FARMACOTERAPIE CURS NR.

04 (NC)

6.MACROLIDE, AZALIDE, SINERGISTINE

6.1. BAZE FARMACOLOGICE 6.1.1. Structura chimica Macr !"#$!$ cuprind in molecula un inel lactonic legat prin legaturi glicozidice de structuri zaharidice si/sau aminozaharidice. A%a!"#$!$ sunt o subgrupa a macrolidelor care se diferentiaza de acestea prin prezenta unui grup aminometil la inelul lactonic (insertia se face in pozitia 8 sau 9, pentru azalidele cu 15 atomi de carbon la inelul lactonic si in pozitia 10, pentru cele cu 14 atomi de carbon). S"&$r'"()"&$!$ au o structura chimica comple a formata din doua molecule, dintre care una este o lactona monociclica (pristinamicina !!), asemanatoare macrolidelor ade"arate, iar cealalta este un depsipeptid (pristinamicina !). #ele doua molecule au fiecare acti"itate antibacteriana proprie, de tip bacteriostatic, dar asocierea lor sinergica a"and efect bactericid.

6.1.2. Farmacodinamie 6.1.2.1. Clasificare #lasificare dupa origine$ a) Substante naturale$ eritromicina, oleandomicina, %osamicina, spiramicina. b) Substante de semisinteza$ ro itromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina. #lasificare dupa ordinea introducerii in terapie$ a) Generatia I: eritromicina, oleandomicina, %osamicina, spiramicina. b) Generatia II: ro itromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina si subgrupul sinergistinelor.

6.1.2.2. Spectrul antibacterian si mecanismul actiunii antibacteriene &pectrul antibacterian cuprinde$ coci gram poziti", inclusi" stafilococii penicilinazosecretori' bacili gram poziti"' coci gram negati"' m(coplasme #hlam(dii' )ic*ettsii' +reponeme' actinomicete. **Mecanismul de actiune consta in inhibarea sintezei proteice ribozomale, prin fi area pe subunitatile ribozomale 50&, blocand reactiile de transpeptidare si/sau translocatie. ,,La concentratii terapeutice obisnuite, e ectul este bacteriostatic, iar la concentratii mari este bactericid. !ezistenta bacteriana este mediata cromozomial si plasmidic si se instaleaza prin urmatoarele mecanisme $ scaderea permeabilitatii peretelui bacterian pentru antibiotic' alterarea subunitatii ribozomale 50&' inacti"area prin hidroliza enzimatica, catalizata de o esteraza mediata plasmidic. -acrolidele din generatia !!, au unele a"anta%e fata de cele din prima generatie, respecti" fata de eritromicina, care este prototipul acestei grupe$ au spectrul antimicrobian superior eritromicinei, e ceptie facand ro itromicina si diritromicina, care au spectru similar acesteia' difuziunea tisulara este mai buna' timpul de in%umatatire este mai lung$ 5 ore la claritromicina, 10 ore la ro itromicina, 44 de ore la diritromicina, 40 . /0 ore la azitromicina, comparati" cu eritromicina, la care +1/0este apro imati" 0 ore.

6.*. REPREZENTANTI ERITROMICINA Fcin.: 1ste un antibiotic natural din culturi de Streptom"ces er"threus, cu caracter bazic. 2re absorbtie redusa pe cale orala, deoarece este inacti"ata de sucul gastric. &e administreaza ca preparate enterosolubile cu biodisponibilitate "ariabila. 2limentele reduc absorbtia eritromicinei. &e fi eaza pe proteinele plasmatice in proportie de 843, realizand concentratii acti"e care se mentin / ore. 4ifuzeaza bine in toate tesuturile, cu e ceptia lichidului cefalorahidian. +rece prin placenta si laptele matern. &e concentreaza in ficat unde se metabolizeaza partial prin demetilare si se elimina prin bila in concentratii mari. 1liminarea se face prin bila si fecale (0/5 din doza administrata) si urina (1/5 din doza)' renal realizeaza concentratii mai mari decat in sange). Fdin.: 2re efect bacteriostatic sau bactericid in functie de concentratia antibioticului,microorganism si faza de crestere a microorganismului. !nto icarea microorganismelor este datorata i#arii pe subunitatea $%S ribozomala &tinta speci ica este '!( ribozomal 2)S* si impiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. ,,Le+area de ribozomi este re,ersibila si competiti,a cu clindamicina si cloram enicolul. 2ntibioticul patrunde in bacteriile gram poziti"e in concentratii mai mari decat in bacteriile gram negati"e. 2cti"itatea este ma ima la p6 alcalin, deoarece concentratia formei neionizate este mare si trece cu usurinta prin membrana celulelor microbiene. 1ste acti"a pe germeni intracelulari deoarece realizeaza concentratii mari in macrofage si leucocitele polimorfonucleare. &pectrul antimicrobian este comun grupei, fiind acti"a pe$ coci +ram poziti,$ pneumococ, streptococ piogen, stafilococ penicilinazosecretor' coci +ram ne+ati,$ 7eisseria ghonoreae si 7eisseria meningitidis (moderat sensibili)' bacili +ram poziti,$ bacilul difterie (foarte sensibil), #lostridium perfringens, #lostridium tetani, 8isteria monoc(tes' M"coplasma pneumoniae .reponema palidum !ic/ettsii 0hlamidii.

)ezistenta apare prin$ modificarea 2)7 ribozomal 05& (pentru stafilococi, streptococi, pneumococi) si este incrucisata cu alte antibiotice macrolide si lincosamide' mutatii ale receptorului specific de la ni"elul ribozomilor 50&' scaderea permeabilitatii membranelor celulare microbiene' inacti"area antibioticului sub influenta unei esteraze mediate plasmatic. Fto#.: Reactiile adverse produse de eritromicina sunt $ di+esti,e: greata, "oma, diaree, anore ie. rar enomene aler+ice$ eruptii cutanate, febra, eozinofilie. rar aritmii cardiace, prelungirea inter"alului 9+ cu tahicardie "entriculara (mai ales la cardiaci si in asociere cu terfenadina). oarte rar produce hepatita colestatica. la doze mari poate apare hipoacuzie tranzitorie. CI: insuficienta hepatica' insuficienta renala (se creste inter"alul dintre doze deoarece creste riscul ototo icitatii). Fter.: 1ste utilizata ca a&)"+" )"c #$ $!$c)"$ in$ pneumonia cu -(coplasma pneumoniae' difterie : pentru eradicarea bacilului la purtatori' tuse con"ulsi"a' pneumonia cu #hlam(dia trachomatis la sugari' forme gra"e de enterocolita cu #amp(lobacter %e%uni. )eprezinta ,$#"ca)"$ #$ a!)$r&a)"-a la bolna"i alergici la penicilina, in infectiile cu germeni sensibili, inclusi" pentru profila ia recaderilor in reumatism poliarticular acut. )ezultate bune se obtin in tratament topic in acneea "ulgaris. F+ra .: Er")r ,"c"&a .r ." &a) : 050 si 500 mg se administreaza la / ore, cu o ora inainte sau la trei ore dupa masa. 2dulti $ in infectii medii 00:05 mg/*g/zi' infectii gra"e 0,5 g de 4 ori/zi (0g/04 h). ln infectii genitale cu #hlam(dia trachomatis 0g/zi timp de,5 saptamani. #opii$ 40:80mg/*g/04h. Er")r ,"c"&a !ac) +" &a) (in infectii gra"e cu germeni sensibili$ pneumonii cu -(coplasma sau pneumococ) 0,5:1g la / ore. ;erfuzia se face cu "olum mare pentru a reduce riscul de tromboflebita locala.
5

Interactiuni medicamentoase$ #reste to icitatea pentru teofilina, carbamazepina, ergotamina, anticoagulante orale, disopiramina, astemizol, terfenadina, ciclosporina, bromocriptina, deoarece inhiba citocromul 12$% si produce inhibitie enzimatica. 2dministrarea concomitenta cu ergotamina sau deri"ati "asoconstrictori inruditi produce ischemie gra"a' cu terfenadina creste riscul aritmiilor cardiace. /OSAMICINA Fcin.: 2bsorbtia orala este superioara eritromicinei (apro imati" /03)' metabolizarea hepatica duce la formarea de metaboliti acti"i. 1liminarea este predominant biliara 903. Fdin., Fto#.: ;roprietatile farmacodinamice si farmacoto icologice sunt similare eritromicinei. F+ra .: &e administreaza oral$ 1,5:0 g/zi in 5:4 prize. ln cazuri gra"e se poate creste la 5g /zi. #opii 55:50 mg/*g/zi in 5:4 prize. SPIRAMICINA 2ntibiotic macrolid asemanator eritromicinei. F+ra .: 2dult, oral /:9 milioane <.!./zi in 0:5 prize, i.". perfuzie lenta 1.5 milioane <.!./zi la 8 ore. RO0ITROMICINA Fcin.: -acrolida semisintetica stabila la actiunea acidului clorhidric si cu absorbtie crescuta din intestin. #oncentratiile plasmatice sunt de 4 ori mai mari ca ale eritromicinei' difuziunea in tesuturi si lichide biologice mai buna comparati" cu eritromicina. ,,1articularitatea este penetrabilitatea ridicata in macro a+e si leucocite, ceea ce ii creste e icacitatea pe +ermenii intracelulari. 1liminarea nemodificata 503, mai ales prin scaun. +1/0 este lung, 10 ore, ceea ce permite 0 administrari/zi. Fdin., Fto#.: ;roprietatile farmacodinamice si farmacoto icologice sunt similare eritromicinei. F+ra .: &e foloseste in infectii ale aparatului respirator, urinar, genital, piodermite si alte infectii cutanate cu germeni sensibili. 4ozele uzuale la adulti 500mg de 0ori/zi(la 10h). 8a copii 0,5:5 mg/*gcorp de 0ori pe zi.

DIRITROMICINA Fcin.: =iodisponibilitatea orala este redusa, scazuta in prezenta alimentelor. &e biotransforma prin hidroliza neenzimatica in eritromicilamina acti,a, in cursul absorbtiei. 1liminarea se face predominant biliar, nemodificata. Fdin., Fto#.: ;roprietatile farmacodinamice si farmacoto icologice sunt similare eritromicinei. Fter.: 1ste indicata in e acerbari acute ale bronsitelor cronice si in bronsite acute suprainfectate cu -ora ella catarrhalis, pneumococ, in pneumonii cu 8egionella, -(coplasma, faringite streptococice si in infectii cutanate cu stafilococi sensibili la meticilina. F+ra .: >ral, 500 mg o data pe zi, la o ora dupa masa.

CLARITROMICINA Fcin.: =iodisponibilitate superioara eritromicinei (apro . 553). &e concentreaza in tesuturi, realizand concentratii mai mari decat cele plasmatice. -etabolizare hepatica cu formarea unui metabolit acti" mai ales pe 6aemophilus. +1/0 este de apro imati" 5 ore. Fdin.: &pectru asemanator eritromicinei, dar este acti"a si pe M. a,ium, 3elicobacter p"lori' mai acti"a decat eritromicina pe 8egionella, #hlam(dia. 1ste mai acti"a pe hemofili de 0 ori fata de eritromicina. Fter.: 2re aceleasi indicatii terapeutice cu eritromicina, dar este utila si in in ectiile cu M. ',ium intracelulare prezente in stadiile terminale ale sida. F+ra .: 2dult 050:500 mg la 10 ore. #opii 15 mg/*gcorp/zi in 0 prize la 10 ore.

AZITROMICINA

Fcin.: =iodisponibilitate orala medie, scazuta in prezenta alimentelor. &e acumuleaza in tesuturi si se elibereaza lent, a"and un +1/0 tisular de /0 de ore (raportul concentratie plasmatica/concentratie tisulara 10:150). &e acumuleaza in eritrocite si macrofage. )ealizeaza concentratii mari in sputa, plamani, amigdale, sinusuri, stomac, organe genitale feminine si prostata. Fdin.: 2ntibiotic macrolidic de tip azalida cu spectru asemanator eritromicinei, dar este acti"a si pe unele bacterii gram negati"e$ 1. "&2!3$&%a$, M ra4$!!a ca)arr5a!"(, L$'" &$!!a, N$"(($r"a, B r#$)$!!a. Fto#.: +ulburari gastrointestinale minore. >cazional$cresterea transaminazelor, icter colestatic,eruptii cutanate, cefalee, ameteli. F+ra .: 2dulti, oral, 500 mg/zi prima doza, apoi 050 mg/zi 4 zile, sau 500 mg/zi, timp de 5 zile. 8n uretrite cu #hlamidia si infectii cu transmitere se uala, o doza unica de 1 g. Interactiuni: **0u medicamente biotrans ormate de sistemul o#idazic microzomal dependent de citocromul 12$% &4ar arina, teo ilina, midazolam etc.*.

6. LINCOSAMIDE (LINCOMICINE)
R$.r$%$&)a&)"7 clindamicina, lincomicina

CLINDAMICINA Fcin.: 1ste deri"atul ?: dezo i:?: cloro al lincomicinei. 2re biodisponibilitate orala mare (apro . 8?3). 8egarea de proteinele plasmatice se face in proportie mare, apro imati" 943. 4istributie larga in tesuturi si lichide biologice, cu realizarea de concentratii acti"e in tractul respirator, lichidul pleural, tesuturile moi, oase, lichidul sino"ial, prostata. #oncentratii mari realizeaza in leucocite polimorfonucleare, in macrofagele al"eolare, in abcese. ln ficat si bila realizeaza concentratii de 0:5 ori mai mari decat cele plasmatice. 4ifuziune slaba in 8#) si creier. +rece prin placenta. -etabolizare hepatica cu formarea unor metaboliti acti,i &deri,ati (5demetil si sul o#id*. 1liminare biliara cu circuit enterohepatic (persista in intestin si poate afecta flora intestinala). Fdin.: ,,6ste bacteriostatic la doze obisnuite si bactericid la doze mari. Se i#eaza pe subunitatile ribozomale $%S, cu receptor speci ic '!( ribozomal 2)S si impiedica sinteza proteinelor bacteriene. ,,8a asociere cu $r")r ,"c"&a sau c! ra,2$&"c ! poate apare antagonism, datorita
9

competitiei pentru locurile de legare. Spectrul antibacterian cuprinde$ ma%oritatea +ac)$r""! r 'ra,8. %")"-$$ pneumococ, streptococ piogen, streptococ "iridans,stafilococ auriu (tulpinile rezistente la meticilina sunt rezistente si la clindamicina), bacil difteric' a&a$r +" .a) '$&", mai ales =acteroides fragilis. .r ) % ar$$ +o oplasma gondi, ;lasmodium, ;neumoc(stis carinii, =abesia. !ezistenta bacteriana se instaleaza in principal prin metilarea locului de legare de ribozomi (similar eritromicinei, de aceea rezistenta macrolidelor si lincosamidelor este incrucisata). Fto#.: ,,6ste un antibiotic de rezer,a, deoarece poate produce colita pseudomembranoasa, scaune diareeice cu mucus si san+e, colici abdominale si ebra & rec,enta de aparitie: %,151%7*. @enomenul apare deoarece fa"orizeaza suprainfectia intestinala cu tulpini rezistente de #lostridium difficile. Alte reactii adverse sunt: diaree banala (10:003)' eruptii cutanate (103). Rar produce: reactii ad"erse hematologice (leucopenie, trombopenie), afectare hepatica,glosita, stomatita, "aginita. Fter.: 1ste a&)"+" )"c #$ .r",a a!$'$r$ in infectii gra"e cu anaerobi$pulmonare, pel"ine, abdominale, septicemii gra"e cu =acteroides fragilis. **ln in ectii mi#te cu aerobi si anaerobi se asocieaza rec,ent cu +entamicina. A&)"+" )"c #$ a!)$r&a)"-a in actinomicoze, infectii streptococice, la bolna"i alergici la benzilpenicilina si cefalosporine. 1ste utila in tratamentul infectiilor stafilococice cu stafilococi sensibili. 8ocal se utilizeaza in acnee "ulgara si rozacee. F+ra .: ;e cale orala se foloseste c! r5"#ra)3! #$ c!"&#a,"c"&a, iar in%ectabil 2 (2a)3! #$ c!"&#a,"c"&a. >ral$150:500 mg la / ore' in infectii gra"e 450 mg la / ore. 8ocal solutie 03 in acnee.

LINCOMICINA Fcin.:

1ste antibiotic lincosamidic natural, produs de Streptom"ces lincolnesis. 2re absorbtie incompleta din tubul digesti" si difuziune buna in tesutul osos. Fdin.: 1ste acti"a pe coci si bacili +ram poziti,i$ pneumococ, streptococ piogen si "iridans, stafilococ auriu, =. anthracis #l. tetanii. 2re utilizare restransa in infectii stafilococice osoase, peritonite, datorita reactiilor ad"erse mai gra"e comparati" cu clindamicina. F+ra .: >ral, 500 mg la /:8 ore' i.m., /00 mg la 10:04 ore' perfuzie, /00 mg la 8:10 ore.

11