FARMACOTERAPIE CURS NR.

02

2. PENICILINE

2.1. BAZE FARMACOLOGICE 2.1.1. Structur chimic Penicilinele (penamii) sunt antibiotice naturale sau de semisintez care au ca nucleu comun acidul 6-arninopenicilinamic. Acesta este format dintr-un inel tiazolidinic i un inel beta-lactamic, de aici provenind denumirea de antibiotice beta-lactamice.

2.1.2. C !"i#ic!r$ Penicilinele se pot clasifica, dup origine, in : Peniciline naturale, care dup calea de administrare pot fi: a) Injectabile: cristalizate: benzilpenicilina sruri cu ac!iune retard (peniciline depozit): rocainbenzilpenicilina, benzatinbenzilpenicilina b) Orale: feno"imetilpenicilina, feneticilina Peniciline de semisinteza, care dup spectrul antimicrobian se pot subclasifica in: a) Peniciline antistafilococice: o"acilina, clo"acilina, diclo"acilina, fluclo"acilina, nafcilina b) Peniciline cu spectru larg (aminopeniciline) : substan!e active ca atare: ampicilina, amo"icilina, epicilina, ciclacilina prodroguri: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina ;

c) Peniciline active fa de Pseudomonas: carbo"ipeniciline: carbenicilina, ticarcilina ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina d)Peniciline active fa de enterobacteriacee: amidinopeniciline: mecilinam, pivmecilinam, temocilina.

2.1.%. S&$ctru !'timicr()i!' Spectrul antimicrobian difer in cadrul diverselor grupe de peniciline astfel: a) Peniciline naturale (benzilpenicilina, feno"imetilpenicilina) au spectru relativ ingust care cuprinde: coci grampozitiv, mai pu!in stafilococul penicilinazosecretor coci gramnegativ bacili grampozitiv spiroc#ete: treponema i leptospira actinomicete. b) Peniciline antistafilococice au spectrul antimicrobian asemntor penicilinelor naturale cu dou e"cep!ii: sunt active pe stafilococi penicilinazosecretori activitatea pe ceilal!i germeni este mai slab comparativ cu benzilpenicilina. c*P$'ici i'$ cu "&$ctru r+it, !mi'(&$'ici i'$, (ampicilina, amo"icilina) au spectrul asemntor benzilpenicilinei, dar cuprind in plus bacili gramnegativ (e"cep!ie Pseudomonas la care ma$oritatea tulpinilor au devenit rezistente). -*P$'ici i'$ !cti.$ &$ P"$u-(m('!" cuprind in spectrul antimicrobian: bacterii grampozitiv (coci i bacili) bacili gramnegativ, inclusiv ma$oritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa. $* P$'ici i'$ !cti.$ #!/ -$ $'t$r()!ct$ri!c$$ au spectral antimicrobian ingust care cuprinde numai acest tip de bacterii.

2.1.0. M$c!'i"mu !ctiu'ii !'ti)!ct$ri$'$ %ecanismul ac!iunii antibacteriene este bactericid de tip degenerativ, penicilinele fiind active numai in faza de proliferare a germenilor. &a nivel molecular, m$c!'i"m$ $ de ac!iune posibile sunt: legare de proteinele membranare P'P ( (penicilin binding proteins)), care servesc drept receptori specifici pentru betalactamine. Aceste proteine variaz in cadrul diferitelor grupe de bacterii, dar con!in in structura lor transpeptidaze care intervin in formarea peretelui bacterian i implicit a septului in cursul diviziunii. legarea covalent a penicilinelor de transpeptidazele care asigur soliditatea peretelui bacterian activarea unor enzime autolitice: autolizine, murein#idrolaze. 2.1.1. R$2i"t$'/! )!ct$ri!' *ezisten!a bacterian la peniciline poate fi : natural imprimat de caracteristicile genetice ale microorganismelor +"emplu: bacili gram-negativi posed o membran fosfolipidic situat la suprafa!a e"terioar a peretelui celular prin care penicilinele naturale nu pot ptrunde pentru a se lega de receptorii specifici P'P. Penicilinele cu spectral larg (ampicilina, amo"icilina), penicilinele antipseudomonas (carbenicilina) au molecula #idrofil i pot fi active pe aceste microorganisme. dobndit, care apare prin mai multe mecanisme: prin secreie de beta-lactamaze (penicilinaze) enzime care desfac legtura amidic din inelul betalactamic, inactivnd astfel antibioticul +"emple: ,tafilococul auriu secret e"tracelular o penicilinaz care inactiveaz benzilpenicilina (enzima litic este inductibil, mediat plasmidic) beta-lactamazele din clasa -, enzime constitutive, mediate plasmidic de diferite clase de bacterii gramnegative: +nterobacteriaceae, .. influenzae, Pseudomonas aerugionosa i /eisseria gonorr#oeae i cele din clasa a 0-a secretate de 1lebsiella duc la instalarea rezisten!ei acestor germeni prin modificarea receptorilor membranari specifici: +"emplu: pneumococii rezisten!i la peniciline prezint proteine receptoare modificate care nu mai pot lega antibioticul.

2.1.3. F!rm!c(t(4ic( (+i$ *eac!iile adverse provocate de peniciline sunt: a) Reactii alergice Penicilinele au potential alergizant foarte mare, frecven!a reac!iilor alergice fiind de 2-234 din bolnavii trata!i cu peniciline. %anifestrile alergice cele mai fracvente sunt urticarie i eritem cutanat (apro"imativ 634 din totalul reac!iilor alergice). &a bolnavi cu mononucleoz infec!ioas i mai ales in cazul administrrii ampicilinei apar ras# cutanat, eritem scarlatiform, morbiliform, maculopapulos. *eac!ii alergice mai rare, sunt: erup!ii purpurice, buloase, sindrom ,tevens- 5o#nson, boala serului, nefrit intersti!ial cea mai grav reac!ie alergic este ocul anafilactic i are frecven!a de 3,364-234 din cazuri (evolu!ia este letal). *iscul de apari!ie a reac!iilor alergice este crescut in urmtoarele condi!ii: administrarea antibioticului la persoane cu antecedente alergice benzilpenicilina are capacitatea antigenic foarte mare, imprimat de substan!a ca atare, sau datorat impurit!ilor con!inute procainbenzilpencilina elibereaz procaina cu potential alergizant crescut ampicilina este putemic sensibilizant producnd frecvent erup!ii cutanate aplicarea local pe tegumente sau mucoase crete riscul alergiilor administrarea parenteral (mai ales intravenoas) prezint cel mai mare risc de declanare a reac!iilor adverse terenul alergic i astmul bromic sunt factori favorizan!i. !apacitatea antigenic a penicilinelor este datorat at7t moleculelor de antibiotic, dar mai ales a unor metaboli!i care func!ioneaz ca #aptene (antigene incomplete) i se leag covalent de proteine, formand antigene complete. Aceti metaboli!i sunt: D Peniciloilamida (prin desfacerea inelului beta-lactamic se formeaz radicalul peniciloil), considerat (determinant antigenic ma$or) 8 este implicat cel mai frecvent in sensibilizare D Acid penicilanic, acid peniciloic , considera!i (determinan!i minori), care determin mai rar sensibilizare. Ambele tipuri de metaboli!i determin reac!ii alergice grave de tipul ocului anafilactic.

b) Reactii adverse toxice convulsii la doze man i (03-93 milioane :;<i.v.<zi) #epatit (o"acilin) nefrit (meticilin) #emoragii (carbenicilina, datorit efectului antiagregant plac#etar) granulocitopenie (meticilin, nafcilin) =onvulsiile sunt favorizate de leziuni ,/= i de #iponatremie. &a administrare iv. de doze mari de benzilpenicilin potasic, efectul to"ic poate fi datorat i cationului de potasiu (63 333 333 :; con!in ->m+? potasiu) i mai ales in prezen!a unei insuficien!e renale. c)!"ect iritant local o la administrare i.v. poate apare flebita local o la administrare i.m. apar dureri la locul in$ec!iei. d)Reactia #erx$eimer apare in primele zile de tratament al sifilisului, cu penicilin. %anifestrile sunt: febr, frison, rnialgii, artralgii, reactivarea leziunilor sifilitice. +volu!ia poate fi letal. Aceste fenomene apar ca urmare a distrugerii unei cantit!i mari de treponeme i a eliberrii unor cantit!i mari de endoto"ine. Pentru evitarea acestei reac!ii se recomand inceperea tratamentului cu cantit!i mici de antibiotic. e)%avorizarea suprainfectiilor, dup administrarea oral a penicilinelor cu spectru larg, ca urmare a modificrii florei intestinale in cazul administrrii orale. ,e pot dezvolta microorganisme rezistente: stafilococi, =andida, Pseudomonas care pot produce enterit.

6.6. P+/;=;&;/+ /A@:*A&+ =*;,@A&;AA@+ ;/5+=@A';&+

BENZILPENICILINA Fci'.5 'enzilpenicilina este inactivat de acidul clor#idric din stomac, biodisponibilitatea oral fiind foarte redus. Bup administrare i.m. ca sare sodic sau potasic se absoarbe rapid, realizand concentra!ii plasmatice ma"ime in 2>--3 minute. =oncentra!iile sanguine active se men!in 6 ore. @2<6 este -3 minute - 2 ora.. &egarea de proteinele plasmatice este medie, >3-634. Are distribu!ie bun in !esuturi (Cd D 3,-> l<Eg), mai pu!in in ,/= i !esuturile nevascularizate (cornee, !esuturi necrozate). in meningite poate realiza in &.=.*., concentra!ii de >-234 din concentra!ia plasmatic (la doze terapeutice mari acestea pot fi eficace). @raverseaz placenta. @rece pu!in in laptele matem. +liminarea se face renal, predominant prin secre!ie tubular (934) i filtrare glomerular (634). =oncentra!ia urinar este de >3-233 de ori mai mare dec7t cea plasmatic. ,ecre!ia tubular activ poate fi interferat de acizii organici: probenecidul ii scade eliminarea, cresc7ndu-i nivelul plasmatic. +liminarea este redus la nou-nscu!i (in special la prematuri) i la btrni. in insuficien!a renal crete @2<6, a$ungand in anurie la apro"imativ 23 ore. +purarea #epatic este redus, metaboli!ii fiind inactivi terapeutic. =antit!i mici se elimin biliar. F-i'.5 "pectrul antibacterian este relativ ingust i cuprinde: coci grampozitiv: streptococi, pneumococi, stafilococi penicilinazonegativi coci gramnegativ: gonococi, meningococi bacili grampozitiv: bacil difteric, bacil crbunos, clostridii anaerobe spiroc#ete: treponema actinomicete. #ecanismul de aciune este bactericid degenerativ. $ezistenta apare in special prin producerea de beta-lactamaze produse de ctre coci gram pozitiv (,tap#ilococcus aureus, ,tap#ilococcus epidermidis) o parte din tulpinile de gonococi initial sensibili au devenit rezistente.

Ft(4.5 *eac!iile adverse produse de benzilpenicilin sunt: =onvulsii mai ales la administrare intrara#idian ,ensibilizare dup administrri repetate, in contact cu tegumentele sau mucoasele *eac!ii alergice: oc anafilactic, boala serului, astm bronic, edem angioneurotic, dermite de contact (alergia este incruciat cu penicilinele de semisintez i cu cefalosporinele) *eac!ia .er"#eimer, dup doze mari de la inceputul tratamentului in luesul visceral sau recurent Anemie #emolitic in cazul folosirii de doze mari, cure prelungite /efrit intersti!ial i necroz tubular la administrare in perfuzie i.v., in doze mari &ocale: dureri la locul in$ectrii i.m., infiltra!ii nodulare, abcese, flegmoane (solu!iile nesterile) tromboflebite dup perfuzii i.v., prelungite. F$&i-.5 +ste contraindicat administrarea penicilinelor in caz de alergie, aplicare local pe tegumente i mucoase (crete riscul alergizant), infec!ii cu germeni rezisten!i (mai ales stafilococ penicilinazopozitiv). Ft$r.5 +ste antibiotic de elec!ie in: infec!ii cu pneumococ: pneumonii, meningite, septicemii infec!ii cu streptococ #emolitic: angine, erizipel, scarlatin, infec!ii puerperale, otit, mastoidit, septicemii endocardit lent cu streptococ viridans, endocardit enterococic infec!ii cu meningococ: meningit, meningococemie actinomicoz crbune, gangren gazoas, tetanos, difterie lues

profilactic in reumatismul poliarticular acut, plgi zdrobite (tetanos, gangren gazoas) F+r!#.5 ,e administreaz cel mai frecvent i.m. profund, sau i.v. in perfuzie. ,olu!ia se prepar e"tempore in ser fiziologic steril. /u se asocieaz cu alte medicamente in aceeai sering. in perfuzii se evit solutiile acide (glucoza >4) sau alcaline. ,tabilitatea in solu!ie este de ma"im 60 ore la frigider (F0 =). Adult, in infectii moderate 2-6 milioane :;<zi in infec!ii grave 6-63 milioane :;<zi, frac!ionat la 0-6 ore. /ou-nscut, doua uzual i.m. sau iv. este 63 333 :;<Eg<zi sau 2 milion :;<Eg<zi in 6 prize (la interval de 26 ore) in primele sptm7ni de via! i in 6-- prize in sptm7nile 6-0 de via!. ,ugar, in infec!ii uoare i medii doze uzuale i.m. sau i.v. 03 333-233 333 :;<Eg<zi in infec!ii severe 633 333-033 333 :;<Eg<zi pan la 2 milion :;<Eg<zi, in 0-6 prize. =opil mic, in infec!ii medii doza uzual i.m. sau iv. 03 333-63 333 :;<Eg<zi in infec!ii severe 033 333->33 333 :;<Eg<zi in 0-6 prize. Pentru administrare local intrapleural sau intrapericardic >3 333-633 333 :;, folosind solu!ii 6333->333 :;<ml. I't$r!ctiu'i5 Probenecid crete efectul antimicrobian al penicilinei G, deoarece diminu secre!ia tubu;ar activ a antibioticului.

6.-. P+/;=;&;/+ ;/5+=@A';&+ =: +H+=@ *+@A*B P*I=A;/'+/A;&P+/;=;&;/A

Fci'.5 +ste o sare cristalina a benzilpenicilinei cu procaina care se folosete in suspensie apoas. Administrat i.m. se absoarbe lent de la locul in$ec!iei, pe msura dizolvrii, fiind un preparat cu actiune retard. Boza de -33 333 :; administrat i.m. (ca suspensie apoas) realizeaz o concentra!ie plasmatic ma"im de 2,> :;<ml dup 6-> ore. =oncentra!iile active se men!in 60 ore.

F-i'.5 ,pectrul antimicrobian este al penicilinei G, dar nivelurile plasmatice sunt reduse i variabile i nu pot controla infec!iile severe sau infec!iile cu germeni mai pu!in sensibili. Ft(4.5 *eac!iile adverse sunt comune cu benzilpenicilina, la care se adaug i riscul alergizant al procainei. Ft$r., F+r!#.5 +ste utila in tratamentul infec!iilor usoare sau moderate cu germeni sensibili la penicilina G i pentru profila"ie: faringite streptococice i scarlatina - i.m. 633 333 :; o dat<zi timp de 23 zile uretrit gonococic necomplicat i.m. 0,9 milioane :;<zi sifilis recent 2 633 333 :;<zi timp de 23 zile. Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administrrii (ap distilat sau ser fiziologic). Administrarea se face i.m. profund. BENZATINBENZILPENICILINA Fci'.5 +ste o sare a benzilpenicilinei cu dibenziletilendiamina, cu caracter retard, utilizat ca suspensie apoas. *ealizeaz niveluri plasmatice prelungite, dar $oase, frecvent variabile, acestea fiind eficace doar pe germeni foarte sensibili. Bup o doz de 2,6 milioane :; administrate i.m. ca suspensie apoas, concentra!ia plasmatic ma"ima este 3,6 :;<ml la 6-26 ore. /ivelul plasmatic activ se men!ine --0 zile (cu varia!ii in func!ie de preparat). F-i'.5 ,pectrul antibacterian este identic cu cel al penicilinei G (activitatea este redus datorit concentra!iei plasmatice reduse). Ft(4.5 *eac!iile adverse alergice sunt mai rare ca ale benzilpenicilinei (frecvent produce boala serului). Batorit persisten!ei in organism (are caracter retard) manifestrile clinice pot fi grave. &ocal produce la locul in$ec!iei i.m. durere, noduli, indura!ii (mai ales la copii care au masa muscular redus i la administrarea in acelai loc). F$&i-.5 +ste contraindicata administrarea benzatinbenzilpenicilinei, in

urmatoarele cazuri:

infec!ii cu germeni pu!in sensibili infec!ii grave care necesit niveluri plasmatice ridicate de benzilpenicilin 3. antecedente alergice 4. copii sub - ani sau mai mari dac au mas muscular redus. Ft$r. 6i F+r!#5 +ste indicat in tratamentul infec!ilor uoare cu germeni sensibili la benzilpenicilin i pentru profila"ie. ,e administreaz in: Haringit streptococic i scarlatina 2 633 333 :; o singura in$ec!ie Pentru profila"ia infec!iei streptococice la bolnavi cu reumatism poliarticular acut 2,6 milioane :; o data pe sptmn ,ifilis, 6 033 333 :; i.m. la intevale de 0-> zile 6 doze pentru profila"ie in sifilisul primar seronegativ - doze in sifilisul primar seropozitiv > doze in sifilisul secundar recent i sifilis tardiv fr afectare nervoas i cardiac. Prepararea suspensiei se face imediat inaintea administrrii. Administrarea se face imediat, i.m. profund cu ac gros.
1. 2.

2.0. PENICILINE ORALE FENO7IMETILPENICILINA 8P$'ici i'! 9* Fci'.5 ,e administreaz oral ca sare de potasiu sub form de comprimate sau ca sare a benzatinei sub forma de sirop. +ste relativ stabil la ac!iunea acidului clor#idric din stomac, av7nd o biodisponobilitate oral medie de >34. Alimentele ii scad absorblia, datorit legrii de proteinele alimentare. +ste preferabil ca administrarea s se fac pe stomacul gol. &egarea de proteinele plasmatice se face in propor!ie de apro"imativ 934. @2<6 este apro"imativ 0> minute. +liminarea este predominant renal. F-i'.5 ,pectul antimicrobian este similar penicilinei G, dar concentra!iile plasmatice reduse permit utilizarea ei numai in infec!ii uoare i medii cu germeni foarte sensibili. Ft$r.5 +ste indicat in infec!ii uoare: faringite, otite, sinuzite mai ales la copii i pentru profila"ie. F+r!#..

Adul!i, oral (pe stomacul gol) 033 333 -2 milion :;<Eg<zi la 0-6 ore. /ou-nscut, >3 333 :.;.<Eg<zi in 6-- prize. ,ugar i copil pan la 6 ani, >3 333 -633 333:;<Eg<zi in 0 prize.=opil pes.te 6 ani, 2-23 milioane :;<zi la 0-6 ore. Profila"ia reumatismului 933 333 :;<zi, in 6 prize. 2.1. PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE 2.1.1. F!rm!c(ci'$tic Propriet!ile farmacocinetice difer in cadrul grupei, astfel: Absorbtia - izo%alilpenicilinele (o"acilina, clo"acilina, etc.) sunt active dup administrare oral, fiind relativ stabile la ac!iunea acidului clor#idric din stomac. 'iodisponibilitatea oral este totui redus datorit absorb!iei par!iale i variaz intre -34 la o"acilin i >3-9>4 la diclo"acilin. Proteinele alimentare leag penicilinele antistafilococice (J3-J64), de aceea se administreaz cu -3 minute inainte de mas sau la - ore dup mese. - nafcilina are absorb!ie digestiv incomplet i neregulat din intestin - meticilina nu este activ oral, deoarece este degradat de acidul clor#idric din stomac &egarea de proteinele plasmatice este mare: J3-J64 T1:2 este scurt, apro"imativ -3 - 63 minute Difuziunea in !esuturi este bun, cu realizarea de concentra!ii active terapeutic in lic#idul peritoneal, pleural, pericardic, sinovial, oase. @rece prin placent i in laptele matern. /u realizeaz concentra!ii active in lic#idul cefalora#idian !purarea se face predominant pe cale renal (realizeaz in urina

concentra!ii mari) i prin metabolizare (o"acilina i nafcilina). ;n insuficien!a renal apare tendin!a de cumulare (la un clearence creatinin mai mic de 2>ml<min) datorit scderii eliminrii i legrii de proteinele plasmatice.

2.1.2. F!rm!c(-i'!mi$

'lasificare 1. #eticilina (capul de serie, scoas in prezent din uz datorit nefroto"icit!ii mari) 2. &afcilina' 3. Izo%alilpeniciline: o"acilina, clo"acilina, diclo"acilina, fluclo"acilina (ecanismul de actiune este bactericid degenerativ. Spectrul antimicrobian este asemntor benzilpenicilinei, cu urmtoarele deosebiri: 1. sunt active pe stafilococi secretori de beta-lactamaz, deoarece au in molecul catene laterale voluminoase rezistente la ac!iunea #idrolitic a acestor enzime. Ac!iunea asupra stafilococului auriu este sinergic cu cea a aminoglicozidelor 2. pe ceilal!i germeni (coci gram pozitiv, coci gram negativ, bacili gram pozitiv, treponeme) activitatea antimicrobiana este mai slab. ,tap#ilococcus aureus i ,tap#ilococcus epidermidis au dezvoltat rezisten! la meticilin (aceti germeni sunt rezisten!i la toate penicilinele, cefalosporinele, streptomicin, tetracicline). Penicilinele antistafilococice sunt indicate e"clusiv in tratamentul infec!iilor cu aceti germeni. Rezistenta bacterian poate fi datorat: 1. incapacit!ii antibioticului de a a$unge la locul de ac!iune 2. deficitului de receptori specifici de la nivelul membranei citoplasmatice bacteriene. 2.1.%. F!rm!c(t(4ic( (+i$ *eac!iile adverse produse de penicilinele antistafilococice sunt: @ulburri digestive: grea!, vom, diaree (mai ales pentru preparatele orale), rar enterocolit pseudomembranoas .epatice: creterea transaminazelor, icter colestatic leucopenie *enale: nefrit alergic sau to"ic ,/=: convulsii la doze foarte mari i in prezen!a insuficien!ei renale *eac!ii alergice (riscul de oc anafilactic este mic).

2.1.1. R$&r$2$'t!'ti O7ACILINA Fci'.5 'iodisponibilitatea dup administrare oral este apro"imativ --4, datorit absorb!iei intestinale redus. &egarea de proteinele plasmatice este mai mare de J34. Are difuziune bun in !esuturi. @226 este scurt. +purarea se face prin metabolizare (0>4 din doza administrat) i renal (064 din doz). F-i'5Hdin K KK ,pectrul antimicrobian este comun penicilinelor antistafilococice. Ft$r.5 +ste indicat e"clusiv in tratamentul infec!iilor stafilococice. F+r!#.5 ,e administreaz oral i in$ectabil.Adul!i, oral 6-- g<zi (pan la 6g<zi) in 0-6 prize. /ou-nscut 63--3 mg<Eg<zi. ,ugar i copil mic >3-93 mg<Eg<zi (pand la 233-633 mg<Eg<zi) in 0 prize. Administrarea oral se face de preferin!a pe stomacul gol in afec!iuni uoare sau medii ;.m. sau i.v., la adul!i 6-26 g<zi frac!ionat la 0-6 ore, iar la copii 233--33 mg<Eg<zi. ,olu!ia se prepar imediat inainte de administrare, cu ap distilat steril. /u se asociazd cu alte medicamente in aceeai seringa.

CLO7ACILINA Fci'.5 Are biodisponibilitate oral mai mare comparativ cu o"acilina (0-4). +purare mai ales renal i prin metabolizare (se metabolizeaz apro"imativ 634 din doza administrat). F+r!#.5 ,e administreaz oral sau i.m., ca sare sodic in infec!ii stafilococice. Adult 6>3->33 mg la 6 ore. =opii (=u greutate mai mica de 63 Eg), doza este de >3 mg<Eg<zi. ;ICLO7ACILINA Fci'.5 'iodisponibilitatea dup administrarea oral este de >3-9>4. /ivelurile plasmatice eficace se men!in 6 ore. +purare predominant renal. F+r!#.5 Administrat oral sau i.m., ca sare sodic in infec!iile stafilococice. Adul!i i copii mari 6>3->33 mg la 6 ore. =opii cu greutate sub 63 Eg, 6> mg<Eg<zi. NAFCILINA Fci'.5 Absorb!ia este incomplet i inegal din intestin. &egarea de proteinele plasmatice este de apro"imativ J34. +purarea se face prin metabolizare #epatic ma$oritar i apro"imativ -34 renal. /u se acumuleaz in insuficien!a renal. @2<6 mediu este apro"imativ 2 ora. F+r!#.5 ;n infec!ii de gravitate medie se administreaz i.m. >33 mg la 0-6 ore. in infec!ii severe se administreaz i.v. lent sau in perfuzie >33 mg - 2g la 0 ore. &a copii dozele sunt 6> mg<Eg i.m. la 26 ore, nou-nscu!i 23 mg<Eg la 26 ore.

2.3. PENICILINE Cu SPECTRU LARG

2.3.1. F!rm!c(-i'!mi$ C !"i#ic!r$! !mi'(&$'ici i'$ (r5 substane active ca atare : ampicilina, amo"icilina prodroguri : pivampicilina, bacampicilina, talampicilina, #etacilina Spectrul antimicrobian cuprinde : coci gram pozitiv (cu e"cep!ia stafilococului penicilinazopozitiv) i coci gram negativ bacili gram negativ. =ocii gram pozitiv prezint o sensibilitate mai mica dec7t la benzilpenicilin. I mare parte din bacilii gram negativ, initial sensibili la ampicilin, au devenit rezisten!i: )lebsiella, !nterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas* Partial rezisten!i sunt unele tulpini de +nterobacteriaceae: !*coli, Proteus mirabilis, Salmonella, S$igella* ,unt active dup administrare oral, nefiind distruse de acidul clor#idric din stomac. AMPICILINA Fci'.5 +ste rezistent la ac!iunea acidului clor#idric din stomac, $ar absorb!ia se realizeaz din intestin. 'iodisponibilitatea oral este relativ redus (apro"imativ 634). Absorb!ia este redus daca administrarea se face pe stomacul plin (scade cu -34). &egarea de proteinele plasmatice este redus (294). Are distribu!ie buna in !esuturi, realiznd concentra!ii mari in lic#idele biologice. @rece in &.=.*. in concentra!ii mici (difuziunea este mai bun in meningite, cand realizeaz concentra!ii mai mari, de apro"imativ 03-L34 comparativ cu cele plasmatice). ,e elimin predominant renal, in form activ (964). =oncentra!ia in urin este mare, eficace terapeutic (depete 2mg<ml). I parte se elimind prin bil i prin scaun. @2<6 mediu este 2,- ore i crete in insuficien!a renal i #epatic.

F-i'.5 ,pectrul antimicrobian este larg, comun penicilinelor din aceast grup. Ft(4.5 *eac!iile adverse sunt: reac!ii alergice manifestate prin erup!ii cutanate (cca.J4). Hrecven!a manifestarii acestui tip de reac!ii adverse este mai mare la bolnavi cu mononucleoza infec!ioas (634). aparat digestiv: epigastralgii, diaree, disbacterioz intestinal i candidoz. *ar poate apare colit pseubomembranoasa cu =l. difficile. Ft$r.5 Ampicilina este indicat in: meningite bacteriene acute la copii, provocate de .. influenzae, pneumococ sau meningococ sinuzite, otita medie, bronite cronice acutizate cu .. influenzae,pneumococ, streptococ piogen uretrit gonococic infec!ii urinare cu germeni sensibili: colibacili sau Proteus mirabilis infec!ii biliare cu colibacili sensibili listerioz medica!ie de alternativ in febra tifoid i paratifoida gastroenterita salmonelozic neinvaziv. F+r!#.5 ,e adrninistreaz oral, i.m. i in perfuzie i.v. Adult, oral 6-0 g <zi in 0 prize la 6 ore. =opii 233-633 mg<Eg<zi in --0 prize nou-nascut >3-233 mg<Eg<zi in --0 prize. ;n$ectabil (i.m. sau i.v., in perfuzie), se administreaz in afec!iuni severe, adult 0-26 g<zi in 0 prize, copii 633-033 mg<Eg<zi in 0 prize. ,e poate administra i intrara#idian, in completarea tratamentului general: > mg la sugar 23 mg la copil mic 2>-6> mg la copil mare i adult (solu!ie >mg<ml).

AMPICILINA < SULBACTAM

F-i'.5 Su )!ct!m este in#ibitor de beta lactamaz, care are eficacitate antibacterian redus dac s-ar utiliza singur. Asociat cu ampicilina lrgete spectrul antimicrobian al acesteia i asupra germenilor productori de beta lactamaze, asocierea fiind activ pe : coci gram pozitiv, inclusiv stafilococi rezisten!i la peniciline coci gram negativ, inclusiv gonococi rezisten!i la ampicilin bacili gram negativ : .. influenzae, '. catarr#alis, +. coli, 1lebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris i mirabilis, 'acteroides fragilis, productori de beta lactamaze. MMSunt rezistente toate enterobacteriaceele care produc betalactamaze de tip + !nterobacter, Serratia, Pseudomonas i unele tulpini de stafilococi* Ft(4.5 *eac!iile adverse sunt asemntoare celor produse de ampicilin. Ft$r.5 Asocierea este indicat in infec!ii cu germeni productori de betalactamaze, rezisten!i la ampicilin, astfel : infec!ii ale tractului respirator infec!ii ginecologice, puerperale, avort septic infec!ii gastrointestinale infec!ii ale pielii i !esuturilor moi infec!ii osteoarticulare. F+r!#.5 Asocierea ampicilin 8 sulbactam se face in raport de 6<2, e"istand comprimate de -L> mg i pulbere pentru solu!ie in$ectabil 2 g<3,> g 3,> g<3,6> g 3,6> g<3,26> g. &a adult comprimatele orale se administreaz de 0 ori<zi, iar in$ectabil i.m sau i.v, administrarea se face la 6 ore.

AMO7ICILINA Fci'.5 Are biodisponibilitate oral mai mare (J64) comparativ cu ampicilina. Absorbtia nu este influen!at de prezen!a alimentelor. =oncentra!ia plasmatic realizat este mai mare comparativ cu ampicilina (6>3 mg amo"icilin realizeaz la 6 ore dup administrare o concentra!ie plasmatic de 0 mcg<ml, iar >33 mg ampicilin - mcg<ml). Are difuziune mai bun in !esuturi, inclusiv in secre!iile tra#eobronice. @2<6 mediu este de 2,L ore. +liminarea se face renal, 964 in forma activ. F+r!#.5 ,e administreaz oral, i.m., i.v. in infec!ii usoare i medii se administreaz astfel: adult 6>3 mg la 9 ore copii sub 6 ani 66,> mg la 9 ore copii 6-23 ani 26> mg la 9 ore. in cazurile grave se administreaz doze mai mari: adult, 6-0 g<zi (in - prize), copil 6 g<zi (in - prize). in enterocolite 2-6 g<zi. Gonoree - g<zi (doza unica). Itit medie la copii (6-23 ani) L>3 mg de 6 ori<zi, timp de 6 zile. i.m. >33 mg la 9 ore la adul!i, iar la copii >3-233 mg<Eg<zi in - prize. i.v., in infec!ii severe >33 mg la 9 ore. AMO7ICILINA < ACI; CLA9ULANIC Fci'.5 Harmacocinetica amo"icilinei i acidului clavulanic sunt asemntoare, astfel c asocierea posed aceleai propriet!i ca i amo"icilina. F-i'., Ft$r.5 Acidul clavulanic este un in#ibitor al betalactamazelor produse de stafilococi i de bacilii gram negativ, i in asociere cu amo"icilina lrgete spectrul antimicrobian al acesteia. ,pectrul antimicrobian al asocierii i indica!iile terapeutice sunt aceleai cu ale asocierii ampicilin - sulbactam. F+r!#.5 Asocierea amo"icilin-clavulanat de potasiu se face in raport de 6<2 sau 0<2.

=omprimatele orale pentru adul!i -L> mg, 6L> mg ( >33 F 26>) , 2 g( 9L>F26>), se administreaz la 9 ore. Pulberea suspensie sau siropul pentru copii, con!in 2>6,6> mg<>ml, -26 mg<> ml i se administreaz la 9 ore sau la 26 ore, in func!ie de gravitatea infec!iei. Hlacoanele in$ectabile con!in 66> mg, 2,6 g, administrarea fc7ndu-se la 9 ore.

2.=. PENICILINE CU SPECTRUL LARG, ACTI9E PE PSEU;OMONAS 2.=.1. F!rm!c(-i'!mi$ 'lasificare !arbo%ipeniciline: carbenicilina, ticarcilina (reidopeniciline: mezlocilina, azlocilina, piperacilina. Spectrul antimicrobian cuprinde: a) bacterii gram-pozitive (coci i bacili) sunt active pe aceti germeni la concentra!ii mai mari comparativ cu benzilpenicilina b) bacili gram-negativ, inclusiv Pseudomonas (efectul apare la concentra!ii mari de antibiotic, dar care sunt bine suportate de organism). Rezistenta bacterian apare prin producerea de beta-lactamaze i este incruciat cu alte antibiotice din clasa beta-lactamine. ,unt indicate in infec!ii cu Pseudomonas (piocianic) ,singure sau asociate cu aminoglicozide sau ciproflo"acin. CARBENICILINA Fci'.5 /u se absoarbe dup administrare oral, de aceea se administreaz i.m. sau i.v. &egarea de proteinele plasmatice este medie (apro"imativ >34). Are difuziune bun in !esuturi, dar nu trece in &.=.*. prin meningele neinflamat (in meningite poate realiza concentra!ii de -3->34 comparativ cu cele plasmatice). *ealizeaz concentra!ii mai mari decat cele plasmatice in bil. ,e elimin renal 934 in form activ. @2<6 este apro"imativ 2 or, dar crete in insuficien!a renal i #epatic.

,pectrul antimicrobian este cel corespunztor grupei. Ft(4.5 *eac!iile adverse sunt: *eac!ii alergice, in special erup!ii cutanate Accidente #emoragice, la doze mari i la bolnavi cu insuficien! renal, deoarece are ac!iune antiagregant plac#etar i prelungete timpul de sangerare .epatice: creterea transaminazelor serice, #epatit *enale: nefrit intersti!ial =onvulsii la doze man @ulburri electrolitice (apar in cazul unui tratament intensiv, cu doze mari): creterea /aF, deoarece 2g de antibiotic con!ine 0,L m+? /a si #ipopotasemie (se elimin cantitate mare de 1F datorit anionilor carbenicilinei care nu se reabsorb tubular). +ndica,ia principal este tratamentul infec,iilor cu Pseudomonas pneumonie, infectii respiratorii, meningite, abcese cerebrale, arsuri infectate, infec!ii cutanate, infec!ii urinare. ;n infec!iile grave se asociaz frecvent cu aminoglicozidele (gentamicina) pentru creterea eficacit!ii i intarzierea apari!ia rezisten!ei. ,e poate folosi in infec!ii urinare, genitale, cu +nterobacter, +. coli, Proteus indol-pozitiv, Proteus mirabilis. F+r!#.5 ,e administreaz ca sare disodic i.m. sau iv., in doze de 233-633 mg<Eg<zi in func!ie de gravitatea infec!iei i de agentul patogen: infec!ii severe sistemice cu Pseudomonas sau anaerobi, la adult se administreaz 63-03 g<zi frac!ionat la 0-9 ore infec!ii urinare =u Pseudomonas >3-23 mg<Eg<zi infec!ii sistemice cu +nerobacter, Proteus 633 mg<Eg<zi in 0 prize. ;n insuficien!a #epatic i renal se reduc dozele i se crete intervalul dintre doze: insuficien! #epatic 6 g<zi insuficien! renal la un clearence cuprins intre 23--3 ml<min se administreaz prima doz obinuit apoi 2<6 din doz la 26 ore interval la un clearance sub 23 ml<min se mrete intervalul dintre prize la 60 ore. /u se asociaza cu aminoglicozidele in aceeai sering sau sac perfuzor. +"ist i preparate cu administrare oral: c!ri'-!ci i'! (esterul indanilic al carbenicilinei) i c!r#$ci i'! (esterul fenilic al carbenicilinei). Acestea se absorb digestiv i prin #idroliz elibereaz carbenicilina. *ealizeaz concentra!ii plasmatice mici, dar se elimin renal realizand concentra!ii eficiente terapeutic (-33-633 mcg<ml). ,unt utilizate pentru tratamentul infec!iilor urinare cu Pseudomonas aeruginosa, +nterobacter, Proteus indol-pozitiv i Nn tratamentul prostatitei

bacteriene. TICARCILINA F-i'. 6i Ft$r.5 Are propriet!i asemntoare carbenicilinei fiind indicat in: septicemii, infec!ii ale pielii i !esuturilor moi provocate de germeni sensibili, inclusiv Pseudomonas infec!ii urinare cu bacili gram-negativ sensibili inclusiv enterococ infec!ii respiratorii, infec!ii intraabdominale i pelvine, infec!ii ale pielii i !esuturilor moi produse de anaerobi. F+r!#.5 ;.v. - g la 0 ore sau 0 g la 6 ore in infec!ii urinare necomplicate se administreaz i.m., 2-6 g la 9-26 ore. ;n insuficien!a #epatic se administreaz o doz<zi. ;n insuficien!a renal se administreaz cel mult 6 g la intervale mai mari: 9-26 ore. Asocierea ticarcilin-acid clavulanic, are spectru antibacterian e"tins i asupra germenilor productori de betalactarnaze. Hlacoanele in$ectabile con!in 2,6 g -,6 g, administrarea fcandu-se i.v. la 6-9 ore.

PIPERACILINA Fci'.5 Profilul farmacocinetic este asemntor carbo"ipenicilinelor. F-i'.5 Are spectrul asemntor carbo"ipenicilinelor, cu avanta$ul c este mai activ pe Pseudomonas (tulpinile sensibile sunt 96-9J4), enterococi i 1lebsiella. Ft(4.5 *eac!ii adverse sunt asemntoare carbenicilinei cu avanta$ul c produce mai rar #ipoEalemie i accidente #emoragice.

Ft$r. 6i F+r!#.5 +ste indicat in infec!ii intraabdominale, pulmonare, urinare, ginecologice, ale pielii, oase;or i articula!iilor, infec!ii gonococice cu germeni sensibili. ;.v. 26>--33 mg<Eg<zi frac!ionat la 0-6 ore (nu se depesc 6 g<doz), in insuficien!a renal se mrete intervalul dintre doze la 9-26 ore. Asocierea piperacilin-tazobactam, e"tinde spectrul antimicrobian al piperacilinei i asupra germenilor productori de betalactamaze. Pulberea pentru solu!ie in$ectabil con!ine 0,> g (0 g piperacilin F 3,> g tazobactam) i se administreaz in perfuzie i.v de - ori<zi. AZLOCILINA Ft$r.5 +ste indicat in infec!ii grave cu Pseudomonas: infec!ii pulmonare, infec!ii urinare, septicemii, la bolnavi neutropenici imunocompromii. ,e asociaz frecvent cu aminoglicozide. ,e administreaz i.v., 6-> g la 9 ore in func!ie de gravitatea infec!iei.

2.>. PENICILINE ACTI9E PE ENTEROBACTERIACEE MECILINAM Fci'.5 /u se absoarbe dup administrare oral. ,e administreaz i.m. sau iv., realizand concentra!ii plasmatice ma"ime la apro"imativ -3 minute dup administrare. ,e elimin renal prin filtrare glomerular, realizand concentra!ii urinare mari (2333 mcg<ml la -3 min. de la perfuzia i.v., in timp ce concentra!ia plasmatic este >3 mcg<ml pentru doza de 23 mg<Eg). @2<6 este apro"imativ 2 or,in insuficien!a renal crete la --0 ore. F-i'.5 ,pectrul antibacterian este ingust i cuprinde bacterii gram-negative, in special enterobacteriacee. ,unt rezisten!i: Proteus indol-pozitiv, Serratia, Pseudomonas aeruginosa, .acteroides*

&a concentra!ii obinuite efectul este bacteriostatic, dar la concentra!iile mari ,realizate in urin ,este bactericid. Ac!ioneaz prin legarea pe un receptor specific P'P, impiedicand procesul de alungire al bacteriilor, care devin sferice. +fectul este sinergic cu al altor betalactamine care ac!ioneaz pe al!i receptori membranari bacterieni. Ft(4.5 *eac!iile adverse sunt asemntoare penicilinelor, inclusiv reac!iile alergice. Ft$r.5 +ste indicat in infec!ii urinare cu germeni sensibili. F+r!#.5 ,e administreaz i.m. sau in perfuzie i.v., in doz de >-23 mg<Eg la 6-9 ore timp de L-23 zile.

PI9MECILINAM Fci'.5 +ste esterul pivoloilo"imetil al mecilinamului care se absoarbe din intestin i prin #idroliz elibereaz in organism mecilinam. Ft$r., F+r!#.5 Iral, 633-033 mg de --0 ori<zi in infec!ii urinare 2,6-6,0 g (frac!ionat in 0 prize), in salmoneloze timp de 6 sptrnni (pentru purttori, tratamentul se prelungete la 0 sptmni).

TEMOCILINA Fci'.5 /u se absoarbe dup administrare oral. Administrat i.m. sau i.v. are distribu!ie bun in !esuturi, nu in &.=.*., epurarea se face renal in form activ. Are @2<6 de apro"imativ 0,> ore (in insuficien!a renal @2<6 crete de 0-> ori).

Ft$r., F+r!#.5 +ste indicat in infec!ii cu bacterii gram-negative aerobe sensibile. ,e administreaz ca sare sodic i.m. sau iv. lent, perfuzie iv., in doze de 2-6 g la 26 ore.