ACTUALIZACIN

Etiopatogenia y fisiopatologa de la epilepsia

A. Gil-Nagel Reina e I. Garca Moralesb
Servicio de Neurologa. Hospital Ruber Internacional. Madrid. b Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Clnico San Carlos. Madrid.
a

PUNTOS CLAVE Epilepsia con base hereditaria determinada. La herencia tiene un papel determinante en muchos tipos de crisis, sobre todo en la infancia. Encefalopata hipxica-isqumica. Representa la forma ms frecuente, y en ocasiones grave, de epilepsia en la infancia. Alteraciones del desarrollo cortical. Pueden ser diagnosticadas mediante resonancia magntica. Etiologa de las crisis y de la epilepsia en la edad adulta. Suelen ser crisis parciales y por lesiones focales (esclerosis medial, traumatismos, enfermedad cerebrovascular, tumores, infecciones, alteraciones metablicas o txicas, en su mayora).

Introduccin
En diversos estudios epidemiolgicos sobre epilepsia se observa que en la mayora de las ocasiones no es posible identificar una etiologa (tabla 1). Se considera que estas epilepsias sin causa determinada pueden pertenecer a dos categoras diferentes: idioptica, cuando se supone que existe una base gentica, y criptognica, cuando se asume que debe existir una lesin focal cortical subyacente, aunque sta no haya sido identificada mediante el estudio con resonancia magntica (RM). Las epilepsias sintomticas, aquellas en las cuales la etiologa ha sido determinada, pueden ser secundarias a cualquier patologa que afecte la corteza cerebral. La etiologa de la epilepsia tiene tambin valor pronstico, as existen algunas causas (por ejemplo: la esclerosis temporal medial y las alteraciones de la migracin neuronal) en las que la probabilidad de control de las crisis con la medicacin es menor que en otras (por ejemplo: epilepsia generalizada idioptica).

Epileptognesis. Se resume el mecanismo de inicio y propagacin del potencial epilptico.

TABLA 1

Etiologas ms frecuentes de las crisis epilpticas

Etiologa Criptognica/idioptica Enfermedad cerebrovascular Alcoholismo Tumor cerebral Proporcin (%) 61 15 6 6 Comentarios 83% en nios menores de 10 aos 38% en mayores de 60 aos 49% en mayores de 60 aos 27% entre 30 y 40 aos 1% en menores de 30 aos 19% entre 50 y 60 aos 11% en mayores de 60 aos Traumatismo craneal Infeccin del SNC Otras causas 3 2 7

Epilepsias con base hereditaria determinada

La transmisin de la epilepsia sigue unos mecanismos complejos, en los que habitualmente numerosos genes estn implicados (herencia polignica) y el resultado clnico final est en relacin con la interaccin entre stos. Se supone que esta interaccin entre diferentes genes, con polimorfismos diversos, determina las diferencias en la predisposicin a padecer crisis y epilepsia entre los diferentes individuos, de tal forma que ante un mismo factor ambiental unas personas sufren crisis y otras no. Por otra parte, se han identificado una serie de epilepsias en las cuales la transmisin sigue una herencia mendeliana simple (tabla 2), en relacin
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SNC: sistema nervioso central. Tomada de Sander JWAS, Hart YM, Johnson AL, Shorvon SD, National General Practice Study of Epilepsy: newly diagnosed epilepsi seizures in a general population. Lancet 1990;336:1267-71.

con diferentes mutaciones en un slo gen (herencia monognica). Estas mutaciones explican una pequea proporcin de las epilepsias, pero han sido muy tiles para determinar los mecanismos implicados en las crisis. Muchas de estas epilepsias estn causadas por genes codificadores de protenas que conforman canales inicos en las membranas neuronales (canalopatas).

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

TABLA 2 TABLA 3

Algunas epilepsias idiopticas en las que se ha identificado el gen responsable

Epilepsia Epilepsia frontal nocturna autosmica dominante Gen CHRNA4 CHRNA3 CHRNB2 Crisis familiares neonatales benignas Epilepsia con crisis generalizadas plus (GEFS+) KCNQ2 KCNQ3 SCN1B SCN1A SCN2a Epilepsia con crisis generalizadas plus (GEFS+), crisis febriles y epilepsia de ausencias infantil Epilepsia mioclnica juvenil autosmica dominante Epilepsia generalizada idioptica (mioclnica juvenil, de ausencias infantil, con crisis de gran mal al despertar) Epilepsia temporal lateral autosmica dominante
GABA: cido gamma-aminobutrico.

Causas de crisis neonatales y de la infancia

I. Lesiones vasculares agudas

Canal/receptor Receptor nicotnico Ach

a. Hemorragia subaracnoidea b. Hemorragia intraventricular c. Hemorragia intracerebral d. Hematoma subdural

Canal K voltaje dependiente Canal Na voltaje dependiente

e. Infarto cerebral II. Infecciones del sistema nervioso central a. Meningitis (estreptococo grupo B, E. coli, etc.) b. Encefalitis (toxoplasmosis, rubola, Coxsackie B, herpes simple, citomegalovirus, sfilis, virus de la inmunodeficiencia humana)

CABRG2

Canal Cl relacionado con receptor GABA-A Receptor GABA-A Canal ClC-2 relacionado con receptor GABA-A

c. Abcesos III. Malformaciones cerebrales

GABRA1 CLCN2

a. Trastornos de la migracin y la maduracin neuronal (ver tabla 4) b. Enfermedades neurocutneas (sndrome de Sturge-Weber, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa) c. Cromosomopatas (sndrome de Down, trisoma 13 y 18, cromosoma 20 en anillo)

LGI1

No relacionado con canal (homeobox)

IV. Alteraciones metablicas a. Hipocalcemia de diversas causas: primaria, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional, dieta, diabetes materna, septicemia, hipomagnesemia, malabsorcin b. Hipoglucemia: prematuro, asfixia perinatal, bajo peso para edad gestacional, meningitis, galactosemia, transfusin, fructosemia, sensibilidad a leucina, hipoplasia hipofisaria, tumor pancretico, enfermedad por cmulo de glucgeno

Etiologa de las crisis y epilepsias en la infancia

En las epilepsias de la infancia los factores perinatales y las enfermedades hereditarias representan causas especficas muy frecuentes y que deben ser buscadas en cada caso, segn las manifestaciones clnicas. Adems, existen algunos sndromes especficos de esta edad, en los cuales los factores genticos tienen un papel primordial.

c. Hiponatremia: tratamiento con fluidos inadecuado, secrecin alterada de hormona antidiurtica d. Errores hereditarios del metabolismo: aminoaciduria, trastornos del ciclo de la urea, acidurias orgnicas, dependencia de piridoxina, dficit de biotina, hiperglicinemia no cetsica, alteraciones del metabolismo de las purinas, trastornos metablicos de los peroxisomas, enfermedades mitocondriales, ceroidolipofuscinosis e. Encefalopata por hiperbilirrubinemia f. Hipomagnesemia V. Sndromes benignos y familiares a. Crisis familiares neonatales benignas b. Crisis neonatales benignas c. Mioclono benigno neonatal del sueo

Sndromes especficos de la infancia

Crisis neonatales Se manifiestan como clonas multifocales, crisis tnicas, pausas de apnea, movimientos de pedaleo, parpadeo repetitivo y clonas orofaciales. La correlacin con el electroencefalograma (EEG) es inconstante. La encefalopata hipxico-isqumica es la causa ms frecuente. Otras etiologas son hemorragia intracraneal, hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, infecciones connatales, malformaciones congnitas y privacin de frmacos (tabla 3). La dependencia de la piridoxina es una causa infrecuente, caracterizada por estupor, crisis casi continuas y anomalas graves del EEG. La administracin de piridoxina intravenosa normaliza el trazado EEG y suprime las crisis. El dficit de biotinidasa es tambin una causa infrecuente de crisis neonatales, remediable con tratamiento con biotina. Epilepsia mioclnica grave del lactante (sndrome de Dravet) Se inicia durante el primer ao con crisis febriles prolongadas. La historia familiar de crisis febriles es frecuente. El desarrollo psicomotor y el EEG durante el primer ao pueden ser normales. A partir del segundo ao aparecen crisis mio-

VI. Intoxicaciones y privacin de txicos a. Intoxicaciones por mercurio, plomo, monxido de carbono, hexaclorofenos b. Toxicidad de penicilina y anestsicos c. Privacin materna de barbitricos, benzodiacepinas, alcohol y narcticos VII. Encefalopatas especficas a. Sndrome de Ohtahara b. Encefalopata mioclnica neonatal c. Encefalopata epilptica neonatal precoz

clnicas, retraso psicomotor, ataxia, piramidalismo y anomalas en el EEG, con polipunta multifocal y generalizada, puntas y ondas lentas. Se han relacionado con mutaciones en el gen SCN1A, relacionado con canales del sodio. Algunas enfermedades metablicas, de depsito y encefalopatas mitocondriales pueden tener una presentacin clnica similar. La respuesta a la medicacin es pobre. Afasia epilptica adquirida (sndrome de Landau-Kleffner) Se inicia en la infancia con crisis parciales y secundariamente generalizadas, seguidas de deterioro progresivo en la comprensin y expresin del lenguaje, agnosia auditiva y un patrn de punta-onda multifocal en el EEG, con acMedicine. 2007;9(75):4806-4813

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tivacin durante el sueo. En ocasiones presentan descargas continuas de punta-onda durante el sueo lento similares a las que aparecen en la epilepsia con punta-onda continua durante el sueo lento. Las crisis son poco frecuentes, siendo ms relevante la agnosia auditiva y las alteraciones del comportamiento. La respuesta a la medicacin es variable, en algunos casos se acompaa de mejora del lenguaje y de las alteraciones en el EEG; sin embargo, en otras ocasiones presentan un deterioro cognitivo moderado. Epilepsia con descargas de punta-onda continua durante el sueo lento Suele asociarse con otras epilepsias, sobre todo sndrome de Landau-Kleffner y epilepsias generalizadas sintomticas y criptognicas. La arquitectura normal del sueo est sustituida por un patrn de punta-onda continua que ocupa hasta el 85% del tiempo de sueo lento. Se asocian alteraciones del comportamiento, deterioro cognitivo y del lenguaje. La respuesta al tratamiento farmacolgico es pobre. Algunos casos estn causados por efecto paradjico de la medicacin antiepilptica en nios con epilepsia focal benigna. Crisis febriles Se presentan en nios de 6 meses a 5 aos de edad en relacin con fiebre y sin infeccin del sistema nervioso central (SNC). Afectan del 2 al 5% de los nios y constituyen el tipo ms frecuente de crisis. Suelen presentarse en el primer da de fiebre y recurren en un tercio de los casos. Los antecedentes familiares de crisis febriles son muy frecuentes, siguiendo un patrn de transmisin autosmica dominante y polignica. En el 8090% de los casos son crisis febriles simples: crisis tnico-clnicas generalizadas o episodios de hipotona, sin signos focales, nicas y con una duracin inferior a 15 minutos. Las crisis febriles complejas o atpicas presentan signos focales, duran ms de 15 minutos, muestran focalidad neurolgica durante la crisis o en la fase poscrtica, o se repiten en menos de 24 horas. Las convulsiones febriles complejas se asocian con un riesgo ms elevado de padecer epilepsia.

TABLA 4

Malformaciones del desarrollo cortical

I. Trastornos de la proliferacin o apoptosis neuronal y glial A. Disminucin de proliferacin o aumento de apoptosis: microcefalias B. Aumento de proliferacin o disminucin de apoptosis: megalencefalias C. Proliferacin anormal: 1. No neoplsico: Hamartomas corticales Displasia cortical con clulas balonadas Hemigalencefalia 2. Neoplasias asociadas con alteraciones de la corteza Tumor neuroepitelial disembrioplsico (DNET) Ganglioglioma Gangliocitoma II. Trastornos de la migracin neuronal A. Espectro lisencefalia/heterotopia subcortical en banda B. Complejo en empedrado C. Heterotopia Subependimaria Subcortical Glioneuronal marginal III. Trastornos de la organizacin cortical y migracin neuronal tarda A. Polimicrogiria y esquisencefalia B. Displasia cortical sin clulas balonadas C. Microdisgenesis IV. Trastornos del desarrollo cortical no clasificados A. Secundarios a alteraciones del metabolismo de los amainocidos B. Formas no clasificadas: por ejemplo, displasia sublobar

dentes. El status epilepticus es frecuente. La severidad de las crisis tiene relacin con la intensidad de la hipoxia y la isquemia, as las crisis que persisten durante 48 horas o ms se asocian con una elevada mortalidad. Aproximadamente del 5 al 30% de los neonatos con crisis secundarias a hipoxia-isquemia tienen secuelas neurolgicas permanentes y graves.

Alteraciones del desarrollo cortical Encefalopata perinatal hipxica-isqumica

La hipoxia (falta de oxgeno) e isquemia (falta de perfusin sangunea) en el perodo neonatal son una causa frecuente de patologa del sistema nervioso central, crisis neonatales y epilepsia. Segn el perodo de gestacin el patrn de dao cerebral puede variar, pero cualquiera de ellos puede asociarse con crisis y epilepsia. Las crisis suelen aparecer en el perodo neonatal, pero pueden iniciarse en cualquier perodo de la vida, incluida la edad adulta. En casos graves de encefalopata anxica-isqumica, las crisis se presentan entre las 6 y12 horas despus del nacimiento en el 60% de los casos. Con frecuencia se trata de crisis sutiles (desviacin tnica de los ojos, movimientos saltatorios de los ojos, chupeteo, movimientos con las extremidades de pedaleo o de remar, pausas de apnea), aunque tambin se presentan crisis generalizadas tnicas, clnicas o tnico clnicas evi4808
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Los trastornos de la migracin, diferenciacin y proliferacin de las neuronas en el perodo embrionario dan lugar a un amplio grupo de alteraciones congnitas o displasias de la corteza cerebral, que pueden tener una distribucin difusa, unilateral o focal (tabla 4). Las crisis suelen iniciarse en la infancia, pero pueden aparecer a cualquier edad y la RM cerebral suele demostrar las anomalas en la mayora de los pacientes. A partir de la primera crisis la recurrencia suele ser habitual, por lo que se aconseja el tratamiento farmacolgico, a pesar de lo cual las crisis con frecuencia son resistentes a la medicacin. Las lesiones difusas o muy extensas (por ejemplo, sndrome de doble crtex, hemimegalencefalia) suelen asociarse con epilepsias generalizadas sintomticas y discapacidad mental. Las lesiones focales (por ejemplo: displasia cortical de Taylor) pueden acompaarse de sntomas o signos focales, y generalmente epilepsia de difcil control en las que la ciruga puede ser eficaz.

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

Etiologa de las crisis y epilepsias en la edad adulta

Las epilepsias del adulto son en su mayora parciales (focales), por lo que siempre se debe determinar si existe una lesin focal del sistema nervioso central mediante RM cerebral. La aparicin de epilepsia en la edad adulta tambin est en parte relacionada con factores genticos, lo cual explica en parte por qu algunos sujetos con lesiones focales del sistema nervioso central desarrollan epilepsia mientras que otros no. Las etiologas ms frecuentes (tabla 5) son traumatismos, tumores, enfermedad cerebro-vascular, alteraciones metablicas adquiridas, procesos infecciosos y privacin de drogas. Otras causas menos frecuentes son intoxicacin por alcohol y drogas, esclerosis mesial temporal, esclerosis mltiple y enfermedades degenerativas.

TABLA 5

Etiologas ms frecuentes en el adulto

Edad (aos) 25-40 Etiologa Traumatismo craneo-enceflico Tumores primarios del sistema nervioso central Etilismo crnico Drogas ilcitas Epilepsia secundaria a dao cerebral temprano Malformaciones vasculares Infecciones del sistema nervioso central Esclerosis mltiple 41-60 Tumores primarios del sistema nervioso central Etilismo crnico Trauma Enfermedad cerebrovascular incluida vasculitis Mayores de 60 Enfermedad cerebrovascular isqumica Tumores cerebrales primarios Tumores metastsicos Enfermedad de Alzheimer

Esclerosis temporal medial

Este sndrome presenta una histologa caracterstica y clnicamente se caracteriza por una historia de lesin cerebral precoz (generalmente convulsiones febriles complicadas en la infancia), seguida de un perodo de varios aos sin crisis y, a partir de la adolescencia, la aparicin de crisis parciales complejas y secundariamente generalizadas. Los pacientes suelen presentar alteraciones de memoria especfica (verbal o visuoespacial). El EEG muestra puntas temporales anteriores unilaterales o bilaterales y lentificacin temporal intermitente. La RM suele poner de manifiesto alteraciones en la formacin del hipocampo (atrofia, aumento de la seal en secuencias T2 y FLAIR y alteracin de la estructura interna). La respuesta al tratamiento farmacolgico con frecuencia es insuficiente, permitiendo controlar las crisis secundariamente generalizadas, pero no las parciales complejas. La lobectoma temporal suele tener buenos resultados, alcanzndose el control completo de las crisis en el 70 a 80% de los enfermos cuando son seleccionados adecuadamente. presencia de contusin o hemorragia cerebral; las lesiones hemorrgicas son las que conllevan el mayor riesgo. El tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAE) no es til en la prevencin de epilepsia postraumtica; durante el perodo de tratamiento la aparicin de crisis puede ser prevenida, pero despus de suspender el frmaco las crisis se presentan tanto como en sujetos que no han sido tratados. El tratamiento durante las dos primeras semanas puede aportar beneficio, debido a que en este perodo la incidencia de crisis es alta y las complicaciones (aumento de presin intracraneal, neumona por aspiracin, luxacin de hombro) pueden empeorar el pronstico general.

Enfermedad vascular cerebral

Representa la etiologa del 50 a 80% de las epilepsias en mayores de 50 aos. Hasta el 10% de los pacientes con infarto cerebral presentan crisis agudas, en el momento del infarto, y entre el 3 y el 4% de los enfermos que han sufrido un infarto cerebral desarrollan epilepsia. El riesgo de epilepsia es superior (25%) tras una hemorragia cerebral. No se ha identificado una relacin directa entre la gravedad del infarto y el riesgo de desarrollar epilepsia posteriormente. Las crisis precoces, que aparecen en las primeras 24 horas o en la primera semana despus del infarto, pueden empeorar el pronstico del ictus. Generalmente son crisis parciales simples o complejas y secundariamente generalizadas, en algunos casos evolucionan a estado epilptico. Las crisis tardas aparecen entre los 12 y 24 meses del accidente cerebrovascular, se relacionan con irritacin cortical por hemosiderina y formacin de tejido cicatricial glitico en las regiones vecinas al infarto. Estos cambios son ms frecuentes en los infartos hemorrgicos y en los de etiologa emblica. Las crisis tardas se asocian con un riesgo superior de padecer epilepsia que las crisis precoces. Las lesiones corticales causan epilepsia con ms frecuencia que las de la sustancia blanca. La evolucin de la epilepsia tras un infarto trombtico suele ser relativamente benigna, controlndose habitualmente
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Traumatismo craneoenceflico
La epilepsia postraumtica constituye hasta el 20% de las crisis del adulto. La incidencia de crisis en el adulto tras un traumatismo craneal cerrado alcanza hasta el 5,1%, siendo superior en el nio. La mayora de las crisis (80%) aparecen en los dos aos siguientes al traumatismo. En funcin del momento de aparicin de crisis se distinguen dos situaciones clnicas. Las crisis agudas, que ocurren en los primeros minutos despus del traumatismo suelen ser generalizadas tnico-clnicas (GTC) y se observan en el 1% de los casos, desarrollando epilepsia solamente el 3% de ellos. Cuando aparecen crisis despus del primer da del traumatismo, stas tienen relacin con la presencia de edema, hemorragia y cambios estructurales tardos, por lo que se asocian a un riesgo entre el 30 y 80% de desarrollar epilepsia. Son factores de riesgo de desarrollar epilepsia postraumtica la alteracin de conciencia o amnesia de ms de 24 horas de duracin y la

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con medicacin, y siendo posible suspender el tratamiento tras seis meses de control en muchas ocasiones. El pronstico tras hemorragia e infarto emblico es ms variable. La hemorragia subaracnoidea se asocia a crisis en el 8 a 24% de los casos, siendo stas un factor de mal pronstico, independiente de otras variables. Las malformaciones vasculares, hemangiomas cavernosos y aneurismas pueden ocasionar crisis debido al depsito de hemosiderina, por efecto de masa o por irritacin de la corteza vecina a la lesin. Aparecen crisis en el 40% de las malformaciones vasculares, siendo stas una de las formas de presentacin ms frecuente, sobre todo en los angiomas cavernosos.

hibidor enzimtico, puede inducir efectos adversos por alargar la vida media de algunos agentes quimioterpicos. Es preferible por ello usar frmacos sin interacciones farmacocinticas (gabapentina, levetiracetam y pregabalina).

Enfermedades infecciosas
Las infecciones del SNC causan el 3% de las crisis y epilepsias; el 10% de las meningitis bacterianas cursan con crisis agudas, y hasta el 3% desarrollan epilepsia. Los abscesos cerebrales, principalmente los de localizacin frontal y temporal, pueden cursar con crisis hasta en el 70% de los casos. Entre el 10 y 25% de los que sobreviven a una encefalitis herptica desarrollan epilepsia, siendo ms frecuente en aquellos que presentaron crisis en el momento agudo. El riesgo de crisis vara segn el tipo de infeccin. El riesgo aumenta 16 veces en los casos de encefalitis viral, 4 veces en las meningitis bacterianas y dos veces en las meningitis aspticas. La mayora aparecen en los 5 aos siguientes a la infeccin. La cisticercosis es una de las causas ms frecuentes de crisis en pases en desarrollo y, debido a la inmigracin procedente de reas endmicas, cada vez se encuentra con ms frecuencia en Espaa. El tratamiento con albendazol o praziquantel puede reducir la frecuencia de crisis GTC en la fase aguda de la neurocisticercosis, pero no hay evidencia que reduzca el riesgo de desarrollar epilepsia. Cualquiera de las complicaciones del sistema nervioso central asociadas con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede comenzar o cursar con crisis, siendo las crisis la primera manifestacin clnica hasta en el 13% de los pacientes. En su tratamiento deben evitarse frmacos inductores del sistema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobarbital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) por acelerar la eliminacin de algunos antirretrovirales y con ello reducir su eficacia. Los inhibidores enzimticos (cido valproico) pueden inducir efectos adversos por aumentar la vida media de antirretrovirales e inmunosupresores. Por ello es preferible usar frmacos exentos de interacciones farmacocinticas (gabapentina, lamotrigina, levetiracetam y pregabalina).

Tumores del sistema nervioso central

La epilepsia asociada a neoplasias cerebrales es ms frecuente entre los 20 y los 60 aos. En los adultos predominan los tumores de estirpe glial y los meningiomas de localizacin hemisfrica, a diferencia de los nios, en quienes son ms frecuentes los tumores de fosa posterior (meduloblastoma, ependimoma y astrocitoma de cerebelo). Los tumores son la primera causa de epilepsia sintomtica en edades entre 35 y 55 aos. Hasta el 70% de los pacientes con tumores intracraneales presentan crisis, las cuales son la manifestacin inicial en el 20% de los casos. Las neoplasias primarias representan dos tercios de los tumores cerebrales, el otro tercio lo constituyen los tumores metastsicos. La epilepsia es ms frecuente en los tumores de estirpe neuronal (tumor neuroepitelial disembrioplsico, hamartoma, ganglioglioma, gangliocitoma), tumores gliales bien diferenciados de lento crecimiento (astrocitoma de bajo grado, oligodendroglioma) y meningioma; es menos frecuente en tumores de rpido crecimiento como glioblastomas. Las metstasis cerebrales representan un tercio de los tumores intracraneales, siendo pulmn, mama y piel la localizacin ms comn del cncer primario. Las encefalitis paraneoplsicas habitualmente cursan con crisis severas con una elevada recurrencia. El pronstico de la epilepsia asociada a tumores del sistema nervioso tiene relacin con el tipo de lesin y su localizacin. Su tratamiento suele requerir el uso de frmacos antiepilpticos y ciruga, siendo a veces necesarias la quimioterapia y la radioterapia. Cuando es posible la extirpacin completa se observa una importante mejora en las crisis, si bien con frecuencia es necesario mantener el tratamiento con frmacos. Algunas lesiones incluidas en este captulo, como hamartomas, gangliogliomas y tumores neuroepiteliales disembrioplsicos, son en realidad lesiones displsicas, relacionadas con alteraciones de la diferenciacin y migracin neuronal, sin capacidad de proliferacin celular. En estos casos el tratamiento quirrgico debe plantearse con el objetivo de controlar las crisis y, por lo tanto, deben ser evaluados siguiendo un protocolo de ciruga de epilepsia. El tratamiento con radioterapia o quimioterapia puede mejorar tambin el control de las crisis. En pacientes tratados con quimioterapia es importante valorar las interacciones farmacocinticas con los frmacos antiepilpticos. Los inductores del sistema enzimtico P450 (carbamacepina, fenitona, fenobarbital, oxcarbacepina, primidona y topiramato) aceleran la eliminacin de algunos frmacos antineoplsicos y, por lo tanto, reducen su eficacia. El cido valproico, por ser un in4810
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Alteraciones metablicas y del equilibro hidroelectroltico

Responsables del 10 al 15% de las crisis del adulto. El 19% de las hiperglucemias no acidticas (coma hiperosmolar) en pacientes diabticos cursan con crisis parciales motoras y epilepsia parcial continua (situacin focal). La hipoglucemia sintomtica puede originar crisis parciales o generalizadas en el 7% de los casos. La hiponatremia suele manifestarse en sus formas iniciales como confusin que progresa hasta coma y las crisis (focales y generalizadas) suelen aparecer cuando la concentracin de sodio es inferior a 115 mEq/l. En la hipernatremia aparecen manifestaciones neurolgicas, incluyendo crisis, hasta en el 50% de los pacientes, generalmente a partir de niveles de sodio superiores a 160 mEq/l, las crisis pueden aparecer durante la rehidratacin. En la hipocalcemia

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

con niveles de calcio inferiores a 6 mg/dl, las manifestaciones ms habituales son alteraciones del nivel de conciencia y crisis, que ocurren hasta en el 25% de los casos y suelen ser generalizadas. La hipomagnesemia puede producir crisis multifocales y generalizadas a partir de niveles inferiores a 0,8 mEq/l. En estas alteraciones las crisis casi siempre se resuelven con la correccin metablica o del equilibrio hidroelectroltico, algunas veces es necesario el uso de FAE en la fase aguda, rara vez de forma prolongada. Las porfirias del grupo heptico pueden cursar con crisis GTC, fundamentalmente durante los ataques agudos y ms raramente entre estos. Los barbitricos y las sulfonamidas pueden inducir los ataques. Las benzodiacepinas, carbamacepina, lamotrigina, fenitona, fenobarbital y cido valproico inducen la produccin de porfirinas, por lo que pueden inducir ataques de porfiria. Algunos estudios in vitro y casos clnicos aislados indican que la gabapentina, levetiracetam y oxcarbazepina pueden ser seguros en estos enfermos.

TABLA 6

Frmacos que pueden causar crisis epilpticas

Antidepresivos: tricclicos (especialmente amitriptilina e imipramina), inhibidores de la monoaminoxidasa, mianserina, bupropin, maprotilina, amoxatina, fluoxetina, litio Antipsicticos: clorpromacina, promacina, triflupromacina, haloperidol, piperacina, piperidina, clozapina Psicoestimulantes: anfetaminas, doxapram, fenilpromanolamina, metilxantinas Anestsicos: ketamina, halotano, propofol, metohexital Antiarrtmicos: mexiletina, tocainamida, lidocana y procainamida especialmente por va intravenosa, propanolol Opiceos: meperidina, norpetidina, propoxifeno Antimicrobianos: penicilina (sobre todo intravenosa o intratecal), imipenem, cido nalidxico, ciprofloxacino, isoniacida (especialmente en acetiladores lentos), cloroquina, pirimetamina Antineoplsicos: clorambucil, busulfn, metrotrexato, citarabina, vincristina, cisplatino Inmunosupresores: ciclosporina, corticosteroides en dosis altas, azatioprina Contrastes radiolgicos: derivados de meglumina, metrizamida

Otras causas en el adulto

Las enfermedades desmielinizantes (esclerosis mltiple) se asocian con crisis y epilepsia en el 5 al 10% de los enfermos. Las crisis pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad o la nica manifestacin clnica de un brote. Las crisis aparecen en el 15% de enfermos de Alzheimer, sobre todo en etapas tardas, stas suelen ser leves, pero empeoran la funcionalidad del enfermo. En la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob las crisis pueden ser el motivo de la primera consulta o aparecer a lo largo de la enfermedad, siendo frecuentes las mioclonas refractarias al tratamiento e inducidas por estmulos externos. Se observan tanto en la forma clsica como en la nueva variante de la enfermedad. Las crisis tambin pueden presentarse en demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington (en el 5% de los enfermos, ms frecuentes en la forma juvenil) y en cualquier fase de la enfermedad de Wilson. La aparicin de crisis en estas enfermedades, en general, se asocia con una elevada tasa de recurrencia y es aconsejable el uso de frmacos antiepilpticos de forma crnica. Las crisis tambin pueden aparecer en enfermedades infrecuentes como enfermedad celaca (incluso en ausencia de sntomas gastrointestinales), enfermedad de Whipple, vasculitis sistmicas y vasculitis aislada del SNC. Algunos trastornos del metabolismo de los aminocidos, protenas o lpidos como la fenilcetonuria, las ceroidolipofuccinosis y las gangliosidosis rara vez pueden manifestarse por primera vez en el adulto.

Txicos y medicamentos
El etilismo crnico causa entre el 10 y el 25% de las crisis sintomticas, stas pueden aparecer durante la intoxicacin aguda, tras la supresin del alcohol y en el curso del etilismo crnico. Dos de cada tres casos tienen relacin con privacin alcohlica y son la primera causa de crisis sintomticas en varones de 25 a 50 aos. Aparecen generalmente despus de 18 a 24 horas de abstinencia, el 90% en las 48 primeras horas. El 6% tienen crisis mltiples y el 3% estado epilptico. En el tratamiento se recomienda el uso de benzodiacepinas por va intravenosa, no siendo aconsejable el tratamiento crnico con frmacos antiepilpticos. Deben buscarse otras patologas asociadas que tambin pueden cursar con crisis, algunas de las cuales requieren tratamiento especfico, como por ejemplo alteraciones metablicas, hematoma subdural y enfermedad cerebrovascular. Otros txicos son responsables del 5% de las crisis sintomticas. Las crisis relacionadas con drogas ilcitas no solamente se dan con el abuso crnico, sino que tambin pueden aparecer durante el uso ocasional, siendo las ms frecuentes cocana, anfetaminas, herona y fenciclidina. Las intoxicaciones por monxido de carbono, pesticidas (benzahexaclorina), plomo y otras intoxicaciones accidentales tambin pueden cursar con crisis. Numerosos medicamentos pueden dar lugar a crisis (tabla 6), la mayora de ellos en relacin con dosis altas o intoxicacin aguda, pero en algunas ocasiones (por ejemplo, teofilinas) las crisis pueden ser el nico sntoma de toxicidad por el frmaco. La supresin de frmacos depresores del SNC (benzodicepinas y barbitricos) es otra causa frecuente de crisis en el adulto.

Otros factores etiolgicos

Algunos sujetos previamente sanos, pero con bajo umbral epileptgeno, pueden presentar crisis en situaciones de estrs, falta de sueo, luz intermitente, estmulos visuales continuos, enfermedades infecciosas sistmicas y cuadros febriles inespecficos. Aunque esta susceptibilidad suele expresarse en la infancia o la adolescencia, en algunos individuos puede hacerlo en la edad adulta. En este grupo debe valorarse la necesidad de iniciar tratamiento con FAE, considerando el riesgo de repetirse la situacin desencadenante de crisis y la repercusin social que puede tener en cada sujeto de forma individual.
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Epilepsias generalizadas idiopticas

Aunque menos frecuentes que en el joven y el nio, tambin se presentan en la edad adulta y en el anciano. Cursan con crisis GTC, ausencias y mioclonas, con hallazgos EEG tpicos de epilepsia generalizada primaria.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (VI)

Fisiopatologa de la epilepsia
Fisiologa del impulso elctrico neuronal
Las seales elctricas de las neuronas se producen de dos formas: el potencial de accin, que se propaga a lo largo del axn de la neurona de forma centrfuga desde el soma, permitiendo el transporte de la seal dentro de la neurona, y la transmisin sinptica, que permite la transmisin de la seal entre neuronas y se realiza mediante impulsos qumicos que se convierten en seales elctricas. La membrana neuronal es semipermeable a diferentes iones que trasportan cargas elctricas. La permeabilidad de la membrana neuronal le confiere la capacidad de dar lugar a cambios rpidos que alteran dramticamente la diferencia de potencial entre el interior y el exterior de la clula. Mientras la membrana mantiene el potencial de reposo, los iones de Na+, que estn en concentraciones altas en el espacio extracelular, fluyen lentamente hacia el interior de la clula, y los iones de K+ fluyen hacia el exterior de la clula. Una bomba activa de Na+/K+, que utiliza adenosina trifosfato (ATP) para obtener la energa, reemplaza los iones desplazados. El flujo hacia el interior de los iones cargados positivamente, Na+ y Ca2+, incrementa la tendencia de la membrana hacia la despolarizacin, mientras que la entrada en la clula de los iones de K+ y Cl- desva el potencial de membrana hacia la hiperpolarizacin. Cuando la membrana celular se despolariza hasta su umbral, los canales de Na+ se abren, permitiendo que los iones de Na+ entren en el espacio intracelular y dando lugar a un potencial de accin. La salida de K+ de la clula lleva a la repolarizacin. La propagacin de los potenciales de accin a lo largo de los axones transmite informacin en el sistema nervioso. Cuando la terminal presinptica del axn es estimulada por un potencial de accin se produce la entrada de Ca2+ en la clula, y sta desencadena la liberacin de neurotransmisores. Los neurotransmisores se acoplan a los receptores de membrana postsinpticos. Este proceso da lugar a potenciales postsinpticos excitadores (PPSE) e inhibidores (PPSI). La suma de los PPSE y PPSI sincronizados da lugar a la actividad elctrica que se registra en el EEG. Glutamato (Glu) y aspartato (Asp) son los principales neurotransmisores excitadores del SNC, mientras que el cido gamma-aminobutrico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor.

les, estrelladas (tambin llamadas granulares), horizontales, fusiformes, en cesta y clulas de Martinotti. Las neuronas piramidales estn alineadas verticalmente y constituyen las principales neuronas emisoras de impulsos, cuentan con arborizaciones dendrticas muy extensas, y terminales sinpticas excitadoras que facilitan la propagacin de la actividad elctrica. Las clulas granulares o estrelladas son las segundas ms numerosas, representan la poblacin interneural principal y son responsables de la transmisin de impulsos inhibidores y excitadores. Los axones de las neuronas horizontales y granulares, y las colaterales de las neuronas piramidales y fusiformes se distribuyen de forma transversal, paralelos a la superficie de la corteza. Los axones de las clulas piramidales, fusiformes, estrelladas y de Martinotti forman redes radiales con proyecciones y fibras de asociacin verticales. Las fibras de proyeccin transmiten impulsos aferentes y eferentes a la corteza. Las fibras eferentes se originan en el crtex y descienden a lo largo de la corona radiada y la cpsula interna. Las fibras aferentes se originan principalmente en el tlamo, se dirigen hacia la cpsula interna y a partir de sta se proyectan sobre toda la corteza cerebral. Las diferentes regiones de la corteza se conectan entre s mediante fibras de asociacin, stas se agrupan en varios haces: el fascculo uncinado (conecta el giro orbitofrontal con las porciones anteriores del lbulo temporal), el fascculo arcuato (conecta los giros frontales superior y medio con el lbulo temporal), el cngulo (conecta porciones mediales de los lbulos frontal y parietal con el parahipocampo y otras regiones adyacentes), el fascculo longitudinal inferior conecta partes del lbulo occipital con el temporal, y los fascculos longitudinal superior y occipitofrontales superior e inferior conectan los lbulos occipital y parietal con el lbulo frontal. Las comisuras cerebrales (cuerpo calloso, frnix y comisura blanca anterior) conectan las regiones homlogas de cada hemisferio entre s.

Epileptognesis
La epileptognesis es el proceso mediante el cual un grupo de neuronas, generalmente de la corteza cerebral, desarrolla una excitabilidad exagerada y alcanza un estado en el que puede producir crisis epilpticas de forma espontnea. En la fisiopatologa de las epilepsias estn involucrados dos tipos de fenmenos: el inicio de descargas repetitivas anmalas por un grupo de neuronas y la propagacin de estas descargas a otras neuronas vecinas y distantes. La epileptogenicidad est causada por alteraciones en poblaciones neuronales que dan lugar a la disminucin de sus propiedades inhibidoras o al aumento de las excitadoras. Las alteraciones electrolticas, los frmacos y los txicos pueden dar lugar a crisis epilpticas por alterar el equilibrio entre la excitabilidad y la inhibicin neuronal. El aumento del K+ extracelular facilita las descargas neuronales repetitivas. La hipocalcemia aumenta la excitabilidad de la membrana neuronal, facilitando la sincronizacin y la propagacin del impulso neuronal anormal. La hipomagnesemia, hiperglucemia, hipoxia e isquemia tambin pueden dar lugar a crisis epilpticas. Algunos frmacos como los antidepresivos tricclicos y txicos como el cido domoico tambin facilitan la aparicin de crisis. La aparicin de crisis

Citoarquitectura y organizacin anatmica de la corteza cerebral

La propagacin de la actividad elctrica cerebral est mediada por una serie de factores citoarquitectnicos y anatmicos de la corteza cerebral. Segn su estructura se distinguen tres tipos de corteza cerebral: paleocrtex, arquicrtex y neocrtex. El paleocrtex lo constituye la corteza olfatoria y piriforme. El arquicrtex incluye el hipocampo y el giro dentado, y el neocrtex el resto de la corteza cerebral. Las epilepsias afectan a estas estructuras de la corteza cerebral y sus conexiones con las estructuras dienceflicas y con el tronco cerebral. El neocrtex contiene seis tipos de neuronas: piramida4812
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ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGA DE LA EPILEPSIA

epilpticas puede estar relacionadas con alteraciones en la neurotransmisin (en relacin con alteraciones estructurales de los receptores de los neurotransmisores y de los canales inicos), cambios en el medio inico, alteraciones en la morfologa de las neuronas y en los circuitos neuronales. Adems de factores ambientales, en la patogenia de la epilepsia influyen tambin factores genticos, que modulan la mayor susceptibilidad de cada individuo a padecer crisis recurrentes. Se supone que son numerosos los genes que influyen en la excitabilidad neuronal, y en la mayora de las situaciones cada paciente desarrolla epilepsia de un tipo o severidad en funcin de la accin combinada de varios genes. Sin embargo, adems se han identificado numerosas epilepsias que estn determinadas por la presencia de mutaciones en un solo gen. Muchas de ellas estn relacionadas con mutaciones en genes codificadores de subunidades de canales inicos o con receptores de membrana. En otras ocasiones son genes implicados en los procesos de migracin neuronal que tiene lugar durante la formacin embrionaria de la corteza cerebral.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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