigat, se individualizeaz printr-o serie de caracteristici: - n primul rnd, caracterul specific de localizare a radiotrasorului la nivelul esutului sau organului studiat; imageria este, deci, funcional, comparativ cu alte metode imagistice n care imaginea obinut depinde de densitatea esutului, coninutul n ap etc, caracteristici care nu sunt strict specifice doar unui esut; - permite obinerea de imagini morfologice, dar i funcionale; doar zonele metabolic active capteaz masiv molecula radiomarcat, intensitatea captrii fiind dependent de activitatea metabolic a esutului respectiv; - permite vizualizarea unor organe inaccesibile radiografiei convenionale, datorit contrastului prea mic n raport cu alte organe sau esuturi vecine (de exemplu tiroida); ecotomografia, tomodensitometria, RMN permit de asemenea vizualizarea acestor organe, dar informaiile sunt n toate aceste trei cazuri n primul rnd de ordin structural i mai puin funcional; - permite, pentru o aceeai doz de iradiere, vizualizarea organului n mai multe incidene sau/i urmrirea n timp a activitii diferitelor regiuni (explorare funcional); 146 - n general, iradierea pacientului este mic la dozele uzuale; - metoda este neinvaziv (att administrarea radiofarmaceuticului, ct i achiziia de imagini); - ca principiu fizic, metoda scintigrafic se deosebete net de toate celelalte metode de obinere a imaginilor din organismul uman; astfel, dac n toate celelalte metode un agent fizic este dirijat din exterior ctre organism, n cazul scintigrafiei organismul uman devine surs de emisie a unui agent fizic, de regul radiaiile gama. Evoluia i creterea performanelor diagnostice ale scintigrafiei au fost posibile datorit progreselor n producerea unor radioizotopi i molecule radiomarcate adecvate i a unei aparaturi perfecionate de detecie - achiziie i prelucrare - procesare a datelor n vederea obinerii imaginilor. n ambele cazuri, rezultatele au depit ateptrile. Substanele radioactive utilizate, denumite radiofarmaceutice, deoarece sunt supuse acelorai rigori ca i medicamentele, satisfac n prezent att exigenele de ordin radiobiologic impuse de normele internaionale de radioprotecie, ct i caracteristicile fizice pentru o detecie optim. Un moment capital a fost introducerea n practica scintigrafiei a 99mTc (99m-Techneiu pertechnetat) care, datorit caracteristicilor fizice, chimice i radiobiologice, poate fi considerat un radioizotop ideal, utilizat n majoritatea investigaiilor scintigrafice. Pentru efectuarea unei scintigrame se utilizeaz: - Fie un anumit radioizotop care, administrat pacientului ca atare, se fixeaz specific la nivelul unui esut. Este cazul ndeosebi al iodului radioactiv ( 123 I, 131 1) utilizat n scintigrafia glandei tiroide, deoarece este asimilat fiziologic de tireocite, sau al taliului (201TI) a crui cinetic de captare de ctre celulele miocardice este similar cu a potasiului, cation fiziologic major. De asemenea, 99mTc poate fi utilizat n scintigrafia tiroidian, a glandelor salivare sau n detecia diverticulului Meckel. - Fie, mai frecvent, radioizotopul este asociat cu o molecul vectoare care are proprietatea de a se fixa specific pe o anumit structur. Pentru investigarea unui anumit esut sau organ se va alege o molecul vectoare cu fixare specific local, care dup radiomarcare i injectare i.v. va purta" izotopul radioactiv n esutul de explorat. Gama moleculelor vectoare s-a extins considerabil, nct, prin cuplarea 99mjc cu diferite molecule de acest tip, a devenit

Explorri moderne n chirurgie


Radiofarmaceutic emitor de radiaii gama (ex. ""Te, 2-4mCi, administrati.v.)

PACIENT:

Fixare specific la nivelul tiroidei 115 minute Tiroida emite radiaii gama COMPUTER: - transformare analog-digital a semnalului - procesarea imaginii

Radiaii captate de o GAMA CAMERA -achiziie planar, 10 minute - achiziie tomografiac, SPECT

Principiul metodei scintigrafice (ex.: scintigrafia tiroidian).

accesibil pentru explorare scintigrafic a majoritii organelor. Astfel, de exemplu, pentru a obine imaginea ntregului schelet se utilizeaz 99mc fixat pe metilen-difosfonat (99mTc MDP), pentru scintigrafia pulmonar, macroagregate de albumin marcate cu 99mC (99mjc M A A ) , n cazul scintigrafiei hepato-splenice (sistemul reticulo-endotelial) acelai 99mTc este asociat cu sulfura coloidal, molecula vectoare metoxi-izobutilizonitril (99mTc MIBI) este utilizat n scintigrafia miocardic i tumoral, mercaptoacetiltriglicina (99mTc MAG) n scintigrafia renal, hexametilpropilenaminoxima (99mTc HMPAO) n scintigrafia cerebral de perfuzie etc. Alteori, se utilizeaz ca vector eritrocitele, ca n cazul deteciei hemangiomului hepatic sau a hemoragiilor oculte. Posibilitile de dirijare a 99mTc ctre structura int a investigaiei sunt practic nelimitate, dat fiind multitudinea moleculelor vectoare. Exist cteva categorii de mecanisme de fixare a moleculelor vectoare radiomarcate n esutul explorat: - Fenomene pasive pur fizice, de exemplu blocarea macroagregatelor de albumin (99mTc MAA) la nivelul capilarelor pulmonare, pasajul printr-o cavitate n cazul vizualizrii cavitilor cardiace. - Fenomene excretorii, de exemplu n cazul scintigramei renale - radiotrasori filtrai glomerular i concentrai n urin. - Frecvent este vorba de un mecanism specific de captare celular, n care caz localizarea radiofarmaceuticului este dependent de caracteristicile celulare. De exemplu, 99mTc MIBI se acumuleaz intracelular n funcie de gradientul electrochimie membranar. Concomitent cu dezvoltarea producerii de radiofarmaceutice a evoluat aparatura de detecie. Primul dispozitiv utilizat (1951) a fost scintigraful liniar cu detector mobil (sau cu baleiaj) util ndeosebi n

scintigrafia tiroidian, dar cu posibiliti limitate n cazul organelor cu o zon de proiecie anatomic mare, din cauz c detecia se efectueaz punct cu punct, ceea ce prelungete timpul de baleiaj. O adevrat revoluie s-a produs n 1960, dup inventarea de ctre Anger a camerei de scintilaie (gama camera) care a permis rezolvarea problemelor deteciei radiaiilor gama emise de structurile investigate: nregistrarea simultan a unui numr ct mai mare de impulsuri radioactive, provenind de la nivelul unei mari suprafee a corpului (astfel nct a devenit posibil investigarea rapid a unor organe cu o zon de proiecie anatomic ntins), a crescut sensibilitatea i rezoluia spaial a sistemului de detecie. n anul 1970 s-a produs un alt eveniment: Shortly a adaptat la gama-camer primul sistem computerizat de achiziie, stocare i prelucrare a datelor i de redare a acestora sub form de imagine scintigrafic. Ulterior sistemele informatice de acest gen au fost extinse n toate domeniile imagisticii medicale. Domeniul in vitro al medicinii nucleare este reprezentat ndeosebi de radioimunologie (metoda pentru care Rosalyn Yalow a devenit laureat Nobel, n 1977). Prin aceast metod se msoar concentraia n snge sau alte lichide biologice (uneori esuturi, dup extracie) a unor molecule dintre cele mai diverse, ndeosebi hormoni, anticorpi, antigene i medicamente. Utilitatea determinrilor RIA n chirurgie se poate extinde de la obinerea unor date care pot influena decizia asupra tratamentului chirurgical (de exemplu, n cazul dozrii TSH i a hormonilor tiroidieni), terapie asociat actului chirurgical (determinrile hormonale din cancerul mamar i de prostat), monitorizarea eficienei terapeutice (antibioterapie, citostatice) sau a evoluiei ulterioare. Dintre domeniile medicinii nucleare ndeosebi dou prezint un interes particular (n proporie diferit) 147

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL pentru chirurg: 1) n primul rnd, pentru diagnostic, explorrile imagistice prin scintigrafie, care pot furniza informaii morfologice, topografice, dar i funcionale privind unele structuri anatomice greu accesibile prin alte metode imagistice. Un interes direct l prezint acele investigaii scintigrafice care au un rol cert n orientarea actului chirurgical. Din acest punct de vedere, exemplul ideal l reprezint scintigrama tiroidian. Alte zone de interes pot fi: diagnosticul hemoragiilor oculte, diagnosticul emboliilor pulmonare n evoluia postoperatorie; urmrirea funcionalitii unor transplante (renal, hepatic) etc. 2) n domeniul terapiei, utilizarea radioizotopilor pentru completarea ablaiei chirurgicale a unei formaiuni patologice, pentru ca beneficiul terapeutic s fie maxim, ndeosebi radioiodoterapia n cazul neoplasmului tiroidian. Explorri tiroidiene in vivo: scintigrafia tiroidian Radiofarmaceutice Explorarea radioizotopic tiroidian in vivo poate fi realizat utiliznd mai multe tipuri de radiofarmaceutice, alegerea radiotrasorului optim depinznd att de caracteristicile fizice i dozimetrice (tabelul I), ct i de scopul urmrit. Iodul radioactiv este un radiotrasor frecvent utilizat deoarece este organificat i particip fiziologic la metabolismul tireocitului. 123I prezint caracteristici fizice mai adecvate (timp fizic de njumtire mai scurt, lipsa radiaiei beta, deci iradiere mai mic) dar este mai greu de obinut (accelerator de particule) i mai scump. Din aceste motive este nc folosit 1 3 1 I , alturi de 99mTc, foarte uor accesibil (existent n orice laborator de medicin nuclear), dar care este captat de tireocit fr a fi organificat. Alturi de aceste radiofarmaceutice clasice mai sunt uneori utilizate 201TI i 99mTc MIBI, demonstrate a se fixa n cazul unor noduli neoplazici.
TABELUL I Tipuri de radiofarmaceutice utilizate n scintigrafia tiroidian
131, 123,

Aparatura i tipuri de imagini achiziionate Pentru scintigrafia tiroidian poate fi utilizat fie scintigraful cu baleiaj (tiroida fiind un organ cu suprafa mic nu necesit un timp de baleiaj lung), fie gamma camera. Primul are avantajul obinerii unei imagini scintigrafice care corespunde n dimensiuni mrimii organului explorat n cazul gama camerei se poate folosi un colimator conic special, numit pin-hole, care ofer o rezoluie mai bun a imaginii, dar dimensiunile reale ale zonei de fixare pot fi apreciate doar printr-un calcul, n funcie de distana la care s-a aflat colimatorul i de dimensiunile imaginii scintigrafice. Se pot achiziiona imagini planare (anterior, posterior, oblice), necesare uneori pentru aprecierea caracterului afixator al unui nodul, care din inciden anterioar sau posterioar poate aprea hipofixant ca urmare a proieciei unei zone anterioare sau posterioare de parenchim tiroidian fixator. Incidena este aleas astfel nct s pun nodulii n eviden: oblic anterior drept n caz de nodul stng, oblic anterior stng n caz de nodul drept, profil pentru unii noduli istmici. Imagini scintigrafice n diferite patologii tiroidiene Patologia tiroidian poate interesa chirurgul ndeosebi prin: nodului afixator, neoplasmul tiroidian i gua multinodular toxic sau gua cu fenomene de compresiune, plonjant sau nu. Nodul rece" Este cel mai frecvent dintre nodulii tiroidieni; interesul pentru chirurg const n faptul c n marea majoritate a cazurilor de noduli solizi sau cu structur mixt (diagnostic diferenial ecografic cu chistul tiroidian) este vorba de un neoplasm tiroidian, fr a exista practic nici o explorare care s poat exclude cu certitudine caracterul malign al formaiunii. Scintigrafie, nodului evident clinic sau ecografic se proiecteaz n regiune afixatoare sau hipofixatoare, prin proiecia parenchimului sub- sau suprajacent funcional (fig. 33). Exist cazuri n care nodului apare fixator pe scintigrama cu 99mTc, dar afixator la scintigrama cu 1 3 1 I . Se disting mai multe tipuri de cancere tiroidiene: - neoplasm difereniat (form vezicular sau papilar);

99mT(;
_

Organificare Timp fizic de njumtire Energie gama Energie beta Iradiere tiroidian Mrad/|jCi Cgy/GBq Doz medie utilizat (uCi)

+ 8 zile 364 608 20 0,5 50

+ 13 ore 159 0,2 0,5 x 10"^ 100

6 ore

140 0,2 x 1O" 0,5 x 1 0 "


J

500

148

Explorri moderne n chirurgie Cancerul medular, cu o frecven sub 10%, dezvoltat pe seama celulelor C secretante de tirocalcitonin i afixatoare de iod, se prezint sub form? unui nodul afixator de radiofarmaceutic, ntr-un context clinic sugestiv. Detecia metastazelor nu se poate face scintigrafic deoarece acestea nu sunt fixatoare de iod radioactiv. Cancerul nedifereniat (sub 10% din ansamblul neoplasmelor tiroidiene) se poate prezenta sub forma unui imagini reci" scintigrafic situate n aria de proiecie a unei voluminoase tumefacii tiroidiene indolore (fig. 35), ntr-un context clinic caracteristic, cu evoluie rapid spre compresiune traheal, paralizie recurenial, disfagie.

Rg. 33 - Scintigram tiroidian efectuat la scintigraful cu baleiaj, la 24 ore dup administrarea unei doze de 200 mCi de 1 3 1 I . Zon afixatoare de radiofarmaceutic care ancoeaz 2/3 externe din imaginea de fixare corespunztoare lobului tiroidian drept. Imaginea este situat n aria de proiecie a unui nodul evident clinic. (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

- neoplasm medular; - neoplasm nedifereniat; - limfom malign al tiroidei. Cancerul difereniat, cu frecvena cea mai mare ntre neoplasmele tiroidian, se prezint scintigrafic cel mai frecvent sub forma unui nodul rece" (fig. 34), aspectul fiind tipic cnd nodului este totolobar sau invadeaz chiar lobul contralateral, sau cnd este acompaniat de adenopatii cervicale, vizibile i scintigrafic, n cazul metastazelor ganglionare (zone de fixare laterocervicale a iodului radioactiv). De menionat este utilitatea scintigramei cu 131I n bilanul postoperator (metastaze fixatoare de iod).

Fig. 35 - Scintigram tiroidian pe care se observ o imagine afixatoare totolobar n aria de proiecie a loblului tiroidian drept (cancer tiroidian) (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Fig. 34 - Scintigram tiroidian efectuat la 15 minute dup administrarea a 15 mCi de 99mTc. Fixare mult redus i neomogen a radioizotopului n aria de proiecie a lobului tiroidian drept (neoplasm tiroidian).

Gua multinodular n cazul guei multinodulare, evidente clinic i ecografic, scintigrafia este util pentru precizarea caracterului heterogen fixator i deci funcional al diferitelor regiuni (noduli fixatori sau afixatori) ct i, n corelaie cu alte explorri de medicin nuclear (radioiodocaptarea i mai ales dozarea TSH i a hormonilor tiroidieni), a caracterului toxic sau nu al guii care alturi de eventualele semne (clinice sau radiologice) de compresiune traheal, esofagian sau recurenial, s conduc la indicaia de ablaie chirurgical a guii. Imaginea scintigrafic se prezint sub forma unor arii de fixare a radiofarmaceuticului situate n zona de proiecie a tiroidei, cu dimensiuni mult mrite fa de 149

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL normal, contur policiclic, heterogenitate de fixare a radiotrasorului, individualizndu-se zone net hiper-, hipo- sau afixatoare (fig. 36).

Fig. 37 - Gu multinodular. Imagine scintigrafic obinut la o gamma-camer. Se observ zone afixatoare care ancoeaz imaginea lobului tiroidian drept i zone de hiperfixare a radiofarmaceuticului. (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai). F/g. 36 - Scintigram tiroidian efectuat cu scintigraful liniar. n aria de proiecie tiroidian se observ o imagine cu un contur policiclic, corespunznd formaiunilor nodulare clinic palpabile care se proiecteaz n zone hipo sau chiar afixatoare.

Scintigrafia tumoral Scintigrafia este util n vizualizarea unor formaiuni tumorale cu localizare la nivelul diferitelor esuturi sau organe, radiofarmaceuticele utilizate fiind diferite n funcie de natura esutului la nivelul cruia este localizat tumora. Studiile dinamice permit n plus, aprecierea vascularizaiei formaiunii. Performanele scintigrafiei tumorale depind de specificitatea de fixare a radiofarmaceuticului pe esutul tumora! fa de cel normal, pe celulele maligne fa de celule tumorale benigne dezvoltate din acelai esut de baz, i chiar, n prezent, n relaie cu malignitatea celular. Radiofarmaceuticele analoage ale unor molecule cheie n metabolismul celular, cum este 18 FFDG - unul din cei mai frecvent utilizai radiotrasori n PET, permit practic o vizualizare" a metabolismului tumoral, scintigrafia devenind astfel un procedeu deosebit de util pentru evaluarea neinvaziv a unei formaiuni tumorale. Tumori de gland parotid Dat fiind fixarea 99mTc la nivelul glandelor salivare, scintigrafia cu acest radiofarmaceutic permite vizualizarea formaiunilor tumorale localizate la acest nivel. Formaiunea evident clinic se poate proiecta n regiune fixatoare sau afixatoare de radiotrasor 150

(fig. 38). Imaginea se apreciaz comparativ cu regiunea controlateral (grad de fixare, dimensiuni). Se poate aprecia de asemenea vascularizaia formaiunii (pe imagini efectuate n primele 5 minute dup injectarea radiofarmaceuticului sau printr-o achiziie dinamic).

Fig. 38 - Scintigram efectuat cu " m Tc. Se observ o imagine practic afixatoare, comparativ cu regiunea omolog controlateral, situat n aria de proiecie a unei formaiuni tumorale dezvoltate la nivelul glandei parotide. (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Tumori osoase Scintigrafia osoas efectuat cu 99mTc metilen difosfonat (99mTc MDP) s-a impus n prezent pentru detecia precoce (ntr-un stadiu preradiologic) a metastazelor, prin scintigrafie corp ntreg, dar rolul su este evident pentru diagnosticul diferenial al

Explorri moderne n chirurgie acestora cu tumori osoase primare, cu aprecierea, n plus, a vascularizaiei (prin studii dinamice care includ imagini seriate n primele minute, imagini statice la 5 minute i tardive, la 2-3 ore dup administrarea radiofarmaceuticului). Imaginile obinute n cazul tumorilor primare sunt frecvent hiperfixatoare, dar pot fi, n funcie de structura tumorii, i hipo- sau afixatoare, sau imagini hiperfixante periferic i afixatoare central (n cocard", prin distrugerea tramei osoase n centrul tumorii) (fig. 39). restant, ct i n unele cazuri, pentru precizarea caracterului leziunii. Astfel, n cazul hemangiomului hepatic scintigram cu 99mTc-coloid (Fyton) pune n eviden o regiune afixatoare n zona de proiecie a leziunii (fig. 40); aceast regiune corespunde (ca localizare i dimensiuni) pe scintigram hepatic cu hematii marcate, unei imagini patologice fixatoare (restul parenchimului hepatic nefiind n mod normal vizibil pe acest tip de scintigram).

Fig. 40 - Scintigram hepatic cu 99mTc coloid. Sgeata indic regiunea afixatoare care corespunde unui hemangiom hepatic, diagnostic susinut de pozitivarea imaginii pe scintigram cu hematii marcate cu " m Tc. (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

O achiziie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography, achiziie tomografic) permite localizarea cu precizie a leziunii hepatice (v. fig 42). Ganglionul sentinel Evidenierea, printr-o metod imagistic, neinvaziv, a ganglionului sentinel, primul ganglion implicat n extensia limfatic a unei tumori maligne, este, nendoielnic, important ca factor de prognostic care influeneaz decizia terapeutic. Numeroase studii demonstreaz o sensibilitate i o specificitate bun prin limfoscintigrafie cu un preparat coloidal marcat cu 99mTc (v. fig. 43). Imaginile pot fi obinute clasic, preoperator, la acestea adugndu-se i posibilitatea de detecie intraoperatorie, utiliznd sisteme de detecie cu sond portabil care permit n plus ghidarea rezeciei ganglionare, n cazul n care imaginea obinut este pozitiv. Hemoragii oculte Prezena i sediul unei hemoragii digestive pot fi evideniate printr-un studiu radioizotopic in vivo, folosind drept radiofarmaceutic: hematii marcate cu 99m Tc (v. fig. 44). 151

Fig. 39 - Scintigram osoas corp ntreg efectuat la 2 ore dup administrarea unei doze de 20 uCi de 99mTc MDP. Se observ o imagine de hiperfixare localizat la nivelul extremitii inferioare a femurului drept cu extensie la nivelul articulaiei genunchiului sarcom Ewing. De notat un focar de hiperfixare n aria de proiecie a articulaiei tibiotarsiene drepte (corespunznd unei inflamaii cronice). (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Tumori hepatice La nivel hepatic aprecierea unor formaiuni tumorale beneficiaz n mare msur de alte tipuri de investigaii imagistice, n primul rnd de ecografie. Scintigram hepatic este ns util att pentru aprecierea caracterului funcional al parenchimului

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL

OAD

PROFIi OfiFPT
Fl 9- 43 - Scintigram mamar n cazul unui neoplasm mamar. Imaginea de fixare a radiofarmaceuticului indic extensia tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici mamari interni.

Fig. 41 - Scintigram hepatic efctuat la 15 minute dup administrarea de 5 uCi de 99mTc coloid (imagini planare n incidene oblice anterioar i profil drept). Se observ o imagine afixatoare la nivelul lobului hepatic drept (sgeata), demonstrat ulterior (examen anatomo-patologic) a fi carcinom hepatic (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Fig. 44 - Scintigram efectuat cu hematii marcate cu " T e (imagini achiziionate la diferite intervale de timp, pn la 90 minute), pentru cutarea sediului unei hemoragii digestive (sgeata).

Imaginile achiziionate dinamic timp de 60-90 minute, apoi imagini tardive (statice sau dinamice) dup 2-4 ore pot evidenia sediul hemoragiilor digestive doar dac: - leziunea este sngernd n perioada studiului radioizotopic - imaginea anormal observat se afl n aria de proiecie a unui segment a tubului digestiv iar radioactivitatea sa crete n timp, zona fixant deplasndu-se, ca sediu (datorit peristaltismului) la achiziii succesive.
Fig. 42 (a,b,c,) - Tomoscintigrafie hepatic (SPECT) efectuat la 20 minute dup administrarea unei doze de 15 uCi de 99mTcsulfocoloid. Sgeata indic leziunea afixatoare, observat n toate cele 3 seciuni (acelai pacient ca i n imaginea din fig. 41.). (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Scintigrafia pulmonar Scintigrafia pulmonar: diagnosticarea emboliilor pulmonare aprute n evoluia postoperatorie.

152

Explorri moderne n chirurgie Chirurgul se confrunt uneori cu necesitatea excluderii sau diagnosticrii unei embolii pulmonare survenite n cursul unei perioade postoperatorii. n acest scop scintigrama pulmonar de perfuzie (v. fig. 45), asociat eventual unei scintigrame pulmonare de ventilaie permit evaluarea cu precizie a unei embolii pulmonare. Se observ una sau mai multe regiuni afixatoare cu dimensiuni variabile n funcie de localizarea embolului n arborele vascular, segmentar sau chiar lobar. Sensibilitatea metodei este foarte mare: o scintigrama pulmonar de perfuzie normal permite excluderea diagnosticului de embolie pulmonar recent. Cel mai frecvent terapia cu radioizotopi se utilizeaz n neoplazii, i ndeosebi n neoplasmul tiroidian (radioiodoterapia), ca metod unic sau complementar extirprii chirurgicale a tumorii. Administrarea unei doze mari d.e 131I completeaz terapia cirurgical, crescnd foarte mult ansele unei evoluii fr recidiv. Pacientul este reevaluat periodic, n primul rnd prin scintigrafie corp ntreg cu 131I n scopul depistrii eventualelor focare de recidiv local sau la distan (metastaze), n care caz se administreaz noi doze de iod radioactiv. n prezent evoluia medicinii nucleare continu (ntr-un ritm mai accentuat dect multe alte domenii) n direciile: - utilizrii de noi trasori specifici n scop diagnostic, cum sunt imunoglobulinele marcate cu Indium 111, utile n vizualizarea infeciilor localizate, analogi ai somatostatinei care recunosc receptorii acesteia din majoritatea tumorilor neuroendocrine, anticorpi monoclonali marcai, foarte specifici, asociai cancerelor colorectale i n general patologiei tumorale; - progresului de ordin tehnologic: gama-camere adaptate unui anumit organ, cu dou sau trei capete" de detecie pentru efectuarea tomoscintigrafiei de nalt rezoluie; perfecionarea sistemelor de procesare a imaginilor; dezvoltarea sistemelor de tratament multimodal, adic de superpoziie sau fuziune pe acelai ecran a imaginilor morfologice obinute prin tomografie computerizat sau IRM i a impulsurilor funcionale radioizotopice, denumite i anatomometabolice; - apariia i extinderea reelelor de imagistic medical intra- i extraspitaliceti, care favorizeaz emergena telemedicinii. Cel mai important eveniment recent este dezvoltarea (i crearea premiselor unui cost acceptabil) tomoscintigrafiei cu emisie de pozitroni (PET) care permite vizualizarea direct a unor leziuni metabolice. Un interes excepional prezint utilizarea flourdezoxiglucozei marcate cu 18F (18F FDG) att n neurologie (pornind de la faptul c FDG este carburantul" creierului) ct i, ndeosebi, n oncologie (deoarece celulele maligne prezint o rat crescut a glicolizei). Aceste noi evoluii sunt extrem de importante n practica medical i, n mod normal, trebuie asimilate si la noi n tar.

Fig. 45 - Scintigrama pulmonar de perfuzie efectuat cu " T e MAA. Se observ o zon neomogen de hipofixare care se proiecteaz n 1/3 inferioar a pulmonului stng, evident n inciden posterioar. (Arhiva Lab. Med. Nuci. al Spit. Sf. Spiridon lai).

Terapia cu radioizotopi Radioizotopii pot fi utilizai n scop terapeutic atunci cnd se urmrete distrugerea esutului pe care radioizotopul se fixeaz specific. Se obine astfel o ablaie radioizotopic" a esutului (prin analogie cu ablaia chirurgical). Caracteristicile radioizotopilor utilizai n terapie vor fi, din acest motiv, diferite de cele ale radioizotopilor utilizai pentru diagnostic (tabelul I), cnd se urmrete fixarea specific a radioizotopului n esutul explorat, dar fr efecte nocive asupra celulelor. Un obiectiv rmne ns comun: iradierea ct mai mic a organelor interne i a organismului n ntregime. Se aleg radioizotopi emitori de radiaii corpusculare (parcurs mic, dar efecte nocive importante n comparaie cu radiaia gama), cu timp de njumtire adecvat.
20 - Tratat de chirurgie, voi. I

TOMOGRAFIA COMPUTERIZAT Este metoda imagistic care utilizeaz un computer pentru a obine imagini tomografice axiale 153

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL plecnd de la msurtori ale transmisiei razelor X prin corpul uman. Cu ajutorul unei tehnici matematice speciale, numit reconstrucie", computerul transform aceste msurtori ntr-o imagine digital, reprezentarea bidimensional a unei structuri tridimensionale, seciunea prin corpul uman (6, 8, 10). Principiul metodei: absorbia este principala cauz de atenuare a razelor X la trecerea prin corpul uman, iar aceasta, la rndul su, este direct proporional cu numrul atomic i densitatea n electroni a esutului investigat. Acest proces fizic poate fi exprimat printro ecuaie matematic care stabilete relaia dintre intensitatea fasciculului incident, cel care intr n esuturi i intensitatea fasciculului de transmisie, cel care iese din esuturi. Atenuarea va fi mai mare n esuturile dense, n os de exemplu, fa de cea care are loc n plmn sau chiar n esuturile moi. Altfel spus, formarea imaginilor n CT se bazeaz pe faptul c esuturile atenueaz diferit razele X, iar imaginea n sine este o hart" a distribuiei spaiale a capacitii de absorbie a radiaiilor. n timpul unei rotaii se realizeaz un numr foarte mare de msurtori individuale, din mai multe direcii, pentru fiecare punct material din seciunea examinat, iar calculatorul realizeaz pentru fiecare seciune o hart" a valorilor de atenuare linear a esuturilor examinate. Volumul de esut examinat este ipotetic mprit n volume egale, elemente de volum numite voxe/-i. Imaginea CT afiat pe un monitor TV sau copiat pe un suport material este reprezentarea bidimensional a seciunii anatomice. Respectndu-se distribuia spaial, fiecrui voxel i corespunde un element de imagine, numit pixel. Fiecrui pixel i se atribuie un ton de gri sau strlucire, de la albul intens pn la negru saturat, n funcie de atenuarea msurat n voxe/-ul corespunztor. Astfel, un pixel care corespunde unui voxel cu atenuare mare (de exemplu os) va fi alb intens (strlucitor), iar cel care corespunde aerului aflat natural sau n mod patologic n esuturi va fi negru saturat (ntunecat). esutul adipos atenueaz fasciculul de raze X mai puin dect o face apa, deci pixel-\\ corespunztori au un ton de gri apropiat de negai. Descrierea aparaturii Scanner-u\. Tubul Roentgen i ansamblul de detectori, principalele componente ale unui sistem imagistic de computer-tomografie (CT scanner"), 154 sunt montate solidar, fa n fa, ntr-o incint tehnic n form de tunel (gantry). CT presupune colimarea fasciculului de raze X, astfel c sunt expuse i examinate doar seciuni ale corpului uman. Un dispozitiv mecanic controleaz grosimea fasciculului de raze X, deci si grosimea seciunii (10-8 mm - seciuni groase, 5-4 mm - seciuni medii, 3-2 mm/ <1 mm - seciuni fine). Detectorii recepioneaz razele X dup trecerea acestora prin corpul uman. Fiecare celul a ansamblului de detectori msoar intensitatea radiaiei care penetrez corpul pe direcia sa i o transform ntr-un semnal electric proporional cu radiaia receptat. Masa de examinare introduce pacientul pas cu pas n gantry, distana pe care masa avanseaz definind intervalul dintre seciuni. Examinarea regiunii de interes poate fi continu" sau discontinu", dup cum seciunile sunt alturate sau nu. n cazul examinrii continue", grosimea seciunii este egal cu intervalul dintre seciuni, dup cum n cazul examinrii discontinue", intervalul dintre seciuni este mai mare dect grosimea seciunii. Diminuarea intervalului sub valoarea grosimii determin nclecarea seciunilor, ceea ce amnunete examinarea i crete calitatea imaginilor tridimensionale care pot fi obinute. Computerul este componenta major a sistemelor imagistice CT, care: - selecteaz factorii de examinare (timp, kV, mA), iniiaz scanarea, coordoneaz evenimentele scanrii, funcionarea tubului i detectorilor; - transmite datele obinute prin scanare, le proceseaz i reconstruiete imaginea; - transfer i stocheaz datele obinute pe suport magnetic; Monitorul video i sistemul de reproducere a imaginilor permit prelucrarea imaginilor ntr-o form util diagnosticului; imaginea astfel procesat este transferat pe un suport material. Formarea imaginilor n C l e t e un proces format din mai multe etape: a) scanarea este etapa n timpul creia sunt culese datele care vor sta la baza reconstruirii imaginilor. Const ntr-o rotaie de 360 a ansamblului tub-deectori n jurul pacientului, timp n care masa de examinare introdus n deschiztura ganty-u\u\ rmne fix pe poziia de examinat. n tot acest timp de achiziie a datelor, pacientul va trebui s rmn

Explorri moderne n chirurgie nemicat n faza respiratorie cea mai avantajoas pentru protocolul utilizat. Timpul necesar celor dou operaii, rotaia i avansarea mesei de examinare definete rapiditatea" unui aparat CT (scanner"). Un aparat convenional rapid va achiziiona o imagine n 1 secund, iar masa va fi avansat n gantry n 2 secunde. n computer-tomografia spiral, scanarea este helicoidal, timp n care ansamblul tub-detectori se rotete continuu, concomitent cu avansarea mesei de examinare n tunel. n acest fel se obin pachete de scanri alturate i parial suprapuse, msurarea datelor fcndu-se ntr-un plan oarecum oblic fa de axul corpului. Un algoritm de reconstrucie a imaginilor interpoleaz date din mai multe scanri alturate pentru a reconstrui o seciune axial normal, perpendicular pe axul corpului. Avantajul CT spirale este scderea timpului de examinare, ceea ce reduce probabilitatea apariiei artefactelor de micare. Din punct de vedere economic se mbuntete indicele de folosire al aparatului, dar cu preul unor costuri de achiziie i ntreinere semnificativ mai mari. b) reconstrucia imaginii este etapa n care un computer transform printr-un procedeu matematic datele obinute prin scanare ntr-o imagine numeric sau digital. Imaginea digital stochez pentru fiecare element de volum, voxel, cte o valoare numeric sau numr CT, care corespunde densitii esutului examinat, respectiv capacitii sale de a absorbi razele X. c) ultima etap const n transformarea imaginii digitale ntr-o imagine constituit din tonuri de gri, mult asemntoare radiografiilor. Funcia aceasta este ndeplinit de un dispozitiv electronic, convertorul digital-analog, care stabilete o relaie ntre valorile numerice ale imaginii digitale i tonurile de gri ale imaginii afiate pe un monitor TV. Imaginile astfel obinute pot fi ajustate n ceea ce privete luminozitatea i contrastul, iar informaia medical este exploatat prin schimbarea ferestrelor, adic prin selectarea i afiarea preferenial a unor game valorice de pixelA. Utilitatea procedeului este vizualizarea mai bun a unor anumite structuri. Avantajele metodei - imaginea CT are un contrast natural mai bun de ct imaginea radiografic; - realizeaz imagini axiale, eliminnd efectul de sumaie al planurilor strbtute succesiv de razele X; - poate ghida manevre diagnostice i terapeutice; - spre deosebire de US, calitatea examinrii este mai puin dependent de abilitatea operatorului. Limitele metodei - utilizeaz radiaii ionizante, metoda fiind contraindicat n aceleai situaii ca i pentru radiografie; - rezoluia spaial este mai puin bun dect n radiografie; - imposibilitatea obinerii de imagini primare n orice plan al spaiului; - costul examinrilor i distribuia inegal n teritoriu a aparaturii sunt limite relative ale metodei. Contrastul n CT Contrastul natural n CT este generat de diferenele de atenuare ale diferitelor esuturi i structurilor anatomice normale sau patologice. Uneori, aceste diferene de atenuare sunt mult prea mici, nct imaginea nu are valoare diagnostic. Numeroase substane de contrast (compui chimici care conin atomi cu numr de mas mare) pot fi utilizate pentru a accentua aceste diferene de atenuare pn n domeniul n care imaginea devine util n detectarea i caracterizarea leziunilor. Substanele de contrast injectate i.v. sau administrate parenteral, intracavitar accentueaz diferenele de atenuare ntre vase i esuturi, ntre diferitele esuturi sau ntre leziuni i esuturile ce conin aceste leziuni. Valoarea diagnostic a CT Radiografia, tomografia convenional i CT vizualizeaz i caracterizeaz structura corpului uman apelnd la ajutorul razelor X. Valoarea acestor metode n practica clinic este foarte inegal, dei ntr-o msur foarte diferit toate pot fi utile depistrii i diagnosticului celor mai multe boli. n virtutea faptului c diferitele esuturi absorb n mod diferit radiaiile X, radiografia poate diferenia doar patru structuri ale corpului uman, ceea ce n radiologie nseamn rezoluie prin contrast slab. Cele patru trepte de difereniere radiologic a structurilor corpului uman sunt: - os (inclusiv calcificri normale sau patologice); aer; esuturi moi i fluide, - grsime. Fa de radiografie, CT are avantajul c a ctigat pentru radiodiagnostic cea de-a treia dimensiune 155

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL a corpului uman" oferind imagini axiale ale anatomiei. Pe de alt parte, metoda poate caracteriza structurile corpului uman n funcie de capacitatea lor de a absorbi razele X. Astfel, sistemele imagistice sunt calibrate n aa fel nct apa s corespund unei valori de atenuare egal cu 0, iar aerul cu -1000. Acest interval este mprit n 1000 de pri egale, fiecare definind o unitate de atenuare CT, unitate Hounsfild. Pe aceast scar osul are valori de atenuare de 800-3000, esuturile parenchimatoase 40-80, grsimea pur n jur de -100. CT poate vizualiza orice structur anatomic a corpului uman. Examinarea CT este doar o etap a algoritmului de diagnostic i evaluare al unei boli. n acest cadru, CT i disput locul cu alte metode imagistice, fiecare dintre acestea fiind caracterizate de sensibilitate i specificitate diferite pentru detectarea i caracterizarea aceleiai patologii. Alegerea metodei/tehnicii imagistice este dictat nu numai de locul acesteia n algoritmul diagnostic, raportul cost/ beneficiu, ci i de nivelul de adresabilitate. n cadrul acestor algoritmuri CT si disput locul cu IRM. Metoda va fi aleas n funcie de randamentul diagnostic Solicitarea examenului CTva fi emis de ctre un medic specialist. Acesta va oferi i date semnificative din anamnez i examenul fizic al pacientului. Trebuie de asemenea s fie menionat obiectivul examenului CT pentru ca radiologul s aleag cea mai potrivit tehnic de examinare. Pregtirea bolnavului pentru examenul computer-tomografic Pregtirea general Pregtirea pentru examinarea CT a capului i toracelui nu presupune msuri speciale, ci doar respectarea unor condiii care faciliteaz obinerea unor imagini cu calitate diagnostic: - alimentaia solid este interzis n ultimele 4-6 ore; -evaluarea nivelului creatininei serice este obligatorie pentru pacienii de peste 60 de ani, la cei cu ateroscleroz avansat, diabet zaharat, patologie renal cunoscut; - pacienii care au avut accidente alergice la substane de contrast sau sunt susceptibili de a face reacii alergice vor fi premedicai nainte de injectarea 156 i.v. a contrastului (prednison 40 mg per os cu 12 i cu 2 ore nainte de examenul CT i Benardyl 50 mg per os cu o or naintea examinrii); - copiii i pacienii necooperani vor fi sedai; - vezica urinar va fi golit cu cel mult 30 minute nainte de examen; - pentru c protocolul de stadializare a cancerului bronho-pulmonar i esofagian presupune i examinarea abdomenului superior se va documenta radiografie absena bariului n tubul digestiv. Pregtirea pacientului pentru examinarea CT a abdomenului Se vor respecta aceleai msuri de pregtire general ca i pentru examinarea CT a toracelui; n plus, sunt necesare: - o radiografie abdominal va exclude prezena bariului n tubul digestiv; examinarea va fi amnat n cazul n care sunt descoperite urme; - examenele de stadializare a tumorilor tubului digestiv impun pregtirea colonului ca pentru clisma baritat sau endoscopie. Pregtirea special Este diferit pentru fiecare protocol n parte i va fi condus de ctre personalul specializat, n serviciul de CT, naintea examinrii propriu-zise. Contraindicaiile examenului CT - pacienii necooperani i copiii vor fi examinai dup sedare sau anestezie general; - prezena bariului rezidual n tubul digestiv poate induce artefacte ce diminua sau compromit calitatea diagnostic a imaginilor; n urgen se poate ncerca examinarea sub aceast rezerv. PROTOCOALE DE EXAMINARE CT Exist mai multe tipuri de protocoale de examinare:. - Examen CT de orientare/depistare; acest tip de protocol se solicit cnd rezultatele examenului ecografic sunt echivoce sau ecografia este negativ n contextul unei suspiciuni clinice evidente. Dac datele obinute sunt insuficiente, anomaliile detectate sunt apoi analizate prin examene de caracterizare

Explorri moderne n chirurgie sau stadializare. Utilizarea contrastului iodat este regula; - Examene CT pentru caracterizarea unei patologii de organ; acest tip de protocol este solicitat atunci cnd examenul clinic sau radiografiile/ecografia precizeaz exact organul afectat (abces renal, tumor hepatic etc). Injectarea contrastului nu este obligatorie atunci cnd sunt explorate oasele i plmnul, structuri cu un nalt contrast natural. Mediastinul, organele abdominale i esuturile moi vor fi examinate cu contrast, dup un protocol ales n funcie de datele examenului fr contrast. - Examenele de stadializare care vor preciza extensia local a tumorii primare (fig. 46) i studiul organeler care ar putea fi sediul determinrilor secundare. Folosirea contrastului iodat este regula. Examinrile ulterioare pot urmri evoluia leziunilor. - Planificarea CT a radioterapiei. Pacientul este examinat n condiii identice cu cele impuse de radioterapie: mas de examinare plan, poziia corpului pe mas reproduce ct mai exact poziia de radioterapie, respiraie superficial. Examenul ofer date pentru optimizarea radioterapiei: calculul distribuiei dozei n volumul int, reducerea iradierii organelor vecine (fig. 47); Ghidarea CT a procedurilor intervenionale. Manevrele diagnostice i terapeutice sunt ghidate CT. Astfel, pot fi abordate prin puncie percutan leziuni din pancreas, ficat, rinichi, spaiul retroperitoneal, pelvis, os, plmn i mediastin. Pot fi practicate proceduri terapeutice variate: aspiraia i drenajul abceselor, a pseudochisturilor pancreatice; nefrostomia percutan; decompresia biliar; evacuarea hematoamelor, a empiemelor i abceselor pulmonare; neuroliza. Examenul CT al toracelui Permite vizualizarea toracelui de la vrfurile plmnilor pn la anul costofrenic posterior. Injectarea intravenoas a contrastului iodat este util pentru studiul mediastinului, hilurilor (diferenierea ganglionilor de structurile vasculare, stadializarea tumorilor pulmonare, diferenierea tumor/atelectazie), studiul patologiei pulmonare periferice i diferenierea acesteia de patologia pleural. Examenul toracic de rutin const n obinerea de seciuni de 10 mm alturate. Seciuni de 3-5 mm sunt utile pentru evaluarea structurilor vasculobronice din hiluri i a mediastinului. Patologia interstiial difuz, broniectaziile i nodului pulmonar se studiaz cu seciuni fine reconstruite cu un algoritm special, care ofer o rezoluie nalt. Studiile cu rezoluie nalt pot vizualiza elemente anatomice ale lobulului pulmonar, iar densitometria computertomografic poate detecta calcificrile n nodulii pulmonari, element de diagnostic diferenial malign-benign. CT vizualizeaz spaiile mediastinale, vasele, traheea, esofagul, ganglionii limfatici, timusul. CT poate investiga urmtoarea gam de patologie: - limfoame maligne (Hodgkin i non-Hodgkin), metastazele ganglionare, adenopatii inflamatorii granulomatoase (sarcoidoza, tbc, pneumoconioze, hiperplazia angiofolicular, hiperplazia limfoid nespecific); - tumori primitive ale mediastinului anterior: lipoame, lipomatoza, lipofibrosarcoame, fibroame, fibrosarcoame, hemangioame cavernoase, hemangioendotelioame, hemangio-sarcoame, limfangioame chistice 157

Fig. 46 - Neoplasm esofagian 1/3 medie cu invazie mediastinal a bifurcatiei traheo-bronsice.

Fig. 47 - Cancer rectal ampular inferior T3 No.

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL i cavernoase, tumori timice (timom, timolipoame, chisturi timice), tumori embrionare, tiroida ectopic sau plonjant si patologia acesteia, tumori paratiroidiene. - tumori primitive ale mediastinului mijlociu: tumorile traheei (mielom, carcinom), chiste bronhogenice, chiste pleuro-pericardice, mezoteliale; -tumori ale mediastinului posterior: tumori solide neurogene (simpaticoblastoame, neuroblastoame), leziuni chistice (meningocele, chiste neuro-enterice); - leziuni vasculare: malformaii, anevrisme ale aortei, ectazii ale arterelor brahiocefalice, arterelor pulmonare, venei azigos; - leziuni inflamatorii: mediastinita acut, si cronic, mediastinit granulomatoas, fibroze mediastinale idiopatice, fibroze sclerozante; - alte leziuni mediastinale: emfizem mediastinal, pneumomediastin, hemomediastin. CT vizualizeaz miocardul, pericardul i poate investiga urmtoarea patologie: dilataii ale camerelor inimii, cardiomiopatii, boli coronariene (CT spiral, Cine CT), tumori intracavitare, patologia periocardic. CT vizualizeaz arborele bronic, parenchimul pulmonar, structura nilului i poate investiga urmtoarea patologie: leziuni ale parenchimului pulmonar (pneumopatii infiltrative, emfizem, patologie bronhopulmonar (broniectazie, pneumonii, abces pulmonar), patologie interstiial pulmonar (fibroza idiopatic pulmonar, sarcoidoz, histiocitoz X, limfangiomiomatoz, azbestoz, silicoz, limfamgita carcinomatoas), embolia i infarctul pulmonar, traumatismele pulmonare, tumorile pulmonare benigne i maligne primitive i secundare, epanamente pleurale lichide, gazoase i chiloase, empiem, ngroare pleural, azbestoz, mezoteliom, metastaze. Principalele indicaii ale examenului CT toracic sunt: - caracterizarea nodulului pulmonar solitar; - evaluarea unei tumori mediastinale sau hilare (caracterizare, rapoarte etc); - stadializarea unui cancer pulmonar deja cunoscut (extensia tumorii principale, adenomegalia hilar i/sau mediastinal, metastazele la distan, studiul suprarenalelor care este obligatoriu pentru orice cancer pulmonar); - studiul adenomegaliei/adenopatiei hilare i/sau mediastinale; - detectarea leziunilor oculte radiografie n tumorile cunoscute pentru potenialul metastazrii pulmo158 nare (sarcom osteogenic, carcinom mamar, carcinom renal); - detectarea afectrii ganglionare n limfoame; - diferenierea abcesului pulmonar periferic de empiemul pleural. Examenul CT al abdomenului Tehnica standard de examinare CT a abdomenului const n realizarea/obinerea de seciuni alturate cu grosimea de 1 cm, nainte i dup administrarea i.v. a substanei de contrast. n funcie de indicaie, limitele anatomice ale examenului sunt diafragmul i strmtoarea pelvin/simfiza pubian. Tehnica standard poate fi utilizat n examenele de orientare, stadializare a limfoamelor, urmrire a evoluiei. Caracterizarea CT a unei/unor leziuni detectate ecografic impune seciuni medii (4/5 mm), injectare dinamic staionar (mai multe seciuni CT pe aceeai poziie a mesei) sau incremental (seciuni alturate practicate n cursul injectrii). Examinarea CT a abdomenului permite vizualizarea ficatului, splinei, pancreasului, tubului digestiv, spaiului retroperitoneal (aort, vena cav, ganglioni, rinichi, uretere). La nivelul ficatului CT poate evidenia chisturi hepatice (fig. 48), tumori solide benigne l maligne, primitive l secundare, studiu dinamic staionar sau incremental, angioportografia, leziuni inflamatorii (steatoz, hepatit, ciroz, hemocromatoz, abces).

Fig. 48 - Chist hidatic hepatic cu membrana decolat i tendin la fisurare n cava inferioar asociat cu chist hidatic pulmonar multiplu.

Explorri moderne n chirurqie La nivelul pancreasului CT poate evidenia ntrega patologie, fiind explorarea de ales n pancreatite acute (evolutiv), cronice, tumori benigne i maligne solide (fig. 49, 50) i chistice ale pancreasului exo- si endocrin. CT este extrem de util n diagnosticul tumorilor retroperitoneale n special a celor suprarenaliene (fig. 51).

Fig. 51 - Tumor de suprarenal dreapt.

Examenul CT al pelvisului Vizualizeaz vezica urinar, prostata, uterul, ovarele, retroperitoneul i ganglionii limfatici prin seciuni de 10 mm grosime, practicate de la strmtoarea pelvin pn la simfiza pubian pentru depistarea leziunilor. Seciunile medii (5 mm) sunt utile pentru caracterizarea patologiei studiate. Contrastul oral este necesar pentru opacifierea anselor de intestin subire. Clisma rectal cu contrast hidrosolubil i tampoanele vaginale ajut la identificarea organelor n cursul examenului. Pregtirea pacientului este aceeai ca pentru examenele de caracterizare i stadializare ale abdomenului. Indicaiile CT pelvisului: evaluarea adenomegaliei, leziunilor inflamatorii sau tumorale ale organelor pelvine, recidivelor tumorale extralumenale (fig. 52).

Fig. 49 - Adenocarcinom de corp de pancreas cu MTS hepatice i invazia peretelui gastric.

REZONANA MAGNETIC NUCLEAR Este o tehnic imagistic secional care produce imagini ale corpului uman prin msurarea variaiilor regionale ale densitii protonilor. Denumirea iniial era rezonant magnetic nuclear" (RMN), dar din cauza conotaiei negative a 159

Fig. 50 - Chistadenocarcinom de coad de pancreas cu MTS hepatice.

'"''"

n i n i i III ! niiiiilanw

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Din acest punct de vedere protonii se pot asimila cu mici dipoli magnetici. Orientarea tuturor dipolilor magnetici din corp este ntmpltoare, ceea ce face ca suma lor, vectorul de magnetizaie macroscopic, s fie nul n condiii normale. Atunci cnd corpul uman este plasat n scanner-ul IRM, cmpul magnetic generat de magnetul scanner-ului determin orientarea dipolilor magnetici dup liniile sale de for, paralel sau antiparalel. Aceast aliniere a vectorilor de magnetizaie microscopic determin apariia prin sumare a unui vector de magnetizaie macroscopic diferit de zero. Pentru a forma imagini scurte pulsuri de unde radio sunt emise cu ajutorul unei antene speciale ctre regiunea de examinat, ceea ce determin reorientarea dipolilor magnetici pe o alt direcie. Cnd aciunea pulsului de unde radio nceteaz, are loc relaxarea, revenirea la poziia iniial de echilibru, n cursul relaxrii se emit slabe semnale radio care, recepionate de o anten, vor fi sursa imaginii generate de un calculator. Aparatura n IRM Elementele principale ale sistemului imagistic sunt: magnetul, bobinele de gradient, antena/antenele. Magnetul este elementul cel mai important, cel care realizeaz un cmp magnetic static, intens, constant i omogen. Dup tipul lor magneii pot fi: - magnei permaneni, alctuii din dou plci feromagnetice (polul nord i sud) care au unele avantaje (cost redus, nu consum curent electric i criogeni pentru a menine cmpul magnetic) i ca inconvenient faptul c este vorba de un magnet greu ce genereaz un cmp relativ slab; - magnei rezistivi, alctuii dintr-o bobin de fir metalic parcurs de curent electric care au avantajele c nu consum criogen i consumul de curent electric poate fi redus prin nchiderea curentului cmpului magnetic n afara edinelor de lucru; - magnei superconductori, alctuii dintr-o bobin de fir metalic special (aliaj niobium-titan) introdus ntr-un criostat ce conine helium lichid la -269 C/4 grade Kelvin, care au unele avantaje (practic fr consum de curent electric se obin cmpuri nalte), dar i dezavantaje (costuri mari la instalare, consum de heliu). Clasificarea dup intensitatea cmpului magnetic realizat se face astfel:

Fig. 52 - Recidiv peivin dup amputaie de rect pentru cancer.

cuvntului nuclear", asociat frecvent cu pericolul nuclear", denumirea metodei a devenit imagistic prin rezonan magnetic" (IRM). De fapt, imaginile obinute i au originea n proprietile particulelor nucleare. Principiul metodei IRM se bazeaz pe absorbia i emisia de energie aflat n gama undelor radio, unde care aparin spectrului electromagnetic. Unii nudei atomici dotai cu proprieti magnetice emit semnale radio atunci cnd, plasai ntr-un cmp magnetic, sunt stimulai/ excitai cu unde radio de o anumit frecven. Pentru a forma imagini n IRM sunt utili acei atomi care au o proprietate special numit spin, iar dintre acetia, mai ales izotopii care sunt suficient de abundeni n structura corpului uman pentru a fi detectai: 1H, 2H, 31P, 23Na, 14N, 13C, 19F. Avnd n vedere c apa i grsimea sunt majoritare n structura corpului uman, rezult c nucleii de hidrogen au o contribuie esenial n generarea imaginilor, reprezentnd 63% din totalul atomilor. Nucleul hidrogenului este constituit dintr-un singur proton, sarcin electric pozitiv aflat ntr-o continu micare n jurul axului su (to spin"). O sarcin electric n micare induce n jurul su un cmp magnetic numit moment magnetic, reprezentat de un vector de magnetizaie microscopic. 160

Explorri moderne n chirurgie - cmp slab/jos de la 0,02 la 0,25 Tesla; - cmp mediu de la 0,25 tesla la 1 Tesla; - cmp puternic/nalt peste 1 Tesla. Bobinele de gradient, situate n interiorul magnetului, realizeaz o variaie gradat a valorii cmpului magnetic, ceea ce permite codificarea semnalului prin excitarea selectiv a protonilor. Astfel, se obin date despre localizarea volumului supus excitaiei, mrimea acestuia (grosimea de seciune), ct i despre orientarea fa de planul axial al corpului. Antenele permit emisia impulsurilor radio i recepionarea semnalului de rezonan magnetic. Antenele pot fi folosite pentru vizualizarea unor zone ntinse ale corpului uman - antene de trunchi, cap, genunchi sau zone restrnse ale corpului, n contact cu care sunt plasate (antene pentru coloana vertebral). Alte componente ale unui sistem imagistic prin RM includ masa de examinare, computer performant care achiziioneaz datele, asigur reconstrucia prelucrarea i stocarea temporar a imaginilor, gestioneaz celelalte periferice, console de vizualizare i prelucrare a imaginilor, sistemele de nregistrare a imaginilor pe suport material i magnetic/optic. Indicaiile IRM IRM poate vizualiza ntreaga anatomie a corpului uman. Este modalitatea imagistic de elecie pentru studiul creierului, coloanei vertebrale, mduvei spinrii i extremitilor. Contraindicaii - absolute: - stimulatorul cardiac poate fi perturbat de aciunea cmpului magnetic; - relative: implanturi metalice, proteze (vezi listele de compatibilitate cu examinrile IRM), corpii strini metalici (exist pericolul proiectrii la distan sau nclzirii acestor corpuri metalice) primul trimestru de sarcin, claustrofobia. Pregtirea pacientului pentru examinarea IRM - pregtirea psihologic, informarea, asigurarea, psihoterapie la cei cu claustrofobie; - se vor prelua de la pacient toate obiectele care ar putea fi distruse/infuenate de expunerea la cmp magnetic i unde de radio-frecven (ceasuri, cri de credit etc), toate obiectele metalice care ar putea fi
21 - Tratat de chirurgie, voi. I

atrase de magnet sau care ar putea afecta calitatea imaginii (chei, monezi, agrafe de pr, catarame, piese metalice ale lenjeriei intime, mbrcminte cu butoni metalici, electrozi ECG, catetere i.v. cu componenete metalice, seringi sau dispozitive de perfuzie cu componenete metalice etc); - se va verifica dac pacientul nu se nscrie pe lista contraindicaiilor absolute pentru examinarea IRM, care este probabilitatea ca pacientul s dezvolte o reacie advers la substanele de contrast injectate i.v. Principiile interpretrii imaginilor n IRM Operatorul n US i CT are puine opiuni n ceea ce privete formarea imaginilor. n IRM exist mai multe modaliti de a forma imaginile. n funcie de tipul pulsului de unde radio folosite la excitaia protonilor, esuturile vor fi albe (strlucitoare), negre (ntunecate) sau n tonuri intermediare. Imaginea obinut este dependent de abilitatea operatorului, totui esenial este ca pe imaginea obinut s se poat identifica anatomia normal i apoi caracteriza n termeni morfologici sau funcionali anomalia detectat. Secvenele imagistice eseniale sunt cele ponderate n T1, T2, densitate de protoni i cele care pun n eviden fluxul. Interpretarea imaginilor n IRM - majoritatea tumorilor, inflamaiiile cresc coninutul n ap liber i emit un semnal puin intens pe secvenele ponderate n T1; - unele esuturi, cum ar fi osul, esutul fibros, calcificrile au un coninut redus sau chiar nul de ap liber, ceea ce face ca semnalul emis s fie slab att n secvenele ponderate n T1, ct i n cele ponderate n T2; - aspectul sngelui (extravascular) este variabil n funcie de vechimea i caracterul hemoragiei (hiperacut, acut, subacut sau cronic); - n cazul fluidelor cu un coninut nalt de proteine semnalul n T1 va fi indeterminat sau nalt, iar n T2 va fi nalt; - grsimea are semnal nalt n T1. Iniial s-a considerat inutil injectarea contrastului n RMN, tehnica cu cel mai bun contrast natural al esuturilor. Totui, n unele situaii clinice utilizarea contrastului este justificat. Au intrat n practic mai 161

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL multe substane, toate avnd proprieti magnetice i influeneaznd intensitatea semnalului la nivelul esuturilor explorate. Ionii metalici de Gd legai la o molecul purttoare sunt la baza celor mai multe substane de contrast utilizate n RMN. Injectarea se face intravenos, dinamica n organism fiind similar cu cea a contrastului iodat de tip urografic. Cea mai important indicaie a utilizrii contrastului este patologia cranio-spinal. Aplicaii clinice
Torace

Indicaiile principale pentru plmn sunt: cancerul bronho-pulmonar i metastazele pulmonare. CT este metoda iniial de stadializare a cancerului bronho-pulmonar. RMN joac un rol complementar n stadializare evideniind mai bine invazia peretelui toracic. RMN este metoda de elecie pentru evaluarea tumorilor pericardice. esuturi moi RMN este metoda imagistic esenial pentru stadializarea i tratamentul tumorilor osoase i de pri moi datorit contrastului dintre esuturile normale i procesul patologic, contrast superior celui obinut n CT cu injectare. Abdomen A. Ficatul - carcinomul hepatic: capacitatea de a vizualiza capsula hepatomului pe imaginile n T1 face din RMN cea mai performant tehnic pentru diagnosticul tumorii, avnd n vedere c metastazele, hemangioamele cavernoase, chisturile nu formeaz capsul. Pe de alt parte, poate influena decizia terapeutic pentru c este foarte sensibil n ceea ce privete detectarea invaziei structurilor vasculare intrahpatice; - metastazele hepatice: RMN este superioar CT cu contrast n ceea ce privete detectarea i caracterizarea leziunilor secundare, fiind metoda imagistic de elecie n acest domeniu; - RMN este la fel de performant ca i CT sau biopsia hepatic n precizarea afectrii hepatice de ctre limfoame; - n hemangiomul cavernos RMN este superioar CT i ecografiei n diagnosticul hemangiomului ca162

vernos,care este omogen i bine circumscris, iar intensitatea semnalului n T2 este mai nalt dect pentru alte procese hepatice nlocuitoare de spaiu; - RMN poate diagnostica leziuni chistice de pn la 5 mm, dimensiune la care CT nu poate ntotdeauna diferenia un chist de o metastaz; - RMN poate localiza exact un abces i poate evalua rezultatele terapiei; - Hiperplazia nodular focal poate fi diagnosticat prin RMN dac scintigrafia cu Technetium Sulfur Colloid este neconcludent. Se demonstreaz c tumora are acelai semnal ca i parenchimul hepatic sntos precum i efectul de mas al tumorii care deplaseaz venele hepatice; - RMN nu poate diferenia adenomul hepatic de tumorile maligne hepatice; - RMN ajut la diferenierea tumorilor hepatice de infiltrarea cu grsime a ficatului pentru c esutul malign are semnal sczut n T1, pe cnd grsimea are semnal nalt; n T2 aspectul este inversat; - RMN are aceleai posibiliti de diagnostic al cirozei hepatice ca i CT; - Evaluarea preoperatorie a pacienilor pentru transplantul hepatic demonstreaz aspectul normal al venei cave inferioare, venei porte i cii biliare principale. B. Pancreas CT este metoda de elecie n evaluarea patologiei pancreatice, calitatea imaginilor n RMN fiind diminuat de artefactele de micare. Totui, RMN este mai performant dect CT n detectarea eventualelor metastaze hepatice, ceea ce poate influena decizia terapeutic. C. Stadializarea neoplaziilor pelvine, inclusiv cancerul de rect RMN este superioar CT prin contrastul imaginilor i capacitatea de a realiza imagini n orice plan al spaiului. D. Spaiul retroperitoneal a) evaluarea aortei i vaselor renale n cazul anevrismului de aort, diseciei aortice i examinrii postoperatorii a aortei; b) CT este preferat RMN pentru diagnosticul adenomegaliei retroperitoneale, totui RMN este mai performant dect CT n diferenierea ganglionilor de structurile vasculare;

Explorri moderne n chirurgie c) n patologia muchiului psoas, tumorile retroperitoneale primitive, fibroza retroperitoneal, CT este preferat RMN pentru c timpul de examinare i costurile sunt mai reduse. Leziunile incipiente, de dimensiuni mici sau aspectele neconcludente n evaluarea invaziei tumorale prin CT pot fi clarificate prin RMN, care beneficiaz de un contrast superior CT i imagini reconstruite primar n orice plan al spaiului. E. Glandele suprarenale Cu toate c RMN poate evalua tumorile corticale, hiperplazia glandei, adenomul suprarenalian, CTeste metoda de elecie pentru evaluarea patologiei suprarenaliene. F. Rinichi - n stadializarea cancerului renal RMN este metoda de elecie, n timp ce CT este folosit curent pentru screening-ul tumorilor renale. RMN poate evalua cancerul renal, angiomiolipomul, afectarea renal n leucemie, metastazele renale, cancerul urotelial. De asemenea, poate evidenia chisturile renale simple, chisturile din boala polichistic a adultului, complicaiile leziunilor chistice; - n hidronefroz i litiaz renal CT are randament diagnostic mai bun dect RMN; - n evaluarea alogrefelor renale RMN poate identifica semnele respingerii grefei, mrirea de volum a rinichiului i pierderea diferenierii cortico-medulare. G. Patologia pelvin la brbat - RMN poate evalua patologia inflamatorie sau hiperplazia prostatei, fiind metoda de elecie pentru stadializarea cancerului prostatei. Poate vizualiza invazia grsimii periprostatice, a veziculelor seminale i vezicii urinare mai bine dect CT cu contrast. Dezvoltarea antenelor endorectale ar putea face din IRM o metod asociat n strategiile de screening; - RMN este metoda de elecie n stadializarea neoplaziilor vezicii urinare; - n hematoamele pelvine i abcese CT este metoda iniial de evaluare a prezenei lor, RMN aducnd date suplimentare n aspectele CT neclare. H. Patologia pelvin la femeie - n cancerul endometrial RMN este metoda de elecie pentru documentarea invaziei endometriale i a organelor vecine; - RMN este complementar US n evaluarea leziunilor maligne i benigne ovariene, patologiei inflamatorii, endometriozei. Totui, RMN este cea mai performant metod pentru evaluarea extensiei neoplaziilor ovariene. Avantajele RMN - ofer imaginile cu cel mai bun contrast pentru esuturile moi; - are capacitatea de a forma primar imagini n orice plan al spaiului; - are capacitatea de a achiziiona n acelai timp mai multe seciuni; - absena energiei ionizante. Limitele RMN - incapacitatea de a vizualiza calcificrile, precum i detaliile structurilor osoase; - timp lung de achiziie al imaginilor; - rezoluie limitat fa de CT; - cost ridicat al aparaturii i exploatrii; - adresabilitate redus datorit numrului sczut de uniti imagistice disponibile; -tunelul este mai lung i ngust, deci claustrofobia poate fi mai accentuat. BIBLIOGRAFIE
1. AGOSTINI S., LASCU I. - Ghid practic de ecografie - ficat, ci biliare, pancreas, splin. Ed. Gil (Zalu), 1996. 2. BADEA GH., BADEA R., VLEANU A., MIRCEA R, DUDEA S. - Bazele ecografiei clinice. Ed. Medical. Bucureti, 1994. 3. BUSCOMBE J., HILL J., PARBHOO S. - Scintimammography - A guide to good practice, Gibbs Associated Limited, Birmingham, 1998. 4. COEL M LEUNG J. - Atlas of Nuclear Medicine, W.B. Saunders Company, U.S.A., 1996. 5. MACHI J., SIGEL B. - Operative Ultrasonography in General Surgery. Am. J. Surg., 1996, voi. 172, July, pg. 15-20. 6. NAJEAN Y. - Medecine Nucleaire, Ellipses, Paris, 1990. 7. POP T. - Ecografie clinic, diagnostic i intervenional. Ed. Medical, Bucureti, 1998. 8. POP T. - Medicina nuclear - diagnostic i tratament. Editura Medical, Bucureti 1983. 9. TRCOVEANU E., FELICIA CRUMPEI, C. BRADEA, OANA EPURE - Ecografia laparoscopic. Rev. Spitalul, 1997, nr. 2, pg. 43-45. 10. WEGENER O. H. - Whole Body Computerized Tomography. Schering AG, West Germany, 1983. 11. WEILL FR. S. - Ultrasound Diagnosis of Digestiv? Diseases. Ed. Springer, 1996.

163

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic

D. CRISTIAN Esogastroduodenoscopia Echipament i tehnic Indicaii, contraindicaii i complicaii Rolul endoscopiei in evaluarea neoplaziilor precoce esogastrice Rolul endoscopiei n evaluarea hemoragiilor digestive superioare Rectocolonoscopia Echipament i tehnic Indicaii, contraindicaii i complicaii Rolul colonoscopiei n hemoragiile digestive inferioare Rolul colonoscopiei n supravegherea neoplasmului de colon Polipectomia colonic Endoscopia cilor biliare i pancreatice Indicaii Pregtirea pacienilor Tehnica CPRE diagnostic Endoscopic Radiologie Complicaii Bibliografie

ESOGASTRODUODENOSCOPIA Considerat indispensabil n diagnosticul i tratamentul afeciunilor tractului digestiv superior, endoscopia este mai sensibil, mai specific i mai tranant n stabilirea diagnosticelor dect tranzitul baritat gastro-duodenal, n special n identificarea leziunilor superficiale precum cele din esofagite sau gastrite i pentru investigarea hemoragiilor digestive superioare. Posibilitatea prelevrii biopsiilor n timpul explorrii endoscopice i crete i mai mult valoarea diagnostic. Un alt avantaj al utilizrii endoscopie l reprezint posibilitatea efecturii de tehnici terapeutice precum hemostaza sngerrilor digestive superioare, montarea sondelor de gastrostom, ndeprtarea corpilor strini, extirparea polipilor benigni sau maligni, tratarea stricturilor esofagiene benigne sau maligne i, mai nou, tratarea carcinomului gastric in situ. Avnd n vedere c latura terapeutic a endoscopiei digestive se adreseaz unei patologii chirurgicale, precum i datorit faptului conform cruia, complicaiile ce pot aprea consecutiv manevrelor endoscopice terapeutice se adreseaz spre rezolvare specialitii chirurgicale, chirurgii trebuie s fie familiarizai cu tehnicile de endoscopie digestiv. Un argument n plus l reprezint posibilitatea vizualizrii i evalurii de ctre chirurg a unor leziuni cu viz

chirurgical precum ulcerul gastric sau o surs de hemoragie digestiv superioar. Oportunitile pentru folosirea tehnicilor de endoscopie digestiv sunt n permanent dezvoltare. Dintre toi medicii pui n faa folosirii unor astfel de metode, chirurgii endoscopiti sunt cei mai n msur s ia o decizie imparial ntre chirurgia clasic i tratamentul endoscopic. Prin temperament i formare profesional acetia sunt cel mai bine pregtii pentru a face chirurgie endoscopic i, atunci cnd este cazul, pentru a rezolva posibilele complicaii.

Echipament i tehnic Endoscopul pentru endoscopie digestiv superioar este un aparat flexibil, de cea 1 cm diametru i 100 cm lungime. Imaginea este transmis din vrful endoscopului fie prin mnunchiuri de fibre optice ctre lentilele de la captul aparatului, fie de ctre o camer video miniaturizat ctre un monitor TV. Captul distal poate fi angulat n unghiuri largi pe toate cele patru grade de libertate prin manevrarea a dou rotie situate pe captul proximal al endoscopului. Endoscoapele mai conin un canal de insuflaie a aerului n cavitile de vizualizat spre a produce distensia acestora; prin acest canal se poate trimite 165

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL i apa ctre lentile pentru splarea lor. Unul sau dou alte canale cu diametre ntre 2,8-4,2 mm sunt disponibile pentru aspirarea secreiilor i pentru introducerea instrumentelor (pense de biopsie, perii citologie, foarfeci, ace, anse, coagulator monopolar, sonde LASER etc). Pentru efectuarea procedurii este necesar ca pacientul s fie nemncat de cel puin 6 ore. Reflexul de vom indus de introducerea aparatului n faringe se anihileaz prin anestezie topic cu spray cu benzocain sau lidocain. n scopul diminurii anxietii i agitaiei pacientului i se administreaz sedative i.v. (benzodiazepine). Esogastroduodenoscopia se ncepe cu pacientul poziionat n decubit lateral stng. ntre arcadele dentare se plaseaz o pies bucal care are scopul de a le menine ntredeschise i de a proteja endoscopul de o eventual muctur. Endoscopistul ine aparatul cu mna stng, iar cu dreapta, prin micri simultane de mpingere i rotaie axial ale endoscopului, introduce aparatul n faringe de unde vizualizeaz laringele, iar posterior de cartilajul aritenoid, hipofaringele pentru ca, la indicaia dat pacientului de a nghii, s introduc aparatul prin sfincterul esofagian superior (muchiul cricofaringian) n prima poriune a esofagului; aceast manevr este facilitat de abilitatea endoscopistului de a folosi n acelai timp, cu degetele minii stngi, rotiele de angulaie ce permit modelarea vrfului aparatului pe curbura faringo-esofagian. Pstrnd permanent o imagine axial a lumenului esofagian endoscopistul avanseaz endoscopul ctre distal utiliznd simultan micri de angulare a vrfului i torsiune n ax. Odat ptruns n stomac cea mai bun modalitate de a pstra orientarea este de a roti endoscopul n sensul acelor de ceasornic n aa fel nct mica curbur s ajung la ora 12 n cmpul vizual. Fornixul i corpul stomacului prezint iniial pliuri proeminente, n timp ce mucoasa antral este, de obicei, plat. Odat strbtut antrul se vizualizeaz pilorul care, pentru a fi strbtut, trebuie abordat centrat axial. Endoscopul este astfel trecut n duoden. Trebuie avut grij ca, datorit presiunii exercitate cu endoscopul pentru a strbate pilorul, trecerea prin bulbul duodenal s nu fie prea rapid; n aceast situaie leziunile situate imediat subpiloric pot s nu fie vizualizate. Consecutiv bulbului se ptrunde n a doua poriune a duodenului. Uneori trecerea prin genunchiul duodenal superior poate fi dificil datorit unghiului ascuit pe care acesta l 166 formeaz; n aceste condiii trecerea este uurat dac ne amintim c duodenul are traiect lateral dreapta, inferior i posterior, micrile imprimate endoscopului innd cont de aceasta. Alternnd micrile de introducere cu .cele de rotaie axial se avanseaz cu endoscopul din a doua ctre a treia poriune a duodenului. Uneori, n aceast etap a investigaiei se poate vizualiza tangenial papila Vater. n final endoscopul este retras n stomac unde, prin angularea n antru a vrfului pe direcia sus-jos cu 180-210 grade (retroflexie) se vizualizeaz unghiul gastric, marea curbur, fornixul i regiunea cardiotuberozitar.

Indicaii, contraindicaii i complicaii Esogastroduodenoscopia are valoare diagnostic n special n evaluarea tumorilor de tub digestiv superior, stricturilor, ulcerelor, varicelor esofagiene i fornicale, precum i modificrilor discrete de mucoas precum esofagitele i gastritele. Endoscopia diagnostic este mai puin util n evaluarea tulburrilor funcionale i de motilitate sau a leziunilor extraluminale. Indicaiile majore pentru endoscopia digestiv superioar diagnostic sunt: - durere de etaj superior abdominal n special dac este asociat cu simptome i semne ce sugereaz o afeciune grav (anorexie, scdere ponderal, sindrom anemic feripriv); - simptomatologie de reflux gastro-escfagian persistent dup tratament; - disfagie; - screening-u\ cancerului gastric la pacienii cu risc crescut; - vrsturi persistente fr cauz dovedit; - evaluarea hemoragiilor digestive superioare; - sindromul anemic feripriv; - evaluarea stenozelor, ulcerelor i tumorilor gsite la examenul radiologie baritat, n special a ulcerului gastric; - precizare diagnostic la pacieni cu suferin digestiv clinic i examen radiologie negativ. Cele mai importante indicaii pentru esogastroduodenoscopia terapeutic sunt: - hemoragiile de cauz ulceroas (ocazional malformaii vasculare); - varicele esofagiene rupte sau n preruptur; - ndeprtarea corpilor strini sau a bezoarilor;

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic - ndeprtarea polipilor gastrici; - dilatarea stricturilor esofagiene; - tratamentul paliativ al obstruciilor de cauz malign din segmentul superior al tubului digestiv prin protezare, foraj LASER, dilataii; - plasarea de gastrostome. Esogastroduodenoscopia prezint i o serie de contraindicaii. Manevra nu trebuie efectuat dac: - exist suspiciune de perforaie visceral; - stomacul nu este gol (beneficiu minim; risc de sindrom Mendelson); - exist afeciuni obstructive de ci aeriene superioare. De asemenea endoscopia trebuie evitat la pacieni cu coagulopatii sau care urmeaz tratament anticoagulant. Dei frecvena de apariie este foarte mic, esogastroduodenoscopia poate determina o serie de complicaii: - pneumonia de aspiraie poate s apar din combinarea anestezierii faringelui cu apariia refluxului gastro-esofagian pe un stomac cu coninut; - sedarea excesiv a pacientului sau afeciunile asociate pot duce la apariia de tulburri acute cardiorespiratorii; - perforaia visceral i hemoragia sunt accidentale n timpul manevrelor diagnostice, fiind mai probabile s apar n cursul endoscopiei terapeutice; - reaciile adverse medicamentoase, reflexele vago/vagale, bacteriemia consecutiv interveniei sunt alte posibile complicaii dar de mai mic importan. La aceti pacieni controlul endoscopie trebuie efectuat periodic, cel puin o dat pe an i presupune, alturi de explorarea vizual, recoltarea de celule pentru examen histopatologic. Dac exist o leziune evident suspect de malignizare atunci este indicat biopsia intit. Dac nu se vizualizeaz nici o leziune suspect de malignizare, dar pacientul face parte din grupele cu risc crescut de a dezvolta o neoplazie digestiv superioar, se recolteaz citologie aspirativ i citologie exfoliativ (prin periaj). n cazul n care examenul citologie evideniaz celule atipice este necesar efectuarea cromoendoscopiei care presupune colorarea mucoasei esofagiene sau gastrice in vivo cu albastru de toluidin sau indigo carmin, substane care se fixeaz cu precdere pe ariile neoplazice. Se poate folosi i Lugol 2,5% care, din contr, las decolorate zonele neoplazice colornd restul mucoasei. Se obine astfel o hart" a leziunilor maligne care permite recoltarea de biopsii intite.

Rolul endoscopiei n evaluarea hemoragiilor digestive superioare Endoscopia este o manevr important, necesar de a fi efectuat precoce, n scop diagnostic sau terapeutic, la pacienii cu HDS. Un endoscopist experimentat poate identifica sursa sngerrii n 90% din cazuri. Faptul c manevra permite identificarea clar a tipului i a sediului leziunii se reflect ntr-o atitudine terapeutic specific. Aceast atitudine capt o importan deosebit dac n planul terapeutic se impune de urgen intervenia chirurgical, n acest caz chirurgul putndu-se axa pe leziunea descoperit endoscopie. Explorarea trebuie efectuat dup ce pacientului i s-a nceput tratametul de reechilibrare hidro-electrolitic i hemodinamic. nainte de introducerea endoscopului, dac pe sonda de aspiraie nazogastric vine snge proaspt, sau digerat, sau dac pacientul se afl n primele patru-cinci ore postprandrial, este util realizarea unei splaturi gastrice pentru golirea stomacului de orice coninut ce ar putea impiedica stabilirea diagnosticului endoscopie. n cadrul diagnosticului endoscopie a HDS gravitatea i tipul sngerrii se evalueaz conform clasificrii lui Forrest astfel: - tipul I: sngerare activ cu variantele: - IA - sngerare arterial - IB - sngerare venoas - IC - sngerare n pnz", de tip capilar. 167

Rolul endoscopiei n evaluarea neoplaziilor precoce esogastrice Esogastroduodenoscopia nu este cea mai indicat metod pentru screening-u\ de rutin al cancerului gastric la toat populaia dar reprezint investigaia de elecie la pacienii cu risc crescut de a face boala. Afeciunile benigne cu risc crescut de transformare malign sunt: - esofagul Barret; - stenozele esofagiene cicatriciale; - achalazia; - polipii gastrici adenomatoi (chiar i dup rezecie); - metaplazia intestinal la nivelul stomacului; - gastrita atrofic; - stomacul rezecat.

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL - tipul II: fr sngerare activ n momentul examinrii dar cu stigmat de sngerare: - IIA - vas vizibil ce traverseaz fundul craterului ulceros. - IIB - cheag aderent de leziune (cheag sentinel). - IIC - urme de sngerare n stomac sau duoden fr localizarea precis a sursei. - tipul III: leziuni cu potenial hemoragie fr a se constata endoscopic existena unei sngerri recente. Dincolo de valenele diagnostice, endoscopia digestiv superioar are i un rol terapeutic important n cazurile de HDS. Pe aceast cale se poate realiza hemostaz in situ prin: - injectarea de substane desicante sau vasospastice (moruat de sodiu, alcool absolut, ser clorurat hiperton, soluie de adrenalin); - electrocoagulare monopolar; - fotocoagulare LASER (Nd, YAG); - cliparea endoscopic a vaselor lezate; - aplicarea local de factori de coagulare, microcristale de colagen sau lipici biologic (cianoacrilai). Oprirea sngerrii pe cale endoscopic reprezint, alturi de tratamentul medical, opiuni terapeutice de prim linie la toi pacienii. n cazul sngerrii dintr-o leziune ulceroas hemostaz se obine n 80-100% din cazuri, iar 1020% dintre pacieni repet sngerarea. A doua tentativ de hemostaz permite controlul sngerrii n 80-90% din cazuri. La cei 10% pacieni rmai, singura opiune terapeutic este chirurgia de urgen, riscul vital fiind semnificativ mai ales c aceste hemoragii sunt de obicei cu debit mare. Perforaia poate aprea n pn la 2% dintre pacieni. Hemoragia din varice esofagiene sau gastrice rupte reprezint o complicaie a decompensrii vasculare la un cirotic, care pune probleme serioase de tactic terapeutic, prognosticul fiind de cele mai multe ori infaust. ntre tratamentul medical (somatostatina, vasopresina, transfuzii, sonda SengstakenBlakemore) i cel chirurgical (ligatura transgastric a varicelor, chirurgia de sunt venos) efectuat pe pacieni gravi, terapia endoscopic reprezint o variant oferind rezultate satisfctoare. Se pot folosi ace injectoare pe care s se introduc intra i perivariceal substane sclerozante (1-3 ml) care determin tromboza venei i fibroza mucoasei i submucoasei esofagiene din vecintate. O alt modalitate de hemostaz endoscopic a varicelor este dat de folosirea ligaturilor elastice reprezentate de inele elastice cu orificiu extrem de mic care se aplic la baza pachetelor variceale pediculizate prin aspirarea 168 cu endoscopul. Eficiena metodei este de 80-90%, 20% dintre pacieni prezentnd resngerare precoce. Complicaiile ce pot aprea n cursul manevrelor sunt ruperea ntins a varicelor cu declanarea unei hemoragii catastrofale sau perforaia esofagului urmat de mediastinit. Mortalitatea este de 20-30%, valoare acceptat n condiiile n care restul pacienilor pot beneficia, dup echilibrarea lor biologic, de chirurgia untului porto-cav sau de transplant hepatic. Diagnosticul endoscopic n HDS are de asemenea rol prognostic. Astfel varicele esofagiene i cancerul sunt corelate cu o mortalitate crescut. n ulcerul gastric sau duodenal, vasul vizibil pe fundul craterului indic o posibil resngerare n pn la 50% din cazuri, iar cheagul aderent de fundul craterului este asociat n pn la 25% cu hemoragii recurente. Craterele ulceroase mari sunt mai predispuse resngerrilor ca ulcerele mici, acelai prognostic avndu-l i ulcerele situate pe peretele posterior al duodenului (n raport apropiat cu artera gastroduodenal).

RECTOCOLONOSCOPIA Colonoscopia este un procedeu de referin n diagnosticul i tratamentul afeciunilor intestinului gros, avnd o sensibilitate i specificitate mult mai mari ca examenul radiologie cu substana de contrast. De exemplu, leziuni mici (sub 1 cm) i modificri ale mucoasei (n colite) sunt mult mai bine evaluate prin colonoscopie. n plus, posibilitatea recoltrii de biopsii prin colonoscop crete valoarea diagnostic a metodei. n final, dac examenul radiologie barita are un rol strict diagnostic, colonoscopia permite i efectuarea unor manevre terapeutice variate precum rezecia polipilor i cauterizarea leziunilor hemoragice. Pe de alt parte, colonoscopia se recunoate a fi o manevr dificil tehnic, costisitoare, care necesit o pregtire foarte bun a pacientului n sensul golirii colonului de coninut fecal (altfel pierzndu-i din acurateea diagnostic) i care are o rat a complicaiilor mai mare dect irigografia. n mod deosebit colonoscopia este util de a fi efectuat de chirurgi. Cnd este necesar colectomia este preferabil ca operatorul s fi evaluat el nsui locul, natura i dimensiunile leziunii, n comparaie cu primirea unor informaii la mna a doua". Totodat, n cazul unor polipi ce nu pot fi rezecai colonoscopie sau a unor polipi rezecai ce s-au dovedit histopatologic a avea transformare malign i

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic care nu mai pot fi descoperii intraoperator prin palpare, este deosebit de important ca operatorul s-i localizeze leziunea premergtor interveniei sau prin colonoscopie intraoperatorie. s-a volvulat n axul mezoului. Micri de retragere, rotire a endoscopului n sensul acelor de ceasornic, schimbarea poziiei pacientului i exercitarea unei presiuni manuale n flancul i fosa iliac stng pot fi utile n vederea devolvulrii. Cu endoscopul fr nici o bucl de volvulare flexura splenic se gsete la 40-50 cm de orificiul anal, flexura hepatic la 6070 cm, iar cecul la aproximativ 100 cm. Buclele de volvulare este bine s fie evitate sau reduse pentru c determin dureri violente prin tracionarea mezourilor i pot duce la dezinserii ale acestora sau la perforaii colonice. Endoscopitii cu experien pot ajunge la nivelul cecului n 90% din cazuri, acesta fiind identificat prin prezena orificiului apendicular i a valvulei ileocecale. Obstacolele posibile pentru finalizarea investigaiei la nivelul cecului sunt: - pregtirea incomplet a colonului (are coninut fecal); - tumori stenozante sau vegetante ocupatoare de lumen; - unghiurile colonice fixate de aderene (boala diverticular, sindrom aderenial postoperator, boala de iradiere, tumori invadante); - dolicocolonul tortuos. Indicaii, contraindicaii i complicaii Colonoscopia diagnostic, incluznd sau nu biopsia, este recomandat n special tumorilor benigne sau maligne de mucoas sau submucoas, precum i unor modificri inflamatorii ale mucoasei (infecii, radiaii, ischemie) sau angiodisplaziilor. Colonoscopia este mai puin eficient n aprecierea tulburrilor funcionale de motilitate sau a leziunilor extralumenale ce pot determina compresie extrinsec. Principalele indicaii ale colonoscopiei diagnostice sunt: - aprecierea unor modificri patologice semnalate de irigografie; - evaluarea hemoragiilor digestive inferioare sau a anemiilor feriprive fr cauz evident; - screening-u\ pacienilor cu risc crescut pentru apariia polipilor adenomatoi sau a cancerului colonie; - evaluarea unui sindrom diareic persistent i sever; - evaluarea pacienilor cu colit. Principalele indicaii ale colonoscopiei terapeutice sunt: - polipectomia; - cauterizarea unor leziuni hemoragice; 169

Echipament i tehnic Colonoscopul are aceleai principii de funcionare i aceleai faciliti de lucru ca i celelalte endoscoape flexibile (vezi gastroscopul). Lungimea acestor aparate poate varia de la 60 cm, caz n care se numete sigmoidoscop, pn la 2 m, pentru pacienii cu dolicocolon. Pregtirea pacienilor premergtor endoscopiei are ca scop golirea colonului n totalitate de coninutul de materii fecale. Cu 2-3 zile nainte de endoscopie pacienii trebuie s consume numai lichide. Concomitent se face lavajul colonului retrograd, prin clisme repetate sau, mai modern, anterograd prin administrarea unor soluii de polietilenglicol (Fortrans, X-Prep) i electrolii. La nceputul investigaiei pacienilor li se administrez i.v. droguri sedative (benzodiazepine) i analgetice (Fortral) i li se monteaz electrozi de monitorizare a presiunii arteriale, puls, ECG, oximetrie. Procedura ncepe cu pacientul aezat n decubit lateral stng, endoscopistul innd aparatul cu mna stnga, mna dreapt fiind disponibil pentru avansarea aparatului prin micri de mpingere, rotaie i deflecie a vrfului aparatului. Dup ce se efectueaz tueul rectal (pentru a obine o uoar relaxare a sfincterului anal i pentru a evidenia eventualele tumori rectale ce ar putea sngera la ptrunderea aparatului), vrful endoscopului se introduce prin exercitarea unei presiuni moderate la nivelul canalului anal cu partea lateral a acestuia. O regul esenial care ferete examinatorul de apariia complicaiilor este aceea de a nainta numai la vedere, adic examinatorul trebuie s pstreze lumenul n centrul imaginii. Cu aceast condiie n minte endoscopul este introdus prin micrile menionate mai sus, avansnd retrograd pe colon. n mometul cnd lumenul dispare din cmpul vizual, examinatorul este obligat s retrag aparatul att ct este necesar pentru vizualizarea lumenului. O uoar insuflaie a lumenului colonie este util pentru crearea unei caviti de lucru. Cnd avansarea devine dificil nseamn c endoscopul, ncrcnd segmentele mobile ale colonului,
22 - Tratat de chirurgie, voi. I

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA - devolvularea colonic sau decompresia ntr-un ileus colonie (sindromul Ogilvie); - tratamentul obstruciilor colonice prin dilataii, incizii ale stricturilor, electrufulguraia LASER a tumorilor. Colonoscopia prezint i o serie de contraindicaii: - orice proces inflamator acut al colonului; - diverticulita acut (examinarea este foarte dureroas i se poate complica prin perforaie); - suspiciunea clinic de perforaie visceral; - colitele toxice fulminante (risc de perforaie); - manevrele terapeutice nu se vor efectua la pacieni cu coagulograma deficitar; - insuficienta pregtire a colonului. Cele mai importante complicaii ce pot s apar n timpul colonoscopiei sunt perforaia i sngerarea. {n cazul endoscopiilor diagnostice perforaia este ntlnit n 0,1-0,5% din cazuri i poate s apar ca o fisur longitudinal pe faa antimezostenic a unei bucle de volvulare (sigmoidiene) dac presiunea exercitat de bucla endoscopului pe peretele colonie este prea mare. Aceast leziune este dificil de recunoscut ntruct se produce la distan de locul examinrii. O alt posibilitate de perforare a colonului este ca vrful endoscopului s fie mpins n peretele colonie cu putere. Se recunoate rapid prin endoscop vizualizdu-se coninut peritoneal. Diverticuloza, colitele acute, colita rdic sunt afeciuni n care perforaia se produce cu mai mare uurin. Tratamentul este chirurgical realizndu-se, de cele mai multe ori sutura leziunii. Perforaiile dup polipectomie, fiind punctiforme, se pot trata conservator deoarece colonul era gol de coninut. Hemoragiile severe apar foarte rar dup colonoscopia diagnostic, respectiv 0-0,1%, chiar dac se preleveaz i biopsie. Mai frecvent s-au raportat hemoragii intraperitoneale prin deirarea mezourilor sau ruptura capsulei splenice datorate presiunii excesive exercitate cu colonoscopul. O alt posibil complicaie este dat de apariia unor reflexe vago-vagale declanate de distensia brutal i exagerat a colonului prin insuflaie i manifestate prin tulburri de ritm, hipotensiune, transpiraii reci, insuficien respiratorie. hemoragiilor digestive inferioare. n plus, uneori se poate realiza prin endoscop oprirea hemoragiei. Dezavantajul major n folosirea endoscopiei ca prim unealt diagnostic n HDI este c, pacientul vine n urgen cu colonul nepregtit, iar dac hemoragia este important, coninutului fecal din colon se adaug i cheagurile de snge. Leziuni precum adenoame, tumori maligne, afeciuni inflamatorii sau angiodisplazii se gsesc, n condiiile de urgen mai sus menionate, n proporie de pn la 50% dintre pacieni. La restul, chiar daca irigografia este normal sau evideniaz doar diverticuli, nu trebuie s se renune la o explorare endoscopic ulterioar. Pentru pacienii cu test hemocult pozitiv, colonoscopia este explorarea care de cele mai multe ori pune diagnosticul. Chiar i la pacienii cu irigografie normal colonoscopia este indicat, la 1/3 din pacieni gsindu-se leziuni importante. Dac la colonoscopie nu se relev posibile cauze ale sngerrii, esogastroduodenoscopia poate fi luat n discuie ca urmtoarea etap diagnostic. n hematochezisul intermitent de obicei este incriminat o leziune anal dar, pn la 20% din aceti pacieni prezint i o leziune proximal (polip, cancer, colit) trecut cu vederea dac sigmoidoscopia sau colonoscopia nu se efectueaz.

Rolul colonoscopiei n supravegherea neoplasmului de colon Cancerul colorectal este o afeciune n care controlul sistematic prin colonoscopie al pacienilor cu risc crescut este justificat. Adenocarcinomul colorectal este o afeciune care se dezvolt lent, de cele mai multe ori avnd ca punct de plecare o leziune benign preneoplazic ce n 5-15 ani se transform malign. De aceea polipectomia endoscopic a polipilor adenomatoi precum i diagnosticul unor tumori maligne n stadii incipiente, curabile, fac ca, metoda colonoscopiei, s aib un rol important n reducerea incidenei cancerului colorectal. Se consider ca avnd risc crescut de a face cancer colorectal pacienii care prezint: 1. antecedente de cancer colorectal; 2. antecede de adenoame colorectale; 3. antecedente familiale de cancer colorectal; 4. colit ulcerativ; 5. polipoz familial (sindrom Gardner); 6. ureterosigmoidostomii;

Rolul colonoscopiei n hemoragiile digestive inferioare Datorit specificitii i sensibilitii ridicate colonoscopia este metoda de elecie pentru explorarea 170

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic 7. iradiere pelvin n antecedente; 8. antecedente de cancer de sn, ovar sau endometru. Primele patru grupe sunt cele mai importante i mai frecvente. Pentru aceti pacieni, dar i pentru celelalte grupe de risc, trebuie efectuate anual teste hemocult de la vrsta de 40 ani i sigmoidoscopie repetat la 2-3 ani ncepnd de la 50 ani (Asociaia American pentru Cancer"). Pacienii cu cancer colorectal prezint, conform statisticilor, neoplazii sincrone n 2-5% din cazuri, neoplazii metacrone n 3-10% din cazuri (mai mult dac pe colon coexist polipi adenomatoi), 25-50% au polipi adenomatoi sincroni, iar 20-40% dezvolt adenoame colonice postoperator. Toi aceti pacieni ar trebui s beneficieze de colonoscopie preoperatorie (pentru diagnosticul leziunilor sincrone) i de un program de evaluare endoscopic postoperatorie (pentru leziuni metacrone i pentru recidive anastomotice) care s cuprind colonoscopii la 6 luni n primii doi ani pentru ca n urmtorii 3-5 ani investigaia s se fac anual. Acelai program de evaluare ar trebui s cuprind i pacienii cu antecedente familiale de cancer sau adenoame colorectale cunoscndu-se importana factorului genetic n apariia acestei boli (sindroame autosomal dominante - Gardner, Lynch I i II) sau pe cei care prezint antecedente familiale de cancer mamar, ovarian sau de endometru. La aceast grup populaional riscul de a dezvolta cancer colorectal este de 3 ori mai crescut ca la restul populaiei. Evaluarea colonoscopic ar trebui s nceap de la vrsta de 30 ani i s se fac la 1-2 ani. Colita ulcerativ este o alt afeciune care, prin evoluie ndelungat poate determina apariia cancerului colorectal multifocal. Malignizarea apare dup 810 ani de evoluie a colitei, considerndu-se un risc de 0,5-1% pe an de evoluie a colitei ulcerative. De aceea, dup 8-10 ani, colonoscopia cu biopsii recoltate randomizat de pe tot cadrul colonie, este necesar la aceti pacieni. Polipii de 3-4 mm pot fi extirpai n totalitate cu pensa de biopsie electric. Cei mai mari sunt electrorezecai cu ansa de polipectomie. Polipii foarte mari necesit uneori rezecii pariale repetate (pe felii) pn cnd leziunea este extirpat n totalitate. Complicaiile ce pot aprea n urma polipectomiei sunt perforaia n 0,5-1% din cazuri (n special pe colonul drept unde peretele este mai subire i la polipii sesili) i hemoragia n 1-2% din cazuri. Dac apare perforaia colonic dup polipectomie atunci polipul extirpat trebuie supus unui examen histopatologic extemporaneu. Diagnosticul de malignitate va conduce la colectomie imediat n timp ce, diagnosticul de benignitate poate lua n discuie tratamentul conservator al perforaiei (antibiotice cu spectru larg, oprirea complet a alimentaiei orale). De o conduit terapeutic aparte beneficiaz polipi ce prezint malignizare. Dac histopatologic se dovedete invazia malign dincolo de muscularis mucosa sau apare n pediculul polipului trebuie avut n vedere colectomia. Dac polipul rezecat prezint doar zone de carcinom in situ atunci polipectomia este singurul act terapeutic necesar, pacientul fiind inclus ulterior ntr-un program de evaluare colonoscopic periodic.

ENDOSCOPIA CILOR BILIARE l PANCREATICE Colangiopancreatografia retrograd endoscopic (CPRE) reprezint o combinaie de manevre endoscopice i radiologice care joac un rol esenial n diagnosticul i terapia afeciunilor cilor biliare i pancreatice. Tehnica diagnostic a fost pentru prima dat descris n 1968, aceasta fiind urmat de dezvoltarea tehnicilor endoscopice terapeutice pentru scoaterea pacienilor din icterul obstructiv i pentru extragerea calculilor din cile biliare.

Instrumentar Duodenoscopul este un endoscop cu vedere lateral, conceput special pentru a putea aborda papila Vater. Transmisia imaginii se face ca i la celelalte tipuri de endoscoape flexibile, fie prin mnunchiuri de fibre optice, fie printr-o camer video plasat n vrful aparatului. Imaginea astfel preluat se poate vizualiza pe un monitor TV. Duodenoscoapele au canale de lucru cu diametru de pn la 4,2 mm. Pentru CPRE diagnostic instrumentul de baz este sonda de canulaie, un tub de plastic de 200 cm 171

Polipectomia colonic Polipii sunt excrescene dezvoltate din mucoasa colonic. Pot fi sesili sau pediculai, hiperplastici, adenomatoi (precanceroi) sau chiar carcinoame. Biopsierea lor nu aduce date suficiente despre ntreaga structur histologic aa c, ori de cte ori este posibil, necesit a fi extirpai prin colonoscop i trimii la examen histopatologic.

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL lungime, 1,6 mm grosime, cu o deschidere terminal efilat, cu vrful radioopac. Pentru CPRE terapeutic cel mai important instrument este papilotomul reprezentat de o sond de plastic care are la captul distal un fir metalic prin care trece curent electric. Alte instrumente utilizate n diversele manevre terapeutice sunt: sonda baschet, sonda cu balona, litotritorul mecanic, electrohidraulic sau LASER, proteze biliare i pancreatice (fig-1)Procedura nu se poate efectua n condiiile unei obstrucii a esofagului, stomacului sau duodenului n poriunea sa suprapapilar. Pregtirea pacienilor Majoritatea pacienilor, indiferent de vrst, suport procedura fr modificri semnificative ale strii generale. Pentru efectuarea CPRE este necesar o coagulogram n limite normale; timpul de protrombin trebuie s fie maxim 1,5 din martor, iar numrul trombocitelor trebuie s fie normal. Pacienilor icterici li se va administra vitamina K precum i, dac timpul de protrombin rmne anormal, plasm proaspt sau ngheat, administrat imediat nainte de procedura endoscopic. Toi pacienii trebuie s fie jeun cu cel puin 6 ore nainte de efectuarea endoscopiei. Datorit faptului c procedura presupune realizarea unor manevre invazive n cile biliare sau pancreatice este indicat administrarea preoperatorie de antibiotice i.v. cu eliminare biliar, micorndu-se astfel riscul apariiei colangitei iatrogene. Premergtor procedurii endoscopice pacienilor li se administreaz medicaie analgetic i sedativ. Adulii primesc pethidin (50 mg) i midazolan (10 mg) i.v. Opional n cazul adulilor i obligatorie n cazul copiilor este anestezia general. n plus pacienii primesc oxigen pe sonda nazal si au funciile vitale monitorizate. Tehnica Din punct de vedere tehnic CPRE este procedeul endoscopic cel mai dificil de executat. n afar de abilitatea tehnic, rbdarea i perseverena sunt eseniale pentru bunul mers al acestui tip de endoscopie. Pacientul se poziioneaz iniial n decubit lateral stng, pe o mas radiologie transparent. Deoarece endoscopul are vedere lateral pasajul acestuia pn n stomac se face oarecum orb", necesitnd experien. Orietarea n cavitatea gastric, din acelai motiv ca cel enunat mai sus, se face dificil, cea mai uoar cale de a ajunge la pilor fiind marea curbur gastric pe care endoscopul alunec prin mpingere. Odat endoscopul ajuns n faa pilorului, se ridic vrful instrumentului astfel c pilorul apare ca un soare care apune". n acest moment endoscopul

Fig. 1 - Cteva instrumente folosite n abordul retrograd al CEP. De la snga la dreapta: sonda canulaie, baschet, sonda cu balona, papilotom cu ac.

Indicaii Cele mai comune indicaii pentru CPRE sunt icterul obstructiv posthepatic i colangita. {n cele mai dese situaii etapa diagnostic de stabilire a cauzei icterului este urmat n mod firesc de o procedur terapeutic de dezobstrucie sau de extragere a calculilor. Pancreatita acut i leziunile iatrogene de ci biliare sunt alte grupe de afeciuni n care CPRE este indicat att ca manevr diagnostic ct i ca soluie terapeutic. CPRE n scop diagnostic este indicat la toi pacienii la care este suspectat o afeciune de ci biliare sau pancreatice i la care investigaii mai simple i mai puin invazive nu au adus informaii suficiente. naintea oricrui abord retrograd este obligatorie efectuarea unei ecografii care, n mini experimentate, poate oferi un diagnostic corect. Chiar i n condiiile n care ecografia nu a adus date suficiente pentru stabilirea unui diagnostic, concluziile desprinse n urma acesteia pot influena tactica adoptat n timpul CPRE. Nu exist contraindicaii absolute ale abordului endoscopic retrograd al cilor biliare sau pancreatice. 172

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic este n duoden. Vrful endoscopului este ridicat i rotit ctre dreapta, apoi endoscopul este rotit cu totul ctre dreapta simultan cu mpingerea lui n a doua poriune a duodenului, manevra ntrerupndu-se n momentul n care se vizualizeaz papila Vater. Acum duodenoscopul se afl n poziie lung" (fig. 2), ncrcnd marea curbur. Meninndu-se contactul vizual cu papila Vater, endoscopul este retras astfel nct de pe marea curbur ajunge n contact cu mica curbur, traiectul aparatului n aceast poziie numit scurt" fiind ntre orificiul bucal i duoden aproximativ rectiliniu, de circa 65 cm (fig. 3). Aceasta este poziia optim pentru canularea cilor biliare i pancreatice. Meninerea aparatului n aceast poziie se face prin poziionarea pacientului n decubit ventral. Cheia pentru a reui canulaia papilei este dat de gsirea unei poziii corecte a endoscopului n faa orificiului papilar. Micri fine repetate ale vrfului endoscopului pe toate gradele de libertate determin n final, de cele mai multe ori, nu numai canularea orificiului papilar dar i cateterizarea succesiv a duetelor pancreatice i biliare. Dac ampula nu poate fi vzut de la nceput endoscopistul este obligat s cerceteze tot peretele medial al duodenului doi pornind dinspre distal i urcnd ctre genunchiul superior. O atenie deosebit trebuie acordat posibililor diverticuli de la acest nivel care pot ascunde n interior orificiul papilar. De asemenea, n condiiile existenei papilei Vater minore, trebuie inut seama de faptul c papila major se deschide ntotdeauna inferior de prima.

CPRE diagnostic Endoscopie Cu toate c rolul diagnostic principal i revine examinrii radiologice, imaginile vizualizate endoscopie n special de la nivelul duodenului descendent pot aduce informaii preioase. Astfel sunt descoperite ulceraii benigne, infiltraii maligne de vecintate sau tumori ampulare. Devieri ale traiectului duodenal sau stenoz ale acestuia consecutive unor procese expansive de vecintate pot de asemenea s fie vizualizate. Pentru tumorile ampulare sau periampulare duodenoscopia ofer posibilitatea recoltrii de biopsii ce pot trana diagnosticul de benignitate sau malignitate i pot determina originea iniial a tumorii din punct de vedere histologic. Toate biopsiile trebuie luate la sfritul procedurii pentru ca, posibila sngerare consecutiv s nu ngreuneze efectuarea celorlalte manevre. Informaii importante se obin i despre starea papilei. Ea poate fi edemaiat, tumefiat, scleroas sau, din contr, hipertrofic, spastic sau beant, plat sau protruzat de ctre un calcul inclavat. Radiologie Dac se suspecteaz un diagnostic de pancreatit cronic, nainte de injectarea n cile pancreatice de substan de contrast este necesar efectuarea unei radiografii abdominale simple care poate evidenia microcalcifieri la nivelul parenchimului pancreatic. 173

Fig. 2 - Duodenoscop n poziie lung" (vedere radiologic).

Fig. 3 - Duodenoscop n poziie scurt" (vedere radiologic).

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA n timpul procedurii endoscopice este foarte util prezena unui radiolog care s manevreze echipamentul radiologie concomitent cu diversele faze ale endoscopiei astfel nct, pe de o parte endoscopistul s poat fi atent la procedura n sine, iar pe de alt parte s se obin cele mai bune imagini radiologice. Pentru opacifierea duetelor biliare i pancreatice poate fi folosit orice substan de contrast pe baz de iod ns, concentraia acesteia este important. Dac mediul de contrast este prea dens, calcuiii din cile biliare pot fi acoperii, iar dac este prea diluat, exist riscul supraumplerii duetelor pancreatice. Wirsung-ul trebuie opacifiat pn la nivelul cozii pancreasului; de asemenea se opacifiaz ramurile laterale, dar injectarea cu presiune urmat de opacifierea acinilor i producerea parenchimogramei conduce aproape invariabil la declanarea unui episod de pancreatit acut (fig. 4). n timpul colangiografiei substana de contrast trebuie introdus n cantitate suficient pentru a opacifia n totalitate arborele biliar (fig. 5) (chiar i cel dilatat), iar imaginile de calculi s se detaeze clar nconjurate de substana de contrast. Nici un gest terapeutic nu va fi efectuat pn ce diagnosticul de coledocolitiaz nu a fost pus cu certitudine (fig. 6). n cazul unor leziuni stenotice biliare sau pancreatice este necesar opacifierea canalelor att sub, ct i suprastenotice. Uneori injectarea substanei trebuie efectuat sub presiune, motiv pentru care, n mod deliberat canula se mpinge pn la captul stenozei (fig- 7).

Fig. 5 - Colangiograma normal.

Fig. 6 - Litiaza C.B.P.

Fig. 4 - Pancreatografie normal.

Complicaii Principalele complicaii ce pot s apar n urma CPRE diagnostice i terapeutice sunt: colangita, hemoragia i perforaia duodenal. Morbiditatea i mortalitatea dup CPRE diagnostic este de 1%, respectiv 0,1%, iar morbiditatea 174

i mortalitatea dup realizarea unei manevre terapeutice este 10%, respectiv 1%. O meniune special merit hemoragia aprut dup sfincterotomie, care poate fi semnificativ cantitativ necesitnd n 50% din cazuri laparotomie cu scop hemostatic. Mai rar apar probleme datorit unei perforaii retroduodenale sau datorit impactrii sondei baschet, n cile biliare, cu un calcul mai mare dect orificiul de sfincterotomie, astfel nct nu poate fi ndeprtat.

Noiuni de endoscopie digestiv diagnostic motiv pentru care se recomand, la pacienii la care s-a efectuat un procedeu terapeutic, s se continuie antibioterapia pentru nc cel puin 24 ore.

BIBLIOGRAFIE
1. AMERICAN SOCIETY FOR GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY - Gastrointestinal Endoscopy: diagnostic and therapeutic procedures: an Information resorce manual. Manchester, MA. 2. BRANICKI F.J. et al. - Bleeding duodenal ulcer: a prospective evaluation of risk factors for rebleeding and death. Ann. Surg. 1990; 211:411-18. 3. BICKERSTAFF K.I., BERRY A.R., CHAPMAN R.W. Endoscopie sphincterotomy for bile duet stones. An instituional review. Ann. R. Coli. Surg .1989; 71:384-6. 4. COTTON P.B., WILLIAMS CB. - Practicai gastrointestinal endoscopy. 4rd edn. Oxford: blackwell Scientific publications, 1994. 5. DENT T.L., KUKORA J.S. - Endoscopie screening and surveillance for gastrointestinal malignancy. Surg. Clin. N. Am .1989, 69: 1205-25. 6. FOZARD J.B.J., DIXON M.F. - Colonoscopic surveillance in ulcerative colitis: dysplasia through the looking glass. Gut. 1989, 30:285-92. 7. HUNTER J.G. - Endoscopie laser application in the gastrointestinal tract. Surg. Clin. N. Am . 1989; 69.1147-66. 8. MATHUS-VLIEGEN E.M.H., TYTGAT G.N.J. - Laser photocoagulation in the palliation of colorectal malignancies. Cancer 1986; 57: 2212-16. 9. O'BRIEN M.J., et. al. - The National Polyp Study: patient and polyp characteristics associated with high grade dysplasia in colorectal adenomas. Gastroenterology 1990; 98: 371-9. 10. REASBECK P.G. - Colorectal cancer: the case for endoscopie screening. Br J. Surg. 1987; 74: 12-17. 11. SCHROCK T.R. - Colonoscopic diagnostic and treatment of lower gastrointestinal bleeding. Surg. CI. N. Am. 1989; 69:1309-25. 12. SHEPHERD H.A., ROYLE G., ROSS A.P.R. - Endoscopie biliary endoprosthesis in the palliation of malignant obstruction of the distal common bile duet; a randomized trial. Br. J. Surg. 1988, 75: 1166-8. 13. SUGAWA C. - Endoscopie diagnostic and treatment of upper gastrointestinal bleeding. Surg. CI.N. Am. 1989, 69: 1167-83. 14. TERBLANCHE J., KRIGE J.E.J., BORNMAN P.C. - Endoscopie sclerotherapy. Surg. CI. N. Am. 1990, 70: 341-59. 15. WILCOX G.M., ANDERSON P.B. - Early invasive carcinoma in colonie polyps. A review of the literature with emphasis on the assesment of the risk of methastasis. Cancer 1986; 57: 160-71.

Fig. 7 - Stenoza de hepatic comun.

Fig. 8 - Captura unui calcul cu sonda baschet.

Pancreatita i colangita sunt complicaii care se pot dezvolta la ore sau zile consecutive manevrei,

175

Noiuni de endoscopie digestiv terapeutic

N. IORDACHE, FL. TURCII, I. DINA, SECIL OMER

Hemoragiile digestive superioare Tratamentul endoscopie al leziunilor hermoragice variceale Tratamentul endoscopie al leziunilor hermoragice non-variceale Hemoragiile digestive inferioare Enteroscopia Neoplaziile digestive precoce - diagnostic i tratament Cancerul esofagian precoce Cancerul gastric precoce Cancerul colonie precoce Ecoendoscopie Tratamente paliative Dilataiile esofagiene Protezarea endoscopic esofagian Radioterapia intraluminal Terapia injectabil local

Electrocoagularea bipolar Laseroterapia endoscopic Endoprotezarea biliar Drenajul naso-biliar Endoprotezarea pancreatic Dilatapa endoscopic a cilor biliare Drenajul intern al pseudochistelor de pancreas Gastrostomia i jejunostomia percutan Abordul endoscopie al patologiei bilio-pancreatice Endoscopia peroperatorie Rendez-vous technique" Localizarea nivelului de seciune al colonului Verificarea etaneitii Enteroscopia intraoperatorie Bibliografie

HEMORAGIILE DIGESTIVE SUPERIOARE Endoscopia digestiv reprezint la momentul actual o metod indispensabil att n diagnosticul ct i n tratamentul hemoragiilor digestive superioare (HDS). Endoscopia are ca obiective: - confirmarea hemoragiei - localizarea sursei - aprecierea amplorii hemoragiei sau a riscului de resngerare - realizarea hemostazei Endoscopia de urgen este indicat, dup stabilizarea hemodinamic a bolnavului, n primele 12 ore de la internare, sursa hemoragiei putnd fi evideniat n 80% din cazuri. Indicaiile majore ale endoscopiei n urgen sunt: - pacienii vrstnici (decizia terapeutic trebuie s fie prompt); - pacienii cu sngerare mare (peste 2 uniti de snge n primele 6 ore); - pacienii cu repetate hemoragii n antecedente la care nu s-a depistat cauza; - pacieni cu grupe de snge rare, sau care refuz transfuziile din motive religioase.
23 - Tratat de chirurgie, voi. I

Examinarea se va face, n cazurile grave, n secia de terapie intensiv. Dei riscul de transmitere a hepatitei B, HIV, sau alte boli cu transmitere sangvin este mic, totui sunt necesare msuri de precauie. Pentru interpretarea leziunilor, a amplorii hemoragiei i a riscului de resngerare considerm extrem de util clasificarea Forrest. Tip I - sngerarea activ: IA - sngerare n jet; IA1 - pulsatil, arterial; IA2 - lent, venoas; IB - sngerare n pnz". Tip II - leziuni cu stigmate de sngerare, care nu sngereaz la momentul examinrii, dar care au risc crescut de resngerare n urmtoarea ordine: IIA - vas vizibil n crater cu cheag santinel ca un mamelon; IIB - cheag pe leziune; IIC - snge digerat aderent pe leziune. Tip III - leziuni cu potenial hemoragie: - nie fr sngerare; - puncte hemoragice; - pete negricioase. Date fiind aspectele diferite pe care le ridic, att sub aspect patogenic ct i terapeutic, leziunile cauzatoare de hemoragii digestive supe177

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL rioare au fost mprite n leziune variceale i leziuni nonvariceale. Tratamentul endoscopic al leziunilor hermoragice variceale Scleroterapia endoscopic se poate face n timpul sngerrii active sau n afara acesteia, profilactic, prin injectare intravariceal, perivariceal sau mixt. Tehnica se repet ntre o sptmn i o lun, n funcie de prezena eventualelor ulceraii postscleroterapie. Agenii sclerozani folosii sunt moruatul de sodiu 5%, tetradecilsulfatul de sodiu 1 sau 3%, etanolamina oleat 5%, polidocanolul. Complicaiile scleroterapiei sunt: resngerarea, ulceraia, stenoza, bacteriernia i mediastinita. Ligatura endoscopic a varicelor (LEV) presupune aspirarea pachetului varicos ntr-un dispozitiv ataat n capul endoscopului, dup care un inel elastic este eliberat la baza varicelui. Avantajul este dat de simplitatea metodei. Complicaiile LEV sunt: hemoragia, perforaia i obstrucia esofagian. Adezivii tisulari cianoacrilai (de ex: Bucrylate, Histoacryl) polimerizeaz aproape instantaneu cnd sunt introdui n snge. Aceasta nu numai c oprete sngerarea, dar va oblitera lumenul varicelor i va scdea astfel riscul de resngerare. Este cea mai bun opiune terapeutic pentru hemoragia activ din varicele gastroesofagiene i este singura metod eficient pentru tratamentul endoscopic al varicelor gastrice. Tratamentul endoscopic al leziunilor hemoragice nonvariceale Terapia topic are avantajul c riscul efectelor generale adverse i al perforaiei este neglijabil. S-au utilizat 4 tipuri de ageni: adezivi tisulari, factorii de coagulare, colagenul i tamponada feromagnetic. Nici unul dintre acetia nu este curent folosit datorit eficacitii relativ slabe i a dificultilor de utilizare. Terapia injectabil a fost utilizat singur sau n combinaie cu terapia termic. Ca singur terapie s-a folosit injectarea de alcool absolut 98%. Prin proces de deshidratare, fixare, degenerare endotelial vascular, determin tromboza local. Este indicat n leziunile Forrest I i II avnd o efi178 cien de 85%. Se mai pot folosi ca singur terapie noradrenalina 1%oo sau soluiile saline hipertone 20%. Combinaiile ntre soluiile saline i noradrenalina sau polidocanol pot da rezultate superioare. Alteori, prin terapie injectabil se obine o reducere a debitului hemoragie dup care se aplic un procedeu de termoterapie. Procedeele endoscopice mecanice sunt indicate n cazuri selecionate fr utilizare general acceptat. Aplicarea de clipuri, sau, mai nou, de spirale de oel, necesit ca leziunile s se prezinte frontal precum i ndemnare din partea endoscopistului. Pentru leziunile hemoragice polipoide pediculate o bun rezolvare const n prinderea lor n la i aplicarea unui curent de electrocoagulare. Sutura endoscopic cu dispozitiv tip main de cusut este de asemenea citat n cazuri particulare. Coagularea monopolar este cea mai veche terapie termic utilizat, dar controlul insuficient al profunzimii leziunilor i riscul de perforaie, aderena electrodului activ la esut i desprinderea escarei termice la retragerea endoscopului cu risc de resngerare au impus cutarea unor soluii noi. Astfel, terapia electrohidrotermic prin proiectarea concomitent de lichid i curent creaz o interfa ntre locul sngerrii i electrod. Sonda nclzitoare reprezint un dispozitiv care permite aplicarea endoscopic de cldur i presiune la locul sngerrii. Electrocoagularea bipolar permite un mai bun control al profunzimii leziunilor termice prin nchiderea circuitului electric ntre doi sau mai muli electrozi. Electrocoagularea prin fulguraie folosete arcul electric n scop hemostatic fr atingere a esuturilor. Laserul de argon i neodimium (Nd : YAG) permit folosirea unei unde laser cu penetraie mic. Costul mare ca i dificultile de manevrare a aparaturii a fcut ca utilizarea lor s fie limitat.

HEMORAGIILE DIGESTIVE INFERIOARE Unele cauze de hemoragie colonic pot fi rezolvate printr-un tratament endoscopic. Astfel, polipii pot fi ndeprtai uor i sigur. Teleangiectaziile pot fi tratate prin coagulare cu laser, electrocoagulare, ocuri termice sau injecii sclerozante. Resngerarea se poate produce n cazul angiodisplaziilor datorit naturii difuze a anomaliilor vas-

Noiuni de endoscopie digestiv terapeutic culare, ea fiind posibil indiferent de tactica abordat. Terapia endoscopic a sngerrilor diverticulare nu se justific din urmtoarele motive: cel mai adesea sngerarea este limitat; diverticulul care sngereaz este dificil de localizat; sursa fiind extralumenal exist riscul perforrii colonului. Enteroscopia Enteroscopia (endoscopia intestinului subire) este folosit pentru diagnosticul i eventual tratamentul unor hemoragii digestive mai puin obinuite din punct de vedere al localizrii. n acest sens sunt folosite urmtoarele metode de vizualizare endoscopic: Enteroscopia prin mpingere permite vizualizarea intestinului subire pe o lungime de 60 centimetri dincolo de unghiul Treitz. Multiplele angulaii ale intestinului pot face dificil examinarea lumenului i localizarea leziunilor. Metoda permite ns efectuarea de biopsii, fulguraia zonelor sngernde, polipectomia endoscopic i tratamentul ectaziilor vasculare prin laser sau electrocoagulare bipolar. Enteroscopul are un diametru de 5 mm i o lungime de 3 m i este prevzut cu un balon la captul distal care stimuleaz peristaltica, permind avansarea. Aceast tehnic are dezavantajul de a nu permite efectuarea interveniilor terapeutice menionate mai sus. varea de eantioane de pe ntreaga arie suspect. Corelat cu biopsiile multiple aceast metod poate crete sensibilitatea diagnosticului la 95%. Citologia exfoliativ prin splare poate aduga un plus de precizie diagnosticului. Imaginea ecoendoscopic a unui cancer precoce esofagian apare sub forma unei arii focale de mucoas ngroat cu o muscular proprie intact, iar dedesubt nu se evideniaz ganglioni limfatici. Stadializarea ecoendoscopic are o acuratee mai mare dect cea realizat prin tomografie computerizat. Pot fi astfel detectate cancerele esofagiene nainte de a depi peretele esofagian sau de a disemina limfatic. Cancerul gastric precoce Cancerul gastric precoce (CGP) se refer la acele forme limitate la mucoas ori submucoas i fr metastaze ganglionare. Evaluarea CGP se bazeaz pe clasificarea Societii Japoneze de Cercetare a Cancerului Gastric". Diagnosticul precoce al acestei forme de cancer se bazeaz pe o examinare endoscopic atent i pe biopsierea intit a zonelor suspecte dup colorarea mucoasei gastrice cu indigo carmin. Depistarea prin screening a cancerului gastric precoce i ablaia endoscopic se constituie ntr-o alternativ la tratamentul chirurgical. Se indic rezecia endoscopic atunci cnd: 1. Tumora este limitat la nivelul mucoasei. 2. Se prezint sub forma tipului Ila sau Mc i n absena ulceraiilor sau a convergenei de pliuri. 3. Cancerul gastric este bine difereniat i cu diametrul sub 2 cm. 4. Bolnavii au vrst naintat i risc operator crescut. 5. Nu se asociaz ulcerul gastroduodenal. Cancerul colonie precoce Cancerul colic precoce are cel mai adesea aspect polipoid. n cazul unui polip adenomatos se impune efectuarea unei examinri a ntregului colon datorit incidenei crescute a polipilor sincroni sau a riscului prezenei unui cancer. Polipii multipli sunt de regul eliminai ntr-o singur edin cu excepiei cazurilor cnd sunt localizai la nivelul ntregului colon. n acest din urm caz se vor pfectua edine separate pentru colonul drept i pentru cel stng. Pentru un diagnostic corect se impune examinarea histologic a tuturor fragmentelor. 179

NEOPLAZIILE DIGESTIVE PRECOCE DIAGNOSTIC l TRATAMENT Cancerul esofagian precoce Cancerul esofagian precoce poate fi nedecelabil endoscopie. Aceste cancere oculte sunt descoperite cnd citologia cu splare este pozitiv, sau cnd biopsiile din metaplazia Barret deceleaz displazie de grad mare sau celule canceroase tip adenocarcinom. Cnd nu se vizualizeaz nici o leziune sugestiv pentru cancer dei citologia este pozitiv, se utilizeaz albastrul de toluidin ce revel zonele de cancer cu celule scuamoase, care sunt colorate in vivo n albastru nchis. Se mai poate utiliza Lugolul 2,5% care las necolorate ariile neoplazice. Citologia aspirativ presupune introducerea unei perii speciale prin canalul endoscopului i prele-

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Toi polipii pediculai pot i trebuie s fie eliminai endoscopic cu ajutorul tehnicilor cu ans electric. O alternativ mai bun este pensa de coagulare bipolar. Probleme deosebite ridic rezecia polipilor sesili. Aspectul lor este cel mai important criteriu n aprecierea gradului de rezecabilitate endoscopic. Polipii nonulcerai cu dimesiuni mai mici de 2 cm sunt benigni i rezecabili endoscopic. Polipii sesili mai mari de 2 cm, n special cei ulcerai, sau cu zone de consisten ferm sunt de regul maligni, polipectomia endoscopic fiind neindicat n cazul lor. Diferenierea ntre cele dou tipuri de polipi benigni i maligni poate fi realizat mult mai bine endosonografic. Polipii cu baz larg de implantare sunt de regul ndeprtai prin transseciuni segmentare n edine separate, la 3-6 sptmni. Trebuie efectuate controale endoscopice ulterioare la intervale de 3-6 luni. Riscul unei leziuni maligne crete cu mrimea polipului, caracterul vilos al proliferrii adenomatoase i gradul de displazie Rezecia chirurgical se recomand cnd celulele canceroase sunt prezente n apropierea sau la nivelul liniei de seciune. aprecierea raporturilor tumorii cu organele nvecinate; efectuarea de puncii ghidate pentru obinere de material citologic din leziuni de natur neprecizat; diagnosticul diferenial cu afeciunile inflamatorii. Aceast metod este folosit cu succes pentru aprecierea stadiului T al cancerului esofagian i al cancerului gastric. Ecoendoscopia permite ghidarea acului pentru biopsie i citologie aspirativ a leziunilor de submucoasa, lucru imposibil cu ajutorul endoscopiei care vizualizeaz numai suprafaa mucoasei. Metoda este util i pentru urmrirea efectelor terapiei. Dm ca exemplu, monitorizarea unei tumori (limfom gastric etc.) n cursul i dup chimioterapie i radioterapie. De asemenea este util n drenarea intern a pseudochisturilor pancreatice. Prin utillizarea Doppler-ului acustic i a celui color se pot examina structurile vasculare ale leziunii, crescnd acurateea diagnostic i nelegerea mai bun a fiziologiei i fiziopatologiei.

TRATAMENTE PALIATIVE ECOENDOSCOPIE Cu ajutorul endoscoapelor se poate vizualiza mucoasa tractului gastrointestinal dar nu i esuturile de sub mucoas. Aceast limitare a dus la folosirea ultrasunetelor n asociere cu endoscopia. Gradul de penetrare limitat al ultrasunetelor la frecvene nalte nu interfera cu calitatea imaginii, pentru c endoscopul poziioneaz transductorul de ultrasunete imediat adiacent leziunii. Folosirea unor frecvene nalte (7,5-20 MHz) permite obinerea unor imagini foarte bune ale peretelui gastrointestinal i ale structurilor de vecintate. De asemenea, endoscopia permite folosirea ultrasunetelor n zone precum ar fi peretele esofagian, care nu este n mod normal accesibil ecografiei percutanate. Rezoluia bun a imaginii permite vizualizarea straturilor peretelui intestinal: mucoasa, submucoasa, musculara proprie i grsimea subseroas. Indicaiile metodei sunt: diagnosticul formaiunilor umorale vizualizate sau suspectate endoscopic; descrierea sediului vascularizaiei i gradului de invazie a peretelui de ctre tumor; monitorizarea tratamentului n cazul efecturii lasero i chimioterapiei; 180 Pe cale endoscopic se poate realiza, n anumite circumstane, un tratament paliativ al- unor afeciuni ale tractului gastrointestinal de origine benign sau malign. Dilataiile esofagiene Dilataiile esofagiene pot fi folosite ca metod paliativ n urmtoarele boli: 1. Stricturi i stenoze esofagiene peptice. 2. Stricturi i stenoze postcaustice. 3. Stricturi i stenoze esofagiene iatrogene dup: - radioterapie; - chimioterapie; - medicamentoase; - postintervenionale. 4. Membrane i inele intraluminale (Schatzky). 5. Afeciuni neuromusculare (achalazia cardiei). 6. Stenoze esofagiene maligne. Exist dou tehnici: una care folosete dilatatoare rigide confecionate din cauciuc, sau material plastic, e fi late la vrf i cu dimensiuni variabile. Aceast tehnic este utilizat cel mai frecvent i const n trecerea prin strictur, sub viziune endoscopic direct, a unui fir ghid, iar pe acesta se introduc, pe rnd i n edine succesive, dila-

Noiuni de endoscopie digestiv terapeutic tatoarele sub strict supraveghere fluoroscopic. Se efectueaz mai multe edine de dilatare pn la obinerea unui lumen esofagian suficient, necesar alimentrii pacientului. Cea de a doua tehnic, indicat pentru dilatarea unor stenoze benigne i maligne precum i n cazul unor afeciuni neuromusculare cum este achalazia, folosete balonae cu dimensiuni variabile, cuprinse ntre 12 i 18 mm (36-54 F), care pot fi introduse prin canalul de biopsie al endoscopului sau pe fir ghid sub ecran. Protezarea endoscopic esofagian Protezarea endoscopic esofagian constituie o metod paliativ de tratament a cancerului esofagian inoperabil. Ea const n plasarea unui stent, sub ghidaj fluoroscopic i endoscopie, care s repermit alimentaia. Totodat, aceast metod constituie cel mai eficient mijloc de rezolvare a fistulelor esobronice aprute spontan sau ca o complicaie a tehnicilor endoscopice. Complicaiile endoprotezrii esofagiene sunt reprezentate de deplasarea stent-u\u\ i ineficienta acestuia prin obstrucie tumoral proximal sau distal. Radioterapia intraluminal Radioterapia intraluminal reprezint o alt metod paliativ folosit n tratamentul cancerului esofagian, care const n introducerea endoscopic la nivelul stenozei maligne a unei tablete de Iridiu192. Tehnica este relativ simpl i este evitat astfel iradierea altor organe din cavitatea toracic. Terapia injectabil local Terapia injectabil local const n introducerea cu ajutorul acului de sclerozare endoscopic a 1-2 cm 3 de alcool absolut, sau polidocanol, la diferite nivele ale tumorii. edina pote fi repetat dup 5-7 zile. Electrocoagularea bipolar Electrocoagularea bipolar se bazeaz pe aplicarea la nivelul tumorii a unei energii termice cu ajutorul unor sonde speciale. Aceasta duce la distrucia esutului tumoral i ameliorarea consecutiv a simptomatologiei. Laseroterapia endoscopic Laseroterapia endoscopic este indicat n tratamentul paliativ al unor cancere digestive. Endoprotezarea biliar Endoprotezarea biliar ctig rapid teren n comparaie cu tehnicile paliative de drenaj chirurgical. Dup efectuarea unei sfincterotomii minime se pot introduce stenf-uri de 8-12 F. Indicaiile endoprotezrii biliare sunt reprezentate de: - stricturile maligne primare i secundare ale cii biliare; - stricturile benigne ale cii biliare; - neoplasmele periampulare inoperabile; - colangita sclerozant; - litiaza cii biliare principale (pacieni cu risc chirurgical crescut, la care nu a fost posibil extracia endoscopic); - fistulele biliare. Drenajul nasobiliar Drenajul nasobiliar se folosete pentru decomprimarea pe termen scurt a arborelui biliar, indicaiile lui fiind: - colangita ascendent secundar obstruciei prin calculi; - decompresia biliar preoperatorie n icterul obstructiv sever; - administrarea n calea biliar a: - antibioticelor (n colangita ascendent); - corticosteroizilor (n colangita sclerozant); - agenilor chimici de disoluie a calculilor. - radioterapie local intraluminal. Endoprotezarea pancreatic Endoprotezarea pancreatic este similar cu cea folosit la endoprotezarea biliar. Indicaiile ei sunt: - pancreatita acut recurent idiopatic; - pancreatita cronic asociat cu disfuncii ale sfincterului Oddi, stricturi sau calculi; - rupturi ale duetului pancreatic; - pancreas divisum asociat cu pancreatit. Dilataia endoscopic a cilor biliare Dilataia endoscopic a cilor biliare este o tehnic relativ simpl, care se realizeaz sub monitorizare fluoroscopic i endoscopic i const n 181

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA introducerea pe fir ghid a unui balon special la nivelul stricturii. Ea este indicat n urmtoarele situaii: - stricturi inflamatorii; - stricturi biliare postoperatorii; - colangit sclerozant; - disfuncia sfincterului Oddi; - nainte de endoprotezarea biliar. Drenajul intern al pseudochisturilor de pancreas Drenajul intern al pseudochisturilor de pancreas cu localizare cefalic sau corporeocaudal i care comprim peretele gastric sau duodenal poate fi realizat endoscopic prin crearea unei soluii de continuitate ntre cavitatea chistului i stomac respectiv duoden. Se introduce pe aceast cale un cateter de drenaj extern sau intern corespunztor. Acesta este lsat pe loc pn la nchiderea complet a cavitii. Gastrostomia i jejunostomia percutan Gastrostomia i jejunostomia percutan sunt indicate n: - traumatismele craniocerebrale; - tumorile orofaringiene; - traumatismele faciale severe; - afeciuni neurologice cu tulburri de deglutiie orofaringian; - decompresia gastric sau intestinal; - tumori maligne ale tubului digestiv cu disfagie sever. Se plaseaz sub ghidaj endoscopic o sond de gastrostomie la nivelul peretelui anterior gastric, cu ajutorul transiluminrii stomacului i a peretelui abdominal. Manevra nu necesit anestezie general i poate fi efectuat fr spitalizarea prelungit a pacientului. Folosind gastrostomia percutan este posibil poziionarea unei sonde de alimentaie enteral la nivelul unei anse jejunale, utiliznd un colonoscop pediatric. Prin acest procedeu tehnic se pot realiza drenajul i decompresia cavitii gastrice precum i alimentaia bolnavilor cu tulburri severe de motilitate sau cu tumori obstructive inoperabile ale tractului digestiv superior. Cunoaterea morfologiei duetelor biliopancreatice este necesar pentru alegerea unei conduite terapeutice corecte n afeciunile hepatobiliare i pancreatice. Opacifierea sistemului canalar prin injectarea direct a substanei de contrast pe cale endoscopic sau transparietocutanat este explorarea imagistic cu cea mai mare sensibilitate i specificitate. Principiul metodei const n vizualizarea papilei Vater cu ajutorul unui duodenoscop cu vedere lateral i canularea selectiv a coledocului sau a canalului Wirsung, pentru introducerea substanei de contrast sau pentru sfincterotomie n funcie de circumstane. Indicaiile i contraindicaiile CPRE diagnostice pot fi astfel redate: Indicaii: 1. Sindrom icteric - colestatic Extrahepatic * Coledocolitiaz * Tumor Intrahepatic 2. Afeciuni pancreatice Pancreatit acut recurent Pancreatit acut biliar Pancreatit cronic Pseudochistul pancreatic Abces Tumor 3. Afeciuni ale veziculei biliare, cu implicaii posibile asupra cilor biliare 4. Evaluarea preoperatorie a cilor biliopancreatice 5. Evaluarea postoperatorie a cilor biliopancreatice 6. Dureri abdominale de etiologie neprecizat Contraindicaii: 1. Pancreatita acut idiopatic 2. Pancreatita acut alcoolic 3. Contraindicaiile generale ale examenului endoscopic Rata de succes n canularea duetului dorit este de 85-90%, per ansamblu, CPRE diagnostic stabilind un diagnostic n 90% din cazuri (sensibilitate general). n caz de obstrucie, timpul terapeutic trebuie s urmeze adesea imediat timpului diagnostic, pentru a diminua riscul complicaiilor septice. Este necesar o bun colaborare ntre departamentul de endoscopie i cel de chirurgie, astfel nct, n cazul unor complicaii grave, acestea s poat fi sancionate chirurgical imediat. In sindromul icteric (colestaza) CPRE este o investigaie imagistic din linia a doua" (precedat

ABORDUL ENDOSCOPIC AL PATOLOGIEI BILIOPANCREATICE Abordul endoscopic al arborelui biliopencreatic ntrunete dou aspecte complementare: unul diagnostic i unul terapeutic. 182

Noiuni de endoscopie digestiv terapeutic de ecografie) cu o sensibilitate de 86% i o specificitate de 9 1 % . Bnuiala de litiaz a CBP impune explorarea endoscopic, CPRE diagnostic, putnd fi urmat imediat de CPRE terapeutic. Suspiciunea de ampulom vaterian este confirmat prin examenul endoscopie, care permite prelevarea de biopsii. Examenul tomografie apreciaz extinderea tumorii. Suspiciunea unei stricturi sau tumori a CBP impune CPRE. Atunci cnd CBIH i CBP nu sunt dilatate ecografic, CPRE are sensibilitatea cea mai mare n a detecta dilataia sistemului canalar biliar, sau existena litiazei de CBP. De asemenea CPRE poate stabili diagnosticul de colangit sclerozant (sensibilitate de 82%) i de ciroz biliar. CPRE este de o mare valoare n explorarea patologiei pancreatice. Spre deosebire de coledoc, care poate fi explorat i prin alte tehnici radiologice, canalul Wirsung nu poate fi vizualizat dect prin injectarea substanei de contrast dup cateterizare endoscopic. n pancreatitele acute recurente CPRE evideniaz anomaliile sisemului canalar pancreatic sau patologia biliar responsabil de recderi. CPRE este indispensabil pentru diagnosticul i evaluarea pancreatitei cronice. Aprecierea morfologiei duetelor pancreatice ghideaz alegerea interveniei chirurgicale (rezecie cefalo-pancreatic sau pancreatico-jejunostomie). La bolnavii cu risc chirurgical mare i cu dilataie de canal Wirsung prin stenoz cefalic, se poate realiza endoscopie decompresia pancreatic cu ajutorul protezelor. Diagnosticul diferenial ntre pancreatita cronic i neoplasmul pancreatic poate fi dificil n lipsa semnelor radiologice specifice pentru una sau alta dintre leziuni. Citologia efectuat pe materialul recoltat prin periaj endoscopie sau din sucul pancreatic este util dac e pozitiv (pentru neoplazie). i n cazul neoplasmului de cap de pancreas, CPRE diagnostic este dublat de avantajul CPRE terapeutice (paliaia icterului prin proteze biliare interne). CPRE se dovedete deosebit de util i n evaluarea suferinei hepatobiliare postoperatorii, unde avantajul diagnosticului de finee se combin cu posibilitatea sanciunii terapeutice imediate. Explorarea endoscopic se dovedete indispensabil n stabilirea diagnosticelor de: litiaz coledocian restant sau recidivat, papilooddit stenozant, stenoz postoperatorie a CBP, colecistectomie incomplet sau calcul restant n bontul cistic, pancreatit cronic. CPRE diagnostic prezint aceleai riscuri pentru complicaii ca orice endoscopie: reacii adverse la medicaia i.v., accidente cardiopulmonare, perforaii. Gestul de canulare a cilor biliopancreatice prezint ns i riscuri specifice: pancreatita i infecia. Angiocolita i septicemia pot aprea n urma colangiografiei, dac bila este deja infectat. Riscul poate fi diminuat prin antibioprofilaxie. El devine practic nul dac la sfritul procedurii se realizeaz un drenaj efectiv al cii biliare pe cale endoscopic, transparietocutanat sau chirurgical. Angiocolita nu reprezint o contraindicaie, dimpotriv, este o urgen endoscopic atunci cnd endoscopistul are abilitatea CPRE terapeutice. Abordul endoscopie al CBP prin sfincterotomie endoscopic (STE) sau/i drenajul biliar extern au redus mortalitatea n cazurile grave de angiocolita acut de la 40% la 8%. Mortalitatea imputabil CPRE diagnostice este 0-0,1%. Gesturile terapeutice efectuate pe cale endoscopic asupra arborelui biliopancreatic au la baz secionarea aparatului sfincterian al ampulei Vater. Sfincterotomia endoscopic este o modalitate terapeutic specific prin care se secioneaz sfincterul lui Oddi, peretele duodenal i poriunea intraduodenal a sfincterului propriu al coledocului. Ea desfiineaz poriunea comun a celor dou canale i deschide larg calea ctre abordul lor selectiv n scop terapeutic. Indicaiile sfincterotomiei endoscopice: 1. Litiaza coledocian restant sau recurent. 2. Litiaza colecistocoledocian. - la bolnavii cu risc anestezico-chirurgical crescut (colecistul rmne pe loc); - n asociere cu chirurgia laparoscopic. 3. Pancreatita acut de etiologie biliar. 4. Disfunciile sfincterului Oddi. 5. Tumori papilare. 6. Fistula biliar extern postoperatorie. 7. Coledococelul. 8. Ca prim timp n: - drenajul biliar extern sau intern; - drenajul pancreatic extern sau intern; - dilatarea stenozelor benigne coledociene. 9. Sindromul fundului de sac dup coledocoduodeno-anastomoz latero-lateral (L.L.). 10. Pentru facilitarea colangiorafiei diagnostice. 11. Dup litotriia extracorporeal, pentru pasajul fragmentelor de calculi. Contraindicaiile sfincterotomiei endoscopice: 1. Discraziile sangvine. 2. Stenozele tubulare lungi ale coledocului terminal. 183

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL 3. Impietruirea coledocian. 4. Coexistena unor leziuni obstructive proximale pe CBP. 5. Pancreatita acut de etiologie nebiliar. 6. Contraindicatele generale ale examenului endoscopic. n litiaza de CBP rata de succes pentru curire" pe cale endoscopic este de 73-97%, cifre influenate de: - posibilitile de litotriie (mecanic, electrohidraulic, laser, extracorporeal); - dimensiunile calculilor; - dimensiunea coledocului; - numrul mare al calculilor. Calculii cu diametre sub 1 cm pot trece spontan n duoden la cteva zile sau sptmni dup o STE adecvat. Este de preferat ns extragerea lor imediat (cu ajutorul sondelor de tip Fogarty sau Dormia), pentru a reduce riscul impactrii, colangitei sau pancreatitei i pentru a clarifica situaia. Avnd n vedere c STE nu crete probabilitatea unei colecistite acute (rata colecistectomiilor ulterioare fiind de 8-9%), se accept rezolvarea strict endoscopic a litiazei coledociene complicate (icter, angiocolit, pancreatit) cu lsarea colecistului in situ, la bolnavii cu risc anestezico-chirurgical mare. Este de asemenea acceptat atitudinea de limitare a actului chirurgical la colecistectomie n colecistitele acute gangrenoase cu important proces de pediculit i explorarea ulterioar pe cale endoscopic a cii biliare principale, dac se dovedete necesar. O atitudine care nu s-a impus a fost abordarea de rutin a litiazei coledociene pe cale endoscopic urmat de operaie (colecistectomie) pe cale clasic. Asocierea a dou metode miniinvazive, laparoscopia i endoscopia, ofer ns avantaje fa de operaia clasic. CPRE terapeutic este indicat la pacienii cu pancreatit acut, la care bilirubinemia depete 3 mg/dl. n ceea ce privete momentul explorrii exist dou curente de atitudine. Unii prefer temporizarea CPRE pn n momentul n care fenomenele de pancreatit acut sunt n remisie (pacientul prezint toleran digestiv), cu excepia cazurilor n care tabloul clinic se deterioreaz n ciuda msurilor de terapie intensiv. Alii, pornind de la premisa c pancreatita acut edematoas poate evolua ctre forme necroticohemoragice, efectueaz CPRE n urgen, cu intenia de a surprinde calculul inclavat n papil. Sfincterotomia 184 i ndeprtarea calculului obstructiv favorizeaz cedarea rapid a fenomenelor de insuficien renal acut, insuficien cardio-respiratorie i a acidozei care complic formele severe de pancreatit. Studiile randomizate au demonstrat eficacitatea endoscopiei ca procedur de urgen n pancreatitele acute biliare grave, ratele morbiditii i mortalitii fiind mult mai mici dect n cazul chirurgiei deschise". Un loc aparte l ocup endoscopia n tratamentul conservator al unor complicaii ale colecistectomiei laparoscopice, dar i ale operaiilor clasice din sfera biliar. Astfel coleragia, dac nu s-a soldat cu coleperitoneu, poate fi tratat prin STE i, eventual, drenaj nasobiliar extern sau extragerea calculilor restani, atunci cnd acetia exist. O alt complicate a chirurgiei biliare ce poate fi rezolvat endoscopic este stenoza benign postoperatorie a CBP. In aceste cazuri dup STE se realizeaz dilatarea stricturii cu sonde de angioplastie i se plaseaz 2-3 proteze endobiliare pentru o perioad mai lung de timp. Sindromul fundului de sac subanastomotic, dup derivaii ale CBP, este o alt entitate clinic ce impune STE i dezobstrucie. Complicaiile specifice STE sunt, n ordinea frecvenei, hemoragia, pancreatita, angiocolit i perforaia duodenului. Rata de succes a STE se situeaz ntre 86% i 98%, complicaiile se produc cu o frecven de 4 pn la 10% i o mortalitate ntre 0,4% i 1,5%. Restenozarea sfincterotomiei survine la 1-5% din cazuri.

ENDOSCOPIA PEROPERATORIE Rendez-vous technique" Rendez-vous technique" se refer la abordul combinat, laparoscopic i endoscopic, n acelai timp operator al litiazei colecisto-coledociene. Litiaza coledocian va fi diagnosticat prin colangiografie intraoperatorie. Dac ea este de mici dimensiuni i este situat distal, se va tenta nti o extracie transcistic. Impietruirea coledocian i calculii foarte mari, a cror extracie endoscopic este ndoielnic, aduc n discuie coledocolitotomia laparoscopic sau clasic. Celelalte situaii pot beneficia de abordul endoscopic. Pentru a facilita canularea selectiv a coledocului se utilizeaz o sond Dormia introdus transcistic i apoi transpapilar n duoden, cu care

Noiuni de endoscopie digestiv terapeutic se va prinde sfincterotomul. In acest mod procentajul sfincterotomiilor reuite crete la 100%, totodat fiind eliminate toate CPRE nenecesare, avnd drept consecin reducerea morbiditii specifice. Un avantaj al combinrii CPRE cu colecistectomia laparoscopic fa de colecistectomie i coledocolitotomie laparoscopic este eliminarea necesitii drenajului Kehr, care impune o spitalizare postoperatorie de 14 zile. Localizarea nivelului de seciune Localizarea nivelului de seciune al colonului n cursul abordului laparoscopic se face tot cu ajutorul endoscopiei. Chirurgia laparoscopic a colonului se adreseaz leziunilor care nu au expresie la seroas: polipi malignizai sau nerezecabili endoscopie sau tumori maligne T, sau T2. In aceste condiii certiutudinea c rezecia colonic va ridica leziunea n limite de siguran nu poate fi obinut dect cu ajutorul endoscopiei. Mai mult, la sfritul operaiei, etaneitatea anastomozei mecanice este verifeat prin imersia colonului i insuflarea lui cu ajutorul endoscopului. Verificarea etaneitii Verificarea etaneitii mucoasei esofagiene dup cardiomiotomie Heller efectuat pe cale laparoscopic se face tot cu ajutorul endoscopiei, prin inspecie direct, precum i prin insuflare de aer, dup prealabila imersie sub ap a plgii musculare. Enteroscopia intraoperatorie Enteroscopia intraoperatorie permite o examinare complet a intestinului subire cu ajutorul unui colonoscop. Dup efecturarea laparotomiei, chirurgul fixeaz la nivelul ileonului terminal o clem care mpiedic distensia excesiv a colonului. Endoscopistul introduce fibroscopul pe gur i l conduce pn n jejun, fiind ajutat i de operator. In continuare acesta va asista progresia colonoscopului n intestinul subire, urmrind totodat reeaua vascular reliefat de transiluminare. Introducerea endoscopului prin enterotomie nu se practic de rutin datorit riscului crescut de infecie. Indicaia major a acestei proceduri este reprezentat de identificarea i rezecia surselor de sngerare la bolnavii cu hemoragii gastrointestinale oculte. Dac aceste surse sunt identificate, chirurgul marcheaz zona din intestin prin plasarea unui fir de sutur la nivelul seroasei. O alt indicaie a enteroscopiei intraoperatorii o reprezint detectarea polipilor i rezecia endoscopic a acestora. BIBLIOGRAFIE
1. AKA ROSHI K., CHIJIWA Y., HAMADA S. et al - Endoscopie ultrasonography: A promising method for assesing the prospects of endoscopie mucosal resection in early gastric cancer, Endoscopy, 1997, 29, 614-619. 2. BASS N.M., SOMBERG K.A. - Portal hypertension and gastrointestinal bleeding-Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Iliver disease, 6"1 ed., W.B. Saunders company Philadelphhia, 1998, 1284-1309. 3. CAVINA E., FRANCESCHI M., SIDOTI R, et al - LaparoEndoscopic Rendez-vous": a new technique in the choledocholithiasis treatment. Hepato-Gastroenterology 1998; 45: 1430-1435. 4. DEANS G.T., SEDMAN P., MARTIN D.F., ROYSTON CM., LEOW C.K., THOMAS W.E., BROUGH W.A. - Are complications of endoscopie sphincterotomy age related?, Gut 1997 Oct 41:4 545-8. 5. TYTGAT G.N.J., MULDER C.J.J. - Procedures in Hepatogastroenterology (Developments in Gastroenterology, No 15), 1997. 6. G. VAN STIEGMAN, K. ISSHI - Elastic bnd ligation for bleeding Esophagogastric Varices-Hepatogastro-enterology no. 15, voi. 44 may-june 1997, 620-624. 7. GUITR6N A., ADALID R., NARES J., ALBORES A. Endoscopie management of biliary fistula, Rev Gastroenterol Mex, 1997 Jan-Mar 62:1 29-33. 8. IORDACHE N. - Abordul miniinvaziv n pancreatita acut de cauz biliar, Chirurgia Voi. 94, nr. 2, pag. 119-128; 1999. 9. NAGASU N., DIPALMA J.A. - Bleeding ulcer: inject or clip? Am J Gastroenterol 1998, Oct 93:10, 1998. 10. TURCU F. - Abordul miniinvaziv al litiazei de cale biliar principal Chirurgia Voi. 92, Nr. 3, pag. 145-153; 1997.

24 - Tratat de chirurgie, voi. I

185

Noiuni de chirurgie laparoscopic

S. DUCA

1. Aparatur i instrumentarul Principiile de baz ale chirurgiei laparoscopice Circuitul de insuflare al CO2 Lanul imagistic Laparoscopul Videocamera Sursa de lumin Particulariti i dificulti legate de imaginea video Circuitul de electrochirurgie Noiuni generale Structura circuitului de electrochirurgie Sistemul de splare-aspirare Instrumentarul Trocare i canule Pensele Foarfecele Instrumentele de electrocoagulare/secionare Portacele i acele Instrumente de legtur Alte tipuri de instrumente Pregtirea interveniei laparoscopice Scoaterea din funciune a aparaturii ntreinerea instrumentelor 2. Tehnici de baz n chirurgia laparoscopic Generaliti Pregtirea pacientului Echipa operatorie Dispozitivul operator Anestezia Inducerea pneumoperitoneului Tehnica inducerii pneumoperitoneului

Dificulti i incidente la inducerea pneumoperitoneului Fiziopatologia pneumoperitoneului Introducerea trocarelor Primul trocar Inspecia laparoscopic Plasarea trocarelor 2-4 Incidente legate de introducerea trocarelor Disecia laparoscopic Disecia ascuit Disecia boant Hemostaza i ligaturile laparoscopice Sngerarea capilar Simpla electrocoagulare Aplicarea clipurilor Ansa de catgut cromat cu nod roeder Nodul extracorporeal Sutura laparoscopic Camera de lucru fr CO2 Procedee tehnice Avantajele metodei Dezavantajele metodei Viitorul metodei Avantajele chirurgiei laparoscopice Conceptul de chirurgie miniinvaziv Beneficiile chirurgiei laparoscopice Conversiunea la operaia deschis Conversiunea de necesitate Conversiunea opional Clciul lui Ahile" n chirurgia laparoscopic Bibliografie

1. APARATUR l INSTRUMENTAR Principiile de baz ale chirurgiei laparoscopice Operaia ncepe prin realizarea unui pneumoperitoneu, prin insuflarea a circa 3-6 I de CO2. Astfel, ntre peretele abdominal anterior i viscere se creeaz n mod artificial camera de lucru,,, spaiul necesar manevrrii instrumentelor. Acest spaiu constituie caracteristica esenial a chirurgiei laparoscopice. La nivelul ombilicului se ptrunde cu un trocar de 10 mm diametru, prin care se introduce apoi laparoscopul cuplat la o videocamera miniaturizat.

Astfel, pe un monitor TV se vizualizeaz organele abdominale i toate manevrele chirurgicale se vor efectua n continuare sub control video (fig. 1). Prin alte 3-4 trocare, plasate n puncte diferite, se introduc instrumente speciale, unele cuplate la curentul electric, prin care se execut intervenia chirurgical. Modul n care sunt concepute att instrumentele, ct i tehnica corespunde dezideratului meninerii cavitii nchise": toate cile de acces sunt etane, deoarece pierderea necontrolat a gazului din peritoneu face imposibil continuarea interveniei. Pe de alt parte, sistemul de insuflare prevzut cu dispozitiv electronic de control, asigur compensarea imediat a cantit187

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL

Fig. 1 - Caracteristicile principale ale chirurgiei laparoscopice: camera de lucru i imaginea video.

ilor de gaz pierdute, astfel nct presiunea intraabdominal i spaiul de manevr sunt meninute constante. n consecin, pentru a respecta aceste principii, tehnica laparoscopic dispune de un echipament complex, alctuit din urmtoarele circuite: circuitul de insuflare al CO2, cel de imagine, circuitul de electrochirurgie i sistemul de splareaspirare. Este o adevrat uzin n miniatur, a crei funcionare trebuie s fie perfect n ansamblul ei. Defectarea unei singure verigi este n msur s perturbe condiiile de lucru n aa fel nct s fac chiar imposibil efectuarea interveniei, lat de ce chirurgul trebuie s fie familiarizat cu problematica acestui echipament. Ca un conductor auto, el nu trebuie s cunoasc structura detaliat a componentelor mainii, dar trebuie s cunoasc principalele elemente de funcionare ca s tie cum s le utilizeze i s le coordoneze. n cele ce urmeaz, descrierea echipamentului laparoscopic o vom face n spiritul celor mai sus enunate. CIRCUITUL DE INSUFLARE AL CO2 Piesa principal a circuitului o reprezint insuflatorul, este un dispozitiv astfel conceput nct regleaz automat fluxul gazului pentru a menine constant presiunea dorit n cavitatea peritoneal. El poate realiza, dup necesiti, debite de 6-30 l/minut. n acest fel, pe tot parcursul operaiei se compenseaz pierderile moderate de gaz (fig. 2). Acul Veress este un ac special, utilizat pentru inducerea pneumoperitoneului. El este alctuit (fig. 3) dintr-un ac cu bizou oblic, avnd n interior un mecanism autoprotector, un mandren, al crui capt distal este bont i depete vrful acului. Spre extremitatea proximal a acului, cele 188

Fig. 2 - Sistemul de insuflare: A. Butelia de CO2. B. Insuflatorul. C. Tubul de silicon. D. Acul Veress (echipament Storz).

Fig. 3 - Acul Veress: A. Robinet pentru gaz. B. Manon. C. Structura acului. D. La strbaterea peretelui abdominal mandrenul bont se retrage. E. Dup ptrunderea n cavitatea peritoneal se reexpansioneaz, protejnd astfel organele abdominale.

dou segmente sunt cuplate printr-un arc care mpinge mandrenul i l menine sub vrful acului. Acul se prinde cu degetele de manonul proximal i se penetreaz cu el peretele abdominal. Ct timp el strbate grosimea peretelui, mandrenul este mpins n lumenul acului, dar iese din nou, imediat ce peritoneul parietal este strpuns. Astfel, el previne (n anumite limite) lezarea organelor abdominale.

Noiuni de chirurgie laparoscopic Deasupra manonului, acul este prevzut cu un gulera ce se poate racorda att cu captul furtunului siliconat, care aduce CO 2 de la insuflator, ct i cu o sering. De asemenea, prezint un robinet cu ajutorul cruia se regleaz accesul gazului. LANUL IMAGISTIC Circuitul de imagine (fig. 4) este cel mai complex dintre sistemele echipamentului. Prima pies, laparoscopul, este cuplat la o videocamer miniaturizat, prin care imaginea organelor abdominale este transpus pe un monitor TV. Pentru iluminarea cavitii abdominale, laparoscopul este racordat la o surs de lumin rece. Reglarea activitii videocamerei se face prin aa-zisa unitate de control. Pentru memorizarea imaginilor exist o serie de anexe: videorecorderul VHS, aparate de fotografiat speciale etc. n principiu, circuitul de imagine se aseamn prin tehnologie cu cel al televiziunii. Calitatea imaginilor este esenial pentru reuita interveniei laparoscopice. Diversele deranjamente, care pot s apar, se datoreaz nu att unor defeciuni electronice, ct unor greeli de manevrare, lat de ce cunoaterea unor noiuni elementare legate de funcionarea circuitului de imagine permite optimizarea performanelor chirurgicale i rezolvarea rapid a unor deranjamente banale care pot ns s pun sub semnul ntrebrii reuita interveniei laparoscopice. Laparoscopul Laparoscopul uzual (sau telescopul) are diametrul de 10 mm. El prezint o serie de elemente componente: circuitul imaginii i cel al luminii. a. Circuitul imaginii ncepe cu sistemul de recepie (lentila-obiectiv) situat la extremitatea distal a instrumentului. n funcie de unghiul de preluare a imaginii distingem dou tipuri: laparoscopul axial (frontal) cu vedere direct (0), mai uor de manevrat i laparoscopul cu vedere n unghi de 3045 (fig. 5). Acestea din urm permit unui cameraman experimentat obinerea unor imagini din puncte inaccesibile laparoscopului cu vedere direct, aa-zisa vedere dup col". Din acest motiv, ele sunt preferate de muli chirurgi. Exist i telescoape alctuite din dou poriuni: una proximal rigid i o alta distal, flexibil, care poate acoperi un unghi de peste 150. Ele nu au intrat nc n uzul curent.

Fig. 5 - Unghiul de deschidere al laparoscoapelor.

Fig. 4 - Circuitul de imagine: A. Laparoscopul. B. Videocamer. C. Unitatea de control a camerei. D. Sursa de lumin rece. E. Cablul optic. F. Videorecorderul. G. Monitorul TV (echipament Storz).

Strbtnd un circuit complex de prisme i lentile cilindrice (sistemul Hopkins), imaginea ajunge la extremitatea proximal a laparoscopului, care se racordeaz cu videocamer. Unghiul de vedere este larg, dar la unele laparoscoape periferia 189

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL imaginii poate fi deformat (fenomenul ochiului de pete"). n aa-zisul punct neutru, raportul dintre dimensiunile structurii anatomice i cel al imaginii este de 1:1. La o distan mai mic, imaginea se mrete de 5 pn la 15 ori. La o distan mai mare imaginea se micoreaz, dar totodat, scade i iluminarea cmpului vizual. b. Circuitul luminii este orientat n sens invers precedentului. La extremitatea proximal a laparoscopului exist o pies lateral de admisie a luminii (de la sursa de lumin) care este ntodeauna situat la 90 fa de unghiul de vedere al aparatului. Corpul laparoscopului este strbtut de un sistem de transmisie al luminii spre vrf. Astfel, ea va difuza n abdomen, iluminnd structurile din cmpul operator. Laparoscopul se introduce n abdomen prin canula din regiunea ombilical. Menionm c exist i laparoscoape cu diametrul de 5-6 mm, care sunt utilizate n pediatrie. Videocamera Videocamera este o adevrat retin electronic" (Cartmill). Cuplarea ei n sistemul optic are o serie de avantaje: - chirurgul are posibilitatea s urmreasc cmpul operator pe o imagine n care structurile anatomice pot depi pn la de 10-15 ori dimensiunile lor normale; - echipa de ajutoare (camerman, asistent.sor) particip astfel activ la intervenie; - imaginile pot fi memorizate de benzi video sau fotografii. O videocamera bun trebuie s fie mic i uoar. Dup modalitatea de racordare la laparoscop distingem mai multe tipuri: - Videocamerele care fac corp comun cu laparoscopul, implic riscul infiltrrii soluiei de sterilizare ntre elementele sistemului optic, ceea ce dup o anumit perioad de folosire duce la deteriorare. - Videocamerele detaabile de laparoscop sunt mai durabile. Ele nu sunt supuse sterilizrii, dar pentru utilizare este necesar nvelirea lor ntr-un manon de polietilen (sterilizat la etilen oxid) care s acopere att camera ct i 1,5-2 m din cablul ei. Astfel, manevrarea ei de ctre cameraman este posibil cu respectarea regulilor de asepsie. n locul manonului de polietilen se poate utiliza i manon de pnz. Extremitatea distal a videocamerei prezint un sistem cu filet pentru cuplarea la 190 laparoscop. La captul proximal se insera un cablu care face legtura cu unitatea de control a camerei. - Laparoscoapele moderne au videocamera situat la vrful instrumentului, iar sistemul de prisme i lentile Hopkins nu mai este necesar. Imaginea este de foarte bun calitate. La laparoscoapele obinuite, punerea la punct a imaginii se obine acionnd inelul de focalizare al camerei pn cnd se aliniaz marcajul su cu cel de pe partea fix a aparatului (de obicei sunt puncte colorate). Aparatele moderne dispun de un sistem automat de focalizare, iar reglarea manual devine necesar numai la distane foarte mici fa de structurile anatomice. Manevrarea videocamerei revine cameramanului, care trebuie s se familiarizeze mai nti la simulator cu particularitile acestui instrument. Experiena sa are un rol foarte important n reuita interveniei laparoscopice. Sensibilitatea camerei se situeaz ntre 7-15 luci, cifr care exprim intensitatea minim a luminii la care se mai obin imagini utilizabile. n ciuda miniaturizrii la care s-a ajuns, aceste performane sunt dintre cele mai bune i cu siguran c n viitor ele vor fi depite. Rezoluia este definit prin numrul liniilor orizontale percepute separat ntr-un cmp. Sistemul Storz dispune de o rezoluie de 300 de linii. O situaie aparte necesit a fi menionat: atunci cnd se lucreaz i cu un al doilea endoscop (de exemplu cnd se execut coledocoscopia laparoscopic), este ideal ca cele dou imagini s apar pe un singur monitor. Acesta este sistemul dual: imagine n imagine". Cmpul mic, al coledocoscopului, este redat ntr-un cartu" pe ecranul monitorului. Pentru aceasta este ns nevoie de o a doua surs de lumin i de o unitate de procesare care ncorporeaz cele dou imagini. Avantajul acestui dispozitiv este c permite att urmrirea coledocoscopului n imaginea abdominal, ct i aspectele preluate din lumenul biliar. n lipsa unitii de procesare, imaginile sunt proiectate pe monitoare separate. Sursa de lumin Introducerea luminii reci (Storz) a stat la baza endoscopiei moderne, deoarece astfel s-au evitat arsurile viscerelor. Sursa propriu-zis o reprezint un bec de xenon. El este pus n funciune printr-un ntreruptor pro-

Noiuni de chirurgie laparoscopic priu. Viaa sa este limitat la 300 pn la 1000 de ore. Din acest motiv, pe un cadran al sursei de lumin este contabilizat numrul orelor de funcionare a becului. n momentul epuizrii sale, un bec secundar de halogen i preia funcia, dar luminozitatea i calitatea imaginii sunt inferioare celor asigurate de becul de xenon. Schimbarea becului trebuie fcut dup ncheierea operaiei. n blocul operator trebuie s existe ntotdeauna un bec de xenon de rezerv. Aparatul prezint o ieire a sursei luminoase care se racordeaz cu un cablu optic din fibre de sticl. Aceasta face legtura cu laparoscopul. ntre becul de xenon i cablul optic este interpus un filtru care capteaz radiaia termic, oferind lumina rece". Totui, datorit reflectrii produse de fibrele sale, captul distal al cablului optic se nclzete apreciabil pe lng o intensitate mare a luminii. Sursa de lumin este conectat i la unitatea de control a camerei. Particulariti i dificulti legate de imaginea video A. Prima i cea mai important particularitate a chirurgiei laparoscopice ine de faptul c operatorul nu i privete minile executnd manopera chirurgical, ci el privete pe ecranul monitorului propria sa activitate. Aadar el trebuie s lucreze sub un unghi al vederii diferit de controlul vizual direct din chirurgia convenional n special, i din procesul muncii n general. Situaia este total neobinuit i, dup cum apreciaz Ph. Mouret, ea genereaz o adevrat dublare a personalitii: una de executant al manoperei, alta de spectator la manoper. Schimbarea este de mare dificultate, de aceea s-a i vorbit de revoluia" laparoscopic. Totui, ea este mai uor acceptat de tnra generaie, care prin jocurile video este antrenat" s fie n acelai timp actorul i spectatorul propriilor aciuni (Ph. Mouret). Depirea acestui impediment necesit cel puin 10 ore de exerciii la simulator, exerciii n care se deprinde coordonarea ochi-mn, fr de care orice participare n activitatea de chirurgie laparoscopic devine o improvizaie periculoas. B. n ceea ce privete manevrarea instrumentelor, se tie c extremitatea distal a acestora se deplaseaz ntotdeauna n sens invers minii care le acioneaz. Pe ecran, micarea extremitii distale a instrumentului apare fidel atta timp ct laparoscopul, instrumentul i monitorul sunt plasate n succesiunea mai sus amintit. n momentul n care succesiunea este: instrument-laparoscop-monitor, micarea este redat inversat (fig. 6). Aceast situaie creeaz mari dificulti de manevrare i trebuie evitat de cte ori este posibil.

Fig. 6 - Transmiterea imaginii pe monitorul TV: A. Succesiunea laparoscop-instrument-monitor, micarea instrumentului este fidel redat pe monitor. B. In succesiunea instrumentlaparoscop-monitor, imaginea este redat inversat.

C. O alt particularitate a chirurgiei laparoscopice o reprezint absena celei de a treia dimensiuni: profunzimea. Imaginea bidimensional reprezint un handicap pentru nceptor i sunt necesare numeroase ore de exerciiu pentru a depi acest inconvenient. In prezent se afl n stadiul de perfectare, sisteme capabile s ofere imagine stereoscopic. Un asemenea dispozitiv, nominalizat cu indicativul 3D, se bazeaz pe conectarea la acelai laparoscop a dou videocamere speciale (una pentru ochiul drept, alta pentru cel stng) care preiau imaginea din unghiuri diferite. Un computer prelucreaz imaginea i o proiecteaz pe monitor. Echipa operatorie poart ochelari interactivi care asigur percepia tridimensional a imaginii. D. n sfrit, dimensiunea structurilor anatomice este modificat, ntruct videocamera produce mriri de 5 pn la 15 ori, n funcie de distana de la obiectiv la organ. Aceast particularitate ofer o serie de avantaje: chirurgul laparoscopist beneficiaz de o imagine magnific i poate aprecia detalii care rmn nesesizate n condiiile chirurgiei standard. De exemplu, n operaia Heller, fibrele musculare circulare ale esofagului inferior se vd cu o claritate excepional. 191

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Aceast imagine amplificat, ca de un microscop chirurgical, are ns i dezavantaje, pentru nceptori. Astfel, o hemoragie de 10-15 ml poate aprea ca o inundaie catastrofic i nu o dat s-a recurs din acest motiv la convertire. n asemenea situaii, chirurgii au fost ocai de discrepana dintre imaginea video i cantitatea mic de snge constatat la deschiderea peritoneului. De asemenea, trebuie luat n considerare dificultatea aprecierii unor dimensiuni normale sau patologice. Astfel, este greu de evaluat dac de exemplu duetul cistic este dilatat sau nu. Pentru a depi acest inconvenient se recomand s se raporteze dimensiunea structurilor la dimensiunea unor instrumente aflate n acelai cmp vizual (pense cu diametrul de 5 sau 10 mm). cu ajutorul cruia se realizeaz electrocoagularea i electrosecionarea. Asemenea efecte sunt posibile datorit suprafeei reduse de contact a instrumentului, suprafa care concentreaz fluxul electric i genereaz brusc cldura la locul de ptrundere n esut. Dup ce strbate esuturile, curentul este captat de un electrod pasiv, placa de mpmntare, care reprezint punctul de ieire a curentului din organism. Prin suprafaa sa mare, ea disperseaz curentul electric, evitnd apariia arsurilor. De la electrodul pasiv curentul se rentoarce n generator. Acionarea curentului se face prin manevrarea a dou pedale: una pentru coagulare, cealalt pentru secionare. n cazul curentului monopolar, densitatea curentului este maxim la locul de contact al electrodului cu esuturile i scade cu ptratul distanei. De aici decurg nite particulariti importante: - atunci cnd coagularea se aplic pe un element ductal cu diametru cvasi constant, curentul l coaguleaz uniform pe o lungime de 1-2 cm; - dac elementul ductal se ngusteaz sau se ramific, coagularea se va produce mai nti nu la locul aplicrii, ci n locul ngustrii sau ramificrii (fig. 8). Acesta este un efect nedorit, care n anumite circumstane poate fi periculos.

Circuitul de electrochirurgie Noiuni generale A. Circuitul electric este de dou feluri: monopolar (cel mai utilizat n prezent) i bipolar. a. Circuitul monopolar (fig. 7) are urmtoarea alctuire: generatorul transmite curentul prin intermediul unui cablu pn la electrodul activ, care reprezint punctul de intrare n organism. Acesta este reprezentat n principal de crligul electrod,

Fig. 8 - Electrocoagularea structurilor tubulare (explicaiile n text) (dup Cuschieri i Teodorescu).

b. circuitul bipolar presupune utilizarea unor instrumente (de obicei pense) care dispun de ambii electrozi, traseul curentului nchizndu-se ntre braele pensei (fig. 9). Acest tip de circuit acioneaz mai intit, curentul strbtnd esutul cuprins ntre cei doi electrozi, astfel nct el este mai sigur, iar arsurile accidentale sunt foarte rare. Posibil c n viitor acest sistem se va extinde nlocuindu-l pe cel monopolar.

Fig. 7 - Circuitul monopolar de electrochirurgie: A. Generatorul de curent. B. Electrod activ (+). C. Electrod pasiv (-) (de dispersie). D. Pedalele de contact (echipament Storz).

Fig. 9 - Electrod bipolar.

192

Noiuni de chirurgie laparoscopic B. Electrocoagularea i electrosecionarea sunt dou efecte total diferite pe care chirurgul trebuie s le utilizeze i s le alterneze n funcie de necesitile momentului. a. Curentul de tiere este penetrant i produce adeseori plgi sngernde. n cazul structurilor vascularizate, el se utilizeaz numai dup prealabila coagulare, care realizeaz hemostaza. Acionarea direct prin electrosecionare cauzeaz he-moragii uneori greu de stpnit. b. Curentul de coagulare se utilizeaz ca prim timp la orice structur vascularizat. n general, vasele cu un diametru de pn la 3 mm se preteaz hemostazei prin coagulare. c. Curentul mixt de coagulare-tiere se poate obine n dou moduri: cel mai simplu, prin apsarea concomitent a ambelor pedale (coagulare i tiere) a ntreruptorului de picior, sau se acioneaz un comutator special al generatorului, dup care se apas pedala de tiere. Curentul mixt se utilizeaz cu succes la disecia colecistului din patul su hepatic. Electrodul trebuie ns deplasat cu o vitez suficient de mic pentru a permite coagularea prealabil a vaselor. d. Modul de producere a curentului de coagulare i a celui de secionare poate fi neles numai apelnd la formula care exprim puterea curentului electric: puterea W (watti) - Tensiunea V (Voli) x Intensitatea A (amperi). Cnd tensiunea (voltajul) crete, intensitatea scade i curentul are efect coagulant. Cnd intensitatea (amperajul) crete i tensiunea scade, se obine curentul de secionare (fig. 10). Curentul mixt combin cele dou caracteristici. Structura circuitului de electrochirurgie A. Generatorul (fig. 7.) este prevzut cu un sistem de reglare a intensitii coagulrii i secioCOAGULARE TIERE

nrii, precum i cu posibilitatea de a testa funcionarea corect a ntregului circuit. Frecvena curentului furnizat de generator este de 500 Hz, nivel care nu interfereaz activitatea electric a inimii, dar care poate deregla un pacemaker. Din acest motiv, procedeul' a fost la nceput contraindicat la bolnavii purttori de stimulator cardiac. Exist ns stimulatoare care nu sunt reglate sau care pot fi blocate pe durata acionrii curentului electric. n acest fel, contraindicaia metodei este doar relativ. B. Electrodul activ: la generator este cuplat un cablu de transmisie a crui extremitate distal se racordeaz cu instrumente diverse (crlig, pense, foarfeci) izolate corespunztor, care servesc de electrod activ (fig. 11). De cea mai larg utilizare este crligul electrod, care permite att disecia mecanic ct i cea electric. El este izolat pe toat lungimea sa, cu excepia vrfului, i dispune de un canal cu robinet, pentru splare i aspiraie.

'1

Al.

VOLI

AMPERI

VOLI

AMPERI

VOLI

AMPERI

Fig. 10 - Tipuri de curent utilizate. 25 - Tratat de chirurgie, voi. I

Fig. 11 - Electrozi monopolari activi: A. Crlig-electrod n unghi drept (echipament Storz). B. Crlig-electrod curb. C. Spatula Berci. D. Cuit de disecie electric. E. Pens boant (B, C, D i E dup Zucker i Petelin) a. Dispozitiv pentru racordul electric, b. dispozitiv pentru racordul la sistemul de aspiraie.

193

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Ali electrozi au n principiu aceeai stuctur,doar c extremitatea distal este n form de bil, de ace sau de spatul. Este important de tiut c efectul de tiere este cu att mai intens cu ct suprafaa de contact cu esutul este mai mic (fig. 12). Instrumentele cu contact mai larg sunt destinate mai ales coagulrii. Pentru tiere, ele acioneaz mai lent i mai anevoios dac nu se crete corespunztor intensitatea curentului. n manevrarea electrozilor se va evita contactul metal-metal (de exemplu ntre crlig i canul) cci aceasta determin pe de o parte stimularea neuromuscular, iar pe de alt parte poate deranja imaginea video. Atunci cnd stratul izolator al electrozilor este perforat, contactul la acest nivel cu esuturile produce arsuri nescontate care complic actul operator (de exemplu perforarea colecistului sau a duodenului). C. Placa de dispersie este flexibil i se aplic de obicei la coaps. Este necesar s fie evitate zonele cu pilozitate excesiv sau cu cicatrici extinse, ntre plac i tegument se interpune o compres subire, uor umectat n ser fiziologic. Ea trebuie s depeasc cu puin dimensiunile plcii. Apoi, placa se fixeaz cu benzi i mufa cablului su se cupleaz cu generatorul. Desprinderea, chiar parial, a plgii favorizeaz realizarea unor ci alternative a circuitului, de exemplu prin masa de operaie sau chiar prin electrozii ECG. Se va avea ntotdeauna n vedere faptul c aplicarea incorect a electrodului pasiv poate duce la apariia unor arsuri electrice la locul de ieire a curentului din corp. La echipamentele performante, generatorul dispune de un sistem de siguran care n aceste cazuri oprete curentul sau lanseaz un semnal de alarm sonor i luminos. D. ntreruptorul de picior este prevzut cu dou pedale: una pentru coagulare, cealalt pentru tiere; prin apsarea concomitent a pedalelor se obine curent mixt. Acest lucru se poate obine i prin manevrarea comutatorului destinat acestui scop, aflat la nivelul generatorului. Dac la acionarea contactului nu se produce efectul de coagulare sau de tiere, manevra trebuie oprit, iar circuitele controlate. Sistemul de splare-aspirare Meninerea curat a cmpului operator este un principiu chirurgical valabil att pentru procedeele clasice, ct i pentru cele laparoscopice. Acestui scop i este destinat sistemul de splare-aspirare (fig. 14). El este alctuit dintr-o pomp cuplat prin dou tuburi de silicon la o canul metalic. Pompa are motorul acionat electric. Suportul su este prevzut cu dou borcane. ntr-unui se realizeaz vidul necesar aspiraiei, iar cellalt conine serul fiziologic destinat splrii. Borcanele sunt racordate prin cte un tub de plastic la pomp i prin alt tub de plastic la canul metalic. Aceasta

/ J

Ui

Fig. 12 - Relaia dintre suprafaa de contact a electrodului i intensitatea efectului (modificat dup Absten): A. electrod globulos. B. Electrod crlig. C. Electrod-ac.

n ceea ce privete modul de utilizare a electrozilor, menionm nc o variant util: cnd se urmrete hemostaza unui pat sngernd difuz, electrodul va atinge uor suprafaa hemoragic, sau chiar se va menine la o foarte mic distan de ea. n acest fel coagularea se produce prin fulguraie: micile scntei dintre electrod i esut determin o coagulare de suprafa, fr ca esutul s adere la extremitatea instrumentului (fig. 13).

Fig. 13 - Electrocoagularea prin fulguraie (dup Absten).

194

Noiuni de chirurgie laparoscopic trul mic al tubului nu permite aspirarea cheagurilor mari, chiar pe lng o aspirare puternic. Aceste cheaguri se extrag cu pensa Babcock. - De menionat c aspirarea servete i pentru ndeprtarea fumului acumulat n peritoneu n urma manevrelor de electrocoagulare. n acest scop, multe dintre instrumentele de coagulare sunt prevzute cu canal i dispozitiv de cuplare la sistemul de aspirare. Dintre particularitile manevrei, trebuie s se afle n atenie mai ales urmtoarele aspecte: - Cu ct aspiraia este mai puternic i mai prelungit cu att scade pneumoperitoneul i odat cu el spaiul laparoscopic. Realizarea unui echilibru ntre aspiraie i pneumoperitoneu ine de experiena chirurgului. - n timpul aspiraiei tubul poate fi obstruat de intestin i mai ales de epiploon. Orificiile laterale nu sunt n msur s previn incidentul. Dac diverse structuri anatomice se angajeaz n canul, se operte aspiraia i se retrage parial canula. Dac nu se obine dezobstruarea, se va aciona lavajul care prin jetul puternic elibereaz lumenul instrumentului. - n fine, se va evita supraplinul n borcanul de aspiraie, cci lichidul n exces ptrunde n motorul pompei determinnd avaria acestuia. La sfritul oricrei intervenii se face un lavaj generos pn cnd aspiratul vine complet clar. Pentru a preveni formarea aderenelor se las n peritoneu 50-150 ml de ser fiziologic Instrumentarul De la bun nceput trebuie s precizm c instrumentele dedicate tehnicilor laparoscopice se afl ntr-o rapid i spectaculoas preschimbare, ntr-o necontenit perfecionare, n pas cu aceast chirurgie nou, n plin ascensiune. Din acest motiv, ne vom limita la o prezentare sumar, cu certitudinea c ntr-un viitor deloc ndeprtat progresul tehnic continuu va depi variantele actuale. De asemena, este necesar s precizm c aproape toate instrumentele uzuale au o variant de unic folosin, aa-zisele dispozabile (din material plastic) i alta reutilizabil (din metal). Dei primele sunt mult mai scumpe, ele sunt mai performante i dein un finisaj remarcabil, ceea ce le face uor manevrabile i mai proprii pentru manoperele chirurgicale delicate. Un alt caracter al instrumentelor este acela multifuncional. Avnd n vedere c distana pn? 195

Fig, 14 - Sistemul de splare-aspirare. A. Pompa electric. B. Vasul de vid. C. Vasul cu ser fiziologic. n cartu: extremitatea distal a canulei (echipament Storz).

are diametrul de 5 mm, iar extremitatea sa proximal este prevzut cu un dispozitiv (valve-trompet sau o simpl manet) care acionat de operator permite fie admisia soluiei de splare, fie a fluidelor din peritoneu. Pentru a evita obstrurile frecvente n timpul aspiraiei, extremitatea distal a canulei prezint numeroase orificii laterale. Motorul pompei este pus n funciune cu ajutorul butonului de conectare numai atunci cnd este necesar manevra de splare sau aspirare. Deci alimentarea cu curent nu este continu, ci ritmat de necesiti. a. Splarea se realizeaz cu ser fiziologic nclzit la temperatura corpului. Cnd se opereaz un caz septic, unii chirurgi adaug antibiotice. Se pare ns c un lavaj abundent este mai eficient dect utilizarea antibioticelor. Alii adaug 5000 U heparin la fiecar 1 000 ml de ser. Astfel, este mpiedicat formarea de cheaguri i de fibrin, ceea ce implic dou efecte importante: - Sngele este aspirat cu uurin, fapt ce clarific cmpul operator i adeseori permite identificarea sursei de sngerare. - Este prevenit formarea aderenelor postoperatorii. - Menionm c n momentul proiectrii jetului de ser, laparoscopul trebuie retras parial n canula sa, spre a-i proteja lentila. Dac aceasta este stropit, laparoscopul va fi retras din abdomen i, prin tergerea lentilei, se va restabili claritatea imaginii. b. Aspirarea are urmtoarele obiective principale: - ndeprtarea fluidelor acumulate n cmpul operator: snge, bil etc. - ndeprtarea cheagurilor de snge este posibil numai pentru cele de dimensiuni mici. Diame-

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA la organul int este amplificat de camera de lucru, este de dorit ca manevrele de scoatere i reintroducere a instrumentelor s fie ct mai mult reduse. Din acest motiv, pensele i foarfecile vor avea posibilitatea de racord la circuitul electric, iar crligul electrod la sistemul de splare-aspirare .a.m.d. Cu siguran c pe msura perfecionrii lor, acest caracter multifuncional se va amplifica. Trocare i canule Chirurgia laparoscopic este posibil numai cu condiia meninerii spaiului de manevr realizat de pneumoperitoneu. Din acest motiv, instrumentele sunt introduse n cavitatea peritoneal numai prin intermendiul unor canule prevzute cu dispozitive speciale de etanare. Locul de inserie a canulelor n peretele abdominal depinde de tipul interveniei chirurgicale - i chiar pentru aceeai intervenie difer (n anumite limite) n funcie i de tipul constituional al pacientului. Pentru a strbate peretele abdominal, canulele sunt prevzute cu un trocar cu vrf conic sau piramidal. Ultimul este tios i strbate mai uor peretele abdominal. Dup penetrare trocarul este extras din canul. Cele mai utilizate canule sunt cele de 5 i 10 mm diametru. Dimensiunile difer ns dup firma productoare astfel nct de regul instrumentele produse de o anumit firm nu pot fi introduse prin canulele alteia. A. Canula de 10 mm diametru servete pentru introducerea laparoscopului, a aplicatorului de clipuri precum i a diverselor instrumente. Ea dispune la extremitatea proximal de dou sisteme. a. Valva reprezint dispozitivul de etanare al canulei dar care n acelai timp este accesibil introducerii instrumentului. Exist diverse modele de valve: - valva trompet necesit acionare digital la introducerea instrumentului pentru deschiderea mecanismului de acces. Astzi ele tind s fie scoase din uz; - valva cu clapet este mult mai practic pentru c ea se deschide de ndat ce este mpins de instrument i se nchide la extragerea lui; - canula universal (Versaport-Auto Suture) este prevzut cu un sistem de obturator (asemntor cu cel al camerei foto) care nu numai c se las penetrat de instrumente dar se i adapteaz automat diametrului lor (5-12 mm). b. Un branament lateral prevzut cu robinet permite cuplarea la tubul de silicon al sistemului de insuflare. Cnd acest cuplaj nu este utilizat ro196 binetul trebuie nchis pentru a preveni pierderea gazului din peritoneu. Extremitatea distal a canulelor de unic folosin prezint un segment cilindric din plastic a crui lungime depete vrful trocarului. n timp ce trocarul strbate peretele abdominal, cilindrul alunec n sens proximal, dezgolind vrful trocarului. n momentul ptrunderii n peritoneu, cilindrul este mpins de un resort n poziia sa iniial. Astfel, vrful trocarului este introdus n teac" i se evit lezarea organelor abdominale (fig. 15). Din acest motiv este recomandabil ca primul trocar, care se introduce prin manevr oarb", s fie de unic folosin, pentru a reduce riscul lezrii viscerelor. Restul trocarelor, care sunt introduse sub control video, pot fi cele metalice.

Fig. 15 - Funcionarea canulei de unic folosin: A. Manonul de protecie se retrage n canul, iar trocarul dilacereaz peretele abdominal. B. La ptrunderea n peritoneu, manonul sare i acoper vrful trocarului.

Un alt avantaj al canulelor de unic folosin rezid din comportarea lor fa de razele roentgen: fiind radiotransparente, deci ele permit obinerea unei colangiografii de bun calitate, fr a mai fi necesar retragerea din cmpul operator (ca n cazul celor metalice) B. Canula de 5 mm diametru este mai simpl, n locul valvei complexe existnd un sistem simplu de ventil. C. Accesorii ale trocarelor. Atunci cnd printr-o canul montat n peretele abdominal este nece-

Noiuni de chirurgie laparoscopic sar utilizarea unui instrument cu un diametru mai mic dect cel al canulei, se folosesc reductoarele. Aceste dispozitive permit micorarea lumenului canulelor de la 10 la 5 mm sau de la 5 la 3 mm. Pentru varianta de canule reutilizabile, reductoarele sunt cilindre metalice care se introduc n lumenul canulei. Ele nu dispun de nici un fel de valve, dar pentru etanare sunt prevzute cu garnituri de cauciuc (la extremitatea lor proximal), prin care sunt introduse instrumentele. Canulele Storz sunt dotate cu un sistem foarte practic de reductor, asemenea unui cpcel (cu garnitur de cauciuc) care, fiind ancorat ntr-un sistem de balama, la extremitatea proximal a canulei, poate fi aplicat sau detaat cu uurin n cazul canulelor de unic folosin exist un dispozitiv de plastic n form de plac, ce se aplic la extremitatea proximal a canulei nearmata cu trocar. Unele canule sunt prevzute cu manoane filetate la exterior, dispozitiv care mpiedic att alunecarea lor n abdomen la o adncime mai mare dect cea reglat, ct i extragerea lor accidental. D. Tipuri speciale de canule-trocar. Riscul lezrii viscerelor prin manevra oarb" de introducere a primului trocar este mult crescut n cazul pacienilor cu laparotomii anterioare. Pentru aceste situaii speciale s-au creat trocare speciale, ca de exemplu trocarul Hasson i trocarul Visiport (Auto Suture). Descrierea acestora i a modului lor de utilizare se va face ns la capitolul dedicat instituirii pneumoperitoneului. Pensele Pensele sunt, la rndul lor. de mai multe feluri, n funcie de manevrele crora le sunt destinate: a. Pensele de prehensiune sunt cele mai utilizate pentru poziionarea diverselor organe n vederea diseciei. Ele sunt prevzute de obicei cu un sistem de blocaj autostatic (cremalier) capabil s menin nchiderea dorit de chirurg. Ele sunt n general atraumatice dar, dup folosiri repetate sau n cazul organelor inflamate prehensiunea pierde din eficien i structurile scap dintre flcile pensei. Din acest motiv, au fost create i pense traumatice, prevzute cu dini fini. Ele presupun ns riscul perforrii organelor cavitare. O alternativ preferabil o ofer pensele de prehensiune puternice, cu diametrul de 10 mm (pensele Babcock), care sunt extrem de utile n situaii diverse i dificile: n colecistita acut sau la fracionarea stomacului, colonului etc. Pentru situaii speciale au fost imaginate pensele roticulator a cror extremitate distal este flexibil i poate fi ncurbat pn la un unghi de 90. b. Pensele de disecie sunt necesare mai ales la prepararea elementelor pediculare. Exist pense drepte i pense curbe (dintre care menionm disectorul Maryland), pensele flamingo" i cele n unghi drept. Multe dintre ele pot fi cuplate la sistemul de electro-chirurgie. c. Pensele de extracie. Cea mai utilizat pens aligator" sau crocodil", cu dini de dragon, care servete la extragerea diverselor esuturi sau organe (de exemplu a veziculei biliare). Diametrul ei este de 10 mm. Foarfecele Foarfecile sunt i ele mult diversificate. Dintre cele mai uzuale, face parte foarfec n cioc de papagal". Mai exist foarfeci drepte i curbe (ca de exemplu foarfec Mayo). Ele sunt folosite pentru secionarea aderenelor nevascularizate i ntr-o oarecare msur la disecarea colecistului din patul su. Unele dintre foarfeci pot fi cuplate la sistemul de electrochirurgie ntruct posibilitile de a le menine ascuite sunt limitate, n ultimul timp s-au conceput foarfeci ale cror brae pot fi nlocuite cnd este necesar. Instrumentele de electrocoagulare/secionare Instrumentele de electrocoagulare /secionare au fost deja prezentate. Portacele i acele Odat cu dezvoltarea chirurgiei laparoscopice avansate a aprut necesitatea realizrii suturilor intracorporeale. In acest scop au fost imaginate diferite tipuri de portace i ace. a. Portacele pot fi simple, destinate numai suturii propriu-zise. Ele sunt drepte sau curbe ca de exemplu portacul Reddick-Saye. O combinaie ntre portac i foarfece o reprezint portacul Dorsey, care permite executarea a trei manevre cu acelai instrument: sutura, realizarea nodului intracorporeal i secionarea firului. O meniune special o merit instrumentul Endo Stitch (Auto Suture) care servete n acelai timp 197

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL realizrii suturii i a nodului intracorporeal. El reduce foarte mult timpul de execuie i este uor manevrabil. b. Acele sunt de trei tipuri: drepte, curbe i n form de schiuri, ultimele fiind produse speciale pentru chirurgia laparoscopic. Acele curbe se introduc cel mai greu n cavitatea peritoneal; portacul trebuie s prind firul de la 5 mm de locul su de fixare n ac i astfel se introduce acul printr-un trocar cu diametrul de 10 mm. Instrumente de legtur Aplicatorul de clipuri prezint la extremitatea sa distal dou brae puternice care se armeaz cu clipuri de titanium de diverse mrimi. Cele mai utilizate agrafe sunt cele cu lungimea de 5 i de 8 mm, iar braele aplicatorului sunt adaptate dimensiunilor clipurilor. Diametrul instrumentului este de 10 mm. Aplicatorul reutilizabil este exclusiv din metal i necesit extragerea din abdomen pentru armare dup aplicarea fiecrui clip. Aplicatoarele automate de unic folosin (Endoclip-Auto Suture) sunt prevzute cu un set de 15-20 de clipuri, ceea ce face posibil aplicarea succesiv, fr extragerea instrumentului din abdomen. Braele de aplicare nu exercit ns fora celor metalice. ntruct aceste brae au un grad moderat de curbur, realiznd un unghi obtuz cu tija aplicatorului, unele instrumente sunt prevzute cu un dispozitiv care permite rotirea axial, pentru poziionarea optim a clipurilor. Exist i clipuri rezorbabile, prevzute cu un sistem propriu de nchidere care necesit ns aplicatoare speciale. Alte tipuri de instrumente Alte tipuri de instrumente, mai rar folosite, sunt: - deprttoarele n evantai sau cu degete" elastice, utilizate mai ales pentru ndeprtarea ficatului; - disectorul Kittner care servete la disecia boant. El poate fi nlocuit prin utilizarea unui tampon montat la o pens de prehensiune; - couleul de extragere este format dintr-o estur din material plastic de form conic, a crui gur este armat pe o ans de srm ce i asigur deschiderea. El se introduce n abdomen, cuprins ntr-o canul care l menine n poziia nchis. Exte-riorizat din canul, el se deschide prin elasticitatea ansei de srm i poate fi umplut cu diverse structuri: calculi pierdui n peritoneu, organe 198 sau fragmente de organe. Se nchide gura sa tracionndu-se tija sa i apoi se extrage prin canul. Dac coninutul este prea voluminos, este nevoie de lrgirea inciziei. Alte tipuri de coulee sunt armate pe un sistem de brae de pense articulate n romb, ca i cel conceput de Dr. David de la Clinica Chirurgie III din Cluj (fig. 16);

Fig. 16 - Pensa-coule David: A. Sistem de rotaie axial a tijei. B. Cadru metalic poliarticulat. n cartu: pensa-coule deschis.

- Bisturiul de ultrasunete servete la coagulare /secionare, fr riscul lezrii structurilor adiacente. Ca performan, este deci superior electrozilor activi. - Staplerele de diverse tipuri servesc pentru ligatura pediculilor mai voluminoi sau pentru anastomozele digestive. - Coagulatorul cu flacr de argon este foarte util n cazul sngerrilor difuze (de exemplu din patul hepatic al veziculei biliare). El are o aciune de suprafa i astfel se evit riscul unor combustii de adncime. Insuflarea argonului poate ns determina creterea brusc a presiunii pneumoperitoneului. Preul de cost este mare. - Dispozitivele pentru ecografie intraoperatorie au o mare utilizare n explorarea arborelui biliar n mod special. - Coledocoscopul i litotriptorul se folosesc mai ales pentru abordul transcistic al litiazei cii biliare principale. - Pensele port-cateter (Storz) permit introducerea unor canule fine n duetul cistic, pentru efectuarea colangiografiei laparoscopice. - Pensele de biopsie sunt de obicei de tip chiuret. Talia lor mic nu permite dect prelevri limitate de esut.

Noiuni de chirurgie laparoscopic Pregtirea interveniei laparoscopice Spre deosebire de chirurgia clasic, cea laparoscooic necesit o etap de pregtire extrem de important i complex, n al crei final toate aceste sisteme funcioneaz ntr-un ansamblu armonios i uor de coordonat. nainte de a ncepe intervenia laparoscopic, operatorul trebuie s verifice cel puin urmtoarele elemente: 1. dac circuitul de insuflare dispune de rezerva de gaz necesar; 2. dac acul Veress i circuitul de insuflare sunt permeabile; 3. dac apare imaginea pe monitor; 4. dac circuitul de splare-aspirare funcioneaz; 5. se vor testa circuitele de electrochirurgie; 6. la instrumente se va verifica nchiderea i deschiderea articulaiei. De asemenea, trebuie controlat teaca izolatoare a crligului electrod - deoarece orice soluii de continuitate expun la scurgeri de curent care produc arsuri ale esuturilor nvecinate. n continuare, cablurile i tuburile care unesc aparatele cu instrumentele ce vor ptrunde n abdomen trebuie fixate prin nodarea unei mee sterile, fixat la cearaful ce acoper regiunea stemal. Aceast manevr simpl este deosebit de important pentru a preveni alunecarea, desterilizarea i amestecarea necontrolat a instrumentelor i a cablurilor lor. Scoaterea din funciune a aparaturii Scoaterea din funciune a aparaturii va ncepe cu circuitul iluminare - videocamer. Se deconecteaz de la alimentarea cu curent acionnd ntreruptoarele generale ale sursei de lumin i ale unitii de control a camerei. Se demonteaz camera video i se ruleaz cablul optic cu grij, pentru a evita ruperea fibrelor de sticl. Pentru celelalte sisteme, decuplarea nu ridic nici un fel de probleme. In final, troliul se deconecteaz de la reea i se nchide ntr-un dulap protector adaptat dimensiunilor sale. NTREINEREA INSTRUMENTELOR a. Imediat dup ncheierea interveniei se spal cu ap cu detergeni. Este necesar s se utilizeze setul de periue special concepute i eventual pistolul de splare cuplat la un jet puternic de ap. Splarea trebuie s fie minuioas, indiferent dac ea se face manual sau mecanic. O atenie deosebit se va acorda penselor. ntr-un studiu realizat de Kaczmarek s-a constatat c ele sunt de dou pn la trei ori mai contaminate dect alte instrumente. Cel mai frecvent au fost identificate tulpini de Salmonella i Pseudomonas. Periodic, valvele canulelor, precum i garniturile trebuie demontate i lubrefiate cu un ulei special, n acest fel se menine etaneitatea lor. Componentele deteriorate (garnituri de cauciuc etc.) vor fi nlocuite. Tuburile se cur cu un jet de ap sub presiune. b. Sterilizarea instrumentelor este etapa urmtoare. De la nceput, trebuie s definim noiunile de sterilizare i de dezinfecie. Prin sterilizare se nelege distrugerea complet a tuturor formelor de microbi. Prin dezinfecie are loc eliminarea celor mai multe microorganisme patogene, cu excepia sporilor. Dezinfecia se realizeaz cu ajutorul aaziselor germicide. n cazul instrumentelor reutilizabile se poate recurge la urmtoarele procedee: - Autoclavarea este practicabil la instrumentele metalice. De menionat c laparoscoapele necesit un regim termic i de presiune foarte exact reglat: maximum 2,3 bar i 134C. Orice depire produce deteriorarea iremediabil a sistemului optic. n general, prin autoclavare repetat, optica devine mat. - Vaporii de formol corodeaz cu timpul instrumentele, aa nct nu reprezint varianta optim. - Sterilizarea la etilen - oxid presupune un ciclu de sterilizare de 72 ore, ceea ce este dezavantajos pentru ritmul de desfurare al interveniilor. De asemenea, ea implic oarecare riscuri pentru videocamer. - Cele mai uzuale sunt soluiile dezinfectante al cror component de baz este glutaraldehida: Cidex, Aldecyde, Glutarex etc. Acestea distrug att bacteriile ct i virusurile dup o imersie de 10-20 minute. D.W. Easter apreciaz c rata infeciilor dup chirurgia laparoscopic este de 0,1-0,3% i c ea nu poate fi atribuit dect cu totul excepional contaminrii echipamentului laparascopic. Chiar i riscul transmiterii hepatitei sau SIDA este exclus, dat fiind eficiena mare a dezinfeciei chimice. Toi autorii sunt ns de acord c sterilizarea trebuie precedat de splarea eficient a instrumentelor. Soluia poate fi utilizat 28-30 de zile, fr a se produce contaminarea. 199

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL - Un alt germicid puternic l reprezint acidul peracetic, care constituie elementul activ al soluiei Steris. n ceea ce privete riscurile pe care metoda le implic pentru instrumente, precauiile speciale se impun doar n cazul videocamereiiea trebuie perfect etanat, deoarece penetrarea soluiei n interior deterioreaz iremediabil sistemul de transmisie electronic a imaginii. De aceea, variantele moderne au videocamera detaabil de laparoscop. Dezinfecia se face n tvi speciale n care are loc imersiunea instrumentelor ntr-una dintre soluiile menionate. nainte de a ncepe intervenia laparoscopic, instrumentele trebuie bine cltite n ap steril. Bibliografie
1. Buess G. - The future operative room for endoscopic surgery. 53* Congress of Hungarian Surgical Society, Szeged, 19-22 iunie, 1996. 2. David D. - The bag forceps. Rom. J. Gastroenterol, 1996, 5, Supl. 2, Minimaly Invasive Surgery: 129-130. 3. Cuschieri A, Berci G. - Laparoscopic biliary surgery. Blackwell Sci. Publ. Oxford-London-Edinburgh. ed. a 2-a, 1996: 69116; 132-142. 4. Delaltre B. - L'instrumentation. In: Chirurgie digestive par voie coelioscopique. P. Testas, B. Delaltre (editori). Ed. Maloine, Paris, 1991: 31-41. 5. Dragomirescu C. - Chirurgia laparoscopic - actualiti i perspective. Ed. Tehnic, Bucureti, 1996. 6. Duca S. - Chirurgia laparoscopic a cilor biliare. Ed. Dacia, Cluj, 1994. 7. Graber J.N. - Laparoscopic abdominal surgery. McGrawHill Inc. New York-St. Louis-San Francisco 1993: 149-168; 217-232. 8. Hill D.L. - The basics laparoscopy. In: Laparoscopic abdominal surgery. Graber et al (edit.). McGraw-Hill Inc. New York-St. Louis-San Francisco, 1993:7-29. 9. Meinero M., Melotti G., Mouret Ph. - Laparoscopic surgery. Ed. Masson. Milano-Paris-Barcelona, 1994:45-69. 10. Mouret Ph. - Laparoscopic surgery: an evolution of the surgical philosophy? In: Laparoscopic surgery. M. Meinero, G. Melotti, Ph. Mouret (editori). Ed. Masson. Milano-ParisBarcelona, 1994:1-12. 11. Nathanson L.K., Cuschieri A. - Instruments and basic tehniques for laparoscopic surgery. In: Laparoscopic biliary surgery. A. Cuschieri, S. Berci (editori). Blackwell Sci Publ. 1992:14-25. 12. Paz-Partlow M. - Imaging system for laparoscopic surgery. In: Laparoscopic biliary surgery. A. Cuschieri, S. Berci (editori). Blackwell Sci Publ. 1992:14-25. 13. Soper NJ. - Laparoscopic treatment of gallstones. In Advances in minimally invasive surgery. T.R. Gadacz (editor). World Med. Press. New York-Bruxelles, 1992. 14. Trcoveanu E. - Elemente de chirurgie laparoscopic, Ed. Dosoftei, lai, 1996, vol.l. 15. Teodorescu M., Radu Daniela - ndreptar n chirurgia laparoscopic, Ed. Mitron, Timioara, 1994. 16. Zucker KA. - Surgical laparoscopy. Qual Med. Publ. Inc. St. Louis, Missouri, 1991:143-182.

2. TEHNICI DE BAZ N CHIRURGIA LAPAROSCOPIC Generaliti Pregtirea pacientului A. Peretele abdominal trebuie s fie complet epilat, iar regiunea ombilical s fie liber de orice infecie sau iritare cutanat. Noi recurgem la aseptizarea ombilicului prin montarea unui tampon mbibat cu soluie de rivanol 3% cu 12 ore naintea interveniei. B. O sond nazo-gastric se aplic imediat dup instituirea narcozei, pentru a decomprima stomacul. Manevra are urmtoarele avantaje (Cuschieri): - evit prezena stomacului n aria de introducere a acului Veress i a trocarelor i astfel previne lezarea sa; - asigur o vizibilitate mai bun asupra organelor din etajul supramezocolic; - evit refluxul coninutului gastric n faringe, iar postoperator reduce incidena vrsturilor. C. O sond vezical este obligatorie n operaiile ginecologice i pe etajul submezocolic. n chirurgia etajului supramezocolic este suficient dac bolnavul urineaz nainte de a fi introdus n sala de operaie. Operatorul trebuie ns s verifice prin percutarea zonei hipogastrice vacuitatea vezicii urinare nainte de a insera acul Veress. D. Tratamentul preoperator cu antibiotice este rezervat pacienilor cu episoade inflamatorii recente, precum i celor cu risc pulmonar. E. Ambele gambe trebuie nfate cu fei elastice, imediat dup aezarea pacientului pe masa de operaie. Este prevenit astfel staza venoas favorizat de pneumoperitoneu (+ poziia anti Trendelenburg). Echipa operatorie n chirurgia laparoscopic operatorul se orienteaz dup imaginea preluat de ctre cameraman, iar reuita manoperelor sale depinde de felul n care cmpul este expus de ctre asistentul su. Spre deosebire de chirurgia convenional, stngcia unuia sau altuia dintre ajutoare este mult mai greu compensat de ctre operator, lat de ce echipa trebuie s fie foarte bine rodat, iar o bun coordonare este cheia reuitei. ntruct cameramanul reprezint personajul inedit, fr corespondent n chirurgia tradiional,

200

Noiuni de chirurgie laparoscopic este necesar i util s subliniem cteva dintre atribuiile sale. Cameramanul i asum importanta responsabilitate de a fi ochiul chirurgului" (Soper). El trebuie s repereze introducerea diferitelor instrumente prin canule i s le conduc spre structurile vizate. Ptrunderea oarb, necontrolat, a instrumentelor n cavitatea abdominal poate determina lezarea diverselor organe. Pentru a obine o imagine de detaliu, laparoscopul trebuie apropiat ct mai mult de obiectul manevrei chirurgicale (disecie, aplicarea de clipuri, secionarea diverselor structuri etc). n schimb, atunci cnd este necesar repoziionarea instrumentelor, laparoscopul va fi ndeprtat pentru a oferi o imagine de ansamblu. i ntotdeauna se va menine cmpul operator n centrul monitorului TV. Pentru a asigura o acuratee maxim a imaginii, cameramanul trebuie s evite reflectarea fasciculului de lumin de ctre diversele instrumente metalice din cavitatea peritoneal. De asemenea, el trebuie s evite murdrirea lentilei, meninnd laparoscopul la o distan adecvat fa de sursa de hemoragii, de locul n care se electrocauterizeaz esutul grsos sau unde se practic lavajul. Dac lentila nu a putut fi protejat, sau dac s-a produs aburirea ei, vizibilitatea va fi compromis parial sau total (vulnerabilitatea ciclopului - Graber). Inconvenientul trebuie remediat prompt, prin extragerea laparoscopului, splarea i tergerea lentilei. De asemenea, cameramanul trebuie s dein tehnica abordrii cmpului operator din unghiul cel mai favorabil, ocolind eventualele obstacole reprezentate de bride sau de ligamente. El va asigura att verticalitatea, ct i stabilitatea imaginii. nclinrile fa de poziia anatomic normal, precum i un tremolo prelungit al laparoscopului vor produce ntregii echipe senzaia de mers pe nisipuri mictoare, o adevrat beie laparoscopic". Dispozitivul operator Un observator care ptrunde prima oar ntr-o sal de chirurgie laparoscopic constat un aranjament neobinuit al echipei operatorii, o abunden neobinuit de echipament tehnic i prezena unor instrumente ce difer complet de cele uzuale. n ceea ce privete pacientul, cu multiple trocare implantate n peretele abdominal - el sugereaz martiriul Sfntului Sebastian (Dubois). n cele din urm, nimic nu se aseamn cu chirurgia clasic (Mouret).
26 - Tratat de chirurgie, voi. I

O regul important care trebuie respectat n organizarea slii de operaie este aceea ca toate echipamentele s fie accesibile echipei operatorii, att pentru supravegherea ct i pentru manevrarea lor. Cnd exist dou monitoare TV, acestea vor fi aezate de o parte i de alta a compartimentului rezervat anesteziei, astfel nct ele vor fi direct n raza vizual a operatorului, respectiv a asistentului su. Atunci cnd exist un singur monitor TV, el trebuie plasat vis--vis de operator, ceea ce pentru asistent va reprezenta un grad de disconfort n urmrirea imaginii. Pentru o vizionare optim a imaginilor, este necesar ca n sala de operaie s se realizeze condiii de semiobscuritate. n ceea ce privete insuflatorul, el trebuie de asemenea plasat n raza de vizibilitate a operatorului, iar pedala de cauterizare/secionare s se afle la picioarele sale. Amplasarea echipei chirurgicale depinde de tipul interveniei. De regul, operatorul se situeaz pe partea opus a organului abordat. Alturi de el st cameramanul, iar vis--vis asistentul. La picioarele pacientului, asistenta instrumentar manevreaz trusa de instrumente. Trusa de instrumente necesar interveniei convenionale trebuie s se afle gata pregtit pentru situaiile de urgen care reclam transformarea operaiei laparoscopice ntr-o laparotomie deschis. Anestezia Anestezia, din punctul de vedere al chirurgului, trebuie s respecte cteva condiii (Dubois): - s se menin pe toat durata interveniei; - s asigure o relaxare muscular complet, pentru a permite instalarea pneumoperitoneului n condiii optime; - s fie profund: trezirea pe parcursul interveniei este extrem de periculoas, ntruct deplasarea viscerelor poate fi urmat de lezarea lor de ctre instrumentele introduse n cavitatea peritoneal. La orice trezire intempensiv se vor extrage toate instrumentele din cavitatea pertoneal i se va evacua pneumoperitoneul, pentru a se evita accidentele grave! Inducerea pneumoperitoneului Tehnica inducerii pneumoperitoneului Bolnavul este aezat n decubit dorsal fr a se monta obinuitul sul n regiunea lombar. Cu dou 201

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL pense-rdac se ancoreaz de o parte i de alta ombilicul i la polul cranial al acestuia se face o incizie de 2 mm, pentru a suprima astfel rezistena tegumentelor. Acest punct corespunde zonei celei mai subiri a peretelui abdominal, n care peritoneul se detaeaz mai greu de aponevroz, iar vascularizaia este minim. De aceea este locul de elecie pentru accesul n cavitatea peritoneal. Dac se ptrunde prin polul distal al ombilicului, acul are de strbtut o grosime mai mare a peretelui i poate rmne ntre straturile acestuia. Acul Veress se introduce perpendicular, prinznd ntre degete manonul mobil al extremitii sale proximale. n acest fel se percep dou declicuri n timpul manevrei: unul la strbaterea aponevrozei i al doilea, mai slab, la penetrarea peritoneului. Dac plic produs prin ridicarea pereteleui abdominal cu pensele-rdac este prea mare, exist riscul ca acul s ptrund n versantul inferior al pliului (fig. 17). nnd cu pensele-rdac peretele abdominal, pictura este aspirat cnd acul se afl n cavitatea peritoneal. Acesta este semnul presiunii sczute n abdomen. Aceeai manevr se poate face adaptnd la acul Veress o sering fr piston, care conine 5-10 ml de ser fiziologic. La poziionarea corect, serul se scurge n peritoneu n mod spontan. Proba nu este fidel, adeseori consemnnduse neconcordane. C. Testul presiunii. Se face conectarea la circuitul de insuflare a CO2. De obicei, imediat presiunea intraabdominal se nscrie ntre - 5 i +2 mmHg, fapt ce cofirm o poziionare corect a acului. O presiune mare poate s survin n urmtoarele mprejurri: lipsete relaxarea abdominal (anestezie incomplet); acul este plasat n spaiul properitoneal. Se constat deformarea regiunii ombilicale i creterea brusc a presiunii CO2 la 15-25 mmHg. Acul trebuie extras i reintrodus, principiu care este valabil pentru orice situaie n care exist incertitudini privind poziionarea sa; vrful acului este oprit n epiploon: dac i imprimm o micare n cele patru puncte cardinale, obinem eliberarea lui; dac pe tubul care conecteaz acul Veress de monitor persist o cantitate din lichidul utilizat la sterilizarea echipamentelor, aceasta poate reprezenta un factor de cretere a presiunii (ntruct vscozitatea sa este mare); acelai efect l are exercitarea unei compresiuni externe asupra peretelui abdominal; cnd tubul de silicon este cudat sau torsionat, sau cnd robinetul de acces la canul este nchis. Dac insuflarea decurge normal, se controleaz prin percuie instalarea pneumoperitoneului. Cnd un litru de gaz a ptruns n cavitate, timpanismul este extins simetric, iar matitatea hepatic dispare, n acest moment reglm (la insuflator) debitul de insuflare la valoarea lui maxim. Dup ce n abdomen se afl circa 3-6 litri de CO2, presiunea din cavitate atinge 12 mmHg. n acest moment se oprete insuflarea, deoarece o presiune mai mare de 14/ 15 mmHg crete riscul emboliei gazoase. Etapa fiind ncheiat, se extrage acul Veress. Nu vom ncheia acest subcapitol fr a reaminti cteva precauii elementare: nainte de a ncepe intervenia este necesar s se verifice dac instalaia dispune de rezerva de gaz necesar (a se verifica manometrui buteliei de CO2).

Fig. 17 - Acul Veress a ptruns n pliul inferior (dup Hill).

Se controleaz poziionarea corect a acului prin mai multe teste (Hill). a. Testul aspiraiei. Se injecteaz cu o sering 5 ml de ser fiziologic prin acul Veress i apoi se aspir. Dac serul revine, atunci vrful acului se afl n grosimea peretelui; dac nu revine, nseamn c se afl n peritoneu. Dac la aspiraie se extrage snge, coninut intestinal sau urin, acul a ptruns ntr-un vas de snge, respectiv ntr-un viscer abdominal. b. Testul picturii. n captul proximal al acului se depune o pictur de ser fiziologic. Ascensio202

Noiuni de chirurgie laparoscopic nainte de a se introduce acul Veress n abdomen, deschiznd circuitul de insuflare trebuie s se nregistreze presiunea zero. n caz contrar, lumenul acului este obstruat i acul trebuie schimbat. Insuflatorul trebuie s se afle n cmpul vizual al operatorului pentru a se verifica permanent parametrii pe care i red. Dificulti i incidente la inducerea pneumoperitoneului Introducerea pneumoperitoneului implic un risc crescut ia pacienii care n antecedente au fost supui uneia sau mai multor laparotomii, au suferit traumatisme abdominale sau au avut peritonit. De asemenea, manevra este dificil la obezi sau la cei la care este prezent o tumor abdominal voluminoas. Incidentele mai des consemnate sunt urmtoarele: A. Insuflarea gazului n spaiului preperitoneal se recunoate relativ uor: - n locul balonrii uniforme a abdomenului apare o deformare circumscris la locul insuflrii. Ea poate fi uneori simetric, ceea ce induce n eroare. - matitatea hepatic persist; - dac pe ac se injecteaz ser fiziologic, aceasta revine n sering la aspiraie; - insuflatorul indic de la nceput valori mari ale presiunii, care cresc neobinuit de repede; - uneori accidentul este recunoscut numai la introducerea laparoscopului care vizualizeaz foia peritoneal parietal intact deasupra viscerelor (fig. 18). n special la obezi, peritoneul parietal se poate detaa cu uurin fcnd posibil insuflarea a 3-4 I de CO2. Incidentul se nsoete adeseori de hipercapnie important. Rezolvarea este simpl: cu foarfec laparoscopic se deschide peritoneul parietal i gazul trece n cavitatea peritoneal. Dac insuflarea de gaz n properitoneu a fost masiv, la finele interveniei este recomandabil s se plaseze la acest nivel un cateter pentru exuflare complet. Profilaxia acestor incidente se face prin extragerea i reintroducerea acului Veress ori de cte ori exist dubii n privina plasrii lui corecte. Ptrunderea mai n profunzime, pn n cavitatea peritoneal, este salutar. 6. Lezarea viscerelor abdominale. Circumstanele care favorizeaz leziunile viscerale sunt: - prezentarea aderenelor dup laparotomii anterioare;

Fig. 18 - Insuflarea gazului n spaiul properitoneal.

- prezena aderenelor dup peritonite anterioare; - distensia tractului gastrointestinal. Pentru a reduce riscul leziunilor viscerale, stomacul trebuie evacuat printr-o sond care se menine tot timpul interveniei. n afar de stomac sunt expuse accidentului: colonul, duodenul i intestinul subire. De asemenea, este posibil lezarea diverselor vase de snge. Ptrunderea acului de insuflare n aceste formaiuni se recunoate practicnduse aspiraia cu ajutorul unei seringi montate pe acul Veress. n funcie de coninutul aspirat, se poate stabili structura lezat. Acul trebuie retras din ombilic i reintrodus prin hipocondrul drept sau prin cel stng. Dup ce insuflarea CO2 s-a fcut cu succes, un control laparoscopic al organelor abdominale este obligatoriu. n general, leziunile determinate de ac sunt minime i nu necesit intervenie chirurgical, ci doar protecie cu antibiotice. Observarea postoperatorie prelungit (5-7 zile) a acestor pacieni este necesar. Leziunile mai mari vor fi suturate fie pe cale laparoscopic, fie dup convertirea la laparotomie. C. Pneumoepiploonul survine prin insuflarea gazului n marele epiploon. Accidentul poate fi evitat imprimnd micri de rotaie acului Veress dup introducerea sa n peritoneu. Pn la terminarea operaiei, aerul din epiploon se rezoarbe n foarte mare 203

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA parte. In mod asemntor, insuflarea se poate face n ligamentul rotund. D. Emfizemul subcutanat (adeseori cu extindere pn la scrot) se rezolv spontan, rapid i fr sechele. Fiziopatologia pneumoperitoneului Dup Baxter, efectele insuflrii CO2 n peritoneu sunt legate de creterea presiunii abdominale i de creterea absorbiei gazului. Dou aparate sunt afectate n mod predilect: cel respirator i cel cardiovascular. I. Efectele mecanice ale pneumoperitoneului. A. Modificri circulatorii. Creterea presiunii n cavitatea peritoneal peste 12 mmHg jeneaz rentoarcerea sngelui venos n sistemul cav inferior. Astfel are loc stocarea lui n jumtatea inferioar a corpului (efectul de garou), n special n teritoriul membrelor pelviene, ceea ce crete riscul complicaiilor trombo-embolice. Pe de alt parte, umplerea cardiac sufer i astfel apar sau se agraveaz aritmiile. Poziia anti Trendelenburg utilizat n operaiile pe etajul supramezocolic accentueaz aceste tulburri. n schimb poziia Trendelenburg folosit n operaiile pe micul bazin, compenseaz n parte efectul de garou. Ea crete debitul cardiac i determin vasodilataie i bradicardie. Circulaia portal este mai puin afectat, deoarece ea dispune de o presiune mult mai ridicat, iar circulaia arterial este exceptat. In schimb, pentru reeaua capilar creterea presiunii reprezint un obstacol important. Aa se explic efectul barohemostatic (oprirea sngerrii capilare) n timpul interveniilor laparoscopice. B. Modificri respiratorii. Dac presiunea abdominal depete 15 mmHg are loc ascensionarea diafragmei care deviaz axul inimii spre stnga i reduce capacitatea vital a plmnilor. n general ns, n condiiile unei narcoze corecte, cu relaxare muscular bun, diafragmul este afectat n mai mic msur, iar distensia cavitii peritoneale se face mai ales prin ridicarea peretului abdominal anterior. Aceste perturbri sunt uor de stpnit de ctre anestezist, cu condiia de a avea permanent sub control presiunea de insuflaie pulmonar i homeostazia O2 i CO2. Riscul este mai mare la pacienii la care operaia laparoscopic se execut n anestezie peridural. n asemenea situaie nu se recomand ca presiunea intraabdominal s depeasc 10 mmHg. 204 Creterea presiunii abdominale se repercuteaz i asupra presiunii toracice, jennd expansiunea pulmonar (Crozier). Cnd presiunea depete 15 mmHg, comprimarea bazei plmnilor duce la diminuarea perfuzrii cu snge i la .creterea spaiului mort (Schoeffer), deci la scderea raportului ventilaieperfuzie. Tulburarea poate fi prevenit prin creterea presiunii de ventilaie care contrabalanseaz presiunea abdominal (Babik). Poziia procliv are i ea influen, realiznd o distribuire a circulaiei spre apexul pulmonar unde crete raportul ventilaie/perfuzie, dar se amplific i spaiul mort fiziologic i alveolar (Casai). Aceste date de fiziopatologie permit, n cazul cardiacilor i al obezilor, stabilirea unor msuri de precauie: - presiunea pneumoperitoneului peste 14-15 mmHg este periculoas i trebuie evitat; - nclinarea mesei de operaie n poziie procliv va fi moderat; - cnd durata interveniei se prelungete, se va lucra cu presiune de 8-10 mmHg. C. Difuzarea CO2 n mediastin sau pleur se constat foarte rar. Pentru prevenirea acestor incidente se folosete o presiune sub 10 mm Hg i se evit deschiderea pleurei n timpul interveniei. II. Efectele sistemice ale CO2 A. Modificri metabolice i respiratorii legate de creterea absorbiei de CO2. Att din punct de vedere fizic, ct i chimic, CO2 este atras de moleculele de ap. Dintre gazele respiratorii, el deine cea mai mare solubilitate. Astfel, din momentul n care a fost introdus n peritoneu, n bun parte, el este convertit n acid carbonic, care produce iritarea receptorilor peritoneali, stimuleaz nervii vagi i determin apariia bradicardiei. Premedicaia cu atropin este n msur s previn aceste tulburri. Pe lng iritaia chimic, CO2, prin temperatura sa sczut, acioneaz asupra ntregii suprafee peritoneale, determinnd starea de disconfort postoperator. Odat dizolvat, gazul penetreaz n vasele de snge pe baza legilor difuziunii i poate produce creterea concetraiei CO2 n sngele arterial (hipercarbia primar). Exist situaii de excepie n care gazul aflat sub presiune ptrunde n snge printr-o bre a peretelui venos (hipercarbie secundar). Dar gradul su de solubilitate este att de mare nct tulburrile hemodinamice i embolia gazoas apar numai dup penetrarea a cel puin 150 cm3 de CO2 direct intravascular (Lindeman).

Noiuni de chirurgie laparoscopic ntr-o prim etap, C 0 2 absorbit n snge se acumuleaz n esuturi. esutul osos reprezint cel mai important depozit. Dac retenia CO2 ajunge la 30-60 ml, este afectat musculatura scheletic i apoi cea visceral. Creterea CO2 n lichidul extracelular predispune la acidoz. n general, rezorbia crescut a CO2 este compensat la persoane sntoase prin hiperventilaia alveolar. Totui, o rezorbie rapid duce la hipercarbie i crete riscul emboliei gazoase. Din acest motiv, nivelul sangvin al CO 2 trebuie supravegheat permanent de anestezist prin capnografie i corectat prin ventilaia controlat. Creterea sa poate fi nociv n cazul pacienilor cu boli pulmonare cronice obstructive i n cazul cardiacilor. B. Embolia gazoas este o complicaie rar, care survine o dat la 65 000 de cazuri (Bailey). Accidentul se produce fie prin absorbia rapid i masiv la nivelul peritoneului, fie prin ptrunderea gazului direct n lumenul vascular (dac peretele venos a fost lezat n timpul diseciei sau, mult mai rar, cnd acul Veress a ptruns ntr-un vas). Accidentul este mai uor de tratat dect n cazul emboliei produse de aer sau de azot: se impune evacuarea rapid a pneumoperitoneului, administrarea de oxigen, poziionarea bolnavului n decubit lateral stng Trendelenburg, administrarea de atropin i xilocain i aspirarea sngelui printr-un cateter central (Delaitre). C. Tulburri cardio-vasculare. Prin aciunea sa direct, CO2 determin dilatarea arteriolelor i exercit un efect depresiv asupra miocardului. El accentueaz aritmiile cardiace mai mult dect alte gaze: tulburrile de ritm apar la 12% dintre pacienii la care pneumoperitoneul se realizeaz cu CO2 i numai la 5% dintre cei la care se utilizeaz protoxid de azot. Aritmiile au ns un caracter trector. Indirect, prin efect beta-adrenergic, hipercarbia stimuleaz sistemul nervos simpatic i secreia de catecolamine. Are loc instalarea tahicardiei, scderea debitului cardiac i, ca un mecanism compensator, crete rezistena vascular periferic (Critchley). De asemenea, consumul de O2 la nivelul miocardului se mrete. La bolnavii cardio-vasculari pot aprea puseuri de hipertensiune arterial, sau prin scderea perfuziei coronariene (paralel cu creterea consumului miocardic de O2) se instaleaz ischemia miocardic sau insuficiena cardiac congestiv (MD Williams). Riscul acestor tulburri dispare dup exuflaie. n concluzie: la subiecii sntoi, pneumoperitoneul nu antreneaz tulburri peroperatorii importante i permite o recuperare postoperatorie prompt. n schimb, la pacienii cu obstrucie respiratorie cronic, la cei cu suferine cardiace (aritmii, ischemie miocardic, insuficien cardiac) sau n cazul obezitii morbide, se impune o ventilare riguros controlat, monitorizarea funciilor cardiace i a hipercarbiei pe tot parcursul operaiei. Dac riscul peroperator este important, n schimb recuperarea postoperatorie este rapid: funcia diafragmului i a musculaturii peretelui abdominal se restabilete imediat, datorit absenei inciziilor i a durerilor pe care acestea le genereaz. De aceea indicaia operatorie la pacieni cardiopulmonari trebuie s pun foarte judicios n balan riscurile i beneficiile tehnicii laparoscopice. Introducerea trocarelor Primul trocar Incizia ombilical prin care s-a introdus acul Veress se lrgete cu bisturiul strict ct s permit introducerea unui trocar cu diametrul de 10 mm. Dac incizia cutanat este prea larg, ea va afecta etaneitatea peretelui, favoriznd pierderea de CO2 din peritoneu pe lng canul. Dup ce ne-am asigurat c exist un grad optim de distensie a abdomenului, se ptrunde cu trocarul perpendicular pe peretele abdominal: se simte momentul depirii aponevrozei, iar apoi perforarea peritoneului d senzaia de ptrundere n gol. Canula trocarului trebuie s depeasc peritoneul, fiindc n caz contrar orificiul ei va obliterat de foia parietal, iar laparoscopul nu va putea fi introdus n cavitatea abdominal. Introducerea primului trocar reprezint momentul orb al interveniei, deci cel mai ncrcat de riscuri pentru lezarea viscerelor. De aceea exist cteva reguli care trebuie respectate: 1. manevra se va face progresiv, prin micri de rotaie n ax, cu maxim pruden; 2. indexul trebuie plasat pe canul ca o piedic mpotriva ptrunderii excesive i n for; 3. extremitatea proximal a trocarului trebuie s se sprijine n palm, deoarece n caz contrar trocarul propriu-zis este mpins de aponevroza i vrful su se ascunde n lumenul canulei. n asemenea situaie, rezistena peretelui abdominal pare imposibil de nvins. n momentul extragerii trocarului din canul se aude tnitura sub presiune a unui jet de gaz, semn c instrumentul este corect plasat. Se cupleaz robinetul canulei la sistemul de insuflare a 205

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL CO2. Apoi se introduce laparoscopul i imaginea organelor abdominale apare pe ecranul monitorului TV. Aadar, acesta este trocarul scopic. Ali autori introduc primul trocar n dreapta ombilicului sau sub ombilic. Pentru a preveni pierderea de CO2 i apariia eventraiei, Semm, utilizeaz tehnica puncionrii n Z: se strbate perpendicular teaca anterioar a dreptului abdominal, apoi trocarul se orizontalizeaz i se trece 1-2 cm prin masa muscular, pentru ca n cele din urm s plonjeze vertical prin teaca posterioar a dreptului i prin peritoneu. Dei teoretic aceast manevr ar prezenta avantaje, de fapt ea implic riscul formrii hematoamelor n teaca dreptului abdominal. Din acest motiv, muli autori au abandonat-o {Ko). Inspecia laparoscopic Odat laparoscopul introdus, se exploreaz cavitatea peritoneal: ficatul, colecistul, hipocondrul stng, etajul submezocolic. Momentul are o importan decisiv i el are trei obiectve (Cuschieri). a. Depistarea unor eventuale leziuni produse n timpul insuflrii sau al introducerii primului trocar. n acest scop se examineaz mai nti regiunea corespunztoare penetraiei cu acul Veress i cu primul trocar. Dac a avut loc o simpl puncionare a viscerelor este suficient s se fac toaleta peritoneal i s se administreze antibiotice postoperator. Dac exist dilacerri se impune corectarea laparoscopic sau chirurgical. b. Depistarea altor afeciuni care eventual ar contraindica intervenia: carcinomatoza peritoneal, hipertensiunea portal, sindrom aderenial extins etc. c. Se apreciaz operabilitatea cazului i poziia leziunii fa de peretele abdominal. n funcie de aceasta se aleg punctele de inserie ale celorlalte trocare. Inspecia laparoscopic presupune adeseori introducerea unui al doilea trocar, de 5 mm diametru, prin care se acioneaz cu o pens atraumatic, ndeprtnd marele epiploon i mobiliznd viscerele, n acest fel explorarea ctig n valoare. Plasarea trocarelor 2-4 Celelalte trocare nu trebuie amplasate prea apropiate sau paralele ntre ele, pentru a evita croetarea instrumentelor n timpul manevrelor. Din punct de vedere ergonomie, unghiul cel mai avantajos ntre trocare este de 90. Punctele de abord sunt astfel alese, pentru fiecare organ, nct ele permit 206 abordarea leziunii din unghiuri diferite i acoperirea unui cmp operator ct mai larg. Locul optim de plasare a trocarelor se alege prin urmtoarele manevre: - cu indexul se apas, peretele abdominal n punctul destinat penetrrii, iar cu laparoscopul se urmrete amprenta acestuia pe peritoneul parietal i se raporteaz la poziia organului ce urmeaz a fi supus interveniei; - invers, sursa de lumin a laparoscopului poate fi reperat la tegument prin transluminarea peretelui abdominal, atunci cnd acesta are o grosime moderat. Manevra permite identificarea marilor vase parietale i astfel se evit lezarea lor. La obezi, transluminarea nu este eficient i riscul sngerrilor la orificiile de implantare este mai mare. Aadar, penetrarea ultimelor trei trocare se face sub controlul laparoscopic, fapt ce permite evitarea lezrii viscerelor abdominale. Incidente legate de introducerea trocarelor Manevra ncrcat de risc maxim este aceea a introducerii primului trocar, care nu beneficiaz de control video. Dac introducerea se face n for, dup perforarea aponevrozei, trocarul scap n cavitatea peritoneal, leznd structurile pe care le intercepteaz. Pentru a evita aceast complicaie, trocarul trebuie introdus nu prin simpla apsare, ci i prin micri de rotaie n ax, care permit strpungerea progresiv a planurilor peretelui abdominal. Astfel, se percepe cu mai mult precizie momentul traversrii aponevrozei i apoi a peritoneului parietal. Cuschieri recomand i aplicarea indexului pe canula trocarului, ca o piedic pentru limita ce o considerm c nu trebuie depit. La trocarele prevzute cu sistem de securitate (Dunn), cilindrul de plastic retractat n timpul pasajului prin peretele abdominal se expansioneaz odat cu ptrunderea n cavitatea peritoneal i astfel acoper poriunea ascuit a trocarului, protejnd viscerele subjacente. Precauiile menionate trebuie respectate i la introducerea celorlalte trocare. A. Plgile viscerale survin din fericire rar: 1 caz la 500-2 000 de intervenii (Bailey). Pot fi interesate: unghiul hepatic al colonului, duodenul sau chiar un hidrocolecist. Esenial este recunoaterea leziunilor printr-un control amnunit fcut dup introducerea laparoscopului. Dac nu este posibil rezolvarea accidentului pe cale laparoscopic, se impune laparotomia. Leziunile necunoscute intrao-

Noiuni de chirurgie laparoscopic perator ntrein un pneumoperitoneu prelungit. De asemenea, persist ileusul dinamic i, n ultim instan, apar semnele peritonitei. Ficatul ptozat se poate de asemenea interpune n calea trocarelor. Plgile mici, superficiale sngereaz puin, iar hiperpresiunea abdominal exercit un efect hemostatic eficient. Plgile mai mari necesit hemostaz chirurgical. 8. De asemenea, pot interveni plgi vasculare: ale vaselor mezenterice, ale venei cave inferioare i chiar ale arterei aorte. Accidentul este extrem de grav i deine o morbiditate ridicat (15% Oshinsky). Hemoragia intraperitoneal este uor recunoscut, n schimb constituirea unui hematom retroperitoneal scap adeseori investigaiei laparoscopice i se nsoete de o sngerare masiv. Asemenea incidente recunosc cauze diverse: experiena insuficient a chirurgului, pneumoperitoneul mic, plasarea inadecvat a trocarelor etc. n cazul vaselor parietale (arterele epigastrice, vasele ombilicale persistente .a.), prevenirea leziunilor se face prin transluminarea peretelui abdominal cu laparoscopul. Dac totui vasul a fost interceptat, trocarul trebuie s fie lsat pe loc n tot cursul interveniei, fiind astfel posibil o hemostaz prin compresiune. Dac la sfritul operaiei se constat c sngerarea continu (dup extragerea trocarului sngele picur n peritoneu), se recurge la urmtoarele procedee de hemostaz: - se introduce o sond Foley prin canul i se umfl balonaul. Se extrage canula i se pune sonda sub tensiune aplicndu-se apoi o pens Pean razant la tegument (fig. 19). n acest fel, balonaul comprim orificiul peritoneal. Se menine compresiunea 15-60 minute; - dac dup dezumflarea balonaului sngerarea persist, Graber recomand suturarea orificiului prin urmtoarea tehnic: se introduce prin peretele abdominal un ac drept i se tracioneaz cu o pens n cavitatea peritoneal. Apoi acul este direcionat dinuntru n afar, astfel nct prin ligatura firului orificiul parietal este complet suprimat (fig. 20); mai simpl este utilizarea acului Reverdin manevrat n mod similar sub control video; - dac nici acest procedeu nu este eficient, se lrgete incizia cutanat i se face hemostaz la vedere. Tot n cazul leziunilor vasculare, menionm c inseria trocarelor prin teaca dreptului abdominal poate fi urmat de constituirea unui hematom: durerea vie care simuleaz aprarea muscular pre-

Fig.

19 - Obinerea hemostazei cu ajutorul sondei Foley (dup Graber).

Fig. 20 - Hemostaz prin sutur (dup Graber).

teaz uneori la confuzii cu peritonita localizat. Diagnosticul pozitiv se face prin explorarea ecografic sau prin tomografia computerizat. Cele mai severe leziuni ale vaselor parietale sunt cele produse la pacienii cirotici i la copii. C. Leziunile nervilor survin mai ales n zona inghinal, medial i cranial de spina iliac antero207

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA superioar i n prelungirea ultimelor spaii intercostale. Secionarea total a nervilor se manifest prin apariia unor teritorii de anestezie. Leziunile pariale sunt urmate de coxalgie. Disecia laparoscopic n principiu, ea este asemntoare cu cea din chirurgia tradiional: o manipulare exact la o vizibilitate precis (Teodorescu, Radu). Dup maniera de executare, disecia este ascuit sau boant. Disecia ascuit Disecia ascuit se face cu foarfecile sau cu crligul electrod. Disecia cu foarfecile este cea mai familiar tuturor chirurgilor. Se utilizeaz, dup caz, foarfeci boante, curbe sau drepte, mici (cu diametrul de 5 mm) sau mari (cu diametrul de 10 mm). Foarfecile servesc la disocierea planurilor, la secionarea structurilor, iar prin cuplare la generatorul de curent vor exercita n plus i un efect hemostatic. Disecia cu crlig electrod este proprie chirurgiei laparoscopice. Crligul se introduce n planul de clivaj. nainte de a aciona curentul, stratul de esut ncrcat pe crlig trebuie ridicat pn cnd vrful croetului se vede prin transparen. Astfel se evit incidentele. Disecia boant Disecia boant se practic mai ales n planurile de clivaj avasculare. Ea permite o eliberare aproape nesngernd, care este mai puin riscant dect cea ascuit. Utilitatea sa este deosebit n cazul inflamaiilor acute. Disecia boant se practic i cu pensa disectoare (mai ales prin manevre de dezlipire sau stripping), cu foarfecile nchise i cu tamponul montat (sau cu disectorul Kittner). O precauie important, atunci cnd deja exist clipuri aplicate, este s se evite acroarea i smulgerea lor accidental cu tamponul. Tamponul montat nu poate fi introdus prin canulele de 5 mm, ci numai prin cele de 10 mm. Dac n acest scop se utilizeaz pense de 10 mm manevra este simpl. Pensele de 5 mm necesit n prealabil s fie armate cu un reductor, dup care se monteaz tamponul i, n final, sub aceast form sunt introduse prin canula de 10 mm. 208

Fig. 21 - Trocarul Hasson i modul su de utilizare (dup Hill).

Indiferent care dintre tehnicile enumerate se folosete, disecia trebuie fcut cu blndee i presupune micri complexe: prehensiune, traciune, dezlipire, seciune. Punerea sub tensiune a structurii ce trebuie secionat este obligatorie pentru a facilita accesul n spaiul de clivaj. Acest lucru este mai important dect n chirurgia convenional, pentru c, de fapt, cea laparoscopic s-ar putea defini drept chirurgia spaiilor de clivaj. Deoarece distana dintre punctul de intrare i cel de aplicare a instrumentelor este relativ lung, trebuie s existe o coordonare perfect i continu ntre videocamer i manevrarea instrumentelor: introducerea fiecrui instrument trebuie reperat cu laparoscopul i apoi instrumentul dirijat spre elementul anatomic pe care se lucreaz. Fr acest control, instrumentele pot ptrunde n ficat, stomac sau n oricare alt viscer abdominal, determinnd leziuni care s scape neobservate. n aceeai msur este necesar i controlul extragerii instrumentelor. n special crligul, pensele cu dini sau acele pot aga orice formaiune abdominal n timpul retragerii lor. Hemostaza i ligaturile laparoscopice O condiie esenial pentru reuita operaiei laparoscopice o constituie meninerea unui cmp operator curat, nehemoragic. Orice hemoragie trebuie oprit fr a sconta pe hemostaza spontan, tiut fiind faptul c: - hemoragia afecteaz imaginea laparoscopic, sngele absorbind o important cantitate de lumin; - hemostaza ulterioar este mai dificil. Mijloacele utilizate pentru hemostaza laparoscopic depind de dimensiunile vaselor interesate.

Noiuni de chirurgie laparoscopic Sngerarea capilar Sngerarea capilar (difuz) de obicei cedeaz spontan sub efectul presiunii realizate de pneumoperitoneu (efectul barohemostatic). Exist totui situaii de excepie cnd aceast sngerare impune msuri speciale (de exemplu sngerrile din patul veziculei biliare la cirotici). a. n acest scop se pot utiliza diverse preparate de fibrin care se aplic peste suprafaa sngernd. Dintre numeroasele preparate pe care le-am utilizat, cel mai prompt i mai eficient s-a dovedit a fi Tacho Comb-ul (Nycomed). n cazul sngerrilor din patul veziculei biliare, sau din baza glandei suprarenale (dup nefrectomia laparoscopic), pelicula de Tacho-Comb a realizat hemostaza dup circa 2 minute de compresiune exercitat cu pensele. Preparatul ader intim de esutul sngernd i este perfect tolerat de organism. Din cele 38 cazuri n care l-am folosit, am nregistrat un singur eec, unde sngerarea provenea n jet dintr-o mic arteriol din patul colecistului. Deoarece nici cauterizarea cu spatula Berci nu a fost eficient, situaia a impus convertirea i peritonizarea patului. Menionm c preparatul l-am utilizat cu succes i n chirurgia clasic i cel mai semnificativ rezultat considerm c este cel obinut n oprirea unei hemoragii produse printr-o fisur iatrogen a capsulei splenice. b. Hemostaza prin electrocoagulare cu spatula Berci se aplic mai ales n patul hepatic al colecistului. Metoda ns nu are ntotdeauna sori de izbnd. Adeseori se formeaz o crust carbonizat care ader de electrod i se desprinde odat cu electrodul de esut: astfel, are loc adncirea soluiei de continuitate a suprafeei hepatice, se deschid alte vase mai profunde i hemoragia rencepe. Dificultatea poate fi depit prin aplicare de Tacho-Comb sau prin utilizarea flcrii de argon. c. Flacra de argon acioneaz n suprafa, realiznd o coagulare a esutului hepatic de 0,5 mm grosime, fr riscul mai sus menionat de aderare la instrumentele coagulatoare. Hemostaza este eficient i prompt, dar preul de cost al acestui echipament este foarte ridicat. Simpla electrocoagulare Simpla electrocoagulare este eficient pentru vasele cu un diametru de pn la 2, maximum 3 mm. n acest scop se poate utiliza crligul electrod
27 - Tratat de chirurgie, voi. I

(fig. 22) sau pense al cror vrf intercepteaz structura vascular.

Fig. 22 - Electrocoagularea vaselor.

Aplicarea clipurilor Aplicarea clipurilor este rezervat vaselor cu un diametru cuprins ntre 3-5 mm. Pentru a evita deraparea lor ulterioar, trebuie respectate urmtoarele reguli, pe care le formulm pe baza experienei noastre i a unor date din literatur: 1. Zona de aplicare trebuie bine preparat, ndeprtndu-se esutul adipos, foia peritoneal, trabeculele fibroase n exces. 2. Clipul s fie adaptat ca mrime structurii ce urmeaz a fi ligaturat. Clipurile prea mari (de exemplu cele de 8 mm) sau prea mici (cele de 3 mm) n raport cu elementul anatomic, sunt cele mai expuse deraprii. 3. Aplicatorul trebuie astfel introdus nct extremitatea distal a braului su profund s apar liber. Dac se aplic clipul fr ca acest bra s fie vizibil, exist riscul interceptrii i a altor structuri. 4. Clipul trebuie astfel aplicat nct formaiunea vizat s umple complet unghiul dintre cele dou brae ale sale. Dac structura este interceptat de poriunea mijlocie a braelor clipului sau de extremitatea lor distal, clipul devine balant i uor derapabil, deoarece fora de comprimare scade cu ct distana fa de unghiul clipului este mai mare. 5. n raport cu axul elementului anatomic, clipul trebuie s realizeze un unghi de 90. 6. Secionarea structurii clipate nu se face razant la clip. Pentru siguran este preferabil s se lase un bont mai lung. Dac secionarea se face cu electrocauterul, este necesar respectarea unei distane de cel puin 1 cm pentru a evita ca zona de combustie s ajung la locul clipat. 209

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL 7. Dac elementul anatomic clipat are un diametru important, este necesar aplicarea a dou clipuri succesive pe poriunea sa de origine (bontul restant). 8. Pe clipurile aplicate nu se va aciona cu canula de splare/aspirare, cu tamponul montat i mai ales cu electrozii activi, pentru c acetia produc combustia esutului subjacent i favorizeaz deraparea. 9. n final, se va controla dac vreunul din clipuri nu este agat prin capetele sale de formaiunile nvecinate (epiploon, colecist, intestin, stomac etc), astfel nct deplasarea acestora s-i determine deraparea. Regulile enumerate sunt valabile i n cazul cliprii altor structuri dect cele vasculare (duet cistic, ureter etc). Ansa de catgut cromat cu nod roeder Ansa de catgut cromat cu nod Roeder (Endo loop) (fig. 23) este un sistem de lasou care se aplic pe structuri deja secionate. Ea este gata preparat i montat ntr-o tij de plastic. Extras din ambalajul su steril, se introduce ntr-un reductor de 3 mm i apoi printr-o canul de 5 mm ajunge n cavitatea peritoneal. O pens este trecut prin laul ansei i apoi fixeaz formaiunea ce urmeaz a fi ligaturat. Laul este alunecat pe formaiunea vizat i apoi captul proximal al tijei se rupe (dar el rmne fixat de catgut). Tracionnd de fir, tija alunec i gliseaz nodul, strngndu-l A cu eficien. Apoi firul se secioneaz. Pentru siguran se pot aplica dou asemenea ligaturi. Dezavantajul procedeului ine de faptul c realizarea lui presupune secionarea prealabil a structurii ce urmeaz a fi ligaturat. n general, ansa este confecionat din catgut, deoarece prin mbibare acesta se umfl i consolideaz nodul. La fel de bine se poate ns utiliza nylon sau Vicryl. Nodul extracorporeal Nodul extracorporeal se utilizeaz cnd structura este nc intact: firul este trecut n jurul ei, iar capetele firului sunt tracionate la exterior printr-o canul de 5 mm diametru. Se execut nodul Roeder care, cu un mpingtor de noduri, este ajutat s alunece n abdomen (fig. 24). Apoi firul se secioneaz. Dat fiind distana pe care firul o parcurge, este necesar ca lungimea sa s fie de 60-90 cm. Ambele tipuri de ligatur, cu ans sau cu nod extracorporeal, se aplic unor formaiuni cu diametru de cel puin 3 mm.

Fig. 23 - Ansa de catgut (dup Hill). A. - a. Tij de plastic; b. Ansa de catgut; c. Reductor de 3 mm diametru. B. Ansa de catgut a fost aplicat peste structura ce urmeaz a fi ligaturat. C. Se rupe captul proximal al tijei de plastic i se tracioneaz firul de catgut n timp ce tija este mpins n sens distal i se strnge nodul. D. Se taie firul de catgut.

Fig. 24 - Nodul extracorporeal (A, B, C dup Hill, D dup Cuschieri): A. Firul trecut prin canul nconjoar structura anatomic din abdomen. Captul proximal al firului se nnoad n timp ce orificiul canulei este etanat cu pulpa indexului. B. Nodul este strns i se secioneaz captul scurt al firului. C. Cu ajutorul mpingtorului nodul este glisat la structura anatomic. D. mpingtorul" de noduri. E. Nodul Roeder n etape diverse de execuie.

210

Noiuni de chirurgie laparoscopic Nodul intracorporeal Nodul intracorporeal este utilizat mai ales n tehnica suturilor laparoscopice. Sutura laparoscopic Sutura laparoscopic face parte din tehnicile de chirurgie laparoscopic avansat i ea se deprinde prin exerciii la simulator. a. Pentru sutur se utilizeaz fire cu o lungime de circa 14-16 cm. Firele mai lungi creeaz mari dificulti n manevrare, deoarece captul lor liber ader sau se pierde ntre instrumente sau ntre organele abdominale. Introducerea firului n cavitatea peritoneal presupune respectarea unor reguli. Portacul nu va prinde direct acul, cci pasajul lui prin trocar se poate nsoi de ruperea acului. ntotdeauna se prinde firul de a la 5-6 mm de locul de fixare la ac i astfel portacul armat este trecut printr-un trocar de 10 mm la care i se deschide sistemul de valv. Dac portacul are diametrul de 5 mm, atunci acul i portacul sunt introduse mai nti ntr-un reductor i acesta va fi apoi trecut prin trocarul de 10 mm. Introducerea portacului se face cu mna stng a operatorului. n abdomen, un alt portac, manevrat cu mna dreapt, prinde acul ntr-un unghi de 90. n acest fel se ncepe sutura laparoscopic, firul fiind trecut prin esuturi de la dreapta la stnga, dup care se execut nodul intracorporeal. b. Nodul se execut dup secionarea firului i extragerea acului (se las ntotdeauna un capt de fir de 6-10 mm, de care va fi tracionat acul). Muli chirurgi execut ns nodul folosindu-se de prezena acului n cavitatea peritoneal. Exist multiple tehnici de realizare a nodului. De obicei sunt necesare dou pense curbe (de exemplu pensa Maryland sau pense flamingo), dar este posibil s se execute i cu dou portace. Este important ca partea lung a firului s fie nfurat pe vrful pensei, iar partea scurt s fie tracionat prin ans. Cel de-al doilea nod se realizeaz dup prealabila ncruciare a firelor. Este deosebit de important ca cele dou extremiti ale penselor (sau portacelor) care execut nodul s nu scape n afara cmpului vizual atunci cnd firul este pus sub tensiune. Dintre tehnicile utilizate menionm tehnica SzaboBerci cu nod glisant (fig. 25) i tehnica prin nurubare imaginat de David n clinica noastr (fig. 26).

10

Fig. 25 - Tehnologia nodului glisant Szabo - Berci.

Fig. 26 - Nodul intracorporeal prin .nurubare" (David).

211

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL c. Dintre instrumentele care faciliteaz manopera suturii i a nodului intracorporeal, cel mai performant la ora actual este Endo Stitch (Auto Suture). El este reprezentat de o pens special, ale crei flci acioneaz un ac drept de circa 10 mm lungime. Ambele extremiti ale acului sunt ascuite i prin nchiderea pensei rmn fixate, alternativ, cnd pe un bra, cnd pe cellalt al pensei. Aa este mon-tat la jumtatea acului. n acest fel, trecerea i extragerea acului din esuturi se realizeaz cu o simpl micare de nchidere i deschidere a pensei. In mod similar firul se conduce pentru realizarea nodului. Se reduce astfel n mod semnificativ timpul de execuie a manevrelor. Camera de lucru fr CO2 Pentru a evita efectele nocive ale pneumoperitoneului sub presiune la bolnavii cu mare risc, s-au imaginat diverse procedee de suspendare a peretelui abdominal. Aceasta se utilizeaz n dou circumstane: a. Pentru a menine la o presiune sczut camera de lucru la un pacient la care s-a realizat un pneumoperitoneu, fr a mai fi nevoie de cretere presiunii CO2. b. La pacieni la care nu se realizeaz deloc pneumoperitoneu cu CO2, ci se utilizeaz numai aceste procedee de suspendare mecanic a peretelui abdominal anterior. Este greit a denumi metoda fr pneumoperitoneu, ntruct prin microlaparotomia efectuat pentru introducerea ridictoarelor i a instrumentelor, ptrunde i aerul. nsi realizarea camerei de lucru nu este posibil fr transformarea cavitii peritoneale dintr-un spaiu virtual ntr-unui real. Dar aerul, care este practic aspirat de peritoneu, nu se afl sub presiune, fiind vorba de fapt de un pneumoperitoneu deschis. Procedee tehnice Exist circa 8 procedee (Smith), dintre care amintim urmtoarele: a. Procedeul Banting (fig. 27) ncepe prin instituirea unui pneumoperitoneu standard, la o presiune mic (6-8 mmHg). Se ptrunde n regiunea ombilical cu trocarul scopic i apoi, sub control video, se introduce un fir n form de U, prin care se ancoreaz ligamentul rotund i falciform. Astfel se obine suspendarea peretelui abdominal anterior printr-un procedeu simplu i eficient. 212

Fig. 27 - Camera de lucru fr CO2. procedeul Banting.

b. Procedeul Kitano (fig. 28): se procedeaz ntr-o manier asemntoare cu cea de la tehnica anterioar, dar se introduce un retractor flexibil, dinspre xifoid spre extremitatea anterioar a coastei a 12-a. n felul acesta camera de lucru va fi situat n hipocondrul drept.

Fig. 28 - Camera de lucru fr CO2. Procedeul Kitano.

c. Ph. Mouret a imaginat un dispozitiv alctuit din dou jumti simetrice, detaabile. Dup introducerea n abdomen, extremitile se articuleaz realiznd aspectul din fig. 29. Extremitatea proximal, prevzut cu un crlig este atrnat de un suport de suspendare. d. Unul dintre dispozitivele cele mai apreciate a fost conceput de firma Origin din California (fig. 30 A, B, C, D). El este alctuit dintr-un retractor

Noiuni de chirurgie laparoscopic format din dou lame care n poziia nchis (suprapuse) se introduc printr-o incizie supraombilicala de 15/20 mm. Odat ptruns n abdomen, retractorul se deschide, cele dou lame ale sale lund poziia literei V. La punctul de articulare al lamelor exist un dispozitiv tubuiar prin care se introduce laparoscopul. Manevra trebuie fcut cu precauie, deoarece laparoscopul se poate ncrucia cu lama retractorului. A doua poriune a dispozitivului este alctuit dintr-un bra de ridicare. El are un segment vertical care se fixeaz puternic la masa de operaie i care dispune de un sistem de elevare mecanic sau electric ce l ascensioneaz n funcie de necesiti. De segmentul orizontal se ancoreaz retractorul. Braul de ridicare este plasat de partea opus chirurgului, n dreptul umrului pacientului n cazul unor operaii pe etajul abdominal superior, sau la nivelul pelvisului, n cazul unor intervenii pe etajul abdominal inferior. Fora pe care o dezvolt dispozitivul este n msur s ridice o greutate de 13,6 kg. ntruct sterilizarea ar fi extrem de dificil, braul de ridicare se nvelete ntr-un manon de plastic steril. Avantajele metodei 1. Principalul avantaj rezid din faptul c se evit tulburrile hemodinamice, respiratorii i metabolice determinate de pneumoperitoneul cu CO2 sub presiune. Din acest motiv procedeul va fi utilizat la pacienii cu mare risc (ischemie miocardic, pulmonarii cronici). 2. Sunt evitate complicaiile asociate direct cu pneumoperitoneul: embolia gazoas i pneumotoracele. 3. Aspirarea sngelui sau lichidelor, chiar dac este puternic i continu, nu micoreaz camera de lucru i astfel nu reduce vizibilitatea. 4. Imaginea este tot timpul clar pentru c fumul produs prin electrocoagulare se evacueaz cu uurin la exterior. 5. n operaiile asistate laparoscopic (colon, uter etc), cnd este necesar s se execute minilaparotomia sau incizia perineal, suspendarea peretelui abdominal permite meninerea camerei de lucru. 6. n unele intervenii se poate utiliza anestezia peridural (de exemplu n cazul herniilor inghinale). 7. Metoda ofer posibilitatea folosirii unor instrumente convenionale. Astfel, nu sunt necesare canule sofisticate, prevzute cu sistem de valve, i se reduce numrul instrumentelor speciale, cu pre ridicat. Se pot utiliza unele portace, pensele Pean, 213

Fig. 29 - Camera de lucru fr C0 2 . Procedeul Mouret.

Fig. 30 - Laparoliftul Origin (explicaiile n text) (A,B,C,D).

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL foarfecile Mayo, electrocauterul, canula aspiratorului clasic etc. Sutura se realizeaz mai uor, iar nodurile se execut extracorporeal i pot fi mpinse n abdomen chiar cu indexul introdus prin incizia ombilical. Disecia cu foarfecile Mayo se execut cu uurin, iar n colecistitele acute se poate practica colecistectomia anterograd. Dezavantajele metodei 1. Camera de lucru realizat cu ajutorul retractoarelor are forma unui trunchi de piramid (fig. 31 A, B) care intereseaz numai jumtatea superioar (sau inferioar) a abdomenului, sau numai unul dintre cele patru cadrane (de exemplu hipocondrul drept). n pneumoperitoneul sub presiune, camera de lucru este n form de dom, ceea ce permite manevrarea mult mai facil a instrumentelor i o explorare laparoscopic n condiii mai bune. Pentru a explora ntreaga cavitate peritoneal, n cazul utilizrii retractoarelor este necesar repoziionarea lor, manevr greoaie i consumatoare de timp. 2. ntruct lipsete efectul barohemostatic, sngerarea capilar este mai abundent i mai prelungit. 3. n lipsa presiunii din camera de lucru, organele abdominale (n special colonul) nu sunt comprimate pe peretele abdominal posterior i astfel ele ptrund mai frecvent n cmpul operator, deranjnd vizibilitatea. 4. Suspendarea prelungit a peretelui abdominal determin dureri postoperatorii mai intense i mai prelungite dect n cazul pneumoperitoneului sub presiune. Este posibil i apariia decubitelor la nivelul locului de suspendare. 5. Inciziile (mai ales cea ombilical) sunt mai mari dect la metoda standard. Viitorul metodei Fry i Smith consider c procedeul reprezint viitorul chirurgiei laparoscopice. n acest scop va fi necesar realizarea unor instrumente hibrid" ntre cele ale chirurgiei convenionale i cele ale chirurgiei laparoscopice. Instrumentele clasice vor ctiga n lungime, iar braele efectoare (flcile penselor, lamele foarfecilor etc.) vor fi astfel realizate nct ele s beneficieze de o deschidere optim chiar pe lng dimensiunea redus a inciziilor prin care sunt introduse. lat cteva dintre perspectivele metodei: - Prin faptul c aspiraia se poate practica fr limite, metoda va impulsiona interveniile cu sngerri previzibil abundente i de durat (de exemplu pe micul bazin). - n rezeciile hepatice majore, pe lng aspiraia continu, va fi posibil asocierea hemostazei cu flacr de argon, cu mee de dexon i disecia cu ultrasunete. - Explorarea cii biliare principale i sfincterotomia oddian vor fi posibile cu acelai echipament ca n chirurgia clasic. - Organele retroperitoneale (duoden, colon) vor putea fi mobilizate cu ajutorul indexului introdus prin inciziile mici ale peretelui abdominal. - De asemenea, se ntrevd ca posibile, intervenii pe artera aort si pe vasele mari ale abdomenului. Avantajele chirurgiei laparoscopice Conceptul de chirurgie miniinvaziv De introducerea chirurgiei laparoscopice este legat i noiunea de chirurgie miniinvaziv a crei idee fundamental este limitarea traumatizrii esuturilor care nu sunt, anatomic i funcional, n direct legtur cu organul int. Toate interveniile miniinvazive se caracterizeaz printr-un contact redus cu esuturile pacientului, iar rezultatele acestui concept magnific se consemneaz att n evoluia postoperatorie imediat, ct i n perioada de convalescen. 1. Primul element menajat prin tehnica laparoscopic este peretele abdominal: n locul inciziilor de 15-20 cm, apar doar cele 4 puncte de inserie a trocarelor. Aceasta a generat o serie de comparaii sugestive nasturii abdomenului", operaia prin gurile de cheie" (Soper), care nu fac dect s sublinieze caracterul mimniinvaziv al metodei.

Fig. 31 - Camera de lucru: A. Camera n pneumoperitoneul sub presiune. B. Camera obinut prin utilizarea retractoarelor.

214

Noiuni de chirurgie laparoscopic Pentru Ph. Mouret chirurgia laparoscopic este o chirurgie subversiv" pentru c i atinge obiectivele n corpul pacientului respectnd integritatea nveliului corporal. Aceasta va fi de altfel una dintre caracteristicile chirurgiei mileniului trei. 2. n al doilea rnd, manevrele operatorii reduc mult excitarea receptorilor peritoneali: nu este incizat peritoneul parietal, nu se ptrunde cu mna i cu comprese de tifon ntre viscerele abdominale, nu se tracioneaz mezourile. Lucrndu-se ntr-un spaiu nchis, cavitatea peritoneal nu este expus la deshidratare i contaminare microbian. Dei teoretic s-ar mai putea aduga i evitarea rcirii suprafeelor expuse prin laparotomie (viscere, mezouri, peritoneul parietal), n realitate acest inconvenient exist i n chirurgia laparoscopic prin faptul c pneumoperitoneul se realizeaz cu un gaz la temperatur relativ sczut. Dispozitivele moderne de insuflare sunt ns dotate i cu posibilitatea de a prenclzi gazul insuflat, astfel nct n ultim instan pot fi ntrunite toate beneficiile chirurgiei ntr-o cavitate nchis". 3. Chirurgia miniinvaziv nu ar fi posibil fr un cmp operator cu vizibilitate optimal. n chirurgia clasic acest lucru se obine prin laparotomii largi, de unde dictonul chirurg mare-incizie mare", n tehnica laparoscopic, locul inciziilor mutilante l preia videocamera. Ea are valoarea unui adevrat microscop chirurgical care mrete ntre 5-15 ori dimensiunile structurilor anatomice. Se pot urmri astfel detalii care nu sunt sesizabile cu ochiul liber n chirurgia convenional, fapt ce permite disecia n planurile de clivaj, cu o sngerare minim. Pe de alt parte, zonele greu accesibile chirurgiei clasice (hiatul esofagian, micul bazin) apar cu o claritate remarcabil. Fr exagerare, se poate afirma c s-a mplinit visul dintotdeauna al chirurgilor: abord minim cu vizibilitate maxim. 4. Numeroase cercetri au demonstrat c reacia metabolic i depresia imunologic postoperatorie sunt direct legate de intensitatea traumatismului tisular i de durere. Se pune n mod firesc ntrebarea dac chirurgia laparoscopic, prin diminuarea agresiunii celulare, activeaz mai puin sistemul neuroendocrin i cytokinele dect chirurgia clasic. Rspunsul este diferit, n funcie de momentul la care ne raportm: cel operator sau cel al reaciei postagresive. A. n ceea ce privete stressul operator propriuzis, datele sunt nc controversate. Se tie c eliberarea cytokinelor la nivelul esutului operat este la originea rspunsului hepatic inflamator i a stimulrii cilor de secreie neurohormonal. Determinri fcute pe loturi comparative de pacieni colecistectomizai clasic i laparoscopic au stabilit c n prima grup are loc o eliberare crescut a proteinei C reactive (Cho) i a interleukinei 6 (Joris). Ori, se tie c nivelul circulator al interleukinei 6 este proporional cu agresivitatea actului chirurgical. De aici s-ar putea trage concluzia c tehnica laparoscopic ar reprezenta cea mai logic strategie chirurgical pentru a diminua rspunsul la faza acut" (Trcoveanu). Dozrile hormonale nu converg ns toate ctre aceast concluzie. Astfel: - ADH, insulina i prolactina sunt secretate n cantitate mai mic i pe o durat mai scurt n chirurgia laparoscopic; - ACTH i cortizolul sunt aproximativ identice n cele dou tehnici; - n ce privete noradrenalina, aceasta este mai crescut, ca urmare a unei stimulri simpatice determinate de absorbia de CO2 din peritoneu. Conform acestor date, stress-u\ operator nu pare a fi diminuat de tehnica laparoscopic. S. n ceea ce privete ns evoluia postoperatorie imediat, rezultatele de laborator ca i cele clinice atest o reacie postagresiv semnificativ redus n cazurile operate prin tehnica laparoscopic. Agresarea esuturilor fiind minim, convalescena hormonal este mult mai scurt, ceea ce explic recuperarea postoperatorie rapid. Nu putem ns ignora un factor important care condiioneaz ntr-o oarecare msur rezultatele postoperatorii i anume timpul necesar executrii interveniei. Beneficiile tehnicii laparoscopice scad proporional cu amploarea interveniei, ajungndu-se chiar la o inversiune (n ceea ce privete agresivitatea) n interveniile de lung durat. Acest lucru, Ph. Mouret l raporteaz nu la efectele actului chirurgical, ct la cele ale anesteziei. In general ns, durata interveniei se reduce n funcie de curba de nvare. Introducerea unor instrumente noi, performante este un alt factor de mare importan. Cu siguran c realizarea minii artificiale va permite att scurtarea timpului operator, ct i lrgirea gamei de tehnici laparoscopice. Beneficiile chirurgiei laparoscopice Cu condiia respectrii indicaiilor operatorii, a regulilor de pruden chirurgical i a unei tehnici corecte, chirurgia laparoscopic ofer o serie de avantaje certe: 215

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL 1. Acuzele dureroase ale pacientului sunt mult reduse comparativ cu aceleai operaii realizate prin tehnica tradiional. Acest lucru se explic prin: - lipsa inciziilor largi ale peretelui abdominal i, bineneles, prin absena manevrelor brutale exercitate cu deprttoarele n timpul interveniei; - lipsete de asemenea tensiunea exercitat asupra suturilor n perioada postoperatorie; - durata scurt a ileusului postoperator. Durerea postoperatorie n chirurgia laparoscopic este de intensitate mult mai redus, pentru c ea este determinat mai puin de manevrele chirurgicale i mai mult de presiunea i de cantitatea de CO2 insuflat, precum i de rcirea peritoneului determinat de gaz. Un argument convingtor pentru caracterul tolerabil al durerii l reprezint faptul c aceti bolnavi solicit numai 20% din cantitatea de antialgice reclamat de cei operai clasic (Acalovschi). 2. Mobilizarea postoperatorie se face la cteva ore dup intervenie, ntruct leziunile peretelui abdominal nu oblig pacientul la un repaus prelungit i nu creeaz disconfort la micri. Acest fapt contribuie i la reducerea duratei ileusului postoperator, precum i la diminuarea riscului accidentelor tromboembolice. 3. Ileusul postoperator este de scurt durat (12-36 ore), astfel nct pacienii i reiau la scurt timp alimentarea pe cale oral i nu sunt necesare perfuzii prelungite ca n chirurgia clasic. 4. Riscul evisceraiilor este exclus, iar supuraiile plgii sunt cu totul excepionale, de mic intensitate i de scurt durat. 5. T-TejuTciul estetic este minim, fapt deosebit de important dac inem seama c un mare procentaj dintre pacieni este de sex feminin. Multiple incizii mici de 10-15 mm sunt din punct de vedere cosmetic de preferat unei incizii mari, practicat n chirurgia tradiional. 6. Riscul eventraiilor este de asemenea nesemnificativ. Posibilitatea apariiei unor puncte herniare exist doar n cazurile n care unul dintre punctele de implantare a trocarelor a fost lrgit pentru a se extrage diversele organe (vezica biliar cu calculi voluminoi, rinichiul, splina etc). 7. Incidena aderenelor postoperatorii este extrem de sczut. Cuschieri semnaleaz c cei ce au laparotomizat pacieni crora li s-a practicat cu mai mult timp n urm o colecistectomie laparoscopic, au fost impresionai de lipsa aderenelor. Constituirea aderenelor este posibil atunci cnd s-au aplicat tuburi de dren sau dup procese inflamatorii acute. Dar ele nu au caracterul haotic si extensiv al celor din chirur216 gia deschis (sunt mult mai focalizate i ordonate), iar aderenele viscero-parietale lipsesc. n consecin, semnificaia lor clinic este minor (Ph. Mouret). 8. Timpul de spitalizare este foarte redus. Multe dintre interveniile simple se preteaz la aa-zisa chirurgie de o zi, dar bolnavii externai intr n supravegherea medicului de familie. Deoarece la noi aceast conduit nc nu este posibil, este de preferat s se rein pacienii din localitate 2-3 zile, iar cei din alte localiti 5 zile. 9. Reintegrarea n munc se face de asemenea n foarte scurt timp. Vitale analizeaz dou loturi: 104 pacieni operai n Frana i 84 operai n SUA. n dou sptmni, starea de disconfort postoperator s-a remis complet la 73% dintre francezi i la 93% dintre americani. ase pacieni, muncitori n construcii, cu munc fizic grea, s-au reintegrat n activitate dup o sptmn. 10. n final, preul de cost considerat n ansamblul tratamentului este mai sczut n raport cu chirurgia clasic. Nu se poate nega ns impactul economic pe care l reclam pentru start procedeul laparoscopic: instruirea chirurgilor i achiziionarea echipamentelor i instrumentelor. Dar reducerea medicaiei, a pansamentelor, a perioadei de spitalizare post-operatorie i a complicaiilor postoperatorii permite o rapid amortizare a cheltuielilor iniiale i obinerea unei vindecri mai puin costisitoare. Astfel, n SUA colecistectomia laparoscopic este mai ieftin cu 700 $ dect cea clasic (Gadacz). La noi, ntr-un studiu realizat de Dragomirescu i colaboratorii n 1994, pe dou loturi a cte 50 de pacieni, rezult c la cei colecistectomizai laparoscopic costul a fost cu 81 000 lei mai ieftin dect la cei operai clasic. Din cele expuse mai sus, reiese n mod convingtor c nu este o simpl metafor atunci cnd se afirm despre chirurgia laparoscopic c este o chirurgie de catifea". Dar nu numai avantajele pentru pacient, ci i cele pentru societate au fcut ca procedeul laparoscopic s fie preferat att de ctre unitile spitaliceti, ct i de ctre sistemele guvernamentale, lat de ce n 1992 n SUA, din cele aproape 600000 de colecistectomii, 85% s-au efectuat prin procedeul laparoscopic. Se estimeaz c n anul 2000 peste 50% dintre operaiile abdominale vor fi executate n aceast manier (Soper). Conversiunea la operaia deschis Conversiunea este renunarea la tehnica laparoscopic i continuarea interveniei n maniera con-

Noiuni de chirurgie laparoscopic venional, indiferent de motiv i de momentul operaiei. Conversiunea poate fi de necesitate i opional. Conversiunea de necesitate Este acea form de conversie n care cauzele impun n mod categoric ntreruperea operaiei laparoscopice, fr a lsa chirurgului posibilitatea cutrii unei alte soluii pentru ieirea din impas. 1. Malformaii anatomice sau remanieri inflamatorii nedepistate preoperator, care constituie o contraindicaie major a metodei, ca de exemplu absena congenital a cisticului sau existena unei fistule biliare interne (n special bilio-biliare) fac imposibil aplicarea tehnicii laparoscopice pentru organul respectiv. 2. Incidentele intraoperatorii, ca de exemplu hemoragiile care nu pot fi stpnite prin mijloace laparoscopice, lezarea cii biliare principale sau a unor organe (splin, colon, duoden etc), impun conversiunea imediat. Dat fiind caracterul de urgen al unora dintre aceste incidente, trusa de operaii clasice trebuie s fie ntotdeauna gata pregtit. Nu se va ncepe nici o operaie laparoscopic fr respectarea acestei reguli, pe ct de elementar, pe att de important. 3. Defeciunile tehnice care nu se pot remedia n timp util fac de asemenea imposibil continuarea tehnicii laparoscopice. n aceast categorie se ncadreaz mai ales defeciunile n lanul imagistic care produc dispariia imaginii. Cele ale insuflatorului duc la suprimarea camerei de lucru i se soldeaz cu acelai rezultat. Numai defeciunile circuitului de splare/aspirare permit uneori remedieri prin mijloace improvizate. Astfel, aspiraia se poate realiza conectndu-se tubul canulei la un aspirator convenional, iar splarea prin racordarea canulei la o pung de plastic cu ser fiziologic. Dintre defeciunile survenite la instrumente, noi am consemnat o conversiune n urma ruperii i blocrii sondei Dormia la nivelul defileului oddian, n timpul extragerii unor calculi coledocieni pe cale transcistic. Conversiunea opional 1. n primul rnd intr n discuie terenul pacientului. Aunci cnd este un bolnav cardiac la care aritmiile se agraveaz, sau un pulmonar cronic la care se constat creterea important a hipercarbiei, chirurgul este obligat s ia o decizie de comun acord cu anestezistul. Dac operaia se afl
28 - Tratat de chirurgie, voi. I

n stadiul final i este posibil o accelerare a ritmului operator, se va opta pentru ncheierea interveniei prin tehnica laparoscopic. Dac ns operaia reclam o durat important de timp i nu se ntrevd posibiliti de .ameliorare, mult mai neleapt este convertirea la operaia deschis. 2. Cea mai dificil decizie se ia n faa unor remanieri inflamatorii masive care creeaz o anatomie confuz i n a cror adevrat jungl disecia i croiete cu greu drum spre restabilirea" anatomiei locale. Aici chirurgul i vede solicitate la maximum priceperea i consider, cel mai adesea, c abdicarea de la principiul chirurgiei miniinvazive este un eec personal. Aceasta este marea cumpn dintre cunoaterea propriilor limite i cunoaterea limitelor metodei. Orice supralicitare implic adevratul eec: acela al producerii unor leziunii iatrogene care pot marca viitorul pacientului. n faa acestui risc, orgoliul personal, fie el i profesional, trebuie s cedeze. Cunoaterea limitelor metodei este deci o condiie esenial: chirurgul trebuie s respecte indicaiile i contraindicaiile i s le adapteze particularitilor pacientului. El nu are voie se cedeze tentaiei generate de entuziasmul pentru procedeele laparoscopice sau presiunilor fcute de pacieni, care duc la o extindere periculoas a metodei. n timpul executrii operaiei este necesar s prevad ce consecine ar putea avea perturbarea mecanismelor fiziologice n cazul prelungirii interveniei pe terenul asupra cruia acioneaz. n situaiile dificile create mai ales de remanierile inflamatorii, trebuie s se accepte c la ora actual chirurgia laparoscopic este departe de performanele chirurgiei tradiionale: ceea ce este dificil pentru chirurgul clasic adeseori este imposibil pentru cel laparoscopist. Dac aceste diferene vor disprea, atunci chirurgia laparoscopic va avea ansa s reprezinte unica alternativ chirurgical, iar conversiunea va trece n istorie. Pn atunci ns, un procentaj cuprins ntre 5-10 din intervenii impun renunarea la tehnica laparoscopic fr ca aceasta s tirbeasc cu nimic prestigiul unui chirurg sau al unui serviciu chirurgical. n ceea ce privete cunoaterea propriilor limite, ea reprezint un aspect pe ct de delicat, pe att de important: - Un prim rol l joac experiena: a ti unde i cnd trebuie s te opreti este una din calitile eseniale ale unui chirurg. Supralicitarea propriilor posibiliti duce uneori la progres, alteori la dezastre. De aceea, o experien bogat n chirurgia 217

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL convenional d posibilitatea chirurgului s evalueze n mod realist ansele de a rezolva dificultile cazului prin procedeul laparoscopic. - Nu mai puin important este buna pregtire tehnic. Analiznd importana curbei de nvare statisticile internaionale arat c majoritatea incidentelor s-au produs n prima sut de intervenii, deci n etapa de familiarizare cu procedeul laparoscopic. Acest criteriu este ns relativ, pentru c pe de alt parte primele cazuri sunt riguros selectate i astfel riscurile sunt mult mai mici. n cazuistica clinicii noastre, la un numr de peste 6700 de intervenii laparoscopice, incidentele majore nu au survenit la prima sut de intervenii (considerate pe operator). Acumularea experienei atrage dup sine abordarea unor cazuri de dificultate crescnd i astfel riscul operator ca i necesitatea conversiunilor crete n mod proporional. Cum va proceda chirurgul n asemenea situaii n care fiecare milimetru este ctigat cu trud i emoie? Se admite c o disecie care nu progreseaz n mod semnificativ n decurs de o or are anse mici de reuit. Prelungirea duratei interveniei trebuie s reprezinte ea nsi un semnal de alarm. Morgenstern comenteaz acest aspect recomandnd ca dup o durat rezonabil (de exemplu 2 ore pentru colecistectomie) pe ecranul monitorului s fie programat s apar nscris cuvntul orgoliu". Aadar cnd tehnica laparoscopic devine o excesiv consumatoare de timp, ea nceteaz de a mai fi benefic pentru bolnav i chirurgul trebuie s decid ntreruperea ei nainte ca potenialul su imprevizibil s se concretizeze ntr-o consternant realitate. Clciul lui Ahile" n chirurgia laparoscopic Fiecare operaie deine un punct vulnerabil, un clci al lui Ahile". n tiroidectomie este nervul recurent; n colecistectomie i n rezecia gastric este coledocul; n operaiile pelviene este ureterul. n chirurgia laparoscopic el este orgoliul chirurgului (Morgenstern). Opinia potrivit creia conversiunea reprezint o abdicare nu este numai fals, dar n acelai timp este i extrem de periculoas. Nu chirurgia laparoscopic cu orice pre, ci alegerea procedeului adecvat pentru pacient reprezint singura opiune de urmat. Astfel nct n orice situaie-limit, a transforma o operaie laparoscopic ntr-una deschis nu reprezint un eec personal, ci o dovad de maturitate profesional. Aadar conversiunea este n ultim instan o problem de contiin profesional. Sigur c ase218 menea decizie este dezolant pentru chirurg, ct i pentru pacient, pentru c ea nseamn renunarea la abordul minim, la convalescena lipsit de dureri, la spitalizarea scurt. Dar operatorul nu trebuie s se ambiioneze s ofere ceea ce depete posibilitile sale i este preferabil s se restrng n limitele decente ale prudenei. Mai bine cu o conversiune mai mult dect cu una prea puin" (Soper) reflecta un mare chirurg laparoscopist. Dar nu numai mentalitatea chirurgului trebuie astfel structurat, ci i aceea a anturajului i chiar a pacienilor. Este imperios necesar s se cultive spiritul raional de nelegere a limitelor metodei: cele 5-10% conversiuni admise nu reflect incapacitatea endoscopic a chirurgului, ci mai degrab judecata lui sntoas" (Berci). Sau, dup cum apreciaz Teodorescu i Radu, chirurgul care realizeaz acest procentaj de conversiuni este mai puin periculos pentru pacienii si dect unul care foreaz obinerea unui procentaj mai mic cu riscul unor complicaii grave. Bibliografie
1. Acalovschi I., Jurcan A. - Studiu comparativ privind analgezia postoperatorie cu petidin dup colecistectomia convenional, Al 3-lea Congres Soc Rom. ATI. Voi. Rez., Craiova, 1994. 2. Babik B., Berecezhey Z., Fogas J. et al. - The importance of capnometry and puise oximetry in laparoscopic cholecystectomy. Orvosi Hetilap 1993; 134: 1749/1752. 3. Bailey R.W. - Complications of laparoscopic general surgery. n: Surgical laparoscopy. KA Zucker (editor). Qual Med Publ Inc. St. Louis. Missouri 1991: 311-342. 4. Banting S., Shimi G., Van Der Velpen G., Cuschieri A. Abdominal wall lift: low pressure pneumoperitoneum laparoscopic surgery. Surg Endosc 1993; 7: 57-59. 5. Casri A., Salvo J., Calderini E., Valentini G. et al. - Respiratory exchange during laparoscopic and laparotomic cholecystectomy. Minerva Anesthesiol 1994; 60: 81-85. 6. Cho J.M., La Porta A.J., Clark J.R., Schofield M.J. et al. Response of serum cytokines patients undergoing laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 1994; 8: 1380-1384. 7. Critchley L.A., Critchley J.A., Gin T. - Haemodynamic changes in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: measurement by transthoracic electrical bioimpedance, Br. J. Anaesth 1993; 70: 681-683. 8. Crozier T.A. - Anesthesiologic aspects of minimally invasive surgery. Zentralblatt Chir. 1993; 118: 573-581. 9. Cuschieri A., Dubois F., Mouiel J., Mouret P.H., Becker H., Buess G., Trede M., Troidl H. - The experience with laparoscopic cholecystectomy. Am. J. Surg. 1991; 161: 385-387. 10. Cuschieri A., Berci G. - Laparoscopic biliary surgery. Blackwell Sci. Publ. Inc. Oxford-London-Edinburgh. 2"" ed. 1992. 11. David D. - Nodul laparoscopic intracorporeal prin nurubare". Rom. J. Gastroenterol., 1996, 5, Supl. 1: Minimally invasive surgery", pag. 45-46. 12. Delaltre B., Testas P., Dubois F., Mouret P.H., Nouaille J.M., Collet D. - Complications des cholecystectomies par voie coelioscopique. propos de 6512 observations. Chirurgie, 1992; 118: 92-102.

Noiuni de chirurgie laparoscopic


13. Dragomirescu C, lordache N., Turcu F. et al. - Studiu comparativ al costurilor spitalizrii pentru colecistectomia laparoscopic cu colecistectomia clasic. Chirurgia, 1995; 44: 9-16. 14. Dragomirescu C. - Chirurgia laparoscopic - actualiti i perspective. Ed. Tehnic, Bucureti, 1996. 15. Dubois F. - Cholecystectomie coelioscopique. n: Chirurgie digestive par voie coelioscopique. P. Testas, B. Delatre (editori). Ed. Maloine, Paris, 1991: 70.102. 16. Duca S. - Chirurgia laparoscopic. Ed. Dacia, Cluj, 1997. 17. Duca S., Puia C, Bl O. - Abordul prin hipocondrul drept pentru colecistectomia laparoscopic. Zilele Clujene ale Chirurgiei Hepato-Bilio-Pancreatice ed. a 3-a, Cluj, 19-21 septembrie 1995 (video-film). 18. Dunn D.C, Watson C.J.E. - Disposable guarded trocar and cannula in laparoscopic surgery: a caveat. Br. J. Surg. 1992; 79: 927. 19. Fry W.R., Hirvela E.R. - Gasless laparoscopy - Mure considerations. n: Casless laparoscopy with convenional instruments. Smith SR. Organ CH jr (editori). Norman Publ. San Francisco 1993: 129-136. 20. Gadacz T.R., Talamini M.A. - Tradiional versus laparoscopic cholecystectomy. Am. J. Surg. 1991, 116: 336-338. 21. Graber J.N. - Laparoscopic abdominal surgery. McGrawHill Inc. New York, St. Louis-San Francisco 1993: 7-29. 22. Hill D.L. - The basics laparoscopy. n: Laparoscopic abdominal surgery. Graber et al (editori). McGraw-HilI Inc. New York-St. Louis-San Francisco, 1993. 7-29. 23. Joris J., Honore P., Lamy. - Changes in oxygen transport and ventilation during laparoscopic cholecystectomy. Anesthesiology, 1992; 77: 1-69. 24. Kitano S., Tomikawa M., Iso Y. et al. - A safe and simple method to maintain a clear field of vision during laparoscopic cholecystectomy. Surg. Endosc 1992; 6: 197-198. 25. Ko S.T., Airan M.C. - Review of 300 consecutive laparoscopic cholecystectomies: development, evolution and results. Surg. Endosc. 1991; 5: 103-108. 26. Meinero M., Melotti G., Mouret Ph. - Laparoscopic surgery. Ed. Masson. Milano-Paris-Barcelona, 1994: 16-27. 27. Morgenstern L. - Achille' heel and laparoscopic surgery. Surg. Endosc. 1995; 9: 983. 28. Mouret PH. - Philosophie de la chirurgie coelioscopique. n: Chirurgie digestive par voie coelioscopique. P. Testas, B. Delatre (editori). Ed. Maloine, Paris, 1991: 2-8. 29. Mouret P. - L'espace coelioscopique. n: Chirurgie digestive par voie coelioscopique. P. Testas, B. Delatre (editori). Ed. Maloine, Paris, 1991: 9-16. 30. Mouret Ph. - V-eme anniversaire d'une intervention bizarre. La cholecystectomie endoscopique. J. Coelio-Chir. 1992; 1: 6-8. 31. Mouret Ph. - Laparoscopic surgery in an evolution of the surgical philosophy? n: Laparoscopic surgery. M. Meinero, G. Melotti, Ph. Mouret (editori). Ed. Masson. Milano-ParisBarcelona, 1994: 1-12. 32. Oshinsky G.S., Smith A.D. - Laparoscopic needles and trocars: an overview of design and complications. J. Laparoendosc. Surg. 1992; 2: 117-125. 33. Reddick E.J., Olsen D., Spaw A., Baird D., Asbun H., O'Reilly M., Fischer K., Saye W. - Safe performance of difficult laparoscopic cholecystectomies, Am. J. Surg. 1991; 161: 377-381. 34. Schoeffler P., Bazin J.E., Fourgeand L. - Anesthesia for laparoscopic surgery. Therapeutische Umschaun 1993, 50: 559-563. 35. Smith STR., Organ CLH J.r. - Gasless laparoscopy with convenional instruments. Norman Publ., San Francisco 1993. 11-32. 36. Soper N.J. - Laparoscopic treatment of gallstones. n: Advances in minimally invasive surgery. T.R. Gadacz (editor). World Med Press. New York-Bruxelles 1992. 37. Soper N.J. - Laparoscopic general surgery - past, present and future. Surgery. St. Louis 1993; 113: 1-3. 38. Trcoveanu E. - Elemente de chirurgie laparoscopic. Ed. Dosoftei, lai 1996, voi. I. 39. Teodorescu M., Radu D. - ndreptar n chirurgia laparoscopic. Ed. Mirton, Timioara, 1994. 40. Vitale G.C., Collet D., Larson G.M., Cheadle W.G., Miller F.B., Perissat J. - Interruption of professional and home activity after laparoscopic cholecystectomy among French and American Patients. Am. J. Surg. 1991; 161: 396-403. 41. Williams M.D., Murr P.C. - Laparoscopic insufflation of the abdomen depresses cardiopulmonary function. Surg. Endosc. 1993; 7: 12-16.

219

Tulburri ale homeostaziei

TULBURRI ALE HOMEOSTAZIEI (SINDROMUL DE STRES) (Rspunsul neurohormonal, metabolic, imunologic i celular la agresiune)
D. TULBURE, GABRIELA DROC 1. Introducere 2. Semnalele aferente ale reflexului la agresiune a. Modificrile volumului sangvin circulant efectiv b. Modificrile concentraiilor de oxigen, bioxid de carbon i a ionilor de hidrogen c. Durerea i emoia d. Modificrile substratului e. Temperatura f. Infecia g. Plaga 3. Integrarea nervos central a reflexului la agresiune 4. Semnalele eferente ale rspunsului la agresiune Structura i mecanismul de agresiune al efectorilor rspunsului la agresiune a. Rspunsul neuro-endocrin Eferena vegetativ Eferena endocrin Hormoni sub control hipotalamo-hipofizar CRF, ACTH i Cortizol Hormonul somatotrop Hormonii tiroidieni Arginin-vasopresina Gonadotropine Oxitocina Prolactina Opioidele endogene Hormoni sub control vegetativ Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) Insulina Glucagonul Renino-angiotensina Aldosteron Peptidele atriale natriuretice Somatostatina Factorii de cretere insuline-like (somatomedinele) Hormonul paratiroid b. Rspunsul inflamator Cum poate fi descris inflamaia acut prin prisma cunotinelor actuale? c. Rspunsul celular la agresiune Rspunsul la ocul caloric (heat shock response) Rspunsul la stresul oxidativ Rspunsul de faz acut 5. Modificri fiziopatologice produse de agresiune a. Compensarea cardio-vascular b. Retenia de ap i sare c. Rspunsul metabolic la agresiune Metabolismul energetic Metabolismul glucidic Metabolismul lipidic Metabolismul proteic d. Procesul de reparaie tisular Faza inflamatorie Faza de epitelizare Faza proliferativ Faza de remodelare e. Imunomodularea 6. Stresul anestezico-chirurgical i morbiditatea postoperatorie a. Chirurgia electiv Perioada preoperatorie Perioada intraoperatorie Msuri care scad efectele agresiunii traumative Msuri care moduleaz rspunsul neuro-endocrin Perioada postoperatorie Durerea Imunosupresia Greaa, vrsturile i ileusul Hipoxemia postoperatorie Tulburri postoperatorii ale somnului Imobilizarea Hipercatabolismul proteic Sonda naso-gastric/tulburri de dren b. Situaiile de urgen Bibliografie

1. INTRODUCERE Organismul uman supravieuiete n mediul nconjurtor datorit meninerii unui echilibru dinamic, extrem de complex i armonios denumit de Cannon n 1939 homeostazie. n lumina cunotinelor actuale denumirea de stabilitate homeodinamic pare a fi mai adecvat

deoarece sugereaz mai bine caracterul dinamic care reprezint esena acestui fenomen (50, 113). Stabilitatea homeodinamic este supus permanent unor tendine la modificare de ctre fore perturbatoare intrinseci sau extrinseci denumite stresori sau ageni agresori (29, 50,119). Starea de echilibru dinamic a organismului este meninut prin rspunsuri adaptative, ce cuprind un 221

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL complex de reacii desfurate n scopul contracarrii aciunii agenilor agresori i meninerii implicite a stabilitii homeodinamice (29, 50). n sens larg Stresul poate fi, aadar, definit ca o stare de disarmonie sau ameninare a stabilitii homeodinamice. Rspunsul adaptativ la stres poate fi specific unui stresor (agent agresor) sau poate fi generalizat i nespecific. Rspunsul generalizat i nespecific este stereotip i apare, n general, numai dac amploarea ameninrii asupra homeostaziei depete anumite limite (131). Noiunea actual de stres este rezultatul evoluiei conceptului n ultimele dou milenii i jumtate (29, 118, 119). Heracleitus a fost primul care a sugerat c starea static, neschimbat, nu reprezint o condiie natural, capacitatea de schimbare fiind intrinsec tuturor lucrurilor. Empedocles a propus, scurt timp mai trziu, ideea c toate elementele i calitile se gsesc n opoziie sau asociere dinamic unele cu altele, armonia dintre acestea fiind condiia necesar pentru supravieuirea organismelor vii. O sut de ani mai tziu Hippocrates considera starea de sntate ca o balan armonioas a elementelor i calitilor vieii, iar boala ca o disarmonie a acestora. Termenii de discrasia" i idiosincrasia,, sunt derivai din conceptul hipocratic despre sntate i boal, nsemnnd, respectiv, amestecul deficitar sau special al acestor elemente. Hippocrates sugereaz c forele disturbatoare ce produc disarmonia sunt provenite din surse naturale, iar forele adaptative sunt de asemenea de origine natural. n acest fel a fost introdus conceptul Natura este vindectorul bolii" regsit mai trziu la romani sub forma Vis medicatrix naturae. n timpul Renaterii, Thomas Sydenham, extinde conceptul hipocratic al bolii ca disarmonie produs de forele perturbatoare, remarcnd faptul c rspunsul adaptativ gnerat de aceste fore poate fi i el capabil de producerea unor modificri patologice. La sfritul secolului al XlX-lea, Claude Bernard introduce noiunea de milieu interieur" i stabilete principiul echilibrului intern dinamic. Walter Cannon propune la nceputul secolului al XX-lea noiunea de homeostazie pe care o definete ca un proces fiziologic coordonat care menine majoritatea strilor de echilibru n organisme". El extinde conceptul homeostatic att la parametrii emoionali ct i la cei fizici. Cannon descrie de asemenea fight or flight reaction i face legtur ntre rspunsul adaptativ la stres i secreia i aciunea catecolaminelor. 222 n anii 30 Hans Selye impune termenul de stress, preluat din fizic, pentru a descrie aciunea mutual a forelor, ce are loc la nivelul oricrei seciuni a corpului. Selye emite de asemenea ipoteza c fenomenele psihologice i fiziologice ce apar la bolnavul critic reprezint cdnsecinele aciunii crescute i prelungite a rspunsurilor adaptative. El numete aceast stare General Adaptation or Stress Sydrome i stabilete cu claritate c nu toate strile de stres sau ameninare a homeostaziei sunt nocive. Strile de schimbare a homeostaziei, controlabile i de mic amploare, pot fi percepute ca plcute i excitatorii, constituind stimuli pozitivi n dezvoltarea intelectual (eustress). Situaiile severe i incontrolabile induse de factori psihologici sau fizici conduc la o stare patologic franc (distress). n 1932, Cuthbertson descrie pentru prima dat rspunsul metabolic la agresiune, caracterizat prin balana azotat negativ. El mparte rspunsul metabolic la agresiune n dou faze, faza ebb, caracterizat prin scderea activitii metabolice i faza flow caracterizat prin creterea ratei metabolice, a temperaturii i a pierderilor azotate. La nceputul deceniului ase, Moore aduce noi precizri referitoare la modificrile neuro-endocrine posttraumatice. El identific patru faze: faza catabolic, faza de inversiune, faza anabolic i faza de ctig n greutate i demonstreaz creterea concentraiei de hormoni de contrareglare i scderea concentraiei de insulina n timpul fazei catabolice i creterea concentraiei de insulina i revenirea hormonilor de contrareglare la nivelul concentraiei de baz n timpul fazei anabolice (84, 85). n decursul timpului, modificrile adaptative provocate de agenii agresori au purtat diferite denumiri: Maladie postoperatoire - Leriche, Strauss Syndrome - Selye, Vegetativ Gesamtumschaltung Hoff, Rspuns la traum - Moore, Reacie sistemic postagresiv - Teodorescu-Exarcu (8, 29, 54, 85, 13, 130). Att traumele accidentale ct i interveniile chirurgicale elective sunt identice n ameninarea fiziopatologic pe care o reprezint. Cu toate c agresiunile sunt diferite de la un pacient la altul, ca mod de instalare, numr de organe implicate i amploare, rspunsul biologic este similar. Stresorii (agenii agresori) fizici i emoionali declaneaz rspunsuri centrale i periferice desfurate n scopul meninerii stabilitii homeodinamice.

Tulburri ale homeostaziei Central se produce o facilitare a cilor neuronale ce mediaz funciile de trezire, alerta, vigilena, cognitive i de concentrare a ateniei la agresiunea respectiv, n acelai timp realizndu-se inhibiia cilor neuronale ce deservesc funciile vegetative - alimentaia i reproducerea. Modificrile periferice apar n principal cu scopul promovrii redistribuiei adaptative a energiei. Oxigenul i substratul energetic sunt dirijate ctre sistemul nervos central i ctre locurile agresionate din organism. Creterea tonusului cardio-vascular conduce la creterea presiunii arteriale i ritmului cardiac. Creterea ratei respiratorii, glucogeneza i lopoliza produc disponibiliti sporite pentru substrat vital. Restrngerea periferic a creterii i reproducerii economisete energia ce poate fi folosit mai avantajos pentru realizarea rspunsului adaptativ optim (54, 82). Aceste rspunsuri sunt indispensabile revenirii la normal i deci supravieuirii, amploarea lor fiind proporional cu intensitatea, durata i natura injuriei. n absena unor agresiuni majore traumatice, septice, sau a inaniiei modificrile produse de agenii agresori asupra homeostaziei sunt de mic amploare, rspunsul organismului fiind direcionat n sensul unei reglri fine i integrative a funciilor fiziologice pentru restabilirea echilibrului. n prezena unor agresiuni majore traumatice, infecioase, sau a inaniiei, ameninarea asupra stablitii homeodinamice este de amploare crescut, determinnd apariia unui rspuns stereotip, generalizat i nespecific avnd ca scop restabilirea stabilitii cardio-vasculare, meninerea aportului tisular de oxigen, mobilizarea de substrat energetic, vindecarea plgii i minimalizarea durerii (2). Rspunsul adaptativ optim depinde nu numai de capacitatea de a rspunde rapid la stimuli, ci, n egal msur, de abilitatea de a activa elementele contrareglatoare, care mpiedic un rspuns exagerat. Fr controlul acestor elemente restrictive rspunsul la agresiune i pierde calitatea adaptativ i poate produce modificri patologice severe. Una dintre cele mai dificile probleme cu care se confrunt medicul reanimator este diferenierea unei reacii adaptative benefice de una exagerat, prin definirea punctului n care un rspuns pozitiv cu efecte favorabile devine o autoagresiune (41, 54, 119). n practic se consider c reacia exagerat de rspuns a organismului apare atunci cnd agresiunea este de asemenea amploare nct supravieuirea este imposibil fr intervenie medical. Aceast realitate poate fi ilustrat prin cteva exemple.n situaia n care o persoane tnr, care a suferit un traumatism sever, cu fractura de femur i pelvis, este tratat conservator, exist un mare pericol de moarte sau, n cel mai bun caz, vindecarea este de foarte lung durat. Dac n aceeai situaie este aplicat un tratament chirurgical adecvat sub anestezie i terapie intensiv modern, rspunsul organismului va fi aproape nedetectabil, iar vindecarea se produce ntr-un timp semnificativ mai scurt. Un alt exemplu este reprezentat de un pacient traumatizat care a pierdut o parte din volumul sangvin. Dac restabilirea volumului circulant i tratamentul chirurgical sunt aplicate imediat, sistemele de aprare nu au posibilitatea s acioneze exagerat i distructiv. Cantitatea maxim de snge pe care un individ poate tolera s o piard fr intervenie medical, se situeaz probabil undeva ntre 1000-1500 ml i este aproape imposibil ca cineva s supravieuiasc la pierderea unor cantiti mai mari de snge fr repleie volemic adecvat. Infecia poate constitui un alt exemplu. Este evident faptul c simpla prezen a germenilor microbieni n sngele circulant (bacteriemie, viremie etc.) nu este periculoas. Germenii microbieni devin periculoi din cauza eliberrii unor substane toxice care activeaz sistemele de aprare ale organismului, care, la rndul lor, n anumite condiii, pot distruge nu numai germenul dar i o parte a masei celulare normale a organismului. Toate aceste observaii atest realitatea unanim acceptat n prezent c numai cunoaterea tuturor aspectelor rspunsului la agresiune i aplicarea n timp util a mijloacelor moderne de terapie intensiv permit supravieuirea pacienilor cu boli extrem de severe, sau efectuarea cu succes a unor intervenii chirurgicale extensive (8).

2. SEMNALELE AFERENTE ALE REFLEXULUI LA AGRESIUNE Dei n mod simplist se consider c modificrile adaptative sunt consecina agresiunii per se, n prezent a devenit evident faptul c ansamblul general al rspunsului organismului la agresiune (stresul) este rezultatul unui complex de reflexe fiziologice iniiate de aspecte specifice ale agresiunii. Fiecare din aceste aspecte ale agresiunii poate fi considerat un stimul ce iniiaz un reflex (7). 223

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Stimulii acioneaz asupra unor receptori specializai, care au calitatea s i transforme n impuls nervos, forma prin care informaia este transmis spre sistemul nervos central (54). Stimulii sunt alterri ale stabilitii homeodinamice, produse de un agent agresor, ce pot fi nregistrate de receptori specifici localizai periferic i central. Aceti receptori transform stimulul n semnale aferente (input) ce sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe ci neuronale specifice. La nivelul sistemului nervos central semnalele aferente sunt integrate i prelucrate, determinnd producerea unui complex de semnale eferente (output). Semnalele eferente determin stimularea sau inhibiia eliberrii a numeroi efectori neuroendocrini i inflamatori ce produc modificri fiziologice n scopul corectrii perturbrii homeostaziei (fig. 1) (54, 118, 131).
PERTURBAREA

este sesizat de aceti receptori. De aceea insuficiena de pomp sau sechestrarea de lichide n spatele unei obstrucii (pneumotorax n tensiune, tamponad cardiac, ciroz) determin un VSCE mai mic dect volumul -circulant total. Chiar i atunci cnd volumul circulant total este crescut, ca n insuficiena cardiac, VSCE sesizat de receptorii de joas i nalt presiune este sczut, ceea ce determin meninerea reteniei de ap i sare i a rezistenei vasculare crescute (119). ScdereaVSCE determin reducerea activitii baroreceptorilor manifestat prin pierderea inhibiiei tonice. Semnalele aferente de la baroreceptori produc inhibiie tonic asupra eliberrii mai multor hormoni i induc activarea sistemului nervos central i a sistemului nervos vegetativ. Aferentele de la baroreceptori sunt transmise prin nervul vag, prin tractusul solitaris al bulbului i formaia reticulat a
INPUT

RECEPTOR

CORECTAREA

HOMEOSTAZIEI

Fig. 1 - Reacia de agresiune - rspuns nespecific, generalizat (118).

Stimulii primari ai reflexelor neuro-endocrine sunt: a. Modificrile volumului sangvin circulant efectiv Aproape toate injuriile sunt caracterizate prin scderea volumului sangvin circulant efectiv" (VSCE). Hemoragia, sechestrarea de volum plasmatic (ca n deshidratare, pierderi n spaiul trei, sau arsuri) i inabilitatea sngelui de a circula (ca n insuficiena cardiac, tamponad sau embolie pulmonar) sunt scenarii tipice pentru acest stimul. Scderea VSCE este sesizat de baroreceptorii de joasa presiune din atrii, influenai de modificrile volumului atrial i de baroreceptorii de nalt presiune localizai n aort, arterele carotide i arterele renale sensibile la modificrile de presiune arterial. VSCE i volumul sangvin total nu sunt identice, volumul circulant total devenind efectiv numai dac 224

trunchiului i hipotalamusului. Reducerea activitii baroreceptorilor determin stimulare neuro-endocrin, care include secreia de angiotensin II (AII), via renin, secreia de aldosteron via AII i ACTH, secreia de glucagonn via epinefrin i reducerea secreiei de insulina prin efect epinefrinic. Scderea VSCE sesizate de baroreceptorii de la nivelul aparatului juxtaglomerular renal determin de asemenea secreia de renin i formarea ulterioar de angiotensin i secreia de aldosteron (50). Pierderea inhibiiei tonice a baroreceptorilor mediaz de asemenea stimularea ritmului cardiac, creterea contractilitii miocardice i vasoconstricie prin creterea activitii simpatice i scderea activitii parasimpatice (50). Rspunsurile neuro-endocrin i vegetativ iniiate de scderea VSCE sunt proporionale cu mrirea deficitului. Rspunsul este mai mare la o pierdere de 20% din VSCE dect la o pierdere de 10%.

Tulburri ale homeostaziei Rspunsurile neuro-endocrine i cardio-vasculare au un maxim de efect compensator la o pierdere de volum sangvin de 30-40%. Scderea ulterioar a volumului sangvin nu mai poate fi compensat i apare hipotensiunea arterial (54). b. Modificrile concentraiilor de oxigen, bioxid de carbon i a ionilor de hidrogen Modificrile concentraiilor de oxigen, bioxid de carbon i a ionilor de hidrogen iniiaz rspunsuri neuro-endocrine, pulmonare i cardio-vasculare declanate prin activarea chemoreceptorilor periferici. Chemoreceptorii periferici sunt formaiuni de 1-2 mm compuse din esut bine vascularizat (celule glomus) cu coninut dopaminergic, ce sunt localizate la nivelul glomusului carotidian (receptori primari) i la nivelul arcului aortic. n mod normal aceti receptori nu sunt activai. Celulele glomusului carotidian sunt activate n principal de reducerea concentraiei de oxigen i n mai mic msur de creterea presiunii pariale a CO2 i de creterea concentraiei ionilor de hidrogen. Chemoreceptorii rspund cel mai rapid la o presiune parial a oxigenului mai mic de 50 mmHg. Activarea chemoreceptorilor produce o stimulare a hipotalamusului i a componentei vasculare a sistemului vegetativ simpatic, ce determin tahicardie i creterea contractilitii miocardice. Cei mai importani chemoreceptori centrali sunt situai la nivelul bulbului ventral, sunt nconjurai de lichidul cefalo-rahidian i sunt sensibili la modificrile PCO2 i pH-ului. Activarea chemoreceptorilor centrali stimuleaz centrul respirator, producnd creterea ritmului respirator. Hipovolemia este nsoit de ahipnee datorit scderii VSCE, care activeaz chemoreceptorii prin reducerea fluxului sangvin. Activarea chemoreceptorilor, produs de scderea PaCO2, este potenat de hipercapnie i acidemie. Activarea chemoreceptorilor se produce i de ctre prostaglandinele i kininele circulante i determin reflexe complexe mediate de aferentele vagale i simpatice (50). c. Durerea i emoia Durerea i tririle emoionale sunt caracteristice agresiunii i conduc la activarea sistemului neuroendocrin.
29 - Tratat de chirurgie, voi. I

Durerea acioneaz prin proieciile fibrelor nociceptive periferice n sistemul nervos central determinnd stimularea talamusului i hipotalamusului. Tririle emoionale sunt produse de percepia sau pericolul injuriei, care, prin intermediul ariilor limbice centrale, produc un rspuns emoional manifestat sub form de furie, team sau anxietate. Aceste modificri emoionale stimuleaz reflexe neuroendocrine prin proiecii de la sistemul limbic, hipotalamus i nudei ai trunchiului cerebral. Att durerea ct i tririle emoionale produc creterea secreiei de vasopresin, ACTH, opioizi endogeni, catecolamine, cortizol, aldosteron i modificri ale activitii sistemului nervos vegetativ. n acest fel se explic rspunsul fight or flight descris de Cannon (7, 29, 131). Durerea i tririle emoionale sunt elemente care justific diferena dintre efectele injuriei produse n stare de contient i injuria produs la bolnavul sub anestezie. Att durerea ct i tririle emoionale sunt manifestri ce trebuie controlate i combtute, deoarece produc reacii distructive la nivelul macroorganismului (23). d. Modificrile substratului Modificrile concentratei de glucoza p\asrr\a\ic reprezint alterarea primar a substratului ce activeaz reflexele neuro-endocrine. Concentraia plasmatic de glucoza este sesizat de receptorii localizai n hipotalamus (nucleul ventro-medial) i pancreas. Scderea concentraiei de glucoza plasmatic stimuleaz eliberarea de catecolamine, hormon somatotrop, cortizol, ACTH, betaendorfin i vasopresin prin ci centrale (hipotalamus i sistem nervos vegetativ) i stimuleaz eliberarea de glucagon prin ambele ci, central (hipotalamus i sistem nervos vegetativ) i periferic (activarea direct pancreatic). n acelai timp secreia de insulina este inhibat pe cale central (sistem nervos vegetativ) i de ctre pancreas nsui (8, 54). Modificarea concentraiei plasmatice individuale a unor aminoacizi determin modificri ale secreiei unor hormoni prin intermediul unor receptori celulari membranari specifici. De exemplu arginina stimuleaz puternic secreia de insulina i glucagon, iar leucina stimuleaz numai secreia de insulina. Creterea concentraiilor focale ale unor aminoacizi produce creterea activitii factorilor de cretere la nivelul plgii. Metabolismul intracelular al aminoacizilor pare a avea de asemenea un rol important 225

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA (54). Aminoacizii exercit un rol important n rspunsul neuro-endocrin i datorit faptului c sunt compui de origine pentru sinteza unor hormoni i neuromediatori (8). e. Temperatura Modificrile temperaturii centrale sunt sesizate n aria preoptic a hipotalamusului i conduc la modificarea secreiei mai multor hormoni: ACTH, cortizol, adrenalin, hormon somatotrop, aldosteron, tiroxin. Temperatura central se poate modifica n urma schmbrii temperaturii mediului ambiant ca rezultat al pierderii integritii barierei termale tegumentare (arsuri), ca rezultat al scderii fluxului sangvin hepatic (hipovolemie), sau ca urmare a vasoconstriciei (hipovolemie) sau vasodilataiei (sepsis) periferice. Modificrile temperaturii ambiante stimuleaz reflexele neuro-endocrine fie direct, fie prin modificarea temperaturii centrale (7, 39, 54). f. Infecia Infecia reprezint un stimul puternic al reflexelor neuro-endocrine. Prin intermediul endotoxinelor sau exotoxinelor germenii microbieni, activeaz iniial citokinele proximale proinflamatorii (TNF, IL-1, II.-6, IL-8) care la rndul lor activeaz celelalte elemente umorale i celulare ale rspunsului inflamator sistemic (sepsis). Prin reeaua complex de mediatori primari i secundari infecia declaneaz direct sau indirect reflexele neuro-endocrine (2, 39, 117). g. Plaga Plaga, chiar i n absena infeciei, produce o activare a inflamaiei, proces care implic sistemele de aprare ale organismului. Mediatorii eliberai prin activarea sistemului imunitar inflamator (citokine i ali mediatori) au capacitatea s produc efecte la distan asupra unor organe i s declaneze reflexe neuro-endocrine. Mrimea plgii este n relaie direct cu dimensiunile manifestrilor rspunsului sistemic al organismului (110). n circumstane clinice stimulii generatori ai reflexelor neuro-endocrine apar rar izolai. Injuria se prezint mult mai frecvent ca o combinaie a diferitelor tipuri de stimuli care pot aciona n acelai timp, sau pot interveni n succesiune n momente diferite ale evoluiei bolnavului. n acest context 226 rspunsul la agresiune reprezint o sumare a aciunii diferiilor stimuli, care adesea este diferit de rspunsul la un singur stimul. Rspunsul la un stimul ulterior poate fi mai mare dect rspunsul iniial (procesul de potenare). Mecanismul prin care apare potenarea este nc puin neles, dar n cazul axei hipotalamo-hipofizare sunt necesare 60-90 de minute pentru a fi stopat pentru 24 de ore inhibiia feed-back a cortizolului. A fost descris de asemenea potenarea fiziologic pentru cortizol i catecolamne ca rspuns la hemoragii secveniale, operaii succesive i hipoxie. Potenarea rspunsului la temperatur a fost observat pentru secreia de ACTH, cortizol i AVP (arginin-vasopresin). Deci, rspunsul neuro-endocrin iniial poate modifica rspunsurile generate ulterior de ali stimuli, situaie frecvent ntlnit n evoluia bolnavului critic n terapia intensiv (39, 50).

3. INTEGRAREA NERVOS CENTRAL A REFLEXULUI LA AGRESIUNE Datorit faptului c rspunsul neuro-endocrin la agresiune, dei este indus de mai multe categorii de stimuli, se prezint remarcabil de constant, s-a presupus c exist un sitem specific pentru coordonarea sa. Identificarea unora dintre efectorii biochimici ai rspunsului la injurie i a locurilor din sistemul nervos central unde aceste substane informaionale" sunt produse i eliberate susin aceast ipotez (29). Cele dou componente principale identificate ale rspunsului general la agresiune sunt: corticotropin-releasing hormone (CRH) i locus ceruleus norepinephrine/autonomic (sympathetic) nervous system (LC/NE sistem simpatic) (27). Sistemul CRH este larg rspndit la nivel cerebral, dar este cel mai bine reprezentat n nucleul paraventricular (PVN) al hipotalamusului. Administrarea experimental, intraventricular de doze moderate de CHR declaneaz rspunsuri fiziologice i comportamentale adaptative identice cu cele din timpul stresului: activarea axului hipofizosuprarenal i activarea sistemului nervos simpatic, responsabile de creterea presiunii arteriale, de apariia tahicardiei i de producerea de glicoliz (44, 82). Sistemul LC/NE sistem simpatic este localizat n trunchiul cerebral. Activarea lui determin eliberarea de noradrenalin dintr-o reea de neuroni ce-

Tulburri ale homeostaziei rebrali extrem de dens ducnd la creterea vigilenei i anxietii. Clasic, segmentul simpatic al sistemului nervos vegetativ este considerat asociat cu asigurarea unui rspuns adaptativ avantajos n timpul situaiilor de agresiune prin intermediul efectorilor si periferici: nervi simpatici i medulara suprarenal. n realitate sistemul parasimpatic este strns legat funcional de sistemul simpatic i particip de asemenea la rspunsul la agresiune, inhibiia sa producnd efecte similare cu activarea simpatic (22). Funcional, CHR i LC-NE/sistem simpatic par a fi legate printr-un circuit reverberator de feed-back pozitiv, activarea unuia tinznd s-l activeze i pe cellalt. Contextul neuro-anatomic pentru aceste interaciuni este foarte complex. Exist proiecii ale neuronilor secretani de CRH din nucleul paraventricular lateral (PVN) spre sistemele simpatic i de alert din creierul posterior. De asemenea exist proiecii ale fibrelor catecolaminergice din LC-NE/ sistem simpatic prin tractul ascendent noradrenergic spre nucleul paraventricular lateral din hipotalamus (fig. 2). Pe lng interaciunile dintre ele, cele dou sisteme rspuns n acelai fel la mai muli modulatori neuro-chimici. Astfel serotonina, acetilcolina sunt excitatori pentru neuronii nucleului paraventricular lateral/CRH i LC-NR/sistem simpatic, pe cnd neurotransmisia gabaergic, opioidergic i glucocorticoizii inhib ambiii centri (82). Proieciile neuronilor CRH din nucleul paraventricular lateral spre neuronii care conin proopiomelanocortin din nucleul arcuat produc eliberare de corticotropin i betaendorfine, fiecare din acestea putnd inhiba eliberarea de CRH din nucleul paraventricular. Nucleul paraventricular/CRH i LC-NE/sistem simpatic sunt, de asemenea, autoreglate de ctre CRH i de ctre inhibiia mediat de receptorii adrenergici de tip alfa. Numeroase neuropeptide i substane informaionale, modific activitatea celor doi centri. Astfel, arginin-vasopresina acioneaz sinergie cu CRH n eliberarea de corticotropin i beta-endorfine din hipofiza anterioar i hipotalamus, stimuleaz sistemul LC-NE/sistem simpatic i amplific efectele centrale comportamentale ale CRH. Peptidele opioidergice legate de dinorfin i CRH au aciuni reciproce, CRH stimulnd secreia de dinorfin i dinorfin inhibibnd secreia de CRH. n plus, dinorfin 17 inhib semnificativ aciunile activatoare ale CRH i LC-NE/sistem simpatic. Cele dou componente majore ale rspunsului la agresiune interacioneaz i cu alte elemente ale sistemului nervos central. Sunt activate n acest fel trei sisteme majore care, n replic, influeneaz activitatea sistemului de stres". - Sistemele dopaminergice, mczocortical i mezolimbic, sunt activate de LC-NE/sistem simpatic. Primul inerveaz cortexul prefrontal, regiune cortical implicat n fenomenul de anticipaie i funcie cognitiv. Cel de al doilea este strns legat de nucleus aceumbens, care deine rolul principal n fenomenul de motivaie, ntrire.

SISTEMELE MEZOCORTICAL, MEZOLIMBIC, COMPLEX AMIGDAL-HIPOCAMP

GLUCOCORTICOIZI

ADRENALIN NORADRENALIN

Fig. 2 - Integrarea nervos-central a rspunsului la agresiune.

227

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL - Complexul amigdal-hipocampus este activat n timpul stresului prin neuronii noradrenergici cu originea n trunchiul cerebral LC-NE/sistem simpatic sau de ctre stresorul emoional" (ex. teama condiionat) generat n cmpurile subcorticale de stocare a memoriei. Activarea amigdalei de ctre LC-NE/SS este important pentru salvarea i analiza emoional a informaiei referitoare la agentul agresor (stresor), dac acesta este de natur emoional i pentru stimularea activitii PVN-CRH i LC-NE/SS. Hipocampus are rolul major inhibitor asupra activitii amigdalei i sistemului PVN-CRH. - Activarea neuronului CRH n PVN determin activarea neuronilor arcuai proopiomelanocortinici, care trimit proiecii spre PVN, trunchiul cerebral i arii corticale n scopul contrareglrii neuronului PVN i activitii LC-NE/SS, prin producerea analgeziei de stres i modificarea tonusului emoional (29, 82, 131). - Sistemele responsabile pentru reproducere, cretere i imunitate sunt direct legate de sistemul de stres", fiecare fiind profund influenate de efectorii rspunsului la stres. Reproducerea este inhibat la toate nivelurile, de ctre componentele axului hipotalamo-hipofizosuprarenal. Astfel, CRH suprim neuronul LHR (Luteinizing Hormone Realising) al nucleului arcuat al hipotalamusului, fie direct, fie prin beta-endorfin. Pe de alt parte, glucocorticoizii exercit efecte inhibitorii la nivelul neuronului LHR, la nivel gonadotrop hipofizar i la nivelul gonadei nsi determinnd rezistena esuturilor int la steroizi sexuali. Creterea este de asemenea inhibat la mai multe niveluri. Prelungirea activrii sistemului de stres determin suprimarea secreiei, crescute iniial, de hormon somatotrop (STH) i inhibiia aciunii somatomedinei C i a altor factori de cretere pe esuturile efectoare. Mecanismele poteniale prin care este inhibat secreia de STH de ctre stres sunt: creterea secreiei de somatostatin i aciunea direct a glucocorticoizilor (82). Un fenomen corolar la suprimarea axei creterii este inhibiia axei tiroidiene prin scderea produciei de hormon stimulator tiroidian, care inhib conversia tiroxinei, relativ inactiv n triiodotironin, care este mult mai activ la nivelul esuturilor periferice. Mecanismul exact al acestor fenomene rmne nc neclar, dar ambele pot fi produse de creterea nivelelor de glucocorticoizi i servesc la conservarea energiei n timpul stresului (82, 131). Sistemul de stres modific i rspunsul inflamator-imun. Glucocorticoizii modific traficul i funcia leucocitelor, scad producia de citokine i inhib 228 efectele lor asupra esuturilor efectoare. Pe de alt parte elemente ale sistemului inflamator exercit efecte stimulatoare pe axa hipotalamo-hipofizosuprarenal nchiznd o bucl de feed-back negativ. Aceste efecte stimulatoare sunt produse de citokinele inflamatorii IL-1 i IL-6, TNF sau de unele eicosanoide i PAF i se materializeaz prin creterea secreiei hipotalamice de CRH. Nu este nc pe deplin clarificat care dintre efecte sunt endocrine i care sunt paracrine. Existena de ci nervoase citokinergice i implicarea local a eicosanoidelor i PAF n secreia de CRH sunt certe. Au fost sugerate i efecte directe ale mediatorilor inflamaiei pe secreia hipofizar de corticotropin i pe secreia glicocorticoid suprarenal (1, 131).

4. SEMNALELE EFERENTE ALE RSPUNSULUI LA AGRESIUNE Ramura eferent a rspunsului reflex la injurie este format din multiple verigi care pot fi grupate n trei categorii majore de rspunsuri: rspuns neuro-endocrin, rspuns inflamator (rspuns al mediatorilor) i rspuns celular (118, 119). Rspunsul neuro-endocrin. Rspunsul vegetativ i rspunsul hormonal sunt generate n regiunile vegetative ale trunchiului cerebral i respectiv axa hipotalamo-hipofizar. Stimulii plecai din aceste regiuni modific activitatea sistemului nervos vegetativ (componenta simpatic i parasimpatic) i secreia hormonal (89). n strile postagresive s-a constatat o cretere a titrului de hormoni de contrareglare (hormoni antiinsulinici): cortizol, glucagon i catecolamine. Nivelul concentraiei de insulina este i el crescut, dar nu suficient pentru a preveni apariia hiperglicemiei. Concentraiile de hormon somatotrop (SH), aldosteron i arginin-vasopresin (AVP) sunt de asemenea crescute n perioada postagresiv (27). Hormonii eliberai pot fi mprii n hormoni a cror secreie este sub control primar hipotalamohipofizar (cortizol, tiroxin, hormon somatotrop i vasopresin) i hormoni a cror secreie este sub control primar vegetativ (insulina, glucagon, catecolamine). Rspunsul inflamator este generat de numeroase peptide mici (factori endoteliali, citokine, autacoizi etc.) eliberate de la nivelul zonei de injurie, care au rol local, autocrin sau paracrin. Acest rspuns generat local, capt dimensiuni sistemice datorit aciunilor multiple, la distan, realizate n

Tulburri ale homeostaziei special de citokine. Datorit acestui fapt rspunsul poart n prezent denumirea de rspuns inflamator sistemic. Mediatorii inflamatori interacioneaz cu hormonii neuro-endocrini ntr-o manier complex, care este nc incomplet elucidat. Rspunsul celular. Pe lng modificrile complexe ce se produc la scara ntregului organism, stresul induce i o serie de modificri celulare i moleculare, care fac parte integrant din rspunsul la agresiune. Structura i mecanismul de aciune al efectorilor rspunsului la agresiune Hormonii secretai de glandele endocrine, autacoizii i monochinele produse de esuturi i celule inflamatorii, precum i neuromediatorii eliberai de la nivelul terminaiunilor nervoase vegetative pot fi grupai dup structura chimic n: - acizi grai derivai de colesterol (cortizol, aldosteron, testosteron) sau de acid arahidonic (prostaglandine, leucotriene); - polipeptide (insulina, glucagon, hormonul luteinizant, vasopresina, interleukine, TNF, interferoni, endoteline); - derivai de aminoacizi (tiroxina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina). Structura chimic a acestor substane determin mecanismul prin care ele i exercit aciunea. Toate aceste substane implicate n rspunsul efeRECEPTOR LIGANZI KINAZE INSULINA P. INSULIN-LIKE

rent la agresiune i desfoar aciunea la nivel de efector prin intermediul unor receptori celulari situai, fie pe membrana celular, fie n citoplasm (54). Receptorii membranari ai hormonilor i neuromediatorilor acioneaz prin trei mecanisme capabile s realizeze transducia intracelular a semnalului, activarea sistemelor de mediatori secundari i aciunile efectoare (fig. 3). 1) Receptorii protein-tirozin-kinazici sunt receptori de suprafa, care mediaz aciunea intracelular prin stimularea direct a fosforilrii proteinelor. Prin intermediul acestor receptori acioneaz factorii de cretere i insulina. 2) Receptorii cuplai cu proteina G sunt receptori membranari a cror activate determin aciunea efectoare numai prin cuplarea cu proteinele G. Pe aceast cale sunt activate cele dou sisteme de mesageri secundari intracelulari (AMPc i Ca). Sistemele de mesageri secundari acioneaz prin activarea sau inactivarea proteinelor reglatoare i a enzimelor, fr s promoveze sinteza de noi proteine, explicnd aciunea rapid i de scurt durat a mediatorilor ce i desfoar activitatea prin intermediul acestor receptori. Pe aceast cale acioneaz hormonii peptici, neuromediatorii i prostaglandinele. 3) Receptorii legai de poarta canalelor ionice sunt receptorii membranari pentru neuromediatori i aminoacizi, care pot fi cuplai cu proteinele G. Activarea acestor receptori determin aciuni efecCANALE IONICE NEUROMEDIATORI, AMINOACIZI

CUPLAT CU PROT.G PEPTIDE, NEUROMEDIATORI, PROSTAGLANDINE

STRUCTURA

Aciuni mediate de fosforilare Fig. 3 - Receptorii membranari i mecanismele lor de aciune.

229

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL toare intracelulare fie prin intermediul sistemelor de mesageri secundari i fosforilarea ulterioar a proteinelor macroergice, fie direct prin modificarea concentraiei intracelulare a unor ioni. Sistemul receptorilor adrenergici poate fi considerat etalon n examinarea mecanismelor de aciune ale mesagerilor secundari, deoarece toate sistemele de mesageri secundari cunoscute sunt reprezentate la nivelul celor patru receptori adrenergici (alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2). Astfel, receptorii beta-1 i beta-2 funcioneaz prin activarea adenilat-cidazei legat de membrana celular, care determin creterea produciei intracelulare de AMPc, care, la rndul ei, activeaz (ex.: glicogen-fosforilaza) sau inactiveaz (ex.: glicogensintetaza) enzime reglatoare. Receptorii alfa-1 activai inhib adenilat-ciclaza, determinnd n acest fel scderea concentraiei intracelulare de AMPc. Activarea receptorilor alfa-2 determin prin intermediul sistemului fosfatidil-difosfat creterea concentraiei intracelulare de calciu, cel de al doilea mesager intracelular pentru o serie de procese biologice eseniale. Printre acestea se situeaz cuplarea excitaiei/secreiei la nivelul terminaiunilor nervoase i n glandele exocrine i endocrine, cuplarea excitaie/contracie la nivel muscular, meninerea fosforilrii oxidative, activarea plachetelor, activarea sistemelor de motilitate i contractilitate celular (microtubi, microfilamente) i comunicrile directe celul-celul (54, 131). Aciunile intracelulare ale celor dou sisteme de mesageri secundari se gsesc ntr-o strns interrelaie denumit de Rassmusen sinarhic (131). Au fost descrise 5 modele de control sinarhic: 1) Control coordonat: hormonul activeaz ambele sisteme, fiecare dintre acestea putnd produce singur rspunsul. 2) Control ierarhic: stimuli separai activeaz independent cele dou sisteme, care sunt ambele necesare n determinarea rspunsului. 3) Control secvenial: activarea unuia din sisteme determin activarea celuilalt, care la rndul s amplific rspunsul. 4) Control redundant: doi stimuli separai activeaz cele dou sisteme de mesageri secundari fiecare dintre acetia putnd produce rspunsul. 5) Control antagonist: un stimul activeaz un sistem, care produce rspunsul, i un alt stimul activeaz cellalt sistem, care inhib apariia rspunsului. Dei fiecare dintre aceste mecanisme de control pot fi gsite la nivel celular n form pur, majoritatea cuplajelor hormon - rspuns, cunoscute n 230 prezent, implic combinaii ale acestor modele (131). Receptorii citoplasmatici sunt activai de hormonii care ptrund liber prin membrana celular (steroizii, T3). Receptorii citosolici sunt specifici fiecrui hormon, procesul fiind modulat de vitamina B6. Complexul citosolic hormon-receptori activat este translocat n nucleu unde moduleaz transcripia genelor pe un ARN mesager specific dirijnd, n acest fel sinteza proteinelor structurale, reglatoare i a enzimelor. Acest mecanism explic ntrzierea de 1-2 zile a majoritii aciunilor primare ale steroizilor. Receptorii membranari sau citosolici sunt structuri active, care se gsesc ntr-o stare dinamic, numrul lor putnd fi crescut (up regulation) dau sczut (down regulation) n funcie de necesiti. Afinitatea receptorilor pentru fiecare substan specific lor se poate de asemenea modifica (6, 82). a. Rspunsul neuro-endocrin Eferena vegetativ Mecanismele ce determin creterea concentraiei acestor hormoni sunt cel puin parial mediate de sistemul nervos. Stimulii afereni determin creterea secreiei hipotalamce de factori de eliberare (ex. factorul eliberator de corticotropin CFR, peptide intestinale vasoactive - VIP). Factorii de eliberare stimuleaz hipofiza, care, la rndul ei, elibereaz: proopiomelanocortina, prolactina, AVP i SH. CRF acioneaz sinergie cu vasopresina n stimularea secreiei de proopiomelanocortina de la nivelul hipofizei. Proopiomelanocortina este metabolizat n ACTH i beta-endorfina, stabilindu-se n acest fel o legtur ntre sistemul opioidergir i axul hipotalamo-hipofizar.O alt legtur este realizat de stimularea de ctre CRF a eliberrii de catecolamine i enkefaline de la nivelul medularei suprarenale. S-a demonstrat c blocarea stimulilor plecai de la nivelul injuriei, prin anestezie subarahnoidian sau anestezie peridural, poate atenua creterile concentraiilor plasmatice de catecolamine, ACTH, aldosteron, cortizol, renin i AVP. Dozele mari de morfinice (4 mg/kg morfin, 100 microg/kg Fentanyl) pot de asemenea diminua creterea concentraiilor de cortizol i catecolamine, probabil prin suprimarea output-u\u\ de la nivelul sistemului nervos central.

Tulburri ale homeostaziei Descoperirea de mediatori neuro-endocrini n alte esuturi dect hipotalamic i hipofizar, complic nelegerea fenomenelor complexe ce apar n cadrul reaciei neuro-endocrine la agresiune. Astfel, vasopresina a fost identificat la nivelul pancreasului, iar expresia genei de proopiomelanocortin a fost observat n celulele mononucleare periferice, la nivelul splinei, la nivelul rinichiului, la nivelul ovarului i la nivelul plmnului (39, 54). Eferena endocrin Eferena endocrin a rspunsului la agresiune este reprezentat de hormoni a cror secreie este sub control primar hipotalamo-hipofizar (cortizol, tiroxin, hormon de cretere) i hormoni a cror secreie se afl sub controlul primar al sistemului nervos vegetativ (catecolamine, insulina, glucagon) (28, 54). Hormoni sub control hipotalamo-hipofizar Axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HHS) este un sistem dinamic adaptat s rspund condiiilor mereu schimbtoare ale interrelaiei organismului cu mediul (fig. 4). Activitatea axului HHS este reglat printr-un mecanism de feed-back negativ chiar de glucocorticoizi. Acetia i exercit activitatea periferic prin dou tipuri de receptori periferici: tipul I (mineralocoricoid) i tipul II (clasic glucocorticoid) (82). n periferie receptorii de tip I sunt implicai n reglarea efectelor mineralocorticoizilor (aldosteron), cum ar fi retenia de sodiu i ap. La nivel central aceti receptori au rol n reglarea secreiei de CRH
CREIER

din nucleul paraventricular. Distribuia anatomic a lor este legat de secreia de CRH. Spre deosebire de tipul I, tipul II de receptori sunt ubicuitari att central ct i periferic. Reglarea activitii axei HHS se poate efectua pe dou ci: 1) n condiii bazale n principal prin nivelul de ACTH i 2) n cazul apariiei stresului prin nivelul cortizolului circulant. Rmne un mister nc neelucidat cum axa HHS scap de inhibare la nivele crescute de stres i deci de cortizol circulant (82). CRF, ACTH i Cortizol Majoritatea tipurilor de agresiune sunt caracterizate prin creterea secreiei de CRF, ACTH i cortizol care se coreleaz direct cu severitatea agresiunii (27). Sinteza i eliberarea de cortizol de la nivelul zonei fasciculat a corticalei suprarenale este reglat n primul rnd de ACTH, care este controlat la rndul su de secreia hipofizar de factor de eliberare a corticotropinei (CRF) denumit i hormon de eliberare a corticotropinei-CRH (121). CRF este un polipeptid cu 41 de aminoaczi, care este sintetizat de celulele hipotalamice ale nucleului paraventricular, localizate lng celulele ce secret arginin-vasopresina (AVP). Eliberarea de CRF n sistemul venos portal al hipofizei este indus de input-u\ hipotalamic neurogen i este potenat de AVP (50). ACTH-u\ este sintetizat, stocat i eliberat de celule cromofobe ale hipofizei anterioare ca un fragment al unei molecule precursoare mari, pro-

GABA/BZ

CORTIO

Ach - acetilcolina NE = norepinefrina 5HT = hidroxitriptamina

Fig. 4 - Organizarea i reglarea axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal.

231

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL opiomelanocortina (POMC). POMC mai conine gama i beta-lipotrofin, hormonul alfa-melanocit stimulator i beta-endorfina. ACTH se leag de receptorii celulari membranari, pe care i activeaz determinnd eliberarea de cortizol prin modificarea rapid a concentraiei intracelulare de AMPc (2-3 minute dup activarea receptorilor). Eliberarea ACTH-ului este stimulat de CRF i modulat de angiotensina-2, vasopresin i probabil oxitocin. lnterleukina-1 i lnterleukina-2 pot de asemenea stimula direct eliberarea de ACTH. Eliberarea de ACTH este inhibat de cortizol (feedback lung) i de ACTH nsui (feed-back scurt). Creterea eliberrii de ACTH n perioada posttraumatic evolueaz n paralel cu concentraia de cortizol, cu deosebirea c revenirea la normal a concentraiei de ACTH se face mai rapid, concentraia de cortizol rmnnd crescut o perioad mai lung de timp (27, 121). Cortizolul are aciuni multiple pe metabolismul i utilizarea glucozei, aminoacizilor i acizilor grai. La nivel hepatic cortizolul inhib untul pentozic, aciunea insulinei i a mai multor enzime reglatoare ale glicolizei (glucokinasa, phosphofructokinasa i piruvatkinaza). Cortizolul stimuleaz activitatea glicogen-sintetazei, stimuleaz captarea aminoacizilor, precum i sinteza unor enzime reglatoare ale gluconeogenezei. El poteneaz de asemenea aciunea glucagonului i adrenalinei la nivel hepatic (27, 121, 131). La nivelul esutului muscular striat cortizolul nu pare a avea un efect direct asupra metabolismului glucozei, dar produce rezistena la insulina prin scderea ratei la care insulina activeaz sistemul de captare a glucozei, printr-un mecanism de blocare la nivel post-receptor insulinic. Cortizolul reduce captarea i crete eliberarea de aminoacizi de la nivelul musculaturii scheletice. Eliberarea de aminoacizi de la nivelul musculaturii scheletice mediat de citokine (TNF, IL-1, gama-interferon) i de prostaglandina E pare a fi i ea mediat ntr-o anumit proporie de cortizol (50). La nivelul esutului adipos cortizolul determin creterea lipolizei, att direct, ct i indirect prin potenarea altor hormoni lipotropi ca adrenalina i hormonul somatotrop; scade captarea glucozei la acest nivel. Cortizolul inhib rspunsurile imunologic i inflamator prin alterarea mobilizrii i migrrii leucocitelor, prin scderea captrii de aminoacizi i glucoza de ctre limfocite, prin stabilizarea membranei lizozomale (123). 232 Datorit tuturor acestor efecte cortizolul este considerat un mediator major al rspunsului la agresiune. Acest fapt este ntrit i de constatarea c animalele suprarenalectomizate i pacienii cu boala Addison au o aprare sczut n condiii de stres. S-a remarcat o cretere a mortalitii la pacienii critici sedai cu etomidat, etomidatul blocnd steroidogeneza la nivelul suprarenalei. La bolnavul critic, care este supus unui stres prelungit, s-au observat valori constant crescute ale cortizolului, explicate de pierderea ritmului circadian al secreiei acestuia. Valorile constant crescute se coreleaz negativ cu evoluia acestor bolnavi. ntr-o prim faz care dureaz cteva zile, nivelurile crescute de cortizol par s fie induse de eliberarea de ACTH n doze mari, care, la rndul ei este determinat de efectul citokinelor i a sistemului noradrenergic. n cea de a doua faz exist o discrepan ntre nivelul ACTH-ului i concentraia crescut de cortizol, ceea ce sugereaz o stimulare pe o cale alternativ implicnd probabil endotelina i hormonul natriuretic atrial, care activeaz direct suprarenala (23). Inhibiia componentelor sistemului imun prin hipercorticismul din strile postagresive poate fi interpretat ca o tentativ de protecie a organismului mpotriva unei reacii imun-inflamatorii excesive i potenial periculoase (28, 123). n concluzie cortizolul este considerat un hormon vital datorit faptului c deturneaz utilizarea glucozei de la muchi spre creier, faciliteaz aciunea catecolaminelor, contribuind la meninerea stabilitii cardio-vasculare i previne activarea excesiv a sistemului imun la stres. Hormonul somatotrop Hormonul somatotrop denumit i hormon de cretere (growth hormone - GH) este sintetizat i eliberat de celulele acidofile ale hipofizei anterioare, sub controlul mai multor factori de origine neural, hormonal sau non-endocrini (131). Sinteza i eliberarea de GH este n primul rnd stimulat de ctre hormonul hipotalamic de eliberare a hormonului de cretere (GHRH) i inhibat de somatostatin i cortisol. Eliberarea GH este de asemenea stimulat de: tiroxin, vasopresin, ACTH, estrogeni, hormonul stimulator al alfa-melanocitului (alfa-MSH), stimularea alfa-adrenergic. Suprimarea secreiei de GH este dat de stimularea betaadrenergic. Factorii non-hormonali capabili s stimuleze secreia de hormon somatotrop sunt: scderea volumului sangvin circulant efectiv, hipoglicemia, scde-

Tulburri ale homeostaziei rea concentraiei plasmatice de acizi grai, creterea concentraiei plasmatice de aminoacizi, efortul i stresul. Inhibiia non-hormonal este dat de: hiperglicemia i creterea concentraiei plasmatice a acizilor grai (50). Hormonul de cretere (GH) are un efect unic: dup expunerea iniial (2-3 ore) efectul su este de tip insuiinic, dar dup mai mult de trei ore prezint efecte contrareglatoare i anabolice. El determin intolerana la glucoza n ficat i alte esuturi extrahepatice printr-un efect la nivel postreceptor insuiinic i prin reducerea activitii glucokinazei. GH stimuleaz cetogeneza hepatic i promoveaz sinteza proteic la nivel muscular. Tot el stimuleaz lipoliza i poteneaz aciunea catecolaminelor n esutul adipos. mpreun cu Factorul de cretere insuiinic I (ILGF I), GH are efecte profunde asupra vindecrii plgii. GH i IL-6 acioneaz pe receptori celulari cu similitudine structural constituind mpreun o superfamilie de receptori hematopoetici (10, 50). Deci, aciunile acestui hormon pe metabolismul protidic sunt anabolizante pe cnd aciunile pe metabolismul glucidic i lipidic sunt catabolizate. Hormonul somatotrop produce aceste efecte fie prin aciune direct pe esuturile efectoare, fie prin eliberarea unui grup de produi intermediari de tip peptidic: somatomedinele sau factorii insulinici de cretere (insulin-like grows factors), care acioneaz ca mesageri secundari precum calciul i AMPc. Secreia de GH crete dup hemoagie, traum i anestezie. n mod paradoxal IGF I scade n perioada postagresiv, corelndu-se cu reducerea secreiei de insulina i balana azotat negativ. Studii clinice recente utiliznd GH i IGF I recombinate, administrate n perfuzie, indic un complex de interaciuni ntre mecanismele de transport ale membranei celulare hepatocitare, catabolismul proteic al musculaturii scheletice i nivelurile de GH, IGF I i insulina, la bolnavii dup operaii, la cei cu hiperalimentaie, la cei cu sepsis i la cei cu boli canceroase (90, 128, 134, 138). La bolnavii n perioada postoperatorie i la cei cu arsuri administrarea de hormon somatotrop a dus la creterea reteniei azotate, creterea ratei metabolice i a oxidrii lipidice (54). Hormonii tiroidieni Hormonii tiroidieni tiroxina (T4) i triiodotironina (T3) sunt sintetizai i eliberai de glanda tiroid sub controlul hormonului stimulator tiroidian (TSH) eliberat de celulele hipotalamice eliberator de tirotropin (TRH) (54).
30 - Tratat de chirurgie, voi. I

Dup stimularea de ctre TSH tiroida elibereaz T4, care este convertit periferic n T3. Ca urmare concentraia de T4 circulant este dependent de producia tiroidian, iar cantitatea circulant de T3 de conversia periferic. Din punct de vedere fiziologic T3 este mult mai potent dect T4. Eliberarea de TRH i TSH este inhibat de T3 i T4. Estrogenii stimuleaz secreia hipofizar de TSH pe cnd T3, cortisolul, GH, stomatostatina, i postul inhib secreia sa. T3 i T43 au efecte celulare acute mediate de receptori citoplasmatici, care activeaz expresia genelor printr-un mecanism de transducie genomic (34, 103, 108). Efectele celulare sunt de lung durat (cteva zile pn la o sptmn) i se manifest prin creterea consumului de oxigen, creterea produciei de cldur, i creterea activitii simpatice (50, 108). Excesul de hormoni tiroidieni, ca n tirotoxicoz, stimuleaz glicoliza, gluconeogeneza, proteoliza, lipoliza i cetogeneza (34). Contrar ateptrilor, secreia lui T3 nu este crescut n strile postagresive, chiar i atunci cnd concentraia plasmatic de T3 este sczut. Explicaia fenomenului pare a fi conversia rapid a lui T4 n T3 de ctre celulele hipofizare. Se pare c n strile postagresive concentraia plasmatic normal a formei libere de T4 este suficient pentru a inhiba secreia de TSH. Cu toate acestea la bolnavii ari s-a remarcat o reducere a concentraiei de TSH asociat n mod paradoxal cu nivelurile sczute ale concentraiilor plasmatice libere de T3 i T4. Aceast situaie, similar cu euthyroid sick syndrome, observat la bolnavii critici nonchirurgicali, se datorete afectrii eliberrii de TSH i TRH de ctre corticosteroizi sau alterrii legturilor periferice ale hormonilor tiroidieni (108). Conversia periferic a T4 n T3 este afectat dup traum, arsuri, sau operaii majore, determinnd o reducere a concentraiei circulante de T3 liber i total. Conversia de T4 n T3 este blocat de cortizol, determinnd creterea conversiei de T4 n T3 reversat, inactiv. S-a constatat c administrarera de TRH, n cursul ocului hemoragie la animalele de experien, a determinat ameliorarea mortalitii, ceea ce sugereaz c TRH poate avea un rol important n strile de oc. Fr a se cunoate nc mecanismul exact exist certitudinea c TRH-ul produce o stimulare a cilor centrale ce moduleaz funcia simpato-adrenergic. Philips (93) a remarcat la bolnavii critici, n perioada postoperatorie, suprimarea efectului maxi233

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL mal al TRH-ului asupra TSH-ului plasmatic. Suprimarea postoperatorie a TSH-ului se coreleaz cu creterea concentraiei de dopamin. Dopamina administrat la subiecii normali, reduce nivelul bazai de TSH, inhib rspunsul la TRH i scade concentraiile plasmatice de T3 i T4. Aceleai date au fost remarcate i la bolnavii critici ce primesc dopamin n perfuzie (131). Bolnavii critici dei prezint nivelurile de T3 i T4 sczute au n mod paradoxal hipermetabolism. Scderea concentraiei de T4 liber la bolnavii critici prezice un prognostic rezervat (50). Arginin-vasopresina Arginin-vasopresina (AVP), denumit n mod clasic hormonul antidiuretic (ADH), este sintetizat n hipotalamus de ctre celulele nucleilor supraoptic i paraventricular, de unde este transportat n neurohipofiz, unde este stocat pn cnd stimulii nervoi produc eliberarea sa. Creterea osmolalitii plasmatice reprezint stimulul principal al secreiei de AVP. Modificarea osmolalitii este nregistrat de osmoreceptorii cerebrali localizai n hipotalamus lng ventriculul trei (50, 107). Exist date care atest i existena de osmoreceptori extracerebrali la nivel hepatic i n circulaia portal. Dei osmoreceptorii sunt sensibili doar la sodiu, hiperglicemia poate crete secreia de AVP pe cale nonosmotic (50). Modificarea volumului sangvin circulant reprezint unul din cei mai importani stimuli ai eliberrii de AVP. Reducerea cu mai puin de 10% a volumului sangvin circulant (echivalent cu modificarea poziiei din supinaie n ridicat), determin creterea de 2-3 ori a secreiei de AVP. Exist o multitudine de stimuli ce pot modifica secreia de AVP fie direct prin aciune pe neurohipofiz (durere, emoie, angiotensina II), fie indirect prin modificri ale volumului sangvin, osmolalitii plasmatice, sau creterea concentraiei de glucoza (efortul, catecolaminele, opiaceele, insulina, cortizolul, histamina). Majoritatea acestor stimuli apar n timpul agresiunii i n perioada postagresiv aa c nu este surprinztor faptul c secreia de AVP este crescut dup interveniile chirurgicale majore, sepsis, hemoragie sau arsuri. Moran a descris patru faze ale secreiei de AVP n perioada postagresiv (50, 86). - Faza I este perioada preoperatorie cu concentraie plasmatic de AVP normal; - Faza II este marcat de o cretere moderat a concentraiei plasmatice i este rezultatul postului din noaptea care precede operaia; 234 - Faza III se caracterizeaz printr-o cretere a concentraiei plasmatice a hormonului determinat de incizia pielii i manipularea viscerelor n timpul operaiei; creterea este tranzitorie cu revenire rapid la normal; - Faza IV corespunde perioadei postoperatorii i este definit de creterea precoce a valorilor AVP-ului urmat de revenirea la normal n a cincea zi. Eliberarea de vasopresin este controlat, dup Moran, de 4 tipuri de reflexe aferente. Trei dintre acestea, ce au ca punct de plecare osmoreceptori, baroreceptorii de joas presiune i baroreceptorii de nalt presiune sunt circuite cu feed-back negativ. Cel de al patrulea reflex este mediat de stimulii nociceptori, nu se nchide cu un circuit de feed-back i justific apariia secreiei de AVO i n condiii de hipoosmolalitate sau hipervolemie care, n mod normal, inhib secreia sa. n aceste condiii prezena durerii poate explica creterea concentraiei plasmatice de AVP timp de 5-7 zile postoperator sau dup injurii termice n prezena normovolemiei i normoosmolalitii plasmatice (7). Secreia inadecvat de vasopresin este cunoscut sub denumirea de Sindrom de secreie inadecvat de ADH, termen care descrie secreia excesiv de vasopresin peste nevoile impuse de meninerea homeostaziei. Persistena secreiei crescute de AVP produce un debit urinar sczut cu urin hiperosmolar i hiponatremie de diluie. Situaia invers este absena secreiei de AVP, diabetul insipid, caracterizat prin producerea unor cantiti mari de urin diluat n prezena osmolalitii plasmatice mult crescute. Aceast situaie apare mai frecvent la bolnavii comatosi care nu pot s i regleze balana hidric prin sete i n condiiile morii cerebrale. Poliuria excesiv conduce la apariia hipernatremiei plasmatice nsoit eventual de hipotensiune arterial, care nu cedeaz dect la administrarea de ap liber i vasopresin exogen. Aciunile vasopresinei pot fi clasificate n trei categorii (68): - osmoreglatoare - se produce prin reabsorbia de ap liber la nivelul tubilor distali i canalelor colectoare renale i este mediat de AMPc; - vasoactiv - se manifest prin creterea vasoconstriciei periferice, n special la nivelul patului splahnic; aciunea este important n reglarea presiunii arteriale dup hemoragie i pare a fi implicat n patogenia hipertensiunii arteriale i a infarctului mezenteric; - metabolic - reprezentat de: - stimularea, la nivel hepatic, a glicogenolizei i gluconeogenezei

Tulburri ale hcmeostaziei cu rol n creterea concentraiei plasmatice de glucoza n perioada postagresiv; - inhibiia cetogenezei i scderea eliberrii de acizi grai nonesterificai din esutul adipos. Gonadotropine Hormonul stimulator al foliculului (FSH) i hormonul luteinizant (LH) sunt sintetizai i echilibrai de celulele bazofile ale adenohipofizei. FSH i LH sunt glicoproteine compuse din lanuri alfa identice i lanuri beta diferite. Eliberarea lor este sub influena stimulatoare a hormonului luteinizant de eliberare (LHRH) i estrogeni i sub influena inhibitoare a estrogenilor, progestinelor, prolactine i androgenilor (50). S-a constatat suprimarea secreiei de FSH i LH dup operaii, dup stres emoional i dup arsuri. Inhibiia gonadotropinelor pare a fi mediat de eliberarea de CRF. Modificarea secreiei de gonadotropin explic disfunciile menstruale ce apar frecvent dup traum sau stres emoional. n strile postagresive scade i nivelul plasmatic de testosteron (6). Interaciunea sistemului gonadelor cu sistemul imunologic implic inducerea, de ctre citokine, a secreiei hormonului eliberator de gonadotropin (GnRH) (57, 91). Oxitocina Oxitocina este un nonapeptid sintetizat n nucleii supraoptic i paraventricular ai hipotalamusului, de unde este transportat n hipofiza posterioar. n mod normal eliberat ca rspuns la distensia vaginal, oxitocina poate fi eliberat i ca rspuns la stimuli emoionali, reducerea osmolalitii plasmatice, hipotensiune i creterea concentraiei de angiotensin II. Nu este nc stabilit rolul exact al oxitocinei n cadrul rspunsului neuro-endocrin la agresiune (50). Prolactin Prolactin este sintetizat, stocat i eliberat de celulele acidofile ale hipofizei anterioare. Secreia de prolactin este stimulat de CRF, TRH, GHRH i VIP i este inhibat de GnRH i peptida asociat cu gonadotropin. Un hormon specific stimulator al prolactinei pare s opereze prin mecanism serotoninergic. Inhibiia secreiei de prolactin ester mediat de o cale dopaminergic. Dei prolactin acioneaz n primul rnd pe sn pentru a induce lactaia i dezvoltarea glandei mamare, au fost identificai receptori pentru prolactin n rinichi i ficat (53). Aceti receptori explic modificrile produse de prolactin asupra metabolismelor hidro-electrolitic, glucidic i protidic. Prolactin stimuleaz retenia de sare, ap i potasiu i are efecte metabolice similare cu cele produse de hormonul de cretere (GH): creterea reteniei azotate, creterea mobilizrii lipidelor, i intolerana la glucide (53). Prolactin stimuleaz funcia limfocitelor (24). Importana prolactinei n perioada postagresiv este nc incomplet elucidat, dei au fost remarcate creteri ale concentraiei plasmatice de prolactin la aduli dup traume sau operaii, precum i scderi ale concentraiei plasmatice de prolactin la copii dup injurie termic. Creterea concentraiei de prolactin n perioada postagresiv pare a fi rezultatul unei stimulri directe i nu o diminuare a inhibiiei dopaminergice (26). Opioidele endogene Opioidele endogene sunt secretate de celule localizate n sistemul nervos central, hipotalamus, lobul intermediar al hipofizei, mduva spinrii, neuronii vegetativi simpatici i medulara suprarenal (50, 96). Opioidele endogene deriv din trei molecule precursoare: preproopiomelanocortin, preproenkefalin A, preprodinorfin. Preproopiomelanocortina este gsit n primul rnd n hipofiza anterioar i conine secvenele de aminoacizi pentru ACTH i GMSH, ca i cele pentru opioidele, beta-lipotropina, beta-endorfina i gama-endorfina. ACTH i beta-endorfina sunt cosecretate ca rspuns la o varietate de ageni agresori. Dup agresiuni severe (traum, oc, infecie) s-a remarcat creterea concentraiei de beta-endorfin. Preproenkefalina A se gsete n glanda suprarenal, creier, intestin i ganglionii simpatici. Ea este o polienkefalin, din care deriv n proporie de 4/1 pentapeptidele methionin-enkefalina (met-enkefalina) i leucine-enkefalina (leu-enkefalina). Concentraia ambelor enkefaline a fost gsit crescut dup hipotensiune acut i hemoragie. Met- i leu-enkefalinele i beta-endorfina au fost gsite n granulele cromafine ale medularei suprarenale i sunt eliberate odat cu catecolaminele (50). Preprodinorfina, care se gsete n creier, mduva spinrii i intestin, d natere prin clivaj la neo-beta-endorfin i dinorfin, care este un analgetic de 200 de ori mai puternic dect morfina. Rolul acestor compui rmne nc incomplet elucidat. 235

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Opioidele endogene acioneaz la nivelul efectorilor prin intermediul unor receptori specifici: miu, delta i k. Morfina i Fentanilul se leag n primul rnd de receptorii miu; met-enkefalina i leu-enkefalina se leag de receptorii delta; iar dinorfina se leag de receptorii k. Beta-endorfina acioneaz att pe receptorii miu ct i pe receptorii delta. Opioidele endogene au aciuni diverse: influeneaz percepia senzorial, modific funcia cardiovascular, acioneaz asupra metabolismului intermediar, produce modularea funciilor neuro-endocrin i imunologic (50, 76). Activarea receptorilor miu i delta produce aciune analgetic. Beta-endorfina produce hipotensiune mediat prin ci serotoninergice. Enkefalinele produc hipertensiune i tahicardie mediate foarte probabil prin reflexe simpatice. Beta-endorfina stimuleaz eliberarea pancreatic de insulina i glucagon i modific cinetica glucozei prin mecanism central. Blocarea receptorilor opioidergici cu Valoxone produce creterea captrii glucozei la nivelul muchiului scheletic, produce scderea gluconeogenezei hepatice i mpiedic apariia rspunsului hiperglicemic la agresiune. Opioidele endogene influeneaz pe mai multe ci activitatea neuroendocrin (15, 76). Enforfina poteneaz eliberarea de GH, AVP, i prolactin i inhib eliberarea de ACTH. Opioidele endogene cresc eliberarea suprarenal de catecolamine i cortizol. Dei efectele imunologice ale opioidelor endogene sunt nc incomplet cunoscute, s-a constatat suprimarea activitii citotoxice limfocitare probabil prin mecanism central, iar, la nivel celular, s-a remarcat existena unei interaciuni de tip feed-back ntre vitronectin i endorfina care induce eliberarea de citokine (50, 114). Hormoni sub control vegetativ Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) Natura arbitrar a mpririi n sistem nervos i sistem endocrin este pe deplin subliniat de funciile interconectate i suprapuse ale catecolaminelor (73). Adrenalina este secretat de ctre medulara suprarenal ca rspuns la activarea sistemului nervos simpatic, iar noradrenalina este eliberat n cadrul aceleiai activri de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice. Sistemul nervos simpatic se afl la rndul su sub controlul hipotalamusului, respectiv a acelorai zone responsabile de secreia 236 factorilor de eliberare i care iniiaz i secreia altor hormoni. Adrenalina, produs aproape exclusiv de medulara suprarenal, funcioneaz n primul rnd ca hormon. Medulara suprarenal, care poate fi considerat o grupare de neuroni simpatici postganglionari fr axon, elibereaz neuromediatorii stocai n granulele cromafine, n circulaia general, printr-un mecanism de fuziune a granulelor cu membrana celular, mediat de calciu (45). n consecin eliberarea de catecolamine de la nivelul medularei suprarenale apare n maniera cuantic, pe msur ce granulele sunt eliberate. n afara adrenalinei granulele cromafine mai conin dopamin, betahidroxilaz, acid ascorbic, met-enkefalina, leu-enkefalina, adenosintrifosfat i cromigranine (45). Noradrenalina, dopamin i, n mai mic msur, adrenalina, sunt eliberate la nivelul terminaiilor nervilor simpatici pentru a funciona ca neuromediatori. Este important de precizat c majoritatea noradrenalinei eliberate de la nivelul terminaiilor nervoase este recaptat, nivelul ei plastic fiind determinat de relaia dintre cantitatea vrsat n plasm i rata c/earance-ului plasmatic. Producia i eliberarea de catecolamine este crescut n numeroase situaii postagresive, mai muli stimuli fiind responsabili de aceast situaie: anxietatea, durerea, hipovolemia, hipoxia, hipoglicemia, hipotensiunea, hipercapnia etc. Catecolaminele exist n circulaie att sub form liber ct i sub form conjugat n proporie de 60-90% din cantitatea total. La bolnavii critici, s-a remarcat c raportul ntre catecolaminele libere i catecolaminele totale rmne neschimbat (137). Concentraiile plasmatice de adrenalin i noradrenalina nu cresc ntotdeauna concomitent. Dup traume majore accidentale concentraia plasmatic de adrenalin a fost gsit crescut numai o perioad scurt de timp (48 ore), pe cnd nivelul plasmatic de noradrenalina a rmas crescut pentru 8-10 zile. Chirurgia abdominal superioar i chirurgia cardiac produc creterea concentraiilor ambilor hormoni, pe cnd chirurgia pelvin determin n principal doar creterea concentraiei de adrenalin. n ambele situaii concentraia maxim de adrenalin a fost observat imediat dup intervenia chirurgical i nu n timpul operaiei (52). Concentraia plasmatic de adrenalin reflect secreia de la nivelul medularei suprarenale, iar concentraia plasmatic de noradrenalina este un indice al activitii sistemului nervos simpatic. Studii, care au evaluat cinetica noradrenalinei n postoperator, demonstreaz c creterea concentraiei

Tulburri ale homeostaziei de noradrenalin plasmatic este datorat creterii cantitii vrsate n plasm, clearance-u\ ei rmnnd nemodificat (23, 137). Cu toate c a fost constant semnalat creterea concentraiei plasmatice de noradrenalin n perioada postoperatorie, nu s-au remarcat modificri ale presiunii arteriale, aceasta ridicnd problema unei modificri a sensibilitii receptorilor adrenergici (52). Principalele aciuni ale catecolaminelor se manifest pe plan metabolic, hormonal i hemodinamic. Pe plan metabolic adrenalina mediaz rezistena la insulina indus de agresiune (hiperglicemia de stres) prin creterea produciei hepatice de glucoza i scderea captrii periferice a glucozei. Creterea produciei hepatice de glucoza se realizeaz prin stimularea glicogenolizei i gluconeogenezei. Adrenalina produce de asemenea lipoliza i cetogeneza i mpiedic creterea secreiei de insulina indus de insulina n faza acut (87). Efectele hormonale ale catecolaminelor sunt: creterea secreiei de renin (mediat de receptorii beta), inhibiia secreiei de insulina i glucagon (mediat de alfa-receptori) i stimularea secreiei de insulina i glucagon (mediat de beta-receptori). Efectele hormonale ale catecolaminelor sunt dependente de densitatea receptorilor adrenergici. n acest sens este ilustrativ exemplul pancreasului endocrin, care secret glucagon i insulina i care conine ambii receptori. Deoarece densitatea receptorilor alfa-adrenergici este mai mare, efectul catecolaminelor la nivel pancreatic const n creterea secreiei de glucagon i scderea secreiei de insulina. Efectele hemodinamice ale catecolaminelor sunt dependente de doz i constau din: vasoconstricie venoas i arterial mediat de receptorii alfa-1, vasodilataie arterial mediat de receptorii beta-2, creterea contractilitii miocardice, creterea ritmului cardiac i creterea perioadei de recuperare a nodului sinusal mediate de receptorii beta-1. n doze mici adrenalina acioneaz n primul rnd asupra receptorilor beta-1 i beta-2, iar n doze mari, aciunea principal se manifest asupra receptorilor alfa-1. n circumstane fiziologice noradrenalin are aciuni beta-1 i alfa. Efectele hemodinamice ale dopaminei sunt mediate de receptorii dopaminergici i de receptorii adrenergici: n concentraii sczute dopamina produce vasodilataie renal prin aciune pe receptorii dopaminergici, la concentraii mai mari dopamina are efecte pe receptorii beta-1 i alfa-1. Nivelul de dopamina este i el crescut n strile posttraumatice, probabil prin eliberarea de la nivelul terminaiunilor libere simpatice. Rolul dopaminei n stres este puin cunoscut n prezent, dar este cert faptul c nivelul concentraiei plasmatice evolueaz n paralel cu concentraia noradrenalinei (54). Insulina Sinteza i secreia de insulina de ctre celulele pancreatice beta sunt controlate de: concentraia substratului circulant (glucoza, aminoacizi grai liberi) de activitatea sistemului nervos vegetativ i de efectul direct sau indirect al unor hormoni. Creterea glicemiei stimuleaz secreia de insulina prin glucoreceptori centrali i prin aciune direct pe celulele beta-pancreatice. Scderea concentraiei de glucoza inhib secreia de insulina prin ci similare (122). Secreia de insulina este de asemenea stimulat de creterea concentraiei de aminoacizi i, probabil, de creterea concentraiei de acizi grai liberi i corpi cetonici. n condiii normale concentraia plasmatic de glucoza reprezint cel mai important sistem de control al secreiei de insulina. n condiii postagresive efectul glicemiei este estompat de mecanisme vegetative i hormonale, care produc rezistena la insulina". Acest fenomen este datorat densitii mai mari de receptori alfaadrenergici, dect beta-adrenergici, la nivelul celulelor beta-pancreatice. Activarea receptorilor alfaadrenergici, prin stimularea simpatic i creterea concentraiilor circulante de adrenalin i noradrenalin, fenomene caracteristice perioadei postagresive, inhib secreia de insulina. n contrast, administrarea de isoproterenol, exclusiv beta-agonist adrenergic, produce creterea secreiei de insulina. Stimularea parasimpatic produce de asemenea o cretere a secreiei de insulina. Somatostatina este un inhibitor puternic al secreiei de insulina prin aciune direct pe celulele beta-pancreatice; n contrast beta-endorfina, glucagonul, cortizolul, estrogenul, progesteronul i hormonul paratiroidian produc hiperinsulinism. Glucagonul i beta-endorfina cresc secreia de insulina prin aciune direct pe celulele beta-pancreatice, pe cnd cortisolul crete secreia de insulina prin interferena cu activitatea insulinic periferic. Eliberarea de insulina poate fi mediat i de NO, factorul vasodilatator endotelial, care este parial responsabil de efectul secretagog al argininei (47, 101). Insulina este principalul hormon anabolic al organismului, n aceast calitate promovnd stocarea de carbohidrai, proteine i lipide. Dei aciunile insulinei sunt n primul rnd pe ficat, muchi scheletic i esut adipos, ea afecteaz majoritatea esu237

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL turilor cu cteva excepii: sistemul hematopoietic, sistemul nervos central i plaga. Insulina promoveaz intrarea glucozei n celule prin stimularea transportului transmembranar. Concentraia de glucoza intracelular crescut este utilizat n glicogenez i glicoliz. Glicoliza furnizeaz energia necesar glicogenezei. Insulina inhib de asemenea gluconeogeneza la nivel hepatic prin inhibiia phosphoenolpiruvat-carboxilazei i stimularea phosphofructo-kinazei i piruvat-kinazei (122). Aciunea principal a insulinei pe metabolismul proteic este promovarea sintezei proteice, prin creterea transportului aminoacizilor n ficat i alte esuturi periferice i prin inhibiia gluconeogenezei i oxidrii aminoacizilor. Aciunea pe metabolismul lipidic este direcionat spre stimularea sintezei de lipide i inhibiia degradrii lipidelor. Prin stimularea lipoprotein-lipazei, insulina face trigliceridele mult mai disponibile pentru captarea din plasm de ctre esutul adipos i ficat. Sinteza de glicerol din glucoza i untul pentozic sunt de asemenea stimulate de insulina i furnizeaz elementele necesare sintezei lipidelor. Eliberarea i activitatea insulinei este suprimat dup operaie i n timpul fazei acute a injuriei (59). Acesta este rezultatul efectelor directe pe celulele pancreatice i modificrilor determinate de catecolamine n activitatea insulinei i glucozei (87). Totui, spre deosebire de inaniie, nivelul concentraiei plasmatice de insulina este semnificativ crescut fa de nivelul bazai, dar nu suficient de crescut fa de nivelul glicemiei. Glucagon ui Sinteza i secreia de glucagon, de la nivelul celulelor alfa-pancreatice sunt controlate de concentraia substratului circulant (glucoza, aminoacizi i acizi grai), de eferentele sistemului nervos central i sistemului nervos vegetativ, i de aciunea unor hormoni circulani sau paracrini. n condiii normale, stimulii care determin eliberarea de glucagon, sunt: glucoza, aminoacizii i efortul (71). Hiperglicemia stimuleaz secreia de glucagon prin efect direct pe celulele pancreatice alfa. Potena diferiilor aminoacizi de a stimula secreia de glucagon este variabil i fr legtur cu abilitatea lor de a stimula secreia de insulina. n general aminoacizii gluconeogenici au efect stimulator mai mare dect cei nongluconeogenici. Capacitatea aminoacizilor de a stimula secreia de glucagon este esenial pentru meninerea homeosta238 ziei glucozei n condiiile aportului alimentar de proteine. Puterea glucozei i aminoacizilor de a modifica secreiile de glucagon i insulina depinde i de ruta de administrare, ingestia de glucoza sau hrana proteic producnd o cretere mai mare a secreiei de glucagon i insulina dect administrarea echivalent intravenoas (47, 50). Administrarea farmacologic de colecistokinin, gastrin, VIP, substana P, neurotensina i GIP (peptida inhibitorie gastric) determin creterea secreiei de glucagon i insulina. Dei rolul fiziologic al hormonilor gastrointestinali n controlul secreiei hormonale pancreatice este complex, gastrin n concentraii fiziologice pare s poteneze stimularea secreiei de glucagon i insulina determinat de aminoacizi, pe cnd GIP pare s poteneze inhibiia secreiei de glucagon i stimularea secreiei de insulina determinat de glucoza. Ali hormoni care cresc secreia de glucagon, subt beta-endorfina, insulina i cortisolul. Somatostatina este hormonul major care inhib secreia de glucagon. Mecanismele nervos-vegetative, care controleaz secreia de glucagon, sunt opuse celor care controleaz secreia de insulina: activarea receptorilor alfa-adrenergici stimuleaz secreia de glucagon i activarea receptorilor beta-adrenergici sau a eferenelor parasimpatice ale pancreasului, inhib secreia de glucagon (18). Datorit densitii mai mari de receptori alfa-adrenergici la nivelul celulelor alfa-pancreatice stimularea simpatic sau creterea concentraiei de adrenalin i noradrenalin determin mai mult creterea dect scderea secreiei de glucagon (50, 122). Aciunile fiziologice ale glucagonului sunt limitate la nivelul ficatului i sunt mediate de creterea AMP-ului ciclic. Glucagonul promoveaz glicogenoliza i gluconeogeneza. Raportul glucagon/insulin este determinanta major a gradului de gluconeogeneza. De exemplu n strile de inaniie raportul este crescut (prin creterea nivelului de glucagon i scderea nivelului de sinulin) ceea ce determin activarea gluconeogenezei. Glucagonul stimuleaz de asemenea lipoliza la nivel hepatic i la nivelul esutului adipos, inhib sinteza de trigliceride i stimuleaz cetogeneza. Activitatea glucagonului este important n cadrul rspunsului la post i agresiune din cauza efectelor de cretere a produciei hepatice de glucoza i datorit cetogenezei hepatice. Majoritatea studiilor atest o ntrziere de aprox. 12 ore naintea creterii concentraiei de glucagon dup agresiune, n fapt glicemia remarcat imediat dup

Tulburri ale homeostaziei injurie este independent de secreia de glucagon. n mod obinuit n perioada postoperatorie nivelul de glucagon scade imediat, apoi crete n 6-12 ore la nivel bazai, pentru ca ulterior s creasc peste normal i s revin la normal n 3 zile. Creterea precoce a glicemiei, reducerea secreiei de insulina, creterea concentraiilor catecolaminelor i creterea gradat a nivelului de glucagon sunt caracteristici ale rspunsului acut la operaie i agresiune, mediate de sistemul nervos vegetativ (50, 122). Renina-Angiotensina Renina exist sub forma inactiv de prorenin n celulele mioepiteliale ale arteriolelor glomerulare renale aferente. Eliberarea de renin activ este sub controlul a trei receptori intrarenali i sub influenele mai multor hormoni i ioni (65). Receptorii de la nivelul maculei densa sunt sensibili la concentraia ionului de clor n lichidul tubular. Scderea concentraiei clorului stimuleaz secreia de renin. Receptorii neurogenici de la nivelul aparatului juxtaglomerular cresc eliberarea de renin prin stimulare beta-adrenergic. Celulele juxtaglomerulare reprezint cel de al treilea receptor renal i funcioneaz ca un receptor de ntindere producnd creterea eliberrii de renin prin reducerea ntinderii (scderea presiunii arteriale). Secreia de renin este modificat i de ionii de potasiu, magneziu, calciu i de ACTH, AVP, prostaglandine i glucagon. n condiii fiziologice, activitatea reninei prezint un ritm circadian cu un maximum de activitate seara i noaptea. n perioada postagresiv se pierde acest ritm circadian i activitatea reninin este constant crescut pe ntreaga perioad de 24 ore. Activitatea reninic crescut poate fi suprimat n perioada imediat postoperatorie prin administrarea de soluii saline isotone, care corecteaz contracia de spaiu extracelular. n circulaie, renina are capacitatea de a converti substratul reninic (angiotensinogenul) sintetizat n ficat n Angiotensina I. Angiotensina I reprezint precursorul din care se formeaz Angiotensina II (AII) la nivelul circulaiei pulmonare sub aciunea enzimei de conversiune a angiotensinei. Enzima de conversiune a angiotensinei poteneaz de asemenea eliberarea de catecolamine de ctre medulara suprarenal i redistribuie fluxul sangvin spre cortexul renal prin scderea fluxului sangvin medular renal. Aciunile AII se manifest asupra hemodinamicii, balanei hidro-electrolitice, reglrii hormonale, metabolismului i asupra celulelor din vecintate. AII este un vasoconstrictor puternic, care este esenial pentru meninerea presiunii arteriale normale i este implicat n patogenia hipertensiunii arteriale. AII produce de asemenea creterea contractilitii i frecvenei cardiace i crete permeabilitatea vascular (4). AII influeneaz homeostazia hidro-electrolitic prin stimularea puternic a sintezei i secreiei de aldosteron, prin creterea secreiei de vasopresin i prin participarea la reglarea mecanismului setei. AII crete eliberarea de CRH prin creterea eliberrii de ACTH i poteneaz efectele ACTH-ului pe cortexul suprarenal. AII, la fel cu enzima de conversiune a angiotensinei, poteneaz eliberarea de adrenalin de la nivelul medularei suprarenale i crete neurotransmisia simpatic. Aciunile metabolice ale AII constau n stimularea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice printr-un mecanism dependent de calciu i independent de AMP-ciclic. Exist studii care atest i efectele dependente de flux ale AII pe aciunea insulinei i utilizarea general a glucozei. Insulina i Factorul de cretere insulin-like I sunt secretagoge pentru AII (3, 17). TNF (factorul de necroz tumoral) i IL-I (interleukina I) cresc eliberarea de renin. Prin intermediul endotelinei, factor vasoconstrictor endotelial, AII are aciune mitogen pe celulele mezangiale (5). Concentraia plasmatic de Angiotensina II crete n perioada postagresiv imediat. n condiiile de scdere a volumului sangvin circulant, AII contribuie alturi de catecolamine la redistribuia regional a fluxului sangvin i asigur supravieuirea temporar prin centralizarea circulaiei". Aldosteron Aldosteronul este sintetizat i secretat de celulele zonei glomerulare a cortexului suprarenal, ca rspuns la: AII, ACTH i modificarea concentraiei ionului de potasiu. AII este un stimulator puternic al secreiei de aldosteron, printr-un mecanism dependent de calciu i, independent, de AMP-ciclic, care produce creterea conversiei colesterolului n pregnenolon i a corticosteronului n 18-hidroxicorticosteron i aldosteron (132). 239

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL ACTH-ul stimuleaz secreia de aldosteron, printr-un mecanism dependent de AMP-ciclic i independent de calciu, care produce creterea conversiei colesterolului n pregnenolon, etapa precoce a sintezei de aldosteron. Creterea concentraiei plasmatice de potasiu stimuleaz secreia de aldosteron printr-un mecanism dependent de calciu. Stimularea secreiei de aldosteron este determinat i de factorul stimulator al aldosteronului", glicoprotein secretat de hipofiz. Creterea secreiei de aldosteron n perioada postagresiv este determinat n primul rnd de stimularea puternic, dar de scurt durat produs de ACTH i mai puin de aciunea AII. n condiii cronice AII devine principalul stimul al secreiei de aldosteron (32). Pe lng aceste mecanisme stimulatoare exist i o cale inhibitorie mediat dopaminergic. Aceast cale inhibitorie este important n determinarea modificrilor secreiei de aldosteron, ca rspuns la schimbarea concentraiei plasmatice a sodiului sau la modificarea volumului sangvin circulant efectiv. Principala aciune a aldosteronului se manifest asupra metabolismului hidro-electrolitic. El crete reabsorbia sodiului i secreia de potasiu. Aceste aciuni au un rol deosebit de important n compensarea hipovolemiei realiznd un mecanism de reglare invers dependent de volum (50). Peptidele atriale natriuretice Peptidele atriale natriuretice (ANP) sunt eliberate de ctre sistemul nervos central i de ctre granulele neurosecretorii de la nivelul miocitelor atriului stng ca rspuns la modificarea tensiunii peretelui atrial. Efectul biologic al ANP dureaz aproximativ 3 minute (96). ANP reduce secreia de Arginin-vasopresin (AVP) i inhib aciunea sa periferic. Prin inhibiia secreiei de aldosteron i blocarea reabsorbiei perirenale tubulare de sodiu, ANP promoveaz creterea excreiei renale de sodiu i ap i scderea presiunii arteriale (94, 111). Secreia de ANP este stimulat de angiotensin, de AVP, de alfa i beta-agonitii adrenergici i de endotelin. ANP au i efecte metabolice manifestate prin modularea rspunsului ACTH, AVP i AII la hipoglicemia acut (133). ANP contrabalanseaz efectele sistemului renin - angiotensin - aldosteron activat n perioada postagresiv. ANP inhib efectele vasopresoare ale 240 noradrenalinei i AII i suprim eliberarea de ACTH i AVP dup hemoragie (55). Cel mai important rol al AVP este protecia cordului la creterea acut a volumului sangvin. Rolul exact al ANP n cadrul rspunsului la agresiune este nc incomplet elucidat (50). Somatostatina Este sintetizat i secretat de celulele deltapancreatice, de sistemul limbic, de trunchiul cerebral, de celulele tiroidiene parafoliculare, de rinichi i de esutul gastrointestinal (291). Somatostatira este un puternic inhibitor al eliberrii de GH, TSH, renin, insulina i glucagon, calcitonin i hormonii gastrointestinali, gastrina, secretina i colecistokinina. Fibre nervoase somatostatinergice sunt implicate n proiecia impulsurilor de la organele senzoriale periferice spre neuroaxis (95). Somatostatina este implicat n homeostazia hidrailor de carbon i n funcionarea pancreasului endocrin. Factorii de cretere insulin-like (somatomedinele) Factorii de cretere insulin-like (IGF-I i IGF-II) prezint aciuni metabolice multiple: creterea sintezei proteice, creterea sintezei de glicogen i creterea captrii celulare de glucoza la nivel hepatic; creterea oxidrii i sintezei lipidice n esutul adipos; creterea captrii glucozei i creterea sintezei proteice la nivelul esutului muscular. n perioada postagresiv s-a constatat o scdere a concentraiei de IGF-I, care se coreleaz cu balana azotat negativ. Administrarea de IGF-I recombinat la subieci cu diet hipocaloric i fr stres a produs o scdere a pierderilor de azot (64, 115). Hormonul paratiroid Hormonul paratiroid (PTH), este sintetizat i eliberat de glandele paratiroide, ca rspuns la modificarea concentraiei serice a calciului ionizat. Secreia de PTH variaz invers proporional cu concentraia calciului ionizat. La nivelul celulelor paratiroide s-au identificat receptori beta-adrenergici, a cror stimulare produce eliberarea de PTH, dei rolul exact al sistemului nervos vegetativ n sinteza i eliberarea de PTH este nc incomplet elucidat. Aciunile PTH se manifest la nivelul rinichiului i esutului osos. n rinichi PTH crete resorbia tubular distal de calciu, scade resorbia proximal de fosfor i stimuleaz conversia 1-hidroxivitaminei D n 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), care stimuleaz absorbia intestinal de calciu i fosfor. La

Tulburri ale homeostaziei nivel osos, PTH stimuleaz mobilizarea calciului, resorbia osului i remodelarea sa. Rolul exact al PTH n cadrul rspunsului la agresiune nc nu este complet stabilit (50). b. Rspunsul inflamator Mai multe studii clasice efectuate la nceputul anilor 80 au evaluat rolul hormonilor contrareglare" (glucagon, cortisol i catecolamine) n producerea strilor catabolice acute n perioada postagresiv. Hormonii de contrareglare au fost administrai singuri sau n combinaie unor subieci sntoi. S-a demonstrat c aceti hormoni, acionnd sinergie, produc modificri metabolice tranzitorii asemntoare cu cele remarcate dup injurie, pierderile de azot fiind determinate n principal de cortizol (12, 83, 106). Administrarea experimental a hormonilor de contrareglare" la voluntari produce totui pierderi de azot semnificativ mai mici dect cele constatate la bolnavii cu traum accidental (51). S-a remarcat de asemenea c administrarea celor trei hormoni nu produce febr, creterea proteinelor de faz acut i scderea concentraiei de fier plasmatic, fenomene constant ntlnite dup traume accidentale. Pe de alt parte administrarea de ethicolanolone, steroid pro-inflamator care produce febr, leucocitoz i hiperferemie, mpreun cu hormonii de contrareglare realizeaz modelul cel mai apropiat de rspunsul metabolic posttraumatic constatat clinic (107, 109, 129). Toate aceste elemente au condus la ipoteza c i ali mediatori dect cei hormonali sunt responsabili de producerea modificrilor metabolice (proteoliza i pierderile masive de azot) remarcate la bolnavii cu traume accidentale severe (7, 39, 82). n ultimii 15 ani au aprut numeroase argumente, care pledeaz pentru aciunea mediatorilor inflamaiei alturi de mediatorii neuro-endocrini clasici" n producerea modificrilor fiziopatologice postagresive (7, 107). Rspunsul inflamator local este determinat de o multitudine de factori (distrucie tisular, operaie, infecie sau alte antigene strine) i reprezint un proces biologic fundamental necesar i indispensabil procesului de reparaie i vindecare (6). Identificarea celor patru semne cardinale ale inflamaiei acute: rubor, dolor, calor i tumor, a fost fcut de Celsus n primul secol al erei noastre, iar Virchow aduga, la sfitul secolului trecut, cel de al cincilea semn functio-laesa.
31 - Tratat de chirurgie, voi. 1

Procesul inflamator, excelent descris de Mecinikov nc de la sfritul secolului trecut, este considerat un fenomen local pn n urm cu mai puin de dou decenii cnd s-a neles c inflamaia este o reacie sistemic, care deine un rol major n rspunsul fiziologic la'agresiune i care poate fi implicat n anumite condiii n patogenia a numeroase suferine acute sau cronice (6, 39). n consecin, rspunsul la traum nu mai poate fi privit doar ca un rspuns neuro-endocrin, participarea constant i integrat a mediatorilor rspunsului inflamator n cadrul rspunsului la agresiune oferind alte dimensiuni fenomenelor care se petrec n perioada posttraumatic (39, 119). Factorii care contribuie la elaborarea i dezvoltarea rspunsului inflamator sunt reprezentai de o serie de elemente acelulare i celulare, care acioneaz att local ct i n circulaie (7, 39, 54). Elementele acelulare implicate n rspunsul local i sistemic la injuria tisular sunt reprezentate de patru sisteme de proteine plasmatice, de autacoizi, de citokine i de factorii eliberai de la nivelul celulelor endoteliale (tabelul I).
TABELUL I Elementele umorale ale rspunsului inflamator ELEMENTE UMORALE Cascade enzimatice Sistemul activrii de contact Sistemul coagulrii Sistemul fibrinolizei Sistemul complementului Autacoizi Eicosanoide: - prostaglandine - leucotriene Histamina Serotonina Somatomedinele Citokine TNF Interleukinele 1, 2, 6 i 8 etc. Interferon-y Factori eliberai de celulele endoteliale Oxidul nitric Endoteline Prostaglandine Factorul activator plachetar (PAF)

Elementele celulare ale rspunsului inflamator sunt: - Mastocitele i bazofilele - Sistemul mononuclear fagocitar (tabelul II) - Neutrofilele - Celulele endoteliale 241

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


TABELUL II Celulele sistemului mononuclear fagocitar ! Mduva hematoformatoare Monoblati Promonocite Monocite Snge ; Monocite esuturi (macrofage) esut conjunctiv (histiocite) i Piele (histiocite, celule Langerhans?) ! Ficat (celule Kupffer) Splina (macrofage pulpa roie) ; Noduli limfatici (macrofage, libere sau fixe) : Timus Mduva hematoformatoare (macrofage rezident) Schelet (osteoclaste) ] Sinoviale (celule tip A) ; Plmn (macrofage alveolare i tisulare) ! esut limfoid asociat cu mucoasele Tract gastrointestinal Tract genito-urinar Organe endocrine Sistem nervos central (macrofage reactive, macroglia, | macrofagele lichidului cefalo-rahidian) ! Caviti Macrofage pleurale Macrofagerjerioneale Inflamaie Macrofage exsudate Celule epitelioide | Celule^ gigante mujtinucleate

Cum poate fi descris inflamaia acut prin prisma cunotinelor actuale? Modificarea iniial la nivelul esutului gazdei este apariia unei noi categorii de molecule la nivelul membranei celulare plasmatice a endoteliului vaselor mici. Prototipul acestor molecule sunt moleculele de adeziune intercelular (ICAM) i moleculele de adeziune endotelial a leucocitelor (ELAM), induse de citokine i funcionnd ca receptori pentru liganzii corespunztori de pe leucocitele circulante, n special granulocite (109). Prima din molecule este P-selectina, care este indus de trombin, interleukina-1 (IL-1) sau factorul de necroz tumoral (TNF) i este urmat de E-selectina (ELAM-1) i de ICAM-1 induse de IL-1 i TNF. Expresia acestor molecule de adeziune pe membrana celular endotelial fac posibil ataarea facil a granulocitelor i alunecarea lor pe suprafa endotelial. Legtura dintre leucocite i endoteliu este asigurat de interaciunea dintre o integrin (CD 11/CD18 intergrin heterodimer) indus de inter242

leukina-8 (IL-8) pe membrana celular leucocitar i ICAM-1. Migrarea leucocitelor spre endoteliu este guvernat de chemotaxie sau haptotaxie" (migrarea de-a lungul unui gradient a moleculelor legate de suprafaa celular). n esutul inflamat sunt produse mai multe substane chemotactice, cum ar fi factorul C5 al complementului, leucotriena B4, sau factorul de activare plachetar (PAF). Granulocitele sunt fagocite avide i vor ncepe imediat s nghit" bacteriile i detritusurile tisulare. Numeroase granulocite sunt distruse n acest proces. Granulocitele moarte, bacteriile i detritusurile celulare constituie ceea ce denumim n mod curent puroi. n acest proces apare precoce vasodilataia i creterea permeabilitii vasculare la nivelul vaselor mici. Aceste fenomene permit proteinelor plasmatice s ptrund n spaiu extravascular. Pe aceast cale se activeaz sistemul complementului i sistemul coagulrii, care la rndul lor, activeaz sistemul de contact i plachetele. Dei aprute precoce, modificrile vasculare par s fie ulterioare migrrii leucocitelor (109). n md normal macrofagele, n principal derivate din monocitele circulante nghit" n final bacteriile moarte, teucocitele i detritusul tisular. Sub influena unor factori de cretere locali, celulele esutului conjunctiv i matricea extracelular vor fi nlocuite i ntregul esut revfaft mai mult sau mai puin la compoziia i morfologia iniial. Conform catelor actuale rolul major n declanarea procesului inflamator este deinut de macrofagele tisulare, disponibile local i capabile s sintetizeze i s elibereze citokinele, care induc expresia moleculelor endoteliale de adeziune. Macrofagele derivate din monocitele circulante au rol dominant n fazele tardive ale inflamaiei. Dei mastocitele sunt rare n majoritatea esuturilor este posibil s intervin i ele n stadiile precoce ale inflamaiei (46, 56). Fagocitoza i distrugerea germenului microbian invadator i/sau a esutului lezat reprezint n mod clasic fenomenul central al inflamaiei acute. n acest proces granulocitele (n majoritate neutrofile) sunt indubitabil celulele efectoare primare, iar macrofagele sunt fagocitele predominante n fazele tardive ale inflamaiei. n plus producerea de factori de cretere de ctre macrofagele stimulate reprezint un element esenial pentru reconstrucia tisular (54). Rolul granulocitelor este important i indispensabil doar n condiiile unei plgi contaminate, de-

Tulburri ale homeostaziei oarece plaga aseptic se poate vindeca i n absena lor. Rolul limfocitelor n vindecarea plgii nu este nc bine precizat (7). Dei majoritatea studiilor i-au concentrat atenia asupra mecanismelor patogenice, care declaneaz i propag rspunsul inflamator acut, n prezent exist i date certe care se refer la limitarea i terminarea procesului inflamator (109). n primul rnd, majoritatea citokinelor implicate n inflamaia acut au o semivia scurt i procesul se poate termina prin simpla dispariie a factorilor declaatori. n al doilea rnd s-au descoperit antagoniti naturali ai citokinelor de alarm", cum ar fi antagonistul receptorului IL-1 (IL-1Ra), receptorul solubil TNF (sTNF) i receptorul solubil pentru IL-1. Antagonistul receptorului IL-1 se leag de receptorii celulari ai IL-1, dar legtura respectiv nu iniiaz rspunsul biologic. Receptorii solubili leag citokinele specifice lor, mpiedicnd n acest fel legarea de receptorii celulari i apariia rspunsului biologic. Producerea de IL-1 i IL-1Ra sunt reglate difereniat, chiar dac ambele sunt sintetizate de aceleai celule. De ex. ntr-o celul stimulat cu endotoxin expresia genei IL-1 b are loc naintea celei a IL-IRa. De asemenea activarea receptorului monocitar pentru imunoglobuline stimuleaz numai producerea IL-Ra. Aciunea altor citokine contribuie i ea la meninerea balanei producerii de IL-1 i IL-1Ra. Astfel, IL-4 i IL-10 cresc sinteza de IL-1Ra i scad n acelai timp sinteza de IL-1. IL-4 produce o scdere a sintezei i eliberrii de TNF i IL-1 (reglarea joas = down regulation") i o cretere a sintezei de IL-Ra i de molecule endoteliale de adeziune a monocitelor (VCAM) (reglarea nalt = up regulation). IL-4 mai are i capacitatea de a determina apoptoza monocitelor producnd scderea numrului acestora n esutul inflamat. IL-10, produs de limfocitele Th2, de monocite, de macrofage i de limfocitele B, inhib sinteza de IL-1, TNF, IL-6, IL-8 i factor stimulator al coloniilor (CSF) i determin reglarea nalt a IL-1Ra. IL-4 i IL-10, sintetizate n principal de limfocitele Th2, par a avea rolul determinant n terminarea reaciei inflamatorii acute. Numrul limfocitelor Th2 a fost gsit crescut n faza terminal a inflamaiei datorit aciunii cortisolului, care modific balana Th1/Th2 (43, 109). Glucocorticoizii, produi prin activarea axului hipotalamo-suprarenal de ctre citokinele proinflamatoare (IL-1, IL-6 i TNF), acioneaz printr-un mecanism de feed-back negativ i inhib expresia genelor acestora, determinnd terminarea procesului inflamator. n concluzie, se pare, c activitatea glucocorticoizilor, activitatea citokinelor 4 i 10 i antagonitii receptorilor de citokin (IL-1Ra) reprezint suficiente elemente pentru terminarea rspunsului inflamator acut (9). Elementele generate n cadrul procesului inflamator local, n special citokinele de alarm", proinflamatorii, provenite din macrofagele activate (IL-1, IL-6 i TNF), acioneaz i asupra organelor la distan pe calea unei comunicri directe celul-celul. Pentru a sublinia dimensiunea sistemic a efectelor produse la distan de mediatorii inflamaiei, acestea au fost grupate sub denumirea de Sindrom de Rspuns Inflamator Sistemic (SRIS) (2). n ultimul deceniu s-au acumulat numeroase date experimentale i ciclice, care atest rolul fiziologic i patologic al rspunsului inflamator n cadrul rspunsului la agresiune. SRIS este integrat cu rspunsul neuro-endocrin clasic", ambele acionnd, n condiii normale, coordonat, n scopul vindecrii locale i generale necesare supravieuirii (fig. 5). Conexiunile rspunsului neuro-endocrin la agresiune cu sistemul imunitar sunt realizate n primul rnd de ctre citokine (IL-1, TNF, IL-2, gama-interferon). Aceste proteine semnal", sintetizate i eliberate de macrofagele, monocitele i limfocitele activate, produc la rndul lor activarea unui ntreg sistem de comunicare intercelular direct care este profund implicat n apariia modificrilor fiziopatologice postagresive (tabelul III) (117, 119). Relaia sistem neuro-endocrin - sistem imunitar este bilateral i se manifest prin numeroase influene reciproce. Glucocorticoizii determin eliberarea de neutrofile din mduva hematoformatoare, produc o reducere a monocitelor circulante, sechestreaz limfocitele T n mduv, inhib interferonul gama, IL-1, IL-2, blocheaz fosfolipaza A i unele proteaze implicate n rspunsul inflamator. Leucocitele dispun de receptori glucocorticoizi i sunt capabile n anumite condiii (ex. infecia viral), s secrete ACTH. IL-1 dispune de abilitatea de a stimula secreia de ACTH i CRF. IL-1 i IL-2 cresc sinteza de proopiomelanocortin. IL-I i interferon'jl-gama stimuleaz secreia i eliberarea unor substane asemntoare cu ACTH i endortinele de la nivelul leucocitelor periferice. IL-1 determin creterea secreiei de insulina i glucagon, iar PAF (factorul activator plachetar) produce accelerarea gluconeogenezei. 243

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL


Agresiune (arsur, sepsis, traum, oc, agresiune chirurgical)

Rspuns inflamator local (mecan. de feed-back intact = limitarea agresiunii) Dependent de durata i intensitatea agresiunii Cerc vicios Permeabilitate crescut:. - celular - endotelial - epitelial HIPOXIE Hipermetabolism: creterea cererii de oxigen Alterarea barierei intestinale< Leziune celular -* Rspuns inflamator sistemic *Insuficiena microcirculatorie: - vasodilataie - scderea reactivitii vase. - creterea untului

~ Hipercoagulabilitate: microtromboze Alterarea barierei pulmonare

- Disfuncie organic -

Insuficien organic Fig. 5 - Interrelaia dintre agresiune, sindrom inflamator local, sindrom inflamator sistemic, disfuncii organice multiple (63). TABELUL III INF-gama produce creterea secreiei de cortiPrincipalele citokine implicate n rspunsul inflamator catabolic i principalele lor efecte biologice Citokine THF-alfa Rspuns Hipotensiune ARDS Coagulopatie Anorexie Caecsie? Activare neuro-endocrin T hipertrigliceridemie rezisten la insulina T sinteza proteinelor de faz acut t gluconeogeneza t turnover al acizilor i a. grai Neutropenie Hipotensiune (sinergic cu TNF-a) Anorexie Febr Activare neuro-endocrin Depresiune a SNC Neutrofilie

IL-ip

IL-2 IL-6

Important n rspunsul antigenic Proprieti endotoxin-like T.Sinteza proteinelor de faz acut Inhib sinteza TNF-a i IL-1(3 Captarea leucocitelor la locul infeciei Inhib sinteza TNF-a i IL-1 p Sinergie cu TNF-a i alte citokine

jJL-8
11-10 Interferon-y

sol, fie direct, fie prin inducerea unei activiti de tip ACTH. Beta-endorfina secretat n cadrul rspunsului neuro-endocrin particip la realizarea depresiunii funciei imune n perioada posttraumatic, prin modificarea activitii limfocitelor. Catecolaminele, prin intermediul receptorilor betaadrenergici, regleaz funcia limfocitelor killer naturale i moduleaz funcia neutrofilelor. Somatotropina sensibilizeaz macrofagele n creterea produciei de compui cu oxigen reactiv, restabilete rspunsul proliferativ al celulelor T i sinteza de IL-2, crete sinteza de anticorpi. IL-1, citokin eliberat de macrofagele i monocitele activate ca rspuns la numeroi stimuli antigenici, are capacitatea de a modula majoritatea rspunsurilor tisulare inflamatorii. IL-1, induce sinteza i eliberarea de reactani de faz acut (ex. macroglobuline, complement, imunoglobuline), activeaz celulele endoteliale, promoveaz creterea fibroblatilor, produce reacia febril i este implicat n hipercatabolismul proteinelor musculare (63). Rspunsul la agresiune este considerat n prezent ca un rspuns imunobiologic complex, implicnd, aa dup cum am artat, sistemul imbnitar inflamator, cascada complementului, sistemul mono-

244

Tulburri ale homeostaziei citar-fagocitar, mpreun cu o serie de mediatori locali i sistemici, majoritatea eliberai de activarea macrofagelor, monocitelor i celulelor endoteliale, care stimuleaz mecanismele de aprare mpotriva leziunilor tisulare i consecutiv mpotriva invaziei microbiene. Nivelul acestui rspuns, mpreun cu abilitatea de a controla posibilele complicaii septice joac un rol fundamental n prognosticul pacientului (105). n anumite circumstane deosebite rspunsul inflamator sistemic este exagerat i evolueaz necontrolat, determinnd anomalii mari n homeostazie, manifestate clinic prin sepsis sever i Sindrom de Disfuncii Organice Multiple" (2, 117). Aceste circumstane apar atunci cnd injuria este suficient de mare pentru a determina pierderea mecanismelor de control, nsoit de eliberarea unei cantiti anormal crescute de mediatori sau de activarea sistemic a unor mediatori, care, n mod obinuit, acioneaz pe o arie restrns (4,1). La bolnavul critic, se descrie i o form de sindrom inflamator sistemic cronic, ce nu se mai remite i cu timpul duce la caexie i deces. Un rspuns atenuat duce la vindecare ntrziat sau favorizeaz apariia infeciei (13, 100). c. Rspunsul celular la agresiune Rspunsul la agresiune declanat de agenii agresori din mediu se desfoar, aa dup cum am vzut, n cadrul unei reacii complexe elaborate i coordonate, care se materializeaz n modificrile fiziopatologice ce tind s restabileasc homeostazia perturbat. Pe lng aceste modificri complexe ce se produc la scara ntregului organism, stresul induce i o serie de modificri celulare i moleculare, care fac par'o integrant din rspunsul la agresiune (18, 125, 126). S-a constatat c celule de provenien extrem de divers au capacitatea de a rspunde ntr-o manier remarcabil de constant i rapid la modificrile mediului lor nconjurtor (18). Rspunsul celular la agresiune reprezint de fapt o modalitate eficient de aprare a celulei mpotriva factorilor care i perturb homeostazia. Suportul molecular al rspunsului const n transcripia i translaia rapid a unor proteine intracelulare foarte bine conservate i scderea produciei celorlalte polipeptide celulare. n consecin: 1) principalele componente celulare sunt protejate de aciunea ireversibil a agenilor agresori; 2) celula poate supravieui n timpul stresului i 3) se creeaz posibilitatea unei reveniri rapide la activitile celulare normale n perioada de recuperare (18, 125, 126). Interesul pentru biologia molecular a rspunsului celular la agresiune este iniiat n 1962 cnd Ritossa semnaleaz inducerea unor modificri morfologice cromozomiale la larvele de Drosophila hudei dup o scurt expunere la temperatur crescut (41, 127). Aceste observaii au deschis calea descrierii unui ntreg sistem de rspuns la stres programat genetic n celulele eucariote (127). n 1974 Tissieres descoper suportul molecular al acestui rspuns celular prin identificarea unor proteine intracelulare pe care le denumete proteine de oc caloric" (heat shock proteins). n ultimele dou decenii au fost descrise 20-24 de proteine intracelulare care apar ca o consecin a aciunii unei multitudini de ageni perturbatori ai homeostaziei (18, 125, 126). La organismele pluricelulare complexe, cum este i organismul uman numeroii ageni agresori, care pot aciona asupra celulei, determin apariia a doar 4 tipuri de rspuns denumite astfel dup principalul agresor care induce rspunsul: - rspunsul la ocul caloric; - rspunsul la stresul oxidativ; - rspunsul la stresul cu ultraviolete; - rspunsul de faz acut. Rspunsul la ocul caloric (heat shock response) Rspunsul la ocul caloric este cel mai vechi pe scara filogenetic i primul descoperit i reprodus experimental (18). Celulele mamiferelor sintetizeaz proteinele de oc caloric" (HSP = heat shock proteins) in vitro dup o expunere la temperaturi cu 3-5 grade C mai ridicate dect temperatura normal. Sinteza majoritii acestor proteine a fost remarcat i n celulele normale nestresate" ceea ce indic implicarea lor, nc incomplet elucidat, n procesele fiziologice celulare. Este cert ns c sunt eseniale supravieuirii celulare att n condiii normale ct i de stres (102). Analiza molecular a genelor ocului caloric i a produselor lor proteice demonstreaz o extraordinar conservare de la bacterii la om, mai mult de 50% din secvenele de aminoacizi fiind identice. Familia de HSP 70 (greutate molecular 68078 kD) reprezint cea mai important grupare de proteine de oc caloric la eucariote. HSP 70 constituie o parte integrant a citoscheletului i pare a fi principala int a stresului caloric (127). HSP se gsesc n mod normal n reticulul endoplasmatic i n mitocondrie i sunt translocate n nucleu dup ocul caloric. Expresia acestei pro245

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL teine este remarcat numai dup ocul caloric, rolul ei fiind esenial n plicaturarea proteinelor intracelulare (18). HSP sunt implicate cu certitudine n asigurarea proteciei celulei de efectele nocive ale creterii temperaturii (38). Rspunsul la stresul oxidativ Rspunsul la stresul cu ultraviolete Aceste rspunsuri s-au dezvoltat n scopul protejrii celulelor mpotriva oxigenului i a radiaiilor ultravoletelor (18). Att radicalii liberi de oxigen ct i ultravioletele pot afecta funcional i structural macromoleculele proteice celulare. Declanarea modificrilor intracelulare este iniiat de efectele biofizice ale oxigenului i ultravioletelor asupra macromoleculelor proteice. Mecanismele celulare de protecie la stresul oxidativ impun participarea hemoxigenazei, care apare ca un produs genetic distinct. Genele rspunsului la stresul oxidativ i genele rspunsului la ultraviolete sunt foarte bine conservate. Evoluia acestor gene ncepe la procariote i se dezvolt ulterior la eucariote unicelulare, meninndu-se pe scara filogenetic pn la om (31, 127). Rspunsul de faz acut Rpunsul de faz acut se deosebete de rspunsurile anterioare att prin apariia sa pe scara filogenetic mult mai trziu (numai la organismele pluricelulate evoluate), ct i prin complexitatea sa, care implic participarea ctorva zeci de gene. Rspunsul de faz acut evolueaz ca un rspuns coordonat al unei mari varieti de celule (celule endoteliale, macrofage, monocite, celule epiteliale) la un agent comun perturbator al homeostaziei (18, 125, 126). Coordonarea acestui rspuns complex necesit existena unui sistem rapid i eficient de comunicare intracelular. Acest sistem de comunicare intercelular este realizat de citokine, n principal TNF i IL-1. n clinic acest rspuns se manifest prin scderea sintezei de albumin i creterea sintezei de fibrinogen la bolnavii n stare postagresiv. Exacerbarea acestui rspuns i activarea lui necontrolat se manifest clinic prin apariia sindromului de rspuns inflamator sistemic, predecesorul sindromului de disfuncii organice multiple. Toate cele 4 rspunsuri celulare la stres au ca element comun modificrile expresiei genelor. Ac246 tivarea fiecrui rspuns apare iniial la nivelul transcripiei, proces controlat de factorii de transcripie, care sunt proteine cu secvene specifice legate de ADN. Deoarece factorii de transcripie sunt relativ limitai, iniierea unui rspuns specific la stres se poate realiza numai prin activarea unei combinaii particulare de factori. Celulele nu pot executa toate cele patru categorii de rspunsuri concomitent (18). Cu toate c fiecare rspuns apare n mod distinct i este caracterizat printr-o anume combinaie de factori de transcripie s-a constatat c rspunsurile la anumii stresori se suprapun parial (fig. 6).

Fig. 6 - Rspunsul celular la agresiune.

Dintre cele patru categorii de rspunsuri doar rspunsul caloric i rspunsul de faz acut sunt complet distincte i exclusive. Rspunsul la ocul caloric, mai vechi filogenic, are prioritate n faa rspunsului de faz acut. Mai multe studii experimentale efectuate in vitro i in vivo demonstreaz c inducerea prealabil a rspunsului la cldur mpiedic apariia rspunsului de faz acut. n acest fel se poate realiza protecia tranzitorie att a celulei ct i a organismului din care face parte aceasta mpotriva a numeroi ageni agresori care declaneaz rspunsul de faz acut (sepsis, ischemie, reperfuzie etc.) (127). S-a demonstrat c stresul caloric premergtor instalrii sepsisului la animalele de laborator atenueaz leziunile cardiopulmonare i amelioreaz ansele de supravieuire (40). Inducerea experimental prealabil a rspunsului de faz acut i expunerea ulterioar la cldur declaneaz, spre deosebire de secvena invers, un al treilea program de expresie genetic, conducnd la apoptosis (moartea programat a celulei) (18, 112). Studii recente ncearc ns s demonstreze experimental c dac aceast ultim secven este foarte strns, rspunsul la ocul caloric s-ar putea s fie cel care domin i i va exercita n continuare efectul protector att la nivel celular ct i la nivelul ntregului organism. Ce concluzie practic desprind autorii din aceste studii? Ar trebui probabil s fim mai puin agresivi

Tulburri ale homeostaziei n combaterea febrei la organismele supuse unei agresiuni endotoxemice (19, 30, 31). pendent de aportul de oxigen (DO2), care atinge o valoare critic (DO2 critic) care corespunde unei valori de SvO2 de 40% (75). Adaptarea la hipovolemie reprezint o alt modalitate de adaptare a sistemului cardio-vascular la agresiune. Rspunsul reflex simpatoadrenergic la hipovolemie, declanat de baroreceptori, determin o reacie hemodinamic de tip hipodinamic caracterizat prin: venoconstricie, tahicardie, creterea forei de contracie miocardic, creterea rezistenei vasculare periferice, umplere transcapilar. Aceste modificri de la nivelul macrocirculaiei i de la nivelul microcirculaiei au un sens compensator limitnd temporar efectele hipovolemiei prin redistribuia regional a fluxului sangvin (centralizarea circulaiei") i meninerea unei presiuni arteriale suficiente pentru asigurarea unui flux sangvin coronarian i cerebral adecvat. Persistena hipovolemiei i implicit a activrii simpatoadrenergice transform aceast reacie adaptativ compensatorie n cauza determinant a producerii disfunciilor i leziunilor organice prin hipoperfuzie tisular (77). Spre deosebire de reacia adaptativ a sistemului cardio-vascular normal la SRIS sau hipovolemie, sepsisul sever, ocul septic i SDOM se caracterizeaz pe plan hemodinamic printr-un rspuns hiperdinamic, care realizeaz o compensare deficitar, reacia hiperdinamic se manifest prin scderea rezistenei vasculare periferice, perturbri grave ale permeabilitii capilare cu ieirea plasmei n spaiul interstiial, debit cardiac normal sau crescut n ciuda scderii precoce a contractilitii miocardice i o concentraie de oxigen crescut n sngele venos amestecat (SVO2 crescut) (110, 117). ntr-adevr, compensarea cardio-vascular n timpul stresului chirurgical i al sngerrii controlate terapeutic este eficient i suficient pentru a asigura restabilirea homeostaziei i, implicit, evoluia spre vindecare. Situaia este diferit n prezena unui rspuns inflamator exagerat determinat de o infecie sau de o traum severe. n acest context, sistemul cardio-vascular este el nsui afectat, iar modificrile hemodinamice i pierd caracterul compensator i devin inadecvate pentru supravieuire (110, 117). n timpul rspunsului inflamator sistemic exagerat (ex. sepsis sever, oc septic SDOM) funcia ventricular este anormal. Dei debitul cardiac este normal sau chiar crescut, fraciile de ejecie ale ambilor ventriculi sunt reduse, iar volumele de la sfritul diastolei sunt crescute. Reducerea funciilor ventriculare apare la 24-48 de ore de la debutul agresiunii, i este reversibil la supravieuitori n 247

5. MODIFICRI FIZIOPATOLOGICE PRODUSE DE AGRESIUNE Mediatorii neuro-endocrini i imuninflamatori produc n perioada postagresiv imediat o serie de modificri fiziopatologice n scopul restabilirii stabilitii homeodinamice perturbate de injurie. a. Compensare cardio-vascular. b. Retenia de ap i sare. c. Modificri metabolice. d. Vindecarea plgilor. e. Imunomodularea. a. Compensarea cardio-vascular Sistemul cardio-vascular reprezint unul din efectorii cei mai importani ai rspunsului la agresiune. Printr-o serie de modificri compensatorii sistemul cardio-vascular ncearc s realizeze adaptarea optim a organismului la diversitatea de situaii postagresive (110). n ultimul deceniu s-a demonstrat c Sindromul de rspuns inflamator sistemic" (SRIS) reprezint forma de manifestare comun, care grupeaz componentele rspunsului organismului la agresiuni diverse, cum ar fi stresul chirurgical, trauma, pancreatita i infecia. Cu toate aceste similitudini, din punct de vedere cardio-vascular trebuie acceptat existena unui spectru al modificrilor, care variaz de la o compensare adecvat pn la disfuncii severe. Modificrile hemodinamice ce apar n mod obinuit dup o intervenie chirurgical de amploare medie (sau o traum de aceeai amploare) sunt determinate de necesitatea meninerii oxigenrii tisulare adecvate n condiiile consumului de oxigen din perioada postagresiv imediat. Aceasta se realizeaz prin creterea transportului de oxigen (DO2) i/sau creterea extraciei periferice de oxigen (ExO2). n perioada postoperatorie imediat DO2 crete rapid prin creterea debitului cardiac. La un bolnav cu sistem cardio-vascular indemn DC se poate tripla n perioada imediat postoperatorie. Aceast mrire este asigurat prin creterea presarcinii ventriculului stng i prin creterea frecvenei cardiace. Posibilitile de cretere a ExO2 sunt limitate la om la cea. 60%. La o valoare de extracie superioar valorii de 60% consumul de oxigen (VO2) devine de-

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL 5-10 zile dup revenire. n general, durata strii cardio-vasculare hiperdinamice cu reducerea funciei ventriculare va determina prognosticul pacienilor cu sepsis sever. Normalizarea parametrilor hemodinamici n 24 de ore are semnificaia unui prognostic favorabil. n situaia unui stres chirurgical obinuit compensarea cardio-vascular normal poate fi influenat de bolile cardio-vasculare preexistente, n special de boal coronarian, care poate mpiedica desfurarea elementelor compensatorii (104). Dei mecanismul exact al disfunciei cardiace, ce apare n sindromul de rspuns inflamator sistemic, nu este cunoscut nc. S-a demonstrat cu certitudine implicarea, n producerea depresiunii miocardice a unor mediatori ca: TNF-alfa, IL-1, 2, 6, 8.. i radicalii liberi de oxigen (10). b. Retenia de ap i sare Aciunea combinat a ADH-ului i aldosteronului determin retenia de ap i sare n scopul meninerii volumului spaiului extracelular i a volumului intravascular. Meninerea volumului spaiului extracelular se realizeaz concomitent cu tendina la scdere a osmolalitii. Hiposodemia, remarcat i n condiiile unei retenii saline maxime, se datoreaz producerii crescute de ap endogen n condiiile hipermetabolismului. Pe plan acido-bazic exist tendina la alcaloz metabolic. Administrarea de soluii glucozate non-electrolitice n aceast faz poate produce intoxicaie cu ap prin expandarea concomitent a spaiului intracelular i a spaiului extracelular. Pierderile urinare de potasiu sunt mari, dar oliguria instalat datorit reteniei crescute de ap i sare (insuficiena renal funcional) poate avea ca efect creterea concentraiei plasmatice a potasiului (119). c. Rspunsul metabolic la agresiune De cte ori este supus unei agresiuni, pe plan metabolic, apare fenomenul de catabolism". Cuvntul catabolism provine din grecescul katabole (a da jos") i implic un fenomen generalizat de metabolism destructiv n care esuturile vii sunt transformate n produi cu o compoziie chimic mai simpl (97). Rspunsul la agresiune se caracterizeaz printr-o accelerare a ntregului metabolism al organis248 mului supus la injurie. Acest hipermetabolism este un fenomen generalizat susinut, aa dup cum am artat n capitolele anterioare, de o combinaie de eferene umorale i neuro-vegetative proporionale cu intensitatea i severitatea injuriei. Rspunsul metabolic la agresiune se caracterizeaz printr-o mobilizare rapid a stocurilor energetice i o distrugere a proteinelor cu pierdere concomitent de azot. Rezervele nutriionale sunt mobilizate pentru a genera glucoza, amino-acizi i substrat lipidic, care s rspund nevoilor hipermetabolice ale organismului. esutul adipos i glicogenul reprezint depozitele naturale de glucide i lipide utilizabile ca substrat energetic n caz de inaniie sau stres. Pentru proteine nu exist depozite naturale aa nct distrucia proteinelor reprezint o pierdere de mas celular i are repercusiuni asupra funciei organelor. n cazul unui sindrom hipermetabolic posttraumatic prelungit mobilizarea rezervelor metabolice duce la o depleie de proteine eseniale pe lng scderea rezervelor de grsimi i carbohidrai. n aceste condiii pot s apar disfuncii majore ale sistemelor de organe. Infecia reprezint o complicaie frecvent. Dac rmn necontrolate, aceste fenomene conduc spre insuficiene organice severe i moarte, reprezentnd una din principalele cauze de morbiditate i mortalitate postoperatorie (35). Rspunsul metabolic la agresiune poate fi separat n mod tradiional n trei faze: faza de reflux", faza de flux" i faza de convalescen" (35). Acestea corespund fazelor de ebb", flow" i anabolic", clasic descrise de Cuthbertson i Moore. Faza iniial este faza de reflux" (ebb") care dureaz n mod normal primele 12-24 de ore ale agresiunii. Cuthbertson constat, ntr-o serie de observaii fcute cu mai bine de 50 de ani n urm, c imediat dup o agresiune traumatic exist o perioad de vitalitate circulatorie sczut" pe care el o denumete faza ebb. Aceast etap corespunde consecinelor imediate ale agresiunii *54). n aceast faz, rspunsul neuro-endocrin este dominat de eliberarea masiv de adrenalin i noradrenalin. Din punct de vedere hemodinamic majoritatea pacienilor sunt nc instabili, debitul cardiac avnd tendina la scdere. Scderea DC se datorete hipovolemiei determinat de sngerare sau de sechestrarea de lichide n spaiul extracelular nefuncional (contracia" de spaiu extracelular). Consumul de energie, consumul de oxigen i temperatura central sunt sczute. Mobilizarea de energie este n primul rnd determinat de glico-

Tulburri ale homeostaziei genoliz hepatic i uneori muscular. Datorit rezistenei la insulina hiperglicemia nu conduce la creterea captrii i folosirii glucozei n esuturile periferice. n esutul adipos este declanat lipoliza, dar nu rezult o eliberare net de trigliceride cu hipertrigliceridemie datorit scderii fluxului sangvin spre esutul adipos (35). n unele organe proteinele sunt scindate precoce n timpul fazei de reflux pentru a se produce aminoacizi necesari pentru sinteza de proteine de faz acut, de intermediari pentru ciclul acizilor tricarboxilici sau alte macromolecule. n primul rnd sunt scindate proteinele cu turnover rapid, de ex. proteinele intestinale. Aminoacizii sunt eliberai de la nivel intestinal n vena port pentru a fi utilizai n ficat pentru rspunsul de faz acut. Captarea aminoacizilor de ctre celulele imune este de asemenea remarcat timpuriu n faza de reflux. Aminoacizii sunt utilizai pentru creterea sintezei proteice i pentru replicarea i diferenierea celulelor imunitare (11). Faza de flux (flow") ncepe la 24 de ore dup declanarea agresiunii i dureaz aproximativ 1-3 sptmni, cnd ncepe faza de convalescen. Tot Cuthberson este cel care a observat primul c n prima sptmn post agresiune apar: creterea temperaturii, a frecvenei respiratorii i a pulsului. Spre deosebire de faza anterioar de reflux el denumete aceast etap faza flow. Faza de flux este cea mai studiat perioad postagresiv. Rspunsul neuro-endocrin cuprinde activarea hormonilor de contrareglare: cortisol, glucagon i adrenalin. Nivelul concentraiilor acestor hormoni revine n cteva zile aproape de normal, dar metabolismul intermediar continu s se schimbe. Sunt de asemenea observate: creterea sintezei i eliberrii de citokine i proteine de faz acut, scderea secreiei de somatostatin, rezistena la insulina i creterea nivelului de hormoni tiroidieni. Pe plan hemodinamic debitul cardiac a revenit la normal datorit normovolemiei i posibil chiar a unui grad de hipervolemie. El continu s creasc, atingnd o faz de platou de multe ori la valori supraoptimale la sfritul celei de a doua sptmni. Crete, de asemenea debitul sangvin splanhnic i debitul sangvin spre zona traumatizat sau spre plag. Rspunsul metabolic al fazei de flux ncepe cu creterea ratei consumului de energie, creterea temperaturii centrale i creterea consumului de oxigen, treptat, pn la o faz de platou la sfritul cele de a doua sptmni.
32 - Tratat de chirurgie, voi. I

Creterea ratei metabolice este determinat n primul rnd de creterea ratei oxidrii grsimilor, fapt atestat de creterea coeficientului respirator (QR). Stocurile de glicogen sunt deja epuizate n timpul fazei de reflux, n primele 24 de ore glucoza fiind disponibil doar prin aport exogen sau prin gluconeogenez. Pierderea n greutate ncepe s fie vizibil. Faza de flux se caracterizeaz prin metabolizarea proteinelor cu turnover sczut, cum sunt proteinele musculare. Excreia urinar de azot este de asemenea crescut, Cuthberson interpretnd corect creterea acesteia ca datorat unei reacii hipercatabolice generalizate. Proteinele musculare sunt scindate pentru a produce aminoacizi, care sunt transferai organelor viscerale. Majoritatea aminoacizilor eliberai sunt alanina i glutamina (60% din aminoacizii eliberai de la nivel muscular). Alanina este transportat n ficat pentru gluconeogenez. Glutamina este de asemenea transferat organelor viscerale pentru producerea de nucleotide, pentru sinteza proteic, pentru gluconeogenez, ca surs direct de energie sau pentru producerea de intermediari ai ciclului acizilor tricarboxilici sau glutation. Producerea de aminoacizi de la nivel muscular i clearance-u\ aminoacizilor de ctre organele viscerale sunt corelate cu prognosticul bolnavilor n stare de stres. O producie sczut de aminoacizi musculari i un clearance sczut indic un prognostic rezervat, iar producia i clearance-u\ crescute indic un prognostic favorabil. Clearance-u\ aminoacizilor de ctre organele viscerale este n cea mai mare parte cauzat de captarea aminoacizilor de ctre ficat pentru sinteza proteinelor de faz acut. Studii recente indic i o cretere a sintezei de albumin, scderea concentraiei plasmatice de albumin fiind determinat de un volum de distribuie mai mare (35). Creterea c/earance-ului aminoacizilor de ctre organele viscerale nu are semnificaia unei creteri a sintezei proteice la nivelul tuturor organelor viscerale. Captarea glutaminei la nivel intestinal este n mod particular, dependent de severitatea injuriei. Consumul de glutamina de ctre intestin scade n strile de stres sever. Totui mai multe studii indic o cretere a consumului de glutamina dup traumele chirurgicale moderate. Dei se cunoate mai puin despre sinteza proteic, masa proteic intestinal net scade i s-au observat atrofia vilozitilor intestinale indicnd o distrugere net a proteinelor. 249

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL Perioada de convalescen urmeaz perioadei catabolice i ncepe la 7-21 zile dup injurie. Aceast faz apare n momentul cnd deficitul de volum a fost corectat, infecia a fost controlat, durerea a fost eliminat i oxigenarea tisular a fost complet restabilit (deci, n momentul cnd dispar stimulii capabili s induc rspunsul postagresiv). Aceast faz este caracterizat prin reacumularea lent i progresiv a proteinelor i ulterior a lipidelor din depozitele organismului. Faza a treia dureaz mult mai mult dect celelalte dou, datorit faptului c rata sintezei proteice nu poate depi 3-5 g/zi. Iniial apare o cretere a diurezei apoase i o pierdere de potasiu. ncepe s apar retenia de azot, ctigul n greutate fiind datorat creterii masei celulare. n general pacienii sunt anabolici pentru primele zile, pentru ca mai trziu anabolismul s diminue. Balana azotat pozitiv ncepe s fie dominant i cresc depozitele de grsimi. n aceast faz tardiv a convalescenei creterea proteic este sczut (35). n practica clinic rspunsul metabolic este aproape ntotdeauna suprapus pe unele afeciuni preexistente cum ar fi cancerul, bolile inflamatorii intestinale sau sepsisul. Aceste afeciuni produc schimbri ale metabolismului intermediar naintea injuriei chirurgicale, modificnd pe aceast cale i rspunsul la agresiune. Cancerul crete tumover-u\ proteinelor ntregului organism. Aceasta nseamn c metabolismul proteic este crescut la bolnavii de cancer. Turnover-u\ ntregului organism este totui o selecie (compilaie) a ratelor turnover-u\u\ tuturor organelor. Unele pot fi crescute, altele sczute, iar noi cunoatem doar c suma lor este crescut. Majoritatea proteinelor se gsesc la nivel muscular. Pierderea muscular este caracteristic pacienilor caecici cu cancer. Dei scderea ratei sintezei proteice a fost de asemenea observat, creterea catabolismului proteinelor musculare este, n majoritate, gsit n cancer. ntr-un studiu recent s-a remarcat o triplare a creterii catabolismului proteinelor musculare la obolani sntoi dup o traum chirurgical standardizat. Din contr obolanii purttori de tumori nu sunt capabili de creterea catabolismului proteinelor musculare i de producerea de aminoacizi (glutamina) dup trauma chirurgical. Deci, capacitatea de a produce aminoacizi este pierdut sau absent n strile canceroase. n acest cadru capacitatea de a produce glutamina, prin scindarea proteinelor musculare, pare a fi important. Nevoile de glutamina cresc n strile postoperatorii. n mod particular intestinul i celulele imunitare i cresc 250 consumul de glutamina. De Blaauw observ c o pierdere n greutate de 10% determin o scdere a produciei musculare de glutamina. Aceasta afecteaz organele cu un consum postoperator crescut de glutamina (36, 37). Deci rspunsul de faz acut al sistemului imun poate fi'amputat. De asemenea funciile intestinului devin insuficiente. Permeabilitatea intestinului crete dup chirurgia standardd la indivizi astfel sntoi. Permeabilitatea crete i mai mult la bolnavii cu cancer. Suplimentarea parenteral de glutamina ajut la scderea permeabilitii i amelioreaz funcia barierei intestinale. Se pare c poate fi ameliorat funcia imun i funcia intestinal postoperatorie prin intervenie farmacologic sau hormonal cu GH (hormon de cretere) sau IGF-1. Metabolismul energetic Starea bolnavilor n situaie postagresiv este caracterizat prin imobilizare, inaniie i reparaie tisular. Dei imobilizarea i inaniia scad necesarul energetic, procesele de reparaie tisular cresc semnificativ necesarul energetic aa nct, bolnavii n stare postagresiv prezint o cretere net a ratei metabolice. Dup interveniile chirurgicale elective creterea ratei metabolice este de 10-15% cu un maximum n a treia zi postoperator. Bolnavii cu infecii prezint o cretere de 20-40% a ratei metabolice, iar cei cu arsuri extinse pot ajunge la o cretere de 120% (135). Creterea necesarului energetic n perioada postagresiv este determinat pe de o parte de mediatorii inflamatori: Interleukina 1 i TNF (factorul de necroz tumoral). Consumul energetic crescut nu este determinat de creterea sintezei proteice, ci pare a fi mai bine corelat cu creterea metabolismului glucidic i lipidic. n scopul asigurrii bolnavului n stare postagresiv o flexibilitate mai mare n asigurarea necesarului energetic. Datorit rezervelor limitate de glucide i persistenei consumului de glucoza n esuturile dependente, principala surs de energie n perioada postagresiv este furnizat de lipide, fapt reflectat n coeficientul respirator sczut (0,7-0,8). La nivel tisular se remarc scderea coninutului de fosfai macroergici, care este proporional cu severitatea injuriei. Reducerea coninutului de fosfai macroergici este rezultatul metabolismului anaerob consecutiv hipoperfuziei tisulare (48). Diferenele cantitative dintre esuturi sunt determinate de modificarea fluxului sangvin n cadrul redistribuiei sale regionale i de metabolismul bazai specific fiecrui esut. n esuturile lezate, unde exist o infiltrare

Tulburri ale homeostaziei masiv cu celule inflamatorii, care au un coninut redus de fosfai macroergici, scderea concentraiei acestora poate fi un artefact datorat efectului diluional. Metabolismul glucidic n condiii normale, sursa principal de energie a organismului este glucoza de provenien endogen (glicogenoliza i giuconeogenez) sau exogen (tract digestiv sau i.v.). Glucoza poate fi metabolizat n CO2, ap i fosfai macroergici sau convertit i stocat sub form de glicogen i lipide. Insulina faciliteaz captarea celular a glucozei, promoveaz sinteza de glicogen i se opune gluconeogenezei. Catecolaminele i glucagonul stimuleaz glicogenoliza i giuconeogenez hepatic. Catecolaminele, glucagonul i cortisolul sunt hormoni de contrareglare" deoarece se opun efectelor insulinei i acioneaz sinergie n creterea produciei hepatice de giucoz (7, 54). n contrast cu inaniia de repaus, caracterizat prin hipoglicemie, traum, stresul i sepsisul sunt nsoite de hiperglicemie. Creterea iniial a concentraiei sangvine de giucoz este datorat mobilizrii rezervelor de glicogen hepatic. Persistena ulterioar a hiperglicemiei se datoreaz creterii produciei hepatice de giucoz (giuconeogenez) i reducerii c/earance-ului glucozei. Giuconeogenez hepatic are ca substrat aminoacizii, lactatul, piruvatul i glicerolul. Sursa de lactat i piruvat este glicogenoliza i giicolixa din esuturile periferice (n special din esutul muscular). Aminoacizii provin din scindarea structurilor proteice musculare, iar glicerolul are ca surs metabolismul trigliceridelor. Creterea produciei hepatice de giucoz n stres este semnificativ. De la 200 g/zile un individ normal, producia de giucoz ajunge la 320 g/zi la un bolnav cu arsur neinfectat i la 400 g/zi la un bolnav cu infecie. Prezena hiperglicemiei reprezint o surs rapid de energie pentru creier i contribuie determinant n asigurarea supravieuirii imediate. Hiperglicemia asigur de asemenea sursa de energie indispensabil esuturilor lezate. Pe lng aceste efecte, hiperglicemia pare a avea i un rol important n transferul osmotic al apei din spaiul intracelular n spaiul extracelular, contribuind n acest fel la compensarea hipovolemiei. Concomitent cu hiperglicemia i creterea produciei hepatice de giucoz, n perioada posttraumatic apare o perturbare a utilizrii periferice a glucozei. Acest diabet posttraumatic" nu este determinat de scderea captrii i utilizrii glucozei n esuturile periferice ci de o rezisten" la insulina manifestat prin scderea c/earance-ului glucozei. Dup Black, rezistena la insulina este explicat de o dereglare n zona postreceptor (14). Turnisky sugereaz c nivelul de insulina nu este adecvat pentru meninerea normoglicemiei, iar Dahn explic fenomenul prin creterea c/earance-ului insulinei (33, 120). Pe lng factorii neuro-endocrini (adrenalina, cortisolul) implicai n determinarea secreiei de insulina i n creterea produciei de giucoz, citokinele i prostaglandinele eliberate n cadrul rspunsului inflamator particip efectiv la producerea diabetului posttraumatic". Metabolismul lipidic Lipidele reprezint principala surs energetic a organismului uman n perioada postagresiv (dup injurie). Lipoliza este semnificativ i general crescut n perioada de stres ce urmeaz imediat injuriei (agresiunii). Adrenalina i glucagonul determin aceast cretere a lipolizei, iar cortisolul are capacitatea s poteneze aciunea lor. Mecanismul prin care se realizeaz lipoliza const n activarea unei lipaze hormon-senzitive, care controleaz lipoliza adipocitului. Aceast enzim este stimulat de agonitii receptorului adrenergic beta-1 i este inhibat de stimularea receptorilor alfa-2 adrenergici. Forse consider c lipoliza remarcat la bolnavi cu sepsis sau traum este consecina, fie a creterii activitii beta-1, fie a scderii activitii alfa-2. Numeroase date experimentale i clinice pledeaz n favoarea creterii persistente a aciunii beta-1 agoniste. Aciunea sinergic a catecolaminelor cu glucagonul, cortisolul i cu ali mediatori hormonali sau inflamatori justific meninerea unui rspuns beta-1 agonist n condiiile unei stimulri adrenergice prelungite i absena fenomenului de desensibilizare" (down regulation) a receptorilor adrenergici (49, 136). n sens mai larg, absena fenomenului de desensibilizare a receptorilor adrenergici poate explica prelungirea perioadei catabolice la bolnavi dup traume severe. n condiiile lipolizei nete, ce caracterizeaz perioada postagresiv imediat, apare o concentraie plasmatic crescut a glicerolului i acizilor grai liberi. Glicerolul este utilizat hepatic n giuconeogenez, iar acizii grai liberi sunt utilizai n producerea de energie. Lipoprotein-lipaza, legat de endoteliu vascular, eliberat i activat de ctre heparin este responsabil de creterea imediat a 251

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL lipolizei intravasculare. Activitatea lipoprotein-lipazei musculare a fost gsit crescut dup traum, n contrast cu activitatea lipoprotein-lipazei din esutul adipos, care a fost gsit sczut. Raportul ntre glicerol i acizii liberi poate fi variabil n funcie de natura i amploarea agresiunii, de tulburrile hemodinamice, de concentraia de lactat, de pH i de hiperglicemie. n condiiile scderii volumului sangvin circulant efectiv nu apare creterea concentraiei plasmatice de acizi grai liberi datorit scderii fluxului sangvin la nivelul esutului adipos, care mpiedic aciunea agenilor neuro-endocrini la acest nivel. Concentraia crescut de lactat poate fi responsabil de scderea net a eliberrii de acizi grai liberi. Acest fapt este demonstrat de studiile care au consemnat creterea concentraiei de glicerol (care atest nceperea lipolizei) i nemodificarea concentraiei de acizi grai liberi n prezena unei concentraii mari de lactat. Scderea pH-ului i hiperglicemia pot de asemenea altera mobilizarea lipidelor n perioada posttraumatic. La bolnavii cu sepsis, creterea concentraiei plasmatice a acizilor grai liberi, este rar ntlnit, dei lipoliza este prezent. Aceast situaie, aparent paradoxal, este datorat creterii utilizrii acestora prin oxidare. n aceste condiii, clearance-ul plasmatic al acizilor grai liberi devine egal sau mai mare dect rata apariiei lor, justificnd meninerea constant a concentraiei lor plasmatice. La bolnavii cu agresiuni severe raportul ntre rata apariiei acizilor grai liberi i rata apariiei glicerolului este crescut indicnd o cretere a ratei reesterificrii acestora n esutul adipos. Acest fenomen metabolic contribuie la justificarea hipermetabolismului remarcat la aceast categorie de bolnavi. n perioada imediat postagresiv concentraia plasmatic a corpilor cetonici este sczut chiar i n condiiile cnd aportul caloric este deficitar. Scderea producerii i utilizrii de corpi cetonici n stres este determinat de creterea concentraiilor plasmatice de insulina i alanin i de creterea captrii i beta-oxidriii acizilor grai liberi. Producia de corpi cetonici este invers corelat cu severitatea stresului. Lipogeneza este constant redus la bolnavii septici sau traumatizai. S-a demonstrat c TNF (cachectin), IL-1-beta i PGE-2 mediatori ai rspunsului imunoinflamator, au capacitatea de a bloca lipogeneza (39). Metabolismul proteic Agresiunea (chirurgical, traumatic, arsuri, infecia) determin o accelerare a scindrii protei252 nelor manifestat prin creterea pierderilor de azot prin urin, creterea eliberrii periferice de aminoacizi i inhibiia captrii musculare de aminoacizi. Sursa de aminoacizi este reprezentat de esuturile traumatizate i de musculatura striat indemn. Aminoacizii sunt transportai la nivel hepatic unde sunt convertii n glucoza (gluconeogenez) sau sunt folosii la sinteza proteic. Sinteza proteic crete semnificativ determinnd pozitivarea balanei azotate doar tardiv n faza de convalescen. Modificrile catabolismului i sintezei proteice n perioada postagresiv sunt dependente de severitatea agresiunii (66). Agresiunile severe determin creterea ambelor procese, dar proporional creterea catabolismului depete creterea sintezei, rezultatul final fiind balana azotat negativ. Proteoliza i rata mare a gluconeogenezei persist n perioada postagresiv datorit inhibiiei cetogenezei, care determin o cretere a necesarului de glucoza. Sinteza proteic hepatic crete selectiv pe seama reactanilor de faz acut": fibrinogen, proteina C-reactiv, heptaglobina, alfa-1 acid glicoprotein, alfa-1 antitripsina, alfa-1 anti-chimotripsina, feritina i amiloidul seric A (66). Concomitent cu creterea sintezei reactanilor de faz acut scade sinteza de transferin, albumin, retinol i prealbumin. Factorii implicai n creterea selectiv a sintezei proteice hepatice sunt mediatorii neuro-endocrini (n special glucocorticoizii) i unii mediatori imuninflamatori (IL-1, IL-6, TNF i gama-interferonul). Creterea catabolismului proteic muscular este produs, pe de o parte de mediatori neuro-hormonali clasici (hormonii de contrareglare), iar pe de alt parte de TNF i IL-1. n ultimii ani s-a acordat un interes deosebit studierii metabolismului diverilor aminoacizi n stres, atenia fiind centrat n special asupra glutaminei. n condiii normale, glutamina este cel mai bine reprezentat, cantitativ, aminoacid din snge. Dup traum sau infecie, concentraia sangvin i muscular de glutamina scade semnificativ, aceasta fiind consumat rapid de celulele replicative cum ar fi fibrblatii, limfocitele i celulele endoteliale intestinale. Glutamina eliberat de la nivel muscular striat este parial convertit la nivelul tractului intestinal n alanin, care, transport la nivel hepatic, particip la gluconeogenez. La nivel intestinal glutamina este de asemenea transformat n amoniu, care este livrat ciclului hepatic al ureei. n starea postagresiv se pare c glutamina poate nlocui glucoza ca surs de energie. Administrarea de glu-

Tulburri ale homeostaziei tamin exogen n aceste condiii poate determina scderea catabolismului proteic n special la nivel intestinal, mpiedicnd atrofia intestinal i realiznd o modalitate eficient de profilaxie a infeciilor endogene secundare (24). d. Procesul de reparaie tisular Vindecarea plgii" reprezint o prioritate biologic i ncepe precoce cu toat existena balanei azotate negative. Procesele de reparaie la nivelul plgii sunt iniial anaerobe i impun un mare consum de glucoza ca surs de energie. Procesul de reparaie tisular este complex i evolueaz n mod normal n mai multe faze: - Faza inflamatorie. - Faza de epitelizare. - Faza de proliferare. - Faza de remodelare. Faza inflamatorie Trauma i necroza celular produc rupturi ale capilarelor, vaselor mari i esuturilor. n acest context capilarele se contract, apare agregarea intravascular a plachetelor, este activat coagularea i se formeaz cheagul de fibrin. n funcie de caracterul injuriei poate exista i contaminare bacterian. n primele 48 de ore dup agresiune (injurie) se dezvolt un proces inflamator la nivelul plgii. Capilarele se dilat i devin permeabile pentru proteinele plasmatice care ptrund la nivelul plgii. Leucocitele din snge ader iniial la endoteliul vaselor mici (n special venule), iar ulterior trec prin peretele vascular. n scurt timp plaga este infiltrat cu exsudat celular inflamator care conine: leucocite, hematii i fibrin. Extensia i durata procesului este dependent de amploarea distruciei tisulare, de dimensiunea plgii i de gradul de contaminare bacterian. Iniial proporia de polimorfonucleare i macrofage este egal. Dup cteva zile numrul polimorfonuclearelor scade, iar numrul macrofagelor i monocitelor crete. Rolul polimorfonuclearelor este important i indispensabil doar n condiiile unei plgi contaminate, deoarece plaga aseptic se poate vindeca i n absena lor. Rolul limfocitelor n vindecarea plgii nu este nc bine precizat (7). Macrofagele i monocitele sunt elemente celulare indispensabile vindecrii plgii att prin capacitatea lor de a cura" plaga ct i prin activitile lor fibroblastice. n procesul inflamator de la nivelul plgii particip o multitudine de mediatori. Histamina (din celulele mastocitare, din granulocite i din plachete) i serotonina (din mastocite) sunt puternic vasodilatatoare, dar au o durat de via scurt i efectele lor sunt tranzitorii. Rolul lor pare a fi important doar n iniierea procesului de vindecare a plgii. Sistemul Kinin-kalicreinic plasmatic" (sistemul de contact) i Sistemul prostanoid" particip de asemenea n procesul inflamator local. Bradikinina, produs i de granulocite, este un puternic vasodilatator i crete semnificativ permeabilitatea capilar. Kalidina provenit din alfa-2 globulin plasmatic i unele prostaglandine (PGE 1 i PGE 2) contribuie la creterea permeabilitii capilare i cresc chemotaxia. Fibronectina Factorul de cretere derivat din plachete", leucotrienele apar de asemenea n infiltratul inflamator. Rolul citokinelor (IL-1, IL-2, Interferoni) n modificrile metabolice locale este bine documentat. n prezent, IL-1 are ca funcie major stimularea hepatic a producerii reactanilor de faz acut. Aceste proteine migreaz la nivelul plgii i au rolul de a facilita vindecarea prin controlul inhibitor pe care l exercit asupra proteazelor leucocitare, prin protecia esutului mpotriva leziunilor autoimune, prin facilitarea produciei aerobe de energie i prin favorizarea sintezei de colagen (7, 54). Faza de epitelizare Dup ce exsudatul inflamator reuete s curee plaga" n profunzime, epiteliul devine activ, ceulele bazale migreaz la nivelul defectului ghidate de striurile de fibrin. n 48 de ore suprafaa plgii se reepitelizeaz. Ulterior se restabilesc straturile de epiteliu i apare procesul de keratinizare a celulelor la suprafa (6). Faza proliferativ Continuarea procesului de vindecare a plgii dup efectele imediate ale injuriei i inflamatiei este datorat macrofagelor tisulare. Acestea reprezint sursa major de Factor de cretere a fibroblastului", care activeaz fibroplazia, sinteza de colagen i angiogeneza. Faza de remodelare n final, dup ce proliferarea a refcut structura general tisular, apar modificri de aliniere i 253

TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICAL ajustare, care conduc la restabilirea funciei fiziologice a esutului lezat. e. Imunomodularea Injuria are capacitatea de a altera rezistena gazdei prin mai muli factori (tabelul IV). Sistemul imunitar este stimulat i deprimat ntr-o manier complex i nc incomplet elucidat. Sistemul imunitar nespecific este activat: sunt mobilizate i activate la locul injuriei, leucocitele circulante i macrofagele, este activat sistemul complementului, este activat sistemul de contact i sistemul opsoninelor, crete sinteza i eliberarea de citokine, care activeaz celulele T-helper i promoveaz sinteza i eliberarea proteinelor de faz acut ca i parte component a rspunsului imun. Pe de alt parte, injuriile severe produc o depresie a activitii leucocitelor i macrofagelor de la nivel hepatic i pulmonar. Hipercatabolismul i malnutriia protein-caloric afecteaz sinteza de imunoglobuline i produce o depresiune a funciilor limfocitelor B i T.
TABELUL(V Factori ce determin alterarea rezistentei gazdei Factori care modific mecanismele de aprare dup agresiune iToxine circulante Inhibitori circulani Efecte hormonale Defecte celulare Creterea reglrii imunitii Activarea mecanismelor de aprare.

Toi aceti factori contribuie la creterea susceptibilitii la infecii. n situaia unei injurii severe i persistente, sistemul imunitar poate fi excesiv activat i devine un factor periculos de autodistrugere tisular (39).

sunt amplificate de creterea proporiei de bolnavi vrstnici i/sau cu boli preexistente severe, care sunt acceptai pentru intervenii chirurgicale (70, 98). Cu excepia unor defecte de tehnic chirurgical sau anestezic, patogenia morbidi