AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA A X (XLA) Definicin Inmunodeficiencia humoral primaria que afecta a nios varones Descrita por Ogden Bruton

en 1952 Dficit de LB maduros y clulas plasmticas productoras de acs Niveles de IgG < 100 mg/dL, disminucin o ausencia de otras Ig Infecciones recurrentes poco despus de los 6 meses de vida, localizadas principalmente en pulmones, senos paranasales y huesos, por: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae. Tambin: susceptibilidad de infeccin por poliovirus inducida por vacuna y encefalitis crnica por virus ECHO

Infecciones digestivas: Giardia intestinalis y Enterovirus.

Tambin se manifiestan otras enfermedades infecciosas comunes, tales como sinusitis, piodermia, conjuntivitis, osteomielitis, meningitis, bronquitis, neumona, diarrea, artritis, entre otras; presentando adems complicaciones y cuadros crnicos de las mismas

Este proceso est causado por alteraciones en el gen BTK (Bruton agammaglobulinemia Tyrosine Kinase), localizado en el brazo largo del cromosoma X, posiciones 21.33 a 22 (Xq21.33-q22). Este gen codifica la protena BTK (Bruton Tyrosine Kinase), importante para el desarrollo de las clulas B y el funcionamiento normal del sistema inmunitario, por lo que las mutaciones del gen BTK, al impedir la elaboracin de una protena BTK normal, afectan a la sntesis de las inmunoglobulinas. Se han descrito muchas mutaciones diferentes, la mayora provocando la ausencia de la protena BTK. En otras ocasiones, provocan un cambio en algn aminocido de la protena que conlleva una protena BTK anmala que se degrada rpidamente en la clula. Algunos individuos con XLA tienen deleciones que eliminan un extremo del genBTK y de los genes prximos, como el gen TIMM8A. Cuando se afecta el genTIMM8A se produce el sndrome DDON (Deafness-Dystonia-Optic Neuropathy) caracterizado por prdida auditiva, problemas de visin, y afectacin intelectual demencia-, y de la tensin muscular distona-, o dificultad de la coordinacin motora (ataxia). En estos casos los afectados presentan las infecciones que caracterizan al sndrome KLA junto con las manifestaciones del sndrome DDON.

Epidemiologa Defecto recesivo localizado en el brazo largo del cromosoma X,frecuencia de 1:103 -106 varones

Inmunopatologa Gen Btk: ubicado cromosoma X posicin: Xq21.33-q22, codifica para la tirosin kinasa de Bruton (Btk): -Protena de la familia Tec(PTKs), prioritaria en la transduccin de seales para la proliferacin, supervivencia, desarrollo y diferenciacin de Linfocitos pre-B a LB maduros, a nivel de mdula sea y bazo. -Induce expresin gnica de NFB, mediante TLR4

Se expresa en linfocitos y clulas de la lnea mieloide incluyendo clulas

dendrticas, pero el defecto slo radica en LB

Ms de 200 mutaciones, delecciones e inserciones de los transposones del gen que codifica para la Btk se han visto involucradas en XLA (Las
mutaciones especficas en s, son uno de los factores que influye principalmente en la severidad de la enfermedad) Pacientes carecen o tienen niveles muy reducidos < del 0.1% de LB maduros y clulas plasmticas, lo que repercute en un dficit de anticuerpos circulantes. LB remanentes en estos pacientes, proliferan y producen IgE si se estimulan con anti-CD40 e IL-4, aludiendo que las clulas remanentes son funcionales y sugieren la presencia de una va compensadora que puede asemejar el papel de Btk .Por consiguiente, la sealizacin de CD40 est intacta y las clulas B

remanentes pueden proliferar, sufrir cambio de isotipo y diferenciarse en clulas productoras de anticuerpos

http://www.artemisaenlinea.org.mx/acervo/pdf/revista_alergia_mexico/5Panora maepidemiologico.pdf http://www.corebio.org.ar/descargas/agammaglobulinemia_ligada_al_x.pdf http://exa.unne.edu.ar/bioquimica/inmunoclinica/documentos/INMUNODEFICIE NCIAS.pdf

Tratamiento Administracin e infusin de Ig, en la menor dosis que prevenga la infeccin recurrente. Es crucial la administracin rpida y adecuada de antibiticos en cada infeccin o como profilaxis. Los pacientes con XLA requieren inyecciones peridicas de gamma globulina para protegerlos pasivamente contra infecciones bacterianas. Se ha establecido que niveles sricos de IgG entre 300 500 mg/dL son suficientes para un tratamiento efectivo. No obstante, los pacientes tratados son todava susceptibles a infecciones sinopulmunares, debido a que la IgA secretora no es transferida por inyecciones de gamma globulina (12). Asimismo, no se ha visto un mayor beneficio con los transplantes de mdula sea o de sangre de cordn umbilical en este caso, por consiguiente, no se recomienda su uso (10). Es importante en esta enfermedad un diagnstico y tratamiento precoz para asegurar una vida normal y activa al paciente sin mayores contratiempos. No es necesario el aislamiento. Revista Mdica del Hospital Nacional de Nios / 40 (2) 2005 87

Conclusiones Una de las ms importantes inmunodeficiencias es la agammaglobulinemia ligada a X y a pesar de ser una de las primeras en describirse an se desconoce mucho de su patognesis, por lo que se dificulta un tratamiento ms especfico y temprano, evitndose con ello la susceptibilidad incrementada a infecciones en estos pacientes. Se debe seguir un control familiar con el fin de brindar tratamiento de forma temprana, al establecer el diagnstico en las siguientes generaciones, para prevenir las infecciones crnicas o recurrentes y evitar el suministro de vacunas con virus vivos en tales individuos. Sin embargo, este defecto inmunolgico no es incapacitante, de forma que el paciente puede llevar una vida relativamente normal, con la aplicacin del tratamiento adecuado y la profilaxis indicada.
Diagnstico El diagnstico de la agamaglobulinemia ligada a X, partiendo del cuadro infeccioso, puede ser confirmado fcilmente por medio de una electroforesis srica, siendo los niveles de IgG de los individuos afectados usualmente el 10 20% de los niveles normales y otros isotipos no son detectables (12). El anlisis gentico, a travs de citometra de flujo o utlizando la tcnica de primers en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), con segmentos de Btk conteniendo las secuencias mutadas, se pueden detectar portadores, distinguir el cuadro de otras hipogamaglobulinemias y constituye una importante herramienta en el diagnstico definitivo y prenatal La mayora de los pacientes tienen historia recurrente de otitis a la hora del diagnstico, lo cual combinado con el hallazgo fsico de marcada disminucin o ausencia de ndulos linfticos cervicales y de amgdalas, podra alertar al mdico del diagnstico de XLA.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la deteccin de las mutaciones del gen BTK mediante amplificacin por PCR de sus 18 exones, seguido de su secuenciacin para detectar cualquiera de las mutaciones o deleciones que pudieran estar presentes. Muestras recomendadas: sangre extrada con EDTA para separacin de leucocitos sanguneos.

DEFINICIN La Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X (ALX) fue descrita por primera vez en 1952 por el Dr. Ogden Bruton. Esta enfermedad, llamada algunas veces agammaglobulinemia de Bruton o agammagloblulinemia congnita, fue una de las primeras enfermedades de inmunode ciencia en ser identi cadas. La ALX es una inmunode ciencia heredada que afecta a personas incapaces de producir anticuerpos, o las protenas que forman la gammaglobulina o la fraccin de inmunoglobulina del plasma sanguneo. Los anticuerpos forman parte integral del mecanismo de defensa del cuerpo contra ciertos microorganismos (por ejemplo, las bacterias y los virus). Los anticuerpos son importantes para recuperarse de las infecciones y tambin protegen para evitar sufrir algunas infecciones ms de una vez. Existen anticuerpos diseados espec camente para que cada uno pueda combinarse con un determinado microorganismo, como lo hacen las llaves y las cerraduras. Cuando los microorganismos, como las bacterias, alcanzan una membrana mucosa o entran en el cuerpo, las molculas de anticuerpos espec cas para dicho microorganismo se adhieren a su super cie. Los anticuerpos que se acoplan a la super cie del microorganismo pueden tener uno o ms efectos bene ciosos para la persona. Por ejemplo, algunos microorganismos deben adherirse a las clulas del cuerpo para poder causar una infeccin y los anticuerpos previenen que estos microorganismos se peguen a las clulas. Los anticuerpos adheridos a la super cie de algunos microorganismos tambin activan otras defensas del cuerpo (como el grupo de protenas de la sangre llamadas Factores del complemento) que pueden destruir directamente bacterias o virus. Por ltimo, a los glbulos blancos (fagocitos) les resulta ms fcil ingerir y destruir a las bacterias cubiertas por anticuerpos que a aquellas que no lo estn. Todas estas acciones impiden que los microorganismos invadan tejidos del cuerpo donde pueden causar infecciones graves. El defecto fundamental que causa la ALX es la incapacidad del paciente para producir anticuerpos. Los anticuerpos son protenas producidas por clulas especializadas del cuerpo, las clulas plasmticas. El desarrollo de las clulas plasmticas se da de una forma ordenada a partir de clulas madre localizadas en la mdula sea. Las clulas madre dan origen a linfocitos inmaduros, llamados linfocitos-pro-B. Los linfocitos-pro-B, por su parte, dan origen a los linfocitos-pre-B, que a su vez dan origen a los linfocitos B. Cada linfocito B tiene en su super cie una muestra de la inmunoglobulina que es capaz de producir. Esta inmunoglobulina localizada en la membrana celular puede acoplarse a sustancias extraas, llamadas antgenos. Cuando el linfocito B entra en contacto con su antgeno espec co, como los neumococos o el toxoide tetnico, madura y se convierte en una clula plasmtica que segrega anticuerpos. Cada clula B produce un anticuerpo ligeramente diferente (o inmunoglobulina) para que el cuerpo pueda responder a millones de substancias extraas diferentes.

La mayora de los pacientes con ALX poseen linfocitos B precursores, pero muy pocos de estos se desarrollan hasta llegar a convertirse en linfocitos B. Como consecuencia, la de ciencia subyacente en la ALX es que los linfocitos B precursores no pueden convertirse en clulas B maduras. Los enfermos de ALX presentan mutaciones en un gen que es necesario para el desarrollo normal de los linfocitos B. Este gen, descubierto en 1993, se llama BTK, o TirosinCinasa de Bruton, en honor al descubridor del trastorno, el Coronel Ogden Bruton, M.D. Tal como sugiere el nombre de esta enfermedad, el gen BTK se encuentra en el cromosoma X. CUADRO CLNICO Los pacientes con Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X (ALX) son propensos a contraer infecciones, porque carecen de anticuerpos. Las infecciones se producen frecuentemente en la super cie de las membranas mucosas o en zonas prximas, como el odo medio, los senos paranasales y los pulmones, pero en algunos casos pueden tambin afectar al torrente sanguneo o a rganos internos. Como consecuencia, los pacientes con ALX pueden presentar infecciones que afectan a los senos paranasales (sinusitis), los ojos (conjuntivitis), los odos (otitis), la nariz (rinitis), los bronquios (bronquitis) o los pulmones (neumona). Las infecciones gastrointestinales tambin pueden ser un problema, especialmente las producidas por el parsito Giardia. La Giardia puede causar dolores abdominales, diarrea, d cit de crecimiento o prdida de protenas del suero, como las gammaglobulinas. Algunos de estos enfermos tambin sufren infecciones de piel. En los pacientes que carecen de anticuerpos, cualquiera de estas infecciones puede invadir el torrente sanguneo y extenderse a otros rganos internos del cuerpo, como los huesos, las articulaciones o el cerebro. Las infecciones que afectan a los pacientes con ALX estn habitualmente provocadas por microorganismos que en personas normales seran destruidos o desactivados muy e cientemente por los anticuerpos Las bacterias ms comunes que causan infecciones son los neumococos, estreptococos, esta lococos y Hemophilus in uenzae. Algunos tipos espec cos de virus pueden tambin causar infecciones graves en estos pacientes El examen medico de la mayora de los enfermos de con una ALX revela que tienen amgdalas y ganglios linfticos (glndulas del cuello) muy pequeos. Esto se debe a que gran parte de las amgdalas y de los ganglios linfticos se compone de linfocitos B. Ante la ausencia de linfocitos B, estos tejidos presentan un tamao reducido. DIAGNSTICO Se debe considerar el posible diagnstico de ALX en casos de nios con infecciones bacterianas graves o recurrentes, particularmente si presentan amgdalas y ndulos linfticos de pequeo tamao, o si carecen de los mismos. El primer anlisis debe ser la evaluacin de las inmunoglobulinas del suero. En la mayora de los enfermos de ALX, el nivel de todas las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) es marcadamente reducido o inexistente. Sin embargo, hay excepciones: algunos pacientes producen algo de IgM o IgG. Adems, los bebs

normales slo producen pequeas cantidades de inmunoglobulinas durante los primeros meses de vida, lo que di culta distinguir entre un beb que presenta un retraso normal en la produccin de inmunoglobulina y otro que padece una verdadera inmunode ciencia. Si el nivel de inmunoglobulinas del suero es bajo o si el mdico tiene sospechas fundadas de un posible diagnstico de ALX, debera analizarse el nmero de clulas B en la sangre perifrica. Un bajo porcentaje de clulas B (casi inexistentes) en la sangre es el resultado de laboratorio ms caracterstico y able para los pacientes con ALX. Si un beb varn tiene un hermano, un primo materno o un to materno con ALX, el recin nacido corre el riesgo de padecer la enfermedad y tanto sus familiares como su mdico deben determinar inmediatamente el porcentaje de clulas B en la sangre, de manera que puedan comenzar el tratamiento antes de que el nio enferme. El diagnstico de ALX puede con rmarse demostrando la ausencia de la protena BTK en monocitos o plaquetas, o mediante la deteccin de alguna mutacin de la BTK en el ADN. Casi todas las familias presentan una mutacin diferente de BTK; sin embargo, los miembros de la misma familia suelen tener la misma mutacin. HERENCIA La Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X (ALX) es una enfermedad gentica, de manera que puede ser heredada o transmitida en una familia. Se hereda como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Para ms informacin sobre cmo se heredan los rasgos recesivos ligados al cromosoma X. Es importante conocer el tipo de herencia, para que la familia pueda entender mejor por qu un nio est afectado, el riesgo de que nios posteriores puedan verse afectados y las repercusiones para otros miembros de la familia. Ahora que se ha podido identi car con precisin el gen que causa la ALX, es posible realizar pruebas a las hermanas del paciente con XLA, as como a otros familiares de sexo femenino, como las tas maternas del nio, para determinar si son portadores de la enfermedad. Las portadoras de la ALX no presentan sntomas, pero tienen un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos. En algunos casos, tambin es posible determinar si el feto de una mujer portadora nacer con la ALX. De momento estas pruebas genticas se llevan a cabo en muy pocos laboratorios. TRATAMIENTO En la actualidad no existe curacin para la Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X (ALX). El gen defectuoso no puede repararse ni reemplazarse, como tampoco es posible provocar la maduracin de los linfocitos B precursores para convertirlos en linfocitos B y clulas plasmticas. Sin embargo, es posible administrar a los pacientes con ALX algunos de los anticuerpos de los que carecen. Los anticuerpos se administran en forma de inmunoglobulinas (o gammaglobulinas), bien directamente en el torrente sanguneo (va intravenosa) o debajo de la piel (va subcutnea). Los preparados de inmunoglobulinas contienen anticuerpos que sustituyen a aquellos que estos enfermos no pueden producir por ellos mismos. Contienen anticuerpos para un amplio espectro de microorganismos. Las inmunoglobulinas son particularmente efectivas para prevenir que las infecciones se extiendan al torrente sanguneo y a los rganos y tejidos profundos. A algunos pacientes les sirve de ayuda el uso a

diario de antibiticos por va oral, pa ALX ra protegerse de infecciones o para tratar sinusitis crnicas o bronquitis crnicas. Los pacientes con ALX no deben recibir vacunas con virus vivos, como las de la polio, el sarampin, las paperas y la rubola (la vacuna MMR, por sus siglas en ingls). Aunque es poco frecuente, es posible que las vacunas vivas (especialmente la vacuna oral de la polio) transmitan a los pacientes con agammaglobulinemia las enfermedades que precisamente deben prevenir PRONSTICO La mayora de los enfermos de Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X (ALX) que reciben inmunoglobulinas de modo regular podrn llevar una vida relativamente normal. No es necesario aislarlos ni limitar sus actividades. Se les debe animar a participar activamente en deportes de equipo. Las infecciones pueden requerir alguna atencin adicional de vez en cuando, pero los nios con ALX pueden participar en todas las actividades escolares y extracurriculares habituales, y al llegar a la vida adulta sern capaces de tener familia y desarrollar profesiones productivas. Pueden esperar en llevar una vida activa y hay que animarlos a que lo hagan.

RESPUESTAS A PREGUNTAS. 2. Los nios no presentan sntomas los primeros 9 a 12 meses de vida: 1. Por IgG transplacentaria de la madre 2. Leche Materna